(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005518714.tif 000026
〔式中、
Ａは、ピリド−２−イル若しくはピリド−４−イルであるか、又は、ピリド−３−イル（６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（６位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピラジン−３−イルであるか、又は、２−クロロピラジン−５−イルであるか、又は、１，３−チアゾール−５−イル（２位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であり；
又は、
Ａは、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，５−チアジアゾリル基［フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）又はＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］であり、
又は、
Ａは、
【化２】
0005518714.tif 000027
［ここで、
Ｘは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。］
基であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルである。〕
の４−アミノブタ−２−エノリドを調製する方法であって、
工程（ｉ）において、一般式（ＩＩ）
【化３】
0005518714.tif 000028
〔式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ５−Ｃ８−アリール又はアリールアルキルであり；
及び、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。〕
の４−ハロアセト酢酸エステルを、
（ａ）式（ＩＩＩａ）
【化４】
0005518714.tif 000029
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと−２０℃から６０℃までの温度において溶媒の存在下で反応させて式（ＩＶａ）
【化５】
0005518714.tif 000030
の化合物を生成させ、
又は
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）
【化６】
0005518714.tif 000031
〔式中、Ａは、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと−２０℃から６０℃までの温度において溶媒の存在下で反応させて式（ＩＶｂ）
【化７】
0005518714.tif 000032
の化合物を生成させ、
（ａ）および（ｂ）において、溶媒は、蒸留することによって、又は２０℃から３５℃の温度範囲内で減圧下において、除去され、
次いで、工程（ｉｉ）において、
（ａ）式（ＩＶａ）の化合物を４０℃から１５０℃までの温度において溶媒の存在下で熱的に環化させて式（Ｖａ）
【化８】
0005518714.tif 000033
の化合物を生成させ、ここで、式（Ｖａ）の化合物は、結晶化によって、又は、溶媒を除去することによって、単離され、
又は
（ｂ）式（ＩＶｂ）の化合物を４０℃から１５０℃までの温度において溶媒の存在下で熱的に環化させて式（Ｖｂ）
【化９】
0005518714.tif 000034
の化合物を生成させ、ここで、式（Ｖｂ）の化合物は、結晶化によって、又は、溶媒を除去することによって単離され、
さらに、工程（ｉｉｉ）において、
（ａ）式（Ｖａ）の化合物を、最後の段階において、式（ＶＩａ）
【化１０】
0005518714.tif 000035
〔式中、Ａは上記で定義されているとおりであり、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラート若しくはＳＯ２Ｍｅから選択される脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
又は、
（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物を、最後の段階において、式（ＶＩｂ）
【化１１】
0005518714.tif 000036
〔式中、Ｒ１は上記で定義されているとおりであり、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラート若しくはＳＯ２Ｍｅから選択される脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
工程（ｉｉｉ）が塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノブタ−２−エノリド類を調製する方法に関し、さらに、本発明の調製方法において経由される又は使用される対応する中間体及び出発化合物にも関する。本発明は、さらに、該対応する中間体及び出発化合物を調製する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
特定の置換４−アミノブタ−２−エノリド化合物は、ＥＰ  ０５３９５８８Ａ１から、殺虫活性化合物として知られている。さらに、特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４、ＷＯ  ２００７／１１５６４３及びＷＯ  ２００７／１１５６４６も、類似した殺虫活性４−アミノブタ−２−エノリド化合物について記載している。
【０００３】
一般に、エナミノカルボニル化合物は、下記スキーム１に従って、テトロン酸とアミンから合成される。この手順は、例えば、ＥＰ  ０５３９５８８Ａ１と「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  第１９０７から１９２３頁（１９８８）」に記載されている。
【０００４】
【化１】
0005518714.tif 000002
【０００５】
この調製方法の特定の不利点は、出発物質として無水テトロン酸が必要とされるが、その無水テトロン酸の調製が面倒で費用がかかるということである。
【０００６】
例えば、テトロン酸は、一般に、アセト酢酸エチルから出発し、臭素化とそれに続く水素化によって調製される（ｃｆ．  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  第３８５から３９０頁（１９８１））。アセト酢酸エチルから出発するテトロン酸の全収率は４０％未満である。このことが、該調製方法を工業的観点から比較的魅力のないものとしている。
【０００７】
スイス特許第５０３７２２号には、テトロン酸を調製するためのさらなる調製方法が記載されている。この調製方法においては、４−クロロアセト酢酸エチルを芳香族アミンと反応させて３−アリールアミノクロトラクトンを生成させ、次いで、鉱酸で処理することによってテトロン酸を放出させる。この調製方法の不利点は、テトロン酸の単離が高真空昇華によってのみ可能であるということである。このことが、該調製方法を工業的観点から比較的魅力のないものとしている。
【０００８】
テトロン酸を調製するためのさらなる方法は、ＥＰ  ０１５３６１５Ａに記載されている。この調製方法においては、出発物質は、２，４−ジクロロアセト酢酸エステルである。この同様に段階的で複雑な調製方法では、所望の化合物は、同様に、６５％という中程度の全収率でしか得られない。
【０００９】
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．３１，  第２６８３頁及び第２６８４頁（１９７４）」には、テトロン酸の調製と対応するエナミノカルボニル化合物の調製について記載されている。そこに記載されている合成は、下記スキーム２において再現される。使用される反応体は、アセチレンジカルボン酸ジメチルである。
【００１０】
【化２】
0005518714.tif 000003
【００１１】
この調製方法の不利点は、３０％という低い全収率、及び、高価な反応体（例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４））を試薬として使用しなければならないということである。
【００１２】
テトロン酸メチルから出発して４−アミノブタ−２−エノリド類を調製する方法も、従来技術から知られている（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３（１９８４））。この調製方法に関して使用される出発物質は、高価な４−ブロモ−３−メトキシブタ−３−エンカルボン酸エステルである。
【００１３】
さらなる調製方法は、４−クロロアセト酢酸エステルから出発し、それをアミンと反応させる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  第１９０７から１９２３頁）。該アミノフランを生成させる反応は、一段階で実施される。この段階においては、当該アミンを氷酢酸と一緒に４−クロロアセト酢酸エステルのベンゼン溶液に添加し、得られた混合物を数時間加熱還流する。この合成における４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンの収率は、４０％しかない。
【００１４】
ＥＰ  ０１２３０９５Ａには、３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルからテトロンアミドを調製する調製方法が開示されている。３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルは、高価であり且つ調製するのが面倒である。従って、経済的に実用的な合成は、この調製方法では不可能である。
【００１５】
マロン酸エステルと塩化クロロアセチルから出発してテトロン酸を調製するさらなる方法も、「Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  Ｎｏ．９／１０，  第１２２５から１２３１頁」から知られている。この調製方法では、所望の目標化合物は４３％の収率で得られる。
【００１６】
上記国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、４−アミノブタ−２−エノリド類の調製、例えば、４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを３−ブロモ−１，１−ジクロロプロプ−１−エンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製について記載されている（ｃｆ．  調製実施例、方法２、実施例（３））。ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００２３８６にはまた、４−アミノブタ−２−エノリド類の調製、例えば、４−［（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製について記載されている（ｃｆ．  調製実施例、方法３、実施例（４））。上記反応は、好ましくは、リチウム又はナトリウムの水素化物を用いて実施する。これらの基体は、一般に、高価であり、また、同時に、安全性の理由によりその取扱いは困難である。それとは対照的に、本発明による調製方法においては、安全性の観点から取扱いがより容易な安価な塩基（例えば、ＮａＯＨ）を使用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５３９５８８号
【特許文献２】国際公開第２００７／１１５６４４号
【特許文献３】国際公開第２００７／１１５６４３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１５６４６号
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５３９５８８号
【特許文献６】スイス特許第５０３７２２号
【特許文献７】欧州特許出願公開第０１５３６１５号
【特許文献８】欧州特許出願公開第０１２３０９５号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  第１９０７から１９２３頁（１９８８）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  第３８５から３９０頁（１９８１）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．３１，  第２６８３から２６８４頁（１９７４）
【非特許文献４】Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３（１９８４）
【非特許文献５】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  第１９０７から１９２３頁
【非特許文献６】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  Ｎｏ．９／１０，  第１２２５から１２３１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製するための新規で経済的に実用的な調製方法を提供すること、及び、その調製方法のための出発化合物を調製するための新規で経済的に実用的な調製方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明は、一般式（ＩＶａ）又は一般式（ＩＶｂ）
【００２１】
【化３】
0005518714.tif 000004
〔式中、
Ａは、ピリド−２−イル若しくはピリド−４−イルであるか、又は、ピリド−３−イル（６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（６位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピラジン−３−イルであるか、又は、２−クロロピラジン−５−イルであるか、又は、１，３−チアゾール−５−イル（２位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であり；
又は、
Ａは、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，５−チアジアゾリル基［フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）又はＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］であり、
又は、
Ａは、
【００２２】
【化４】
0005518714.tif 000005
［ここで、
Ｘは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。］
であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ５−Ｃ８−アリール又はアリールアルキルであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり；
及び、
Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である。〕
の化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、
一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化５】
0005518714.tif 000006
〔式中、Ｒ２及びＨａｌは、それぞれ、上記で定義されているとおりである。〕
の４−ハロアセト酢酸エステルを、
（ａ）式（ＩＩＩａ）
【００２４】
【化６】
0005518714.tif 000007
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと反応させて式（ＩＶａ）の化合物を生成させる；
又は、
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）
【００２５】
【化７】
0005518714.tif 000008
〔式中、Ａは、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと反応させて式（ＩＶｂ）の化合物を生成させる；
ことを特徴とする。
【００２６】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化８】
0005518714.tif 000009
〔式中、Ａ及びＲ１は、それぞれ、上記で定義されているとおりである。〕
の４−アミノブタ−２−エノリドを調製する方法も提供し、ここで、該方法は、
一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化９】
0005518714.tif 000010
〔式中、Ｒ２及びＨａｌは、それぞれ、上記で定義されているとおりである。〕
の４−ハロアセト酢酸エステルを、
（ａ）式（ＩＩＩａ）
【００２９】
【化１０】
0005518714.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと反応させて式（ＩＶａ）
【００３０】
【化１１】
0005518714.tif 000012
の化合物を生成させ、次いで、式（ＩＶａ）の化合物を溶媒の存在下で熱的に環化させて式（Ｖａ）
【００３１】
【化１２】
0005518714.tif 000013
の化合物を生成させ、そして、式（Ｖａ）の化合物を、最後の段階において、式（ＶＩａ）
【００３２】
【化１３】
0005518714.tif 000014
〔式中、Ａは上記で定義されているとおりであり、Ｅは脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
又は、
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）
【００３３】
【化１４】
0005518714.tif 000015
〔式中、Ａは、上記で定義されているとおりである。〕
のアミンと反応させて式（ＩＶｂ）
【００３４】
【化１５】
0005518714.tif 000016
の化合物を生成させ、次いで、式（ＩＶｂ）の化合物を溶媒の存在下で熱的に環化させて式（Ｖｂ）
【００３５】
【化１６】
0005518714.tif 000017
の化合物を生成させ、そして、式（Ｖｂ）の化合物を、最後の段階において、式（ＶＩｂ）
【００３６】
【化１７】
0005518714.tif 000018
〔式中、Ｒ１は上記で定義されているとおりであり、Ｅは脱離基である。〕
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる；
ことを特徴とする。
【００３７】
可能性を有する脱離基Ｅは、塩素、臭素若しくはヨウ素などのハロゲンであるか、又は、メシラート、トシラート若しくはＳＯ２Ｍｅなどの活性化ヒドロキシル化合物である。
【００３８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド類は、本発明の条件下において、高い純度で極めて良好な収率で調製することが可能であり、その結果、本発明による調製方法は、上記で記載した不利点を克服する。４−クロロアセト酢酸エステルから出発してそれらをアミンと反応させる従来技術から知られている調製方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  １９０７−１９２３）と比較して、収率は本発明の調製方法によって２倍になった。ＷＯ  ２００７／１１５６４４に記載されている４−アミノブタ−２−エノリド類の調製方法（上記参照）と比較しても、収率は本発明の調製方法によって有意に高くなった。
【００３９】
本発明は、さらに、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）
【００４０】
【化１８】
0005518714.tif 000019
〔式中、
Ｈａｌは、塩素であり；並びに、
Ｒ１、Ａ及びＲ２は、それぞれ、上記で定義されているとおりである。〕
の化合物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明による調製方法の生成物は、概括的に、式（Ｉ）によって定義される。上記式（Ｉ）の中に示されている基に関して、好ましい、特に好ましい及び特に極めて好ましい置換基及び範囲について以下で説明する。
【００４２】
Ａは、好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−メチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリド−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリド−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリド−３−イル又は５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリド−３−イルである。
【００４３】
Ｒ１は、好ましくは、フッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルアルキル又はアルコキシアルキルである。
【００４４】
Ａは、さらに好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル基、６−クロロピリド−３−イル基、６−ブロモピリド−３−イル基、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル基、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル基、２−クロロピリミジン−５−イル基、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル基、５，６−ジクロロピリド−３−イル基、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル基、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル基、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル基、５，６−ジブロモピリド−３−イル基、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル基、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル基又は５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル基である。
【００４５】
Ｒ１は、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２−フルオロシクロプロピルである。
【００４６】
Ａは、最も好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル基、６−クロロピリド−３−イル基、６−ブロモピリド−３−イル基、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル基、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル基、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル基又は５，６−ジクロロピリド−３−イル基である。
【００４７】
Ｒ１は、最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジフルオロエチルである。
【００４８】
本発明の調製方法は、以下のスキーム３ａ及びスキーム３ｂによって例示することができる。
【００４９】
【化１９】
0005518714.tif 000020
【００５０】
【化２０】
0005518714.tif 000021
【００５１】
本発明に関連して、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの、直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２アルキルとして定義される。Ｃ１−６アルキルが好ましく、Ｃ１−４アルキルが特に好ましい。
【００５２】
「アルケニル」は、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，４−ヘキサジエニルなどの、少なくとも１の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のＣ２−１２アルケニルとして定義される。Ｃ２−６アルケニルが好ましく、Ｃ２−４アルケニルが特に好ましい。
【００５３】
「アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどの、少なくとも１の三重結合を有し且つ１又は２の二重結合も付加的に有しているＣ３−１２アルキニルとして定義される。Ｃ３−６アルキニルが好ましく、Ｃ３−４アルキニルが特に好ましい。
【００５４】
「アルコキシ」基、「アルコキシアルキル」基、「ハロアルキル」基、「シクロアルキルアルキル」基、「ハロシクロアルキルアルキル」基、「アリールアルキル」基及び類似した基内の各アルキル成分は、「アルキル」について上記で記載されているように定義される。同じことが、アルケニル成分又はアルキニル成分を含んでいる基にも適用される。
【００５５】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３−８シクロアルキルとして定義される。Ｃ３−６シクロアルキルが好ましい。
【００５６】
「アリール」は、６から１４個の炭素原子を有している芳香族基として定義される。フェニルが好ましい。
【００５７】
「アリールアルキル」は、例えば、ベンジル、フェニルエチル又はα−メチルベンジルなどとして定義される。ベンジルが好ましい。
【００５８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。フッ素又は塩素が好ましい。
【００５９】
「ハロアルキル」基、「ハロアルケニル」基、「ハロアルキニル」基、「ハロシクロアルキル」基、「ハロシクロアルキルアルキル」基及び類似した基内の各ハロゲン成分は、ハロゲンについて上記で記載されているように定義される。
【００６０】
本発明に従って使用される４−ハロアセト酢酸エステルは、一般式（ＩＩ）
【００６１】
【化２１】
0005518714.tif 000022
〔式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ５−Ｃ８−アリール又はアリールアルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり；及び、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒ、さらに好ましくは、Ｃｌである。〕
の化合物である。
【００６２】
該４−ハロアセト酢酸エステル化合物は、市販されているか、又は、文献に記載されている方法によって容易に調製することができる（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９７３），  ５３，  １８８２；  米国特許第４，４６８，３５６号）。
【００６３】
該４−ハロアセト酢酸エステルを、溶媒の存在下で又はバルクで、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させて、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の化合物を生成させることができる。好ましくは、該応は溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン、ここで、該脂肪族及び芳香族の炭化水素類はフッ素原子及び塩素原子で置換されていいてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；  エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；  ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル；  並びに、アルコール類、例えば、エタノール又はイソプロパノール。好ましい溶媒は、トルエン又はトルエンとエタノールの混合物である。
【００６４】
式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）のアミン類は、市販されているか、又は、文献に記載されている方法によって調製することができる（ｃｆ．  ２−フルオロエチルアミン：米国特許第４０３０９９４号（１９７７）；  ３−フルオロ−ｎ−プロピルアミン：ＵＳ  ６２５２０８７Ｂ１；  ３，３−ジフルオロプロプ−２−エニルアミン塩酸塩：ＷＯ  ２００１／００７４１４Ａ１；  ３，３−ジクロロプロプ−２−エニルアミン：ＤＥ  ２７４７８１４；  ２−クロロ−２−フルオロシクロプロピルアミン、２，２−ジクロロシクロプロピルアミン：Ｋ．Ｒ．Ｇａｓｓｅｎ，  Ｂ．Ｂａａｓｎｅｒ，  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  ４９，  １２７−１３９，  １９９０；  式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒ１はアルキルである。〕の化合物、第１級アミン類：  ｃｆ．  例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  ｖｏｌ．ＸＩ／１，  ４ｔｈ  ｅｄ．  １９５７，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｐ．６４８；  Ｍ．Ｌ．Ｍｏｏｒｅ  ｉｎ  ”Ｔｈｅ  Ｌｅｕｃｋａｒｔ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”  ｉｎ：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ｖｏｌ．５，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９５２，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｌｏｎｄｏｎ）。
【００６５】
式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物は、Ｅ／Ｚ混合物の形態で存在している。
【００６６】
【化２２】
0005518714.tif 000023
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させるために、触媒としてルイス酸を添加することも可能である。ルイス酸の例は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸である。酢酸を使用するのが好ましい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）のアミンは、塩の形態でも使用することが可能である。これにより、ルイス酸を添加しなくてもよいか又は減らすことができる。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）のアミンの反応は、減圧下又は標準圧力下又は高圧下で、−２０℃から２００℃の温度で実施することができる。該反応は、好ましくは、標準圧力下、−２０℃から６０℃の温度で実施し、さらに好ましくは、１０℃から４０℃で実施し、最も好ましくは、１０℃から３０℃で実施する。従って、本発明は、さらにまた、−２０℃から６０℃で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）のアミン若しくは式（ＩＩＩｂ）のアミンと反応させる、式（ＩＶａ）若しくは式（ＩＶｂ）の化合物を調製する方法又は式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。該反応時間は、０．５から１０時間である。反応時間をさらに長くしても悪影響を及ぼすことはない。当該溶媒は、留去することによって除去することが可能であるか、又は、２０℃から３５℃の温度範囲内で減圧下に除去することが可能である。
【００７０】
式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物への環化は、不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン、ここで、該脂肪族及び芳香族の炭化水素類はフッ素原子及び塩素原子で置換されていいてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；  エーテル類、例えば、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；  ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル。トルエンが好ましい。
【００７１】
式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物への環化は、減圧下又は標準圧力下又は高圧下で、−２０℃から２００℃の温度、好ましくは、４０℃から１５０℃で実施することができる。従って、本発明は、さらにまた、４０℃から１５０℃で式（ＩＶａ）の化合物を熱的に環化させて式（Ｖａ）の化合物とし及び式（ＩＶｂ）の化合物を熱的に環化させて式（Ｖｂ）の化合物とする、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。該反応時間は、１時間から１０時間である。反応時間をさらに長くしても悪影響を及ぼすことはない。
【００７２】
式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）の化合物は、結晶化によって単離するか、又は、溶媒を除去することによって単離する。
【００７３】
式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド類は、式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物と反応させることによって調製するか、又は、式（Ｖｂ）の化合物を式（ＶＩｂ）の化合物と反応させることによって調製する。
【００７４】
式（ＶＩａ）の化合物の一部は市販されており、式（ＶＩａ）の化合物の一部は既知であり、そして、既知方法で得ることができる（例えば、２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾール：ＤＥ  ３６３１５３８（１９８８）、ＥＰ  ４４６９１３（１９９１）、ＥＰ  ７８０３８４（１９９７）、ＥＰ  ７７５７００（１９９７）、ＥＰ  ７９４１８０（１９９７）、ＷＯ  ９７１０２２６（１９９７）；  ６−クロロ−３−クロロメチルピリジン：ＤＥ  ３６３００４６Ａ１（１９８８）、ＥＰ  ３７３４６４Ａ２（１９９０）、ＥＰ  ３７３４６４Ａ２（１９９０）、ＥＰ  ３９３４５３Ａ２（１９９０）、ＥＰ  ５６９９４７Ａ１（１９９３）；  ６−クロロ−３−ブロモメチルピリジン：  Ｉ．Ｃａｂａｎａｌ−Ｄｕｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｎｕｎｕｎ．  ５，  ２５７−２６２（１９９９）；  ６−ブロモ−３−クロロメチルピリジン、６−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジン：米国特許第５４２０２７０Ａ号（１９９５）；  ６−フルオロ−３−クロロメチルピリジン：Ｊ．Ａ．Ｐｅｓｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ６５，  ７７１８−７７２２（２０００）；  ６−メチル−３−クロロメチルピリジン：ＥＰ  ３０２３８９Ａ２、Ｅ．ｖ  ｄｅｒ  Ｅｙｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２  ５，  ９２８−９３７（２００２）；  ６−トリフルオロメチル−３−クロロメチルピリジン：ＷＯ  ２００４／０８２６１６Ａ２；  ２−クロロ−５−クロロメチルピラジン：ＪＰ  ０５２３９０３４Ａ２）。
【００７５】
式（ＶＩａ）の化合物の一般的な調製方法は、下記スキーム４において再現される。
【００７６】
【化２３】
0005518714.tif 000024
【００７７】
例えば、ヘテロ環式カルボン酸（Ａ−ＣＯＯＨ）は、文献に記載されている方法によって、対応するヘテロ環ヒドロキシメチル化合物（Ａ−ＣＨ２−ＯＨ）に変換することができる。これは、次に、文献に記載されている方法によって、活性化ヘテロ環式ヒドロキシメチル化合物（Ａ−ＣＨ２−Ｅ、Ｅ＝トシラート、メシラート）又はヘテロ環式ハロメチル化合物（Ａ−ＣＨ２−Ｅ、Ｅ＝ハロ）に変換される。後者は、文献から知られている適切なハロゲン化剤を用いて、対応するメチル基含有ヘテロ環（Ａ−ＣＨ３）から得ることもできる。
【００７８】
式（ＶＩｂ）の化合物の一部は、商業的に入手可能である（ｃｆ．  例えば、クロロジフルオロメタン、１−ブロモ−２−フルオロエタン、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン、２−ブロモ−１−クロロ−１−フルオロエタン、１−ブロモ−３−フルオロプロパン、３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロプ−１−エン）、又は、文献に記載されている方法によって得ることができる（ｃｆ．  例えば、３−ブロモ−１，１−ジクロロプロプ−１−エン：ＷＯ  ８８００１８３Ａ１（１９８８）；  一般式（ＶＩｂ）［式中、Ｅは、ハロゲン、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などである。］の化合物：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ｖｏｌ．Ｖ／３，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｐ．５０３  及び  ｖｏｌ．Ｖ／４  ｐ．１３，  ５１７；  一般式（ＶＩｂ）［式中、Ｅ１は、メシラートである。］の化合物：Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ，Ｒ．Ｋ．，  Ｓｅｒｖｉｓ，Ｋ．Ｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７０），  ３５，  ３１９５；  一般式（ＶＩｂ）［式中、Ｅは、トシラートである。］の化合物：Ｒｏｏｓ，Ａ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．１，（１９４１），  １４５；  Ｍａｒｖｅｌ，Ｃ．Ｓ．，  Ｓｅｋｅｒａ，Ｖ．Ｃ．  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．ＩＩＩ，（１９５５），  ３６６）。
【００７９】
適切な脱離基Ｅは、一般的な反応条件下において適切な離核性を有する基である。例として、塩素、臭素若しくはヨウ素などのハロゲン、又は、メシラート、トシラート若しくはＳＯ２Ｍｅなどが、適切な脱離基として特定される。塩素、臭素及びメシラートが好ましい。
【００８０】
該反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、上記のような反応において典型的に使用される有機塩基及び無機塩基である。好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から例として選択される塩基を使用する。ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムが特に好ましい。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に極めて好ましい。従って、本発明は、さらにまた、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの存在下で式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩａ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ及び式（Ｖｂ）の化合物を式（ＶＩｂ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させる、式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供する。第３級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、アルキルピリジン類、例えば、２−メチル−５−エチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）及びジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）なども好ましい。
【００８１】
塩基と使用される式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）のテトロンアミドのモル比は、例えば、０．５から１０、好ましくは、０．９から６、さらに好ましくは、１．０から２である。さらに多い量の塩基を使用することも原則的に可能であるが、それは、好ましい実施形態とはならず、経済的な理由で不利である。
【００８２】
式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）のアルキル化剤と使用される式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）のテトロンアミドのモル比は、例えば、０．５から３、好ましくは、０．９から２、さらに好ましくは、１．０−１．５である。さらに多い量のアルキル化剤を使用することも原則的に可能であるが、それは、好ましい実施形態とはならず、経済的な理由で不利である。
【００８３】
適切な場合には、式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）のテトロンアミドと式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）のアルキル化剤の反応において、第４級アンモニウム又はホスホニウム化合物などの相間移動触媒を使用することができる。
【００８４】
式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）のテトロンアミドは、式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）のアルキル化剤と、バルクで反応させることができるか、又は、溶媒中で反応させることができる。該反応は、一般的な反応条件下で不活性な慣習的な溶媒から選択される溶媒の中で実施するのが好ましい。以下のものが好ましい：  脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；  ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；  エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；  ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；  アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；又は、それらの混合物。
【００８５】
式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）のテトロンアミドと式（ＶＩａ）又は式（ＶＩｂ）のアルキル化剤の反応は、減圧下又は標準圧力下又は高圧下で、０℃から１５０℃の温度で実施することができる。該反応は、標準圧力下、１０℃から９０℃の温度で実施するのが好ましい。該反応時間は、１時間から３０時間である。反応時間をさらに長くしても悪影響を及ぼすことはない。
【００８６】
式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド類の最終的な精製は、慣習的な精製方法で実施することができる。該精製は、結晶化によって実施するのが好ましい。
【００８７】
本発明は、さらに、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）
【００８８】
【化２４】
0005518714.tif 000025
〔式中、Ｈａｌは、Ｃｌである。〕
の化合物も提供する。
【００８９】
式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド類を調製するための本発明による調製方法及び式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド類を調製するための出発物質を調製するための本発明による調製方法について、上記記述についてさらに例証する下記実施例において記載する。しかしながら、該実施例は、限定的に解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９０】
調製実施例：
実施例１
５１９ｍＬのトルエンと２００ｍＬのエタノールの中の３００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、２０．８ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、エタノール中の３３％メチルアミン溶液１８８．７ｇを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。３２８ｇの４−クロロ−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが９１％の純度で得られる（これは、収率９２％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２９８Ｋ）δ：  １．２５ｔ（３Ｈ），３．０１ｄ（３Ｈ），４．００ｓ（１Ｈ），４．１０ｑ（２Ｈ），４．６７ｓ＋４．９６ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，８．２２ｓ（１Ｈ；ＮＨ）。
【００９１】
実施例２
９０ｍＬのトルエンと３０ｍＬのエタノールの中の３０ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、２ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、８．９ｇのエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で６時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。３７．７ｇの４−クロロ−３−（エチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが８８％の純度で得られる（これは、収率９８％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１６ｍ（６Ｈ），２．８１ｑ＋２．９６ｑ（２Ｈ）Ｅ／Ｚ，３．３２ｑ（２Ｈ），４．３２ｓ（２Ｈ），４．４３ｓ＋４．７０ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ  ８．３−９．３広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９２】
実施例３
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、３７．３ｇのｎ−プロピルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で９時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１４０．６ｇの４−クロロ−３−（ｎ−プロピルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが７６％の純度で得られる（これは、収率８８％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．９２ｔ（３Ｈ），１．１６ｔ（３Ｈ），１．５６ｍ（２Ｈ），３．２６ｑ（２Ｈ），４．００ｍ（２Ｈ），４．３１ｓ（２Ｈ），４．４４ｓ＋４．７２ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．７−８．８広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９３】
実施例４
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、３８．３ｇのイソプロピルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で５時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１４１．８ｇの４−クロロ−３−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが７０％の純度で得られる（これは、収率８２％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１６ｔ（３Ｈ），１．２１ｄ（６Ｈ），１２６ｑ（２Ｈ），４．００ｍ（１Ｈ），４．３４ｓ（２Ｈ），４．４４ｓ＋４．６９ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．７−９．０広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９４】
実施例５
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、６．７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、４８．３ｇのｎ−ブチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１３６．６ｇの４−クロロ−３−（ｎ−ブチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが８９％の純度で得られる（これは、収率９４％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．９２ｔ（３Ｈ），１．１６ｔ（３Ｈ），１．３５ｍ（２Ｈ），１．５２ｍ（２Ｈ），３．２９ｑ（２Ｈ），４．０１ｍ（２Ｈ），４．４４ｓ＋４．７２ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．７−８．５広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９５】
実施例６
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、６．７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、４７．４ｇのイソブチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１４０．８ｇの４−クロロ−３−（イソブチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが７９％の純度で得られる（これは、収率８６％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．９１ｔ（３Ｈ），０．９３ｔ（３Ｈ），１．１７ｔ（３Ｈ），１．７８ｍ（１Ｈ），３．１２ｔ（２Ｈ），４．０２ｑ（２Ｈ），４．３１ｓ（２Ｈ），４．４４ｓ＋４．６９ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，８．０−８．５広幅（１Ｈ，ＮＨ）
実施例７
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、６．７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、４６．５ｇの２−メトキシエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１４０．８ｇの４−クロロ−３−（２−メトキシエチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが８８％の純度で得られる（これは、収率９５％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１６ｔ（３Ｈ），３．２７ｄ（２Ｈ），３．３７ｓ（３Ｈ），３．４６ｄ（２Ｈ），３．９９ｍ（２Ｈ），４．３２ｓ（２Ｈ），４．４９ｓ＋４．７２ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．７−８．５広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９６】
実施例８
３００ｍＬのトルエンと１００ｍＬのエタノールの中の１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、６．７ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、６５．７ｇのベンジルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。１５７．８ｇの４−クロロ−３−（ベンジルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが５０％の純度で得られる（これは、収率５２％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１１ｔ（３Ｈ），３．９５ｑ（２Ｈ），４．２４ｄ（２Ｈ），４．３４ｓ（２Ｈ），４．４４ｓ＋４．７２ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．２０−７．４０ｍ（５Ｈ），８．３−８．８広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９７】
実施例９
１２ｍＬのトルエン中の２．１ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、０．１５ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、４ｍＬのエタノールに溶解させた２ｇの２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。４．２ｇの４−クロロ−３−（［［６−クロロピリジン−３−イル］メチル）アミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが８６％の純度で得られる（これは、収率９８％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２９８Ｋ）δ：  １．２６ｔ（３Ｈ），３．９８ｓ（２Ｈ），４．１３ｑ（２Ｈ），４．５６ｄ（２Ｈ），４．７９ｓ＋４．９９ｓ（１Ｈ）Ｅ／Ｚ，７．３５ｄ（１Ｈ），７．６４ｄ（１Ｈ），８．３５ｄ（１Ｈ），８．５−８．７広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９８】
実施例１０
１０８０ｍＬのトルエン中の１９７．２ｇの４−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、１３．３ｍＬの酢酸を添加する。冷却しながら、１０℃から３０℃で、３６０ｍＬのエタノールに溶解させた１００ｇの２，２−ジフルオロエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で８時間撹拌し、温度を３５℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。２７８ｇの４−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチルが９３％の純度で得られる（これは、収率９８％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１７ｔ（３Ｈ），３．７３ｍ（２Ｈ），４．０４ｑ（２Ｈ），４．３６ｓ（２Ｈ），４．８４ｓ（１Ｈ），６．０３ｔ＋６．１６ｔ＋６．３１ｔ（１Ｈ，ＣＨＦ２），８．２−８．４ｔ（広幅）（１Ｈ，ＮＨ）。
【００９９】
実施例１１
３２８．８ｇの４−クロロ−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例１）を５１９ｇのトルエンの中に懸濁させ、得られた懸濁液を４時間加熱還流させる。次に、その懸濁液を２０℃に冷却し、固体を濾去し、１５０ｍＬのトルエンで洗浄し、１５０ｍＬのエタノールで洗浄する。１４２ｇの４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが９５％の純度で得られる（これは、収率７１％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ２．７１ｄ（３Ｈ），４．５０ｓ（１Ｈ），４．６０ｓ（２Ｈ），７．２−７．７広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１００】
実施例１２
３７．５ｇの４−クロロ−３−（エチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例２）を８６．５ｇのトルエンの中に懸濁させ、２時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。２５．５ｇの４−（エチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが７４％の純度で得られる（これは、収率７５％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  １．１２ｔ（３Ｈ），３．０７ｍ（２Ｈ），４．５１ｓ（１Ｈ），４．６０ｓ（２Ｈ），７．４−７．７広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０１】
実施例１３
１４０ｇの４−クロロ−３−（ｎ−プロピルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例３）を２１６ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を２時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。１００．３ｇの４−（ｎ−プロピルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが８６％の純度で得られる（これは、収率８９％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．８９ｔ（３Ｈ），１．５１ｍ（２Ｈ），３．００ｑ（２Ｈ），４．５２ｓ（１Ｈ），４．６０ｓ（１Ｈ），７．４−７．６広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０２】
実施例１４
５０ｇの４−クロロ−３−（ｎ−ブチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例５）を８６ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を２時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。４０．７ｇの４−（ｎブチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが８６％の純度で得られる（これは、収率９９％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．８９ｔ（３Ｈ），１．３３ｍ（２Ｈ），１．５０ｍ（２Ｈ），３．０１ｑ（２Ｈ），４．５１ｓ（１Ｈ），４．５９ｓ（２Ｈ），７．４−７．７広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０３】
実施例１５
１４０ｇの４−クロロ−３−（イソブチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例６）を２１６ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を２時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。１０４ｇの４−（イソブチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが８７％の純度で得られる（これは、収率９２％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ０．８９ｄ（６Ｈ），１．７９ｍ（１Ｈ），２．８４ｔ（２Ｈ），４．５２ｓ（１Ｈ），４．６１ｓ（２Ｈ），７．４−７．７広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０４】
実施例１６
１５７ｇの４−クロロ−３−（ベンジルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例８）を２５９ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を４時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、固体を濾去し、１００ｍＬのトルエンで洗浄する。１０９ｇの４−（ベンジルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが９２％の純度で得られる（これは、収率８６％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ４．２７ｄ（２Ｈ），４．５８ｓ（１Ｈ），４．６７ｓ（２Ｈ），７．２６−７．４５ｍ（５Ｈ），７．９−８．２広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０５】
実施例１７
１８．８ｇの４−クロロ−３−（［［６−クロロピリジン−３−イル］メチル］アミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例９）を８６ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を９時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。１６．１ｇの４−（［［６−クロロピリジン−３−イル］メチル］アミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが９６％の純度で得られる（これは、収率８７％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２９８Ｋ）δ：  ４．３３ｄ（２Ｈ），４．６６ｓ（１Ｈ），４．７２ｓ（２Ｈ），６．５−６．７広幅（１Ｈ，ＮＨ），７．３２ｄ（１Ｈ），７．６３ｄ（１Ｈ），８．３４ｄ（１Ｈ）。
【０１０６】
実施例１８
２８０ｇの４−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ブタ−２−エンカルボン酸エチル（実施例１０）を７０９ｇのトルエンに溶解させ、得られた溶液を４時間加熱還流させる。次に、その混合物を２０℃に冷却し、固体を濾去し、１００ｍＬのトルエンで洗浄する。１８３ｇの４−（ジフルオロエチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが９７％の純度で得られる（これは、収率９６％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ３．４４−３．５９ｍ（２Ｈ），４．６５ｓ（１Ｈ），４．７７ｓ（２Ｈ），６．６０ｔ＋６．１４ｔ＋６．２８ｔ（１Ｈ，ＣＨＦ２），７．４−７．９広幅（１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０７】
実施例１９
４５０ｍＬのジメトキシエタンに、室温で、３０ｇの４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン（実施例１１）を最初に入れる。次に、１２．６ｇの水酸化ナトリウムを添加し、４０℃で、ジメトキシエタン中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンの２０％溶液２２５ｇを計量供給する。得られた混合物を５０℃でさらに６時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を３００ｍＬの水と混合させる。固体を濾去し、１５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。５８．７ｇの４−（［［６−クロロピリジン−３−イル］メチル］（メチル）アミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが９４％の純度で得られる（これは、収率８７％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，  ２９８Ｋ）δ：  ２．８８ｓ（３Ｈ），４．４７ｓ（２Ｈ），４．７４ｓ（１Ｈ），４．８９ｓ（２Ｈ），７．５２ｄ（１Ｈ），７．７８ｄ（１Ｈ），８．３７ｓ（１Ｈ）。
【０１０８】
実施例２０
７５ｍＬのジメトキシエタンに、室温で、６．３ｇの４−（ベンジルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン（実施例１６）を最初に入れる。次に、１．１ｇの水酸化ナトリウムを添加し、４０℃で、ジメトキシエタン中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンの２０％溶液２５．５ｇを計量供給する。得られた混合物を５０℃でさらに６時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を５０ｍＬの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。８ｇの４−｛ベンジル［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝フラン−２（５Ｈ）−オンが得られる（これは、収率８５％に相当する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：  ４．４０（ｓ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例２１
７５ｍＬのジメトキシエタンに、室温で、６．３ｇの４−（ベンジルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン（実施例１６）を最初に入れる。次に、１．３ｇの水酸化ナトリウムを添加し、４０℃で、ジメトキシエタン中の２−クロロ−５−（クロロメチル）−１，３−チアゾールの１５％溶液３４．４ｇを計量供給する。得られた混合物を５０℃でさらに６時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を５０ｍＬの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。６．９ｇの４−｛ベンジル［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝フラン−２（５Ｈ）−オンが得られる（これは、収率７１％に相当する）。
【０１１０】
実施例２２
７５ｍＬのジメトキシエタンに、室温で、６．３ｇの４−（ベンジルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン（実施例１６）を最初に入れる。次に、１．１ｇの水酸化ナトリウムを添加し、４０℃で、４ｇの塩化ベンジル計量供給する。得られた混合物を５０℃でさらに７時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を５０ｍＬの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。５．６ｇの４−（ジベンジルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが得られる（これは、収率６８％に相当する）。