(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005620923.tif 000155
＜式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ６またはＮを表し
（式中、Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す）、
Ｙは、Ｃ−Ｒ７またはＮを表し
［式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８の基を表す
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｚは、Ｃ−Ｒ９またはＮを表し
〔式中、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表し
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表し
｛式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル中の２個までのＣＨ２基は、安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびオキソからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、フェニル環に縮合していてもよい］、
または、
Ｒ７およびＲ９は、両方とも存在する場合、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル、ピリジルまたはピリミジル環を形成し、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい〕、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノを表すか、
または、
式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１９または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０の基を表し
｛式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよい）、または、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し
（ここで、シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
ｎは、０、１または２の数を表す｝、
Ｒ２は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１の基を表し
｛式中、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにおいて、それぞれ、化学的に安定な化合物をもたらすならば、１個のＣＨ２基は酸素原子により置き換えられていてもよい）｝、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表すか、
または、
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合し、一体となって、式
【化２】
0005620923.tif 000156
｛式中、
＊は、式（Ｉ）に示すジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
＊＊は、式（Ｉ）に示すジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
Ｒ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい）｝
の縮合した基を形成し、
Ｒ４は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素または塩素を表す＞
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＡがＣＨを表し、
ＹがＣ−Ｒ７またはＮを表し、
ＺがＣ−Ｒ９またはＮを表し
〔ここで、２個の環構成員ＹおよびＺの少なくとも１個はＮを表し、
Ｒ７は、水素、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８の基を表し
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）｝、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表す
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝］〕、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは式−ＳＯ２−Ｒ２０の基を表し
（式中、Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより、または３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ２が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１の基を表し
（式中、Ｒ２１は、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルを表す）、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＡがＣＨを表し、
ＹがＣ−Ｒ７またはＮを表し、
ＺがＣ−Ｒ９またはＮを表し
〔ここで、ＹはＣ−Ｒ７を表し、かつ、ＺはＮを表すか、または、ＹはＮを表し、かつ、ＺはＣ−Ｒ９を表し、
Ｒ７は、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）｝、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表す
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい｝］〕、
Ｒ１が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルを表し、
Ｒ２が、シアノ、アセチル、エトキシカルボニルまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｙが、Ｎを表し、
Ｚが、Ｃ−Ｒ９を表し
［式中、Ｒ９は式−ＮＨＲ１２または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４の基を表す
｛式中、Ｒ１２は、式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基を表し、
Ｒ１４は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（これは、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝］、
Ｒ１が、水素またはメチルスルホニルを表し、
Ｒ２が、シアノを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表す、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、まず、式（ＩＩ）
【化３】
0005620923.tif 000157
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化４】
0005620923.tif 000158
（式中、ＹおよびＺは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化５】
0005620923.tif 000159
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の中間体を得、次いで、これをその場で（in situ）、または酸に触媒される別の反応工程で環化し、式（Ｖ）
【化６】
0005620923.tif 000160
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、化合物（Ｖ）を銅（ＩＩ）触媒および塩基の存在下で式（ＶＩ）
【化７】
0005620923.tif 000161
（式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
のフェニルボロン酸とカップリングし、式（Ｉ）の化合物を得、
かくして得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、キナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防用の請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の複素環と縮合したジアリールジヒドロピリミジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独での、または組み合わせてのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、特に肺および心血管系の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ、ｈＮＥ）とも呼ばれ、セリンプロテアーゼのファミリーに属する。このタンパク質分解酵素は、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール顆粒中に見出される。細胞内エラスターゼは、貪食により取り込まれた外来粒子を分解することにより、病原体に対する防御において重要な機能を果たす。活性化された好中球細胞は、ＨＮＥを顆粒から細胞外空間へ放出し（細胞外ＨＮＥ）、放出されたＨＮＥのいくらかは、好中球細胞膜の外側に留まる（膜結合ＨＮＥ）。高度に活性な酵素は、多数の結合組織タンパク質、例えば、タンパク質エラスチン、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分解できる。エラスチンは、高い弾性を示すすべての組織タイプに、例えば、肺および動脈に、高濃度で存在する。ＨＮＥは、多数の病態過程（例えば、組織損傷）に関連する組織の破壊および変形（組織リモデリング）に関与する。ＨＮＥは、また、炎症過程の重要なモジュレーターである。ＨＮＥは、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）の遺伝子発現の増加を誘導する。
【０００３】
従って、ＨＮＥは、その形成および／または進行が、炎症性事象および／または増殖および肥大組織、並びに血管変形に関連する多くの障害、損傷および病変において、重要な役割を果たすと推定される。これは、特に肺または心血管系の障害および／または損傷であり得るか、または、それは、敗血症、癌障害または他の炎症性障害であり得る。
【０００４】
これに関して言及され得る肺の障害および損傷は、特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症（ＣＦ；またムコビシドーシス（mucoviscidosis）とも呼ばれる）、肺気腫および急性肺傷害（ＡＬＩ）である。ＨＮＥが関与する心血管系の障害および損傷は、例えば、心不全における組織変形および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後の再灌流傷害、心原性ショック、急性冠症候群（ＡＣＳ）、および、動脈瘤である。敗血症に関連する障害は、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、重症敗血症、敗血症性ショックおよび多臓器不全（ＭＯＦ；多臓器機能不全、ＭＯＤＳ）、並びに、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）である。癌の過程における組織破壊および変形の例は、癌細胞の健康な組織への移動（転移形成）および新しい供給血管の形成（血管新生）である。ＨＮＥが役割を果たす他の炎症性疾患は、リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）およびアテローム性動脈硬化症である。
【０００５】
エラスターゼに媒介される病的過程は、遊離エラスターゼと内在性エラスターゼ阻害タンパク質（主としてアルファ−１アンチトリプシン、ＡＡＴ）との間の平衡のずれに基づくと一般的に考えられている［Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999）］。ＡＡＴは、血漿中に大過剰で存在し、従って、非常に迅速に遊離ＨＮＥを中和する。遊離エラスターゼの濃度は、様々な病的過程において上昇するので、プロテアーゼとプロテアーゼ阻害因子とのバランスに、プロテアーゼに有利な局所的なシフトがある。加えて、活性化ＰＭＮ細胞の膜結合エラスターゼは、ＡＡＴによる阻害から非常に実質的に保護される。同じことは、好中球細胞とその隣接する組織細胞（例えば、内皮細胞）の間の接近が困難な微小区画内に局在する遊離エラスターゼにも適用される。加えて、活性化白血球の近傍では、強力な酸化条件が優勢であり（酸化バースト）、従って、ＡＡＴは酸化され、阻害作用を数桁の規模で失う。
【０００６】
従って、新規のエラスターゼを阻害する活性化合物（外因的に投与されるＨＮＥの阻害剤）は、膜結合ＨＮＥおよび保護された微小区画内に存在するＨＮＥ（上記参照）に到達し、阻害できるように、低分子量であるべきである。また、この目的のために必要なのは、物質の良好なインビボでの安定性（低いインビボクリアランス）である。加えて、これらの化合物は、病的過程で阻害力を失わないように、酸化条件下で安定であるべきである。
【０００７】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、進行性の肺障害であり、処置しないと、平均して診断後２.８年以内に死に至る。肺循環の収縮が増大すると、右心に対するストレスの増加を導き、それは右心不全に発展し得る。定義では、慢性肺高血圧症の場合、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は、休息時に＞２５ｍｍＨｇ、または、運動時に＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺動脈高血圧の病態生理は、肺血管の血管狭窄およびリモデリングを特徴とする。慢性ＰＡＨでは、当初は筋化していなかった肺血管の筋肉新生（neomuscularization）があり、そして既に筋化した血管の血管筋の周径が増大する。この増大する肺循環の閉塞は、右心への進行性ストレスをもたらし、それは、右心からの拍出量の減少を導き、最終的には右心不全に終わる（M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S）。ＰＡＨは、極めて稀な障害であり、１００万人あたり１〜２人の有病率である。患者の平均年齢は、３６歳であると推定され、そして患者の１０％のみが６０歳を超える年齢であった。明らかに、男性よりも女性のほうが多く罹患している（G. E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349）。
【０００８】
肺動脈高血圧の治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、この深刻な障害の治療の見込みはまだない。市場で利用できる標準的な治療（例えば、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善できる。これらの治療の原則は、主として血行力学的であり、血管緊張に影響を与えるが、病原性のリモデリング過程に直接的に影響を与えない。加えて、これらの医薬を使用する可能性は、時々起こる重大な副作用および／または複雑な投与様式によって制限されている。患者の臨床的状況が特定の単独療法によって改善または安定化されることが可能な期間は、限定されている（例えば、耐性の出現のために）。最終的には、治療は段階的に拡大し、従って複数の医薬が同時に与えられなければならない併用療法が適用される。
【０００９】
新規の併用療法は、肺動脈高血圧の処置のための最も有望な将来の治療選択肢の一つである。これに関して、ＰＡＨの処置のための新規の薬理的メカニズムの発見は、特に関心が高いものである（Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733）。特に、リモデリング事象に直接介入する治療選択肢（アンチリモデリング機構、逆リモデリング機構）は、より原因的な処置への基礎を形成し得、従って患者にとって多大な利益となり得る。これに関して、既知および新規の治療を組み合わせることが可能である。そのような併用療法では、薬剤−薬剤の相互作用を妨害するリスクを最小限にするために、これらの新規の活性化合物は、非常に小規模でしか、または全く、代謝性Ｐ４５０ ＣＹＰ酵素を阻害すべきではない。
【００１０】
最近、ある者はエラスターゼが病的なリモデリングにおいて中心的な役割を果たすと仮定して進行している。肺動脈血圧が上昇している（肺動脈高血圧）動物モデルおよび患者で、結合組織（内弾性板）の断片化を見出すことが可能であり［Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)］、そして、肺動脈高血圧の動物モデル（低酸素のラットおよびマウスモデル、モノクロタリンラットモデル）で、エラスターゼ活性が増大し、かつ結合組織の断片化に関連していることを示すことが可能であった［Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992）］。肺動脈高血圧の疾患過程で観察される組織リモデリングが、結合組織関連成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）のエラスターゼに媒介される放出によって誘導されることが疑われている［Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999）］。肺動脈高血圧の低酸素マウスモデルにおいて、過剰発現されたエラスターゼ阻害タンパク質を用いて、ポジティブな効果を示すことが可能であった［Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002）］。肺動脈高血圧のモノクロタリンラットモデルにおいて、合成低分子量エラスターゼ阻害剤を用いて、ポジティブな効果を示すことが可能であった；この場合、組織リモデリングに対する有益な効果も注目された［Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000）］。しかしながら、すべての過去に開示された低分子量エラスターゼ阻害剤は、選択性が低く、化学的に反応性であり、かつ／または、限られた経口利用性しかなく、従って、今日までこれらの適応症のための経口エラスターゼ阻害剤の臨床的開発は阻まれている。
【００１１】
用語「肺動脈高血圧」は、例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）によって特定された肺高血圧症の特別なタイプを含む（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S）。
【００１２】
この分類によれば、肺動脈高血圧には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前には原発性肺高血圧症、ＰＰＨとも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、新生児の持続性肺高血圧症、並びに、膠原線維症（collagenoses）、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-pulmonary shunt vitiae）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、特定の薬物および薬剤（例えば、食欲低下薬）の摂取に、肺静脈塞栓症および肺毛細血管血管腫症のような重大な静脈／毛細管の関与がある障害に、または、甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、ヘモグロビン異常症、骨髄増殖性障害および脾臓摘出術などの他の障害に関連して起こる、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）が含まれる。
【００１３】
他のタイプの肺高血圧症には、例えば、左心障害（例えば、心室または弁膜障害）に関連する肺高血圧症、気道および／または肺の障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または肺線維症）に関連する肺高血圧症、慢性血栓および／または塞栓障害（例えば、肺動脈の血栓塞栓性閉塞に伴うもの）に起因する肺高血圧症、および、一般的な炎症性疾患過程または特別な原因（例えば、住血吸虫症、サルコイドーシスおよび腫瘍性疾患に関連する）によって引き起こされる肺高血圧症が含まれる。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、ゆっくりと進行し、肺気腫および／または慢性気管支炎に起因する呼吸の閉塞を特徴とする肺疾患である。この障害の最初の症状は、一般的には、４０代ないし５０代から現れる。その後数年で、息切れが高い頻度で悪化し、多量かつ長期にわたることもある分泌物、および、息切れするまで呼吸の妨害（呼吸困難）を伴う咳が現れる。ＣＯＰＤは、主として、喫煙者の疾患である：ＣＯＰＤの全症例の９０％、そしてＣＯＰＤに起因するすべての死亡の８０〜９０％は、喫煙が原因である。ＣＯＰＤは、大きな医学的問題であり、そして世界中で６番目に多い死因である。４５歳以上の人の約４〜６％が罹患している。
【００１５】
呼吸の妨害は、部分的および一時的に過ぎないこともあるが、ＣＯＰＤは治癒できない。従って、処置の目標は、生活の質を改善し、症状を改善し、急激な悪化を防止し、そして肺機能障害の進行を減速させることである。ここ２０〜３０年間にわたってほとんど変化していない既存の医薬療法は、気道の遮断を広げる気管支拡張剤の使用であり、そして、ある種の状況では、肺の炎症を制御するコルチコステロイドの使用である［P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000）］。喫煙または他の刺激物に起因する肺の慢性的炎症は、疾患の進展の背後にある力である。根底にあるメカニズムには、肺の炎症反応の過程で様々なケモカインを分泌する免疫細胞が含まれる。これは、好中球細胞、続いて肺胞マクロファージを、肺と内腔の結合組織に引き付ける。好中球細胞は、主としてＨＮＥおよびプロテアーゼ３を含むプロテアーゼカクテルを分泌する。これは、局所的なプロテアーゼ／アンチプロテアーゼのバランスをプロテアーゼに有利にシフトさせ、とりわけ野放しのエラスターゼ活性をもたらし、その結果として肺胞細胞のエラスチンの過剰な分解をもたらす［J.E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889-898 (1981); Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154-159 (1982); A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417-433 (1985); P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000）］。この組織分解は、気管支を崩壊させる。これは、肺の弾力性の低下を伴い、呼吸閉塞および呼吸障害を導く。加えて、頻繁かつ持続的な肺の炎症は、気管支のリモデリング、および、その結果として病変の形成を導き得る。そのような病変は、慢性気管支炎の特徴である慢性の咳に寄与する。
【００１６】
アルファ−１アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、小型の内在性タンパク質であり、上記の通り、最も重要な内在性エラスターゼ阻害因子である。このタンパク質の遺伝的欠損（ＡＡＴＤ）を有する患者では、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼのバランスがシフトしている。従って、ＡＡＴＤ患者では、ＨＮＥ作用の有効範囲および持続期間は、各々２.５倍および６.５倍に増加している[T.G. Liou and E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177]。ＡＡＴＤ患者は、肺気腫またはＣＯＰＤを発症するリスクが高く、そして多くのＡＡＴＤ患者では、肺移植が指示される。
【００１７】
気管支拡張症は、気管支木の異常な拡張と理解される。２つの形態が区別され得る：袋形の局所的気管支拡張症、および、全般的な円柱状気管支拡張症。気管支拡張症は、先天性であり得る；しかしながら、殆どの場合で、それらは後天性であり、特に喫煙者に見られる。拡張のために、気管分泌物の排出はより困難になり、保持された気管分泌物は感染を促進する。また、頻繁に、気管支拡張症は、気管分泌物の異常な粘性を伴う嚢胞性線維症などの粘膜の先天性障害の場合に、そして、線毛機能不全症候群の場合に見られる。この症候群（カルタゲナー症候群）の場合、繊毛の構造と機能、そしてそれ故に分泌物の排出が損なわれる。気管支拡張症の他の原因は、例えば腫瘍または異物による、拡張症の近位での閉塞であり得る。気管壁を弱める再発性および持続性の感染も、原因と考えられる。さらに、感染または外因性の病毒の状態に明白に関連づけられない気管支拡張症がある（特発性気管支拡張症）。
【００１８】
気管支拡張症は、肺組織への好中球の遊走を特徴とする。患者は、好中球の活性と保護的阻害タンパク質との顕著な不均衡を示し、好中球により分泌されるプロテアーゼ（主にＨＮＥ）による肺組織の損傷を招く［Schaaf et al., Respiration 67, 52-59 (2000)]。
【００１９】
閉塞性細気管支炎は、細気管支および隣接する肺胞における上皮の破壊およびフィブリンに富む浸出液の形成を伴う、細気管支の炎症である。浸出液の組織化は、細気管支から肺胞に届く結合組織の栓をもたらす。この疾患は、呼吸管における好中球数の増加、および、遊離エラスターゼと内在性エラスターゼ阻害タンパク質との不均衡を特徴とする［Elssner et al., Transpl. Infect. Dis. 3, 168-176 (2001)］。過去の感染および薬剤は、可能性のある原因として議論されている。この疾患は、また、移植拒絶に関連して生じ得る。
【００２０】
急性肺傷害（ＡＬＩ）、および、そのより明白な形態である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、５０〜６０％の死亡率を伴う深刻な障害である。１９９４年の北米・ヨーロッパコンセンサス会議（the North American-European Consensus Conference）（ＮＡＥＣＣ）の定義によれば、ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、急性発症、両側性の放射線学的に可視の浸潤、＜３００ｍｍＨｇ（ＡＬＩ）または＜２００ｍｍＨｇ（ＡＲＤＳ）のＰａＯ２／ＦｉＯ２指数、＜１８ｍｍＨｇの肺毛細血管楔入圧、および、左動脈高血圧症の臨床的証拠がないことにより定義される。
【００２１】
急性肺傷害の発症には、肺障害および肺外障害の両方が先行し得る。胃内容物の吸引、肺炎、喫煙中毒、肺挫傷および溺水が、肺特異的な素因であると考えられる。特に胃内容物の吸引および肺炎は、肺起源のＡＬＩ／ＡＲＤＳの最初の障害として頻繁に見られる。最も頻繁な間接的な事象は、多発性外傷、敗血症、度重なる輸血、急性膵炎および熱傷である。罹患率は、１００,０００人の居住者当たり、１年でＡＬＩの場合は１７.９、ＡＲＤＳの場合は１３.５である［Luhr et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849-1861 (1999）］。
【００２２】
これらの障害の進行における中心的な役割は、肺における大規模な炎症的変化により果たされ、これは広く分岐したメディエーターの系によって誘発される。肺傷害の進行における重要な役割は、また、好中球顆粒球によって果たされ、この数は、炎症プロセスの間に永久的に増加する［Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601 (1996）］。このメディエーターの作用は、肺胞毛細血管膜に損傷を与え、これが、肺胞毛細血管関門の透過性の増加をもたらす。この透過性の増加のために、タンパク質に富む液が、肺胞および間質空間へ透過でき；低圧肺浮腫が発症する。ＡＬＩ／ＡＲＤＳに特徴的なことに、これは、非心原性浮腫である。この浮腫液は、主として、フィブリン、赤血球、白血球、ヒアリン膜および他のタンパク質を含む。活性化好中球の産物と共に、タンパク質に富む浸出液は、サーファクタントの機能不全を導く。この炎症性過程は、サーファクタントを形成するＩＩ型肺細胞の損傷および欠損を引き起こし、サーファクタント産生の減少をもたらす。サーファクタントの欠損は、肺胞における表面張力を上昇させ；肺胞は崩壊し、無気肺（atelectases）が形成される。灌流を維持すると、肺左右シャントの増大をもたらす換気／灌流の不均衡が生じる。さらに、換気する面積はあるが、肺高血圧症のためにもはや十分に灌流しないので、コンプライアンスは低下し、対照的に肺胞死腔は増大する。
【００２３】
肺傷害の重篤度に相関するエラスターゼ活性の増大は、ＡＲＤＳ患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）で測定し得る。肺に損傷のある（例えば、ＬＰＳ投与による）動物モデルで、この効果を再現できる。ここで、エラスターゼ阻害剤（例えば、シベレスタットまたはエラフィン（下記参照））を用いる処置は、ＢＡＬＦ中のエラスターゼ活性を顕著に減少させ、肺機能を改善する。
【００２４】
日本および韓国においては、エラスターゼ阻害剤（シベレスタット、エラスポール（Elaspol（登録商標）））が、ＳＩＲＳに関連する急性肺傷害の処置のために承認されている。可逆的であるが、反応性のあるこの化合物は、ＨＮＥに対して比較的弱い（Ｋｉ ２００ｎＭ）作用しかなく、膵臓エラスターゼにも作用する（ＩＣ５０ ５.６μＭ）。この活性化合物は静脈内投与され、経口投与は不可能である。
【００２５】
エラフィンおよび構造的類似体は、また、治療的に有用なエラスターゼ阻害剤として研究されている。エラフィンは、内在性の低分子タンパク質であり、エラスターゼとプロテイナーゼ３の両方を阻害する。しかしながら、タンパク質作動性（proteinergic）の特性のため、エラフィンの経口投与は不可能である。
【００２６】
本発明の目的は、特に肺障害および心血管系の障害の処置および／または予防に適する、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の、低分子量、非反応性かつ選択的阻害剤として作用する新規物質を提供することである。
【００２７】
ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８２８６３、ＷＯ２００５／０８２８６４およびＷＯ２００８／００３４１２は、様々な１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体を、慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、心筋梗塞、心不全および肺高血圧症の処置用のＨＮＥ阻害剤として開示している。ＷＯ２００７／１２９０６０およびＷＯ２００８／１３５５３７は、テトラヒドロピロロピリミジンジオンをＨＮＥ阻害剤として特許請求している。ＷＯ０１／４０２３１は、複素環と縮合したジヒドロピリミジン類を心房性不整脈の処置用のカリウムチャネル阻害剤として記載している。
【発明の概要】
【００２８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0005620923.tif 000002
＜式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ６またはＮを表し
（式中、Ｒ６は、水素、フッ素または塩素を表す）、
Ｙは、Ｃ−Ｒ７またはＮを表し
［式中、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８の基を表す
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）｝］、
【００２９】
Ｚは、Ｃ−Ｒ９またはＮを表し
〔式中、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表し
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、２個までのフッ素により、置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表し
｛式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして、３個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル中の２個までのＣＨ２基は、安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、２個までのフッ素により置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびオキソからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、フェニル環に縮合していてもよい］、
または、
Ｒ７およびＲ９は、両方とも存在する場合、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル、ピリジルまたはピリミジル環を形成し、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい〕、
【００３０】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノを表すか、
または、
式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１８、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１９または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０の基を表し
｛式中、Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよい）、または、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表し
（ここで、シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
フェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
ｎは、０、１または２の数を表す｝、
Ｒ２は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１の基を表し
｛式中、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにおいて、それぞれ、化学的に安定な化合物をもたらすならば、１個のＣＨ２基は酸素原子により置き換えられていてもよい）｝、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表すか、
または、
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合し、一体となって、式
【化２】
0005620923.tif 000003
｛式中、
＊は、式（Ｉ）に示すジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
＊＊は、式（Ｉ）に示すジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
Ｒ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより置換されていてもよい）｝
の縮合した基を形成し、
Ｒ４は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素または塩素を表す＞
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記に挙げられる式の、式（Ｉ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、例示的実施態様として下記で挙げられ、式（Ｉ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で挙げられる化合物が、すでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００３２】
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、公知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は、すべての互変異性体形態を包含する。
【００３３】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それ自体は医薬的使用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００３４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００３６】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００３７】
本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は、生物学的に活性でも不活性でもよいが、それらの体内滞留時間中に、（例えば、代謝または加水分解により）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００３８】
本発明に関し、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明の目的上、各々１個ないし８個、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルである。
【００３９】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルは、本発明の目的上、各々２個ないし６個および３個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。３個ないし６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、ｎ−ブト−３−エン−１−イル、ｎ−ペント−２−エン−１−イル、ｎ−ペント−３−エン−１−イル、ｎ−ペント−４−エン−１−イル、３−メチルブト−２−エン−１−イルおよび４−メチルペント−３−エン−１−イルである。
【００４０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００４１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。好ましく言及し得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００４２】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明の目的上、アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましく言及し得る例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００４３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００４４】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００４５】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００４６】
モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明の目的上、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし４個の炭素原子を有する各々１個の直鎖または分枝鎖の、そして、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基をそれぞれ有するアミノ基を表す。好ましく言及し得る例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００４７】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明の目的上、１個ないし４個の炭素原子を有し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位で結合している直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましく言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソブチリルである。
【００４８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明の目的上、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基を表す。好ましく言及し得る例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノおよびイソブチリルアミノである。
【００４９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシは、本発明の目的上、１個ないし４個の炭素原子を有し、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位でさらなる酸素原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましく言及し得る例は、アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチロキシおよびイソブチロキシである。
【００５０】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明の目的上、３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００５１】
４員ないし６員の複素環は、本発明の目的上、全部で４個ないし６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、単環式飽和複素環を表す。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環である。言及し得る例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルである。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００５２】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明の目的上、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。言及し得る例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルである。チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが好ましい。
【００５３】
ハロゲンは、本発明の目的上、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましいのは、塩素、フッ素または臭素である；特に好ましいのは、フッ素または塩素である。
本発明の目的上、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００５４】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りの無い限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在するすべてのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００５５】
好ましいのは、式中、ＡがＣＨまたはＮを表す、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、ＹがＣ−Ｒ７を表し、ＺがＮを表す式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、ＹがＮを表し、ＺがＣ−Ｒ９を表す式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、ＹおよびＺが両方ともＮを表す式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−ＳＯ２−Ｒ２０の基を表す式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５７】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ２が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１の基を表し
（式中、Ｒ２１は、ヒドロキシルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）、
Ｒ３が、メチルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４がトリフルオロメチルを表し、Ｒ５が水素を表す式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５８】
特に好ましいのは、式中、
ＡがＣＨを表し、
ＹがＣ−Ｒ７またはＮを表し、
ＺがＣ−Ｒ９またはＮを表し
〔ここで、２個の環構成員ＹおよびＺの少なくとも１個がＮを表し、
Ｒ７は、水素、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８の基を表し
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）｝、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして、２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表す
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝］〕、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは式−ＳＯ２−Ｒ２０の基を表し
（式中、Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ２が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１の基を表し
（式中、Ｒ２１は、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルを表す）、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５９】
ことさら好ましいのは、式中、
ＡがＣＨを表し、
ＹがＣ−Ｒ７またはＮを表し、
ＺがＣ−Ｒ９またはＮを表し
〔ここで、ＹはＣ−Ｒ７を表し、かつ、ＺはＮを表すか、または、ＹはＮを表し、かつ、ＺはＣ−Ｒ９を表し、
Ｒ７は、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し
｛式中、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）｝、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ９は、式−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３の基を表す
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして３個までのフッ素により置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの２個までの同一であるかまたは異なる置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい｝］〕、
Ｒ１が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルを表し、
Ｒ２が、シアノ、アセチル、エトキシカルボニルまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６０】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｙが、Ｎを表し、
Ｚが、Ｃ−Ｒ９を表し
［式中、Ｒ９は式−ＮＨＲ１２または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４の基を表す
｛式中、Ｒ１２は、式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基を表し、
Ｒ１４は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（これは、２個までのメチルにより、そして２個までのフッ素により置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝］、
Ｒ１が、水素またはメチルスルホニルを表し、
Ｒ２が、シアノを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６１】
特に重要なのは、ジヒドロピリミジン環の４位で式（Ｉ−ｅｎｔ）
【化３】
0005620923.tif 000004
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
に示す配置を有する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６２】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおける特定のラジカルの定義は、各場合で与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、まず、式（ＩＩ）
【化４】
0005620923.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化５】
0005620923.tif 000006
（式中、ＹおよびＺは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化６】
0005620923.tif 000007
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の中間体を得、次いで、これをその場で（in situ）、または酸に触媒される別の反応工程で環化し、式（Ｖ）
【化７】
0005620923.tif 000008
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、化合物（Ｖ）を銅（ＩＩ）触媒および塩基の存在下で式（ＶＩ）
【化８】
0005620923.tif 000009
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
のフェニルボロン酸とカップリングし、式（Ｉ）の化合物を得、
かくして得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６４】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、特に、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、または、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物の使用である。
【００６５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、特に、プロリン（ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態で）および常套の有機アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホリンである。好ましいのは、Ｄ,Ｌ−プロリンの使用である。
【００６６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋５０℃で実施する。この反応は、常圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６７】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）の環化は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはピリジンなどの溶媒中で、または、これらの混合物中で、各々の還流温度で実施する。必要に応じて、反応をマイクロ波照射下で実施するのが有利であり得る。
【００６８】
この反応に適する酸触媒は、常套の無機または有機酸、例えば、硫酸、塩化水素／塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである。好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン酸の使用である。
【００６９】
十分に電子豊富な式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、連続反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｖ）を、一工程で実施することもできる。そのような一工程反応に適する塩基は、特に、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムまたはリン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸二水素カリウムなどの弱塩基である。好ましいのは、重炭酸ナトリウムの使用である。
【００７０】
この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの双極性非プロトン性溶媒中で、＋５０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用である。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）；一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７１】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、または、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタンまたはジクロロメタンとピリジンの混合物の使用である。
【００７２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、特に、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムなどのアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などのアミド、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンまたは２,６−ルチジンなどの有機アミン塩基が含まれる。好ましいのは、必要に応じてピリジンと組み合わせたトリエチルアミンの使用である。
【００７３】
遷移金属に触媒されるＮ−アリール化反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に好ましい触媒は、酢酸、炭酸、塩化または硫酸銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）塩であり、場合により、活性化した元素の銅と組み合わせる。あるいは、例えばパラジウム黒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物を使用することも可能であり、必要に応じて、アセトニトリル、ベンゾニトリル、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの錯体配位子と組み合わせる。パラジウム／銅の混合系も適する。使用する触媒は、好ましくは、単独または活性化銅と組み合わせた酢酸銅（ＩＩ）である。
【００７４】
カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃で実施する。必要に応じて、マイクロ波照射下の反応が有利であり得る。
【００７５】
式（Ｖ）の化合物においてＺがＣ−Ｒ９を表し、Ｒ９がアミノを表すならば、フェニルボロン酸（ＶＩ）とのカップリング反応に先立ち、このアミノ基を保護基で不活性化する必要がある。この目的に適するのは、常套のアミノ保護基、例えば、フタルイミド、トリチル、ベンジリデン、ジフェニルメチレン、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。これらの保護基の導入と除去は、当業者に周知の方法で実施する [例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 参照］。好ましいのは、フタルイミドまたはトリフルオロアセチル基の使用である。
【００７６】
フェニルボロン酸（ＶＩ）とのカップリング後に得られる、かくしてＮ−保護された化合物のいくつかは、また、有意なＨＮＥ−阻害作用を示し、従って、それらは本発明の範囲、即ち、式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００７７】
これらのＮ−アリール化反応において、フェニルボロン酸（ＶＩ）の代わりに、対応する臭化、ヨウ化またはトリフルオロメタンスルホン酸フェニルをカップリングパートナーとして使用することも可能である。ここで、溶媒、塩基、触媒、反応温度および保護基などの上記の反応パラメーターを、同様に適用する。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法により、酸および／または塩基に触媒される式（ＶＩＩ）のアルデヒドと式（ＶＩＩＩ）のケト化合物
【化９】
0005620923.tif 000010
（式中、ＡおよびＲ１並びにＲ２およびＲ３は、各々、上記の意味を有する）
の縮合により、得ることができる［下記反応スキーム４、５および７参照］。
【００７９】
Ｒ２およびＲ３が相互に結合し、一体となって式
【化１０】
0005620923.tif 000011
｛式中、＊および＊＊が、上記の結合点を示し、Ｒ２２は上記の意味を有する｝
の縮合した基を形成する本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）
【化１１】
0005620923.tif 000012
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
Ｒ２１Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す）
の化合物を不活性溶媒中でブロム化し、式（ＩＸ）
【化１２】
0005620923.tif 000013
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２１Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、式（Ｘ）
Ｒ２２−ＮＨ２      （Ｘ）
（式中、Ｒ２２は上記の意味を有する）
の化合物と、環化して反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１３】
0005620923.tif 000014
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることによっても製造できる。
【００８０】
工程（Ｉ−Ａ）→（ＩＸ）のブロム化は、好ましくは、元素の臭素を使用して、クロロホルムなどの常套の不活性溶媒中、−２０℃ないし＋４０℃の温度で実施する。これらの反応条件下で、ラジカルＲ２１Ａ中に存在するＣＣ二重結合［Ｒ２１Ａ＝（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニル］もブロム化され得る；しかしながら、これは、後続の化合物（Ｘ）との閉環反応において、妨害する作用を有さない。
【００８１】
工程（ＩＸ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）のラクタム形成は、好ましくは、不活性溶媒としてのアセトンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、−２０℃ないし＋６０℃の温度で実施する。必要に応じて、補助塩基としてのトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンの使用が有利であり得る。
【００８２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、上記の反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｖ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）と同様に得ることができる。
【００８３】
ＹがＣ−Ｒ７を表し、Ｒ７がアミノを表し、ＺがＮを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化１４】
0005620923.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、ヒドラジン水和物を用いて、適する酸化剤の存在下、式（ＸＩＩ）
【化１５】
0005620923.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを臭化シアンと環化して反応させ、式（Ｉ−Ｃ）
【化１６】
0005620923.tif 000017
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物とすることにより製造できる。
【００８４】
工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）における脱硫化は、好ましくは、酸化条件下で実施する。特に適する酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）である；あるいは、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸を使用することも可能である。
【００８５】
この反応に適する不活性溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、または、ペンタン、ヘキサン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、あるいは、水である。そのような溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールまたはエタノールとの混合物中のトルエンの使用である。
【００８６】
変形（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。必要に応じて、反応をマイクロ波照射下で実施するのが有利であり得る。
【００８７】
工程（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）の臭化シアンとの反応のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−メトキシエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの双極性非プロトン性溶媒、並びに、これらの溶媒の混合物である。好ましいのは、メタノールの使用である。
【００８８】
臭化シアンとの反応および後続の化合物（Ｉ−Ｃ）への環化は、補助塩基を添加せずに実施できる；しかしながら、必要に応じて、常套の無機または有機塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用するのが有利であり得る。
【００８９】
変形（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）は、一般的に、−２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。ここでも、反応をマイクロ波照射下で実施するのが有利であり得る。
【００９０】
式（ＸＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、ポリリン酸エステルに触媒される式（ＶＩＩ）のアルデヒドと式（ＶＩＩＩ）のケト化合物および式（ＸＩＩＩ）のチオウレア誘導体
【化１７】
0005620923.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の縮合により、製造できる［下記の反応スキーム８およびＷＯ２００４／０２４７０１に記載の方法も参照］。
【００９１】
好都合であれば、さらなる本発明による式（Ｉ）の化合物を、個々の置換基の官能基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ９で挙げたものの変換により、上記の方法により得た他の式（Ｉ）の化合物から出発して、製造することもできる。これらの変換は、当業者に公知の常套の方法に従って実施し、例えば、求核または求電子置換反応、遷移金属に媒介されるカップリング反応（例えば、鈴木またはヘック反応）、酸化、還元、水素化、アルキル化、アシル化、アミノ化、ヒドロキシル化、エーテル化、エステル化、エステル開裂およびエステル加水分解、ニトリル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメートおよびウレアの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む［下記の反応スキーム６および８および例示的実施態様を参照］。
【００９２】
従って、例えば、ＹがＮを表し、ＺがＣ−Ｒ９を表し、Ｒ９が−ＮＲ１２Ｒ１３を表し、Ｒ１２およびＲ１３が上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）
【化１８】
0005620923.tif 000019
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物から出発して、適当なＮ−アルキル化またはＮ−アシル化反応により得ることができ、ここで、化合物（Ｉ−Ｄ）は、上記の一般的方法により得ることができる［下記反応スキーム５および６も参照］。
【００９３】
本発明による化合物の、対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、都合に応じて、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の段階で、または、化合物（Ｖ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の段階で早くも可能であり、次いで、後者は、分離形態で、上記の工程に従ってさらに反応させることができる。そのような立体異性体の分離は、当業者に公知の常套の方法で実施できる；好ましいのは、クロマトグラフィーの方法、特にキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００９４】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献に記載の常套の方法により製造できる。
【００９５】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかは、購入できるか、文献から知られているか、または、それらは、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、下記の反応スキーム１−３、並びに、そこで引用する文献も参照］。
【００９６】
上記の方法は、下記の反応スキームにより例示的に説明できる：
スキーム１
【化１９】
0005620923.tif 000020
【００９７】
スキーム２
【化２０】
0005620923.tif 000021
【００９８】
スキーム３
【化２１】
0005620923.tif 000022
[例えば、W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); J.J. Li et al., J. Med. Chem. 39, 1846 (1996); K.N. Dack et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (16), 2061 (1998)参照]。
【００９９】
スキーム４
【化２２】
0005620923.tif 000023
【０１００】
スキーム５
【化２３】
0005620923.tif 000024
【０１０１】
スキーム６
【化２４】
0005620923.tif 000025
【０１０２】
スキーム７
【化２５】
0005620923.tif 000026
【０１０３】
スキーム８
【化２６】
0005620923.tif 000027
【０１０４】
本発明による化合物は、有用な薬理的特性を有し、ヒトおよび動物の障害の予防および処置に使用できる。
本発明による化合物は、強力な低分子量の非反応性かつ選択的なヒト好中球エラスターゼの阻害剤であり、従って、特に、好中球エラスターゼが炎症性事象および／または組織または血管リモデリングに関与している障害および病的過程の処置および／または予防に適する。
【０１０５】
本発明の目的上、これには、特に、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋の炎症（心筋炎）および他の心臓の自己免疫疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心筋梗塞、心原性ショック、心不全、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、アテローム性動脈硬化症、腎臓の炎症性障害、腸の慢性炎症（ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ性障害、炎症性皮膚障害、並びに、炎症性眼障害のような障害が含まれる。
【０１０６】
本発明による化合物は、さらに、断続的または持続的経過を伴う様々な重篤度の喘息障害（難治性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤または粉塵によって誘発される喘息）、様々な形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連疾患、咳および風邪（慢性炎症性の咳、医原性の咳）、鼻粘膜の炎症（薬剤に関連する鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、枯草熱）およびポリープの処置および／または予防のために使用できる。
【０１０７】
加えて、本発明による化合物は、また、微小および大血管の傷害（脈管炎）、再灌流障害、動脈および静脈血栓、糖尿病性および非糖尿病性腎症、糸球体腎症、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿、急性および慢性腎機能不全、急性および慢性腎不全、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、勃起機能不全、ハンナー（Hunner）潰瘍、ペイロニー病、動脈性高血圧症、ショック、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、心不全、脳卒中、内皮機能不全、末梢および心血管障害、末梢灌流の障害、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全に関連する浮腫などの浮腫形成、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬレベル、並びに、高濃度のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）、脂質異常症（高コレステロール血症、高グリセリド血症、高濃度の食後の血漿トリグリセリド、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、並びに、代謝障害（メタボリック症候群、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、脂肪過多症、並びに、網膜症、腎症およびニューロパシーなどの糖尿病続発症）、腫瘍性障害（皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖管の癌腫、並びに、例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系の悪性腫瘍）、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進（hyperthyreosis））、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、例えば、アバクリブス皮膚炎（dermatitis abacribus）、日光過敏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア性皮膚炎（ammonia dermatitis）、作為性皮膚炎（facticial dermatitis）、自家性皮膚炎（autogenic dermatitis）、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎（dermatitis calorica）、火傷性皮膚炎（dermatitis combustionis）、凍傷性皮膚炎（dermatitis congelationis）、化粧品皮膚炎、痂皮性皮膚炎（dermatitis escharotica）、剥脱性皮膚炎、壊疸性皮膚炎（dermatitis gangraenose）、うっ滞性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎（lichenoid dermatitis）、線状皮膚炎（dermatitis linearis）、悪性皮膚炎（dermatitis maligna）、薬剤発疹性皮膚炎（medicinal eruption dermatitis）、手掌または足裏の皮膚炎（dermatitis palmaris and plantaris）、寄生虫性皮膚炎（parasitic dermatitis）、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎（dermatitis pustularis）、脂漏性皮膚炎（seborrhoeic dermatitis）、日光皮膚炎、中毒性皮膚炎（toxic dermatitis）、メレニー潰瘍（Meleney's ulcer）、接触性皮膚炎（dermatitis veneata）、感染性皮膚炎（infectious dermatitis）、発熱性皮膚炎（pyrogenic dermatitis）および口囲皮膚炎などの様々な形態の皮膚炎、並びに、角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑症、リンパ腫、皮膚がん、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群（Weber-Christian syndrome）、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡）、炎症性眼疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザ、アデノおよびコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）、骨格の骨および関節並びに骨格筋の障害（多種多様の形態の関節炎、例えば、アルカプトン尿性関節炎（arthritis alcaptonuria）、強直性関節炎（arthritis ankylosans）、赤痢型関節炎（arthritis dysenterica）、滲出性関節炎（arthritis exsudativa）、真菌性関節炎（arthritis fungosa）、淋菌性関節炎（arthritis gonorrhoica）、破壊性関節炎、乾癬性関節炎（arthritis psoriatica）、化膿性関節炎（arthritis purulenta）、リウマチ性関節炎、漿液性関節炎（arthritis serosa）、梅毒性関節炎（arthritis syphilitica）、結核性関節炎（arthritis tuberculosa）、尿酸関節炎（arthritis urica）、色素性絨毛結節性関節炎（arthritis villonodularis pigmentosa）、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎（metastatic arthritis）、さらに、スティル症候群（Still syndrome）、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、クラットン症候群（Clutton syndrome）、ポンセット症候群（Poncet syndrome）、ポット症候群（Pott syndrome）およびライター症候群（Reiter syndrome）、多種多様な形態の関節症、例えば、変形性関節症（arthropathie deformans）、神経障害性関節症（arthropathie neuropathica）、更年期関節症（arthropathie ovaripriva）、乾癬性関節症（arthropathie psoriatica）および脊髄ろう性関節症（arthropathie tabica）、全身性強皮症、多種多様な形態の炎症性ミオパチー、例えば、流行性ミオパチー（myopathie epidemica）、線維性ミオパチー（myopathie fibrosa）、ミオグロビン尿性ミオパチー（myopathie myoglobinurica）、骨化性ミオパチー（myopathie ossificans）、神経症性骨化性ミオパチー（myopathie ossificans neurotica）、多発性進行性骨化性ミオパチー（myopathie ossificans progressiva multiplex）、化膿性ミオパチー（myopathie purulenta）、リウマチ性ミオパチー（myopathie rheumatica）、旋毛虫性ミオパチー（myopathie trichinosa）、熱帯性ミオパチー（myopathie tropica）およびチフス性ミオパチー（myopathie typhosa）、並びに、ギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群（Muenchmeyer syndrome））、動脈の炎症性変化（多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎（mesarteritis）、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎（arteritis deformans）、側頭動脈炎（arteritis temporalis）、頭蓋動脈炎（arteritis cranialis）、巨細胞性動脈炎（arteritis gigantocellularis）および肉芽腫性動脈炎（arteritis granulomatosa）、並びに、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、強皮症（dermatosclerosis）、並びに、炎症性または免疫性成分を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病（lepra）、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の処置および／または予防のために、臓器移植後の拒絶反応のために、そして、創傷治癒および血管形成（特に慢性創傷の場合）のために使用され得る。
【０１０８】
その特性プロフィールによって、本発明による化合物は、特に、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、敗血症および全身性炎症反応性症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＦ、ＭＯＤＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病、大腸炎）、慢性気管支炎、喘息、鼻炎、関節リウマチ、炎症性皮膚および眼疾患、動脈硬化症および癌性障害の処置および／または予防に適する。
【０１０９】
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および／または予防方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１１０】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および、１種またはそれ以上の更なる活性化合物を含む、特に上記の障害の処置および／または予防用の医薬を提供する。組み合わせに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
【０１１１】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくは、キナーゼ阻害剤類の群から、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの；
【０１１２】
・細胞外マトリックスの分解およびリモデリングを阻害する化合物、例えば、そして好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、特に、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼ（ここでは、特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３）およびメタロエラスターゼ（metalloelastase）（ＭＭＰ−１２）の阻害剤；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば、そして好ましくは、５−ＨＴ２ｂ受容体のアンタゴニスト；
【０１１３】
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、並びに、吸入ＮＯ；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存する可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しない可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
【０１１４】
・プロスタサイクリン類似体、例えば、そして好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
【０１１５】
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
【０１１６】
・気管支拡張効果を有する物質、例えば、そして好ましくは、ベータ−アドレナリン受容体アゴニストの群からのもの、例えば、特に、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロールまたはサルメテロール、または、抗コリン作用薬の群からのもの、特にイプラトロピウム臭化物；
【０１１７】
・抗炎症作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、糖質コルチコイドの群からのもの、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾン；
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
【０１１８】
・血圧を下げる活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からのもの；および／または、
【０１１９】
・脂質代謝を改変する有効成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ（pelitinib）、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンズチニブ（tandutinib）、ティピファニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５またはＹ−２７６３２と組み合わせて用いる。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、セロトニン受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＰＲＸ−０８０６６と組み合わせて用いる。
【０１２２】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１２９】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１４０】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１５５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明による化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１５６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１５７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１５８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器エアロゾル）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与並びに吸入による投与が好ましい。
【０１５９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１６０】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１６１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１６２】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１６３】
Ａ. 実施例
略語：
【表１】
0005620923.tif 000028
【０１６４】
【表２】
0005620923.tif 000029
【０１６５】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分−３.０分−４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.0 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋０.５ｍｌ５０％濃度ギ酸；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分−３.０分−４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１７３】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１７４】
方法１０（ＨＲ−ＭＳ）：
装置：LTQ Orbitrap 質量分析機 (Bremen, Germany) および APCI イオン供給源を備えたAgilent 1100 HPLC システム。この装置を陽イオンモードで操作する。較正のために、製造業者から提供された混合物を使用する：１％酢酸を含むアセトニトリル／メタノール／水溶液中の、カフェイン、Ｌ−メチオニルアルギニルフェニルアラニルアラニンアセテート（ＭＲＦＡ）および Ultramark 1621。質量分析機を、６０.０００（ｍ／ｚ＝４００）の解像度で操作する（フルスキャンモード、Xcalibur 2.0 ソフトウェア; ThermoScientific, Bremen, Germany)。
【０１７５】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分−３.０分−４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１７６】
方法１２（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）
【０１７７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
【化２７】
0005620923.tif 000030
４−シアノベンズアルデヒド（３６０.０ｇ、２.７５ｍｏｌ）およびナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オレート（２８８.５ｇ、２.７５ｍｏｌ、１ｅｑ.；製造には、R. Troschuetz, Archiv der Pharmazie 1984, 317, 709-713参照）を、まず、ジクロロメタン（２０ｌ）に加えた。次いで、氷酢酸（１９６.５ｍｌ、３.４３ｍｏｌ、１.２５ｅｑ.）およびピペリジン（２７.２ｍｌ、０.２７４ｍｏｌ、０.１ｅｑ.）を添加し、混合物を、還流下、水分離装置を装着して加熱した（１８時間）。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。固体残渣を６回エタノールでトリチュレートし、次いで吸引濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物４２７ｇ（理論値の７９％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 280.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 197.3 (100), 278.3 (25) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.45 (s, 1H) (DMSO ピークにより隠されたメチル基のシグナル).
【０１７８】
実施例２Ａ
（ｒａｃ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２８】
0005620923.tif 000031
アルゴン下、４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（１５.０ｇ、７６.４５ｍｍｏｌ）、３,５−ジアミノトリアゾール（１５.１５ｇ、１５２.９０ｍｍｏｌ、２.０ｅｑ.）、Ｄ,Ｌ−プロリン（７.０４ｇ、６１.１６ｍｍｏｌ、０.８ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（４Å、５ｇ）を、ジクロロメタン（８００ｍｌ）、ピリジン（８００ｍｌ）およびＤＭＦ（１６００ｍｌ）の混合物に懸濁し、混合物を３日間撹拌した。次いで、さらなる３,５−ジアミノトリアゾール（４.０ｇ、４０.３７ｍｍｏｌ、０.５ｅｑ.）およびＤ,Ｌ−プロリン（４.０ｇ、３４.７４ｍｍｏｌ、０.４５ｅｑ.）を添加し、混合物をさらに５日間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した（中間体４−［２−シアノ−１−（３,５−ジアミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−３−オキソブチル］ベンゾニトリル）。
【０１７９】
次いで、トルエン（５００ｍｌ）、ピリジン（３００ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（１.１ｇ、５.７８ｍｍｏｌ、０.０８ｅｑ.）を中間体に添加し、混合物を還流下で加熱した（１時間）。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。エタノール（３００ｍｌ）を添加し、残渣を懸濁し、超音波浴中で撹拌し、次いで、固体を濾過した。生成物をもう一度エタノール（３００ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、最終的に高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物１６.７０ｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 278.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 276.4 (85) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
【０１８０】
実施例３Ａ
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２９】
0005620923.tif 000032
アルゴン下、（ｒａｃ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１５ｇ、５４.１ｍｍｏｌ）を、無水フタル酸（１１.２２ｇ、７５.７ｍｍｏｌ、１.４ｅｑ.）と共に、トルエン（５００ｍｌ）およびピリジン（６００ｍｌ）の混合物に懸濁し、トリエチルアミン（１.５１ｍｌ、１０.８ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱した。次いで、さらなるピリジン（２００ｍｌ）、無水フタル酸（８ｇ、５４.０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１.５１ｍｌ、１０.８ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下でさらに１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた（１２時間）。３回、粗生成物をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、１時間撹拌し、濾過し、ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られた生成物は、明るいベージュ色の固体（２０ｇ）であり、それをＤＭＦ／メタノールから再結晶した。このために、固体をまず熱いＤＭＦ（２５０ｍｌ、１５０℃）に溶解し、次いで、冷たいＤＭＦ溶液をゆっくりと、撹拌しながらメタノール（１.３ｌ）に注ぎ、その際、生成物が析出した。沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。ＤＭＦ／メタノールからの沈殿により、表題化合物１５.９１ｇ（純度９９％、理論値の７１.５％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.95 (br. m, 6H), 11.55 (s, 1H).
【０１８１】
実施例４Ａ
４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル
【化３０】
0005620923.tif 000033
方法Ａ：
反応をアルゴン下で実施した。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３０００ｍｇ、２２.２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオレート（１５７２ｍｇ、２０.２ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に加え、炭酸カリウム（６９７３ｍｇ、５０.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノール（１０：１）に懸濁し、懸濁液中に存在する不溶性の炭酸カリウムを濾過した。濾液を再濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、所望の化合物２.５１ｇ（理論値の６４％）を得た。
【０１８２】
方法Ｂ：
塩素苛性アルカリ洗浄機（chlorine lye washer）を利用して反応を実施した。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（２００ｇ、１４７９.９ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ（１.５ｌ）に加え、混合物を４０℃に温め、少しずつ（約２５ｇずつ）ナトリウムメタンチオレート（全部で１２６.８ｇ、１６２７.９ｍｍｏｌ）を添加した。添加中に、温度は１００℃に上昇した。まず反応混合物を１７５℃の浴温度で１.５時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水（７.５ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（各１８７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１８７５ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：石油エーテル／酢酸エチル９５：５、約３０ｌ）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させ、所望の化合物１７２ｇ（理論値の７１％）を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
【０１８３】
実施例５Ａ
４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３１】
0005620923.tif 000034
方法Ａ：
４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル（１４０５０ｍｇ、８０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（５０９２３ｍｇ、２０６.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物をまず０℃で４０分間、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿した３−クロロ安息香酸を濾過し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、１：２）により精製した。これにより、所望の化合物１３.６５ｇ（理論値の８１％）を得た。
【０１８４】
方法Ｂ：
３−クロロ過安息香酸（２５０１ｇ、１０１４４.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２７.２ｌに溶解し、混合物を１０℃に冷却し、４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル（５５２ｇ、３３８１.５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、混合物を室温で５時間撹拌した。沈殿した３−クロロ安息香酸を吸引濾過し、固体をジクロロメタン（３ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｌ）で撹拌し、混合物を濾過し、有機相を分離した。後者をもう一度１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｌ）で撹拌し、水酸化ナトリウム溶液から分離し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｌ）に懸濁し、１０分間撹拌し、次いで濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の化合物６１３ｇ（理論値の９３％）を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
【０１８５】
実施例６Ａ
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３２】
0005620923.tif 000035
方法Ａ：
この反応は、アルゴン下で実施した。４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１３.００ｇ、６６.６ｍｍｏｌ）および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０.３１５ｇ、８６.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、１４０℃で１４時間撹拌した。反応を完了させるために、次いで、さらなる１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（３.９６７ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、さらに精製せずに、残渣を次の工程で反応させた。
【０１８６】
方法Ｂ：
この反応は、アルゴン下で実施した。４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（６１２ｇ、３１３４.６ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ（６.１２ｌ）に加え、１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（８５９ｇ、７２０９.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％濃度塩化ナトリウム溶液３５ｌに注ぎ、各場合で１０ｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｌ）で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物１０９８ｇ（理論値の９８％）を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 8.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+.
【０１８７】
実施例７Ａ
４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３３】
0005620923.tif 000036
方法Ａ：
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１６.６６６ｇ、６６.６ｍｍｏｌ）を、まず、水／ＴＨＦ（１：１、５００ｍｌ）に加え、過ヨウ素酸ナトリウム（４２.７２２ｇ、１９９.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製した。これにより、所望の化合物４.６ｇ（理論値の３３％）を得た。
【０１８８】
方法Ｂ：
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１０９８ｇ、３０７０.５ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ／水（１：１、１３.８ｌ）に加え、過ヨウ素酸ナトリウム（１９７０ｇ、９２１１.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、酢酸エチル（１７ｌ）で洗浄した。水（１７ｌ）を合わせた濾液に添加し、抽出後、水相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（８.５ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（８.５ｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル９：１、６０ｌ）により、残渣の精製を実施した。生成物画分を濃縮し、残渣を石油エーテルに懸濁し、次いで吸引濾過し、固体を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物４３６ｇ（理論値の６５％）を得た。
GC-MS (方法 12): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
【０１８９】
実施例８Ａ
４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３４】
0005620923.tif 000037
４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（３.０ｇ、１４.３４ｍｍｏｌ）およびナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オキシド（１.６６ｇ、１５.８ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.；R. Troschuetz, Archiv der Pharmazie 1984, 317, 709-713 参照）を、まず、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）に加えた。次いで、氷酢酸（１.０３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、１.２５ｅｑ.）およびピペリジン（１４２μｌ、１.４３ｍｍｏｌ、０.１ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下、水分離装置を装着して加熱した（１８時間）。次いで、反応溶液を水（５０ｍｌ）で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回（各１００ｍｌ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体残渣をエタノールに６回懸濁し、もう一度吸引濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物２.７ｇ（純度７０％、理論値の４８％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.29 分; MS (ESIneg): m/z (%) = 209.4 (100), 273.3 (45) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 8.05 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
【０１９０】
実施例９Ａ
（ｒａｃ）−２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３５】
0005620923.tif 000038
アルゴン下、４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１.０ｇ、３.６５ｍｍｏｌ）、３,５−ジアミノトリアゾール（１.０８ｇ、１０.９４ｍｍｏｌ、３.０ｅｑ.）、Ｄ,Ｌ−プロリン（２１４ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ、０.７ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（４Å、０.５ｇ）を、ピリジン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物に懸濁し、３日間撹拌した。さらなる３,５−ジアミノトリアゾール（３６１ｍｇ、３.６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、混合物をさらに５日間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した（中間体４−［２−シアノ−１−（３,５−ジアミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−３−オキソブチル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル）。
【０１９１】
トルエン（６８ｍｌ）、ピリジン（５５ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、０.１４ｅｑ.）を中間体に添加し、混合物を還流下で加熱した（１時間）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。エタノール（３０ｍｌ）を添加し、残渣を懸濁し、超音波浴中で撹拌し、次いで、固体を濾過し、最終的に高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物６７３ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 356.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 354.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.40 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０１９２】
実施例１０Ａ
（ｒａｃ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化３６】
0005620923.tif 000039
アルゴン下、（ｒａｃ）−２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、無水フタル酸（５０.０２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、２.０ｅｑ.）と共に、トルエン（４ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物に懸濁し、トリエチルアミン（４.７μｌ、０.０３４ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣から、生成物を、超音波浴中でのエタノール（２ｍｌ）の添加により沈殿させた。沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物６７ｍｇ（理論値の７５.６％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.0 (100) [M+H]+, 507.9 (30) [M+Na]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 484.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
【０１９３】
実施例１１Ａ
エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化３７】
0005620923.tif 000040
アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（１２.２ｇ、５０.１ｍｍｏｌ；製造は、ＷＯ２００４／０２０４１０−Ａ２、実施例３２Ａ参照）および１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン（６.０ｇ、６０.５ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。固体の重炭酸ナトリウム（３０.７ｇ、３６５.６ｍｍｏｌ、６ｅｑ.）を添加し、混合物を６３℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣をエタノールに懸濁し、撹拌し、次いで、生成物を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物１２.４５ｇ（理論値の７６％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 325.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 323.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
【０１９４】
実施例１２Ａ
エチル７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化３８】
0005620923.tif 000041
アルゴン下、エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５.０ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（３.４ｇ、２３.１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）をトルエン（４００ｍｌ）およびピリジン（２００ｍｌ）の混合物に溶解し、トリエチルアミン（４２μｌ、０.３ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（各１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、１２時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物６.６７ｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 455.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 453.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (m, 4H), 11.15 (s, 1H).
【０１９５】
実施例１３Ａ
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化３９】
0005620923.tif 000042
アルゴン下、エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（３５μｌ、０.２５ｍｍｏｌ、１.６ｅｑ.）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（６０.６ｍｇ、理論値の９３％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 421.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 419.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.1 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). 
【０１９６】
実施例１４Ａ
ベンジル４−ニトロフェニル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝イミドジカルボネート
【化４０】
0005620923.tif 000043
アルゴン保護ガス雰囲気下、０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２７.２ｍｇ、１３５μｍｏｌ、２.５ｅｑ.）、トリエチルアミン（１１.１ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２.６ｅｑ.）およびＤＭＡＰ（０.７ｍｇ、５.４μｍｏｌ、０.１ｅｑ.）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ；実施例３８）の溶液に添加し、次いで、混合物を５時間撹拌した。この反応溶液をそのまま、さらに精製せずに後続の反応に使用した。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 721.4 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 719.4 (100) [M-H]-.
【０１９７】
実施例１５Ａ
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４１】
0005620923.tif 000044
アルゴン雰囲気下、３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（２４４ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）および４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、０.８ｅｑ.）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体重炭酸ナトリウム（８０３ｍｇ、９.６ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液からＤＭＦを減圧下で留去した。残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を固体（３８.２ｍｇ、純度８０％、理論値の７％）として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 307.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 305.0 (100) [M-H]-. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.3 (s, 1H).
【０１９８】
実施例１６Ａ
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６カルボニトリル
【化４２】
0005620923.tif 000045
アルゴン雰囲気下、３−（２−チエニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（３１８ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）および４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、０.８ｅｑ.）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（８０３ｍｇ、９.６ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を固体として得た（７３.７ｍｇ、純度９１％、理論値の１２％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 344.9 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 343.0 (100) [M-H]-. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 11.4 (s, 1H).
【０１９９】
実施例１７Ａ
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６カルボキシレート
【化４３】
0005620923.tif 000046
アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（３００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体重炭酸ナトリウム（５１８ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２３３ｍｇ、理論値の５０％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 310.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 308.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 2H) 10.95 (s, 1H).
【０２００】
実施例１８Ａ
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４４】
0005620923.tif 000047
アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（２９７ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（１５３ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）をＤＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（５１３ｍｇ、６.１ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１９１ｍｇ、理論値の４２％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 340.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 338.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 10.85 (s, 1H).
【０２０１】
実施例１９Ａ
（ｒａｃ）−ジエチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２,６−ジカルボキシレート
【化４５】
0005620923.tif 000048
アルゴン雰囲気下、エチル３−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（１.１８ｇ、４.９ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（１.８６ｇ、２２.１ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１.３ｇ、理論値の８０％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 382.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 380.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
【０２０２】
実施例２０Ａ
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２,５−ジメチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４６】
0005620923.tif 000049
アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（３８１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）および５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン（２００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（６５９ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３００ｍｇ、理論値の４６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 324.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 322.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.1 (t, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 10.75 (s, 1H).
【０２０３】
実施例２１Ａ
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４７】
0005620923.tif 000050
アルゴン下、４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）,３−メトキシ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（２９１ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ.）、Ｄ,Ｌ−プロリン（１５１ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ、０.５ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（４Å、０.５ｇ）を、ピリジン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物中で撹拌した（４日間）。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空下で１２時間乾燥させた（中間体４−［１−（５−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−シアノ−３−オキソブチル］ベンゾニトリル）。
【０２０４】
トルエン（３０ｍｌ）、ピリジン（２０ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（３１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０.１ｅｑ.）を中間体に添加し、混合物を還流下で加熱した（１時間）。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。エタノール（１０ｍｌ）を添加し、残渣を超音波浴中で懸濁し、撹拌し、次いで、生成物を濾過した。生成物をもう一度エタノール（１０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、最終的に高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物１７９ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 293.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 291.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.2 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.25 (s, 1H).
【０２０５】
実施例２２Ａ
（ｒａｃ）−エチル６−（４−シアノフェニル）−８−メチル−６,９−ジヒドロピリミド［２,１−ｆ］プリン−７−カルボキシレート
【化４８】
0005620923.tif 000051
アルゴン雰囲気下、７Ｈ−プリン−８−アミン（３００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（７０２ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（９３２ｍｇ、１１.１ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。適当な画分の凍結乾燥後、表題化合物を固体として得た（４３０ｍｇ、理論値の５４％）。異性体の化合物（ｒａｃ）−エチル９−（４−シアノフェニル）−７−メチル−６,９−ジヒドロピリミド［１,２−ｅ］プリン−８−カルボキシレート（実施例２３Ａ参照）を、副生成物として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 361.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 359.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.6 (s, 1H).
【０２０６】
実施例２３Ａ
（ｒａｃ）−エチル９−（４−シアノフェニル）−７−メチル−６,９−ジヒドロピリミド［１,２−ｅ］プリン−８−カルボキシレート
【化４９】
0005620923.tif 000052
表題化合物を実施例２２Ａの化合物の製造の副生成物として得、そこに記載のＨＰＬＣ精製中に分離した。適当な画分の凍結乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の２１％）を固体として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 361.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 359.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.3 (s, 1H).
【０２０７】
実施例２４Ａ
７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５０】
0005620923.tif 000053
アルゴン雰囲気下、３−イソプロピル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（２４１ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）および４−（２−シアノ−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、０.８ｅｑ.）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（８０３ｍｇ、９.６ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、次いで、固体を濾過し、高真空下で乾燥させた（３４ｍｇ、理論値の７％）。濾液を１Ｎ塩酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製し、第２の生成物画分（６７ｍｇ、理論値の１３％）を固体として得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 305.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 303.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (dd, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
【０２０８】
実施例２５Ａ
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５１】
0005620923.tif 000054
アルゴン雰囲気下、５−アミノ−１,２,３,４−テトラゾール水和物（１.０ｇ、９.７ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（２.６ｇ、１０.７ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（４.１ｇ、４８.５ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣をエタノールに懸濁し、終夜撹拌した。生成物を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物９５０ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 311.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 309.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.40 (s, 1H).
【０２０９】
実施例２６Ａ
（ｒａｃ）−４−（６−アセチル−５−メチル−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化５２】
0005620923.tif 000055
アルゴン雰囲気下、５−アミノ−１,２,３,４−テトラゾール水和物（３００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）および４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（２.６ｇ、１０.７ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.；製造は、ＷＯ２００５／０８０３７２−Ａ１、実施例４Ａ参照）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（１.２ｇ、１４.５ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。混合物を６２℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥した生成物画分をエタノール（２ｍｌ）に懸濁し、次いで、固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、表題化合物１５０ｍｇ（理論値の１８.４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 281.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 279.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.40 (s, 1H) (DMSO ピークにより隠されたメチル基のシグナル).
【０２１０】
実施例２７Ａ
エチル５−（ブロモメチル）−７−（４−シアノフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５３】
0005620923.tif 000056
エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、６６.１μｍｏｌ；実施例７０）を、クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、クロロホルム中の臭素（３ｘ１１.６ｍｇ、３ｘ７２.６μｍｏｌ、３.３ｅｑ.）の溶液を、少しずつ０℃で添加した。次いで、混合物を１２時間撹拌し、その間に、それはゆっくりと室温に温まった。次いで、混合物をクロロホルムで希釈し、１０％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をさらに精製せずにさらに反応させた（３５.３ｍｇ、ＬＣ−ＭＳによると純度８７％、理論値の８７％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 535.1 (100) [M+H]+.
【０２１１】
実施例２８Ａ
エチル５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−５,８−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５４】
0005620923.tif 000057
アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−シアノベンジリデン）−３−オキソブタノエート（１.４２ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−アミンサルフェート（２：１）（１０００ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ、０.６５ｅｑ.）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、固体の重炭酸ナトリウム（１.９６ｇ、２３.３ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、ＤＭＦを濾液から減圧下で留去した。アセトニトリル（１０ｍｌ）を残渣に添加した。沈殿した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、最初の生成物画分（５０３ｍｇ）を得た。濃縮した濾液を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。これにより、７７８ｍｇをさらなる生成物画分（総収率：理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 309.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 307.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 11.45 (br. s, 1H).
【０２１２】
実施例２９Ａ
（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド
【化５５】
0005620923.tif 000058
（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ；実施例７、遊離塩基）を、酢酸、濃塩酸および水（２：１：１、１０ｍｌ）の混合物に室温で溶解した。−１０℃で、水（１.１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）の溶液を、反応混合物にゆっくりと滴下して添加した。混合物を０−２℃に温まらせ、次いでもう一度−１０℃に冷却した。この溶液を、事前に温度を−１０℃に調節し、二酸化硫黄ガスで飽和させ、塩化銅（Ｉ）（１８.８ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加した氷酢酸（１１ｍｌ）の溶液に添加した。しばらくの間、激しい反応があった。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、１５℃に温まらせ、さらに１時間撹拌した。次いで、反応溶液をもう一度０℃に冷却した。この反応溶液を撹拌した氷水（６０ｍｌ）に滴下して添加することにより、生成物を沈殿させた。ベージュ色の沈殿を濾過し、酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。生成物を固体として得た（４１５ｍｇ、純度６３％、理論値の５５％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (90) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 7.7-8.05 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２１３】
実施例３０Ａ
（ｒａｃ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５６】
0005620923.tif 000059
アルゴン雰囲気下、リン酸トリエチル（１２.４ｍｌ、７３.２４ｍｍｏｌ、８ｅｑ.）を、五酸化二リン（６.９４ｇ、４８.８６ｍｍｏｌ、５.４ｅｑ.）と共に、５０℃で４時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルチオウレア（２.０ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２.０ｇ、１５.２６ｍｍｏｌ、１.７ｅｑ.）およびアセトアミド（１.５４ｇ、１５.２６ｍｍｏｌ、１.７ｅｑ.）を添加し、混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水）により直接精製した。凍結乾燥後、表題化合物を固体として得た（６８０ｍｇ、理論値の１８％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 399.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 397.1 (20) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 7.55-7.9 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 11.25 (br. m, 1H).
【０２１４】
実施例３１Ａ
（ｒａｃ）−４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドラジニル−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化５７】
0005620923.tif 000060
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合物に溶解した。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３Ｍ溶液、トルエン中、６０２μｌ、１.８１ｍｍｏｌ、７.２ｅｑ.）を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物（１８３μｌ、３.７６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、さらなるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（３Ｍ、トルエン中、１６７μｌ、０.５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびヒドラジン水和物（４９μｌ、１.００ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、混合物を実質的に減圧下で濃縮し、水（２ｍｌ）を添加し、残っている有機溶媒を留去した。水性残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、表題化合物を固体として得た（１３.７ｍｇ、理論値の１４％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 397.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 395.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 ( br. s, 3H), 5.6 (br. s, 1H), 7.55-7.95 (br. m, 7H), 8.0 (m, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 9.3 (br. s, 1H).
【０２１５】
例示的実施態様：
実施例１
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５８】
0005620923.tif 000061
エチル７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（６０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（５０ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（２.５ｍｌ）、ピリジン（７１μｌ、０.８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μｌ、０.３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、さらなる３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）およびピリジン（３６μｌ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム、30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２３.３ｍｇ、理論値の３５％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 599.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 597.3 (20) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.80-8.05 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
【０２１６】
実施例２
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５９】
0005620923.tif 000062
エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６１ｍｇ、３２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）を、まず、無水酢酸銅（ＩＩ）（５８ｍｇ、３２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（０.１ｇ、４Å）と共に、アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁した。次いで、無水ピリジン（６９μｌ、８５６μｍｏｌ、８ｅｑ.）およびトリエチルアミン（４５μｌ、３２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、さらなる３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１９ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１ｅｑ.）およびピリジン（３５μｌ、４２８μｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.３ｍｇ、理論値の１７％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.80 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 565.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 563.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 5H), 8.2 (br. s, 1H), 12.05 (s, 1H).
【０２１７】
実施例３
（ｒａｃ）−７−［４−シアノフェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６０】
0005620923.tif 000063
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−［４−シアノフェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６００ｍｌ）中で、モレキュラー・シーブ（２０ｇ、４Å）と１時間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６.７８ｇ、８８.４ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を、無水酢酸銅（ＩＩ）（１６.０５ｇ、８８.４ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）と共に添加した。次いで、無水ピリジン（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１２.３２ｍｌ、８８.４ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。この混合物を短時間（５分間）撹拌し、次いで、さらなる無水ピリジン（４４０ｍｌ）を添加し、混合物を３６時間撹拌した。出発物質を検出することが続いてまだ可能だったので（ＨＰＬＣ）、２,６−ルチジン（３.４３ｍｌ、２９.６ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）および触媒量（スパチュラ・チップ）の活性化銅を添加し、混合物を乾燥空気雰囲気下でさらに３６時間撹拌した。次いで、さらなる３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５.５９ｇ、２９.５ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（５.３５ｇ、２９.５ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）およびトリエチルアミン（４.１１ｍｌ、２９.５ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）を量り入れ、次いで、混合物をさらに５日間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（約５００ｍｌ）を使用して残渣をシリカゲルにアプライし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）により精製した。生成物を固体として得た（３.０７ｇ、理論値の１８.１％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 552.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 550.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.80-8.05 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
【０２１８】
実施例４
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６１】
0005620923.tif 000064
キラル相の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６.４ｇ）をエナンチオマーに分離した［固定相：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｘ４０ｍｍ；サンプル調製：１９２ｍｌの酢酸エチル／イソヘキサン１：１の中の溶液；流速：５０ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：５ｍｌ；温度：２４℃；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン１：１］。表題化合物を固体として得た（３.２ｇ、理論値の１００％）。鏡像体過剰率（ｅｅ）をクロマトグラフィー［カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン１：１；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６５ｎｍ；Ｒｔ＝２.１１分；ｅｅ＞９９.５％］で測定した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 552.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 550.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 11H), 8.25 (br. s, 1H).
【０２１９】
実施例５
（ｒａｃ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６２】
0005620923.tif 000065
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に１５分間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７０４ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を、無水酢酸銅（ＩＩ）（６７３ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）と共に添加した。次いで、無水ピリジン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５７１μｌ、３.７ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、２,６−ルチジン（８６４μｌ、７.４ｍｍｏｌ、６ｅｑ.）を添加し、反応混合物を、まず、乾燥空気雰囲気下、１２時間撹拌し、次いでアルゴン雰囲気下で３日間静置した。次いで、さらなる３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）,無水酢酸銅（ＩＩ）（２２５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、２,６−ルチジン（４３２μｌ、３.７ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）および触媒量（スパチュラ・チップ）の活性化銅を添加し、混合物を乾燥空気雰囲気下、５日間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（約５０ｍｌ）を使用して残渣をシリカゲルにアプライし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）により精製した。生成物を固体として得た（１０２ｍｇ、理論値の１３.１％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 630.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 628.0 (100) [M-H]-.
【０２２０】
実施例６
（７Ｓ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６３】
0005620923.tif 000066
キラル相の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、（ｒａｃ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ）をエナンチオマーに分離した［固定相：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｘ２０ｍｍ；サンプル調製：１０ｍｌ酢酸エチル中の溶液；流速：２５ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：０.５ｍｌ；温度：２４℃；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン１：３］。表題化合物を固体として得た（４３ｍｇ、理論値の８６％）。鏡像体過剰率（ｅｅ）をクロマトグラフィー［カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン１：３；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６５ｎｍ；Ｒｔ＝１１.１９分；ｅｅ＞９９.５％］で測定した。
さらなる分析データについて、ラセミ化合物（実施例５）を参照せよ。
【０２２１】
実施例７
（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩
【化６４】
0005620923.tif 000067
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１.３９ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を、まず、無水エタノール（３５ｍｌ）に加えた。ヒドラジン水和物（２０８μｌ、４.３ｍｍｏｌ、１.７ｅｑ.）を添加し、混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（５ｍｌ）に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 200 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、表題化合物の遊離塩基を固体として得た（１.０３ｇ、理論値の９７％）。凍結乾燥物を、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｎ、２０ｍｌ）に取り、もう一度乾燥するまで濃縮した。この工程をもう一度繰り返した。残渣を水（２５ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁し、再度凍結乾燥した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 422.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 420.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２２２】
実施例８
（ｒａｃ）−２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６５】
0005620923.tif 000068
耐圧ガラス管中、（ｒａｃ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、まず、無水エタノール（３ｍｌ）に加えた。ヒドラジン水和物（１.３μｌ、２７μｍｏｌ、１.７ｅｑ.）を添加し、混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）に取り、１Ｎ塩酸（３２μｌ、２ｅｑ.）を添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 10 μm, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（７.９ｍｇ、定量的）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.4 (100) [M-H]-. 
【０２２３】
実施例９
（７Ｓ）−２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩
【化６６】
0005620923.tif 000069
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｓ）−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４５ｍｇ、７１.５μｍｏｌ）を、まず、無水エタノール（２.５ｍｌ）に加えた。ヒドラジン水和物（６μｌ、１２１.５ｍｍｏｌ、１.７ｅｑ.）を添加し、混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）および１Ｎ塩酸（０.１４３ｍｌ）に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、表題化合物の遊離塩基を固体として得た（３０ｍｇ、理論値の８４％）。凍結乾燥物をジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｎ、２ｍｌ）に取り、もう一度乾燥するまで濃縮した。この工程をもう一度繰り返した。残渣を水（２ｍｌ）およびアセトニトリル（０.５ｍｌ）に懸濁し、再度凍結乾燥した。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.7 (100) [M-H]-. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 5.55 (br. s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.70-8.45 (m, 7H).
【０２２４】
実施例１０
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（メチルスルホニル）カルバメート
【化６７】
0005620923.tif 000070
アルゴン保護ガス雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（１１.１ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２.６ｅｑ.）およびメタンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１０ｅｑ.）を、乾燥ピリジン（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ；実施例３８）の溶液に添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 200 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１７.４ｍｇ、理論値の７２％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 634.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 632.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.15 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.80-7.95 (m, 5H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２２５】
実施例１１
２−（｛７−（４−シアノフェニル）−６−（エトキシカルボニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバモイル）安息香酸
【化６８】
0005620923.tif 000071
水（１ｍｌ）および炭酸カリウム（２３.１ｍｇ、１６７μｍｏｌ、２ｅｑ.）を、エタノール（６.２５ｍｌ）中のエチル７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５０.０ｍｇ、８３.５μｍｏｌ；実施例１）の溶液に添加した。密閉した耐圧ガラス管中で、反応混合物を５０℃で加熱した。次いで、１Ｎ塩酸（６７０μｌ、６７０μｍｏｌ、８ｅｑ.）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm, 250 x 30 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ１０：９０→１００：０）により精製した。これにより、生成物を固体として得た（４５ｍｇ、理論値の８７％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 617.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 615.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.45 (br. s, 1H), 7.30-8.20 (m, 12H), 10.80 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
【０２２６】
実施例１２
２−（｛６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバモイル）安息香酸
【化６９】
0005620923.tif 000072
水（０.５ｍｌ）および炭酸カリウム（８.１ｍｇ、５９μｍｏｌ）を、エタノール（３.４ｍｌ）中の７−（４−シアノフェニル）−２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５.０ｍｇ、４５.３μｍｏｌ；実施例３）の溶液に添加した。密閉した耐圧ガラス管中、反応混合物を５５℃で加熱した。完全な変換のために、さらなる炭酸カリウムを２回に分けて添加し（全部で５ｍｇ、３６μｍｏｌ）、混合物をもう一度５５℃で加熱した。次いで、１Ｎ塩酸（１８０μｌ、１８０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 250 x 30 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ１０：９０→１００：０）により精製した。これにより、生成物を固体（２４.８ｍｇ、理論値の９６％）として得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 570.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 568.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.45 (br. s, 1H), 7.30-8.20 (m, 12H), 10.85 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
【０２２７】
実施例１３
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−１−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化７０】
0005620923.tif 000073
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（２０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、２.５ｅｑ.）を２回に分けて添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２９.５ｍｇ、理論値の８９％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.35 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.60 (br. s, 1H).
【０２２８】
実施例１４
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２,２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化７１】
0005620923.tif 000074
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２,２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（２５ｍｇ、１６５μｍｏｌ、２.５ｅｑ.）の溶液を２回に分けて添加した。ＨＰＬＣによる反応の分析が実質的な変換を示したら（３時間）、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２６.８ｍｇ、理論値の７６％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 538.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
【０２２９】
実施例１５
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２,２−ジメチルプロパンアミド
【化７２】
0005620923.tif 000075
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２,２−ジメチルプロパノイルクロリド（２０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、２.５ｅｑ.）の溶液を、２回に分けて添加した。ＨＰＬＣによる反応の分析が実質的な変換を示したら（１２時間）、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２６.９ｍｇ、理論値の８１％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 506.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 504.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.80 (br. s, 1H).
【０２３０】
実施例１６
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化７３】
0005620923.tif 000076
室温で、水（１２５μｌ）中の水酸化リチウム（２.３ｍｇ、９５.９μｍｏｌ、５ｅｑ.）の溶液を、ＴＨＦ（６２５μｌ）中の２−（（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１０.０ｍｇ、１９.２μｍｏｌ；実施例３１）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、変換は完了したと判明した。１Ｎ塩酸（１５３μｌ、８ｅｑ.）を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm; 移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（６.５ｍｇ、理論値の７１％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.9 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H).
【０２３１】
実施例１７
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝アセトアミド
【化７４】
0005620923.tif 000077
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（２２ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、無水ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。室温で、無水酢酸（９８ｍｇ、９６０μｍｏｌ、２０ｅｑ.）を添加した。ＴＬＣによる反応の分析が実質的な変換を示したら（数時間）、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 200 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２０.６ｍｇ、理論値の９３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 464.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 462.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.40 (br. s, 1H).
【０２３２】
実施例１８
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【化７５】
0005620923.tif 000078
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、イソブチリルクロリド（２１ｍｇ、１０７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２４.５ｍｇ、理論値の７６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 492.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 490.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
【０２３３】
実施例１９
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝プロパンアミド
【化７６】
0005620923.tif 000079
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（４０ｍｇ、８７μｍｏｌ）を、無水ピリジン（２ｍｌ）に溶解した。室温で、無水プロピオン酸（２２７ｍｇ、１７４７μｍｏｌ、２０ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により直接精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３２.６ｍｇ、理論値の７８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 478.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 476.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
【０２３４】
実施例２０
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝シクロペンタンカルボキサミド
【化７７】
0005620923.tif 000080
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、シクロペンタンカルボニルクロリド（２６ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１４.６ｍｇ、理論値の４１％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 518.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 516.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.70 (m, 8H), 2.00 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.40 (br. s, 1H).
【０２３５】
実施例２１
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝シクロブタンカルボキサミド
【化７８】
0005620923.tif 000081
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、シクロブタンカルボニルクロリド（２３ｍｇ、１９３μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２１.９ｍｇ、理論値の６８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 502.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-2.10 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.25 (br. s, 1H).
【０２３６】
実施例２２
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化７９】
0005620923.tif 000082
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、シクロプロパンカルボニルクロリド（２０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１１.８ｍｇ、理論値の３８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 488.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
【０２３７】
実施例２３
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化８０】
0005620923.tif 000083
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を無水ピリジン（０.６５ｍｌ）に溶解した。室温で、シクロヘキサンカルボニルクロリド（８.３ｍｇ、５７μｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 20 x 50 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１２.５ｍｇ、理論値の８３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 532.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 530.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.30 (m, 5H), 1.50-1.70 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 2.20 (br. m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H).
【０２３８】
実施例２４
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化８１】
0005620923.tif 000084
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、チオフェン−２−カルボニルクロリド（２９ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（９.６ｍｇ、理論値の２８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 532.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 530.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.75-8.00 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.85 (br. s, 1H).
【０２３９】
実施例２５
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチルブタンアミド
【化８２】
0005620923.tif 000085
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、イソバレリルクロリド（２４ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 20 x 50 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２２.４ｍｇ、理論値の６８％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 506.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 504.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.35 (br. s, 1H).
【０２４０】
実施例２６
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化８３】
0005620923.tif 000086
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、テトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド（２６ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 250 x 30 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２１.１ｍｇ、理論値の６２％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 518.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.55 (br. s, 1H).
【０２４１】
実施例２７
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フェノキシアセトアミド
【化８４】
0005620923.tif 000087
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、フェノキシアセチルクロリド（２１ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２０.９ｍｇ、理論値の５６％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 556.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 554.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
【０２４２】
実施例２８
Ｎ２−アセチル−Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシンアミド
【化８５】
0005620923.tif 000088
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を、無水ピリジン（２.０ｍｌ）に溶解した。室温で、アセトアミドアセチルクロリド（８ｍｇ、５７μｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（９.６ｍｇ、理論値の６５％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 521.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 519.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 8H), 8.20 (br. s, 1H), 10.45 (br. s, 1H).
【０２４３】
実施例２９
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
【化８６】
0005620923.tif 000089
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１３.５ｍｇ、２９μｍｏｌ）を無水ピリジン（１.０ｍｌ）に溶解した。室温で、無水安息香酸（１１ｍｇ、４７μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３.５ｍｇ、理論値の２３％）
LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.70-7.95 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.80 (br. s, 1H).
【０２４４】
実施例３０
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセトアミド
【化８７】
0005620923.tif 000090
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を無水ピリジン（０.７ｍｌ）に溶解した。室温で、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチルクロリド（１２ｍｇ、６１μｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１２.４ｍｇ、理論値の７０％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 582.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 580.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.15 (br. s, 1H).
【０２４５】
実施例３１
２−（｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−オキソ酢酸エチル
【化８８】
0005620923.tif 000091
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を無水ピリジン（１.５ｍｌ）に溶解した。室温で、アセトキシアセチルクロリド（３７ｍｇ、２６２μｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１９.６ｍｇ、理論値の５７％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 522.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 520.2 (100) [M-H]-. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 4.45 (br. s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
【０２４６】
実施例３２
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【化８９】
0005620923.tif 000092
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、無水ピリジン（２ｍｌ）に溶解した。室温で、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（２６ｍｇ、１９７μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を終夜撹拌した。ＨＰＬＣが実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５ｍｇ、理論値の１５％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 517.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 515.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
【０２４７】
実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
【化９０】
0005620923.tif 000093
アルゴン保護ガス雰囲気下、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（５ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＮＭＭ（５.３ｍｇ、５２μｍｏｌ、２.４ｅｑ.）を、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、イソブチルクロロホルメート（４.２ｍｇ、３１μｍｏｌ、１.４ｅｑ.）を−１５℃で添加した（溶液Ａ）。−７８℃で、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＮＭＭ（２.２ｍｇ、２２μｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、混合物を終夜撹拌し、その間に、それをゆっくりと室温に温まらせた。変換はまだ不完全であったので、無水ＴＨＦ中の各２８５μｍｏｌのＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、イソブチルクロロホルメートおよびＮＭＭからなる、さらなる溶液Ａを−１５℃で添加し、混合物を３日間撹拌し、室温に温まらせた。次いで、反応混合物を直接分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（６.３ｍｇ、理論値の５０％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.1 (100), 579.2 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 577.3 (100) [M-H]-.
【０２４８】
実施例３４
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシンアミドトリフルオロアセテート
【化９１】
0005620923.tif 000094
アルゴン保護ガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（６.４ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（約６ｍｇ、定量的）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.60 (br. s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 9H), 8.20 (br. s, 1H), 10.95 (s, 1H).
【０２４９】
実施例３５
Ｎ−｛（７Ｓ）−６−シアノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
0005620923.tif 000095
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｓ）−２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍｌ）に溶解した。室温で、シクロプロパンカルボニルクロリドを２回に分けて添加した（各３.７ｍｇ、３６μｍｏｌ、１.２ｅｑ.）。ＨＰＬＣが実質的な変換を示したら（１２時間）、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Macherey & Nagel Gravity C18 カラム, 21 x 300 mm; 移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１１.２ｍｇ、理論値の６６％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 568.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 566.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.80-8.40 (m, 6H), 8.45 (s, 1H), 10.85 (br. s, 1H).
【０２５０】
実施例３６
メチル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化９３】
0005620923.tif 000096
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３０ｍｇ、７１μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）および無水ピリジン（５７.５μｌ）の混合物に溶解した。室温で、ピリジン（５ｘ５７μｌ）およびメチルクロロホルメート（５ｘ３３.６ｍｇ、５ｘ３５６μｍｏｌ；２５ｅｑ.）を数回に分けて添加した。次いで、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３１.１ｍｇ、理論値の９１％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.4 (100) [M-H]-.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.00 (s, 1H).
【０２５１】
実施例３７
メチル｛６−シアノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化９４】
0005620923.tif 000097
アルゴン保護ガス雰囲気下、２−アミノ−７−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７ｍｇ、１３.６μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（０.６ｍｌ）および無水ピリジン（１１μｌ）の混合物に溶解した。室温で、無水ピリジン（５ｘ１１μｌ）およびメチルクロロホルメート（５ｘ６.４ｍｇ、５ｘ６８.１μｍｏｌ；２５ｅｑ.）を数回に分けて添加した。次いで、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５.４ｍｇ、理論値の６９％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 558.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 556.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.80-8.45 (m, 7H), 10.20 (s, 1H).
【０２５２】
実施例３８
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化９５】
0005620923.tif 000098
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、８７４μｍｏｌ）を、まず、無水ピリジン（１５ｍｌ）に加えた。０℃で、ベンジルクロロホルメートを数回に分けて添加し（３ｘ４６０ｍｇ、３ｘ２６２１μｍｏｌ；９ｅｑ.）、次いで、混合物を１２時間、室温に温めながら撹拌した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５００ｍｇ、定量的）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 556.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 554.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.15 (s, 1H).
【０２５３】
実施例３９
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【化９６】
0005620923.tif 000099
炭酸カリウム（６.０ｍｇ、４３μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）、１８−クラウン−６（１１.４ｍｇ、４３μｍｏｌ、１.５ｅｑ.）およびヨウ化メチル（６.１ｍｇ、５３μｍｏｌ、２.０ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１３.３ｍｇ、理論値の８６％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 570.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 569.1 (70) [M-H]-.
【０２５４】
実施例４０
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチルカルバメート
【化９７】
0005620923.tif 000100
炭酸カリウム（８ｍｇ、５８μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）、１８−クラウン−６（１５.２ｍｇ、５８μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）およびヨードエタン（９ｍｇ、５８μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（４ｍｇ、７２μｍｏｌ、２ｅｑ.）で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１９.６ｍｇ、理論値の９３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 584.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 582.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２５５】
実施例４１
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（シアノメチル）カルバメート
【化９８】
0005620923.tif 000101
炭酸カリウム（１５.７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）、１８−クラウン−６（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）およびヨードアセトニトリル（１９ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸で酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、理論値の７８％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 434.0 (100), 550.9 (20), 595.0 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 593.8 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.10 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２５６】
実施例４２
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝プロピルカルバメート
【化９９】
0005620923.tif 000102
炭酸カリウム（１５.７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）、１８−クラウン−６（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）およびヨウ化ｎ−プロピル（１９.２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸で酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、理論値の７７％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 598.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 596.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２５７】
実施例４３
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（２−メチルプロピル）カルバメート
【化１００】
0005620923.tif 000103
炭酸カリウム（１５.７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）、１８−クラウン−６（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）および１−ヨード−２−メチルプロパン（２１ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（３ｅｑ.）で酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、理論値の７６％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 612.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 610.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２５８】
実施例４４
ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（シクロプロピルメチル）カルバメート
【化１０１】
0005620923.tif 000104
炭酸カリウム（１５.７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）、１８−クラウン−６（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）および１−（ブロモメチル）シクロプロパン（１５.３ｍｇ、１１３μｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸で酸性化し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２２ｍｇ、理論値の６６％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 610.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 608.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.25 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２５９】
実施例４５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシネート
【化１０２】
0005620923.tif 000105
炭酸カリウム（８.０ｍｇ、５８μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１.２ｍｇ、５８μｍｏｌ、１.６ｅｑ.）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 5 μm, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、理論値の７６％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 6.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 670.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 668.2 (90) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２６０】
実施例４６
エチル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１０３】
0005620923.tif 000106
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５ｍｇ、５９μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）および無水ピリジン（４８ｍｌ）の混合物に溶解した。室温で、エチルクロロホルメート（３２ｍｇ、２９７μｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、理論値の８６％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.95 (s, 1H).
【０２６１】
実施例４７
１−メチルエチル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１０４】
0005620923.tif 000107
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５ｍｇ、５９μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）および無水ピリジン（４８μｌ、５９３μｍｏｌ、１０ｅｑ.）の混合物に溶解した。室温で、イソプロピルクロロホルメート（３６ｍｇ、２９７μｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２３.２ｍｇ、理論値の７７％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (dd, 6H), 1.95 (s, 3H), 4.70 (hept, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H).
【０２６２】
実施例４８
エチル７−（４−シアノフェニル）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０５】
0005620923.tif 000108
アルゴン保護ガス雰囲気下、エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）および無水ピリジン（３ｍｌ）の混合物に溶解した。０℃で、メチルクロロホルメート（１７ｍｇ、１８０μｍｏｌ、８.５ｅｑ.）を２回に分けて添加し、混合物を１２時間、室温に温めながら撹拌した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.８ｍｇ、理論値の９６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 527.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 525.1 (100) [M-H]-.
【０２６３】
実施例４９
エチル２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０６】
0005620923.tif 000109
アルゴン保護ガス雰囲気下、エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を、無水ピリジン（３.６ｍｌ）に溶解した。０℃で、ベンジルクロロホルメート（３７９ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ、８ｅｑ.）を４回に分けて添加し、混合物を１２時間、室温に温めながら撹拌した。ＨＰＬＣ分析が実質的な変換を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルに取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１４６.３ｍｇ、理論値の８７％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 603.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 602.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H).
【０２６４】
実施例５０
エチル７−（４−シアノフェニル）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０７】
0005620923.tif 000110
アルゴン保護ガス雰囲気下、エチル２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１２５ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.９ｍｌ）、水（０.６ｍｌ）およびエタノール（３.８ｍｌ）の混合物に溶解した。固体の水酸化リチウム（１４.９ｍｇ、６２０μｍｏｌ、３ｅｑ.）の添加後、反応混合物を５５℃で１.５時間加熱した。氷浴中で、混合物を１Ｎ塩酸（４.１ｍｌ）で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（４.８ｍｇ、理論値の５％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 541.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 539.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.95 (2q, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H).
【０２６５】
実施例５１
１−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチルウレア
【化１０８】
0005620923.tif 000111
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を、まず、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた。−７８℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２８.６ｍｇ、１４２μｍｏｌ、５ｅｑ.）、トリエチルアミン（１４.７ｍｇ、１４５μｍｏｌ、５.１ｅｑ.）およびＤＭＡＰ（３.５ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加した。２時間−７８℃で撹拌した後、反応混合物をまず−２０℃（２時間）に、次いで０℃（２時間）に解凍させた。次いで、混合物をもう一度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（１０２μｌ、７.２ｅｑ.）を添加した。次いで、混合物を−１０℃に温まらせ、終夜撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５.９ｍｇ、理論値の４３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.1 (100) [M-H]-.
【０２６６】
実施例５２
１−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチルウレア
【化１０９】
0005620923.tif 000112
アルゴン保護ガス雰囲気下、（７Ｒ）−２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）を無水ピリジン（２ｍｌ）に溶解し、固体硫酸ナトリウム（スパチュラ・チップ）およびエチルイソシアネート（４６.６ｍｇ、６５５μｍｏｌ、２０ｅｑ.）を添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中で加熱した（１００℃で２.５時間、次いで１１０℃で２時間、最終的に１２５℃で２時間）。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（７.８ｍｇ、理論値の４８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 493.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 491.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０２６７】
実施例５３
１−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア
【化１１０】
0005620923.tif 000113
アルゴン保護ガス雰囲気下、０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７.３ｍｇ、３６μｍｏｌ、２ｅｑ.）、トリエチルアミン（３.１ｍｇ、４０μｍｏｌ、２.２ｅｑ.）およびＤＭＡＰ（０.２ｍｇ、１.８μｍｏｌ、０.１ｅｑ.）を、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４℃で１２時間撹拌した。次いで、０℃で、２−アミノエタノール（８.５ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１０ｅｑ.）を添加し、混合物をもう一度４℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１.９ｍｇ、理論値の２７％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 509.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 507.5 (100) [M-H]-.
【０２６８】
実施例５４
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
【化１１１】
0005620923.tif 000114
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（メチルスルホニル）カルバメート（１６.０ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（２ｍｌ）に溶解した。触媒量のパラジウム／活性炭（１０％）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で０.５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（８.５ｍｇ、理論値の７１％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 499.6 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 10.75 (s, 1H).
【０２６９】
実施例５５
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１２】
0005620923.tif 000115
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（１３.０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（２ｍｌ）に溶解した。触媒量のパラジウム／活性炭（１０％）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で２時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（８.２ｍｇ、理論値の８３％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 436.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 434.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.00 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７０】
実施例５６
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（エチルアミノ）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１３】
0005620923.tif 000116
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（エチル）カルバメート（１７.０ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（２ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％；２ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で１時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.９ｍｇ、理論値の８３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 450.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 448.0 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７１】
実施例５７
（７Ｒ）−２−［（シアノメチル）アミノ］−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１４】
0005620923.tif 000117
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（シアノメチル）カルバメート（１０.０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（３ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％；２ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で０.５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（７.４ｍｇ、理論値の９６％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 459.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.90 (br. t, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７２】
実施例５８
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（プロピルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１５】
0005620923.tif 000118
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（プロピル）カルバメート（１７.０ｍｇ、２８μｍｏｌ）を脱気したメタノール（５ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％；５ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で０.５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.７ｍｇ、理論値の８１％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 464.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 462.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 6.10 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７３】
実施例５９
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１６】
0005620923.tif 000119
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（２−メチルプロピル）カルバメート（２５.０ｍｇ、４１μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（５ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％；５ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で０.７５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１３.６ｍｇ、理論値の７０％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 478.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 476.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７４】
実施例６０
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１７】
0005620923.tif 000120
アルゴン保護ガス雰囲気下、ベンジル｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝（シクロプロピルメチル）カルバメート（２０.０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（５ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％；５ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で１.７５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.９ｍｇ、理論値の７０％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 476.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 474.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７５】
実施例６１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシネート
【化１１８】
0005620923.tif 000121
アルゴン保護ガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシネート（２３.０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を、脱気したメタノール（２.３ｍｌ）に溶解した。パラジウム／活性炭（１０％−ｉｇ；１５.２ｍｇ）の添加後、混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、室温で０.５時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２１.２ｍｇ、定量的）。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.3 (100), 536.3 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 534.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.45 (br. t, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７６】
実施例６２
Ｎ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシン
【化１１９】
0005620923.tif 000122
アルゴン保護ガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシネート（１８.０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３.１ｍｌ）に溶解した。室温で、トリフルオロ酢酸（１.６ｍｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１５.２ｍｇ、理論値の９４％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.40 (br. t, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H), 12.30 (br. s, 1H).
【０２７７】
実施例６３
Ｎ２−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシンアミド
【化１２０】
0005620923.tif 000123
アルゴン保護ガス雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６６μｍｏｌ、３ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１１ｍｇ、１１０μｍｏｌ、５ｅｑ.）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝グリシン（１０.５ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温に解凍した後、それをもう一度０℃に冷却し、次いで、ジオキサン中のアンモニアの０.５Ｍ溶液（０.４４ｍｌ、２１９μｍｏｌ、１０ｅｑ.）を添加した。混合物を２時間撹拌し、その間に、徐々に室温に温まらせた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（９.２ｍｇ、理論値の８８％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 477.5 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.90 (br. s, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 7.65-7.95 (m, 8H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７８】
実施例６４
Ｎ２−｛（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンアミド
【化１２１】
0005620923.tif 000124
表題化合物を実施例６３の化合物の製造の副生成物として得、そこに記載したＨＰＬＣ精製中に分離した。適当な画分の凍結乾燥後、１ｍｇ（理論値の９％）を固体として得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 507.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 505.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 5.80 (br. s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２７９】
実施例６５
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２２】
0005620923.tif 000125
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３５ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６５ｍｇ、３４３μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（６２.３ｍｇ、３４３μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（２５μｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、３４３μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、さらなるモレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２２ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２１ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１ｅｑ.）および無水ピリジン（８２９μｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３日間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびピリジンで洗浄し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色固体として得た（４.４ｍｇ、理論値の９％）。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 451.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 449.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２８０】
実施例６６
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２３】
0005620923.tif 000126
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−チオフェン−２−イル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３１ｍｇ、６９０μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１２５ｍｇ、６９０μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（１６６８μｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍｇ、６９０μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、さらなるモレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４４ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（４２ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１ｅｑ.）および無水ピリジン（５００μｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３日間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびピリジンで洗浄し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色固体として得た（４０.１ｍｇ、理論値の３６％）。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 487.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
【０２８１】
実施例６７
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２４】
0005620923.tif 000127
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６３ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に、１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、６２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１１３ｍｇ、６２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（１３９０μｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、６２１μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、さらなるモレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３９ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（３８ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１ｅｑ.）および無水ピリジン（５００μｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３日間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびピリジンで洗浄し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色固体として得た（２９.８ｍｇ、理論値の６４％）。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 449.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 447.1 (70) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２８２】
実施例６８
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１２５】
0005620923.tif 000128
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に、１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９７ｍｇ、５１３μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（９３ｍｇ、５１３μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（８ｍｌ）およびトリエチルアミン（７２μｌ、５１３μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、さらなる無水酢酸銅（ＩＩ）（３１ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１ｅｑ.）および２,６−ルチジン（６０μｌ、５１３μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を乾燥空気雰囲気下、室温でさらに７日間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を水（５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。かくして得られた茶色の固体を、小型シリカゲルカートリッジでシクロヘキサンと酢酸エチル（２：１）の移動相混合物を使用する濾過により脱色し、次いで凍結乾燥した。生成物を固体として得た（１０.８ｍｇ、理論値の１５％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 437.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 435.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.70-8.00 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２８３】
実施例６９
（ｒａｃ）−４−（６−アセチル−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１２６】
0005620923.tif 000129
アルゴン保護ガス雰囲気下、（ｒａｃ）−４−（６−アセチル−５−メチル−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０１.６ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（９７.２ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（１１５μｌ、１.４３ｍｍｏｌ、８ｅｑ.）およびトリエチルアミン（５４.２ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、さらなるモレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（３２ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１ｅｑ.）、トリエチルアミン（１８.１ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１ｅｑ.）および無水ピリジン（５７.５μｌ、７１５μｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色固体として得た（１４.６ｍｇ、理論値の１９％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 425.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 423.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
【０２８４】
実施例７０
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２７】
0005620923.tif 000130
アルゴン保護ガス雰囲気下、エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４５０ｍｌ）中、モレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）と共に１時間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１.１０ｇ、５.８ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１.０５ｇ、５.８ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水ピリジン（１.２５ｍｌ、１５.５ｍｍｏｌ、８ｅｑ.）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、さらなるモレキュラー・シーブ（０.５ｇ、４Å）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０.３７ｇ、１.９ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（０.３５ｇ、１.９ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）および無水ピリジン（０.６３ｍｌ、７.７３ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色の無定形固体として得た（４０４.６ｍｇ、理論値の４６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 455.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 453.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.80-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H).
【０２８５】
実施例７１
エチル（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２８】
0005620923.tif 000131
エチル（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４４３ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー［固定相：Daicel Chiralpak IB 5 μm；カラム寸法：２５０ｘ２０ｍｍ；サンプル調製：メタノール／ＭＴＢＥ（３：１３）３２０ｍｌ中の溶液；注入量：０.９ｍｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール９：１；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］によりエナンチオマーに分離した。これにより、７Ｒエナンチオマー２１５ｍｇ（９７％ｄ.Ｔｈ.,＞９９.５％ｅｅ）を無色の無定形固体として得た.
ＨＰＬＣ［固定相：Daicel Chiralpak IB 5 μm；カラム寸法：２５０ｘ４.６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール９：１；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝４.１３分.（７Ｓエナンチオマー：Ｒｔ＝３.５９分）
表題化合物の絶対配置を、単結晶Ｘ線構造分析により確認した。
さらなる分析データについて、ラセミ体の化合物（実施例７０）を参照せよ。
【０２８６】
実施例７２
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２９】
0005620923.tif 000132
この反応は、アルゴン下で実施した。固体水酸化リチウム（１５.８ｍｇ、６６０μｍｏｌ、３ｅｑ.）を、エタノール／ＴＨＦ／水混合物（４：１：０.６、５.６ｍｌ）中のエチル（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５５℃で１.５時間加熱した。次いで、０℃で、混合物を１Ｎ塩酸（０.６６ｍｌ）で酸性化し、次いで分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により直接精製した。生成物を無色の無定形固体として得た（６７ｍｇ、理論値の７１％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 427.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 425.0 (80) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.75-8.00 (m, 7H), 8.20 (br. s, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
【０２８７】
実施例７３
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１３０】
0005620923.tif 000133
この反応は、アルゴン下で実施した。（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（６２ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１６.７ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ.）を、まず、乾燥ＤＭＦ（３.５ｍｌ）に０℃で加え、ＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ、７.５ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１４７ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ.）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、その間に、それは徐々に室温に温まった。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル（０.１％ＴＦＡを含む）に取り、次いで、分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。生成物を無色の無定形固体として得た（３６ｍｇ、理論値の５８％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 426.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 424.2 (60) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.10 (br. s, 1H).
【０２８８】
実施例７４
（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３１】
0005620923.tif 000134
この反応は、アルゴン下で実施した。（ｒａｃ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ；実施例７２／７３と同様に、実施例７０から製造）を、まず、乾燥ＴＨＦ（０.６ｍｌ）に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；２２ｍｇ、９４μｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。表題化合物を固体として得た（８.３ｍｇ、理論値の８７％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.1 (100) [M-H]-.
HR-MS (方法 10): C20H13N7F3 [M+H]+ 実測値 408.1183, 計算値 408.1179. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.85 (br. m, 3H), 8.00 (br. s, 4H), 8.25 (br. s, 1H).
【０２８９】
実施例７５
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１３２】
0005620923.tif 000135
この反応は、アルゴン下で実施した。（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３４ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、まず、乾燥ＴＨＦ（１.９ｍｌ）に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；７６ｍｇ、３２０μｍｏｌ、４ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 10 μm；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製した。表題化合物を固体として得た（２９ｍｇ、理論値の８９％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.62 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 408.3 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 406.2 (100) [M-H]-.
【０２９０】
実施例７６
４−（６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１３３】
0005620923.tif 000136
エチル５−（ブロモメチル）−７−（４−シアノフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロテトラゾロ［１,５ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３５.３ｍｇ、６６.１μｍｏｌ）を、まず、アセトン（１.０ｍｌ）に加えた。２−メトキシエチルアミン（１２.４ｍｇ、４μｌ、１６５μｍｏｌ、２.５ｅｑ.）を滴下して添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。さらなる２−メトキシエチルアミン（９.９ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２ｅｑ.）の添加後、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１３ｍｇ、理論値の４１％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 482.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 480.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.15 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 4H), 4.15 (dd, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.75-8.15 (m, 7H), 8.30 (br. s, 1H).
【０２９１】
実施例７７
エチル（ｒａｃ）−６−（４−シアノフェニル）−８−メチル−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６,９−ジヒドロピリミド［２,１−ｆ］プリン−７−カルボキシレート
【化１３４】
0005620923.tif 000137
（ｒａｃ）−エチル６−（４−シアノフェニル）−８−メチル−６,９−ジヒドロピリミド［２,１−ｆ］プリン−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（１００ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）、ピリジン（２７μｌ、０.３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびトリエチルアミン（２３μｌ、０.１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５.６ｍｇ、理論値の１３％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.85-8.3 (br. m, 8H), 8.7 (br. m, 2H).
【０２９２】
実施例７８
エチル（ｒａｃ）−９−（４−シアノフェニル）−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６,９−ジヒドロピリミド［１,２−ｅ］プリン−８−カルボキシレート
【化１３５】
0005620923.tif 000138
（ｒａｃ）−エチル９−（４−シアノフェニル）−７−メチル−６,９−ジヒドロピリミド［１,２−ｅ］プリン−８−カルボキシレート（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（５０ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（１８μｌ、０.２２ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１５μｌ、０.１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（５.６ｍｇ、理論値の１９％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.85-8.3 (br. m, 8H), 8.7-8.75 (br. m, 2H).
【０２９３】
実施例７９
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１３６】
0005620923.tif 000139
（ｒａｃ）−エチル２−アミノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２２ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（８０ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（１０μｌ、０.１２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１７μｌ、０.１２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（８.５ｍｇ、理論値の８％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 613.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 611.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.75-8.0 (br. m, 8H), 8.2 (br. m, 1H), 9.65 (s, 1H).
【０２９４】
実施例８０
（ｒａｃ）−ジエチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２,６−ジカルボキシレート
【化１３７】
0005620923.tif 000140
（ｒａｃ）−ジエチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２,６−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１９９ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１９０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（５００ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）、ピリジン（１７０μｌ、２.１０ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１４６μｌ、１.０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。２４時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３２.７ｍｇ、理論値の１２％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.75-7.95 (m, 7H), 8.15 (br. s, 1H).
【０２９５】
実施例８１
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２,５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１３８】
0005620923.tif 000141
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２,５−ジメチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（８０ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（４ｍｌ）、ピリジン（１２５μｌ、１.５５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１０８μｌ、０.７７ｍｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加した。２４時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.０５％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（４.５ｍｇ、理論値の６％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 468.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 466.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
【０２９６】
実施例８２
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１３９】
0005620923.tif 000142
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１９８ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（８０ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）、ピリジン（１７６μｌ、２.１８ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１５２μｌ、１.０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。２４時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.０５％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０３ｍｇ、理論値の３９％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 484.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 482.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
【０２９７】
実施例８３
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１４０】
0005620923.tif 000143
（ｒａｃ）−エチル７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（１００ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（１０μｌ、０.１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１８μｌ、０.１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。２４時間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.０５％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（１０.５ｍｇ、理論値の３６％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.8 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 454.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 452.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.1 (br. s, 1H).
【０２９８】
実施例８４
（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ,５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
【化１４１】
0005620923.tif 000144
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）をモレキュラー・シーブ（４Å、３０ｍｇ）と共に３０分間撹拌した。（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（６３％、５０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中；９４μｌ、０.１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）およびトリエチルアミン（９μｌ、６２μｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２３ｍｇ、理論値の７３％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.45 (d, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.05 (m, 5H), 8.2 (br. s, 1H).
【０２９９】
実施例８５
（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
【化１４２】
0005620923.tif 000145
アルゴン雰囲気下、無水ジオキサン（５ｍｌ）をモレキュラー・シーブ（４Å、３０ｍｇ）と共に３０分間撹拌した。（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（６３％、６０ｍｇ、７５μｍｏｌ）を添加し、溶液を７℃に冷却した。次いで、乾燥アンモニアガスを１５分間導入し、次いで、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１μｌ、７５μｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、次いで、反応物を１２時間撹拌し、その間に、混合物は徐々に室温に温まった。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（３３ｍｇ、理論値の９０％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 484.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.05 (m, 4H), 8.25 (br. s, 1H).
【０３００】
実施例８６
（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
【化１４３】
0005620923.tif 000146
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）をモレキュラー・シーブ（４Å、３０ｍｇ）と共に３０分間撹拌した。（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（６３％,５０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、エチルアミン（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中；９４μｌ、０.１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）およびトリエチルアミン（９μｌ、６２μｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２９.９ｍｇ、理論値の９３％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 514.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 512.9 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.05 (t, 1H), 8.2 (br. s, 1H).
【０３０１】
実施例８７
（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
【化１４４】
0005620923.tif 000147
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）をモレキュラー・シーブ（４Å、３０ｍｇ）と共に３０分間撹拌した。（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（６３％、５０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１３μｌ、０.１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）およびトリエチルアミン（９μｌ、６３μｍｏｌ、１ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Reprosil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２７ｍｇ、理論値の８２％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 524.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.3-0.45 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.25 (br. s, 1H), 8.4 (d, 1H).
【０３０２】
実施例８８
（７Ｒ）−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１４５】
0005620923.tif 000148
表題化合物を、（７Ｒ）−６−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,７−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（実施例２９Ａ）の製造の副生成物として得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（Kromasil 5μ カラム, 50 x 20 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により単離し、適当な画分の凍結乾燥の後、固体として得た（３ｍｇ、理論値の４％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 407.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 405.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.15 (br. s, 1H).
【０３０３】
実施例８９
（ｒａｃ）−エチル５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１４６】
0005620923.tif 000149
（ｒａｃ）−エチル５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−５,８−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１８７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１８１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびモレキュラー・シーブ（２００ｍｇ、４Å）を、まず加えた。アルゴン保護ガス雰囲気下、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）、ピリジン（８０μｌ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１３７μｌ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間撹拌した後、さらなる無水酢酸銅（ＩＩ）（１８１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１３７μｌ、０.１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加し、混合物をさらに４８時間撹拌した。次いで、反応物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム, 30 x 250 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.０５％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２６ｍｇ、理論値の１２％）。
LC-MS (方法 11): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 453.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8-7.95 (m, 5H), 8.1 (s, 1H).
【０３０４】
実施例９０
エチル（５Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１４７】
0005620923.tif 000150
（ｒａｃ）−エチル５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー［固定相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μ, 250 x 20 mm；サンプル調製：イソプロパノール７ｍｌ中の溶液；流速：１５ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；注入量：１ｍｌ；温度：４０℃；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン１：１］によりエナンチオマーに分離した。表題化合物を固体として得た（８５ｍｇ、理論値の８１％）。鏡像体過剰率（ｅｅ）をクロマトグラフィー［カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 5μ, 250 x 4.6 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン７：３；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２１５ｎｍ；Ｒｔ＝５.４６分；ｅｅ＞９９.５％］で測定した。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 453.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 6H).
【０３０５】
実施例９１
（ｒａｃ）−３−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩
【化１４８】
0005620923.tif 000151
アルゴン雰囲気下、（ｒａｃ）−４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドラジニル−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート（１０ｍｇ、２３.１μｍｏｌ）を、まず、無水メタノール（２.５ｍｌ）にモレキュラー・シーブ（４Å、１０ｍｇ）と共に加えた。臭化シアン（１２μｌ、１１５μｍｏｌ、５ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム, 20 x 50 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を遊離塩基の形態で、固体として得た（４ｍｇ、理論値の４８％）。この物質をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌに懸濁し、混合物をもう一度減圧下で乾燥するまで濃縮した。この手順をもう一度繰り返した。最後に、水を残渣に添加し、混合物を再度凍結乾燥した。
LC-MS (方法 9): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 422.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 420.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.85-8.00 (m, 5H), 8.10 (br. s, 1H).
【０３０６】
実施例９２
Ｎ−｛６−シアノ−５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化１４９】
0005620923.tif 000152
アルゴン保護ガス雰囲気下、３−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−７−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル塩酸塩（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）を無水ピリジン（０.５ｍｌ）に溶解した。室温で、無水ＴＨＦ（５０μｌ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（２.３ｍｇ、２１.８μｍｏｌ、２ｅｑ.）を添加した。１２時間後、ＨＰＬＣによる反応の分析は、実質的な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム 5 μm, 20 x 50 mm；移動相：アセトニトリル−水−０.１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を固体として得た（２.２ｍｇ、理論値の４１％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 488.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65-1.00 (br. m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.20 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H).
【０３０７】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理的効果は、下記のアッセイで示すことができる：
略号：
【表３】
0005620923.tif 000153
【０３０８】
Ｂ−１. インビトロＨＮＥ阻害アッセイ
本発明の化合物の効力を、インビトロの阻害アッセイで確認する。これに関して、ＨＮＥに媒介される適当なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に直接的に比例する。酵素の半分が阻害される（蛍光のシグナル強度５０％）試験化合物の有効濃度を、ＩＣ５０として示す。
【０３０９】
方法：
酵素（８０ｐＭ ＨＮＥ；Serva, Heidelbergより）および基質（２０μＭ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；Bachem, Weil am Rhein より）を、全部で５０μｌのアッセイバッファー（０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ、１％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）のアッセイ体積で、３８４ウェルのマイクロタイタープレート中、試験物質の存在下および非存在下で、３７℃で、２時間インキュベートする。アッセイ混合物からの蛍光の強度を測定する（Ｅｘ.３８０ｎｍ、Ｅｍ.４６０ｎｍ）。蛍光の強度を活性物質の濃度に対してプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定する。
【０３１０】
本発明の化合物の（ＨＮＥ濃度８０ｐＭでの）代表的なＩＣ５０値を、下記表Ａに示す：
表Ａ：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害
【表４】
0005620923.tif 000154
【０３１１】
Ｂ−２. 肺動脈高血圧の動物モデル
ラットでモノクロタリンにより誘導される肺高血圧は、幅広く使用される肺動脈高血圧の動物モデルである。ピロリジンアロカロイドのモノクロタリンは、皮下注射後、肝臓で毒性のモノクロタリンピロールに代謝され、数日の内に肺循環に内皮損傷をもたらし、続いて小さい肺動脈のリモデリングが起こる（中膜肥厚（media hypertrophy）、新規筋肉化（de novo muscularization））。単回の皮下注射は、ラットで４週間以内に明白な肺高血圧を誘導するのに十分である [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
【０３１２】
雄の Sprague-Dawley ラットをこのモデルに使用する。０日目に、動物はモノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受ける。動物の処置は、モノクロタリン注射の１４日後より早くには開始せず、少なくとも１４日間続く。試験の終了時に、動物は血行動態的調査を受け、動脈および中心静脈の酸素飽和度が測定される。血行動態的測定のために、まず、ラットをペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。次いで、動物を気管切開し、人工呼吸器をつける（速度：呼気数６０／分；呼気・吸気比：５０：５０；呼気終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回換気量：１０ｍｌ／体重ｋｇ；ＦＩＯ２：０.５）。イソフルラン吸入麻酔により麻酔を維持する。Millar マイクロチップカテーテルを使用して、全身の血圧を左頸動脈で測定する。ポリエチレンカテーテルを、右頸静脈を通して右心室に進め、右室圧を測定する。熱希釈法により心拍出を測定する。血行動態測定に続き、心臓を取り出し、右心室と、中隔を含む左心室との比を決定する。加えて、血漿サンプルを得、バイオマーカー（例えばｐｒｏＢＮＰ）および血漿の物質レベルを測定する。
【０３１３】
Ｂ−３. 急性肺不全の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺不全は、広く使用されている急性肺不全（また：「急性肺傷害」、「急性呼吸窮迫性症候群」）の動物モデルである［Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002）］。動物を、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の経口気管内点滴の１時間前に処理する。経口気管内ＨＮＥ点滴の２時間後に、気管支肺胞洗浄を実施し、ヘモグロビン含量および洗浄液の示差的細胞像（differential cell picture of the lavage）を決定する。
【０３１４】
Ｂ−４. 肺気腫の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺気腫は、広く使用されている肺気腫の動物モデルである [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007）］。動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。動物の処置は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴の日に開始し、そして３週間の期間にわたる。研究の終了時に、肺コンプライアンスを測定し、肺胞の形態計測を実施する。
【０３１５】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０３１６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０３１７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０３１８】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。