(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005415416.tif 000031
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤［当該酸化剤は、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である。］を用いて酸化し、
次いで、得られた化合物をアンモニア生成試薬［当該アンモニア生成試薬は、アンモニウム塩である。］、および、式Ｒ1ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
式（５）
【化２】
0005415416.tif 000032
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1が、１−プロピル基である、請求項１に記載された製造方法。
【請求項３】
Ｒaが、エチル基である請求項１または２に記載された製造方法。
【請求項４】
ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である請求項１乃至３のいずれかに記載された製造方法。
【請求項５】
ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)である請求項１乃至３のいずれかに記載された製造方法。
【請求項６】
酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインである請求項１乃至５のいずれかに記載された製造方法。
【請求項７】
アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムである請求項１乃至６のいずれかに記載された製造方法。
【請求項８】
反応が遮光条件下で行われる請求項１乃至７のいずれかに記載された製造方法。
【請求項９】
Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である、請求項１に記載された製造方法。
【請求項１０】
Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインであり、アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムであり、反応が遮光条件下で行われる、請求項１に記載された製造方法。
【請求項１１】
式（１）
【化３】
0005415416.tif 000033
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤［当該酸化剤は、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である。］を用いて酸化することによる、
式（２）
【化４】
0005415416.tif 000034
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である、請求項１１に記載された製造方法。
【請求項１３】
Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインであり、反応が遮光条件下で行われる、請求項１１に記載された製造方法。
【請求項１４】
下記工程（i）から（vii）を含む、式（１３ａ）
【化５】
0005415416.tif 000035
を有する化合物の製造方法：
（i）請求項２乃至１０のいずれかに記載された製造方法により、式（５）
【化６】
0005415416.tif 000036

［式中、Ｒ1は、１−プロピル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を製造する工程；
（ii）工程（i）で得られた式（５）を有する化合物を式ＭeＭgＸ［式中、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示す。］を有する化合物と反応させる工程；
（iii）工程（ii）で得られた化合物を塩基の存在下にて４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルと反応させる工程；
（iv）工程（iii）で得られた化合物とアジ化ナトリウムを環状アミン塩の存在下にて反応させる工程；
（v）工程（iv）で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程；
（vi）工程（v）で得られた化合物をトリフェニルメチルクロリド、次いで下記式
【化７】
0005415416.tif 000037

を有する化合物と反応させる工程；および、
（vii）工程（vi）で得られた化合物のトリフェニルメチル基を除去する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１−ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１−ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法として、Ｖ法（非特許文献１参照）またはＷ法（特許文献１の実施例７９参照）が知られている。【０００３】
【化１】
0005415416.tif 000002
【０００４】
【化２】
0005415416.tif 000003
【０００５】
【化３】
0005415416.tif 000004
【０００６】
【化４】
0005415416.tif 000005
【０００７】
酒石酸ジエステルを用いてイミダゾール化合物を製造する方法として、Ｘ法が知られている（特許文献２参照）。【０００８】
【化５】
0005415416.tif 000006
【０００９】
１−(シアノビフェニルメチル)イミダゾール化合物から１−(テトラゾリルビフェニルメチル)イミダゾール化合物を製造する方法として、Ｙ法が知られている（特許文献３参照）。【００１０】
【化６】
0005415416.tif 000007
【００１１】
１−ビフェニルメチル−４−メトキシカルボニルイミダゾール化合物から１−ビフェニルメチル−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)イミダゾール化合物を製造する方法として、Ｚ法が知られている（特許文献４参照）。【００１２】
【化７】
0005415416.tif 000008
【００１３】
工業的観点においては、反応缶のような工業用反応容器において反応が効率よく進行する、総収率が高い、反応の選択性が高い、高純度の目的化合物を提供する、反応工程数が少ない、反応が安全である等の点で優れた製造方法が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特公平７−１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号明細書）
【特許文献２】特開２００４−２１７５４２号公報
【特許文献３】特許第３５２１３０４号公報
【特許文献４】国際公開第２００７／０４７８３８号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 2003年, 第55巻, p.1-91
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らは、１−ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の製造方法について鋭意研究を行い、本発明の新規な製造方法が工業的観点において公知の製造方法より優れることを見出した。本発明は、上記知見に基づいて完成された。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する１−ビフェニルメチルイミダゾール化合物［好適には、下記化合物（１３ａ）］またはその中間体の新規な製造方法を提供する。本発明の製造方法は、下記Ａ法［Ａ法（１）およびＡ法（２）］またはＢ法に示される。【００１８】
【化８】
0005415416.tif 000009
【００１９】
【化９】
0005415416.tif 000010
【００２０】
【化１０】
0005415416.tif 000011
【００２１】
本発明において、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Trは、トリフェニルメチル基を示す。【００２２】
本発明は、一つの側面において、以下の［１］乃至［３３］を提供する。
［１］  式（１）【００２３】
【化１１】
0005415416.tif 000012
【００２４】
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化し、
次いで、得られた化合物をアンモニア生成試薬、および、式Ｒ1ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物または式Ｒ1Ｃ(ＯＲb)3［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
式（５）【００２５】
【化１２】
0005415416.tif 000013
【００２６】
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［２］  Ｒ1が、１−プロピル基であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、［１］に記載された製造方法。
［３］  Ｒaが、エチル基である［１］または［２］に記載された製造方法。
［４］  ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物である［１］乃至［３］のいずれかに記載された製造方法。
［５］  ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)である［１］乃至［３］のいずれかに記載された製造方法。
［６］  酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である［１］乃至［５］のいずれかに記載された製造方法。
［７］  酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインである［１］乃至［５］のいずれかに記載された製造方法。
［８］  アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩である［１］乃至［７］のいずれかに記載された製造方法。
［９］  アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムである［１］乃至［７］のいずれかに記載された製造方法。
［１０］  反応が遮光条件下で行われる［１］乃至［９］のいずれかに記載された製造方法。
［１１］  Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物であり、アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩であり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用される、［１］に記載された製造方法。
［１２］  Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインであり、アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウムであり、式Ｒ1ＣＨＯを有する化合物が使用され、反応が遮光条件下で行われる、［１］に記載された製造方法。
［１３］  式（１）【００２７】
【化１３】
0005415416.tif 000014
【００２８】
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、ラジカル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて酸化することによる、
式（２）【００２９】
【化１４】
0005415416.tif 000015
【００３０】
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［１４］  Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物である、［１３］に記載された製造方法。
［１５］  Ｒaが、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)であり、酸化剤が、１,３−ジブロモー５,５−ジメチルヒダントインであり、反応が遮光条件下で行われる、［１３］に記載された製造方法。
［１６］  式（９ｂ）【００３１】
【化１５】
0005415416.tif 000016
【００３２】
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物と、
式Ｍ(Ｎ3)n［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、ｎは、１または２を示す。］を有する無機アジ化塩を、環状アミン塩の存在下にて芳香族炭化水素類中において反応させ、得られた化合物を加水分解することによる、
式（１０ａ）【００３３】
【化１６】
0005415416.tif 000017
【００３４】
を有する化合物の製造方法。
［１７］  Ｒaが、エチル基である［１６］に記載された製造方法。
［１８］  無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムである［１６］または［１７］に記載された製造方法。
［１９］  環状アミン塩が、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２０］  環状アミン塩が、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、または、Ｎ−メチルチオモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２１］  環状アミン塩が、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩である［１６］乃至［１８］のいずれかに記載された製造方法。
［２２］  Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である、［１６］に記載された製造方法。
［２３］  Ｒaが、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであり、環状アミン塩が、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩である、［１６］に記載された製造方法。【００３５】
［２４］  式（１４）【００３６】
【化１７】
0005415416.tif 000018
【００３７】
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物を、式ＭeＭgＸ［式中、Ｘは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示す。］を有する化合物と反応させることによる、
式（９）【００３８】
【化１８】
0005415416.tif 000019
【００３９】
［式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示し、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物の製造方法。
［２５］  Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基である［２４］に記載された製造方法。
［２６］  Ｘが、クロロ基である［２４］または［２５］に記載された製造方法。
［２７］  Ｒ1が、１−プロピル基であり、Ｒaが、エチル基であり、Ｘが、クロロ基である、［２４］に記載された製造方法。
［２８］  ［１］乃至［１２］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）【００４０】
【化１９】
0005415416.tif 000020
【００４１】
を有する化合物の製造方法。
［２９］  ［１３］乃至［１５］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）【００４２】
【化２０】
0005415416.tif 000021
【００４３】
を有する化合物の製造方法。
［３０］  ［１６］乃至［２３］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）【００４４】
【化２１】
0005415416.tif 000022
【００４５】
を有する化合物の製造方法。
［３１］  ［２４］乃至［２７］のいずれかに記載された製造方法を反応工程の一部に含む、式（１３ａ）【００４６】
【化２２】
0005415416.tif 000023
【００４７】
を有する化合物の製造方法。
［３２］  式（１３ａ）【００４８】
【化２３】
0005415416.tif 000024
【００４９】
を有する化合物を製造するための合成中間体である、式（１４ａ）【００５０】
【化２４】
0005415416.tif 000025
【００５１】
［式中、Ｒaは、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有する化合物。
［３３］  Ｒaが、エチル基である［３２］に記載された式（１４ａ）を有する化合物。【００５２】
本発明において、各置換基は、以下に示された意味を有する。【００５３】
Ｒ1における「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、または、２−メチル−２−プロピルであり得、好適には、１−プロピルまたは１−ブチルであり、最も好適には、１−プロピルである。【００５４】
Ｒaにおける「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、または、２−メチル−２−プロピルであり得、好適には、メチルまたはエチルであり、最も好適には、エチルである。【００５５】
Ｒaは、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である。【００５６】
Ｒbにおける「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、または、１−ヘキシルであり得、好適には、メチルまたはエチルであり、最も好適には、メチルである。【００５７】
Ｍにおける「アルカリ金属」は、好適には、リチウム、ナトリウム、または、カリウムであり、最も好適には、ナトリウムである。Ｍにおける「アルカリ土類金属」は、好適には、マグネシウムまたはカルシウムである。【００５８】
Ｘは、好適には、クロロ基またはブロモ基であり、最も好適には、クロロ基である。【００５９】
本発明に関連する化合物は、空気中に置くこと、または、水もしくは有機溶媒と混合すること等により、水和物または溶媒和物を形成し得る。これらの水和物または溶媒和物は、本発明に関連する化合物に包含される。【００６０】
本発明において、化合物の化学純度、または、不純物としての化合物の含有率は、有機化学の分野において周知の方法にしたがって決定することができ、例えば、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）におけるピーク面積比率または重量％により、好適には、ＨＰＬＣにおけるピーク面積比率により決定することができる。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択することができる。【００６１】
本発明において、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸は、化合物（１０ａ）【００６２】
【化２５】
0005415416.tif 000026
【００６３】
を示し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートは、化合物（１３ａ）【００６４】
【化２６】
0005415416.tif 000027
【００６５】
を示す。【００６６】
本発明の製造方法は、下記Ａ法またはＢ法にしたがって行うことができる。【００６７】
【化２７】
0005415416.tif 000028
【００６８】
【化２８】
0005415416.tif 000029
【００６９】
【化２９】
0005415416.tif 000030
【００７０】
Ａ法またはＢ法において、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｍ、Ｘ、および、Trは、上記と同意義を示す。本発明において、式（１）を有する化合物を化合物（１）ともいう。他の番号の化合物についても同様である。【００７１】
Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アイソパーＥ（シェル社製）、アイソパーＧ（シェル社製）、アイソパーＨ（シェル社製）、アイソパーＬ（シェル社製）、アイソパーＭ（シェル社製）、ＩＰクリーンＬＸ（出光社製）、ＩＰクリーンＨＸ（出光社製）、ＩＰソルベント１６２０（出光社製）、ＩＰソルベント２０２８（出光社製）、マルカゾールＲ（丸善社製）、マルカゾール８（丸善社製）、アイソゾール３００（日石社製）、シェルゾールＴＧ（シェル社製）、シェルゾールＴＫ（シェル社製）、シェルゾールＴＭ（シェル社製）のようなイソパラフィン系炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン（例えば、１，２−ジメトキシエタン）、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；水；および、これらの混合物からなる。【００７２】
Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。【００７３】
Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、周知の方法にしたがって反応混合物から単離することができる。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）必要に応じて有機層を水洗して乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム等）を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去する、ことによって得られる。また、目的化合物は、（v）反応混合物に目的化合物を溶解しない溶媒（例えば、水等）を加え、必要に応じて反応混合物のpHを調整して析出した結晶を濾取する、ことによっても得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて周知の方法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）によりさらに精製することができる。また、得られた目的化合物は、精製することなく次の反応に使用することもできる。【００７４】
Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、出発原料のＲaが水素原子であることにより反応が阻害され得る場合には、必要に応じて周知の方法にしたがい、カルボキシ基の保護および脱保護を行ってもよい（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）。【００７５】
（Ａ法）
Ａ法［Ａ法（１）およびＡ法（２）］は、化合物（１３）の製造方法を示す。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、公知の化合物（１）をラジカル開始試薬および酸の存在下にて、酸化剤を用いて酸化することにより、化合物（２）を製造する工程である。Ａ−１工程において、化合物（１）の代わりに、その光学異性体またはラセミ体を使用することができる。【００７６】
使用されるラジカル開始試薬は、ラジカル反応を開始し得るものであれば限定はなく、例えば、２,２’−アゾビスイソブチロニトリル、２,２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、２,２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)、１,１’−アゾビス−１−シクロヘキサンカルボニトリル、ジメチル−２,２’−アゾビスイソブチレート、４,４’−アゾビス−４−シアノバレリックアシッド、１,１’−アゾビス(１−アセトキシ−１−フェニルエタン)のようなアゾビス化合物；ジベンゾイルパーオキシド、ジ(３−メチルベンゾイル)パーオキシド、ベンゾイル(３−メチルベンゾイル)パーオキシド、ジラウロイルパーオキシド、ジイソブチルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、１,１,３,３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、t−ブチルパーオキシネオデカネートのような有機過酸化物；または、トリエチルボラン、トリブチルボランのようなトリアルキルボラン化合物であり得、好適には、アゾビス化合物であり、より好適には、２,２’−アゾビスイソブチロニトリルまたは２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)であり、最も好適には、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)である。【００７７】
ラジカル開始試薬の化合物（１）に対する相対的な量は、通常触媒量であり、好適には、０.００１乃至５０モル％であり、より好適には、０.００５乃至１０モル％であり、最も好適には、０．０１乃至１モル％である。【００７８】
使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。【００７９】
使用される酸化剤は、ヒドロキシ基のオキソ基への酸化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲノスクシンイミド化合物；１,３−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン［化合物（１６）］のようなジハロゲノヒダントイン化合物；臭素；亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムのような亜塩素酸塩；亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸カリウムのような亜臭素酸塩；次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムのような次亜塩素酸塩；次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウムのような次亜臭素酸塩；過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのようなマンガン化合物；または、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸のような過ヨウ素酸化合物であり得、好適には、ハロゲノスクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダントイン化合物であり、より好適には、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインであり、最も好適には、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインである。【００８０】
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、有機酸であり、より好適には、エステル類または有機酸であり、さらに好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。【００８１】
反応温度は、好適には、０乃至１００℃であり、より好適には、２０乃至８０℃である。【００８２】
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。【００８３】
Ａ−１工程およびＡ−２工程は、遮光条件下で、または、遮光されない条件下で行うことができ、好適には、遮光条件下で行うことができる。「遮光」は、反応溶液に全く光が当たらない状態を示す「完全な遮光」、および、反応溶液にほとんど光が当たらない状態を示す「実質的な遮光」を含み、好適には、実質的な遮光である。【００８４】
好適には、Ａ−１工程で得られた化合物（２）を単離することなく、引き続きＡ−２工程が行われる。
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（２）をアンモニア生成試薬、および、化合物（３）または化合物（４）と反応させることにより、化合物（５）を製造する工程である。【００８５】
使用されるアンモニア生成試薬は、例えば、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、イソ酪酸アンモニウム、ピバル酸アンモニウム、炭酸アンモニウムのようなアンモニウム塩；または、アンモニア水であり、好適には、アンモニウム塩であり、最も好適には、酢酸アンモニウムである。【００８６】
使用される化合物（３）は、好適には、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、１−ブタナールまたは１−ペンタナールであり、最も好適には、１−ブタナールである。使用される化合物（４）は、好適には、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルのようなギ酸オルトエステル；オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチルのような酢酸オルトエステル；オルトプロピオン酸メチル、オルトプロピオン酸エチルのようなプロピオン酸オルトエステル；オルトブタン酸メチル、オルトブタン酸エチルのようなブタン酸オルトエステル；または、オルトペンタン酸メチルのようなペンタン酸オルトエステルであり、より好適には、ブタン酸オルトエステルであり、最も好適には、オルトブタン酸メチルである。Ａ−２工程において、好適には、化合物（３）が使用される。【００８７】
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、または、アルコール類であり、より好適には、エーテル類であり、さらに好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または、１，２−ジメトキシエタンであり、最も好適には、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンである。【００８８】
反応温度は、好適には、０乃至１００℃であり、より好適には、２０乃至８０℃である。【００８９】
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間であり、より好適には、１乃至６時間である。【００９０】
化合物（５）は、酸と組み合わせることにより塩として取得することもできる。化合物（５）と塩を形成する酸は、アミンと塩を形成し得るものであれば限定はなく、例えば、Ａ−５工程において示された酸であり得、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、または、硫酸であり、さらに好適には、塩酸または臭化水素酸であり、最も好適には、塩酸である。【００９１】
化合物（５）の塩は、塩基で処理して酸を除去することにより化合物（５）へ変換することができる。使用される塩基は、例えば、Ａ−４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。【００９２】
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、化合物（５）を化合物（６）と反応させることにより、化合物（７）を製造する工程である。【００９３】
使用される化合物（６）は、好適には、メチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミドであり、最も好適には、メチルマグネシウムクロリドである。【００９４】
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である。【００９５】
反応温度は、好適には、−４０乃至１００℃であり、より好適には、−２０乃至２０℃である。【００９６】
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（７）を塩基の存在下にて化合物（８）と反応させることにより、化合物（９）を製造する工程である。【００９７】
使用される塩基は、窒素原子のアルキル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド；または、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、リチウムシリルアミドであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドであり、さらに好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、または、ナトリウムエトキシドであり、最も好適には、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。【００９８】
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよびジメチルホルムアミドの混合物である。【００９９】
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。【０１００】
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（９）を環状アミン塩の存在下にて無機アジ化塩と反応させる工程である。【０１０１】
使用される環状アミン塩は、環状アミンおよび酸より形成される塩を示す。【０１０２】
環状アミン塩を形成する環状アミンは、環内に１個以上の窒素原子を含有し、かつ酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１個以上の原子を含有してもよい飽和複素環基を示し、例えば、アジリジン、Ｎ−メチルアジリジン、アゼチジン、Ｎ−メチルアゼチジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ,Ｎ−ジエチルピペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、チオモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−エチルチオモルホリン、ホモピペリジン、Ｎ−メチルホモピペリジン、ホモピペラジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンであり得、好適には、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンであり、より好適には、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、または、Ｎ−メチルチオモルホリンであり、最も好適には、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、または、Ｎ−メチルモルホリンである。また、別の観点からは、環状アミンは、好適には、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンであり、さらに好適には、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、または、Ｎ−メチルチオモルホリンであり、最も好適には、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジメチルピペラジンである。【０１０３】
環状アミン塩を形成する酸は、アミンと塩を形成し得るものであれば限定はなく、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、シュウ酸のような有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、炭酸、硫化水素、アジ化水素のような無機酸であり得、好適には、有機酸または無機酸であり、より好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、または、アジ化水素であり、さらに好適には、塩酸、臭化水素酸、または、硫酸であり、さらにより好適には、塩酸または臭化水素酸であり、最も好適には、塩酸である。【０１０４】
環状アミン塩は、好適には、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ−メチルホモピペリジン、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、より好適には、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、または、Ｎ−メチルチオモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、さらに好適には、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン、または、Ｎ−メチルモルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩であり、さらにより好適には、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン二塩酸塩、または、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩であり、最も好適には、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩またはＮ,Ｎ−ジメチルピペラジン二塩酸塩である。本発明において、塩酸塩は、一塩酸塩および二塩酸塩を包含し、臭化水素酸塩は、一臭化水素酸塩および二臭化水素酸塩を包含する。Ａ−５工程において、市販の環状アミン塩を使用することができ、反応溶液中で環状アミンおよび酸から環状アミン塩を形成させることもできる。【０１０５】
環状アミン塩の化合物（９）に対する相対的な量（モル比）は、好適には、１乃至５であり、より好適には、２乃至４であり、さらに好適には、２.５乃至３.５である。【０１０６】
使用される無機アジ化塩は、好適には、アジ化ナトリウムである。【０１０７】
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、さらに好適には、トルエンまたはキシレンであり、最も好適には、トルエンである。また、別の観点からは、使用される溶媒は、好適には、トルエン、キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、または、これらの混合物である。【０１０８】
反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、８０乃至１５０℃である。【０１０９】
反応時間は、好適には、１時間乃至７２時間であり、より好適には、３乃至４８時間である。【０１１０】
Ａ−５工程の反応終了後、過剰の無機アジ化塩は、酸性条件下にて亜硝酸塩（好適には、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム）により分解することができる。【０１１１】
Ａ−５工程における化合物（９）のＲaが、水素原子である場合には、Ａ−６工程は行われない。Ａ−５工程における化合物（９）のＲaが、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である場合には、引き続いてＡ−６工程が行われ、好適には、Ａ−５工程で得られた化合物を単離することなく、引き続いてＡ−６工程が行われる。
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、Ａ−５工程で得られた化合物を塩基性条件下にて加水分解することにより、化合物（１０）を製造する工程である。【０１１２】
使用される塩基は、エステル基の加水分解に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、Ａ−４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。【０１１３】
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンおよび２−プロパノールの混合物である。Ａ−５工程およびＡ−６工程において、好適には、共通の溶媒が使用される。Ａ−６工程においては、加水分解に必要な水が使用される。【０１１４】
反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。【０１１５】
反応時間は、好適には、１時間乃至７２時間であり、より好適には、１乃至１０時間である。【０１１６】
反応終了後、反応混合物に塩酸等を加えることにより反応混合物のpHを酸性に調整して、析出した結晶を濾取することにより、化合物（１０）を得ることができる。調整された反応混合物のpHは、好適には、１乃至５であり、より好適には、２乃至４である。
（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、化合物（１０）をトリフェニルメチルクロリドと反応させ、次いで得られた化合物を化合物（１１）と反応させることにより、化合物（１２）を製造する工程である。【０１１７】
Ａ−７工程は、公知の方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる［例えば、特公平７−１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号公報）の実施例７９（ａ）および７８（ａ）］。
（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、化合物（１２）のトリフェニルメチル基を酸の存在下にて除去することにより、化合物（１３）を製造する工程である。【０１１８】
Ａ−８工程は、公知の方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる［例えば、特公平７−１２１９１８号公報（対応する米国特許第５６１６５９９号公報）の実施例７８（ｂ）］。【０１１９】
（Ｂ法）
Ｂ法は、Ａ法において使用される化合物（９）を製造する方法である。
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、化合物（５）を塩基の存在下にて化合物（８）と反応させることにより、化合物（１４）を製造する工程である。【０１２０】
Ｂ−１工程は、Ａ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、化合物（１４）を化合物（６）と反応させることにより、化合物（９）を製造する工程である。【０１２１】
Ｂ−２工程は、Ａ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
【発明の効果】
【０１２２】
本発明の製造方法は、工業的実用性、総収率、反応の選択性、高純度の目的化合物の提供等の工業的観点において（特に、下記の点において）、公知の製造方法より優れる。【０１２３】
（i）反応缶のような工業用反応容器は通常密閉されており、その反応容器中での反応は、遮光条件下で行われる。公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないため、工業的実用性がない。これに対して、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行するため、工業的実用性を有する。また、遮光されない条件下においても、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］は、公知のＸ法に示された反応よりも収率の点で優れる。【０１２４】
（ii）トリエチルアミン塩酸塩の存在下にてシアノ基をテトラゾリル基へ変換する方法が知られているが、環状アミン塩を使用した当該反応は知られていない（Ｙ法；特許文献３参照）。環状アミン塩を使用する本発明の製造方法［化合物（９）から化合物（１０）を製造する方法］は、公知の方法より収率の点で優れる。【０１２５】
（iii）シアノ基およびエステル基を有する化合物と求核試薬との反応では、両方の基が求核試薬と反応する可能性があり、目的化合物が収率よく得られないことが予測される。また、シアノ基およびエステル基を有する化合物のシアノ基が選択的に反応する例が知られている（例えば、Chemistry Letters, 1983年, 第8巻, p.1231；Tetrahedron Letter, 2000年, 第41巻, p.8803；Journal of Organometallic Chemistry, 1991年, 第403巻, p.21）。さらに、１−ビフェニルメチル−４−メトキシカルボニルイミダゾール化合物とメチルグリニャール試薬との反応が知られているが、出発原料にはシアノ基は存在しない（Ｚ法；特許文献４参照）。これに対して、本発明の製造方法［化合物（１４）から化合物（９）を製造する方法］における反応では、選択的にエステル基が反応し、目的とする化合物（９）が収率よく得られる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１２６】
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。下記実施例において、アイソパーＥ（商品名）およびアイソパーＧ（商品名）は、シェル社より入手することができる。【０１２７】
（実施例１）ジエチル  ジオクソブタンジオエート  （Ａ−１工程）
実施例１は、遮光条件下で行われた。【０１２８】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（３００ｇ）、酢酸（３ｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（８９４ｇ）、および、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)（４．５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１．５ｌになるまで減圧濃縮し、標題化合物の酢酸溶液を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。【０１２９】
（実施例２）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ａ−２工程）
実施例２は、遮光条件下で行われた。【０１３０】
酢酸アンモニウム（９００ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３ｌ）に、実施例１で得られたジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液(１．５ｌ)、および、ブタナール（１５７．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した。水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後２時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（２９０ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５６．６８％、Ｈ；７．１３％、Ｎ；１１．０２％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５６．８２％、Ｈ；７．２３％、Ｎ；１１．０４％。【０１３１】
（実施例３）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ａ−１およびＡ−２工程）
実施例３は、遮光条件下で行われた。【０１３２】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（１００．３ｇ）、酢酸（１ｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３０４ｇ）、および、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)（１．５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を５００ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。【０１３３】
酢酸アンモニウム（１００ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１ｌ）に、上記で得られたジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液、および、ブタナール（５２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した後、水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後１時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（９６．６ｇ）を黄色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。【０１３４】
（実施例４）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ａ−１およびＡ−２工程）
実施例４は、遮光条件下で行われた。【０１３５】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（１０．０ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４．５ｇ）、および、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)（０．１５ｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を５０ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。【０１３６】
酢酸アンモニウム（１０ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍｌ）に、上記で得られたジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液、および、ブタナール（５．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。反応液を６０℃にて３時間攪拌した後に氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定塩酸を加え、水層を分離した後、水層に食塩およびトルエンを加えて氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた水層をトルエンにて抽出し、有機層をあわせ、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、アイソパーＧを加え、結晶析出後１時間攪拌した。有機層にさらにアイソパーＧを加え、氷冷下、２.５時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（９．６１ｇ）を黄色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。【０１３７】
（実施例５）ジエチル  １Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ａ−１およびＡ−２工程）
実施例５は、遮光条件下で行われた。【０１３８】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６．０ｇ）、および、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)（３０ｍｇ）を混合し、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１０ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。【０１３９】
得られたジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液に酢酸エチル（１７ｍｌ）および酢酸（７ｍｌ）を加えた。反応液に氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（１．５０ｇ、収率：７３％）が得られたことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：SHISEIDO  CAPCELL  PAK  CN  UG１２０  ２５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍMリン酸緩衝液（pH７）／アセトニトリル＝７０／３０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：４．５ｍｉｎ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０１４０】
（実施例６）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート  （Ａ−３工程）
窒素雰囲気下、実施例２で得られたジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（９．７ｇ）をトルエン（９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に溶解し、その反応液に氷冷下、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３Ｍ，５２．４ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合液を５時間かけて滴下した。反応液を１.５時間攪拌した後に水へ添加し、反応混合物に３規定塩酸を加えて反応混合物のpHを７に調整し、有機層を１０重量％食塩水にて洗浄後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧留去し、標題化合物（８．０９ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０１４１】
（実施例７）エチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート  （Ａ−４工程）
窒素雰囲気下、実施例６で得られたエチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（８．０９ｇ）をトルエン（２８．３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に溶解し、その反応液にナトリウムエトキシド（２．４３ｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後に、４’−(ブロモメチル)ビフェニル−２−カルボニトリル（９．７０ｇ）を加え、反応液を４０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、５．４重量％食塩水に添加して、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、約半分の容量まで減圧濃縮した後、アイソパーＥを加え、室温にて１６時間攪拌し、さらに氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（１３．１ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；７２．３７％、Ｈ；６．７７％、Ｎ；９．７４％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；７２．４１％、Ｈ；６．８１％、Ｎ；９．６９％。【０１４２】
（実施例８）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸  （Ａ−５およびＡ−６工程）
（実施例８ａ）
実施例７で得られたエチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）にアジ化ナトリウム（０．９ｇ）およびＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１．３g）を加え、反応液を９６から１００℃にて２４時間攪拌した。反応液を４０℃以下に冷却し、トルエンおよび２−プロパノールを加えた。反応液を１４．６重量％亜硝酸ナトリウム水溶液へ添加し、反応混合物に２０重量％塩酸を加えて反応混合物のpHを３．８に調整した。反応混合物にトルエンを加えて有機層を分離し、１０重量％食塩水にて洗浄した。有機層に５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を氷冷下、２時間攪拌した。分離した水層にアセトニトリルを加えた後、２０重量％塩酸を加えて反応混合物のpHを３．８に調整した。析出した結晶を濾取して乾燥し、標題化合物（１．９４ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔｑ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）。【０１４３】
実施例８ａは、トルエンの代わりに下記の溶媒を用いて行うこともできる。使用された溶媒および反応収率を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例            溶媒                                  収率（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
８ａ      トルエン                                            ８９
８ｂ      キシレン                                            ９０
８ｃ      シクロペンチルメチルエーテル                        ９１
８ｄ      メチルイソブチルケトン                              ９０
８ｅ      トルエン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド［9/1(v/v)］   ９１
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
実施例８ａは、Ｎ,Ｎ’−ジメチルピペラジン二塩酸塩の代わりに下記の環状アミン塩を用いて行うこともできる。使用される環状アミン塩のエチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートに対するモル比は、３である。使用された環状アミン塩および反応収率を表２に示す。比較として、非環状アミン塩であるトリエチルアミン塩酸塩を用いた場合の反応収率（特許第３５２１３０４号公報の実施例２）を合わせて示す。
［表２］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例            環状アミン塩                  収率（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
８ａ      Ｎ,Ｎ’−ジメチルピペラジン二塩酸塩     ８９
８ｆ      Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩              ８９
８ｇ      Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩              ９０
８ｈ      Ｎ−メチルピロリジン塩酸塩              ８７
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
トリエチルアミン塩酸塩                ７２
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表２の結果より、本発明の製造方法［化合物（９）から化合物（１０）を製造する方法］は、公知のＹ法に示された反応よりも収率の点で優れることが示された。【０１４４】
（実施例９）ジエチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ｂ−１工程）
実施例２で得られたジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（３０．７ｇ）および４’−(ブロモメチル)ビフェニル−２−カルボニトリル（３３．４ｇ）をアセトン（４５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍｌ）に溶解して、その反応液に炭酸カリウム（２９．３ｇ）を加え、反応液を５５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水およびトルエンを加え、有機層を水にて洗浄した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（５３．８ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２H），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；７０．０９％、Ｈ；６．１１％、Ｎ；９．４３％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；７０．２８％、Ｈ；６．１３％、Ｎ；９．４８％。【０１４５】
（実施例１０）エチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート  （Ｂ−２工程）
窒素雰囲気下および氷冷下、トルエン（３８．５ｍｌ）に、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．０Ｍ，９．０５ｍｌ）、および、実施例９で得られたジエチル  １−（２’−シアノビフェニル−４−イル)メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（５．５ｇ）のトルエン溶液（１６．５ｍｌ）を３時間かけて同時に滴下した。反応液を３０分間攪拌した後、水に添加し、反応混合物に２規定塩酸を加えて反応混合物のpHを２．２に調整した。有機層を水にて洗浄して、約半分の容量まで減圧濃縮した後、アイソパーＥを加え、室温にて１６時間攪拌し、さらに氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（４．９ｇ）を白色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例７の化合物のものと一致した。【０１４６】
実施例１０の結果より、本発明の製造方法［化合物（１４）から化合物（９）を製造する方法］における反応では、選択的にエステル基が反応し、目的とする化合物が収率よく得られることが示された。【０１４７】
（実施例１１）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート  （Ａ−１およびＡ−２工程）
（実施例１１ａ）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート・塩酸塩
実施例１１ａは、遮光条件下で行われた。【０１４８】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（５０．０ｇ）、酢酸（９００ｍｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１４９．１ｇ）、および、２,２’−アゾビス(４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル)（７５０ｍｇ）を混合し、反応液を７０℃にて２時間、続いて室温にて１６時間攪拌した。反応液を約３００ｍｌになるまで減圧濃縮し、ジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液を黄色液体として得た。【０１４９】
ジエチル  ジオクソブタンジオエートの酢酸溶液にブタナール（２６．２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（２００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、酢酸アンモニウム（１５０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン懸濁液（５５０ｍｌ）に滴下した。反応液を室温にて１時間、続いて６０℃にて１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣にトルエンおよび１規定炭酸アンモニウム水溶液を加え、水層を分離した。有機層へイソプロパノールおよび濃塩酸を加え、減圧濃縮した後、更にトルエンおよびイソプロパノールを加え、結晶析出後１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（５１．０ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；４９．５７％、Ｈ；６．５９％、Ｎ；９．６４％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；４９．３５％、Ｈ；６．５３％、Ｎ；９．７３％。
（実施例１１ｂ）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
実施例１１ａで得られたジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート・塩酸塩（５０．０ｇ）および食塩（５０．０ｇ）を水（５００ｍｌ）へ溶解し、この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（４０．７ｇ）を白色結晶として得た。得られた化合物の各種スペクトルデータは、実施例２の化合物のものと一致した。【０１５０】
（参考例１）ジエチル  ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
参考例１は、遮光条件下で行われた。【０１５１】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸溶液（２０ｍｌ）に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６．０ｇ）を加え、反応液を５５℃にて３時間攪拌した。反応液を１０ｍｌになるまで減圧濃縮した。酢酸アンモニウム（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ）に、上記で得られた酢酸溶液（１０ｍｌ）、および、ブタナール（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）を滴下して、反応液を６０℃にて３時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物は生成していないことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：SHISEIDO  CAPCELL  PAK  CN  UG１２０  ２５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝６５／３５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：５．８ｍｉｎ。【０１５２】
参考例１および実施例１から４の結果より、公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないが、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行することが示された。【０１５３】
（参考例２）ジエチル  １Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
参考例２は、遮光条件下で行われた。【０１５４】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３４．２ｍｌ）に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．３ｇ）を加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に酢酸（１７ｍｌ）を加えた後、氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物は生成していないことが示された。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例５と同一である。【０１５５】
参考例２および実施例５の結果より、公知のＸ法に示された反応は、遮光条件下では進行しないが、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］における反応は、遮光条件下で効率よく進行することが示された。【０１５６】
（参考例３）ジエチル  １Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
参考例３は、遮光されない条件下で行われた。【０１５７】
Ｌ−酒石酸ジエチルエステル（２．０ｇ）の酢酸エチル溶液（３４．２ｍｌ）に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．３ｇ）を加え、反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液に酢酸（１７ｍｌ）を加えた後、氷冷下、内温１０℃以下にて３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．４５ｍｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（１７．２ｇ）を内温１０℃以下にて添加した。反応液を室温にて３０分間、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（１．２４ｇ、収率：６０％）が得られたことが示された。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例５と同一である。【０１５８】
参考例３および実施例５の結果より、遮光されない条件下においても、本発明の製造方法［化合物（１）から化合物（５）を製造する方法］は、公知のＸ法に示された反応よりも収率の点で優れることが示された。【０１５９】
（参考例４）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
窒素雰囲気下および氷冷下、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．０Ｍ，１．４ｍｌ）に、ジエチル  ２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を２時間かけて滴下した。反応液を室温にて３時間攪拌した後、１規定塩酸を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて定量分析した結果、標題化合物（４２０．１ｍｇ、収率：８５％）が得られたことが示された。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：WATERS XTERRA RP１８  １５０×４．６ｍｍ
移動相：２０ｍMリン酸緩衝液（pH３）／アセトニトリル＝６０／４０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度４０℃
保持時間：４．９ｍｉｎ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。【０１６０】
（参考例５）
トルエンの代わりに下記の溶媒を用いて、実施例８ａと同様の方法にしたがって反応を行った。使用された溶媒および反応収率を表３に示す。
［表３］
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参考例                溶媒                                収率（％）
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５ａ    Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド                           ７３
５ｂ    Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド                           ３９
５ｃ    １,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン                 ５１
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【産業上の利用可能性】
【０１６１】
本発明の製造方法は、工業的実用性、総収率、反応の選択性、高純度の目的化合物の提供等の工業的観点において、公知の製造方法より優れる。