(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】
0005466011.tif 000078
［式中、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、アルケニル、アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【化２】
0005466011.tif 000079
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【化３】
0005466011.tif 000080
であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ４ａとＲ５ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキル
チオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に定義される化合物であるが、ただし
Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【化４】
0005466011.tif 000081
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【化５】
0005466011.tif 000082
であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基が場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）
アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１が水素またはＣ１−６アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいである上記化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６
アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−またはＲ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ２−６アルケニルまたは−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１に相当する請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシである請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルオキシである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアリールＣ１−６アルキルまたはアリールである請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが１または３に相当する請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキルを表す請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノを形成している請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルである請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）で表される化合物でありかつＲ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２がアルキルオキシであり、Ｒ３がアリールアルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキルであるか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノを形成しており、Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１１が水素またはＣ１−４アルキルであり、ｑが１または３であり、ｐが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として用いるための請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ミクロバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療する薬剤として用いるための請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
製薬学的に許容される担体および請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２０】
細菌感染治療用薬剤を製造するための請求項１から１６のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項２１】
前記細菌感染がグラム陽性細菌による感染である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
前記グラム陽性細菌が肺炎連鎖球菌である請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌である請求項２１記載の使用。
【請求項２４】
式
【化６】
0005466011.tif 000083
［式中、Ｗ２は適切な脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ｐおよびｑは請求項１に定義された通りである］
で表される化合物。
【請求項２５】
式
【化７】
0005466011.tif 000084
［式中、Ｗ２は適切な脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｐおよびｑは請求項１に定義された通りである］
で表される化合物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ１が適切な脱離基を表す式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で表される中間体とトリブチル（Ｃ２−６アルケニル）錫を適切な触媒および適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化８】
0005466011.tif 000085
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ１が適切な脱離基を表す式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＲ５ａＲ４ａＮＨを適切な触媒、適切な配位子、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化９】
0005466011.tif 000086
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表さ
れる化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と塩酸ヒドロキシアミンまたは塩酸Ｃ１−６アルコキシルアミンを適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１０】
0005466011.tif 000087
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体に還元をＨ２、適切な触媒および適切な溶媒の存在下で受けさせ、
【化１１】
0005466011.tif 000088
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］、
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と式Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｈで表される適切な反応体を適切な還元剤、適切な溶媒および適切な酸の存在下で反応させ、
【化１２】
0005466011.tif 000089
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩
形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体とジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と適切な塩基を適切な溶媒中で反応させた後にトリメチルシリルエタノールを添加し、そのようにして得た生成物を更に臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）と適切な溶媒中で反応させ、
【化１３】
0005466011.tif 000090
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体を適切なアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、適切な塩基および適切な溶媒を用いて反応させ、
【化１４】
0005466011.tif 000091
［ここで、Ｒ１ａはアミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニルまたはＲ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、そして他のあらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
１番目の段階（ａ）で式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切なアリールアルデヒドをｎＢｕＬｉおよび適切な溶媒の存在下で反応させた後に段階（ａ）で得た生成物に適切な酸化剤を用いた酸化を適切な溶媒の存在下で受けさせ、
【化１５】
0005466011.tif 000092
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）で表される中間体と式（ＶＩ）で表される中間体をｎＢｕＬｉの存在下の適切な塩基と適切な溶媒の混合物中で反応させ、
【化１６】
0005466011.tif 000093
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ｑ’が０、１または２である式（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒の存在下で場合により２番目の触媒（還元用）、適切な配位子および適切な溶媒を存在させてＣＯおよびＨ２（加圧下）の存在下で反応させ、
【化１７】
0005466011.tif 000094
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の
変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ２が適切な脱離基を表す式（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１８】
0005466011.tif 000095
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
（ａ）請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせ物。
【請求項３８】
（ａ）請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を、細菌感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する、製品。
【請求項３９】
黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である請求項２３記載の使用。
【請求項４０】
細菌感染がヒト型結核菌での感染である請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これらに限定するものでないが、病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなど、または病原性スタフィロコッカス属またはストレプトコッカス属などによって引き起こされる病気を包含する細菌性疾患の治療で用いるに有用な新規な置換キノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト型結核菌は、世界中に分布している潜在的に致命的な重大な感染病である結核（ＴＢ）の原因となる菌である。Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによる推定は、毎年８００万人以上の人がＴＢにかかりかつ毎年２００万人が結核で死亡することを示している。最近の１０年間でＴＢの症例が世界的に２０％増加し、最も貧困な地域社会では最大の負担になっている。このような傾向が続くとＴＢ罹患率は次の２０年で４１％増加するであろう。有効な化学療法が導入されてから５０年経過してもＴＢはエイズに次いで世界中の成人死亡の主な感染原因のままである。ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株が増え続けておりかつＨＩＶと強力に共生関係にある点にある。ＨＩＶ陽性でありかつＴＢに感染している人はＨＩＶ陰性の人に比べて活発なＴＢを発症する可能性が３０倍高くかつ世界的にＴＢがＨＩＶ／エイズにかかっている人の中の３人に１人の死亡の原因になっている。
【０００３】
現存の結核治療方策は全部が複数の薬剤を組み合わせることを伴う。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅが推奨する療法は、イソニアジドとリファンピシンとピラジンアミドの組み合わせを２カ月間投与した後にイソニアジドおよびリファンピシンを単独で更に４カ月間投与する療法である。ＨＩＶに感染した患者ではそのような薬剤を更に７カ月間継続する。ヒト型結核菌の多剤耐性菌株に感染した患者では、その組み合わせ治療にエタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフォキサシンおよびオフロキサシンなどの如き薬剤を加える。結核の臨床的治療に有効である単一の薬剤は全く存在せずかつ治療期間が６カ月未満の可能性を与える薬剤組み合わせも全く存在しない。
【０００４】
患者と供給者の応諾を助長する療法を可能にすることで現在の治療を改善する新規な薬剤が医学的に非常に要求されている。それを達成するには治療期間がより短くかつ管理する必要性がより低い方法が最良である。治療による利益の大部分は、４種類の薬剤を一緒に投与する集中的、即ち殺菌段階である最初の２カ月の間に現れ、細菌による負荷が大きく低下して患者が非感染性になる。残存する病原菌をなくしかつ再発の危険性を最小限にするには４から６カ月間の継続、即ち滅菌段階が必要である。治療期間を２カ月以内に短縮する効力のある滅菌用薬剤が得られたならば、それは極めて有益であろう。また、集中的管理を行う必要性が低いことで応諾を助長する薬剤も必要とされている。明らかに、全治療期間を短縮しかつ薬剤投与頻度を低くする化合物が得られたならば、それは最大の利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株、即ちＭＤＲ−ＴＢの罹患率が増えている点にある。世界中のあらゆる症例の中の４パーセントに及ぶ菌株がＭＤＲ−ＴＢ、即ち最も有効な薬剤である標準的４種類の薬剤、イソニアジドおよびリファンピンに耐性を示す菌株であると見なされている。ＭＤＲ−ＴＢは治療を行わないと致死的でありかつ標準的な治療では充分な治療を行うのは不可能であることから、治療には「第二選択」薬剤を２年間に及んで必要とする。そのような薬剤はしばしば毒性があり、高価でありかつ効果も僅かである。有効な療法が存在しないと、伝染性のＭＤＲ−ＴＢ患者はその病気を
拡散し続けることで、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染がもたらされてしまう。新しい作用機構を有することで薬剤耐性、特にＭＤＲ−ＴＢ菌株に対して有効であることが立証される可能性のある新規な薬剤が医学的に高度に必要とされている。
【０００６】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「薬剤耐性」は、微生物学の技術者が充分に理解する用語である。薬剤耐性ミコバクテリウムは、以前に有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さずかつ以前に有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌攻撃に耐える能力を持つようになったミコバクテリウムである。薬剤耐性株は、そのような耐える能力をその子孫に伝え得る。前記耐性は、単一の薬剤またはいろいろな薬剤に対する感受性を変える無作為な遺伝的変異が細菌細胞内に起こったことによるものであり得る。
ＭＤＲ結核は、細菌が少なくとも現在のところ最も強力な２種類の抗ＴＢ薬であるイソニアジドおよびリファンピシン（他の薬剤に対する耐性の有り無し）に耐性を示すことによる特殊な形態の薬剤耐性結核である。このように、本明細書の上または本明細書の以下で「薬剤耐性」を用いる時にはいつでも、それに多剤耐性を包含させる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御する時の別の要因は、潜伏性ＴＢが存在すると言った問題である。数十年に渡る結核（ＴＢ）制御プログラムが存在していたにも拘らず、無症状であるが結核菌に感染している人は約２０億人である。そのような人の中の約１０％は生涯の間に活動的ＴＢを発症する危険性がある。ＨＩＶ患者がＴＢに感染しそして多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）が発生することによってＴＢの世界的蔓延が刺激される。潜伏性ＴＢの再活性化が病気発症の非常に危険な要因であり、ＨＩＶに感染した人の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するには、休眠もしくは潜伏性細菌を死滅させ得る新規な薬剤を見いだす必要がある。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体の如き免疫抑制薬の使用によって宿主の免疫が抑制されるようないくつかの要因によって再活性化されることで病気が促される可能性がある。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能なただ１つの予防的処置は、リファンピシン、ピラジンアミドを２−３カ月間投与する療法である。それでも、そのような治療計画の効力は明瞭ではなく、その上、資源の乏しい環境では処置期間の長さが重大な制約になる。従って、潜伏性ＴＢ菌を宿す人に対して化学予防薬として作用し得る新規な薬剤を同定する必要性が顕著に存在する。
結核菌が吸入によって健康な人に入り込むと、それらは肺胞マクロファージによって食菌される。それによって強力な免疫反応がもたらされかつ肉芽腫が生じるが、それはＴ細胞によって取り囲まれている結核菌感染マクロファージで構成される。６−８週間後、その宿主の免疫反応による壊死によってその感染した細胞の細胞死がもたらされることで、特定の細胞外細菌と一緒に乾酪様物質が蓄積し、それの周囲がマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層で取り巻かれる。健康な人の場合、ミコバクテリウムの大部分がそのような環境下で死滅するが、それでも細菌が小さい比率ではあるが生存し、それらは複製しない代謝低下状態で存在すると考えており、イソニアジドの如き抗ＴＢ薬による殺菌に耐性を示す。そのような細菌は、臨床的病状を全く示さなくても人の生涯に渡って変化した生理学的環境下で存在したままであり得る。しかしながら、症例の中の１０％では、そのような潜伏性細菌が再活性化して病気を引き起こし得る。そのように存続し続ける細菌の発生に関する仮定の中の１つは、ヒト病巣の中の病理−生理学的環境、即ち低酸素圧で栄養が制限されかつｐＨが酸性であることである。このような要因によってそのような細菌は主要な抗ミコバクテリウム薬に対して表現型的耐性を示すようになると仮定されている。
【０００８】
ＴＢ蔓延の管理に加えて、第一選択抗生物質に対する耐性が新しく発生した問題である。いくつかの重要な例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性サルモネラ菌が含まれる。
【０００９】
抗生物質に対する耐性の結果は重大である。耐性微生物によって引き起こされる感染は治療に対して反応を示さず、その結果として病気が長期に渡りかつ死亡の危険性がより高くなる。治療の失敗によってまた伝染期間がより長くなることで、感染した人が地域社会の中を移動する数が多くなることで一般的集団が耐性菌株に感染する危険性にさらされる。病院が世界的に抗菌薬耐性問題の重要な要素である。患者の感受性が高いことと抗菌薬の使用が集中的で長期に渡ることと交差感染の組み合わせの結果として高い耐性を示す細菌病原体による感染がもたらされてしまう。
【００１０】
抗菌薬による自己療法が耐性の一因になる別の重要な要因である。自己療法による抗菌薬は必要でない可能性があり、しばしば投与量が不充分であるか、或は活性薬剤が充分な量で入っていない可能性がある。
【００１１】
推奨治療に関する患者の応諾が別の主要な問題である。患者は気分が良くなり始めると薬剤の服用を忘れて治療を中断するか、或は全治療単位を与えることができないことで微生物が死滅しないで適応するに理想的な環境が作り出される可能性がある。
【００１２】
複数の抗生物質に対する耐性が新しく発生したことから、医者は有効な療法がない感染に直面している。そのような感染の罹患率、死亡率および経済的費用によって世界的に医療制度にかかる負担が増加している。
【００１３】
従って、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性ミコバクテリウム感染を包含するミコバクテリウム感染およびまた他の細菌感染、特に耐性細菌株による感染を治療する新規な化合物が非常に求められている。
【００１４】
ミコバクテリウム属、特に結核菌に対して活性を示す特定の置換キノリン誘導体が特許文献１、２、３および４に開示されている。耐性ミコバクテリウム株に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献５に記述されている。潜伏性結核に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献６に記述されている。そのような置換キノリン誘導体の中の１つの特別な化合物が非特許文献１に記述されており、かつそれの作用様式が特許文献７に記述されている。
【００１５】
他の置換キノリンが特許文献８に抗生物質耐性感染治療用として開示されており、かつ細菌微生物の増殖を阻害することが特許文献９に開示されている。
【００１６】
本発明の目的は、特にミクロバクテリウム属ばかりでなくまた他の細菌、例えばストレプトコッカスおよびスタフィロコッカス属の細菌の増殖を阻害する特性を有する新規な化合物、特に置換キノリン誘導体を提供することにあり、従って、本化合物は細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌またはヒト型結核菌（潜伏性疾患を包含しかつ薬剤耐性ヒト型結核菌株を包含）、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気の治療で用いるに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０１１４３６
【特許文献２】ＷＯ２００５／０７０９２４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７０４３０
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７５４２８
【特許文献５】ＷＯ２００５／１１７８７５
【特許文献６】ＷＯ２００６／０６７０４８
【特許文献７】ＷＯ２００６／０３５０５１
【特許文献８】ＵＳ−５，９６５，５７２（米国）
【特許文献９】ＷＯ００／３４２６５
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）、３０７、２２３−２２７
【発明の概要】
【００１９】
発明の要約
本発明は、立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００２０】
【化１】
0005466011.tif 000002
【００２１】
［式中、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、アルケニル、アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００２２】
【化２】
0005466011.tif 000003
【００２３】
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【００２４】
【化３】
0005466011.tif 000004
【００２５】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ４ａとＲ５ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒド
ロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
に従う新規な置換キノリン誘導体、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物」または「本発明に従う化合物」を本明細書で用いる時にはいつでもそれらにまたそれらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物も包含させることを意味する。
【００２７】
式（Ｉａ）で表される化合物および（Ｉｂ）で表される化合物は、例えばＲ９がオキソに相当する式（Ｉｂ）に従う化合物はＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性相当物である（ケト−エノール互変異性）などの点で相互に関係している。
【００２８】
Ｈｅｔの定義に関して、それに複素環の可能な異性体形態物の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを包含する。
【００２９】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の置換基（例えばＲ３を参照）の定義に示すアリール、アリール１またはＨｅｔは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される分子の残りと特に明記しない限り適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して結合していてもよい。このように、例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよい。
【００３０】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３１】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩には式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物が含まれることを意味する。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで前記酸付加塩を得ることができる。
【００３２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物（塩基付加塩形態物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級の脂肪および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなど、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００３３】
逆に、前記酸もしくは塩基付加塩形態物を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態物に変化させることができる。
【００３４】
用語「製薬学的に許容される塩」には、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、ＨｅｔＣ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。好適には、Ｈｅｔは、フラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、アルキルおよびアリールから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。そのような第四級化剤は好適にはＣ１−６アルキルハライドである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。好適には、そのような対イオンはヨードである。その選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入してもよい。
【００３５】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３６】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの立体化学異性体形態物の全部を包含させることを本質的に意図する。本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または生理学的に機能を果たす誘導体が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表す。詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（
ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物である。
【００３７】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、Ｒ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００３８】
特定の立体異性体形態物を示す場合、これは、前記形態物が他の異性体１種または２種以上を実質的に含有しない、即ちそれが伴う他の異性体１種または２種以上の量が５０％未満、好適には２０％未満、より好適には１０％未満、更により好適には５％未満、更に好適には２％未満、最も好適には１％未満であることを意味する。このように、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が例えば（Ｒ，Ｓ）であると示す場合、これはその化合物が（Ｓ，Ｒ）異性体を実質的に含有しないことを意味する。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物および中間体化合物の数種は必ず構造中に立体中心を少なくとも２個有することで少なくとも４種類の立体化学的に異なる構造がもたらされる可能性がある。
【００４０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物は、鏡像異性体の混合物の形態、特にラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の互変異性体形態物に例えばエノール基がケト基に変化（ケト−エノール互変異性）する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物または本発明の中間体の互変異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４２】
本化合物のＮ−オキサイド形態物に１または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００４５】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００４６】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００４７】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５
Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００４８】
本出願の構成において、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。
好適には、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよい。
好適には、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好適にはメチルまたはエチルである。
本明細書の上または本明細書の以下で用いるあらゆる定義において、アルキルの興味の持たれる態様はＣ１−６アルキルであり、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどに相当する。Ｃ１−６アルキルの好適なサブグループはＣ１−４アルキルであり、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどに相当する。
【００４９】
本出願の構成において、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどであり、Ｃ３−６シクロアルキルは炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの総称である。
【００５０】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基または炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基である。好適には、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロ、特にクロロまたはブロモである。好適には、ハロアルキルはポリハロＣ１−６アルキルであり、これはモノもしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ハロアルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキルまたはＣ１−６アルキル基にハロ原子が２個以上結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００５１】
１番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノも
しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００５２】
【化４】
0005466011.tif 000005
【００５３】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００５４】
【化５】
0005466011.tif 000006
【００５５】
であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基が場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１が水素またはＣ１−６アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００５６】
２番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特にＲ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、更により特別にはＲ１がＣ２−６アルケニルまたは−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００５７】
３番目の興味の持たれる態様は、ｐが１に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００５８】
４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオ、特に水素、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。より特別には、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである。
【００５９】
５番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＨｅｔ、特にＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔ、より特別にはＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、アリールＣ１−６アルキル［ここで、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいナフチルを表す］またはＨｅｔ、更により特別には場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、アリールＣ１−６アルキル［ここで、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいナフチルを表す］でありかつ場合による置換基が好適にはハロ、例えばクロロである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。好適には、Ｒ３はフェニル、ナフチル、フェニルＣ１−６アルキルまたはナフチルＣ１−６アルキルである。
【００６０】
６番目の興味の持たれる態様は、ｑが１、２または３に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。より好適には、ｑは１または３に相当する。
【００６１】
７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−６アルキル、特別にはＣ１−６アルキル、より特別にはメチルまたはエチルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。好適には、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００６２】
８番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル［前記環は各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］から成る群より選択される基、より特別にはピペリジノを形成している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６３】
９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ６が場合によりハロ、シアノまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、特に場合によりハロで置換されていてもよいフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６４】
１０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６５】
１１番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉａ）で表される化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６６】
１２番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６７】
１３番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつ特にＲ８がアルキル、より好適にはＣ１−６アルキル、例えばメチルなどである式（Ｉａ）または（
Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６８】
１４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がキノリン環の６位に位置する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
本出願の構成において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が有するキノリン環に下記の如き番号を付ける：
【００６９】
【化６】
0005466011.tif 000007
【００７０】
１４番目の興味の持たれる態様は、アリールが各々が場合によりハロ、例えばクロロなど、シアノ、アルキル、例えばメチルなど、またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシなどから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニル、より好適にはフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００７１】
１５番目の興味の持たれる態様は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌による細菌感染、とりわけグラム陽性細菌による細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにある。
【００７２】
１６番目の興味の持たれる態様は、細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにありかつ式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が少なくとも１種の細菌、特にグラム陽性細菌に対して示すＩＣ９０は＜１５μｌ／ｍｌ、好適にはＩＣ９０は１０μｌ／ｍｌ、より好適にはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌであり、ここで、ＩＣ９０値は本明細書の以下に記述するようにして測定した値である。
【００７３】
１７番目の興味の持たれる態様は、以下の定義：
Ｒ１がＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である、
Ｒ２がアルキルオキシ、特にＣ１−６アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである、
Ｒ３がアリールアルキルまたはアリール、特に場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはフェニルＣ１−６アルキルである、
Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、特にメチルであるか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノを形成している、
Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルである、
Ｒ７が水素である、
Ｒ１１が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチルである、
ｑが１または３である、
ｐが１である、
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる式（Ｉａ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００７４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかにおける用語「アルキル」は、好適にはＣ１−６アルキル、より好適にはＣ１−４アルキルを表し、そして用語「ハロアルキル」はポリハロＣ１−６アルキルを表す。
【００７５】
式（Ｉａ）で表される最も好適な化合物は、立体化学異性体形態物のいずれも包含する下記：
【００７６】
【化７】
0005466011.tif 000008
【００７７】
これらの製薬学的に許容される塩、Ｎ−オキサイド形態物または溶媒和物から選択した化合物である。
【００７８】
式（Ｉａ）で表される特に好適な化合物は、化合物７、３３、９または３４（本明細書に以下に示す表を参照）、これらの製薬学的に許容される塩、Ｎ−オキサイド形態物または溶媒和物である。
【００７９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は、好適には、鏡像異性体の特定の混合物（本明細書では以降特定のＡもしくはＢジアステレオ異性体として示す）であり、従って、他のジアステレオ異性体１種または２種以上を実質的に含有しない。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であるか或は（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であることを意味する。本明細書では以降、そのような２種類の鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物をジアステレオ異性体ＡまたはＢとして示す。当該ラセミ混合物をＡとして示すか或はＢとして示すかは、それを合成プロトコルで最初に単離（即ちＡ）したか或は２番目に単離（即ちＢ）したかに依存する。より好適には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は特定の鏡像異性体（他の鏡像異性体を実質的に含有しない）である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体であることを意味する。本明細書では以降、前記特定の鏡像異性体をＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２として示す。当該鏡像異性体をＡ１としてか、Ａ２としてか、Ｂ１としてか或はＢ２として示すかは、それを合成プロトコルで１番目または２番目に単離（１または２）したかそしてそれをＡジアステレオ異性体から分離（Ａ１、Ａ２）したか或はＢジアステレオ異性体から分離（Ｂ１、Ｂ２）したかに依存する。
【００８０】
薬理学
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、ミコバクテリウム感染、特に病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌（これらの潜伏性および薬剤耐性形態を包含）、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌、ハンセン菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気を包含する細菌感染の治療で用いるに適することを見いだした。このように、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物を薬剤として用いること、特にミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【００８１】
その上、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれらの製薬学的組成物のいずれかをミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００８２】
従って、別の面において、本発明は、ミコバクテリウム感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はそのような感染の危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００８３】
本発明に従う化合物は、ミコバクテリウム属に対して活性を示すことに加えてまた他の細菌に対しても活性を示す。細菌病原体は一般にグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類分け可能である。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対して活性を示す抗生物質である化合物は一般に幅広いスペクトルの活性を示すと見なさ
れる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌である病原体、特にグラム陽性細菌病原体に対して活性を示すと考えている。本化合物は特に少なくとも１種のグラム陽性細菌、好適には数種のグラム陽性細菌、より好適には１種以上のグラム陽性細菌および／または１種以上のグラム陰性細菌に対して活性を示す。
【００８４】
本化合物は殺菌もしくは静菌活性を示す。
【００８５】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌の例には、スタフィロコッカス属、例えば黄色ブドウ球菌など、エンテロコッカス属、例えば大便連鎖球菌など、ストレプトコッカス属、例えば肺炎連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、化膿連鎖球菌など、バシラス属、例えば枯草菌など、リステリア属、例えばリステリアモノサイトゲネスなど、ヘモフィルス属、例えばインフルエンザ菌など、モラクセラ属、例えばカタラリス菌など、シュードモナス属、例えば緑膿菌など、およびエシェリキア属、例えば大腸菌などが含まれる。グラム陽性病原体、例えばスタフィロコッカス属、エンテロコッカス属およびストレプトコッカス属などは耐性株を発生しかつそれが発生すると治療が困難でありかつ例えば病院の環境などから撲滅するのが困難であることから特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【００８６】
本発明の化合物はまた耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００８７】
本発明の化合物は特に肺炎連鎖球菌および黄色ブドウ球菌［耐性黄色ブドウ球菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などを包含］に対して活性を示す。特に、本発明の化合物は肺炎連鎖球菌に対して活性を示す。
【００８８】
従って、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれの製薬学的組成物のいずれかをスタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００８９】
従って、別の面において、本発明は、スタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はその危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００９０】
如何なる理論でも範囲を限定するものでないが、本化合物が示す活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼを阻害すること、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体を阻害すること、より詳細にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃを阻害することで細菌の細胞内ＡＴＰ濃度を減少させて細菌を死滅させることにあると教示する。従って、本発明の化合物は、特に、生存がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの機能が適切であることに依存する細菌に対して活性を示す。
【００９１】
本化合物を用いて治療可能な細菌感染には、例えば中枢神経系の感染、外耳の感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎など、頭蓋洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯茎および粘膜などの感染、上気道の感染、下気道の感染、泌尿生殖器の感染、胃腸の感染、婦人科の感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚構造物の感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防および免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けた患者または臓器移植を受けた患者などにおける抗菌予防などが含まれる。
【００９２】
本化合物を用いて細菌感染を治療することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつで本化合物を用いて１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【００９３】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体を含有しかつ本発明に従う化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口または非経口注入による投与に適した単位投薬形態物にするのが好ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。
【００９４】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物の有効成分１種または２種以上の含有量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【００９５】
本製薬学的組成物に追加的に当該技術分野で公知の他のいろいろな材料、例えば滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤または着色剤などを含有させることも可能である。
【００９６】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。本発明に従う化合物の１日当たりの投与量は、勿論、使用する化合物、投与様式、必要な治療および指示ミコバクテリウム疾患に伴って変わるであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物を１日当たり１グラム以下、例えば体重１ｋｇ当たり１０から５０ｍｇの範囲内の投薬量で投与すると満足される結果が得られるであろう。
【００９７】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物は細菌感染に対して活性を示すことから、細菌感染を有効に防除する目的で本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることも可能である。
【００９８】
従って、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせにも関する。
【００９９】
本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせを薬剤として用いることにも関する。
【０１００】
本発明は、また、この直ぐ上で定義した如き組み合わせまたは製薬学的組成物を細菌感染の治療で用いることにも関する。
【０１０１】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体および（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も包含する。
【０１０２】
（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌薬１種または２種以上を組み合わせとして投与する場合、当業者はそれらの重量比を決定することができるであろう。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に良く知られているように、使用する本発明に従う個々の化合物および他の抗菌薬１種または２種以上、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、食事、投与時間および一般的身体状態、投与様式ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤に依存する。その上、治療を受けさせる被験体の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物と別の抗菌薬の特定の重量比は１／１０から１０／１、より特別には１／５から５／１、更により特別には１／３から３／１の範囲であり得る。
【０１０３】
本発明に従う化合物と他の１種以上の抗菌薬を単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらを同時、個別または逐次的に投与することができるようにそれらを個別の製剤として構築することも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を細菌感染を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品にも関する。
【０１０４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば当該技術分野で公知の抗菌薬である。他の抗菌薬には、β−ラクタム基を有する抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成のペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成のセファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム、テトラシクリン、アンヒドロテトラシクリン、アントラシクリン、アミノグリコシド、ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳなど、マクロライド、例えば１２員環のマクロライド、１４員環のマクロライド、１６員環のマクロライドなど、アンサマイシン、ペプチド、例えばブレオマイシン、グラムシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンフォマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンデュラシジン、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシンなど、シクロヘキシミド、シクロセリン、バリオチン、サルコマイシンＡ、ノボビオシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、ミトマイシン、フマギリン、モネンシン、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｄ−フェニルグリシン、エネジインが含まれる。
【０１０５】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物を組み合わせることができる具体的抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（ジナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリンジナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシン、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタム、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラシクリン、塩酸クロルテトラシクリン、ジメチルクロルテトラシクリン、オキシテトラシクリン、メタシクリン、ドキシシクリン、ロリテトラシクリン、ミノシクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、燐酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、ビルギニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルジノスタチン、べスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、パルミチン酸塩酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペシロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシンＣ、ピロルニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンなどである。
【０１０６】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他のミコバクテリウム薬は、例えばリファンピシン（＝リファンピン）、イソニアジド、ピラジンアミド、アミカシン、エチオナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン、ＰＡ−８２４、キノロン／フルオロキノロン、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど、マクロライド、例えばクラリトロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など、リファマイシン、リファブチン、リファペンチン、ＷＯ２００４／０１１４３６に開示されている化合物などである。
【０１０７】
一般的調製
本発明に従う化合物の調製は一般に各々が当業者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。
【０１０８】
Ｒ１がＣ２−６アルケニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とトリブチル（Ｃ２−６アルケニル）錫、例えばトリブチル（ビニル）錫などを適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを存在させて反応させることで実施可能である。この反応を好適には高温で実施する。
【０１０９】
【化８】
0005466011.tif 000009
【０１１０】
Ｒ１がＲ５ａＲ４ａＮ−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−２）または（Ｉｂ−２）で表す］の調製は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＲ５ａＲ４ａＮＨを適切な触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなど、適切な配位子、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなど、適切な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキサドなどおよび適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１１】
【化９】
0005466011.tif 000010
【０１１２】
Ｒ１が−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−３）または（Ｉｂ−３）で表す］の調製は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸Ｃ１−６アルコキシルアミンを適切な溶媒、例えばピリジンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１３】
【化１０】
0005466011.tif 000011
【０１１４】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−４）または（Ｉｂ−４）で表す］の調製は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体に還元をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、および適切な溶媒、例えばＮＨ３／アルコール、例えばＮＨ３／メタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１１５】
【化１１】
0005466011.tif 000012
【０１１６】
Ｒ１がＲ５ａＲ４ａＮ−ＣＨ２−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−５）または（Ｉｂ−５）で表す］の調製は、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と式Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｈで表される適切な反応体を
適切な還元剤、例えばＢＨ３ＣＮなど、適切な溶媒、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランなど、および適切な酸、例えば酢酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１７】
【化１２】
0005466011.tif 000013
【０１１８】
Ｒ１がアミノを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−６）または（Ｉｂ−６）で表す］の調製は、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体と適切なアジ化物、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどを適切な溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることで実施可能である。その得た生成物に修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を受けさせ、そしてトリメチルシリルエタノールを添加することでカルバメート中間体を生じさせる。次の段階で、その中間体と臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることでアミノ誘導体を得る。
【０１１９】
【化１３】
0005466011.tif 000014
【０１２０】
Ｒ１がアミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニルまたはＲ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す［このＲ１をＲ１ａで表す］式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−７）または（Ｉｂ−７）で表す］の調製は、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体の反応を適切なアミン、適切なカップ
リング剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールなど、適切な活性化用反応体、例えば適切なカルボジイミド、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなど、および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどを用いて起こさせることで実施可能である。
【０１２１】
【化１４】
0005466011.tif 000015
【０１２２】
Ｒ１がアリールカルボニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−８）または（Ｉｂ−８）で表す］の調製は、１番目の段階（ａ）で式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切なアリールアルデヒドをｎＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応を好適には低温、例えば−７０℃などで実施する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物に酸化を適切な酸化剤、例えば酸化マンガンなどを用いて適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で受けさせる。
【０１２３】
【化１５】
0005466011.tif 000016
【０１２４】
式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製をまた式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）で表される中間体と式（ＶＩ）で表される中間体を以下の反応スキーム：
【０１２５】
【化１６】
0005466011.tif 000017
【０１２６】
に従って、適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させることで実施することも可能であり、ここで、あらゆる変項は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義した通りである。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１２７】
ｑが２、３または４に相当する式（Ｉａ）または（ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−９）または（Ｉｂ−９）で表す］の調製をまたｑ’が０、１または２である式（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒、例えばＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などの存在下で場合により２番目の触媒（還元用）、例えばＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などを存在させて適切な配位子、例えばＸａｎｔｐｈｏｓなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなど中でＣＯおよびＨ２（加圧下）の存在下で高温で反応させることで実施することも可能である。この反応を好適にはｑ’が１である式（ＶＩＩ）で表される中間体の場合に実施する。
【０１２８】
【化１７】
0005466011.tif 000018
【０１２９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製をまたＷ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどである式（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１３０】
【化１８】
0005466011.tif 000019
【０１３１】
所望化合物を得る目的で前記反応を最適にしようとして適切な温度、希釈および反応時間を探求することは当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１３２】
更に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製を式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１３３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ
）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１３４】
また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔ１カルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどと適切な溶媒、例えばアセトンなどの存在下で反応させることで第四級アミンに変化させることも可能であり、ここで、Ｈｅｔ１は、フラニルまたはチエニル、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。前記第四級アミンは下記の式
【０１３５】
【化１９】
0005466011.tif 000020
【０１３６】
［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ１カルボニルを表し、そしてＡ−は製薬学的に許容される対イオン、例えばヨウ化物などを表す］
で表される。
【０１３７】
Ｒ６がハロで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ６がＨｅｔで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１３８】
式（Ｉａ−４）または（Ｉｂ−４）で表される化合物からＲ１がアルキルカルボニルアミノ−ＣＨ２−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換はそ
れと適切なアルキルカルボニルクロライドを適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３９】
式（Ｉａ−４）または（Ｉｂ−４）で表される化合物からＲ１が−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換はそれと適切なアルデヒドもしくはケトン反応体、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどをシアノホウ水素化ナトリウム、酢酸および適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４０】
Ｒ２がメトキシを表す式（Ｉａ）で表される化合物からＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換はそれに加水分解を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１４１】
この上および以下に示す反応における反応生成物は反応媒体から単離可能でありかつ必要ならばさらなる精製を当該技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなどに従って実施してもよいことは明らかである。更に、反応生成物が２種以上の鏡像異性体形態で存在する場合には公知技術、特に調製用クロマトグラフィー、例えば調製用ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどを用いてそれらの混合からそれを単離してもよいことも明らかである。また、超臨界流クロ（ＳＣＦ）を用いることでも個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４２】
出発材料および中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば式（ＩＩａ）から（ＩＩｄ）で表される化合物の調製はＷＯ２００４／０１１４３６、ＷＯ２００５／０７０９２４、ＷＯ２００５／０７０４３０またはＷＯ２００５／０７５４２８（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている方法に従って実施可能である。
【０１４３】
特に、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ−ｂ）で表される中間体と式（ＶＩ）で表される中間体を以下の反応スキーム（１）：
【０１４４】
【化２０】
0005466011.tif 000021
【０１４５】
に従って、適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させることで実施可能であり、ここで、あらゆる変項は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義した通りである。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１４６】
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応を好適には低温、例えば−７０℃などで実施する。
【０１４７】
式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体とＣＯ２をｎＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応を好適には低温、例えば−７０℃などで実施する。
【０１４８】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキーム（２）：
【０１４９】
【化２１】
0005466011.tif 000022
【０１５０】
［あらゆる変項は式（Ｉａ）で定義した通りである］
に従って実施可能である。反応スキーム（２）は、適切に置換されているアミンと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニルなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た付加体と塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化に続く環化）。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｃ−１）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを適切な溶媒、例えばＨＯ−Ｃ１−６アルキルなどの存在下で反応させることで特定のＲ２基を導入するが、Ｒ２は例えばＣ１−６アルキルオキシ基などである。また、段階（ｂ）で得た中間体をＳ＝Ｃ（ＮＨ２）２と適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどまたはアルコール／水の混合物などの存在下で場合により適切な塩基、例えばＫＯＨなどを存在させて反応［段階（ｃ−２）を参照］させた後にＣ１−６アルキル−Ｉと適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えば２−プロパノンなどの存在下で反応［段階（ｄ）を参照］させることでＲ２が例えばＣ１−６アルキルチオ基などである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ
）で得た中間体をＮＨ（Ｒ２ａ）（アルキル）の適切な塩と適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応［段階（ｃ−３）］させることでＲ２が−Ｎ（Ｒ２ａ）（アルキル）でありかつＲ２ａが水素またはアルキルである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ）で得た中間体を場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルＯＨとＮａＨおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応［段階（ｃ−４）］させることでＲ２が場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシである（このＲ２をＲ２ｂで表す）中間体に変化させることも可能である。
【０１５１】
Ｒ２およびＲ７が水素を表す式（Ｖ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ａ−５）で表す］の調製は以下の反応スキーム（３）に従って実施可能であり、このスキームにおける１番目の段階（ａ）では、置換されているインドール−２，３−ジオンと場合により置換されていてもよい３−フェニルプロピオンアルデヒドを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）させた後に次の段階（ｂ）でそのカルボン酸化合物に脱カルボキシルを高温で反応に不活性な適切な溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの存在下で受けさせる。
【０１５２】
【化２２】
0005466011.tif 000023
【０１５３】
Ｒ６がＨｅｔを表す式（Ｖ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ａ−６）で表す］の調製は、以下の反応スキーム３ａに従って実施可能である。
【０１５４】
【化２３】
0005466011.tif 000024
【０１５５】
反応スキーム（３ａ）は、適切なキノリン部分とＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈを適切な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させる段階（ａ）を包含する。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲内の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよびトリイソプロピルシランと適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで式（Ｖ−ａ−６）で表される中間体に変化させる。
【０１５６】
式（Ｖ−ｂ）、特に（Ｖ−ｂ−１）または（Ｖ−ｂ−２）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（４）に従って実施可能である。
【０１５７】
【化２４】
0005466011.tif 000025
【０１５８】
反応スキーム（４）は、キノリン部分を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでキノリノン部分に変化させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と適切なアルキル化剤、例えばヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチルなどを適切な塩基、例えばＮａＯＨまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなど、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでＲ８置換基を導入する。
【０１５９】
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成している式（Ｖ−ｂ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ｂ−３）で表す］の調製は下記の反応スキーム（５）に従って実施可能である。
【０１６０】
【化２５】
0005466011.tif 000026
【０１６１】
反応スキーム（５）は、前記中間体をＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、酢酸との反応を適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で起こさせることで縮合イミダゾリル部分を生じさせる。
【０１６２】
式（ＶＩ）で表される中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば、式（ＶＩ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（６）に従って実施可能である：
【０１６３】
【化２６】
0005466011.tif 000027
【０１６４】
反応スキーム（６）は、Ｒ３、特に適切に置換されているアリール、より特別には適切に置換されているフェニルと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルなどをフリーデルクラフツ反応で適切なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２などおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体を第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）と反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１６５】
式（ＶＩ）で表される中間体の調製をまた下記の反応スキーム（７）に従って実施することも可能である：
【０１６６】
【化２７】
0005466011.tif 000028
【０１６７】
反応スキーム（７）は、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、例えば適切に置換されているアリールカルボキサルデヒド、より特別には適切に置換されているフェニルもしくはナフチルカルボキサルデヒドなどと適切な中間体化合物、例えば１−ブロモ−４−クロロブタンなどをグリニヤール試薬および適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に低温、例えば５℃などで実施可能である。次の段階（ｂ）では、酸化をＪｏｎｅｓ試薬の存在下の適切な溶媒、例えばアセトンなど中で実施する。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１６８】
別法として、式（ＶＩ）で表される中間体の調製を下記の反応スキーム（８）に従って実施することも可能である：
【０１６９】
【化２８】
0005466011.tif 000029
【０１７０】
反応スキーム（８）は、例えば適切な酸とＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬、例えば４−クロロブチルマグネシウムブロマイドなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１７１】
別法として、ｑが１を表す式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ａ）で表す］の調製を以下の反応スキーム（９）に従って実施することも可能である：
【０１７２】
【化２９】
0005466011.tif 000030
【０１７３】
反応スキーム（９）は、Ｒ３の適切なアセチル誘導体、例えばアセチルシクロヘキサンなどとパラホルムアルデヒドと第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５（好適には塩の形態）を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる段階を包含する。
【０１７４】
Ｒ３がＲ３ａ’−ＣＨ２−ＣＨ２−［これはＲ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルを表しそしてＲ３ａ’がＲ３と同じであるが、分子の残りと結合しているアルキル鎖中の炭素原子数が２少ない式（ＶＩ）で表される中間体の場合に可能である］を表しそしてｑが１を表す式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ｂ）で表す］の調製は下記の反応スキーム（１０）に従って実施可能である：
【０１７５】
【化３０】
0005466011.tif 000031
【０１７６】
反応スキーム（１０）は、適切なアルデヒドとアセトンを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５をＣＨ２（＝Ｏ）、適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では段階（ｂ）で得た生成物に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えば水およびアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせる。
【０１７７】
式（ＶＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（１１）に従って実施可能である：
【０１７８】
【化３１】
0005466011.tif 000032
【０１７９】
反応スキーム（１１）は、Ｗ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す適切に置換されているキノリンと適切に置換されているデオキシベンゾインをＮ２流下で適切な触媒、例えば二酢酸パラジウムなど、適切な配位子、例えばＸ−ＰＨＯＳなど、適切な塩基、例えば炭酸セシウムなど、適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で反応させる段階を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬、例えばＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｍｇ−Ｂｒ、例えばアリルマグネシウムブロマイドなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させる。
【０１８０】
式（ＶＩＩ−ｂ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０１８１】
式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキーム（１２）に従って実施可能である：
【０１８２】
【化３２】
0005466011.tif 000033
【０１８３】
反応スキーム（１２）では、式（Ｖ−ａ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体（これの合成に関してはスキーム６、７および８を参照）をｎＢｕＬｉの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどおよび適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなど中で反応させる。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利に−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１８４】
式（ＶＩＩＩ−ｂ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０１８５】
式（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ−ｂ）で表される中間体の調製は、中間体（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）に関して上述した反応手順に従って実施可能である。
【０１８６】
以下の実施例に本発明を例示するが、それに限定するものでない。
【実施例】
【０１８７】
実験部分
いくつかの化合物または中間体では、それらが有する立体中心炭素原子１個または２個以上の絶対的立体化学配置も二重結合の所の配置も実験で測定しなかった。そのような場合、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した立体化学異性体形態物を「Ａ」と表示しそして２番目を「Ｂ」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＮＭＲなどを用いて前記「Ａ」および「Ｂ」異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。実際の立体化学配置を測定する最も適切な方法の確認は当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１８８】
「Ａ」および「Ｂ」が立体化学異性体形態物の混合物、特に鏡像異性体の混合物の場合、それらを更に分離することができ、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した個々の画分をそれぞれ「Ａ１」および「Ｂ１」と表示しそして２番目をそれぞれ「Ａ２」および「Ｂ２」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などなどを用いて前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体形態物、特に前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」鏡像異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。
【０１８９】
いくつかのケースで、特定のジアステレオ異性体または鏡像異性体として示す最終的化合物または中間体を別の最終的化合物／中間体に変化させる時には、後者に前者からのジアステレオ異性体（ＡまたはＢ）または鏡像異性体（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）の表示を引き継がせることもあり得る。
【０１９０】
本明細書では以降「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｉＰＡ」はイソプロピルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
【０１９１】
Ａ．中間体化合物の製造
（実施例Ａ１）
ａ．中間体１８ａの製造
【０１９２】
【化３３】
0005466011.tif 000034
【０１９３】
４−（４−フルオロフェニル）−２−ブタノン（０．０２９モル）とホルムアルデヒド（０．１１６モル）とＮ−メチルメタンアミン（０．１１６モル）を濃ＨＣｌ（１．４ｍｌ）とエタノール（４８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた後、室温にした。１ＮのＨＣｌを加えた。その混合物をジエチルエーテルで洗浄し、２ＭのＫ２ＣＯ３で塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１８ａを１．６ｇ（４９％）。
ｂ．中間体１の製造
【０１９４】
【化３４】
0005466011.tif 000035
【０１９５】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５６４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００５６モル）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３］（０．００５１モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１８ａ（Ａｌ．ａに従って調製）（０．００７２モル）をＴＨＦ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを−３０℃で加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８．５／１．５／０．１；１５−４０μｍ）に続いてクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９９／１／０．１；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１を０．２ｇおよび画分２を０．１３ｇ。両方の画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１（融点１４８℃）を０．１４６ｇ（５％）および中間体２（融点１５７℃）を０．０７６ｇ（３％）。
ｃ．中間体１４および１５の製造
【０１９６】
【化３５】
0005466011.tif 000036
【０１９７】
ジイソプロピルアミン（０．００１８モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００１８モル）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に中間体３として記述］（０．００１５モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。１−フェニル−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン（０．００１８モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．１；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１４（融点１２９℃）を０．０８５ｇ（１０％）および２番目の画分を０．１３３ｇ（１５％）。この画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出し後、真空下６０℃で乾燥させた。収量：中間体１５（融点１６６℃）を０．０５ｇ（６％）。
【０１９８】
（実施例Ａ２）
ａ−１．中間体４の製造
【０１９９】
【化３６】
0005466011.tif 000037
【０２００】
ＷＯ２００４／０１１４３６の２５９０３８５２化合物１９０（０．００２８モル）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．００７１モル）を滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１４モル）をＴＨＦ（１１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４（ジアステレオ異性体Ａ）を１．４５ｇ。
【０２０１】
中間体５の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１９１を用いて出発する以外は中間体４と同じ手順に従って実施した。収量：中間体５を０．９２ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ）。
ａ−２．中間体３の製造
【０２０２】
【化３７】
0005466011.tif 000038
【０２０３】
中間体３の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物６６を用いて出発する以外は中間体４と同じ手順に従って実施した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：中間体３を０．６０ｇ（６９％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ａ−３．中間体１０、１１、１２および１３の製造
【０２０４】
【化３８】
0005466011.tif 000039
【０２０５】
ＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１４（５．０ｇ、９．０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液に窒素流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．１ｍｌ、０．０２２５モル）を滴下した。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ、０．０７２モル）を加えた。その結果として得た混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、水を加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルとメタノールから結晶化させた。収量：中間体１０を１．７ｇ（３８％）。
【０２０６】
中間体１１（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１５（Ｂ）を用いて出発する以外は中間体１０に従って実施した。収量：中間体１１を１．０ｇ（２２％）。
【０２０７】
中間体１２（Ａ１；１Ｒ，２Ｓ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１２（Ａ１；１Ｒ，２Ｓ）を用いて出発する以外は中間体１０に従って実施した。収量：中間体１２を３．８ｇ。
【０２０８】
中間体１３（Ａ２；１Ｓ，２Ｒ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１３（Ａ２；１Ｓ，２Ｒ）を用いて出発する以外は中間体１０に従って実施した。収量：中間体１３を２ｇ。
【０２０９】
（実施例Ａ３）
中間体６の製造
【０２１０】
【化３９】
0005466011.tif 000040
【０２１１】
ＷＯ２００４／０１１４３６に中間体化合物３として記述されている６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］（２．０ｇ、
６．１ミリモル）とモルホリン（０．６４４ｍｌ、７．３ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．２８ｇ、０．３１ミリモル）と２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１８ｇ、０．６１ミリモル）とナトリウムｔ−ブトキサド（０．８２ｇ、８．５４ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却し、そして水の中に注ぎ出した。その有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、２００ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを８０：２０）で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体６を２．４ｇ（収率：７８％）。
【０２１２】
（実施例Ａ４）
ａ．中間体７の製造
【０２１３】
【化４０】
0005466011.tif 000041
【０２１４】
ＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１４（５．０ｇ、９．０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液に窒素流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．１ｍｌ、０．０２２５モル）を滴下した。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、ドライアイスを加えた。その結果として混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、水を加えた。沈澱物を濾過で取り出し、水、ＣＨ３ＯＨに続いてＣＨ３ＣＨ２ＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体７を０．８ｇ（１７％）。
【０２１５】
その濾液から２番目の画分を得た。収量：中間体７を１．３ｇ（２８％）。
ｂ．中間体８および９の製造
【０２１６】
【化４１】
0005466011.tif 000042
【０２１７】
中間体７（Ａ４．ａに従って調製）（１．１ｇ、２．１１ミリモル）とトリエチルアミン（０．２９７ｍｌ、２．１１ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れることで生じさ
せた溶液に窒素流下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．４５４ｍｌ、２．１１ミリモル）を加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エタノール（０．６１ｍｌ、４．２ミリモル）を加えた。その溶液を８０℃で５時間に続いて室温で一晩撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（１．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５−４０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体８を０．４６ｇ（３４％）。
【０２１８】
中間体９（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１５を用いて出発する以外は中間体８（ジアステレオ異性体Ａ）と同じ手順に従って実施した。収量：中間体９を０．７０ｇ（５２％）。
【０２１９】
（実施例Ａ５）
ａ．中間体１６および１７の製造
【０２２０】
【化４２】
0005466011.tif 000043
【０２２１】
ＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１２（０．２５ｇ、０．４５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃に冷却してこれにＮ２雰囲気下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．５６３ｍｌ、０．９０ミリモル）を滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、３−ブロモベンズアルデヒド（０．１０５ｍｌ、０．９０ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、−４０℃で水を用いた希釈を実施した。その有機層を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄した。次に、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物（０．３４ｇ）をシリカゲル使用クロマトグラフィー（１５−４０μｍ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７：３．０：０．１）で精製した。収量：中間体１６を０．１１ｇ（３７％；１Ｒ，２Ｓ）。
【０２２２】
中間体１７（ジアステレオ異性体Ａ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１４を用いて出発する以外は中間体１６と同じ手順に従って実施した。収量：中間体１７を０．１１ｇ（３４％）。
ｂ．中間体１８の製造
【０２２３】
【化４３】
0005466011.tif 000044
【０２２４】
相当して、中間体１８（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物３６を用いて出発する以外は中間体１６と同じ手順に従って実施した。収量：中間体１８を０．１３ｇ（３６％）。
【０２２５】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ１）
ａ．化合物８、９および１０の製造
【０２２６】
【化４４】
0005466011.tif 000045
【０２２７】
ＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１４（ジアステレオ異性体Ａ、ＲＳとＳＲの混合物）（０．１ｇ、０．１８ミリモル）とトリブチルビニル錫（０．１１４ｇ、０．３６ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１３ｇ、０．０１８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で加熱した（８０℃、１０分間、１００Ｗ）。その混合物を冷却し、ＫＦ水溶液（１０％重量／重量）の中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した後、セライトの短い詰め物の上に置いて濾過した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９８／２／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物８を０．０１８ｇ（ジアステレオ異性体Ａ；収率：４５％、融点：１６４℃）。
【０２２８】
化合物９の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１２（αＳ，βＲ；［８４３６６３−６６−１］）を用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。収量：化合物９を０．０６０ｇ（Ａ１；１Ｒ，２Ｓ；収率：４５％）。
【０２２９】
化合物１０の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１５（ジアステレオ異性体Ｂ、ＲＲとＳＳの混合物）を用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。収量：化合物１０を０．０５５ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；収率：３１％、融点１８５℃）。
ｂ．化合物１３および１４の製造
【０２３０】
【化４５】
0005466011.tif 000046
【０２３１】
化合物１３の調製を適切なアルキン反応体を用いる以外は化合物８に関して示した手順に従って実施した。収率：４５％（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１００℃）。
【０２３２】
化合物１４の調製を適切なアルキン反応体を用いる以外は化合物１０に関して示した手順に従って実施した。収率：５１％（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：２０２℃）。
ｃ．化合物１および２の製造
【０２３３】
【化４６】
0005466011.tif 000047
【０２３４】
化合物１の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物３７（ジアステレオ異性体Ａ）を用いて出発する以外は化合物８に関して示した手順に従って実施した。収率：２５％（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１８４℃）。
【０２３５】
化合物２の調製をＷＯ２００４／０１１４３６の化合物３６（ジアステレオ異性体Ｂ）を用いて出発する以外は化合物１０に関して示した手順に従って実施した。収率：２３％（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１８７℃）。
ｄ．化合物１１および１２の製造
【０２３６】
【化４７】
0005466011.tif 000048
【０２３７】
化合物１１の調製を化合物８に関して示した手順に従って実施した。収率：６５％（ジアステレオ異性体Ａ、（Ｅ）；融点：１９０℃）。
【０２３８】
化合物１２の調製を化合物１０に関して示した手順に従って実施した。収率：４７％（ジアステレオ異性体Ｂ、（Ｅ）；融点：１８９℃）。
ｅ．化合物６および７の製造
【０２３９】
【化４８】
0005466011.tif 000049
【０２４０】
中間体１（０．２ｇ、０．０００３６モル）とトリブチル（ビニル）錫（０．２１ｍｌ、０．０００７２５ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２５ｇ、０．００００３６モル）をＤＭＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をマイクロ波（１００Ｗ）下８０℃で１０分間撹拌した。次に、追加的量のトリブチル（ビニル）錫（１当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた後の混合物を再びマイクロ波（１００Ｗ）下８０℃で１０分間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、１０％のＫＦ溶液の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を室温で１時間撹拌し、セライトの上に置いて濾過した後、水で洗浄した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１００／０／０から９７／３／０．３；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。次に、生成物をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：化合物６を０．０６７ｇ（３７％、融点：１３５℃）。
【０２４１】
相当して、化合物７の調製を中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）を用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。収率：化合物７（２０％；融点：１５６℃）。
ｆ．化合物３４および３５の製造
【０２４２】
【化４９】
0005466011.tif 000050
【０２４３】
中間体１４（Ａ１．ｃに従って調製）（０．３５ミリモル）とトリブチル（ビニル）錫（０．７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で加熱した（８０℃、３０’、１００Ｗ）。その混合物を冷却した後、ＫＦ水溶液（１０％重量／重量）の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃを加えた後の混合物をセライトの短い詰め物の上に置いて濾過した。その濾液を傾斜法で取り出し、その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＳＦＣ（ピリジンカラム、溶離剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／イソプロピルアミン：８０／２０／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３４を０．０２ｇ（ジアステレオ異性体Ａ；１１％）。
【０２４４】
化合物３５の調製を中間体１５（Ａ１．ｃに従って調製）を用いて出発する以外は化合物３４に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物３５を０．０４５ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ）（２５％）。
【０２４５】
（実施例Ｂ２）
ａ．化合物３２および３３の製造
【０２４６】
【化５０】
0005466011.tif 000051
【０２４７】
中間体４（Ａ２．ａ−１に従って調製）（０．３８ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミ
ン（０．５７ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から８８／１２／１．２；クロマシルＳｉ  ５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３３を０．０４４ｇ（２１％、融点：１８０℃）。
【０２４８】
化合物３２の調製を中間体５（Ａ２．ａ−１に従って調製）を用いて出発する以外は同じ手順に従って実施した。収量：化合物３２を０．１ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ  ３３％）。
ｂ．化合物３の製造
【０２４９】
【化５１】
0005466011.tif 000052
【０２５０】
化合物３の調製を中間体３（Ａ２．ａ−２に従って調製）を用いて出発する以外は化合物３３に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０７２ｇ（４３％）。
ｃ．化合物４の製造
【０２５１】
【化５２】
0005466011.tif 000053
【０２５２】
化合物４の調製を中間体３（Ａ２．ａ−１に従って調製）および塩酸メトキシルアミンを用いて出発する以外は化合物３３に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０８２ｇ（４８％）。
ｄ．化合物２３および２４の製造
【０２５３】
【化５３】
0005466011.tif 000054
【０２５４】
中間体１０（ジアステレオ異性体Ａ）（Ａ２．ａ−３に従って調製）（０．１５ｇ、０．２９７ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３１ｇ、０．４４６ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９９／１／０．１からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４／６／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２３を０．０７ｇ（４６％、融点＝１８７℃）。
【０２５５】
化合物２４（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製を中間体１１（ジアステレオ異性体Ｂ）（Ａ２．ａ−３に従って調製）を用いて出発する以外は化合物２３と同じ手順に従って実施した。収量：化合物２４を０．０６４ｇ（４１％、融点１６７℃）。
ｅ．化合物２５および２６の製造
【０２５６】
【化５４】
0005466011.tif 000055
【０２５７】
化合物２６の調製を中間体１０（Ａ２．ａ−３に従って調製）および塩酸メトキシルアミンを用いて出発する以外は化合物２３に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物２６（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０８３ｇ（３９％；融点＝１７０℃）。
【０２５８】
化合物２５の調製を中間体１１（Ａ２．ａ−３に従って調製）および塩酸メトキシルアミンを用いて出発する以外は化合物２３に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物２５（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．１１５ｇ（５４％；融点＝２２８℃）。
【０２５９】
（実施例Ｂ３）
ａ．化合物５および３６の製造
【０２６０】
【化５５】
0005466011.tif 000056
【０２６１】
ジイソプロピルアミン（０．５０３ｍｌ、３．６０ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（２．２４ｍｌ、３．６０ミリモル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体６（Ａ３に従って調製）（１．０ｇ、３．０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．６４ｇ、３．６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌し、加水分解を−３０℃で氷水を用いて起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５−４０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。生成物をメタノールから結晶化させることで化合物３６を０．０８７ｇ（６％、融点＝１９０℃）（ジアステレオ異性体Ａ）および化合物５を０．０８８ｇ（６％、融点＝１４０℃、ジアステレオ異性体Ｂ）得た。
ｂ．化合物３０の製造
【０２６２】
【化５６】
0005466011.tif 000057
【０２６３】
化合物３０の調製を中間体６（Ａ３に従って調製）および化合物５の手順で示した如き３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノンを用いて出発する以外は化合物５に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物３０（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０８７ｇ（５％；融点＝２１０℃）。
【０２６４】
（実施例Ｂ４）
化合物１５および１６の製造
【０２６５】
【化５７】
0005466011.tif 000058
【０２６６】
中間体８（Ａ４．ｂに従って調製）（０．４６ｇ、０．７２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＢ、１．４５ｍｌ、１．４５ミリモル）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液の中に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１５を０．０１４ｇ（４％、融点＝２０５℃）。
【０２６７】
化合物１６の調製を中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）を用いて出発する以外は化合物１５と同じ手順に従って実施した。収量：化合物１６を０．０３７ｇ（７％）。
【０２６８】
（実施例Ｂ５）
化合物１７、１８、１９および２０の製造
【０２６９】
【化５８】
0005466011.tif 000059
【０２７０】
中間体１３（Ａ２．ａ−３に従って調製）（鏡像異性体Ａ２、２．０ｇ、３．９６ミリモル）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ（１０％、無水、２．０ｇ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を４バールのＨ２下に置いて２４時間撹拌した。その混合物をセライトの短い詰め物の上に置いて濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２．０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５−４０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３／７／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１９を０．４０ｇ（Ａ２；１Ｓ，２Ｒ；２０％）。
【０２７１】
化合物１７（ジアステレオ異性体Ａ）の調製を中間体１０（Ａ２．ａ−３に従って調製）を用いて出発する以外は化合物１９と同じ手順に従って実施した。収量：化合物１７を０．０８３ｇ（８％、融点＝１８０℃）。
【０２７２】
化合物２０（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製を中間体１１（Ａ２．ａ−３に従って調製）を用いて出発する以外は化合物１９と同じ手順に従って実施した。収量：化合物２０を０．０６ｇ（２０％、融点＝１８４℃）。
【０２７３】
化合物１８（Ａ１；１Ｒ，Ｓ２）の調製を中間体１２（Ａ２．ａ−３に従って調製）を用いて出発する以外は化合物１９と同じ手順に従って実施した。収量：化合物１８を０．７３ｇ（１９％）。
【０２７４】
（実施例Ｂ６）
化合物２９の製造
【０２７５】
【化５９】
0005466011.tif 000060
【０２７６】
中間体１０（Ａ３．ａ−３に従って調製）（ジアステレオ異性体Ａ）（０．０００２モル）とメチルピペラジン（０．０００７モル）をＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）とＡｃＯＨ（０．１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。ＢＨ３ＣＮ（重合体担持）（０．０００３モル）に続いてＣＨ３ＣＮ（０．０００３モル）を加えた。その混合物を室温で４８時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．２から９２／８／０．８：５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２９を０．０２１ｇ（１２％）。
【０２７７】
（実施例Ｂ７）
化合物２１および２２の製造
【０２７８】
【化６０】
0005466011.tif 000061
【０２７９】
化合物１７（Ｂ５に従って調製）（０．１５ｇ、０．３０ミリモル）と水中３０％のホルムアルデヒド（０．２４ｍｌ、３．０ミリモル）と酢酸（０．１５ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、８．９ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、水の中に注ぎ出した。その有機層をＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１８ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４／６／０．６）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２１を０．０７ｇ（４４％）。
【０２８０】
化合物２２（ジアステレオ異性体Ｂ）の調製を化合物２０（ジアステレオ異性体Ｂ）（Ｂ５に従って調製）を用いて出発する以外は化合物２１と同じ手順に従って実施した。収量：化合物２２を０．０６３ｇ（４０％）。
【０２８１】
（実施例Ｂ８）
化合物２７の製造
【０２８２】
【化６１】
0005466011.tif 000062
【０２８３】
化合物２０（Ｂ５に従って調製）（８０ｍｇ、０．１５８ミリモル）と塩化アセチル（０．０１１ｍｌ、０．１５８ミリモル）とトリエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１７４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２４時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４／６／０．６）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２７を０．０８４ｇ（９７％、融点＝２０３℃）。
【０２８４】
（実施例Ｂ９）
ａ．化合物２８の製造
【０２８５】
【化６２】
0005466011.tif 000063
【０２８６】
中間体７（Ａ４．ａに従って調製）（０．１５ｇ、０．２８８モル）と塩酸ジメチルアミン（０．０４７ｇ、０．５７６モル）とヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ、０．３４６モル）と塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０６６ｇ、０．３４６モル）とトリエチルアミン（０．０８１ｍｌ、０．５７６モル）をＴＨＦ（２ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した後、水の中に注ぎ出した。その有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（クロマシル  ５μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２８を０．０１０ｇ（６４％）。
ｂ．化合物３１の製造
【０２８７】
【化６３】
0005466011.tif 000064
【０２８８】
化合物３１の調製を中間体７（Ａ４．ａに従って調製）および１−メチルピペラジンを用いて出発する以外は化合物２８に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物３１（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０３９ｇ（３９％；融点＝１９５℃）。
【０２８９】
（実施例Ｂ１０）
ａ．化合物３７の製造
【０２９０】
【化６４】
0005466011.tif 000065
【０２９１】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール（ジアステレオ異性体Ａ、ＲＳとＳＲの混合物；ＷＯ２００４／０１１４３６の化合物１４）（０．５ｇ、０．００９モル）をＴＨＦ（１０ｍｏｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃に冷却してこれにＮ２雰囲気下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（１．４ｍｌ、０．０１８モル）を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミド（０．３ｇ、０．００１８モル）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した後、水で希釈した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をＳＦＣキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤＨ  ５μｍ、溶離剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ  １０／ｉＰＡ：９２／８／０．５）で精製した。収量：化合物３７を６３ｍｇ（１３％）。
ｂ．化合物３８および３９の製造
【０２９２】
【化６５】
0005466011.tif 000066
【０２９３】
中間体１６（Ａ５．ａに従って調製）（０．１１ｇ、０．１６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸化マンガン（０．１１ｇ）を分割して加えた後、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。その結果として生じた溶液をセライトの上に置いて濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液に濃縮を乾固まで受けさせた。生成物を２−プロパノールから結晶化させた。収量：化合物３８（Ａ１；１Ｒ，２Ｓ）を８２ｍｇ（７５％；融点＝１１８℃）。
【０２９４】
化合物３９の調製を中間体１７（Ａ５．ａに従って調製）を用いて出発する以外は化合物３８に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物３９（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０３０ｇ（３４％）。
ｃ．化合物４０の製造
【０２９５】
【化６６】
0005466011.tif 000067
【０２９６】
化合物４０の調製を中間体１８（Ａ５．ｂに従って調製）を用いて出発する以外は化合物３８に関して示した手順に従って実施した。収量：化合物４０（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．１３ｇ（３６％；融点＝１８５℃）。
【０２９７】
表１から３に、この上に示した手順の中の１つ（実施例番号）に従って調製した式（Ｉａ）で表される化合物を示す。
【０２９８】
いろいろな化合物が示す融点を線形温度勾配の加熱プレート、スラインディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および温度スケール（摂氏度）で構成されているＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて得た。
【０２９９】
【表１】
0005466011.tif 000068
【０３００】
【表２】
0005466011.tif 000069
【０３０１】
【表３】
0005466011.tif 000070
【０３０２】
【表４】
0005466011.tif 000071
【０３０３】
【表５】
0005466011.tif 000072
【０３０４】
Ｃ．分析方法
Ａ．ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（液クロ質量分析）で記録した。用いた方法を以下
に記述する。
【０３０５】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施し、前記カラムを３０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３ｋＶにしかつＬＣＴ［ＷａｔｅｒｓのＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター−方法１、２、３および４］の源の温度を１００℃に維持しそして毛細管針の電圧を３．１５ｋＶにしかつＺＱ（商標）［Ｗａｔｅｒｓの単純四極子Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター−方法５、６および７］の源の温度を１１０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３０６】
一般的手順Ｂ
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＵＰＬＣ（超性能液クロ）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施し、前記カラムを４０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそしてＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓの三重四極子マススペクトロメーター）の源の温度を１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３０７】
方法１：
一般的手順Ａに加えて、クロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％；可動相Ｃ：蟻酸が０．２％＋超純水が９９．８％］を用いてＡが３０％でＢが４０％でＣが３０％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を５分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。５μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３０８】
方法２：
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８５％でＢが１５％（３分間保持）から５分かけてＡが２０％でＢが８０％にし、Ａが２０％でＢが８０％の状態を６分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。２０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３０９】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［
可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８５％でＢが１５％（３分間保持）から５分かけてＡが２０％でＢが８０％にし、Ａが２０％でＢが８０％の状態を６分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。２０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には２０Ｖにしそして負イオン化モードの場合にも２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１０】
方法４：
一般的手順Ａに加えて、クロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％；可動相Ｃ：蟻酸が０．２％＋超純水が９９．８％］を用いてＡが３０％でＢが４０％でＣが３０％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を５分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。５μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１１】
方法５：
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１２】
方法６：
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードを４種類の異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）を伴わせて用いた。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１３】
方法７：
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが２５％＋アセトニトリルが５０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が２５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１４】
方法８：
一般的手順Ｂに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．４ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８０％でＢが２０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが１０％でＢが９０％にして２分間保持しそして２分かけて再び初期条件の平衡状態にする勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３１５】
ある化合物がＬＣＭＳ方法で異なるピークを示す異性体混合物の場合にはＬＣＭＳ表に主成分の滞留時間のみを示す。
【０３１６】
【表６】
0005466011.tif 000073
【０３１７】
【表７】
0005466011.tif 000074
【０３１８】
Ｂ．旋光度
旋光度の測定を偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。セルの路長を１ｄｍにした。実際の値の後方に旋光度の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
【０３１９】
【表８】
0005466011.tif 000075
【０３２０】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．ヒト型結核菌に対抗する化合物を試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートを１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地で満たした。その後、化合物の原液（１０ｘ最終的試験濃度）を２５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨにＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地に入れたヒト型結核菌（Ｈ３７ＲＶ菌株）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約５０００ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを湿った雰囲気下３７℃で７日間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーションを終了する１日前、即ち接種してから６日後にレザズリン（１：５）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートを３７℃で更に２４時間インキュベートした。７日目に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。
【０３２１】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を示す］として表した。表６を参照。
【０３２２】
Ｄ．２．化合物がＭ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約２５０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションをＣＯ２が５％の湿った雰囲気下３７℃で４８時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから２日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１０ｘ）を全ての穴に２０μｌの体積で加えた後、プレートのインキュベーションを５０℃で更に２時間実施した。
【０３２３】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長（増幅率３０）で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を定義するものである］として表した。表６を参照。
【０３２４】
Ｄ．３．化合物がミクロバクテリウム属以外のいろいろな菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
この試験で用いる細菌を無菌の脱イオン水に入れた１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を入れておいたフラスコ内で振とうを３７℃で行いながら一晩増殖させた。原液（０．５ｍｌ／管）を使用時まで−７０℃で貯蔵した。ミクロタイタープレートを用いて細菌の滴定を実施することでＴＣＩＤ５０を検出したが、ＴＣＩＤ５０は、インキュベートした培養物の中の５０％が細菌増殖をもたらす希釈度に相当する。
感受性試験では一般にＴＣＩＤ５０が約１００の接種材料濃度を用いた。
【０３２５】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０の測定
ミクロタイタープレート検定
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２に加えた。前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から縦列１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除き、細菌の種類に応じて横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料（ＴＣＩＤ５０が１００）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約１０から６０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを通常の大気圧下３７℃で２４時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから１日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、接種してから３時間後にレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートの再インキュベーションを一晩実施した。色が青色から桃色に変化することは細菌が増殖したことを示す。蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表す）は細菌の増殖を９０％阻害する濃度であると定義する。その結果を表６に示す。
【０３２６】
寒天希釈方法
標準的寒天希釈方法をＮＣＣＬＳ標準＊［＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ
ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第６版］に従って実施することでＭＩＣ９９値（細菌増殖の９９％阻害を得るための最小限濃度）を測定することができ、ここでは、使用する培地にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含める。
【０３２７】
時間・殺菌検定
ブロス微希釈方法＊［＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．他、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６、ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０、８３９−８４５（１９９６）］を用いた時間・殺菌検定で当該化合物が示す殺菌もしくは静菌活性を測定した。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間・殺菌検定では、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種材料をＭｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス１ｍｌ当たり１０６ＣＦＵにする。抗菌性化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように用いる。培養増殖対照を抗菌剤を入れない穴で構成させる。微生物と試験化合物を入れたプレートを３７℃でインキュベートする。インキュベーションを０、４、２４および４８時間行った後にサンプルを取り出して、無菌ＰＢＳを用いて一連の希釈（１０−１から１０−６）を行いそしてＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天を用いた平板培養（２００μｌ）を実施することで生存数を測定する。前記プレートを３７℃で２４時間インキュベートした後、コロニーの数を測定する。１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵを時間と対比させてプロットすることで殺菌曲線を作成することができる。一般に、１ｍｌ当たりのＣＦＵ値が未処置接種材料に比べて３−ｌｏｇ１０低下したならば抗菌効果があると定義する。一連の希釈を行いそして平板培養で用いた希釈率が最も高い希釈液中のコロニー数を数えることで当該薬剤の残余で起こり得る影響を取り除く。
【０３２８】
細胞内ＡＴＰ濃度の測定
細胞内の総ＡＴＰ濃度の変化を分析（ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｋｉｔ、Ｒｏｃｈｅを使用）する目的で、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）原液の培養物を１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコに入れて増殖させそして振とう器（３００ｒｐｍ）−インキュベーター内でインキュベーションを３７℃で２４時間行う
ことで検定を実施する。ＯＤ４０５ｎｍを測定した後、ＣＦＵ／ｍｌを計算する。その培養物を１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定の最終濃度：穴１個当たり１ｘ１０５ＣＦＵ／１００μｌ）になるように希釈した後、試験化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように加える。それらの管を３００ｒｐｍにおいて３７℃で０、３０および６０分間インキュベートする。スナップ−キャップ管に入っている細菌懸濁液を０．６ｍｌ用いて、新しい２ｍｌのエッペンドルフ管に加える。細胞溶解用試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を０．６ｍｌ加え、最大速度で渦巻き撹拌した後、インキュベーションを室温で５分間実施する。冷却を氷上で実施する。照度計（インジェクター付きＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を３０℃に温める。１つの縦列（＝６個の穴）を１００μｌの同じサンプルで満たす。前記インジェクター装置を用いて各穴にルシフェラーゼ試薬を１００μｌ加える。発光の測定を１秒間実施する。
【０３２９】
【表９】
0005466011.tif 000076
【０３３０】
【表１０】
0005466011.tif 000077
【０３３１】
ＥＣＯ  ３５２１８は大腸菌（ＡＴＣＣ３５２１８）を意味し、ＥＦＡ  ２９２１２は大便連鎖球菌（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し、ＰＡＥ  ２７８５３は緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し、ＳＰＮ  ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＳＰＹ  ８６６８は化膿連鎖球菌（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し、ＳＴＡ  ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＭＳＭ  ６０７はＭ．スメグマチス（ＡＴＣＣ６０７）を意味し、ＭＴＢ  Ｈ３７ＲＶはヒト型結核菌（Ｈ３７ＲＶ菌株）を意味し、ＡＴＣＣはＡｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。