(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、前記第１の繰り返し単位が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；
開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；
任意のエンドキャップ基と；
一般式（１０）：
【化１】
0005583787.tif 000080
の双求核開始剤から得られる鎖フラグメントであり、式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり；各ｃは、独立して、１〜５の整数であり；Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり；各Ｙ′は、独立して、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり；各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核剤であり、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり；各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；各ｂは、独立して、１〜２０の整数であり；各ｄは、独立して、０または１〜４の整数である、鎖フラグメントと；
を含む、カチオン性ブロックコポリマーであり、
前記カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する、
生分解性カチオン性ブロックコポリマー。
【請求項２】
前記鎖フラグメントが、構造：
【化２】
0005583787.tif 000081
を有する双求核開始剤から得られる、請求項１に記載のカチオン性ブロックコポリマー。
【請求項３】
前記鎖フラグメントが、構造：
【化３】
0005583787.tif 000082
を有する双求核開始剤から得られる、請求項１に記載のカチオン性ブロックコポリマー。
【請求項４】
前記親水性ブロックおよび前記疎水性ブロックが、独立して、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、およびその組み合わせからなる群より選択される主鎖を含む、請求項１に記載のカチオン性ブロックコポリマー。
【請求項５】
生分解性カチオン性ブロックコポリマーを形成する方法であって、
有機触媒と、促進剤と、任意の溶媒と、一般式（１０）：
【化４】
0005583787.tif 000083
の双求核開始剤とを含む、反応混合物を形成するステップであり、式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり、各ｃは、独立して、１〜５の整数であり、Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｙ′は、独立して、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり、各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核剤であり、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり、各ｂは、独立して、１〜２０の整数であり、各ｄは、独立して、０または１〜４の整数である、ステップと；
第１の環式カルボニルモノマーの後、第２の環式カルボニルモノマーを、前記反応混合物に順次加え、開環重合により反応させ、これにより第１のブロックコポリマーを形成するステップであり、前記第１の環式カルボニルモノマーが、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含み、前記第２の環式カルボニルモノマーが、前記第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できず、前記第１のブロックコポリマーが、前記双求核開始剤から得られる二つ以上の主鎖芳香環を含む鎖フラグメントを含む、ステップと；
前記第１のブロックコポリマーを任意にエンドキャップし、これにより前駆体ブロックコポリマーを形成するステップと；
前記前駆体ブロックコポリマーを第三級アミンで処理して、前記カチオン性ブロックコポリマーを形成するステップと；
を含み、
前記カチオン性ブロックコポリマーが、前記第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含み、前記第１の繰り返し単位が、前記第四級アミンを含む側鎖部分を有し、前記カチオン性ブロックコポリマーが、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する、
方法。
【請求項６】
前記順次反応が、逆の順序で実行されて、前記第１のブロックコポリマーが形成される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記鎖フラグメントが、構造：
【化５】
0005583787.tif 000084
を有する開始剤から得られる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記鎖フラグメントが、構造：
【化６】
0005583787.tif 000085
を有する開始剤から得られる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
前記第１のブロックコポリマーが、カルボン酸無水物を用いてエンドキャップされ、これにより末端エステル基が形成される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の生分解性カチオン性ブロックコポリマーを５〜５００マイクログラム／ｍＬ含む、水性ミセル混合物。
【請求項１１】
前記水性ミセルが、生物活性材料を含む、載荷ミセルである、請求項１０に記載の水性ミセル混合物。
【請求項１２】
前記第１の環式カルボニルモノマーが、式（２）：
【化７】
0005583787.tif 000086
の化合物であり、式中、
ｔは、０〜６の整数であり；
各Ｙは、
【化８】
0005583787.tif 000087
からなる群より独立して選択される二価の基であり；
各Ｑ１は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および構造
【化９】
0005583787.tif 000088
を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、および―ＳＲ１からなる群より選択される一価の基であり；各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；前記第１の環式カルボニルモノマーの前記Ｑ１基の一つ以上が、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含む、
請求項１０に記載の水性ミセル混合物。
【請求項１３】
前記第１の環式カルボニルモノマーが、式（３）：
【化１０】
0005583787.tif 000089
の化合物であり、式中、
各Ｑ２は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および構造
【化１１】
0005583787.tif 000090
を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１からなる群より選択される一価の基であり、各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；
Ｒ２は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；
Ｑ３は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素原子を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり；
前記第１の環式カルボニルモノマーの前記Ｒ２基が、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含む、
請求項１０に記載の水性ミセル混合物。
【請求項１４】
前記第１の環式カルボニルモノマーが、式（４）：
【化１２】
0005583787.tif 000091
の化合物であり、式中、
ｕは、１〜８の整数であり；
各Ｑ４は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および構造
【化１３】
0005583787.tif 000092
を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１からなる群より選択される一価の基であり；各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；
任意に、式（４）の
【化１４】
0005583787.tif 000093
は、独立して、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨＲ１、または―ＮＲ１Ｒ１を表し；
任意に、式（４）の
【化１５】
0005583787.tif 000094
は、独立して、
【化１６】
0005583787.tif 000095
を表し；
前記第１の環式カルボニルモノマーの前記Ｑ４基の一つ以上が、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含む、
請求項１０に記載の水性ミセル混合物。
【請求項１５】
前記第１の環式カルボニルモノマーが、式（５）：
【化１７】
0005583787.tif 000096
の化合物であり、式中、
各ｖは、独立して、１〜６の整数を表し；
各Ｑ５は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および構造
【化１８】
0005583787.tif 000097
を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１より選択される一価の基であり；
各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；
各Ｑ６は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；
前記第１の環式カルボニルモノマーの前記Ｑ５もしくはＱ６基またはその両方の一つ以上が、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含む、
請求項１０に記載の水性ミセル混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗微生物性ポリマーに関し、より具体的には、開環重合により調製される生分解性カチオン性ブロックコポリマーおよび抗微生物用途でのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の抗生物質に対する細菌の抵抗性が増加しているため、ペプチドベースの高分子抗微生物物質が高い注目を受けている。従来のほとんどの抗生物質（例えばシプロフロキサシン、ドキシサイクリンおよびセフタジジム）は、細胞壁を物理的に損傷しないが、標的微生物に侵入し、特定の標的に作用する。抗生物質は、例えば、ＤＮＡジャイレースの阻害により二本鎖ＤＮＡの切断を生じさせ、細胞分裂をブロックし、または内因性自己消化酵素をトリガーしうる。結果として細菌形態が保存され、細菌が容易に抵抗性を獲得しうる。対照的に、ほとんどのカチオン性ペプチド（例えばマゲイニン、セクロピン、プロテグリンおよびデフェンシン）は、微生物中の特定の標的を持たない。その代わりに、それらは静電的相互作用に基づいて微生物膜と相互作用し、これにより微生物膜に修復困難な損傷を引き起こす。高分子カチオン性抗微生物性ペプチドが、細菌抵抗性を克服しうることが証明されている。細胞膜の崩壊は、最終的に細胞死につながる。
【０００３】
この２０年にわたり様々な構造を有するペプチドを設計する努力がなされているが、これらの材料は臨床試験である程度しか成功していない。現在までに、四つのカチオン性ペプチドだけが、癒傷の第ＩＩＩ相臨床試験に入ることができている。これは主に、ペプチドのカチオン性により生じる細胞毒性（例えば溶血）、ｉｎ  ｖｉｖｏでの短い半減期（プロテアーゼに対して不安定）、および高い製造原価に起因する。
【０００４】
ペプチドと比較して調製がより容易にでき、合成がより容易にスケールアップできることから、ペプチドの表面の両親媒性の構造および抗微生物性機能を模倣するいくつかのカチオン性ブロックコポリマーが提唱されている。例えば、抗微生物性ポリノルボルネンおよびポリアクリレート誘導体、ポリ（アリールアミド）、ポリ（ベータ―ラクタム）、およびピリジニウムコポリマーが合成された。しかし、これらの抗微生物性ポリマーは生分解性でなく、ｉｎ  ｖｉｖｏの用途が制限されうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
故に、細胞毒性が低く、ＣＭＣの低いナノサイズのミセルを形成する、抗微生物用途に適した生分解性カチオン性ブロックコポリマーの必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、水中でカチオン性ミセルに自己組織化する、両親媒性生分解性ブロックコポリマーが開示される。ブロックコポリマーは、カチオン性親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含む。細胞表面との接触前の水溶液中におけるナノ構造の形成により、カチオン性電荷およびポリマー物質の局所濃度が増加し、負に荷電した細胞壁との相互作用の増強、ひいてはより強い抗微生物活性がもたらされると考えられる。
【０００７】
一実施形態においては、生分解性カチオン性ブロックコポリマーは、
開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；
開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；
任意のエンドキャップ基と；
一般式（１０）：
【０００８】
【化１】
0005583787.tif 000002
【０００９】
の双求核開始剤から得られる鎖フラグメントであり、式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり；各ｃは、独立して、１〜５の整数であり；Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり；各Ｙ′は、独立して、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり；各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核剤であり、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり；各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；各ｂは、独立して、１〜２０の整数であり；各ｄは、独立して、０または１〜４の整数である、鎖フラグメントと；
を含み、
当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。
【００１０】
別の実施形態では、生分解性カチオン性ブロックコポリマーを形成する方法が開示され、当該方法は、
有機触媒と、促進剤と、任意の溶媒と、一般式（１０）の双求核開始剤とを含む反応混合物を形成するステップであり、
【００１１】
【化２】
0005583787.tif 000003
【００１２】
式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり、各ｃは、独立して、１〜５の整数であり、Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｙ′は、独立して、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり、各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核剤であり、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり、各ｂは、独立して、１〜２０の整数であり、各ｄは、独立して、０または１〜４の整数である、ステップと；
第１の環式カルボニルモノマーの後、第２の環式カルボニルモノマーを、反応混合物に順次加え、開環重合により反応させ、これにより第１のブロックコポリマーを形成するステップであり、当該第１の環式カルボニルモノマーが、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含み、当該第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成することができず、当該第１のブロックコポリマーが、双求核開始剤から得られる二つ以上の主鎖芳香環を含む鎖フラグメントを含む、ステップと；
当該第１のブロックコポリマーを任意にエンドキャップし、これにより前駆体ブロックコポリマーを形成するステップと；
当該前駆体ブロックコポリマーを第三級アミンで処理し、カチオン性ブロックコポリマーを形成するステップと；
を含み、当該カチオン性ブロックコポリマーは、第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含み、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミンを含む側鎖部分を有し、当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。
【００１３】
別の実施形態では、約５〜５００マイクログラム／ｍＬの生分解性カチオン性ブロックコポリマーを含む、水性ミセル混合物が開示され、
当該カチオン性ブロックコポリマーが、
開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；
開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；
開環重合の開始剤から得られる鎖フラグメントと、
任意のエンドキャップ基と；
を含み、当該水性ミセル混合物は、微生物細胞膜の溶解を引き起こし、当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。
【００１４】
水性ミセル混合物を形成する方法が開示され、当該方法は、
生分解性カチオン性ブロックコポリマーを、５．０〜８．０のｐＨ、および５〜５００マイクログラム／ｍＬ以上の濃度で、溶液中で撹拌しながら混合し、これにより水性ミセル混合物を形成するステップを含み；
当該水性ミセルは、１０〜５００ｎｍの平均粒径を有し、当該カチオン性ブロックコポリマーが、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであって、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと、開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと、開環重合の開始剤から得られる鎖フラグメントと、任意のエンドキャップ基とを含み；
当該水性ミセル混合物は、微生物細胞膜の溶解を引き起こし、当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。
【００１５】
微生物を処理する方法が開示され、当該方法は、
微生物の細胞膜を、５．０〜８．０のｐＨおよび細胞膜の溶解を引き起こすのに有効な濃度で、生分解性カチオン性ブロックコポリマーを含む水性ミセル混合物と接触させるステップを含み；
当該ブロックコポリマーが、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；開環重合の開始剤から得られる鎖フラグメントと、任意のエンドキャップ基とを含み；当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１のＡは、脱イオン水における実施例１のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。図１のＢは、トリプティック・ソイ・ブロス（菌の増殖培地）における実施例１のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。
【図２】図２のＡは脱イオン水おける実施例２のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。図２のＢは、トリプティック・ソイ・ブロス（菌の増殖培地）における実施例２のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。
【図３】図３のＡは、脱イオン水における実施例３のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。図３のＢはトリプティック・ソイ・ブロス（菌の増殖培地）における実施例３のカチオン性ブロックコポリマーのＣＭＣの測定に用いられる、Ｉ３３７／Ｉ３３４比をポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてプロットしたグラフである。
【図４】脱イオン水中で実施例３により形成されたミセルの透過電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）画像である。
【図５】図５のＡは、実施例１から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ（枯草菌）の生存度を示した棒グラフである。図５のＢは、実施例１から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）の生存度を示した棒グラフである。
【図６】実施例１から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）の生存度を示した棒グラフである。
【図７】実施例１から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（腸球菌）の生存度を示した棒グラフである。
【図８】実施例１から形成されたミセルにより処理されたときの真菌Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（クリプトコッカス−ネオフォルマンス）の生存度を示した棒グラフである。
【図９】図９のＡは実施例３から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。図９のＢは、実施例３から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１０】実施例３から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１１】実施例３から形成されたミセルにより処理されたときの真菌Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１２】実施例３から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１３】実施例２から形成されたミセルにより処理されたときのグラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１４】実施例１および実施例３の濃度の関数としての溶血率のグラフであり、それぞれの全濃度で溶血率が１０％未満であったことを示す。
【図１５】Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（Ａ１、Ａ２、およびＡ３と表示されたＴＥＭ画像）およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（Ｂ１、Ｂ２およびＢ３と表示されたもの）の形態学的変化を３時間たどった一連のＴＥＭ画像である。Ａ１およびＢ１と表示されたＴＥＭ画像は、インキュベーション前である。Ａ２およびＢ２と表示されたＴＥＭ画像は、致死量（１０００ｍｇ／Ｌ）の実施例１でのインキュベーション後である。Ａ３およびＢ３と表示されたＴＥＭ画像は、致死量（１０００ｍｇ／Ｌ）の実施例３でのインキュベーション後である。図１５のＡ２およびＡ３と表示されたＴＥＭ画像に示されるように、ミセルによる処理後に、微生物の細胞壁および膜が破壊され、細胞溶解が観察された。ミセルによる処理後に、図１５のＢ２およびＢ３と表示されたＴＥＭ画像に示されるように、微生物の損傷した細胞壁および膜から細胞質の破裂も観察された。
【図１６】水中で３０００ｍｇ／Ｌの濃度で（ＨＰＵＢＴ開始剤から得られる）実施例４により形成されたミセルのＴＥＭ画像である。ミセルは、水中でロッド様構造を有する。
【図１７】水中で３０００ｍｇ／Ｌの濃度で（ＨＰＵＰＴ開始剤から得られる）実施例５により形成されたミセルのＴＥＭ画像である。ミセルは、球状構造を有する。
【図１８】実施例４から形成された様々な濃度のミセルで処理されたときの、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。
【図１９】実施例５から形成された様々な濃度のミセルで処理されたときの、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。
【図２０】実施例４および実施例５の濃度を関数とする溶血率のグラフであり、３０００ｍｇ／Ｌの濃度まで溶血率が１０％未満だったことを示し、これは実施例４および実施例５の各々で６２．５ｍｇ／ＬのＭＩＣ（最小阻止濃度）よりもはるかに高い。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
有用な抗微生物性を有する安定なナノサイズのミセルを形成する、生分解性カチオン性ブロックポリマーが開示される。カチオン性ブロックコポリマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸エステル等の脱離基を有する環式カルボニルモノマーの開環重合（ＲＯＰ：ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）により得られる。この希釈剤として、疎水性を提供し、これによりブロックポリマーの両親媒性を調節するために、他の環式カルボニルモノマーが、選択される。カチオン性ブロックポリマーは高密度に帯電し、したがって水に容易に溶解し得るか、または水溶液中でナノ粒子のミセルを形成するのに適した両親媒性を有しうる。ミセルは、開環重合の開始剤の剛直性または形状持続性に応じて、球状またはロッド様でありうる。開始剤は、開始剤の求核部位と同じ数のＲＯＰ鎖の末端に結合する鎖フラグメントになる。開環法は、カチオン性ブロックコポリマーの分子量の正確な制御を可能にし、狭い多分散性を達成し、様々な官能基に適している。第四級アミンを含む部分を形成する第三級アミンとの反応は、開環重合の前または後、特に重合の後に行われうる。四級化は、あったとしてもわずかであるが、カチオン性ブロックコポリマーの架橋または平均分子量の変化を伴う。環式カルボニルモノマーの例には、環状カーボネートモノマーおよびラクチドを含むラクトンが含まれ、環が開くと、それぞれカーボネートおよびエステルの繰り返し単位を含むポリマーが形成され第四級アミンはポリマー側鎖上に位置し、必要に応じてポリマー主鎖に直接連結されうる。正に荷電した第四級アミン基は、負に荷電した微生物表面に対する結合強度をもたらす。ポリマーは、ミセルと微生物表面との相互作用もしくはミセルの細胞膜への浸透またはその両方を促進するために用いられうる、第二級アミン基、シトラコンアミド基、エステル基、およびイミン基等の他の官能基を含みうる。カチオン性ブロックコポリマーは、線状または分岐であり得、ペンダント官能基の電荷もしくは緩衝強度またはその両方を調整するために、側鎖および末端基を容易に修飾されうる。ミセルは、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍの平均粒径を有する。
【００１８】
「生分解性」という用語は、アメリカ材料試験協会により、材料の化学構造の有意な変化をもたらす、生物活性、特に酵素の作用により生じる分解として定義される。本明細書では、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解される場合に、材料は生分解性となる。
【００１９】
カチオン性ブロックコポリマーから調製されるミセルは、単独で抗微生物処理のために使用されうる。あるいは、ミセルには、生物活性材料（本明細書では「荷物（ｃａｒｇｏ）」とも称される）が載荷されうる。生物活性材料は、非共有結合によりナノサイズのミセルに封入させることができ、カチオン性ブロックコポリマーの抗微生物機能（すなわち微生物細胞膜の溶解）を妨げない。生物活性材料は、血流中で循環しながら載荷ミセルから放出され、これによって、生物活性材料がカチオン性ブロックコポリマーに伴われずに細胞自体に侵入して生物学的機能を侵すことが可能となりうる。生物活性材料には、生体分子（例えばＤＮＡ、遺伝子、ペプチド、タンパク質、酵素、脂質、リン脂質、およびヌクレオチド）、天然または合成有機化合物（例えば薬物、染料、合成ポリマー、オリゴマー、およびアミノ酸）、無機材料（例えば金属および金属酸化物）、前述の放射性変異体、および以上の組み合わせが含まれる。「生物活性の」とは、その物質が、細胞の化学構造もしくは活性またはその両方を望ましい態様で変えうること、または細胞型の化学構造もしくは活性またはその両方を別の細胞型に対して選択的に望ましい態様で変えうることを意味する。例えば、化学構造の一つの望ましい変化は、遺伝子の細胞への取込みでありうる。活性の望ましい変化は、移入遺伝子の発現でありうる。細胞活性の別の変化は、所望のホルモンまたは酵素の生産の誘発でありうる。あるいは、活性の望ましい変化は、一つの細胞型の別の細胞型に対する選択的死でありうる。すなわち、生物活性材料およびカチオン性ブロックコポリマーは、異なる機序により異なる細胞型に細胞死を引き起こしうる。変化が望ましく有用であり、カチオン性ブロックコポリマーの抗微生物性が悪影響を受けないのであれば、生物活性材料により生じる細胞活性の相対的変化に制限はない。さらに、いわゆる荷物にも、荷物がミセルより放出される時に有用な細胞反応を引き起こすのであれば、制限はない。特に、生物活性材料は負に荷電していない。一実施形態においては、生物活性材料は、ペプチド、薬物、およびその組み合わせからなる群より選択される。
【００２０】
以下の環式カルボニルモノマーの一般式の記載において、「第１の環式カルボニルモノマー」は、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる官能脱離基を含む第１のカテゴリの環式カルボニルモノマーをさす。「第２の環式カルボニルモノマー」という用語は、第三級アミンと反応して何らかの第四級アミンを含む部分を形成することができる脱離基を含まない、第２のカテゴリの環式カルボニルモノマーをさす。その他の点では、第１のおよび第２の環式カルボニルモノマーは、以下に記載される式のいずれかより選択される構造を有しうる。
【００２１】
ミセルを形成する以下に記載のブロックコポリマーは、一般式（１）にしたがって命名され、
Ａ′―［Ｐ（モノマー１，．．．）］ｗ  （１）
式中、Ａ′は、ｗの求核部位を有する開始剤を表し、［Ｐ（モノマー１，．．．）］は、一つ以上の環式カルボニルモノマーの開環重合により形成されるＲＯＰポリマーを表す。「Ｐ（）」は、括弧内に含まれる一つ以上の環式カルボニルモノマーの開環重合を示す。［Ｐ（モノマー１，．．．）］は、単一の環式カルボニルモノマーから形成されるホモポリマー、二つ以上の環式カルボニルモノマーから形成されるランダムコポリマー（式（１）では「―ｒ―」を挟んでモノマー名を示す）、二つ以上の環式カルボニルモノマーから形成されるブロックコポリマー（「―ｂ―」を挟んで二つ以上の環式カルボニルモノマーを示す）、またはその混合物を含む、ポリマー鎖を含みうる。すなわち、［Ｐ（モノマー１，．．．）］自体が、これらのポリマー鎖タイプのいずれか一つまたは混合物を含みうる。
【００２２】
例えば、モノマージオールＢｎＭＰＡにより開始され、ＭＴＣＯＰｒＣｌおよびＴＭＣから調製されるブロックコポリマーは、ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）―ｂ―Ｐ（ＴＭＣ）］２と表される。以下に示すように、ポリマーはエンドキャップされない。以下の反応において、ｍおよびｎは、ＭＴＣＯＰｒＣｌおよびＴＭＣのモル数をそれぞれ表す。
【００２３】
【化３】
0005583787.tif 000004
【００２４】
環式カルボニルモノマーは、一般式（２）の化合物より独立して選択されうる。
【００２５】
【化４】
0005583787.tif 000005
【００２６】
式中、ｔは０〜６の整数であり、ｔが０であるとき、４および６と表示された炭素は単結合により連結される。各Ｙは、
【００２７】
【化５】
0005583787.tif 000006
【００２８】
より独立して選択される二価の基であり、式中ダッシュ「―」は結合点を示す。最後の二つの基は本明細書において、―Ｎ（Ｑ１）―および―Ｃ（Ｑ１）２―とも表される。各Ｑ１は、水素、カルボキシ基、ハライド、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および
【００２９】
【化６】
0005583787.tif 000007
【００３０】
の構造を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１より選択される一価の基であり、ダッシュは結合点を示す。各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基である。一つ以上のＱ１基は、第三級アミンと反応して第四級アミン（すなわち四つの炭素に結合された正に荷電した第四級アンモニウムイオン）を含む部分を形成できる一価の脱離基をさらに含みうる。一価の脱離基の非限定的な例には、ハロゲン化アルキルの形のハライド（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、またはヨウ化アルキル）、スルホン酸エステル（例えばトシレートまたはメシレートエステル）、およびエポキシドが含まれる。各Ｑ１基は、独立して、分岐または非分岐でありうる。各Ｑ１基は、独立して、追加的官能基も含みうる。これはケトン基、アルデヒド基、アルケン基、アルキン基、３〜１０の炭素を含む脂環式環、２〜１０の炭素を含む複素環、エーテル基、アミド基、エステル基、および前述の追加的官能基の組み合わせからなる群より選択される。複素環は、酸素、硫黄もしくは窒素またはその組み合わせを含みうる。二つ以上のＱ１基が、一緒になって環を形成しうる。式（２）の第１の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して何らかの第四級アミンを含む部分を形成することができる一価の脱離基を含むＱ１基を含む。式（２）の第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して何らかの第四級アミンを含む部分を形成することができる官能基を含まない。
【００３１】
開環重合が可能なより具体的な環式カルボニルモノマーは、一般式（３）を有し、
【００３２】
【化７】
0005583787.tif 000008
【００３３】
式中、Ｑ２は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および
【００３４】
【化８】
0005583787.tif 000009
【００３５】
の構造を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、および―ＳＲ１からなる群より選択される一価の基であり、ダッシュは結合点を示す。各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；Ｒ２は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；Ｑ３は、水素、１〜３０の炭素を有するアルキル基、および６〜３０の炭素を有するアリール基からなる群より選択される一価の基である。一実施形態では、各Ｑ２は水素であり、Ｑ３はメチルまたはエチル基であり、Ｒ２は１〜３０の炭素を含むアルキル基である。式（３）の第１の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる一価の脱離基を含むＲ２基を含む。式（３）の第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる官能基を含まない。
【００３６】
別のより具体的な環式カルボニルモノマーは、一般式（４）を有し、
【００３７】
【化９】
0005583787.tif 000010
【００３８】
式中、ｕは１〜８の整数であり、各Ｑ４は水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および
【００３９】
【化１０】
0005583787.tif 000011
【００４０】
の構造を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１からなる群より選択される一価の基であり、ダッシュは結合点を示す。各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基である。ラクトン環は、炭素―炭素二重結合を任意に含みうる。すなわち任意に、式（４）の
【００４１】
【化１１】
0005583787.tif 000012
【００４２】
は、独立して、
【００４３】
【化１２】
0005583787.tif 000013
【００４４】
を表しうる。ラクトン環は、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子またはその組み合わせも含みうる。すなわち任意に、式（４）の
【００４５】
【化１３】
0005583787.tif 000014
【００４６】
は、独立して、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨＲ１、または―ＮＲ１Ｒ１基を表し得、式中ダッシュは結合点を示し、各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基である。式（４）の第１の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる一価の脱離基を含むＱ４基を含む。式（４）の第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる官能基を含まない。一実施形態では、ｕは１〜６の整数であり、各Ｑ４は水素である。
【００４７】
別のより具体的な環式カルボニルモノマーは、一般式（５）のジオキサンジカルボニルであり、
【００４８】
【化１４】
0005583787.tif 000015
【００４９】
式中、各ｖは、独立して、１〜６の整数であり；各Ｑ５は、水素、ハライド、カルボキシ基、１〜３０の炭素を含むアルキル基、６〜３０の炭素原子を含むアリール基、および
【００５０】
【化１５】
0005583787.tif 000016
【００５１】
の構造を有する基からなる群より独立して選択される一価の基であり、式中、Ｍ１は、―Ｒ１、―ＯＲ１、―ＮＨＲ１、―ＮＲ１Ｒ１、または―ＳＲ１より選択される一価の基であり、ダッシュは結合点を示す。各Ｒ１は、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり；各Ｑ６は、水素、１〜３０の炭素を有するアルキル基、および６〜３０の炭素を有するアリール基からなる群より独立して選択される一価の基である。式（５）の第１の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる一価の脱離基を含むＱ５基もしくはＱ６基またはその両方を含む。式（５）の第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる官能基を含まない。一実施形態においては、各ｖは１であり、各Ｑ５は水素であり、各Ｑ６は１〜６の炭素を含むアルキル基である。
【００５２】
環式カルボニル化合物は、Ｒ―異性体またはＳ―異性体のような異性体に富んだ形で存在しうる、一つ以上の不斉炭素中心を有しうる。さらに、各不斉炭素中心は、独立して、８０％以上、より具体的には９０％以上の鏡像体過剰率で存在しうる。
【００５３】
ハロゲン化アルキルの形の一価の脱離基を有する式（２）または（３）の環式カルボニルモノマーの例には、表１の環式モノマーが含まれる。
【００５４】
【表１】
0005583787.tif 000017
【００５５】
式（３）の環式カルボニルモノマーのさらなる例には、表２の化合物が含まれる。これらは、例えば、表１のハライドモノマーの開環重合のコモノマーとして用いられ、ランダムコポリマーまたはブロックコポリマーが形成されうる。
【００５６】
【表２】
0005583787.tif 000018
【００５７】
式（４）の環式カルボニルモノマーの例には、表３の化合物が含まれる。
【００５８】
【表３】
0005583787.tif 000019
【００５９】
式（５）の環式カルボニルモノマーの例には、表４の化合物が含まれる。
【００６０】
【表４】
0005583787.tif 000020
【００６１】
カチオン性ブロックコポリマーは、必要に応じて約ｐＨ５でカルボン酸に変換されうる保護されたペンダントカルボン酸を含みうる。潜在性カルボン酸基の例は、アセタールで保護されたカルボン酸基であり、本明細書においてアセタールエステル基とも称される。アセタールエステル基は、一般式（６）を有し、
【００６２】
【化１６】
0005583787.tif 000021
【００６３】
式中、＊は環式カルボニル部分に対する結合を表し、ＲｃおよびＲｄは、独立して１〜２０の炭素を含む一価のアルキル基である。一実施形態においては、Ｒｃはメチルであり、Ｒｄはエチルである。潜在性カルボン酸基を有する環式カルボニル化合物のより具体的な例は、ＭＴＣＯＥＥである。
【００６４】
【化１７】
0005583787.tif 000022
【００６５】
カチオン性ブロックコポリマーに共重合されたとき、ＭＴＣＯＥＥから得られる繰り返し単位は、弱酸性条件下で容易に脱保護される側鎖アセタールエステルを含む。このように、カチオン性ブロックポリマーの疎水性が、特定のｐＨ環境のために調整されうる。
【００６６】
カチオン性ブロックコポリマーと、例えば生物活性荷物との非共有結合性相互作用を調節するための戦略は、フッ素化第三級アルコール基を含む環式カルボニルモノマーを使用することである。フッ素化第三級アルコール基は、ホスホネートおよび関連の構造に結合することが知られているが、相互作用エネルギーが静電的相互作用より低いため、より容易に解放される。
【００６７】
上述のモノマーは、酢酸エチル等の溶媒からの再結晶により、または他の周知の精製方法により、モノマーからできるだけ多くの水を除去することに特に注意しながら精製されうる。モノマーの含水量は、モノマーの重量で１〜１０，０００ｐｐｍ、１〜１，０００ｐｐｍ、１〜５００ｐｐｍ、最も具体的には１〜１００ｐｐｍでありうる。
【００６８】
上述の環式カルボニルモノマーは、その少なくとも一つが第三級アミンと反応できる脱離基を含み、開環重合を経て第１のポリマーを形成する。第１のポリマーは、同じまたは異なる環式カルボニルモノマーもしくは環式カルボニルモノマーの混合物と鎖成長を開始してブロックコポリマーを形成できるリビングポリマーである。第１のポリマーは、さらなる鎖成長を防ぎ、反応性末端基を安定させるために、エンドキャップ剤で任意に処理されうる。結果として得られた前駆体ブロックコポリマーが、次に第三級アミンで処理されて、カチオン性ブロックコポリマーが形成される。第１のポリマー、前駆体ブロックコポリマー、およびカチオン性ブロックコポリマーは、アタクチック、シンジオタクチック、またはアイソタクチック形で生産されうる。具体的な立体規則性は、環式モノマー（類）、異性体純度、および反応条件に依存する。
【００６９】
あるいは、第四級アミン基を含む環式カルボニルモノマーの開環重合により、カチオン性ブロックコポリマーを得ることができる。しかし、これらのモノマーは調製がより困難であり、安定性がより低く、対応するポリマーがより多分散である傾向がある。したがって、開環重合の後に四級化反応が行われるのが好ましい。
【００７０】
第１のポリマーは、第１の環式カルボニルモノマーと、触媒と、促進剤と、開始剤と、任意の溶媒とを含む反応混合物から調製されるホモポリマーでありうる。第１の環式モノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを含む部分を形成できる脱離基を含む。開環重合は一般に反応器において、窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下で実施される。重合は、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ｎ―ヘキサン、ジオキサン、クロロホルムおよびジクロロエタン等の不活性溶媒中での溶液重合により、または塊状重合により、行われうる。ＲＯＰ反応温度は、約周囲温度から２５０℃でありうる。一般に、反応混合物が０．５〜７２時間大気圧で加熱されると重合が生じ、第１のポリマーを含む第２の混合物が形成される。開始剤から得られる鎖フラグメントが、第１のポリマーの一端に結合される。開始剤が開環重合の双求核開始剤である場合には、開始剤から得られる鎖フラグメントが二つのＲＯＰ鎖のそれぞれの一端に結合される、等となる。それから、第１のポリマーが任意にエンドキャップされて、前駆体ブロックコポリマーが形成される。そして、前駆体ブロックコポリマーが第三級アミンで処理されて、カチオン性ブロックコポリマーが形成され、第１のカルボニルモノマーから得られる繰り返し単位の０％超が、第四級アミンを含む部分を有する。
【００７１】
第１のポリマーは、例えば、第１の環式カルボニルモノマーおよび第２の環式カルボニルモノマーの共重合により形成されるランダムコポリマーでもありうる。ランダム第１のポリマーが任意にエンドキャップされて、ランダム前駆体コポリマーが形成される。この場合は、開始剤から得られる鎖フラグメントが、第１のまたは第２の環式カルボニルモノマーから得られる繰り返し単位に連結されうる。それから、ランダム前駆体コポリマーが第三級アミンで処理されてランダムカチオン性コポリマーが形成され、第１の環式カルボニルモノマーから得られる繰り返し単位の０％超が、第四級アミンを含む部分を有する。第２の環式カルボニルモノマーから得られる繰り返し単位は、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成することはない。反応混合物は、必要に応じて第１のカテゴリまたは第２のカテゴリの追加的環式カルボニルモノマーを含みうると理解される。
【００７２】
特に、第１のポリマーは、例えば、第１のブロックコポリマーを形成するための第１の環式カルボニルモノマーおよび第２の環式カルボニルモノマーの順次開環重合により形成される、ブロックコポリマーである。それから、第１のブロックコポリマーが任意にエンドキャップされて、前駆体ブロックコポリマーが形成される。そして、前駆体ブロックコポリマーが第三級アミンで処理されて、カチオン性ブロックコポリマーが形成され、第１の環式カルボニルモノマーから得られる繰り返し単位の０％超が、第四級アミンを含む部分を有する。前述のように、第２の環式カルボニルモノマーから得られる繰り返し単位は、第三級アミンと反応しない。開環重合の順序に応じて、開始剤から得られる鎖フラグメントが、カチオン性ブロックコポリマーのいずれかのブロックに結合されうる。一つの例においては、第１の環式カルボニルモノマーが最初に重合されてブロックコポリマーの第１のブロックが形成され、第２の環式カルボニルモノマーが次に重合されてブロックコポリマーの第２のブロックが形成される。この例では、カチオン性ブロックコポリマーは、開始剤から得られる鎖フラグメントに結合された第１の環式カルボニルモノマーから得られる親水性ブロックと、親水性ブロックおよびエンドキャップ基に連結された第２のカルボニルモノマーから得られる疎水性ブロックとを含む。別の例では、第２の環式カルボニルモノマーが最初に重合され、第１の環式カルボニルモノマーが次に重合される。この例では、カチオン性ブロックコポリマーは、開始剤から得られる鎖フラグメントに結合された疎水性ブロックと、疎水性ブロックおよびエンドキャップ基に連結された親水性ブロックとを含む。いずれかのカテゴリの追加的環式カルボニルモノマーまたはその組み合わせを順次重合することにより、エンドキャップの前に必要に応じて追加のブロックが形成されうる。特に、ブロックコポリマーは両親媒性であり、水溶液中で自己組織化されたナノサイズのミセルを形成する。
【００７３】
ＲＯＰ重合の典型的な触媒には、テトラメトキシジルコニウム、テトラ―イソ―プロポキシジルコニウム、テトラ―イソ―ブトキシジルコニウム、テトラ―ｎ―ブトキシジルコニウム、テトラ―ｔ―ブトキシジルコニウム、トリエトキシアルミニウム、トリ―ｎ―プロポキシアルミニウム、トリ―イソ―プロポキシアルミニウム、トリ―ｎ―ブトキシアルミニウム、トリ―イソ―ブトキシアルミニウム、トリ―ｓｅｃ―ブトキシアルミニウム、モノ―ｓｅｃ―ブトキシ―ジ―イソ―プロポキシアルミニウム、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、テトラエトキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラ―ｎ―プロポキシチタン、テトラ―ｎ―ブトキシチタン、テトラ―ｓｅｃ―ブトキシチタン、テトラ―ｔ―ブトキシチタン、トリ―イソ―プロポキシガリウム、トリ―イソ―プロポキシアンチモン、トリ―イソ―ブトキシアンチモン、トリメトキシボロン、トリエトキシボロン、トリ―イソ―プロポキシボロン、トリ―ｎ―プロポキシボロン、トリ―イソ―ブトキシボロン、トリ―ｎ―ブトキシボロン、トリ―ｓｅｃ―ブトキシボロン、トリ―ｔ―ブトキシボロン、トリ―イソ―プロポキシガリウム、テトラメトキシゲルマニウム、テトラエトキシゲルマニウム、テトラ―イソ―プロポキシゲルマニウム、テトラ―ｎ―プロポキシゲルマニウム、テトラ―イソ―ブトキシゲルマニウム、テトラ―ｎ―ブトキシゲルマニウム、テトラ―ｓｅｃ―ブトキシゲルマニウムおよびテトラ―ｔ―ブトキシゲルマニウム等の金属酸化物；五塩化アンチモン、塩化亜鉛、臭化リチウム、塩化スズ（ＩＶ）、塩化カドミウムおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のハロゲン化化合物；トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリドおよびトリ―イソ―ブチルアルミニウム等のアルキルアルミニウム；ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛およびジイソプロピル亜鉛等のアルキル亜鉛；トリアリルアミン、トリエチルアミン、トリ―ｎ―オクチルアミンおよびベンジルジメチルアミン等の第三級アミン；リンタングステン酸、リンモリブデン酸、珪タングステン酸およびそのアルカリ金属塩等のヘテロポリ酸；ジルコニウム酸塩化物、オクタノン酸ジルコニウム、ステアリン酸ジルコニウムおよび硝酸ジルコニウム等のジルコニウム化合物が含まれる。特に、触媒は、オクタノン酸ジルコニウム、テトラアルコキシジルコニウムまたはトリアルコキシアルミニウム化合物である。
【００７４】
他のＲＯＰ触媒には、制御された予測可能な分子量および狭い多分散性(polydispersities)を有する、ポリマーへのプラットフォームを提供できる無金属有機触媒が含まれる。環状エステル、カーボネートおよびシロキサンのＲＯＰの有機触媒の例は、４―ジメチルアミノピリジン、ホスフィン、Ｎ―複素環式カルベン（ＮＨＣ）、二官能性アミノチオウレア、ホスファゼン、アミジン、およびグアニジンである。一実施形態においては、触媒はＮ―（３，５―トリフルオロメチル）フェニル―Ｎ′―シクロヘキシル―チオウレア（ＴＵ）である。
【００７５】
【化１８】
0005583787.tif 000023
【００７６】
別の実施形態においては、触媒および促進剤は、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）等の同じ化合物である。
【００７７】
別の無金属ＲＯＰ触媒には、少なくとも一つの１，１，１，３，３，３―ヘキサフルオロプロパン―２―オル―２―イル（ＨＦＰ）基が含まれる。単供与水素結合触媒は、式（７）を有する。
Ｒ２―Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ  （７）
Ｒ２は、水素または１〜２０の炭素を有する一価の基、例えばアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、またはその組み合わせを表す。例示的な単供与水素結合触媒(singly-donating hydrogen bonding catalysts)が表５に列挙されている。
【００７８】
【表５】
0005583787.tif 000024
【００７９】
二重供与水素結合触媒(doubly-donating hydrogenbonding catalysts)は、二つのＨＦＰ基を有し、これは一般式（８）により表され、
【００８０】
【化１９】
0005583787.tif 000025
【００８１】
式中、Ｒ３は、アルキレン基、置換アルキレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、置換ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、置換アリーレン基、およびその組み合わせ等の、１〜２０の炭素を含む二価の基架橋基である。式（８）の代表的な二重水素結合触媒には、表６に列挙されるものが含まれる。具体的実施形態においては、Ｒ２は、アリーレンまたは置換アリーレン基であり、ＨＦＰ基が芳香環上で互いに対してメタ位を占める。
【００８２】
【表６】
0005583787.tif 000026
【００８３】
一実施形態においては、触媒は、４―ＨＦＡ―Ｓｔ、４―ＨＦＡ―Ｔｏｌ、ＨＦＴＢ、ＮＦＴＢ、ＨＰＩＰ、３，５―ＨＦＡ―ＭＡ、３，５―ＨＦＡ―Ｓｔ、１，３―ＨＦＡＢ、１，４―ＨＦＡＢ、およびその組み合わせからなる群より選択される。
【００８４】
担体に結合されたＨＦＰ含有基を含む触媒も企図される。一実施形態においては、担体は、ポリマー、架橋ポリマー・ビーズ、無機粒子、または金属粒子を含む。ＨＦＰ含有ポリマーは、ＨＦＰ含有モノマーの直接重合（例えばメタクリレートモノマー３，５―ＨＦＡ―ＭＡまたはスチリルモノマー３，５―ＨＦＡ―Ｓｔ）を含む周知の方法により形成されうる。直接重合（またはコモノマーとの重合）が行われうるＨＦＰ含有モノマーの官能基には、アクリレート、メタクリレート、α，α，α―トリフルオロメタクリレート、α―ハロメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ノルボルネン、ビニル、ビニルエーテル、および従来技術において公知のその他の基が含まれる。このような重合可能なＨＦＰ含有モノマーの典型例は、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ａｄｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６，１７（２），１０４‐１１５、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００５，１７２，３７‐２４５、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００６０２９２４８５号、Ｍａｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第２００５０９８５４１号、Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２００７０２５４２３５号、およびＭｉｙａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第２００５００５３７０号に見られる。あるいは、予め形成されたポリマーおよび他の固体担体表面が、連結基を介してＨＦＰ含有基をポリマーまたは担体に化学的に結合することにより修飾されうる。このようなポリマーまたは担体の例は、Ｍ．Ｒ．Ｂｕｃｈｍｅｉｓｅｒ，ｅｄ．“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ，２００３、Ｍ．Ｄｅｌｇａｄｏ  ａｎｄ  Ｋ．Ｄ．Ｊａｎｄａ“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６（１２），１０３１‐１０４３、Ａ．Ｒ．Ｖａｉｎｏ  ａｎｄ  Ｋ．Ｄ．Ｊａｎｄａ“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｉｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（６），５７９‐５９６、Ｄ．Ｃ．Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ“Ｐｏｌｙｍｅｒ‐ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ，Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ａｎｄ  Ｓｏｒｂｅｎｔｓ：Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ‐Ａ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｖｉｅｗ，”Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ａ．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２００１，３９（１４），２３６４‐２３７７、およびＴ．Ｊ．Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｏｒ  Ｒｅｃｏｖｅｒａｂｌｅ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２（１０），３３２５‐３３４３において言及されている。連結基の例には、Ｃ１―Ｃ１２アルキル、Ｃ１―Ｃ１２ヘテロアルキル、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、エステル基、アミド基、またはその組み合わせが含まれる。ポリマーまたは担体表面の逆に荷電した部位に対してイオン結合��より結合された荷電したＨＦＰ含有基を含む触媒も企図される。
【００８５】
ＲＯＰ反応混合物は、少なくとも一つの触媒を含み、適切な場合にはいくつかの触媒を一緒に含む。ＲＯＰ触媒は、環式カルボニルモノマーに対して１／２０〜１／４０，０００モル、好ましくは１／１，０００〜１／２０，０００モルの比率で加えられる。一実施形態においては、触媒は有機触媒である。
【００８６】
開環重合は、促進剤、特に窒素塩基の存在下で実施される。例示的な窒素塩基促進剤が以下に列挙され、表７に示されるピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノシクロヘキサン（Ｍｅ２ＮＣｙ）、４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｒａｎｓ１，２―ビス（ジメチルアミノ）シクロヘキサン（ＴＭＣＨＤ）、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）、１，５，７―トリアザビシクロ［４．４．０］デカ―５―エン（ＴＢＤ）、７―メチル―１，５，７―トリアザビシクロ［４．４．０］デカ―５―エン（ＭＴＢＤ）、（−）―スパルテイン（Ｓｐ）、１，３―ビス（２―プロピル）―４，５―ジメチルイミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―１）、１，３―ビス（２，４，６―トリメチルフェニル）イミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―２）、１，３―ビス（２，６―ジ―ｉ―プロピルフェニル）イミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―３）、１，３―ビス（１―アダマンチル）イミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―４）、１，３―ジ―ｉ―プロピルイミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―５）、１，３―ジ―ｔ―ブチルイミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―６）、１，３―ビス（２，４，６―トリメチルフェニル）―４，５―ジヒドロイミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―７）、１，３―ビス（２，６―ジ―ｉ―プロピルフェニル）―４，５―ジヒドロイミダゾール―２―イリデン、１，３―ビス（２，６―ジ―ｉ―プロピルフェニル）―４，５―ジヒドロイミダゾール―２―イリデン（Ｉｍ―８）、またはその組み合わせが含まれる。
【００８７】
【表７】
0005583787.tif 000027
【００８８】
一実施形態においては、促進剤は、例えば（−）―スパルテインの構造のように、各々がルイス塩基として参与できる二つまたは三つの窒素を有する。一般に塩基性が強いほど重合速度が改善される。
【００８９】
ＲＯＰ反応混合物は、開始剤も含む。開始剤は一般に、アルコール、アミンおよびチオール等の求核剤を含む。一般に、抗微生物性カチオン性ブロックコポリマーは、単官能性、二官能性または多官能性の樹枝状、ポリマー状または関連のアーキテクチャ等の開始剤を使用して形成されうる。単官能性開始剤は、チオール、アミン、酸およびアルコールを含む保護された官能基を伴う求核剤を含みうる。アルコール開始剤は、アルコールの選択が重合収率、ポリマー分子量、ナノ粒子の安定なミセルの形成、生物活性材料との錯体形成、もしくは生成ポリマーの望ましい機械的特性もしくは物理的特性またはそのいずれにも悪影響を与えないという条件で、モノアルコール、ジオール、トリオール、または他のポリオールを含む任意の適切なアルコールでありうる。アルコールは、一つ以上のヒドロキシル基に加えて、ハライド、エーテル基、エステル基、アミド基、または他の官能基を含む多官能アルコールでもありうる。例示的なアルコールには、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデシルアルコールおよび他の脂肪族飽和アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロオクタノールおよび他の脂肪族環状アルコール；フェノール、置換フェノール、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、ベンゼンジメタノール、トリメチロールプロパン、サッカライド、ポリ（エチレングリコール）、プロピレングリコール、オリゴマーアルコールから得られるアルコール官能化ブロックコポリマー、もしくは分岐アルコールから得られるアルコール官能化分岐ポリマー、またはその組み合わせが含まれる。
【００９０】
特に、ＲＯＰ開始剤は双求核開始剤であり、各求核基が開環重合を開始して、カチオン性ブロックコポリマーのポリマー鎖を形成する。カチオン性ブロックコポリマーは、開始剤の求核基と同じ数のポリマー鎖を含みうる。すなわち、カチオン性ブロックコポリマーは、それぞれが開始剤の求核基に連結された二つ以上のブロックコポリマー鎖を含みうる。各ポリマー鎖は、開環重合により形成されるホモポリマーまたはランダムコポリマーを含むブロックを含みうる。一実施形態においては、双求核開始剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、およびその混合物からなる群より選択されるモノマーアルキレンジオールである。より具体的なアルキレンジオール開始剤は、環状カーボネートモノマーの調製において使用される前駆体であるＢｎＭＰＡである。
【００９１】
【化２０】
0005583787.tif 000028
【００９２】
特に、ＲＯＰ反応混合物は、カチオン性ブロックコポリマーの剛直性または半剛直性の鎖フラグメントを形成する、屈曲もしくはねじれまたはその両方に関して拘束された双求核開始剤を含む。いわゆる剛直性開始剤は、モノマー性、オリゴマー性、またはポリマー性でありうる。剛直性開始剤は、鎖フラグメントの主鎖芳香環になる二つ以上の芳香環を含み、鎖フラグメントに屈曲剛直性を与える。剛直性双求核開始剤は、一般式（９）を有し、
Ｔ′―［ＣＨ２］ａ―Ｌ′―［ＣＨ２］ｂ―Ｔ′  （９）
式中、下付き記号ａおよびｂは、１〜２０より独立して選択される整数であり、Ｌ′は、屈曲もしくはねじれまたはその両方に関して拘束された二価の基であり、各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される求核基を含む一価の基であり、ダッシュは式（９）のメチレン基に対する結合点を示す（すなわちダッシュは、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨにおいて炭素と理解されてはならない）。Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基である。Ｌ′は、カチオン性ブロックコポリマーの主鎖単位になる、一つ以上、二つ以上、特に三つ以上の芳香環を含みうる。主鎖単位になる一つ以上の芳香環の効果は、Ｌ′に、同様の長さの炭化水素鎖と比較して屈曲もしくはねじれまたはその両方に関する剛直性を引き起こすことである。したがってＬ′は長さを有し、Ｌ′は炭化水素鎖と比較して長さ方向に曲がりまたは折れにくい。Ｌ′は、平面芳香族基を含む平坦なリボン様の構造を有し得、またはＬ′は、例えばＤＮＡ螺旋等のように水素結合と立体相互作用の組み合わせにより短範囲の屈曲およびねじれ剛直性を有するコイル状構造を有しうる。一実施形態においては、Ｌ′は、カチオン性ブロックコポリマーの主鎖単位になる三つ以上の芳香環を含む。別の実施形態においては、剛直性双求核開始剤から得られるカチオン性ブロックコポリマーにより形成されるミセルは、ナノ粒子のロッド様構造を有する。別の実施形態においては、剛直性双求核開始剤から得られるカチオン性ブロックコポリマーにより形成されるミセルは、球状ミセルを形成しない。
【００９３】
より具体的には、剛直性双求核開始剤は、一般式（１０）を有し、
【００９４】
【化２１】
0005583787.tif 000029
【００９５】
式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり、ダッシュは結合点を示し、各ｃは、独立して、１〜５の整数であり、Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基である。各Ｙ′は、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり得、ダッシュは結合点を示す。各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核基であり、式中、ダッシュは結合点を示し、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基である。各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基である。各下付き記号ｂは、独立して、１〜２０の整数であり；各下付き記号ｄは、独立して、０または１〜４の整数である。ｄがゼロであるとき、芳香環は、芳香環に結合された四つの水素を有すると理解される。
【００９６】
剛直性双求核開始剤の例には、以下のジオール、ＨＰＵＢＴおよびＨＰＵＰＴが含まれる。
【００９７】
【化２２】
0005583787.tif 000030
【００９８】
開環重合反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行われうる。任意の溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、石油エーテル、アセトニトリル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２，２，４―トリメチルペンタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ｔ―ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または前述の溶媒の一つを含む組み合わせが含まれる。溶媒が存在するとき、適切なモノマー濃度は１リットルあたり約０．１〜５モル、特に１リットルあたり約０．２〜４モルである。具体的実施形態においては、開環重合のための反応混合物は、溶媒を含まない。
【００９９】
開環重合は、約周囲温度またはそれより高い温度、より具体的には１５℃〜２００℃の温度、より具体的には２０℃〜２００℃で行われうる。反応が塊状で実施されるときには、５０℃以上、特に１００℃〜２００℃の温度で重合が行われる。反応時間は溶媒、温度、撹拌速度、圧力、および装置により変動するが、一般に重合は１〜１００時間以内に終了する。
【０１００】
溶液重合でも塊状重合でも、重合は不活性（すなわち乾燥）雰囲気中で、１００〜５００ＭＰａ（１〜５ａｔｍ）の圧力で、より典型的には１００〜２００ＭＰａ（１〜２ａｔｍ）の圧力で実施される。反応終了時には、減圧を使用して溶媒が除去されうる。
【０１０１】
触媒は、環式カルボニルモノマーの合計モル数に基づいて、約０．２〜２０モル％、０．５〜１０モル％、１〜５モル％、または１〜２．５モル％の量で存在する。
【０１０２】
窒素塩基促進剤は、環式カルボニルモノマーの合計モル数に基づいて、０．１〜５．０モル％、０．１〜２．５モル％、０．１〜１．０モル％、または０．２〜０．５モル％の量で存在する。
【０１０３】
開始剤の量は、開始剤中の求核基あたりの当量分子量に基づいて計算される。例えば、ヒドロキシル基は、環式カルボニルモノマーの合計モル数に基づいて、０．００１〜１０．０モル％、０．１〜２．５モル％、０．１〜１．０モル％、および０．２〜０．５モル％の量で存在しうる。開始剤の分子量が１００ｇ／モルであり、開始剤が二つのヒドロキシル基を有する場合には、ヒドロキシル基あたりの当量分子量は５０ｇ／モルである。重合にモノマー１モルあたり５モル％のヒドロキシル基を要する場合、開始剤の量はモノマー１モルあたり０．０５×５０＝２．５ｇである。
【０１０４】
具体的実施形態においては、触媒は、約０．２〜２０モル％の量で存在し、窒素塩基促進剤は０．１〜５．０モル％の量で存在し、開始剤のヒドロキシル基は、開始剤のヒドロキシル基あたりの当量分子量に基づいて０．１〜５．０モル％の量で存在する。
【０１０５】
先述のように、第１のポリマーはリビングポリマーである。第１のポリマーは、末端ヒドロキシル基、末端チオール基、または末端アミン基を含み、その各々がＲＯＰ鎖成長を開始しうる。第１のポリマーは、さらなる鎖成長を防ぎ、もしくは他の点で主鎖を安定させるために、またはその両方のために、任意にエンドキャップされうる。エンドキャップ材料および技術は、ポリマー化学で十分に確立されている。これには、例えばカルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、または反応性エステル（例えばｐ―ニトロフェニルエステル）等の、末端ヒドロキシル基をエステルに変換するための材料が含まれる。一実施形態においては、第１のポリマーが、無水酢酸で処理されてアセチル基により鎖がエンドキャップされ、前駆体ブロックコポリマーが形成される。
【０１０６】
第１のポリマーもしくは前駆体ブロックコポリマーまたはその両方は、少なくとも１０００ｇ／モル、より具体的には４０００ｇ／モル〜１５００００ｇ／モル、さらに具体的には１００００ｇ／モル〜５００００ｇ／モルの、サイズ排除クロマトグラフィにより測定される数平均分子量Ｍｎを有しうる。一実施形態においては、第１のポリマーもしくは前駆体ブロックコポリマーまたはその両方は、１００００〜２００００ｇ／モルの数平均分子量Ｍｎを有する。第１のポリマーもしくは前駆体ブロックコポリマーまたはその両方は、一般に１．０１〜１．３５、特に１．１０〜１．３０、特に１．１０〜１．２５の狭い多分散性指数（ＰＤＩ）も有する。カチオン性ブロックコポリマーの親水性ブロックおよび疎水性ブロックは、独立して、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、およびその組み合わせからなる群より選択される主鎖を含みうる。
【０１０７】
触媒は、選択的沈殿により、または固体担体触媒の場合には単に濾過により、除去されうる。第１のポリマーは、第１のポリマーおよび残留触媒の全重量に基づいて、０ｗｔ．％（重量パーセント）を上回る量の残留触媒を含みうる。残留触媒の量は、第１のポリマーおよび残留触媒の全重量に基づいて、２０ｗｔ．％未満、１５ｗｔ．％未満、１０ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、または最も具体的には０．５ｗｔ．％未満でもありうる。同様に、前駆体ブロックコポリマーは、前駆体ブロックコポリマーおよび残留触媒の全重量に基づいて、０ｗｔ．％を上回る量の残留触媒を含みうる。残留触媒の量は、前駆体ブロックコポリマーおよび残留触媒の全重量に基づいて、２０ｗｔ．％未満、１５ｗｔ．％未満、１０ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、または最も具体的には０．５ｗｔ．％未満でもありうる。
【０１０８】
前駆体ブロックコポリマーには、第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位が含まれる。反応性の一価の脱離基を含む側鎖部分を含む第１の繰り返し単位は、第三級アミンで処理されると、第四級アミンを含む部分を含むカチオン性ブロックコポリマーを生じる。第三級アミンが一価の脱離基の０％超と、特に第１の繰り返し単位の一価の脱離基の１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、または特に８０％以上と反応して第四級アミンを含む側鎖部分を形成できるという条件で、第三級アミンの構造には制限がない。
【０１０９】
第三級アミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなどを含むがこれに限られないトリアルキルアミン等、単一の窒素を含みうる。第三級アミンは、追加的官能基、特にカルボン酸基、例えば３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）プロピオン酸をさらに含みうる。この例では、カチオン性ブロックコポリマーは、第四級アミンとカルボン酸基とを含む側鎖部分を含む第１の繰り返し単位を含む。
【０１１０】
第三級アミンは、トリメチルアミン―１４Ｃ、トリメチルアミン―１５Ｎ、トリメチルアミン―１５Ｎ、トリメチル―１３Ｃ３―アミン、トリメチル―ｄ９―アミン、およびトリメチル―ｄ９―アミン―１５Ｎ等、第三級アミンの同位体的に富化された形も含みうる。第三級アミンは、癌細胞等の特定の細胞型の標的化に適した放射性部分も含みうる。放射性部分は、重金属放射性同位元素を含みうる。
【０１１１】
第三級アミンは、一般式（１１）のビス―第三級アミンであり得、
【０１１２】
【化２３】
0005583787.tif 000031
【０１１３】
式中、Ｌ″は、２〜３０の炭素を含む二価の連結基であり、各一価のＲｂ基は、１〜３０の炭素を含むアルキル基または６〜３０の炭素を含むアリール基より独立して選択される。各Ｒｂ基は、独立して、分岐または非分岐でありうる。各Ｒｂ基は、独立して、ケトン基、アルデヒド基、ヒドロキシル基、アルケン基、アルキン基、３〜１０の炭素を含む脂環式環、２〜１０の炭素を含む複素環、エーテル基、アミド基、エステル基等の追加的官能基、および前述の追加的官能基の組み合わせを含みうる。複素環は、酸素、硫黄、もしくは窒素またはその組み合わせを含みうる。二つ以上のＲｂ基が、一緒になって環を形成することもできる。代表的なＬ″基には、―（ＣＨ２）ｅ´―（式中、ｅ′は２〜３０の整数である）、―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ″ＣＨ２ＣＨ２―（式中ｅ″が１〜１０の整数である）、―ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２―、―ＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２ＣＨ２―、―ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２―、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２―を含む。Ｌ″は、３〜２０の炭素を含む一価または二価の脂環式環、６〜２０の炭素を含む一価または二価の芳香環、ケトン基、アルデヒド基、ヒドロキシル基、アルケン基、アルキン基、２〜１０の炭素を含む複素環、エーテル基、アミド基、エステル基、および前述の官能基の組み合わせをさらに含みうる。複素環は、酸素、硫黄、もしくは窒素またはその組み合わせを含みうる。ビス―第三級アミンは、そのジウテリウム、炭素―１３、もしくは窒素―１５またはその組み合わせが富化された形等、ビス―第三級アミンの同位体的に富化された形も含みうる。
【０１１４】
より具体的なビス―第三級アミンには、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチル―１，２―エタンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチル―１，３―プロパンジアミン（ＴＭＰＤＡ）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラメチル―１，４―ブタンジアミン（ＴＭＢＤＡ）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラエチル―１，２―エタンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラエチル―１，３―プロパンジアミン（ＴＥＰＤＡ）、１，４―ビス（ジメチルアミノ）シクロヘキサン、１，４―ビス（ジメチルアミノベンゼン）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラエチル―１，４―ブタンジアミン（ＴＥＢＤＡ）、４―ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４，４―ジピリジル―１，４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４―ピロリジノピリジン、１―メチルベンズイミダゾール、およびその組み合わせが含まれる。一実施形態においては、ビス―第三級アミンは、ＴＭＥＤＡである。
【０１１５】
カチオン性ブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中の一回以上の沈殿後に濾過および真空乾燥することにより単離される。第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する。前駆体ブロックコポリマーがビス―第三級アミンで処理される場合には、第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基と第三級アミン基とを含む側鎖部分を有する。前駆体ブロックコポリマーがカルボン酸基を含む第三級アミンで処理される場合には、第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基とカルボン酸基とを含む側鎖部分を有する。第四級アミン基は、第１の環式カルボニルモノマーから得られる側鎖の一価の脱離基の０％超の量でカチオン性ブロックコポリマーに存在する。特に、第四級アミン基は、第１の環式カルボニルモノマーから得られる側鎖の一価の脱離基の１０〜１００％、２０〜１００％、３０〜１００％、４０〜１００％、５０〜１００％、６０〜１００％、７０〜１００％、または８０〜１００％の量でカチオン性ブロックコポリマーに存在する。前駆体ブロックコポリマーがビス―第三級アミンで処理される場合には、第三級アミン基は、前駆体ブロックコポリマーの第１の繰り返し単位の一価の脱離基の０％超、特に前駆体ブロックコポリマーの第１の繰り返し単位の一価の脱離基の１０〜１００％、２０〜１００％、３０〜１００％、４０〜１００％、５０〜１００％、６０〜１００％、７０〜１００％、または８０〜１００％の量でカチオン性ブロックコポリマーに存在しうる。
【０１１６】
カチオン性ブロックコポリマーは、少なくとも１０００ｇ／モル、より具体的には４０００ｇ／モル〜１５００００ｇ／モル、さらに具体的には１００００ｇ／モル〜５００００ｇ／モルの、サイズ排除クロマトグラフィにより測定される数平均分子量Ｍｎを有しうる。一実施形態においては、カチオン性ブロックコポリマーは、１００００〜２００００ｇ／モルの数平均分子量Ｍｎを有する。カチオン性ブロックコポリマーは、一般に１．０１〜１．３５、特に１．１０〜１．３０、特に１．１０〜１．２５の値の、狭い多分散性指数（ＰＤＩ）も有する。
【０１１７】
特に、カチオン性ブロックコポリマーは、ジオール開始剤から得られる鎖フラグメントに連結された二つ以上のブロックコポリマー鎖を含む両親媒性ブロックコポリマーである。二つ以上のブロックコポリマー鎖の各々は、疎水性ブロックおよび親水性ブロックを含み、二つ以上のブロックコポリマー鎖の各々は、任意にエンドキャップされうる。一実施形態においては、二つ以上のブロックコポリマー鎖の各々の親水性ブロックは、剛直性ジオール開始剤から得られる鎖フラグメントに連結され、疎水性ブロックは、親水性ブロックと任意のエンドキャップ基とに連結される。別の実施形態においては、二つ以上のブロックコポリマー鎖の各々の疎水性ブロックは、剛直性ジオール開始剤から得られる鎖フラグメントに連結され、親水性ブロックは、疎水性ブロックと任意のエンドキャップ基とに連結される。一実施形態においては、ジオール開始剤は、ＨＰＵＢＴ、ＨＰＵＰＴ、およびＢｎＭＰＡからなる群より選択される。
【０１１８】
カチオン性ブロックコポリマーを調製する方法は、触媒と、促進剤と、ジオール開始剤と、任意の溶媒とを含む反応混合物を形成するステップと；第三級アミンと反応できる脱離基を含む第１の環式カルボニルモノマーと、第三級アミンと反応できない第２の環式カルボニルモノマーとを反応混合物に順次加え、開環重合により反応させて、第１のブロックコポリマーを形成するステップであり、当該第１のブロックコポリマーが、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位と、開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位とを含む、ステップと；当該第１のブロックコポリマーを任意にエンドキャップして、前駆体ブロックコポリマーを形成するステップと；当該前駆体ブロックコポリマーを第三級アミンで処理して、カチオン性ブロックコポリマーを形成するステップとを含み、当該第１の環式モノマーから得られる当該第１の繰り返し単位の０％以上が、第四級アミンを含む側鎖部分を含む。一実施形態においては、第１の環式モノマーから得られる第１の繰り返し単位の７０％以上が、第四級アミンを含む部分を含む。一実施形態においては、ジオール開始剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、およびその混合物からなる群より選択されるモノマーアルキレンジオール開始剤である。特に、モノマーアルキレンジオール開始剤は、ＢｎＭＰＡである。
【０１１９】
生分解性カチオン性ブロックコポリマーを形成する別の方法は、
（ｉ）有機触媒と、促進剤と、任意の溶媒と、一般式（１０）の双求核開始剤とを含む反応混合物を形成するステップであり、
【０１２０】
【化２４】
0005583787.tif 000032
【０１２１】
式中、各Ｘ′および各Ｗ′は、独立して、単結合または―（ＣＲ′２）Ｃ―、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＲ′―、および―ＮＲ′（ＣＲ′２）Ｃ―からなる群より選択される二価の基であり、各ｃは、独立して、１〜５の整数であり、Ｒ′は、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｙ′は、単結合または―ＣＯ―（カルボニル）、―ＮＲ′ＣＯ―（アミノカルボニル）、―ＯＣＯ―（オキシカルボニル）、―ＳＣＯ―（チオカルボニル）からなる群より選択される二価の基であり、各Ｔ′は、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、および―ＮＲｄＨからなる群より独立して選択される一価の求核剤であり、Ｒｄは、水素、１〜３０の炭素を含むアルキル基、および６〜３０の炭素を含むアリール基からなる群より選択される一価の基であり、各Ｚ′は、ハライド、１〜２０の炭素を含むアルキル基、１〜２０の炭素を含むアルコキシ基、および６〜２０の炭素を含むアリール基からなる群より独立して選択される一価の基であり、各ｂは、独立して、１〜２０の整数であり、各下付き記号ｄは、独立して、０または１〜４の整数である、ステップと；
（ｉｉ）第１の環式カルボニルモノマーの後、第２の環式カルボニルモノマーを、反応混合物に順次加え、開環重合により反応させ、これにより第１のブロックコポリマーを形成するステップであり、当該第１の環式カルボニルモノマーが、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できる一価の脱離基を含み、当該第２の環式カルボニルモノマーは、第三級アミンと反応して第四級アミンを形成できず、当該第１のブロックコポリマーが、双求核開始剤から得られる二つ以上の主鎖芳香環を含む鎖フラグメントを含む、ステップと；
（ｉｉｉ）当該第１のブロックコポリマーを任意にエンドキャップし、これにより前駆体ブロックコポリマーを形成するステップと；
（ｉｖ）当該前駆体ブロックコポリマーを第三級アミンで処理して、カチオン性ブロックコポリマーを形成するステップであり、当該カチオン性ブロックコポリマーが、第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含み、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミンを含む側鎖部分を有する、ステップと
を含み、当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。一実施形態においては、第１のブロックコポリマーを形成するために順次反応が逆の順序で実行される。別の実施形態においては、第１のブロックコポリマーが、カルボン酸無水物を用いてエンドキャップされ、これにより末端エステル基が形成される。親水性ブロックおよび疎水性ブロックは、独立して、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、およびその組み合わせからなる群より選択される主鎖を含みうる。第２の繰り返し単位は、側鎖アセタールエステル基等、潜在性カルボン酸基を含みうる。一価の脱離基は、ハライド、スルホン酸エステル、およびエポキシドからなる群より選択されうる。一実施形態においては、第三級アミンはトリメチルアミンである。別の実施形態においては、第三級アミンはビス―第三級アミンであり、側鎖部分は第四級アミンと第三級アミンとを含む。別の実施形態においては、ビス―第三級アミンは、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチル―１，２―エタンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチル―１，３―プロパンジアミン（ＴＭＰＤＡ）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラメチル―１，４―ブタンジアミン（ＴＭＢＤＡ）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラエチル―１，２―エタンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラエチル―１，３―プロパンジアミン（ＴＥＰＤＡ）、１，４―ビス（ジメチルアミノ）シクロヘキサン、１，４―ビス（ジメチルアミノベンゼン）、Ν，Ν，Ν′，Ν′―テトラエチル―１，４―ブタンジアミン（ＴＥＢＤＡ）、４―ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４，４―ジピリジル―１，４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４―ピロリジノピリジン、１―メチルベンズイミダゾール、およびその組み合わせからなる群より選択される。
【０１２２】
上述のように、開環重合により得られるカチオン性ブロックコポリマーは、開始剤の開始部位と同じ数の鎖分岐を含む。さらに、連続した開環重合が異なる環式カルボニルモノマー組成で行われるという理解の下、カチオン性ブロックコポリマーは、エンドキャップ前の順次開環重合の数と同じ数の鎖あたりのブロックを含む。
【０１２３】
カチオン性ブロックコポリマーは、脱イオン水中でナノ粒子ミセルに自己組織化する。カチオン性ブロックコポリマーは、０マイクログラム／ｍＬ超〜約３００マイクログラム／ｍＬの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。より具体的には、カチオン性ブロックコポリマーは、１マイクログラム／ｍＬ〜９０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラムｍＬ〜８０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜７０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜６０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラムｍＬ〜５０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜４０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜３０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜２０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ〜１０マイクログラム／ｍＬ、または特に１マイクログラム／ｍＬ〜６マイクログラム／ｍＬのＣＭＣを有する。一実施形態においては、カチオン性ブロックコポリマーは、約１５マイクログラム／ｍＬ〜約７１マイクログラム／ｍＬのＣＭＣを有する。
【０１２４】
ナノ粒子ミセルは、例えば０ｎｍ超の平均粒径を有する。特に、ミセルは、１０ｎｍ〜５００ｎｍ、１０ｎｍ〜２５０ｎｍ、１０ｎｍ〜２００ｎｍ、１０ｎｍ〜１５０ｎｍ、１０ｎｍ〜１２０ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、１０ｎｍ〜９０ｎｍ、１０ｎｍ〜８０ｎｍ、１０ｎｍ〜７０ｎｍ、１０ｎｍ〜６０ｎｍ、１０ｎｍ〜５０ｎｍ、１０ｎｍ〜４０ｎｍ、１０ｎｍ〜３０ｎｍ、または１０ｎｍ〜２０ｎｍの平均粒径を有する。一実施形態においては、ミセルは、５０ｎｍ〜１００ｎｍの平均粒径を有する。別の実施形態においては、ミセルの平均粒径は、約２０ｎｍ〜約４０２ｎｍである。粒径は、Ｈｅ‐Ｎｅレーザ・ビームを備えた動的光散乱式粒度分析計（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＮＹ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により６５８ｎｍで測定される（散乱角：９０°）。粒径測定は、各サンプルにつき５行程繰り返され、５つの記録の平均として粒径が報告される。上述の粒径では、水溶液は５．０〜８．０のｐＨを有しうる。粒径は、水中のミセルの平均流体力学直径である。
【０１２５】
脱イオン水中１リットルあたり３０００ｍｇのカチオン性ブロックコポリマー濃度のミセルのゼータ電位は、約２０ｍＶ〜約８０ｍＶ、特に４５ｍＶ〜約６９ｍＶである。
【０１２６】
ミセルは、０マイクロモル／Ｌ超〜約１００マイクロモル／Ｌの、微生物増殖の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。特に、ミセルは、１マイクロモル／Ｌ〜８０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜７０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜６０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜５０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜４０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜３０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜２０マイクロモル／Ｌ、１マイクロモル／Ｌ〜１０マイクロモル／Ｌ、または特に１マイクロモル／Ｌ〜６マイクロモル／ＬのＭＩＣを有する。一実施形態においては、ミセルは、約４マイクロモル／Ｌ〜約６６マイクロモル／ＬのＭＩＣを有し、マイクロモルはカチオン性ブロックコポリマーのＭｎに基づく。
【０１２７】
一実施形態においては、５〜５００マイクログラム／ｍＬの生分解性カチオン性ブロックコポリマーを含む、水性ミセル混合物が開示される。生分解性カチオン性ブロックコポリマーは、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；開環重合の双求核開始剤から得られる鎖フラグメントと；任意のエンドキャップ基とを含む。水性ミセル混合物は、微生物細胞膜の溶解を引き起こすことにより微生物増殖を阻害し、カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００にしたがって１８０日以内に６０％生分解する。鎖フラグメントは、双求核開始剤から得られる二つ以上の主鎖芳香環を含みうる。一実施形態においては、鎖フラグメントは、ＨＰＵＢＴまたはＨＰＵＰＴ等、式（１０）を有する双求核開始剤から得られる。別の実施形態においては、鎖フラグメントは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、およびその混合物からなる群より選択されるモノマーアルキレンジオール開始剤から得られる。より具体的には、モノマーアルキレンジオール開始剤は、ＢｎＭＰＡである。さらに別の実施形態では、水性ミセルの第四級アミンは、トリメチルアミンから得られる。水性ミセルは、ロッド様構造または球状構造を有しうる。水性ミセルは、負に荷電していない生物活性材料を含む、載荷ミセルでありうる。
【０１２８】
生物活性材料は、ペプチド、薬物、またはその組み合わせでありうる。抗微生物性薬物の非限定的な例には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン等のアミノグリコシド；バシトラシン、クリンダマイシン、ダプトマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、メトロニド、ポリミキシン、リファキシミン、バンコマイシン等の抗生物質；セファゾリン等のセファロスポリン；エリスロマイシン、アジスロマイシンなど等のマクロライド抗生物質；ペニシリン等のβ―ラクタム抗生物質；シプロフロキサシン等のキノロン；スルファジアジン等のスルホンアミド；ミノサイクリンおよびテトラサイクリン；ならびにメトロニダゾール、リファンピン、トリクロサンおよびクロルヘキシジン等の他の抗生物質が含まれるがこれに限られない。一実施形態においては、生物活性材料は、ミセルの抗微生物活性のスペクトルを増強または拡大する抗微生物性薬物である。第１の環式カルボニルモノマーは、式（２）、式（３）、式（４）、または式（５）の化合物でありうる。
【０１２９】
水性ミセル混合物を形成する方法は、生分解性カチオン性ブロックコポリマーを、５．０〜８．０のｐＨ、および５〜５００マイクログラム／ｍＬ以上の濃度で、水溶液中で撹拌しながら混合し、これにより水性ミセル混合物を形成するステップを含み；当該ミセルは、１０〜５００ｎｍの平均粒径を有し、当該ブロックコポリマーは、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと、開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと、開環重合の双求核開始剤から得られる鎖フラグメントと、任意のエンドキャップ基とを含む。当該方法は、当該第１の水性混合物を、生物活性材料を含む第２の水性混合物と接触させるステップをさらに含んでもよく、当該生物活性材料は負に荷電していない。水性ミセル混合物は、０〜１５％の溶血を引き起こし、特に溶血を全く引き起こさず、０〜２０％の細胞毒性を有し、または特に細胞毒性を全く有さない。
【０１３０】
微生物を処理する方法がさらに開示され、当該方法には、５．０〜８．０のｐＨ、および細胞膜の溶解を引き起こすのに有効な濃度で生分解性カチオン性ブロックコポリマーを含む水性ミセル混合物と、微生物の細胞膜を接触させるステップを含み；当該ブロックコポリマーは、開環重合により第１の環式カルボニルモノマーから得られる第１の繰り返し単位を含む親水性ブロックであり、当該第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分を有する、親水性ブロックと；開環重合により第２の環式カルボニルモノマーから得られる第２の繰り返し単位を含む疎水性ブロックと；開環重合の双求核開始剤から得られる鎖フラグメントと、任意のエンドキャップ基と；を含み、当該カチオン性ブロックコポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従い１８０日以内に６０％生分解する。一実施形態においては、鎖フラグメントは、双求核開始剤から得られる二つ以上の主鎖芳香環を含む。別の実施形態においては、双求核開始剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、およびその混合物からなる群より選択されるモノマーアルキレンジオールである。別の実施形態においては、ミセルは、ミセルの抗微生物活性のスペクトルを増強または拡大する生物活性材料を含む、載荷ミセルである。生物活性材料は、負に荷電していない。微生物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏおよび動物中、またはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば動物またはヒト）で、ミセルまたは載荷ミセルに曝露されうる。
【０１３１】
以下の実施例は、有機触媒開環重合により生産される生分解性ポリカーボネートおよびポリ（エステルカーボネート）ブロックコポリマーが、有効な抗微生物物質であることを実証する。生分解性ハロゲン含有カーボネートとアミンの四級化反応との組み合わせは、抗微生物用途の多様な機能を有するカチオン性ブロックコポリマーの形成に幅広い経路を提供する。前駆体ブロックコポリマー上のハライドは、標的構造および用途のタイプに応じて変動しうる。カチオン性ポリカーボネートは、疎水性コアと正に荷電した表面とを有するミセルのナノ粒子に自己組織化しうる。ミセルの抗微生物活性のスペクトルを増強または拡大するために、生物活性材料が疎水性コアに載荷されうる。
【実施例】
【０１３２】
ポリマー合成のための材料。
溶媒乾燥システム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ）により、反応に使用するＴＨＦ、ＤＭＦ、およびメチレンクロリドを得た。Ｎ―（３，５―トリフルオロメチル）フェニル―Ｎ′―シクロフェニル―チオウレア（ＴＵ）を、Ｒ．Ｃ．Ｐｒａｔｔ，Ｂ．Ｇ．Ｇ．Ｌｏｈｍｅｉｊｅｒ，Ｄ．Ａ．Ｌｏｎｇ，Ｐ．Ｎ．Ｐ．Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ａ．Ｄｏｖｅ，Ｈ．Ｌｉ，Ｃ．Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｒ．Ｍ．Ｗａｙｍｏｕｔｈ，ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｍａｃｒｏ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，３９（２３），７８６３‐７８７１により報告されるように調製し、ＣａＨ２上乾燥ＴＨＦ中で撹拌し、濾過し、真空下で溶媒を除去して乾燥した。ビスＭＰＡベンジルエステル（ＢｎＭＰＡ）を後述のように調製し、乾燥ＴＨＦを中に溶解し、ＣａＨ２とともに撹拌し、濾過し、真空で溶媒を除去することによりさらに乾燥した。ＤＭＳＯ、１，８―ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）、および（−）―スパルテインを、ＣａＨ２上で撹拌し、真空蒸留してから、モレキュラーシーブ（３Å）上に保存した。Ｌ―ラクチド（ＬＬＡ）およびＤ―ラクチド（ＤＬＡ）（Ｐｕｒａｃ，９９％）を、使用前に乾燥トルエンから３回再結晶した。トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）を、使用前にトルエンから共沸乾燥した。他の試薬は入手時の形で用いた。
【０１３３】
ポリマーの物理化学的および生物学的特性評価のための材料。
ＡＴＣＣからＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを入手し、トリプティック・ソイ・ブロスにおいて３７℃で増殖させた。Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｐ．Ｒ．ＣｈｉｎａのＹ．Ｓ．Ｙｕより、患者の痰から抽出したメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの提供を受けた。臨床サンプルを、ミュラー‐ヒントン・ブロスにおいて３７℃で増殖させた。
【０１３４】
Ｉ．モノマーアルキレンジオール開始剤から得られるカチオン性ブロックコポリマー。
機能的生分解性モノマーの特に有用なシントンは、２，２―ビス（メチロール）プロピオン酸（ビスＭＰＡ）から得られる、環状カーボネートモノマーのいわゆるＭＴＣファミリーである。スキーム１に示されるように、ビスＭＰＡは、５―メチル―５―カルボキシル―１，３―ジオキサン―２―オン（ＭＴＣＯＨ）およびその誘導体への容易な経路を提供する。
【０１３５】
【化２５】
0005583787.tif 000033
【０１３６】
このアプローチは、（メタ）アクリレート誘導体化のものと同様であり、開環重合が可能な多様な官能性モノマーを作製することが示されている。２，２―ビス（メチロール）プロピオン酸（ビスＭＰＡ）を、まず（ｉ）ベンジルエステルＢｎＭＰＡ（本明細書において重合の開始剤としても使用される）に変換した後、（ｉｉ）ＢｎＭＰＡのトリホスゲンとの反応により環式カルボニルモノマー、ＭＴＣＯＢｎを形成する。ＭＴＣＯＢｎを脱ベンジル化して（ｉｉｉ）環式カルボニルカルボン酸、ＭＴＣＯＨを生産する。ＭＴＣＯＨからエステルを形成するための二つの経路を示す。第１の経路（ｉｖ）では、ＭＴＣＯＨをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の適切なカルボキシ活性化剤で処理し、これがＲＯＨと反応して単一のステップでＭＴＣＯＲを形成する。あるいは、ＭＴＣＯＨをまず（ｖ）酸塩化物ＭＴＣＣｌに変換した後、（ｖｉ）ＭＴＣＣｌをＲＯＨで塩基の存在下で処理してＭＴＣＯＲを形成する。両経路とも例示的であり、限定を意図するものではない。以下の条件は、スキーム１に示される反応に典型的なものである：（ｉ）ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）、ＫＯＨ、ＤＭＦ、１００℃、１５時間、ビス―ＭＰＡのベンジルエステルの６２％の収率；（ｉｉ）トリホスゲン、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃〜０℃、ＭＴＣＯＢｎの９５％の収率；（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ２（３ａｔｍ）、ＥｔＯＡｃ、室温、２４時間、ＭＴＣＯＨの９９％の収率；（ｉｖ）ＲＯＨ、ＤＣＣ、ＴＨＦ、室温、１〜２４時間；（ｖ）（ＣＯＣｌ）２、ＴＨＦ、室温、１時間、ＭＴＣＣ１の９９％の収率；（ｖｉ）ＲＯＨ、ＮＥｔ３、ＲＴ、３時間でＭＴＣＯＲを産出。
【０１３７】
上述のスキームを用いて、ＭＴＣＣｌを３―ブロモプロパノール、３―クロロプロパノール、２―ヨードエタノール、およびエタノールと反応させて、対応するＭＴＣＯＰｒＢｒ、ＭＴＣＯＰｒＣｌ、ＭＴＣＯＥｔＩ、およびＭＴＣＯＥｔを形成した。ハロゲノエステルを、再結晶またはフラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により高収率（＞８５％）で精製した。ＭＴＣＯＥｔを非官能性対応物として希釈効果のため、および自己組織化のためにポリマーに疎水性ブロックを導入するために用いた。
【０１３８】
モノマー調製。
５―メチル―５―（３―クロロプロピル）オキシカルボキシル―１，３―ジオキサン―２―オン、（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）、ＭＷ２３６．６５の調製。
【０１３９】
【化２６】
0005583787.tif 000034
【０１４０】
ＭＴＣＯＨ（８．８２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリルによる標準的方法を用いて、ＭＴＣＯＣｌに変換した。形成された中間体を、撹拌子を備えた乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、１５０ｍＬの乾燥メチレンクロリドに溶解した。窒素流下で滴下漏斗を取り付け、これに３―クロロプロパノール（４．９４ｇ、４．３６ｍＬ、５２．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．９５ｇ、４．０４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬの乾燥メチレンクロリドを充填した。氷浴を用いてフラスコを０℃に冷却し、ｔｏｐ溶液を３０分間滴下して加えた。形成された溶液をもう３０分間撹拌した後、氷浴を除去し、溶液を窒素下でもう１６時間撹拌した。粗生成物ＭＴＣＯＰｒＣｌを、シリカ・ゲル・カラム上に直接適用し、１００％のメチレンクロリドで溶出して生成物を分離した。生成物画分を除去し、溶媒を蒸発し、オフホワイトの油として生成物が産出され、静置すると結晶した。収率１１ｇ（８５％）。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１４１】
５―メチル―５―（３―ブロモプロピル）オキシカルボキシル―１，３―ジオキサ―２―オン、（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）、ＭＷ２８１．１０の調製。
【０１４２】
【化２７】
0005583787.tif 000035
【０１４３】
３―ブロモ―１―プロパノールをアルコールとして用いて４５ｍｍｏｌスケールで、ＭＴＣＯＰｒＣｌの手順により、ＭＴＣＯＰｒＢｒを調製した。生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、その後再結晶して白色の結晶を産出した（６．３ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６９（ｄ，２Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯ），４．３７（ｔ，２Η；ＯＣＨ２），４．２１（ｄ，２Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ），３．４５（ｔ，２Η；ＣＨ２Ｂｒ），２．２３（ｍ，２Η；ＣＨ２），１．３３（ｓ，３Η；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．０，１４７．３，７２．９，６３．９，４０．２，３１．０，２８．９，１７．３。
【０１４４】
モノマー３。５―メチル―５―（２―ヨードエチル）オキシカルボキシル―１，３―ジオキサ―２―オン、（ＭＴＣＯＥｔＩ）、ＭＷ３１４．０８の調製。
【０１４５】
【化２８】
0005583787.tif 000036
【０１４６】
２―ヨードエタノールをアルコールとして用いて４５ｍｍｏｌスケールで、ＭＴＣＯＰｒＣｌの手順により、ＭＴＣＯＥｔＩを調製し、カラムクロマトグラフィとその後の再結晶により精製して、黄色がかった結晶を産出した（７．７ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７３（ｄ，２Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯ），４．４５（ｔ，２Η；ＯＣＨ２），４．２２（ｄ，２Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ），３．３４（ｔ，２Η；ＣＨ２Ｉ），１．３８（ｓ，３Η；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．５，１４７．３，７２．８，６５．６，４０．３，１７．５，−０．３。
【０１４７】
有機触媒開環重合。一般的手順。
有機触媒、Ｎ―（３，５―トリフルオロメチル）フェニル―Ｎ′―シクロヘキシル―チオウレア（ＴＵ）および１，８―ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）の存在下で、メチレンクロリドにおいて室温で開環重合を実施して（１〜２時間）、供給比率（［Ｍ］０／［Ｉ］０）と一貫した分子量、狭い多分散性（１．１〜１．２）、および末端基忠実度を有するペンダント３―ハロプロピルエステルを含む第１のポリマーを産出した。末端ヒドロキシル基を無水酢酸で２４時間〜４８時間処理することにより、第１のポリマーのエンドキャップを達成した。これにより、四級化反応の間にアミンの存在下で末端ヒドロキシル基から生じるバックバイティングによるポリマー鎖の切断を防ぐことができる。
【０１４８】
以下で調製するＲＯＰポリマーは、一般式（１２）を有し、
【０１４９】
【化２９】
0005583787.tif 000037
【０１５０】
式中、Ｉ′は開始剤から得られるサブ単位であり、ｗはＩ′上の開始基の数であり、Ｍ１は環式カルボニルモノマーであり、Ｍ２は別の環式モノマーであり、Ｅ′は任意のエンドキャップ基であり、ａ：ｂはＭ１：Ｍ２モル比である。ブロックコポリマーの調製においては、Ｍ１がまず加えられた後、Ｍ２が加えられる。ランダムコポリマーでは、モノマーＭ１またはＭ２が開始剤Ｉ′に結合されうると理解される。実施例１〜３はＢｎＭＰＡ、すなわちジオールにより開始され、したがってｗ＝２であり、開始剤から得られる鎖フラグメントにより連結される二つのポリマー鎖が形成される。スキーム２は、ＢｎＭＰＡを使用して実施例１〜３を作製するために用いられるステップを示す。
【０１５１】
【化３０】
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【０１５２】
実施例１〜３。ＢｎＭＰＡ開始カチオン性ブロックコポリマーの調製。
ＭＴＣＯＰｒＣｌおよびトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）を、ルイス酸１―（３，５―ビス（トリフルオロメチル）―フェニル）―３―シクロヘキシル―２―チオウレア（ＴＵ）と触媒としてのルイス塩基１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ）（１：１モル）の混合物を用いて共重合した。グローブボックス中で９３ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ）のＢｎＭＰＡ開始剤、１．０ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のＭＴＣＯＰｒＣｌ（ＤＰ１０）、および１．２９ｇ（１２．６６ｍｍｏｌ）のＴＭＣを、撹拌子を備えた２０ｍＬのガラスバイアルに充填した。ジクロロメタンを加え、濃度を２Ｍに調節した。この透明な溶液に、８０ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）のチオウレア触媒および３２ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加えて重合を開始した。５時間後に、５１ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ）の安息香酸を加えて重合をクエンチし、その後、粗製ランダムコポリマーをグローブボックスから取り出し、冷メタノール中で沈殿した。沈殿物を堆積させ、上清をデカントした。集めたポリマーを、恒量に達するまで真空オーブンで乾燥した。収率約２．１ｇ（約９２％）、ＧＰＣ：Ｍｗ約６８１１ｇ／モル、Ｍｎ約５８９０ｇ／モル、ＰＤＩ約１．１５、１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１―７．３５（ｍ，５Ｈ，開始剤），５．１９（ｓ，２Ｈ，開始剤），４．４０―４．３０（ｍ，６Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），４．３０―４．１８（ｔ，４Ｈ，ＴＭＣ―ポリマー），３．７６（ｔ，４Ｈ，末端基），３．６１（ｔ，２Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），２．１８―２．１２（ｍ，２Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），２．１２―２．００（ｍ，４Ｈ，ＴＭＣ―ポリマー），１．９２（ｍ，４Ｈ，末端基），１．２８（ｓ，３Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー）。
【０１５３】
クロリド官能性前駆体ブロックコポリマー（２．０ｇ、約０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、撹拌子を備えた１００ｍＬ圧力安全Ｓｃｈｌｅｎｋ管に（窒素下で）移した。窒素下で溶液をドライアイスで冷却し、その後トリメチルアミン（約０．５ｇ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に凝縮してから密封した。溶液を５０℃に加熱し、撹拌下で４８時間保った。反応後に溶液を周囲温度に冷却し、窒素を泡立たせて過剰のトリメチルアミンを除去した。回転蒸発により溶媒を除去し、得られた生成物を、恒量に達するまで真空オーブンで乾燥した。１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：７．４１―７．３５（ｍ，５Ｈ，開始剤），５．１９（ｓ，２Ｈ，開始剤），４．４０―４．２０（ｍ，６Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），４．２０―４．１０（ｔ，４Ｈ，ＴＭＣポリマー），３．５０（ｔ，４Ｈ，末端基），３．５０―３．４０（ｔ，２Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），３．１０―３．０（ｓ，９Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），２．１０―２．０（ｍ，２Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー），２．０―１．９０（ｍ，４Ｈ，ＴＭＣ―ポリマー），１．８５（ｍ，４Ｈ，末端基），１．２２（ｓ，３Ｈ，ＭＴＣ―ポリマー）。
【０１５４】
実施例１〜３は、ＭＴＣＯＰｒＣｌおよびＴＭＣのモル比が異なった。表８は、上述の手順により調製される実施例１〜３の特性を列挙している。実施例２はＴＭＣ（疎水性）ブロックの長さが実施例１よりも長いが、実施例３はカチオン性（親水性）ブロックの長さがより長い。
【０１５５】
【表８】
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【０１５６】
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の測定。ＣＭＣは重要なパラメータであり、この上で両親媒性巨大分子がコア／シェル構造のナノ粒子（すなわちミセル）を形成する。ＤＩ水および菌の増殖に使用するトリプティック・ソイ・ブロス中のポリマーのＣＭＣ値を、ピレンをプローブとして用いた蛍光分光学法により推定した。蛍光スペクトルを、ＬＳ５０Ｂ発光分光器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）で、室温で記録した。アセトン溶液中のピレンのアリコート（６．１６×１０−５Ｍ、１０マイクロリットル）を容器に加え、アセトンを蒸発させた。様々な濃度のポリマー溶液（１ｍＬ）を容器に加え、２４時間平衡化させた。各サンプル中の最終ピレン濃度は、６．１６×１０−７Ｍだった。３９５ｎｍの放出波長で、３００〜３６０ｎｍの励起スペクトルを走査した。励起および放出帯域幅の両方を２．５ｎｍにセットした。励起スペクトルからのＩ３３７／Ｉ３３４の強度（ピーク高さ）比を、ポリマー濃度の関数として分析した。屈曲部の曲線に対するタンジェントと低濃度ポイントのタンジェントとの間の交点からＣＭＣをとった。
【０１５７】
ポリカーボネート実施例１〜３は、ブロックコポリマーを水中で溶解することにより、カチオン性ミセルを形成し、脱イオン（ＤＩ）水中で３５．５、１５．８および７０．８マイクログラム／ｍＬの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。図１Ａ、２Ａ、および３Ａは、脱イオン水中の実施例１、２および３のそれぞれのＣＭＣの測定に使用する、ポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてのＩ３３７／Ｉ３３４比のプロットにおける交点を示すグラフである。本研究で使用する菌の増殖に用いるトリプティック・ソイ・ブロスにおいては、実施例１〜３は有意に低いＣＭＣ値を有し、それぞれ１７．８、１１．２および２８．２マイクログラム／ｍＬである。図１Ｂ、２Ｂ、および３Ｂは、トリプティック・ソイ・ブロス中の実施例１、２および３のそれぞれのＣＭＣの測定に使用する、ポリマー濃度の対数（ｌｇ濃度、ｍｇ／Ｌ）の関数としてのＩ３３７／Ｉ３３４比のプロットにおける交点を示すグラフである。実施例２は実施例１より低いＣＭＣを有するが、これは実施例２の疎水性ブロックの長さが相対的に長いことに起因し、これにより実施例２の鎖の間により強い疎水性相互作用が提供され、より低濃度でのミセル形成がもたらされると考えられる。実施例３は実施例１より高いＣＭＣを有するが、これは実施例３の親水性ブロックの長さが相対的に長いことに起因し、これにより、より長い親水性ブロックの鎖の間の反発力の増加が提供され、安定ミセルを形成するためにより多くのポリマー鎖が一緒になることが必要になると考えられる。実施例１および３の自己組織化ミセルの平均直径は、２００ｎｍ未満である（表８）。実施例２は、疎水性ブロックの長さが最も長く、４０２ｎｍの平均直径を有する大きな凝集体を形成する。実施例１、２および３の自己組織化ミセルは、それぞれ４７、６５および６０ｍＶのゼータ電位の正に荷電した表面を有する。
【０１５８】
加えて、水溶液中のポリカーボネートのミセル形成をさらに研究するために、粗粒シミュレーションを行った。粗粒シミュレーションにより、熱力学的性質の顕微鏡的理解および自己組織化ミセルの詳細な分子模型が提供された。シミュレーション結果は、カチオン性および親水性ブロックが球状ミセルのシェルを形成する一方で、疎水性ブロックが球状ミセルのコアに組織化されたことを示す。図４に示すように、ＤＩ水中の実施例３のＴＥＭ画像は、ミセルが球状であることをさらに証明する。正に荷電した自己組織化ミセルは、負に荷電した微生物表面と静電的相互作用を介して相互作用し、微生物に容易に取り込まれる。
【０１５９】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定。ブロス微量希釈法を用いて、ポリマーのＭＩＣを測定した。約１．０〜５００．０マイクロモル／Ｌ（より具体的には、図５Ａ〜５Ｂ、図６〜８、図９Ａ〜９Ｂ、および図１０〜１２に示すように、１５．６、３１．３、６２．５、１２５、２５０、および５００マイクロモル／Ｌ）の濃度の５０マイクロリットルのポリマー溶液を、９６ウェル・プレートの各ウェルに入れた。単位マイクロモルは、ポリマーのＭｎに基づいた。各ウェルに５０マイクロリットルの微生物溶液を、６００ｎｍで約０．１〜０．２の光学濃度表示となる濃度で加えた。微生物溶液の光学濃度表示は、時間の関数として測定した。微生物の増殖相に肉眼およびマイクロ・プレート・リーダ（Ｂｉｏ‐Ｔｅｃｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ）で増殖が観察されない濃度で、ＭＩＣをとった。細胞だけを含むブロスを対照として用いた。試験を少なくとも三回繰り返した。
【０１６０】
図５Ａ〜５Ｂおよび図６〜８は、実施例１から形成されたミセルで処理したときの、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、ならびに真菌Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの生存度をそれぞれ示す棒グラフである。図９Ａ〜９Ｂおよび図１０〜１２は、実施例３から形成されたミセルで処理したときの、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ならびに真菌Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、ならびにグラム陽性菌Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓの生存度をそれぞれ示した棒グラフである。図１３は、実施例２から形成されたミセルで処理したときの、グラム陽性菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓの生存度を示した棒グラフである。実施例２は、菌の増殖に対する強い阻害効果を示さず、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓに対して６６．４マイクロモル／Ｌより高いＭＩＣを有する（図１３）。これは、増殖バッファーとの接触時に沈殿する最も長い疎水性ブロックのポリマーに起因する。全く逆に、実施例１および実施例３は、真菌だけでなくグラム陽性および薬剤耐性グラム陽性菌の増殖に対して強い阻害作用を有する。これらのＭＩＣは、細胞型に依存した。実施例１は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対してそれぞれ１２．９、８．６、６．８、２１．３および２１．３マイクロモル／ＬのＭＩＣを有する（それぞれ図５Ａ〜５Ｂおよび図６〜８）。これらの微生物に対する実施例３のＭＩＣはそれぞれ、４．５、６．７、７．２、１１．２および１１．２マイクロモル／Ｌであり（それぞれ図９Ａ〜９Ｂおよび図１０〜１２）、これらは一般に、恐らく実施例３のカチオン性ブロックがより長いために、実施例１のものよりも低い。したがって、実施例１および３のＭＩＣは、４．５〜２１．３マイクロモル／Ｌであり、実施例２のＭＩＣ（＞６６．４マイクロモル／Ｌ）のおよそ７％超〜３２％であった。試験した全ての微生物タイプに対する実施例１および３のＭＩＣは、バッファー中のそのＣＭＣより高い（すなわち、実施例１のＣＭＣは１７．８マイクログラム／ｍＬであり、３．８マイクロモル／Ｌに等しく、実施例３のＣＭＣは２８．２マイクログラム／ｍＬであり、３．２マイクロモル／Ｌに等しい）。したがって、ＣＭＣ以下の濃度では、ポリマーは菌の増殖に対して強力でない。ミセルの形成は、カチオン電荷およびポリマー質量の局所濃度を増加させ、ミセルと細胞壁／細胞膜との間のより強い相互作用をもたらし、有効な抗微生物活性につながる。コポリマーのいずれかのブロックの疎水性を調節することにより、抗微生物活性を有意に増強できる。例えば疎水性モノマーをカチオン性親水性ブロックに共��合して、抗微生物活性をさらに増強しうる。あるいは、より疎水性のアルキル基を第三級アミン基に組み込んで、抗微生物活性を増強しうる。
【０１６１】
溶血アッセイ。新鮮なマウス赤血球を、ＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳ中の１００マイクロリットルの赤血球懸濁液（体積４％）を、９６ウェル・プレートの各ウェルに入れ、１００マイクロリットルのポリマー溶液を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞懸濁液を取り出し、１０００ｇで５分間遠心分離した。上清のアリコート（１００マイクロリットル）を９６ウェル・プレートへ移し、マイクロ・プレート・リーダ（Ｂｉｏ―Ｔｅｃｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ）を使用して５７６ｎｍでヘモグロビン放出をモニタした。ＰＢＳ中の赤血球懸濁液を陰性対照として用いた。０．５％トリトンＸ―１００で溶解した赤血球のウェルの吸光指数を、１００％溶血としてとった。以下の式を用いて溶血率を計算した：溶血（％）＝［（ナノ粒子溶液中Ｏ．Ｄ．５７６ｎｍ−ＰＢＳ中Ｏ．Ｄ．５７６ｎｍ）／（０．５％トリトンＸ―１００中Ｏ．Ｄ．５７６ｎｍ−ＰＢＳ中Ｏ．Ｄ．５７６ｎｍ）］×１００。
【０１６２】
図１４は、実施例１および実施例３の濃度の関数としての溶血率のグラフである。ポリマーは、そのＭＩＣよりはるかに高い５００マイクログラム／ｍＬの濃度（実施例１および３でそれぞれ１０８および５６マイクロモル／Ｌ）でも有意な溶血作用を示さない。グラム陽性菌および真菌の表面は、赤血球の表面よりもずっと強く負に荷電している。したがって、菌／真菌の表面とカチオン性ミセルとの間の静電的相互作用は、赤血球の表面とカチオン性ミセルとの間のものよりずっと強く、優れた抗微生物活性をもたらしながらも、溶血活性はわずかに保たれる。
【０１６３】
透過電子顕微鏡検査（ＴＥＭ）。ミセルによる処理の前後の微生物の形態を、ＪＥＭ―１２３０透過電子顕微鏡（ＪＥＯＬ，Ｊａｐａｎ）下で８０ｋｅＶの加速電圧を用いて観察した。微生物溶液（１．５ｍＬ）を、０．５ｍＬのミセル溶液（１０００ｍｇ／Ｌ）で３時間インキュベートした。溶液を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を除去した。リン酸バッファー（ｐＨ７．０、１．５ｍＬ）を微生物と混合してから５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、リン酸バッファーを除去した。２．５％グルタルアルデヒドを含むリン酸バッファー（ｐＨ７．０、０．５ｍＬ）を微生物に加え、４℃で一晩固定のためインキュベートした。サンプルをリン酸バッファーで３回（各１５分）洗浄してから、リン酸バッファー（ｐＨ７．０）中１％のＯｓＯ４で１時間、後固定した。固定したサンプルをリン酸バッファーで３回（各１５分）洗浄した後、段階的エタノール系で脱水した。サンプルを、アセトンおよびＳｐｕｒｒ樹脂の混合物（体積１：１）と室温で１時間インキュベートしてから、これをアセトンおよびＳｐｕｒｒ樹脂の１：３混合物へ３時間、そしてＳｐｕｒｒ樹脂に一晩移した。Ｒｅｉｃｈｅｒｔ‐Ｊｕｎｇ  Ｕｌｔｒａｃｕｔ  Ｅウルトラ・ミクロトームを使用して超薄切片（７０〜９０ｎｍ）を切り、ＴＥＭ観察前にそれぞれ１５分間酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で後染色した。２００ｋｅＶの加速電圧のＦＥＩ  Ｔｅｃｎａｉ  Ｇ２  Ｆ２０電顕を使用して、ミセルのＴＥＭ画像を得た。ＴＥＭサンプルを調製するために、数滴のミセル溶液をフォルムバール／カーボン被覆された２００メッシュ銅グリッド上に置き、室温下で乾燥させた。
【０１６４】
上述の手順を用いて、ミセルの抗微生物作用の機序をＴＥＭにより研究した。図１５は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（Ａ１、Ａ２、およびＡ３と表示されたＴＥＭ画像）およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３と表示されたＴＥＭ画像）の形態学的変化を３時間たどった一連のＴＥＭ画像である。Ａ１およびＢ１と表示されたＴＥＭ画像は、インキュベーション前である。Ａ２およびＢ２と表示されたＴＥＭ画像は、致死量（１０００ｍｇ／Ｌ）の実施例１でのインキュベーション後である。Ａ３およびＢ３と表示されたＴＥＭ画像は、致死量（１０００ｍｇ／Ｌ）の実施例３でのインキュベーション後である。図１５の画像Ａ２およびＡ３に示すように、ミセルによる処理後に、微生物の細胞壁および膜が破壊され、細胞溶解が観察された。ミセルによる処理後に、図１５のＢ２およびＢ３と表示されたＴＥＭ画像に示されるように、微生物の損傷した細胞壁および膜から細胞質の破裂も観察された。したがって、実施例１および３から形成されるカチオン性ミセルは、負に荷電する細胞壁と静電的相互作用を介して容易に相互作用する。細胞壁のミセル塊により与えられる立体障害およびカチオン性ミセルと細胞壁との間の静電的相互作用により、細胞壁合成が阻害され、もしくは細胞壁が損傷され、またはその両方がもたらされ、細胞溶解が生じる。加えて、ミセルは比較的大きな体積で存在することにより、ミセルが微生物の細胞膜に容易に浸透でき、したがってエレクトロポレーションもしくは沈むいかだモデル（ｓｉｎｋｉｎｇ  ｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ）またはその両方に基づいて膜を不安定化し、細胞死をもたらす。
【０１６５】
ＩＩ．形状持続性部分を有する抗微生物性ポリマー。
【０１６６】
【化３１】
0005583787.tif 000040
【０１６７】
ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）剥片（１．９２ｇ、３ｍｍ×３ｍｍ；リサイクルＰＥＴ飲物ボトルから入手）、ｐ―アミノベンジルアミン（３．５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）、１，５，７―トリアザビシクロ［４．４．０］デカ―５―エン（ＴＢＤ：１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および撹拌子を、ｓｃｈｌｅｎｋ管に配置した。不均質な混合物を、窒素雰囲気下で、２０時間１２０℃で加熱し、室温に冷却させた。未反応の過剰のアミンを、酢酸エチルおよびＴＨＦで数回粗生成物から洗浄した。残留物を真空で乾燥して、次のステップで使用するのに十分に純粋なＢＡＭＴを産出した（２．５７ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ８．９７（ｔ，２Ｈ；ＮＨ），７．９３（ｓ，４Ｈ；Ｐｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ；Ｐｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ；Ｐｈ），４．９７（ｓ，４Ｈ；ＮＨ２），４．３０（ｄ，４Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１６５．４，１４７．６，１３６．７，１２８．４，１２７．３，１２６．４，１１３．８，４２．５。
【０１６８】
【化３２】
0005583787.tif 000041
【０１６９】
ＰＥＴ剥片（１．９６ｇ）、ｐ―フェニレンジアミン（３．４２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤ（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および撹拌子を、ｓｃｈｌｅｎｋ管に配置した。不均質な混合物を、窒素雰囲気下で、１６０℃で６６時間加熱し、室温に冷却させた。未反応の過剰なアミンを、酢酸エチルおよびＴＨＦで数回、粗生成物から洗浄した。残留物を真空で乾燥して、次のステップで使用するのに十分に純粋なＢＡＰＴ（２．４２ｇ、６８％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．０（ｓ，２Ｈ；ＮＨ），８．０２（ｓ，４Ｈ；Ｐｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ；Ｐｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ；Ｐｈ），５．００（ｓ，４Ｈ；ＮＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１６４．０，１４５．４，１３７．４，１２７．９，１２７．４，１２２．３，１１３．７。
【０１７０】
【化３３】
0005583787.tif 000042
【０１７１】
ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢＡＭＴ（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５―アミノ―１―ペンタノール（０．４５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌し続けた。メタノール（２００ｍＬ）を混合物に加えて３時間撹拌し、生成物だけを沈殿した。それから沈殿物を濾過し、真空で８０℃で乾燥して、黄色がかった固体としてＨＰＵＢＴを得た（０．５６ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ９．０９（ｔ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．３７（ｓ，２Η；ＰｈＣＯＮＨ），７．９５（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．３２（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．１７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．０８（ｔ，２Η；ＮＨＣＨ２），４．４３―４．３４（ｍ，６Ｈ；ＰｈＣＨ２ＮＨおよびＯＨ），３．３８（ｑ，４Ｈ；ＣＨ２ＯＨ），３．０５（ｑ，４Ｈ；ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．４７―１．３５（ｍ，８Ｈ；ＣＨ２），１．３４―１．２３（ｍ，４Η；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１６５．４，１５５．１，１３９．３，１３６．６，１３１．８，１２７．７，１２７．２，１１７．４，６０．６，４２．３，３２．２，２９．６，２２．９
【０１７２】
【化３４】
0005583787.tif 000043
【０１７３】
この化合物は、ＢＡＭＴの代わりにＢＡＰＴを使用して、ＨＰＵＢＴに用いたのと同じ手順で得た。生成物は、灰色の固体として産出された（０．４４ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．３（ｓ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．３９（ｓ，２Η；ＰｈＣＯＮＨ），８．０６（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．６３（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．３７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．１０（ｔ，２Η；ＮＨＣＨ２），４．３８（ｔ，２Ｈ；ＯＨ），３．４０（ｑ，４Ｈ；ＣＨ２ＯＨ），３．０７（ｑ，４Ｈ；ＣＨ２ＮＨ），１．５０―１．３６（ｍ，８Ｈ；ＣＨ２），１．３６―１．２５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１６４．３，１５５．２，１３７．４，１３６．８，１３２．４，１２７．５，１２１．１，１１７．７，６０．６，３２．２，２９．７，２２．９。
【０１７４】
【化３５】
0005583787.tif 000044
【０１７５】
グローブボックスにおいて、ＨＰＵＢＴ（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン（ＤＢＵ；１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解し、わずかに加熱して均質化させた。Ｌ―ラクチド（３０２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ―（３，５―ビス（トリフルオロメチル）フェニル）―Ｎ′―シクロヘキシルチオウレア（ＴＵ；３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬ）を、開始剤／触媒溶液と合わせ、混合物を室温で５時間撹拌し（［ＬＡ］／［ＨＰＵＢＴ］＝２１、約８０％変換）、安息香酸（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、２―プロパノール（２４０ｍｇ、６６％）中で沈殿させた。ＧＰＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準）：Ｍｎ＝６１００、ＰＤＩ＝１．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ９．０８（ｔ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．３７（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），７．９５（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．３２（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．１７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．０９（ｔ，２Η；ＮＨＣＨ２），５．２６―５．０５（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．３９（ｄ，４Η；ＮＨＣＨ２），４．２０（ｑ，２Ｈ；ＣＨＰＬＡ末端基），４．１４―４．０２（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２Ｏ），３．０５（ｑ，４Ｈ；ＮＨＣＨ２），１．６６―１．５３（ｍ，４Η；ＣＨ２），１．５３―１．３５（ｍ，約１２４Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２）、１．３６―１．２３（ｍ，１０Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ３ＰＬＡ末端基）。
【０１７６】
【化３６】
0005583787.tif 000045
【０１７７】
ＨＰＵＢＴの代わりにＨＰＵＰＴを用いて、ＨＰＵＢＴ―Ｐ（ＬＬＡ）につき記載されるのと同じ手順でＲＯＰを実行した（約９０％変換、２３７ｍｇ、６５％）。ＧＰＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準）：Ｍｎ＝５９００、ＰＤＩ＝１．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．３（ｓ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．３９（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），８．０６（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．６２（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．３７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．１２（ｓ，２Η；ＮＨＣＨ２），５．２１―５．１９（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．２６―４．０２（ｍ，６Η；ＣＨＰＬＡ末端基およびＣＨ２Ｏ），３．０７（ｑ，４Ｈ；ＮＨＣＨ２），１．６７―１．５５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．５４―１．３７（ｍ，約１２４Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２），１．３７―１．２３（ｍ，１０Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ３ＰＬＡ末端基）。
【０１７８】
【化３７】
0005583787.tif 000046
【０１７９】
ＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）］２を用いて２―（３―ブロモプロピル）オキシカルボニル―２―メチルトリメチレンカーボネート（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）のＲＯＰを開始することにより、第１のブロックコポリマーを形成した。第１のブロックコポリマーを、アセチル基でエンドキャップした。したがってＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）］２（１５５ｍｇ、［ＯＨ］＝０．０８ｍｍｏｌ）、ＭＴＣＯＰｒＢｒ（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＵ（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を乾燥メチレンクロリド（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移して、グローブボックスにおいて室温で２．５時間ＲＯＰを実施した（［ＭＴＣＯＰｒＢｒ］／［ＯＨ］＝１２）。反応物をクエンチするため、および末端ヒドロキシル基をキャップするために、無水酢酸（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた（約９０％変換）。混合物を６０時間撹拌し、冷メタノールにおいて沈殿し、単離し、２０時間真空で乾燥して、上述の前駆体ブロックコポリマーＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）Ａｃ］２を産出した（３９０ｍｇ、８９％）。ＧＰＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準）：Ｍｎ＝９４００、ＰＤＩ＝１．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ９．０８（ｔ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．３９（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），７．９５（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．３２（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．１６（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．１２（ｓ，２Η；ＮＨＣＨ２），５．２６―５．０２（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．３９（ｄ，４Η；ＮＨＣＨ２），４．３３―４．００（ｍ，約１４４Η；ＣＨ２ＯＰＣＢＰおよびＣＨ２Ｏ），３．５８―３．４９（ｍ，約４５Ｈ；ＣＨ２ＢｒＰＣＢＰ），３．０５（ｑ，４Ｈ；ＮＨＣＨ２），２．１６―２．０４（ｍ，約４９Η；ＣＨ２ＰＣＢＰおよびＣＨ３末端基），１．６４―１．５３（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．５２―１．３５（ｍ，約１３０Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２），１．３６―１．２６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．２３―１．１３（ｓ，約７０Ｈ；ＣＨ３ＰＣＢＰ）。
【０１８０】
【化３８】
0005583787.tif 000047
【０１８１】
ＨＰＵＰＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）］２から２―（３―ブロモプロピル）オキシカルボニル―２―メチルトリメチレンカーボネート（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）のＲＯＰを開始することにより、第１のブロックコポリマーを形成した。この前駆体ブロックコポリマーを、アセチル基でエンドキャップする。ＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）Ａｃ］２につき上述したのと同じ手順でＨＰＵＰＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）］２をＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）］２の代わりに開始剤として用いてＲＯＰを実行した（約８８％変換、３２４ｍｇ、７４％）。ＧＰＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準）：Ｍｎ＝９９００、ＰＤＩ＝１．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．２（ｓ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．４４（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），８．０６（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．６２（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．３７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．１７（ｓ，２Η；ＮＨＣＨ２），５．２５―５．００（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．３５―４．０３（ｍ，約１５１Η；ＣＨ２ＯＰＣＢＰおよびＣＨ２Ｏ），３．５８―３．４７（ｍ，約４９Ｈ；ＣＨ２ＢｒＰＣＢＰ），３．０７（ｑ，４Ｈ；ＮＨＣＨ２），２．１６―２．０４（ｍ，約４８Η；ＣＨ２ＰＣＢＰおよびＣＨ３末端基），１．６７―１．５５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．５２―１．３６（ｍ，約１２８Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２），１．３６―１．２８（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．２３―１．１２（ｓ，約７５Ｈ；ＣＨ３ＰＣＢＰ）。
【０１８２】
実施例４。ＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）Ａｃ］２の四級化。
【０１８３】
【化３９】
0005583787.tif 000048
【０１８４】
トリメチルアミンガス（２７４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸したアセトニトリルおよびＤＭＦ（４＋２ｍＬ）のＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）ｎ／２―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）ｍ／２Ａｃ］２（３９０ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．９ｍｍｏｌ）の混合溶液に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、１８時間撹拌し続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮された残留物をＴＨＦ中で沈殿し、単離し、真空中で乾燥して、以下で実施例４と称するカチオン性ブロックコポリマーＨＰＵＢＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）ｎ／２―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｍ／２＊ＮＭｅ３）Ａｃ］２を得た（３２４ｍｇ、７３％）。上述の式においてｎ＝１０、ｍ＝１２である。式中のＭＴＣＯＰｒＢｒの後の「＊」は、ＮＭｅ３がＭＴＣＯＰｒＢｒにより形成される繰り返し単位を含むハライドと第四級塩を形成することを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ９．０９（ｓ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．４３（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），７．９５（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．３２（ｄ，４Ｈ；Ｐｈ），７．１６（ｄ，４Ｈ；Ｐｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ；ＮＨＣＨ２），５．２７―５．０２（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．４４―４．００（ｍ，約１６６Η；ＮＨＣＨ２，ＣＨ２ＯＰＣＰＡＢおよびＣＨ２Ｏ），３．５２―３．３８（ｍ，約５２Ｈ；ＣＨ２Ｎ＋ＰＣＰＡＢ），３．２２―２．９９（ｍ，約２３４Ｈ；Ｎ＋ＣＨ３ＰＣＰＡＢおよびＮＨＣＨ２），２．１４―１．９６（ｍ，約５１Η；ＣＨ２ＰＣＰＡＢおよびＣＨ３末端基）、１．６６―１．５３（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．５３―１．３５（ｍ，約１１７Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２），１．３３―１．２５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．２６―１．１４（ｓ，約８０Ｈ；ＣＨ３ＰＣＰＡＢ）。９７％四級化；Ｍｎ＝１２，０００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０１８５】
実施例５。ＨＰＵＰＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）Ａｃ］２の四級化。
【０１８６】
【化４０】
0005583787.tif 000049
【０１８７】
トリメチルアミンガス（２４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸したアセトニトリルおよびＤＭＦ（４＋２ｍＬ）のＨＰＵＰＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒ）Ａｃ］２（３２４ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．８ｍｍｏｌ）の混合溶液に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、１８時間撹拌し続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮した残留物をＴＨＦ中で沈殿し、単離し、真空中で乾燥して、以下で実施例５と称するカチオン性ブロックコポリマーＨＰＵＰＴ―［Ｐ（ＬＬＡ）―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＮ＋Ｍｅ３Ｂｒ−）Ａｃ］２を得た（３１４ｍｇ、８５％）。上述の式においてｎ＝１０、ｍ＝１２である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１０．３（ｓ，２Ｈ；ＰｈＮＨ），８．４６（ｓ，２Η；ＣＯＮＨ），８．０７（ｓ，４Η；Ｐｈ），７．６３（ｄ，４Η；Ｐｈ），７．３７（ｄ，４Η；Ｐｈ），６．１９（ｓ，２Η；ＮＨＣＨ２），５．３５―５．０１（ｍ，約４０Ｈ；ＣＨＰＬＡ），４．５６―４．００（ｍ，約１３７Η；ＣＨ２ＯＰＣＰＡＢおよびＣＨ２Ｏ），３．５９―３．４３（ｍ，約５９Ｈ；ＣＨ２Ｎ＋ＰＣＰＡＢ），３．２８―３．０２（ｍ，約２０８Ｈ；Ｎ＋ＣＨ３ＰＣＰＡＢおよびＮＨＣＨ２），２．１６―１．９９（ｍ，約５２Ｈ；ＣＨ２ＰＣＰＡＢおよびＣＨ３末端基），１．６６―１．５５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２），１．５５―１．３７（ｍ，約１１４Ｈ；ＣＨ３ＰＬＡおよびＣＨ２），１．３６―１．１５（ｍ，約７９Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ３ＰＣＢＡＢ）。９３％四級化；Ｍｎ＝１１８００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０１８８】
カチオン性ブロックコポリマー実施例４および５の特性が表９に示されている。
【０１８９】
【表９】
0005583787.tif 000050
【０１９０】
実施例４および５の抗微生物性カチオン性ブロックコポリマーは、それぞれＨＰＵＢＴおよびＨＰＵＰＴ開始剤から得られる形状持続性部分を含む。実施例４は、より剛直性でないＨＰＵＢＴ開始剤から得られ、図１６のＴＥＭに示されるように水中でロッド様のナノ構造を形成する。実施例５は、より拘束されたＨＰＵＰＴ開始剤から得られ、図１７のＴＥＭに示されるように水への直接溶解により球状ミセルを形成する。
【０１９１】
実施例４および５およびナノ構造の物理化学的および生物学的特性評価（すなわち溶血およびＴＥＭ分析）を、上述の実施例１〜３に用いたのと同じ方法を用いて行った。
【０１９２】
動的光散乱から測定された実施例４のミセルの粒径は、１０００および３０００ｍｇ／Ｌの濃度でそれぞれ９７ｎｍおよび２０９ｎｍであり、実施例５の球状ミセルのものは１０００ｍｇ／Ｌで２０ｎｍである。実施例４のミセルのゼータ電位は、１０００および３０００ｍｇ／Ｌでそれぞれ６７および５７ｍＶであり、実施例５の球状ミセルのものは１０００ｍｇ／Ｌで６９ｍＶである。
【０１９３】
実施例４（図１８）および実施例５（図１９）は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓを効率的に殺し、それらのＭＩＣ値は同じであり、６２．５ｍｇ／Ｌである。重要なことにこれらは、ＭＩＣよりはるかに高い３０００ｍｇ／Ｌの濃度まで溶血を生じさせない（図２０）。したがって、形状持続性部分を含むこれらのカチオン性ブロックポリマーは、その非毒性および強い抗微生物活性により、有望な抗微生物物質となりうる。
【０１９４】
カチオン性ブロックコポリマー実施例１〜５で形成されたミセルは、約２０ｎｍ〜約４０２ｎｍの平均粒径を有し、約４マイクロモル／Ｌ〜約６６マイクロモル／ＬのＭＩＣを有し、ここでモル数はカチオン性ブロックコポリマーのＭｎに基づく。実施例１〜３のＣＭＣは、約１５マイクログラム／ｍＬ〜約７０．８マイクログラム／ｍＬである。
【０１９５】
他の前駆体およびカチオン性ポリマー
実施例６。ＭＴＣＯＰｒＣｌの重合。
【０１９６】
【化４１】
0005583787.tif 000051
【０１９７】
ＭＴＣＯＰｒＣｌ（５０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、開始剤）、およびＴＵ（３７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（１５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝１００）。２時間後に、無水酢酸（７２．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を４８時間撹拌した（変換約９５％）。それから溶液を冷メタノールに２回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：４６６ｍｇ（９３％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １２２００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９―７．２９（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．３８―４．１９（ｂｒ，約３５０Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６４―３．５５（ｍ，約１１７Η；ＣＨ２Ｃ１ポリマー），２．１５―２．０７（ｍ，約１１４Η；ＣＨ２ポリマー），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．２７（ｂｒ，約１６９Η；ＣＨ３ポリマー）。
【０１９８】
実施例７。ＭＴＣＯＰｒＢｒの重合。
【０１９９】
【化４２】
0005583787.tif 000052
【０２００】
ＭＴＣＯＰｒＢｒ（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、開始剤）、およびＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（３．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝５０）。１時間後に、無水酢酸（１９．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、７５時間撹拌した（変換９４％）。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：２３３ｍｇ（８２％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １１７００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１―７．２８（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４１―４．１４（ｍ，約３１３Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．５５―３．３６（ｍ，約９８Η；ＣＨ２Ｂｒポリマー），２．２６―２．１２（ｍ，約９７Η；ＣＨ２ポリマー），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３末端基），１．３６―１．１７（ｍ，約１５２Η；ＣＨ３ポリマー）。
【０２０１】
実施例８。ＭＴＣＯＥｔＩの重合。
【０２０２】
【化４３】
0005583787.tif 000053
【０２０３】
ＭＴＣＯＥｔＩ（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、開始剤）、およびＴＵ（９．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝５１）。２時間後に、無水酢酸（１０７．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２晩撹拌した（変換９４％）。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：２６８ｍｇ（８６％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １０５００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．２２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７―７．３１（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４４―４．３６（ｍ，約９２Ｈ；ＯＣＨ２ポリマー），４．３６―４．２４（ｍ，約１７８Η；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマー），３．３５―３．２７（ｍ，約８９Η；ＣＨ２Ｉポリマー），２．０７（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．３４―１．２４（ｂｒ，約１４４Η；ＣＨ３ポリマー）。
【０２０４】
実施例９。ＴＭＣおよびＭＴＣＯＰｒＣｌのブロック重合。
【０２０５】
【化４４】
0005583787.tif 000054
【０２０６】
ＴＭＣ（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｍ１と指定）、ＢｎＭＰＡ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ１］０／［Ｉ］０＝２０）。第１のモノマー（Ｍ１）の消費完了をＮＭＲにより確認した後（３時間、変換９７％）、反応混合物を、第２の重合のためＭＴＣＯＰｒＣｌ（６０３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、第２のモノマーＭ２が入ったバイアルへ移し（［Ｍ２］０／［Ｉ］０＝５０）、さらに１８時間撹拌した（変換９６％）。それから無水酢酸（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２晩撹拌した。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：６４０ｍｇ（９０％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １２０００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８―７．３０（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．３３―４．２６（ｍ，約２０８Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２Ｐ（ＭＴＣｐｒＣｌ）），４．２６―４．２０（ｍ，約７０Η，ＣＨ２ＯＣＯＯＰＴＭＣ），３．６３―３．５６（ｍ，約７３Η；ＣＨ２Ｃ１Ｐ（ＭＴＣｐｒＣｌ）），２．１５―２．００（ｍ，約１１１Η；ＣＨ２Ｐ（ＭＴＣｐｒＣｌ），ＣＨ２ＰＴＭＣ，ＯＣＨ３アセチル末端），１．２７（ｂｒ，約１０７Η，ＣＨ３Ｐ（ＭＴＣｐｒＣｌ））。
【０２０７】
ポリエステル―ポリカーボネートブロックコポリマー。
実施例１０。ＬＬＡおよびＭＴＣＯＰｒＢｒのブロック重合。
以下の調製において、Ｌ―ラクチド（ＬＬＡ）の立体化学は示されない。
【０２０８】
【化４５】
0005583787.tif 000055
【０２０９】
Ｌ―ラクチド（１４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ＬＬＡ）、ＢｎＭＰＡ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、（−）―スパルテイン（３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ１］０／［Ｉ］０＝２０）。第１のモノマーの消費完了をＮＭＲで確認した後（１．５時間、変換９６％）、ポリエステルを含む反応混合物を、ＭＴＣＯＰｒＢｒ（４２７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移し、これをさらに第２の重合のためＴＵ（９．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移した（［Ｍ２］０／［Ｉ］０＝２９）。第２の反応混合物を、もう１時間撹拌した（変換９７％）。それから無水酢酸（２０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２晩撹拌した。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥して、ポリエステル―ポリカーボネートブロックコポリマーを得た。収率：５２４ｍｇ（９０％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １２２００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８―７．２８（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２２―５．０９（ｍ，約３５Ｈ；ＰｈＣＨ２，ＣＨＰＬＡ），４．３８―４．１９（ｍ，約１５８Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２Ｐ（ＭＴＣｐｒＢｒ）），３．４８―３．４１（ｍ，約５６Η，ＣＨ２Ｂｒ），２．２３―２．１４（ｍ，約５５Η；ＣＨ２），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．６１―１．５２（ｍ，約１０６Η；ＣＨ３ＰＬＡ），１．３２―１．２７（ｂｒ，約８６Η，ＣＨ３Ｐ（ＭＴＣｐｒＢｒ））。
【０２１０】
実施例１１。ＤＬＡおよびＭＴＣＯＰｒＢｒのブロック重合。
このポリマーは、第１のモノマーとしてＬ―ラクチド（ＬＬＡ）の代わりにＤ―ラクチド（ＤＬＡ）を加えて、実施例１０と同じ手順により調製した。収率：５０３ｍｇ（８７％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １２４００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８―７．２８（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２２―５．０９（ｍ，約３９Ｈ；ＰｈＣＨ２，ＣＨＰＬＡ），４．３８―４．１９（ｍ，約１９５Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２Ｐ（ＭＴＣｐｒＢｒ）），３．４８―３．４１（ｍ，約６３Η，ＣＨ２Ｂｒ），２．２３―２．１４（ｍ，約６２Η；ＣＨ２），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．６１―１．５２（ｍ，約１１９Η；ＣＨ３ＰＬＡ），１．３２―１．２７（ｂｒ，約９７Η，ＣＨ３Ｐ（ＭＴＣｐｒＢｒ））
【０２１１】
ランダムポリカーボネートコポリマー。
実施例１２。ＭＴＣＯＥｔおよびＭＴＣＯＰｒＢｒのランダム重合。
【０２１２】
【化４６】
0005583787.tif 000056
【０２１３】
上記の構造における垂直のブラケットは、ＭＴＣＯＰｒＢｒまたはＭＴＣＯＥｔから得られる繰り返し単位のいずれかが、アセチル基だけでなく開始剤から得られるサブ単位に結合されうることを示す。
【０２１４】
ＭＴＣＯＰｒＢｒ（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭＴＣＯＥｔ（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝５０）。２時間後に無水酢酸（１９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２晩撹拌した（変換９３％）。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：３７０ｍｇ（７７％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １１４００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．２０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７―７．３１（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．３５―４．２４（ｍ，約２４７Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（ｐｒＢｒ）），４．２３―４．１４（ｍ，約５６Η；ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｅｔ）），３．４８―３．４１（ｍ，約４７Η；ＣＨ２Ｂｒ），２．２３―２．１４（ｍ，約４７Η；ＣＨ２ＰＭＴＣ（ｐｒＢｒ）），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．３０―１．２０（ｍ，約２２７Η；ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ３ＰＭＴＣ（Ｅｔ））。
【０２１５】
カチオン性ポリマーの調製。
前カチオン性ハロ官能性ポリマー（すなわち第１のまたは初期ＲＯＰポリマー）を、ＤＭＳＯ中でΝ，Ν，Ν′，Ν′―テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）と反応させて、対応するカチオン性ポリマーを得た。いくつかのビス―アミンを調べたが、第１および第２のアミンはポリカーボネート主鎖の有意な減少をもたらしたため、第三級アミンだけを実行可能な試薬に選んだ。式のＴＭＥＤＡまたはＮＭｅ３の前の「＊」は、第三級アミンが繰り返し単位を含むハライドと第四級塩を形成することを示す。
【０２１６】
実施例１３。
【０２１７】
【化４７】
0005583787.tif 000057
【０２１８】
実施例６のホモポリマー（４２７ｍｇ、［Ｃｌ］＝１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃で６時間撹拌した。それから混合物をＴＨＦに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離により収集し、真空で乾燥した。収率：５４６ｍｇ（８６％）、ＧＰＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ  １１３００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．２７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４２―７．３２（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４５―４．１７（ｍ，約２５２Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６３―３．４４（ｂｒ，約１４９Η；ＣＨ２Ｎ＋ポリマー），３．２７―３．１８（ｂｒ，約２１０Η；Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８５―２．７６（ｂｒ，約７３Η；ＣＨ２Ｎポリマー），２．３６―２．３０（ｂｒ，約２１３Η；ＮＣＨ３ポリマー），２．２８―２．１７（ｂｒ，約７０Η；ＣＨ２ポリマー），２．０６（ｓ，３Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．３４―１．２５（ｂｒ，約１１９Η；ＣＨ３ポリマー），１．２２（ｓ，３Η；ＣＨ３末端基）。８５％四級化；Ｍｎ＝１３，９００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２１９】
実施例１４。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｎ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２。
【０２２０】
【化４８】
0005583787.tif 000058
【０２２１】
ＴＭＥＤＡ（０．３８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、実施例７で形成されたポリマー（１７７ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＨＦに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：２２０ｍｇ（８８％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４２―７．３０（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４６―４．１３（ｍ，約２６６Η，ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６６―３．４２（ｂｒ，約１６８Η；ＣＨ２Ｎ＋ポリマー），３．２８―３．１７（ｂｒ，約２４３Η；Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８７―２．７５（ｂｒ，約８４Η；ＮＣＨ２ポリマー），２．３７―２．２９（ｂｒ，約２５１Η；ＮＣＨ３ポリマー），２．３０―２．１６（ｂｒ，約８５Η；ＣＨ２ポリマー），２．０７（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．３７―１．２３（ｂｒ，約１３３Η；ＣＨ３ポリマー）。９３％四級化；Ｍｎ＝１７，５００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２２２】
実施例１５。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥｔＩｎ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２
【０２２３】
【化４９】
0005583787.tif 000059
【０２２４】
このカチオン性ポリマーは、実施例８で調製したポリマーを用いたことを除き、実施例１４で前述したものと同じ手順を用いて２０１ｍｇスケールで調製した。収率：２１ｌｍｇ（７７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４９―７．３１（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．６９―４．５６（ｂｒ，約６８Η；ＯＣＨ２），４．４７―４．２３（ｍ，約１７６Η；ＯＣＯＣＨ２），３．９０―３．７６（ｂｒ，約７４Η；Ｎ＋ＣＨ２），３．６６―３．５１（ｂｒ，約７８Η；ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋），３．２９―３．１５（ｂｒ，約２２０Η；Ｎ＋ＣＨ３），２．９３―２．８２（ｂｒ，約７６Η；ＮＣＨ２），２．３３―２．２３（ｂｒ，約２２２Η；ＮＣＨ３），２．０７（ｓ，６Η；ＣＨ３アセチル），１．３８―１．２０（ｂｒ，約１２４Η；ＣＨ３）。９０％四級化；Ｍｎ＝１７，４００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２２５】
実施例１６。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ／２―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌｍ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２
【０２２６】
【化５０】
0005583787.tif 000060
【０２２７】
実施例９で形成されたポリマー（５７８ｍｇ、［ＣＩ］＝１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＭＥＤＡ（１．２７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、ＴＨＦに二回沈殿した。沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：７３５ｍｇ（９２％）、ＧＰＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ  １５７００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．２７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４１―７．３２（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４８―４．１３（ｂｒ，約３８８Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６５―３．４５（ｂｒ，約１７９Η；ＣＨ２Ｎ＋ポリマー），３．２８―３．１８（ｂｒ，約２７０Η；Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８７―２．７７（ｂｒ，約８８Η；ＮＣＨ２ポリマー），２．３８―２．３０（ｂｒ，約２７２Η；ＮＣＨ３ポリマー），２．２８―２．１６（ｂｒ，約８８Η；ＣＨ２ポリマー），２．０８―１．９８（ｍ，約４４Η；ＣＨ２ポリマー，ＯＣＨ３アセチル末端），１．３５―１．２５（ｂｒ，約１４９Η，ＣＨ３ポリマー）。９１％四級化；Ｍｎ＝１８，１００ｇ／モル。（ＮＭＲ）。
【０２２８】
実施例１７。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＬＬＡ）ｎ／２―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｍ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２
【０２２９】
【化５１】
0005583787.tif 000061
【０２３０】
実施例１０で形成されたポリマー（４０６ｍｇ、［Ｂｒ］＝１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．６５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌し、ＴＨＦに二回沈殿した。沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：５１５ｍｇ（９７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４２―７．３０（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ開始剤），５．２９―５．１１（ｍ，約４２Ｈ；ＰｈＣＨ２開始剤，ＣＨＰＬＡ），４．４９―４．１５（ｂｒ，約２０４Η，ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６７―３．４３（ｂｒ，約１２３Η，ＣＨ２Ｎ＋ポリマー），３．２９―３．１５（ｂｒ，約１７７Η、Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８５―２．７４（ｂｒ，約６１Η，ＮＣＨ２ポリマー），２．３７―２．２８（ｂｒ，約１８９Η，ＮＣＨ３ポリマー），２．２９―２．１５（ｂｒ，約６２Η，ＣＨ２ポリマー），２．０６（ｓ，６Η，ＯＣＨ３アセチル末端），１．６０―１．５０（ｍ，約１２８Η；ＣＨ３ＰＬＡ），１．３５―１．２４（ｂｒ，約１０３Η，ＣＨ３）。９０％四級化；Ｍｎ＝１６，５００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２３１】
実施例１８。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＤＬＡ）ｎ／２―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｍ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２
実施例１１からのこのポリマーを、実施例１６で用いた手順にしたがってＴＭＥＤＡで処理してカチオン性ポリマーを得たが、ＬＬＡではなくＤＬＡからサブ単位を得たことが異なる。収率：４９７ｍｇ（９６％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４２―７．３１（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ開始剤），５．２４―５．１３（ｍ，約４１Ｈ；ＰｈＣＨ２開始剤，ＣＨＰＬＡ），４．４６―４．１８（ｍ，約２０６Η，ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．６６―３．４５（ｂｒ，約１２４Η，ＣＨ２Ｎ＋ポリマー），３．２８―３．１８（ｂｒ，約１７３Η，Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８４―２．７５（ｂｒ，約５７Η，ＮＣＨ２ポリマー），２．３５―２．２８（ｂｒ，約１７５Η，ＮＣＨ３ポリマー），２．２８―２．１６（ｂｒ，約５９Η，ＣＨ２ポリマー），２．０６（ｓ，６Η，ＯＣＨ３アセチル末端），１．５９―１．５２（ｍ，約１２１Η；ＣＨ３ＰＬＡ），１．３５―１．２５（ｂｒ，約１１０Η，ＣＨ３）。８５％四級化；Ｍｎ＝１６，１００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２３２】
実施例１９。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥｔａ／２―ｒ―ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２＊ＴＭＥＤＡ）Ａｃ］２
【０２３３】
【化５２】
0005583787.tif 000062
【０２３４】
ＴＭＥＤＡ（０．４０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を、実施例１２からのポリマー（３４２ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＨＦ／ヘキサン（３：１）の混合物に二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：３７７ｍｇ（９０％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４１―７．３５（ｂｒ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４２―４．２３（ｍ，約２５３Η，ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（ｐｒＢｒ―Ｎ）），４．２８―４．１３（ｍ，約５６Η；ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｅｔ）），３．６４―３．４９（ｂｒ，約９６Η；ＣＨ２Ｎ＋），３．２８―３．１９（ｂｒ，約１４２Η；Ｎ＋ＣＨ３），２．８４―２．７５（ｂｒ，約５２Η；ＮＣＨ２），２．３５―２．２８（ｂｒ，約１４５Η；ＮＣＨ３），２．２９―２．１７（ｂｒ，約４９Η；ＣＨ２ＰＭＴＣ（ｐｒＢｒ―Ｎ）），２．０６（ｓ，６Η；ＯＣＨ３アセチル末端），１．３５―１．１９（ｍ，約２３４Η；ＣＨ３ポリマー）。１００％四級化；Ｍｎ＝１５，３００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２３５】
実施例２０。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｎ／２＊ＮＭｅ３）Ａｃ］２
【０２３６】
【化５３】
0005583787.tif 000063
【０２３７】
トリメチルアミンガス（９０７ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸した実施例７からのＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｎ／２）Ａｃ］２（２０３ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、１９時間撹拌を続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮された残留物を、真空で乾燥した。収率：２０７ｍｇ（８４％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４５―７．３１（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４５―４．２０（ｍ，約３４７Η；ＣＨ２ＯＣＯＯおよびＣＨ２Ｏポリマー），３．６６―３．４８（ｂ，約１１３Η；Ｎ＋ＣＨ２ポリマー），３．２９―３．１７（ｍ，約５０２Η；Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．２９―２．１７（ｂ，約１０９Η；ＣＨ２ポリマー），２．０７（ｓ，６Η；ＯＣＨ３末端基），１．３６―１．２５（ｍ，約１７０Η；ＣＨ３ポリマー）。約９７％四級化；Ｍｎ＝１４，８００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２３８】
実施例２１。エンドキャップなしでＭＴＣＯＥｔおよびＭＴＣＯＰｒＢｒのＲＯＰを繰り返す。
【０２３９】
【化５４】
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【０２４０】
ＭＴＣＯＥｔ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭＴＣＯＰｒＢｒ（２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝５１）。２時間後に、反応混合物を冷メタノールに沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した（変換約９９％）。収率：２４２ｍｇ（９１％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １０９００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．２１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン―ｄ６）：δ７．４６―７．３３（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．３９―４．２５（ｍ，約２６９Η；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマー，ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（ＢＰ）），４．２２―４．１３（ｍ，約３２Η；ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｅｔ）），３．７４―３．７１（ｍ，４Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６３―３．５５（ｍ，約７０Ｈ；ＣＨ２ＢｒＰＭＴＣ（ＢＰ）），２．２６―２．１７（ｍ，約６９Η；ＣＨ２ポリマー），１．３２―１．１８（ｍ，約２０１Η；ＣＨ２ＣＨ３ＰＭＴＣ（Ｅｔ），ＣＨ３ポリマー）。
【０２４１】
実施例２２。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥｔａ／２―ｒ―ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２＊ＮＭｅ３）］２
【０２４２】
【化５５】
0005583787.tif 000065
【０２４３】
トリメチルアミンガス（１９９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸した実施例２１のＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥｔａ／２―ｒ―ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２）］２（２０２ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、１８時間撹拌を続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮された残留物を、真空で乾燥した。収率：１８２ｍｇ（７８％）、１Η  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４４―７．３０（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４４―４．２４（ｍ，約２５８Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマーおよびＣＨ２ＯＰＣＰＡＢ），４．２３―４．１３（ｍ，約３１Ｈ；ＣＨ２ＯＰＣＥｔ），３．６９―３．６６（ｍ，４Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６２―３．４７（ｂ，約７０Ｈ；Ｎ＋ＣＨ２ＰＣＰＡＢ），３．２９―３．１７（ｍ，約２９８Η；Ｎ＋ＣＨ３ＰＣＰＡＢ），２．３０―２．１６（ｂ，約６９Η；ＣＨ２ＰＣＰＡＢ），１．３７―１．１６（ｍ，約２００Η；ＣＨ２ＣＨ３ＰＭＴＣ（Ｅｔ），ＣＨ３ポリマー）。約９７％四級化；Ｍｎ＝１４，８００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２４４】
【化５６】
0005583787.tif 000066
【０２４５】
（ｉ）ビスＭＰＡ（３０．４ｇ、０．２２７ｍｏｌ）、水酸化カリウム（８８％アッセイ；１３．５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）の混合物、ならびにＤＭＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１８０ｍＬ）の混合物を、１時間１００℃に加熱した。臭化ラウリル（６０ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を温かい溶液に加え、１００℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却して塩を濾過し、濾液を真空下で蒸発した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を、残留物に加えた。有機層を取り、水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４と撹拌し、蒸発して、透明な油としてラウリル２，２―ビス（メチロール）プロピオネートを得、これを数日間静置すると固体になった（６２．２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ）：δ４．１３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２），３．８８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），３．６９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），３．０２（ｂ，２Ｈ；ＯＨ），１．６４（ｍ，２Η，ＯＣＨ２ＣＨ２），１．４６―１．１７（ｍ，１８Η，ＣＨ２），１．０５（ｓ，３Η，ＣＨ３），０．８６（ｔ，３Η，ＣＨ２ＣＨ３）。
【０２４６】
【化５７】
0005583787.tif 000067
【０２４７】
ラウリル２，２―ビス（メチロール）プロピオネート（Ｃ１２ＭＰＡ）（３０．１ｇ、０．１００ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解し、溶液をＮ２下で−７８℃に冷やした。ＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり滴下して加え、その時点で反応混合物を２時間室温に温まらせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした後、有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体としてＭＴＣＯＣ１２を得た（２８．１ｇ、８６％）。酢酸エチルからの再結晶により、重合のための材料を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚ）：δ４．６８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯＯ），４．１９（ｄ，２Η，ＣＨ２ＯＣＯＯ），４．１８（ｔ，１Η，ＯＣＨ２ＣＨ２），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２），１．３３（ｓ，３Η，ＣＨ３），１．３２―１．２１（ｍ，１８Η，ＣＨ２），０．８７（ｔ，３Η，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中１００ＭＨｚ）：δ１７１．１，１４７．４，７２．９，６６．３，４０．１，３１．８，２９．５，２９．４，２９．３，２９．２，２９．１，２８．３，２５．６，２２．６，１７．５，１４．０。
【０２４８】
実施例２３。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ／２―ｂ―｛Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２―ｒ―ＭＴＣＯＣ１２ａ／２｝ｍ］２
【０２４９】
【化５８】
0005583787.tif 000068
【０２５０】
ＴＭＣ（１０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１０．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（４．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［ＴＭＣ］０／［Ｉ］０＝２１）。３時間後（ＴＭＣの変換約９７％）、溶液を、ＭＴＣＯＣ１２（６９ｍｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＭＴＣＯＰｒＢｒ（２９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して第２の重合を開始し、室温で１時間撹拌した（［ＭＴＣ］０／［Ｉ］０＝２５）。それから、無水酢酸（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに７５時間撹拌した後、冷メタノールに沈殿した。沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した（ＭＴＣ変換約９７％）。収率：４４６ｍｇ（９３％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １０９００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．０９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８―７．２９（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．３６―４．１７（ｍ，約２５４Η；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマー、ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（ＢＰ）），４．１４―４．０８（ｍ，約１０Η；ＯＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｃ１２）），３．４９―３．４１（ｍ，約４６Η；ＣＨ２ＢｒＰＭＴＣ（ＢＰ）），２．２４―２．１４（ｍ，約４７Η；ＣＨ２ＰＭＴＣ（ＢＰ）），２．０９―２．００（ｍ，約４９Η；ＣＨ２ＰＴＭＣおよびＯＣＨ３末端基），１．６７―１．５８（ｍ，約９Η；ＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｃ１２）），１．３６―１．２１（ｍ，約１７２Η；ＣＨ２ＰＭＴＣ（Ｃ１２），ＣＨ３ＰＭＴＣ），０．９１―０．８４（ｍ，約１３Η；ＣＨ２ＣＨ３ＰＭＴＣ（Ｃ１２））。
【０２５１】
実施例２４。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ／２―ｂ―｛Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２＊ＮＭｅ３―ｒ―ＭＴＣＯＣ１２ａ／２｝ｍ］２
【０２５２】
【化５９】
0005583787.tif 000069
【０２５３】
トリメチルアミンガス（５５８ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸した実施例２３からのＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ／２―ｂ―｛Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２―ｒ―ＭＴＣＯＣ１２ａ／２｝ｍ］２（４０７ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、２０時間撹拌を続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮された残留物を、真空で乾燥した。収率：３９３ｍｇ（８２％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４１―７．３１（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ；ＰｈＣＨ２），４．４４―４．１７（ｍ，約２３６Η；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマーおよびＣＨ２ＯＰＣＰＡＢ），４．１８―４．０９（ｍ，約１０Η；ＣＨ２ＯＰＣＣ１２），３．６４―３．４６（ｂ，約４４Η；Ｎ＋ＣＨ２ＰＣＰＡＢ），３．３０―３．１６（ｍ，約１８９Η；Ｎ＋ＣＨ３ＰＣＰＡＢ），２．３２―２．１６（ｂ，約４２Η；ＣＨ２ＰＣＰＡＢ），２．１１―１．９７（ｍ，約４６Η；ＣＨ２ＰＴＭＣおよびＯＣＨ３末端基），１．７２―１．５８（ｍ，約９Η；ＯＣＨ２ＣＨ２ＰＣＣ１２），１．４５―１．２３（ｍ，約１５２Η；ＣＨ２ＰＣＣ１２，ＣＨ３ポリマー），０．９５―０．８６（ｍ，約１２Η；ＣＨ２ＣＨ３ＰＣＣ１２）。約９８％四級化；Ｍｎ＝１１０００ｇ／モル（ＮＭＲ）。
【０２５４】
表１０は、実施例２０、２２、および２４の特性を列挙している。
【０２５５】
【表１０】
0005583787.tif 000070
【０２５６】
電荷移動ポリマー。
実施例２５。ランダムコポリマーＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥＥａ／２―ｒ―ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２）Ａｃ］２
【０２５７】
【化６０】
0005583787.tif 000071
【０２５８】
５―メチル―５―（１―エトキシエチル）オキシカルボキシル―１，３―ジオキサ―２―オン（ＭＴＣＯＥＥ；６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭＴＣＯＰｒＢｒ（２１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＢｎＭＰＡ（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝５０）。２．５時間後、溶液を冷メタノールに沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：２４１ｍｇ（８７％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １１８００グラム／モル、ＰＤＩ  １．１９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン―ｄ６）：δ７．４５―７．３２（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），５．９６（ｑ，約１２Ｈ；ＣＨ（ＯＥＥ）），５．２０（ｓ，２Η；ＰｈＣＨ２），４．４２―４．２２（ｍ，約３３３Η；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマー），３．７５―３．４８（ｍ，約１２８Η；ＯＣＨ２（ＯＥＥ），ＣＨ２Ｂｒ），２．２７―２．１６（ｍ，約８７Η；ＣＨ２（ＯＰｒＢｒ）），１．３５（ｄ，約４４Η；ＣＨＣＨ３（ＯＥＥ）），１．３３―１．２３（ｍ，約１８２Η；ＣＨ３ポリマー），１．２２―１．０８（ｍ，約６９Η；ＣＨ３（ＯＥＥ））。ａ：ｂ＝１．０：３．１。
【０２５９】
実施例２６。実施例２５の四級化。ＢｎＭＰＡ―［Ｐ（ＭＴＣＯＥＥａ／２―ｒ―ＭＴＣＯＰｒＢｒｂ／２＊ＮＭｅ３）Ａｃ］２
【０２６０】
【化６１】
0005583787.tif 000072
【０２６１】
トリメチルアミンガス（３９４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴に浸した実施例２５のポリマー（２０２ｍｇ、［Ｂｒ］＝０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に充填した。それから溶液を室温に温まらせ、１８時間撹拌を続けた後、アセトニトリルおよび過剰のガスを真空下で除去した。濃縮された残留物を、真空で乾燥した。収率：２００ｍｇ（８５％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ７．４３―７．３２（ｍ，５Ｈ；Ｐｈ），６．０２―５．９３（ｍ，約６Ｈ；ＣＨ（ＯＥＥ）），５．２１（ｓ，２Η；ＰｈＣＨ２），４．４８―４．１１（ｍ，約２６７Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯおよびＣＨ２Ｏポリマー），３．７５―３．６４（ｍ，約１５Η；ＯＣＨ２ＣＨ３（ＯＥＥ）），３．６３―３．４５（ｍ，約７８Ｈ；Ｎ＋ＣＨ２（ＰＡＢ）），２．２９―２．１５（ｂ，約２９８Η；Ｎ＋ＣＨ３（ＰＡＢ）），２．３２―２．１５（ｂ，約６８Η；ＣＨ２（ＰＡＢ）），１．４１―１．３５（ｄ，約１９Η；ＣＨＣＨ３（ＯＥＥ）），１．３５―１．２３（ｍ，約１２２Η；ＣＨ３ポリマー），１．２４―１．１０（ｍ，約４６Η；ＣＨ２ＣＨ３（ＯＥＥ））。約９０％四級化；Ｍｎ（ＮＭＲ）＝１４７００ｇ／モル。
【０２６２】
前駆体ポリマー（実施例６〜１２、および２５）およびその対応するカチオン性ポリマー（実施例１３〜１９、および２６）のポリマー調製物が表１１にまとめられている。
【０２６３】
【表１１】
0005583787.tif 000073
【０２６４】
表１２は、前駆体ポリマー（実施例６〜１２、および２５）およびその対応するカチオン性ポリマー（実施例１３〜１９、および２６）につき得られた分析データ（数平均分子量Ｍｎ、多分散性指数（ＰＤＩ）、収率、ハライドＸの第四級アミンへの変換率）をまとめている。
【０２６５】
【表１２】
0005583787.tif 000074
【０２６６】
予測可能な分子量を有する狭分散ホモポリマー、ランダムポリマー、およびブロックコポリマーの合成を通じて、有機触媒システム（ＴＵ／ＤＢＵ）の有用性が示された。多分散度は、１．１１〜１．２２だった。前駆体ポリマーの数平均分子量Ｍｎは、１０５００〜１２４００だった。カチオン性ポリマーの数平均分子量Ｍｎは、１３１００〜１９４３３だった。ハライドの第四級アミンへの変換は、約８４％〜１００％であった。
【０２６７】
前駆体ポリマーのアミンとの反応性は、側鎖上のハライドに依存する。実施例６のポリマー（Ｘ＝Ｃｌ）は、アセトニトリル中トリメチルアミンを用いて室温で容易に第四級アミンを形成できるが、ＴＭＥＤＡ（［Ｃｌ］１当量あたり４当量のＴＭＥＤＡ）を用いて実施例１３のカチオン性ポリマーを生産するためにはより多くのＤＭＳＯ等の極性溶媒および加熱（９０℃）が必要だった。比較として、実施例７（Ｘ＝Ｂｒ）および実施例８（Ｘ＝Ｉ）の前駆体ポリマーを、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル中のＴＭＥＤＡを用いて、室温で対応する実施例１４および１５のカチオン性ポリマーにそれぞれ変換した。ブロミドおよびヨージドの反応性には、ＴＭＥＤＡとの反応速度にほとんど差がなかった。
【０２６８】
塩素、臭素およびヨウ素の間の反応性の差は、ブロックコポリマー、特にカチオン性ポリカーボネートセグメントを含むミセルを形成する両親媒性ブロックコポリマーの設計において有用でありうる。上述のように、カチオン性ブロックコポリマーは、両末端のカチオン性親水性セグメント（実施例１６〜１８）および疎水性コアを含んで形成されうる。疎水性コアには、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）またはラクチド（ＬＬＡまたはＤＬＡ）から得られる繰り返し単位が含まれる。しかし、ＬＬＡおよびＤＬＡから得られる疎水性コアは、特にクロリド脱離基をもつポリカーボネートサブ単位につき、熱を必要とするＴＭＥＤＡ四級化反応の間に熱的に不安定であることがわかった。したがってこれらのモノマーを、室温でＴＭＥＤＡと反応できるブロミドまたはヨージド脱離基を有する前駆体ポリマーを形成するために用いた。クロリド脱離基を含む前駆体ポリマーでは、ＴＭＣから得られるポリ（トリメチレンカーボネート）を含む疎水性ブロックは、ＴＭＥＤＡ四級化反応で用いられる高温で比較的安定していた。
【０２６９】
ハロゲンの反応性も、荷電ポリマーの安定性に影響しうる。９０％程度のハロゲン残留物が変換されるが、全ての側鎖ハライド基を第四級アミンに変換することは、過剰のＴＭＥＤＡを使用しても、反応平衡、立体障害、および電荷反発のために困難である。未反応ハロゲン化アルキル基は、側鎖の最終端での第三級アミンとの反応の潜在性架橋部位である。ブロミドまたはヨージド含有前駆体ポリマーから得られるカチオン性ポリマーは少量の不溶性物質を含んだが、クロリド含有前駆体ポリマーから得られるカチオン性ポリマーは、反応性が低いために非常に安定していた。しかし、実施例１２のランダム前駆体ポリマーから得られる実施例１９のカチオン性ポリマーを生産するための反応において、架橋は観察されなかった。実施例１９のカチオン性ポリマーは、コモノマーモル比ＭＴＣＯＥｔ：ＭＴＣＯＰｒＢｒが１：１のとき、良好な水溶解性が見られた。
【０２７０】
上で調製した両親媒性ポリマー（実施例１３〜１９）は、水溶液中でミセルのナノ粒子を形成しうる。典型例として、実施例１６のカチオン性ポリマーは、２０ｍＭの酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．０）中へのポリマーの直接溶解により、３７０ｎｍの粒径および３４ｍＶのゼータ電位のナノ粒子を形成した。
【０２７１】
【化６２】
0005583787.tif 000075
【０２７２】
ＭＴＣＯＰｒＣｌ（２３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１―ピレンブタノール（ＰＢＯＨ）（６．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝４２）。２時間後に、安息香酸（１１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、３０分間撹拌した（変換約９４％）。それから溶液を冷メタノールに二回沈殿し、沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した。収率：２０３ｍｇ（８７％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  ５８００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．３１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９―７．８４（ｍ，９Ｈ；ピレン），４．４９―４．０８（ｍ，約２８１Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマーおよびＣＨ２Ｏ），３．７１（ｓ，２Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６７―３．５１（ｍ，約９６Ｈ；ＣＨ２Ｃｌポリマー），３．４３―３．３６（ｍ，２Η；ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），２．１７―２．０３（ｍ，約９５Ｈ；ＣＨ２ポリマー），１．３２―１．１７（ｍ，約１４４Η；ＣＨ３ポリマー）。
【０２７３】
実施例２７。ＰＢＯＨ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）ｎ＊ＴＭＥＤＡ］。
【０２７４】
【化６３】
0005583787.tif 000076
【０２７５】
ＰＢＯＨ―［Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）ｎ］（１７０ｍｇ、［Ｃｌ］＝０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（０．４３ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１６時間撹拌した。それから混合物をＴＨＦに二回沈殿し、沈殿物を遠心により収集し、真空で乾燥した（８４％四級化）。収率：２０２ｍｇ（８１％）、ＧＰＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ  ７８００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ８．４４―７．９２（ｍ，９Ｈ；ピレン），４．５１―４．１２（ｍ，約１３５Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯ，ＯＣＨ２ポリマーおよびＣＨ２Ｏ），３．６９（ｓ，２Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６４―３．４２（ｍ，約８９Ｈ；ＣＨ２Ｎ＋ポリマーおよびＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．２９―３．１４（ｂｒ，約１０３Ｈ；Ｎ＋ＣＨ３ポリマー），２．８６―２．７４（ｂｒ，約４２Η；ＣＨ２Ｎポリマー），２．３０―２．３０（ｂｒ，約１２４Η；ＮＣＨ３ポリマー），２．２８―２．１４（ｂｒ，約４９Η；ＣＨ２ポリマー），１．３８―１．２４（ｂｒ，約７０Η；ＣＨ３ポリマー）。
【０２７６】
【化６４】
0005583787.tif 000077
【０２７７】
ＴＭＣ（２０６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１―ピレンブタノール（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＴＵ（１８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ＤＢＵ（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［ＴＭＣ］０／［Ｉ］０＝２６）。２．５時間後に、安息香酸（１０．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、３０分間撹拌した（変換約９７％）。それから溶液を冷メタノール中の沈殿により単離し、真空で乾燥して、ＰＢＯＨ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ］を得た。収率：２２０ｍｇ（９７％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  ４０００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．０６、Ｍｎ（ＮＭＲ）２８００ｇ／モル。それから、ポリマーＰＢＯＨ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ］（１８２ｍｇ、［ＯＨ］＝０．０６５ｍｍｏｌ）、ＭＴＣＯＰｒＣｌ（５０４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＴＵ（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２．１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、（−）―スパルテイン（９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の入ったバイアルへ移して、室温で重合を開始した（［Ｍ］０／［Ｉ］０＝３３）。２４時間の撹拌後に、安息香酸（１４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、それからこれを冷メタノールに二回沈殿して単離し、真空で乾燥して、ＰＢＯＨ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）ｍ］を得た。収率：６５９ｍｇ（９６％）、ＧＰＣ（ＴＨＦ）：Ｍｎ  １０７００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９―７．８３（ｍ，９Ｈ；ピレン），４．３５―４．１７（ｍ，約３０７Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマー，ＯＣＨ２Ｐ（ＭＴＣ―ＣＰ）およびＣＨ２Ｏ），３．７１（ｓ，２Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６４―３．５６（ｍ，約７１Ｈ；ＣＨ２ＣｌＰ（ＭＴＣ―ＣＰ）），３．３９（ｔ，２Η；ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），２．１７―１．９８（ｍ，約１３６Ｈ；ＣＨ２Ｐ（ＭＴＣ―ＣＰ），ＣＨ２ＰＴＭＣ），１．９８―１．８２（ｍ，４Η；ＣＨ２），１．３２―１．１９（ｍ，約１０２Η，ＣＨ３Ｐ（ＭＴＣ―ＣＰ））。
【０２７８】
実施例２８。ＰＢＯＨ―［（ＰＴＭＣ）ｎ―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）ｍ＊ＴＭＥＤＡ］。
【０２７９】
【化６５】
0005583787.tif 000078
【０２８０】
ＰＢＯＨ―［Ｐ（ＴＭＣ）ｎ―ｂ―Ｐ（ＭＴＣＯＰｒＣｌ）ｍ］（６２７ｍｇ、［Ｃｌ］＝１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に、ＴＭＥＤＡ（１．１２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、ＴＨＦに二回沈殿した。沈殿物を遠心分離し、真空で乾燥した（８２％四級化）。収率：７７２ｍｇ（８３％）、ＧＰＣ（ＤＭＦ）：Ｍｎ  １１５００ｇ／モル、ＰＤＩ  １．１５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）：δ８．４２―７．８９（ｍ，９Ｈ；ピレン），４．５０―４．１１（ｍ，約２１０Ｈ；ＣＨ２ＯＣＯＯポリマー，ＯＣＨ２ＰＣＰＡＣおよびＣＨ２Ｏ），３．６９（ｓ，２Η；ＣＨ２ＯＨ末端基），３．６５―３．４６（ｂｒ，約８５Ｈ；ＣＨ２Ｎ＋ＰＣＰＡＣ），３．２９―３．１５（ｂｒ，約１２５Η；Ｎ＋ＣＨ３ＰＣＰＡＣ），２．９８―２．８０（ｂｒ，約４４Η；ＮＣＨ２ＰＣＰＡＣ），２．４９―２．２９（ｂｒ，約１２４Η；ＮＣＨ３ＰＣＰＡＣ），２．３０―２．１４（ｂｒ，約４６Η；ＣＨ２ＰＣＰＡＣ），２．０９―１．９２（ｍ，約３８Η；ＣＨ２ＰＴＭＣ），１．９２―１．８１（ｍ，４Η；ＣＨ２），１．３９―１．１６（ｍ，約７６Η，ＣＨ３ポリマー）。
【０２８１】
表１３は、本開示のカチオン性ＲＯＰポリマーのいくつかの、ＣＭＣ、ミセル粒径、およびＭＩＣをまとめている。
【０２８２】
【表１３】
0005583787.tif 000079
【０２８３】
好適なＣＭＣは、脱イオン水中１００マイクログラム／ｍＬ未満である。好適なミセル粒径は２５０ｎｍ未満であり、ＭＩＣはカチオン性ＲＯＰポリマーのＭｎに基づき１００マイクロモル／Ｌ未満であるのが好ましい。表１３に示すように、ポリカーボネートは、水への直接溶解によりカチオン性ミセルを容易に形成できる。カチオン性ミセルの形成により、カチオン電荷およびポリマー質量の局所濃度が増加し、菌／菌類の増殖に対する阻害効果が増強される。ポリマーの抗微生物活性は、ポリマー組成および細胞型に依存する。長い疎水性ブロックを有する実施例２は、増殖培地との接触時に凝集体を形成する。比較的長めのカチオン性ブロックを有する実施例３は、実施例１と比較して表面が高いゼータ電位を有するミセルを形成し、より高い抗微生物活性を生じる。重要なことに、実施例１および３は、広範囲の濃度にわたり有意な溶血活性を有しない。これらの抗微生物性ポリカーボネートミセルは、様々な感染症を処置するために適用されうる。
【０２８４】
追加の具体的実施形態。
一つの具体的実施形態においては、生分解性カチオン性ポリマーは、酸素、窒素、および硫黄からなる群より独立して選択される第１の主鎖ヘテロ原子を含むモノマー鎖フラグメントと；第１の末端単位と第２の末端単位とを含む第１のポリマー鎖とを含み、ｉ）第１の主鎖ヘテロ原子が第１の末端単位に連結され、ｉｉ）第１のポリマー鎖が親水性第１の繰り返し単位を含み、第１の繰り返し単位が、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオカーボネート、およびジチオカーボネートからなる群より独立して選択される主鎖官能基を含み、ｉｉｉ）第１のポリマー鎖の第１の繰り返し単位の０％超が、第四級アミン基を含む側鎖部分をさらに含み、ｉｖ）任意に、第１のポリマー鎖の第２の末端単位がエンドキャップ基を含み、ｖ）カチオン性ポリマーは、抗微生物物質として適切なミセルを形成できる。追加の実施形態においては、第１のポリマー鎖は疎水性第２の繰り返し単位を含み、第２の繰り返し単位が、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオカーボネート、およびジチオカーボネートからなる群より独立して選択される主鎖官能基を含む。別の追加の実施形態においては、第１のポリマー鎖は、ブロックコポリマーである。別の追加の実施形態においては、ｉ）カチオン性ポリマーは、それぞれの第１の末端単位とそれぞれの第２の末端単位とを含む第２のポリマー鎖を含み、ｉｉ）モノマー鎖フラグメントは、酸素、窒素、および硫黄からなる群より独立して選択される第２の主鎖ヘテロ原子を含み、ｉｉｉ）第２のポリマー鎖の第１の末端単位が、鎖フラグメントの第２の主鎖ヘテロ原子に連結され、ｉｖ）第２のポリマー鎖の第２の末端単位が任意にエンドキャップされ、ｖ）第２のポリマー鎖が、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオカーボネート、およびジチオカーボネートからなる群より独立して選択されるそれぞれの第１の主鎖官能基を含むそれぞれの第１の親水性繰り返し単位を含み、ｖｉ）第２のポリマー鎖の第１の繰り返し単位の０％超が、側鎖第四級アミンを含む。別の追加の実施形態においては、第１のポリマー鎖および第２のポリマー鎖は、それぞれの疎水性第２の繰り返し単位を含み、第２の繰り返し単位が、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオカーボネート、およびジチオカーボネートからなる群より独立して選択される主鎖官能基を含む。別の追加の実施形態においては、第１のポリマー鎖はブロックコポリマーであり、第２のポリマー鎖はブロックコポリマーである。別の追加の実施形態においては、鎖フラグメントは、二つ以上の主鎖芳香環を含む。
【０２８５】
別の具体的実施形態においては、水性ミセルは、約５〜５００マイクログラム／ｍＬの上述のカチオン性ポリマーを含み、当該水性ミセルは、微生物細胞膜を溶解させることができる。
【０２８６】
別の具体的実施形態においては、水性ミセル混合物を形成する方法は、上述の生分解性両親媒性カチオン性ポリマーを、５．０〜８．０のｐＨで、５〜５００マイクログラム／ｍＬ以上の濃度で、水溶液中で撹拌しながら混合し、これにより水性ミセルを形成するステップを含み、当該水性ミセルは、１０〜５００ｎｍの平均粒径を有する。
【０２８７】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を記載するためだけのものであり、本発明を制限することを目的としない。本明細書において用いられるところの、「一つの（ａ”、”ａｎ”および、「前記（”ｔｈｅ”）は、文脈から別の意味が明示されない限り、複数形も含むことを企図する。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語またはその両方は、本明細書において使用される場合には、記載の特徴、整数、ステップ、操作、要素、もしくは成分またはその組み合わせの存在を特定するが、一つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分、もしくはその群またはその組み合わせの存在または追加を排除しないものと理解される。
【０２８８】
本発明の記載は、例示および説明の目的で提示されているが、網羅的であることも、本発明を開示された形態に制限することも企図しない。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、多くの修正および変更が、当業者に明らかとなる。実施形態は、本発明の原理およびその実際的適用を最も良く説明するため、また他の当業者による本発明の理解を可能にするために、選択および記載された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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