(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜硫酸塩によるアルカリ性の条件下で、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させる一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
0005643467.tif 000014
（式中、（＊）はキラル中心を表し、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）はＲ又はＳ配置化合物、又はラセミ混合物であり、
Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり、
Ｒ３は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基、ヘテロ環基から選ばれるものであり、
Ｒ４はアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいアリール基から選ばれるものであり、
置換基はカルボニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａを含み、その中、ＲａとＲｂは同一でも異なってもよく、それぞれ水素、アルキル基、ハロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アリール基または置換アリール基である。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）で表される化合物のキラル中心（＊）はＳ配置である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ３はピリジル基又はチエニル基から選ばれるものである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ４はメチル基、トリフルオロメチル基、メチルフェニル基又はニトロフェニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１はメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基であり、Ｒ２はメチル基又は水素原子であり、Ｒ３は３−ピリジル基又は２−チエニル基であり、Ｒ４は４−メチルフェニル基又は４−ニトロフェニル基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１はｎ−プロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は２−チエニル基であり、Ｒ４は４−メチルフェニル基である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
前記亜硫酸塩は、アルカリ金属亜硫酸塩、アルカリ土類金属亜硫酸塩、亜硫酸アンモニウム、又は亜硫酸亜鉛である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
アルカリ金属亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムであり、アルカリ土類金属亜硫酸塩が亜硫酸マグネシウム又は亜硫酸カルシウムである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記亜硫酸塩は亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムである請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
亜硫酸塩と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は０．８〜２．５：１である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
亜硫酸塩と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は１．３：１である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は１．１〜５．０：１である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は１．５：１である請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物はロチゴチンである請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の製造方法で一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程、及び一般式（Ｉ）で表される化合物を塩に転化する工程を含む、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩の製造方法。
【請求項１６】
前記塩は塩酸塩である請求項１５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、窒素置換のアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
窒素置換のアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの製造方法は既に下記の文献によって開示されており、具体的には以下の通りである。
【０００３】
特許文献１は下記の反応を開示し、その中に、アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールにおけるアミノ基がアルキル化されて酸性副生成物（例えば、ＺＨ）を形成する。反応式におけるＲ４は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ３−Ａ−Ｚはアルキル化剤であり、その中に、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり，ｎが１〜５の整数を表し、且つＺは例えばアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基のような脱離基であり、塩基は任意に選択されるものである。
【０００４】
【化１】
0005643467.tif 000002
【０００５】
特許文献２は、塩基（例えば、第三級アミン）を用いる反応を開示し、当該反応に、Ｒ４は炭素数１〜３の直鎖アルキル鎖又はシクロプロピルメチル基であり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、ｎが１〜４の整数を表し、且つＲ３はアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は環状エーテルである。
【０００６】
【化２】
0005643467.tif 000003
【０００７】
特許文献３は下記の反応を開示し、採用する塩基はアルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩であり、且つ塩基の使用量は出発原料に対して１．９倍モル未満であり、当該反応に、Ｒ１はＯＡであり、Ｒ２はＨ又はＯＡから選ばれるものであり、ＡはＨであるか、又は炭素数１〜３の直鎖状又は分岐状アルキル鎖から選ばれるものであり、Ｒ３はアルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基、３−ピリジル基や４−ピリジル基であり、ｎが１〜５の整数を表し、且つＺは脱離基である。
【０００８】
【化３】
0005643467.tif 000004
【０００９】
上記反応において、用いられる塩基はいずれも反応で生成された酸性副生成物を中和する作用しか働いておらず、しかし、通常に反応は高温で長時間で行う必要があるため、フェノール性水酸基を含む出発原料は酸化されて副生成物を生成しやすいので、副生成物は多くとなり、精製工程を多く増やす必要が生じるのみならず、反応収率も低下してしまう。
【００１０】
特許文献４においては、アルカリ金属炭酸塩の使用量を低減することによって、多くの精製工程を避けて副反応の発生を低減することが可能となったが、アルキル基化試薬の使用量を増やすことで目的とする生成物の収率を向上する必要があるため、生産コストが大幅に上昇し、且つ量産において収率は顕著に低くなり、工業的生産に適用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４４１０５１９号明細書（公開日：１９８３年１０月１８日）
【特許文献２】米国特許第５３８２５９６号明細書（公開日：１９９５年１月１７日）
【特許文献３】国際公開第０１／３８３２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、生産コストを低減し且つ工業的生産に有利な、高収率を得る窒素置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の上記目的は下記の技術手段によって達成される。
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
【化４】
0005643467.tif 000005
【００１６】
当該方法は、亜硫酸塩によるアルカリ性の条件下で、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることを含む。
【００１７】
【化５】
0005643467.tif 000006
【００１８】
（式中、（＊）はキラル中心を表し、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）はＲ又はＳ配置化合物、又はラセミ混合物であり、
Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり、
Ｒ３は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基、ヘテロ環基から選ばれるものであり、
Ｒ４はアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいアリール基から選ばれるものである。）
【００１９】
本発明の好ましい態様において、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）で表される化合物のキラル中心（＊）はＳ配置であり、Ｒ３はピリジル基又はチエニル基であり、Ｒ４はメチル基、トリフルオロメチル基、メチルフェニル基又はニトロフェニル基である。
【００２０】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ１はメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基であり、Ｒ２はメチル基又は水素原子であり、Ｒ３は３−ピリジル基又は２−チエニル基であり、Ｒ４は４−メチルフェニル基又は４−ニトロフェニル基である。
【００２１】
本発明の最も好ましい態様において、Ｒ１はｎ−プロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は２−チエニル基であり、Ｒ４は４−メチルフェニル基である。
【００２２】
亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウムや亜硫酸カリウムを含むアルカリ金属亜硫酸塩、亜硫酸マグネシウムや亜硫酸カルシウムを含むアルカリ土類金属亜硫酸塩、又は亜硫酸アンモニウム、亜硫酸亜鉛を含むその他の亜硫酸塩であり、その中で、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムが好ましい。
【００２３】
本発明の好ましい態様において、亜硫酸塩と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は、０．８〜２．５：１であり、好ましくは１．３：１である。
【００２４】
本発明のより好ましい態様において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は１．１〜５．０：１であり、好ましくは１．５：１である。
【００２５】
本発明の別の態様において、一般式（Ｉ）で表される化合物を塩に調製する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を更に詳しく説明する。
【００２７】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【００２８】
【化６】
0005643467.tif 000007
【００２９】
具体的に、当該方法は、亜硫酸塩によるアルカリ性の条件下で、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む。
【００３０】
【化７】
0005643467.tif 000008
【００３１】
その中に、（＊）はキラル中心を表し、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）はＲ又はＳ配置化合物、又はラセミ混合物であり、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖から選ばれるものであり；Ｒ３は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル鎖、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基、又はヘテロ環基（例えば、チエニル基又はピリジル基）から選ばれるものであり、Ｒ４はアルキル基（例えば、メチル基）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、置換されてもよいアリール基（例えば、メチルフェニル基、ニトロフェニル基）から選ばれるものである。
【００３２】
本発明において、上記「直鎖状又は分岐状のアルキル鎖」は、「アルキル基」と略称することがあり、飽和脂肪族炭化水素基を指す。各態様にかかる直鎖状又は分岐状のアルキル鎖は多くとも４個又は６個の炭素原子を含むことが可能である。１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキル鎖の代表例として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及び類似基を含む。特に定めない限り、かかる直鎖状又は分岐状のアルキル鎖は本発明に記載の置換基で任意に置換されていてもよく、その中、少なくともアルキル基部分の一つの水素原子が置換基で置換されてよい。
【００３３】
「アルコキシ基」とは、例えばメトキシ基、エトキシ基及び類似基のような―酸素―アルキル基を指す。
【００３４】
「アリール基」とは、炭素数６〜１８の単環芳香族炭化水素、又は水素と炭素のみからなる多環式炭化水素環系を指し、当該環系は一部飽和又は完全飽和であってもよい。アリール基はフルオレニル基、フェニル基及びナフチル基のような基を含むが、これらに限定されるものではない。特に定めない限り、「アリール基」は本発明に記載の置換基で任意に置換されていてもよい。したがって、「置換されてもよいアリール基」は置換されていないアリール基（例えば、フェニル基）、と置換されたアリール基（例えば、メチルフェニル基やニトロフェニル基）を含む。
【００３５】
「シクロアルコキシ基」とは、―酸素―シクロアルキル基を指す。シクロアルキル基とは、炭素数５〜８の非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルコキシ基の例として、シクロペンチルオキシ基、又はシクロへキシルオキシ基が挙げられる。
【００３６】
「ハロアルキル基」とは、上記アルキル基が一種又は複数種のハロゲン基で置換されたものであり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル基、３−ブロモ‐２‐フルオロプロピル基、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル基及び類似基が挙げられる。ハロアルキル基におけるアルキル基部分は上記アルキル基で任意に置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロ環基」とは、四員乃至七員の単環、又は七員乃至十員の二環を意味し、ヘテロ環は飽和、不飽和又は芳香族のものであってもよく、その中に、それぞれ窒素、酸素や硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、且つその中に、上記ヘテロ原子である窒素と硫黄は任意に酸化されていてもよく、ヘテロ原子である窒素は任意に四級化されていてもよく、上記いずれかのヘテロ環における二環にベンゼン環を融合させるものを含む。上記ヘテロ環はいかなるヘテロ原子又は炭素原子によって繋がる。例としてのヘテロ環基は、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタム、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及び類似の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に定めない限り、「ヘテロ環基」は本発明に記載の置換基で任意に置換されていてもよい。したがって、「置換されてもよいヘテロ環基」は置換されていないヘテロ環基、及び置換されたヘテロ環基を含む。
【００３８】
「置換基」はカルボニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａを含み、その中、ＲａとＲｂは同一でも異なってもよく、それぞれ水素、アルキル基、ハロアルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アリール基または置換アリール基である。
【００３９】
本発明の各々態様において、上記キラル中心は単純なＲ又はＳ配置である。
【００４０】
好ましい態様において、上記キラル中心はＳ配置であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基から選ばれるものであり、Ｒ２はメチル基、水素原子から選ばれるものであり、Ｒ３は３−ピリジル基、２−チエニル基から選ばれるものであり、Ｒ４は４−メチルフェニル基、４−ニトロフェニル基から選ばれるものである。より好ましいのは、Ｒ１がｎ−プロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が２−チエニル基、Ｒ４が４−メチルフェニルである。即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物は（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールであり、一般式（ＩＩ）で表される化合物は（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトールであり、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルである。
【００４１】
化学反応式は次のように示す。
【００４２】
【化８】
0005643467.tif 000009
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は１．１〜５．０：１であり、好ましくは１．５：１である。これらの出発原料は従来技術における公知方法で調製されることが可能です。例えば、ＷＯ０１／３８３２１を参照できる。
【００４４】
亜硫酸塩と一般式（ＩＩ）で表される化合物とのモル比は０．８〜２．５：１であり、好ましくは１．３：１である。亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウムや亜硫酸カリウムを含むアルカリ金属亜硫酸塩、亜硫酸マグネシウムや亜硫酸カルシウムを含むアルカリ土類金属亜硫酸塩、又は亜硫酸アンモニウム、亜硫酸亜鉛を含むその他の亜硫酸塩であり、その中に、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムが好ましい。
【００４５】
加える亜硫酸塩は、反応過程におけるアルキル基化試薬、例えば、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物から生成された酸性副生成物を中和して、酸性副生成物がさらに一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を分解することを避けるだけではなく、酸化防止剤として、高温で長時間の反応条件で、フェノール性水酸基を含む一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸化されて副生成物を生じることが効果的に避けられるので、副生成物の発生を低減し、後期の分離及び精製工程が少なくなり、生産効率が向上するとともに、より完全に反応させて反応の収率を向上させる。
【００４６】
本発明の一態様において提供する一般式（Ｉ）で表される窒素置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの方法は、アルキル基化試薬の使用量を低減した状況で、大規模の工業的生産において最終生成物の高収率を保証し、工業生産のコストを大幅に低減することができる。
【００４７】
本発明の製造方法は、反応溶媒がキシレンであり、通常に反応温度が１４０〜１４５℃である。
【００４８】
本発明に提供する態様における上記方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を塩に転化する方法も含む。より具体的に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の第三級アミノ基は酸（ＨＸ）の条件下で第４級アンモニウム塩に転化されることは可能である。適用する酸の一つの例として塩素化水素が挙げられ、一般式（Ｉ）の塩酸塩が得られ、次の式で示す（ＸはＣｌ−）。
【００４９】
【化９】
0005643467.tif 000010
【００５０】
本発明の一態様に提供する一般式（Ｉ）で表される化合物はロチゴチンである。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は何ら限定されるものではない。
【００５２】
実施例１
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム０．６１ｋｇ（４．８７５ｍｏｌ）（モル比は０．５／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応は不完全であるため、引き続いて９６時間反応させた後、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は０．４０ｋｇであり、収率は１１．７％であった。
【００５３】
実施例２
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム０．９８ｋｇ（７．８０ｍｏｌ）（モル比は０．８／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４１ｋｇであり、収率は７０．３％であった。
【００５４】
実施例３
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（１１．２８ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル）４．７８ｋｇ（１６．９４ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料、亜硫酸ナトリウム１．８５ｋｇ（１４．６８ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［メチル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は３．０６ｋｇであり、収率は８３．７％であった。
【００５５】
実施例４
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−エチルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（１０．４６ｍｏｌ）、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．９１ｋｇ（１５．７０ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸カリウム２．１５ｋｇ（１３．６０ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［エチル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．９２ｋｇであり、収率は８２．６％であった。
【００５６】
実施例５
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．１２ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル３．８６ｋｇ（１３．７０ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸アンモニウム１．３８ｋｇ（１１．８７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．６０ｋｇであり、収率は７７．９％であった。
【００５７】
実施例６
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム３．０７ｋｇ（２４．３８ｍｏｌ）（モル比は２．５／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４７ｋｇであり、収率は７２．０％であった。
【００５８】
実施例７
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム３．６９ｋｇ（２９．２５ｍｏｌ）（モル比は３．０／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、酢酸エチルとヘキサン（１：１９）で溶出し、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は１．６４ｋｇであり、収率は４７．８％であった。
【００５９】
実施例８
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、補助剤／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１２．２８ｋｇ（９７．４９ｍｏｌ）（モル比は１０．０／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させ、４８時間を経た時に反応は不完全であるため、引き続いて７２時間を反応させる。分析によって生成物の混合物に多くの副生成物が存在し、目的とする生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールの分離は収率不良の原因で放棄された。
【００６０】
実施例９
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル２．２０ｋｇ（７．８０ｍｏｌ）（モル比は０．８／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は１．５１ｋｇであり、収率は４４．０％であった。
【００６１】
実施例１０
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル３．０２ｋｇ（１０．７２ｍｏｌ）（モル比は１．１／１，スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４０ｋｇであり、収率は７０．０％であった。
【００６２】
実施例１１
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル３．５７ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１，スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．６０ｋｇであり、収率は７５．８％であった。
【００６３】
実施例１２
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．８０ｋｇであり、収率は８１．７％であった。
【００６４】
実施例１３
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル１３．７５ｋｇ（４８．７５ｍｏｌ）（モル比は５．０／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４６ｋｇであり、収率は７１．８％であった。
【００６５】
実施例１４
（±）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．７４ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチル４．１２ｋｇ（１４．６２ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．６０ｋｇ（１２．６７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。６０時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（±）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．７０ｋｇであり、収率は７８．８％であった。
【００６６】
実施例１５
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．１２ｍｏｌ）、メタンスルホン酸ｎ−プロピル１．８９ｋｇ（１３．７０ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．４９ｋｇ（１１．８７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−（ジプロピルアミノ）−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．０５ｋｇであり、収率は７５．５％であった。
【００６７】
実施例１６
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．１２ｍｏｌ）、メタンスルホン酸ｎ−オクチル２．８５ｋｇ（１３．７０ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．４９ｋｇ（１１．８７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。６０時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−（Ｎ−オクチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．３７ｋｇであり、収率は７０．６％であった。
【００６８】
実施例１７
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（９．１２ｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−メトキシエチル２．１１ｋｇ（１３．７０ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．４９ｋｇ（１１．８７ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。６０時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−６−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．０５ｋｇであり、収率は７１．６％であった。
【００６９】
実施例１８
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（８．０８５ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（シクロヘキシルオキシ）エチル３．３５ｋｇ（１２．１４ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．３３ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−［Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−Ｎ−プロピルアミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４８ｋｇであり、収率は７４．８％であった。
【００７０】
実施例１９
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（８．０８５ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メチルフェニル）エチル３．２５ｋｇ（１２．１４ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．３３ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。４８時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−［Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．５２ｋｇであり、収率は７７．５％であった。
【００７１】
実施例２０
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−プロピルアミノ−１−ナフトール２．００ｋｇ（８．０８５ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（３−ピリジル）エチル３．１０ｋｇ（１２．１４ｍｏｌ）（モル比は１．５／１、スルホン酸エステル／出発原料）、亜硫酸ナトリウム１．３３ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）（モル比は１．３／１、亜硫酸ナトリウム／出発原料）及びキシレン２５Ｌを混合して還流させる。６０時間を経た時に反応を停止させて、温度を室温まで下げ、適量の水で洗浄し、活性炭を加えて脱色処理を行い、吸引ろ過し、静置して、有機相を保留させ、減圧濃縮して、生成物である（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−プロピル−６−［Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］−Ｎ−プロピルアミノ］−１−ナフトールが得られ、それを塩酸塩の形に転化し、生成物の量は２．４１ｋｇであり、収率は７６．６％であった。
【００７２】
試験例１：本発明とＷＯ０１／３８３２１の試験結果との比較
【００７３】
それぞれ本発明とＷＯ０１／３８３２１（従来技術）の技術案で窒素置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールを調製し、原料の使用量、炭酸ナトリウム／亜硫酸ナトリウムの使用量、反応規模及び最終収率を比較する。
【００７４】
データソース：ＷＯ０１／３８３２１実施例１−４の実験データ
【００７５】
本発明実施例１０−１３の実験データ
【００７６】
表１に示す結果から分かるように、ＷＯ０１／３８３２１から提供する製造方法はアルキル基化試薬であるスルホン酸エステルの使用量の向上で収率を向上させる必要がある。例えば実験室規模を例として、スルホン酸エステルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとのモル比が５である場合に限り、収率は８０％以上に達する。大規模の生産の場合に、収率は明らかに下がっており、５９％にしか達さない。本発明で提供する製造方法はスルホン酸エステルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとのモル比が１．１である場合に、大規模生産の際にも収率は依然として７０％以上に達することができる。したがって、本発明で提供する製造方法は、少量のアルキル基化試薬であるスルホン酸エステルを用い、高収率の最終生成物が得られ、より工業的大生産に適合し、より生産コストの低減に有利である。
【００７７】
【表１】
0005643467.tif 000011
【００７８】
＊塩基モル比とは、ＷＯ０１／３８３２１と本発明における炭酸ナトリウム／亜硫酸ナトリウムの出発原料である６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールに対する比例を指す
△４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとの比例
【００７９】
試験例２：亜硫酸ナトリウム使用量の選択性試験
【００８０】
４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとの比例を一定にして、反応生成物の収率を比較することによって、亜硫酸ナトリウムの最適使用量を確定する。
【００８１】
データソース：本発明実施例１−２，６−８，１２の実験データ
【００８２】
表２に示す結果から分かるように、亜硫酸ナトリウムと出発原料である６−アミノ５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとのモル比は０．８〜２．５である場合に、最終生成物の収率は７０％程度に達する。
【００８３】
【表２】
0005643467.tif 000012
【００８４】
＊亜硫酸ナトリウムモル比とは、亜硫酸ナトリウムの出発原料である６−アミノ５，６，７，８−テトラヒドロナフトールに対する比例を指す
△４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとの比例
【００８５】
試験例３：アルキル基化試薬であるスルホン酸エステルの使用量
【００８６】
亜硫酸ナトリウムの使用量を一定にして、反応生成物の収率を比較することによって、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとの比例、即アルキル基化試薬であるスルホン酸エステルの使用量を確定する。
【００８７】
データソース：本発明実施例９−１３の実験データ
【００８８】
表３に示す結果から分かるように、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとのモル比は１．１〜５．０：１である場合に、最終生成物の収率は７０％以上に達する。
【００８９】
【表３】
0005643467.tif 000013
【００９０】
＊亜硫酸ナトリウムモル比とは、亜硫酸ナトリウムの出発原料である６−アミノ５，６，７，８−テトラヒドロナフトールに対する比例を指す
△４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−チエニル）エチルと６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトールとの比