(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固定基体上に形成されるマイクロニードルシートのスタンパーであって、
シート状の弾性を有する母材の一方の表面から他方の表面に向かって形成された錐状の凹部と、
前記凹部の底から前記他方の表面に向かって形成された貫通孔とを有し、前記貫通孔は無負荷時は前記母材の弾性により閉じているマイクロニードルシート作製用のスタンパー。
【請求項２】
固定基体上に形成されるマイクロニードルシートのスタンパーの製造方法であって、
シート状の弾性を有する母材の一方の表面から他方の表面に向かって錐状の凹部を形成する工程と、
前記凹部の底から前記他方の表面に向かって貫通孔を形成する工程を有し、前記貫通孔は無負荷時は前記母材の弾性により閉じている雌型の製造方法。
【請求項３】
前記凹部を形成する工程は、
前記シート状の母材の前記一方の表面から錐状の凸部を有する原版を圧接する工程であり、
前記貫通孔を形成する工程は、
前記圧接した原版の凸部の先端を前記母材の前記他方の表面を穿通する工程である請求項２に記載されたスタンパーの製造方法。
【請求項４】
前記原版を圧接する工程では、
前記母材に樹脂を用い、加熱した前記原版を圧接する工程である請求項３に記載されたスタンパーの製造方法。
【請求項５】
固定基体上に形成されるマイクロニードルシートの製造方法であって、
シート状の弾性を有する母材の一方の表面から他方の表面に向かって錐状の凹部を形成する工程と、
前記凹部の底から前記他方の表面に向かって貫通孔を形成し、シート状のスタンパーを得る工程と、
前記スタンパーの前記一方の表面からニードル原料を注入する工程と、
前記一方の表面側に固定基材を貼り付ける工程を有し、前記貫通孔は無負荷時は前記母材の弾性により閉じているマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項６】
前記ニードル原料を注入する工程は、
最初に第１のニードル原料を注入する工程と、
続いて少なくとも第２のニードル原料を注入する工程である請求項５に記載されたマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記ニードル原料を注入する工程は、前記一方の表面側から加圧しながら注入する工程である請求項５または６のいずれかの請求項に記載されたマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項８】
前記ニードル原料を注入する工程は、前記他方の表面側から吸引しながら注入する工程である請求項５乃至６のいずれかの請求項に記載されたマイクロニードルシートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の表皮に薬物を注入するマイクロニードルシートに関し、特にマイクロニードルを作製する鋳型であるスタンパーとそれを用いたマイクロニードルシートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルシートは、長さおよそ１μｍから５００μｍで、根元の断面径と長さの比率が、断面径：長さ＝１：１．５及至１：３と高いアスペクト比を有する微小針をシート基体上に所定の密度で配置したものである。これは人体の主として皮膚部分に当てて、マイクロニードル（以下単に「ニードル」ともいう。）を皮膚内の表皮部分に挿入し、薬物を注入するために用いられる。
【０００３】
マイクロニードルの長さは数百μｍ程度であるので、ほとんど痒痛を伴わない。また、シートを皮膚から除去した際に、マイクロニードルが皮膚内に残留しても、人体に支障が生じないように、マイクロニードル部分は自己溶解性物質で形成される。
【０００４】
図８を参照して、マイクロニードルシートの一般的な製造方法を説明する。マイクロニードルシートの原版９０は、微細機械加工や真空処理、フォトリゾグラフィーといった方法で作製される。ニードルの長さ９３は上述したように数百μｍ以下の錐形状をしている。断面は円、角、楕円などがある。ニードルは微小なサイズであるので、原版板９１からニードル９２を削り出しで形成するのが好ましい。
【０００５】
次にスタンパーの母材８１に原版９０を押しつけてスタンパー８０（マイクロニードルシートの鋳型）を作製する。そして、スタンパー８０に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５を流し込み、乾燥後、固定基材８８に貼り付け剥離転写することで、マイクロニードルシート７７を得ることができる（特許文献１参照）。
【０００６】
ここで、スタンパー８０の作製方法としては、母材８１に原版９０を押しつけるのではなく、原版９０に溶解した樹脂を流し込んで乾燥後剥離する方法もある（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−２４５９５５号
【特許文献２】特開２００８−００６１７８号
【特許文献３】特開２００９−０８３１２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
いずれにしても、マイクロニードルシートは、作製されたスタンパーにニードルの原料を流し込み、作製される。しかし、スタンパーの凹部は大変微小な寸法であるので、空気や表面張力によってマイクロニードルの原料は容易にスタンパーの凹部に充填されない。
【０００９】
より具体的には、図８（ｃ）で、スタンパー８１に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５を流し込む際に、スタンパーの凹部に空気７２が存在してしまい、スタンパーから剥離した際に空気７２があった部分（７３）については、ニードルが不完全な形状にしか形成できない（図８（ｄ））ということである。
【００１０】
この課題は、特許文献２および３にも開示されている。特許文献２では、スタンパーに原料を充填する際に、減圧状態で行うことが開示されている。また、特許文献３には原料側から加圧してスタンパーの凹部に充填させることが開示されている。しかし、多数のマイクロニードルを配置する場合は、いくつかの凹部に原料が充填されず計画されたすべてのマイクロニードルを植栽できない場合があるという課題は存在していた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は上記課題に鑑みて想到されたもので、具体的には、
固定基体上に形成されるマイクロニードルシートのスタンパーであって、
シート状の弾性を有する母材の一方の表面から他方の表面に向かって形成された錐状の凹部と、
前記凹部の底から前記他方の表面に向かって形成された貫通孔とを有し、前記貫通孔は無負荷時は前記母材の弾性により閉じているマイクロニードルシート作製用のスタンパーを提供するものである。また、本発明のスタンパーの製造方法および本スタンパーを用いたマイクロニードルシートの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、スタンパーの凹部の底に、スタンパーの反対面まで貫通する貫通孔を設けたので、スタンパーの凹部に空気が溜まっていたとしても、空気が容易に抜けるので、すべてのスタンパーの凹部に原料を充填することができ、予定されたすべての本数のマイクロニードルが形成されたマイクロニードルシートを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明のスタンパーの概略図である。
【図２】本発明のスタンパーの製造工程を示す図である。
【図３】本発明のスタンパーの他の製造工程を示す図である。
【図４】本発明のスタンパーのさらに別の製造工程を示す図である。
【図５】本発明のスタンパーを用いたマイクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【図６】本発明のスタンパーを用いたマイクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【図７】本発明のスタンパーを用いた他のマイクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【図８】従来のスタンパーを用いたマイクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（実施の形態１）
図１に本発明のマイクロニードルシートのスタンパー１を示す。スタンパー１はシート状の母材２に錐状の凹部３が形成されたものである。母材２の材質は特に限定されるものではないが、医薬品であるため、コンタミネーション（汚染）がされにくい材質または人体に影響のない材質が良い。例えば、金属であればＳＵＳ３１６Ｌ、ハステロイ、プラスチックであればＰＴＦＥ、ポリプロピレン、ポリエチレンなどが好適に用いられる。凹部３の底部分には母材の他の面に貫通する貫通孔４が形成されている。貫通孔４はマイクロニードルの原料が凹部３に充填されるように、凹部に溜まった空気が抜ければよく、常に有限長の径の孔があいていなくてもよい。すなわち、貫通した切れ目が形成されており、通常は閉じているように見えても、原料を充填する際に空気が抜ければよい。
【００１５】
次に本発明のスタンパーの製造方法を例示するが、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において、これらの製造方法に限定されるものではない。
【００１６】
図２（ａ）を参照して、原版１０は平面状の本体１１に錐状の突起１２を形成させたもので、材質は特に限定されないものの、加工性に優れた金属が好適に利用できる。錐状の突起は微小であるし、根元と先端で断面がことなるから、被切削性の高い材料がよい。例えば、銅、アルミ、ニッケル、シリコンなどが利用できる。また、突起１２は本体１１からの削り出しによる加工のほか、フォトリソグラフィーを用いた方法で形成してもよい。
【００１７】
突起１２は、本体１１上に高さ１μｍから５００μｍ程度の高さ１３を有する。マイクロニードルシートを用いて薬物等を注入させる表皮は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層で形成されるが、角質層は体の部位によって厚さが異なるので、経皮投与させたい体の部位と薬物によって突起の高さは変更される場合があるからである。
【００１８】
突起１２は根元の断面径と長さの比率が断面径：長さ＝１：１．５及至１：３の比較的高いアスペクト比を有する針形状を有する。使用する部位によって変更される場合があるからである。その断面形状に特に限定はなく、円形、楕円形、正方形を含む方形などが好適に適用される。また、突起表面に溝が形成されていてもよい。その溝形状が反映されたマイクロニードルは、皮膚への挿入をスムースにできる場合があるからである。
【００１９】
次に図２（ｂ）を参照して、スタンパー１の母材２に、原版１０を押しつけ、母材表面に錐状の凹部３を形成させる。母材２は、上述したように有機化合物（プラスチック）が主として利用することができる。本発明は母材の表面から裏面に向けて貫通孔が形成されるので、厚みの選択は重要である。スタンパー１に形成する凹部３の深さより１０μｍ以上、５０μｍ以下の厚さが好ましい。厚すぎると凹部を形成した後で貫通孔を形成できなくなるからである。
【００２０】
母材２として主に用いられる有機化合物は、錐状の突起１２が表面から圧着されると、一部塑性変形を生じるが、弾性変形の部分も残り、突起１２が脱抜されると、凹部３は原版の突起１２によって押し広げられた形状よりも小さくなる場合がある。従って、原版の突起１２は作製したいスタンパーの凹部より割増のサイズを用意するのがよい。
【００２１】
次に図２（ｃ）を参照して、スタンパー１の凹部３の底に貫通孔４を形成する。貫通孔は、マイクロドリル７０で開けることができる。なお、マイクロドリルは、螺旋刃が形成されていない針状の突起を穿通することで貫通孔を形成してもよい。
【００２２】
この観点から、図３（ａ）に示すように、予め基材の厚み５を原版の突起１２よりわずかに薄く選定しておき、原版を圧接する際に、原版の突起が基材を穿通するようにして貫通孔を形成してもよい。この場合は、原版を圧接する工程と、貫通孔を形成する工程を同時に行ったことになる。また、この結果、図３（ｂ）に示すようにスタンパー１は、母材２の表面から裏面にかけて、断面積が変化する貫通孔４を有することとなる。
【００２３】
また、図４には、原版１０の突起１２及びスタンパーを予め加熱しておく場合を示す。スタンパーの母材２はいわゆるプラスチックであるので、突起１２が母材２の溶融温度より高ければ、容易に塑性変形を生じさせることができる。この場合は、突起１２が母材２に挿入し離形される際に、母材表面部分が熱を受け変形するので、常温まで冷却させた後に原版とスタンパーを離形させる事が好ましい。
【００２４】
原版１０の突起１２を加熱しておく場合でも、母材２の厚みの途中まで凹部を形成しておいてから、貫通孔を形成してもよいし、原版１０の突起１２をスタンパー母材２の裏面まで貫通させて、凹部と貫通孔を同時に形成してもよい。図４は後者の方法でスタンパーを形成する場合を示す。
【００２５】
なお、図４のように、原版１０の突起１２で母材２を貫通させる場合は、原版１０の突起１２はそのままマイクロニードルの形状に反映されない。従って、作製した図４のスタンパー１によって作られるマイクロニードルの根元の断面径と長さの比率が、断面径：長さ＝１：１．５及至１：３のアスペクト比を有するように、スタンパー１は製造される。
【００２６】
以上のようにして作製されたスタンパーでマイクロニードルシートを作製する。図５を参照して、マイクロニードルシートは、ニードル原料２０をスタンパー１に塗布することで作製する（図５（ａ））。ニードル原料２０は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚からはがした際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりして全部回収できない場合もある。その際、体内で吸収される材料であれば、安全だからである。具体的には洩糸性物質などを主成分とした材料であるのが好ましい。また、ニードル原料に薬物を予め混入させておいてもよい。ここで薬物とは生理活性作用を有する純粋な化学物質のことで、インスリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、インターフェロン等のペプチド蛋白薬や、高分子薬、ビタミンＣ等が挙げられ、これらを主成分とする物であっても良い。
【００２７】
図５（ｂ）を参照して、本発明のスタンパー１は、凹部３の底に貫通孔４が形成されているので、ニードル原料をスタンパーに注入するのは、塗布するだけでニードル原料は凹部へ充填される。すなわち、スタンパー１の凹部３の底に空気７２があったとしても、貫通孔４を通って、容易に排出され、ニードル原料は凹部３に充填される。もちろん、塗布した後に加圧１５してもよい（図６（ａ））。加圧すれば、スタンパーの凹部３の底にたまった空気はより容易に抜くことができる。
【００２８】
また、多孔質の固体で形成した平面台１８上にスタンパー１を配置し、平面台１８の裏面から陰圧１６をかけながらニードル原料２０を塗布してもよい（図６（ｂ）参照）。この場合も、スタンパーの凹部３へ容易にニードル原料を注入することができる。また、平面台１８の上面から加圧１５し、裏面から陰圧１６をかければさらによい。
【００２９】
スタンパー１にニードル原料２０を塗布した後、乾燥させ、スタンパーから剥離することでマイクロニードルシート３０が完成する（図６（ｃ）参照）。スタンパー１からの剥離は、固定基材８８を乾燥したニードル原料２０の裏面から貼り付け、スタンパーから引きはがす。スタンパーから剥離したマイクロニードルシート３０に、薬物が仕込まれていない場合は、スタンパーから剥離後、ニードル部分３１に薬物を散布するなどする。
【００３０】
以上のように本発明のスタンパーは、ニードルを形成する凹部の底にスタンパーの対向面まで貫通する貫通孔が穿設されているので、凹部に空気が入っても容易に抜けるので、完成度の高い、すなわち不完全なニードルのないマイクロニードルシートを得ることができる。
【００３１】
（実施の形態２）
図７にはマイクロニードルシートの他の実施形態を示す。スタンパーの作製方法までは実施の形態１と同じである。ニードル原料に薬物を混入させる場合は、シート基材部分にも薬物が分散される。しかし、基材部分は基本的に皮膚表面に触れることはあるが、表皮内に薬物が注入されるわけではない。そこで、本実施の形態では、薬物をニードル先端部分に集中させる。
【００３２】
最初にスタンパーに薬物２１を塗布する（図７（ａ））。この時に薬物２１はスタンパー１の凹部３の底部に溜る程度に塗布する。塗布は薬物を希釈した溶液をスタンパー上に塗布する。その後、スキージなどで余分な溶液をかきとればより好適である。もちろん、塗布後、加圧したり裏面から陰圧をかけてもよい。
【００３３】
薬物溶液２１は、乾燥した後、スタンパーの凹部３の内面および底部にとどまる（図７（ｂ））。次にニードル原料２０を塗布する（図７（ｃ））。ニードル原料はスタンパーの凹部の部分では、スタンパーの材料に直接接触するのではないので、濡れよく塗布することができ、空気が溜ることはない。
【００３４】
なお、スキージで余分な薬物溶液をかき取った後、直ちに、ニードル原料を塗布し、加圧若しくは裏面から陰圧をかけてもよい。この場合は、ｗｅｔ−ｏｎ−ｗｅｔの塗布となるので、実施の形態１同様、塗布するだけで貫通孔から空気が抜け、先端に薬物を含むマイクロニードルシートを得ることができる。
【００３５】
最後に固定基材８８を乾燥したニードル原料の裏面に貼り付け、スタンパー１から剥離させる。ここで、得られたマイクロニードルシート３２は、ニードルの先端には薬物２１が配置されたマイクロニードルシートである。
【００３６】
なお、本実施の形態では、薬物を含有する層と、ニードルを構成する層の２層によってマイクロニードルシートを構成したが、３層以上の層構造を有していてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明は、薬物を表皮に注入するマイクロニードルシートだけでなく、基材上に微小突起を生成する方法に広く利用することができる。
【符号の説明】
【００３８】
１  スタンパー
２  母材
３  凹部
４  貫通孔
５  母材厚み
１０  原版
１１  原版本体
１２  突起
１３  突起高さ
１５  圧力
１６  陰圧
１８  多孔質固体の平面台
２０  ニードル原料
２１  薬物
３０、３２  マイクロニードルシート
３１  ニードル
７０  マイクロドリル
７２  空気
７７  マイクロニードルシート
８０  従来のスタンパー
８１  従来のスタンパー母材
８５  ニードル原料
８８  固定基材
９０  原版
９１  本体
９２  突起
９３  突起の長さ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0005558772.tif 000007
【図７】
0005558772.tif 000008
【図８】
0005558772.tif 000009