(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【化４】
0005415561.tif 000017
で示される化合物１を５０％w/w〜９５％w/wの存在量で、ヒドロキシプロピルセルロースを１％w/w〜４％w/wの存在量で、そして少なくとも一種の賦形剤を最大４９％w/wの存在量で含む医薬組成物。
【請求項２】
化合物１が６０％w/w〜９０％w/wの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物１が７０％w/w〜８５％w/wの量で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルセルロースが１．５％w/w〜４％w/wの量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルセルロースが２％w/w〜３％w/wの量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤が圧縮助剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
圧縮助剤が乳糖一水和物、微結晶性セルロース、デンプン１５００及び無水乳糖からなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
圧縮助剤が最大４９％w/wの量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、セルロース及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が最大１０％w/wの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
流動促進剤がタルク、コロイド状二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
流動促進剤が最大５％w/wの量で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム及びベヘン酸グリセリルからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
潤滑剤が最大２％w/wの量で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
フィルムコーティング剤が二酸化チタン及びタルクを含有するヒプロメロース又はポリビニルアルコールベースのコーティング剤、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティング組成物及びＡｄｖａｎｔｉａ（登録商標）フィルムコーティング剤からなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
コーティング剤が最大５％w/wの量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が顆粒形態であり、０．３５g/cc以上のかさ密度を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒドロキシプロピルセルロースが２５°Ｃ、１〜５％w/wの水溶液濃度で、５〜１５００mPa sの範囲の粘度を有し、分子量が８０，０００〜１，１５０，０００ダルトンの範囲である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成が下記：
【表１３】
0005415561.tif 000018
で示される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成が下記：
【表１４】
0005415561.tif 000019
で示される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成物が錠剤の形態である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により媒介される疾患の処置のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療で使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いかさ密度、改善した圧縮及び流動に適する小さい顆粒サイズ並びに速い溶解プロファイルを提供する、イソ酪酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−２−イソブチリルオキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル及びヒドロキシプロピルセルロースの新規な製剤を提供する。
【０００２】
イソ酪酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−２−イソブチリルオキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（化合物１）はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤のプロドラッグである。化合物１はWO2007/065829に記載のようにして調製することができる。Ｃ型肝炎ウイルスは肝臓を侵す血液感染性疾患である。この感染は無症候性であることが多いが、一度疾患が成立すると、慢性感染により肝炎を引き起こす可能性がある（慢性肝炎）。Ｃ型肝炎ウイルスに対する有効なワクチンはない。
【０００３】
【化１】
0005415561.tif 000002
【０００４】
化合物１は、Ｃ型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝臓感染症を処置するために医療機関において評価されている。推定一日用量は１g〜２gであるが、そのため患者に最良の治療計画を提供するためには製剤中の薬物充填量を高くする必要がある。化合物１はpKa３．５の弱塩基であるため、製剤がｐＨ依存性の溶解度に関する制限を解決するために即時放出（ＩＲ）プロファイルを有する必要がある（図１参照）。図１に示すように、薬物溶解度はｐＨ＞４で急激に低下し、このことは生理学的に適切なｐＨにおいて薬物吸収が溶解速度律速となる可能性があることを示唆する。高用量及び即時放出プロファイルの要求は、製剤原料が低いかさ密度（０．０４〜０．３g/cc）を有することからさらに困難となる。通常使用される賦形剤を用いた従来の製造技術には複数の高密度化工程を用いる必要があり、さらに結合剤などの賦形剤が多量に必要である。多工程製造プロセスに加えて、多量の結合剤の使用は生成物の溶解に悪影響を及ぼし、結果として低いバイオアベイラビリティをもたらすこととなる。
【０００５】
患者に最良の処置形態を提供する商業的に製造可能な製剤が入手可能であるかどうかは、薬物開発プロセスの重要な要素である。薬物の安全性、効能及び許容性は、治療活性薬剤の用量、物理化学的及び生物薬学的特性によって決定される剤形の選択に大きく影響を受ける可能性がある。適切な製造技術及び薬学的に許容し得る賦形剤を使用して、このような化合物が示す多くの共通問題を解決することができる。例えば、生物薬学的な課題を解決するために頻繁に使用されるアプローチ方法には粒径の低下、脂質溶液化、固溶体への変換又は非晶質体の使用などの技術が挙げられる。同様に、低い粒子特性、例えば、賦形剤との混合での流動性及び圧縮性並びに造粒及び整粒などの加工に対応するために十分に確立されているアプローチ方法がある。造粒（乾／湿）、流動層造粒及び高剪断造粒などの製造技術は、流動、含量均一性及び圧縮に関連する製造上の問題を解決するために通常使用されるアプローチ方法である。同様に、化合物の低い生物薬学的特性を解決する多くの有用な技術がある。これらの課題解決に多くの技術が有用であるが、用量、溶解性及び低い物理化学的特性などのこれらの問題の組み合わせが適切な生成物を開発するうえで解決できない問題として存在し得る。従って、製造可能性、安定性、バイオアベイラビリティ及び患者利便性に関して最善の結果を提供するため、新規なアプローチ方法がこれらの生成物を製剤化するために頻繁に用いられる。
【０００６】
本発明は下記：
【０００７】
【化２】
0005415561.tif 000003
で示される化合物１を約５０％w/w〜約９５％w/wの量で、ヒドロキシプロピルセルロースを約１％w/w〜約４％w/wの量で、そして少なくとも一種の賦形剤を最大約４９％w/wの量で含む組成物を提供する。賦形剤は圧縮助剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、室温における化合物１のｐＨ溶解度プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、化合物１の顆粒のかさ密度に及ぼす結合剤タイプ及びその濃度の効果を示すグラフである。
【図３】図３は、化合物１の圧縮プロファイルに及ぼす結合剤タイプ及びその濃度の効果を示すグラフである。
【図４】図４は、化合物１のin vitro溶解プロファイル（USP II Apparatus、３７℃、５０rpm、１０００mLの０．００５ＮＨＣｌにおける）に及ぼす結合剤タイプ及びその濃度の効果を示すグラフである。
【図５】図５は、ATM Sonic Sifterを用いて振幅設定６で７分間測定した、化合物１の積算顆粒サイズに及ぼすヒドロキシプロピルセルロース等級の効果を示すグラフである。
【図６】図６は、Ｐｒｅｓｓｔｏｒ（登録商標）Compaction Simulator simulating Fette 2090を用いて５０rpmで測定した、化合物１の圧縮プロファイルに及ぼす様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースの効果を示すグラフである。
【図７】図７は、化合物１の溶解プロファイルに及ぼす様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースの効果を示すグラフである。
【図８】図８は、化合物１の溶解プロファイルに及ぼす結合剤の添加方法の効果を示すグラフである。
【０００９】
本発明は、化合物１と、化合物１の加工及び性能に関連する多くの望ましくない課題を解決し、患者に適した剤形を製造することができる結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との製剤を提供する。本発明の重要な特徴は、（ａ）結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを１〜４％w/wレベルで使用すること、（ｂ）最終生成物中に化合物１を５０〜９５％w/wレベルで充填すること、（ｃ）表面活性剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用すること、（ｄ）最終剤形のための全体的な組成及び製造プロセス、（ｅ）４５分以内で化合物１の単位用量の８０％放出をもたらす溶解プロファイル及び（ｆ）別の方法を用いて調製した製剤と比較して改善した化合物１のバイオアベイラビリティである。化合物１の適切な剤形の開発には、上記の化合物１の特性を低い使用レベルで提供することができる高機能性賦形剤の使用が必要とされる。従来の結合剤では化合物１の適切な高密度化を提供するために５〜１０％w/wレベルが必要であるため、最終生成物中の化合物１の薬物充填量が減少する。驚くべきことに、化合物１の場合には、ヒドロキシプロピルセルロースはわずか１〜４％w/wの結合剤レベルで必要な顆粒密度を提供することが明らかとなった。
【００１０】
本明細書で使用する下記の用語は以下に示す意味を有する。
【００１１】
用語「ＡＰＩ」は活性な薬学的成分を指す。
【００１２】
用語「賦形剤」は、活性な薬学的成分に対して担体として使用する不活性物質を指す。賦形剤は活性な薬学的成分の吸収を促進するため、製剤をかさ上げして製造プロセスを容易にするため又は活性な薬学的成分の安定性を高めるために使用することができる。賦形剤の例には抗接着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤／希釈剤、香味剤及び着色剤、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤及び甘味料が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１３】
薬学的に許容し得る担体、賦形剤などの用語「薬学的に許容し得る」は、特定の化合物が投与される対象に薬理学的に許容し得るもので、実質的に非毒性であることを意味する。
【００１４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導される塩、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。塩基付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導される塩が挙げられる。薬学的化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理化学的安定性、吸湿性及び溶解性を得るための製薬化学者に公知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照されたい。  
【００１５】
用語「プロドラッグ」は変換を受けた後にその薬理効果を発揮する化合物を指す。また、薬学的問題を解決するための薬物の化学修飾は「薬物潜在化（drug latentiation）」とも呼ばれている。薬物潜在化とは生物学的に活性な化合物を化学修飾して、in vivoで酵素の作用を受けると親化合物を遊離するような新たな化合物を形成することである。親化合物の化学的変化は、物理化学的特性の変化が吸収、分布及び酵素的代謝に影響を及ぼすような変化である。また、薬物潜在化の定義は、親化合物の非酵素的再生も包含するよう拡張されている。再生は加水分解、解離及び必ずしも酵素が関与しないその他の反応の結果として生じる。プロドラッグ、潜在化された薬物、および生体内可逆的誘導体という用語は互換的に使用される。推論の結果、潜在化は生物学的に活性な親分子のin vivoでの再生に関わる時間差要素または時間的成分を含意する。プロドラッグという用語は、潜在化された薬物誘導体並びに投与された後に受容体と結合する実際の物質に変換される物質も含有するという点で包括的である。プロドラッグという用語は、生体内変換を受けてからその薬理学的作用を示す薬剤に対する総称である。
【００１６】
本発明は下記：
【００１７】
【化３】
0005415561.tif 000004
で示される化合物１を約５０％w/w〜約９５％w/wの存在量で、ヒドロキシプロピルセルロースを約１％w/w〜約４％w/wの存在量で、そして少なくとも一種の賦形剤を最大約４９％w/wの存在量で含む組成物を提供する。賦形剤は圧縮助剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、フィルムコーティング剤、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。
【００１８】
上記で示したように、化合物１は約５０％w/w〜約９５％w/w、好ましくは約６０％w/w〜約９０％w/w、より好ましくは約７０％w/w〜約８５％w/w、最も好ましくは約７５％w/w〜約８０％w/wの量で存在することができる。
【００１９】
ヒドロキシプロピルセルロースは約１％w/w〜約４％w/w、好ましくは約１．５％w/w〜約４％w/w、より好ましくは約２％w/w〜約３％w/w、最も好ましくは約２．５％w/wの量で存在することができる。
【００２０】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、セルロースとプロピレンオキシドを反応させることで生成する非イオン性水溶性セルロースエーテルである。ヒドロキシプロピルセルロースは多くの極性有機溶媒に可溶である。また、３８℃以下の水には可溶であるが、４５℃以上では不溶となる。これは膜形成特性を示すが、溶液の低い表面及び界面張力により可塑剤なしで柔軟性及び接着性をもたらす。これは増粘特性及び安定化特性を示し、広範な粘性及び分子量で用いることができる。
【００２１】
好ましくは、本発明の組成物は錠剤の形態である。錠剤は活性な薬学的成分と賦形剤（不活性成分）との混合物（通常粉末形態）であり、プレス又は圧縮して固体にしたものである。賦形剤には結合剤（一緒になって錠剤の保持性を高める）、圧縮助剤、崩壊剤（消化管で錠剤を崩壊させる）、流動促進剤（流動を促進する）、潤滑剤（効率的に錠剤化を進める）及びフィルムコーティング剤（錠剤成分の味を隠し、錠剤をより滑らかにし飲み込み易くし、そして環境耐性を高め貯蔵期間を延長する）を挙げることができる。圧縮錠剤は活性な薬学的成分に用いられる最も一般的な剤形である。錠剤加工において、全ての成分が十分に乾燥されており、粉末又は顆粒であって、粒径がある程度均一であり、そして自由に流動することが重要である。混合した粒径の粉末は振動操作により分離することができるが、薬物又は活性な薬学的成分の含量均一性が低い錠剤が得られる。
【００２２】
圧縮助剤は本発明の組成物に、最大約４９％w/w、好ましくは約１〜約４０％w/w、より好ましくは約３〜約２０％w/w、最も好ましくは約１２％w/wの量で存在することができる。圧縮助剤の例には乳糖一水和物、微結晶性セルロース、デンプン１５００及び無水乳糖が挙げられるがこれらに限定されない。微結晶性セルロースが好ましい圧縮助剤である。
【００２３】
崩壊剤は本発明の組成物に、最大約１０％w/w、好ましくは約８〜約１％w/w、より好ましくは約６〜約２％w/w、最も好ましくは約３．５％w/wの量で存在することができる。崩壊剤の例にはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、セルロース及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるがこれらに限定されない。クロスカルメロースナトリウムが好ましい崩壊剤である。
【００２４】
流動促進剤は本発明の組成物に、最大約５％w/w、好ましくは約４〜約０．５％w/w、より好ましくは約３〜約０．７５％w/w、最も好ましくは約２％w/wの量で存在することができる。流動促進剤には、タルク、コロイド状二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンが挙げられるがこれらに限定されない。タルクが好ましい流動促進剤である。
【００２５】
潤滑剤は本発明の組成物に、最大約２％w/w、好ましくは約１．７５〜約０．２５％w/w、より好ましくは約１．７５〜約０．５％w/w、さらにより好ましくは約１．０〜約０．５％w/w、最も好ましくは約０．５％w/wの量で存在することができる。潤滑剤の例にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム及びベヘン酸グリセリルが挙げられるがこれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムが好ましい潤滑剤である。
【００２６】
フィルムコーティング剤は本発明の組成物中に、最大約５％w/w、好ましくは約４〜約１％w/w、より好ましくは約３〜約２％w/w、最も好ましくは約２．５％w/wの量で存在することができる。フィルムコーティング剤には、非限定的に、二酸化チタン、タルク、場合によりＯｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティング組成物（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）及びＡｄｖａｎｔｉａ（登録商標）フィルムコーティング組成物（ＩＳＰ）などの数種類の市販のコンプリートコーティング系で利用可能な着色剤を含有するヒプロメロース又はポリビニルアルコールベースのコーティング剤が挙げられ、あるいは個々の成分を混合して製造することができる。
【００２７】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティング組成物（Colorcon, Inc.から入手可能）は１工程フィルムコーティング系であり、これはポリマー、可塑剤及び顔料と組み合わせて、必要であれば、乾燥濃縮物にしたものである。コーティング剤は明瞭なロゴ表示、高い抗張力及び接着性などのフィルム形成機能を提供する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、本発明の好ましいフィルムコーティング組成物である。
【００２８】
本発明の組成物の好ましい調製方法には、造粒液を使用する又は使用しない高剪断造粒法、低高剪断造粒法、湿式造粒法、乾式造粒法、流動層乾燥法、ミリング、配合、圧縮、及びフィルムコーティング法、流動層造粒法、ローラー圧縮法、及び押出し造粒法が挙げられる。より好ましい造粒様式は流動層乾燥法を用いる高剪断造粒法及び流動層造粒法、最も好ましくは高剪断造粒法である。圧縮錠剤は材料を圧縮するために高圧をかけて得られる。成分を単純混合で十分に均一混合できない場合、圧縮する前に成分を造粒して、最終的に得られる錠剤に活性な薬学的成分を均一に分布させる必要がある。２種類の基本的技術、即ち、湿式造粒法及び乾式造粒法が錠剤にするための造粒用粉末を調製するために使用されている。十分に混合可能な粉末では造粒は不要であり、直接打錠法により錠剤に圧縮することができる。
【００２９】
高剪断造粒法は、錠剤化又はコーティングのために粉末を高密度の顆粒にするための効果的な手段である。顆粒を作製するために、粉末をミキシングボウルに加えて、ボウルを密閉する。必要であれば、乾燥結合剤を粉末とともに添加してもよく、あるいは造粒液体に分散させてもよい。大きなインペラを所望の回転速度で回転させて、粉末を渦状に回転させる。粉末を一緒に配合した後、ポンプ又は加圧コンテナーを用いて液体を生成物に加える。ボウルに付属の切断器具（chopper tool）を超高速で回転させ、顆粒を切断し空気を除く。所望の最終顆粒サイズ及び密度が達成されるまで混合を続ける。終点は電力消費又は主要な混合器具の駆動部のトルクにより決定されることが多い。造粒された生成物は真空乾燥設備があるミキシングボウルであればその中で乾燥させることができ、あるいは取り出して流動層乾燥させるか又は強制空気オーブンで乾燥させてもよい。
【００３０】
湿式造粒法は、粉末混合物に液体の結合剤又は接着剤を加えるプロセスである。液体の量は適切に調整することができ、過剰な湿潤では顆粒を非常に固くし、湿潤が不十分な場合はそれらを非常に柔らかく、脆くする。水溶液は溶剤よりも取り扱いが安全であり有利である。
【００３１】
乾式造粒法は、造粒される生成物が湿気や熱に不安定である可能性がある場合に用いられるプロセスである。乾式造粒法はスラッギング操作を用いるプレス機又は一般的にチルソネーターとも呼ばれるローラー圧縮機で行うことができる。乾式造粒装置は適切な高密度化を達成するために広範な圧力及びローラータイプを設けている。しかし、このプロセスは適切な最終顆粒物を得るために圧縮工程を繰り返し行う必要があり得る。
【００３２】
流動層法は粒子材料の乾燥、冷却、凝集、造粒及びコーティングを含む。これは広範な熱感受性及び非熱感受性生成物の両方に適している。均一加工の条件は制御された速度条件下で生成物層に気体（通常空気）を通して流動状態を形成することにより達成する。流動層乾燥法では、熱は流動化気体により供給されるが、気体流が唯一の熱源である必要はない。熱を流動化層で浸漬された表面（パネル又はチューブ）を加熱することにより効果的に導入することができる。流動層冷却法では、冷却気体（通常周囲又は調整空気）が必要である。気体の調整は生成物を十分に冷却するために必要である。凝集及び造粒は加工されるフィード量及び目的の生成物の特性に従って様々な方法で行うことができる。
【００３３】
直接打錠法は、成分を変化させることなくその成分群を配合し錠剤プレスに供し錠剤を製造することができる場合に使用する方法である。この方法は錠剤の多くが直接打錠できない活性な薬学的成分を有するため一般的はではない。その理由として製剤化で使用する活性な薬学的成分の濃度又は賦形剤が直接打錠を妨げるためである。
【００３４】
錠剤プレス機はまた打錠機とも呼ばれ、わずか約０．５トンの圧力で一度に１個（単一工程プレス）、１時間に数千個ほどの錠剤を製造する小型で安価な卓上モデルから、かなりの高圧力で、１時間で数十万個〜数百万個の錠剤を製造することが可能な大型でコンピュータ制御された工業モデル（多回工程ロータリー又は偏心プレス機）まである。
【００３５】
今日、錠剤の多くが圧縮後コーティングされる。現在の錠剤コーティングは可塑剤及び顔料を含有するポリマー及び多糖ベースである。錠剤コーティング剤は錠剤の取り扱い易さを持続するのに十分な安定性及び強度を有する必要があり、コーティングプロセス中錠剤を互いに密着させてはならない。コーティングは不快な味がある錠剤に必要であり、平滑仕上げで大きな錠剤を飲み込み易くする。また、錠剤コーティングは湿気や酸化に不安定な成分の貯蔵期間を延長するために有用である。二酸化チタンのようなＯｐａｑｕｅ物質は光分解から感光性活性を保護することができる。
【００３６】
【表１】
0005415561.tif 000005
【００３７】
本発明の組成物を後述する実施例に従って調製することができる。本実施例は本発明の組成物の調製を例示の目的で示すものであって、制限するものではない。
【００３８】
実施例
本発明に従って、下記の実施例を結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを１〜４％w/wレベルで使用した、化合物１の組成物の好ましい調製方法を説明するために提供する。  
【００３９】
実施例Ｉ〜ＩＩＩ
従来の化合物１の組成物の調製方法
化合物１の好ましい剤形として錠剤を選択した。顆粒の製造は、錠剤化プロセスための円滑な加工を確実にするために、低密度の薬物を高密度化するための一般的なプラクティスである。満足のいく造粒を達成するために、直接粉末打錠法、乾燥又は湿式造粒法及びローラー圧縮法又は噴霧造粒法などの数種類の技術を単独で又は組み合わせて使用することができる。適切な造粒プロセスの選択は出発物質及び得られる顆粒の粒径、密度及び流動特性などの性質に依存している。これはこれらの性質が錠剤製造プロセスにおいて重要な効果を有し、またその溶解に影響する可能性があるためである。化合物１の場合には、約０．３g/cc〜約０．６g/cc、好ましくは０．３５g/cc以上、最も好ましくは０．４g/cc以上の適切なかさ密度を有する顆粒が、錠剤化プロセス中、適切な紛体流動及びより低い重量変動を達成するために必要である。表２に示すように、ローラー圧縮プロセスが、より高いローラー圧でさえも適切な高密度化を提供することができなかったのと同様に、活性な薬学的成分が極めて低いかさ密度であり、低い流動特性を有していたために直接粉末打錠法でも不可能であった。従来の試験では、適切な高密度化を湿式造粒法で達成できなかったが、それは従来の試験での優れた性能によりさらなる改善が求められた。
【００４０】
通常用いられる賦形剤、例えば、結合剤（ポビドン）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）、圧縮助剤（乳糖一水和物及び微結晶性セルロース）を使用した従来の錠剤の製造及び標準的な製造方法、例えば、高剪断造粒法、流動層乾燥法、ミリング、圧縮及びフィルムコーティング法では特に、流動特性及び重量変動に関して適切な品質を有する錠剤を得ることができなかった。製造プロセスを改善するために、結合剤を増量し（より高いかさ密度を得るために）、二重の高密度化プロセス、即ち、直接打錠法の前に高剪断造粒、その後乾式造粒（スラッギング）を行うことにより製剤を製造した。しかし、より高い結合剤レベル及び二重の高密度化を用いた場合、溶解プロセスに負の影響を与えた。さらに、この生成物は、また、薬物の結合並びに溶解の促進を達成するために湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを使用する必要があった。ラウリル硫酸ナトリウムの使用は、望ましくない副作用及び不十分な直接打錠法などのダウンストリームプロセスにおける問題があるため好ましくない。初期の試験に基づいて、生成物が複雑な製造プロセスの課題を有するだけではなく、溶解性が変化しやすいことも示された。
【００４１】
【表２】
0005415561.tif 000006
【００４２】
実施例ＩＶ〜ＩＸ
化合物１の組成物に及ぼす結合剤タイプ及び濃度の効果
生成物の製造方法及び性能を改善するために、湿式造粒プロセスをさらに最適化した。幾つかの市販の結合剤を評価した。下記の表３に示される実施例は様々な結合剤を用いた化合物１の医薬組成物を示している。
【００４３】
【表３】
0005415561.tif 000007
【００４４】
組成物ＩＶ〜ＩＸを高剪断造粒機及び流動層乾燥法を使用する従来の湿式造粒法を用いて製造した。結合剤を乾燥粉末混合物に加え、水を造粒液（プロセス中除去した）として使用した。圧縮助剤の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、流動促進剤（タルク）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドン）及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を外的に加え直接打錠法の最適化を達成することができる。表３にまとめ、図２に示すように、得られた顆粒のかさ密度は結合剤タイプによって影響を受けた。ヒプロメロースの場合では、粒径の増加に伴ってかさ密度が増加することが予想される知見であった。同様に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が顆粒サイズ又は密度に有意な影響を与えないことも理解できる。しかし、より小さい顆粒サイズの場合では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＣＰ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Aqualon division of Hercules Incorporated, Wilmington, DEより供給された）によってかさ密度が有意に増加したことは前例のない知見であった。ヒドロキシプロピルセルロースが通常用いられる結合剤であるが、ヒドロキシプロピルセルロースが適切な顆粒成長を示す低いかさ密度薬物に対して優れた高密度化特性を示す証拠はない。さらに、ポビドン及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を用いて製造した製剤は、また、おそらく不十分な造粒又は過剰な造粒が原因の低い圧縮特性を示した（図３）。この効果はヒドロキシプロピルセルロースによる優れた造粒並びに優れた高密度性によるものであった。  
【００４５】
この分析はさらに最終剤形の溶解性能に及ぼす結合剤の効果の評価にまで拡張された。錠剤を所望の硬度で圧縮し、５００mgの目的の活性重量にした。溶解についてＵＳＰＩＩ溶解装置を用いて調べた。図４に示すように、ヒドロキシプロピルセルロース製剤の溶解性能は、結合剤としてポリビニルピロリドンを含有する製剤よりも優れていた。
【００４６】
実施例ＩＶ〜ＩＸに示すように、化合物１の組成物にヒドロキシプロピルセルロースを使用することで、優れた生成物の加工及びロバスト性、例えば、（ａ）より高いかさ密度；（ｂ）改善した圧縮及び流動に適する粒径；（ｃ）良好な圧縮；及び（ｄ）より速い溶解プロファイルを確保するうえでいくつかの利点が提供される。要するに、化合物１の組成物の加工及び性能に関するこれらの利点の組み合わせはユニークであり予測することはできなかったであろう。
【００４７】
実施例Ｘ〜ＸＩＩＩ
化合物１の組成物に及ぼす様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースの効果
化合物１の剤形に対するヒドロキシプロピルセルロースの有益な効果をさらに試験するために、さらなる研究を表４で示すように設定した。Ａｑｕａｌｏｎ（Wilmington Delaware）により供給される４種の異なる等級のヒドロキシプロピルセルロース、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ、ヒドロキシプロピルセルロース−ＬＦ）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ（ＨＰＣ−ＥＦ、ヒドロキシプロピルセルロース−ＥＦ）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦ（ＨＰＣ−ＨＦ、ヒドロキシプロピルセルロース−ＨＦ）及びＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ（ＨＰＣ−ＭＦ、ヒドロキシプロピルセルロース−ＭＦ）を評価した。
【００４８】
Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）は広範な粘性範囲及び分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース製品の一種として提供され、Aqualon division of Hercules Incorporated, Wilmington, DEから供給される。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
組成物Ｘ〜ＸＩＩＩを従来の高剪断湿式造粒プロセスを用いて製造した。様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースを乾燥粉末混合物に加え、水を造粒液（プロセス中除去される）として使用した。圧縮助剤（ＭＣＣ）、流動促進剤（タルク）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン）及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を外用に加えて直接打錠法の最適化を達成した。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースの性能を顆粒のかさ密度、顆粒サイズ、圧縮及び溶解に及ぼす効果を用いて決定し、一方で他の全てのパラメーターを一定にした。表４に示すように、目的のかさ密度０．４g/ccが全ての等級で達成された。異なる等級でいくつかの差異が見られたが、これは、分子量又は溶液の粘性に基づいて説明することができなかった（表５に概要を示すように）。全ての等級がかさ密度及び粒径の観点から許容可能であるが、いくつかの違いが圧縮挙動及び溶解で観察された。Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦの圧縮プロファイルが許容範囲の下限であり、これはＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦの量をより多くすることが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦと同様の顆粒特性を達成するために必要であり得ることを示唆している。同様に、製剤ＸＩの溶解性がより低いことは、また、粒子の不十分な結合に起因している可能性がある。この結果に基づき、全ての等級のヒドロキシプロピルセルロースが化合物１の生成物において許容されるが、その使用レベルは圧縮及び溶解に関して最適化する必要があり得ることが明白である。Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ）は最も好ましいヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５３】
【表６】
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【００５４】
好ましいヒドロキシプロピルセルロースは、２５℃、１〜５％w/wの水溶液濃度で約５〜約１５００mPa sの粘度を示し、約８０，０００〜１，１５０，０００ダルトン、最も好ましくは９５，０００ダルトンの分子量を有する。
【００５５】
実施例ＸＩＶ〜ＸＶ
化合物１の組成物への結合剤の添加様式
実施例ＸＩＶ及びＸＶを調製し、顆粒のかさ密度及び溶解プロファイルを使用して、湿式造粒法中の結合剤の添加様式の効果を評価した。表６に示すように、同様のかさ密度は粉末塊に溶液として又は乾燥結合剤として結合剤を加えることで達成した。さらに、結合剤の添加様式は図８に示すように溶解プロファイルに効果を及ぼさないと考えられる。粉末塊への乾燥結合剤の添加は溶液調製の工程が不要となるため好ましい方法である。
【００５６】
【表７】
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【００５７】
実施例ＸＶＩ〜ＸＩＸ
化合物１の組成物に及ぼすＨＰＣ−ＬＦの濃度の効果
組成物ＸＶＩ〜ＸＩＸは湿式造粒プロセスを用いて調製することができる製剤及び様々な用量強度の錠剤を製造するための組成物を示す。様々な等級のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤溶液又は乾燥粉末混合物として加えることができ、水を造粒液（プロセス中除去することができる）として使用することができる。圧縮助剤（ＭＣＣ、デンプン１５００、還元糖及び非還元糖）、流動促進剤（タルク、コロイド状シリカ、ケイ酸塩）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、Ｌ−ＨＰＣ）及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル）を外用に加えて直接打錠法の最適化を達成した。錠剤は二酸化チタン及びタルクを含有するヒプロメロースベースのコーティングなどの標準的なフィルムコーティング組成物を用いてコーティングすることができる。
【００５８】
【表８】
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【００５９】
実施例ＸＸＩ〜ＸＸＩＩ
選択した化合物１の製剤のin-vivo性能
さらに医薬組成物のin vivo性能を評価し、表８に記載の製剤と比較した。表８に記載する「従来の製剤（Early formulation）」を、２工程の造粒プロセスを用いて製造し目的のかさ密度を達成した。また、これらの製剤は湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含有することで組成物の湿潤性及び溶解を増加させ、表１に記載の化合物１についての課題をいくつか解決する。一方で、「本願の製剤（Innovative formulation）」は、目的のかさ密度を達成するために１工程の造粒プロセスを必要としただけであった。「本願の製剤（Innovative formulation）」は「従来の製剤（Early formulation）」と比較し、ＡＰＩをより高いレベルでそして結合剤及び崩壊剤を低いレベルで含む。また、上記の変更により、「本願の製剤（Innovative formulation）」からは、より小さい錠剤（サイズ及び重量）が得られた。
【００６０】
サルでの研究において、本願の製剤（Later formulation）は従来の製剤（Early formulation）と比較しより高いＡＵＣ（〜１０％）及びＣｍａｘ（〜５０％）を達成した。さらに、本願の製剤（Innovative formulation）のＴｍａｘはサルではより短かった（表９）。健康なヒトボランティアでの研究から得られた薬物動態（ＰＫ）データから、サルの薬物動態研究から報告されたものと同じ観察結果が得られた（表１０）。また、湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含有する従来の製剤（Early formulation）と比較して、新規な製剤の薬物動態プロファイルにおける優れた性能も予測できない結果であった。効果の一部はヒドロキシプロピルセルロースの表面活性特性による可能性があるが、湿潤剤としてのラウリル硫酸ナトリウムに対するその同等性及び優位性は予想できなかった。従って、より良好な溶解及びバイオアベイラビリティを提供するヒドロキシプロピルセルロースの能力は有益な加工に加えて生成物に有意な利点を示す。
【００６１】
【表９】
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【００６２】
【表１０】
0005415561.tif 000014
【００６３】
【表１１】
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【００６４】
実施例ＸＸ
好ましい組成及び製造方法
様々な結合剤、生成物におけるその濃度及び添加様式並びにin vivo性能の評価に基づき、下記の製剤組成を本発明の好ましい実施態様として以下の表１１に示す。
【００６５】
【表１２】
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【００６６】
本発明の多くの実施態様を示したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくその基本構成を変更し本発明に利用する他の実施例を提供することができることは明らかである。そのような改変及び変化は全て、実施例に示した特定の実施態様よりも添付の特許請求の範囲に定義されるように本発明の範囲に包含されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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