(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有しており、且つボディマス指数が２６超のヒト男性の空腹時血糖値を低減させるための、１００％ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその塩及び０％ｃｉｓ−クロミフェンを含んで成る組成物。
【請求項２】
前記男性が１２５ｍｇ／ｄｌ〜１４０ｍｇ／ｄｌの間の空腹時血糖値を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記男性が１１０ｍｇ／ｄｌ〜１２５ｍｇ／ｄｌの間の空腹時血糖値を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記男性の空腹時血糖値を１１０ｍｇ／ｄｌ未満に低減する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ｔｒａｎｓ−クロミフェンが１２．５〜５０ｍｇの用量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ｔｒａｎｓ−クロミフェンが１２．５、２５、又は５０ｍｇの用量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記男性のテストステロン値が３００ｎｇ／ｄｌ未満である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１０月１６日に出願された米国特許仮出願第６０／９８０，３３４号の利益を請求するものであり、その内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、メタボリック症候群及びそれに関連する状態を治療するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、低又は正常低テストステロンを有する対象のメタボリック症候群及びそれに関連する状態を治療するための、ｔｒａｎｓ−クロミフェンが強化されたクロミフェンを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
メタボリック症候群は、腹部肥満、インスリン抵抗性又はグルコース不耐性、アテローム生成性脂質異常症、血栓形成促進性状態、炎症促進性状態、及び高血圧を含む、一個人における一群の代謝リスク因子を特徴とする。成人治療パネル（Adult Treatment Panel）によると、患者が以下の症状のうち少なくとも３つを顕在化させる場合、メタボリック症候群が存在すると定義される：ウエストが、男性の場合は少なくとも４０インチ、女性の場合は３５インチと測定されること；少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌの血清トリグリセリド値；男性では４０ｍｇ／ｄｌ未満、女性では５０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬコレステロール値、少なくとも１３５／８０ｍｍＨｇの血圧、及び少なくとも１１０ｍｇ／ｄｌの血糖（血清グルコース）。合衆国では２５％に達する人口が、メタボリック症候群に悩まされていると推測される。
【０００４】
メタボリック症候群の根本的な原因は、血液からグルコースを取り込むインスリンの能力が弱いインスリン抵抗性であると考えられている。このため、食後にグルコース値が上昇したままになる状態が引き起こされ、それに対して膵臓はインスリンを分泌することにより応答する。治療しないでおくと、メタボリック症候群は、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、及び動脈壁へのプラーク蓄積と関連する他の疾患のリスクを著しく増加させる。
【０００５】
男性において、空腹時インスリン値と血清テストステロンとの間の逆相関があることは、幾つかの研究によって実証されている。更に、血清テストステロンは、メタボリック症候群、並びに肥満及び２型真性糖尿病等の他のインスリン抵抗性状態を有する男性では、対照と比べて著しくより低い。しかしながら、これらの観察の根底にある機序は解明されていない。
【０００６】
ある最近の研究により、テストステロンとインスリンとの関係性は、ボディマス指数（ＢＭＩ）の変化により媒介され、低テストステロン値は、肥満、及びひいてはインスリン抵抗性を促進する脂肪酸代謝の調節異常に結びつく場合があることが示唆された。テストステロンとは対照的に、エストロゲン値とインスリン感受性との間には有意な関係性がないことが、その研究で見出された。
【０００７】
別の最近の研究では、広範囲のインスリン感受性を有する男性の視床下部−下垂体−性腺軸が評価された。この研究では、インスリン感受性とテストステロンとの間に正の関係性が観察されたが、インスリン感性と黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌パラメーターとの間には関係性が観察されず、インスリン抵抗性に関連する低テストステロンは、視床下部又は下垂体の欠損に起因しないが、むしろライディッヒ細胞機能の変化に起因することが示唆される。この点に関しては、ライディッヒ細胞ステロイド合成が、少なくともｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、ＬＨの脈動性分泌によるだけでなく、ホルモン、成長因子、サイトカイン、及びインスリンによっても調節されることが十分に確証されている。
【０００８】
男性においてアンドロゲン補給がインスリン感受性に与える影響に関するデータは、矛盾している。ある研究では、２型糖尿病の男性は、テストステロン補充をしても血糖管理の改善を示さなかったが、より多くの研究では、グリコヘモグロビンの著しい減少が示された。
【０００９】
テストステロンは、男性の健康全般に重大な役割を果たす主要な男性アンドロゲンである。テストステロンは、特定の生殖組織（精巣、前立腺、精巣上体、精嚢、及び陰茎）の発達及び維持、並びに男性の二次性徴にとって不可欠である。テストステロンは、性欲及び勃起機能に重要な役割を果たし、精子形成の開始及び維持に必要である。
【００１０】
テストステロン分泌は、一連のホルモンプロセスの最終産物である。視床下部で分泌されるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、下垂体前葉によって分泌される黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の脈動性分泌を制御する。ＬＨは、ひいては精巣のライディッヒ細胞におけるテストステロンの産生及び分泌を制御し、その一方でＦＳＨは、精子形成の誘導を支援する。
【００１１】
テストステロン欠乏症は、基礎疾患又は遺伝性疾患に起因する場合があり、老化の合併症であることも多い。例えば、原発性性腺機能低下症は、原発性精巣機能不全に起因する。この状況では、テストステロン値は低く、下垂体ゴナドトロピン値（ＬＨ及びＦＳＨ）は上昇する。二次性又は低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は、下垂体ゴナドトロピンの不適切な分泌による。低テストステロン値に加えて、ＬＨ及びＦＳＨ値は、低いか又は正常低である。成人テストステロン欠失症の続発症の幾つかには、以下を含む多種多様な症状が含まれる：性欲減退、勃起障害、精子減少症又は無精子症、二次性徴の非存在又は退行、進行性の筋腫量減少、疲労、憂うつ気分、及び骨粗しょう症のリスク増加。これらの障害の多くは、一般的に男性更年期障害と呼ばれる。
【００１２】
クロミフェン（図２）は、タモキシフェンに関連する抗エストロゲン剤であり、テストステロン値が低い男性の治療にも使用されている。クロミフェンは、視床下部での正常なエストロゲンフィードバック、及びその後の下垂体での負のフィードバックを阻止する。これは、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の増加に結びつく。男性では、ゴナドトロピン値のこうした増加は、精巣のライディッヒ細胞を刺激し、その結果としてより高い値のテストステロン産生がもたらされる。
【００１３】
Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1103, (1987)及びTenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1118 (1987)では、クロミフェンによる治療後に、若年男性及び高齢男性の両方のＦＳＨ、ＬＨが増加したことが見出された。これらの文献では、男性の遊離及び総テストステロンが増加し、若年男性が著しい増加を示したことも見出された。
【００１４】
Ernst et al., J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976)では、クロミフェンが、ｃｉｓ、−Ｚ−、クロミフェン（ｃｉｓ−クロミフェン又はズクロミフェン（zuclomiphene））及びｔｒａｎｓ−、Ｅ−、クロミフェン（ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はエンクロミフェン（enclomiphene））と呼ばれる２つの幾何異性体の混合物であることが示されている。Ernstらによると、ｔｒａｎｓ−クロミフェンＨＣＩは、１４９℃〜１５０．５℃の融点を有するが、ｃｉｓ−クロミフェンＨＣＩは、１５６．５℃〜１５８℃の融点を有する。Ernstらが更に言及するところによると、それ（トランス異性体）は抗エストロゲン性（ＡＥ）であるが、シス異性体は、より強力でよりエストロゲン性の形態であり、抗エストロゲン活性を有することも報告されている。著者らは、排卵活性に対するこの薬物の効果が両形態に起因すると考え、混合物がｔｒａｎｓ−クロミフェン単独より効果的であると述べている。トランス異性体は、視床下部の値で排卵を支援する。エストロゲン異性体ｃｉｓ−クロミフェンは、排卵に結びつく生理学的経路のどこか他の所で排卵の増強に寄与する。この異性体は、様々なｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有することも報告されている。更に、シス型は、単回投与後の１か月を超えて残留血中レベルを保つことが報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
クロミフェンは、現在のところシス及びトランス異性体の両方の混合物が、無排卵患者の受胎能増強用に承認されており、このクロミフェンは、約３０％〜５０％がシス異性体として存在する（メルクマニュアル）。クロミフェンは、排卵前のゴナドトロピン急上昇及びその後の卵胞破裂に終わる一連の内分泌事象を開始することにより、排卵を改善する。この薬物は、１００ｍｇまでの用量で５日間連日投与することが推奨されている。クロミフェンは、以下を含む多数の副作用にも関連している：かすみ目、腹部不快感、女性化乳房、精巣腫瘍、血管運動神経性紅潮、吐き気、及び頭痛。更に、他の研究では、クロミフェンが、遺伝毒性効果及び腫瘍増強効果の両方を有することが示唆されている。これらの知見の最終的な結論は、３０％から５０％のシス異性体を有するその現行構成のクロミフェンは、男性のテストステロン欠乏症を治療するための長期治療には容認され得ないだろうということである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、メタボリック症候群を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の抗エストロゲン剤又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法に関する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００１７】
本発明は、対象のメタボリック症候群を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、０％〜２９％重量／重量の（ｃｉｓ、−Ｚ−、ｔｒａｎｓ−クロミフェン）（以下「ｃｉｓ−クロミフェン」）及び１００％〜７１％重量／重量の（ｔｒａｎｓ−、Ｅ−、ｃｉｓ−クロミフェン）（以下「ｔｒａｎｓ−クロミフェン」）又はそれらの薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を投与することを含む方法にも関する。組成物は、ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその塩から本質的になっていてもよい。また、組成物は、ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその類似体からなっていてもよい。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００１８】
本発明は、メタボリック症候群の１つ又は複数の症状を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の抗エストロゲン剤又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法にも関する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００１９】
本発明は、対象の空腹時血糖障害を治療するための方法であって、対象に、有効量の抗エストロゲン剤又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法にも関する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。対象は、空腹時血糖値を低減することが望ましい又は必要である男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００２０】
本発明は、対象の空腹時血糖障害を治療するための方法であって、対象に、０％〜２９％重量／重量の（ｃｉｓ、−Ｚ−、ｔｒａｎｓ−クロミフェン）（以下「ｃｉｓ−クロミフェン」）及び１００％〜７１％重量／重量の（ｔｒａｎｓ−、Ｅ−、ｃｉｓ−クロミフェン）（以下「ｔｒａｎｓ−クロミフェン」）又はそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法にも関する。組成物は、ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその塩から本質的になっていてもよい。また、組成物は、ｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその類似体からなっていてもよい。対象は、血清グルコース値を低減することが望ましい又は必要である男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】健康な男性（若年及び高齢）における正常な分泌性総血清テストステロン特性を図に表したものである。
【図２】クエン酸クロミフェンの化学構造を示す図である。
【図３】クロミッド（クエン酸クロミフェン）、エンクロミッド（Enclomid）（ｔｒａｎｓ−クロミフェン）、及びズクロミッド（Zuclomid）（ｃｉｓ−クロミフェン）を用いた際の血清テストステロン値の時間的経過を図で実証したものである。
【図４】クロミッド（クエン酸クロミフェン）、エンクロミッド（ｔｒａｎｓ−クロミフェン）、及びズクロミッド（ｃｉｓ−クロミフェン）で治療した雄ヒヒのコレステロール値の時間的経過を図で実証したものである。
【図５】テストステロン値に対するAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）の効果を実証する図である。
【図６】ＬＨ値に対するAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）の効果を実証する図である。
【図７】ＦＳＨ値に対するAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）の効果を実証する図である。
【図８】Androxal（登録商標）、Androgel（登録商標）、及びプラセボ治療群の基線血糖を実証する図である。
【図９】血糖値に対するAndroxal（登録商標）の効果を実証する図である。
【図１０】血糖値に対するAndrogel（登録商標）の効果を実証する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、メタボリック症候群及びそれに関連する状態を治療するための方法を提供する。本発明は、総テストステロンが低い対象にｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物を投与することによって、対象の空腹時血清グルコース値の減少が引き起こされ、それと同時にテストステロン値が増加し、コレステロール及びトリグリセリド値が減少するという驚くべき発見に基づく。従って、驚くべきことに、ｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物はメタボリック症候群の治療に有用である。本発見は、以下のことを示唆する最近の研究に照らして予想外である：（１）低テストステロンに関連するインスリン抵抗性は、視床下部又は下垂体の欠損に起因しない；（２）  エストロゲンとインスリン感受性との間に相関性が欠如している；及び（３）インスリン感受性に対する低テストステロンの効果は、もしあるとすれば、ボディマス指数（ＢＭＩ）の変化により媒介される。
【００２３】
本発明の１つの実施形態では、有効量の抗エストロゲン剤を含む組成物の投与を使用して、そのような治療を必要性とする対象のメタボリック症候群を治療する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、有効量のｔｒａｎｓ−クロミフェン、又は通常に生成された混合物とは異なる下記に記述されているようなクロミフェン異性体の所定の混合物を含む組成物を使用して、男性又は女性対象のメタボリック症候群を治療する。
【００２５】
「メタボリック症候群」という用語が本明細書中で使用される場合、これは、成人治療パネル又はこの症候群の任意の他の認められている定義によって定義されるようなメタボリック症候群に関すると理解されるべきである。当業界で使用される場合、「メタボリック症候群」の同義語には、リーベン症候群（Reaven's Syndrome）、インスリン抵抗症候群、及びＸ症候群が含まれる。「メタボリック症候群」という用語が本明細書中で使用される場合、それは、リーベン症候群、インスリン抵抗症候群、及びＸ症候群も指すと理解されるべきである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物の投与を使用して、そのような治療を必要性とする対象のメタボリック症候群の症状を治療する。メタボリック症候群の症状には、これらに限定されないが、高血糖値、高トリグリセリド値、高コレステロール値、インスリン抵抗性、高血圧、腹部肥満、血栓形成促進性状態、炎症促進性状態、又は２つ以上の症状の任意の組み合わせが含まれる。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、メタボリック症候群を有する対象に対する、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物の投与は、任意の公知の治療計画と組み合わせて使用される。メタボリック症候群の公知の治療計画には、これらに限定されないが、運動計画、減量計画、ＡＣＥ阻害剤等の血圧薬物治療、コレステロール低減薬物治療、及びメトホルミンが含まれる。本発明の組成物は、先述の公知の治療計画のいずれを用いる場合でも、同時に、別々に、又は逐次的に投与することができる。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、有効量の抗エストロゲンを含む組成物の投与を使用して、対象の空腹時血糖障害を治療する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。対象は、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００２９】
「空腹時血糖障害」は、本明細書中で使用される場合、空腹時血糖負荷試験に関して定義されると理解されるべきである。この試験では、８〜１２時間絶食した後で、対象の血糖が測定される。空腹時グルコースが正常である人は、１１０ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血糖値を有する。空腹時血糖障害を有する人は、１１０ｍｇ／ｄｌから１２５ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖値を有する。１２５ｍｇ／ｄｌより高い空腹時血糖値は、糖尿病であることを示す。従って、本発明の組成物は、１１０ｍｇ／ｄｌから１２５ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖値を有する対象に投与することができる。例えば、対象は、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、又は１２５ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖値を有していてもよい。
【００３０】
本発明の組成物の投与は、空腹時血糖値を、１２５、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１未満に、及び好ましくは１１０ｍｇ／ｄｌ未満に減少させることができる。
【００３１】
空腹時血糖障害を有する患者は、糖尿病発症の著しいリスクを有する。従って、本発明は、対象が空腹時血糖障害から真性糖尿病へと移行することを防止するための方法であって、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。また、対象は、特発性又は二次性性機能低下性性腺機能低下症を有していてもよい。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、空腹時血糖値を低下させることが必要であるか又は望ましい、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者に、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む組成物を投与する。性機能低下症患者は、任意の空腹時血糖値を有するが、好ましくは、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４，１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖値を有する。例えば、性機能低下症患者は、１２５から１４０ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖値を有していてもよい。組成物は、性機能低下症患者の空腹時血糖値を、２００、１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５４、１５３、１５２、１５１、１５０、１４９、１４８、１４７、１４８、１４７、１４６、１４５、１４４、１４３、１４２、１４１、１４０、１３９、１３８、１３７、１３６、１３５、１３４、１３３、１３２、１３１、１３０、１２９、１２８、１２７、１２６、１２５、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１未満、又は好ましくは１１０ｍｇ／ｄｌ未満に低下させるために、ある量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェンを含んでいてもよい。
【００３３】
性機能低下症患者の血糖値が約１２５ｍｇ／ｄｌより高い場合、この患者は、２型真性糖尿病と診断することもできる。従って、本発明は、２型真性糖尿病を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法も提供する。この点に関して、本発明の組成物は、２型真性糖尿病の任意の公知の治療計画と組み合わせることができる。２型真性糖尿病の公知の治療計画には、これらに限定されないが、運動計画；減量計画；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ラミプリル）等の血圧薬物治療；メトホルミン；チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）；アカルボース及びミグリトール等のα−グルコシダーゼ阻害剤；ナテグリニド、レパグリニド等のメグリチニド；ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤及びアミリンアゴニスト類似体等のペプチド類似体；及びインスリンが含まれる。本発明の組成物は、先述の公知の治療計画のいずれを用いた場合でも、同時に、別々に、又は逐次的に投与することができる。
【００３４】
本発明の方法のいずれかによる治療が必要な対象は、低又は正常低テストステロンを有していてもよい。例えば、治療を必要とする男性対象は、約３２０、３１０、３００、２９５、２９０、２８５、２８０、２７５、２７０、２６５、２６０、２５５、２５０、２４５、２４０、２３５、２３０、２２５、２２０、２１５、２１０、２０５、２００、１９５、１９０、１８５、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５ｎｇ／ｄｌ未満の総テストステロン値を有していてもよい。約３００ｎｇ／ｄｌ未満の総テストステロンを有する男性対象は、性機能低下症と定義される。
【００３５】
関連態様では、本発明は、成人発症型の特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（ＡＩＨＨ）又はそれに関連する状態を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の抗エストロゲン剤、好ましくはｔｒａｎｓ−クロミフェン又はその塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。ＡＩＨＨを有する男性は、とりわけ肥満及び血糖の上昇を伴うことが多い低テストステロン及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の両方を示すことが特徴である。本発明の組成物は、これらの状態のいずれかを治療するのに有用であり得る。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態では、メタボリック症候群を発症した、特発性又は二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者に、メタボリック症候群又はそれに関連する状態を治療するために、１ｍｇから約２００ｍｇの間の用量（最適量の決定は当業者のレベル内にあるが）のｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む有効量の組成物の１用量又は複数用量が投与する。ｔｒａｎｓ−クロミフェン対ｃｉｓ−クロミフェンの比率が７１／２９を超えている限り、ｃｉｓ−クロミフェンも組成物中に存在してよい。Ernstらに記述されているもの等の、クロミフェンのトランス及びシス異性体の類似体も、本発明の実施に有用である。
【００３７】
用量は、好ましくは（必ずしも必要ではないが）、投与期間中及び好ましくは中断期間中も同様に、図１に記述されている正常な分泌性総血清テストステロン特性を模倣又はそれに相当する血清テストステロン値を生じさせることを目的とした投与計画の一部として投与される。例えば、図１によると、好ましい組成物の用量は、午前８時ごろに血清テストステロン値のピークを生じさせるであろう医薬製剤で投与されてもよい。そのような医薬製剤は、例えば、米国特許第６，２２１，３９９号明細書、日本国特許第４−３１２５２２号明細書、Meshali et al, Int. J. Phar. 89:177-181 (1993)、Kharenko et al, Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995)、国際公開第９５／３５０９３号パンフレット、Dangprasit et al., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995)；米国特許第６，１４３，３５３明細書、第６，１９０，５９１明細書、第６，０９６，３３８明細書、第６，１２９，９３３明細書、第６，１２６，９６９明細書、第６，２４８，３６３明細書に記載されているように調製された徐放性製剤、及び当業界で周知の他の徐放性製剤の形態であってもよい。trans−クロムフェン（trans-clomphene）の用量は、５から１００ｍｇまでであってもよい。また、trans−クロムフェンの用量は、１２．５から５０ｍｇまでであってもよいまた、trans−クロムフェンの用量は、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、又は５０ｍｇであってもよい。
【００３８】
本出願中で使用されている「治療する」又は「治療」という用語は、治療的処置及び予防又は防止措置の両方を指し、その目的は、メタボリック症候群に関連する状態等の望ましくない生理学的又は心理学変化又は障害を防止又は遅延（軽減）させることである。本発明の目的のために有益な又は望ましい臨床的結果には、これらに限定されないが、症状緩和、疾患範囲の退縮、疾患状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患状態の寛解又は緩和、及び緩解（部分的でも又は全体的でもよい）が含まれ、検出可能でもよく又は検出不能であってもよい。「治療」は、治療を受けない場合に予測される生存と比較して生存が延長されることを意味する場合もある。治療の必要性のある個体には、状態又は障害を既に有している個体、並びに状態又は障害を発症し易い個体、又は状態若しくは障害が防止されるべき個体が含まれる。
【００３９】
「調節する」又は「調節」という用語は、本出願中で使用される場合、治療的処置及び予防又は防止措置の両方を指し、その目的は、望ましくない臨床パラメーターを防止又は遅延（軽減）させることである。本発明の目的のために有益な又は望ましい臨床的結果には、これらに限定されないが、臨床パラメーターの矯正、臨床パラメーターの範囲の退縮、臨床パラメーターの安定化（つまり悪化しない）、及び臨床パラメーターの範囲の遅延又は緩徐が含まれる。
【００４０】
「抗エストロゲン剤」とは、エストロゲン依存性標的組織に対して、エストロゲンがそれらの効果を示すことを防止し、結果的に様々なエストロゲン依存性プロセスをアンタゴナイズする化合物を意味する。抗エストロゲン性ｔｒａｎｓ−クロミフェン異性体が、性機能低下症の対象のメタボリック症候群の治療に有用であるという予想外の知見に基づくと、抗エストロゲン活性を有する化合物が、本発明に有用であろうと予期される。全ての場合において、本発明の実施に有用な抗エストロゲン剤は、哺乳動物のテストステロン値を上昇させることが可能なものである。理論に束縛されることは望まないが、抗エストロゲン剤の投与は、正常エストロゲンによって下垂体に及ぼされる負のフィードバックを阻止することにより、テストステロン値の上昇に帰着することになり、ＬＨ及びＦＳＨの増加に結びつくと考えられている。男性では、ゴナドトロピン値のこうした増加は、精巣のライディッヒ細胞を刺激し、その結果としてより高いレベルのテストステロン産生がもたらされる。
【００４１】
本発明の実施に有用なアンチックストロゲン（Anticstrogen）は、純粋な抗エストロゲン剤であってもよく、又は幾つかの組織及び他のエストロゲン性組織において抗エストロゲン性特性を示す選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）の場合のように、部分的なエストロゲン作用を有していてもよい。
【００４２】
本発明の純粋な抗エストロゲン剤には、これらに限定されないが、Van de Velde et al., Ann. NY Acad. Sci., 761(3):164-175 (1995)に記述されているＲＵ５８，６８８；欧州特許第０１３８５０４号明細書に記載の１３−メチル−７−［９（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３，１７−ジオール（ＩＣＩ  １８２，７８０／フルベストラント）及び他の化合物；Wakeling and Bowler, J. Endocrin., 112:R7-R110 (1987)に記述されているＮ−ブチル−１１−［（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペナ［ａ］フェナントレン−７−イル］−Ｎ−メチル−ウンデカンアミド（ＩＣＩ  １６４，３８４）；国際公開第９６／２６２０１号パンフレットに記載の（＃）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−（２’’ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ−８００／ＳＣＨ  ５７０５０）及び他の化合物；（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＥＭ−６５２／ＳＣＨ  ５７０６８）等が含まれる。
【００４３】
本発明のＳＥＲＭには、これらに限定されないが、以下のものを含む、トリフェニルエチレン等のトリフェニルアルキレンが含まれる：参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，５３６，５１６号明細書に記載の２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（タモキシフェン）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，６２３，６６０号明細書に記載のＴｒａｎｓ−４−（１−（４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）フェノール（４−ヒドロシキタモキシフェン）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，０４７，４３１号明細書に記載の１−［４’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３’ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エン（ドロロキシフェン）及び他の化合物；各々が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，６９６，９４９号明細書、第５，４９１，１７３号明細書、及び第４，９９６，２２５号明細書に記載の２−［ｐ−［（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（トレミフェン）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，８３９，１５５号明細書に記載の（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノン（イドキシフェン）及び他の化合物；クロミフェン及びその両異性体；並びに各々が参照により本明細書中に組き込まれる米国特許第号４，６９６，９４９号明細書及び第５，４９１，１７３号明細書及び第６，５７６，６４５号明細書に記載の化合物。
【００４４】
本発明のＳＥＲＭには、これらに限定されないが、以下のもの等のベンゾチフェン（benzothiphene）誘導体も含まれる：両方が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，４１８，０６８号明細書及び第５，３９３，７６３号明細書に記載の［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル］−メタノン（ラロキシフェン）及び他の化合物；国際公開第９８／４５２８６号パンフレット、国際公開第９８／４５２８７号パンフレット、及び国際公開第９８／４５２８８号パンフレットに記載のＬＹ３５３３８１；並びにＬＹ３３５５６３及び他の化合物；以下のもの等のベンゾピラン誘導体：国際公開第９６／２６２０１号明細書に記載の（＃）−７−ピバロイルオキシ−３（４’ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−２’’ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ８００／ＳＣＨ５７０５０）及び他の化合物；（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＥＭ６５２）；以下のもの等のナフタレン誘導体：米国特許第５，５５２，４１２号明細書に記載のＣｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェン／ＣＰ３３６，１５６）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，２３０，８６２号明細書に記載の３，４−ジヒドロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ナフチル−ｐ−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルケトン（トリオキシフェン／ＬＹ１３３３１４）及び他の化合物；並びに参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，５０９，３５６号明細書に記載のもの等の１−（４−置換アルコキシ）ベンジル）ナフタレン化合物；国際公開第９７／２５０３４号パンフレット、国際公開第９７／２５０３５号パンフレット、国際公開第９７／２５０３７号パンフレット、及び国際公開第９７／２５０３８号パンフレットに記載の３，４−ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−７−メトキシクロマン（レボルメロキシフェン）及び他の化合物等のクロマン；並びに参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第３，８２２，２８７号明細書に記載の１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジン（セントクロマン）及び他の化合物。
【００４５】
本発明の他のＳＥＲＭには、これらに限定されないが、各々が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，３８７，９２０号明細書、第６，７４３，８１５号明細書、第６，７５０，２１３号明細書、第６，８６９，９６９号明細書、第６，９２７，２２４号明細書、第７，０４５，５４０号明細書、第７、１３８，４２６号明細書、第７，１５１，１９６号明細書、及び第７，１５７，６０４号明細書に記載の化合物が含まれる。
【００４６】
本発明の更なる非限定的な抗エストロゲン剤には、以下のものが含まれる：６α−クロロ−１６α−メチル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（クロメテロン）；６−クロロ−１７−ヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン（デルマジノン）；１−［２−［４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロ−２−フェニルエテニル］フェノキシ］エチル］−ピロリジン（ニトロミフェン／ＣＮ−５５，９４５−２７）；及び１−［２−［ｐ−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン（ナフォキシデン）。
【００４７】
本発明の更なる非限定的な抗エストロゲン剤には、J. Med. Chem., 33:2635-2640 (1990)、J. Med. Chem., 30:131-136 (1987)、国際公開第９３／１０７４１号パンフレット、国際公開第９５／１７３８３号パンフレット、国際公開第９３／２３３７４号パンフレット、並びに両方が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，５０３，９３８号明細書及び第６，０６９，１５３号明細書に開示されているもの等のインドールが含まれる。
【００４８】
本発明の更なる非限定的な抗エストロゲンには、以下のものが含まれる：欧州特許第０２９６７４９号明細書に記載の２−［３−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−メチル−プロパンニトリル（アナストロゾール）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，８０８，６１６号明細書に記載の６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（エキセメスタン）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，４７３，０７８号明細書に記載の４−［（４−シアノフェニル）−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（レトロゾール）及び他の化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，０４７，４３１号明細書に記載の１−［４’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エン（ドロロキシフェン）及び他の化合物；２α、３α−エピチオ−５α−アンドロスタン−１７β−オール（エピチオスタノール）；２α，３α−エピチオ−５α−アンドロスタン−１７β−イル−１−メトキシシクロペンチルオキシ（メピチオスタン）；両方が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第２，４６４，２０３号明細書及び第２，４６５，５０５号明細書に記載の４−［（２Ｚ，４Ｚ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−２，４−ジエン−３−イル］フェノール（シクラジエン（cycladiene））及び他の化合物；Unlisted Drugs, 28(10): 169(O) (1976)に記述されているＣＩ−６８０；Unlisted Drugs, 26(7): 106(1) (1974)に記述されているＣＩ−６２８；１３−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴナ−４，９，１−トリエン−３−オン（Ｒ２３２３）；Geynet, et al., Gynecol. Invest. 3(1):2-29 (1972)に両方ともが記述されているジフェノールヒドロクリセン及びエリチロ−ＭＥＡ（erythyro-MEA）；Merck Index, 10th ed., #2149に記述されている１−［１−クロロ−２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エテニル］−４−メトキシ−ベンゼン（クロロトリアニセン）；Merck Index, l0th ed., #3668に記述されている１−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−１−フェニル−２−（ｐ−アニシル）エタノール（エタモキシトリフェトール；並びに参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第２，９１４，５６２号明細書に記載の２−ｐ−クロロフェニル−１−［ｐ−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−１−ｐ−トリルエタノール（トリパラノール）及び他の化合物。
【００４９】
本発明の更に他の抗エストロゲン剤には、これらに限定されないが、以下のものを含む：Wilson et al., Endocrinology, 138(9):3901-3911 (1997)及び国際公開第９５／１０５１３号明細書に記載の（２ｅ）−３−（４−（（１ｅ）−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル）アクリル酸（ＧＷ５６３８）、ＧＷ７６０４、及び他の化合物；１−［４（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−エタノール（ＭＥＲ−２５）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（５−メトキシ−２−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）フェノキシ］エタンアミン塩酸塩（Ｕ−１１，５５５Ａ）、１−［２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル］ピロリジン塩酸塩（Ｕ−１１，１００Ａ）、ＩＣＩ−４６，６６９、２−［４−［（Ｚ）−１，２−ジフェニルブト−１−エニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン；Terenius et al., Gynec. Invest., 3:96-107 (1972)に記述されている２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（ＩＣＩ−４６，４７４）及び他の化合物；２−ヒドロキシ−６−ナフタレンプロピオン酸（アレノール酸）；［４−［（４−アセチルオキシフェニル）−シクロヘキシリデン−メチル］フェニル］アセテート（シクロフェニル（cyclofenyl）／ＩＣＩ−４８２１３））；［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］メタノン（ケオキシフェン）；４−［（Ｚ）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−プロパン−２−イルフェニル）ブト−１−エニル］フェノール（ＤＰ−ＴＡＴ−５９／ミプロキシフェン）；（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４’−ジアセトキシ−５，５’−ジフルオロ−（１−エチル−２−メチレン）ジ−ｍ−フェニレンジアセテート（アセフルラノール）；６−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル［２−（１−ピロリジニル）−エトキシフェニル］ケトン（ＬＹ−１１７０１８）；及び［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゾ（ｂ）チエン−３−イル］−［４−（２−（１−ピペルジニル）−エトキシ）フェニル］メタノン（ＬＹ−１５６７５８）。
【００５０】
本発明の更に他の抗エストロゲン剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：各々が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，６８１，８３５号明細書、第５，８７７，２１９号明細書、第６，２０７，７１６号明細書、第６，３４０，７７４号明細書、及び第６，５９９，９２１号明細書に記載のもの等の非ステロイド系エストロゲン受容体リガンド；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，６５９，５１６号明細書に記載のもの等のステロイド誘導体；国際公開第９８／０７７４０号パンフレットに記載のもの等の７α−１１−アミノアルキル−エストラトリエン；国際公開第９９／３３８５５号パンフレットに記載のもの等の１１−β−ハロゲン−７α−置換エストラトリエン；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許出願第１０／３０５，４１８号明細書に記載のもの等の１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第７．１３２，４１７号明細書に記載のもの等の２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，８４４，３３６号明細書に記載のもの等の４−フルオロアルキル−２ｈ−ベンゾピヤン；参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第９５／１０５１３号パンフレット及び米国特許第４，１３３，８１４号明細書に記載の（４−（２−（２−アザービシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン）及び他のベンゾチオフェン；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，９９８，４０２号明細書に記載のもの等の２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，９８５，９１０号明細書に記載の３−［４−（２−フェニル−インドール−１−イルメチル）フェニル］−アクリルアミド及び他の化合物；両方が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，７８０，４９７号明細書及び第５，８８０，１３７号明細書に記載の２−フェニル−１−［４−（アミノ−１−イル−アルキ−１−イニル）−ベンジル］１Ｈ−インドール−５−オール及び他の化合物；各々が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，４５５，５１７号明細書、第６，５４８，４９１号明細書、第６，７４７，０１８号明細書、及び第７，０４１，８３９号明細書に記載のもの等のステロイド；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，０９４，９９４号明細書に記載のもの等のジ−（３’−ヒドロキシフェニル）−アルカン化合物；参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４，７５１，２４０号明細書に記載のもの等のフェノール誘導体；Saeed et al., J. Med. Chem, 33:3210-3216 (1990)及びSharma et al., J. Med. Chem. 33:3216-3229 (1990)に記述されているもの等の２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピラン類似体；並びにDurani et al., J. Med. Chem., 32:1700-1707 (1989)に記述されているもの等のベンゾフラン及びトリアリールフラン類似体。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、１つ又は複数の抗エストロゲン剤又はその薬学的に許容される塩を含む。工程条件に依存して、取得された塩化合物は、中性形態又は塩形態のいずれであってもよい。塩形態には、水和物及び他の溶媒和物が含まれ、結晶多形も含まれる。これらの最終産物の遊離塩基及び塩の両方を、本発明により使用することができる。
【００５２】
酸付加塩は、アルカリ等の塩基性作用剤を使用して又はイオン交換によって、公知の様式でそれ自体遊離塩基に転換することができる。取得された遊離塩基は、有機酸又は無機酸との塩を形成する場合もある。
【００５３】
酸付加塩の調製では、好ましくは、薬学的に許容される塩を好適に形成するような酸が使用される。そのような酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンゼンスルホン酸（alogenbensenesulfonic acid）、トルエンスルホン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、又はナフタレンスルホン酸等の、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪酸、脂環式カルボン酸、又はスルホン酸である。結晶形態多形は全て、本発明により使用することができる。
【００５４】
塩基付加塩も本発明により使用することができ、遊離酸を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を生成することによって、従来のように調製することができる。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって従来のように再生することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンと共に形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等である。好適なアミンの例は、リジン等のアミノ酸、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、及びＮ−メチルグルカミン等である。
【００５５】
本発明の組成物は、経口、非経口、経皮的、直腸的、径粘膜的、又は局所的投与に好適な容量単位（複数可）の形態で調製することができる。非経口投与には、これらに限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、及び関節内が含まれる。
【００５６】
本明細書中の「経口投与」又は「経口送達可能な」という用語には、治療薬又はその組成物を対象に送達する任意の形態であって、作用剤又は組成物が対象の口の中に置かれ、作用剤又は組成物が呑み込まれても呑み込まれなくともよい形態が含まれる。従って、「経口投与」には、バッカル及び舌下並びに食道（例えば吸入）投与が含まれる。
【００５７】
更に別の実施形態では、本発明の組成物は肛門坐剤として製剤され、これらに制限されないが、ココアバター又はグリセリドを含む坐剤基剤を含有していてもよい。
【００５８】
本発明の組成物は、吸入用に製剤することもでき、これらに限定されないが、乾燥粉末として、又はジクロロフロオメタン（dichlorofuoromethane）若しくはトリクロロフルオロメタン等の噴霧剤を使用してエアロゾルの形態で投与することができる液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む形態であってもよい。
【００５９】
本発明の組成物は、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、薬用絆創膏、パッチ、又は膜として、経皮送達用に製剤することもできる。そのような組成物は、任意の好適な賦形剤、例えば経皮吸収促進剤等を含むことができる。
【００６０】
本発明の組成物は、これらに限定されないが、注射又は持続点滴によることを含む非経口投与用に製剤することもできる。注射用製剤は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態であってもよい。そのような組成物は、これらに限定されないが、無菌、無パイロジェン水、及びＷＦＩ等を含む好適な媒体を用いて再構成するために粉末形態で提供することもできる。
【００６１】
本発明の組成物は、デポ製剤として製剤することもでき、移植又は筋肉内注射によって投与することができる。そのような組成物は、好適なポリマー材料又は疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体（例えば、難溶性塩として）と共に製剤することもできる。
【００６２】
本発明の組成物は、リポソーム製剤として製剤することもできる。リポソーム製剤は、目的の細胞又は角質層に浸透して細胞膜と融合し、その結果としてリポソーム内容物の細胞内送達がもたらされるリポソームを含んでいてもよい。例えば、Yaroshに対する米国特許第５，０７７，２１１号明細書、Redziniakらに対する米国特許第４，６２１，０２３号明細書、又はRedziniakらに対する米国特許第４，５０８，７０３号明細書に記載のもの等のリポソームを使用することができる。
【００６３】
本発明の組成物は、錠剤（例えば、懸濁錠剤、咀嚼懸濁錠剤、迅速分散錠剤、咀嚼錠剤、発泡錠剤、二層錠剤等）、カプレット剤、カプセル剤（例えば、軟又は硬ゼラチンカプセル）、粉末剤（例えば、包装粉末剤、小分け可能な粉末剤、又は発泡粉末剤）、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、果粒剤、微粒剤、カプセル微粒剤、粉末エアロゾル製剤、又は投与に合理的に適した任意の他の固形剤形等の固形用量単位の形態であってもよい。
【００６４】
錠剤は、多数の関連した周知の薬学技術のいずれによっても調製することができる。１つの実施形態では、錠剤又は他の固形剤形は、これらに限定されないが、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥又は非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合を含む方法の１つ又は組み合わせを使用する工程によって調製することができる。
【００６５】
錠剤調製の湿式造粒工程における個々のステップには、典型的には、成分の粉砕及びふるい分け、乾燥粉末混合、湿式集塊化、造粒、並びに最終研磨が含まれる。乾式造粒は、粉末混合物を強力な回転式錠剤圧縮機で粗錠剤又は「スラグ」に圧縮することを伴う。その後、スラグは、研磨作業によって、通常は振動造粒機を通過することによって粒状粒子へと分割される。個々のステップには、粉末の混合、圧縮（スラグ化）、及び研磨（スラグ低減又は粒造）が含まれる。典型的には、湿潤結合剤又は湿気は、このステップのいずれにも関与しない。
【００６６】
別の実施形態では、固形剤形は、抗エストロゲン剤を１つ又は複数の医薬賦形剤と混合して実質的に均質な前製剤混合物を形成することにより調製することができる。その後、前製剤混合物は細分化され、随意に、任意の所望の剤形へと更に加工（例えば、圧縮、封入、包装、分散等）することができる。
【００６７】
圧縮錠剤は、本発明の粉末又は粒状組成物の圧縮によって調製することができる。「圧縮錠剤」という用語は、一般的に、単回圧縮によって、又は軽く叩いて事前圧縮しその後最終圧縮することによって調製された、経口摂取に好適な被覆されてない素錠を指す。本発明の錠剤は、取扱いの向上又は保管特徴上の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆されていてもよく、又はそうでなければ配合されていてもよい。１つの実施形態では、任意のそのような被覆は、対象への投与に際して、本発明の組成物の治療効果の開始を実質的に遅延させないように選択されるだろう。「懸濁錠剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、水中に配置されると迅速に崩壊する圧縮錠剤を指す。
【００６８】
本発明の組成物の好適な液体剤形には、液剤、水性又は油性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、液体エアロゾル製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等が含まれる。そのような組成物は、使用前に水又は他の好適な媒体を用いて再構成するための乾燥製品として製剤することもできる。
【００６９】
１つの実施形態では、液体又は半固形組成物は、室温、冷蔵（例えば、約５〜１０℃）温度、又は凍結温度のいずれかで維持された密閉包装容器中に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月間保管した際に、元の抗エストロゲン化合物の少なくとも約９０％、少なくとも約９２．５％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９７．５％がそこに現在することを示す。
【００７０】
本発明の組成物は、必要に応じて、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本明細書中の「賦形剤」という用語は、対象に治療薬を送達するために、或いはその取扱い若しくは保管特性を向上するか又は組成物の単位用量の形成を容易にするために、医薬組成物に添加される担体又は媒体として使用される、それ自体は治療薬ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、例示としてであって限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、表面改質剤又は界面活性剤、芳香剤、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体、保存剤、酸化防止剤、接着剤、ｐＨ及び浸透圧調節剤（例えば緩衝剤）、保存剤、増粘剤、甘味料、香料、矯味剤（taste masking agent）、着色剤又は染料、経皮吸収促進剤、及び組成物の外観を良くするために添加される物質が含まれる。
【００７１】
本発明の組成物に使用されてもよい賦形剤は、固体、半固体、液体、又はそれらの組み合わせであってもよい。賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を、薬物又は治療薬と混合することを含む任意の公知の薬学技術によって調製することができる。
【００７２】
本発明の組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤を賦形剤として含んでいてもよい。好適な希釈剤には、例示として、個々に又は組み合わせのいずれかで、以下のものが含まれる：無水ラクトース及びラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプン及び加水分解デンプン（例えば、Celutab（登録商標）及びEmdex（登録商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、Cerelose（登録商標）2000）及びデキストロース一水和物；リン酸水素カルシウム二水和物；スクロースに基づく希釈剤；粉砂糖；硫酸二水素カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固体；アミロセク（amylosc）；微結晶性セルロース、α−及び非結晶セルロースの食品級供給源（例えば、Rexcel（登録商標））並びに粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；並びにポリビニルピロリドン等。そのような希釈剤は、もし存在するとすれば、合計で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、又は約２０％〜約８０％を構成する。選択された任意の希釈剤（複数可）は、好ましくは、好適な流動特性、及び錠剤が望ましい場合は、好適な圧縮性を示す。
【００７３】
顆粒より細かい微結晶性セルロース（すなわち、乾燥ステップ後に、湿潤造粒された組成物に添加される微結晶性セルロース）の使用は、硬さ（錠剤の）及び／又は崩壊時間を向上させるために用いることができる。
【００７４】
本発明の組成物は、特に錠剤、カプセル、又は他の固形製剤用に、１つ又は複数の薬学的に許容される崩壊剤を賦形剤として含んでいてもよい。好適な崩壊剤には、個々に又は組み合わせにいすれかで、以下のものが含まれる：ナトリウムデンプングリコール（例えば、PenWest社のExplotab（登録商標））及びαデンプン化コーンスターチ（例えば、National（登録商標）1551、National（登録商標）1550、及びColocorn（登録商標）1500）を含むデンプン、粘土（例えばVeegum（登録商標）HV）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ社のAc-Di-Sol（登録商標））、アルギン酸塩、クロスポビドン、並びに寒天、グアー、キサンタン、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントゴム等のゴム。
【００７５】
崩壊剤は、組成物の調製中の任意の好適なステップで、特に造粒ステップの前、又は圧縮する前の潤滑ステップ中に添加することができる。そのような崩壊剤は、もし存在するとすれば、合計で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、又は約０．２％〜約５％を構成する。
【００７６】
本発明の組成物は、特に錠剤製剤用に、１つ又は複数の薬学的に許容される結合剤又は接着剤を賦形剤として含んでいてもよい。そのような結合剤及び接着剤は、粉末を錠剤化するのに十分な粘着性を付与し、定寸化、潤滑化、圧縮、及び包装等の通常工程作業を可能にするが、摂取の際に錠剤が崩壊して組成物の吸収を可能にする。好適な結合剤及び接着剤には、個々に又は組み合わせのいずれかで、以下のものが含まれる：アカシア；トラガント；スクロース；ゼラチン；グルコース；これらに限定されないが、α化デンプン（例えば、National（登録商標）1511及びNational（登録商標）1500）等のデンプン；これらに限定されないが、メチルセルロース及びカルメロースナトリウム（例えば、Tylose（登録商標））等のセルロース；アルギン酸及びアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーガム；ポリサッカライド酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、及びＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））；並びにエチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））。そのような結合剤及び／又は接着剤は、もし存在するとすれば、合計で、組成物の全重量の約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、又は約１％〜約１０％を構成する。
【００７７】
本発明の組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される湿潤剤を賦形剤として含んでいてもよい。本発明の組成物に湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例には、以下のものが含まれる：四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化セチルピリジウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油剤、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジグリセリド（例えば、Gattefosse社のLabrasol（登録商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、及びポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ICI社のTween（登録商標）80）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、Gattefosse社のLauroglycol（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、並びにそれらの混合物。そのような湿潤剤は、もし存在するとすれば、合計で、組成物の全重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、又は約０．５％〜約５％を構成する。
【００７８】
本発明の組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される滑沢剤（抗接着剤及び／又は流動促進剤を含む）を賦形剤として含んでいてもよい。好適な潤滑剤には、個々に又は組み合わせのいずれかで、以下のものが含まれる：グリセリルベハペート（glyceryl behapate）（例えば、Compritol（登録商標）888）；マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸ナトリウムを含むステアリン酸及びその塩；硬化植物油（例えば、Sterotex（登録商標））；コロイドシリカ；タルク；ろう；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Carbowax（登録商標）4000及びCarbowax（登録商標）6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びラウリル硫酸マグネシウム。そのような潤滑剤は、もし存在するとすれば、合計で、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、又は約０．２５％〜約５％を構成する。
【００７９】
好適な抗接着剤には、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸金属塩が含まれる。タルクは、例えば、器具表面に粘着する製剤を低減し、また混合物中の静電気を低減するために使用される抗接着剤又は流動促進剤である。１つ又は複数の抗接着剤は、もし存在するとすれば、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、又は約０．５％〜約２％を構成する。
【００８０】
流動促進剤は、固形製剤の粉体流を容易にするために使用することができる。好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、及び三ケイ酸マグネシウムが含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【００８１】
本発明の組成物は、１つ又は複数の消泡剤を含むことができる。シメチコンは、例示的な消泡剤である。消泡剤は、もし存在するとすれば、組成物の全重量の約０．００１％〜約５％、約０．００１％〜約２％、又は約０．００１％〜約１％を構成する。
【００８２】
本発明で使用するための例示的な酸化防止剤には、これらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びメタ重亜硫酸カリウム等が含まれる。１つ又は複数の酸化防止剤は、必要に応じて、典型的には、約０．０１％〜約２．５％、例えば約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、又は約２．５重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００８３】
種々の実施形態では、本発明の組成物は保存剤を含むことができる。好適な保存剤には、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム、p−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、及びソルビン酸、又はそれらの組み合わせが含まれる。典型的には、随意的な保存剤は、約０．０１重量％〜約０．５重量％、又は約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【００８４】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝剤には、ｐＨ変化を低減する作用剤が含まれる。本発明の種々の実施形態で使用するための例示的な種類の緩衝剤は、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩を含むＩＡ族金属の塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、又はマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤には、先述のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えばリン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸、及び炭酸ナトリウム又はカリウム。
【００８５】
好適な緩衝剤の非限定的な例には、以下のものが含まれる：水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、アルミニウムグリシネート、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、及びトロメタルノル（trometarnol）。（一部分Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)に提供されている一覧表に基づいている）。更に、上記で言及した緩衝剤の任意の２つ以上の組み合わせ又は混合物が、本明細書中に記述されている医薬組成物に使用することができる。１つ又は複数の緩衝剤は、必要に応じて、約０．０１重量％〜約５重量％、又は約０．０１重量％〜約３重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００８６】
種々の実施形態では、本発明の組成物は、粘性を増加させる１つ又は複数の作用剤を含んでいてもよい。粘性を増加させる例示的な作用剤には、これらに限定されないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、カラゲナン、カルボポール（carbopol）、及び／又はそれらの組み合わせを含む。典型的には、１つ又は複数の粘性増加剤は、必要に応じて、約０．１重量％〜約１０重量％、又は約０．１重量％〜約５重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００８７】
種々の実施形態では、本発明の組成物は、組成物の官能特性（organoleptic property）を向上させるために「官能剤（organoleptic agent）」を含む。本明細書中の「官能剤」という用語は、本発明の組成物の香味又は芳香を向上させることができるか、又は不愉快な香味若しくは芳香を隠すことに役立つことができる任意の賦形剤を指す。そのような作用剤には、甘味料、香料、及び／又は矯味剤が含まれる。好適な甘味料及び／又は香料には、医薬組成物を甘くするか又は香味を提供する任意の作用剤が含まれる。随意的な官能剤は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、又は約１ｍｇ／ｍｌの量で本発明の組成物に存在する。
【００８８】
例示的な甘味料又は香料は、これらに限定されないが、以下のものを含む：アカシアシロップ、アネトール、アニス油、芳香エリキシル、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドエリキシル、シクロデキストリン、カラウェー、カラウェー油、カルダモン油、カルダモンの種、カルダモン精、カルダモンチンキ、サクランボ果汁、サクランボシロップ、シナモン、シナモン油、シナモン水、クエン酸、クエン酸シロップ、チョウジ油、ココア、ココアシロップ、コリアンダー油、デキストロース、エリオジクチオン、エリオジクチオン流エキス、エリオジクチオンシロップ、芳香剤、酢酸エチル、エチルバニリン、ウイキョウ油、ショウキョウ、ショウキョウ流エキス、ショウキョウ樹脂油、デキストロース、グルコース、砂糖、マルトデキストリン、グリセリン、カンゾウ、カンゾウエリキシル、カンゾウエキス、カンゾウ純粋エキス、カンゾウ流エキス、カンゾウシロップ、ハチミツ、イソアルコールエリキシル、ラベンダー油、レモン油、レモンチンキ、マンニトール、サリチル酸メチル、ナツメグ油、オレンジビター、エリキシル、オレンジビター、油剤、橙花油、橙花水、オレンジ油、橙皮、ビター、橙皮スイート、チンキ、オレンジ精、オレンジシロップ、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、ハッカ水、フェニルエチルアルコール、ラズベリー果汁、ラズベリーシロップ、ローズマリー油、ローズ油、ローズ水、ストロンガー（stronger）、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、サルサパリラシロップ、サルサパリラ、ソルビトール溶液、スペアミント、スペアミント油、スクロース、スクラロース、シロップ、タイム油、トルーバルサム、トルーバルサムシロップ、バニラ、バニラチンキ、バニリン、野生サクランボシロップ、又はそれらの組み合わせ。
【００８９】
例示的な矯味剤には、これらに限定されないが、シクロデキストリン、シクロデキストリン乳剤、シクロデキストリン粒子、シクロデキストリン複合体、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００９０】
例示的な懸濁化剤には、これらに限定されないが、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び硬化食用脂が含まれる。
【００９１】
例示的な乳化剤には、これらに限定されないが、レシチン、ソルビタンモノステアレート、及びアカシアが含まれる。非水性媒体には、これらに限定されないが、食用油、アーモンド油、分画ヤシ油（fractionated coconut oil）、油状エステル、プロピレングリコール、及びエチルアルコールが含まれる。
【００９２】
当業界で公知のように、先述の賦形剤は、複数の役割を果たすことができる。例えば、デンプンは、崩壊剤としても増量剤としても役立つことができる。上記の賦形剤の分類は、どのような形あれ限定的と解釈すべきではない。
【００９３】
本発明の組成物は、これらに限定されないが、経口的、非経口的、舌下、経皮的、直腸的、経粘膜的、局所的、吸入による、頬側による投与、又はそれらの組み合わわせを含む任意の様式で投与することができる。非経口投与には、これらに限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、槽内、及び脳室内が含まれる。
【００９４】
治療に使用するために必要な治療上有効量の組成物は、他の要因の中でも、活性が望まれる時間の長さ、並びに治療される患者の年齢及び状態に応じて変動し、最終的には診察する医師によって決定される。しかしながら、一般的に、ヒト治療のために典型的に使用される用量は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、又は１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇの範囲にある。ほとんどの大型哺乳動の場合、１日の合計用量は、約１から１００ｍｇまで、好ましくは約２から８０ｍｇまでまである。投与計画は、最適な治療応答を提供するために調節することができる。望ましい用量は、単回投与、又は適切な間隔、例えば１日当たり２回、３回、又は４回以上のサブ投与で投与される複数回投与として便利に投与することができる。
【００９５】
例示として、本発明の組成物を対象に投与して、以下の量の抗エストロゲン剤を対象に提供することができる：約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μ／ｋｇ、約１７５μ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、約１ｍｇから約２００ｍｇの間の用量のｔｒａｎｓ−クロミフェンを含む（最適用量の決定は当業者のレベルによるが）。組成物は、以下の用量のｔｒａｎｓ−クロミフェンを含んでいてもよい：約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、又はそれらの間。組成物は、以下の比率のｔｒａｎｓ−クロミフェン及びｃｉｓ−クロミフェンも含んでいてもよい：約７１／２９、７２／２８、７３／２７、７４／２６、７５／２５、７６／２４、７７／２３、７８／２２、７９／２１、８０／２０、８１／１９、８２／１８、８３／１７、８４／１６、８５／１５、８６／１４、８７／１３、８８／１２、８９／１１、９０／１０、９１／９、９２／８、９３／７、９４／６、９５／５、９６／４、９７／３、９８／２、９９／１、９９．５／０．５、又はそれらの間。上記のErnstらに記述されているもの等の、クロミフェンのトランス異性体及びシス異性体の類似体も、本発明の実施に有用である。
【００９７】
本発明の組成物は、長期的に投与することもできる。この点に関して、組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１日以上の期間、投与することができる。組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月以上の期間、投与することもできる。組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年以上の期間、投与することもできる。投与期間中、組成物は、毎日、又は１日おき等のように定期的に投与することができる。
【００９８】
本発明の組成物は、断続的に投与することもできる。例えば、組成物は、１、２、３、４、又は５週以上の投与期間、その後ある期間中断し、その後１、２、３、４、又は５週以上の投与期間、で投与することもできる。
【００９９】
本明細書中に参照された参考文献は全て、それらの全体が参照により組み込まれる。
【０１００】
以下の実施例は、本発明を例示するのが目的であり、添付の特許請求の範囲に示されているような本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例１】
【０１０１】
雄ヒヒにおける血清テストステロン及びコレステロールに対するクロミフェン及びその異性体の効果
成体雄ヒヒに、１．５ｍｇ／ｋｇのクロミッド（クエン酸クロミフェン）、エンクロミッド（ｔｒａｎｓ−クロミフェン）、又はズクロミッド（ｃｉｓ−クロミフェン）を１２日間連続して与えた。分析した試料は、試験物質を投与する前の初回治療日（０日目）、治療の１２日後（１２日目）、及び最後に治療した７日後（終点又はウォッシュアウト）に採取した血清であった。
【０１０２】
１．体重、並びに血清ＬＨ、ＦＳＨ、ＰＲＬ、及びテストステロンに対する効果
エンクロミッドを受容した群では、総血清テストステロンの有意な増加があった。表１を参照されたい。基線期間又は０日目では、群中に差異はなかった。治療の７日後（ウォッシュアウト期間）でも、３群中に差異はなかった。しかしながら、エンクロミッドは、６日目のクロミッド及びズクロミッドと比較して（それぞれ、ｐ＝０．０３及びｐ＝０．００００２）、及び１２日目のズクロミッドと比較して（ｐ＝０．０４７）、より高いレベルのテストステロンをもたらした。ズクロミッドは、いかなる程度にも総血清テストステロンを明確には上昇させなかった。エンクロミッドを受容した動物と比較して、クロミッドを受容した動物は、６日目及びその後、それらの変動係数から判断してよりばらついたテストステロン値を示した。本発明者らは、この効果の時間的経過を見て（図３）、エンクロミッドだけが、基線又は０日目の値のいずれかと比較して、６日目及び１２日目の総血清テストステロンを有意に及び統計学的に上昇させたと断定した。更に、エンクロミッド治療の休止は、その結果として１２日目から１８日目（ウォッシュアウト）の間の総血清テストステロン値の有意な低下をもたらした。これは、エンクロミッドが血行から直ちに除去され、ヒトにおいてエンクロミッドに見られる代謝クリアランスと一致することを示す。エンクロミッドはクロミッド自体より明らかに良好で、より一貫しており、ズクロミッドは効果がなかった。
【表１】
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【０１０３】
血清ＬＨ又はＦＳＨに変化はなかった。ＬＨに対する総血清テストステロンの比率は、総血清テストステロンと同じパターンに従っており、依存性の欠如を示唆した（データ非表示）。１２日間の研究期間中、体重の変化もなかった。エンクロミッドを受容した群で研究期間中に血清プロラクチン（ＰＲＬ）の減少があり、部分的に記述されており（Ben-Jonathan and Hnasko, 2001）、男性は年をとるにつれてテストステロンが減少しプロラクチンが増加するという事実（Feldman et al., 2002）に基づいて予期された抗エストロゲン剤の効果を示唆した。
【０１０４】
２．コレステロール値に対する効果
エンクロミッドによる治療は、血清コレステロールを減少させる傾向があり、ズクロミッドは、同じパラメーターを増加させる傾向があった。予備分析により、コレステロール値の変化が統計学的に有意ではなく、この変化が正常範囲内にあったことが示された。短期間のコレステロール値に対する正反対の効果を実証するために２つの異性体について観察された傾向により、更なる分析を実施した。
【０１０５】
詳細に分析したことにより、エンクロミッドが、血清コレステロール値の８％減少に帰着することが示された。反対に、ズクロミッドによる治療は、血清コレステロール値の２２％増加に帰着した。クロミッドによる治療は、血清コレステロール値のわずかな増加に帰着した。異性体がその代わりにエストロゲンアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有するとすれば、血清コレステロール値に対するエンクロミッド及びズクロミッドの正反対の効果は予想外ではない。これらの結果は、コレステロール値が高い患者の治療にエンクロミッドが使用できることを示す。これらの結果は、増加するテストステロン値に長期的に使用されれば、エンクロミッドは、血清コレステロールに関してズクロミッドより良性であり得ることも示す。
【０１０６】
３．臨床化学パラメーターに対する効果
各パラメーターの平均値は、ＡＮＯＶＡ又はクラスカルワリス検定によって決定されたように、研究の初めではどの試験パラメーターについても３群中で差異はなかった。全ての群は、以下を除く各パラメーターで正常値を示した：（１）治験の全体にわたって９匹のヒヒ全てについて低かった血清ナトリウム；関連計算パラメーター、アニオンギャップ；（２）血清グルコース；及び（３）エンクロミッドにより治療される予定の群で０日目に高かったＢＵＮ。治療の１２日目及び治療の７日後（ウォッシュアウト）においては、クロミッド及びズクロミッド群がエンクロミッド群より低い値を有していたことを示したアニオンギャップ以外の任意のパラメーターは、群中に差異はなかった。血清ナトリウム及びアニオンギャップの値は、この群のヒヒに関連した異常であると考えられる。
【０１０７】
エンクロミッド及びズクロミッドでは赤血球集団に、及びズクロミッドではヘマトクリットに本質的な効果があった。化合物は全て、０日目又はエンドポイントのいずれかで、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を低下させる。平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）に変化がなく、平均赤血球容積（ＭＣＶ）が増加しており、ＭＣＨＣの低下は予測可能である。テストステロンがヘマトクリットを上昇させると予期することはできたが、総血清テストステロンを増加させなかったズクロミッド治療のみが、統計的な差異を実証した。明らかに、ズクロミッドを使用する臨床試験中の男性は、彼らの赤血球集団の特徴についてモニターされるべきである。エンクロミッドは、より少ない効果を示すだろうと予期される。
【０１０８】
この値は正常範囲内に留まったことが見出されたが、１２日間のエンクロミッド治療は、血小板に対して明らかな影響を与えたと考えられる。ここで考慮すべき１つのことは、雄ヒヒと雌ヒヒ（雄の２７９匹に対して雌は３４８匹）との間の血小板数の雌雄差である。これはホルモンによる可能性が高い。エンクロミッド群がテストステロンの増加を実証したため、血小板数の低下は、この群のテストステロン変化に対しては二次的であったと考えられる。更に、エンクロミッドによる治療は、血小板数を、この群では正常範囲の高域だった０日目のレベルからその正常雄レベルに変化させた。エンクロミッドは、血小板に対する有害効果を必ずしも予測しなかった。
【０１０９】
クエン酸クロミフェン、エンクロミッド、及びズクロミッドは全て、白血球（ＷＢＣ）集団に影響を与え、最も顕著なものは、リンパ球及び好酸球数の上昇に対するエンクロミッドの効果だった。この効果は、思っているほど単純明解ではない。エンクロミッドには、血中の顆粒球の割合を低下させる強力な効果があると考えられる。この効果は、値が正常範囲未満に減少する７日間のウォッシュアウト期間後で非常に強い。（この時間的経過は、ＷＢＣ集団の変化に影響を与えるには比較的長い時間が必要であることを反映している可能性がある。）ヒヒにおいては白血球集団に関する雌雄差はほとんどなく、従ってこの効果は、テストステロンの変化よりも化合物自体による可能性がより高い。しかしながら、ＷＢＣ数を使用して計算した顆粒球数を見ると、本発明者らは、いずれの化合物も顆粒球数に差異を引き起こさないことを見出す。同時に、それは最も興味深いリンパ球の物語である。集団中のリンパ球の数及び割合は両方とも、エンクロミッド治療と共に増加する。リンパ球の割合の平均値は正常範囲のままであるが、ＷＢＣ数の増加傾向を考慮すると、正味の効果は、エンクロミッドによるリンパ球数の増加である。この好酸球の結果は類似している。ＨＩＶ陽性である男性等の、低リンパ球を有する男性の治療について明瞭に推測されることがある。この結果に基づくと、エンクロミッドはリンパ球を低下させない可能性が高いため、エイズを有する男性の集団でエンクロミッドを使用する症例を作ることができる可能性がある。これらの個人は、疾患の消耗効果によりテストステロンを上昇させることを目的とした作用剤で治療されることが多い。低肝臓毒性及び低腎臓毒性、並びにコレステロール及び脂質に対する好ましい効果は、自らの疾患によって既に危険にさらされているＨＩＶ陽性男性に使用することを目的とした任意の薬剤に関する非常に好ましい属性でもある。
【０１１０】
クロミッド又はズクロミッドによる血清グルコースの増加は、正常範囲内にあった。平均血清グルコース値が０日目で高かったエンクロミッド場合では、治療による増加はなかった。エンクロミッドが血糖に有害効果示すだろうという証拠はなかった。
【０１１１】
酵素ＡＳＴ及びＡＬＴにより判断されるような、肝機能に対する明らかに有害な影響は明白ではない。これらの値の傾向は、治療による低下だった。血清中の酵素レベルの増加は、肝障害を示すだろう。クロミッド群の場合、ＡＬＴ／ＳＧＰＴは、治療期間中の差異は統計学的に有意ではなかったが、研究終了時に範囲外に低かった。エンクロミッド及びズクロミッドによる変化は、正常範囲内にあった。ＡＳＴは妊娠に際して低下し、従って、限界に近いＡＳＴレベルを低下させるズクロミッド等のエストロゲンアゴニストの作用を説明できる可能性がある。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）も肝臓で見出され、種々の疾患状態は上昇していた。ＡＬＰの低下は、肝細胞障害と更に相反する。血清アルブミンに変化はなく、肝臓産物にも変化はなかった。長期間にわたる血清アルブミンの強力な抑制は、ヒトの遊離血清ステロイドホルモン値に寄与する場合があるが、より重要な役割は性ホルモン結合グロブリンによって果たされる。結論として、いずれの化合物も、アッセイされたパラメーターに基づき、肝障害と結びつけることはできなかった。
【０１１２】
骨芽細胞活性及び骨の疾患は、高血清ＡＬＰ値を伴う。ＡＬＰはズクロミッド治療後に上昇せず、エンクロミッド治療後に値が低下した。この傾向は、ズクロミッドと比較してエンクロミッドの使用に、より良性の結果を予測するだろう。
【０１１３】
ＢＵＮ及びＢＵＮ／クレアチニンは、研究中にクロミッド及びエンクロミッド群で変化したが、クレアチニンに明確な変化が欠如していたことは、腎機能障害と相反する。糸球体濾過能力の喪失は、その結果としてＢＵＮの増加をもたらすだろう。ＢＵＮの低下は、ヒトにおいては栄養不良（管理された状況では可能性は低い）、又は多量水分摂取（おそらくは水腫を伴う）により生じる。また、０日目から１２日目の間で総血清テストステロンが増加したにもかかわらず、血清クレアチニン値間に差異はなく、筋肉量がこの短期間に増加したことと相反する。
【０１１４】
血清ナトリウム値は、研究の全体にわたって全動物で基準値より低くかった。血清二酸化炭素は、１２日目のクロミッド及びズクロミッド群で基準値より高かった。血清アニオンギャップは、研究の全体にわたって全動物でより低く、ナトリウムの結果と同様だった。エンクロミッドは、このパラメーターを正常値へと上昇させた。全治療期間にわたって試験動物で検出された電解質不均衡はわかりにくいままだったが、ＢＵＮの結果により示唆されたと同じ体液撹乱現象の一部である可能性があった。
【０１１５】
先術の結果は、エンクロミッドが、総血清テストステロン増強に関してはクロミッド又はズクロミッドより有効であることを示す。特にクロミッド中のズクロミッド成分は、そのより長い半減期を考慮すると経時的に血中で優勢になるため、ズクロミッドは明らかに有効ではなく、その欠乏により、性腺機能低下症に対するクロミッドのいかなる使用も制限される。
【０１１６】
エンクロミッドは、ズクロミッド比較して及び多くの場合クロミッドと比較してさえも、全ての面において比較的良性であると考えられた。ズクロミッドが同じパラメーターを上昇させる傾向があることは逆に、エンクロミッドはコレステロール及び肝臓酵素を低下させる傾向があることを考慮すると、これは特にあてはまる。エンクロミッドがリンパ球数を上昇させる驚くべき傾向は、リンパ球のＣＤ４＋亜集団が低下しないか又は増強されることが示されれば、エイズを有する男性に有用であり得る。
【実施例２】
【０１１７】
Ｔｒａｎｓ−クロミフェン並びに７１／２９より大きな比率のＴｒａｎｓ−クロミフェン及びＣｉｓ−クロミフェン混合物の投与による男性の空腹時血糖障害を治療するための方法
男性対象には、血液試料を男性対象から採取した後８〜１２時間続く終夜絶食を行わせ、空腹時血糖値を測定した。
【０１１８】
１１０から１２５ｍｇ／ｄｌの間の空腹時血糖値を有する男性対象に、１．５ｍｇ／ｋｇの用量の、ｔｒａｎｓ−クロミフェン対ｃｉｓ−クロミフェンの比率が７１／２９より大きいクロミフェンを連日投与した。投与量及び投与頻度を調節して対象の治療的空腹時血糖値を達成することができるような規則的な間隔で、空腹時血糖値をモニターする。
【実施例３】
【０１１９】
Ｔｒａｎｓ−クロミフェン並びに７１／２９より大きな比率のＴｒａｎｓ−クロミフェン及びＣｉｓ−クロミフェン混合物の投与による男性のインスリン抵抗性を治療するための方法
男性対象のインスリン感受性を、例えば、Defronzoet al., Am. J. Physiol. 237:E214-E223 (1979)に記述されているようなインスリン抵抗性グルコースクランプ（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）、及び／又はMatthews et al., Diabetologia. 28:412-419 (1985)に記述されているようなインスリン抵抗性の恒常性モデル評価（homeostatic model assessment for insulin resistance、ＨＯＭＡ−ＩＲ）を使用して評価した。
【０１２０】
インスリン抵抗性を有する男性対象に、１．５ｍｇ／ｋｇの用量の、ｔｒａｎｓ−クロミフェン対ｃｉｓ−クロミフェンの比率が７１／２９より大きいクロミフェンを連日投与した。投与量及び投与頻度を調節して対象のインスリン感受性の治療的増加を達成することができるような規則的な間隔で、インスリン感受性をモニターする。
【実施例４】
【０１２１】
Androxal（登録商標）とAndrogel（登録商標）との比較
プラセボ対照負荷試験を、Advanced Biological Research（ＡＢＲ）社のハッケンサック臨床研究センター（Clinical Research Center in Hackensack）、ニュージャージー州で実施し、経口投与したAndroxal（登録商標）（Ｔｒａｎ−クロミフェン）とAndrogel（登録商標）とを、性機能低下症の男性において比較した。Androgel（登録商標）（Solvay Pharmaceuticals社）は、経皮マトリックスに外来性テストステロンを投与するクリームから構成される。
【０１２２】
本研究には、テストステロン値が３００ｎｇ／ｄｌ未満（正常は２９８〜１０３４ｎｇ／ｄｌ）である６２人の性機能低下症男性が参加し、異なる６群、３種類の用量のAndroxal（登録商標）（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、及び５０ｍｇ）、プラセボ、並びに高用量及び低用量の両方のAndrogel（登録商標）に無作為化した。Androxal（登録商標）及びプラセボ群の各々の男性の半分を、Androxal（登録商標）の薬物動態学的パラメーター並びにテストステロンの周期的変化を決定するために、１日目及び１４日目に臨床セッションを受けたコホートに無作為化した。プラセボ及びAndroxal（登録商標）の用量を、２重盲目法で投与した。Androgel（登録商標）クリームを、非盲検法で投与した。Androgel（登録商標）患者の半分は、本研究で他の患者と同様の臨床セッションを受けた。２週間の薬物暴露後、更に７〜１０日間患者を追跡して、彼らのテストステロン値の状態を決定した。本研究のAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）群はプラセボとは異なっており、それらのいずれにも副作用は認められなかった。
【０１２３】
１．テストステロン値に対する効果
全用量のAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）は、統計学的に有意な、基線テストステロン値からのテストステロンの変化をもたらした（図５）。低、中程度、及び高用量のAndroxal（登録商標）は、それぞれ１６９、２４７、及び２９４ｎｇ／ｄｌの平均増加を達成した一方で、Androgel（登録商標）５Ｇ、最低承認用量、及びAndrogel（登録商標）１０Ｇ、最高承認用量の平均増加は、基線からの変化をもたらし、それらは２１２及び３６３ｎｇ／ｄｌだった。これらの値は、Androxal（登録商標）で達成されたそれらの変化と統計学的に区別不能だった。Androxal（登録商標）とAndrogel（登録商標）と間の差異を示すことができないのは、Androgel（登録商標）を使用する際に見出される結果の大きなばらつきに起因すると考えられる。例えば、５０ｍｇ用量のAndroxal（登録商標）は、１５日後に平均総テストステロンを５８９±１７２ｎｇ／ｄｌに上昇させ、変動係数（ＣＶ）は２９％であり、プラセボ群（３６％）に類似していた他方では、Androgel（登録商標）５Ｇ及び１０Ｇは、それぞれ、４７３±２８９ｎｇ／ｄｌ及び６０８±３２３ｎｇ／ｄｌの平均総テストステロン値、６１％及び５３％のＣＶをもたらした。
【０１２４】
Androxal（登録商標）治療の１４日後、全ての用量は、プラセボ群と同様の総テストステロン日周パターン、つまり午前中のピーク、正午のトラフ、及び終夜の上昇と関連していた。理論に束縛されないが、このパターンは、Androxal（登録商標）の作用様式に起因する場合があり、下記に示されているような視床下部下垂体軸に対する効果により媒介されると考えられる。Androgel（登録商標）関する男性の日周パターンは、ほとんど平坦だった。しかしながら、Androgel（登録商標）の場合の総テストステロンに見られるスパイクは、投薬に関連しており、１，０３４ｎｇ／ｄｌの正常高レベルを超えることが多かった。Androgel（登録商標）１０Ｇを投与された特定の個人は、２５００ｎｇ／ｄｌを超える総テストステロンのピークレベルを達成することができた。
【０１２５】
興味深いことには、追跡期間（つまり連日経口治療中止後の７〜１０日間）中の血清総テストステロン値は、意外にもAndroxal（登録商標）による治療後も高いままだった。加えて、血清総テストステロン値は、高用量のAndrogel（登録商標）１％と比較して、最高用量のAndroxal（登録商標）で有意により高かった（ｐ＝０．０１７、ｔ検定）。
【０１２６】
２．ＬＨ及びＦＳＨ値に対する効果
Androxal（登録商標）による治療は、性機能低下症の男性対象におけるＬＨ血清値の統計学的に有意な増加をもたらした（図６）。総血清テストステロンの場合のように、３種類の用量のAndroxal（登録商標）の場合は総血清テストステロン値が高いままだった追跡期間中（つまり、連日経口治療中止後の７〜１０日間）、血清ＬＨの値が継続したのは予想外だった。それに比べると、Androgel（登録商標）による治療は、最初にＬＨを減少させ、中止後は治療前の値へと向かう揺れ戻しが明白であった。
【０１２７】
Androxal（登録商標）による治療は、性機能低下症の男性対象におけるＦＳＨの血清レベルも統計学的に有意に増加させた（図７）。ＦＳＨ増加のパターンは、ＬＨの場合に見られたパターンと類似しており、すなわち全ての用量のAndroxal（登録商標）が血清ＦＳＨを押し上げ、追跡期間中も高いままである一方で、AndroGel（登録商標）は血清ＦＳＨ値を抑制し、治療の中止は、血清ＦＳＨが治療前の値により類似した濃度に向かって揺れ戻すことを可能にする。
【０１２８】
３．他の臨床化学パラメーターに対する効果
血清ジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）値に対する効果も測定した。Androxal（登録商標）を投与された男性は、自身のＤＨＴが総テストステロンへと移行する好ましい経験した。例えば、５０ｍｇ用量のAndroxal（登録商標）を投与された男性は、１．０７のプラセボ群比率と比較して、０．８３のＤＨＴ／ＴＴ比率を経験した。対照的に、Androgel（登録商標）群のいずれの場合も、ＤＨＴ／ＴＴ比率は、＞１．５だった。これらの結果は、Androgel（登録商標）を投与された男性は、総テストステロンより迅速にＤＨＴを獲得していたことを示す。従って、ＤＨＴの正常値は、Androgel（登録商標）治療を受けた男性のテストステロンに比べて混乱した。
【０１２９】
臨床化学パラメーターの結果は、意外にも、Androxal（登録商標）を投与された男性が非用量依存的なトリグリセリドの低減を経験したことも示した。トリグリセリドの低減は、平均すると、２週間の治療後に１９．１％減少した。これと比較して、プラセボ群の場合は５．９％低減し、Androgel（登録商標）５Ｇ及び１０Ｇの場合は、それぞれ０．３％及び２２％増加した。
【０１３０】
４．考察
本研究に基づいて、本発明者らは、潜在的な治療としてのAndroxal（登録商標）に関する多数の潜在的な利点を推論する。Androxal（登録商標）は、異常に高いスパイクが血清テストステロンに見られない高度に一貫した様式で、総テストステロンを正常範囲へと上昇させると考えられる。加えて、二次性性腺機能低下症を罹患している男性の治療にｔｒａｎｓ−クロミフェンを使用することにより、Androgel（登録商標）等の外来性治療の主な副作用のうちの１つを潜在的に相殺することができる新しい手法が提供される。外来性治療は、負のフィードバックを提供し、それによってＦＳＨ及びＬＨ産生を遮断する。ＦＳＨは、必須生殖ホルモンであり、男性において精子形成を刺激する。精巣容積は精細管内の精子形成の値と関連するため、外来性テストステロンへの長期曝露は、ＦＳＨ産生に対するその効果の結果として、精子数低下及び従ってその結果生じる精巣の収縮による一過性不妊症の可能性に結びつく。ＦＳＨ値の増加は、Androxal（登録商標）を使用して、性機能低下症男性を含む、男性の不妊症を治療することができることも示す。更に、血清テストステロン、ＦＳＨ、及びＬＨ値に対するAndroxal（登録商標）の効果が長期的であることにより、Androxal（登録商標）は、用量又はスケジュールを変化させて投与することができ、おそらくは連日ではない治療又は間欠的な治療さえ可能になることが示される。
【実施例５】
【０１３１】
空腹時血糖値に対するｔｒａｎｓ−クロミフェンの効果
プラセボ対照研究を実施して、経口で投与されたAndroxal（登録商標）（ｔｒａｎｓ−クロミフェン）及びAndrogel（登録商標）の、血糖値に対する効果を決定した。Androgel（登録商標）（Solvay Pharmaceuticals社）は、経皮マトリックスに外来性テストステロンを投与するクリームから構成される。
【０１３２】
この研究には、広範囲のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する性機能低下症男性（３００ｎｇ／ｄｌ未満のテストステロン）が参加した。患者を、異なる３群、５０ｍｇ用量のAndroxal（登録商標）、プラセボ、及び高用量のAndrogel（登録商標）に無作為化した。プラセボ及びAndroxal（登録商標）の用量を、２重盲目法で投与した。Androgel（登録商標）クリームを、非盲検法で投与した。患者の空腹時血糖値を、治療直前に（基線）及び研究中は規則的間隔でモニターした。この研究のAndroxal（登録商標）又はAndrogel（登録商標）群はプラセボとは異なっており、それらのいずれにも副作用は認められなかった。
【０１３３】
図８は、各治療群の基線血糖値を示す。各治療群中の患者は、ＢＭＩに従ってグラフ上で区別されている。暗色網掛けバーは、ＢＭＩ＞２６を有する各治療群中の患者（ＥＰ３００）の基線グルコースを示す。明色網掛けバーは、ＢＭＩ＜２７を有する各治療群中の患者の基線グルコースを示す。図８からわかるように、ＢＭＩ＞２６を有する患者の基線グルコースは、ＢＭＩ＜２７を有する患者に比べて、全ての治療群で有意に高かった。
【０１３４】
図９は、Androxal治療群における、基線からの血清グルコースの変化を示す。患者は、ＢＭＩに従ってグラフ上で区別されている。暗色網掛けバーは、ＢＭＩ＞２６を有する患者（ＥＰ３００）における、基線からの血清グルコースの変化を示す。暗色網掛けバーは、ＢＭＩ＜２７を有する患者における、基線からの血清グルコースの変化を示す。図９からわかるように、Androxalによる治療は、治療期間中にわたって、ＢＭＩ＞２６を有する患者の血清グルコース値を低下させるのに有効であり、ほぼ２４ｍｇ／ｄｌの低減が３及び４．５か月の期間で観察された。
【０１３５】
図１０は、Androgel（登録商標）及びプラセボ治療群のＢＭＩ＞２６を有する患者（ＥＰ３００）における、基線からの血清グルコースの変化を示す。暗色網掛けバーは、プラセボ群の患者における、基線からの血清グルコースの変化を示す。明色網掛けバーは、Androgel（登録商標）治療群の患者における、基線からの血清グルコースの変化を示す。図１０からわかるように、基線からの血清グルコースに有意差がないことが、Androgel（登録商標）又はプラセボ治療群のいずれにおいても、ＢＭＩ＞２６を有する患者で観察された。
【０１３６】
これらのデータは、Androxal（登録商標）が、正常低又は正常未満のテストステロンを有する、メタボリック症候群を発症した患者の空腹時血糖値（及び、それに関連するインスリン抵抗性）を低減させるのに驚くほど有効であることを示唆し、メタボリック症候群並びにそれに関連する高血糖値、高トリグリセリド値、コレステロール値の上昇、インスリン抵抗性、高血圧、及び肥満等の状態の治療におけるAndroxal（登録商標）の効能を実証する。対照的に、外来性テストステロンの投与は、正常低又は正常未満のテストステロンを有する、メタボリック症候群を発症した患者の血糖値の低減には効果がない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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