(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グアイフェネシン、デキストロメトルファン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む即時放出部分であって、胃で認められるような水系酸性媒体中で溶解して、被験者の胃で該グアイフェネシンおよび該デキストロメトルファンの急速な放出を行うように製剤されている即時放出部分、ならびに、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンを含む徐放部分を含み、グアイフェネシンの総量が500mg〜1300mgであり、該徐放部分における該デキストロメトルファンと、該即時放出部分における該デキストロメトルファンとの比が、重量基準で、３：２〜９：１であり、該デキストロメトルファンが単回投与後少なくとも１２時間にわたって治療上有効なレベルで生体利用可能である、医薬品。
【請求項２】
前記徐放部分が、親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む放出遅延基剤を含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記放出遅延基剤が親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを1:1〜9:1、3:2〜6:1および2:1〜4:1から選択される重量比で含む請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
グアイフェネシンの総量が600mg〜1200mgである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬品。
【請求項５】
前記医薬品がグアイフェネシン1200mgを含む請求項１〜４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項６】
前記医薬品がグアイフェネシン600mgを含む請求項１〜４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項７】
グアイフェネシンの総量：デキストロメトルファンの比が重量基準で1:1〜30:1である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬品。
【請求項８】
グアイフェネシンの総量：デキストロメトルファンの比が重量基準で1:1〜25:1である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項９】
グアイフェネシンの即時放出量：グアイフェネシンの徐放量の比が重量基準で1:1〜1:15である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１０】
グアイフェネシンの即時放出量：グアイフェネシンの徐放量の比が重量基準で2:3〜1:11である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１１】
前記医薬品を製造するのに使用されるグアイフェネシン粒子の少なくとも60%が150μｍ〜2.0mmの範囲の粒径を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１２】
前記徐放部分が75重量%〜95重量%のグアイフェネシン、1重量%〜15重量%のデキストロメトルファン、0.5重量%〜10重量%の前記親水性ポリマー、0.5重量%〜2.5重量%の水不溶性ポリマーを含む請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１３】
前記医薬品が即時放出部分および徐放部分を有し、そのそれぞれが平面の隣接する層を構成して二層錠剤を形成している請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１４】
前記医薬品が、別個または組み合わせた即時放出部分および徐放部分を有するカプセルを有する請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１５】
前記徐放部分が前記即時放出部分の層によってコーティングされている請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１６】
気管支の粘液蓄積および咳の一時的治療のための請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬品の製造における、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの使用。
【請求項１７】
前記医薬品が経口投与される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
気管支の粘液蓄積および咳の一時的治療に使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１９】
前記医薬品が経口投与される医薬品である、請求項１８に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2003年４月４日出願の出願番号が未だ割り当てられていない米国特許出願および2003年４月４日出願の出願番号が未だ割り当てられていない米国特許出願の一部継続出願であり、それらの出願はいずれも2002年４月15日出願の米国特許出願10/121706号(係属中)の一部継続出願であり、その出願は出願番号09/559542として2000年４月28日に出願されて、2002年４月に発行された米国特許第6372252号の一部継続出願であり、それらはいずれも参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
本発明は、グアイフェネシンおよび少なくとも一つの適宜の更なる薬物の組み合わせを含む経口投与用の調節放出製剤ならびにそれの製造方法に関する。特に本発明は、約12時間にわたり、グアイフェネシンおよび前記の適宜の更なる薬物の治療上有効な血中濃度を維持する徐放製剤に関する。本発明はさらに、即時放出錠剤と同等の最大血清中濃度を示すが、約12時間にわたり治療上有効な血中濃度を維持する、組み合わせ剤に関するものである。
【０００３】
徐放医薬製剤は、臨床医およびその患者の両者に対して、即時放出製剤に勝る大きな利点を提供するものである。徐放剤形は、それの即時放出相当品と比較してかなり低い１日用量で患者に投与される。例えば、グアイフェネシンなどの半減期の短い有効成分の400mg即時放出剤形は、治療効果を達成する上で十分な薬剤の生物学的利用能を維持するには、12時間以内に３回患者に投与する必要がある。それによって患者には、一連の３回にわたる血清中濃度プロファイルが生じ、そこでは薬剤の急速な増加とそれに続く同様の急速な減少がある。結果として、患者にとっては、至適治療を行う上での医薬の適切な血中濃度の期間は短くなる。他方、1200mg徐放製剤は、12時間ごとに１回患者に投与して、治療効果を達成するようにするだけで良い。徐放製剤は通常、活性薬剤吸収の速度を制御して、長期間にわたって患者に一定の治療効果を提供する上で有効な薬剤血中濃度を維持しながら、過剰な薬剤吸収を回避するものである。
【０００４】
投与回数を減らし、より一定の治療効果を提供することに加えて、徐放製剤は、薬剤によって生じる副作用を低減する上で役立つ。即時放出製剤の周期的な高濃度および低濃度に対して、徐放製剤では薬剤は、緩やかに量が増加しながら送達されることから、患者の身体が薬剤を消化しやすくなり、それによって望ましくない副作用が回避される。治療薬を自己投与する患者の場合、徐放製剤の方が、投与回数が少なく、消費される投与単位量が少なく、望ましくない副作用が少ないために、服用遵守が高くなる。
【０００５】
一般にそのような製剤は、ある一定の期間にわたり胃および／または腸での分解または崩壊に対して抵抗性であるポリマー材料または材料混合物と混合されているか、それによって被覆された、すなわち材料が混合された、薬剤粒子を含む。薬剤の放出は、使用されるポリマー材料またはポリマー混合物の性質に応じて、リーチング、侵食、破壊、拡散または同様の作用によって起こり得る。
【０００６】
従来医薬製造者は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースとしても知られており本願明細書では相互に入換え可能である）、ヒドロキシプロピルセルロースまたはプルランなどの親水性ヒドロコロイドゲル化ポリマー類を用いて徐放錠剤または徐放カプセルの製剤化を行ってきた。これらのポリマーは最初に、低pHの水系環境に曝露されるとゲルを形成することで、ポリマー基材内に含有されている活性医薬をゆっくり拡散させる。しかしながら、腸内で見られるような相対的に高いpH環境にゲルが入ると、ゲルは溶解して薬剤放出の抑制が緩やかになる。相対的に高いpH環境でより優れた徐放特性を得るため、一部の医薬製造者は、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの相対的に高いpHでのみ溶解するポリマーを、単独でまたは親水性ポリマーと組み合わせて使用している。
【０００７】
通常これらの製剤は、親水性ポリマーまたは親水性と水不溶性ポリマーの微粉砕粉末と医薬とを組み合わせることで製造される。これらの成分を混合し、水または有機溶媒とともに造粒し、顆粒を乾燥する。通常はその乾燥顆粒を、さらに各種医薬添加物と混合して、圧縮して錠剤とする。
【０００８】
これらの種類の製剤を用いることで、徐放性を示す製剤を製造するのに奏功しているが、これらの製剤は、長期間にわたって医薬の望ましい放出プロファイルや血清中濃度を有するものではない。これらの徐放製剤は、血流中での薬剤の出現が遅れるために、治療効果が遅延してしまう。さらに、薬剤が出現すると、それの最大血清中濃度（Cmax）は、最も有効な治療結果を得る上で必要な最大濃度より低い。さらに、12時間の効力を訴求しているほとんどの製剤が、６〜８時間以内にほとんど全量の薬剤を放出することから、12時間という期間の終わりに近づくと製剤の治療的有効性が低くなる。活性薬剤の血清中濃度が長時間経った時点で治療上有効なレベル以下に低下するのを防止するため、多くの製造者が製剤の薬剤強度を高くしている。しかしながら薬剤強度の上昇は、同時に副作用の増加につながる。
【０００９】
ある種の徐放製剤の放出プロファイルを改善するため、一部の医薬製造者は、即時放出製剤と徐放製剤の組み合わせを含む錠剤およびカプセルを製造している。この解決法は、一部の製剤でCmaxおよび薬剤が血流中に出現する前の時間の長さを改善するが、長期治療効果は改善しない。
【００１０】
さらに、全ての医薬は、それの溶解速度および生物学的利用能に影響する、様々な溶解度特性およびpH依存性を有する。生物学的利用能はまた、使用される補助剤の量および種類、造粒方法、圧縮力（錠剤製造において）、溶解に利用可能な表面積ならびに胃内での撹拌および食物の存在または不存在のような環境因子などの多くの因子によっても影響を受け得る。これらの多くの因子のため、特定の製剤が、持続作用固体製剤の製造において、特に至適治療効果を得る上で適切な生物学的利用能を達成する固体製剤の製造において重要な役割を果たす。
【００１１】
グアイフェネシン（３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール）は気道液分泌を増加させ、粘液分泌過多の軽減に役立つ去痰剤である。分泌物の粘度を低下させることでグアイフェネシンは、気管および気管支から蓄積した分泌物を除去する上での咳反射および繊毛活動の効率を高める。グアイフェネシンは腸管から容易に吸収され、急速に代謝されて尿中に排泄される。グアイフェネシンの代表的な血漿半減期は約１時間である。グアイフェネシンの急速な代謝および排泄のため、即時放出剤形が使用されると、患者において治療有効性のある期間がごく短くなる
シュードエフェドリン塩酸塩は経口的に活性のある交換神経興奮性のアミンであり、鼻粘膜において鬱血除去作用を発揮する。シューエフェドリンはエフェドリンの作用と同様の周辺的な作用を示し、アンフェタミンと同様であるがそれほど強くない主要な作用を示す。それは興奮性作用を潜在的に有する。推奨される経口用量では、正常血圧の成人ではほとんどまたは全く昇圧作用を有していない。シュードエフェドリンは平均的な排出半減期は４〜６時間であることが示されている。
【００１２】
デキストロメトルファンは主として咳閾値を高める作用をする。アレルギー性または中毒性はない。主要な循環代謝物はデキストロルファン (dextrorphan)である。
【００１３】
長時間にわたり治療効果を持続することができるグアイフェネシンの単独または組合わされた徐放製剤に対する要望は存在する。更にまた、即時放出製剤と同等のCmaxを有し、即時放出製剤と同じように急速に血流中に出現するが治療効果を持続するアイフェネシンの単独または組合わされた徐放製剤に対する要望は存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、放出調節グアイフェネシン製剤およびグアイフェネシン組合せ製剤における戦略および設計に関する。本発明は、グアイフェネシンおよび少なくとも１種類の別の薬剤を含む徐放医薬製剤を提供するものである。その徐放製剤(SR)は、少なくとも１種類の親水性ポリマーおよび少なくとも１種類の水不溶性ポリマーの組合せを含むことができる。親水性ポリマー：水不溶性ポリマーの総重量比は、約1:1〜約9:1の範囲、より好ましくは約3:2〜約6:1の範囲、最も好ましくは約2:1〜約4:1の範囲であることができる。徐放製剤を含む錠剤が、胃の中で認められるように低pHの水系媒体に曝露されると、ポリマーの組合せがゲル化して、グアイフェネシンと薬剤のゲルからの拡散を生じさせる。それよりpHが高い水系媒体が存在する腸まで錠剤が通過すると、ゲルが溶解を開始することで、徐放的にグアイフェネシンおよび／または薬剤が放出される。その錠剤は、長期間、例えば12時間以上にわたって治療上有効量のグアイフェネシンを放出することができ、少なくとも１種類の別の薬剤を即時、長期間またはその両方で放出することができる。
【００１５】
本発明はさらに、２つの部分を含む放出調節組成物(例：二層錠剤またはカプセル)、即時放出製剤(IR)および徐放製剤(SR)をも包含するものである。各製剤は所定量のグアイフェネシンを含み、少なくとも１種類の別の薬剤を含んでいても良い。即時放出製剤は、胃で認められるような水系酸性媒体中で溶解して、その部分内に含まれているグアイフェネシンを急速に放出し、適宜に少なくとも１種類の別の薬剤を急速に放出するように製剤される。徐放部分は、親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの組合せを、約1:1〜約9:1の範囲、より好ましくは約3:2〜約6:1の範囲、最も好ましくは約2:1〜約4:1の範囲で含むことができる。同様に、徐放部分は別の薬剤を含むこともできる。
【００１６】
本発明はまた、両方の即時放出製剤のビーズまたは顆粒および徐放製剤のビーズまたは顆粒を有するカプセルの形態での上記の種類の徐放製剤に関するものでもある。ビーズは、それぞれがSRもしくはIR製剤のうちの１種類のみを有する別個のビーズの混合物を含むことができるか、あるいは１個のビーズに関してSRおよびIRの両方の製剤を含むビーズを含むことができるか、あるいはそれらの組合せであることができる。別の形態では、徐放製剤は、即時放出製剤の層によってコーティングされたコアを有して、単一の錠剤を形成することができる。下記において、例示のみを目的として、二層錠剤の実施形態の文脈で本発明について詳細に説明する。理解しておくべき点として、即時放出および／または徐放部分のいずれかについて、グアイフェネシンおよび適宜に別の薬剤を同じ基剤部分内で混合することができるか、あるいは圧縮もしくは混合されてカプセルを形成する別個の放出部分を有することができる(例：別個のビーズまたは顆粒を含む)。
【００１７】
二層錠剤は、即時放出錠剤と同等の最大血清濃度(Cmax)および血流中利用可能時間を示す。二層錠剤はさらに、１用量から約12時間の期間にわたってグアイフェネシンの徐放を行う。二層錠剤はさらに、用量強度を高めることなく、約12時間にわたり治療上有効なレベルにグアイフェネシンの血清濃度レベルを維持する。二層錠剤は少なくとも１種類の別の薬剤を含むこともできることから、その別の薬剤は徐放製剤、即時放出製剤またはその両方に含めて製剤することができる。１実施形態において二層錠剤は、用量強度を高めることなく、約12時間にわたり少なくとも１種類の別の薬剤の血清濃度レベルを治療上有効なレベルに維持するものである。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の錠剤およびカプセルは、10時間、より好ましくは12時間以上にわたり、必要な治療上有効なレベルより高いCminを提供する。より好ましい実施形態では、本発明の錠剤またはカプセルは、上記のCmin特性を提供し、即時放出製品を模倣して症状の緩和を得る上で必要なCmaxを与える。より好ましい実施形態では前記薬剤送達系は、上記のCmin特性を提供し、即時放出プロファイルと実質的に同様のTmax期間内に即時放出製品を模倣して症状緩和を行う上で必要なCmaxを提供する。
【００１９】
本発明の別の実施形態では前記薬剤送達系は、即時放出製品と同等のCmaxとはならないCmaxを与えるが、Cmax上昇による副作用の可能性を低下させながら、系を改善する上で治療的に有効なCmaxを与える。
【００２０】
本発明はまた、徐放製剤および二層錠剤の製造方法に関するものでもある。徐放製剤の製造方法の１例は、親水性ポリマーと有効成分をミキサー中で混合する段階；その混合物に水を加えて、混合および刻みを続ける段階；混合物を乾燥して、親水性ポリマーにカプセル封入された顆粒を得る段階；得られた顆粒を粉砕および篩分けする段階；ならびに、それを各種の医薬添加剤、別の親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーと混合する段階を有する。次に、その製剤を打錠することができ、さらに胃液中で急速に溶解または分散する保護コーティングで薄膜コーティングすることができる。
【００２１】
二層錠剤の製造方法の１例は、所定量のグアイフェネシンおよび適宜に少なくとも１種類の薬剤を各種賦形剤、着色剤および／または他の医薬添加剤と混合して即時放出製剤を形成する段階；別個に追加量のグアイフェネシンおよび適宜に少なくとも１種類の薬剤を親水性ポリマー、水不溶性ポリマーおよび各種の賦形剤、着色剤および／または他の医薬添加剤と混合して徐放製剤を形成する段階；ならびに所定量の前記即時放出製剤を所定量の前記徐放製剤とともに圧縮して二層錠剤を形成する段階を有する。前記錠剤は次に、胃液中で急速に溶解または分散する保護コーティングでコーティングしても良い。
【００２２】
本発明の他の目的、利点および実施形態について下記で説明するが、それらに関しては本発明についてのその説明および実施から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、グアイフェネシンの徐放製剤に関する。好ましい実施形態では前記製剤は、即時放出型、徐放型、またはその両方で少なくとも１種類の別の薬剤をも含む。各製剤は、所定量のグアイフェネシンを含み、少なくとも１種類の別の薬剤を含んでいても良い。即時放出製剤は、胃中で認められるように、水系酸性媒体中で溶解して、グアイフェネシンおよび適宜に少なくとも１種類の別の薬剤の急速な放出を行うように製剤される。好ましい実施形態では前記徐放製剤は、約1:1〜約9:1の範囲、より好ましくは約3:2〜約6:1の範囲、最も好ましくは約2:1〜約4:1の範囲で親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの組合せを含む。
【００２４】
好ましい実施形態において、前記親水性ポリマーは、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガムもしくはカラヤガム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、寒天、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸塩、カルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖類および加工デンプン誘導体から選択される。より好ましい実施形態では、前記親水性ポリマーは、セルロースエーテル類から選択される。最も好ましい実施形態では前記親水性ポリマーは、Methocel （メトセル）(E10M)などのヒドロキシプロピルメチルセルロース類から選択される。親水性ポリマーの好ましい総量には、1200mg錠剤で0.5重量%超および10重量%未満などがある。より好ましくは親水性ポリマー量には、1.0%超および7.0%未満、2%超および6.0%未満などがある。これらの量は、下記で記載のグアイフェネシンDC中の親水性ポリマーを含む。放出遅延基剤を形成するのに別個に加えられる親水性ポリマーは、好ましくは約0.5%〜4.0%、より好ましくは約1.0%〜2.0%である。認識しておくべき点として、これらの量は600mg錠剤中またはいずれかの所望の製剤強度で比例して存在していることができる。
【００２５】
好ましい実施形態では、水不溶性ポリマーは、ポリアクリル酸類、アクリル樹脂類、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。より好ましい実施形態では、水不溶性ポリマーは、アクリル樹脂類から選択される。最も好ましい実施形態では、水不溶性ポリマーは、Carbomer (カルボマー)934Pなどのカーボマーアクリル樹脂類から選択される。水不溶性ポリマーの好ましい量には、1200mg錠剤で約0.5重量%超および約2.5重量%未満などがある。より好ましくは親水性ポリマー量には、約.75%超および約1.5%未満、最も好ましくは約.9%超および1.25%未満などがある。認識しておくべき点として、これらの量は600mg錠剤中またはいずれかの所望の製剤強度で比例して存在していることができる。
【００２６】
本発明はまた、即時放出製剤のビーズもしくは顆粒および徐放製剤のビーズもしくは顆粒の組合せを有する二層錠剤またはカプセルの形態での上記の種類の徐放製剤に関するものでもある。別の形態では、徐放製剤は、即時放出製剤の層によってコーティングされたコアを有して、単一の錠剤を形成することができる。下記において、例示のみを目的として、二層錠剤の実施形態の文脈で本発明について詳細に説明する。その実施形態が二層錠剤である場合、その錠剤は２つの部分、すなわち徐放製剤を含む一つの部分と即時放出製剤を含む第２の部分から構成されている。好ましい実施形態では、前記少なくとも１種類の別の薬剤は、所望の効果に応じて、徐放製剤内、即時放出製剤内、あるいはその両方に存在していることができる。
【００２７】
例えば、本発明の好ましい実施形態は、徐放層において下記の成分および割合を有する(mg/錠)。すなわち、総徐放重量1228.0mgについて、グアイフェネシンDC(95%)1052.6mg[グアイフェネシン(USP)1000.0mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(USP)52.6mg];シュードエフェドリンHCl(USP)120.0mg;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(USP)30.0mg[Methocel E10M(USP)];Carbomer 934P(NF)15.0mg[Carbopol （カルボポール） 974P];FD&C赤#40アルミニウムレーキ0.4mg(14〜16%);およびステアリン酸マグネシウム(NF)10.0mgである。好ましい実施形態では、即時放出層は下記の割合を有する。すなわち、総即時放出重量359.0mgについて、グアイフェネシンDC(95%)210.5mg[グアイフェネシン(USP)200.0mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(USP)10.5mg];微結晶セルロース(NF)117.5mg[Avicel PH102];デンプングリコール酸ナトリウム(NF)30.0mg[EXPLOTAB];およびステアリン酸マグネシウム(NF)1.0mgである。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、グアイフェネシン1200mg/シュードエフェドリン120mg錠剤は、下記の成分および割合を有する。
【表１】
0005466346.tif 000002
【００２９】
別の好ましい実施形態において、グアイフェネシン600mg/シュードエフェドリン60mg錠剤は、下記の成分および割合を有する。
【表２】
0005466346.tif 000003
【００３０】
別の例では、グアイフェネシン1200mg/シュードエフェドリン120mg錠剤は、下記の特性を有することもできる。
【表３】
0005466346.tif 000004
【００３１】
別の例では、グアイフェネシン600mg/シュードエフェドリン60mg錠剤は、下記の特性を有することもできる。
【表４】
0005466346.tif 000005
【００３２】
１実施形態において、1200/60mgグアイフェネシン/デキストロメトルファン重量規格は、1530.4mg±3.0%であり、それは1484.5〜1576.3mgの範囲に相当する。600/30mg錠剤の場合、重量規格は765.2mg±3.0%であり、それは742.2〜788.2mgの範囲に相当する。理論重量の±3.0%というこの規格範囲は、それぞれグアイフェネシン単独1200mgおよび600mg錠剤と同様である。
【００３３】
1200/60mgグアイフェネシン/デキストロメトルファン錠剤について提案の硬度および厚さ規格は、それぞれ15〜65SCUおよび約0.787〜0.864cm(0.310インチ〜0.340インチ)である。最小硬度パラメータで527tpmで圧縮した錠剤(12LB86A)は、約0.836〜0.848cm(0.329インチ〜0.334インチ)および17〜23SCUの範囲であった。脆さは、0.20〜0.33%の範囲であった。最小硬度パラメータで737tpmで圧縮した錠剤(12LB86B)は、約0.841〜0.851cm(0.331インチ〜0.335インチ)および15〜24SCUの範囲であった。脆さは、0.20〜0.39%の範囲であった。１時間以内の圧縮での各試験条件(527tpmおよび737tpm)について、溶解試験を行った。試験サンプルとパイロットバッチとの間で、放出プロファイルに有意差は認められなかった。
【００３４】
527tpm(12LB86C)および737tpm(12LB86D)の速度でプレスが許容すると考えられる薄さおよび硬さで圧縮された別の錠剤は、527tpmで39〜47SCUという相当する初期硬度範囲で約0.770〜0.792cm(0.303インチ〜0.312インチ)の厚さ範囲を与えた。脆さは、0.07〜0.13%の範囲であった。737tpmで38〜47SCUの相当する初期硬度範囲で、約0.772〜0.795cm(0.304インチ〜0.313インチ)の厚さ範囲が得られた。脆さは、0.06〜0.13%の範囲であった。以前から、これらの錠剤は圧縮から最初の数日中に硬くなることが認められている。従って、その「硬い」錠剤については、圧縮から少なくとも５日後に、溶解試験を行った。527tpmで圧縮した錠剤において、圧縮後５日目での硬度範囲は52〜60SCUであった。737tpmで圧縮した錠剤において、圧縮後５日目での硬度範囲は48〜56SCUであった。やはり、それらの試験サンプルについての溶解プロファイルは、パイロットバッチで認められたものと非常に近かった。さらに、３ヶ月リアルタイム安定性時間点で、PB01-H30について、60〜79SCUという錠剤の硬度範囲が報告された。「T0」からの溶解プロファイルに有意差は認められなかった。
【００３５】
600/30mgグアイフェネシン/デキストロメトルファン錠剤について提案の硬度および厚さ規格は、それぞれ15〜65SCUおよび約0.559〜0.660cm(0.220インチ〜0.260インチ)であった。最小硬度パラメータで527tpmで圧縮した錠剤(12LB85A)は、約0.653〜0.660cm(0.257インチ〜0.260インチ)および8〜13SCUの範囲であった。脆さは、0.13〜0.26%の範囲であった。最小硬度パラメータで840tpmで圧縮した錠剤(12LB85B)は、約0.655〜0.663cm(0.258インチ〜0.261インチ)および8〜13SCUの範囲であった。脆さは、0.13〜0.26%の範囲であった。１時間以内の圧縮での各試験条件(527tpmおよび840tpm)について、溶解試験を行った。試験サンプルとパイロットバッチとの間で、放出プロファイルに有意差は認められなかった。
【００３６】
錠剤を、プレスが許容すると考えられる薄さおよび硬さで圧縮した。527tpmで25〜30SCUという相当する硬度範囲での圧縮で、約0.589〜0.612cm(0.232インチ〜0.241インチ)の範囲が得られた(12LB85C)。脆さは、0.13〜0.78%の範囲であった。840tpmで23〜30SCUという相当する硬度範囲での圧縮で、約0.584〜0.612cm(0.230インチ〜0.241インチ)の範囲が得られた(12LB85D)。脆さは、0.00〜0.13%の範囲であった。圧縮後７日目での硬度は、28〜33SCUの範囲であった。やはり、それらの試験サンプルについての溶解プロファイル(圧縮７日後)は、パイロットバッチで認められたものと非常に近かった。さらに、３ヶ月リアルタイム安定性時間点で、PB01-H54について、37〜51SCUという錠剤の硬度範囲が報告された。「T0」からの溶解プロファイルに有意差は認められなかった。
【００３７】
好ましいグアイフェネシン1200mg/デキストロメトルファン60mg錠剤は、約0.775〜0.851cm(0.305インチ〜0.335インチ)の平均錠剤厚、25〜35SCUの平均錠剤硬度(加工中)および20〜79SCUの平均錠剤硬度(放出時)を有する。
【００３８】
好ましいグアイフェネシン600mg/デキストロメトルファン30mg錠剤は、約0.584〜0.660cm(0.230インチ〜0.260インチ)の平均錠剤厚、20〜30SCUの平均錠剤硬度(加工中)および10〜51SCUの平均錠剤硬度(有効期限後の放出時)を有する。
【００３９】
グアイフェネシン/デキストロメトルファンの両方の錠剤強度の脆さについて設定されたNMT0.8%という規格は、グアイフェネシン単独錠剤で確立された限界値に基づいたものである。乾燥時損失についての規格は、グアイフェネシン単独のものと同等、すなわちNMT2.0%である。水分限度値は、mg/単位用量で記録される総理論錠剤重量の2.0%である。
【００４０】
グアイフェネシンについての規格の範囲は、ラベル表示量1200mgまたは600mg±4.0%に基づいたものである。1200/60mgグアイフェネシン/デキストロメトルファン錠剤の場合、その範囲は１錠当たり1152.0〜1248.0mgである。600/30mgグアイフェネシン/デキストロメトルファン錠剤の場合、その範囲は１錠当たり576.0〜624.0mgである。デキストロメトルファンHBrについての規格の範囲は、ラベル表示量60mgまたは30mg±4.0%に基づいたものである。1200/60mg錠剤の場合、その範囲は１錠当たり57.6〜62.4mgである。600/30mg錠剤の場合、その範囲は１錠当たり28.8〜31.2mgである。
【００４１】
本発明の他の実施形態には、好ましくは43未満、より好ましくは41未満、より好ましくは38未満、より好ましくは37未満、より好ましくは32〜35であるSCUが含まれる。SCUは、好ましくは21超、より好ましくは24超、より好ましくは28超、より好ましくは31超でもある。
【００４２】
二層グアイフェネシン/シュードエフェドリン錠剤(1200mg/120mg)10錠の重量は、好ましくは16.4g未満、より好ましくは16.35g未満、より好ましくは16.29g未満、より好ましくは16.22g未満、より好ましくは16.16g未満、より好ましくは16.10g未満、より好ましくは16.04g未満、より好ましくは15.71g〜16.03gである。二層錠剤10錠の重量は、好ましくは15.35g超、より好ましくは15.40g超、より好ましくは15.46g超、より好ましくは15.53g超、より好ましくは15.59g超、より好ましくは15.65g超でもある。
【００４３】
本発明の他の実施形態および特徴について、下記でさらに詳細に説明する。
【００４４】
徐放製剤
本発明の１実施形態では徐放製剤は、少なくとも１種類の親水性ポリマーおよび少なくとも１種類の水不溶性ポリマーからなるポリマー混合物と混合したグアイフェネシンおよび場合により少なくとも１種類の薬剤の両方を含む。別の実施形態では徐放製剤は、グアイフェネシンと、臭化水素酸デキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドンなどの鎮咳薬；塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリンまたはエフェドリンなどの鬱血除去薬；マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロモフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンおよびフマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン剤；アスピリン、イブプロフェン、菜プロ伸およびアセトアミノフェンなどの鎮痛薬；あるいはそれらの組み合わせ(これらに限定されるものではない)から選択することができる少なくとも１種類の他の薬剤との組み合わせを含むことができる。好ましくは前記薬剤は、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、またはそれらの組合せである。
【００４５】
徐放基剤は、下記のようなポリマーを利用して、in vivoでの必要な遅延放出プロファイルを行うものである。その放出プロファイルを得るには、適切な混合および製剤が必要である。例えば、親水性ポリマーが多すぎると、放出が急速過ぎて、12時間の症状緩和ができなくなり、一方で疎水性ポリマーが多すぎると、症状緩和を行うにはCmaxが不十分となる。従って、ポリマーの選択、全体で用いられる量および互いに比較して用いられる量によって基剤が得られ、それを次に下記の方法に従って製剤して、適切な放出プロファイルが得られる。
【００４６】
徐放製剤で使用するのに好適な親水性ポリマーには、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガムまたはカラヤガムなどの１以上の天然または部分もしくは完全合成親水性ガム類、メチルセルロース、ヒドロキソメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの修飾セルロース誘導体；寒天、ペクチン、カラギーナンおよびアルギナートなどのタンパク質様物質；ならびにカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖類、変性デンプン誘導体ならびに当業者には公知の他の親水性ポリマーなどの他の親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせなどがある。
【００４７】
これらの親水性ポリマーはゲル化し、水系酸性媒体中にゆっくり溶解することで、グアイフェネシンおよび少なくとも１種類の薬剤が胃の中でゲルから拡散することができる。ゲルが腸に達すると、グアイフェネシンおよびその薬剤がかなり吸収される場合には、相対的に高pHの媒体に制御された量で溶解して、消化管全体でのグアイフェネシンおよび少なくとも１種類の薬剤の徐放が可能となる。好ましい親水性ポリマーは、ダウ・ケミカル社(The Dow Chemical Company)が製造し、メトセルエーテルとして知られるものなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース類である。徐放製剤のある好ましい実施形態において親水性ポリマーは、Methocel E10Mとして知られるメトセルエーテルである。
【００４８】
徐放製剤での使用に好適な水不溶性ポリマーは、５以下のpHの溶液には溶解せず、塩基性溶液では親水性ポリマーよりゆっくり溶解するポリマーである。そのポリマーは、胃液で見られるような低pH環境には不溶であることから、その領域での薬剤放出を遅延させる上で役立つ。同様に、そのポリマーは相対的に高いpHの溶液では親水性ポリマーよりゆっくり溶解することから、腸全体での薬剤放出を遅延させる上で役立つ。この全体的に放出が遅延することで、グアイフェネシンの血清中濃度はより一定したものとなる。
【００４９】
本発明での使用に好適な水不溶性ポリマーには、例えばポリアクリル酸類、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに当業者には一般的な他のポリマーなどがある。好ましい実施形態において徐放製剤は、アクリル樹脂カルボポール974P(BF Goodrichが供給)を含む。
【００５０】
本発明の徐放製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、水素化植物油、タルク、ポリエチレングリコールおよび鉱油などの潤滑剤；着色剤；ショ糖、乳糖、ゼラチン、デンプンペースト、アカシア、トラガカント、ポビドン、ポリエチレングリコール、プルランおよびコーンシロップなどの結合剤；コロイド状二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤；ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコールおよび４級アンモニウム塩類などの界面活性剤；保存剤および安定化剤；乳糖、マンニトール、グルコース、果糖、キシロース、ガラクトース、ショ糖、マルトース、キシリトール、ソルビトール、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムの塩化物、硫酸塩およびリン酸塩などの賦形剤；および／または当業者には公知の他の医薬添加物など(これらに限定されるものではない)を含む医薬添加物を含有することができる。着色剤には、エメラルドグリーンレーキ(Emerald Green Lake)、FD&C赤No.40、FD&C黄No.6、D&C黄No.10またはFD&C青No.1および他の各種認定済みの着色剤(21CFR、パート74参照)などがあるが、これらに限定されるものではない。ある好ましい実施形態では徐放製剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびエメラルドグリーンレーキをさらに含む。別の好ましい実施形態では、徐放製剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびFD&C青No.1アルミニウムレーキ色素をさらに含む。
【００５１】
別の実施形態では放出調節製剤は、少なくとも２種類の薬剤(そのうちの１種類はグアイフェネシンである)、少なくとも１種類の親水性ポリマー、少なくとも１種類の水不溶性ポリマー、および長期間にわたって治療上有効なプロファイルでの薬剤の溶解を可能とする少なくとも１種類の医薬添加剤を含む。その薬剤プロファイルは、10時間超、より好ましくは12時間超、最も好ましくは14時間超にわたって治療上有効なプロファイルを与えることが好ましい。好ましい実施形態では放出調節製剤は、約75重量%〜約95重量%のグアイフェネシン、約1重量%〜約15重量%の別の薬剤、約0.5重量%〜約10重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約0.5重量%〜約2.5重量%のアクリル樹脂、約0.4重量%〜約1.5重量%のステアリン酸マグネシウム、約0.01重量%〜約1重量%の着色剤を含む。より好ましい実施形態では放出調節製剤は、約75重量%〜約80重量%のグアイフェネシン、約3重量%〜約10重量%の別の薬剤、約3重量%〜約6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約1重量%〜約1.5重量%のアクリル樹脂、約0.7重量%〜約1重量%のステアリン酸マグネシウム、および約0.03重量%〜約0.13重量%の着色剤を含む。
【００５２】
徐放製剤は、長期間にわたって消化管へのグアイフェネシンおよび適宜に少なくとも１種類の別の薬剤の放出を抑制して、即時放出組合せ剤と比較した場合にプロファイルが改善される。グアイフェネシンの溶解度は、それが存在する環境(すなわち、胃と腸管)のpHによって影響される。胃で見られるような、より酸性の環境では、グアイフェネシンは溶解性が低いが、腸のような相対的に高いpH環境では、グアイフェネシンは容易に可溶である。消化管全体でのpH変化が、グアイフェネシンの溶解速度に影響し、血液および組織中で得られるグアイフェネシン濃度を部分的に決定づけるものである。
【００５３】
良好な治療効果をもたらすグアイフェネシン血中濃度を維持するには好ましくは、製剤基材からのグアイフェネシンの放出または溶解を腸で遅延および／または抑制する。徐放製剤の親水性および水不溶性ポリマーは、低pHの媒体に曝露されるとゲル化する。そのゲル基材によって、徐放剤(例えば、グアイフェネシン単独または第２の薬剤との組合せ)は、相対的に高いpHの媒体に曝露されると制御された速度で拡散することができる。
【００５４】
食品・医薬品局(FDA)が承認した薬剤を用いる場合、前記徐放製剤はグアイフェネシンおよび適宜にFDAに提出された臨床文書に記載のもしくはFDAが要求した前記別薬剤の血清中プロファイルを模倣するように製剤することができる。すなわち前記徐放製剤は、市販の製剤と同様の速度で少なくとも１種類の別の薬剤を放出することで、治療上有効量の前記別薬剤を与える。
【００５５】
好ましい実施形態では徐放製剤は、親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを、約1:1〜約6:1の範囲で含み、より好ましくはその範囲は約3:2〜約6:1であり、最も好ましくは親水性ポリマー：水不溶性ポリマーの範囲は約2:1〜約4:1である。別の実施形態において、徐放製剤は、約10%以下の親水性ポリマー、好ましくは6%以下を含み、より好ましい実施形態では徐放製剤は、2.5重量%以下の水不溶性ポリマーも含む。別の好ましい実施形態では、前記親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、水不溶性ポリマーはアクリル樹脂である。その比によって、約12時間にわたって至適な治療濃度を提供するグアイフェネシンの血清濃度プロファイルが得られる。
【００５６】
徐放製剤は、製薬分野の当業者には公知の適切な方法に従って製造することができる。１実施形態においては、グアイフェネシンおよび親水性ポリマーを、混合機中で少量の水と混合して、湿顆粒を形成することができる。その顆粒を乾燥して、グアイフェネシンの親水性ポリマーで被覆(カプセル化)された顆粒を得ることができる。得られた顆粒を粉砕し、篩にかけ、次に各種の医薬添加物、水不溶性ポリマーおよびさらなる親水性ポリマーと混合することができる。次にその製剤を打錠することができ、さらに胃液中で急速に溶解または分散する保護コーティング剤によってフィルムコーティングすることができる。
【００５７】
好ましい実施形態では、徐放製剤の製造方法は、グアイフェネシン約126kgおよびMethocel E10M約2kgを高剪断混合機に入れる段階を有する。Methocel E10Mおよびグアイフェネシンを、混合速度約150RPMおよびチョッパー速度約2000RPMで約７分間混合することができる。次に、混合速度およびチョッパー速度を上げてそれぞれ約200RPMおよび3000RPMとして約５分間経過させ、その間に水約49kgを混合機内容物に加えることができる。混合機をさらに２分間運転して、造粒を完了させることができる。さらに好ましい実施形態では、混合機負荷の停止値を21キロワットに設定する。
【００５８】
湿顆粒を流動床ボウルに移し入れ、乾燥機空気流量900CFMおよび流入口温度約50〜約55℃に設定された流動床乾燥機に、排気口温度が毎分１℃の割合で上昇するまで入れることができる。次に、空気流量を600CFMまで下げることができ、顆粒の含水量が0.5％以下となるように乾燥するまで、流入口温度を43℃まで下げることができる。別の好ましい実施形態では、排気口温度を48℃のカットオフに設定する。さらに別の好ましい実施形態では、流動床ボウル中の撹拌機を、乾燥の際に断続的に運転させることができる。乾燥顆粒を、好適なサイズの篩を取り付けたミルに通して、得られた顆粒の約30％以下が100メッシュの篩を通り、得られた顆粒の約10％以下が10メッシュ篩に保持されるようにすることができる。ある好ましい実施形態では、乾燥顆粒を、ミル速度約500〜約1500RPMおよびスクリュー送り速度約35〜約45RPMで、サイズ約0.277cm(0.109インチ)の篩を取り付けたミルに通すことができる。得られた篩かけ顆粒は約95％グアイフェネシンであり、以下においてグアイフェネシンDC(直接圧縮)と称する。篩かけ顆粒は、約0.28m3(10立方フィート)Ｖ型混合機に移し入れ、追加のMethocel E10M約0.6kg、エメラルドグリーンレーキもしくはFD&C青No.1などの着色剤約0.3kg、ステアリン酸マグネシウム約0.7kgおよびカルボポール974P約1.3kgと混合することができる。その組み合わせを約３分間混合することができる。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、徐放製剤の製造方法は、グアイフェネシン約101kg〜約150kg、前記別の薬剤約4.5kg〜約18kg、Methocel E10M約4.5kg〜約5kg、カルボポール0974P約1.5kg〜約2.25kg、着色剤約40g〜約240gを高剪断ミキサー中に入れる段階を有する。その際に水を加えることになる場合、ステアリン酸マグネシウム約1kg〜約1.5kgも加える。前記成分は、混合速度約150RPMおよびチョッパー速度約2000RPMで約10〜約12分間混合することができる。次に、混合速度およびチョッピング速度を約5分間にわたってそれぞれ約200RPMおよび3000RPMまで上昇させ、その間にミキサー内容物に水約29kgを加えても良い。水を加えない場合は、その時にステアリン酸マグネシウム約1kg〜約1.5kgを加えることができる。ミキサーをさらに10分間運転して、造粒を完了させることができる。別の好ましい実施形態では、ミキサー負荷のシャットオフ値を21キロワットに設定する。
【００６０】
得られた湿顆粒を流動床ボウルに全て入れ、乾燥機空気流量900CFMおよび入口温度約38℃〜約48℃に設定された流動床乾燥機中に、出口温度が1℃／分で上昇するまで入れることができる。次に、顆粒が乾燥して水分含有量が0.5%以下となるまで、空気流量を600CFMまで下げることができ、入口温度を43℃まで下げることができる。別の好ましい実施形態では、出口温度を48℃のカットオフに設定する。さらに別の好ましい実施形態では、流動床ボウル中の撹拌機を乾燥中は間欠的に運転することができる。乾燥顆粒を、好適なサイズの篩が取り付けられたミルに通して、得られる顆粒の約30%以下が100メッシュ篩を通過し、残る顆粒の約10%以下が10メッシュ篩上に保持されるようにすることができる。ある好ましい実施形態では、乾燥顆粒を約0.277〜0.318cm(約0.109インチ〜約0.125インチ)のサイズの篩を取り付けたミルに、ミル速度約500〜約1500RPMおよびスクリュー送り速度約35〜約45RPMで送ることができる。
【００６１】
得られた製剤はさらに、錠剤を成形する工具を使用する、錠剤圧縮機で圧縮することができる。錠剤は、錠剤の所望の用量強度に応じて、適切な重量、大きさおよび形状のものとすることができる。ある実施形態においてはその錠剤をさらに被覆器に入れ、オパドライ(Opadry)Y-S-3-714(カラーコン(Colorcon)社供給)でフィルムコーティングしてから、その被覆器で乾燥させることができる。
【００６２】
別の実施形態では、徐放製剤の製造方法は、薬剤、親水性ポリマー、水不溶性ポリマーおよび医薬添加物を混合する段階を有する。次に、得られた混合物は圧縮して錠剤とし、所望に応じて胃液中で急速に溶解または分散する保護コーティング剤でフィルムコーティングすることができる。そのような方法の好ましい実施形態では、グアイフェネシンDC(純度約95％)約126kg、Methocel E10M約2.6kg、カルボポール974P約1.3kgおよびエメラルドグリーンレーキもしくはFD&C青No.1などの着色剤約0.333kgを、約0.28m3(10立方フィート)Ｖ型混合機に入れることができる。これらの成分を約20分間混合し、その時点でステアリン酸マグネシウム約0.6kgを混合した成分に加えることができる。その混合物をさらに約10分間混合することができる。得られた製剤をさらに、錠剤を成形する工具を用いる錠剤圧縮機で圧縮することができる。錠剤は、錠剤の所望の用量強度に応じて、適切な重量、大きさおよび形状のものとすることができる。その錠剤をさらに被覆器に入れ、オパドライY-S-3-714(カラーコン社供給)でフィルムコーティングしてから、その被覆器で乾燥させることができる。
【００６３】
本発明の１実施形態は、下記の一般的製造方法を用いる。グアイフェネシンDC(95%)を得るには、中間造粒を実施する。造粒機に、精製水USPを入れる。グアイフェネシンUSPを造粒機に加える。次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Methocel E10M)を加える。グアイフェネシン中間体を、空気出口温度が約48℃に達するまで、約5℃に設定された空気入口温度で乾燥させる。次に、工程管理検査(水分分析)用にサンプルを採取することができる。得られるものが目標の水分レベルに達した後、混合物を排出し、粉砕工程に送る。乾燥顆粒を粉砕機に加え、粉砕工程を開始する。再度、工程管理検査(水分および篩分析)用にサンプルを採取することができる。粉砕物を、プラスチック袋で二重に裏張りされ、内側および外側のプラスチック袋の間の乾燥剤の小袋が入った風袋測定済みのファイバードラムに回収し、混合工程に送る。バッチを、約1.70m3(60立方フィート)の混合機中で少なくとも10分間混合する。再度、工程管理検査(性状、水分、混合アッセイおよび篩分析)用にサンプルを採取することができる。粉砕グアイフェネシンDCについての最終的な篩分析は好ましくは、次のように行う。約2〜10%以下が10メッシュ篩(2.00mm)上に保持され、約50〜60%以上が20メッシュ〜100メッシュ篩(150μｍ)上に保持され、約4〜6%以上が100メッシュ篩を通過し、約15〜20%以下が140メッシュ篩(106μｍ)を通過する。少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%のグアイフェネシンDCが約2mm〜約150μｍの範囲の粒径を有する場合、それによって本明細書に記載の単独剤および組合せ剤について、加工性および所望のin vivo放出プロファイル達成の両方が容易になる。最終のグアイフェネシンDC(95%)顆粒を、プラスチック袋で二重に裏張りされ、内側および外側のプラスチック袋の間の乾燥剤の小袋が入った風袋測定済みのファイバードラムに回収する。
【００６４】
１実施形態において、前記即時放出層は下記の一般的手順に従って製造される。放出される成分であるグアイフェネシンDC(95%)および微結晶セルロース(NF)(Avicel(登録商標)PH102)を秤量し、PKV混合機で約20分間混合する。次に、デンプングリコール酸ナトリウム(NF)(エクスプロタブ(登録商標))を混合機に加え、約10分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシウム(NF)を混合機に加え、さらに約10分間混合する。次に、工程管理検査(性状、混合アッセイおよび篩分析)用にサンプルを採取することができる。
【００６５】
１実施形態では、徐放層は下記の一般的手順に従って製造される。放出される成分である予めNo.20の篩で篩分けしたグアイフェネシンDC(95%)およびシュードエフェドリンHCI(USP)を秤量し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(USP)(Methocel EIOM)、Carbomer 934Pおよび適切な着色剤(グアイフェネシン1200mg/シュードエフェドリンHCl120mg錠剤ではFD&C赤No.40アルミニウムレーキ色素、またはグアイフェネシン600mg/シュードエフェドリンHCl60mg錠剤ではFD&C黄色No.6アルミニウムレーキ色素)と10分間混合する。次に、予めNo.10の篩で篩分けした追加量のグアイフェネシンDC(95%)を加え、約10分間混合する。次に、予めNo.20の篩で篩分けしたステアリン酸マグネシウム(NF)を加え、約10分間混合する。再度、工程管理検査(イフェネシンおよびシュードエフェドリンHClの両方についての性状、篩分析および混合アッセイ)用にサンプルを採取することができる。錠剤圧縮では、各混合物(IRおよびSR)を二層錠剤圧縮機上のそれぞれのホッパーに投入し、次に記載のパラメータに従って圧縮する。
【００６６】
別の実施形態では、グアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mg錠剤を、下記のプロトコールを用いて製造する。この製造方法によって、グアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mgの場合にバッチ当たり600,000個の錠剤が得られ、あるいはグアイフェネシン600mgおよびデキストロメトルファンHBr30mgの場合にバッチ当たり1,200000個の錠剤が得られる。両方の強度錠剤用の即時放出層(IR層)の成分は同じである。両方の強度錠剤用の徐放層(SR層)の成分も同じである。
【００６７】
SR層(グアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mg錠剤の場合)については、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンHBr(20メッシュ篩で篩分けしておいたもの)を、造粒流体として精製水を用い、デイ(Day)ミキサーでCarbomer 934P、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E10M)およびFD&C青No.1、アルミニウムレーキ(11〜13%)とともに造粒する。湿った塊を紙を敷いたトレー上に均等に広げ、109±10°Fに設定された乾燥機中、平均水分が1.5%以下となるまで約25時間乾燥させる。グアイフェネシン600mgおよびデキストロメトルファンHBr30mg錠剤用のSR層についての工程は、使用する色素以外は、グアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mg徐放錠剤についての工程と同様である。1/2強度の錠剤で使用される色素はD&C黄色#10、アルミニウムレーキ(14〜18%)であるが、全強度錠剤での色素はFD&C青#1、アルミニウムレーキ(11〜13%)である。乾燥顆粒を、約0.318cm(0.125インチ)の丸穴篩、「高」速で進むナイフを取り付けたフィッツパトリック(Fitzpatrick)ミルを用いて粉砕する。顆粒を、自動フィーダーを用いてミル中に送る。６つの小ロット(小ロット当たり112.04kg、上記と同様にして造粒、乾燥および粉砕)を、10分間にわたりステアリン酸マグネシウムと約1.70m3(60立方フィート)の混合機で一緒に混合する。
【００６８】
IR層の場合、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンHBr(20メッシュ篩で予め篩分けしたもの)を、造粒流体として精製水を用い、デイミキサーでデンプングリコール酸ナトリウム(Explotab)、微結晶セルロース(AvicelPH102)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel E10M)とともに造粒する。湿った塊を紙を敷いたトレー上に均等に広げ、109±10°Fに設定された乾燥機中、平均水分が2.0%以下となるまで約26時間乾燥させる。IR層工程は、両方の錠剤強度について同じである。乾燥顆粒を10メッシュ篩を取り付けたスウェコ(Sweco)に通す。10メッシュ篩上に保持された顆粒を、約0.318cm(0.125インチ)の丸穴篩、「中」速で進むナイフを取り付けたフィッツパトリック・ミルを用いて粉砕する。顆粒を、自動フィーダーを用いてミル中に送る。次に、粉砕物を10メッシュを通過したものと混合する。３つの小ロット(小ロット当たり95.52kg、上記と同様にして造粒、乾燥および粉砕)を、10分間にわたりステアリン酸マグネシウムと約1.70m3(60立方フィート)の混合機で一緒に混合する。次に、各混合物をそれらの個々のホッパーに入れ、圧縮して二層錠剤とする。
【００６９】
徐放製剤を含む錠剤を製造し、下記の実施例１、２および３に記載の方法に従って、in vitroおよびin vivoでの放出特性について調べた。in vitro試験では、その錠剤の溶解速度を、アクリル樹脂を用いずに製剤化した放出調節錠剤(実施例１)、３種類の市販の錠剤(一つは即時放出製剤であり、他の２種類は放出調節製剤)と比較した。徐放製剤を含む錠剤は、12時間にわたって、他の錠剤より遅く、より制御されたグアイフェネシン放出を示した(実施例１および２、図４および５参照)。
【００７０】
in vivo試験では、徐放製剤を含む錠剤を服用した被験者の血清中濃度を、アクリル樹脂を用いずに製剤化した即時放出グアイフェネシン錠および放出調節グアイフェネシン錠を服用した被験者の血清中濃度と比較した(実施例３および図６参照)。徐放製剤を含む錠剤は、他の２種類の製剤と比較して長時間にわたり、改善された徐放および治療濃度を示した。さらに、徐放製剤を含む錠剤を服用した被験者では、グアイフェネシンが血流に出現するのに要する時間が長く、グアイフェネシンの最大血清中濃度(Cmax)は、即時放出錠剤を服用した被験者の場合の半分未満であった。
【００７１】
放出調節製剤
約12時間にわたって治療効果を維持しながら患者におけるCmaxおよびグアイフェネシンの見かけの速度を改善するため、上記のような徐放製剤の一部を放出調節製品中で即時放出製剤の一部と混合することができる。好ましい実施形態では、所望の効果に応じて、少なくとも１種類の別の薬剤を徐放製剤、即時放出製剤またはその両方中に存在させることができる。食品・医薬品局(FDA)が承認した薬剤を用いる場合、前記徐放製剤、即時放出製剤またはその両方、FDAに提出された臨床文書に記載のもしくはFDAが要求した前記別薬剤の血清中プロファイルを模倣するように製剤することができる。すなわち放出調節製剤の徐放製剤および／または即時放出製剤は、市販の製剤と同様の速度で少なくとも１種類の別の薬剤を放出することで、治療上有効量の前記別薬剤を与えることができる。
【００７２】
放出調節製剤は、二層錠剤、即時放出製剤および徐放製剤のビーズもしくは顆粒の組合せを有するカプセル、または徐放製剤が即時放出製剤の層によってコーティングされたコアを有する錠剤の形態とすることができる。例示のみを目的として、二層錠剤の実施形態の文脈で、本発明を詳細に説明する。
【００７３】
その即時放出製剤は、グアイフェネシンとともに、上記のような潤滑剤、着色剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、保存剤、安定化剤および／または他の当業者には公知の医薬添加物などの各種医薬添加物を含むことができる。１実施形態では、即時放出層は少なくとも１種類の薬剤.を含む。別の実施形態では、即時放出層は少なくとも２種類の薬剤を含む。より好ましい実施形態では、即時放出製剤はグアイフェネシン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。別のより好ましい実施形態では、即時放出製剤はグアイフェネシン、少なくとも１種類の別の薬剤、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の好ましい実施形態では、即時放出製剤は、約47重量%〜約58重量%のグアイフェネシン、約32重量%〜約42重量%の微結晶セルロース、約3重量%〜約8重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、および約0.3重量%〜約0.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。さらに別の好ましい実施形態では、即時放出製剤は約47重量%〜約58重量%のグアイフェネシン、約3重量%〜約5重量%の少なくとも１種類の別の薬剤、約32重量%〜約42重量%の微結晶セルロース、約2重量%〜約5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約3%重量〜約8重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、および約0.3重量%〜約0.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７４】
二層錠剤は、当業者には公知の任意の方法に従って製造することができる。得られた錠剤は、互いに対して圧縮された２つの部分を有することで、各部分の表面が錠剤の頂部または底部のいずれかとして露出するようにする。あるいは得られた錠剤は、即時放出部分によってコーティングされた徐放部分を中央に有することで、即時放出部分のみが露出するようにすることができる。好ましい実施形態において二層錠剤は、互いに対して圧縮された２つの部分を有することで、各部分の面が露出するようにすることができる。
【００７５】
二層錠剤の好ましい製造方法では、徐放製剤の製造は、上記のような湿式造粒または乾式造粒のいずれかによって行う。即時放出製剤は、グアイフェネシンと医薬添加物とを単に混合することで製造することができる。少なくとも１種類の別の薬剤が存在する場合、上記のように水を製剤に加えることができる。さらに好ましい実施形態では、適切な量のグアイフェネシンDC、微結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、約20分間にわたり、約0.28m3(10立方フィート)混合機で混合する。次に、適切な量のステアリン酸マグネシウムを前記成分に加え、さらに、約10分間混合して即時放出製剤を製造する。次に、徐放製剤の部分と即時放出製剤の部分を、二層錠剤を成形することができる錠剤圧縮機によって圧縮する。１実施形態においてこれらの錠剤はさらに、胃液で急速に崩壊または溶解する保護フィルムでコーティングすることができる。
【００７６】
その錠剤は、長期間にわたって適切な治療効果を示す血液プロファイルを生じるグアイフェネシン：少なくとも１種類の別の薬剤の比率で製造可能である。前述のように、その別薬剤は、その薬剤の市販の製剤の血清中プロファイルを模倣するだけの量で、特定の病気もしくは疾患の治療、予防または改善に関してFDAが承認した最高用量を超えないような量で存在することができる。１実施形態において、総グアイフェネシン：少なくとも１種類の別薬剤の比は、重量基準で約1:1〜約30:1、より好ましくは約1:1〜25:1、より好ましくは約20:1である。あるいはその比は、重量基準で約2:1〜約15:1であり、より好ましくはグアイフェネシン：少なくとも１種類の別薬剤の比は、重量基準で約8:1〜約12:1である。即時放出層中に存在する場合、少なくとも１種類の別薬剤の量は、前記別薬剤の薬剤放出プロファイルを徐放プロファイル内で一致させるだけのものとすべきである。
【００７７】
好ましい実施形態では前記錠剤は、長期間にわたって適切な治療効果を示す血液プロファイルを生じるグアイフェネシン：シュードエフェドリン比で製造される。前述のように、シュードエフェドリンは、その薬剤の市販の製剤の血清中プロファイルを模倣するだけの量で、特定の病気もしくは疾患の治療、予防または改善に関してFDAが承認した最高用量を超えないような量で存在する。１実施形態において、総グアイフェネシン：シュードエフェドリンの比は、重量基準で約1:1〜約30:1、より好ましくは約1:1〜25:1、より好ましくは約20:1である。あるいはグアイフェネシン：シュードエフェドリンの比は、重量基準で約8:1〜約12:1である。別の実施形態では、シュードエフェドリンは即時放出層にのみ存在する。
【００７８】
好ましい実施形態では前記錠剤は、長期間にわたって適切な治療効果を示す血液プロファイルを生じるグアイフェネシン：デキストロメトルファン比で製造される。前述のように、デキストロメトルファンは、その薬剤の市販の製剤の血清中プロファイルを模倣するだけの量で、特定の病気もしくは疾患の治療、予防または改善に関してFDAが承認した最高用量を超えないような量で存在する。１実施形態において、総グアイフェネシン：デキストロメトルファンの比は、重量基準で約1:1〜約30:1、より好ましくは約1:1〜25:1、より好ましくは約20:1である。あるいはグアイフェネシン：デキストロメトルファンの比は、重量基準で約8:1〜約12:1である。
【００７９】
前記錠剤は、長期間にわたって適切な治療効果を示す血液プロファイルを生じる徐放製剤：即時放出製剤比で製造することができる。１実施形態では二層錠剤は、徐放製剤および即時放出製剤中に分布したグアイフェネシンを含み、SR中のグアイフェネシン：IR中のグアイフェネシンの比は、重量基準で約1:1〜約20:1、より好ましくは約1:1〜約1:15であり、好ましくはその比は約3:2〜約11:1であり、より好ましくは徐放製剤および即時放出製剤内に分布したグアイフェネシンの比は、それぞれ重量基準で約5:1〜約9:1である。例えば、1200mg二層放出調節グアイフェネシン錠剤では、即時放出層中にグアイフェネシン約200mgおよび徐放層中にグアイフェネシン約1000mgを存在させることができる。
【００８０】
前記錠剤は、少なくとも１種類の別の薬剤を徐放製剤中のみに存在させて、あるいはその別の薬剤を即時放出製剤のみに存在させて製造することができる。適宜に、その錠剤は、少なくとも１種類の別の薬剤を徐放製剤および即時放出製剤中に分布させて製造することができる。１実施形態において、二層錠剤は、徐放製剤および即時放出製剤中に分布した別の薬剤を含み、SR中の前記別薬剤：IR中の前記別薬剤の比は、重量基準で約1:1〜約20:1、より好ましくは約1:1〜約1:15であり、好ましくはその比は約3:2〜約9:1であり、より好ましくはその比は、それぞれ重量基準で約3:1〜約4:1である。あるいは前記別薬剤についての重量比は、徐放部分：即時放出部分が約4:1〜約1:1、より好ましくは約1:1〜約2:1である。
【００８１】
1200mg二層放出調節グアイフェネシン錠の製造のある好ましい実施形態では、グアイフェネシンDC約105kg、Methocel E10M約2.5kg、カルボポール974P約1.25kgおよびエメラルドグリーンレーキもしくはFD&C青No.1約0.333kgを、約0.28m3(10立方フィート)P.K.混合機で約20分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシウム約0.6kgを加え、混合をさらに約10分間続けて、徐放製剤を製造することができる。グアイフェネシンDC約21kg、微結晶セルロース約11.75kgおよびデンプングリコール酸ナトリウム約3kgを、約20分間にわたり、約0.08m3(３立方フィート)P.K.混合機で混合することができる。ステアリン酸マグネシウム約0.1kgを加え、混合をさらに約10分間続けて、即時放出製剤を製造することができる。次いで、その２種類の製剤を圧縮して、各錠剤の約75％が徐放製剤であることができ、各錠剤の約25％が即時放出製剤であることができる二層錠剤を製造することができる。この錠剤は、あらゆる用量強度、大きさまたは形状のものであることができる。好ましい実施形態では1200mg錠剤は、円形で直径が約1.59cm(約5/8インチ)であり、厚さが約0.71cm(約0.28インチ)〜約0.79cm(0.31インチ)であり、重量が約1.46gであり、硬度範囲は約15〜40SCUである。別の好ましい実施形態では600mg錠剤は、円形で直径が約1.27cm(約1/2インチ)であり、厚さが約0.553cm(約0.218インチ)〜約0.584cm(0.230インチ)であり、重量が約0.729gであり、硬度範囲約12〜30SCUを有する。
【００８２】
1200mg二層放出調節グアイフェネシン錠の製造の別の好ましい実施形態では、グアイフェネシンDC約101kg、デキストロメトルファンなどの少なくとも１種類の別の薬剤約4.5kg、Methocel E10M約5kg、カルボポール974P約1.5kgおよびFD&C青No.1約0.04kgを、約0.28m3(10立方フィート) Day 混合機で約12分間混合する。その後、水約29kgを加え、混合物をさらに10分間混合してから乾燥する。次に、ステアリン酸マグネシウム約1kgを加え、混合をさらに約10分間続けて、徐放製剤を製造することができる。グアイフェネシン約45.6kg、デキストロメトルファンなどの少なくとも１種類の別の薬剤約3.6kg、微結晶セルロース約40.32kgおよびデンプングリコール酸ナトリウム約3kgを、約12分間にわたり、約0.08m3(３立方フィート) Day混合機で混合する。その後、水約36kgを加え、混合物をさらに10分間混合してから乾燥させる。ステアリン酸マグネシウム約0.48kgを加え、混合をさらに約10分間続けて即時放出製剤を得ることができる。次いで、その２種類の製剤を圧縮して、各錠剤の約75％が徐放製剤であることができ、各錠剤の約25％が即時放出製剤であることができる二層錠剤を製造することができる。この錠剤は、あらゆる用量強度、大きさまたは形状のものであることができる。好ましい実施形態では1200mg錠剤は、円形で直径が約1.59cm(約5/8インチ)であり、厚さが約0.79cm(約0.31インチ)〜約0.86cm(0.34インチ)であり、重量が約15.3gであり、硬度範囲は約15〜35SCUである。別の好ましい実施形態では600mg錠剤は、円形で直径が約1.27cm(約1/2インチ)であり、厚さが約0.56cm(約0.22インチ)〜約0.66cm(0.26インチ)であり、重量が約7.65gであり、硬度範囲約15〜65SCUを有する。
【００８３】
二層錠剤の即時放出部分は、胃で見られるような低pHの水系媒体中で溶解して、その部分内に含まれるグアイフェネシンを迅速に放出するように製剤化する。それによって、高濃度グアイフェネシンの急速な生物学的利用能が得られる。下記の実施例６ならびに図９および10に示したように、二層錠剤の即時放出部分は、即時放出錠剤の場合と同等の最大血清中濃度(Cmax)および1/3量のグアイフェネシンを有する標準的な即時放出製剤の３用量のうちの最初のものを12時間にわたり４時間ごとに投与した場合に得られるCmaxと同等の最大血清中濃度時間(Tmax)となる。
【００８４】
徐放部分は低pHの媒体に曝露されるとゲル化して、錠剤の徐放部分が腸管に進入できるようになる。腸ではゲル化した徐放部分は、相対的に高いpH環境に曝露されて、ゲルが徐々に溶解するようになることで、ゲル化基材からグアイフェネシンが拡散および溶解することができるようになる。それにより、長時間にわたって(すなわち、8〜12時間以上)生物学的利用能が制御されて、錠剤によって治療効果が延長される。実施例６ならびに図９および10で明らかなように、放出調節二層錠剤の半減期は３時間を超えるまで延長され、錠剤は8000時間-ng／mLを超えるAUCinf(時間０から無限時間までの時間対血漿中濃度曲線の下の面積)を有する。
【００８５】
実施例７および図11に示したように、本発明の二層錠剤はさらに、600mg錠剤が1200mg錠剤と同等のTmaxを有し、1200mg錠剤の約半分のCmaxおよびAUCinfを有していたという点でさらに驚くべき結果を有していた。従って、徐放製剤や二層錠剤の組成を調節したり変更したりせずに、本発明の相対的に低用量強度のグアイフェネシン錠は、やはり相対的に高用量強度のグアイフェネシン錠のものとほぼ比例する血漿中濃度プロファイルを示す。実施例７および図11でさらに示しているように、その二層錠剤は、絶食していた志願者に投与した1200mg錠剤のCmaxおよびAUCinfと高脂肪食を摂取していた志願者に投与した1200mg錠剤のCmaxおよびAUCinfとがほぼ同等であるという点でさらに別の驚くべき結果を有していた。従って本発明の二層錠剤は、低い食物効果を示し、胃が空の患者または胃が満たされている患者に投与した場合にほぼ同等に有効である。例えば実施例８〜21に記載の組合せ製剤でも、同様の結果が得られた。
【００８６】
いくつかの組合せ製剤も、生物学的利用能について市販の薬剤と比較した。例えば実施例8は、グアイフェネシン1200mg/デキストロメトルファンHBr60mgの３つのバッチを示すものであり、それらを溶解させて経時的に放出されるデキストロメトルファンHBrの量を測定した。それらの製剤は、グアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mgを有するものであり、12時間にわたって調べた。デキストロメトルファンHBrの放出量は、溶解前のデキストロメトルファンの総重量と比較した溶解デキストロメトルファンの重量%として求めた。１時間後、約46%〜47%のデキストロメトルファンが溶解していた。２時間後、約59%〜60%が溶解しており、６時間後には73%〜76%が溶解しており、12時間後には約86重量%〜89重量%のデキストロメトルファンが溶解していた。従って本発明の製剤は、再現性良く経時的にデキストロメトルファンを放出する(図12参照)。一方、例えば実施例9は、デキストロメトルファンを含む徐放グアイフェネシンのin vivo生物学的利用能を示す。
【００８７】
各種組合せグアイフェネシン/シュードエフェドリン組成物も調べて、それらの溶解速度および生物学的利用能を測定した。実施例10および11は、二層錠剤の徐放部分にグアイフェネシンおよびシュードエフェドリンを含む製剤を提供する。結果は、本発明の方法に従って単一の錠剤にその薬剤を組み込んでも、それの溶解プロファイルやin vivo放出プロファイルに影響しないことを示していた。
【００８８】
実施例12の２つの試作ロットは、市販のムシネックス (Mucinex；商標名)およびスダフェド(Sudafed；登録商標)と同様のin vivo放出を示した。特に、製剤B(ロットPB01-K61)は、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリンについて至適な生物学的利用能を生じたことから、その後の生物学的利用能試験で用いた。
【００８９】
実施例13では、1200/120mg強度のグアイフェネシン/シュードエフェドリンHCl)の組合せ製品である製剤B(ロットPB01-M65A2)および600/60強度の製剤C(ロットPB01-A12A)と市販のMucinex (商標名)およびSudafed(登録商標) 12 Hourとを比較した。1200/120mg強度は、CmaxおよびAUCinfの両方の比について、80〜125%の範囲に含まれる90%信頼区間で生物学的同等性を示した。さらに、600/60強度は、比例した用量薬物動態を示した。
【００９０】
実施例14では、基準薬であるMucinex (商標名)およびSudafed(登録商標) 12 Hourを、1200/120mg強度試験製剤(ロットPB01-M65A3)と、11日間の１日２回投与法での定常状態生物学的利用能について比較した。被験製剤は、基準製剤と比較して、生物学的に等価であった(90%信頼区間で80〜125%の範囲内)。従って、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリンの両方について、CmaxおよびAUCssについての定常状態は生物学的に等価であった。
【００９１】
実施例15および17では、基準製剤および本発明の組合せ製剤の両方について、高脂肪食の効果を比較した。被験製剤(ロットPB01-M65)は、基準と比較して、グアイフェネシンについてはCmaxに関して生物学的に等価ではなかったが、シュードエフェドリン部分については生物学的に等価であった。しかしながら、AUCinfは、80〜125%の範囲内でグアイフェネシンおよびシュードエフェドリンの両方について生物学的に等価であった。
【００９２】
実施例16では、単独または組合せでMucinex (商標名)およびSudafed(登録商標) 12 Hourとして投与されるグアイフェネシンおよびシュードエフェドリンの単一用量の相対的生物学的利用能および相互作用能力を比較した。結果は、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリンの薬物動態が、互いの存在下および非存在下でAUCinfおよびCmaxの両方に関して影響を受けないことを示している(80〜125%の範囲内での比)。それは、本発明の組合せ製剤についての生物学的同等性を示すたの実施例の結果をさらに裏付けるものである。
【００９３】
実施例18では、基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンとの比較でグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの生物学的利用能を比較した。グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの薬物動態は、他の成分の存在によって影響を受けず、デキストロメトルファンの薬物動態は調べた範囲においては直線的であった。
【００９４】
実施例19では、基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンとの比較で、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を比較した。実験的錠剤中のグアイフェネシンは、Cmax、AUC0-tまたはAUCinfに関して、基準薬であるMucinex と明らかに生物学的に等価であった。実験的錠剤中のデキストロメトルファン臭化水素酸塩も、Cmax、AUC0-tまたはAUCinfに関して、６時間ごとのデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgおよび４時間ごとの20mgの両方と生物学的に等価であることが認められた。
【００９５】
実施例20では、終夜絶食後との比較で、高脂肪食摂取後のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を比較した。実験的錠剤からのグアイフェネシンの吸収に、食物の効果はなかった。実験的錠剤製剤からのデキストロメトルファンの吸収速度には食物の効果があったが(吸収速度にわずかな上昇)、吸収程度には効果はなかった。
【００９６】
実施例21では、基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファン製品との比較で、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を比較した。.実験的錠剤中のグアイフェネシンは、Cmaxおよび80%〜125%内でのAUCssに関して、基準薬であるMucinex と生物学的に等価であった。実験的錠剤中のデキストロメトルファン臭化水素酸塩は、Cmaxおよび80%〜125%内でのAUCssに関して、６時間ごとのデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgおよび４時間ごとの20mgの両方と生物学的に等価であった。
【００９７】
これらの試験は、本発明の組成物が12時間の期間にわたり薬剤の全身レベルを提供することを示している。さらにこれらの試験は、組合せ製剤の生物学的等価性を示している。
【００９８】
FDA承認薬剤との比較
食品・医薬品局(FDA)が承認した薬剤を用いる場合、単独または即時放出成分との組合せでの前記徐放製剤は、グアイフェネシンおよび適宜にFDAに提出された臨床文書に記載のもしくはFDAが要求した前記別薬剤の血清中プロファイルを模倣するように製剤することができる。この情報は、http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-282_Mucinex.htm(これは、参照によって全体が本明細書に組み込まれる)にある。例えば、単一用量の400mg即時放出錠剤は、2,463±1033のCmax、0.5のTmax、8,382±3,282のAUC0-12、8,529±3,362のAUCinf、および0.78±0.09のT1/2を有する。あるいは、複数用量の400mg即時放出錠剤は、2,278±791のCmax、0.5のTmax、7,751±2,697のAUC0-12、112±52のCmin0、および137±98のCmin12を有する。好ましくは前記製剤によって、1/3量のグアイフェネシンを有する標準的な即時放出製剤の３用量のうちの最初のものを12時間にわたり４時間ごとに投与した場合に得られるCmaxと同等の最大血清濃度(Cmax)および／または最大血清濃度時間(Tmax)が得られる。すなわち前記徐放製剤は、グアイフェネシンおよび少なくとも１種類の別の薬剤の両方を市販の製剤と同様の速度で放出することで、治療上有効量の両薬を提供する。あるいはこれらのパラメータは、Cmax、Cmin、Tmax、AUCinf、AUC0-t、AUCssおよびT1/2のいずれかまたはそれらの組合せによって計算することができる。別段の断りがない限り、明細書および特許請求の範囲でAUC0-tについて言及しているものはいずれも、24時間の時間(t)に相当するデータを指す。これらパラメータは、その場合に等価性を平均および90%信頼水準での80〜125%範囲および／または平均からの１標準偏差から求める本明細書に記載のものなどのin vivo試験から計算することもできる。あるいは前記パラメータは、等価性をメジアンおよび90%信頼水準での80〜125%範囲および／またはメジアンからの１標準偏差から求める本明細書に記載のものなどのin vivo試験から計算することもできる。FDAが認めているデキストロメトルファンの極端な変動性およびピコグラムレベルでの血漿・血清レベルの測定に固有の変動性のため、透過性は平均および50〜150%範囲から求め、より好ましくは透過性は平均および60〜140%範囲から求め、最も好ましくは透過性は平均および90%信頼水準での80〜125%範囲から求める。図31および32は、本発明の各種バッチ組成物の規格範囲を示す図である。
【００９９】
さらに、グアイフェネシン、別の薬剤または両方のCmaxは、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%である。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのCmaxの下限は、製剤に応じて好ましくは640ng/mL超、より好ましくは700ng/mL、より好ましくは800ng/mL、より好ましくは900ng/mL、より好ましくは1000ng/mL、より好ましくは1100ng/mL、最も好ましくは1250ng/mLである。グアイフェネシンについてのCmaxの上限は、製剤に応じて好ましくは3750ng/mL未満、より好ましくは3500ng/mL、より好ましくは3250ng/mL、より好ましくは3000ng/mL、より好ましくは2750ng/mL、最も好ましくは2500ng/mLである。1200mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは1000ng/mL〜3750ng/mL、1200ng/mL〜3500ng/mL、1350ng/mL〜3000ng/mL、そして1450ng/mL〜2750ng/mLである。600mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは320ng/mL〜1875ng/mL、400ng/mL〜1500ng/mL、500ng/mL〜1375ng/mL、そして625ng/mL〜1250ng/mLである。
【０１００】
あるいは、シュードエフェドリンについてのCmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは150ng/mL超、より好ましくは175ng/mL、より好ましくは200ng/mL、および最も好ましくは250ng/mLである。シュードエフェドリンについてのCmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは500ng/mL未満、より好ましくは450ng/mL、より好ましくは400ng/mL、および最も好ましくは375ng/mLである。120mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは150ng/mL〜500ng/mL、175ng/mL〜500ng/mL、200ng/mL〜450ng/mL、250ng/mL〜400ng/mL、そして300ng/mL〜375ng/mLである。60mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは75ng/mL〜250ng/mL、88ng/mL〜250ng/mL、100ng/mL〜225ng/mL、125ng/mL〜200ng/mL、そして150ng/mL〜188ng/mLである。
【０１０１】
あるいは、デキストロメトルファンについてのCmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは3840pg/mL超、より好ましくは5,500pg/mL、より好ましくは6,600pg/mL、より好ましくは7,000pg/mL、より好ましくは7,700pg/mL、より好ましくは8,000pg/mL、より好ましくは8,800pg/mL、より好ましくは9,900pg/mL、最も好ましくは10,000pg/mLである。デキストロメトルファンについてのCmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは22,500pg/mL未満、より好ましくは16,500pg/mL、より好ましくは15,400pg/mL、より好ましくは14,300pg/mL、より好ましくは13,200pg/mL、最も好ましくは12,100pg/mLである。60mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは9,600pg/mL〜15,000pg/mL、10,800pg/mL〜13,500pg/mL、10,800pg/mL〜12,000pg/mL、そして12,000pg/mL〜13,500pg/mLである。30mg錠剤の場合、その範囲は、好ましくは7,200pg/mL〜11,250pg/mL、8,100pg/mL〜10,125pg/mL、8,100pg/mL〜9,000pg/mL、そして9,000pg/mL〜10,125pg/mLである。別の実施形態では、デキストロメトルファンについてのCmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは1300pg/mL超、より好ましくは1,550pg/mL、より好ましくは1,860pg/mL、より好ましくは2,170pg/mL、より好ましくは2,480pg/mL、最も好ましくは2,790pg/mLである。デキストロメトルファンについてのCmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは5,400pg/mL未満、より好ましくは4,650pg/mL、より好ましくは4,350pg/mL、より好ましくは4,000pg/mL、より好ましくは3,750pg/mL、最も好ましくは3,400pg/mLである。
【０１０２】
Cminは、市場に出ている各種徐放薬剤が満足しない場合が多い別の側面である。本発明の製剤は、少なくとも10時間、より好ましくは12時間、最も好ましくは14時間以上にわたって治療上の有効性を維持するCminを提供する。さらに、グアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のCminは、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%である。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのCminの下限値は、製剤に応じて好ましくは40ng/mL超、より好ましくは50ng/mL、より好ましくは60ng/mL、最も好ましくは70ng/mLである。グアイフェネシンについてのCminの上限値は、製剤に応じて好ましくは200ng/mL未満、より好ましくは175ng/mL、より好ましくは150ng/mL、最も好ましくは125ng/mLである。1200mgまたは600mg錠剤についてのCmin範囲は、50ng/mL〜150ng/mL、50ng/mL〜125ng/mL、60ng/mL〜125ng/mL、70ng/mL〜125ng/mL、80ng/mL〜125ng/mL、35ng/mL〜75ng/mL、40ng/mL〜70ng/mL、45ng/mL〜65ng/mL、そして50ng/mL〜60ng/mLから選択することができる。
【０１０３】
あるいは、シュードエフェドリンについてのCminの下限値は、製剤に応じて好ましくは75ng/mL超、より好ましくは100ng/mL、より好ましくは125ng/mL、最も好ましくは150ng/mLである。シュードエフェドリンについてのCminの上限値は、製剤に応じて好ましくは300ng/mL未満、より好ましくは250ng/mL、より好ましくは225ng/mL、最も好ましくは200ng/mLである。120mgまたは60mg錠剤についてのCmin範囲は、75ng/mL〜300ng/mL、100ng/mL〜250ng/mL、125ng/mL〜225ng/mL、150ng/mL〜200ng/mLから選択することができる。
【０１０４】
あるいは、デキストロメトルファンについてのCminの下限値は、好ましくは1,250pg/mL超、より好ましくは1,500pg/mL、より好ましくは1,700pg/mL、より好ましくは2,000pg/mL、最も好ましくは2,250pg/mLである。あるいは、デキストロメトルファンについてのCminの上限値は、製剤に応じて好ましくは3,750pg/mL未満、より好ましくは3,500pg/mL、より好ましくは3,250pg/mL、より好ましくは3,000pg/mL、最も好ましくは2,750pg/mLである。あるいは、60mg錠剤についてのCmin範囲は、7,200pg/mL〜11,250pg/mL、8,100pg/mL〜10,125pg/mL、8,100pg/mL〜9,000pg/mL、9,000pg/mL〜10,125pg/mLから選択することができる。30mg錠剤についてのCmin範囲は、5,400pg/mL〜8,400pg/mL、6,075pg/mL〜7,600pg/mL、6,075pg/mL〜6,750pg/mL、6,750pg/mL〜7,600pg/mLから選択することができる。別の実施形態では、デキストロメトルファンについてのCminの下限値は、好ましくは1,050pg/mL超、より好ましくは1,250pg/mL、より好ましくは1,450pg/mL、より好ましくは1,650pg/mL、最も好ましくは1,850pg/mLである。デキストロメトルファンについてのCminの上限値は、製剤に応じて好ましくは3,150pg/mL未満、より好ましくは2,950pg/mL、より好ましくは2,700pg/mL、より好ましくは2,500pg/mL、最も好ましくは2,300pg/mLである。
【０１０５】
本発明の製剤は、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%であるグアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のTmaxを与える。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのTmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは0.6時間超、より好ましくは0.8時間、より好ましくは0.9時間、より好ましくは1.0時間、最も好ましくは1.1時間である。グアイフェネシンについてのTmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは3.0時間未満、より好ましくは2.5時間、より好ましくは2.25時間、最も好ましくは2時間である。そのTmax範囲は、0.6時間〜3.0時間、0.8時間〜2.5時間、0.9時間〜2.25時間、1.0時間〜2時間、1.1時間〜2時間からも選択できる。
【０１０６】
あるいは、シュードエフェドリンについてのTmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは3.75時間超、より好ましくは4.0時間、より好ましくは4.25時間、より好ましくは4.5時間、最も好ましくは4.75時間である。シュードエフェドリンについてのTmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは9.0時間未満、より好ましくは8.5時間、より好ましくは8.0時間、最も好ましくは7.5時間である。そのTmax範囲は、3.75時間〜9.0時間、4.0時間〜8.5時間、4.25時間〜8.0時間、4.5時間〜7.5時間、4.75時間〜7.5時間からも選択できる。
【０１０７】
あるいは、デキストロメトルファンについてのTmaxの下限値は、製剤に応じて好ましくは3.3時間超、より好ましくは3.9時間、より好ましくは4.6時間、より好ましくは5.2時間、最も好ましくは5.85時間である。デキストロメトルファンについてのTmaxの上限値は、製剤に応じて好ましくは10.6時間未満、より好ましくは9.8時間、より好ましくは9.1時間、より好ましくは8.8時間、より好ましくは8.5時間、より好ましくは7.8時間、最も好ましくは7.2時間である。そのTmax範囲は、60mg錠剤では6.2時間〜9.7時間、6.7時間〜8.8時間、6.7時間〜7.75時間、7.75時間〜8.8時間からも選択できる。そのTmax範囲は、30mg錠剤では4.6時間〜7.25時間、5.2時間〜6.5時間、5.2時間〜5.8時間、5.8時間〜6.5時間からも選択できる。
【０１０８】
本発明の製剤は、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%であるグアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のAUCinfを与える。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいはグアイフェネシンについてのAUCinfの下限値は、製剤に応じて好ましくは4,000hr-ng/mL超、より好ましくは5,000hr-ng/mL、より好ましくは5,500hr-ng/mL、最も好ましくは6,000hr-ng/mLである。グアイフェネシンについてのAUCinfの上限値は、製剤に応じて好ましくは12,500hr-ng/mL未満、より好ましくは10,000hr-ng/mL、より好ましくは9,500hr-ng/mL、最も好ましくは9,000hr-ng/mLである。1200mg錠剤の場合、AUCinf範囲は、4,000hr-ng/mL〜12,500hr-ng/mL、5,000hr-ng/mL〜10,000hr-ng/mL、5,500hr-ng/mL〜9,500hr-ng/mL、and6,000hr-ng/mL〜9,000hr-ng/mLから選択することができる。600mg錠剤の場合、AUCinf範囲は、2,000hr-ng/mL〜6,250hr-ng/mL、2,500hr-ng/mL〜5,000hr-ng/mL、2,250hr-ng/mL〜4,750hr-ng/mL、and3,000hr-ng/mL〜4,500hr-ng/mLから選択することができる。
【０１０９】
あるいは、シュードエフェドリンについてのAUCinfの下限値は、製剤に応じて好ましくは2,500hr-ng/mL超、より好ましくは2,800hr-ng/mL、より好ましくは3,500hr-ng/mL、最も好ましくは3,750hr-ng/mLである。シュードエフェドリンについてのAUCinfの上限値は、製剤に応じて好ましくは6,000hr-ng/mL未満、より好ましくは5,800hr-ng/mL、より好ましくは5,500hr-ng/mL、最も好ましくは5,000hr-ng/mLである。120mg錠剤の場合、AUCinfは、2,500hr-ng/mL〜6,000hr-ng/mL、2,800hr-ng/mL〜5,800hr-ng/mL、3,500hr-ng/mL〜5,500hr-ng/mL、3,750hr-ng/mL〜5,000hr-ng/mLから選択することができる。60mg錠剤の場合、AUCinfは、1,250hr-ng/mL〜3,000hr-ng/mL、1,400hr-ng/mL〜2,900hr-ng/mL、1,750hr-ng/mL〜2,750hr-ng/mL、1,875hr-ng/mL〜2,500hr-ng/mLから選択することができる。
【０１１０】
あるいは、デキストロメトルファンについてのAUCinfの下限値は、製剤に応じて好ましくは55,200hr-ng/mL超、より好ましくは145,000hr-ng/mL、より好ましくは174,000hr-ng/mL、より好ましくは192,000hr-ng/mL、より好ましくは203,000hr-ng/mL、より好ましくは216,000hr-ng/mL、より好ましくは232,000hr-ng/mL、より好ましくは240,000hr-ng/mL、最も好ましくは261,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンについてのAUCinfの上限値は、製剤に応じて好ましくは587,500hr-ng/mL未満、より好ましくは435,000hr-ng/mL、より好ましくは405,000hr-ng/mL、より好ましくは400,000hr-ng/mL、より好ましくは377,000hr-ng/mL、より好ましくは360,000hr-ng/mL、より好ましくは348,000hr-ng/mL、最も好ましくは320,000hr-ng/mLである。60mg錠剤の場合、AUCinfは、256,000hr-ng/mL〜400,000hr-ng/mL、288,000hr-ng/mL〜360,000hr-ng/mL、288,000pg/mL〜320,000hr-ng/mL、320,000hr-ng/mL〜360,000hr-ng/mLから選択することができる。30mg錠剤の場合、AUCinfは、192,000hr-ng/mL〜300,000hr-ng/mL、216,000hr-ng/mL〜270,000hr-ng/mL、216,000hr-ng/mL〜240,000hr-ng/mL、240,000hr-ng/mL〜270,000hr-ng/mLから選択することができる。別の実施形態において、デキストロメトルファンAUCinfの下限値は、製剤に応じて好ましくは15,000hr-ng/mL超、より好ましくは18,000hr-ng/mL、より好ましくは21,000hr-ng/mL、より好ましくは24,000hr-ng/mL、最も好ましくは27,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンAUCinfの上限値は、製剤に応じて好ましくは46,900hr-ng/mL未満、より好ましくは45,000hr-ng/mL、より好ましくは42,000hr-ng/mL、より好ましくは39,000hr-ng/mL、より好ましくは36,000hr-ng/mL、最も好ましくは33,000hr-ng/mLである。
【０１１１】
本発明の製剤は、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%であるグアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のAUC0-tを与える。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのAUC0-tの下限値は、製剤に応じて好ましくは3,200hr-ng/mL超、より好ましくは3,700hr-ng/mL、より好ましくは4,000hr-ng/mL、最も好ましくは4,500hr-ng/mLである。グアイフェネシンについてのAUC0-tの上限値は、製剤に応じて好ましくは11,250hr-ng/mL未満、より好ましくは10,500hr-ng/mL、より好ましくは9,500hr-ng/mL、より好ましくは9,000hr-ng/mL、最も好ましくは8,500hr-ng/mLである。1200mg錠剤の場合、AUC0-tは3,200hr-ng/mL〜11,250hr-ng/mL、3,700hr-ng/mL〜10,500hr-ng/mL、4,000hr-ng/mL〜9,500hr-ng/mL、4,250hr-ng/mL〜9,000hr-ng/mL、4,500hr-ng/mL〜8,500hr-ng/mLから選択することができる。600mg錠剤の場合、AUC0-tは1,600hr-ng/mL〜5,625hr-ng/mL、1,850hr-ng/mL〜5,250hr-ng/mL、2,000hr-ng/mL〜4,750hr-ng/mL、2,125hr-ng/mL〜4,500hr-ng/mL、2,250hr-ng/mL〜4,250hr-ng/mLから選択することができる。
【０１１２】
あるいは、シュードエフェドリンについてのAUC0-tの下限値は、製剤に応じて好ましくは2,000hr-ng/mL超、より好ましくは2,200hr-ng/mL、より好ましくは2,500hr-ng/mL、最も好ましくは2,800hr-ng/mLである。シュードエフェドリンについてのAUC0-tの上限値は、製剤に応じて好ましくは6,000hr-ng/mL未満、より好ましくは5,750hr-ng/mL、より好ましくは5,500hr-ng/mL、より好ましくは5,250hr-ng/mL、最も好ましくは5,000hr-ng/mLである。120mg錠剤の場合、2,000hr-ng/mL〜6,000hr-ng/mL、2,200hr-ng/mL〜5,750hr-ng/mL、2,500hr-ng/mL〜5,500hr-ng/mL、2,700hr-ng/mL〜5,250hr-ng/mL、2,800hr-ng/mL〜5,000hr-ng/mLから選択することができる。60mg錠剤の場合、AUC0-tは1,000hr-ng/mL〜3,000hr-ng/mL、1,100hr-ng/mL〜2,875hr-ng/mL、1,250hr-ng/mL〜2,750hr-ng/mL、1,350hr-ng/mL〜2,625hr-ng/mL、1,400hr-ng/mL〜2,500hr-ng/mLから選択することができる。
【０１１３】
あるいは、デキストロメトルファンについてのAUC0-tの下限値は、製剤に応じて好ましくは59,000hr-ng/mL超、より好ましくは119,000hr-ng/mL、より好ましくは143,000hr-ng/mL、より好ましくは162,000hr-ng/mL、より好ましくは166,000hr-ng/mL、より好ましくは182,000hr-ng/mL、より好ましくは190,000hr-ng/mL、より好ましくは202,000hr-ng/mL、最も好ましくは214,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンについてのAUC0-tの上限値は、製剤に応じて好ましくは475,000hr-ng/mL未満、より好ましくは360,000hr-ng/mL、より好ましくは337,500hr-ng/mL、より好ましくは333,000hr-ng/mL、より好ましくは309,000hr-ng/mL、より好ましくは300,000hr-ng/mL、より好ましくは286,000hr-ng/mL、より好ましくは270,000hr-ng/mL、最も好ましくは262,000hr-ng/mLである。60mg錠剤の場合、AUC0-tは216,000hr-ng/mL〜337,500hr-ng/mL、243,000hr-ng/mL〜300,000hr-ng/mL、243,000hr-ng/mL〜270,000hr-ng/mL、270,000hr-ng/mL〜300,000hr-ng/mLから選択することができる。30mg錠剤の場合、AUC0-tは162,000hr-ng/mL〜250,000hr-ng/mL、182,000hr-ng/mL〜230,000hr-ng/mL、182,000hr-ng/mL〜202,000hr-ng/mL、202,000hr-ng/mL〜230,000hr-ng/mLから選択することができる。別の実施形態では、デキストロメトルファンについてのAUC0-tの下限値は、製剤に応じて好ましくは15,000hr-ng/mL超、より好ましくは18,000hr-ng/mL、より好ましくは21,000hr-ng/mL、より好ましくは24,000hr-ng/mL、最も好ましくは27,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンについてのAUC0-tの上限値は、製剤に応じて好ましくは47,300hr-ng/mL未満、より好ましくは45,000hr-ng/mL、より好ましくは42,000hr-ng/mL、より好ましくは39,000hr-ng/mL、より好ましくは36,000hr-ng/mL、最も好ましくは33,000hr-ng/mLである。
【０１１４】
本発明の製剤は、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%であるグアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のAUCssを与える。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのAUCssの下限値は、製剤に応じて好ましくは5000hr-ng/mL超、より好ましくは5600hr-ng/mL、より好ましくは6000hr-ng/mL、最も好ましくは6500hr-ng/mLである。グアイフェネシンについてのAUCssの上限値は、製剤に応じて好ましくは9000hr-ng/mL未満、より好ましくは8750hr-ng/mL、より好ましくは8250hr-ng/mL、最も好ましくは8000hr-ng/mLである。1200mg錠剤についてのAUCssは、5000hr-ng/mL〜9000hr-ng/mL、5600hr-ng/mL〜8750hr-ng/mL、6000hr-ng/mL〜8000hr-ng/mL、6500hr-ng/mL〜8250hr-ng/mLから選択することができる。600mg錠剤についてのAUCssは、2,500hr-ng/mL〜4,500hr-ng/mL、2,800hr-ng/mL〜4,375hr-ng/mL、3,000hr-ng/mL〜4,000hr-ng/mL、3,250hr-ng/mL〜4,125hr-ng/mLから選択することができる。
【０１１５】
あるいは、シュードエフェドリンについてのAUCssの下限値は、製剤に応じて好ましくは2,100hr-ng/mL超、より好ましくは2,400hr-ng/mL、より好ましくは2,650hr-ng/mL、最も好ましくは2,800hr-ng/mLである。シュードエフェドリンについてのAUCssの上限値は、製剤に応じて好ましくは5,500hr-ng/mL未満、より好ましくは5,000hr-ng/mL、より好ましくは4,500hr-ng/mL、最も好ましくは4,000hr-ng/mLである。120mg錠剤についてのAUCssは、2,100hr-ng/mL〜5,500hr-ng/mL、2,400hr-ng/mL〜5,000hr-ng/mL、2,650hr-ng/mL〜4,500hr-ng/mL、2,800hr-ng/mL〜4,000hr-ng/mLから選択することができる。60mg錠剤についてのAUCssは、1,050hr-ng/mL〜2,250hr-ng/mL、1,200hr-ng/mL〜2,500hr-ng/mL、1,325hr-ng/mL〜2,250hr-ng/mL、1,400hr-ng/mL〜2,000hr-ng/mLから選択することができる。
【０１１６】
あるいは、デキストロメトルファンについてのAUCssの下限値は、製剤に応じて好ましくは87,750hr-ng/mL超、より好ましくは105,000hr-ng/mL、より好ましくは120,000hr-ng/mL、より好ましくは132,000hr-ng/mL、より好ましくは140,000hr-ng/mL、最も好ましくは158,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンについてのAUCssの上限値は、製剤に応じて好ましくは263,000hr-ng/mL未満、より好ましくは245,000hr-ng/mL、より好ましくは228,000hr-ng/mL、より好ましくは220,000hr-ng/mL、より好ましくは210,000hr-ng/mL、より好ましくは197,000hr-ng/mL、最も好ましくは193,000hr-ng/mLである。60mg錠剤についてのAUCssは、140,000hr-ng/mL〜220,000hr-ng/mL、157,500hr-ng/mL〜197,000hr-ng/mL、157,500hr-ng/mL〜175,000hr-ng/mL、175,000hr-ng/mL〜197,000hr-ng/mLから選択することができる。30mg錠剤についてのAUCssは、105,000hr-ng/mL〜165,000hr-ng/mL、120,000hr-ng/mL〜149,000hr-ng/mL、120,000hr-ng/mL〜132,000hr-ng/mL、132,000hr-ng/mL〜149,000hr-ng/mLから選択することができる。別の実施形態では、デキストロメトルファンについてのAUCssの下限値は、製剤に応じて好ましくは19,000hr-ng/mL超、より好ましくは22,800hr-ng/mL、より好ましくは26,600hr-ng/mL、より好ましくは30,500hr-ng/mL、最も好ましくは34,000hr-ng/mLである。デキストロメトルファンについてのAUCssの上限値は、製剤に応じて好ましくは57,000hr-ng/mL未満、より好ましくは53,000hr-ng/mL、より好ましくは49,500hr-ng/mL、より好ましくは45,600hr-ng/mL、最も好ましくは41,800hr-ng/mLである。
【０１１７】
本発明の製剤は、好ましくはFDA承認平均の80%〜125%、より好ましくは90%〜115%、最も好ましくは95%〜115%であるグアイフェネシン、前記別薬剤またはその両方のT1/2を与える。これらの範囲は、同等に調節する必要はない。すなわち平均は、例えば好ましくは、製剤に応じてFDA平均の90%〜125%であることができる。あるいは、グアイフェネシンについてのT1/2の下限値は、製剤に応じて好ましくは0.7時間超、より好ましくは0.9時間、より好ましくは1.1時間、より好ましくは1.3時間、最も好ましくは1.4時間である。グアイフェネシンについてのT1/2の上限値は、製剤に応じて好ましくは7.25時間未満、より好ましくは6.0時間、より好ましくは5.0時間、最も好ましくは3.5時間である。1200mg錠剤についてのT1/2は、0.7時間〜7.25時間、0.9時間〜6.0時間、1.1時間〜5.0時間、1.3時間〜3.5時間、1.4時間〜3.5時間から選択することができる。600mg錠剤についてのT1/2は、0.35時間〜3.63時間、0.45時間〜3.0時間、0.55時間〜2.5時間、0.65時間〜1.75時間、0.70時間〜1.75時間から選択することができる。
【０１１８】
あるいは、シュードエフェドリンについてのT1/2の下限値は、製剤に応じて好ましくは3.2時間超、より好ましくは3.6時間、より好ましくは4.0時間、より好ましくは4.2時間、最も好ましくは4.5時間である。シュードエフェドリンについてのT1/2の上限値は、製剤に応じて好ましくは8.0時間未満、より好ましくは7.5時間、より好ましくは7.0時間、最も好ましくは6.25時間である。120mg錠剤についてのT1/2は、3.2時間〜8.0時間、3.6時間〜7.5時間、4.0時間〜7.0時間、4.2時間〜6.25時間、4.5時間〜6.25時間から選択することができる。60mg錠剤についてのT1/2は、1.60時間〜4.0時間、1.80時間〜3.75時間、2.0時間〜3.5時間、2.1時間〜3.13時間、2.25時間〜3.13時間から選択することができる。
【０１１９】
あるいは、デキストロメトルファンについてのT1/2の下限値は、製剤に応じて好ましくは4.6時間超、より好ましくは5.6時間、より好ましくは6.5時間、より好ましくは7.0時間、より好ましくは7.4時間、より好ましくは7.9時間、より好ましくは8.4時間、最も好ましくは8.8時間である。デキストロメトルファンについてのT1/2の上限値は、製剤に応じて好ましくは15.75時間未満、14.7時間、より好ましくは13.0時間、より好ましくは13.0時間、より好ましくは12.1時間、より好ましくは11.75時間、より好ましくは11.2時間、最も好ましくは10.2時間である。60mg錠剤についてのT1/2は、9.4時間〜14.7時間、10.6時間〜13.2時間、10.6時間〜11.75時間、11.75時間〜13.2時間から選択することができる。60mg錠剤についてのT1/2は、7.0時間〜11.0時間、7.9時間〜9.9時間、7.9時間〜8.8時間、8.8時間〜9.9時間から選択することができる。
【０１２０】
別の薬剤を含む場合と含まない場合の他の徐放／即時放出製剤の例について、下記の実施例でさらに説明する。
【０１２１】
実施例
本発明の組成物および方法を詳細に説明する下記の実施例を参照しながら、本発明をさらに定義する。材料および方法の両方に対する多くの変更が、本発明の目的および対象から逸脱しない限りにおいて実施可能であることは、当業者には明らかであろう。
【０１２２】
in vivo試験の部分では、別段の断りがない限り、下記の一般的手順をサンプル分析に用いた。血液サンプル(抗凝血剤としてヘパリンナトリウムを入れた5〜10mL)を、投与前および投与後一定間隔で採取した。血液サンプルはいずれも、抜き取ってから30分以内に冷却および遠心した。血漿を分離し、ポリプロピレン管に移し入れ、-20℃以下で冷凍し、薬剤分析用に運搬するまで冷凍状態で保存した。次に、血漿サンプルを十分にバリデーションされたHPLC法によって分析した。その得られた血漿濃度−時間データについて、ウィノンリン(Winnonlin)1.5による非コンパートメント分析を用いる薬物動態分析を行った。
【０１２３】
必要な場合、次に志願者に少なくとも７日間の休薬期間(試験中の志願者にグアイフェネシンを投与しなかった)を設けてから、次の投与群に交差させた。被験者は、1983メトロポリタン・ライフ・チャート(Metropolitan Life chart)によって定義される理想体重の15%以内の体重であった。
【実施例１】
【０１２４】
以下の組成を有する徐放グアイフェネシン錠剤のバッチであるロット番号7LB-31FCを製造した。
【表５】
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【０１２５】
下記の組成を有する別の徐放グアイフェネシン錠バッチであるロット番号7LB-32FCを製造した。
【表６】
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【０１２６】
ロット7LB-31FCからの６錠およびロット7LB-32FCからの６錠について、酸／塩基溶解（装置２を用いるUSP23/NF18<711>薬剤放出に若干変更を加えたもの）を用いて、in vitroでのグアイフェネシン放出の試験を行った。シャフトおよびパドルを取り付けたUSP較正ハンソン（Hanson）溶解槽の溶解容器６個に、0.1N塩酸675mLを37.0℃で充填した。槽および容器を12時間の溶解試験を通じて37.0±0.5℃の温度に維持した。パドルを50RPMで回転するように設定し、容器中にゆっくり沈めた。ロット7LB-31の錠剤１錠を各容器に投入した。
【０１２７】
試験１時間および２時間後に、溶解溶液のサンプル5mLを各容器から抜き取り、10ミクロンのポリエチレンフィルターで濾過してガラス製HPLCバイアルに入れた。２時間後のサンプルを抜き取った直後に、0.2Mリン酸三ナトリウム225mLを各容器に加えて、溶液のpHを上昇させ約6.8とした。溶解をさらに10時間行い、４時間、８時間、10時間および12時間の期間後にサンプル2.0mLを各容器から抜き取った。各サンプリング間隔からの濾過したサンプルをHPLCにかけて、各サンプリング間隔で各錠剤から放出されたグアイフェネシンのパーセントを求めた。
【０１２８】
同じ溶解試験手順を、ロット7LB-32FCについても行った。それらのロットは、以下に示し、図４に描かれた溶解プロファイルを与えた。
【０１２９】
ロット7LB-31
【表７】
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【０１３０】
ロット7LB-32FC
【表８】
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【０１３１】
両方の製剤とも、12時間の期間にわたってグアイフェネシンの徐放を示した。ロット7LB-32FCは、0.1NHCl中でロット7LB-31FCと同じ放出特性を示した。しかしながら緩衝溶液中では、Methocel E10M (メトセルE10M)／Carbopol 974P（カルボポール 974P）を２：１の比で含むロットであるロット7LB-32FCは、Methocel E10Mを含むがCarbopol 974Pを含まないロット7LB-31FCと比較して統計的に遅い放出を示した。in vitroで相対的に遅い放出速度であるということは、in vivoでは速度がより遅く、より抑制された放出であって、薬剤作用が長いことを意味しており、それは半減期が短い高濃度の有効成分（例えばグアイフェネシン）を含む医薬品には好ましい特徴である。
【実施例２】
【０１３２】
溶解試験を行って、ロット7LB-32FCおよび7LB-31FCの溶解プロファイルを、現在入手可能なグアイフェネシン製剤と比較した。１種類の即時放出錠剤オルガニジン（ORGANIDIN）NRならびに２種類の徐放錠剤フミビド（HUMIBID）L.A.およびデュラタス（DURATUSS）について、上記の実施例１におけるロット7LB-31FCおよび7LB-32FCについて記載のものと同じ溶解試験を行った。以下にその結果をまとめてあるが、それは図５にも描いてある。
【表９】
0005466346.tif 000010
【０１３３】
即時放出オルガニジンは、溶解の最初の１時間以内にグアイフェネシン含有量の100％を放出した。現在入手可能な２種類の徐放製剤はいずれも、相対的に遅いグアイフェネシン放出を示した。しかしながら、フミビドLAとデュラタスのいずれも、特に８時間の間隔においてロット7LB-31FCまたは7LB-32FCのいずれよりも早くグアイフェネシンを放出した。従って、フミビドLAおよびデュラタスのいずれも相対的に早い放出速度を示すものと考えられることから、in vivoでの治療効果の寿命が短いものと考えられる。
【実施例３】
【０１３４】
実施例１からのロット7LB-31FCおよびロット7LB-32FCの徐放製剤のin vivo挙動を、即時放出製剤（オルガニジンNR）のin vivo挙動と比較した。その非盲検試験には、健常志願者９名が参加し、平均年齢は38±11.01歳であり、年齢範囲は23歳〜55歳であった。被験者の体重は175.56±24.22ポンドであり、範囲は143〜210ポンドであった。被験者１名が女性であり、残りは男性であった。各被験者には、ロット7LB-31FC、ロット7LB-32FCの1200mg用量１回、または即時放出錠剤の400mg（４時間ごとに３回）を投与した。
【０１３５】
薬物動態パラメータ解析の結果を以下に示すとともに図６に表す。
【表１０】
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【０１３６】
1200mg製剤7LB-32FCを投与した被験者は、1.25時間以内に1016g／mLの最大血漿グアイフェネシン濃度に達し、7663hr-ng／mLのAUCinfを有していた。製剤7LB-31FCを投与した被験者は、1.67時間以内に821ng／mLの最大血漿グアイフェネシン濃度に達し、5453hr-ng／mLのAUCinfを有していた。即時放出製剤であるオルガニジンNRを投与した被験者は、1.75時間以内に2263ng／mLの最大血漿グアイフェネシン濃度に達し（2名の被験者が初回投与の0.5時間後でピークとなり、第３の被験者は４時間目の第２回投与の0.25時間後にピークとなった）、7752hr-ng／mLのAUCinfを有していた。上記２種類の徐放製剤は、即時放出製剤であるオルガニジンNRの場合の0.8時間と比較して、半減期が相対的に長く、7LB-32FCで5.77時間であり、7LB-31FCで3.59時間であったという点で徐放を示した。
【０１３７】
両方の製剤7LB-32FC（Methocel E10MおよびCarbopol 974Pの両方を含有）および7LB-31FC（Methocel E10Mのみ含有）が、即時放出オルガニジンNRと比較して、錠剤からのグアイフェネシンの放出を抑制している。Methocel E10M：Carbopol 974Pを６：１の比で含む製剤である製剤7LB-32FCが5.77時間で最も長い半減期を有し、２種類の徐放製剤間で最大のAUCinfを有していた。しかしながら、両方の徐放製剤とも、即時放出オルガニジンNRのCmaxの半分未満のCmaxを有している。
【実施例４】
【０１３８】
以下の組成を有する３種類の異なる徐放錠剤ロットを製造した: i) 製剤I-1200mg SR; ii) 製剤II-400mg IR および 800mg SR; および iii) 製剤III-600mg IRおよび600mg SR
非層化錠剤（徐放）
【表１１】
0005466346.tif 000012
【０１３９】
二層錠剤（徐放および即時放出）
即時放出層
【表１２】
0005466346.tif 000013
【０１４０】
徐放層
【表１３】
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【０１４１】
上記３種類の徐放錠剤および１種類の市販の即時放出製剤（オルガニジンNR）それぞれのin vivo挙動を比較した。その非盲検試験には、健常志願者15名が参加し、平均年齢は31.67±11.89歳であり、年齢範囲は20歳〜51歳であった。被験者の体重は162.00±25.05ポンドであり、範囲は123〜212ポンドであった。被験者15名全員に、即時放出製剤400mgを１日計12時間にわたり４時間ごとに投与した。別の日に、被験者５名に対して徐放製剤Ｉを投与し、別の被験者５名に徐放製剤IIを投与し、さらに別の被験者５名に徐放製剤IIIを投与した。
【０１４２】
薬物動態パラメータ解析の結果を以下に示すとともに図７に示す。
【表１４】
0005466346.tif 000015
【０１４３】
徐放製剤IIおよびIIIは、即時放出製剤より高いCmaxを示し、非層化徐放製剤Ｉの場合より高いAUCinfを示した。徐放製剤IIおよびIIIの両方の半減期は、徐放製剤Ｉの半減期より短かった。しかしながら、これら二層錠剤はグアイフェネシンの血清中濃度に向上を示し、経時的な全体濃度の上昇を示した。
【実施例５】
【０１４４】
溶解試験を行って、上記の実施例４に定義のように製造した製剤Ｉ、製剤IIおよび製剤IIIならびに下記の組成で製造した200mgIRおよび1000mgSRを有する二層錠剤ロットである製剤IVの溶解プロファイルを比較した。
【０１４５】
即時放出層
【表１５】
0005466346.tif 000016
【０１４６】
徐放層
【表１６】
0005466346.tif 000017
【０１４７】
以下に結果をまとめたが、これは図８にも示してある。
【表１７】
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【０１４８】
非二層化錠剤である製剤Ｉは、最も遅いグアイフェネシン放出を示した。製剤IIおよび製剤IIIは最も早い放出速度を有していたことから、in vivoでは相対的に早い放出速度を示し、従って相対的に短い治療効果を示すものと考えられる。製剤IVは、即時放出混合物を含まない製剤Ｉより早かったが、製剤IVより多くの即時放出混合物を含む製剤IIおよび製剤IIIより遅い放出速度を有している。
【実施例６】
【０１４９】
実施例５で前述した方法に従って製造した製剤IV二層錠剤のin vivo挙動を、即時放出製剤（オルガニジンNR）と比較した。この非盲検、多用量投与、無作為化、二元配置交差試験には、健常志願者26名が参加し、平均年齢は31.31±9.81歳であり、年齢範囲は19歳〜50歳であった。被験者の体重は166.77±29.83ポンドであった。被験者は２つの投与群のいずれかに割り付けた。群１には、終夜絶食後に水240mLとともに製剤IV錠剤を12時間ごとに５日間にわたって投与し、第６日には単回投与とした。群２には、水240mLとともにオルガニジンNR  400mg（200mg錠剤を２回）を４時間ごとに５日間投与し、第６日には、４時間ごとに400mg用量を１回で計３用量投与した。
【０１５０】
血液サンプル（抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを加えた５mL）を、第１日、第４日、第５日および第６日の投与前に採取した。第１日には、更なるサンプル（抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを加えた５mL）を、初回投与から0.5時間後、0.75時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後、4.5時間後、4.75時間後、5時間後、5.5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、8.5時間後、8.75時間後、9時間後、9.5時間後、10時間後、11時間後および12時間後にも採取した。第６日には、更なるサンプル（抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを加えた５mL）を、初回投与から0.5時間後、0.75時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後、4.5時間後、4.75時間後、5時間後、5.5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、8.5時間後、8.75時間後、9時間後、9.5時間後、10時間後、11時間後、12時間後、14時間後、16時間後および24時間後にも採取した。
【０１５１】
薬物動態パラメータ解析の結果を以下に示す。
【０１５２】
平均化された試験−１１回の１２時間期間
【表１８】
0005466346.tif 000019
【０１５３】
試験の結果は図９に示してある。
【０１５４】
定常状態試験
【表１９】
0005466346.tif 000020
【０１５５】
試験の結果は図１０に示してある。
【０１５６】
200／1000mg二層錠剤は、即時放出混合物と同等のCmaxおよびAUCinfを示し、短いTmaxおよび長い半減期を示した。従って、即時放出製剤中にグアイフェネシン200mgおよび徐放製剤中にグアイフェネシン1000mgを含む二層錠剤によって、短時間に高い血清中濃度を生じるが、12時間全体を通じて血流中のグアイフェネシンの有効濃度を維持する錠剤が得られる。
【実施例７】
【０１５７】
試験を行って、本発明の放出調節グアイフェネシン製剤の、２種類の異なる用量強度の相対的生物学的利用能、ならびに、正常で健常な男性および／または女性志願者における本発明のグアイフェネシン製剤の相対的生物学的利用能に対する食事の効果を調べた。一方が600mgで一方が1200mgであるグアイフェネシン二層錠剤の２種類のバッチを、以下の組成に従って製造した。
【０１５８】
即時放出層
【表２０】
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【０１５９】
徐放層
【表２１】
0005466346.tif 000022
【０１６０】
1200mg錠剤には各成分を600mg製剤の約２倍含有させたという点以外は、600mg錠剤および1200mg錠剤は同様に製造した。
【０１６１】
絶食状態（投与約４時間後までの約10時間の前投与）の志願者に投与した600mg錠剤、絶食状態（投与約４時間後までの約10時間の前投与）の志願者に投与した1200mg錠剤ならびに高脂肪食（投与30分以内に摂取）後の志願者に投与した1200mg錠剤のin vivo挙動を比較した。この非盲検試験には、年齢18〜55歳の健常志願者27名が参加した。被験者の体重は、理想体重（1983 Metropolitan Lifeチャートが規定）の15％以内であった。志願者27名を３つの投与群に分け、試験の１相で、絶食させながら９名に600mg錠剤、９名に1200mg錠剤を投与し、高脂肪食を消費した後に９名に1200mg錠剤を投与した。１相完了後、２相では志願者を交差させた（例えば、１相で600mg錠剤投与を受けた志願者９名には、２相では絶食させながら1200mg錠剤を投与した）。２相完了後、第３の最後の投与群で再度志願者を交差させた（すなわち、２相で絶食しながら1200mg錠剤投与を受け、１相で絶食しながら600mg錠剤の投与を受けた志願者９名には、３相では高脂肪食摂取後に1200mg錠剤を投与した）。各志願者には、適切な錠剤１用量を投与してから、16時間に期間にわたってモニタリングした。
【０１６２】
投与の約１時間前、ならびに投与後16時間までの特定の間隔で（0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間および16時間）、血液サンプルを採取した。薬物動態パラメータ解析の結果を以下に示すとともに図１１に示す。
【表２２】
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【０１６３】
600mg錠剤は、1200mg錠剤の血清プロファイルにほぼ比例する血清プロファイルを示した。600mg錠剤のCmaxは、1200mg錠剤の値の約55％であった。600mg錠剤のAUC0−12は1200mg錠剤の約48％であり、600mg錠剤のAUCinfは1200mgの値の約46％であった。グアイフェネシンの血清中濃度は向上し、経時的全体濃度は上昇し、半減期は短縮した。
【０１６４】
この1200mg錠剤は、本発明の二層錠剤がグアイフェネシンの生物学的利用能および血清中濃度における食事の影響を大きく低減することを示していた。高脂肪食後に投与した1200mg錠剤（摂取錠剤）のCmaxは、絶食後に投与した1200mg錠剤（絶食錠剤）のCmaxの約102％であった。1200mg摂取錠剤のAUC0−12は絶食錠剤の値の約99％であり、1200mg摂取錠剤のAUCinfは絶食錠剤の値の約94％であった。
【実施例８】
【０１６５】
組合せ薬剤製剤の１例では、グアイフェネシン/デキストロメトルファンHBr二層錠剤の２つのバッチであるi)600mg/30mgデキストロメトルファンおよびii)1200mg/60mgを準備した。30mgデキストロメトルファン錠剤では、7.5mgが即時放出層に入っており、22.5mgが徐放層に入っていた。60mgデキストロメトルファン錠剤には、デキストロメトルファンをそれぞれ２倍含有させた。
【０１６６】
徐放層
【表２３】
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【０１６７】
即時放出層
【表２４】
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【０１６８】
下記は、図12にも示した３種類の異なるバッチについてのグアイフェネシン1200mg/デキストロメトルファンHBr60mgの溶解速度をまとめたものである。
【表２５】
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【０１６９】
グアイフェネシン1200mgおよび60mg錠剤のin vivoでの挙動を、グアイフェネシン、デキストロメトルファンHBrおよび代謝物であるデキストロルファンの血漿濃度を測定することで調べた。図13〜15に、24時間の期間における製剤Bおよび製剤Cという２種類の製剤での各薬剤または代謝物の血漿濃度を示してある。投与直後、グアイフェネシンの血漿濃度は約１時間以内でピークとなり、次に24時間かけて徐々に血漿濃度は低下した。投与直後、グアイフェネシン血漿濃度は12時間にわたり200ng/mL未満まで低下することはなかった。その後、グアイフェネシン血漿濃度は次に12時間かけて徐々に低下した。デキストロメトルファンHBrの血漿濃度は約6時間で約12ng/mLのピークとなり、その濃度はその後の19時間維持されている。
【０１７０】
図13の製剤BおよびCは、基準製剤と同様のグアイフェネシン放出プロファイルを示した。図13における基準製剤は、実施例5の製剤IVであった。製剤Bは、77重量%のグアイフェネシン、3.8重量%のデキストロメトルファン、9.1重量%の微結晶セルロース、1.9重量%のMethocel E10M、および0.9%のCarbopol 974(登録商標)を含んでいた。製剤Cは、76.5重量%のグアイフェネシン、3.8重量%のデキストロメトルファン、9.7重量%の微結晶セルロース、1.9重量%のMethocel E10M、および0.9重量%のCarbopol 0974(登録商標)を含んでいた。製剤BおよびCは同様の挙動を示し、基準製剤と類似のグアイフェネシン放出プロファイルを有していた。従って、本発明の組合せ製剤は、グアイフェネシン放出を妨害しなかった。特に、12時間後、製剤Cは基準製剤より大きい用量のグアイフェネシンを放出した。
【０１７１】
図13の製剤BおよびCを、セルテク(Celltech)がデルシム(Delsym)の名称で市販しているデキストロメトルファンの徐放製剤からなる基準剤と比較した。その比較を行って、別個に投与されたデキストロメトルファンの組合せ製剤との比較での、本発明のグアイフェネシン−デキストロメトルファン製剤の挙動を確認した。図14に示したように、製剤BおよびCは、基準より長いデキストロメトルファン放出プロファイルを有していた。さらに、本発明の組合せ製剤では、デキストロメトルファンの放出プロファイルに悪影響はなかった。
【０１７２】
デキストロメトルファン血漿濃度をモニタリングする別の方法は、代謝物であるデキストロルファンの血漿濃度を測定するというものである。基準製剤ならびに図14の製剤BおよびCのデキストロルファン代謝物の血漿濃度を、図15にプロットした。これらの製剤は同様のデキストロルファン濃度を示し、12時間後には製剤Cが最も高いデキストロルファン濃度を示した。図15から、代謝物デキストロルファンの存在を測定することで確認したところによると、グアイフェネシンを含む本発明の製剤が、デキストロメトルファンの放出を妨害しないことが明らかである。
【実施例９】
【０１７３】
正常で健常な男性および／または女性の志願者について、本発明のデキストロメトルファン製剤での徐放グアイフェネシンの相対的生物学的利用能を調べるための試験を行った。グアイフェネシンおよびデキストロメトルファン二層錠剤1200mgのバッチを、実施例8について前述した組成に従って製造した。
【０１７４】
絶食状態の志願者に投与した1200mg錠剤のin vivo挙動(投与後約4時間まで約10時間の前投与)を測定した。非盲検試験に、年齢18〜55歳の健常志願者29名が参加した。その志願者29名を２つの投与群に分け、半数に試験の期間1の間絶食させながら1200mg錠剤を服用させた。各志願者に適切な錠剤１用量を投与してから、16時間にわたってモニタリングした。
【０１７５】
投与前約1時間および投与後16時間まで所定間隔(0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14および16時間)で、血液サンプル(抗凝血剤としてのヘパリンナトリウムを含む7mL)を採取した。グアイフェネシンについての薬物動態パラメータ分析の結果には、Tmax：1.48時間、Cmax(ng/mL)：2196、AUC0-12(hr-ng/mL)：8702、T1/2：1.32時間、AUCinf(hr-ng/mL)：8732.5などがある。デキストロメトルファンについての薬物動態パラメータ分析の結果には、Tmax：5.0時間、Cmax(pg/mL)：5157、AUC0-12(hr-pg/mL)：74209、T1/2：7.93時間、AUCinf(hr-pg/mL)：75016などがある。
【実施例１０】
【０１７６】
組合せ製剤の別の例で、グアイフェネシン−シュードエフェドリンHCl二層錠剤の２種類のバッチ(600mgが１バッチと1200mgが１バッチ)を、下記の量で製造した。
【０１７７】
徐放層
【表２６】
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【０１７８】
即時放出層
【表２７】
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【０１７９】
以下は、図16にも示したグアイフェネシン1200mg/シュードエフェドリン120mgの溶解速度をまとめたものである。
【表２８】
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【０１８０】
グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン120mg錠剤のin vivo挙動を、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリンHClの血漿濃度を測定することで調べた。グアイフェネシン1200mg/シュードエフェドリンHCl120mg製剤の３種類のバッチを溶解させて、経時的に放出されるシュードエフェドリンHClの量を測定した。製剤はグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリンHCl120mgを含有しており、12時間にわたって調べた。シュードエフェドリンHClの放出量は、溶解前のシュードエフェドリンHClの総重量と対比させた溶解シュードエフェドリンHClの重量パーセントとして求めた。1時間後、約43%〜45%のシュードエフェドリンHClが溶解していた。2時間後、約58%〜60%が溶解しており、6時間には82%〜89%が溶解しており、12時間後には約96%〜97重量%のシュードエフェドリンHClが溶解していた(図16参照)。
【０１８１】
２つが別薬剤であるシュードエフェドリンを含有するグアイフェネシンの３種類の製剤を比較して、別薬剤がグアイフェネシンの放出プロファイルに影響を与えるか否かを確認した。図17〜18には、24時間期間中の各薬剤についての血漿濃度を示してある(製剤Bおよび製剤C)。投与直後、グアイフェネシンの血漿濃度は約１時間以内にピークとなり、その後血漿濃度は24時間かけて徐々に低下した。投与直後、12時間にわたりグアイフェネシン血漿濃度が200ng/mL以下に低下することはなかった。その後、グアイフェネシン血漿濃度は次の12時間をかけて徐々に低下した。シュードエフェドリンHClの血漿濃度は約6時間でピークとなり、次の18時間をかけて徐々に低下した。シュードエフェドリンHClの血漿濃度は、投与30分後に50ng/mL未満まで低下することはなかった。
【０１８２】
図17において、基準製剤には実施例5の製剤IVおよびファイザー社(Pfizer Inc., 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, 07950)から市販の別個のスダフェド(Sudafed(登録商標))12時間製剤などがあった。この基準製剤を、本発明の製剤Bおよび製剤Cと比較した。製剤Bは、86重量%のグアイフェネシンDC、9.8重量%のシュードエフェドリンHCl、2.4重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび1.2重量%のCarbopol (登録商標)974Pを含む徐放製剤、ならびに52重量%のグアイフェネシンDCおよび39重量%の微結晶セルロースを含む即時放出製剤を含むものであった。製剤Cは、77重量%のグアイフェネシンDC、7.7重量%のシュードエフェドリン、9重量%の微結晶セルロース、1.8重量%のMethocel E10Mおよび0.9重量%のCarbopol (登録商標)974Pを含むものであった。製剤BおよびCは、別個に投与された製剤と同様の挙動を示したことから、本発明の製剤がシュードエフェドリンの放出プロファイルを妨害しないことが明らかとなった。
【０１８３】
シュードエフェドリンHClの血漿濃度を調べて、本発明の製剤がシュードエフェドリンの放出プロファイルを妨害するか否かを確認した。図17の製剤についてのシュードエフェドリン血漿濃度を、24時間期間にわたってプロットした。図18に示したように、図17の製剤BおよびCは、基準製剤より高いシュードエフェドリン濃度を示した。従って本発明の組合せ製剤は、シュードエフェドリンのみを含む製剤と比較して、同等またはそれより良好な放出プロファイルでシュードエフェドリンを放出する。
【実施例１１】
【０１８４】
正常志願者について、本発明のシュードエフェドリン製剤での徐放グアイフェネシンの相対的生物学的利用能を調べるための試験を行った。グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン二層錠剤1200mgのバッチを、実施例10について前述した組成に従って製造した。
【０１８５】
絶食状態の志願者に投与した1200mg錠剤のin vivo挙動(投与後約4時間まで約10時間の前投与)を測定した。非盲検試験に、年齢18〜55歳の健常志願者29名が参加した。その志願者29名を２つの投与群に分け、半数に試験の期間1の間絶食させながら1200mg錠剤を服用させた。各志願者に適切な錠剤１用量を投与してから、16時間にわたってモニタリングした。
【０１８６】
投与前約1時間および投与後16時間まで所定間隔(0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14および16時間)で、血液サンプル(抗凝血剤としてのヘパリンナトリウムを含む7mL)を採取した。グアイフェネシンについての薬物動態パラメータ分析の結果には、Tmax：1.48時間、Cmax(ng/mL)：2196、AUC0-12(hr-ng/mL)：8702、T1/2：1.32時間、AUCinf(hr-ng/mL)：8732.5などがある。シュードエフェドリンについての薬物動態パラメータ分析の結果には、Tmax：6時間、Cmax(ng/mL)：300、AUC0-12(hr-ng/mL)：4201、T1/2：5.98時間、AUCinf(hr-ng/mL)：4709などがある。
【実施例１２】
【０１８７】
グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン徐放製剤を、被験者15名での非盲検の単一用量無作為三元交差試験における健常志願者で市販の徐放グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン製品と比較した。
【０１８８】
被験者を無作為化し、３つの投与群のいずれかに割り付けた。群Aには、終夜絶食後に水240mLとともに製剤A、すなわち一つの1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex )および120mg徐放シュードエフェドリン塩酸塩製品(Sudafed 12 Hour)を服用させた。群Bには、終夜絶食後に水240mLとともに製剤B(ロットPB01-K61)、すなわちグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的徐放錠剤を服用させた。群Cには、終夜絶食後に水240mLとともに製剤C(ロットCB00-01A)、すなわちグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む別の実験的徐放錠剤を服用させた。投与間においては、少なくとも７日間の休薬期間を設けた。
【０１８９】
志願者の平均年齢は26.4±10.57歳(平均±標準偏差)であり、年齢範囲は18歳〜50歳であった。被験者の身長は約170.00±11.1cm(66.93±4.37インチ)であり、範囲は約152〜188cm(60〜74インチ)であった。被験者の体重は、約72.97±11.89kg(160.87±26.22ポンド)であり、その範囲は約53.5〜101kg(118〜222ポンド)であった。７名が男性であり(47%)、８名が女性であった(53%)。被験者のうち10名(67%)が体格が大きく、３名(20%)が中程度の体格であり、２名(13%)が小柄な体格であった。13名の志願者(87%)が白人であり、２名(13%)が他人種であった。投与前ならびに投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った。
【０１９０】
グアイフェネシンER(基準剤)としてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、0.78時間以内にCmaxが1847ng/mLに達し、AUCinfが7302hr-ng/mLであった。製剤Bとしてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、0.82時間(基準剤の場合の113%)以内にCmaxが1784ng/mL(基準剤の場合の103%)に達し、AUCinfは7602hr-ng/mLであった(基準剤の場合の109%)。製剤Cとしてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、1.22時間(基準剤の場合の179%)以内にCmaxが1154ng/mL(基準剤の場合の65%)に達し、AUCinfは7128hr-ng/mLであった(基準剤の場合の100%)。
【０１９１】
Sudafed 12 Hour(基準剤)としてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、6時間以内にCmaxが300ng/mL(平均±標準偏差)に達し、AUCinfは4710hr-ng/mLであった。製剤Bとしてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、6時間(基準剤の場合の101%)以内にCmaxが285ng/mL(基準剤の場合の99%)に達し、AUCinfは4449hr-ng/mL(基準剤の場合の100%)であった。製剤Cとしてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、8時間(基準剤の場合の151%)以内にCmaxが256ng/mL(基準剤の場合の86%)に達し、AUCinfは4444hr-ng/mL(基準剤の場合の97%)であった。
【０１９２】
グアイフェネシンの血漿濃度を図19に示してある。得られた薬物動態データを表１〜４に示してある。Mucinex としての1200mg経口投与後におけるグアイフェネシンの最大血漿濃度は1847±686.6ng/mLであり、0.78±0.28時間以内に生じた。得られた血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は、7302±2866.4hr-ng/mLであった。製剤Bとしての1200mg経口投与後におけるグアイフェネシンの最大血漿濃度は1784±549.9ng/mL(基準製剤の場合の102.93%±36.57%)であり、0.82±0.27時間(基準製剤の場合の112.78%±43.29%)以内に生じた。得られたAUCinfは、7602±2492.8hr-ng/mL(基準製剤の場合の108.67%±23.93%)であった。製剤Cとしての1200mg経口投与後におけるグアイフェネシンの最大血漿濃度は1154±523.3ng/mL(基準製剤の場合の64.56%±28.03%)であり、1.22±0.45時間(基準製剤の場合の178.9%±100.64%)以内に生じた。得られたAUCinfは、7128±3166.0hr-ng/mL(基準製剤の場合の99.81%±34.23%)であった。
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【０１９３】
シュードエフェドリンの血漿濃度を図20に示してある。得られた薬物動態データを表５〜９に示してある。Sudafed 12 Hour(基準剤)として120mg経口投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は300.3±91.44ng/mLであり、6±1.69時間以内に生じた。得られたAUCinfは4710±1394.5hr-ng/mLであった。製剤Bとして120mg経口投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は285.3±53.28ng/mL(基準製剤の場合の99.31%±20.39%)であり、5.80±2.40時間(基準製剤の場合の101.11%±41.77%)以内に生じた。得られたAUCは4449±1079.6hr-ng/mL(基準製剤の場合の99.87%±26.40%)であった。製剤Cとして120mg経口投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は256.4±80.7ng/mL(基準製剤の場合の86.37%±14.38%)であり、8.27±2.71時間(基準製剤の場合の51.11%±73.25%)以内に生じた。得られたAUCinfは4444±1212.1hr-ng/mL(基準製剤の場合の96.78%±17.90%)であった。
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０１９４】
このデータは、両方の製剤が至適なグアイフェネシンの生物学的利用能を生じ(ただし、製剤Bの方が基準剤との一致がより大きいように見える)、製剤Bが至適なシュードエフェドリンの生物学的利用能を生じることを示している。
【実施例１３】
【０１９５】
グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgの徐放組合せ製剤の生物学的利用能を用いて、被験者36名を用いる非盲検単回投与無作為三元交差試験で、基準剤であるグアイフェネシンおよびシュードエフェドリン塩酸塩と比較したシュードエフェドリン正常志願者の用量比例性を調べた。この試験で、シュードエフェドリンの用量比例性も明らかになる。
【０１９６】
被験者を無作為化し、３つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、終夜絶食後に水240mLとともに処置A、すなわち1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex )＋120mg徐放シュードエフェドリン製品(Sudafed 12 Hour)を服用させた(基準剤)。群2には、終夜絶食後に水240mLとともに処置B(PB01-M65A2)、すなわちグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的徐放錠剤を服用させた(試験剤)。群3には、終夜絶食後に水240mLとともに処置C(PB01-A12A)、すなわちグアイフェネシン600mgおよびシュードエフェドリン60mgを含む実験的徐放錠剤を服用させた。
【０１９７】
志願者の平均年齢は23.06±7.05歳(平均±標準偏差)であり、年齢範囲は18歳〜48歳であった。被験者の身長は約179.3±7.82cm(70.58±3.08インチ)であり、範囲は約163〜191cm(64〜75インチ)であった。被験者の体重は、約75.9±11.86kg(167.42±26.14ポンド)であり、その範囲は約51.7〜103.9kg(114〜229ポンド)であった。24名が男性であり(67%)、12名が女性であった(33%)。被験者のうち16名(44%)が体格が大きく、13名(36%)が中程度の体格であり、７名(19%)が小柄な体格であった。32名の志願者(89%)が白人であり、３名(8%)が黒人であり、１名(3%)が他人種であった。投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン分析のための総血液損失は450mLとなる)。
【０１９８】
Mucinex としてのグアイフェネシン1200mgおよびSudafed(登録商標) 12 Hour(処置A、基準剤)としてのシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、0.77時間以内にCmaxが1940ng/mLに達し、AUCinfが8061hr-ng/mLであった。処置B(試験剤)としてグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、1.04時間(基準剤の場合の98%)以内にCmaxが1813ng/mL(基準剤の場合の140%)に達し、AUCinfは8124hr-ng/mLであった(基準剤の場合の101%)。処置Cとしてグアイフェネシン600mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩60mgの投与を受けた被験者では、0.99時間(基準剤の場合の116%)以内にCmaxが920ng/mL(基準剤の場合の54%)に達し、AUCinfは3565hr-ng/mLであった(基準剤の場合の46%)。
【０１９９】
Sudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mgおよびMucinex としてのグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、6時間以内に平均Cmaxが250ng/mLに達し、AUCinfは3847hr-ng/mLであった。実験的製剤(処置B、試験剤)としてシュードエフェドリン120mgおよびグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、5時間(基準剤の場合の85%)以内に263ng/mL(基準剤の場合の107%)に達し、AUCinfは3884hr-ng/mL(基準剤の場合の103%)であった。実験的製剤(処置C)としてシュードエフェドリン塩酸塩60mgおよびグアイフェネシン600mgの投与を受けた被験者では、5時間(製剤Bの場合の100%)以内にCmaxが141ng/mL(製剤Bの場合の54%)に達し、AUCinfは1968hr-ng/mL(製剤Bの場合の50%)であった。
【０２００】
投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った。生物学的等価性を試験剤(処置B−グアイフェネシンまたはシュードエフェドリン塩酸塩実験的製剤)群と基準剤(処置A−グアイフェネシンまたはシュードエフェドリン塩酸塩基準製剤)群との間で調べた。用量応答関係についても、試験剤(処置B−グアイフェネシンまたはシュードエフェドリン塩酸塩実験的製剤)群と基準剤(処置A−グアイフェネシンまたはシュードエフェドリン塩酸塩基準製剤)群との間で調べた。
【０２０１】
グアイフェネシンの血漿濃度を図21に示してある。得られた薬物動態データは表10〜14に示してある。Mucinex としての1200mg経口投与およびSudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mg投与後におけるグアイフェネシンの最大血漿濃度は1940±889ng/mLであり、0.77±0.22時間以内に生じた。得られた血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は8061±3329hr-ng/mLであった。処置Bとしての1200mg経口投与後のグアイフェネシンの最大血漿濃度は1813±900ng/mL(基準製剤の場合の98.1%±35.8%)であり、1.04±0.49時間(基準製剤の場合の140%±65.3%)以内に生じた。得られたAUCinfは8124±3677hr-ng/mL(基準製剤の場合の101%±19.3%)であった。処置Cとしての600mg経口投与後のグアイフェネシンの最大血漿濃度は920±481ng/mL(基準製剤の場合の54.3%±20.2%)であり、0.99±0.46時間(基準製剤の場合の116%±78.7%)以内に生じた。得られたAUCinfは3565±1442hr-ng/mL(基準製剤の場合の45.6%±10.2%)であった。
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０２０２】
シュードエフェドリンの血漿濃度を図22に示してある。得られた薬物動態データを表15〜19に示してある。Sudafed(登録商標) 12 Hour(基準剤)として120mg経口投与およびMucinex (処置A、基準剤)としてのグアイフェネシン1200mgを投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は250±53.4ng/mLであり、6.29±1.76時間以内に生じた。得られたAUCinfは3847±910hr-ng/mLであった。実験的製剤(処置B)として120mg経口投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は263±58.5ng/mL(基準製剤の場合の107%±18.9%)であり、5.11±1.78時間(基準製剤の場合の85.2%±31.5%)以内に生じた。得られたAUCは3884±911hr-ng/mL(基準製剤の場合の103%±20.2%)であった。実験的製剤(処置C)として60mg経口投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は141±30.3ng/mL(製剤Bの場合の53.5%±6.52%)であり、4.94±1.60時間(製剤Bの場合の99.5%±25.9%)以内に生じた。得られたAUCinfは1968±477hr-ng/mL(製剤Bの場合の50.5%±8.77%)であった。
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０２０３】
結論として、グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的製剤は、別個の用量として投与される基準製剤と生物学的に等価である。さらに、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリンの薬物動態は調べた範囲においては直線的である。
【実施例１４】
【０２０４】
組合せ製剤の生物学的利用能に対する高脂肪食の効果を調べた。被験者36名を用いる非盲検単回投与無作為二元交差試験で、グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg製剤志願者の生物学的利用能を基準薬剤の生物学的利用能と比較した。
【０２０５】
被験者を無作為化し、２つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、高脂肪朝食摂取開始30分後に水240mLとともに1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex )＋徐放シュードエフェドリン塩酸塩120mg(Sudafed(登録商標) 12 Hour)を服用させた(基準剤)。群2には、高脂肪朝食摂取開始30分後に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的製剤を服用させた(試験剤)(PB01-M65A3)。
【０２０６】
投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン分析のための総血液損失は300mLとなる)。
【０２０７】
Mucinex としてのグアイフェネシン1200mg(基準剤)の投与を受けた被験者では、1.85時間以内にCmaxが2207ng/mLに達し、AUCinfが8067hr-ng/mLであった。実験的製剤としてグアイフェネシン1200mg(処置B)の投与を受けた被験者では、1.84時間(基準剤の場合の118%)以内にCmaxが1649ng/mL(基準剤の場合の79%)に達し、AUCinfは7663hr-ng/mLであった(基準剤の場合の93%)。
【０２０８】
Sudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mg(基準剤)の投与を受けた被験者では、6.38時間以内にCmaxが268ng/mLに達し、AUCinfは3636hr-ng/mLであった。実験的製剤としてシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置B)の投与を受けた被験者では、4.80時間(基準剤の場合の76.5%)以内にCmaxが274ng/mL(基準剤の場合の103%)に達し、AUCinfは3528hr-ng/mL(基準剤の場合の96.5%)であった。
【０２０９】
さらに、生物学的等価性データを試験群(処置B−実験的製剤としてのグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg)と基準剤群(処置A−基準剤グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg製剤)との間で調べた。
【０２１０】
グアイフェネシンの血漿濃度を図23に示してある。得られた薬物動態データは表20〜22に示してある。Mucinex としての1200mg経口投与後におけるグアイフェネシンの最大血漿濃度は2207±952ng/mLであり、1.85±1.06時間以内に生じた。得られた血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は8067±2663hr-ng/mLであった。実験的製剤(処置B)としての1200mg経口投与後のグアイフェネシンの最大血漿濃度は1649±690ng/mL(基準製剤の79%±31.5%)であり、1.84±0.818時間(基準製剤の118%±68.8%)以内に生じた。得られたAUCinfは7663±2864hr-ng/mL(基準製剤の場合93%±17.6%)であった。
【表４８】
0005466346.tif 000049
【表４９】
0005466346.tif 000050
【表５０】
0005466346.tif 000051
【０２１１】
シュードエフェドリンの血漿濃度を図24に示してある。得られた薬物動態データは表23〜25に示してある。Sudafed(登録商標) 12 Hour(基準剤)としての120mg経口投与後におけるシュードエフェドリンの最大血漿濃度は268±69.7ng/mLであり、6.38±1.26時間以内に生じた。得られたAUCinfは3636±940hr-ng/mLであった。実験的製剤(処置B)としての120mg経口投与後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は274±72.3ng/mL(基準剤製剤の103%±10.3%)であり、4.80±1.28時間(基準剤製剤の76.5%±23.1%)以内に生じた。得られたAUCinfは3528±962hr-ng/mL(基準剤製剤の場合の96.5%±11.7%)であった。
【表５１】
0005466346.tif 000052
【表５２】
0005466346.tif 000053
【表５３】
0005466346.tif 000054
【０２１２】
Cmaxによって評価される実験的製剤からのグアイフェネシンの吸収速度は、67.9%〜81.8%の95%信頼区間で、高脂肪食存在下では、試験製剤と生物学的に等価ではない。AUCinfによって評価される実験的錠剤からのグアイフェネシンの吸収程度は、高脂肪食存在下で、試験製剤と等価である。
【０２１３】
結論として、実験的製剤からのグアイフェネシン吸収速度は、基準製剤と生物学的に等価ではないが、グアイフェネシン吸収の程度は高脂肪食の存在下では基準製剤と生物学的に等価である。実験的製剤からのシュードエフェドリン吸収の速度および程度は、高脂肪食存在下で基準製剤と生物学的に等価である。
【実施例１５】
【０２１４】
組合せグアイフェネシンおよびシュードエフェドリン製剤について、被験者36名を用いる非盲検連続投与無作為二元交差試験で、基準剤との比較で定常状態薬物動態を調べた。被験者を無作為化し、２つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、終夜絶食後と再度その12時間後に11用量について、水240mLとともに1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex )＋120mg徐放シュードエフェドリン製品(Sudafed(登録商標) 12 Hour)を服用させた(基準剤)。群2には、終夜絶食後と再度その12時間後に11用量について、水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的徐放製剤を服用させた(試験剤)(PB01-M65)。
【０２１５】
下記の時点で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った。すなわち、第１日、４日、５日および６日の午前の投与前に投与前血液サンプルを採取した。第６日には、最終投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間で別の血液サンプル(5mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)採取も行った(グアイフェネシン測定のための総血液損失は380mLであった)。
【０２１６】
11用量について12時間ごとにMucinex としてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、最終投与から0.81時間後(最初の投与から120.81時間後)に最大定常状態血漿グアイフェネシン濃度1960ng/mLに達した。平均AUCssは、7209hr-ng/mLであり、平均Cminは52ng/mLであった。11用量について12時間ごとに実験的製剤としてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、最終投与から0.96時間後(最初の投与から120.96時間後、基準製剤の場合の100%)に最大定常状態血漿グアイフェネシン濃度1983ng/mL(基準製剤の103%)に達した。平均AUCssは、8183hr-ng/mL(基準製剤の場合の114%)であり、平均Cminは117ng/mLであった。
【０２１７】
定常状態では、11用量について12時間ごとにSudafed(登録商標) 12 Hourとしてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、最終投与から4.89時間後(最初の投与から124.89時間後)に定常状態最大血漿シュードエフェドリン濃度361ng/mLに達した。平均AUCssは3528hr-ng/mLであり、平均Cminは182ng/mLであった。実験的製剤としてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた場合の被験者では、最終投与から4.10時間後(最初の投与から124.10時間後、基準剤の場合の99.4%)に定常状態最大血漿シュードエフェドリン濃度365ng/mL(基準剤の場合の103%)に達した。平均AUCssは3550hr-ng/mL(基準剤の場合の102%)であり、平均Cminは173ng/mLであった。
【０２１８】
グアイフェネシンの平均血漿濃度を図25に示してある。得られた薬物動態データは表26〜28に示してある。定常状態では、11用量について12時間ごとに基準剤Mucinex としてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、最終投与から0.81時間±0.305時間(最初の投与から120.81時間)以内に定常状態最大血漿グアイフェネシン濃度1960±859ng/mL(平均±標準偏差)に達し、定常状態AUC(AUCss)は7209±3746hr-ng/mLであった。定常状態では、11用量について実験的錠剤製剤として12時間ごとにグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、最終投与から0.96時間±0.645時間(最初の投与から120.96時間、100%±0.494%)以内に定常状態最大血漿グアイフェネシン濃度1983±1019ng/mL(基準剤Mucinex の103%±29.6%)に達した。AUCssは8183±5141hr-ng/mL(114%±27.0%)であった。
【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【０２１９】
シュードエフェドリンの平均血漿濃度を図26に示してある。得られた薬物動態データは表29〜31に示してある。定常状態では、11用量について12時間ごとにSudafed(登録商標) 12 Hourとしてシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、最終投与から4.89時間±2.14時間(最初の投与から124.89時間)以内に定常状態最大血漿シュードエフェドリン濃度361±77.7ng/mLに達した。AUCssは3528±862hr-ng/mLであった。定常状態では、11用量について実験的錠剤製剤として12時間ごとにシュードエフェドリン塩酸塩120mgの投与を受けた被験者では、最終投与から4.10時間±1.85時間(最初の投与から124.10時間、99.4%±2.09%)以内に定常状態最大血漿シュードエフェドリン濃度365±83.3ng/mL(基準剤Sudafed 12 Hourの103%±21.4%)に達した。AUCssは3550±898hr-ng/mL(102%±19.6%)であった。
【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
0005466346.tif 000060
【０２２０】
結論として、前記実験的錠剤製剤は、定常状態で基準製剤と生物学的に等価であった。実験的製剤は、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン塩酸塩についてのCmaxおよびAUCssの両方に関して、基準製剤と生物学的に等価である。
【実施例１６】
【０２２１】
別の試験で、組合せ薬剤における薬剤相互作用の可能性を調べた。被験者36名を用いる非盲検単回投与無作為三元交差試験で、グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgにおける相互作用の可能性を基準剤と比較した。
【０２２２】
被験者を無作為化し、３つの投与群のいずれかに割り付けた。群Aには、終夜絶食後に室温の水240mLとともに1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex )を服用させた。群Bには、終夜絶食後に室温の水240mLとともに120mg徐放シュードエフェドリン製品(Sudafed(登録商標) 12 Hour)を服用させた。群Cには、終夜絶食後に室温の水240mLとともに1200mgグアイフェネシン製品(Mucinex)および120mgシュードエフェドリン塩酸塩(Sudafed(登録商標) 12 Hour)を服用させた。
【０２２３】
投与前ならびに投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン分析のための総血液損失は約450mLであった)。
【０２２４】
Mucinexとしてのグアイフェネシン(処置A、基準剤)1200mgの投与を受けた被験者では、0.89時間以内にCmaxが2009ng/mLに達し、AUCinfが8138hr-ng/mLであった。Sudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mgとともにMucinexとしてグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者(処置C、試験剤)では、0.84時間(基準剤の場合の104%)以内にCmaxが1989ng/mL(基準剤の場合の102%)に達し、AUCinfは8052hr-ng/mLであった(基準剤の場合の100%)。
【０２２５】
Sudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では6時間以内にCmaxが296ng/mLに達し、AUCinfは4505hr-ng/mLであった。Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgとともにSudafed(登録商標) 12 Hourとしてのシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、6時間(基準剤の場合の101%)以内にCmaxが289ng/mL(基準剤の場合の98%)に達し、AUCinfは4396hr-ng/mL(基準剤の場合の98%)であった。
【０２２６】
グアイフェネシンの血漿濃度を図27に示してある。得られた薬物動態データは表38〜41に示してある。Mucinexとしての1200mg経口投与(処置A、基準剤)後のグアイフェネシンの最大血漿濃度は2009±819.2ng/mLであり、0.89±0.42時間以内に生じた。得られた血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は8138±3253hr-ng/mLであった。シュードエフェドリン塩酸塩120mgとともにMucinex1200mgを経口投与(処置C、試験剤)した後のグアイフェネシンの最大血漿濃度は1989±863ng/mL(基準製剤の場合の102.33%±31.40%)であり、0.84±0.31時間(基準製剤の場合の103.94%±35.38%)以内に生じた。得られたAUCinfは8052±3344hr-ng/mL(基準製剤の場合の100.06%±18.09%)であった。
【表６０】
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【表６１】
0005466346.tif 000062
【表６２】
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【表６３】
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【０２２７】
シュードエフェドリンの平均血漿濃度を図28に示してある。得られた薬物動態データは表42〜43に示してある。Sudafed(登録商標) 12 Hourとしての120mg経口投与(処置B、基準剤)した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は295.8±73.25ng/mLであり、6.17±1.92時間以内に生じた。得られたAUCinfは4505±1250hr-ng/mLであった。Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgとともにSudafed(登録商標) 12 Hourとして120mg経口投与(処置C、試験剤)した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は289.3±77.61ng/mL(基準製剤の場合の98.41%±12.77%)であり、5.75±1.54時間(基準製剤の場合の100.74%±38.65%)以内に生じた。得られたAUCinfは4396±1347hr-ng/mL(基準製剤の場合の98.40%±15.24%)であった。
【表６４】
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【表６５】
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【０２２８】
結論として、グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン塩酸塩の薬物動態は、互いの存在または非存在によって影響されない。
【実施例１７】
【０２２９】
別の実験で、正常健常志願者におけるグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgの組合せの生物学的利用能に対する高脂肪の効果を、被験者36名を用いる非盲検単回投与無作為二元交差試験で再度基準薬剤と比較した。
【０２３０】
被験者を無作為化し、２つの投与群にいずれかに割り付けた。各投与群は終夜絶食させた。投与群Aには、水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的製剤(基準剤)を服用させた。投与群Bには、高脂肪朝食摂取開始から30分後に、水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを含む実験的徐放製剤(試験剤)を服用させた。
【０２３１】
投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16および24時間という時間で採血(10mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびシュードエフェドリン分析のための総血液損失は300mLであった)。終夜絶食後に実験的製剤としてグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置A、基準剤)を投与した被験者では、1.06時間以内に血漿グアイフェネシンCmaxが1857ng/mLに達し、AUCinfは8142hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤としてグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置B、試験剤)の投与を受けた被験者では、2.06時間(基準剤の場合の238%)以内に血漿グアイフェネシンCmaxが1364ng/mL(基準剤の場合の79.3%)に達し、AUCinfは7469hr-ng/mL(基準剤の場合の94.1%)であった。
【０２３２】
終夜絶食後に実験的製剤としてシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、4.6時間以内に血漿シュードエフェドリンCmaxは283ng/mLに達し、AUCinfは3746hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤としてシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置B、試験薬)投与を受けた被験者では、5.77時間(基準剤の場合の137%)以内に血漿シュードエフェドリンCmaxが301ng/mL(基準剤の場合の108%)に達し、AUCinfは3660hr-ng/mL(基準剤の場合の99%)であった。
【０２３３】
グアイフェネシンの血漿濃度を図29に示してある。得られた薬物動態データは表44〜46に示してある。終夜絶食後にグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mgを投与してからのグアイフェネシンの最大血漿濃度は、1857±838ng/mL(平均±標準偏差)であり、1.06±0.582時間以内に生じた。得られた血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は8142±3500hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤として経口グアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリン塩酸塩120mg(処置B、試験剤)の投与を受けてからのグアイフェネシンの最大血漿濃度は、1364±691ng/mL(基準製剤の場合の79.3%±34.7%)であり、2.06±1.16時間(基準製剤の場合の238%±157%)以内に生じた。得られたAUCinfは7469±3217hr-ng/mL(基準製剤の場合の94.1%±23.1%)であった。
【表６６】
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【表６７】
0005466346.tif 000068
【表６８】
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【０２３４】
シュードエフェドリンの平均血漿濃度を図45に示してある。得られた薬物動態データは表47〜49に示してある。終夜絶食後における実験的製剤でのシュードエフェドリン塩酸塩120mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)投与後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は283±79.6ng/mLであり、4.60±1.56時間以内に生じた。得られたAUCinfは3746±997hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤でのシュードエフェドリン塩酸塩120mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置B、試験剤)を投与した後のシュードエフェドリンの最大血漿濃度は301±80.4ng/mL(基準製剤の場合の108%±18.5%)であり、5.77±1.78時間(基準製剤の場合の137%±61.9%)以内に生じた。得られたAUCinfは3660±963hr-ng/mL(基準製剤の場合の99.0%±20.1%)であった。
【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
0005466346.tif 000072
【０２３５】
高脂肪食存在下では、Cmaxによって評価される実験的製剤からのグアイフェネシンの吸収速度は試験製剤と生物学的に等価ではない。高脂肪食存在下では、AUCinfによって評価される実験的錠剤からのグアイフェネシンの吸収程度は試験製剤と等価である。
【０２３６】
高脂肪食存在下では、実験的製剤からのシュードエフェドリン吸収の速度および程度は、基準製剤と生物学的に等価であった。
【０２３７】
結論として、実験的製剤からのグアイフェネシン吸収の速度は基準製剤と生物学的に等価ではない。一方、グアイフェネシン吸収の程度は、高脂肪食存在下で基準製剤と生物学的に等価である。実験的製剤からのシュードエフェドリン吸収の速度および程度は、高脂肪食存在下で基準製剤と生物学的に等価である。
【実施例１８】
【０２３８】
別の実験で、正常志願者において、基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファン製品と比較したグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的放出調節製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を、被験者36名の非盲検無作為四元交差試験で求めた。
【０２３９】
被験者を無作為化し、４つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、終夜絶食後に水240mLとともに徐放グアイフェネシン1200mgおよび徐放デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを含む実験的組合せ錠剤(処置A)を投与した。群2には、終夜絶食後に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgを含む基準徐放錠剤(Mucinex、処置B)を投与した。群3には、終夜絶食後に水240mLとともに２つの異なる投与法に従って基準即時放出液体製剤でのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを投与した(志願者のうちの半数にはデキストロメトルファン30mgおよび６時間後の第２の30mg用量[処置C]を投与し、他方の半数には３用量について４時間ごとにデキストロメトルファン20mgを投与した[処置D])。群4には、終夜絶食後に水240mLとともに２つの異なる投与法に従って基準即時放出液体製剤でのデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgを投与した(志願者のうちの半数にはデキストロメトルファン15mgおよび６時間後の第２の15mg用量[処置E]を投与し、他方の半数には３用量について４時間ごとにデキストロメトルファン10mgを投与した[処置F])。ある投与期間でデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgの投与を受けた被験者には、別の投与期間ではデキストロメトルファン15mgを投与した。同様に、ある投与期間でデキストロメトルファン20mgの投与を受けた被験者には、次の投与期間でデキストロメトルファン10mgを投与した。この実験では、投与間に14日間の休薬期間を設けた。
【０２４０】
投与前ならびに投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、５、6、7、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72および96時間という時間で採血(7mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびデキストロメトルファン分析のための総血液損失は約644mLであった)。
【０２４１】
Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(基準剤、処置B)投与を受けた被験者では、0.9時間以内に平均Cmaxが2145ng/mLに達し、平均AUCinfは8953hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgも含む実験的製剤としてグアイフェネシン1200m(処置A)gの投与を受けた被験者では、1.4時間以内に平均グアイフェネシンCmaxは2176ng/mLに達し、平均AUCinfは8766hr-ng/mLであった。
【０２４２】
実験的製剤でグアイフェネシン1200mgとともにデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A)の投与を受けた被験者では、5時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxは4834pg/mLに達し、平均AUCinfは68851hr-pg/mLであった。6時間ごとに30mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置C)の投与を受けた被験者では、8.3時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが4711pg/mLに達し、平均AUCinfは82655hr-pg/mLであった。4時間ごとに20mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置D)の投与を受けた被験者では、7時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが3344pg/mLに達し、平均AUCinfは44683hr-pg/mLであった。6時間ごとに15mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mg(処置E)の投与を受けた被験者では、8時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが2180pg/mLに達し、平均AUCinfは40324hr-pg/mLであった。4時間ごとに10mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mg(処置F)の投与を受けた被験者では、7.7時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが1286pg/mLに達し、平均AUCinfは20114hr-pg/mLであった。
【０２４３】
グアイフェネシンの血漿濃度を図33に示してある。得られた薬物動態データは表50〜52に示してある。Mucinexとしてグアイフェネシン1200mg(処置B)の投与を受けた被験者では、0.91±0.5時間以内に平均Cmaxが2145±997ng/mL(平均±標準偏差)に達し、AUCinfは8953±4272hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン60mgも含む実験的製剤としてグアイフェネシン1200mg(処置A)の投与を受けた被験者では、1.44±0.67時間(Mucinexの場合の178.57%±82.70%)以内に平均グアイフェネシンCmaxが2176±1320ng/mL(Mucinexの場合の101.36%±29.88%)に達し、AUCinfは8761±4755hr-ng/mL(Mucinexの場合の99.57%±24.27%)であった。これらのデータは、グアイフェネシンの薬物動態がデキストロメトルファンの存在によって影響されないことを示している。
【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【０２４４】
デキストロメトルファンの血漿濃度を図34に示してある。得られた薬物動態データは表53〜61に示してある。グアイフェネシン1200mgも含む実験的製剤としてデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A)の投与を受けた被験者では、5.06±0.93時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが4834±6182pg/mLに達し、AUCinfは68851±112906hr-pg/mLであった。6時間ごとに30mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置C)の投与を受けた被験者では、8.31±1.58時間(処置Aの場合の62.07%±23.12%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが4711±6124pg/mL(実験的錠剤、処置Aの場合の141.85%±82.73%)に達し、AUCinfは82655±123509hr-pg/mL(処置Aの場合の108%±44.44%)であった。4時間ごとに20mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置D)の投与を受けた被験者では、7.01±1.93時間(処置Aの場合の80.02%±22.83%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが3130±2355pg/mL(基準剤の場合の100.31%±37.06%)に達し、AUCinfは44683±37119hr-pg/mL(処置Aの場合の82.77%±22.93%)であった。これらの結果は、その錠剤がいずれのデキストロメトルファン投与法とも生物学的に等価でないが、これらの２種類の投与法によって生じる範囲には等価であることを示してある。これらのデータはさらに、デキストロメトルファンの薬物動態がグアイフェネシンの存在によって影響されないことを示している。
【０２４５】
6時間ごとに15mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mg(処置E)の投与を受けた被験者では、8.03±2.52時間(処置Cの場合の96.08%±24.88%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが2180±2650pg/mL(処置Cの場合の53.89%±17.62%)に達し、AUCinfは40324±62644hr-pg/mL(処置Cの場合の51.73%±16.77%)であった。4時間ごとに10mgとしてデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mg(処置F)の投与を受けた被験者では、7.73±2.43時間(処置Dの場合の142.42%±67.86%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが1286±903pg/mL(処置Dの場合の53.41%±12.82%)に達し、AUCinfが6945±16158hr-pg/mL(処置Dの場合の54.32%±16.37%)であった。これらのデータは、デキストロメトルファンの薬物動態は調べた範囲にわたって直線的であることを示している。
【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【０２４６】
結論として、グアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの薬物動態は、他の成分の存在によって影響されず、デキストロメトルファンの薬物動態は調べた範囲で直線的である。
【実施例１９】
【０２４７】
別の実験で、正常志願者において、基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンと比較したグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的放出調節製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を、被験者36名の非盲検無作為三元交差試験で求めた。
【０２４８】
被験者を無作為化し、３つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、終夜絶食後に水240mLとともに徐放グアイフェネシン製品(Mucinex)1200mg＋デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(6時間ごとに30mgとして投与)を含む実験的組合せ錠剤を投与した(基準剤)。群2には、終夜絶食後に水240mLとともに徐放グアイフェネシン製品1200mg(Mucinex)＋デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(4時間ごとに20mgとして投与)を含むグアイフェネシン1200mg(基準剤)を投与した。群3には、終夜絶食後に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを含む実験的徐放錠剤を投与した(試験剤)。この実験では、投与間に14日間の休薬期間を設けた。
【０２４９】
投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、6.75、7、7.5、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72および96時間の時点で採血(7mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびデキストロメトルファン分析用の総血液損失は609mLであった)。6時間の間隔で２回の30mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、1.25時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1743ng/mLに達し、AUCinfは7836hr-ng/mLであった。4時間の間隔で３つの20mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mgの投与を受けた被験者では、1.27時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1783ng/mLに達し、AUCinfは7616hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgも含む実験的製剤としてグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、1.55時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1710ng/mLに達し、AUCinfは7102hr-ng/mLであった。
【０２５０】
30mgVick’s Formula 44鎮咳剤および6時間後の第２の30mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、8.32時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが7946pg/mLに達し、AUCinfは294267hr-pg/mLであった。20mgVick’s Formula 44鎮咳剤、４時間後の第２の20mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量およびその４時間後の第３の20mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてグアイフェネシン1200mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、8.90時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが8598pg/mLに達し、AUCinfは339447hr-pg/mLであった。実験的製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、6.30時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが7483pg/mLに達し、AUCinfは316592hr-pg/mLであった。
【０２５１】
グアイフェネシンの血漿濃度を図35に示した。得られた薬物動態データは表62〜64に示してある。6時間間隔で２つの30mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)投与を受けた被験者では、1.25±0.660時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1743±903ng/mL(平均±標準偏差)に達し、AUCinfは7836±3616hr-ng/mLであった。４時間間隔で３つの20mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置B、基準剤)投与を受けた被験者では、1.27±0.833時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1783±808ng/mLに達し、AUCinfは7616±3398hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgも含む実験的製剤、としてグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、1.55±0.789時間以内に平均血漿グアイフェネシンCmaxが1710±807ng/mLに達し、AUCinfは7102±2807hr-ng/mLであった。
【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【０２５２】
デキストロメトルファンの血漿濃度を図36に示してある。得られた薬物動態データは表65〜67に示してある。30mgVick’s Formula 44鎮咳剤および６時間後の30mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、8.32±2.88時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが7946±12386pg/mLに達し、AUCinfは294267±724235hr-pg/mLであった。20mgVick’s Formula 44鎮咳剤、４時間後の20mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量およびその４時間後の20mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてグアイフェネシン1200mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、8.90±3.62時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが8598±13559pg/mLに達し、AUCinfは339447±850232hr-pg/mLであった。実験的製剤でグアイフェネシン1200mgとともにデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、6.30±2.64時間以内に平均血漿デキストロメトルファンCmaxが7483±12332pg/mLに達し、AUCinfは316592±796975hr-pg/mLであった。
【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【０２５３】
デキストロメトルファン臭化水素酸塩は、変動性が非常に大きい薬剤であることが広く知られていることから、従来の80%〜125%ではなく70%〜143%という信頼区間を生物学的に等価であると考えることができる。結論として、前記実験的錠剤中のグアイフェネシンは明らかに、90%信頼区間がいずれも80%〜125%に含まれることから、Cmax、AUC0-tまたはAUCinfに関して、基準剤であるMucinexのものと生物学的に等価である。前記実験的錠剤中のデキストロメトルファン臭化水素酸塩は、90%信頼区間が70%〜143%に含まれることから、Cmax、AUC0-tまたはAUCinfに関して、6時間ごとのデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgおよび4時間ごとの20mgの両方と生物学的に等価であると考えることができる。
【実施例２０】
【０２５４】
正常志願者において終夜絶食後との比較で高脂肪食摂取後のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的放出調節製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を確認するため、非盲検単回投与無作為二元交差試験を被験者36名で実施した。
【０２５５】
被験者を無作為化し、２つの投与群のいずれかに割り付けた。投与群Aには、終夜絶食後に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(基準剤)を投与した。投与群Bには、高脂肪食摂取開始から30分以内に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩実験的錠剤(試験剤)を投与した。投与間には14日間の休薬期間を設けた。
【０２５６】
投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72および96時間後という時点で採血(7mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った(グアイフェネシンおよびデキストロメトルファン分析のための総血液損失は280mLとなる)。終夜絶食後に実験的製剤でグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、1.61時間以内に平均Cmaxが2030ng/mLに達し、AUCinfは8128hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後にグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置B、試験剤)の投与を受けた被験者では、2.93時間(処置Aの場合の248%)以内に平均Cmaxが1825ng/mL(処置Aの場合の98.0%)に達し、AUCinfは7093hr-ng/mL(処置Aの場合の92.9%)であった。
【０２５７】
終夜絶食後に実験的製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、6.23時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが10722pg/mLに達し、AUCinfは466518hr-pg/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置B、試験剤)の投与を受けた被験者では、5.74時間(処置A104%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが12757pg/mL(処置A132%)に達し、AUCinfは472064hr-pg/mL(処置Aの場合の117%)であった。
【０２５８】
グアイフェネシンの血漿濃度を図37に示してある。得られた薬物動態データは表68〜70に示してある。終夜絶食後に実験的製剤でグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、1.61±1.15時間以内に平均Cmaxが2030±882ng/mL(平均±標準偏差)に達し、AUCinfは8128±3497hr-ng/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤でグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置B、試験剤)の投与を受けた被験者では、2.93±1.44時間(処置Aの場合の248%±164%)以内に平均Cmaxが1825±789ng/mL(処置Aの場合の98.0%±40.3%)に達し、AUCinfは7093±2787hr-ng/mL(処置Aの場合の92.9%±23.6%)であった。
【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【０２５９】
デキストロメトルファンの血漿濃度を図38に示してある。得られた薬物動態データは表71〜73に示してある。終夜絶食後に実験的製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)を投与した被験者では、6.23±3.55時間以内に平均デキストロメトルファンCmaxが10722±15966pg/mLに達し、AUCinfは466518±987204hr-pg/mLであった。高脂肪食摂取後に実験的製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置B、試験剤)を投与した被験者では、5.74±2.27時間(処置Aの場合の104%±43.4%)以内に平均デキストロメトルファンCmaxが12757±17914pg/mL(処置Aの場合の132%±69.8%)に達し、AUCinfは472064±977485hr-pg/mL(処置Aの場合の117%±61.5%)であった。
【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【０２６０】
結論として、実験的錠剤からのグアイフェネシン吸収の吸収に食物の影響はない。実験的錠剤製剤からのデキストロメトルファン吸収速度に対しては効果があるが(吸収速度にわずかな上昇)、吸収程度に対してはない。
【実施例２１】
【０２６１】
正常志願者において基準のグアイフェネシンおよびデキストロメトルファン製品との比較でグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの両方を含む実験的放出調節製剤からのグアイフェネシンおよびデキストロメトルファンの相対的生物学的利用能を確認するため、非盲検連続投与無作為三元交差試験を被験者36名で行った。
【０２６２】
被験者を無作為化し、３つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、11回の12時間投与間隔で終夜絶食後と再度12時間後に水240mLとともに1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex)＋デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(6時間ごとに30mgとして投与)(処置A、基準剤)を投与した。群2には、11回の12時間投与間隔で終夜絶食後と再度12時間後に水240mLとともに1200mg徐放グアイフェネシン製品(Mucinex)＋デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(4時間ごとに20mgとして投与)(処置B、基準剤)を投与した。群3には、11回の12時間投与間隔で終夜絶食後と再度12時間後に水240mLとともにグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを含む実験的徐放錠剤(処置C、試験剤)を投与した。投与間に14日間の休薬期間を設けた。
【０２６３】
３つの投与群全てについて、第１日午前投与前、第４日午前投与前および第５日午前投与前という時点で、採血(7mL、ヘパリンナトリウム抗凝血剤)を行った。第６日に、処置A被験者から、投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、6.5、6.75、7、7.5、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72および96時間目に採血を行った。処置B被験者からは、投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、8.5、8.75、9、9.5、10、11、12、14、16、24、36、48、72および96時間目に採血を行った。第６日に、処置C被験者から、投与前および投与後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72および96時間目に採血を行った(グアイフェネシンおよびデキストロメトルファン分析のための総血液損失は588mLであった)。
【０２６４】
6時間間隔で２回の30mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から1.27時間(最初の投与から121時間後)以内に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1935ng/mLに達し、Cminは75.5ng/mL、C平均は631ng/mL、AUC定常状態は7540hr-ng/mLであった。4時間間隔で３回の20mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から0.850時間(最初の投与から121時間後)以内に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1938ng/mLに達し、Cminは59.6ng/mL、C平均は618ng/mL、AUC定常状態は7403hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgも含む実験的製剤としてグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から1.35時間(最初の投与から121時間後)以内に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1780ng/mLに達し、Cminは18.2ng/mL、C平均は601ng/mL、AUC定常状態は7138hr-ng/mLであった。
【０２６５】
Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgおよび６時間後に第２の30mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量とともに30mgVick’s Formula 44鎮咳剤としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から5.03時間(最初の投与から125時間後)以内に平均定常状態血漿デキストロメトルファンCmaxが17960pg/mLに達し、Cminは11949pg/mL、C平均は15167pg/mL、AUC定常状態は181904hr-pg/mLであった。Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgとともに４時間間隔での３つの20mg用量のVick’s Formula 44鎮咳剤としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から5.91時間(最初の投与から126時間後)以内に平均定常状態血漿デキストロメトルファンCmaxが17251pg/mLに達し、Cminは11018pg/mL、C平均は14097pg/mL、AUC定常状態は169160hr-pg/mLであった。実験的製剤としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、最終投与から5.10時間(最初の投与から125時間後)以内に平均定常状態血漿デキストロメトルファンCmaxが17213pg/mLに達し、Cminは10978pg/mL、C平均は14609pg/mL、AUC定常状態は175309hr-pg/mLであった。
【０２６６】
グアイフェネシンの血漿濃度を図39および40に示してある。得られた薬物動態データは表74〜76に示してある。6時間間隔での２つの30mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から121±0.854時間後(最終投与から1.27時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1935±746ng/mLに達し、Cminは75.5±73.9ng/mL、C平均は631±212ng/mL、AUC定常状態は7540±2570hr-ng/mLであった。4時間間隔での３つの20mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにMucinexとしてのグアイフェネシン1200mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から121±0.463時間後(最終投与から0.850時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1938±637ng/mLに達し、Cminは59.6±51.9ng/mL、C平均は618±205ng/mL、AUC定常状態は7403±2474hr-ng/mLであった。デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgも含む実験的製剤としてグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から121±0.864時間後(最終投与から1.35時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが1780±633ng/mLに達し、Cminは18.2±18.3ng/mL、C平均は601±189ng/mL、AUC定常状態は7138±2268hr-ng/mLであった。
【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【０２６７】
デキストロメトルファンの血漿濃度を図41および42に示してある。得られた薬物動態データは表77〜79に示してある。Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgおよび６時間後の第２の30mgデキストロメトルファン臭化水素酸塩用量とともに30mgVick’s Formula 44鎮咳薬としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置A、基準剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から125±2.94時間後(最終投与から5.03時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが17960±37537pg/mLに達し、Cminは11949±28101pg/mL、C平均は15167±33349pg/mL、AUC定常状態は181904±400226hr-pg/mLであった。Mucinexとしてのグアイフェネシン1200mgとともに４時間間隔での３つのVick’s Formula 44鎮咳薬20mg用量としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mg(処置B、基準剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から126±1.73時間後(最終投与から5.91時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが17251±39562pg/mLに達し、Cminは11018±26007pg/mL、C平均は14097±33537pg/mL、AUC定常状態は169160±402449hr-pg/mLであった。実験的製剤としてのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mg(処置C、試験剤)の投与を受けた被験者では、最初の投与から125±1.62時間後(最終投与から5.10時間後)に平均定常状態血漿グアイフェネシンCmaxが17213±33703pg/mLに達し、Cminは10978±24713pg/mL、C平均は14609±30804pg/mL、AUC定常状態は175309±369653hr-pg/mLであった。
【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【０２６８】
結論として、前記実験的錠剤中のグアイフェネシンは、90%信頼区間がいずれも80%〜125%以内に含まれていることからCmaxおよびAUCssに関して基準剤であるMucinexのものと生物学的に等価である。前記実験的錠剤中のデキストロメトルファン臭化水素酸塩は、90%信頼区間が80%〜125%に含まれることから、CmaxおよびAUCssに関して6時間ごとのデキストロメトルファン臭化水素酸塩30mgおよび4時間ごとの20mgの両方と生物学的に等価である。
【０２６９】
本発明の他の実施形態および使用については、本明細書を検討し、本明細書に開示の発明を実施することで当業者には明らかになろう。本明細書および実施例は、特許請求の範囲に示された本発明の真の範囲および精神を単に例示するものであると考えるべきである。当業者には容易に理解できるように、開示の各実施形態におけるの変更および修正を、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で容易に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】徐放製剤を製造するための湿式造粒法における工程を描いたフローチャートである。
【図２】徐放製剤を製造するための乾式造粒法における工程を描いたフローチャートである。
【図３】二層錠剤の製造方法における工程を描いたフローチャートである。
【図４】２種類の異なる徐放製剤を含む錠剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図５】商業的に利用可能な即時放出製剤およびグアイフェネシンの２種類の徐放製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図６】３種類の異なるグアイフェネシン製剤；商業的に利用可能な即時放出製剤、ならびに２種類の異なる徐放製剤（ロット7LB-32およびロット7B-31）を投与した健常ヒト志願者における経時的なグアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図７】商業的に利用可能な即時放出錠剤、本発明の非層化放出調節錠剤ロット、および本発明の２種類の二層放出調節錠剤ロット（一方は即時放出製剤600mgおよび徐放製剤600mgを含み、他方は即時放出製剤400mgおよび徐放製剤800mgを含む）からの、健常ヒト志願者における経時的なグアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図８】４種類の徐放錠剤であって、一つの錠剤が徐放製剤1200mgを含む非層化錠剤であり、別の錠剤が徐放製剤600mgおよび即時放出製剤600mgを含む二層錠剤であり、別の錠剤が徐放製剤800mgおよび即時放出製剤400mgを含む二層錠剤であり、さらに別の錠剤が徐放製剤1000mgおよび即時放出製剤200mgを含む二層錠剤であるものの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図９】即時放出錠剤および本発明の二層放出調節錠剤からの、健常ヒト志願者での平均12時間期間（5.5日間にわたり、11回の12時間期間から取ったもの）におけるグアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図１０】即時放出錠剤および本発明の二層放出調節錠剤からの、健常ヒト志願者での（上記の11回の12時間期間の最後の12時間期間における）経時的なグアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図１１】絶食中の志願者に投与した本発明の600mg二層放出調節錠剤、絶食中の志願者に投与した本発明の1200mg二層放出調節錠剤、および高脂肪食を摂取していた志願者に投与した本発明の1200mg二層放出調節錠剤からの、健常ヒト志願者27名における16時間の期間にわたるグアイフェネシンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図１２】経時的に溶解するデキストロメトルファンHBrの重量％によって測定される、12時間にわたるグアイフェネシン1200mg-デキストロメトルファン60mg錠剤の３つの異なるバッチによって測定されるデキストロメトルファンHBrの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１３】志願者に対して個別に、本発明の製剤でグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mgを投与した後のグアイフェネシンの血漿濃度を示すグラフである。
【図１４】３種類の異なる製剤で志願者に対してグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mgを投与した後のデキストロメトルファンHBrの血漿濃度を示すグラフである。
【図１５】３種類の異なる製剤で志願者に対してグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファンHBr60mgを投与した後の代謝物デキストロルファンの血漿濃度を示すグラフである。
【図１６】経時的に溶解するシュードエフェドリンHClのパーセントで測定される、12時間にわたるグアイフェネシン1200mg-シュードエフェドリンHCl120mg錠剤製剤の３種類の異なるバッチでのシュードエフェドリンHClの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１７】志願者に対して個別に、本発明の製剤でグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリンHCl120mgを投与した後のグアイフェネシンの血漿濃度を示すグラフである。
【図１８】３種類の異なる製剤で志願者に対してグアイフェネシン1200mgおよびシュードエフェドリンHCl120mgを投与した後のシュードエフェドリンHClの血漿濃度を示すグラフである。
【図１９】実施例12の群A、BおよびCでの３種類の異なるグアイフェネシン1200mg用量剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図２０】図20は、実施例12の群A、BおよびCでの３種類の異なるシュードエフェドリン120mg用量剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図２１】図21は、実施例13の処置A、BおよびCにおける３種類の異なるグアイフェネシン1200mg用量剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図２０】実施例13の処置A、BおよびCにおける３種類の異なるシュードエフェドリン120mg用量剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図２１】各種製剤および用量強度のグアイフェネシン濃度を示す図である。
【図２２】２種類の異なる用量強度のシュードエフェドリン、ならびに異なる製剤の投与後のシュードエフェドリン血漿濃度を示す図である。
【図２３】高脂肪食後に２種類の異なる製剤で、シュードエフェドリン塩酸塩120mgとともにグアイフェネシン1200mgを投与した後のグアイフェネシン濃度を示す図である。
【図２４】高脂肪食後に２種類の異なる製剤で、シュードエフェドリン塩酸塩120mgとともにグアイフェネシン1200mgを投与した後のシュードエフェドリン濃度を示す図である。
【図２５】２種類の異なる製剤でグアイフェネシン1200mgとともに11種類の用量のシュードエフェドリン120mgを投与した後の定常状態グアイフェネシン血漿濃度を示す図である。
【図２６】２種類の異なる製剤でグアイフェネシン1200mgとともに11種類の用量のシュードエフェドリン120mgを投与した後の定常状態シュードエフェドリン血漿濃度を示す図である。
【図２７】シュードエフェドリン120mgの併用投与を行った場合と行わない場合での、グアイフェネシン1200mgを投与した後のグアイフェネシン血漿濃度を示す図である。
【図２８】グアイフェネシン1200mgの併用投与を行った場合と行わない場合での、シュードエフェドリン120mgを投与した後のシュードエフェドリン血漿濃度を示す図である。
【図２９】摂食状態および絶食状態下での志願者に対して実験的なグアイフェネシン1200mg-シュードエフェドリン120mg製剤を投与した後のグアイフェネシン血漿濃度を示す図である。
【図３０】摂食状態および絶食状態下での志願者に対して実験的なグアイフェネシン1200mg-シュードエフェドリン120mg製剤を投与した後のシュードエフェドリン血漿濃度を示す図である。
【図３１】試験に関連する各種バッチについてのグアイフェネシン溶解プロファイルを示す図である。
【図３２】試験に関連する各種バッチについてのシュードエフェドリン溶解プロファイルを示す図である。
【図３３】デキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgの併用投与を行った場合と行わない場合での、グアイフェネシン1200mg投与後のグアイフェネシン血漿濃度を示す図である。
【図３４】異なる製剤、用量および投与法でデキストロメトルファン臭化水素酸塩を投与した後の、平均デキストロメトルファン血漿濃度を示す図である。
【図３５】３種類の異なる製剤でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgとともにグアイフェネシン1200mgを投与した後の、血漿グアイフェネシン濃度を示す図である。
【図３６】３種類の異なる速度でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを投与した後のデキストロメトルファン血漿濃度を示す図である。
【図３７】摂食状態および絶食状態下での実験的製剤でのグアイフェネシン1200mgおよびデキストロメトルファン60mg投与後における、血漿グアイフェネシン濃度を示す図である。
【図３８】摂食状態および絶食状態でのデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgおよびグアイフェネシン1200mgの投与後における、血漿デキストロメトルファン濃度を示す図である。
【図３９】異なる製剤でのグアイフェネシン1200mgの複数回投与後における、グアイフェネシンの定常状態血漿濃度を示す図である。
【図４０】平均定常状態グアイフェネシン血漿濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図４１】異なる製剤および／または異なる投与速度でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを複数回投与した後における、デキストロメトルファンの定常状態血漿濃度を示す図である。
【図４２】異なる製剤および投与速度でデキストロメトルファン臭化水素酸塩60mgを投与した後における、デキストロメトルファン血漿濃度を示す図である。
【図４３】グアイフェネシンDC(95%)の製造についての工程フローチャートを示す図である。
【図４４】グアイフェネシン/シュードエフェドリン製品(1200/120mg)錠剤についての工程フローチャートを示す図である。
【図４５】グアイフェネシン／シュードエフェドリン製品(600/60mg)錠剤についての工程フローチャートを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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