(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体サンプルを採集および分離するためのデバイスであって、
第１開放端部および第２閉鎖端部を有し、穿孔可能なクロージャが前記第１開放端部を閉鎖し、中に第１内部チャンバを画定する真空の外部容器と、
前記外部容器内に含まれ、前記第１内部チャンバを、流体連通する上方チャンバ部分と下方チャンバ部分とに分け、前記第１内部チャンバの前記下方チャンバ部分から多孔性膜によって隔てられた第２内部チャンバを画定し、前記第２内部チャンバを前記第１内部チャンバと流体連通させるように構成されたポートを含む内部容器と、
を備え、
前記内部容器は、前記穿孔可能なクロージャに解放可能に接続され、前記内部容器の前記穿孔可能なクロージャからの解放が、前記内部容器の前記ポートを開放し、前記内部容器の前記第２内部チャンバを前記第１内部チャンバと流体連通させることを特徴とするデバイス。
【請求項２】
前記多孔性膜は、フィルタペーパーを含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記多孔性膜は、所望の分子の通過を制御する孔サイズを有することを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記多孔性膜は、６０，０００ダルトンまたはこれを超える分子が、前記内部容器内に進むのを阻止することを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記多孔性膜は、血液サンプルからアルブミン、免疫グロブリンおよび他の大きな分子を除去することが可能であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項６】
前記多孔性膜は、１０，０００ダルトンまたはこれを超える分子が、前記内部容器内に進むのを阻止することを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項７】
前記多孔性膜は、２，０００ダルトンまたはこれを超える分子が、前記内部容器内に進むのを阻止することを特徴とする請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記多孔性膜は、血液サンプルからペプチド抽出を行うことが可能な孔サイズを有することを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項９】
前記多孔性膜は、血液サンプルから代謝産物および他の小分子の分離を行うことが可能な孔サイズを有することを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記多孔性膜の前記孔サイズは、０．１μｍから２μｍの間であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記多孔性膜は、０．２２μｍの膜であることを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記多孔性膜は、生体的に安定した血漿または血清サンプルの採集のために、ウイルス粒子を除去することが可能であることを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記多孔性膜は、０．４５〜１．０μｍの膜であることを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記多孔性膜は、血小板のない血漿または血清採集が可能であることを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記内部容器は、前記外部容器内にぶら下がることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記内部容器は、前記外部容器の前記第１内部チャンバ内に可動式に支持されることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記内部容器の前記第１内部チャンバ内での移動が、前記内部容器の前記ポートを開放し、前記内部容器の前記第２内部チャンバを前記第１内部チャンバと流体連通させることを特徴とする請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記外部容器は、前記内部容器が前記第１内部チャンバ内で移動した後、前記内部容器を前記第１内部チャンバ内で支持するための構造体を中に備えることを特徴とする請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記外部容器は、前記内部容器を前記第１内部チャンバ内で支持することを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記外部容器は、凝集剤および抗凝固剤からなる群から選択された添加剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記多孔性膜は、高密度ポリエチレン、高密度ポリプロピレン、セラミック、多孔性金属、多孔性ガラス、ガラス繊維、ポリビニルポリマー、紙、天然繊維およびそれらの組合せからなる群から選択された材料を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
血液サンプルから血漿または血清を分離するためのデバイスであって、
外部容器と内部容器とを備える真空の採集アセンブリを備え、
前記外部容器が、一端に穿孔可能なクロージャを含み、
前記内部容器が、前記外部容器内に含まれ、前記内部容器の内部が、前記内部容器の底部上の多孔性膜によって前記外部容器から隔てられ、前記内部容器が、前記内部容器と流体連通するポートを備え、前記穿孔可能なクロージャに解放可能に接続され、前記内部容器の前記穿孔可能なクロージャからの解放が、前記ポートを前記外部容器との制限されない流体連通に開放することを特徴とするデバイス。
【請求項２３】
前記内部容器は、前記外部容器内に全体が収容されることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記外部容器に対する前記内部容器の位置を維持するために、前記外部容器の内面上に構造体をさらに備えることを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記血液サンプルが前記外部容器内に進入する際、前記外部容器と前記内部容器の間に確立される圧力差が、前記多孔性膜を通る前記内部容器への血漿または血清の輸送を促進し、そこを通る血液細胞の移動を阻止することを特徴とする請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２６】
血液サンプルから血漿または血清を分離するための方法であって、
一端に穿孔可能なクロージャを有する外部容器と、前記外部容器内に含まれ、中に内部チャンバを画定する内部容器と、前記内部容器の前記内部チャンバを前記外部容器から隔てる多孔性膜とを備える真空の採集アセンブリを用意するステップと、
前記アセンブリの前記外部容器内に血液サンプルを採集し、これにより、前記外部容器と前記内部容器の間に圧力差を生成し、前記圧力差により、前記血液サンプルからの血漿または血清が、前記多孔性膜を通って前記内部容器の前記内部チャンバ内に流れるステップと、
を有し、前記内部容器はポートを備える方法であって、前記ポートを前記外部容器の前記内部チャンバと流体連通させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記血漿または血清は、前記採集の際、前記外部容器内に流れる血液粒子の方向とほぼ反対の方向で、前記内部容器内に流れることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記血漿または血清は、前記血液サンプル採集が終了した後、前記内部容器から取り出すことができることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体サンプル採集デバイスに関し、より詳細には、血液サンプルから、血漿または血清を分離するように構成された流体サンプル採集デバイスに関する。より具体的には、本発明は、本明細書において膜とも称される多孔性フィルタによって、血液サンプル中の細胞物質から血漿または血清を分離することができる真空の流体サンプル採集デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
血漿は、血液の液体部分であり、主に、水、タンパク質、グルコース、アミノ酸、ビタミン、無機塩、代謝産物、および代謝の老廃物で構成される。一般に血液の固体の部分は、赤血球、白血球、および血小板を含めた多様な細胞で構成される。血漿は、体細胞を伴って自由に移動することができる。概して血漿は、ヒトまたは動物の体中を輸送するために、白血球、赤血球、および他の細胞成分を懸濁させる媒体となるものである。血漿サンプルが望まれる場合、血液細胞からのその分離は、血液凝固が始まる前に適切に行う必要がある。凝固を防ぐために、血液採集デバイスに抗凝固試薬を添加することができる。血液が凝固する場合、採集された血液サンプルの残りの液体部分は、血清と呼ばれ、これは、血漿のいくつかのタンパク質成分を欠いたものである。血液細胞からの血漿／血清の分離は、典型的には遠心分離によって行われる。
【０００３】
血漿が、診断解析に使用できる成分の豊富な供給源を含むことから、全血サンプルから血漿を分離するための医療デバイスが考案されてきた。公知のいくつかの血液採集デバイスは、採集された血液サンプルから血漿を除去または分離するのに使用されるフィルタないし膜を組み込んだ真空の多室型デバイスとして提供されるものである。デバイスによっては、デバイスが、分離された血漿標本に使用者がアクセスすることを可能にする脱着可能なチャンバを含む。典型的には、公知のこれらの血液サンプル採集および分離デバイスでは、分離フィルタまたは膜が、細胞成分がフィルタまたは膜を通過するのを阻止し、液体の通過を可能にするのに十分に小さな孔サイズを有している。しかしながら、このようなフィルタないし膜は、血液採集および血漿分離処置の際に詰まることが多く、これにより、真空デバイスによって生成された典型的な真空の力が、採集された血液サンプルから血漿を取り出すのに不十分なものになる。公知の血液採集および分離デバイスのいくつかの例を、以下で考察する。
【０００４】
特許文献１（Ｉｓｈｉｍｉｔｏ等）は、フィルタによって下流管から分離された上流管を有した血液分離管を開示している。管は、互いに対して装着および脱着が可能であり、最初に真空状態で提供される。血液採集の際、血液は、静脈内穿刺によって患者から採取され、血圧および管内部の負の圧力によって上流管内へ移送される。作業中、血液が、２つの管の間のフィルタに接触することから、上流管と下流管の間に圧力差が生じる。同文献には、膜、ガラス繊維、より大きな孔を有し、抗血球（ａｎｔｉ−ｈｅｍｏｃｙｔｅ）抗体により飽和されたフィルタペーパー、細胞を凝集させるために陽イオン性高分子物質で飽和されたフィルタ、および積層された多層フィルタを含むいくつかのフィルタタイプが開示されている。この文献の特許に記載されるデバイスに関する１つの問題は、血漿分離の際、血液細胞がフィルタをしばしば詰まらせ、その結果、血液採集の際、上流管と下流管の間に不適切な真空の力が生じることである。この特許に記載されるデバイスによる別の問題は、上流管から下流管が外された場合には、下流管の中に採集された血漿が、汚染物質に曝される恐れがある点である。
【０００５】
特許文献２（Ｌｉｎ等）は、血液細胞から血漿／血清を分離するように構成され、実質的に剛性の外部容器の中に配置された可撓性で折りたたみ式の内部容器を有したデバイスを開示している。外部容器の開放頂端部はクロージャによって密封される。フィルタアセンブリが、内部容器の開放頂端部に装着される。フィルタアセンブリは、採集された液体サンプルのより軽い部分を通過させ、より重い部分を阻止するフィルタを有する。フィルタアセンブリはさらに、より軽い部分がそこを通って流れることができるように、より軽い部分によって生じる流体圧力に応じて開放するスリット弁を含むフィルタ支持体を有する。使用中、流体サンプルは内部容器に送られ、デバイスは遠心分離を受け、これにより、フィルタアセンブリが外部容器の底端部に向かって移動し、流体サンプルのより軽量の部分が、スリット弁を通って内部容器と外部容器の間の空間内に流れる。特許文献２は、その全体の参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
特許文献３（Ａｍａｎｏ等）は、ろ過ユニットを含む、血漿／血清採集デバイスを開示している。デバイスは、血液細胞を保持するためにろ過ユニットの上方の空間を有して構成され、負の圧力でその中に血漿／血清が抜き出される空間をフィルタの下に設けている。特許文献４（Ｅｌｄｅｇｈｅｉｄｙ）は、流体サンプル中の細胞部分から細胞のない部分を分離させるために、真空の力と共にクロスフローろ過領域を利用する自動液体成分分離器を開示している。容器内でのフィルタによる血漿分離が、圧力差によって実現される他の従来技術は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，５０６，１６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４７１，０６９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６５９，２８８号明細書
【特許文献４】米国特許第４，６３９，３１６号明細書
【特許文献５】米国特許第３，６８２，５９６号明細書
【特許文献６】米国特許第３，６８７，２９６号明細書
【特許文献７】米国特許第３，７０１，４３４号明細書
【特許文献８】米国特許第３，８１４，０７９号明細書
【特許文献９】米国特許第４，１３１，５４９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６３９，３１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の血液採集および分離デバイスはそれぞれ、全血液サンプルから血漿分離を生じさせる原動力として、圧力差を利用する。しかしながら、これらのデバイスにはある問題点がある。すなわち、完全に血漿／血清を分離するには圧力差が不十分な場合が多く、分離フィルタは、細胞物質によって詰まりやすく、また、分離された血漿／血清は、デバイスから除去する際に汚染されやすい。したがって、理想的にはサンプル採集の部位と同一位置で、またはサンプル採集の部位に密接に近接して、血液サンプルから迅速に血漿／血清を分離することが可能なデバイスおよび方法に対する一般的な必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、従来技術にある多くの問題点を克服し、身体の流体サンプル、典型的には血液を採集すること、および血液サンプル採集の部位でまたはこれに近接して、サンプルから、例えば血漿／血清の分離を行うこと、この両方を医師ができるようにする。一実施形態では、流体サンプルを採集および分離するためのデバイスが提供され、このデバイスは、概略、真空の外部容器と内部容器とを備えたものである。外部容器は、第１開放端部と第２閉鎖端部とを有する。第１開放端部は穿孔可能なクロージャによって閉鎖され、これにより第１内部チャンバが規定される。内部容器は、外部容器内に含まれ、第１内部チャンバを、流体連通する上方チャンバ部分と下方チャンバ部分に分ける。内部容器は、多孔性膜によって、第１内部チャンバの下方チャンバ部分から隔てられた第２内部チャンバを画定する。第２内部チャンバを第１内部チャンバと流体連通にするためにポートが設けられる。
【００１０】
採集されるべき流体サンプルには、血液を含むことができる。下方チャンバ部分に近接する多孔性膜に接触する血液によって確立された第１内部チャンバと第２内部チャンバの間の圧力差に基づいて、第１内部チャンバ内から取り出された血液の血漿または血清は、多孔性膜を通って、内部容器の第２内部チャンバ内へと進む。多孔性膜は、望ましくは、そこを通る血液細胞の移動を阻止するものである。
【００１１】
一実施形態において、多孔性膜は、フィルタペーパー、例えば、１つまたは複数個のフィルタペーパーを含むことができる。多孔性膜の孔のサイズは、所望の分子の膜の通過を制御するサイズとすることができる。例えば、多孔性膜は、６０，０００ダルトン、またはこれを超える分子が、内部容器内に進むのを阻止し得るものである。さらに、多孔性膜は、血液サンプルの血漿または血清部分から、アルブミン、免疫グロブリン、または他の大きな分子を除去することが可能なものとすることができる。別の例では、多孔性膜は、１０，０００ダルトンまたはこれを超える分子が、内部容器内に進むのを阻止することができるものである。さらに、多孔性膜は、血液サンプルからのペプチド抽出が可能である孔サイズを有することができる。さらに、多孔性膜は、２，０００ダルトンまたはこれを超える分子が、内部容器内に進むのを阻止することができるものである。さらに、多孔性膜は、代謝産物および他の小分子を血液サンプルから分離することが可能な孔サイズを有することができる。
【００１２】
また多孔性膜の孔サイズは、０．１μｍから２μｍとすることができる。例えば、多孔性膜は０．２２μｍの膜とすることができ、これは、例として生物学的に安全な血漿または血清サンプルの採集のために、ウイルス粒子を除去するのに使用することができるものである。別の例では、多孔性膜は０．４５〜１．０μｍの膜とすることができ、これは、例として、血小板のない血漿または血清サンプルの採集のために使用することができるものである。さらに多孔性膜は、血小板のない血漿または血清サンプルの採集を可能とすることができる。
【００１３】
一変形形態において、内部容器は、外部容器内にぶら下げるようにすることができる。別の変形形態において、内部容器は、穿孔可能なクロージャに解放可能に接続することができる。その結果、内部容器の穿孔可能なクロージャからの解放が、内部容器のポートを開放し、内部容器の第２内部チャンバを、第１内部チャンバと流体連通させることができる。さらに別の変形形態において、内部容器は、外部容器の第１内部チャンバ内に可動式に支持されることができる。その結果、第１内部チャンバ内の内部容器の移動が、内部容器のポートを開放し、内部容器の第２内部チャンバを、第１内部チャンバと流体連通させることができる。外部容器は、第１内部チャンバ内で内部容器を支持することができる。このような支持は、第１内部チャンバ内の内部容器の移動の後、起こり得るものである。
【００１４】
外部容器は、凝集剤または抗凝固剤などの添加剤を有することができる。多孔性膜は、高密度ポリエチレン、高密度ポリプロピレン、セラミック、多孔性金属、多孔性ガラス、ガラス繊維、ポリビニルポリマー、紙、天然繊維および上記の組合せで作製することができる。
【００１５】
別の実施形態において、血液サンプルから血漿または血清を分離するためのデバイスが提供され、このデバイスは、概して外部容器と内部容器とを備えた真空の採集アセンブリを備えたものである。外部容器は、一端に穿孔可能なクロージャを備える。内部容器は、外部容器内に含まれ、内部容器の内部は、内部容器の底部上の多孔性膜によって外部容器から隔てられている。内部容器は、外部容器と流体連通するポートを備える。ポートは、望ましくは、穿孔可能なクロージャに解放可能に接続される。
【００１６】
内部容器は、全体が外部容器内に収容することができる。ポートは、例えば、穿孔可能なクロージャから分離される際、外部容器と流体連通することができる。ポートを穿孔可能なクロージャから解放することで、外部容器との制限されない流体連通にポートを開放することができる。外部容器の内面は、外部容器に対する内部容器の位置を維持するようにすることができる。作業中、血液サンプルが外部容器内に進入する際、外部容器と内部容器の間に確立される圧力差は、多孔性膜を通って、血漿または血清を内部容器内に移送するのを促進し、一方そこを通って血液細胞が移動するのを阻止するのに使用することができる。
【００１７】
別の態様では、血液サンプルから血漿または血清を分離するための方法が提供される。方法は、一端に穿孔可能なクロージャを有する外部容器と、外部容器内に含まれその中に内部チャンバを画定する内部容器と、内部容器の内部チャンバを外部容器から隔てる多孔性膜とを備えた真空の採集アセンブリを準備するステップを含むことができる。方法はさらに、アセンブリの外部容器内に血液サンプルを採集し、これにより外部容器と内部容器の間に圧力差を生成するステップを含むことができる。通常圧力差により、血液サンプルからの血漿または血清が、多孔性膜を通って内部容器の内部チャンバ内に流れる。血漿または血清は、血液サンプル採集の際、外部容器内に血液粒子が流れる方向とほぼ反対の方向に、内部容器内を流れる。採集されると、サンプルの採集が完了した後、血漿または血清は、内部容器から除去することができる。内部容器は、ポートを有してよく、方法はさらに、ポートを外部容器の内部チャンバと流体連通させるステップを含むことができる。
【００１８】
本発明のさらなる詳細および利点は、全体を通して同様の部分が同様の参照番号を付されている添付の図面と併せて、以下の詳細な説明を読めば、明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】一実施形態に準じる流体サンプル採集デバイスの分解組立斜視図である。
【図２】図１に示されるデバイスの分解組立断面図である。
【図３】図１に示されるデバイスのクロージャおよび内部容器の斜視図である。
【図４】図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図５】流体サンプル採集処置の際で、使用中のデバイスを示す、図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図６】デバイス内で最初の流体サンプルの分離が生じるのを示す、図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図７】デバイス内での、クロージャからの内部容器の分離、およびその結果として流体サンプルの分離の完了を示す、図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図８】別の実施形態に準じる流体サンプル採集デバイスの分解組立斜視図である。
【図９】図８に示されるデバイスのクロージャおよび内部容器の斜視図である。
【図１０】分離するために流体サンプルを受け入れるように利用されるデバイスを示す、図８に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図１１】図８に示されるデバイスの頂部端面図である。
【図１２】分離するために流体サンプルを受け入れるように利用されるデバイスを示す、別の実施形態に準じる流体サンプル採集デバイスの組立図である。
【図１３】デバイス用の代替のクロージャを備えた、図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【図１４】デバイス用の別の代替のクロージャを備えた、図１に示されるデバイスの組み立てられた状態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の説明の目的で、空間的方位用語が使用される場合、これは、添付の図面中で向き付けられるように、またはそうでなければ以下の詳細な説明の中で説明されるように、参照される実施形態に関連したものである。しかしながら、以下に説明する実施形態は、多くの代替の変形形態および実施形態を想定することができることを理解されたい。添付の図面に図示される、および本明細書に記載される特定のデバイスは、単なる例示であり、限定として考慮すべきではないことも理解されたい。
【００２１】
一実施形態では、血液サンプルの採集、および血液サンプルの細胞物質（すなわち、血液細胞）からの血漿、血清、または他の流体標本を分離するのに適した流体サンプル採集デバイスが開示される。しかしながら、本明細書に記載されるデバイスは一般に、ろ過デバイスなど、固体から溶液（すなわち液体）を分離するのに適用可能なものである。詳細には、一形態においてデバイスは、従来の標本抽出技法により血液サンプルを採集し、続いて、概して、内部容器と、外部容器と、クロージャ部材を含む構成要素のアセンブリを使用することによって、それを分離するように構成される。内部容器は一般に、サンプルから血漿、血清および／または他の液体標本を分離する目的で、多孔性膜、フィルタ、または外部の真空容器から隔てる部材などを介して、血漿、血清または他の液体標本を取り出す。
【００２２】
最初に図１〜４を参照すると、流体サンプルを採集し分離するためのデバイス１０が、全体的に示される。デバイス１０は、構成要素のアセンブリである。すなわち、第１すなわち外部の容器ないし管１２と、第２すなわち内部の容器ないし管１４と、外部容器１２と内部容器１４とを密封するためのクロージャ１６とのアセンブリである。一実施形態に従って、外部および内部容器１２、１４は共に、真空の採集アセンブリを形成する。一般に、外部容器１２は、内部容器１４を包含し、典型的にはその中に内部容器１４全体を収容する。外部容器１２は、典型的には血液サンプルである流体サンプルを中に含むことができるいずれの容器または液体容器であってよく、従来の手段によって真空にすることができる従来の血液採集管または液体容器の形態が望ましい。外部容器１２は、ガラス、または成型されたプラスチック材料など、任意の公知の材料で構成することができ、特定の一実施形態においては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）で構成される。クロージャ１６は、外部容器１２を気密にシールし、外部容器１２内に内部容器１４を封入するために設けられる。クロージャ１６はまた、例えば外部容器１２内にぶら下がる態様で、外部容器１２内に内部容器１４を支持するために使用される。
【００２３】
外部容器１２は、第１の開放したすなわち頂端部２０を画定し、さらに外部容器１２の第２の閉鎖したすなわち底端部２２を形成する管状側壁１８を備えた略円筒形の構造体である。閉鎖端部２２は、従来の血液採集管のような、丸められたまたは弓形の形態を有することができる。外部容器１２は、開放端部２０でクロージャ１６によって密封され、このクロージャは、ゴムまたは成型されたプラスチック材料で形成された穿孔可能な構成要素であるが、任意の穿孔可能な弾性材料で作製されてもよい。クロージャ１６は、医療分野で知られたゴムまたはプラスチック管の止め具とほぼ同種であり、クロージャ１６は、本明細書で論じられるそれ自体で、いくつかの新規の特徴を有するものである。クロージャ１６は、それが外部容器１２の開放端部２０の中に着座する際、クロージャ１６を保護する目的のキャップ構造体すなわち部材２４によって、少なくとも一部が囲繞される。キャップ部材２４は、環状端部壁２６と、クロージャ１６が、外部容器１２の開放端部２０の中に着座する際、外部容器１２の側壁１８に沿って下方に延在するように構成された、垂れ下がる側壁またはスカート２８を有して形成される。本明細書で論じられるように、クロージャ１６は、外部容器１２の開放端部２０の中に着座し、側壁１８の内面または側部との摩擦係合および／または接着によってその中に保持される挿入可能部分を含むものである。キャップ部材２４の側壁２８は、外部容器１２の開放端部２０から外側に延在するクロージャ１６の露出した部分を保護する目的で、外部容器１２の側壁１８の外面または側部に沿って下方に延在する。外部容器１２の内部に進入することができるように、クロージャ１６の一部を露出させるために、環状端部壁２６が、典型的には、本明細書でさらに詳細に説明するように、穿孔可能なクロージャ１６を通って挿入されるニードルカニューレなどの穿孔要素が進入する中央アパーチャ３０を画定する。
【００２４】
クロージャ１６は典型的には、先に記載したようにゴム、プラスチック、または他の同様のポリマー材料で形成された一体式の構造体または本体であり、一般には、外部容器１２の開放端部２０と実質的な気密および液密のシールを形成することができる好適な材料で形成された弾性の閉鎖要素である。付加的に、クロージャ１６の本体は望ましくは、先に記載したニードルカニューレなどの穿孔デバイスによって、穿孔することが可能である。このようなニードルカニューレは、血液を外部容器１２内へ移動させるのに使用される血液採集デバイスの一部であってよい。クロージャ１６は、フランジ付ヘッドまたはキャップ部分３２と、そこから垂れ下がり一体式に成形されたプラグ部分３４とを備えて形成される。キャップ部分３２は、外部容器１２の開放端部２０で、外部容器１２の側壁１８によって画定される縁部３６の上に着座する、または置かれるように構成される。プラグ部分３４は一般に、外部容器１２の開放端部２０の中に挿入され、外部容器１２内へと内側に延在し、側壁１８の内面または側部と実質的な気密および液密のシールを形成するように構成される。したがって、外部容器１２の開放端部２０内に着座したクロージャ１６のプラグ部分３４によって、外部容器１２内に第１内部チャンバ３８が画定または形成される。第１内部チャンバ３８は、外部容器１２の開放端部２０内にクロージャ１６を密封する前に、外部大気圧に対して負（すなわち、真空）の圧力下に置くことができ、その結果、外部容器１２の内部は、負（すなわち、真空）の圧力下となる。例えば、内部容器１４が、外部容器１２内に挿入され、デバイス１０を組み立てた後、外部容器１２は真空にされ、続いてクロージャ１６によって密封され、これにより、第１内部チャンバ３８を、負（すなわち、真空）の圧力下に置き、同時に内部容器１４の内部を負（すなわち、真空）の圧力下に置くことができる。
【００２５】
デバイス１０の別の態様は、採集された流体サンプルの完全な分離を実現するために、外部容器１２内で可動である内部容器１４に関するものである。図２に示されるように、本明細書でさらに論じられるように、外部容器１２内の内部容器１４の内部の移動を制限するのに使用される内部制限構造体４０が、第１内部チャンバ３８内に設けられる。図示の実施形態において、制限構造体４０は、外部容器１２の側壁１８から内側に延在する外周フランジまたはタブの形態であり、したがって、典型的には、外部容器１２の本体と一体に形成される。しかしながら、制限構造体４０として図２に図示される特定の移動制限構造体は、制限構造体４０の可能な変形形態の範囲を限定するものとみなすべきではない。このような変形形態は、外部容器１２の側壁１８内に形成された円周制限物（すなわち、狭窄）、外部容器１２内に配置され、その閉鎖端部２２から上方に延在するスリーブ構造体、外部容器１２の閉鎖端部２２から上方に延在するプラットフォーム、外部容器１２の側壁１８から半径方向内側に延在する１つまたは複数のポストまたはタブ、および同様の構造体など多くの形態を採ることができる。
【００２６】
クロージャ１６のキャップ部分３２は、典型的にはキャップ部材２４の環状端部壁２６によって部分的に囲まれる頂面４２を画定する。頂面４２は、キャップ部材２４内の中央アパーチャ３０によって画定された開放領域内で露出され、頂面４２のこの露出領域は、外部容器１２の内部、詳細には第１内部チャンバ３８に進入するために、デバイス１０の使用者が、ニードルカニューレまたは同様の穿孔要素を挿入する場所である。したがって、第１内部チャンバ３８に血液サンプルを供給するために、血液採集デバイスのニードルカニューレまたは同様の穿孔要素を使用して、血液採集の目的で患者の静脈の中に挿入されたニードルと第１内部チャンバ３８を流体連通させる、クロージャ１６のキャップ部分３２の頂面４２の露出部分を貫通する。第１内部チャンバ３８は、密封され負（すなわち、真空）の圧力下にあるため、血液は、静脈から血液採集デバイスによって、クロージャ１６を通って挿入されたニードルカニューレを通って、第１内部チャンバ３８内に流れる。所望であれば、クロージャのキャップ部分３２の頂面４２は、クロージャ１６を適切に貫通し、内部容器１４にぶつかることなく、外部容器１２の内部に進入するようにニードルカニューレを挿入する場所に関する視覚的目安、または手掛かりを提供するために、くぼませ、またはそうでなければ成形することができる。このくぼんだ、または成形された領域は、図１〜７の参照番号４４で示され、望ましくは、キャップ部材２４の環状端部壁２６内に画定された中央アパーチャ３０によって露出された状態の頂面４２の領域の一部である。さらに、プラグ部分３４は、外部容器１２内に内部容器１４を支持するために提供される、内腔または管状に成形された凹部４６を画定し、内部容器１４は、プラグ部分３４から垂れ下がりもしくはぶら下がり、外部容器１２とクロージャ１６とによって画定された第１内部チャンバ３８内に延在する。
【００２７】
第２のすなわち内部容器１４は、外部容器１２と同様の様式のほぼ管状または円筒形の構造体であるが、他の形態を採る場合もある。内部容器１４は外部容器１２内に完全に含まれることが望ましく、外部容器１２内に延在するために、最初は、クロージャ１６に連結され、これに支持される。一実施形態において、内部容器１４は、第１のすなわち遠位端５０と、第２のすなわち近位端５２とを含む、ほぼベル形状の構造体または一体式の本体である。内部容器１４は全体として、遠位端５０を画定または形成するベル型の封じ込め部分５４と、封じ込め部分５４から上方に延在し、内部容器１４の近位端５２を画定または形成する管状構造体すなわち導管５６とで構成される。内部容器１４の近位端５２を形成する管状導管５６は、クロージャ１６のプラグ部分３４内に画定された内腔４６に係合するように構成され、これにより、内部容器１４は、外部容器１２内にぶら下がることができる。封じ込め部分５４は、中空であり、上方に延在する管状導管５６と流体連通する第２内部チャンバ５８を画定する。
【００２８】
図１〜４に示される実施形態において、管状導管５６は、内腔４６に係合するように同軸に整列され、封じ込め部分５４から上方に延在し、さらに望ましくは、キャップ部材２４内の中央アパーチャ３０と同軸に整列される。しかしながら、使用者が、内部容器１４の近位端５２から半径方向外側、したがって、管状導管５６から半径方向外側の領域内で、クロージャ１６を通ってニードルカニューレを挿入することができるように、管状導管５６と、したがって内腔４６の直径は、中央アパーチャ３０より小さいことが望ましい。その結果、挿入されたニードルカニューレは、管状導管５６にほぼ平行に挿入され、管状導管５６内には直接挿入されない。クロージャ１６を通るニードルカニューレの適切な挿入は、本明細書で論じられる図５に示される。管状導管５６が、クロージャ１６のプラグ部分３４内の内腔４６に同軸に係合することによって、内部容器１４および外部容器１２が同軸に整列されることも上記から理解されることである。本明細書で論じられる他の実施形態において、内部容器１４およびクロージャ１６は、本明細書で論じられる図８〜１２に示されるように、内部容器１４が、外部容器１２の中心軸Ｌから半径方向にずれるように構成することができる。
【００２９】
先に説明したように、一実施形態において、内部容器１４は、クロージャ１６から垂れ下がり（すなわち、ぶら下がり）、クロージャ１６のプラグ部分３４内に画定された内腔４６に管状導管５６が摩擦および／または接着係合することによって、クロージャ１６に対して支持される。したがって、上記の係合によって、クロージャ１６が外部容器１２の開放端部２０の中に挿入され、その中に固定される際、内部容器１４の近位端５２は、第１内部チャンバ３８内に突出する遠位端５０によって、クロージャ１６に固定される。図４に示されるように、例えば、内部容器１４の遠位端５０は、外部容器１２の側壁１８から半径方向内側に延在する制限構造体４０から一定の距離「ａ」だけ離間する。内部容器１４を外部容器１２の中に配置することによって、さらに第１内部チャンバ３８を、上方チャンバ部分６０と下方チャンバ部分６２とに分離または隔離する。上方チャンバ部分６０は全体的に、ベル型封じ込め部分５４の上方の領域によって画定され、下方チャンバ部分６２は全体的に、封じ込め部分５４の下方の領域（すなわち遠位端５０より下の領域）によって画定される。流体が、例えば、ニードルカニューレによって上方チャンバ部分６０の中に挿入される際、外部容器１２の側壁１８の内面に沿って、上方チャンバ部分６０から下方チャンバ部分６２へと下方に流れることができるように、封じ込め部分５４は、外部容器１２の内径より小さい外径を有する。したがって、封じ込め部分５４の外径と、外部容器１２の内径の間の環状の空間「Ｓ」は、血液などの液体が、上方チャンバ部分６０から下方チャンバ部分６２へ自由に流れることができるのに十分である。
【００３０】
内部容器１４の管状導管５６はさらに、デバイス１０の使用中、内部容器１４の封じ込め部分５４によって画定された第２内部チャンバ５８を、外部容器１２とクロージャ１６によって画定された範囲によって画定された第１内部チャンバ３８と選択的に流体連通させるように構成されるポートとして作用する。このようなポートは概して、管状導管５６の端部、したがって、内部容器１４の近位端５２での開口またはポート６４によって画定される。「出口」ポートないし開口６４が外部容器１２の内部と流体連通することができるように、管状導管５６は、クロージャ１６のプラグ部分３４内の内腔４６の中に解放可能に配置され、これにより、クロージャ１６に解放可能に接続されるのが望ましい。したがって、出口ポートすなわち開口６４が第１内部チャンバ３８と流体連通するために、管状導管５６は、まずクロージャ１６との係合から解放されなければならない。係合から解放されると、内部容器１４は、重力および／または本明細書で説明される、デバイス１０の使用者が及ぼす力を受けて、外部容器１２内の下方に移動する。しかしながら、下方移動の長さは、外部容器１２内に配置された制限構造体４０によって制限される。詳細には、内部容器１４の遠位端５０と、制限構造体４０の間の干渉係合が、外部容器１２内の内部容器１４の下方移動を距離ａまでに制限する。封じ込め部分５４内に流体が入ることができるように、封じ込め部分５４が端部開口６６を画定するために、望ましくは内部容器１４の遠位端５０は、完全に開放される。端部開口６６は、封じ込め部分５４の直径とすることができ、または封じ込め部分５４より小さい直径を有するものとすることができる。
【００３１】
内部容器１４によって、詳細には、封じ込め部分５４によって画定された第２内部チャンバ５８は、多孔性膜すなわちフィルタ要素７０によって、外部容器１２とクロージャ１６とによって画定された第１内部チャンバ３８から隔てられる。典型的には、多孔性膜７０は、本明細書でより詳細に論じされるように、血漿または血清を全血液サンプルから分離するように構成される。多孔性膜７０は、封じ込め部分５４内の端部開口６６内、またはその上に配置され、封じ込め部分５４の頂端部または側部７２の反対側で端部開口６６を完全に覆う。さらに、多孔性膜７０は、内部容器１４の遠位端５０に固定され、封じ込め部分５４内で端部開口６６を完全に覆い、これにより、封じ込め部分５４の遠位端も形成する、ろ過中心領域を備えたディスク型の構造体として形成することができる。多孔性膜７０は、従来の真空血液採集管の通常の負（すなわち、真空）の圧力下で、そこを通って血漿または血清を取り出すのに十分な大きさであるが、赤血球、白血球、血小板などを含めた血液細胞、および血液の塊などの凝集体がそこを通って進むのを阻止するのに十分小さい孔を含んだ、任意の好適な材料で構成することができる。例えば、多孔性膜７０は、高密度ポリエチレン、高密度ポリプロピレン、セラミック、多孔性金属、多孔性ガラス、ガラス繊維、ポリビニルポリマー、紙、天然繊維およびそれらの組合せで構成することができる。本明細書で使用する際、用語「多孔性膜」および「フィルタ」または「フィルタ要素」は、互換的に使用され、さらに柱状フィルタ、フィルタペーパー（すなわち、ワットマンペーパー）、２つ以上重ねられたフィルタペーパー、単一の膜、または複数の膜に関連したものとすることができる。したがって、多孔性膜７０の構造上の形状または支持構造体の変形形態が予想され、これは当業者の技術の内にある。一般に、多孔性膜７０に使用されるフィルタペーパーは、血漿／血清から細胞を分離するのに好適であり、タンパク質の分子量に従って選択された孔サイズを有する膜７０は、採集された血液サンプルから選択された孔サイズより小さいタンパク質を分離するのに使用することができる。
【００３２】
多孔性膜７０の孔のサイズは、流体サンプルを分離するのに使用者が要求する必要な選択性に従って変えることができる。例えば、多孔性膜７０の孔のサイズは、膜を通過することが望まれる分子の分子量に従った選択性を実現するように選択することができる。タンパク質または６０，０００以上の分子量を有する他の巨大分子が、第２内部チャンバ５８に進むのを阻止するために、６０，０００ダルトンの孔のサイズが使用される。あるいは、多孔性膜７０は、採集された血漿または血清から、アルブミン、免疫グロブリンおよび／または他の大きな分子を除去するように構成することができる。さらに、多孔性膜７０は、血液サンプルからのペプチド抽出のために、１０，０００ダルトン以下の分子量を遮断する膜、または生化学分析の目的で代謝産物および他の小分子を分離するために、２，０００ダルトン以下の分子量を遮断する膜とすることができる。
【００３３】
５０，０００ダルトンより小さい孔サイズを有する多孔性膜７０により、５０，０００ダルトンより小さい分子のみが、多孔性膜７０を通過し、その結果、細胞および塊の他に、アルブミン、代謝産物および他の大分子が外部容器１２内に残り、内部容器１４に進むことがない。これは、バイオマーカー発見との関連において重要であり、血液中の大量のアルブミンおよび多くの他の大分子は、意味のあるものではなく、したがって、容易に除去されてよい。３，０００〜１０，０００の孔サイズの多孔性膜７０により、約３，０００〜１０，０００ダルトンより小さいペプチドのみの通過が可能になる。これらのペプチドは、プロテオーム解析および診断解析のために用意される。一般的な血漿または血清の採集の場合、０．４５〜１．０μｍの孔サイズを有する通常のフィルタペーパーないし多孔性膜を、多孔性膜７０に使用することができる。この多孔性膜７０は、血小板を含めた全ての血液細胞を除去することができ、したがって、内部容器１４内に採集された血漿または血清は、血小板のないサンプルとなる。別の例として、約０．２２μｍの孔サイズの多孔性膜７０が使用される場合、全ての血液細胞の他に、細菌細胞、およびＨＩＶなどのウイルス粒子が、内部容器１４に進むことなく、下方チャンバ部分６２の中に留まる。その結果、内部容器１４内に採集された血漿または血清が感染することなく、さらにその後の実験室分析のために生物学的に安全な血漿または血清サンプルを提供することができる。細菌細胞およびウイルス粒子を除去するために望ましい孔サイズの範囲は、約０．１μｍから２μｍである。３，０００、１０，０００、３０，０００、５０，０００、１００，０００および２００，０００ダルトンの孔サイズを有する膜が、商業的に入手可能である。
【００３４】
外部容器１２が、細胞代謝調節剤、凝集剤および／または坑凝固剤を中に含むことができるよう企図されたものである。凝集剤は、ろ過工程を促進する、細胞の大きな凝集体を形成するのに使用される。好適な凝集剤は、これに限定するものではないが、イモまたは小麦のレクチンなどのレクチンを含む。代替の凝集剤には、マイクロビーズに付着した血液細胞に対して親和性を有する抗体を含むことができる。凝集剤はまた、別個の構造体上に塗布された、あるいは外部容器１２内部面上および／または内部容器１４の外面と内面の両方の上に塗布された、溶液、ペレット、丸剤、または顆粒などの凍結乾燥された標本の形態とすることもできる。ヘパリン、ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、または血液の凝固を防ぐための他の既知の化合物などの坑凝固剤を使用することもできる。用語「凝集剤」は、細胞の凝集体を形成するために単独での凝集剤の使用、または細胞凝集体に対して望ましい特性を与えることができる構造体と組み合わせた凝集剤の使用を指すのに使用される。例えば構造体は、凝集剤が塗布された特定の密度のマイクロビーズとすることができる。別の例において、構造体は、構造体なしでの細胞凝集体ほど高密度に詰め込まれない形状など、凝集体に所望される形状を与えるために、ひも状または円筒形など特定の形状を有することが可能であり、これは、血漿が凝集体を通過することを可能にする。上記の例は、限定を目的とするものではなく、細胞凝集体を形成するための出発粒子として、所望の特性を有するいずれの構造体も使用することができる。本明細書に記載される総て実施形態において、用語「凝集剤」は、凝集剤単独で、または上記に記載されるような、凝集剤が塗布されている構造体と組み合わせての使用を指している。
【００３５】
内部容器１４はまた、任意の選択で、外部容器１２内のものと同様であるが、典型的には血漿または血清である分離された液体とのみ相互作用することができる、１種の添加剤または複数種の添加剤を含むことができる。多くの添加剤は、血液細胞に溶血および他の障害を引き起こすことがわかっている。したがって、上記の記載の中で記載された外部および内部容器１２、１４の２重の構造体によって実現される利点は、内部容器１４の中に異なる添加剤を配置することが可能であり、それらは、全サンプル（すなわち第１内部チャンバ３８内）に存在する血液細胞と接触することがなく、これにより血液細胞に対するいかなる悪影響も減少させる点である。添加剤の例は、坑凝固剤、洗浄剤、防腐薬、および４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルフォニルフルオリド塩酸塩（ＡＥＢＳＦ）等のプロテアーゼ阻害剤などの酵素阻害剤を含む。
【００３６】
外部および内部容器１２、１４の全体のサイズは、外部容器１２と内部容器１４の間の容積における所定の相対的な差、およびこれによる上方チャンバ部分６０と下方チャンバ部分６２との間の所定の相対的な差を実現するために変えられる。これらの所定の相対的な差は、採集された流体サンプル、典型的には血液の既知の特徴に従って選択すすることができる。例えば、下方チャンバ部分６２の容積は、流体サンプル（すなわち血液）の約５Ｘｍｌであるように設計することができ、内部容器１４の容積（封じ込め部分５４と管状導管５６とを含めた）は、約３Ｘｍｌであり、結果として約５：３の容積の比率となり、これは全血液中の細胞ペレット対血漿の容積比に対応する。上記の「Ｘ」は、任意の自然数または小数部（すなわち０．０５〜１０）であり、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８の全容積によって変化することができる。上方チャンバ部分６０の全容積は、約６Ｘｍｌであり、デバイス１０内で利用可能な全サンプル容積は、上記の例において、約８Ｘｍｌである。
【００３７】
デバイス１０を組み立てるために、クロージャ１６のプラグ部分３４の内腔４６の中に管状導管５６を挿入することによって、内部容器１４がクロージャ１６に固定され、これによって、クロージャ１６から垂れ下がっているあるいはぶら下がっている、内部容器１４とクロージャ１６とで構成された組立構造体を形成することができる。外部容器１２と、内部容器１４およびクロージャ１６のアセンブリとは吸引器内に配置され、所望の真空レベルに達したとき、内部容器１４およびクロージャ１６が、外部容器１２の開放端部２０へと挿入される。このアセンブリが外部容器１２内に配置されると、クロージャ１６のプラグ部分３４は、外部容器１２の開放端部２０内に挿入され、この部分が、外部容器１２の側壁１８の内面に係合し、側壁１８の内面と共に気密および液密シールを形成する。クロージャ１６のキャップ部分３２は、外部容器１２の縁部３６の上に置かれる。典型的には、キャップ部材２４は、クロージャ１６に事前に組み付けられ、環状端部壁２６は、クロージャ１６のキャップ部分３２の頂面４２と係合され、キャップ部分３２の側壁２８は、クロージャ１６の外周の周囲に延在する。外部容器１２の開放端部２０内に密封されたクロージャ１６によって、外部容器１２によって画定された第１内部チャンバ３８と、内部容器１４によって画定された第２内部チャンバ５８の両方が、負（すなわち、真空）の圧力になる。ここでデバイス１０は、流体採集および分離処置の準備が整う。
【００３８】
図１〜図４に加えて、さらに図５〜図７を参照して、全血液サンプルの採集および分離におけるデバイスの実用可能な使用が論じられる。直前に示したように、デバイス１０は真空状態で最初に設けられ、内部容器１４がクロージャ１６から垂れ下がり、外部容器１２内に延在し、容器１２、１４は共に真空状態である。第１内部チャンバ３８は、全血液サンプルの細胞成分から血漿または血清を分離するように構成された多孔性膜７０を介して、第２内部チャンバ５８と流体連通する。クロージャ１６を通って外部容器１２の第１内部チャンバ３８内に挿入されたニードルカニューレＮによって、血液サンプルＢは、外部容器１２内に導入される。ニードルカニューレＮは、従来の血液採集デバイスまたは先に記載されたセットに関連するものとすることができる。ニードルカニューレＮは、キャップ部材２４内の中央アパーチャ３０によって露出した状態の領域内でクロージャ１６の頂面４２内に挿入され、頂面４２内のくぼんだ領域４４は、クロージャ１６を適切に貫通し、内部容器１４にぶつかるまたは入ることなく外部容器１２の内部に進入するようにニードルカニューレＮを挿入する場所に対する視覚的目安、または手掛かりを提供する。血液サンプルＢは、その中の負（すなわち、真空）の圧力に基づいて、外部容器１２の第１内部チャンバ３８内に引き込まれ、内部容器１４と外部容器１２の間の周囲の空間または空隙Ｓ内を通って、第１内部チャンバ３８の上方チャンバ部分６０から下方チャンバ部分６２に向かって下方に流れる。血液サンプルＢは、それが多孔性膜７０に達する一定のレベルまで下方チャンバ部分６２を満たす。血液サンプルＢが多孔性膜７０に達する際、内部容器１４内の圧力は、外部容器１２のものとほぼ等しい。追加の血液サンプルＢが外部容器１２を満たす際、外部容器１２内で利用可能な真空の圧力に基づいて、外部容器１２（すなわち、上方チャンバ部分６０まで）が採取されたサンプルの全容積で満たされるまで、それは、多孔性膜７０の外面または露出した面を覆う。この時点で、第１内部チャンバ３８内の負（すなわち、真空）の圧力がなくなる、またはサンプル採集を続けるには不十分であるため、さらなるサンプルを取り出すことができず、血液サンプルＢの採集が停止する。付加的に、外部容器１２内の血液サンプルＢのレベルは、内部容器１４の入り口より上方（すなわち多孔性膜７０より上方）であり、外部容器１２と内部容器１４の間に圧力差が存在する。血液サンプルＢの採集の後、内部容器１４内には残された負（すなわち、真空）の圧力が存在し、これが、外部容器１２と内部容器１４の間の液体の高さの差によって外部容器１２と内部容器１４の間に存在する圧力差に加わる。
【００３９】
外部容器１２内の血液サンプルＢのレベルが多孔性膜７０より上にあり、残された真空が内部容器１４内に在る状態では、外部容器１２と内部容器１４の間に圧力差が存在し、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８は、内部容器１４内の第２内部チャンバ５８より高い圧力となる。この圧力差により、採集された血液サンプルＢの液体部分、血漿または血清（以後「Ｐ／Ｓ」と呼ぶ）が、ろ過多孔性膜７０を通る。詳細には、血漿または血清Ｐ／Ｓは、多孔性フィルタ７０を通ってＡ1の矢印の方向に進み、内部容器１４、詳細には内部容器１４の封じ込め部分５４によって画定された第２内部チャンバ５８に進入し、その一方で血液サンプルＢは、外部容器１２内で矢印Ａ1と反対方向（すなわち下方）に移動する。多孔性膜７０は、細胞物質および血小板（以後、Ｃ／Ｐと呼ぶ）が、内部容器１４、詳細には封じ込め部分５４によって画定された第２内部チャンバ５８に進入するのを阻止する。この時点で、図６に示されるように、血液サンプルＢの一部のみがろ過され、このとき内部容器１４内に残っている真空は、ほぼなくなっているため、血漿または血清Ｐ／Ｓの一部の回収されたまたは分離された部分が、内部容器１４およびその封じ込め部分５４によって画定された第２内部チャンバ５８内に存在する。付加的な血漿または血清Ｐ／Ｓが、血液サンプルＢ中に存在するが、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８中（すなわち上方チャンバ部分６０中）の血液サンプルＢの高さレベルと、内部容器１４内（すなわち封じ込め部分５４中）の第２内部チャンバ５８中の血漿または血清Ｐ／Ｓの高さレベルの間に存在する残りの圧力差は、さらなる分離を生じさせるには不十分である。
【００４０】
次に図７を参照すると、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８中の血液サンプルＢのレベルと、内部容器１４内の第２内部チャンバ５８中の血漿または血清Ｐ／Ｓのレベルとの圧力差を増大させることによって、血液サンプルＢの付加的な分離を行うことができる。これは、デバイス１０の使用者が、クロージャ１６から内部容器１４を解放する作用を有する、環状端部壁２６によって画定された開放領域内のクロージャ１６の頂面４２を下方に押し下げることによって実現される。詳細には、使用者は、矢印Ａ2の方向にクロージャ１６を押し下げ、これにより、クロージャ１６のプラグ部分３４内に画定された内腔４６から管状導管５６を解放させる。クロージャ１６のプラグ部分３４との係合から解放されると、管状導管５６内のポート６４は、内部容器１４の第２内部チャンバ５８を、外部容器１２の第１内部チャンバ３８の上方チャンバ部分６０と流体連通させる。付加的に、ほぼ同時に、内部容器１４は、矢印Ａ2の方向に加えられた力および／または重力を受けて、外部容器１２内の下方に移動する。この下方の移動は、内部容器１４の遠位端５０が、外部容器１２の制限構造体４０と干渉接触する際に中断される。このように、内部容器１４は、外部容器１２内に可動式に支持される。
【００４１】
直前に記載したように、内部容器１４をクロージャ１６から外すことによって外部容器１２内の第１内部チャンバ３８の上方チャンバ部分６０と、内部容器１４内の第２内部チャンバ５８との間で空気圧の均等化が起こる。しかしながら、内部容器１４が外部容器１２内を下方に移動することによって、第１内部チャンバ３８の上方チャンバ部分６０内の血液サンプルＢのレベルと、第２内部チャンバ５８内の分離された血漿または血清Ｐ／Ｓのレベルの間に付加的な高さの差が存在する。この高さの差が、多孔性膜７０を通るように追加の血漿または血清を「押す」付加的な圧力差を提供する。血漿または血清Ｐ／Ｓの分離は、図７に実質的に示されるように、内部容器１４内の第２内部チャンバ５８中の血漿または血清Ｐ／Ｓのレベルが、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８中の細胞物質／血小板Ｃ／Ｐのレベルとほぼ等しくなるまで続く。この時点で、第１内部チャンバ３８および主に、その下方チャンバ部分６２は、細胞物質／血小板Ｃ／Ｐを含み、その一方で第２内部チャンバ５８は、血漿または血清Ｐ／Ｓを含む。分離はまた、直前に記載した態様で、外部容器１２から内部容器１４を分離し、次いでデバイス１０を１０〜３０分間適切なＧ力で、遠心機にかけ、回転させることによって実現することができる。クロージャ１６は望ましくは、デバイス１０の使用者が、管状導管５６を内腔４６から外すために、クロージャ１６を押し下げ、指の圧力のみでクロージャ１６のプラグ部分３４内の内腔４６を十分に拡張させることができるように、十分な弾力性を有する弾性材料で作製されることが理解できる。さらにこの指のみの圧力は、クロージャ１６内のプラグ部分３４中の内腔４６から管状導管５６を簡単に取り出すのに十分であり得るものである。
【００４２】
上記の血液採集および分離の例から理解されるように、クロージャ１６は取り外すことができ、内部容器１４は外部容器１２から取り外すことができる。内部容器１４内の第２内部チャンバ５８中に存在する血漿または血清Ｐ／Ｓは、その後のテストのために利用することができる。付加的に、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８は、主要な細胞物質および血小板Ｃ／Ｐを含み、これはさらに、その後のテストのために取り除くことができる。
【００４３】
図８〜１１を参照すると、デバイス１０ａの別の実施形態が示される。デバイス１０ａは、先に論じられたデバイス１０とほとんどの点で同様であるが、内部容器１４ａおよびクロージャ１６ａに対する特定の改変を含んだものである。デバイス１０ａでは、内部容器１４ａの封じ込め部分５４ａから延在する管状導管５６ａは、封じ込め部分５４ａの中心軸から半径方向にずれている。その結果、封じ込め部分５４ａの頂端部または側部７２ａは、管状導管５６ａへの移行部を形成するために先細にされる、または角度をつけられる。管状導管５６ａは、もはや封じ込め部分５４ａと同軸には整列されないため、内部容器１４ａ自体を前述のようにクロージャ１６ａに装着することはできない。クロージャ１６ａはここでは、内部容器１４ａのずれた軸構成の管状導管５６ａを受けるように形成される。詳細には、クロージャ１６ａが、外部容器１２ａの開放端部２０ａ内に着座する際、クロージャ１６ａのプラグ部分３４ａ内の内腔４６ａは、クロージャ１６ａの中心軸から、したがって外部容器１２ａの中心軸Ｌから半径方向にずれている。したがって、管状導管５６ａがクロージャ１６ａに結合され、クロージャ１６ａが、外部容器１２ａの開放端部２０ａ内に着座する際、管状導管５６ａは、外部容器１２ａの中心軸Ｌから半径方向にずれた、この軸に対してほぼ平行な軸に沿って配置される。図１０から理解されるように、内部容器１４ａの封じ込め部分５４ａは、外部容器１２ａの中心軸Ｌとほぼ同軸に整列して配置され、管状導管５６ａのみが中心軸Ｌから半径方向にずれている。
【００４４】
管状導管５６ａが半径方向のずれた構成により、図１０に示されるように、ニードルカニューレＮを外部容器１２ａに挿入するために、管状導管５６ａの片側に付加的な隙間が設けられる。この付加的隙間が、デバイス１０ａの使用者に、ニードルカニューレＮを外部容器１２ａに挿入するための付加的な空間を与え、ニードルカニューレＮを誤って直接管状導管５６ａに挿入する可能性を最小限にする助けをする。使用者がニードルカニューレＮを正しく外部容器１２ａに挿入するのをさらに助けるために、クロージャ１６ａは、図１０および１１に示されるようにわずかに改変され、詳細には、先に論じたクロージャ１６に対してわずかに改変される。改変されたクロージャ１６ａは、２つのマーキングを特徴とするほぼ平坦な頂面４２ａを含む。一方のすなわち第１マーキング７４は、デバイス１０ａの使用者にニードルカニューレＮでクロージャ１６ａに挿入または穿孔する適切な位置を示し、その一方で第２マーキング７６は、内部容器１４ａの近位端５２ａでもある管状導管５６ａの端部の位置を示す。その結果、使用者は、管状導管５６ａの位置、さらに、ニードルカニューレＮによってクロージャ１６ａを穿孔するための適切な位置を認識することができる。所望であれば、ニードルカニューレＮを挿入する位置を示す第１マーキング７４と、管状導管５６ａの位置を示す第２マーキング７６の間により大きな範囲の分離を形成するために、キャップ部材２４ａの環状端部壁２６ａ内の中央アパーチャ３０ａを、より大きく作製することができる。第２マーキング７６はまた、流体サンプルの採集および分離処置の間、内腔４６ａから管状導管５６ａを取り除くのに必要な力を加えるのに、使用者が彼または彼女の指を配置する助けをする。上記の違い以外は、デバイス１０ａはデバイス１０と総ての点で同様であり、先に詳述したように、デバイス１０と同様に機能する。
【００４５】
図１２は、直前に論じたデバイス１０ａとほとんどの点で同様であり、内部容器１４ｂおよびクロージャ１６ｂに対して、内部容器１４ａおよびクロージャ１６ａで見られるのと同様の改変を含むデバイス１０ｂの別の実施形態を示す。デバイス１０ｂは、デバイス１０ａの外部容器１２ａの側壁１８ａ上に見られる制限構造体４０ａが、外部容器１２ｂ内に存在しない点でデバイス１０ａと異なる。デバイス１０ｂにおいて、外部容器１２ｂの閉鎖端部２２ｂは、デバイス１０ｂを伴う流体サンプル採集および分離処置の際、外部容器１２ｂ内の内部容器１４ｂの下方の移動を制限するための制限構造体を形成する。閉鎖端部２２ｂが、内部容器１４ｂに対する移動制限構造体を形成するため、管状導管５６ｂは、先に詳述した管状導管５６ａよりも細長くなることが図１２から明らかである。上記の２つの違い以外は、デバイス１０ｂは、デバイス１０ａと総ての点で同様であり、デバイス１０ａと同様に機能するが、本明細書で詳述されるような少数の軽微な違いを有する。
【００４６】
使用中、デバイス１０ｂは、前述のように流体サンプルを採集する。このような採集処置は、ニードルカニューレＮをクロージャ１６ｂを通って挿入し、外部容器１２ｂ内の第１内部チャンバ３８ｂ中に流体サンプルを配置することから始まる。デバイス１０に関連して先に記載するように、流体サンプルの分離が開始する。図１２に示されるように、内部容器１４ｂの遠位端５０ｂは、外部容器１２ｂの閉鎖端部２２ｂからの距離「ｂ」だけ隔てられる。距離ｂは、デバイス１０に関連して先に記載した距離ないし長さａとほぼ同様の距離である。流体サンプル分離を「完了」することが望まれるとき、デバイス１０ｂの使用者は、前述のようにクロージャ１６ｂから管状導管５６ｂを分離することすなわち外すことを始めるが、内部容器１４ｂは、内部容器１４ｂの遠位端５０ｂと、外部容器１２ｂの閉鎖端部２２ｂとの間の干渉接触によって、その下方移動が制限される。この実施形態において、外部容器１２ｂ内での内部容器１４ｂの移動を制限する制限構造体を形成する、外部容器１２ｂの閉鎖端部２２ｂに、内部容器１４ｂの遠位端５０ｂがぶつかるとき、最終的な流体サンプル分離が生じる。この最終的な分離処置は、内部容器１４が、クロージャ１６との係合から解放され、デバイス１０内の外部容器１２内で下方に移動して移動制限構造体４０と接触する際に起こる最終的な流体サンプル分離と同様である。
【００４７】
図１３〜１４は、上記に記載するデバイス１０、１０ａ、１０ｂのいずれの実施形態も使用され得るクロージャ１６の２つの改変形態を示す。図１３において、クロージャ１６は、プラグ部分３４から垂れ下がり、内部容器１４の管状導管５６のための担持構造体として内腔４６に代わることを目的とした垂下部分７８を含む。したがって、内部容器１４をクロージャ１６からぶら下げるために、垂下部分７８は、管状導管５６内の端部開口６６内に延在し、管状導管５６の側壁の内面または側部に摩擦係合する。さらに図１３に示されるように、クロージャ１６内に、ニードル誘導スロット８０を画定することができ、このスロットは、外部容器１２内の第１内部チャンバ３８に流体サンプルを受け入れる目的で、クロージャ１６を貫通ないし穿孔するために適切な場所にニードルカニューレ（図示せず）を配置する際、使用者を誘導する助けをするために、キャップ部分３２を貫通し、プラグ部分３４の一部を貫通して延在するものである。このようなニードル誘導スロット８０は、先に記載のクロージャ１６、１６ａ、１６ｂの総てに適用可能である。ニードル誘導スロット８０と、内部容器１４の近位端５２の間に、付加的な半径方向の隙間を設けることができるように、キャップ部材２４の環状端部壁２６によって画定された中央アパーチャ３０は、キャップ部材２４ａの環状端部壁２６ａによって画定された中央アパーチャ３０ａと同様の様式で大きさを決めること（すなわち、拡大すること）ができる。
【００４８】
図１４において、クロージャ１６は、キャップ部分３２の一部として形成され、外部容器１２の側壁１８に重なり、これに沿って下方に延在するように構成された外周縁部８２を含んでいる。縁部８２は、キャップ部材２４の側壁２８と同様の態様で、外部容器１２の側壁１８に沿って下方に延在する。キャップ部材２４の側壁２８はここで、クロージャ１６のキャップ部分３２および縁部８２とほぼ同一の広がりを有する。縁部８２は、外部容器１２の外側に付加的なシーリングを提供し、これにより、クロージャ１６と外部容器１２の開放端部２０の間により強靭なシーリングが実現する。
【００４９】
流体サンプル採集デバイスおよび方法のいくつかの実施形態を、上記の詳細な説明の中で記載したが、当業者は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、これらの実施形態に対して修正および代替を行うことができる。したがって、上記の説明は、限定するものではなく、例示の目的である。上記に記載する本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、その趣旨および特許請求の範囲の均等物の範囲内にある、本発明に対する全ての変更は、その範囲内に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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