(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３９】
0005643105.tif 000082
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、ｏ−ヒドロキシメチルであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化４１】
0005643105.tif 000083
［式中、
Ｒ′は、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、ｏ−ヒドロキシメチルであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｖ：
【化４２】
0005643105.tif 000084
［式中、
Ｒ″は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、ｏ−ヒドロキシメチルであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
リウマチ様関節炎の処置のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
炎症性及び／又は自己免疫性の状態の処置用の医薬の調製のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、異常Ｂ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の使用に関連する。本明細書に記載される新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（Hunter, Cell 1987 50:823-829）。特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール性部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞増殖、移動及び分化を制御するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒトの疾患に関与している。タンパク質キナーゼは、細胞のシグナル伝達における主要なレギュレーターのうちの一つであるので、低分子量キナーゼインヒビターにより細胞機能を調節する標的を提供し、したがって、良好な薬剤設計標的となる。キナーゼ仲介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的なインヒビターも、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定にとって有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において主要な役割を果たすという、十分な証拠がある。リッキサンのようなＢ細胞を涸渇させるタンパク質に基づいた治療法は、リウマチ様関節炎のような自己抗体誘導炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞仲介疾患病理における有用な治療法であるはずである。
【０００４】
Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、幼若化及び成熟抗体産生細胞への分化を含む一連のＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性の主要な調節点であり、異常信号伝達は、調節が解除されたＢ細胞幼若化を引き起こし、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患をもたらす病原性自己抗体の形成を引き起こす可能性がある。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近位のＢＣＲの直ぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠失は、ＢＣＲシグナル伝達を阻止することが示されており、したがって、Ｂｔｋのインヒビターは、Ｂ細胞仲介疾患過程を阻止する有用な治療手法でありうる。
【０００５】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発達、並びに成熟Ｂ細胞活性及び生存の重要なレギュレーターであることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態をもたらす（Rosen et al. NewEng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は、免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫反応の縮少、ならびにＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の減衰を示す。
【０００６】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）の前臨床ネズミモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは疾患進行からの著しい回復を示す。加えて、Ｂｔｋ乏損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に対して耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウス関節炎モデルにおいて用量依存性効能を実証した（Pan et al, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋは、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、マスト細胞により発現され、Ｂｔｋ欠損骨髄誘導マスト細胞は、損傷抗原誘導脱顆粒を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋが、アレルギー及び喘息のような病的マスト細胞反応の治療に有用でありうることを示す。また、Ｂｔｋ活性が不在であるＸＬＡ患者の単球は、刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ仲介炎症は、低分子量Ｂｔｋインヒビターにより調節されうる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがってＢｔｋインヒビターは、特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用である（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００８】
第１態様において、本発明は、式Ｘ：
【０００９】
【化１】
0005643105.tif 000002
［式中、
Ｚは、炭素又は窒素であり；
Ｒ＊は、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ＊＊は、式Ｉ＊又はＩＩ＊：
【００１０】
【化２】
0005643105.tif 000003
の基であり；
Ｑは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ここで、ｎは、０、１又は２であり；そしてＲ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようなるが、
但し、Ｚが炭素であり、Ｒ＊がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ＊＊が、ＸがＨであるＩ＊＊の基である場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化３】
0005643105.tif 000004
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
一つの態様において、本発明は、
Ｒが、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｑが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式ＩのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明は、また、式ＩＩ：
【００１５】
【化４】
0005643105.tif 000005
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり； 
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり； 
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになり；そして
Ｑは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルである］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
一つの態様において、本発明は、
Ｒが、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｑが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式ＩＩのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはピロリルである。
【００１８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはシクロヘキシルである。
【００１９】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはシクロヘキセニルである。
【００２０】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはフェニルであり、そしてＸはｏ−ヒドロキシメチルである。
【００２１】
本発明は、また、式ＩＩＩ：
【００２２】
【化５】
0005643105.tif 000006
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、
但し、ＲがＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＸがＨである場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
本発明は、また、式ＩＶ：
【００２４】
【化６】
0005643105.tif 000007
［式中、
Ｒ′は、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり； 
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり； 
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ′が、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
本発明は、また、式Ｖ：
【００２７】
【化７】
0005643105.tif 000008
［式中、
Ｒ″は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり； 
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ″が、Ｒ３であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている
式ＶのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、そしてＲ１はヘテロアリールである。
【００３０】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロアリールはピリジンである。
【００３１】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３２】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである。
【００３３】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはモルホリンである。
【００３４】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはモルホリンである。
【００３６】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ′は−Ｒ２−Ｒ３であり、そしてＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００３７】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである
【００３８】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。
【００３９】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。
【００４０】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。
【００４１】
式ＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ′はＮであり、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００４２】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。
【００４３】
上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。
【００４４】
上記実施態様の一つの変形において、Ｘはメチルである。
【００４５】
上記実施態様の別の変形において、Ｘはヒドロキシメチルである。
【００４６】
式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００４７】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。
【００４８】
上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。
【００４９】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００５０】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。
【００５１】
上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。
【００５２】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。
【００５３】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。
【００５４】
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、そしてＸはヒドロキシメチルである。
【００５５】
式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００５６】
上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。
【００５７】
上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。
【００５８】
式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。
【００５９】
式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。
【００６０】
本発明は、式ＶＩ：
【００６１】
【化８】
0005643105.tif 000009
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６２】
本発明は、更に、下記：
（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−tert−ブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（チアゾール−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ウレア；
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−プロポキシ−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−イソブトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛８−［３−（２−シアノ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−ベンジルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−プロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−イソブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；及び
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本発明は、更に、［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び１−メチル−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−尿素から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【００６４】
本発明は、更に、（６−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンである式ＩＩの化合物を提供する。
【００６５】
本発明は、更に、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンである式ＩＩの化合物を提供する。
【００６６】
本発明は、更に、下記：
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−プロピオニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
からなる群より選択される式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００６７】
本発明は、更に、下記：
６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル；
（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
モルホリン−４−イル−［６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−イル］−エタノン；
ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
アゼチジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−イソプロピル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−イソブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−sec−ブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
Ｎ−イソブチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−シクロプロピル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１，１−ジエチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−sec−ブチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−（２−シアノ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−シアノ−エチル）−１−エチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−ベンジル−１−（２−シアノ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−シクロヘキシル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
アゼパン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア；
２−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；ギ酸を含む化合物；
１−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア；
４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−シクロプロピルメチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−プロピル−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（１−フェニル−プロピル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ウレア；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１，１−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−アゼパン−１−イル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
４−（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
［６−（６−｛３−［１−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 ３−アミド １−［（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド］；
１，１−ビス−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
｛６−［６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−メチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−フェニル−ウレア；
１−エチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−フェニル−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−フェニル−ウレア；
１−インダン−１−イル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ウレア；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；及び
１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア
からなる群より選択される式ＩＶの化合物を提供する。
【００６８】
本発明は、更に、下記：
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−プロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（８−アセチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
１−（６−｛３−［２−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ウレア；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−４−トリメチルシラニル−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−ウレイド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−３−（８−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ピロリジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸 ４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニルエステル；
１−（６−｛３−［３−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−ウレイド］−２−メチル−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−２−｛３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［３−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド；及び
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される式Ｖの化合物を提供する。
【００６９】
本発明は、更に、１−（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−尿素である式ＶＩの化合物を提供する。
【００７０】
一つの態様において、本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
一つの態様において、本発明は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
一つの態様において、本発明は、Ｂ細胞の幼若化を阻害する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
一つの態様において、本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供し、ここでＢｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す。
【００７４】
一つの態様において、本発明は、Ｂｔｋインヒビター化合物がＢｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は、化合物がＢｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００７６】
一つの態様において、本発明は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかと組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
一つの態様において、本発明は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかと組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
一つの態様において、本発明は、リンパ種又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与する方法を提供する。
【００７９】
一つの態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、次いで炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎、並びにその他の炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、細胞におけるＢｔｋの阻害及びＢ細胞発達の調節に有用である。本発明は、更に、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【００８１】
語句「本明細書上記に定義されたように」は、本明細書に提示された各群の最も広い定義又は最も広い請求範囲を意味する。他の全ての態様において、提示された変形及び実施態様、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書に提示された最も広い定義を保持する。
【００８２】
式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、次いで炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。  イミダゾピリジン及びイミダゾピリダジン環系の８位に２−アミノピリジン又は尿素側鎖を組み込んでいる式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、特に、他の側鎖を有する類似体と比較して、予想外に増強された阻害活性を示す。Ｘがｏ−ヒドロキシメチルである式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、特に、予想外に増強された阻害活性を示す。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎、並びにその他の炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、細胞におけるＢｔｋの阻害及びＢ細胞発達の調節に有用である。本発明は、更に、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用することができる。
【００８４】
語句「本明細書上記に定義されたように」は、本明細書に提示された各群の最も広い定義を意味する。下記に提示される他の全ての態様において、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書に提示された最も広い定義を保持する。
【００８５】
本出願に使用されるとき、請求項の移行句又は本文であっても、用語「含む」及び「含んでいる」は、オープン・エンド意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」の同義語として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも引用された工程を含むが、追加的な工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも引用された特徴又は構成要素を含むが、追加的な特徴又は構成要素も含みうることを意味する。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は「包括的」な意味の「及び／又は」で使用され、「排他的」な意味の「いずれか」で使用されない。
【００８７】
用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内で同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わりなく、変数が任意の場合において適用されることを示すために、本明細書において使用される。したがって、Ｒ″が２回表れ、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ″は炭素であることができるか、両方のＲ″は窒素であることができるか、又は一方のＲ″は炭素であり、他方は窒素であることができる。
【００８８】
任意の変数（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、Ｙ又はＡ）が、本発明において用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する式の任意の部分に１回を超えて発生する場合、それぞれ発生したときの定義は、他のすべての発生の定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８９】
結合の末端の符号「＊」又は結合から描かれた「−−−−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、それが一部である残りの分子への結合点を意味する。したがって、例えば：
【００９０】
【化９】
0005643105.tif 000010
である。
【００９１】
環系の中へと導かれる結合（明確な頂点への連結とは対照的に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合できることを示す。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を組み込むことができることを意味する。
【００９３】
語句「任意の結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「不在」と指定される場合、その置換基に結合する原子は、直接連結する。
【００９４】
用語「約」は、およそ、あたり、だいたい又はぐらいを意味するために、本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と関連して使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値の上下の数値を２０％変動することによって変更するために本明細書で使用される。
【００９５】
式Ｉ〜ＶＩの特定の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２つ以上の相互交換種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、共有結合している水素原子の２個の原子間に移動によってもたらされる。互変異性体は、一般に平衡で存在し、個々の互変異性体を単離しようと試みると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴により左右される。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優位を占めるが、フェノールでは、エノール形が優位を占める。通常のプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００９６】
本明細書に使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限り、本発明が関連する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の多様な方法論及び材料への参照が、本明細書において行われる。薬理学の一般原則を記載する標準的参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に既知である任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法が記載される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、特に示されない限り、商業供給者から入手可能である。
【００９７】
本明細書に記載されている定義を、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのように付け加えて、化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２つのフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アリールカルボニル」は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲはアリール基であり、本明細書で使用されるとき、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」を意味し、ここでＲはフェニルである。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を示し、ここで、Ｒ′はフェニル基であり、Ｒ″は本明細書に定義されているアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒがアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒが場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、特に示されない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は炭素原子２〜１０個の分岐鎖飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２）−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義されており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）である。本明細書で使用されるとき、「低級アルコキシ」は、前に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ１−１０である。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書に定義されているアルコキシ基であり、Ｒ″は、本明細書に定義されているアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子から構成される基を示す。Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子から構成され、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子である基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、これらの異性体も含む。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を示し、ここで異なる炭素原子上にある１〜３個の水素原子は、ヒドロキシ基に代えられている。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書に定義されている。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式：Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは本明細書に定義されている「ヘテロアルキル」である。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環の炭素３〜７個から構成されるシクロアルキルを意味する。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環１つあたり、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環にあることが理解される。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、全て炭素原子であるその対応物よりも少ない芳香族特性を有する。したがって本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか有する必要がない。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含むヘテロアリール部分の例は、場合によりヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で置換されていることができる、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、場合によりいずれかの環において置換されていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環にある。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、特に示されていない限り、環１つあたり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含む原子３〜８個の１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環から構成される一価飽和環式基を示し、これは、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で独立して置換されうる。複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
一般的に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メチル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１′−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec-）、第三級（tert-）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と使用されるとき、慣用の意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１１０】
本発明により包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表１に提示されている。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１１１】
一般的に、本明細書に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。表示された構造とその構造に与えられた名称に差異がある場合は、表示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
【表２】
0005643105.tif 000020
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【０１１４】
代表的スキーム１
【０１１５】
【化１０】
0005643105.tif 000048
【０１１６】
代表的スキーム２
【０１１７】
【化１１】
0005643105.tif 000049
【０１１８】
代表的スキーム３
【０１１９】
【化１２】
0005643105.tif 000050
【０１２０】
代表的スキーム４
【０１２１】
【化１３】
0005643105.tif 000051
【０１２２】
代表的スキーム５
【０１２３】
【化１４】
0005643105.tif 000052
【０１２４】
代表的スキーム６
【０１２５】
【化１５】
0005643105.tif 000053
【０１２６】
代表的スキーム７
【０１２７】
【化１６】
0005643105.tif 000054
【０１２８】
代表的スキーム８
【０１２９】
【化１７】
0005643105.tif 000055
【０１３０】
本明細書に記載されているピリミジン及びピリジン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある疾患を含む、キナーゼ阻害に反応性のある１つ以上の疾患を処置するのに有用でありうる。いかなるの特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に本明細書において提示された少なくとも１つの化学実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効な濃度は、例えば化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって論理的に確認することができる。Ｂｔｋに加えて、影響を受けうる他のキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
キナーゼは、幼若化、分化及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞の過程を制御するシグナル伝達経路において顕著な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性の炎症性反応を含む広範囲の疾患に関与している。主要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的にする新規薬剤を同定する重要な機会を提供する。
【０１３２】
実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、又は急性の炎症性反応を有する患者を処置する方法を含む。
【０１３３】
本発明の化合物及び組成物を使用して影響を受けうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、シューグレン疾患、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマドーテス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎と肺出血）、アテローマ性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック及び重症筋無力症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書に含まれるものは、本明細書に提示される少なくとも１つの化学実体を抗炎症剤と組み合わせて投与する治療方法である。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキセートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的インヒビターも挙げられる。
【０１３６】
幾つかの実施態様において、抗炎症性剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン、並びにサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
抗炎症性剤は、コルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
【０１３８】
追加的な実施態様において、抗炎症性剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０１３９】
本発明は、抗炎症性剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター又はレフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼのような、代謝インヒビターである実施態様も含む。
【０１４０】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるエンタネルセプト又はインフリキシマブのようなＴＮＦアンタゴニストである組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である。
【０１４２】
Ｂｔｋを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ性白血病が含まれるが、これらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の病因に関与している。
【０１４３】
Ｂｔｋは、Ｂ系列リンパ球様細胞において信号伝達複合体（ＤＩＳＣ）を誘導するＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されたカスパーゼの対抗アポトーシス促進効果と、Ｂｔｋ及び／又はその基質が関与する上流抗アポトーシス調節機構との平衡の上に存在しうる（Vassilev et al, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１４４】
Ｂｔｋインヒビターは、化学増感剤として有用であり、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤との組み合わせにおいて有用であることも発見された。化学増感Ｂｔｋインヒビターとの組み合わせに使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、並びに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）が挙げられる。
【０１４５】
Ｂｔｋ活性は、染色体９及２２の部分の転位によってもたらされるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病にも関連している。この異常は、慢性骨髄性白血病において一般的に観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞のアポトーシスを回避する下流生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより、構成的にリン酸化される。（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11): 1837- 1852）。
【０１４６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１４７】
本発明の化合物の１個又は複数個、並びにそれらの薬学的に使用できる塩を、１つ以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、用いられることが意図される１日投薬範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注入用滅菌液剤の形態で用いることができる。典型的な調合剤は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。用語「調合剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調合剤に存在できることを理解するであろう。
【０１４８】
本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関連して選択された１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１４９】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。
【０１５０】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、最初に、非塩形態では不在であった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることもでき、さらには、体の中における治療活性に関して活性成分の薬力学に肯定的な影響を与えることができる。 化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに代えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【０１５１】
固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１５２】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されうるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって、調製することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であることができる。
【０１５４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤を用い、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることによって配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合することができ、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基剤中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物を坐剤としての投与のために配合することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウが最初に溶融され、活性成分が例えば撹拌により均質に分散される。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。
【０１５６】
本発明の化合物を膣内投与用に配合することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適していることは、当該技術において知られている。
【０１５７】
本発明の化合物を鼻腔内投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤を単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することによって、それを達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１５８】
本発明の化合物を特に気道へのエアゾール投与用に配合することができ、鼻腔内投与が含まれる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量を計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態により、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤における化合物の粉末混合物により提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在することができ、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【０１５９】
望ましい場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製することができる。例えば本発明の化合物を、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対する服薬順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１６０】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴う適切な配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。
【０１６１】
水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは当業者にとって十分に範囲内である。また、患者おける最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、当業者にとって十分に範囲内である。
【０１６２】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。投与量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び形態、並びに関わる医師の選択及び経験のような多数の要因に応じて広範囲に変わることができる。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与又は分割投与、典型的には１日当たり１〜５回投与で投与することができる。一般に、治療は化合物の最適用量未満であるより少い投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を治療する通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験及び本発明の開示に依存することなく、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能である。
【０１６３】
医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１６４】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０１６５】
実施例
実施例１．
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２．１０ｇ、１６．２mmol）と塩化チオニル１６mLの混合物を、密閉管中で１２５℃にて１時間撹拌し、放冷し、フラスコに移して、橙色の油状物に濃縮した。フラスコを０〜５℃に冷却した。メタノール（８０mL）を加え、次にトリエチルアミン２０mL、次にシリカゲル４０ｇを加えた。混合物を褐色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、依然として不純な物質を得た；次に第二のカラム、また、０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、３−アミノ−４，６−ジクロロピリダジン０．３０８ｇ（１２％）を橙色の固体として得た。
【０１６６】
実施例２．
水溶液中の３−アミノ−４，６−ジクロロピリダジン（０．３１５ｇ、１．９２mmol）、イソプロパノール３mL及び５０％ クロロアセトアルデヒド０．５mLの混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に濃縮して、イソプロパノールを除去した。得られた黄色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０mLで処理し、ジクロロメタンを１０mLずつ用いて２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３１３ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。
【０１６７】
実施例３．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mL中の６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０４８ｇ、０．２６mmol）と（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０５９ｇ、０．２８mmol）の混合物を、６０％ 水素化ナトリウム／鉱油（０．０３７ｇ、０．９２mmol）を用いて０〜５℃で処理した。発泡している黄色の混合物を０〜５℃で５分間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）を加え、次に水５mL及び酢酸エチル１０mLを加えた。不溶性固体を濾過により除去し、濾液の層を分離した。有機層を、水５mLずつ用いて２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液５mLを用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン０．０４８ｇ（５２％ 粗生成物）を白色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０１６８】
実施例４．
粗［６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０４８ｇ、“０．１３３mmol”）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．０８７ｇ、０．２３mmol）、炭酸カリウム（０．０５６ｇ、０．４１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１４mmol）、トルエン１mL、エタノール０．２５mL及び水０．２５mLの混合物を、Ｎ２下、マイクロ波中で１７０℃にて３時間撹拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え（０．０２５ｇ、０．０２１mmol）、混合物をマイクロ波中で１７０℃にてさらに１時間撹拌した。混合物を水５mLと酢酸エチル５mLに分配し、水層を酢酸エチル５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物０．１２６ｇに濃縮した。カラムクロマトグラフィー（第１のカラム：０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；第２のカラム：０→５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．００８ｇ（１０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６９】
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（チアゾール−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドを、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドと同様の方法で作成した。
【０１７０】
実施例５．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mL中の２−アミノピリジン（０．３８８ｇ、４．１２mmol）の溶液を、６０％ 水素化ナトリウム／鉱油（０．１６７ｇ、４．１８mmol）を用いて処理し、軽く発泡している淡黄色の溶液を３０分間撹拌し、その時点で暗黄色の濁った溶液になった。溶液を、６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３１０ｇ、１．６５mmol）を含有しているフラスコにパスツールピペットを介して加え、濁った橙色の溶液を１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液８０mLとエーテル８０mLに分配した。有機層を、水４０mLずつ用いて２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液４０mLを用いて順次洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、淡黄色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．１４１ｇ（３５％）を白色の固体として得た。
【０１７１】
実施例６．
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（０．０６３ｇ、０．２６mmol）、トルエン２mL、エタノール０．５mL、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．０６５ｇ、０．５１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２７mmol）、及び２M炭酸カリウム水溶液０．３６mLの混合物を、Ｎ２下、マイクロ波中で１７０℃にて３時間撹拌した。混合物を１０％ ＮａＯＨ溶液１０mLとジクロロメタン１０mLに分配した。さらに、水層をジクロロメタン１０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、淡黄色の油状物０．０９３ｇに濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．０５０ｇ（６６％）を白色の固体として得た。
【０１７２】
（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン及び［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ピリジン−２−イル−アミンを、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンと同様の方法で作成した。
【０１７３】
実施例７．
撹拌棒、真空／Ｎ２入口を備えた二口フラスコ及び水素を充填したバルーンに、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（０．０１６ｇ、０．０５６mmol）、メタノール１mL、及び１０％パラジウム担持炭０．０１９ｇ（Aldrich）を入れた。フラスコを排気し、水素を充填し、黒色の混合物を２日間撹拌し、セライト５２１を通して濾過し、ヘキサン類で追跡し、約８％ 出発物質で汚染された褐色の固体として（６−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．０１３ｇに濃縮した。
【０１７４】
実施例８．
密閉した管に、３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（４．３７ｇ、１９．８mmol）、ジオキサン８０mL及びトリエチルアミン（５．６mL、４０mmol）を入れた。アンモニアを、分散管を介して２分間急速に泡たてて入れた。管に蓋をし、黄色の溶液を１００℃で２日間撹拌し、次に放冷した。混合物を、すすぎ水中のジエチルエーテルを使用してフラスコに移し、黄色の固体に濃縮した。固体を水１００mLと酢酸エチル１００mLに分配した。水層を、酢酸エチル１００mLずつ用いて２回抽出した。初めは水層中で不溶解固体であったが、最終的には酢酸エチル抽出により消滅した。合わせた有機層を、黄色の固体として３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル３．９３ｇ（９９％ 粗生成物）に濃縮し、それをさらに精製しないで使用した。
【０１７５】
実施例９．
粗３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９３ｇ、“１９．５mmol”）、イソプロパノール９０mL、及び５０％ クロロアセトアルデヒド溶液２０mLの混合物を、８０℃で４時間撹拌し、次に濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた橙色の液体をエーテル１００mLと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLに分配した。有機層を水１００mL及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、橙色の液体として６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸エチルエステル５．００ｇ（１１３％ 粗生成物）に濃縮して、それをさらに精製しないで使用した。
【０１７６】
実施例１０．
エタノール４０mL中の粗６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、“２２mmol”）の溶液に、ヒドラジン水和物１０mLを０〜５℃で加えた。黄色の固体は直ちに沈殿した。０〜５℃で１５分後、固体をブフナー濾過により単離し、氷冷エタノール（合計２５０mL）で十分すすぎ、大気を吸引することにより乾燥させ、次に減圧下で乾燥させた。濾液から沈殿した少量のさらなる固体を単離し、最初の産生物と同様に乾燥させた。合計２．３８ｇ（３工程で５７％）の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸ヒドラジドを黄色の固体として単離した。
【０１７７】
実施例１１．
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸ヒドラジド（２．０９ｇ、９．８８mmol）、tert−ブタノール５０mL、及び亜硝酸tert−ブチル２．５mLの混合物を、Ｎ２下、密閉管中で１００℃にて３時間撹拌し、次に放冷した。濁った橙色の混合物を、すすぎ水中のジクロロメタンを使用してフラスコに移し、油性で橙色の残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．５９ｇ（６０％）を泡状で黄色の固体として得た。
【０１７８】
実施例１２．
ジクロロメタン３０mL及びトリフルオロ酢酸１５mL中の（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５９ｇ、５．９１mmol）の溶液を５時間撹拌し、次に黄色の油状物に濃縮し、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０mLを用いて処理（ゆっくり）した。不溶解固体を水で十分すすぎながらブフナー濾過により単離し、大気を吸引することにより、次に減圧下で乾燥させて、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミン１．１０ｇ（１０２％ 粗生成物）を黄色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０１７９】
実施例１３．
Suzuki条件に関する参考文献：Billing、sley and Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3358-3366。
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミン（０．０４８ｇ、０．２９mmol）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．１６９ｇ、０．４４４mmol）、リン酸カリウム（０．１２０ｇ、０．５６７mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０２４ｇ、０．０５８mmol）、パラジウムアセタート（０．００７ｇ、０．０３mmol）、ｎ−ブタノール０．５mL及び水０．２mLの混合物を、密閉管中で１００℃にて２日間撹拌した。得られた濁った橙色の混合物を酢酸エチル５mLと水５mLに分配し、水層を酢酸エチル５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、橙色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド０．０２６ｇ（２３％）を黄色の固体として得た。
【０１８０】
実施例１４．
ジクロロメタン１mL中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（０．０１９ｇ、０．０４７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２１mL、０．１２mmol）の溶液に、トルエン溶液（０．０３０mL、０．０５７mmol）中の２０％ ホスゲンを０〜５℃で一度に加えた。濁った黄色の溶液を１０分間撹拌し、次にエチルアミンガスをパスツールピペットを介して２分間泡たてて入れた。シリカゲル（３ｇ）を加え、混合物を淡黄色の粉末に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６６％→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド０．０１３ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−tert−ブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ウレア，
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−３−メチル−ウレア、及び
１−メチル−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ウレア
を、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドと同様の方法で作成した。
【０１８１】
実施例１５．
２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（１０．０ｇ、４５．８６mmol）をＩＰＡ ８０mlに溶解し、次に５０重量％クロロアセトアルデヒド／Ｈ２Ｏ（６．５１ml、５０．４５mmol）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、次に濾過した。ケークを乾燥させて、６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン９．１０ｇを得た。
【０１８２】
実施例１６．
ジオキサン１２０ml中の２−ブロモ−６−ニトロトルエン（１２．０８ｇ、５５．９１mmol）及びビス（ピナトラト）ジボロン（１５．６１ｇ、６１．５０mmol）の溶液に、酢酸カリウム（１６．４６ｇ、１６７．７４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン（３．０９ｇ、５．５９mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．５６ｇ、５５９mmol）を加えた。反応混合物を５時間還流した。
【０１８３】
混合物をセライトを通して濾過し、次に水と酢酸エチルに分配した。さらに水層を酢酸エチル１５０mLで抽出した。合わせた有機層を、水１５０mLずつ用いて３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン４．０ｇを得た。
【０１８４】
実施例１７．
エタノール中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．５８ｇ、１２．９１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ３５０mgを加えた。反応混合物を水素（バルーン）下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次に濃縮して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン３．１２ｇを得た。
【０１８５】
実施例１８．
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ml中の４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（２．６８ｇ、１３．６３mmol）の溶液を、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（３．３７ｇ、１３．６３mmol）及びトリエチルアミン（２．８５ml、２０．４５mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド５．１５ｇを得た。
【０１８６】
実施例１９．
１M Ｎａ２ＣＯ３ ５ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（０．７２ｇ、３．４３mmol）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１．０ｇ、２．５４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル１０mLの混合物を、マイクロ波中で１７０℃にて２０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、次に水１００mLと酢酸エチル１００mLに分配し、さらに水層を酢酸エチル５０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド０．６８５ｇを得た。
【０１８７】
実施例２０．
ＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロニコチン酸（１．１１ｇ、７．０４mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．７０ｇ、１４．０８mmol）及びＨＯＢｔを０℃で加え、次に得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、モルホリン（２．４６ml、２８．１７mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応を１５分間実施した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン１．５５ｇを得た。
【０１８８】
実施例２１．
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（０．６９ｇ、１．７３mmol）、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．１７ｇ、５．１９mmol）、ナトリウム ｔ−ブトキシド（０．２３ｇ、２．４２mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）アセタート（１９mg０．０８mmol）及び２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニルの混合物を、マイクロ波中で２００℃にて１００分間撹拌した。
【０１８９】
得られた懸濁液を水５０mLと酢酸エチル５０mLに分配し、さらに水層を酢酸エチル２５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．０５６ｇを得た。
【０１９０】
実施例２２．
ジクロロメタン（５mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（５３mg０．１３３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（６０μL、２．５当量）を０℃で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。次に、トルエン（８４μL、１．２当量）中の２０％ ホスゲン溶液を撹拌しながら０℃で一度に加え、得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、エチルアミン（ｇ）を、溶液で約２分間発泡させた。さらなるホスゲン溶液（０．２５mL）を０℃で加え、さらに５分間撹拌した。最後に、エチルアミン（ｇ）を、溶液で約２分間再び発泡させた。反応物を、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を加えることによりクエンチした。層を分配し、次に分離し、さらに有機層をブライン（１×２５mL）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを泡状の固体（１７mg）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０）として得た。
【０１９１】
実施例２３．
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（１２０mg、０．３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、２．５当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、トルエン（０．９４mL、６当量）中の２０％ ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３mL、２０当量）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、次に酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を加えた。層を分配し、次に分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質を、ヘキサン類中の５０％ アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（４７mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６）として得た。
【０１９２】
実施例２４．
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（１８５mg０．４１４mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、３当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、アセチルクロリド（３１μL、０．９５当量）を撹拌しながら加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を残留物に加えた。有機層を濃縮した。次にＴＨＦ（５mL）及び１N ＮａＯＨ（５mL）を加え、室温で一晩激しく撹拌して有意なビス−アミドを加水分解した。翌日、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、１N ＨＣｌを加えてｐＨ＝２にし、１０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％ メタノールで溶離する薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（８−アセチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（３１mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１）として得た。
【０１９３】
６−［３−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−メタンスルホニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド
を、アセチルクロリドの代わりにそれぞれクロロギ酸メチル及びメタンスルホニルクロリドを使用して、同様の方法で調製した。
【０１９４】
実施例２５．
ＴＨＦ（１００mL）中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（１．０４５ｇ、４．９３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７mL、２．５当量）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。トルエン（３．１１mL、１．２当量）中の２０％ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２４．６mL、１０当量）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。そして翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、酢酸エチル（１７５mL）及び水（５０mL）を加えた。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレアをオフホワイトの泡状の粉末（１．０７４ｇ）として得た。
【０１９５】
実施例２６．
５mL マイクロ波反応容器に、１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア（８５mg０．３１７mmol）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１２５mg１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７mg０．１当量）、１M炭酸ナトリウム（１mL）及びジメトキシエタン（２mL）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃にて１０分間照射した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）と水（５０ml）に分配した。層を分離し、有機層を水（４×５０mL）で洗浄し、そして最後にブライン（１×５０mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の５０％ アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（２０mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８）として得た。
【０１９６】
実施例２７．
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（０．７５  Ｇ、，  ０．００３５moles）及びＤＩＥＡ（１．３５ｇ、０．０１０４moles）を、ジクロロメタン５０ml中に入れた。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中の２０％ ホスゲン溶液（２．５ml、０．００５１moles）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジオキサン（７０ml、０．０３５moles）中の０．５Mアンモニアを加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル−２００mlで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに高真空下で乾燥させて、（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ウレア（収率５６％）０．５ｇを得た。
【０１９７】
実施例２８．
清潔で、乾燥した２５０mL丸底フラスコ中の１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）−ベンゼン（Aldrich）（６．４２ｇ、２８．０４mmol）に、ＴＨＦ（１００mL）を加え、混合物を窒素下で１０分間撹拌しながら−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン類（１３．４６mL、１．２当量）中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液を約７分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した（溶液が明黄色に変化した）。次に、−７８℃で過剰量のドライアイス（大きいもの４個）を反応混合物（溶液に色がつき、次に清澄になる）に加え、ドライアイス浴を取り外し、１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを確認し、−７８℃でさらに１０分間撹拌した後、反応物を水（１００mL）でクエンチした。次に、酢酸エチル（５００mL）を加え、４N ＨＣｌを撹拌しながら加えてｐＨ＝２にした。層を分離し、次に酢酸エチル層をブライン（１×２５０mL）で洗浄し、最後に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、４−トリメチルシラニル−安息香酸を白色の固体（５．４９ｇ）として得た。
【０１９８】
実施例２９．
ＤＭＦ（５mL）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５００mg、２．１５mmol）及び４−トリメチルシラニル−安息香酸（４１７mg、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ml、３当量）を、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（Aldrich）（８９７mg、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸エチル（１７０mL）及び水（５０mL）を加えた。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を水（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム（４×５０mL）、そして最後にブライン（１×５０mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−トリメチルシラニル−ベンズアミドを白色の固体（１．０３ｇ）、（（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０）として得た。
【０１９９】
実施例３０．
シクロヘキセンへのコアの結合に関する手順
ＤＭＥ ２．５ml及びＨ２Ｏ １．２ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン１１０．０mg（０．４７２mmol）、シクロヘキセン１−イルボロン酸７３．６ul（０．５６６mmol；１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４ ５４．５４mg（０．０４７２mmo；０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３ １５０．０mg（１．４１６mmol；３．０当量）を、マイクロ波で１７０℃にて３０分間撹拌した。
【０２００】
黒色の懸濁液を、ＡｃＯＥｔ ２×３０．０ml及びＨ２Ｏ １×３０．０mlで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜１００％を用いる１２ｇのRediSepカラムのクロマトグラフィーに付して、１−（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア８２．４mgを黄色の油状物として得た。収率＝８２％
【０２０１】
実施例３１．
エタノールアミンウレア形成に関する手順
ジクロロメタン３．０ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン５０．０mg（０．２３６mmol）及びＮｅｔ３ ８２．２ul（０．５９mmol；２．５当量）に、トルエン溶液中の２０％ホスゲン１４８．０ul（０．２８５mmol；１．２当量）を０℃で加えた。橙色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、次にエタノールアミン７１．２ul（１．１８mmol；５．０当量）を一度に加え、得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌を続けた。約５ｇのシリカゲルを加え、スラリーを蒸発させた。残留物を、１２ｇのRediSepカラム、１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜１００％のクロマトグラフィーに付した。１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア４５．８mgをオフホワイトの固体として得た。収率＝  ６８％
【０２０２】
実施例３２．
【０２０３】
【化１８】
0005643105.tif 000056
の形成のための手順
ＴＨＦ ６０．０ml中のメチル−４−アセチルベンゾアート２．０ｇ（１１．２mmol）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン５．０ml（３３．６mmol；３．０当量）に、ＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３２．０ml（３１．３６mmol；２．８当量）を０℃で加えた。暗赤色の溶液を室温に温まるにまかせて、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２×８０．０ml及びブライン５０．０mlで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。橙色の油状物４．０５ｇを得た＝粗生成物を使用した。ジオキサン３０．０ml及びＨ２Ｏ １５．０ml中の粗生成物４．０５ｇ（１６．３mmol）及びＫＯＨ １．８ｇ（３２．６mmol；２．０当量）を２時間還流した。橙色の溶液を冷却し、ジオキサンを蒸発させた。残留物を１０％ ＨＣｌ溶液で酸性化し、次に水層をジクロロメタン２×５０．０mlで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り、不溶性固体を濾別し、高真空下で乾燥させて、白色の固体７２６．９mgを生成物として得た。母液を蒸発させ、１５分で０〜１０％及び１０分で１０〜５０％ ヘキサン：ＡｃＯＥｔを用いる４０ｇ RediSepカラムで精製した。白色の固体１．０３ｇを得た。合計：酸性の白色の固体１．７６ｇ。収率＝４６％。規定のＨＡＴＵカップリングをして、ボロナート−アミドを得た。収率＝６９％。
【０２０４】
実施例３３．
【０２０５】
【化１９】
0005643105.tif 000057
の形成のための手順
【０２０６】
ジクロロメタン５．０ml中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１５０．０mg（０．６４３mmol）及び２２４．３ul（１．６１mmol；２．５当量）に、トルエン中の２０％ホスゲン−溶液４０２．４ul（０．７７mmol；１．２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にイソインドリン１８３．０ul（１．６１mmol；２．５当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌を続け、次に約１０ｇ シリカゲルを加えた。スラリーを蒸発させ、残留物を１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜２０％を用いる１２ｇのRediSepカラムで精製した。白色の固体１２４．７mgを得た。収率＝５１％
【０２０７】
実施例３４．
【０２０８】
【化２０】
0005643105.tif 000058
の形成のための手順
【０２０９】
１５mmol ＤＭＦ中の４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロイソプロピル）安息香酸５００．０（１．７４mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン８１１．３mg（３．４８mmol；２．０当量）、ＨＡＴＵ ７２２．４mg（１．９mmol；１．１当量）及びＤＩＥＡ ９１０．０ul（５．２２mmol；３．０当量）を、室温で週末にかけて撹拌した。橙色の溶液を２×５０．０ml ＡｃＯＥｔ／１×５０．０ml Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ ３０．０mlで４×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜２０％を用いる４０ｇのRediSepカラムで精製した。明黄色の固体５６７．３mgを得た。収率＝６５％
【０２１０】
実施例３５．
【０２１１】
【化２１】
0005643105.tif 000059
【０２１２】
Ａ．  ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
ジクロロメタン６mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２３３mg、１．００mmol）の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン０．５２mL（３．００mmol）及び２０％ホスゲンの溶液０．５５mLを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ピロリジンを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（２０分で２０→５０％ ヘキサン／酢酸エチル→３０分で１００％）に付して、標記化合物１９５mg（０．５９１mmol、５９％）を得た。
【０２１３】
Ｂ．  ピロリジン−１−カルボン酸［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド
１，２−ジメトキシエタン５mL及び水２．５mL中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン１０５mg（０．４９３mmol）、ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド１９５mg（０．５９１mmol）、炭酸ナトリウム１５７mg（１．４８mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５７mg（０．０４９mmol）の混合物を、マイクロ波を使用して１１０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチル５０mLと水１０mLに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０分で０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物１０４mg（０．３１０mmol、６３％）を得た。
【０２１４】
Ｃ．
ジクロロメタン２ml中のピロリジン−１−カルボン酸［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド（５４mg、０．１６１mmol）の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン８４uL（０．４８３mmol）及び２０％ホスゲンの溶液８８uLを０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ中のメチルアミンの２M溶液０．１１mLを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（２０分で０→５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、生成物１５mg（０．０３８mmol、２４％）を得た。
実施例３６．
【０２１５】
【化２２】
0005643105.tif 000060
【０２１６】
方法Ａ．  ４−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
ジクロロメタン５mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１１７mg（０．５００mmol）及びトリエチルアミン０．１１mL（０．７５mmol）の溶液に、４−メトキシベンジルクロリドを室温で加えた。反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、次に濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０分で０→５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物６８mg（０．１８５mmol、３７％）を得た。
【０２１７】
方法Ｂ．  ４−イソプロポキシ−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
ＤＭＦ ２．５mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１１７mg（０．５００mmol）、トリエチルアミン０．２６mL（１．５mmol）、及び４−イソプロポキシ安息香酸の溶液に、室温でＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ５０mLと水５０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０分で０→３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物１７５mg（０．４４３mmol、８８％）を得た。
【０２１８】
実施例３７．
【０２１９】
【化２３】
0005643105.tif 000061
【０２２０】
Ａ．  ４，４−ジメチル−ペンタ−２−イン−１−オール
ＴＨＦ １０mL中の３，３−ジメチル−１−ブチンの溶液０．５０mL（４．０６mmol）を、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの２．５M溶液０．８１mLを用いて０℃で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温まるにまかせて、室温で５分間撹拌した。この混合物にパラホルムアルデヒド１２２mg（４．０６mmol）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で１７時間撹拌し、次に室温に冷まし、エチルエーテル２０mLと水２０mLに分配した。水層をエチルエーテル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、定量的収率で標記化合物を得た。
【０２２１】
Ｂ．  （４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−カルバミン酸 ２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステル
ジクロロメタン６mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３３８mg、１．４５mmol）の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン１．０mL（５．８mmol）及び２０％ホスゲンの溶液０．９２mLを０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ジクロロメタン６mL中の４，４−ジメチル−ペンタ−２−イン−１−オールの溶液３３８mgを加えた。反応混合物を６４時間加熱還流し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（２０分でヘキサン／酢酸エチル中で０→２０％）に付して、標記化合物１７９mg（０．４８２mmol、３３％）を得た。
【０２２２】
実施例３８．
【０２２３】
【化２４】
0005643105.tif 000062
【０２２４】
Ａ．  ４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニルアミン
ＴＨＦ ５mL中の３，３−ジメチル−１−ブチン０．３１mL（２．５mmol）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの２．５M溶液１．０mLを用いて０℃で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温まるにまかせて、室温で５分間撹拌した。この混合物にＮ−（トリフェニルホスホラニリデン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタンアミン８１９mg（２．００mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液５mL及び濃ＮＨ４ＯＨ溶液６mLを用いて処理し、室温で１時間撹拌し、エチルエーテル２０mLで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨの１M溶液５mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、固体形成がなくなるまで、エーテル中の飽和ＨＣｌの溶液で酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、不純な標記化合物（１８％純粋、不純物はトリフェニルホスフィンオキシドであった。）を粘着性の固体として得た。
【０２２５】
Ｂ．  １−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−３−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ウレア
ジクロロメタン２．４mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２９mg、０．１３mmol）の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン０．１１mL（０．６６mmol）及び２０％ホスゲンの溶液７８uLを０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ジメチル−ペンタ−２−イニルアミン１４０mg（１８％純粋、０．１７mmol）を含有しているフラスコに移した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（３０分でヘキサン／酢酸エチル中で０→５０％）に付して、標記化合物２７mg（７３umol、６０％）を得た。
【０２２６】
実施例３９．
【０２２７】
【化２５】
0005643105.tif 000063
【０２２８】
Ｎ−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−２−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
ＤＭＦ ４mL中の［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸９８mg（０．３７４mmol）、トリエチルアミン０．３１mL（２．２mmol）、及びジメチル−ペンタ−２−イニルアミンmg（１８％純粋、０．３７４mmol）の溶液に、ＢＯＰを室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ ５０mLに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ ５０mLで抽出した。合わせた有機層をブライン５０mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０分で０→５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物６５mg（０．１８mmol、４９％）を得た。
【０２２９】
実施例４０．
【０２３０】
【化２６】
0005643105.tif 000064
【０２３１】
テトラヒドロフラン１５mL中のプロパ−２−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６４６ｇ、４．１６mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／ＥｔＰｈ中の２．０M溶液、４．６mL、９．２mmol）を−７８℃で一度に加えた。橙色の溶液を−７８℃で２時間撹拌し、その時点で濁った黄色の混合物であった。１，１，１−トリフルオロアセトン（０．５mL、５mmol）を一度に加え、黄色の混合物を撹拌し、室温に１７．５時間ゆっくり温めるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）を加え、混合物をエーテル３０mLで抽出した。有機層を水３０mL及び飽和ＮａＣｌ水溶液３０mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、橙色の濁った油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、僅かに不純な（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６８７ｇ（６２％）を黄色の油状物として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０２３２】
実施例４１．
【０２３３】
【化２７】
0005643105.tif 000065
【０２３４】
メタノール１０mL中の（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６８７ｇ、２．５７mmol）の溶液を、メタノール１２mLとアセチルクロリド３mLの予備混合した溶液を用いて処理した。黄色の溶液を５時間撹拌し、次にエーテルで追跡して、明橙色の固体として僅かに不純な５−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ペンタ−３−イン−２−オール塩酸塩０．４３５ｇ（８３％）に濃縮して、それをさらに精製しないで使用した。
【０２３５】
実施例４２．
【０２３６】
【化２８】
0005643105.tif 000066
【０２３７】
ヘキサフルオロイソプロパノール２mL中のメタンスルホン酸 １−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（０．１９４ｇ、０．６１mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチル５mLと１０％ ＮａＯＨ溶液５mLに分配した。有機層を水５mL及び飽和ＮａＣｌ水溶液５mLで順次洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、橙−黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、１−ベンズヒドリル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン０．０５９ｇ（２５％）を無色の油状物として得た。
【０２３８】
実施例４３．
【０２３９】
【化２９】
0005643105.tif 000067
【０２４０】
１−ベンズヒドリル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン（０．３５８ｇ、０．９２０mmol）、１０％ パラジウム担持炭（０．３５１ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．１９ｇ、１８．９mmol）及びメタノール７mLの混合物を、窒素下、密閉管中で６５℃にて３．５時間撹拌し、次に放冷した。混合物をセライト５２１を通して濾過し、エーテル５０mLですすいだ。濾液を、水５０mLずつ用いて３回及び飽和ＮａＣｌ水溶液５０mLで順次洗浄した。次に、合わせた水層を、ジクロロメタン５０mLずつ用いて３回抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、メタノール８mLとアセチルクロリド２mLの予備混合した溶液で処理し、トルエンで追跡し、僅かに不純な３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン塩酸塩０．１４１ｇ（５９％）に濃縮して、それをさらに精製しないで使用した。
【０２４１】
実施例４４．
【０２４２】
【化３０】
0005643105.tif 000068
【０２４３】
ホスゲン（トルエン中の２０％、０．２６mL、０．４９mmol）を、ジクロロメタン４mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（０．０９６ｇ、０．４１１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９mL、１．７mmol）の溶液に０〜５℃で加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にパスツールピペットを介して、上記実施例（０．４１mmol）のように調製した３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン塩酸塩を含有しているフラスコに移した。合計６mLのさらなるジクロロメタンをすすぎ水に使用した。極めて淡黄色の溶液を１８．５時間撹拌した。シリカゲル１０ｇを加え、混合物を白色の粉末に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド０．１１７ｇ（５９％）を無色の油状物として得た。
【０２４４】
実施例４５．
【０２４５】
【化３１】
0005643105.tif 000069
【０２４６】
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−アミン４．５ｇ（２１mmol）、（６−クロロピリジン−３−イル）モルフィリン−４−イル−メタノン５．２９ｇ（２３mmol）及びカリウム tert−ブトキシド４．７６ｇ（４３mmol）をジオキサン２０mlに溶解した。この懸濁液をマイクロ波中で１５０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈した。脱イオン水を加え、塩基性の水相を、１N ＨＣｌ溶液で中和した。過剰量の硫酸ナトリウムを加え、しばらくの間撹拌した。泥状の混合物をセライトのプラグで濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。この残留物を、溶媒である酢酸エチルで１５分間、次にジクロロメタンで２０分間、次にジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで４０分間使用して２００ｇ シリカゲルカラムにより精製した。明褐色の泡状物４．６６ｇを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ（Ｈ＋）＝４０２。
【０２４７】
実施例４６．
【０２４８】
【化３２】
0005643105.tif 000070
【０２４９】
酸４０mg（０．０９mmol）及びジイソプロピルアミンを、ジメチルホルムアミド１mlに溶解した。ＨＡＴＵを加え、一晩撹拌した。すべての反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（収率２０％）９mgを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ（Ｈ＋）＝５４１．２
【０２５０】
実施例４７．
【０２５１】
【化３３】
0005643105.tif 000071
イソシアナート形成。
【０２５２】
ジクロロエタン４mL中の｛４−［６−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン６４３mg、及びジイソプロピルエチルアミン２９０μLの溶液を、ジクロロエタン４mL中のトリホスゲン１９６mg、に３０分かけて室温で撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。十分なジクロロエタンを加えて、総溶液量１０mLを得、アミン類を用いて反応のための０．１５M原液として直ちに使用して所望の尿素を形成した。
【０２５３】
実施例４８．
【０２５４】
【化３４】
0005643105.tif 000072
尿素形成。
上記の原液mLを、ジクロロエタン１．０mL中のシクロヘキシルアミン８６μLの撹拌した溶液に一度に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロエタン２mLで希釈し、水４mLを加え、すべての固体が溶解するまで混合物を加熱した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、熱いうちに濾過した。白色の沈殿物を冷却して形成した。溶媒を真空遠心分離機で除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物２４mgをオフホワイトの固体として得た。
【０２５５】
実施例４９．
【０２５６】
【化３５】
0005643105.tif 000073
【０２５７】
イミダゾピリジンブロミド（０．１４mmol）、アリールボロン酸（０．１４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル（３mL）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１M、１mL）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて３０分間保持した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルに分配し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０mL）中のＬｉＯＨ（０．２８mmol）で処理し、得られた懸濁液を一晩激しく撹拌した。懸濁液を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。
【０２５８】
実施例５０．
【０２５９】
【化３６】
0005643105.tif 000074
【０２６０】
ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、３．６mL）中のイミダゾピリジジンブロミド（０．１６mmol）、アリールボロナート（０．１６mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．００５mmol）、Xphosリガンド（０．０１mmol）、及びＫ３ＰＯ４（０．３２mmol）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、濃Ｈ２ＳＯ４ ２滴でＭｅＯＨ １０mlに溶解し、次に３０分間撹拌した。溶液を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（２０mL）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。
【０２６１】
実施例５１：ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
このアッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同性）及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチン化生成物は、結合ストレプトアビジンセファロースビーズである。全ての結合放射標識生成物を、シンチレーションカウンターにより検出する。
【０２６２】
アッセイしたプレートは、９６ウエルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウエル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：１０〜１００μMの、ＤＭＳＯ中の化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nMのＢｔｋ酵素（Ｈｉｓ標識、全長）、３０μMのペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μMのＡＴＰ（Sigma）、８mMのイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMのグリセロール−２−ホスフェート（Sigma）、２００μMのＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mMのＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mMのＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/mlのＢＳＡ（Sigma）、２mMのＤＴＴ（Sigma）、１μＣｉ３３ＰのＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mMのＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、１％リン酸を有する２M  ＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０２６３】
ＩＣ５０決定は、標準９６ウエルプレートアッセイテンプレートから生成されたデータを利用して、化合物１つあたり１０個のデータポイントから計算する。１つの対照化合物及び７つの非公知のインヒビターをそれぞれのプレートで試験し、それぞれのプレートで２回実施した。典型的には、化合物を、１００μMから始まり３nMで終わる半対数で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。バックグラウンドを、ペプチド基質の不在下でカウントした。総活性を、ペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコールを使用して、Ｂｔｋ阻害を決定した。
１）試料調製：試験化合物をアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスフェート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）により半対数増加率で希釈した。
２）ビーズ調製
ａ）ビーズを５００ｇで遠心分離することにより、すすぐ。
ｂ）ビーズをＰＢＳ及びＥＤＴＡにより再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。 
３）基質を有さない反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）をプレインキュベートし、そして基質と３０℃で１５分間混合する（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）。
４）アッセイを開始するため、１０μLの、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスフェート、ＢＳＡ）中のＢｔｋ及び１０μLの試験化合物をＲＴで１０分間プレインキュベートする。
５）３０μLの、基質を有さない又は有する反応混合物をＢｔｋ及び化合物に加える。
６）５０μLの総アッセイミックスを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）４０μLのアッセイを、フィルタープレート中の１５０μLのビーズスラリーに移して、反応を停止させる。
８）３０分後、フィルタープレートを以下の工程で洗浄する。
ａ．３×２５０μLのＮａＣｌ
ｂ．３×２５０μLの、１％リン酸を含有するＮａＣｌ
ｃ．１×２５０μLのＨ２Ｏ
９）プレートを６５℃で１時間又はＲＴで一晩乾燥する。
１０）５０μLのmicroscint-20を加え、３３Ｐのcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
cpmの生データから活性率を計算する
活性率＝（試料−ｂkg）／（総活性−ｂkg）×１００
１部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性率からＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））） 
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝分、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒル傾斜）
代表的な結果は、表Ｚである。 
【０２６４】
【表３】
0005643105.tif 000075
【０２６５】
実施例５２：Ｂ細胞活性化の阻害−ラモス細胞のＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞反応に対する試験化合物の効果を決定することによって実証する。
【０２６６】
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体での刺激による細胞内カルシウム増加の潜在的なインヒビターの効果を決定する、細胞に基づいた機能的方法である。ラモス細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９６）を、増殖培地（下記に記載されている）において培養した。アッセイの１日前、ラモス細胞を新鮮増殖培地（上記と同じもの）に再懸濁し、組織培養フラスコにおいて０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントし、組織培養フラスコにおいて１μMのＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs、カタログ番号０１１６、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸により調製）を補充した増殖培地で１×１０６／mLの濃度に設定し、３７℃（４％ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外染料を除去するため、細胞を遠心分離（５分間、１０００rpm）で収集し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（下記に記載）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウエルポリ−Ｄ−リシン被覆黒色／透明プレート（BD、カタログ番号３５６６６９２）にウエル１つあたり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を、１００μM〜０．０３μMの多様な濃度範囲（７つの濃度、下記に詳述する）で加え、細胞をＲＴで３０分間インキュベートした。ラモス細胞Ｃａ２＋信号伝達を、１０μg/mLの抗ＩｇＭ（Southern Biotech、カタログ番号２０２０−０１）の添加により刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nMの励起でアルゴンレーザーを用いるＣＣＤカメラを使用した９６ウエルプレートの画像を記録する）により測定した。
【０２６７】
培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen、カタログ番号６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、カタログ番号ＦＰ−１００−０５）を有するＲＰＭＩ１６４０培地；１mMのピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、カタログ番号１１３６０−０７０）。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen、カタログ番号１４１１７５−０７９）、２mMのＣａＣｌ２（Sigmaカタログ番号Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、カタログ番号１５６３０−０８０）、２．５mMのプロベネシド（Sigma、カタログ番号Ｐ−８７６１）、０．１％ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ−７９０６）、１１mMのグルコース（Sigma、カタログ番号Ｇ−７５２８）。
【０２６８】
化合物希釈の詳細：
最大の最終アッセイ濃度の１００μMを達成するために、２４μLの１０mM化合物原液（ＤＭＳＯにより調製）を、５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加える。試験化合物を（Biomek 2000ロボットピペッターを使用して）ＦＬＰＲ緩衝液で希釈して、以下の希釈スキームをもたらす： ビヒクル、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０２６９】
アッセイ及び分析：
カルシウムの細胞内増加は、最大−最小統計（Molecular Devices ＦＬＩＰＲコントロール及び統計エクスポートソフトウエアを使用して、刺激抗体の添加により引き起こされたピークから安静時ベースラインを引き算する）を使用して報告した。ＩＣ５０は、非線形曲線当てはめ（GraphPad Prismソフトウエア）を使用して決定した。
【０２７０】
実施例５３：医薬組成物
【０２７１】
【表４】
0005643105.tif 000076
【０２７２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日投与量のほぼ全てとなる。
【０２７３】
【表５】
0005643105.tif 000077
【０２７４】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥し、適切な錠剤機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）を形成する。
【０２７５】
【表６】
0005643105.tif 000078
【０２７６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２７７】
【表７】
0005643105.tif 000079
【０２７８】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量までにし、０．２ミクロン膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２７９】
【表８】
0005643105.tif 000080
【０２８０】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２８１】
【表９】
0005643105.tif 000081
【０２８２】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、例示及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施できることが当業者には明白である。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関連して決定されるべきではなく、むしろ以下の添付の請求項に関連して、そのような特許請求の権利が付与された均等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０２８３】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願書及び出版物は、まるでそれぞれ個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に意味するのと同じ程度に全ての目的において、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。