(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（II）：
【化１】
0005466147.tif 000023
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であり；
ＳＰは、−フェニル−Ｏ−Ｃ１アルキル又は−フェニル−Ｏ−Ｃ３アルキルであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１〜７の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、シアノ、ハロ及びヒドロキシからなる群から独立に選択され、Ｒ４及びＲ５は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり；
Ｒ６は、水素、アルキル又は置換されたアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル又は置換されたシクロアルキルであり；そして
Ｒ８は、アルキル又は置換されたアルキルである］
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、Ｒ７がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
構造式：
【化２】
0005466147.tif 000024
［式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；ＳＰ１は−Ｃ１アルキル又は−Ｃ３アルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
経口、経粘膜、経直腸、非経口、経皮、又は皮下投与用のものである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
統合失調症を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
双極性障害を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
鬱病を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性躁病を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリノン誘導体の組成物、キノリノン誘導体の合成、及びキノリノン誘導体の使用方法に関する。より詳細には、本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病のような関連の精神病の薬理的治療に有用であるキノリノン系化合物の合成、組成物及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神病性障害を治療するのに用いられる医薬品は抗精神病薬と呼ばれる。定型の抗精神病薬（従来型抗精神病薬と呼ばれることもある）は第一世代抗精神病薬物の群であり、統合失調症を含めた精神病を治療するのに用いられる。定型の抗精神病薬としては、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標））、フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標））、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標））、チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標））、トリフルオロペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標））、ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標））、及びチオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標））が挙げられる。１９９０年代に導入された第二世代抗精神病薬は非定型抗精神病薬と呼ばれる。第一世代抗精神病薬に比較すると、非定型抗精神病薬は、幻覚や妄想のような陽性症状を軽減するのに同じように効果があるが、感情鈍磨、引きこもり、感情低下等のような統合失調症の陰性症状を緩和するのには定型の抗精神病薬よりも優れていると思われる。現時点において臨床使用にある非定型抗精神病薬としては、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標））、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標））、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））、及びジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【０００３】
非定型抗精神病薬は、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び遅発性異常運動症（ＴＤ）を引き起こす傾向が定型抗精神病薬よりも低い。非定型抗精神病薬に伴うさらなる効果としては、陰性症状のより優れた治療、より良好なコンプライアンス、認知機能障害に対する効果の可能性、及びより低い再発率が挙げられる。非定型抗精神病薬の群の中では、しかしながら、効果と副作用のいずれにおいても差が存在する。クロザピンはＥＰＳを引き起こすことはなく、今日までにヒトで使用された他のすべての抗精神病薬よりも明らかにより効果がある。しかしながら、この薬物には副作用があること及び一部の国では顆粒球減少症についての継続した医学的監視が必要であることから、この薬物は、生活を激変させる薬物となっている。このことは、その使用を著しく限定されたものにしている。有効性データが最も大量にある他の非定型抗精神病薬はリスペリドン及びオランザピンである。今日ではこれらの薬物は最も広く使われている第一選択の抗精神病薬である。このことは、これらの薬物は定型の薬物よりも臨床的により効果があること、及びクロザピンよりも使用がずっと容易であることから、もっともなことである。しかしながら、リスペリドン及びオランザピンはいずれも、副作用により限定的なものとなっている。リスペリドンは、プロラクチンの上昇、用量依存ＥＰＳ及びある程度の体重増加を引き起こす。オランザピンの使用には、脂質及びグルコース異常に加えて、はるかにより大きい体重増加が伴う。クエチアピン及びジプラシドンはリスペリドン及びオランザピンのより安全な代替薬であり得るが、これらの薬物は、他の非定型抗精神病薬と同じくらいに臨床的に効果があるようには思えない。アリピプラゾールは、２００２年１１月にＦＤＡによって統合失調症の治療用に認可された新世代の非定型抗精神病薬物（Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｃ．らの特許文献１；Ｔｓｕｊｉｍｏｒｉ，Ｈ．らの特許文献２；Ｓａｌａｍａ，Ｐ．らの特許文献３；Ｗｉｋｓｔｏｒｍ，Ｈ．らの特許文献４）の一つである。これは、急性躁病並びに双極性障害に伴う混合型エピソードの治療用に、２００５年３月に認可された。治療応答、有効性及び許容性に関しては、アリピプラゾールは、他の非定型抗精神病薬とは大きくは異ならない。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、さまざまな精神病態の理由で小児及び青年にますます使われている。非定型抗精神病薬が処方される病態としては、双極性障害、心因性鬱病、統合失調症、広汎性発達障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、及び行為障害が挙げられる。非定型抗精神病薬は、症状に応じて、発作的激怒、不眠症、及び食欲不振を治療するのにも使われる。若い患者は、非定型抗精神病薬の治療に伴う副作用のリスクがより高いと思われる。
【０００５】
一般には、非定型抗精神病薬は、鎮静、静座不能、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）、神経悪性症候群、及び遅発性異常運動症を含め、定型の抗精神病薬の副作用の多くを共有しているが、この薬での長い経験から、代謝症候群及びＱＴｃ間隔延長のような、新規なリスクが考慮されなければならないことが明らかになっている。ＱＴｃ間隔延長は、致命的なトルサード・ド・ポアント（ＴｄＰ：Torsades de Pointes；多形性心室頻拍）の心臓不整脈を生じるという障害の可能性があることが知られている。体重増加、脂質異常、さらには真正糖尿病のような薬物誘発有害代謝作用は、さまざまな疾病障害の主なリスク因子となっていることが明らかにされており、これが、非定型抗精神病薬で治療した精神病患者における羅病率及び死亡率の増加の一部の原因となっているのかもしれない。
【０００６】
標的外薬理作用及び薬物対薬物相互作用が、非定型抗精神病薬に伴う多くの有害副作用の、主な原因である。統合失調症及び関連の精神病性障害の治療に現時点で使われているすべての非定型抗精神病薬物の治療標的選択性はよくない。例えば、最も多く処方されている非定型抗精神病薬の一つであるオランザピン、及び最も効果がある非定型抗精神病薬物であるクロザピンは、１３以上の受容体、例えばドーパミン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）、セロトニン（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７）、アドレナリン（アルファ１及びアルファ２）、ヒスタミン（Ｈ１）、ムスカリン（Ｍ１）、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）受容体に対して有意な活性があることが報告されている（非特許文献１）。同様に、リスペリドン及びアリピプラゾールのような他のＦＤＡ認可非定型抗精神病薬も、上記した受容体の１０以上に対して有意な活性があることが報告されている。現時点での研究では、ドーパミン（Ｄ２）及びセロトニン（５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ａ）受容体に対して活性を呈する化合物は、目標とする抗精神病作用を有している可能性があること（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）が示唆されているが、セロトニン（５ＨＴ２Ｃ）、ヒスタミン（Ｈ１）、及びアドレナリン（アルファ１）のような他の受容体に対して活性を呈する化合物は、心臓不整脈等の有害副作用を引き起こす可能性があることが示唆されている。
【０００７】
アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン及びクロザピンのような最も広く使われている非定型抗精神病薬は、標的選択性がよくないことに加えて、体内でチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ  ４５０）仲介肝代謝を受けることが知られている（非特許文献５）。肝代謝は、ある与えられた薬物が、臨床的に有意な薬理動態的薬物相互作用に含まれるかどうかについての可能性の重要な有意な決定因子でもある。研究によれば、アリピプラゾールはＣＹＰ  ４５０イソ酵素３Ａ４及び２Ｄ６によって代謝され、クロザピン及びオランザピンは主にＣＹＰ１Ａ２によって代謝され、リスペリドンはＣＹＰ  ２Ｄ６によって代謝されることが示唆されている。ＣＹＰイソ酵素については患者間において際立った多型があり、この多型は、このような非定型抗精神病薬の血漿濃度を実質的に増大させることが明らかにされている。例えば、白色人種人口のおよそ１０％はＣＹＰ２Ｄ６イソ酵素がない。一般病院の患者、老人患者、老人精神病患者及び精神病患者は、一般人口の患者と比較すると、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される少なくとも１種の薬物でより頻繁に治療される。精神病患者、老人精神病患者及び老人患者の、およそ５０％は、彼等がもっている精神病性適応症以外のために、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される少なくとも１種の薬物を摂取している（非特許文献６）。つまり、非定型抗精神病薬物の代謝を担っている特定のＣＹＰイソ酵素がないプア・メタボライザー（poor metabolizer）は、特に、有害な薬物相互作用に曝され得る。
【０００８】
現時点で臨床使用にある非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、及びジプラシドン）は、統合失調症をもつ人々の治療で有意な進展を示しているものの、安全性プロファイルが改善された新規な向精神性薬物に対してはニーズが存在する。
【０００９】
したがって、好ましくは体内で非ＣＹＰ仲介代謝を有意に受ける、及び／又は現時点で利用可能な治療薬よりも治療標的選択性が改善された新規な非定型抗精神病薬の開発は、統合失調症並びに関連の精神病性障害を治療するための、効果的でより安全な医薬をもたらすことだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３０４４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０６３１６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０９９１５２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０６４３９３号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Miyamoto et al., Molecular Psychiatry, 2005, 10, 79
【非特許文献２】Snyder, S. H., Nature 2008, 452, 38-39
【非特許文献３】Di Pietro, N. C., Seamans, J. K., Pharmacopsychitry 2007, 40(S1), S27-S33
【非特許文献４】Stark, A. D. et al., Psychopharmacology 2007, 190, 373-382
【非特許文献５】Conley, R. R. and Kelly, D. L. Psychopharmacol Bull. 2007, 40(1), 77-97
【非特許文献６】Mulder H. et al. Ann Pharmacother. 2007, 41(3), 408-13
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、キノリノン誘導体である化合物、該化合物の合成、該化合物を用いた組成物、さらには統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病のような関連の精神病を治療するための該化合物の使用方法を提供する。本発明は、そのようなキノリノン化合物の合成方法を提供する。本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病のような関連の精神病を治療するための、キノリノン系非定型抗精神病薬の使用方法、及びキノリノン系非定型抗精神病薬の組成物を提供する。
【００１３】
本発明の主題である化合物は、統合失調症の治療に特に効果がありまたより安全である次世代型の新規な非定型抗精神病薬をもたらすものである。本発明の化合物は、そのきわめて望ましい代謝プロファイル、薬理動態プロファイル及び薬理生理プロファイルの点で有利である。本発明の化合物は、
１）ドパミンＤ２受容体に対して親和性を呈するよう；
２）セロトニン５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性を呈するよう；
３）ヒト体内で非酸化的又は非ＣＹＰ酵素仲介代謝を有意に受けるよう；
４）ヒト体内でエステラーゼ及び／又はペプチダーゼのような加水分解酵素によって有意に代謝されるよう；
５）治療薬として不活性又は最低活性の代謝産物を生成するよう；
設計されている。
【００１４】
本発明の主題である化合物における非チトクロームＰ４５０酵素仲介代謝及び治療薬として不活性又は最低活性の代謝産物のような特徴は、薬物−薬物相互作用由来の有害副作用を軽減し得る。したがって、このような特徴があるので、本発明の化合物は、慢性疾患、例えば、慢性疼痛、糖尿病、心血管疾患、痴呆、及び喘息のために複数の薬物治療にあって、肝臓及び腎臓の機能がよくない患者も含めたヒトにおける統合失調症の治療により効果がありまたより安全である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１つの態様で、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
0005466147.tif 000002
【００１６】
［式中、
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎは、１〜７の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、又はスルホンアミドであるように独立に選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員の環を形成していることもあり、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される化合物（但し、この化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つに直接又はスペーサーを介して共役もしくは挿入されたソフト部分構造を含む）を含むキノリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病のような関連の精神病を治療するのに有用であるキノリノン誘導体の合成、その組成物及びそれを用いる方法に関するものである。本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害、及び鬱病のような関連の精神病を薬理的治療するための化合物、組成物及び方法を提供するものである。
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲も含めたこの出願で使われている以下の用語は、後に記載される定義を有する。注意すべきこととして、本明細書及び添付の特許請求の範囲中で使われる場合、文脈がそうでないと明確に表わしていない限り、単数形には複数形も含まれる。標準的な化学用語の定義については、Carey and Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols. A and B, Plenum Press, New Yorkを含めた、参考書物に見出すことができる。本発明の実施には、そうでないと記載されていない限り、当技術分野の技術範囲内にある、通常の質量分光分析、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ手法及び薬理学の手法が用いられるものとする。本明細書に記載されている組成物及び製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に記載されている薬学的に許容される賦形剤及び塩を用いて実施され得る。
【００１９】
「本発明の化合物」とは、本明細書に開示されている構造式（Ｉ）〜（Ｘ）によって包含される化合物を言う。本発明の化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって識別され得る。化学構造と化学名が対立する場合は、化学構造が、その化合物の素性を決定するものとする。本発明の化合物は１又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオ異性体として存在し得る。したがって、本明細書に図示されている化学構造体には、立体異性的に純粋な形（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋又はジアステレオ異性的に純粋）並びにエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物を含めて、図示されている化合物のあらゆる考えられるエナンチオマー及び立体異性体が包含される。エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、当業者にはよく知られている分離手法又はキラル合成手法を用いてその要素成分エナンチオマー又は立体異性体に分割され得る。本発明の化合物は、エノール形、ケト形及びこれらの混合物を含めたいくつかの互変異性形でも存在し得る。したがって、本発明に図示されている化学構造体には、図示されている化合物のあらゆる考えられる互変異性形が包含される。本発明の化合物には、１又は複数個の原子が、自然界に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、限定するものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。さらに、理解しておくべきこととして、本発明の化合物の部分構造体が図示されているところでは、腕木の線記号は、分子の残部へのその部分構造体の結合の点を示している。
【００２０】
「本発明の組成物」とは、少なくとも１種の本発明の化合物と、該化合物と一緒に患者に投与される薬学的に許容されるビヒクルとを指す。患者に投与される場合、本発明の化合物は、単離された形態で投与されるが、これは、合成有機反応混合物からは分離されていることを意味する。
【００２１】
「アルキル」とは、親アルカン、アルケン又はアルキンの単体炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される飽和もしくは不飽和、分枝、直鎖又は環状一価炭化水素基を言う。典型的なアルキル基としては、限定するものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１イル、シクロプロパ−２−エン−１イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のようなプロピル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１、３−ジエン−１−イル、ブタ−１、３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のようなブチル類が挙げられる。
【００２２】
用語「アルキル」は、特に、任意の飽和の度数又は程度を有する基、すなわち、もっぱら一重炭素−炭素結合を有する基、１又は複数の二重炭素−炭素結合を有する基、１又は複数の三重炭素−炭素結合を有する基、及び一重、二重並びに三重炭素−炭素結合の混合物を有する基を含むものとする。特定の飽和の程度が意図されているところでは、表現句「アルカニル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」が使われる。好ましくは、アルキル基は、１から２０個まで（より好ましくは１から１０個まで）の炭素原子を含む。
【００２３】
「アルカニル」とは、親アルカンの単体炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される飽和分枝、直鎖又は環状アルキル基を言う。典型的なアルカニル基としては、限定するものではないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のようなプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のようなブタニル等が挙げられる。
【００２４】
「アルケニル」とは、親アルケンの単体炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖又は環状アルキル基を言う。この基は、その二重結合に関してシス又はトランス配置にあり得る。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル類；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチ−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のようなブテニル類が挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」とは、親アルキンの単体炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖又は環状アルキル基を言う。典型的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のようなプロピニル類；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のようなブチニル類が挙げられる。
【００２６】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’［ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００２８】
「アシルアルキルオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’［ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００２９】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’［ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００３０】
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’［ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００３１】
「アシルアミノ」とは、本発明に定義されている「アミド」を言う。
【００３２】
「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているアルキル、又はシクロアルキル基を表わし、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を意味する。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００３３】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているアルキル、又はシクロアルキル基を表わし、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ［ここで、アルコキシは、本明細書に定義されているとおりである］を言う。
【００３５】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アルコキシ［ここで、アルコキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００３６】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アルコキシ［ここで、アルコキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００３７】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ［ここで、Ｒは、アルキル、又はシクロアルキル基であり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
【００３８】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、アルキル、又はシクロアルキル基であり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００３９】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ［ここで、Ｒは、アルキル又はシクロアルキル基であり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
【００４０】
「アミドもしくはアシルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’［ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、ホルミルアミノアセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００４１】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を言う。
【００４２】
「アリール」とは、親芳香族環系の単体炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価芳香族炭化水素基を言う。典型的なアリール基としては、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フッ素、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が挙げられる。好ましくは、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは、６〜１２個の炭素原子を含む。
【００４３】
「アリールアルキル」とは、非環式アルキルであって、炭素原子（典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリール基で置き換えられている非環式アルキルを言う。典型的なアリール基としては、限定するものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。特定のアルキル部分構造が意図されているところでは、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルが使われる。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分構造が（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分構造が（Ｃ６〜Ｃ２０）であるもの、より好ましくは、アリールアルキル基が（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであるもの、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分構造が（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分構造が（Ｃ６〜Ｃ１２）であるものである。
【００４４】
「アリールアルコキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基［ここで、アリールアルキルは、本明細書に定義されているとおりであり、これは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００４５】
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」とは、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシ［ここで、アリールアルコキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００４６】
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシ［ここで、アリールアルコキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が挙げられる。
【００４７】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール［ここで、アリールは、本明細書に定義されており、これは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００４８】
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」とは、基−ＯＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ［ここで、アリールオキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が挙げられる。
【００４９】
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＣＲ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ［ここで、アリールオキシは、本明細書に定義されているとおりである。同様に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が挙げられる。
【００５０】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ［ここで、各Ｒ基は、独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００５１】
「カルバマート」とは、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’［ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルカルバマート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）、エチルカルバマート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、ベンジルカルバマート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が挙げられる。
【００５２】
「カルボナート」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルカルボナート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルカルボナート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルカルボナート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルカルボナート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が挙げられる。
【００５３】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００５４】
「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、置換又は非置換の環状アルキル基を言う。特定の飽和の程度が意図されているところでは、名称「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」が使われる。典型的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が挙げられる。好ましい実施形態においては、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００５６】
「シクロヘテロアルキル」とは、飽和もしくは不飽和環状アルキル基であって、１又は複数個の炭素原子（及び関連の水素原子）が独立して同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられている基を言う。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子としては、限定するものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が挙げられる。特定の飽和の程度が意図されているところでは、名称「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアルケニル」が使われる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、限定するものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が挙げられる。
【００５７】
「シクロヘテロアルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているシクロヘテロアルキルであり、これは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００５８】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ’［ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、アルキル又はシクロアルキル基を表わし、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を意味する。典型的な例としては、限定するものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ等が挙げられる。
【００５９】
「薬物から誘導された」とは、そのような薬物に構造的に関係しているフラグメントを言う。フラグメントの構造は、ヘテロ原子（Ｎ又はＯ）に結合された水素が別の基（典型的には、プロ部分構造（promoiety））への共有結合で置き換えられていること以外はその薬物のものと同じである。薬物が、カルボン酸、ホスホン酸又はリン酸の塩形態である場合は、そのような薬物から誘導される対応する構造体フラグメントは、プロトン化された酸形態から誘導されているとみなされることに注意されたい。
【００６０】
「薬物」とは、患者又は哺乳動物に有効量で投与された場合に治療及び／又は予防及び／又は診断利用能を呈する化合物を言う。
【００６１】
「エステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アリール、置換された  アリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。典型的な例としては、限定するものではないが、メチルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が挙げられる。
【００６２】
「エーテル」とは、基−ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００６３】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００６４】
「ヘテロアルコキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアルキル基［ここで、ヘテロアルキルは、本明細書に定義されているとおりであり、これは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００６５】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル及びアルキニル基であって、その炭素原子（及び関連の水素原子）の１又は複数個がそれぞれ独立に同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられている基を言う。典型的なヘテロ原子基としては、限定するものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＳ−、−ＮＲ’−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−，−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等が挙げられる［式中、Ｒ’は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール又は置換されたアリールであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］。
【００６６】
「ヘテロアリール」とは、親へテロ原子環系の単体原子から１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価へテロ芳香族基を言う。典型的なヘテロアリール基としては、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるものである。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているヘテロアリールであり、これは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００６８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子）に結合されている水素原子のうちの１つがヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を言う。特定のアルキル部分構造が意図されているところでは、名称ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルが使われる。好ましくは、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０炭素員ヘテロアリールアルキル、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分構造が１〜１０員であり、ヘテロアリール部分構造が５〜２０員のヘテロアリールであるもの、より好ましくは、６〜２０員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分構造が１〜８員であり、ヘテロアリール部分構造が５〜１２員のヘテロアリールであるもの。
【００６９】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを意味する。
【００７０】
「オキソ」とは、二価基＝Ｏを意味する。
【００７１】
用語「患者」には、本明細書中で使われる場合、哺乳動物並びに非哺乳動物が包含される。哺乳動物の例としては、限定するものではないが、哺乳動物の類に属するあらゆる構成員、すなわち、ヒト、チンパンジーのような非ヒト霊長類、さらには他の類人猿及び猿の種；農場家畜、例えば、牛、馬、羊、山羊、豚；屋内動物、例えば、兎、犬、及び猫；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類動物を含めた実験動物等が挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定するものではないが、鳥、魚等が挙げられる。この用語には、特定の齢又は性は意味されていない。
【００７２】
「薬学的に許容される」とは、動物で、さらにはより特定的にはヒトで使用することが、連邦又は州政府の規制当局によって認可されている又は認可可能であること、又は米国薬局方又は他の公に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望薬理活性を保持している、本発明の化合物の塩を言う。そのような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、三メチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられたときに形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位しているときに形成される塩が挙げられる。
【００７４】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に投与される希釈剤、補佐剤、賦形剤又は担体を言う。
【００７５】
「ホスファート」とは、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）［ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００７６】
「ホスホナート」とは、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）［ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００７７】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害の獲得リスクの低減を言う（すなわち、疾患に曝された又は罹り易くされたかも知れないがまだその疾患の症状を経験又は呈示していない患者においてその疾患の臨床症状の少なくとも１つが進展しないようにすること）。
【００７８】
「プロドラッグ」とは、薬物分子の誘導体であり、これは、その活性薬物を放出するための体内での変換を必要とする。プロドラッグは、多くの場合、（必ずではないが）親薬物に変換されるまでは薬理的に不活性である。
【００７９】
「プロ部分構造（promoiety）」とは、保護基の一形態であり、これは、薬物分子内の官能性基をマスクするのに使われると、その薬物をプロドラッグに変換する。典型的には、プロ部分構造は、インビボ酵素的もしくは非酵素的手段によって開裂される結合を介して薬物に取り付けられるものである。
【００８０】
「保護基」とは、分子中の反応性基に取り付けられるとその反応性をマスク、低減又は防護する原子集団を言う。保護基の例は、Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)、及びHarrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアシル化か又はアルキル化されるもの例えばベンジル、さらにはトリアルキルシリル及びアリルエーテルが挙げられる。
【００８１】
「ラセミ化合物」とは、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を言う。
【００８２】
「ソフト部分構造」とは、本発明による化合物に組み込まれ得る加水分解可能結合を含有している部分構造を言い、そのようなものとしては、限定するものではないが、アミド（−ＮＨＣ（Ｏ）−）、エステル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、カルボナート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、ホスファート（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、スルファート（−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｏ−）、カルバマートつまりウレタン（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）、グリコシドや、加水分解酵素によって開裂され得る他の結合が挙げられる。グリコシド部分構造は、糖基がそのアノマー炭素を通して別の基に酸素を介して（Ｏ−グリコシド結合として）又はイオウを介して（Ｓ−グリコシド結合として）共役することによって形成される。
【００８３】
「スペーサー」とは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル及びヘテロアリール基を言い、これは、場合により、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルッキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールロキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、スルホンアミドによって置換されており、及び／又はアルキルのケースでは、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ５１）のうちの１つ以上によって場合により中断されている。Ｒ５１は、Ｈ、低級アルキル、さらには置換された低級アルキルであり得る。
【００８４】
「置換された」とは、基中の１個以上の水素原子がそれぞれ独立して同じ又は異なる置換基によって置き換えられている基のことを言う。典型的な置換基としては、限定するものではないが、−Ｘ、−Ｒ５４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ５４Ｒ５５、＝ＮＲ５４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ３１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ３１）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５４、−ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５６Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５７Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５、及び−Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５が挙げられる［ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；各Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８であるか又は場合によりＲ５８及びＲ５９は、それらのいずれもが結合されている原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成しており；Ｒ５８及びＲ５９は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルである］。
【００８５】
「スルファート」とは、基−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００８６】
「スルホンアミド」とは、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’［ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよく、又は、場合によってはＲ’及びＲ’’は、それらのいずれもが結合されている原子と一緒にシクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成している］を言う。代表的な例としては、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−（ＮＲ’’’）−ピペラジニル又はイミダゾリル基が挙げられ、これらの基は、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい。Ｒ’’’は、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００８７】
「スルホナート」とは、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００８８】
「チオ」とは、基−ＳＨを意味する。
【００８９】
「チオエーテル」とは、基−ＳＲ［ここで、Ｒは、本明細書に定義されているアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは、本明細書に定義されている１又は複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい］を言う。
【００９０】
任意の疾患又は障害についての「治療する」又は「治療」とは、一実施形態においては、その疾患又は障害が改善されること（すなわち、その疾患又はそれの少なくとも１つの臨床症状の進展が停止又は低減すること）を言う。別の実施形態では「治療する」又は「治療」とは、患者が認識できないかも知れない少なくとも１つの物理パラメーターが改善されることを言う。なお別の実施形態においては、「治療する」又は「治療」とは、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメーターの安定化）、又はこれらの両者によって疾患又は障害を抑制することを言う。なお別の実施形態においては、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の始まりを遅延させることを言う。
【００９１】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与された場合、そのような疾患の治療に効果を及ぼすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、その疾患及びその重症度、さらには治療されるべき患者の年齢、体重ほかに応じて変わるものであり、当業者によって不要な実験を行うことなく決定され得るものである。
【００９２】
次に本発明の好ましい実施形態についての説明を詳細に行う。本発明を好ましい実施形態との関連で説明するが、本発明をそのような好ましい実施形態に限定しようとするものではないことは理解されるだろう。逆に、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の精神及び範囲の中に包含され得る代替形態、改変形態、及び等価形態を網羅することが意図されている。
【００９３】
本発明の化合物
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化２】
0005466147.tif 000003
【００９４】
［式中、
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように独立に選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員の環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される化合物（但し、本発明の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つに直接又はスペーサーを介して共役もしくは挿入されたソフト部分構造を含む）又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、キノリノン系の抗精神病薬剤を提供するものである。
【００９５】
本発明の１つの態様で、構造式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が記載される：
【化３】
0005466147.tif 000004
【００９６】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され；Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ８と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成しており；
Ｒ８は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ７と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成している］。
【００９７】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005466147.tif 000005
【００９８】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され；Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ８と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成しており；
Ｒ８は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ７と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成している］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００９９】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＩＶ）：
【化５】
0005466147.tif 000006
【０１００】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され；Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ８と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成しており；
Ｒ８は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ７と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成している］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１０１】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（Ｖ）：
【化６】
0005466147.tif 000007
【０１０２】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることもあり；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され；Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ８と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成しており；
Ｒ８は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ７と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成している］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１０３】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＶＩ）：
【化７】
0005466147.tif 000008
【０１０４】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され；Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ８と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成しており；
Ｒ８は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく；又は、Ｒ７と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい５もしくは６員ラクトン及びラクタムを形成している］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１０５】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＶＩＩ）：
【化８】
0005466147.tif 000009
【０１０６】
［式中、
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１０７】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005466147.tif 000010
【０１０８】
［式中、
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１０９】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（ＩＸ）：
【化１０】
0005466147.tif 000011
【０１１０】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ８であることがあり；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１１１】
本発明の別の態様では、化合物は、構造式（Ｘ）：
【化１１】
0005466147.tif 000012
【０１１２】
［式中、
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であるように選択され、ｎ＝１〜７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され；場合によっては、Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素上に存在していることがあり；場合によってはＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい５もしくは６員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０１１３】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、以下の特徴又は特性の１つ以上を有し得る：
（ａ）本発明の化合物は、ドパミンＤ２受容体に対して親和性を有し得る；
（ｂ）本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対して親和性を有し得る；
（ｃ）本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性を有し得る；
（ｄ）本発明による化合物は、加水分解酵素によって非酸化的に開裂され得る少なくとも１つの加水分解可能結合を含有している；
（ｅ）この化合物の一次代謝産物は非酸化的代謝経路から生じる；
（ｆ）この一次代謝産物は、親薬物の電気的生理特性に関係なく、血漿中親化合物の通常治療濃度では無視できる程度のＨＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子）カリウムチャネルにおける阻害活性を有する（例えば、ＨＥＲＧカリウムチャネルにおける活性が観測される前は、この代謝産物の濃度は、親化合物の通常治療濃度よりも少なくとも５倍高いはずである）；
（ｇ）他の薬物と共投与された場合、本発明の化合物、並びにその代謝産物は、代謝性薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）の発生を引き起こさない、又はそれが減少している；
（ｈ）単独で投与された場合、本発明の化合物、並びにその代謝産物は、実質的に肝機能検査（ＬＦＴ）値を上昇させない；
（ｉ）この化合物の経口バイオアベイラビリティは、標準的薬理生理性経口製剤を用いた経口投与と整合性が取れたものであるが、この化合物、並びにその組成物は、時間に関して一定及び制御可能な血液濃度をもたらすいずれの送達システムを用いても投与され得る。
【０１１４】
１つの態様では、本発明は、上記で確認された特徴又は特性のうちの任意の２つ以上を有する化合物を提供する。別の態様では、本発明は、上記で確認された特徴又は特性のうちの任意の３つ以上を有する化合物を提供する。なお別の態様では、この化合物、並びにその組成物は、上記で確認された特徴又は特性のうちの４〜７つの任意の組み合わせを有する。好ましくは、本発明の化合物は、９つの特徴又は特性の全部を有する。
【０１１５】
好ましくは、本発明化合物の一次代謝産物は、親薬物の電気的生理特性に関係なく、血漿中その薬物の通常治療濃度では無視できる程度のＨＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を有する。言い換えると、ＨＥＲＧカリウムチャネルにおける活性が観測される前は、この代謝産物の濃度は、親化合物の通常治療濃度よりも少なくとも５倍高くあり得る。好ましくは、ＨＥＲＧカリウムチャネルにおける活性が観測される前は、この代謝産物の濃度は、親化合物の通常治療濃度よりも少なくとも１０倍高くあり得る。
【０１１６】
本発明による化合物は、その構造体中に工作された加水分解可能結合を経由して内生の加水分解酵素によって主に代謝される。この代謝経路から生じる一次代謝産物は水溶性であり、他の医薬（薬物）と共投与された場合、ＤＤＩの発生がまったくない、又は低減された発生を示す。本発明に従って化合物中に組み込まれ得る加水分解可能な結合の非限定的な例としては、アミド、エステル、カルバマート、カルボナート、ホスファート、スルファート、尿素、グリコシドや、加水分解酵素によって開裂され得る他の結合が挙げられる。
【０１１７】
本明細書に開示されている化合物のさらなる改変は当業者によって容易になされ得る。つまり、例示された化合物の類似体及び塩は、本発明主題の範囲内にある。本発明主題の化合物についての知識があれば、当業者なら、公知の手法を用いて、入手可能な基剤からそのような化合物を合成することができる。用語「類似体」とは、本出願で使われる場合、実質的に別の化合物と同じであるが、例えば、さらなる側基を加えることによって改変されている可能性がある化合物を言う。本出願で使われる用語「類似体」は、実質的に別の化合物と同じであるが、化合物のいくつかの箇所において原子又は分子置換がある化合物を言う場合もある。
【０１１８】
本発明の主題は、さらに、エナンチオ異性体として単離された化合物、及びその化合物を含む組成物にも関する。本発明の化合物のうちの単離されたエナンチオ異性体は、もう１つのものを実質的に含まない（すなわち、エナンチオ異性体過剰にある）。言い換えると、この化合物の「Ｒ」体は、この化合物の「Ｓ」体を実質的に含まない、つまり「Ｓ」体のエナンチオ異性体過剰にある。反対に、この化合物の「Ｓ」体は、この化合物の「Ｒ」体を実質的に含まない、つまり、「Ｒ」体のエナンチオ異性体過剰にある。本発明の一実施形態においては、単離されたエナンチオ異性体化合物は、少なくとも約８０％エナンチオ異性体過剰である。つまり、例えば、この化合物は、少なくとも約９０％エナンチオ異性体過剰、好ましくは少なくとも約９５％エナンチオ異性体過剰、より好ましくは少なくとも約９７％エナンチオ異性体過剰、又はさらにもっと好ましくは、少なくとも９９％又は９９％よりも多いエナンチオ異性体過剰である。
【０１１９】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜９に図示されている合成方法により得られ得る。当業者なら、本発明の化合物への好ましい合成ルートは、式（Ｉ）〜（Ｘ）で表されるキノリノンにソフト部分構造を結合させる又は組み込むことからなるものであることを解るであろう。いくつかの方法が、キノリノン誘導体の合成の技術分野では記載されている（例えば、Ｒａｊｅｎｄｒａｎ，Ｃ．らの国際公開第２００６／０３８２２０号パンフレット、Ｃｈａｖａ，Ｓ．らの国際公開第２００６／０３０４４６号パンフレット、Ｐａｕｌ，Ｓ．らの国際公開第２００４／０９９１５２号パンフレット、Oshiro, Y. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 658-667を参照されたい）。インダノンの合成の技術分野では、当業者なら容易に利用できる他の方法が知られている。スペーサーに結合されたソフト部分構造は市販されており、また確立された手法（例えば、Green et al., "Protective Groupes in Organic Chemistry,"(Wiley , 4th ed., 2006)；Harrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods," vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)；"Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany；Feiser et al, "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-45, Karger, 1991; March , Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 4th ed., 1991；Larock "Comprehensive Organic Transformations," Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999；Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, 1st ed., 1995を参照されたい）によっても調製され得る。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物及びその中間体を調製するのに有用な出発物質は市販されているか又は周知の合成方法によっても調製され得る。本明細書に記載されているキノリノンの他の合成方法は、当該技術分野で記載されているか、又は上記に提供されている参考文献を鑑みると当業者には容易に明らかなものであり、それらを用いることにより本発明の化合物は合成され得る。したがって、本明細書のスキームに提供されている方法は、理解のためというよりむしろ例示のためである。
【０１２１】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリノン誘導体をスキーム１に記載されている１つの方法で調製した。出発ビルディングブロック７−（ヒドロキシル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。マイルドな塩基である炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）／無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下におよそ７０℃にてキノリノン１を１，４−ジブロモブタンで処理し、対応するアルキル化されたキノリノン３を７０％超の収率で得た。このキノリノン３を、市販の（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンヒドロクロリド４とジイソプロピルエチルアミン（ジエア）／アセトニトリルの存在下におよそ６０℃にて１２時間反応させて、キノリノン５を良好な収率で得た。メトキシフェニル置換キノリノン５を塩化アルミニウムでエタンチオール／ジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下に処理し、対応するキノリノン６を得た。得られたキノリノンを、末端エステル基７を有する適切なアルキルハライドで炭酸セシウム／ＤＭＦを用いた標準的なアルキル化条件下にておよそ７０℃でさらに処理し、エステル基を有する対応するキノリノン８をほぼ定量の収率で得た。一般構造７を含む末端エステル基を有するアルキルハライドは市販供給元から購入したか、又は文献で入手可能な周知の方法により調製した。末端エステル基７ａ〜ｅを有するアルキルハライドの５つの例をスキーム１に示す。キノリノン８を室温にて塩化水素（ＨＣｌ）／ＤＣＭの２Ｍエーテル溶液で処理することによってキノリノン８のヒドロクロリド塩９を良好な収率で調製した。
【０１２２】
スキーム１
【化１２】
0005466147.tif 000013
【０１２３】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリノン誘導体をスキーム２に記載されている別の方法で調製した。出発２−ヒドロキシフェニル置換ピペラジン１０をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ピペラジン１０を６０℃にてジ−ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で６時間処理することによりＮ−ＢＯＣ保護ピペラジン１２を９２％超の収率で調製した。このＮ−ＢＯＣ保護ピペラジンを、末端エステル基を有する適切なアルキルハライドで、スキーム１に図示されているキノリノン８の合成で記載したようにしてアルキル化し、対応するピペラジン１３を良好な収率で得た。室温にてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＤＣＭ中溶液で処理することによる標準的な条件下でＢＯＣ基を定量の収率で除去した。得られた遊離塩基中間体をこのあとＤＩＥＡ／アセトニトリルの存在下に約６０℃にてブロモアルコキシ−キノリノン３で処理し、キノリノン誘導体１４を良好な収率で得た。キノリノン１４をＨＣｌ／ＤＣＭで処理し、対応するヒドロクロリド塩１５を得た。
【０１２４】
スキーム２
【化１３】
0005466147.tif 000014
【０１２５】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリノン誘導体をスキーム３に記載されている別の方法で調製した。適しているＮ−フェニル置換ピペラジン４を、ＤＩＥＡ／アセトニトリルの存在下に約６０℃にて適切なブロモアルキルカルボン酸エステル１６でアルキル化し、対応するカルボン酸エステル誘導体１７を得た。スキーム３に図示されている標準的な条件下でエステル１７を鹸化することによって対応するカルボン酸１８をほぼ定量の収率で得た。塩基Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）／ＤＣＭの存在下にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる標準的なエステル又はペプチド結合生成条件下でカルボン酸１８を７−ヒドロキシキノリノン１とカップリングさせて、対応するキノリノン１９を良好な収率で得た。このキノリノン１９をＨＣｌ／ＤＣＭで処理し、そのヒドロクロリド塩２０を生成させた。
【０１２６】
スキーム３
【化１４】
0005466147.tif 000015
【０１２７】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリン誘導体をスキーム４に記載されている別の方法で調製した。エステル官能基を有する適当なピペラジン誘導体１７を、還流温度でナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ４）／エタノール（ＥｔＯＨ）を用いる標準的な還元条件に付し、カルビノール２１を良好な収率で得た。このカルビノール２１を、ＤＭＡＰ／ＴＨＦの存在下にＤＣＣを室温で用いる標準的なカップリング条件下でカルボン酸２２とカップリングさせて、対応するキノリノン２３を良好な収率で生成させた。キノリノン２３をＨＣｌで処理し、そのＨＣｌ塩２４を良好な収率で生成させた。
【０１２８】
スキーム４
【化１５】
0005466147.tif 000016
【０１２９】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリン誘導体をスキーム５に記載されている別の方法で調製した。適切なＮ−ＢＯＣ保護ピペラジン誘導体１３（スキーム２）を室温にてトリフルオロ酢酸／ＤＣＭで処理し、対応するピペラジン誘導体２５をほぼ定量の収率で得た。このピペラジン２５を、塩基ＤＩＥＡ／アセトニトリルの存在下に約６０℃にて３−ブロモプロパノール２６でアルキル化してカルビノール２７を得、これをスキーム４に図示されているキノリノン２３の合成に対して記載したようにしてキノリノン２２とカップリングさせて、対応するキノリノンエステル２８を良好な収率で得た。
【０１３０】
スキーム５
【化１６】
0005466147.tif 000017
【０１３１】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリン誘導体をスキーム６に記載されている別の方法で調製した。キノリノン３５を、ベータ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド２９から出発する６つのステップで合成した。ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルを標準条件下で用いてアミノ酸エステル２９をｔ−ブトキシカルボニル部分構造で保護し、Ｎ−ＢＯＣ誘導体３０を得た。ナトリウムボロヒドリド／エタノールを用いた標準的な還元条件にこの化合物３０を付して、カルビノール３１を良好な収率で得た。このカルビノール３１を、塩基ピリジン／ＤＣＭの存在下にｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、対応するトシラート３２を良好な収率で得た。このトシラート３２を、置換されたピペラジン４／（ＤＩＥＡ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］）で処理し、ピペラジン誘導体３３を良好な収率で得た。ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてこのピペラジン誘導体３３上のＢＯＣ保護基を開裂させてアミン３４を得、これを標準的な反応条件下でキノリノンカルボン酸２２とカップリングさせてキノリノンアミド誘導体３５を得た。
【０１３２】
スキーム６
【化１７】
0005466147.tif 000018
【０１３３】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリノン誘導体をスキーム７に記載されている別の方法で調製した。エタノール及び触媒量の濃硫酸を用いる標準的なエステル化条件下でこのキノリノンカルボン酸２２をそのエチルエステル３６に良好な収率で変換させた。このキノリノンエステル３６を、ナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ４）／エタノールを用いる標準的な還元条件に付してカルビノール３７を得た。ＤＭＡＰ／ＴＨＦの存在下にＤＣＣを用いる標準的なカップリング条件下でこのカルビノール３７をカルボン酸部分構造を有する適切なピペラジン誘導体１８とカップリングさせ、対応するキノリノン３８を良好な収率で得た。このキノリノン３８をさらにＨＣｌ／ＤＣＭで処理してそのヒドロクロリド塩３９を生成させた。
【０１３４】
スキーム７
【化１８】
0005466147.tif 000019
【０１３５】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む選択されたキノリノン誘導体をスキーム８に記載されている別の方法で調製した。適切なピペラジンカルビノール（ｎ＝１、Ｒ１２＝ＯＭｅ、Ｒ１３＝Ｈ）２１をスキーム４に図示されているようにして合成した。このカルビノール２１をメタンスルホニルクロリド／（トリエチルアミン／ＤＣＭ）と反応させて対応するメタンスルホニルエステル４０を良好な収率で得、これを、塩基ナトリウムヒドリド／ＴＨＦの存在下におよそ５０℃にてカルビノール３７とカップリングさせて対応するキノリノン４１を得た。
【０１３６】
スキーム８
【化１９】
0005466147.tif 000020
【０１３７】
スキーム９
【化２０】
0005466147.tif 000021
【０１３８】
式（Ｉ）〜（Ｘ）を含む化合物の合成に使用した出発キノリノンカルボン酸２２ビルディングブロックをスキーム９に記載されている１つの方法で調製した。発煙硝酸を用いる標準的な条件下で市販の４−ブロモ安息香酸４２をニトロ化して４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸４３を９５％超の収率で得た。ＤＭＦ中、酢酸パラジウム触媒及びリガンドトリフェニルホスフィンの存在下に塩基としてトリエチルアミンを用いてこの安息香酸４３をエチルアクリラート４４とカップリングさせ、対応するニトロ置換安息香酸誘導体４５を９０％超の収率で得た。およそ５０ｐｓｉ圧力の水素雰囲気下で触媒として活性炭担持パラジウムを用いる水素化条件下でこの化合物４５を還元環化してキノリノンカルボン酸２２を９５％超の収率で得た。
【０１３９】
構造式化合物の治療使用
本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに有用であるキノリノン系化合物の合成、組成物及び使用方法に関するものである。本発明は、そのようなキノリノン系抗精神病薬の合成方法を提供するものである。本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するためのキノリノン系抗精神病薬剤の使用方法及びキノリノン系抗精神病薬剤の組成物も提供するものである。
【０１４０】
本発明によれば、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を含有する化合物及び／又は組成物は、統合失調症を病む患者（好ましくはヒト）に投与される。さらに、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物及び／又は組成物は、急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病に対する治療又は予防手段として患者（好ましくはヒト）に投与される。
【０１４１】
つまり、当業者なら、抗精神病薬が望まれている疾病状態を治療するための構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及び／又はそれを含有する組成物を容易にアッセイして使用することができる。
【０１４２】
治療的／予防的投与
構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及び／又は該化合物を含有する組成物は、有利には、ヒト医療に使用され得る。ここまでに上記で詳細に述べたように、構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を含有している化合物及び組成物は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに有用である。
【０１４３】
上記疾患又は障害を治療又は予防するために用いられる場合、本発明の化合物及び／又は組成物は、単独で、他の薬剤との組み合わせで投与又は適用され得る。本発明の化合物及び／又は組成物は、単独で、本発明の他の化合物及び／又は組成物も含めた他の薬学的活性薬剤との組み合わせでも投与又は適用され得る。
【０１４４】
本発明は、本発明の組成物及び／又は化合物の治療有効量を患者に投与することによる治療及び予防の方法を提供するものである。患者は、動物であってよく、より好ましくは哺乳動物、さらには最も好ましくはヒトである。
【０１４５】
１種以上の本発明の化合物及び／又は組成物を含む、本発明の化合物及び／又は組成物は、好ましくは、経口で投与される。本発明の化合物及び／又は組成物は、他のいずれの都合のよい経路によっても、例えば、注入又はボーラス注射によって、上皮層又は粘膜層（例えば、口内粘膜、直腸粘膜、腸粘膜等）を通した吸収によって投与され得る。投与は全身的又は局所的であり得る。本発明の化合物及び／又は組成物を投与するために用いられ得るさまざまな送達システムが知られている（例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセル等の中へのカプセル化）。投与の方法としては、限定するものではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜上、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、経直腸、吸入により、又は局所的（特に耳、鼻、目又は皮膚に）が挙げられる。
【０１４６】
特に、好ましい実施形態においては、本発明の化合物及び／又は組成物は、持続放出システム経由で、好ましくは経口持続放出システム経由で送達され得る。一実施形態においては、ポンプが用いられ得る（Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照されたい）。
【０１４７】
別の実施形態においては、高分子材料が用いられ得る（"Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61を参照されたい；Levy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照されたい）。好ましい実施形態においては、高分子材料が経口持続放出型送達に用いられる。好ましい高分子としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースが挙げられる（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。他の好ましいセルロースエーテルが当該技術分野では記載されている（Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307）。
【０１４８】
別の実施形態においては、腸溶コート調製物が経口持続放出投与に用いられ得る。好ましいコート用材料としては、ｐＨ依存溶解性の高分子（すなわち、ｐＨ制御放出）、遅行性又はｐＨ依存性膨潤、溶解もしくは侵蝕速度の高分子（すなわち、時間制御放出）、酵素によって分解される高分子（すなわち、酵素制御放出）、及び圧力の増加によって破壊される堅固層を形成する高分子（すなわち、圧力制御放出）が挙げられる。
【０１４９】
さらに別の実施形態においては、浸透型送達システムが経口持続放出投与に用いられる（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708)。好ましい実施形態においては、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透送達システムが経口持続放出型送達デバイスに対して用いられる（例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号明細書；及びＴｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号明細書を参照されたい）。
【０１５０】
なお別の実施形態においては、制御放出システムが、本発明の化合物及び／又は組成物の標的の近傍に配置され得、したがって全身用量のほんの一部分のみが必要とされる(例えば、Goodson, "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533に記載されている他の制御放出システムも用いられ得る。
【０１５１】
本発明構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を含有している化合物（及び／又は組成物）は、化学的及び／又は酵素的に開裂され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳又は任意の他の適している組織に存在している１種以上の酵素が本発明の化合物及び／又は組成物を酵素的に開裂させ得る。
【０１５２】
本発明の組成物
本組成物は、患者に適切に投与するための剤形を作るための薬学的に許容される、適切な量のビヒクルと一緒に、治療有効量の、好ましくは精製された形態の本発明の１種以上の化合物を含有している。患者に投与される場合、本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは、無菌とする。本発明の化合物が静脈内投与される場合は水が好ましいビヒクルである。生理食塩水及びデキストロース並びにグリセロール水溶液も液体ビヒクルとして、特に注射用溶液に用いられ得る。適している医薬ビヒクルとしては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、メリケン粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールほかのような賦形剤も挙げられる。このような賦形剤、あるいはｐＨ緩衝剤、さらには、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑剤、着色剤も用いられ得る。
【０１５３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造練和、さらには乳化、カプセル化、包含化又は凍結加工により製造され得る。医薬組成物は、通常の方法で、１種以上の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は補助剤を用いて（これらは、医薬品として使われ得る調製物への本発明化合物の加工を容易にする）製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路によって決まるものである。
【０１５４】
本組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、錠剤、ピル、ペレット、さらにはカプセル（液体、粉末、持続放出型製剤、座剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液を内臓しているカプセル）、あるいは使用するのに適している任意の他の剤形の形態を取り得る。一実施形態では、医薬として許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄらの米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照されたい）。適している医薬用ビヒクルの他の例は、当該技術分野に記載されている（Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985を参照されたい）。本発明の好ましい組成物は、経口送達用に、特には経口持続放出投与用に、製剤化される。
【０１５５】
例えば、経口送達用の組成物は、錠剤、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、１種以上の場合による添加剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンのような甘味剤；医薬として美味な調製物を作るためのペパーミント、ウインターグリーン油等の香味剤あるいはサクランボ色着色剤さらには保存剤を含有していてよい。さらに、錠剤又はピルの剤形では、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間に亘っての持続した作用をもたらすために、組成物は、コートされていてもよい。浸透活性推進性化合物を取り囲む選択的透過性膜も経口投与される本発明の化合物には適している。この後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が推進性化合物によって吸い込まれ、これが膨潤して、薬剤又は薬剤組成物を開き口から追い出す。このような送達プラットフォームは、速放性製剤のスパイク状プロファイルに対抗する本質的にゼロ次の送達プロファイルをもたらし得る。モノステアリン酸グリセロールやステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料も用いられ得る。経口用組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウム  サッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムほかのような標準的なビヒクルを含んでいてよい。そのようなビヒクルは、好ましくは、医薬等級のものとする。
【０１５６】
例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体調製物に適している担体、賦形剤又は希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）油、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝液（例えば、約ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸、クエン酸、アスコルビン酸）等が挙げられる。さらには、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカミチン等が加えられてもよい。
【０１５７】
他の経路を経ての投与用の組成物も想到され得る。経頬投与には、本組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤、ドロップ剤等の形態を取り得る。ネブライザーや液体スプレーデバイスさらにはＥＨＤエアロゾルデバイスで用いるのに適している液体薬物製剤は、典型的には、薬学的に許容されるビヒクルと一緒に本発明の化合物を含むものである。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はペルフルオロ炭素のような液体とする。場合によっては、本発明化合物の溶液又は懸濁液のエアロゾル特性を変えるために別の物質が加えられてもよい。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、グリセロール又は脂肪酸のような液体である。エアロゾルデバイスで使用するのに適している液体薬物溶液又は懸濁液を製剤化する他の方法は当該業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号明細書を参照されたい）。本発明の化合物は、例えば、カカオ、バター又は他のグリセリドのような通常の座剤基剤を含有している座剤又は貯留浣腸剤等の直腸用又は膣用組成物にも製剤化され得る。ここまでに記載した製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物にも製剤化され得る。そのような長期作用性製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下的又は筋肉内的に）あるいは筋肉内注射によって投与され得る。つまり、例えば、本発明の化合物は、適している高分子性つまり疎水性材料で製剤化され得るし（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、あるいは微溶解性の誘導体として（例えば、微溶解性の塩として）製剤化され得る。
【０１５８】
本発明の化合物が酸性である場合は、上述した製剤のいずれの中にもその遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物として、それは含まれ得る。塩基との反応によって調製され得る薬学的に許容される塩は、実質的にその遊離酸の活性を保持し、対応する遊離酸形よりも、水性溶媒及び他のプロトン性溶媒に、より溶解性である傾向にある。
【０１５９】
使用の方法及び用量
本発明の化合物（又はその組成物）は、通常、意図する目的を達成するのに効果がある量で用いられるものである。統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに用いるためには、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及び式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を含有する組成物は、治療有効量で投与又は適用される。
【０１６０】
本明細書に開示されている特定の障害又は病態の治療で効果があるであろう本発明化合物の量は、その障害又は病態の特質によって左右されるものであり、またこれまでに報告されている当技術分野で知られている標準的な臨床手法によっても決定され得るものである。加えて、最適用量範囲を明らかにするのに役立たせるために、インビトロ又はインビボアッセイが場合により用いられ得る。投与される本発明化合物の量は、当然、数ある要因の中でも、治療されている対象、並びに対象の体重、病の重症度、投与の方式さらには処方する医師の判断によって左右されるものである。用量は、例えば、医薬組成物で１回の投与によって、複数回の適用又は制御放出によって送達され得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、経口持続放出投与によって送達される。好ましくは、この実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり２回、またより好ましくは、１日当たり１回、投与される。投薬は間欠的に繰り返され得るし、単独であるいは他の薬物との組み合わせで提供され得るし、疾患状態又は障害の効果的な治療に必要とされる限り続けられ得る。
【０１６１】
統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を薬理的に治療するための構造式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及び／又は該化合物を含有する組成物は、１日当たり１又は複数の用量で与えられる０．１ｍｇ〜５００ｍｇ好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、より好ましくは１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ又は５０ｍｇ、最も好ましくは２５ｍｇ投与され得る。
【０１６２】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望治療又は予防活性について、インビトロ及びインビボで好ましくはアッセイされる。動物モデル系を用いても、本発明の化合物は、効果がありまた安全であることが示され得る。
【０１６３】
好ましくは、本明細書に記載されている本発明の化合物の治療有効用量は、実質的に害を生じることなく治療効果をもたらすものとする。本発明の化合物の有害性は標準的な薬学手順を用いて決定され得るものであり、当業者なら容易に確かめることができるものである。有害効果と治療効果間の用量比が治療指数である。疾患及び障害の治療では、本発明の化合物は、好ましくは、特に高い治療指数を呈するものとする。本明細書に記載されている本発明の化合物の用量は、好ましくは、害がほとんど又はまったく無い有効容量を含む循環濃度範囲内のものにする。
【０１６４】
組み合わせ療法
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤との組み合わせ療法で使用され得る。本発明の化合物及び他の治療剤は、相和的に、又はより好ましくは、相乗的に作用し得るものにする。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、同じ組成物の一部分であり得る別の治療剤の投与と並行して投与される。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前又は後に投与される。
【実施例】
【０１６５】
本発明の化合物並びに組成物の調製及び本発明の化合物及び組成物を用いることについてのアッセイを詳細に説明する以下の実施例により本発明をさらに画定する。当然、当業者には、材料及び方法のいずれに対しても多くの改変が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは明らかであろう。
【０１６６】
以下の実施例では、以下の略記号は、記載されている意味を有する。略記号が定義されていない場合は、それは、その一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１６７】
Ａｔｍ＝    気圧
ＤＣＭ＝    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｇ＝        グラム
ｈ  ＝      時間
Ｌ＝        リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分光分析
Ｍ＝        モル濃度
ｍＬ＝      ミリリットル
ｍｍｏｌ＝  ミリモル
ｎＭ＝      ナノモル濃度
μＭ＝      マイクロモル濃度
ＭＴＢＥ＝  メチルｔ−ブチルエーテル
ｒｔ＝      室温
ＴＥＡ＝    トリエチルアミン
ＴＨＦ＝    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝    トリフルオロ酢酸
【０１６８】
（実施例１）
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリノン−２（１Ｈ）−オン（３）（スキーム１）
無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１０．５０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の１００ｍＬ無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中撹拌懸濁液に７−ヒドロキシキノリノン１（１０．００ｇ、０．０６ｍｏｌ）、続いて１，４−ジブロモブタン２（２５．９１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１２ｈ加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法により追跡した。室温まで冷却させた後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、その沈殿物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この残留物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。この残留物をヘキサンで粉砕し、次いでその沈殿物を濾過して、不純物を含まない表題の化合物３を得た。白色の固形物、１２．８８ｇ（７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92-1.97 (m, 2H); 2.05-2.10 (m, 2H); 2.64 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.92 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 6.50-6.54 (m, 1H); 7.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.61 (broad s, 1H)。
【０１６９】
（実施例２）
７−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５）（スキーム１）
アイスバス温度にある７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３）（１３ｇ、０．０４３７ｍｏｌ）及び市販の（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）１−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジンヒドロクロリド（４）（０．０４３７ｍｏｌ）の６０ｍＬ無水アセトニトリル中混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１９ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩（１２ｈ）還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で粉砕し、濾過して、対応するキノリノン５を得た。白色の固形物、１２．４ｇ（７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.86 (4H, m); 2.55 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.75 (broad s, 4H); 2.91 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 3.16 (broad s, 4H); 3.88 (s, 3H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.53 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H）, 6.87 (d, J = 10 Hz, 1H); 6.94-7.06 (m, 4H）, 7.83 (broad s, 1H)。MS (ESI)：m/z = 410.3 (M+H+)。
【０１７０】
（実施例３）
７−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）（スキーム１）
アイスバス温度に冷却された７−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５）（６．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の２４ｍＬジクロロメタン＋２４ｍＬエタンチオール中溶液に塩化アルミニウム（６．１５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温にて１２ｈ撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物をデカントし、その粘着性の塊を１ｈ撹拌することによって水に溶解させた。２Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を加えることによって得られた水溶液のｐＨをｐＨ＝７に調整した。おびただしい量のアセトンを加え、得られた濃厚なペースト状物を濾過し、アセトン、続いてジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないキノリノン６を得た。白色の固形物、１．３ｇ（２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.59 (m, 2H); 1.66-1.73 (m, 2H); 2.32-2.40 (m, 4H), 2.47 (broad s, 4H), 2.75 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.90 (broad s, 4H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H); 6.67-6.84 (m, 4H); 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.88 (s, 1H); 9.96 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 396.5 (M+H+)。
【０１７１】
（実施例４）
エチル４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート（８ａ）（スキーム１）
７−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）（０．２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）、ハライド７ｂ（０．０００５ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＤＭＦ中混合物を６０℃で１２ｈ加熱した。この反応混合物を５０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、濾過し、その沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、対応するＯ−アルキル化化合物８ａを得、これを、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物８ａを得た。無色の油状物（０．２５ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.26 (m, 3H); 1.79 (broad s, 4H); 2.14 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.53-2.75 (m, 6H); 2.85 (broad s, 4H); 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.16 (broad s, 4H); 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.07-4.16 (m, 2H); 6.34-6.40 (m, 1H); 6.46-6.52 (m, 1H); 6.82-6.84 (m, 1H); 6.90-6.97 (m, 3H); 7.01-7.03 (m, 1H); 8.70 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 510.2 (M+H+)。
【０１７２】
（実施例５）
８ａ（実施例４）の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりイソプロピル４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート（８ｂ）（スキーム１）を化合物６及びハライド７ｃから調製した。無色の油状物（０．２ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 1.66-1.71 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.43-2.51 (m, 6H); 2.56-2.67 (m, 6H); 3.08 (broad s, 4H); 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.98 (quintet, J = 6.4 Hz, 1H); 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87-6.95 (m, 3H); 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.59 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 524.30 (M+H+)。
【０１７３】
（実施例６）
８ａ（実施例４）の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル３−（２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−アセトアミド）プロパノアート（８ｃ）（スキーム１）を化合物６及びハライド７ｄから調製した。無色の油状物（０．１ｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.35-1.43 (m, 2H); 1.64-1.74 (m, 2H); 1.78-1.83 (m, 2H); 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.69 (broad s, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.57 (s, 2H); 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.89-6.92 (m, 1H); 6.98-7.03 (m, 3H); 7.49-7.69 (m, 1H); 8.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 9.00 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 553.30 (M+H+)。
【０１７４】
（実施例７）
８ａ（実施例４）の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル２−（４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−ブタンアミド）アセタート（８ｄ）（スキーム１）を化合物６及びハライド７ｅから調製した。無色の油状物（０．１ｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.35-1.45 (m, 2H); 1.61-1.71 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.14 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H); 2.42-2.50 (m, 4H); 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 4H); 3.90-3.92 (m, 2H); 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.47 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.82-6.99 (m, 5H); 8.95 (broad s, 2H)。MS (ESI): m/z = 567.30 (M+H+)。
【０１７５】
（実施例８）
エチル４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアートヒドロクロリド（９ａ）（スキーム１）
遊離塩基８ａ（０．１〜０．３ｇ）の２ｍＬジクロロメタン中溶液に４ｍＬ  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド（ＨＣｌ）塩９ａを得た。この化合物９ａは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、０．２４ｇ（８３％）。MS (ESI): m/z = 510.20 (M+H+)。
【０１７６】
（実施例９）
化合物９ａ（実施例８）に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりイソプロピル４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアートヒドロクロリド（９ｂ）（スキーム１）を８ｂから調製した。この化合物９ｂは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、０．０１５ｇ（１７％）。MS (ESI): m/z = 524.30 (M+H+)。
【０１７７】
（実施例１０）
化合物９ａ（実施例８）に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル３−（２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−アセトアミド）プロパノアート（９ｃ）（スキーム１）を８ｃから調製した。この化合物９ｃは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、０．０６３ｇ（５９％）。MS (ESI): m/z = 553.3 (M+H+)。
【０１７８】
（実施例１１）
化合物９ａ（実施例８）に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル２−（４−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−ブタンアミド）アセタートヒドロクロリド（９ｄ）（スキーム１）を８ｄから調製した。この化合物９ｄは、納得のゆく1H NMRデータを示した。茶色の固形物、０．０３６ｇ（３４％）。MS (ESI): m/z = 567.3 (M+H+)。
【０１７９】
（実施例１２）
ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１２）（スキーム２）
室温にて１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（１０）（１．７８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の２０ｍＬテトラヒドロフラン（ガスバブラーが装着された丸底フラスコ中）中撹拌懸濁液にジ−ｔ−ブチルカルボナート１１（２．６２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフラン中溶液を加えた。まもなくこれは透明の溶液となり、ガスが出だした。得られた混合物を６０℃で６ｈ加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をＭＴＢＥで粉砕し、濾過して、化合物１２を得た。白色の固形物、２．５ｇ（９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H); 2.81(t, J = 4.8 Hz, 4H); 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 6.84-6.88 (m, 1H); 6.94-6.99 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 279.50 (M+H+)。
【０１８０】
（実施例１３）
ｔ−ブチル４−（２−（２−オキソエトキシ）フェニルピペラジン−１−カルボキシラート（１３ａ）（スキーム２）
ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１２）（０．５ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ハライド７ａ（０．００３５ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５９ｇ、０．００１８ｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＤＭＦ中混合物を６０℃で１２ｈ加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過し、その沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物１３ａを得た。無色の油状物、０．４ｇ（６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.43 (s, 9H); 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.72-6.75 (m, 1H); 6.86-6.93 (m, 3H)。MS (ESI): m/z = 365.50 (M+H+)。
【０１８１】
（実施例１４）
化合物１３ａ（実施例１３）の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことにより（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（２−（２−（１−エトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（１３ｂ）（スキーム２）を化合物１２及びハライド７ｆから合成した。無色の油状物、０．３７ｇ（４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.47 (s, 9H); 2.08-2.17 (m, 1H); 2.90-3.12 (m, 4H); 3.60-3.70 (m, 4H); 4.15-4.22 (m, 2H); 6.91-6.93 (m, 1H); 6.98-7.04 (m, 2H); 7.50-7.56 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 464.50 (M+H+)。
【０１８２】
（実施例１５）
エチル２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセタート（１４ａ）（スキーム２）
Ｎ−ＢＯＣ保護ピペラジン１３ａ（０．００１５ｍｏｌ）の１：１  トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を室温にて８ｈ（ＴＬＣにより追跡）撹拌した。ＴＦＡ及びＤＣＭを蒸発させた後、その残留物を５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させ、そうしてそのあと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）、続いて化合物３（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で６ｈ加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。溶媒を蒸発させ；残留物を５０ｍＬジクロロメタンで希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、対応するＮ−アルキル化生成物１４ａを、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物１４ａを得た。無色の油状物、０．２ｇ（２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.41-1.72 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.14 (broad s, 4H); 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H); 6.75-6.78 (m, 1H); 6.89-6.95 (m, 2H); 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.49-7.69 (m, 1H); 8.91 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 482.20 (M+H+)。
【０１８３】
（実施例１６）
化合物１４ａ（実施例１５）に対して記載したプロトコルを従うことにより（Ｓ）−エチル３−メチル−２−（２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド）ブタノアート（１４ｂ）（スキーム２）を化合物３及び１３ｂから合成した。無色の油状物、０．２７ｇ（５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.60-1.69 (m, 2H); 1.74-1.79 (m, 2H); 2.13 (quintet, J = 6.4 Hz, 1H); 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.01-3.13 (m, 4H); 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.53-4.56 (m, 1H); 4.60 ( two s, 2H); 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.45-6.47 (m, 1H); 6.84-6.87 (m, 1H); 6.92-6.95 (m, 3H); 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 9.46 (broad s, 2H)。MS (ESI): m/z = 581.30 (M+H+)。
【０１８４】
（実施例１７）
エチル２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセタートヒドロクロリド（１５ａ）（スキーム２）
化合物１４ａ（０．２−０．３ｇ）の２ｍＬジクロロメタン中溶液に４ｍＬ  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭＴＢＥで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド１５ａを得た。このヒドロクロリド塩１５ａは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、０．１４ｇ（６５％）。MS (ESI): m/z = 482.2 (M+H+)。
【０１８５】
（実施例１８）
化合物１５ａ（実施例１７）に対して記載したプロトコルに従って（Ｓ）−エチル３−メチル−２−（２−（２−（４−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−アセトアミド）ブタノアート（１５ｂ）（スキーム２）を化合物１４ｂから調製した。このヒドロクロリド塩１５ｂは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、０．２４ｇ（８８％）。MS (ESI): m/z = 581.3 (M+H+)。
【０１８６】
（実施例１９）
エチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（１７ａ）（スキーム３）
アイスバス温度にあるエチル３−ブロモプロピオナート（１６）（５．６ｍＬ、０．０４３７ｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（４ａ）（０．０４３７ｍｏｌ）の６０ｍＬ無水アセトニトリル中混合物に  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１９ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、対応する表題の化合物１７ａを得、これを、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、１２．１ｇ（９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.81-6.98 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 293.40 (M+H+)。
【０１８７】
（実施例２０）
１７ａ（実施例１９）に対して記載したプロトコルに従ってエチル３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（１７ｂ）（スキーム３）をエチル３−ブロモプロピオナート１６及びピペラジン４（Ｒ１２＝Ｒ１３＝Ｃｌ）から合成した。オフホワイトの固形物、１．６ｇ（１１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.62 (broad s, 4H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.89-6.92 (m, 1H); 7.08-7.11 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 331.40 (M+H+)。
【０１８８】
（実施例２１）
１７ａ（実施例１９）に対して記載したプロトコルに従ってエチル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（１７ｃ）（スキーム３）をエチル４−ブロモブタノアート１６及びピペラジン４（Ｒ１２＝ＯＭｅ、Ｒ１３＝Ｈ）から合成した。茶色の油状物、９．６ｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.63 (broad s, 4H); 3.07 (broad s, 4H); 3.84 (s, 3H); 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.83-6.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 307.50 (M+H+)。
【０１８９】
（実施例２２）
１７ａ（実施例１９）に対して記載したプロトコルに従ってエチル４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（１７ｄ）（スキーム３）をエチル４−ブロモブタノアート１６及びピペラジン４（Ｒ１２＝Ｒ１３＝Ｃｌ）から合成した。黄色の油状物、３．２ｇ（９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (broad s, 4H); 3.03 (broad s, 4H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.90-6.96 (m, 1H); 7.09-7.14 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 345.40 (M+H+)。
【０１９０】
（実施例２３）
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（１８ａ）（スキーム３）
エチル３−（４−（メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート１７ａ（１．１７ｇ、０．００４ｍｏｌ）の８ｍＬエタノール中溶液に４ｍＬ  ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物を減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をアイスバス中で冷却させた。フラスコに数片の砕いた氷を導入し、そのあと１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。この反応混合物をＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させて、表題のカルボン酸１８ａを得、これを、さらに精製することなく次のステップに持って行った。無色の油状物、０．５ｇ（４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 3.21 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H); 7.01-7.05 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 265.40 (M+H+)。
【０１９１】
（実施例２４）
化合物１８ａ（実施例２３）に対して記載したプロトコルに従って３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（１８ｂ）（スキーム３）をエステル１７ｂから合成した。白色の固形物、１．１２ｇ（９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.95 (broad s, 4H); 3.18 (broad s, 4H); 6.96 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 7.15-7.23 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 303.30 (M+H+)。
【０１９２】
（実施例２５）
１８ａ（実施例２３）に対して記載した標準的なプロトコルに従って４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸（１８ｃ）（スキーム３）をエステル１７ｃから調製した。白色の固形物、０．９ｇ（４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.87 (quintet, J = 5.6 Hz, 2H); 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.96 (broad s, 4H); 3.20 (broad s, 4H); 3.85 (s, 3H); 6.85-6.92 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H)。
【０１９３】
（実施例２６）
１８ａ（実施例２３）に対して記載した標準的なプロトコルに従って４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸１８ｄ（スキーム３）をエステル１７ｄから調製した。白色の固形物、１．４ｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88 (quintet, J = 5.6 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.95 (broad s, 4H); 3.18 (broad s, 4H); 6.96 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H); 7.14-7.21 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 317.30 (M+H+)。
【０１９４】
（実施例２７）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（１９ａ）（スキーム３）
４−（４−（メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸（１８ａ）（０．００１２ｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１）（０．２ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の２５ｍＬジクロロメタン中混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を濾過し、その沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を１００ｍＬ水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物１９ａを得、これを、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、０．１ｇ（１９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H); 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.56-2.60 (m, 4H); 2.66 (broad s, 4H); 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.07 (broad s, 4H); 3.82 (s, 3H); 6.59-6.61 (m, 1H); 6.66-6.70 (m, 1H); 6.38-6.98 (m, 4H); 7.03-7.10 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 424.10 (M+H+)。
【０１９５】
（実施例２８）
１９ａ（実施例２７）に対して記載した手順に従って２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（１９ｂ）（スキーム３）を化合物１８ｂから合成した。白色の固形物、０．３７ｇ（２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H); 2.39-2.62 (m, 10H); 2.85 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.97 (broad s, 4H); 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.65 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H); 7.08-7.17 (m, 2H); 7.27-7.29 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 462.2 (M+)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
【０１９６】
（実施例２９）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアートヒドロクロリド（２０ａ）（スキーム３）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（１９ａ）（０．１ｇ）の２ｍＬジクロロメタン中溶液に４ｍＬ  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアートヒドロクロリド２０ａを得た。このヒドロクロリド塩２０ａは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１０６ｇ（９８％）。MS (ESI): m/z = 424.1 (M+H+)。
【０１９７】
（実施例３０）
化合物２０ａ（実施例２９）に対して記載したプロトコルに従って２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアートヒドロクロリド（２０ｂ）（スキーム３）を化合物１９ｂから調製した。このヒドロクロリド塩２０ｂは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１１ｇ（９８％）。MS (ESI): m/z＝462.1 (M+)。
【０１９８】
（実施例３１）
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール２１ａ（スキーム４）
エチル３−（４−（メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（１７ａ）（０．００４８ｍｏｌ）及びナトリウムボロヒドリド（５．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）の１００ｍＬ無水エタノール中混合物を一晩（１２ｈ）還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ×２）及び水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−（４−（メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２１ａ）を得、これを、酢酸エチル／メタノールの０〜５０％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固形物、０．６ｇ（５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75 (quintet, J = 5.2 Hz, 2H); 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (broad s, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 5.35 (broad s, 1H); 6.84-6.86 (m, 1H); 6.90-6.93 (m, 2H); 6.97-7.02 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 251.40 (M+H+)。
【０１９９】
（実施例３２）
２１ａ（実施例３１）に対して記載したプロトコルに従って３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２１ｂ）（スキーム４）を１７ｂから合成した。白色の固形物、０．９６ｇ（６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76 (quintet, J = 5.2 Hz, 2H); 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (broad s, 4H); 3.05 (broad s, 4H); 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 5.25 (broad s, 1H); 6.93 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H); 7.11-7.16 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 289.30 (M+H+)。
【０２００】
（実施例３３）
２１ａ（実施例３１）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オール（２１ｃ）（スキーム４）を１７ｃから合成した。無色の油状物、０．８ｇ（９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.66 (m, 4H); 2.41-2.43 (m, 2H); 2.68 (broad s, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 3.54-3.55 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 5.76 (broad s, 1H); 6.79-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 265.40 (M+H+)。
【０２０１】
（実施例３４）
２１ａ（実施例３１）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オール（２１ｄ）（スキーム４）を１７ｄから合成した。無色の油状物、１．０ｇ（７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.67 (m, 4H); 2.42-2.44 (m, 2H); 2.66 (broad s, 4H); 3.04 (broad s, 4H); 3.54-3.56 (m, 2H); 5.76 (broad s, 1H); 6.89-6.93 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 303.40 (M+H+)。
【０２０２】
（実施例３５）
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート２３ａ（スキーム４）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２２）（０．４３ｇ、０．００２２ｍｏｌ）、３−（４−（メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２１ａ）（０．６ｇ、０．００２２ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、０．００２２ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２７ｇ、０．００２２ｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中混合物を４０℃で一晩（１２ｈ）撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を蒸発させ、その残留物をＤＣＭで希釈し、濾過して尿素を除去し、ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、対応する表題の化合物２３ａを得、これを、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固形物、０．２１ｇ（３１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.00 (quintet, 6.8 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.67 (broad s, 4H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.84-7.01 (m, 4H); 7.22-7.27 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.26 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 424.20 (M+H+)。
【０２０３】
（実施例３６）
化合物２３ａ（実施例３５）に対して記載したプロトコルに従って３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２３ｂ）（スキーム４）を化合物２１ｂ及びカルボン酸２２から合成した。白色の固形物、０．２９ｇ（２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.00 (quintet, 6.8 Hz, 2H); 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.68 (broad s, 4H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.93-6.95 (m, 1H); 7.11-7.16 (m, 2H); 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.67 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.32 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
【０２０４】
（実施例３７）
化合物２３ａ（実施例３５）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２３ｃ）（スキーム４）を化合物２１ｃ及びカルボン酸２２から合成した。オフホワイトの固形物、０．０８５ｇ（１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66-1.72 (m, 2H); 1.78-1.84 (m, 2H); 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.63-2.67 (m, 6H); 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.84 (s, 3H); 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.83-7.00 (m, 4H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.61 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 438.20 (M+H+)。
【０２０５】
（実施例３８）
化合物２３ａ（実施例３５）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２３ｄ）（スキーム４）を化合物２１ｄ及びカルボン酸２２から合成した。白色の固形物、０．２６ｇ（２９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63-1.69 (m, 2H); 1.77-1.82 (m, 2H); 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.62-2.66 (m, 6H); 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.04 (broad s, 4H); 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.92 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H); 7.08-7.12 (m, 1H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.49-7.52 (m, 1H); 7.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H); 8.88 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 476.40 (M+H+)。
【０２０６】
（実施例３９）
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラートヒドロクロリド（２４ａ）（スキーム４）
遊離塩基２３ａ（０．１ｇ）の２ｍＬジクロロメタン中溶液に４ｍＬ  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド２４ａを得た。このヒドロクロリド塩２４ａは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１ｇ（９２％）。MS (ESI): m/z = 424.2 (M+H+)。
【０２０７】
（実施例４０）
化合物２４ａ（実施例３９）に対して記載したプロトコルに従って３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラートヒドロクロリド（２４ｂ）（スキーム４）を２３ｂから調製した。このヒドロクロリド塩２４ｂは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１ｇ（９３％）。MS (ESI): m/z＝462.1 (M+)。
【０２０８】
（実施例４１）
化合物２４ａ（実施例３９）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラートヒドロクロリド（２４ｃ）（スキーム４）を２３ｃから調製した。このヒドロクロリド塩２４ｃは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、０．０４ｇ（４３％）。MS (ESI): m/z = 438.2 (M+H+)。
【０２０９】
（実施例４２）
化合物２４ａ（実施例３９）に対して記載したプロトコルに従って４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラートヒドロクロリド（２４ｄ）（スキーム４）を化合物２３ｄから調製した。このヒドロクロリド塩２４ｄは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１ｇ（９３％）。MS (ESI): m/z = 476.4 (M+)。
【０２１０】
（実施例４３）
化合物１３ａ（スキーム２、実施例１３）に対して記載したのと同じプロトコルに従ってｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３ｃ）（スキーム５）を化合物１２及び７ｂから合成した。無色の油状物、１．６ｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.46 (s, 9H); 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.82-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 393.50 (M + H+)。
【０２１１】
（実施例４４）
エチル４−（２−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート（２５）（スキーム５）
ｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート１３ｃ（０．５ｇ）の１ｍＬ  ＤＣＭ中溶液に１ｍＬトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物の色が黒くなり、ガスが出だした。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物を、砕いた氷と重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の混合物に注ぎ入れた。この水層をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、エチル４−（２−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート２５を得た。この化合物２５を、さらに精製することなく次のステップに持って行った。茶色の油状物、０．３７ｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 8H); 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.82-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 293.50 (M + H+)。
【０２１２】
（実施例４５）
エチル４−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート（２７）（スキーム５）
エチル４−（２−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート２５（０．４８ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の６０ｍＬアセトニトリル中撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．５６ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−１−プロパノール２６（０．１４ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で６ｈ撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を濃縮し、その残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないエチル４−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート２７を得た。茶色の油状物、０．３９ｇ（６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.00 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.13 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 8H); 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.13-4.18 (m, 2H); 6.83-7.25 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 351.50 (M + H+)。
【０２１３】
（実施例４６）
３−（４−（２−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２８）（スキーム５）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸２２（０．２１ｇ、０．００１ｍｏｌ）、エチル４−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ブタノアート２７（０．３８ｇ、０．００１ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２１ｇ、０．００１ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を蒸発させ；その残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ×２）及び水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない３−（４−（２−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート２８を得た。無色の油状物、０．０７５ｇ（１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.99 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.13 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.50-2.65 (m, 8H); 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 6.81-6.89 (m, 4H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H, 9.00 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 524.50 (M + H+)。
【０２１４】
（実施例４７）
エチル３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（３０）（スキーム６）
室温にて、アイスバス温度にあるβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（２９）（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）、続いてジ−ｔ−ブチルカルボナート（１１）（２．６２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を濾過（トリエチルアミンヒドロクロリド塩を取り除くために）し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、不純物を含まない化合物３０を得た。無色の油状物（２．８ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.36 (s, 9H); 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 218.4 (M + H+)。
【０２１５】
（実施例４８）
化合物２１ａ（スキーム４、実施例３１）に対して記載したプロトコルに従ってｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバマート（３１）（スキーム６）を化合物３０から調製した。無色の油状物（２．０３ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 9H); 1.59 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 3.52-3.57 (m, 2H); 4.90 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 176.3 (M + H+)。
【０２１６】
（実施例４９）
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）（スキーム６）
アイスバス温度にあるｔ−ブチル−３−ヒドロキシプロピルカルバマート３１（２．０３ｇ、０．００８ｍｏｌ）の２０ｍＬジクロロメタン中撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．３４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、続いてピリジン（０．９７ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で６ｈ撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない化合物３２を得た。無色の油状物（２．２ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (s, 9H); 1.80 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H); 2.40 (s, 3H); 3.08-3.18 (m, 2H); 4.00-4.07 (m, 2H); 7.30-7.32 (m, 2H); 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 230.3 (M+ H+ - tBuCO2)。
【０２１７】
（実施例５０）
ｔ−ブチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバマート（３３）（スキーム６）
アイスバス温度にある３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（３２）（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＤＭＦ中溶液にＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、０．００４５ｍｏｌ）、続いて１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（４）（０．３５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで到達させ、そのあと８０℃に一晩（１２ｈ）加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物３３を得た。無色の油状物（０．３ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 1.68 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.48 (broad s, 4H); 3.07 (broad s, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.83-7.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 350.5 (M + H+)。
【０２１８】
（実施例５１）
化合物１４ａ（スキーム２、実施例１５）の調製の際の中間体に対して記載したプロトコルに従って３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（３４）（スキーム６）を化合物３３から調製した。無色の油状物（０．２５ｇ、９０％）。MS (ESI): m/z = 250.4 (M + H+)。
【０２１９】
（実施例５２）
化合物２３（スキーム４、実施例３５）に対して記載したプロトコルに従ってＮ−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド（３５）（スキーム６）を３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（３４）及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２２）から調製した。無色の油状物（０．１ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H); 1.73-1.78 (m, 2H); 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.70 (broad s, 4H); 3.05-3.08 (m, 5H); 3.47-3.49 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.92-6.95 (m, 2H); 6.98-7.03 (m, 1H); 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H)。MS (ESI): m/z = 404.5 (M+ - H2O)。
【０２２０】
（実施例５３）
エチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（３６）（スキーム７）
室温にて２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２２）（６ｇ、１ｍｏｌ）の１２０ｍＬ無水エタノール中懸濁液に１．２ｍＬ濃硫酸を加えた。得られた混合物を還流にて４８ｈ（懸濁液が透明な溶液となるまで）撹拌した。溶媒を蒸発させた。この残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＭＴＢＥで粉砕し、濾過して、不純物を含まないカルボキシラート３６を得た。白色の固形物、５．７ｇ（８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.67 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.59 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 220.30 (M+H+)。
【０２２１】
（実施例５４）
７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３７）（スキーム７）
エチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（３６）（４．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）及びナトリウムボロヒドリド（１２．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の２５０ｍＬエタノール中混合物を一晩還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ×２）及び水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないヒドロキシメチルキノリノン３７を得た。白色の固形物、０．８５ｇ（２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 5.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.80-6.82 (m, 2H); 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 178.30 (M+H+)。
【０２２２】
（実施例５５）
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（３８ａ）（スキーム７）
７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３７）（０．１５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）、カルボン酸１８ａ（０．００１ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中混合物を４０℃で一晩（１２ｈ）撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、濾過してその沈殿物を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させて、対応する表題の化合物３８ａを得、これを、ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、０．０６４ｇ（１８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.55-2.60 (m, 4H); 2.64 (broad s, 4H); 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.02 (broad s, 4H); 3.72 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 6.81-6.84 (m, 2H); 6.88-6.90 (m, 2H); 6.95-6.98 (m, 2H); 7.07-7.12 (m, 1H); 9.14 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 423.50 (M+H+)。
【０２２３】
（実施例５６）
化合物３８ａ（実施例５５）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（３８ｂ）（スキーム７）をカルビノール３７及びカルボン酸１８ｂから調製した。無色の油状物、０．３９ｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.55-2.60 (m, 4H); 2.62 (broad s, 4H); 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.00 (broad s, 4H); 5.05 (s, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.90-6.93 (m, 1H); 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H); 7.09-7.13 (m, 3H); 9.22 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
【０２２４】
（実施例５７）
化合物３８ａ（実施例５５）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（３８ｃ）（スキーム７）をカルビノール３７及びカルボン酸１８ｃから調製した。無色の油状物、０．１５ｇ（４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.84 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.38-2.54 (m, 4H); 2.58-2.60 (m, 6H); 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 3.03 (broad s, 4H); 3.80 (s, 3H); 5.02 (s, 2H); 6.80-6.94 (m, 4H); 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 9.30 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 438.20 (M+H+)。
【０２２５】
（実施例５８）
化合物３８ａ（実施例５５）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（３８ｄ）（スキーム７）をカルビノール３７及びカルボン酸１８ｄから調製した。白色の固形物、０．２ｇ（５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.39-2.42 (m, 4H); 2.59-2.63 (m, 6H); 2.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 5.04 (s, 2H); 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 6.90-6.93 (m, 1H); 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H); 6.97-7.13 (m, 3H); 9.29 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 476.10 (M+H+)。
【０２２６】
（実施例５９）
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−プロパノアートヒドロクロリド（３９ａ）（スキーム７）
遊離塩基３８ａ（０．１ｇ）の２ｍＬジクロロメタン中溶液に  ４ｍＬ  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、対応するヒドロクロリド３９ａを得た。このヒドロクロリド塩３９ａは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、０．０３ｇ（４３％）。MS (ESI): m/z = 423.5 (M+)。
【０２２７】
（実施例６０）
化合物３９ａ（実施例５９）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアートヒドロクロリド（３９ｂ）（スキーム７）を化合物３８ｂから調製した。このヒドロクロリド塩３９ｂは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．４ｇ（９３％）。MS (ESI): m/z = 462.1 (M+)。
【０２２８】
（実施例６１）
化合物３９ａ（実施例４９）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアートヒドロクロリド（３９ｃ）（スキーム７）を化合物３８ｃから調製した。このヒドロクロリド塩３９ｃは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．０５ｇ（３１％）。MS (ESI): m/z = 438.2 (M+H+)。
【０２２９】
（実施例６２）
化合物３９ａ（実施例４９）に対して記載したプロトコルに従って（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタノアート（３９ｄ  ）（スキーム７）を化合物３８ｄから調製した。このヒドロクロリド塩３９ｄは、納得のゆく１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを示した。白色の固形物、０．１ｇ（９３％）。MS (ESI): m/z = 476.1 (M+)。
【０２３０】
（実施例６３）
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルメタンスルホナート（４０）（スキーム８）
アイスバス温度にある３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール２１（０．１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）及び０．１ｍＬのトリエチルアミンの１０ｍＬ無水ジクロロメタン中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．０００４４ｍｏｌ）を滴下で加えた。得られた混合物をゆっくり室温まで昇温させ、そこで３ｈ撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより追跡した。この反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）、続いてブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲル短カラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物４０を得た。無色の油状物（０．１ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H); 3.05 (s, 3H); 3.10-3.20 (broad s, 4H); 3.30-3.40 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 6.83-6.91 (m, 3H); 6.99-7.04 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 329.4 (M + H+)。
【０２３１】
（実施例６４）
７−（（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４１）（スキーム８）
水素化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ中撹拌懸濁液に  アイスバス温度にある３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルメタンスルホナート（４０）（０．１３ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液  、続いて７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３７）（０．０７ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を滴下で加えた。添加が完了した後、得られた反応混合物を室温まで昇温させ、５０℃で６ｈ撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡した。反応混合物を蒸発させ、５０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない化合物４１を得た。無色の油状物（０．１ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.66 (broad s, 4H); 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.82-6.84 (m, 2H); 6.88-6.99 (m, 4H); 7.08-7.10 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 410.5 (M + H+)。
【０２３２】
（実施例６５）
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（４３）（スキーム９）
発煙硝酸（１２．４ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を０〜５℃にある濃硫酸（３０．１ｍＬ、０．６ｍｏｌ）にゆっくり加えた。この冷却されたニトロ化用混合物を、機械式撹拌器及び添加用漏斗が装着されたビーカーに入れた。この混合物に４−ブロモトルイル酸４２（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に維持するような速度で少しずつ５時間かけて加えた。この反応混合物をさらなる２ｈ室温にてさらに撹拌し、そのあと氷上に注いだ。分離した固形物を濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、そのあと恒量まで空気乾燥させて、不純物を含まない化合物４３を得た。白色の固形物（４７．２ｇ、９６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 124.2, 132.1, 135.2, 138.0, 139.8, 159.8, 171.0。
【０２３３】
（実施例６６）
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−ニトロ安息香酸（４５）（スキーム９）
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（４３）（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４９ｍｍｏｌ）／１００ｍＬ  ＤＭＦにトリエチルアミン（２５．２ｍＬ、０．２ｍｏｌ）及びエチルアクリラート（４４）（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃で１２ｈ撹拌し、室温まで冷却させて、トルエン（１５０ｍＬ）が入っている分離漏斗に注ぎ入れた。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を濃縮して、不純物を含まない化合物４５を得た。白色の固形物（２９．５ｇ、９２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.5, 62.0, 125.5, 126.0, 129.0, 131.2, 134.2, 135.4, 139.0, 148.2, 165.5, 169.0。
【０２３４】
（実施例６７）
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２２）（スキーム９）
窒素雰囲気下にある１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）に４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−ニトロ安息香酸（４５）（２９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の７５ｍＬメタノール溶液を加え、５０ｐｓｉ  Ｈ２雰囲気に１２ｈ保持した。この反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、その濾液を濃縮して、不純物を含まない化合物２２を得た。オフホワイトの固形物（２０．９ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H); 10.22 (broad s, 1H); 12.85 (broad s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 24.8, 30.0, 115.1, 123.5, 127.8, 127.9, 129.0, 139.0, 167.5, 169.0。
【０２３５】
（実施例６８）
インビトロ薬理結果
本発明で述べ、上記で合成した、式（Ｉ）〜（Ｘ）を含むキノリノン誘導体をインビトロ薬理アッセイにより試験し、そのドパミンＤ２Ｓ、セロトニン５−ＨＴ１Ａ及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対する活性を評価した。このインビトロアッセイプロトコル及び参考文献をここに述べる。
【０２３６】
ドパミンＤ２Ｓ（ヒト組み換え型）結合アッセイ：
材料及び方法：
受容体源：ＣＨＯ細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド：［３Ｈ］スピペロン（Spiperone）（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：ハロペリドール（Haloperidol）
インキュベーション条件：
反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で６０分間２５℃で行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、クローンドパミン−Ｄ２短結合部位と試験化合物との相互作用を確定した（参考文献：Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590；Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988）。
【０２３７】
セロトニン５ＨＴ１Ａ（ヒト組み換え型）結合アッセイ：
材料及び方法：
受容体源：ＨＥＫ−２９３細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド：［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
インキュベーション条件：
反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．１％アスコルビン酸含有５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中室温で１時間行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、クローンセロトニン−５ＨＴ１Ａ結合部位と試験化合物との相互作用を確定した（参考文献：Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23；Schoeffter, P. and Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138）。
【０２３８】
セロトニン、５ＨＴ２Ａ（ヒト）結合アッセイ：
材料及び方法：
受容体源：ヒト皮質
放射性リガンド：［３Ｈ］−ケタンセリン（Ketanserin）（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：ケタンセリン（Ketanserin）
インキュベーション条件：
反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中室温で９０分間行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、セロトニン−５ＨＴ２Ａ結合部位と試験化合物との相互作用を確定した（参考文献：Leysen, J. E. et al. Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314；Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273）。
【０２３９】
ドパミン−Ｄ２Ｓ及びセロトニン−５ＨＴ１Ａについての放射性リガンド結合アッセイは６つの異なる濃度で行い、その試験濃度は１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ及び５００ｎＭであった。セロトニン−５ＨＴ２Ａについての放射性リガンド結合アッセイは７つの異なる濃度で行い、その試験濃度は５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１ｕＭ、及び３００ｕＭであった。
【０２４０】
放射性リガンド結合アッセイによる選択された化合物のインビトロ薬理活性を以下の表に報告する。
【表１】
0005466147.tif 000022
【０２４１】
好ましい実施形態及びさまざまな代替の実施形態により本発明を詳細に示しまた述べてきたが、当業者なら、本発明には、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくさまざまな形態及び詳細の変更がなされ得ることを理解するだろう。本出願で引用された発行済みの特許及び文献は、すべて、ここにおいてこの言及によりその全体が本明細書に組み込まれる。