(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩を有効成分としてなる医薬組成物の製造方法であって、（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩の結晶を用いる方法。
【請求項２】
実質的に（Ｒ）体を含有しない（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩の結晶を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法であって、（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸を、ベンゼンスルホン酸の存在下、有機溶媒から結晶化する工程、及び場合により再結晶化する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れている（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及びその製造法に関し、該酸付加塩は吸湿性が少なく、物理化学的安定性に優れているので、医薬品として特に適した化合物である。また、本発明は、これらを有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開平２−２５４６５号公報に記載された、式（II）
【０００３】
【化１】
0005518928.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａは低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基、又は低級アルキル置換フェニル基を表す）で示されるピペリジン誘導体又はその塩は、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最小限に抑えられるという特徴を有しており、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息の治療、処理における医薬品として期待されている。しかしながら、このピペリジン誘導体は１個の不斉炭素を有しているものの、光学活性体を単離する本法は、現在まで知られていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般に光学異性体間で薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率にも差が生じることが知られている（ファルマシア、25(4), 311-336, 1989）。したがって、医薬品とするには薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する必要がある。また該光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために、物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、この課題解決のため鋭意研究を重ねた結果、上記式（Ｉ）で示される光学活性な（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩が医薬品として好ましい優れた安定性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明の第１は、式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
0005518928.tif 000003
【０００９】
で表される絶対配置が（Ｓ）である光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩に関する。
【００１０】
本発明の第２は、前記式（Ｉ）で表される絶対配置が（Ｓ）である光学活性ピペリジン誘導体とベンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させる前記光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩の製法に関する。
【００１１】
本発明の第３は、（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は、以下の反応式（１）
【００１３】
【化３】
0005518928.tif 000004
【００１４】
（式中、ＨＸはベンゼンスルホン酸又は安息香酸を示す）で表される方法で製造することができる（以下、塩形成反応という）。
【００１５】
塩形成反応においては、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．８〜２．５倍モル、好適には０．９〜１．２倍モルを用いて行うことができる。
【００１６】
塩形成反応に使用される溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、好適にはエタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルである。更に本発明において使用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用してもよく、任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
【００１７】
塩形成反応に使用される溶媒の使用量は、通常、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．５〜３０Lであり、好適には０．８〜２０Lであり、更に好適には１〜１０Lである。
【００１８】
塩形成反応の温度は、例えば５〜５０℃、好適には１０〜３５℃であり、塩析出時の温度は、例えば−３０℃〜３０℃、好適には−１０℃〜１５℃である。また、添加方法には特に制限はないが、例えば（Ｓ）−ピペリジン誘導体と溶媒の混合液に、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を溶媒に溶解させて添加する方法を挙げることができる。
【００１９】
生成する（Ｓ）−ピペリジン誘導体の塩は、この技術分野の常法に従って、濾過、遠心分離等により、分取した後、適宜、洗浄、乾燥することによって、容易に得ることができる。
【００２０】
一般的に光学活性体を取得するためには、不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による光学分割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られている。本発明において光学活性の（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）を製造するには、以下の反応式（２）
【００２１】
【化４】
0005518928.tif 000005
【００２２】
に示すように、中間体である式（III)で示される（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られる光学活性な（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン（IV）を中間体として使用する。
【００２３】
より具体的には、本発明の（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）は、以下の反応式（３）
【００２４】
【化５】
0005518928.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｗは脱離しうる基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の反応性エステル基であり、Ｒはメチル、エチル等の低級アルキル基である）に示す方法により製造することができる。
【００２６】
工程Ａは、（Ｓ）−ピペリジン（IV）のＮ−アルキル化反応であり、ピペリジン（IV）１モルに対してエステル（Ｖ）１〜３倍モル、好適には１〜１．５倍モルを用いて行うことができる。上記の反応は、不活性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、好適には、水、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。これらは単独で使用してもよく、任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
【００２７】
この反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属酸性炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン等のトリアルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。これらの塩基は１価の塩基であれば、（Ｓ）−ピペリジン（IV）１モルに対して１〜３倍モル、好適には１〜１．５倍モルを用いる。２価の塩基であれば、０．５〜１．５倍モル、好適には０．６〜１倍モルを用いる。
【００２８】
また反応促進剤として、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等の少量の金属ヨウ化物を添加してもよい。反応は、反応混合物の還流温度で行うことができ、例えば５〜１５０℃、好適には２０〜１００℃である。反応時間は２〜２４時間である。
【００２９】
工程Ｂは、（Ｓ）−エステル（VI）の加水分解反応であり、水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を、（Ｓ）−エステル（VI）１モルに対して１〜５倍モル、好適には１〜３倍モルを用いて行うことができる。反応温度は、例えば５〜９０℃、好適には１５〜７０℃である。反応時間は１〜１０時間である。反応終了後、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、シュウ酸等の有機酸で反応液を中和処理することにより、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）を製造することができる。
【００３０】
〔薬理試験〕
次の光学活性ピペリジン誘導体エステルの（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルを用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。
（Ｓ）−エステル：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩（参考例３で調製）
（Ｒ）−エステル：（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩（参考例４で調製）
【００３１】
ヒスタミンショック死抑制作用
体重２５０〜５５０ｇのHartley系雄性モルモットを使用し、Lands等の方法（Lands, A.M., Hoppe, J.O., Siegmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 95, 45 (1949)）に準じてヒスタミンショック死抑制作用を試験した。実験動物を一夜（約１４ｈ）絶食させた後、試験物質５ml/kgを経口投与した。試験物質投与２時間後に、ヒスタミン塩酸塩１．２５mg/kgを静脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
0005518928.tif 000007
【００３３】
７日間homologousＰＣＡ反応抑制作用
体重２５０〜５５０ｇのHartley系雄性モルモットを使用し、Levine等の方法（Levine, B.B., Chang, Jr.H., and Vaz, N.M., J. Immunol. 106, 29 (1971))に準じてＰＣＡ反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモットの背部の正中線をはさんで左右２点に、生理食塩水で３２倍希釈したモルモット抗ＢＰＯ・ＢＧＧ−ＩｇＥ血清を０．０５ml皮内投与した。
７日後に抗原としてbenzylpenicilloyl bovine serum albumin（ＢＰＯ・ＢＳＡ）５００μgを含む１％Evans Blue生理食塩水１mlを静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。その３０分後に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量をKatayama等の方法（Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S., Microbiol. Immunol. 22, 89 (1978))に準じて測定した。実験動物は一夜（約１６ｈ）絶食させ、試験物質は抗原投与の２時間前に経口投与した。試験結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
0005518928.tif 000008
【００３５】
表１の試験結果から、（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルは共に用量依存的な抑制作用を示し、用量反応曲線より求めた（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルのＥＤ50値は、各々０．０２３mg/kg、１．０mg/kgであり、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エステルより約４３倍強い活性を示した。また、表２に示すＰＣＡ反応抑制試験でも（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルは共に用量依存的に反応を抑制した。この試験における最大抑制率は約７０％程度と推察され、その５０％（すなわち、３５％）抑制する投与量で比較すると、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エステルより約１００倍以上強い作用を示した。これらのことから、光学異性体間で明らかな薬理作用の差が認められ、（Ｓ）−エステルの方が（Ｒ）−エステルより優れていることが確認された。
【００３６】
しかしながら、上記（Ｓ）−エステルは後記安定性試験結果（表４）に示すように吸湿性であり、また（Ｓ）−エスエルの代謝物である式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体は、（Ｓ）−エステルと同等の薬理作用を示すが、それ自体は極めて結晶性の悪い化合物で、通常は飴状物として得られ、医薬品として高度な品質を確保、維持することは困難であった。
そこで式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩について、次の方法で結晶化を検討した。
【００３７】
〔実験例  １〕
式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体を有機溶媒に溶解し、表３に示す酸を加えて均一にした後、放置した。析出物が得られない場合には、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は表３に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。
【００３８】
【表３】
0005518928.tif 000009
【００３９】
しかしながら、式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は吸湿性でない結晶として得られた。
【００４０】
〔安定性試験〕
ベンゼンスルホン酸塩：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩（実施例１で調製）
安息香酸塩：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩（実施例２で調製）
【００４１】
上記各化合物を粉砕後、５００μm篩を通過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャーレに分割して入れ、４０℃、７５％湿度にて保存し、１ヵ月後に取り出して、含有類縁物質量及びラセミ化による（Ｒ）−体含有量を測定して、試験開始時の含有量と比較した。
【００４２】
（ａ）類縁物質の含有量変化
試料を移動相に溶かして、この液１ml中に試料約０．１％が含まれるように調製した。試料溶液２５μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定した。
操作条件
検出器：紫外吸光光度計（２２５nm）
カラム：Cosmosil 5 ph ４．６mm×１５０mm（商品名、ナカライテスク社製）
カラム温度：室温
移動相：
（Ｓ）−エステル：０．０１Mリン酸二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH５．８に調整）とアセトニトリルの混液（６５：３５）
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０１Mリン酸二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH５．８に調整）とアセトニトリルの混液（７２：２８）
流量：０．９ml/min
面積測定範囲：試料注入後５０分の範囲
【００４３】
（ｂ）（Ｒ）体量
試料約５mgを移動相に溶かして、この液１ml中に試料約０．１％が含まれるように調製した。試料溶液１．５μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定し、下式により（Ｒ）体量（％）を算出した。
【００４４】
【数１】
0005518928.tif 000010
【００４５】
操作条件
検出器：紫外吸光光度計（２２０nm）
カラム：ULTRON ES-OVM ４．６mm×１５０mm（商品名、信和化工社製）
カラム温度：室温
移動相：
（Ｓ）−エステル：０．０２Mリン酸二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH４．６に調整）とエタノールの混液（１００：１３）
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０２Mリン酸二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH５．５に調整）とアセトニトリルの混液（１００：１６）
流量：０．９ml/min
面積測定範囲：（Ｓ）体の保持時間の約２倍の範囲
保持時間：（Ｒ）体  約  ７〜１０min
（Ｓ）体  約１３〜１５min
【００４６】
【表４】
0005518928.tif 000011
【００４７】
表４の試験結果から、（Ｓ）−エステルは分解により類縁物質の増加が顕著に認められ、しかも（Ｒ）体量の増加に伴い光学純度が低下することが明らかになった。したがって、物理化学的に不安定な化合物であり、医薬品として長期間高度な品質を確保できるとは言い難い。一方、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、類縁物質及び（Ｒ）体量の顕著な増加は認められず、吸湿性も少ないことが確認された。したがって、これらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化合物である。
【００４８】
以上のように、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり、生体内で活性本体として作用し、また物理化学的に優れた安定性を示すことから、医薬品として適した性質を有するものである。
【実施例】
【００４９】
以下に参考例及び実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定するものではない。
【００５０】
参考例１
（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
（ａ）（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン１８．５８ｇ（６１．３６mmol）を酢酸メチル１，０００mlに加熱溶解し、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物６．９３ｇ（１８．４２mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶（結晶１）を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を１００mlに濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶２）を濾別後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：（Ｒ）体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。
結晶１：    １８．３７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝２９．５１：７０．４９）
結晶２：      ０．５７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝３３．４２：６６．５８）
濾液濃縮物：  ７．７０ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝７９．９４：２０．０６）
【００５１】
（ｂ）上述の（ａ）で得られた濾液濃縮物７．７０ｇ（２５．４３mmol）をエタノール２８０mlに加熱溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３．８２ｇ（２５．４５mmol）を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥した。収量８．６８ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝８７．４４：１２．５６）
【００５２】
（ｃ）上述の（ｂ）で得られた白色結晶８．６８ｇについて、（Ｓ）体の純度が９９．５％（光学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。
収量３．８７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝９９．７２：０．２８）。
【００５３】
（ｄ）上述の（ｃ）で得られた白色結晶２．１３ｇ（４．７０mmol）に１N水酸化ナトリウム水溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡黄色油状物として得た。収量１．４０ｇ（収率：９８．６％）。〔α〕D24−１０．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００５４】
参考例２
（Ｒ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
（ａ）参考例１（ａ）で得られた結晶１に０．５N水酸化ナトリウム水溶液２００mlを加え、トルエン約１００mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物１０．２９ｇを得た。
【００５５】
（ｂ）上述の（ａ）で得られた淡黄色油状物１０．２９ｇを酢酸メチル５００mlに加熱溶解し、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物１．９６ｇ（５．２１mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：（Ｒ）体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。
白色結晶：  ４．３１ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝６５．５２：３４．４８）
濾液濃縮物：７．９３ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝１６．６１：８３．３９）
【００５６】
（ｃ）上述の（ｂ）で得られた濾液濃縮物７．９０ｇ（２６．０９mmol）とＤ−（−）−酒石酸３．９０ｇ（２５．９８mmol）をエタノール４００mlに加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥した。収量８．５６ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝９．０５：９０．９５）
【００５７】
（ｄ）上述の（ｃ）で得られた白色結晶８．５５ｇについて、（Ｒ）体の純度が９９．５％（光学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。収量４．１５ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝０．２４：９９．７６）。
【００５８】
（ｅ）上述の（ｄ）で得られた白色結晶４．００ｇ（８．８３mmol）に１N水酸化ナトリウム水溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする（Ｒ）−（＋）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡黄色油状物として得た。収量２．６６ｇ（収率：９９．６％）。〔α〕D23.5＋１２．２°（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）
【００５９】
参考例３
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
（ａ）参考例１にしたがって得られた（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン１．３３ｇ（４．３９mmol、光学純度：９９．４％ee）をアセトン１５mlに溶解し、４−ブロモブタン酸エチル１．０３ｇ（５．２８mmol）と炭酸カリウム０．７３ｇ（５．２８mmol）を加えて、７時間加熱還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、得られた微黄色油状物をクロロホルムとメタノール（溶量比３０：１）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１．７１ｇ（収率：９３．４％、光学純度：９９．４％ee）を得た。〔α〕D25−６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００６０】
（ｂ）上述の（ａ）で得られたエチルエステル１．７０ｇ（４．０８mmol）とフマル酸０．４８ｇ（４．１４mmol）をエタノール４０mlに溶解させて均一溶液にした後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル１８mlを加えて再び均一溶液とし、少量の種晶を加えて一夜放置した。析出晶を濾取して、目的とする（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩１．９７ｇ（収率：９０．１％、光学純度：９９．０％ee）を得た。融点１２３〜１２４℃
【００６１】
元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として
計算値：Ｃ６０．８４  Ｈ６．２４  Ｎ５．２６
実測値：Ｃ６０．７３  Ｈ６．３２  Ｎ５．２１
【００６２】
参考例４
（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
（ａ）参考例２にしたがって得られた（Ｒ）−（＋）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン（光学純度：９９．５％ee）を用いて、参考例３の（ａ）と同様の方法で（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル（光学純度：９９．５％ee）を得た。〔α〕D25＋６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００６３】
（ｂ）上述の（ａ）で得られたエチルエステルを用いて、参考例３の（ｂ）と同様の方法で（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩（光学純度：９９．３％ee）を得た。融点：１１７〜１１９℃
【００６４】
元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として
計算値：Ｃ６０．８４  Ｈ６．２４  Ｎ５．２６
実測値：Ｃ６０．６５  Ｈ６．１１  Ｎ５．０６
【００６５】
参考例５
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸の合成
参考例３（ａ）にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１２６．０ｇ（０．３０２mol)をエタノール７６０mlに溶解し、５N水酸化ナトリウム水溶液１２０．８mlを加えて室温で一夜放置した。原料の消失を確認した後、５N塩酸１２１．１mlを加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸メチル６００mlを加えて再び減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン６００mlに溶解し、無水硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して目的物を橙色飴状物（１２５．３ｇ）として得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物（１２０．２ｇ）となった。〔α〕D25＋３．４°（ｃ＝５、ＭｅＯＨ）
【００６６】
実施例１
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の合成
参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸０．５ｇ（１．２９mmol）を酢酸エチル２５mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物０．２０ｇ（１．１４mmol）を加えて減圧下濃縮した。残渣に再び酢酸エチル２５mlを加えて約１週間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をアセトニトリル５mlより再結晶し、目的物０．４２ｇ（収率：６７．３％、光学純度：９９．２％ee）を淡灰色プリズム晶として得た。〔α〕D20＋６．０°（ｃ＝５、ＭｅＯＨ）。融点：１６１〜１６３℃
【００６７】
元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ6Ｈ7Ｏ3Ｓとして
計算値：Ｃ５９．２８  Ｈ５．７１  Ｎ５．１２
実測値：Ｃ５９．２７  Ｈ５．７４  Ｎ５．１０
【００６８】
実施例２
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩の合成
参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸０．９１ｇ（２．３４mmol）をアセトン３０mlに溶解し、安息香酸０．２９ｇ（２．３７mmol）を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル５０mlを加えて２日間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸エチル３６mlより再結晶し、目的物０．８７ｇ（収率：７２．８％、光学純度：９９．４％ee）を白色粉末結晶として得た。〔α〕D23−４．６°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。融点：１３６〜１４０℃