(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１の構造を有する化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【化１】
0005643112.tif 000077
[前記式中、Ｒ1は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり；Ｒ4はトリフルオロメチルまたはフルオロであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシであり；Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルアミノである。]
【請求項２】
Ｒ5がエトキシ、ブトキシ、ペントキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシである場合に、Ｒ1はメチルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ1は水素であり；Ｒ2はハロゲンであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アキルアミノである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ1は水素であり；Ｒ2はフルオロであり；Ｒ3は水素、フルオロ、シアノ、メチル、ビニル、またはアセチレニルであり；Ｒ4はトリフルオロメチルであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ6は水素である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ1はメチルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ1はメチルであり；Ｒ2はハロゲンであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシまたはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はフルオロであり；
Ｒ3は水素、フルオロ、ビニル、メチルまたはアセチレニルであり；
Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシまたはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ6は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ2及びＲ３はフルオロである、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ6は水素である、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ5はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、Ｒ5がエトキシ、ブトキシまたはシクロヘキシルメトキシである場合に、Ｒ1はメチルである、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ5はプロピル、ブチル、イソブチル、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノである、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ1がメチルまたはエチルである場合に、Ｒ1に連結された原子は（Ｒ）−立体配列である、請求項１、２、５ないし１１のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
前記化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛１−[３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アリルアミノ]−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドよりなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
前記化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛１−[３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アリルアミノ]−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、及び
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドよりなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
医薬用途のための請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
活性有効成分及び薬学的に許容し得る運搬体としての請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、バニロイド受容体の病理学的刺激と過度な発現の少なくとも一方に連関した症状の予防または治療のためのものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；ＩＢＤ）を含む膀胱過敏症、急性排便（ｆｅｃａｌ ｕｒｇｅｎｃｙ）、胃食道逆流疾患（ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ；ＧＥＲＤ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状を治療するためのものである、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品の製造のための請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項２１】
バニロイド受容体の過多発現及び／または過多活性に関連した症状を予防または治療するための医薬品の製造のための請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項２２】
痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択された症状を予防または治療するための医薬品を製造するための請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体である異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項２３】
前記症状は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項２２に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１拮抗体としての新規化合物、その異性体または薬剤学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体−１（ＶＲ１、またはｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ−１、ＴＲＰＶ１）は、カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）に対する受容体として、辛い唐辛子の辛味を出す成分である。ＴＲＰＢ１の分子クローニングは１９９７年に報告（Ｃａｔｅｒｉｎａ ｅｔ ａｌ．、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ、３８９、ｐｐ８１６−８２４）されており、非選択的陽イオンチャンネルのＴＲＰチャンネル群に属する。ＴＲＰＶ１は、カプサイシン、レジニフェラトキシン、熱、酸、アナンドアミドまたは脂質代謝の産物などのような刺激によって活性化または敏感化し、その結果、哺乳動物に対する有害刺激の分子積分子（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）として重要な役割を果たす（Ｔｏｍｉｎａｇａ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｎｅｕｒｏｎ、２１ ｐｐ５３１−５４３；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０００、ＰＮＡＳ、９７、ｐｐ６１５５−６１６０）。上記ＴＲＰＶ１は、一次求心感覚ニューロン（ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ）から高く発現され、また膀胱、腎臓、肺、腸、皮膚、中枢神経システム（ＣＮＳ）、及び非−神経性組職のような多様な器官及び組職から発現されることと報告されたことがあり（Ｍｅｚｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０００、ＰＮＡＳ、９７、ｐｐ３６５５−３６６０；Ｓｔａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｅｘｐ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３、ｐｐ１２９−１３９；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．、２００１、ＢＢＲＣ、２８１、ｐｐ１１８３−１１８９）、さらには、ＴＲＰＶ１タンパク質は、痛みが伴う疾病において増大する。内部／外部刺激によるＴＲＰＶ１の活性化は、有害刺激の伝達だけでなく、ニューロンからの物質Ｐ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）、ＣＧＲＰ（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ）のような神経ペプチドの遊離を誘導して、神経原性炎症（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を引き起こす。ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、有害な機械的且つ激烈な熱的刺激を含む広範の行動方式テストに対し通常の反応を示したものの、炎症状態で熱に対する過敏反応はほとんど示さなかった。（Ｃａｔｅｒｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、ｐｐ３０６−３１３；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．、２０００、Ｎａｔｕｒｅ、４０５、ｐｐ１８３−１８７；Ｋａｒａｉ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１３、ｐｐ１３４４−１３５２）。
【０００３】
先に言及したところのように、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、熱または有害刺激に対して低下した反応性を示しており、これは、痛みに対する多様な動物モデルにおけるＴＲＰＶ１拮抗剤の効果を裏付ける（Ｉｍｍｋｅ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、１７（５）、ｐｐ５８２−９１；Ｍａ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１１（３）、ｐｐ３０７−２０）。広く知られたＴＲＰＶ１拮抗剤である、カプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）は、炎症及び神経病質性痛みの多くのモデルにおいて物理的刺激によって惹起された痛覚過敏を減少させる（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００３、ＪＰＥＴ、３０４、ｐｐ５６−６２；Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．、２００２、ＰＮＡＳ、９９、２３７４−２３７９）。さらに、ＴＲＰＶ１効能剤であるカプサイシンなどで求心性感覚ニューロンを初代培養する処理は、神経機能にダメージを与え、ひいては神経細胞の死滅をもたらす。上記ＴＲＰＶ１拮抗剤は、神経機能の損傷及び神経細胞の死滅に対応して防御作用をするようになる（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ．、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４３、ｐｐ１４３−２０１；Ｍｅｚｅｙ ｅｔ ａｌ．、２０００、ＰＮＡＳ、９７、３６５５−３６６０）。上記ＴＲＰＶ１は、胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）のすべての領域にわたって分線された二次ニューロン上に発現され、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患のような炎症疾患において多く発現される（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｌａｎｃｅｔ、３６１、ｐｐ３８５−３９１；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．、２００１、Ｌａｎｃｅｔ、３５７、ｐｐ１３３８−１３３９）。また、ＴＲＰＶ１の活性は、感覚神経を刺激して、結局、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ；ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）と胃・十二指腸潰瘍のような胃膓疾患の発症に重要な役割をするものと知られた神経ペプチドの放出を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ．、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００、ｐｐ２３１−２４１；Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１、ｐｐ１３１３−１３２０）。ＴＲＰＶ−１−発現求心神経は、気道の粘膜に豊富に分布されており、気管支の過敏性は痛覚過敏と極めて類似したメカニズムである。プロトンとリポキシゲナーゼ生成物は、ＴＲＰＶ１に対する内生リガンドとして知られており、喘息と慢性閉塞性肺疾患の発症の原因になる重要な要素と広く知られている（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２３５−２４２；Ｓｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２６４−２７２）。さらには、喘息類を誘発する物質である空気汚染物質、すなわち特定の物質はＴＲＰＶ１に対して特異的に作用し、そうした作用はカプサゼピンによって抑制されることが報告されている（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２３５−２４２；Ｓｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．��ｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２６４−２７２）。膀胱過敏症と尿失禁は多様な中枢／末梢神経の異常または損傷によって惹起され、ＴＲＰＶ１は求心細胞から発現され、上皮細胞は膀胱炎症に重要な役割をする（Ｂｉｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００１、ＰＮＡＳ、９８、ｐｐ１３３９６−１３４０１）。さらに、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、解剖学的には正常であるが、ワイルドタイプマウスに比べ、膀胱が尿で充満する間に、低い−振幅、非−排尿膀胱収縮（ｎｏｎ−ｖｏｉｄｉｎｇ ｂｌａｄｄｅｒ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）及び低下された反射排尿がより高い頻度で現われ、結果的に、これは、ＴＲＰＶ１が膀胱の機能に影響を及ぼすことを示す（Ｂｉｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、５、ｐｐ８５６−８６０）。ＴＲＰＶ１は、一次求心感覚ニューロン（ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ）だけでなく、ヒト上皮のケラチノサイトにも分布し（Ｄｅｎｄａ ｅｔ ａｌ．、２００１、Ｂｉ℃ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２８５、ｐｐ１２５０−１２５２；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｂｉ℃ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２９１、ｐｐ１２４−１２９）、皮膚刺激と痒みのような多様な有害刺激の転移にも関与し、神経的／非神経的要因によって、皮膚炎症のような、皮膚疾患及び障害の病因に近い関連性がある。これは、ＴＲＰＶ１拮抗剤であるカプサゼピンがヒト皮膚細胞の炎症媒介体を抑制するという報告によって裏付けられる（Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０４、ｐｐ２１７−２２２）。ここ数年間、ＴＲＰＶ１の他の役割に関する証拠が蓄積された。ＴＲＰＶ１は、感覚性血液活性神経ペプチドの放出による血液の流れ／圧力調節、そしてプラズマグルコースレベルの調節または１型糖尿病の発病に関与することがある（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．、２００６、９９、ｐｐ１１９−３１；Ｒａｚａｖｉ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｃｅｌｌ、１２７、ｐｐ１１２３−３５；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２５、ｐｐ２１３−２３）。さらには、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、運動能力に差のないワイルドタイプの同腹子よりも抑えられた不安−関連行動を示した（Ｍａｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２７（４）、ｐｐ８３２−９）。
【０００４】
前述した情報を基に、各種のＴＲＰＶ１拮抗剤の開発が進められつつあり、開発されたＴＲＰＶ１拮抗剤に関連した一部の特許及び特許出願が公開された（Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、６、ｐｐ３５７−７２；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４、ｐｐ１４５−１８０；Ｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、１、ｐｐ９７−１０４；Ｃｏｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１６、ｐｐ７８３−７９５；Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１６、ｐｐ９７７−９９６）。
【０００５】
本発明に係る化合物は、ＴＲＰＶ１の活性に関連した疾病の予防及び治療に有用であり（Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００、３５１−３６９）、斯かる疾病は特に制限されるものではないが、急性の痛み、慢性痛、神経病症痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節炎性痛、骨関節炎性痛（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｐａｉｎ）、ヘルペス後神経痛（ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、神経痛、頭痛、歯痛、骨盤痛、偏頭痛、骨癌痛、乳房痛、及び内臓痛のような痛み（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０００、ｐａｉｎ ８８、ｐｐ１２５−１３３；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０４、ｐｐ５６−６２；Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｊ．Ｏｒｏｆａｃ．ｐａｉｎ、１９、ｐｐ２４８−６０；Ｄｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．、４８、ｐｐ１６２−７；Ａｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、１４２、ｐｐ１３５４−１３６０；Ｇｈｉｌａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２５、３１２６−３１；Ｇｏｐｉｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．、２００５、ＢＭＣ Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ、５、２−９）；神経障害、ＨＩＶ−関連神経病症（ＨＩＶ−ｒｅｌａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、神経損傷、神経退行、及び脳卒中のような神経関連疾病（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２、ｐｐ４３２−４３４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５（３）、ｐｐ６６２−６７１）；糖尿病性神経病症（Ｋａｍｅｉ ｅｔ ａｌ．、２００１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２２、ｐｐ８３−８６）；緊急排便（ｆｅｃａｌ ｕｒｇｅｎｃｙ）；過敏性大腸症侯群（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｌａｎｃｅｔ、３６１、ｐｐ３８５−３９１）；炎症性腸疾患（Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．、２００１、Ｌａｎｃｅｔ、３５７、ｐｐ１３３８−１３３９）；胃・食道逆流疾患（ＧＥＲＤ；ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、胃・十二指腸潰瘍、及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）のような胃膓障害（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、５００、ｐｐ２３１−２４１；Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１、ｐｐ１３１３−１３２０）；喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患、咳（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２３５−２４２；Ｓｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｐｐ２６４−２７２；Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５３３、ｐｐ２０７−２１４；ＭｃＬｅｏｄ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｃｏｕｇｈ、２、１０）；尿失禁（Ｂｉｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ５、ｐｐ８５６−８６０）；膀胱過敏症（Ｂｉｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００１、ＰＮＡＳ、９８、ｐｐ１３３９６−１３４０１）；乾癬、掻痒症、痒疹、及び皮膚炎のような神経性／��レルギー性／炎症性皮膚疾患（Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０４、ｐｐ２１７−２２２）；皮膚、眼または粘膜の刺激（Ｔｏｍｉｎａｇａ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｎｅｕｒｏｎ ２１ ｐｐ５３１−５４３）；聴覚過敏；耳鳴；前庭過敏症（Ｂａｌａｂａｎ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．１７５、ｐｐ１６５−７０）；心筋虚血のような心臓病（Ｓｃｏｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５、ｐｐ１０２７−１０３４；Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１０、ｐｐ１８２６−１８３１）；出血性ショック（Ａｋａｂｏｒｉ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．、２４５（６）、ｐｐ９６４−７０）；多毛症、脱毛、円形脱毛のような毛髪生長関連異常症状（Ｂｏｄｏ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏ．１６６、ｐｐ９８５−９９８；Ｂｉｒｏ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ｐｐ１−４）；鼻炎（Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．、２００６、Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ、４４、ｐｐ１２８−３４）；膵炎（Ｈｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｐａｎｃｒｅａｓ、３０、ｐｐ２６０−５）；膀胱炎（Ｄｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４、ｐｐ１１２５３−６３；Ｓｃｕｌｐｔｏｒｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．、２００５、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３８１、ｐｐ４２−６）；性器痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）（Ｔｙｍｐａｎｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．ｐａｉｎ、８、ｐｐ１２−３３）；不安または恐怖のような精神疾患（Ｍａｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００７、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２７（４）、ｐｐ８３２−９）を含む。
【０００６】
ＶＲ１活性に関連した化合物は、例えば、ＷＯ０２／６１３１７、ＷＯ０２／０９０３２６、ＷＯ０２／１６３１８、ＷＯ０２／１６３１９、ＷＯ０３／０５３９４５、ＷＯ０３／０９９２８４、ＷＯ０３／０４９７０２、ＷＯ０３／０４９７０２、ＷＯ０３／０２９１９９、ＷＯ０３／７０２４７、ＷＯ０４／０７４９５、ＷＯ０４／７２０６８、ＷＯ０４／０３５５４９、ＷＯ０４／０１４８７１、ＷＯ０４／０２４１５４、ＷＯ０４／０２４７１０、ＷＯ０４／０２９０３１、ＷＯ０４／０８９８７７、ＷＯ０４／０８９８８１、ＷＯ０４／０７２０６９、ＷＯ０４／１１１００９、ＷＯ０５／０３０８４、ＷＯ０５／０７３１９３、ＷＯ０５／０５１３９０、ＷＯ０５／０４９６１３、ＷＯ０５／０４９６０１、ＷＯ０５／０４７２８０、ＷＯ０５／０４７２７９、ＷＯ０５／０４４８０２、ＷＯ０５／０４４７８６、ＷＯ０６／０９７８１７、ＷＯ０６／０９８５５４、ＷＯ０６／１００５２０、ＷＯ０６／１０１３２１、ＷＯ０６／１０２６４５、ＷＯ０６／１０３５０３、ＷＯ０６／１１１３４６、ＷＯ０６／１０１３２１、ＷＯ０６／１０１３１８、ＷＯ０６／１１１３７６９、ＷＯ０６／１１６５６３、ＷＯ０６／１２０４８１、ＷＯ０６／１２２２５０、ＷＯ０６／１２２７９９、ＷＯ０６／１２９１６４、ＷＯ０６／５１３７８、ＷＯ０６／９５２６３、ＷＯ０７／４２９０６、ＷＯ０７／４５４６２、ＷＯ０７／５０７３２、ＷＯ０７／５４４７４、ＷＯ０７／５４４８０、ＷＯ０７／６３９２５、ＷＯ０７／６５６６３、ＷＯ０７／６５８８８、ＷＯ０７／６７６１９、ＷＯ０７／６７７１０、ＷＯ０７／６７７１１、ＷＯ０７／６７７５６、ＷＯ０７／６７７５７、ＷＯ０７／６３９２５、ＷＯ０７／６５６６２、ＷＯ０７／６５６６３、ＷＯ０７／６５８８８、ＷＯ０７／６９７７３、ＵＳ２００７０１４９５１７、またはＵＳ２００７０１４９５１３において論議される。
【０００７】
より具体的に、ＷＯ０６／１０１３２１及びＷＯ０６／１０１３１８は、ビフェニル部分構造を有するＶＲ１モジュレーターに関する。広範且つ鋭意・集中した研究の結果、本発明の発明者らは、ＶＲ１拮抗作用を有する新規化合物を合成するに至った。斯かる新規化合物はビフェニル構造を有し、ここで、１個のフェニル環は、トリフルオロメチル基またはフルオロを含む分子の残りに対する結合位置としてのパラ位に置換され、オルト位に１個以上の追加的な置換体を有する（上記結合位置に対し相対的に）。このような具体的な結合形状を示さないＷＯ０６／１０１３２１またはＷＯ０６／１０１３１８に開示された具体的な化合物に比べ、本発明に係る化合物は、代謝安定性や薬物動力学的プロファイルのようなそれらの物理化学的特性に対する刮目に値する向上を示す。
したがって、本発明の目的は、ＴＲＰＶ１に対する強力な拮抗剤、その異性体及びその薬学的に許容し得る塩として有用な新規化合物、及びこれを含有する医薬組成物を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記一般式（Ｉａ）で示される新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
【化１】
0005643112.tif 000002
【００１０】
［上記式中、Ａは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−ＣＨ−であり；Ｒ1は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルであり；Ｒ4はハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシであり；Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノである。］
【００１１】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ）で示される新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
【化２】
0005643112.tif 000003
【００１３】
［上記式中、Ｒ1は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、またはアセチレニルであり；Ｒ4はトリフルオロメチルまたはフルオロであり；Ｒ5はＣ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシであり；Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５アルキルアミノである。］
【００１４】
本発明のまた他の側面は、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩に関し、Ｒ5がエトキシ、ブトキシ、ペントキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシであると、Ｒ1はメチルである。
【００１５】
また他の一実施例において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ5がエトキシ、ブトキシ、またはペントキシであり、同時にＲ4がフルオロであると、Ｒ1はメチルである。
【００１６】
また他の一実施例において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ5がエトキシ、ブトキシ、またはペントキシであると、Ｒ4はトリフルオロメチルである。より具体的に、Ｒ1は好ましくはメチルである。
【００１７】
本発明のまた他の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩に関し、Ｒ1が水素であり；Ｒ2がハロゲンであり；Ｒ5がＣ２〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノである。
【００１８】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ1が水素であり；Ｒ2がフルオロであり；Ｒ3が水素、フルオロ、シアノ、メチル、ビニル、またはアセチレニルであり；Ｒ4がトリフルオロメチルであり；Ｒ5がＣ２〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ6が水素である。
【００１９】
本発明のまた他の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ1が水素、メチル、エチルであり、好ましくはメチルである。
【００２０】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がハロゲンであり；Ｒ5がＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノである。
【００２１】
本発明のまた他の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はフルオロであり；
Ｒ3は水素、フルオロ、ビニル、メチル、またはアセチレニルであり；
Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；
Ｒ6は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２２】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ2及びＲ3が独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレニルであり、好ましくは、水素、フルオロ、シアノ、メチル、ビニル、またはアセチレニルである。
【００２３】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ2、Ｒ3ともにフルオロである。
【００２４】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ4がフルオロであり、好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００２５】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ5、Ｒ6ともにＣ１〜Ｃ３アルキルであり；好ましくはメチル、エチル、またはプロピルであり；より好ましくはプロピルである。
【００２６】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ6が水素である。
【００２７】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ5がエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、Ｒ5がエトキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはシクロヘキシルメトキシであると、Ｒ1はメチルである。
【００２８】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｒ1がメチルまたはエチルであると、上記化合物は、純粋光学異性体であるか、または（Ｒ）及び（Ｓ）−光学異性体の混合物であればよく；Ｒ1に連結されたＣ−原子は、好ましくは（Ｒ）−配列（（Ｒ）〜Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）である。
【００２９】
本発明の一側面において、上記一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、
Ｒ5はＣ２〜Ｃ５アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアルコキシオキシであり、好ましくは、
Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルオキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；より好ましくは、
Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルアミノであり；より好ましくは、
Ｒ5はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、より好ましくは、
Ｒ5はＣ２〜Ｃ４アルキル、プロポキシ、イソプロポキシ、またはＣ２〜Ｃ４アルキルアミノであり；より一層好ましくは、
Ｒ5はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、プロポキシ、イソプロポキシ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、またはｓｅｃ−ブチルアミノであり；より層一層好ましくは、
Ｒ5はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノであり；より好ましくは、
Ｒ5はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−プロポキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノで、より一層好ましくは、
Ｒ5はプロピル、ブチル、イソブチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはイソプロピルアミノであり、より一層好ましくは、
Ｒ5はプロピル、ブチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはイソプロピルアミノである。
【００３０】
本発明に係る化合物の好適な例としては、下記の群から選択される一つ以上であればよい；
Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
【００３１】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
【００３２】
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−アクリルアミド、
【００３３】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
【００３４】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノフェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
【００３５】
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
【００３６】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛１−[３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アリルアミノ]−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド、
【００３７】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド。
【００３８】
本発明に係る化合物のより好適な例としては、下記の群から選択される一つ以上であればよい；
Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
【００３９】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
【００４０】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
【００４１】
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
【００４２】
（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛１−[３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アリルアミノ]−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、及び
Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物は、次の反応式によって化学的に合成されていてよい。なお、これらは、本発明を説明するためのものであって、発明の範疇がこれらに制限されるものではない。
【００４４】
【化３】
0005643112.tif 000004
【００４５】
反応式１は、各種の置換体を用いてアクリルアミド化合物を合成する反応工程を示す。ＤＭＴＭＮ（｛４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド｝）を用いて置換されたベンジルアミン（１）をフェニルアクリル酸（２）と反応させると、ベンジルフェニルアクリルアミド（３）が生成される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９９、４０、５３２７）。
【００４６】
【化４】
0005643112.tif 000005
【００４７】
反応式２は、各種の置換体を用いてアクリルアミド化合物（１１）を合成するための反応工程を示す。４−置換された２−ニトロ安息香酸（４）の水素化によって調製された４−置換された２−アミノ安息香酸（５）は、還元的アミノ化によって対応するアルキルアミノ安息香酸（６）に転換される。置換された安息香酸（６）は、対応するワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）（７）に転換され、これは、リチウムアルミニウム水素化物によって還元されて置換されたベンズアルデヒド（８）を生成する。ベンズアルデヒド（８）は、ウィッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によってメチルフェニルアクリル酸エステル（９）に転換される。メチルフェニルアクリル酸エステル（９）は、水酸化リチウムによって加水分解されてフェニルアクリル酸（１０）を生成する。フェニルアクリル酸（１０）は、反応式１で示されたところのように、置換されたベンジルアミン（１）と反応してベンジルフェニルアクリルアミド（１１）を生成する。
【００４８】
【化５】
0005643112.tif 000006
【００４９】
反応式３は、ベンジルフェニルアクリルアミド（１１）に対する中間体である、アルキルアミノ安息香酸（６）を合成するためのより効率よい工程を示す。４−置換された２−ニトロ安息香酸（４）のワンポット水素化反応は、アルデヒド及び酢酸の存在下、４の水素化及び対応する２−アミノ安息香酸５の還元的アミノ化を含む２段階工程を代替する。
【００５０】
【化６】
0005643112.tif 000007
【００５１】
反応式４は、ベンジルフェニルアクリルアミド（１１）の中間体である、ワインレブアミド（７）を合成するための代替工程を示す。４−置換された２−ニトロ安息香酸（４）は、対応するワインレブアミド（１２）に転換される。ワインレブアミド（１２）に対する水素化及びアルデヒドを用いた還元的アミノ化は、ワインレブアミド（７）を生成する。
【００５２】
【化７】
0005643112.tif 000008
【００５３】
反応式５は、各種の置換体を用いたアクリルアミド化合物（２０）を合成するための反応工程を示す。４−置換された２−ヒドロキシ安息香酸（１３）は、ハロゲン化アルキル及び炭酸カリウムと反応して、対応する安息香酸アルコキシ（１４）を生成し、これは、水酸化リチウムによって加水分解されてアルコキシ安息香酸（１５）を生成する。反応式２で示されたベンジルフェニルアクリルアミド（１１）に対して用いられた方法と類似の工程によって、置換された安息香酸（１５）はベンジルフェニルアクリルアミド（２０）に転換される。
【００５４】
【化８】
0005643112.tif 000009
【００５５】
反応式６は、ベンジルフェニルアクリルアミド（２０）の中間体である、メチルフェニルアクリルエステル（１８）を合成する代替工程を示す。４−置換された２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１）は、ウィッティヒ反応によって対応するメチルフェニルアクリルエステル（２２）に転換され、ハロゲン化アルキル及び炭酸カリウムと反応してメチルフェニルアクリルエステル（１８）を生成する。
【００５６】
【化９】
0005643112.tif 000010
【００５７】
反応式７は、各種の置換体を用いてアクリルアミド化合物（２５）を合成する反応工程を示す。４−トリフルオロメチルヨードベンゼンは、パラジウム触媒によるカップリング反応によって置換されたフェニルアクリル酸メチルエステル（２３）に転換される。フェニルアクリル酸メチルエステル（２３）は、水酸化リチウムによって加水分解されてフェニルアクリル酸（２４）を生成する。フェニルアクリル酸（２４）は、反応式１で示したところのように、置換されたベンジルアミン（１）と反応してベンジルフェニルアクリルアミド（２５）を生成する。
【００５８】
【化１０】
0005643112.tif 000011
【００５９】
反応式８は、各種の置換体を用いてアクリルアミド化合物（３２）を合成する反応工程を示す。置換された塩化ベンゾイル（２６）は、塩基の存在下で２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させ、生成された付加物に塩化チオニルと水酸化ナトリウムを順次処理して、ジヒドロ−オキサゾール化合物（２７）を調製した。低温下でｎ−ブチルリチウムで処理した後、化合物２７をハロゲン化アルキルと反応させて２個の置換基を有するジヒドロ−オキサゾール（２８）を調製した。化合物２８は、ｃｏｎｃ−ＨＣＬを処理して対応する安息香酸に加水分解し、これは、ワインレブアミド（２９）に転換される。化合物２９をリチウムアルミニウム水素化物で処理した後、生成されたアルデヒドは、好適なウィッティヒ反応条件下でフェニルアクリルエステル（３０）に転換される。アクリルエステル（３０）を水酸化リチウムに加水分解すると、対応するアクリル酸（３１）が生成される。置換されたベンジルアミン（１）をアクリル酸（３１）と反応させて、反応式１で示したところのように、ベンジルフェニルアクリルアミド（３２）を生成する。
【００６０】
【化１１】
0005643112.tif 000012
【００６１】
反応式９は、各種の置換体を用いてアミド化合物（３３）を合成する反応工程を示す。置換されたアクリルアミド（３）は、水素圧力下でＰｄ／Ｃに還元され、アミド化合物（３３）を生成する。
【００６２】
本発明はまた、医薬用途のための一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６３】
一実施例において、本発明はまた、薬学的に許容し得る運搬体及び活性成分として、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００６４】
また他の一実施例において、本発明はまた、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る運搬体を含有する、バニロイド受容体の病理学的刺激（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）及び／または過度な発現（ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）と連関された症状を予防または治療するための組成物を提供する。
【００６５】
好適な一側面において、本発明は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状を治療するための一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を含む。
【００６６】
より好適な一側面において、本発明は、前述した痛みを治療するための一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供し、上記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択された症状またはこれらの症状に関連したものである。本発明はまた、経口投与用であることを特徴とする、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００６７】
一側面において、本発明は、医薬品を製造するための一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。
また他の一側面において、本発明は、バニロイド受容体の異常発現及び／または異常活性化に関連した症状の予防または治療のための医薬品を製造するための一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。
【００６８】
好適な一側面において、本発明は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状の予防または治療のための医薬品を製造するための、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。
【００６９】
より好適な一側面において、本発明は、上述した痛みの予防または治療のための医薬品を製造するための、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩の用途に関し、上記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される。
【００７０】
また他の一側面において、本発明は、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を用いて、患者のバニロイド受容体を発現させる細胞に接触することを含めて、バニルロイド・リガンドが患者のバニロイド受容体に結合することを抑制する方法に関する。
【００７１】
また他の一側面において、本発明は、バニロイド受容体の病理的刺激及び／または異常発現に関連した症状の予防または治療する方法に関する。
【００７２】
また他の側面において、本発明はまた、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状を予防または治療する方法を提供し、これは、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を、治療のための有効含量にて、必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む。
【００７３】
より好適な一側面において、本発明は、一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することにより、痛みを治療する方法に関し、上記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される。
【００７４】
以下、剤形化方法及び添加剤の種類について説明するが、本発明がこられに制限されるものではない。
【００７５】
本発明に係る一般式（Ｉａ）または（Ｉ）で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る運搬体、補助剤及び希釈剤などを含む医薬組成物で調製することができる。例えば、本発明に係る化合物は、オイル、プロピレングリコールまたは注射剤の調製のために通常用いられる他の溶媒に溶解することもできる。運搬体の適切な例としては、特に制限されるものではないが、生理食塩水、ポリグリコール、エタノール、植物性オイル、ミリスチン酸イソプロピルなどを含む。局所投与のために、本発明に係る化合物は、軟膏またはクリームの形態で剤形化することもできる。
【００７６】
本発明に係る化合物はまた、薬学的に許容し得る塩の形態で使用することもでき、単独または他の薬学的に許容し得る活性化合物と化合または混合の形態で使用することもできる。
【００７７】
本発明に係る化合物は、食塩水及び５％デキストロースのような水溶性溶媒、または植物オイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に、溶解、懸濁化または乳化して注射剤として剤形化することができる。上記剤形化は、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤のような一般的な添加剤のいずれか一種以上を含んでいてよい。
【００７８】
本発明に係る化合物の好適な投与量は、患者の状態及び体重、特定疾病の深刻度、剤形、及び投与経路や期間を含む多様な要素によって決められるが、当該技術分野における通常の知識を有する者によって適切に選択され得る。本発明に係る化合物は、好ましくは０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０.０１ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与すればよい。服用量は、分離された各期間の間、一日に１回投与するか、一日に複数回投与すればよい。本発明に係る化合物は、組成物の総重量を基準に、０.０００１〜１０重量％、より好ましくは０.００１〜１重量％の含量で薬学的に許容し得る組成物にて使用すればよい。
【００７９】
本発明に係る薬学的に許容し得る組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などのような哺乳類に多様な経路から投与することができる。通常、予想される投与の方法としては、経口及び直腸投与；静脈、筋肉、皮下、子宮内、硬膜及び脳室内注射を含む。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
概念定義に関する詳細な説明
化合物、該化合物を含む薬学的に許容し得る組成物、かかる化合物及び組成物を利用する方法、及び上記化合物と組成物の用途を説明するとき、本発明において使われたすべての用語は、当該技術分野における通常の知識を有する適切な者、例えば、薬学分野の化学者、薬剤師または医師によって通常に考慮され得る意味を有するものであるとする。具体的な基に関する例示的な一部の定義は、次のとおりである。
【００８１】
「アルケニル」は、直鎖状または分岐鎖状で一つ以上の二重結合を有する一価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基を含む。「アルケニル」は、好ましくは２〜５炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルケニル」）、２〜４炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）、または単に２〜３炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）を有する。具体的に、アルケニル基はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロフェニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、及びイソプロフェニル（Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などを含む。好ましい「アルケニル」基は、エテニル（ビニル）である。
【００８２】
「アルコキシ」は−ＯＲ基を含み、ここで、Ｒは、先に定義されたような「アルキル」である。具体的に、アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００８３】
「アルコキシアルコキシ」は−ＯＲＯＲ’基を意味し、ここで、ＲとＲ’は、先に定義されたような「アルキル」基であって、同一であるか異なるものである。
【００８４】
「アルコキシアルキルアミノ」は−ＮＨ（ＲＲＯＲ’）基を意味し、ここで、ＲとＲ’は、先に定義されたような「アルキル」基であって、同一であるか異なるものである。
「アルキル」は、一価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を含む。上記炭化水素鎖は、直鎖状または分岐鎖状であればよい。「アルキル」は１〜６炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）を有し、一部の好ましい例として、１〜５炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）、１〜４炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）、または単に１〜３炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）を有する。このような用語には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びt−アミルなどのような基が該当する。
【００８５】
「アルキニル」は、アセチレン系の不飽和されたヒドロカルビル基を含み、直鎖または分岐鎖状で一つ以上の三重結合を有する。「アキニル」は、好ましくは２〜６炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）を有し、一部の例において、より好ましくは２〜５炭素原子（「Ｃ５〜Ｃ５アルキニル」）、２〜４炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキニル」）、または単に２〜３炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ３アルキニル」）を有する。好ましいアルキニル基は、エチニル（アセチレニル）である。
【００８６】
「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ’基を含み、ここで、Ｒ’は、ここで定義されたアルキル基である。
【００８７】
「ジアルキルアミノ」は−ＮＲ’Ｒ”基を含み、ここで、Ｒ’とＲ”は、ここで定義されたアルキル基である。
【００８８】
「シクロアルキル」は、環状の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。与えられたシクロアルキル基に連結されたＣ−原子の数は、環を形成する炭素原子の数に対応し、例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３ないし６角環を形成するシクロアルキルを意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。「シクロアルキル」基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、より好ましくはメチル基のような、一つまたはそれ以上のアルキル基で不飽和または飽和されていてよい。もし「シクロアルキル」が一つより多くのアルキル置換体を含む場合は、三つの置換体が同一または他の環−形成炭素原子に付着されていてよい。
【００８９】
「シクロアルコキシ」は−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは先に定義された「シクロアルキル」基である。
【００９０】
「シクロアルキルアミン」は−ＮＨＲ基を意味し、ここで、Ｒは先に定義された「シクロアルキル」基である。
【００９１】
「シクロアルキルアルコキシ」は−ＯＲ−Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒは先に定義された「アルキル」基であり、Ｒ’は「シクロアルキル」基である。「シクロアルキルアルコキシ」の例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルエトキシなどがある。
【００９２】
「シアノ」は−Ｃ≡Ｎラジカルを意味する。
「エテニル」または「ビニル」は、−ＣＨ＝ＣＨ2を意味し、これはまた本発明において「ビニル」を指し示す。
【００９３】
「エチニル」または「アセチレニル」は−Ｃ≡ＣＨを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましくは、ハロ基はフルオロまたはクロロである。
【００９４】
「ハロアルキル」は、一つまたはそれ以上のハロゲンで置換された、先に定義された「アルキル」基を含み、上記ハロゲンは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルと同一であるか或いは異なるものであればよい。
【００９５】
「異性体」とは、特に光学異性体（例えば、本質的に純粋な鏡像異性体、本質的に純粋な部分立体異性体、及びこれらの混合）とともに、形態異性体（すなわち、一つ以上の化学的結合角が異なる異性体）、位置異性体（特に、互変体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））、及び幾何異性体（例えば、シス−トランス異性体）を意味する。
【００９６】
「本質的に純粋な」とは、例えば、鏡像異性体または部分立体異性体に関連して、約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９７％以上または約９８％以上、最も好ましくは約９９％以上、そして具体的には、９９.５％（w／w）の特定の化合物、例えば、特定の鏡像異性体または部分立体異性体を意味する。
【００９７】
「薬学的に許容し得る」とは、医薬的剤形で通常に適用される容量にて使用したときに実質的な毒性効果がないことを意味し、したがって、動物、より具体的にはヒトに対する使用が許容された場合、または、好ましくは連邦または州政府の規制機関によって承認された場合、またはアメリカ薬局方または他の一般的に知られた薬局方にリストされた場合である。
【００９８】
「薬学的に許容し得る塩」とは、ここで定義された「薬学的に許容し得る」本発明に係る化合物の塩のことであって、本発明化合物の所望の薬理学的活性を有することを意味する。斯かる塩には、次のようなものなどが含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などのような無機酸からなる；または、酢酸、プロピオンン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４メチルビシクロ［２.２.２]−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸からなる酸添加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換されてなる塩。
【００９９】
「薬学的に許容し得る運搬体」とは、本発明に係る化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、添加剤または運搬体のことを意味し、「薬学的に許容し得る」とは、ここで定義されたとおりである。
【０１００】
「予防する」または「予防」とは、疾病または異常症状が生じる危険性の減少（すなわち、疾病に露出しまたは脆弱であるものの、まだその疾病を経験したことのない、または症状が現れていない対象をして疾病の一つ以上の症状が惹起されることが起こらないようにすること）のことを意味する。
【０１０１】
「対象」とは、人間および非人間哺乳類を含む。「患者」という用語は、特に異なった呼称をしない限り、「対象」と相互交換的に使用でき、人間及び非人間哺乳類を含む。
「治療的に有効な量」とは、疾病を治療する対象に投与したとき、疾病の治療と同じ効果を示すに十分な、化合物の含量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾病及びその程度、そして治療対象の年、体重などによって大きく変わり得る。
【０１０２】
ある疾病または異常症状の「治療する」または「治療」とは、一実施例において、上記疾病または異常症状を改善すること（すなわち、疾病またはその一つ以上の症状がひどくなることを抑えるか減少させること）をいう。また他の一実施例において、「治療する」または「治療」とは、その対象によっては認識されないこともあるが、一つ以上の身体的パラメーターを改善させることをいう。また他の一実施例において、「治療する」または「治療」とは、身体的（例、認識可能な症状の安定化）、生理的（例、身体的パラメーターの安定化）、または両者に対して疾病または異常症状を改善させることを意味する。また他の一実施例において、「治療する」または「治療」とは、疾病または異常症状の発病を遅らせることを含む。また他の一実施例として、「治療する」または「治療」とは、隠された疾病の原因を調節することなく、疾病または症状の一つまたはそれの以上の移植可能な症状を減少、改善または除去することを含む。
【実施例】
【０１０３】
本発明を実施するための例
下記の実施例及び実験例を通じより具体的に本発明を説明する。なお、本発明の範疇が下記の実施例及び実験例に限定されるものではない。
【０１０４】
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミン−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１０５】
【化１２】
0005643112.tif 000013
【０１０６】
工程１：２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の合成
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（３.０７g、１３.０ｍｍｏｌ）を、水素大気下で２時間、Ｐｄ／Ｃとともに撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過してＰｄ／Ｃを除去した。ろ液は真空下で濃縮した。残余物はＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ×３）とＨ2Ｏ（３０ｍｌ）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（２.６６ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6): δ 7.82 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05(m, 1H), 2.41(br, 1H)。
【０１０７】
工程２：２−プロピルアミノ−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の合成
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（７１４ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、プロピニルアルデヒド（０.２７ｍｌ、３.７４ｍｍｏｌ）、酢酸（３.４９ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.１２ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物に塩ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）を添加して反応を中止させた。水溶性混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物（１５５ｍｇ、１８％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.8Hz)。
【０１０８】
工程３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
ＣＨ2Ｃｌ2中において２−プロピルアミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４７ｍｇ、０.５９４ｍｍｏｌ）を、常温で一晩、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（８２ｍｇ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（２２２ｍｇ）と反応させた。反応混合物にＨ2Ｏ（３ｍｌ）を添加して反応を中止させた。反応溶媒は減圧下で除去した。残余物に水（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ液は真空下で濃縮させた。残余物をカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た（９８ｍｇ、５７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz) 6,85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.56(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J =6.9 Hz)。
【０１０９】
工程４：３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（９８.３ｍｇ、０.３３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）において４０℃の温度下、１時間にかけて１Ｍリチウムアルミニウム水素化物（０.６ｍｌ）と反応させた。飽和された硫酸水素カリウム溶液を添加して、反応を中止させた。混合物は３０分間撹拌した。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を残余物に添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ×３）で抽出した。化合した有機層はＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（７８ｍｇ）を得た。トルエン中の２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）と１００℃で一晩反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を残余物に添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥しろ過した。ろ液は真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た（６７ｍｇ、６９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.8 Hz)。
【０１１０】
工程５：３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６７.３ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ／５ｍｌ）で１時間、水溶性１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍｌ）と反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を残余物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中性化した後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機溶媒層はＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を得た（５５ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ、８６％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１１１】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（８６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）と常温で一晩反応させた。反応混合物にＨ2Ｏを添加して反応を中止させた。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を残余反応物に添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ液は減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてろ過して表題化合物を得た（３５ｍｇ、５９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M-H]-: 504。
【０１１２】
実施例２：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１１３】
【化１３】
0005643112.tif 000014
【０１１４】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（８４ｍｇ、０.３０８ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６７ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.４ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（１２１ｍｇ）と反応させて表題化合物を得た（６２ｍｇ、５２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.59 (br, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１１５】
実施例３：（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０１１６】
【化１４】
0005643112.tif 000015
【０１１７】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を、３−（２−ブチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）と反応させて表題化合物を得た後（１５ｍｇ、３２％）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化によって精製した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J =15.3Hz), 7.37(d, 1H, J =8.4Hz), 7.00(m, 2H), 6.90(d, 1H, J =8.4Hz), 6.83(s, 1H), 6.33(d, 1H, J =15.3Hz), 6.12(s, 1H), 5.83(d, 1H, J =7.8Hz), 5.18(m, 1H), 4.18(bs, 1H), 3.21(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.48(m, 5H), 0.97(t, 3H, J =7.5Hz)。
ESI [M-H]-: 518
【０１１８】
実施例４：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル）−アクリルアミド
【０１１９】
【化１５】
0005643112.tif 000016
【０１２０】
工程１：２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸プロピルエステルの合成
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（６７３ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）において、臭化プロピル（０.８５ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（１.４２ｇ）と６５℃で一晩反応させた。反応混合物は１０ｍｌのＨ2Ｏを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＨ2Ｏ（５０ｍｌ×６）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ろ液は真空下で濃縮して表題化合物を得た（９０８ｍｇ、９９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.07 (m, 6H)。
【０１２１】
工程２：２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸プロピルエステル（９５７ｍｇ、３.４４ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）と常温で４時間反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を残余物に添加し、１Ｎ水溶性ＨＣｌ溶液で中和させた。水溶性混合物は酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して定量的に表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.26 (m, 3H)。
【０１２２】
工程３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４５７ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（３７８ｍｇ）、ＮＭＭ（０.６５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（９４７ｍｇ）と常温で一晩反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を反応残余物に添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液はカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）にてろ過して表題化合物を得た（２７７ｍｇ、４９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.35 (br, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０１２３】
工程４：２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２７７ｍｇ）を、ＴＨＦにおいて、１Ｍ  ＬＡＨ（１ｍｌ）と−５０℃で１時間反応させた。反応混合物に水溶性硫酸水素カリウム（５ｍｌ）を添加して反応を中止させた。混合物は３０分間撹拌した。反応溶媒は真空下で除去した。水（３０ｍｌ）を反応残余物に添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、真空下で濃縮して表題化合物を得た（２３２ｍｇ、１００％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１２４】
工程５：３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエンにおいて、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（３８２ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）と１１０℃で一晩反応させた。反応溶媒は減圧下で除去した。水（３０ｍｌ）を反応残余物に添加して、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液はカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た（１９８ｍｇ、６９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１２５】
工程６：３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１９８ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）において、１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ）と１時間反応させた。反応混合物は真空下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を反応残余物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和させた。混合物は酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１３６ｍｇ、７２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１２６】
工程７：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７８ｍｇ、０.２８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６７ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（８６ｍｇ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（９２ｍｇ、７６％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.96 (br, 1H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 505
【０１２７】
実施例５：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１２８】
【化１６】
0005643112.tif 000017
【０１２９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（８１ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（８６ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（８９ｍｇ、７２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.99 (br, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１３０】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１３１】
【化１７】
0005643112.tif 000018
【０１３２】
工程１：３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
１００ｍｌフラスコにおいて、４−ヨードベンゾトリフルオリド（１ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌ  ＤＭＦに溶解させ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６５ｍｇ、０.２ｅｑ）、Ｋ2ＣＯ3（２.５４ｇ、５.０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１.８ｇ、５.０ｅｑ）、ノルボルニレン（６９２ｍｇ、１.０ｅｑ）、アクリル酸メチル（０.３３ｍｌ、１.０ｅｑ）、及びヨードプロパン（３.７５ｇ、６.０ｅｑ）を常温で順次添加した。反応混合物を３日撹拌した。反応が完了した後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を反応混合物に入れて３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌ（３ｔｉｍｅｓ）で抽出して無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層をろ過し、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）にて精製して表題化合物を得た（０.３４３ｇ、３０％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J = 16.2Hz ), 7.31(s, 2H), 6.01(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.62(m, 4H), 1.58(m, 4H), 0.94(m, 6H)。
【０１３３】
工程２：３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（３４３ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）において１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ）と１時間反応させた。反応混合物は真空下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を反応残余物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和させた。混合物は酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層はＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液は真空下で濃縮して、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、８２％）。
【０１３４】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を３−（２，６−ジプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２６１ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製を施して、表題化合物を得た（１８１ｍｇ、３９％）。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6): δ 9.49(s, 1H), 8.70(t, 1H, J = 7.5Hz), 7.56(d, 1H, J =15.9Hz), 7.42(s, 2H), 7.15(m, 2H), 6.23(d, 1H, J =16.2Hz), 5.05(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.61(m, 4H), 1.51(m, 4H), 1.41(d, 3H, J =7.2Hz), 0.88(m, 6H)。
ESI [M-H]-: 531
【０１３５】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１３６】
【化１８】
0005643112.tif 000019
【０１３７】
工程１：２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１.２０ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液において、ヨウ化エチル（２.２ｅｑ）及びＫ2ＣＯ3（１.６９ｇ）と反応させた。反応混合物にＨ2Ｏを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４０ｍｌ×５）、及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して２−エトキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルを得た。得られたエステルを、ＴＨＦにおいて１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍｌ）と反応させ、ＣＨ3ＯＨ補助溶媒と２時間反応させて表題化合物を得た（１.２０ｇ、８８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.62 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０１３８】
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１.２０ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）を先に説明したところのように、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（６０９ｍｇ）、ＮＭＭ（０.９５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（１.４７ｍｇ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）を施して、表題化合物を得た（１.０４ｇ、７３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.40 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.37 (br, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０１３９】
工程３：２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１.０４ｇ）を先に説明したところのように、１Ｍ  ＬＡＨ（１ｍｌ）と−４０℃で２時間反応させて表題化合物を得た（７２９ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０１４０】
工程４：３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（７２９ｍｇ、３.３４ｍｍｏｌ）を先に説明したところのように、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１.４５ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）と１１０℃で一晩反応させて表題化合物を得た（４７６.５ｍｇ、５２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.58 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１４１】
工程５：３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４７７ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、１Ｎ  ＬｉＯＨ（７.５ｍｌ）と反応させ、ＣＨ3ＯＨと１.５時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（４４０ｍｇ、９７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０１４２】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を施して、表題化合物を得た（７７ｍｇ、６９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.08 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.20 (t, 1H) 4.13 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 491
【０１４３】
実施例８：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１４４】
【化１９】
0005643112.tif 000020
【０１４５】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と常温で反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（５０ｍｇ、５２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１４６】
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１４７】
【化２０】
0005643112.tif 000021
【０１４８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７２ｍｇ）と常温で反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（６２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、６８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.21 (t, 1H) 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１４９】
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１５０】
【化２１】
0005643112.tif 000022
【０１５１】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（２.７５３ｍｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１.２７７ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（３.３４ｇ）と常温で一晩反応させた。反応混合物にＨ2Ｏを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ×２）、３％  ＨＣｌ（５０ｍｌ×２）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得た（２.８４ｇ、８７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.39 (s, 6H)。
【０１５２】
工程２：２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２.５４ｇ、９.１２ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（４４１ｍｇ）で先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
【０１５３】
工程３：２−エチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４８２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2において、アセトアルデヒド（０.１２ｍｌ、２.１４ｍｍｏｌ）及びアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９２ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）と常温で、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（９５ｍｇ、１７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１５４】
工程４：２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
２−エチルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（９５ｍｇ、０.３４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦにおいて、ＬＡＨと−４０℃で１.５時間、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝２０／１）の後に、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.30 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１５５】
工程５：３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２２ｍｇ）を、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（４９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と１１０℃で一晩、先に説明したところのように反応させて、３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを得た。３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（２０.２ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１５６】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）を、３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（２７ｍｇ）と反応させて表題化合物を得た（１１ｍｇ、２９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.52 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 490
【０１５７】
実施例１１：Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１５８】
【化２２】
0005643112.tif 000023
【０１５９】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２５ｍｇ）を、３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２４ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（２７ｍｇ）と常温で一晩反応させて表題化合物を得た（２１ｍｇ、５０％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.15 (t, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 486
【０１６０】
実施例１２：Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１６１】
【化２３】
0005643112.tif 000024
【０１６２】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（３５ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物を得た（１７ｍｇ、３４％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 2H), 5.81 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 498
【０１６３】
実施例１３：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１６４】
【化２４】
0005643112.tif 000025
【０１６５】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−シアノ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（２８ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物を得た（８ｍｇ、２２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.10 (br, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 497
【０１６６】
実施例１４：Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１６７】
【化２５】
0005643112.tif 000026
【０１６８】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６０ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（６３ｍｇ、７０％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.20 (m 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.41 (br, 1H), 6.03 (br, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１６９】
実施例１５：３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アクリルアミド
【０１７０】
【化２６】
0005643112.tif 000027
【０１７１】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）と常温で反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、６９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.22 (br, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.28 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１７２】
実施例１６：（Ｒ）−３−（２，６−ジブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０１７３】
【化２７】
0005643112.tif 000028
【０１７４】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、３−（２，６−ジブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（３０ｍｇ、３５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.29(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.05(m, 2H), 6.02(s, 1H), 5.95(d, 1H, J =15.9Hz), 5.74(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.21(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.63(m, 4H), 1.32(m, 11H), 0.91(m, 6H)。
ESI [M+H]+: 
【０１７５】
実施例１７：（Ｒ）−３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド）
【０１７６】
【化２８】
0005643112.tif 000029
【０１７７】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を、３−（２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（３６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（２０ｍｇ、３０％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.29(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.01(m, 2H), 6.06(s, 1H), 6.02(d, 1H, J =16.2Hz), 5.72(s, 1H), 5.30(m, 1H), 5.24(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.69(m, 4H), 1.24(m, 9H)。
ESI [M-H]-: 503
【０１７８】
実施例１８：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１７９】
【化２９】
0005643112.tif 000030
【０１８０】
Ｎ−（４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４２ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を、３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４０ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（３６ｍｇ、４９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15Hz), 7.38(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 4.55(d, 2H, J =6Hz), 3.26(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.33(m, 3H)。
ESI [M-H]-: 476
【０１８１】
実施例１９：３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−アクリルアミド
【０１８２】
【化３０】
0005643112.tif 000031
【０１８３】
Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２８ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）を、３−（２−エチルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２７ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（２９ｍｇ、５９％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.59(bs, 1H), 7.67(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.47(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.6Hz), 6.04(s, 1H), 4.40(d, 2H, J =5.4Hz), 3.15(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.18(m, 3H)。
ESI [M+H]+: 
【０１８４】
実施例２０：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１８５】
【化３１】
0005643112.tif 000032
【０１８６】
Ｎ−（４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を、３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（１１ｍｇ、４０％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 8.70(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69(m, 2H), 7.24(m, 4H), 6.78(d, 1H, J =15.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.0Hz), 3.02(s, 3H), 1.31(m, 6H)。
ESI [M-H]-: 491
【０１８７】
実施例２１：Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１８８】
【化３２】
0005643112.tif 000033
【０１８９】
工程１：４、４−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４、５−ジヒドロ−オキサゾール
ＴＨＦ内の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２１.４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６.８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）のアイス−冷却した溶液に、４−トリフルオロメチルベンジルクロライド（２５.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。しかる後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、周囲の温度下で８時間撹拌した。ろ過を施して沈殿物を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させながらろ液を濃縮した。反応残余物を０℃で激しく撹拌しながら塩化チオニルを滴加した。しかる後、反応混合物を周囲の温度下で１時間さらに撹拌した。エーテルを反応混合物に入れ、ろ過を施して沈殿物を収集した。沈殿物を水に溶解させ、その水溶性溶液は１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨで加水分解した。水溶性相は、エーテルを利用して３回抽出した後、結合された有機層は塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。クルード（ｃｒｕｄｅ）残余物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）にて精製を施して、表題化合物を得た（２５.４ｇ、８７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 2H, J =7.8Hz), 7.66(d, 2H, J =7.8Hz), 4.14(s, 2H), 1.39(s, 6H)。
【０１９０】
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
ＴＨＦ内の４，４−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（２.４３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン下、−７８℃で冷却し、Ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、４.０ｍｌ、１０.０ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴加した。結果物であるダークブラウン溶液を−６０℃で２時間撹拌し、再び−７８℃で冷却した後、ヨウ化プロピル（１.８８ｍｌ、１９.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温まで昇温した後、一晩撹拌した。水を添加して反応を中止させ、水溶性相はＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合された有機層は塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧濃縮してダークブラウンの残余物を得た。
【０１９１】
上記得られたクルード残余物と６Ｎ  ＨＣｌ（５.０ｍｌ）の混合物を還流しながら８時間加熱した。周囲の温度まで冷却した後、反応混合物に水を添加し、水溶性層はＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合された有機層は水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧濃縮した。ＴＨＦに溶解させた反応残余物に対し１Ｎ  ＬｉＯＨを処理し、反応混合物は周囲の温度下で１８時間、そして７０℃で１８時間撹拌した。冷却の後、反応混合物は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、クロロホルムで３回抽出した。結合された有機層は塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧濃縮してクルード安息香酸生成物を得た。
【０１９２】
結果物であるクルード酸をジクロロメタンに溶解させ、連続してＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（６３０ｍｇ、６.４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.７１ｍｌ、６.４６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（９９０ｍｇ、７.７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲の温度下で一晩撹拌した後、水を添加して反応を中止させた。水溶性層はＥｔＯＡｃで３回抽出し、結合された有機層は塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧濃縮した。クルード残余物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）にて精製を施して、表題化合物を得た（２３０ｍｇ、８％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.50(s, 1H), 7.48(d, 1H, J =7.8Hz), 7.36(d, 1H, J =7.8Hz), 3.43(bs, 3H), 3.36(bs, 3H), 2.65(t, 2H, J =7.8Hz), 1.67(m, 2H), 0.97(t, 3H, J =7.2Hz)。
【０１９３】
工程３：３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
ＴＨＦ（１５ｍｌ）内のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２３０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で１.０Ｍ  ＬｉＡｌＨ4（０.４２ｍｌ、０.４２ｍｍｏｌ）を滴加した。上記混合物を−２０℃まで昇温して３０分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム（１０％ｗ／ｖ）の水溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間激しく撹拌した後、Ｅｔ2Ｏを添加した。二つの相に分離した後、水溶性相はエーテルで３回抽出し、結合された有機層は塩水で洗浄し無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。生成物を真空下で乾燥して２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。
【０１９４】
トルエン内の上記得られたアルデヒドに酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（２８５ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水と塩水で洗浄した。有機無水ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧濃縮した。反応残余物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）にて精製を施して、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、９６％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J =15.9Hz), 7.63(d, 1H, J =8.4Hz), 7.46(d, 1H, J =8.4Hz), 7.45(s, 1H), 6.42(d, 1H, J =15.9Hz), 3.83(s, 3H), 2.77(t, 2H, J =7.5Hz), 1.63(m, 2H), 0.98(t, 3H, J =7.5Hz)。
【０１９５】
工程４：３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
ＴＨＦ（３ｍｌ）内において３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（６ｍｌ）溶液を添加し、混合物を常温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、１Ｎ  ＨＣｌを利用してｐＨ１〜２に酸性化した。反応溶液を塩化メチレンで３回抽出した後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１５５ｍｇ、７４％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(d, 1H, J =15.9Hz), 7.67(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =7.8Hz), 7.47(s, 1H), 6.44(d, 1H, J =15.9Hz), 2.79(t, 2H, J =7.5Hz), 1.64(m, 2H), 0.99(t, 3H, J =7.5Hz)。
【０１９６】
工程５：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）内の（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（５１μｌ、０.４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は５分間撹拌し、３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）及び４−（４、６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−塩化メチルモルホリニウム水和物（ＤＭＴＭＭ、７６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌して減圧濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの再結晶化による精製を施して、表題化合物を得た（８３ｍｇ、７４％）。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (bs, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.20 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.70 (m, 2 H), 1.61 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 489
【０１９７】
実施例２２：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０１９８】
【化３３】
0005643112.tif 000034
【０１９９】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２５ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）による精製の後に、表題化合物を得た（３０ｍｇ、６５％）。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (bs, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M+H]+:
【０２００】
実施例２３：Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０２０１】
【化３４】
0005643112.tif 000035
【０２０２】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２５ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）による精製の後に、表題化合物を得た（３０ｍｇ、６３％）。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.38 (d, 3H, J = 2.1 Hz), 1.72 (m, 2 H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M+H]+:
【０２０３】
実施例２４：（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２０４】
【化３５】
0005643112.tif 000036
【０２０５】
３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸を実施例２１の方法にて得た。
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を、３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（３０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）による精製の後に、表題化合物を得た（２９ｍｇ、４３％）。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7. 90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.51 (bs, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.55 (m, 2 H), 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 2 H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 503
【０２０６】
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル]−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０２０７】
【化３６】
0005643112.tif 000037
【０２０８】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−プロピル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１５ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）による精製の後に、表題化合物を得た（１５ｍｇ、９７％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.82 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.89 (m, 6H)。
ESI [M+H]+:
【０２０９】
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０２１０】
【化３７】
0005643112.tif 000038
【０２１１】
【化３８】
0005643112.tif 000039
【０２１２】
工程１：２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステルの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）内の２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（５００ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）混合物に炭酸カリウム（８３７ｍｇ、６.０６ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパン（９０６ｍｇ、５.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ=５／１）にて精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、２８％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15 (s, 1H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 1.40 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.36 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
【０２１３】
工程２：２−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
ＴＨＦ（１ｍｌ）内の２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル（３５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０.５Ｎ−ＬｉＯＨ（２ｅｑ）溶液を添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応混合物は１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層は水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物を真空下で乾燥して２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）内の２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）のアイス−冷却した懸濁液にＮ−メチルモルホリン（０.０１５ｍｌ、０.１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ=３／１）にて精製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、８０％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.34 (d, 6H, J = 6.0 Hz)。
【０２１４】
工程３：３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
ＴＨＦ（１.５ｍｌ）内の２−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２８ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１.０Ｍ  ＬｉＡｌＨ4（０.０４８ｍｌ、０.５ｅｑ）を−６０℃で滴加した。反応が完了するまで、混合物を−２０℃までゆっくり昇温した。反応を飽和されたＫＨＳＯ4（１ｍｌ）によってゆっくり終結させた後、水（１ｍｌ）で希釈した。反応混合物はエーテルで抽出し、結合された有機層は無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応化合物を真空乾燥して２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。先に調製されたアルデヒドにトルエン（１ｍｌ）を添加した後、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（３２ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）の添加にて部分法（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）を施した（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ）。トルエン（１ｍｌ）を上記反応混合物に添加した後、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した後、ショートシリカゲルカラムに直接装込し、溶媒（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で希釈して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、７２％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
【０２１５】
工程４：Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
【０２１６】
【化３９】
0005643112.tif 000040
【０２１７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）内の３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１５ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０.５  Ｎ−ＬｉＯＨ（０.２ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を常温で３時間撹拌した。反応混合物は１Ｎ  ＨＣｌを利用してｐＨ１〜２に酸性化した。混合溶液は塩化メチレンで３回抽出し、結合された有機層は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、真空濃縮して３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１４ｍｇ、９８％）を得た。ＤＭＦ（２ｍｌ）内の３−（２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）とＮ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１７.２ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（０.００７ｍｌ、０.０６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で希釈した。有機層は１Ｎ  ＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物はクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて精製を施して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、７９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.19 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.56 (d, 6H, J = 6.3 Hz). 1.40 (d, 3H, J = 5.4 Hz)。
ESI [M-H]-: 505
【０２１８】
実施例２７：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド
【０２１９】
【化４０】
0005643112.tif 000041
【０２２０】
工程１：３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０６ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（６８１ｇ、２.０４４ｍｍｏｌ）と１１０℃で一晩、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（３３４ｍｇ、８５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.27 (br, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０２２１】
工程２：３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１１０.５ｍｇ）を、Ｋ2ＣＯ3（１１１ｍｇ）及びヨウ化プロパン（０.１ｍｌ）と８０℃で一晩、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（１３４ｍｇ、１００％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２２２】
工程３：３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１３４ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）を水溶性１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（１１７ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (m, 2H) 6.50 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２２３】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（８５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸（６５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（９８ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（７７ｍｇ、５８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.87 (br, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２２４】
実施例２８：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド
【０２２５】
【化４１】
0005643112.tif 000042
【０２２６】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸（５１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７８ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（５２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、５３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２２７】
実施例２９：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノフェニル）−アクリルアミド
【０２２８】
【化４２】
0005643112.tif 000043
【０２２９】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミドの合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）内の４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１ｇ、５.４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.５８ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０.６５ｍｌ、５.９１ｍｍｏｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１.１４ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で８０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層は３Ｎ  ＨＣｌ、飽和された水溶性ＮａＨＣＯ3溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド（１.１５ｇ、９５％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89 ~ 7.85 (m, 1 H), 7.58 ~ 7.54 (m, 1 H), 7.47 ~ 7.41 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H)。
【０２３０】
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミドの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）内のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド（１.１５ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）と５％パラジウムチャコール（１９０ｍｇ）の混合物を水素大気下（３ａｔｍ）で一晩振った。混合物をろ過し減圧濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（０.９ｇ、９０％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44 ~ 7.39 (m, 1 H), 6.40 ~ 6.30 (m, 2 H), 4.90 (bs, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H)。
【０２３１】
工程３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンズアミドの合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）内のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（０.２７ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０.１５ｍｌ、２.０８ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０.１２ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７６ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を同じ温度で９０分間撹拌した後、常温で４０分間撹拌した。水を添加して反応を終結した。有機層を飽和された水溶性ＮａＨＣＯ3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンズアミドを定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.34 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.03 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.72 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２３２】
工程４：３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
ＴＨＦ（４ｍｌ）内のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンズアミド（０.３３ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＡｌＨ4（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０.７ｍｌ）を−４５℃で滴加した。混合物を４０分間−３５℃で撹拌した後、飽和水溶性ＫＨＳＯ4溶液を添加して反応を終結した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物を、トルエン（４ｍｌ）内において、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（０.５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）と１００℃で一晩反応させた。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０）の後に、表題化合物を得た（０.２３ｇ、６９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.34 ~ 7.29 (m, 1 H), 6.41 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.16 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.12 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.76 ~ 1.63 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２３３】
工程５：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリルアミド
ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）内の３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（０.２３ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加した。混合物を常温で２時間撹拌し、減圧濃縮した後、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの結晶化によるろ過の後に、３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリル酸（０.１７ｇ、７９％）を得た。ＴＨＦ（５ｍｌ）内の３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリル酸（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３６μL、０.３３ｍｍｏｌ）混合物に４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、水溶性層を２Ｎ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの結晶化によるろ過の後に、表題化合物を得た（３５ｍｇ、３４％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.93 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.37 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.22 (d, 1 H, J = 15 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.48 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.71 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.99 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２３４】
実施例３０：Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル]−３−（４−フルオロ−２−Ｎ−プロピルアミノ−フェニル）−アクリルアミド
【０２３５】
【化４３】
0005643112.tif 000044
【０２３６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）内の３−（４−フルオロ−２−プロピルアミノ−フェニル）−アクリル酸（５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ）ベンジルアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３６μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物に４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、水溶性層を２Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）による精製の後に、表題化合物を得た（９ｍｇ、９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.93 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.14 (d, 1 H, J = 15 Hz), 6.13 (br, 1 H), 5.95 (br, 1 H), 4.53 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 4.25 (br, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 1.72 ~ 1.65 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２３７】
実施例３１：（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２３８】
【化４４】
0005643112.tif 000045
【０２３９】
工程１：２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸ブチルエステルの合成
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（７５５ｍｇ）をブチルブロマイド（０.９６ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（１.１５ｇ）と、ＤＭＦ溶液において、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.801 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (m, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (m, 6H)。
【０２４０】
工程２：２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸ブチルエステルを１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（６８７ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２４１】
工程３：２−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（６８７ｍｇ）をＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（３３１ｍｇ）、ＮＭＭ（０.６５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（９１１ｍｇ）と、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７.５／１）の後に、表題化合物を得た（８２５ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (br, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２４２】
工程４：２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの合成
２−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８２５ｍｇ）を１Ｍ  ＬＡＨ（３１ｍｌ）と−５０℃で１時間、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）の後に、表題化合物を得た（４２３ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２４３】
工程５：３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ）を酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（６７９ｍｇ）と１１０℃で一晩、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）の後に、表題化合物を得た（４６４ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２４４】
工程６：３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
ＴＨＦ及びＣＨ3ＯＨ内の３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４６４ｍｇ）を１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）と１時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２４５】
工程７：（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６３ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７５ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（５２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、４３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 519
【０２４６】
実施例３２：３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【０２４７】
【化４５】
0005643112.tif 000046
【０２４８】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（５７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６６ｍｇ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（６２ｍｇ、０１２ｍｍｏｌ、６２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.05 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２４９】
実施例３３：（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２５０】
【化４６】
0005643112.tif 000047
【０２５１】
工程１：３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１０６ｍｇ）をＫ2ＣＯ3（１２５ｍｇ）及びヨウ化ブチル（０.１ｍｌ）と８０℃で３時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（１２１ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２５２】
工程２：３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸の合成
ＴＨＦ及びＣＨ3ＯＨ内において３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１２１ｍｇ）を１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）と２時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（１１６ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２５３】
工程３：（Ｒ）−３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（６０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（８２ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（８７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、７４％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.42 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (t, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 469
【０２５４】
実施例３４：３−（２−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【０２５５】
【化４７】
0005643112.tif 000048
【０２５６】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸（５５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７３ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（８５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、８１％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.07 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２５７】
実施例３５：Ｎ−（３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０２５８】
【化４８】
0005643112.tif 000049
【０２５９】
Ｎ−（４−アミノメチル−２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１４ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）を、３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）の後に、表題化合物を得た（１２ｍｇ、８０％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (t, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.54 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.91 (m, 3H)。
ESI [M+H]+:
【０２６０】
実施例３６：（Ｒ）−３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２６１】
【化４９】
0005643112.tif 000050
【０２６２】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）を３−（２−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）の後に、表題化合物を得た（５ｍｇ、３５％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.51 (bs, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.47 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 485
【０２６３】
実施例３７：Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル]−３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０２６４】
【化５０】
0005643112.tif 000051
【０２６５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）内において３−（２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（３９ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）及びＮ−[４−（１−アミノ−プロピル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（０.０２ｍｌ、０.０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて精製して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、５１％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 6.9 Hz),  3.04 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０２６６】
実施例３８：３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル]−アクリルアミド
【０２６７】
【化５１】
0005643112.tif 000052
【０２６８】
Ｎ−[４−（１−アミノ−プロピル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）を３−（２−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４３.５ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物を得た（４３ｍｇ、５４％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (bs, 1H), 8.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 6H)。
【０２６９】
実施例３９：（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２７０】
【化５２】
0005643112.tif 000053
【０２７１】
工程１：２−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
ＤＭＦ内において２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（３００ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３.２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−ヨードブタン（５８９ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた後、０.５  Ｎ−ＬｉＯＨ（２ｅｑ）溶液を添加した。混合物を常温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）内のクルード残余物とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（０.１７６ｍｌ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１６ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を得た（３７４ｍｇ、８４％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２７２】
工程２：３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０.４２５ｍｍｏｌ）に対して還元及びウィッティヒ反応を、先に説明したところのように施し、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物を得た（１００ｍｇ、６１％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２７３】
工程３：３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミドの合成
Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１７.７ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１６.２ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィーによる精製の後に、表題化合物を得た（１５ｍｇ、５２％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.43 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 519
【０２７４】
実施例４０：（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２７５】
【化５３】
0005643112.tif 000054
【０２７６】
工程１：３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１２０ｍｇ）をＫ2ＣＯ3（１６５ｍｇ）及び２−ヨードブタン（０.１２ｍｌ）と１００℃で３時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（１０５ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２７７】
工程２：３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸の合成
３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１０５ｍｇ）を１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍｌ）とＴＨＦ及びＣＨ3ＯＨにおいて、２時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た（８２ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.50 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.34(d, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２７８】
工程３：（Ｒ）−３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（５５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（７５ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（１５ｍｇ、１４％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 5.17 (t, 1H), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 469
【０２７９】
実施例４１：３−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【０２８０】
【化５４】
0005643112.tif 000055
【０２８１】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を３−（４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−アクリル酸（３４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.１５ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（４３ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の後に、表題化合物を得た（１５ｍｇ、２３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.00 (s, 1H, J= 7.5 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.34 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０２８２】
実施例４２：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−エチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド
【０２８３】
【化５５】
0005643112.tif 000056
【０２８４】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−エチルアミノ−ベンズアミドの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（０.２０ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（８６μＬ、１.５３ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（８７μＬ、２.１ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）内において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を同じ温度で９０分間、そして常温で４０分間撹拌した。反応は水を添加して終結した。有機層を飽和水溶性ＮａＨＣＯ3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−エチルアミノ−ベンズアミドを定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.16 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H, J = 6.9 Hz)。
【０２８５】
工程２：３−（４−フルオロ−２−エチルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−エチルアミノ−ベンズアミド（０.２３ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）内において、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０.５１ｍｌ）を−４５℃で滴加した。混合物を４０分間−３５℃で撹拌した後、飽和水溶性ＫＨＳＯ4溶液を添加して反応を終結した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。残余物を酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（３７５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍｌ）内において、一晩１００℃で反応させた。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０）による精製の後に、表題化合物を得た（０.１３ｇ、５７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.42 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.09 (br, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.19 ~ 3.15 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２８６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル]−３−（４−フルオロ−２−エチルアミノフェニル）アクリルアミドの合成
３−（４−フルオロ−２−エチルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）内において、１Ｎ  ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加した。混合物を常温で２時間撹拌し、減圧濃縮した後、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの結晶化による精製の後に、３−（４−フルオロ−２−エチルアミノ−フェニル）−アクリル酸（８８ｍｇ、７３％）を得た。３−（４−フルオロ−２−エチルアミノ−フェニル）−アクリル酸（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３１μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（４ｍｌ）内において、４−（４,６−ジメトキシ[１、３、５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、５８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物はＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０ ｔｏ ２：１）による精製の後に、表題化合物を得た（４.９ｍｇ、６％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.05 (br, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.28 (m, 2 H), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.20 ~ 3.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 440
【０２８７】
実施例４３：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）−３−（４−フルオロ−２−エチルアミノフェニル）アクリルアミド
【０２８８】
【化５６】
0005643112.tif 000057
【０２８９】
４−フルオロ−２−エチルアミノ桂皮酸（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ）ベンジルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３１μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（４ｍｌ）内において、４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、５８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物はＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層は２Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮し、エチルエーテルで粉末化した後に、表題化合物を得た（１７ｍｇ、２１％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.07 (bs, 1 H), 8.14 (br, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.29(m, 2 H), 4.55 (br, 1 H), 4.47 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.18 ~ 3.12 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２９０】
実施例４４：（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛１−[３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アリルアミノ]−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０２９１】
【化５７】
0005643112.tif 000058
【０２９２】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２５ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃの再結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（３２ｍｇ、７０％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.02 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.50 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０２９３】
実施例４５：（Ｒ）−３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０２９４】
【化５８】
0005643112.tif 000059
【０２９５】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−Ｎ−ブチルアミノ−ベンズアミドの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−フルオロ安息香酸アミド（０.３５ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、ブチリルアルデヒド（０.２３ｍｌ、２.６２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０.１５ｍｌ、２.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）内において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.７４ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を同じ温度で５時間、常温で一晩撹拌した。反応を水を添加して終結した。有機層は、飽和水溶性ＮａＨＣＯ3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して表題化合物を定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.24 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.10 ~ 3.02 (m, 2 H), 1.67 ~ 1.35 (m, 4 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２９６】
工程２：３−（４−フルオロ−２−ブチルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−Ｎ−ブチルアミノ−ベンズアミド（０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（８ｍｌ）において、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１.０ｍｌ）を−４５℃で滴加した。混合物を４０分間−３５℃で撹拌した後、飽和水溶性ＫＨＳＯ4溶液を添加して反応を終結した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物は、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（７２５ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍｌ）において一晩１００℃で撹拌した。混合物は水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０）による精製の後に、表題化合物を得た（０.１５ｇ、３０％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.42 ~ 6.31 (m, 2 H), 6.26 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.13 (br, 1 H), 3.15 ~ 3.09 (m, 2 H), 1.71 ~ 1.61 (m, 2 H), 1.49 ~ 1.41 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
【０２９７】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル]−３−（４−フルオロ−２−ｎ−ブチルアミノフェニル）アクリルアミドの合成
３−（４−フルオロ−２−ブチルアミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）において、１Ｎ  ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加した。混合物を常温で２時間撹拌し、減圧濃縮した後、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの再結晶化による精製の後に、３−（４−フルオロ−２−ブチルアミノ−フェニル）−アクリル酸（１２０ｍｇ、８８％）を得た。３−（４−フルオロ−２−ブチルアミノ−フェニル）−アクリル酸（５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３６μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍｌ）内において、４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌してから減圧濃縮した。残余物はＥｔＯＡｃと水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び減圧濃縮し、エチルエーテルを利用した粉末化の後に、表題化合物を得た（４.５ｍｇ、４％）．２：１）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.95 ~ 6.90 (m, 3 H), 6.36 ~ 6.30 (m, 2 H), 6.23 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 5.95 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.11 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.10 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.68 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.43 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 468
【０２９８】
実施例４６：３−（２−ブチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【０２９９】
【化５９】
0005643112.tif 000060
【０３００】
３−（４−フルオロ−２−ブチルアミノ−フェニル）−アクリル酸（５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ）ベンジルアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３６μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍｌ）内において、４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物はＥｔＯＡｃと水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮し、エチルエーテルで粉末化した後に、表題化合物を得た（４５ｍｇ、４５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.71 (bs, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 ~ 6.30 (m, 3 H), 4.49 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.14 ~ 3.09 (m, 5 H), 1.69 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.50 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H, J = 7.5 Hz)。
【０３０１】
実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３０２】
【化６０】
0005643112.tif 000061
【０３０３】
３−（２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸を実施例２１の方法にて得た。
【０３０４】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を３−（２−イソブチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と反応させ、エーテルの再結晶化による精製の後に、表題化合物を得た（１８ｍｇ、２４％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.03 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.47 (m, 2 H), 1.41 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (m, 2 H), 0.87 (m, 9H)。
【０３０５】
実施例４８：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エーテル]−２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３０６】
【化６１】
0005643112.tif 000062
【０３０７】
【化６２】
0005643112.tif 000063
【０３０８】
工程１：２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）内において、１.０Ｍ  ＬｉＡｌＨ4（０.３０ｍｌ、０.３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−２０℃まで昇温した後、３０分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム（１０％ｗ／ｖ）水溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を激しく３０分間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏを添加した。二つの相に分離した後、水溶性層はエーテルで３回分離し、結合された有機層は塩水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。生成物を真空乾燥して、２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。
【０３０９】
ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、４５ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）のアイス−冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）において、トリエチル−２−ホスホノプロピオン酸（０.１６ｍｌ、０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲の温度下で１０分間撹拌した。ＴＨＦにおいて上記得られたアルデヒド溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を周囲の温度下で３時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水溶性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合された有機層は無水ＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮した。反応残余物はカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）によって精製して、２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（６８ｍｇ、３９％）を得た。
２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（６８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）において、１Ｎ−ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を常温で３時間撹拌した。反応残余物はＨ2Ｏに溶解させた後、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌを利用してｐＨ１〜２に酸性化した。該溶液を塩化メチレンで３回抽出した後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を得た（６０ｍｇ、９６％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.48(bs, 2H), 7.30(d, 1H, J =8.7Hz), 2.63(t, 2H, J =8.1Hz), 1.96(s, 3H), 1.61(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz)。
【０３１０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）内において、Ｎ−メチルモルホリン（２３μｌ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は５分間撹拌し、２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（２２ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）と４−（４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物水和物（ＤＭＴＭＭ、２７ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。残余物はＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層は飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物はカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）にてろ過して表題化合物を得た（１８ｍｇ、４４％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.04 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (m, 2 H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０３１１】
実施例４９：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３１２】
【化６３】
0005643112.tif 000064
【０３１３】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を２−メチル−３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（ｇｒａｄｉｅｎｔ １２％ ｔｏ １００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）による精製の後に、表題化合物を得た（６８ｍｇ、９３％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 5.06 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.50 (m, 2 H), 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０３１４】
実施例５０：（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミド
【０３１５】
【化６４】
0005643112.tif 000065
【０３１６】
工程１：２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸シクロヘキシルメチルエステルの合成
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（２４６ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を、先に説明したトルエン−４−スルホン酸シクロヘキシルメチルエステル（６４０ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、９９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 4.13 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.04 - 1.74 (m, 12H), 1.33 - 1.02 (m, 10H)。
【０３１７】
工程２：２−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸シクロヘキシルメチルエステル（５２８ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を、先に説明した１Ｎ  ＬｉＯＨ（２.６５ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）と反応させて２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（３６１ｍｇ、９０％）を得て、真空下で乾燥した。
２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（３６１ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を、先に説明したＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン、ＨＣｌ塩（１２８ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）と反応させ、真空乾燥して、表題化合物を得た（３６３ｍｇ、８８％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.83 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 6H), 1.49 - 1.05 (m, 5H)。
【０３１８】
工程３：３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
２−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３６３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）に対し、先に説明したところのように、ＬＡＨ還元及びウィッティヒ反応を経て、カラムクロマトグラフィー（Ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ=２０／１）にて精製して、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、６９％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.86 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.43 - 1.05 (m, 5H)。
【０３１９】
工程４：３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−アクリルアミドの合成
【０３２０】
【化６５】
0005643112.tif 000066
【０３２１】
Ｎ−[４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２８.８ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）を、３−（２−シクロヘキシルメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（３０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、６５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 - 1.02 (m, 5H)。
ｖ
実施例５１：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３２２】
【化６６】
0005643112.tif 000067
【０３２３】
Ｎ−（４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５９ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ）を、３−（２−ピペリド−１−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（６５ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから結晶化によってろ過して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、２２％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.60(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.79(d, 1H, J =8.4Hz), 6.46(d, 1H, J =15.6Hz), 6.00(s, 1H), 4.37(d, 2H, J =6.3Hz), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.77(m, H), 1.61(m, 4H)。
【０３２４】
実施例５２：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−（２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３２５】
【化６７】
0005643112.tif 000068
【０３２６】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１２９ｍｇ、０.４５１ｍｍｏｌ）を、３−（２−ピペリド−１−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１３５ｍｇ、０.４５１ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから結晶化によって精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、２７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.55(d, 1H, J =8.4Hz), 7.23(m, 2H), 7.01(m, 2H), 6.43(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.20(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.53(d, 3H, J =6.6Hz)。
【０３２７】
実施例５３：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェニル）−アクリルアミド
【０３２８】
【化６８】
0005643112.tif 000069
【０３２９】
３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェニル）−アクリル酸を、先に説明したところのように調製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２８ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロ−２−プロピル−フェニル）−アクリル酸（１５ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.２０ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（３６ｍｇ）と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／２）を経て、表題化合物を得た（１２ｍｇ、３８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.05 (br, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.17 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０３３０】
実施例５４：Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
【０３３１】
【化６９】
0005643112.tif 000070
【０３３２】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を、３−（２−イソプロピルアミノ−４−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸（４２ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから結晶化による精製を施して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、４２％）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.71(s, 1H), 7.70(d, 1H, J =15.3Hz), 7.50(m, 2H), 7.10(m, 3H), 6.83(s, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.3Hz), 5.85(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.42(m, 1H), 4.42(d, 2H, J =5.4Hz), 3.58(m, 1H), 2.98(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.0Hz)。
ESI [M-H]-: 498
【０３３３】
実施例５５：（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３３４】
【化７０】
0005643112.tif 000071
【０３３５】
（Ｒ）−Ｎ−[１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（１２ｍｇ）を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）で還元させて表題化合物を得た（７ｍｇ、６０％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87~6.71 (m, 3H), 6.17 (br, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.15 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０３３６】
実施例５６：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３３７】
【化７１】
0005643112.tif 000072
【０３３８】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３−（２−プロピルアミノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（２０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃで還元させて表題化合物を得た（１２ｍｇ、５９％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 36.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.93 (t, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０３３９】
実験例：生物学的効能テスト
１．45Ｃａインフラックステスト
１）生まれたばかりの鼠から脊椎後根神経節（ＤＲＧ：ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ）の分離及びそれの一次培養
生まれたばかりの（生後２〜３日以下）ＳＤ鼠を麻痺させるために５分間氷に入れ、７０％エタノールで消毒した。脊椎のすべての部位においてＤＲＧを解剖（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、１９８８、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８、ｐｐ３２０８−３２２０）してＤＭＥ／Ｆ１２倍地に集め、１.２ｇ／ｌ重炭酸ナトリウムと５０ｍｇ／ｌゲンタマイシンを添加した。ＤＲＧを順次３７℃で３０分間、２００Ｕ／ｍｌコラゲナーゼと２.５ｍｇ／ｍｌトリプシンで個々に培養した。神経節を１０％ウマ血清が補充されたＤＭＥ／Ｆ１２培地で２回洗浄し、ファイヤーポリッシュされたパスツール・ピペットを通じて粉体化し、Ｎｉｔｅｘ８０メンブレインにてろ過して単一セル懸濁液を得た後、該懸濁液をさらに１回洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地内において特定の細胞密度レベルまで再懸濁した。細胞培養培地、１０％ウマ血清を補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地を、合流する単一層（１：１）上で２日間Ｃ６神経膠腫細胞によって同じ条件の培地で希釈し、ＮＧＦ（Ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）を最終濃度が２００ｎｇ／ｍｌになるように添加した。分裂する非神経細胞を死滅させるためにシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ、１００μＭ）が添加された培地において細胞が２日間生長した後に、培地をＡｒａ−Ｃがないものに取り替えた。再懸濁された細胞を、ｐｏｌｙ−Ｄ−オルニチンで予めコートされたテラサキプレートに、１５００〜２０００ニューロン／セルの密度でプレートした。
【０３４０】
２）45Ｃａインフラックス実験
２日間の一次培養を経たＤＲＧ神経細胞を、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ、ｐＨ７.４）−バッファされたＣａ2+、Ｍｇ2+−遊離ＨＢＳＳ（Ｈ−ＨＢＳＳ）で４回洗浄してバランスを保持させた。各ウエル内の溶液を個々にウエルから除去した。テスト化合物と共にＨ−ＨＢＳＳ内のカプサイシン（最終濃度０.５μＭ）及び45Ｃａ（最終濃度１０μＣｉ／ｍｌ）を含有する培地を各ウエルに添加し、常温で１０分間培養した。テラサキプレートをＨ−ＨＢＳＳで５回洗浄して常温で乾燥した。各ウエルに、０.３ＳＤＳ（１０ｕｌ）を添加して45Ｃａを溶離させた。各ウエルにシンチレーションカクテルを混合した後に、放射能を測定してニューロン内への45Ｃａインフラックス量を測定した。０.５μＭの濃度でのカプサイシンの最大反応に対する抑制率パーセントにてバニロイド受容体に対するテスト化合物の拮抗作用を算出した。その結果を下表１に表した。
【０３４１】
【表１】
0005643112.tif 000073
【０３４２】
２．痛み抑制活性テスト：フェニル−ｐ−キノンによって誘導されたマウス・ライジング・テスト（Ｍｏｕｓｅ ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）
雄ＩＣＲマウス（平均体重２５ｇ）を実験のために明りが調節された環境下に放置させた（１２ｈオン／１２ｈオフ）。動物に対して化学的刺激剤であるフェニル−ｐ−キノン０.３ｍｌを腹腔内に注射し（５％エタノールを含有する食塩水に溶解させて４.５ｍｇ／ｋｇの服用量になるように調節）、６分が経過した後、腹部収縮の数を６分間数えた。フェニル−ｐ−キノンを注射する３０分前に、動物（１０動物／グループ）に対しエタノール／Ｔｗｅｅｎ ８０／食塩水（１０／１０／８０）のビヒクル内のテスト化合物溶液０．２ｍｌを腹腔内へ投与した。経口投与の場合には、０．０２％フェニル−ｐ−キノンを注射する５４分前に、エタノール／Ｔｗｅｅｎ ８０／食塩水（５／５／９０）のビヒクル内のテスト化合物０．２ｍｌを投与した。食塩水対照群での対応する数に比較して、テスト薬物化合物に反応するライジングの数の減少は、鎮痛効果を示すものと把握される。鎮痛効果は、％抑制式（％抑制＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００））で計算し、ここで、ＣとＴは、それぞれ対照群と化合物−処理グループとでのライジング数を示す。優れた生体内活性を持つ本発明に係る大半の実施例は、多様な容量（０．３ないし３ｍｇ／ｋｇの範囲）でテストし、生体内でテストされたすべての化合物は、各服用量において８ないし５９％の抑制率の鎮痛効果を示した。
【０３４３】
３．ＰＫ研究
鼠に対する化合物の薬物動力学は、次の実験を通じて分析された。鼠は、投与前から投与後約４時間まで一晩縛っておいた。鼠に対して同量にて化合物を１回経口投与した。投与量は１０ｍｌ／ｋｇであった。しかる後、７時間にかけて多様な時間帯で眼窩の後部サイナス（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ）から血液サンプルを採取した。それぞれの採取後即時、遠心分離にて血球から血漿を分離し、分析が実施されるまでは−２０℃で保管した。血漿サンプルを逆相高性能クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を利用して分析した。分析結果は、下表２のとおりである。
【０３４４】
【表２】
0005643112.tif 000074
【０３４５】
４．比較例
表２及び表３に表したように、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物のＰＫ特性は、例えば、先行文献ＷＯ ０６／１０１３１８またはＷＯ ０６／１０１３２１に部分的に開示されている、フェニル基に他の置換体があるか又はない、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル部分構造の化合物に比べて、驚くべきことに優れたＰＫ特性を持つ（表３をも参照）。ｔｅｒｔ−フェニルをＦ−フェニルまたはＣＦ3−フェニルで置換することで、吸収及び明白な半減期の相当な増加が観察された（表２ ｖｓ 表３参照）。
【０３４６】
【表３】
0005643112.tif 000075
【０３４７】
aＷＯ ０６／１０１３１８での実施例番号
b低い血漿濃度によって測定不可（測定限界：０.１００ｍｃｇ／ｍｌ）
cＷＯ ０６／１０１３２１での実施例番号
【０３４８】
表２及び表４から分かるように、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、先行文献のＷＯ ０６／１０１３１８またはＷＯ ０６／１０１３２１に部分的に開示された、ＣＦ3−フェニル部分構造を有するが、フェニル基に追加的な置換体がない化合物に比べて優れたＩＣ50値を有し、一部の場合ではＰＫ特徴が向上した。驚くべきことに、シンナモイル骨格に対してフェニルの結合位置のオルト位への追加的な置換体の導入は、該化合物のＶＲ１活性を向上させるようになる。例えば、比較化合物「Ｇ」は、１０μＭ以上を有するのに対し、フェニル基に対する追加的な置換体として単に「Ｇ」と異なる、本発明に係る化合物１、３，５〜７、１０、１６〜１８、２１、２４、２６、３１、３９、４７、５０、及び５２は、０．０１９ないし０．３４μＭの範囲でＩＣ50値を有する。さらには、化合物「Ｇ」は、低いＰＫ特性を示すが、本発明に係るすべてのテストされた化合物は、向上したＰＫ特性（Ｔｍａｘ及びＡＵＣ側面において）を示す。同様に、化合物「Ｆ」は０．５７μＭの中間ＩＣ50値を有するが、本開示実施例１２（０．１５μＭ）及び５４（０．０２７μＭ）の対応実施例のＩＣ50値は顕著に向上した。
【０３４９】
【表４】
0005643112.tif 000076
【０３５０】
aＷＯ ０６／１０１３１８での実施例番号
b低い血漿濃度によって測定不可（測定限界：０．１００ｍｃｇ／ｍｌ）
【０３５１】
要するに、本発明に開示された一般式（Ｉ）で示される化合物は、先行技術に開示された化合物に比較して、ＶＲ１活性とＰＫ特性間において顕著に向上した「バランス」を示す。
【産業上の利用可能性】
【０３５２】
前述したように、本発明に係る化合物は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎を予防または治療するのに有用である。
【０３５３】
より具体的には、本発明に係る化合物は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛（繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む）、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択された痛みの予防及び治療に有用である。