(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉによる化合物
【化１】
0005620823.tif 000082
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｃ５−Ｃ６結合は、飽和または不飽和のいずれかとすることができ、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６
Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−６Ｃ）シクロアルケニル、または
フェニルもしくは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリー
ル部分のそれぞれは、独立して、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で、任意に置換
されており、
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカ
ルボニルまたはＣ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノであり、または、
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ジ［（１−４Ｃ）ア
ルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ３は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、このうちの（
２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−
６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよく、または
Ｒ３は、
【化２】
0005620823.tif 000083
から選択される基であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）
アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ９は、Ｈ、ホルミル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）
アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（
２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、
（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ［（１−
４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、
ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルア
ミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−
４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、１−イミダゾリジニル−２−オン、３−オキサゾリジ
ニル−２−オン、１−ピロリジニル−２−オンであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル、（
１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−
５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル
、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、Ｒ１４から選択
される１つ以上の置換基で任意に置換されており、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシであり、これらはすべ
て、独立して、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、メトキシ、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−４Ｃ）アルケニルであり、
Ｒ１２は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニ
ルであり、これらは両方とも、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され
ており、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１
−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオまたはジ［
（１−４Ｃ）アルキル］アミノであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アジド、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（
１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］ア
ミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−４Ｃ）
アルキルカルボニルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（
１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アル
キルスルホキシ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル
］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカ
ルボニルアミノおよび［（１−４Ｃ）アルキル］［（１−４Ｃ）アルキルカルボニル］ア
ミノであり、
Ｒ１５、Ｒ１６−アミノにおけるＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたはジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択され、該（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたはジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルまたはジ［（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換されており、
または、
Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって（３−８Ｃ）ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、Ｒ１８で任意に置換されており、または、
Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって（４−８Ｃ）ヘテロシクロアルキル環または（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環を形成し、これらの環は、両方とも１個の窒素を含有し、Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ
、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスル
ホニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホ
キシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノ、［（１−４Ｃ）アルキル］［（１
−４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノであり、または
Ｒ１７は、フェニルおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、これらは両方とも、Ｒ１
３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１８は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（４−６Ｃ）シクロア
ルケニルカルボニル、ジ［（ｌ−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニル、（２−６Ｃ）
ヘテロシクロアルキルスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニルカルボニル、
（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ
）ヘテロアリールカルボニル、フェニル、フェニルスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリ
ールスルホニルおよび（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、これらのうちのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されていることができ、
ただし、前記化合物は、３−アセチル−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボ
ニトリルではないものとする。）。
【請求項２】
Ｃ５−Ｃ６結合が飽和している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている（１−５Ｃ）
ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルまたは
ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノまたは
【化３】
0005620823.tif 000084
である、請求項１から５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＨである、請求項１から７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシである、請求項１から８に記載の化合
物。
【請求項１０】
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロア
ルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシ、
ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル
カルボニルまたはジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノであり、または
Ｒ９が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル、（
１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニ
ルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはヘテロアリール基のそれぞれが
、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、または
Ｒ９が、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたはフェノキシであり、これらが両方とも、独立
して、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項１から９
に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）アルキニルまたはジ［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノであり、または
Ｒ９が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルまた
は（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、前記アルキル、アルコキシまたはアル
ケニル基が、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており
、または、
Ｒ９が、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で
任意に置換されている、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、（２−６Ｃ）アルキニルであり、または
Ｒ９が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルまた
は（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、前記アルキル、アルコキシまたはアル
ケニル基が、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており
、または、
Ｒ９が、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている（１−５Ｃ）ヘ
テロアリールである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０がＨである、請求項１から１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＲ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、（１−５Ｃ）
ヘテロアリールであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＲ１５、Ｒ１６−アミノであり、Ｒ７が
Ｈであり、Ｒ８が（１−４Ｃ）アルコキシであり、ならびにＲ１０がＨである、請求項１
０から１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシま
たはジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである、請求項１から１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、（１−６Ｃ）アルキルから選択され得る、請求項１
から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５がメチルであり、ならびにＲ１６がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７に記載
の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニ
ルで任意に置換されている、１，４ジアザシクロヘプタン−１−イルである、請求項１か
ら１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が２，２−ジメチルピロリジン−１−イルである、請求項１から１６に記載の化合
物。
【請求項２１】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ
−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２
−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン；
１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパ
ン−１−イル］−２−メチルスルファニル−エタノン；
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（チオフェン−２−スルホニル
）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メ
トキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノ
リン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（９−イソプロポ
キシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−
ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；
３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）
−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル；
［４−（１−ブロモ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；
［４−（１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル
］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒド
ロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メトキシ−シクロブタン
カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン；
２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒ
ドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−［４−（２−クロロ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イ
ル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，
４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン；
４−ブチル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５
，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−［１，４］
ジアゼパン−５−オン；
４−ブチル−１−［９−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−８−メトキシ−
１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３
−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
１−［５−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，５］ジアゾカ
ン−１−イル］−エタノン；
７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒド
ロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビ
シクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２−メチルスルファニルエタノン；
９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−ピロロ
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メ
チル−アミド；
２−ヒドロキシメチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル
−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル−メチル−アミド；
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−メトキシメチル−１−チオフェン−２−イル−
５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル−メチル−アミド：
２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェ
ン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−（メトキシイミノ−メチル）−１−チオフェン
−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
９−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ
−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミ
ド；
８−メトキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，
６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−
メチル−アミド；
８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチ
ル−アミド；
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チアゾール−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチ
ル−アミド；
８−ヒドロキシ−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロ
ロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チ
オフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル
］−イソブチルアミド；
８−メトキシ−９−メチルカルバモイルメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−
ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチ
ル−アミド；
９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−
メチル−アミド；
９−（２−アジド−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジ
ヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル
−アミド；
８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−チオフェン−２−
イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル−メチル−アミド；
９−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，
６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−メチル−アミド；
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エ
チル）−メチル−アミド；
（９−ブロモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テト
ラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタンカルボ
ニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
９−シアノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２
，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−８−メ
トキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノ
リン−９−カルボン酸エチルエステル；
８−メトキシ−９−プロパ−１−イニル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ
−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミ
ド；
９−ホルミル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［
２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
９−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６
−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メ
チル−アミド；
９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イ
ル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル−メチル−アミド；
（９−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５
，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−メチル−アミド．；
８−メトキシ−９−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２
，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
９−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イ
ル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
９−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−
２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
８−メトキシ−９−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１−チオフェン−２−イル−５
，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−メチル−アミド；
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チ
オフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル
］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チ
オフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル
］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１
−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−［
１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメト
キシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリ
ン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメト
キシ−１−チオフェン−２−イル−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メ
タノン；
９−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
；
８−メトキシ−９−メトキシメチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピ
ロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
１−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チ
オフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル
］−エタノン；および
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イ
ソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［１
，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミド
の群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩およ
び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療に使用される、請求項１から２１のいずれか一項の化合物。
【請求項２４】
受精障害の治療に使用される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
受精障害の治療用薬物の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合
物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよびピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、これを含む医薬組成物、ならびに不妊の治療のための薬物の製造のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節および生殖過程を含めた様々な身体機能において、重要な機能を果たしている。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に作用して、卵巣および睾丸の分化ならびにステロイド産生を開始する。下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば卵胞の発育および成熟の刺激作用において中心的役割を果たし、一方ではＬＨ（黄体形成ホルモン）は、排卵を誘発する［Ｓｈａｒｐ、Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、３３、７８７−８０７頁（１９９０年）、Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５、３０１−３４２頁、（１９７９年）］。現在ＦＳＨは、無排卵の不妊女性における体外受精（ＩＶＦ）および排卵誘発のための卵巣の刺激作用、すなわち卵巣過剰刺激のために、［Ｉｎｓｌｅｒ、Ｖ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３、８５−９７頁、（１９８８年）、Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ、Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５、３−１３頁、（１９８８年）］ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊症のために、臨床的に適用されている。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響を受けて下垂体前葉から放出され、妊娠中には胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の発育を促進し、エストロゲンの分泌を制御する主要なホルモンである。男性において、ＦＳＨは、精細管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を補助する。精製されたＦＳＨは、女性において不妊症を治療するために臨床的に使用され、男性においていくつかの種類の精子形成不全を治療するために臨床的に使用される。治療目的に利用されるゴナドトロピンは、ヒト尿源から単離することができるが、純度は低い［Ｍｏｒｓｅら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７、１４３頁（１９８８年）］。あるいは、これらは、組換え型ゴナドトロピンとして調製することもできる。組換え型ヒトＦＳＨは、市販されており、補助生殖において使用されている［Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２、３７１−３８１頁（１９９６年）、Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９、１１７０−１１７１頁（１９９２年）］。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体の大きなファミリーの一員である特定の細胞膜レセプターにより媒介される。このような受容体は、７つの膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用することによって、アデニル酸シクラーゼの活性化を起こすことができる。
【０００５】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵胞成長過程において極めて特異的な標的であり、卵巣においてのみ発現する。低分子量ＦＳＨＲアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床目的、すなわち不妊症治療のため、体外受精を進める上での卵巣過剰刺激のために使用することができる。
【０００６】
特定のテトラヒドロキノリン誘導体が、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性のいずれかを有するＦＳＨＲ調節物質として最近開示された。
【０００７】
アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣剤が、国際出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）、ＷＯ２００４／０３１１８２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）、ＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＷＯ２００５／０８７７６５（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、ＷＯ２００６／１１７３６８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）、ＷＯ２００６／１１７３７０（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）、ＷＯ２００６／１１７３７１（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００６／１１７０２３（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／００４０２８号
【特許文献２】国際公開第２０００／０８０１５号
【特許文献３】国際公開第２００４／０３１１８２号
【特許文献４】国際公開第２００２／０９７０６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０８７７６５号
【特許文献６】国際公開第２００６／１１７３６８号
【特許文献７】国際公開第２００６／１１７３７０号
【特許文献８】国際公開第２００６／１１７３７１号
【特許文献９】国際公開第２００６／１１７０２３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐ、Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、３３、７８７−８０７頁（１９９０年）、Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５、３０１−３４２頁、（１９７９年）
【非特許文献２】Ｉｎｓｌｅｒ、Ｖ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３、８５−９７頁、（１９８８年）、Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ、Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５、３−１３頁、（１９８８年）
【非特許文献３】Ｍｏｒｓｅら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７、１４３頁（１９８８年）
【非特許文献４】Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２、３７１−３８１頁（１９９６年）、Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９、１１７０−１１７１頁（１９９２年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
明らかに、ＦＳＨ受容体を選択的に活性化する低分子量ホルモン擬態物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的のため、本発明は、５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよびピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を提供する。
【００１２】
特定の５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンならびにこれらの不飽和の類似体ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンが文献において知られている。
【００１３】
ラメラリンは、ポリ芳香族ピロールアルカロイドのファミリーであり、このうちのいくらかのものは、５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンまたはピロロ［２，１−ａ］イソキノリン骨格を含有するが（構造体ＡおよびＢを参照）、このラメラリンは、Ｃ．Ｂａｉｌｌｙ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ、４、３６３−３８７頁（２００４年）およびＦａｎ、Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１０８、２６４−２８７頁（２００８年）において概説されている。このような化合物のうちのいくつかは、腫瘍細胞に対し強力な細胞傷害活性をインビトロで示す。
【００１４】
Ｄ．Ｐｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９、３２５７頁（２００６年）に記載の開鎖ラメラリンＤ類似体は、一般式（Ｃ）を含有し、低いマイクロモル範囲において細胞傷害性を示す。
【００１５】
【化１】
0005620823.tif 000002
式（Ｄ）および式（Ｅ）の５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよびピロロ［２，１−ａ］イソキノリンは、ＷＯ２００６／０８９８１５、ＷＯ２００６／０７５０１２、ＷＯ２００５／００２５７９、ＷＯ２００５／００３１２９、ＷＯ２００５／００３１３０、ＷＯ２００３／０５１８７７、ＷＯ２００３／０１４１１５、ＷＯ２００３／０１４１１６、ＷＯ２００３／０１４１１７およびＷＯ２００２／４８１４４に記載されている。このような化合物は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）を阻害すると報告されている。
【００１６】
【化２】
0005620823.tif 000003
本発明は、一般式Ｉによる関連化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
【化３】
0005620823.tif 000004
この式において、Ｒ１からＲ１０は、以下の定義を有する。
【００１８】
Ｃ５−Ｃ６の位置（式Ｉにおける点線）での結合は、飽和または不飽和のいずれかとすることができる。
【００１９】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−６Ｃ）シクロアルケニル、またはフェニルもしくは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは、独立して、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で、任意に置換されている。
【００２０】
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたはＣ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３である。
【００２１】
Ｒ３は、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノであり、または、
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または、
Ｒ３は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、このうちの（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよく、または、
Ｒ３は、
【００２２】
【化４】
0005620823.tif 000005
から選択される基である。
【００２３】
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたはメチルである。
【００２４】
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシである。
【００２５】
Ｒ９は、Ｈ、ホルミル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、１−イミダゾリジニル−２−オン、３−オキサゾリジニル−２−オンまたは１−ピロリジニル−２−オンであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、または、
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシであり、前記ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシのそれぞれは、独立して、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００２６】
Ｒ１０は、Ｈ、メトキシ、ハロゲンまたはメチルである。
【００２７】
他のＲ基のうちの１つにおいて述べられているＲ１１からＲ１８は、以下の通り定義される。
【００２８】
Ｒ１１はＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−４Ｃ）アルケニルである。
【００２９】
Ｒ１２は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり、これらは両方とも、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００３０】
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである。Ｒ１３が出現するごとに、特定の基に対する各定義は、独立して選択することができる。
【００３１】
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アジド、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホキシ、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノおよび［（１−４Ｃ）アルキル］［（１−４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノである。
【００３２】
Ｒ３におけるＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択され、これらはすべて、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換されている。
【００３３】
交互に、Ｒ３におけるＲ１５、Ｒ１６−アミノは、連結することによって、（３−８Ｃ）ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記環は、Ｒ１８で任意に置換されることができる。
【００３４】
さらに交互に、Ｒ３におけるＲ１５、Ｒ１６−アミノはまた、連結することによって、（４−８Ｃ）ヘテロシクロアルキル環または（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環を形成することができ、これらの環は両方とも１個の窒素を含有し、前記の各環は、独立して、Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。他のＲ基のうちの１つにおいて述べられているＲ１７およびＲ１８は、以下の通り定義される。
【００３５】
Ｒ１７は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノ、［（１−４Ｃ）アルキル］［（１−４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノであり、またはＲ１７は、フェニルおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、これらは両方とも、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００３６】
Ｒ１８は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（４−６Ｃ）シクロアルケニルカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニル、フェニルスルホニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニルおよび（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、これらのうちの（シクロ）アルキルおよび（ヘテロ）アリール部分は、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されていることができる。
【００３７】
本発明による５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよびピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、強力なＦＳＨ受容体活性化剤であり、これらはアゴニストのように働くので、天然のＦＳＨと同じ臨床目的のために使用することができ、合成的に調製することができ、安定性の特性を変えることができ、異なる方法で投与することができるという利点がある。
【００３８】
したがって、本発明のＦＳＨ−レセプターアゴニストは、受精障害の治療、例えば制御された卵巣刺激作用およびＩＶＦ手順などに使用し得る。
【００３９】
定義において使用されている（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４０】
（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００４１】
（１−４Ｃ）アルキルカルボニルという用語は、アルキルカルボニル基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４２】
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルという用語は、アルキルスルホニル基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４３】
（１−４Ｃ）アルキルチオという用語は、１−４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４４】
（１−４Ｃ）アルキルスルホキシという用語は、アルキルスルホキシ基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４５】
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノという用語は、アルキルスルホニルアミノ基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４６】
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノという用語は、アルキルカルボニル基を意味し、このうちのアルキル基は、１−６個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００４７】
（２−６Ｃ）アルケニルという用語は、２−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基、例えばエテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルを意味する。
【００４８】
（２−６Ｃ）アルキニルという用語は、２−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルを意味する。
【００４９】
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【００５０】
（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルという用語は、シクロアルキルカルボニル基を意味し、このうちのシクロアルキル基は、３−６個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００５１】
（５−６Ｃ）シクロアルケニルという用語は、５−６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味し、シクロペンテニル、メチルシクロペンチルおよびシクロヘキセニルである。
【００５２】
（５−６Ｃ）シクロアルケニルカルボニルという用語は、シクロアルケニルカルボニル基を意味し、このうちのシクロアルケニル基は、５−６個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００５３】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を有し、Ｎ、０および／またはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、可能であれば、窒素、または炭素原子を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。ヘテロ原子の好ましい数は、１または２である。最も好ましいものは、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。
【００５４】
Ｒ３における（４−８Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、４−８個の炭素原子を有し、好ましくは４−５個の炭素原子を有し、１個の窒素を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、窒素を介して結合している。最も好ましいものは、ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルである。
【００５５】
Ｒ３における（３−８Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、３−８個の炭素原子、好ましくは４−５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される２−３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、この（３−８Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、可能であれば窒素を介して、または炭素原子を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。好ましいヘテロ原子の数は、２であり、例えばＮ、ＮまたはＮ、Ｏである。より好ましいものは、［１，４］ジアザシクロヘプタニルである。
【００５６】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシという用語は、２−６個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシは、環外の酸素原子に炭素原子を介して結合している。
【００５７】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルという用語は、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このうちのヘテロシクロアルキル基は、２−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００５８】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニル基を意味し、このうちのヘテロシクロアルキル基は、２−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００５９】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルスルホニルという用語は、ヘテロシクロアルキルスルホニル基を意味し、このうちのヘテロシクロアルキル基は、２−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００６０】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノという用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基を意味し、このうちのヘテロシクロアルキル基は、２−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００６１】
（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルという用語は、４−６個の炭素原子、好ましくは３−５個の炭素原子を有し、Ｎ、０および／またはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルケニル基を意味し、この（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルは、可能であれば窒素を介して、または炭素原子を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましいヘテロ原子の数は、１または２である。
【００６２】
（１−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、１−５個の炭素原子ならびにＮ、０およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有する芳香族基、例えばイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはフリルなどを意味する。好ましいヘテロ原子の数は、１または２である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルおよびピリジニルである。最も好ましいものは、チエニル、フリルおよびピリジニルである。この（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子を介して、または可能であれば窒素を介して結合していてもよい。
【００６３】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、２−５個の炭素原子ならびにＮ、０およびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する芳香族基、例えばイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルなどを意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルおよびピリジニルである。この（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子を介して、または可能であれば窒素を介して結合していてもよい。
【００６４】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルという用語は、ヘテロアリールカルボニル基を意味し、このうちのヘテロアリール基は、２−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味および好ましさを有する。
【００６５】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルという用語は、ヘテロアリールアミノカルボニル基を意味し、このうちのヘテロアリール基は、２−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味および好ましさを有する。
【００６６】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールスルホニルという用語は、ヘテロアリールスルホニル基を意味し、このうちのヘテロアリール基は、２−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味および好ましさを有する。
【００６７】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシという用語は、ヘテロアリールオキシ基を意味し、このうちのヘテロアリール基は、２−５個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味および好みを有し、環外の酸素原子へ炭素原子を介して結合している。
【００６８】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、このアルキル部分は、以前の定義と同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００６９】
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシカルボニル基を意味し、このうちのアルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００７０】
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルという用語は、アルコキシアルキル基を意味し、このうちのアルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含有する、以前の定義と同じ意味のものであり、この（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルは、１−４個の炭素原子を含有する、以前の定義と同じ意味のアルキル基と結合している。
【００７１】
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノという用語は、アルコキシカルボニルアミノ基を意味し、このうちのアルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７２】
ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシアルキル基を意味し、このうちのアルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７３】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノという用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基を意味し、アルキル基（複数も可）で一置換または二置換されており、それぞれが、各１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７４】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルという用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７５】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルという用語は、（ジ）アルキルアミノスルホニル基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７６】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルオキシという用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニルオキシ基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７７】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノという用語は、（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００７８】
（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、（ジ）アルキルアミノ基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有し、この（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルは、１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有するアルキル基に、アミノ基を介して結合している。
【００７９】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノという用語は、（ジ）アルキルアミノスルホニルアミノ基を意味し、このうちのアルキル基（複数も可）は、それぞれ１−４個の炭素原子を含有し、以前の定義と同じ意味を有する。
【００８０】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００８１】
「置換された」という用語は、指定した原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されるもので置き換えられることを意味するが、ただし、現存する状況下で、指定された原子の標準原子価を上回らず、置換によって安定した化合物が生じるものとする。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる結果となる場合にのみ許容される。「安定した化合物」または「安定した構造体」とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離され、効果的な治療薬へと調合されることに十分に耐え得る強い化合物を意味する。
【００８２】
「任意に置換されている」という用語は、特定された基、ラジカルまたは部分で任意に置換されていることを意味する。
【００８３】
多官能基についての上記定義において、結合点は、最後の基にある。
【００８４】
薬学的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比の釣り合いが取れているような塩を表す。薬学的に許容される塩は当分野で公知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に得ることができる、または別途に、遊離塩基官能基を、適切な無機酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸などと、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより得ることができる。この酸官能基は、有機塩基または無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどと反応させることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
一態様において本発明は、式Ｉの化合物（式中、そのＣ５−Ｃ６結合は飽和している）に関する。
【００８６】
本発明はまた、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。）に関する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はＨ、シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。）に関する。
【００８８】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉ（Ｒ２は、Ｈである）に関する。
【００８９】
別の態様は、化合物（式中、Ｒ３は、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノまたは
【００９０】
【化５】
0005620823.tif 000006
である。）に関する。
【００９１】
別の態様において本発明は、化合物（式中、Ｒ３は、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノである。）に関する。
【００９２】
さらなる別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ７はＨである。）に関する。
【００９３】
本発明はまた、化合物（式中、Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシである。）に関する。
【００９４】
別の態様において本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである。）に関する。Ｒ９はまた、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルであってよい。これら後者の基はすべて、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。あるいは、Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたはフェノキシであり、これらは、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００９５】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ９はハロゲン、シアノ、ニトロ、（２−６Ｃ）アルキニルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、前記各基は、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。）に関する。
【００９６】
別の態様において本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ９は（２−６Ｃ）アルキニルであり、またはＲ９は（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、前記の各基は、独立して、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、またはＲ９は、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている（１−５Ｃ）ヘテロアリールである。）に関する。
【００９７】
別の態様において本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１０はＨである。）に関する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｒ１５、Ｒ１６−アミノであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ｒ１０は、Ｈである。）に関する。
【００９９】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１４は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである。さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、（１−６Ｃ）アルキルから選択されてもよい。）に関する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、１，４ジアザシクロヘプタン−１−イルであり、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されている。）に関する。
【０１０１】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１５は、メチルであり、Ｒ１６は、ｔｅｒｔ−ブチルである。）に関する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、２，２−ジメチルピロリジン−１−イルである。）に関する。
【０１０３】
本発明はまた、化合物（式中、本発明の様々な態様において、これまでに定義された、Ｒ１からＲ１８に対するすべての特定の定義は、式Ｉの（ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の定義の任意の組合せにおいて生じる。）に関する。
【０１０４】
本発明のすべての化合物は、ＥＣ５０が１０μＭ未満である。
【０１０５】
別の態様において本発明は、ＥＣ５０が１００ｎＭ未満である式Ｉの化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、ＥＣ５０が１０ｎＭ以下である式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
本発明はまた、実施例１−４、７ｃ、７ｄ、８、１０、１１、１２ａ、１２ｂ、１４ａ、１４ｄ、１６、２０、２１、３６、３９−４３、５１、５５、５８ｂ、５８ｃ、５９、６１−６２、６４、６５ｄ、６５ｆ、６９、７０ｄ、８１−８４、８５ｂ、９１ａ、９１ｄ、９２−９４、９６−９８、１００、１０１、１０４、１１１ａ、１１１ｂ、１２１ａ、１２１ｂ、１２２および１２３に記載した化合物に関する。
【０１０７】
さらに別の態様において、本発明は、実施例１、２、７ｄ、１４ａ、５８ｂ、９１ｄ、１００および１２３に記載した化合物に関する。
【０１０８】
ＥＣ５０という用語は、この化合物が最大に果たし得る効果に対して、最大半量の（５０％）の刺激作用を引き出すような、試験化合物の濃度を意味する。この値は、例えば、ＦＳＨレセプター遺伝子をトランスフェクトし、レポーター遺伝子の発現を導くｃＡＭＰ応答配列／プロモーターでコトランスフェクトした細胞株により求めることができる。値は、ＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）などのソフトウェアプログラムを用いて求めることができる。
【０１０９】
本発明から除外されるのは、化合物３−アセチル−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボニトリルである。
【０１１０】
本権利の放棄は、Ｄａｔａｂａｓｅ  ＣＡ、受入番号１９９４：６５５５８５における開示に関する。
【０１１１】
５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよびピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物を調製するのに適した方法の概要を以下に述べる。
【０１１２】
５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンは、文献において知られている。特定の類似体への化学的アプローチは、ピロールエステルから開始し、続いて順次的な臭素化／有機金属媒介によるアリール化反応を行う、全合成を含む。他の合成法は、置換した１−メチレン−テトラヒドロイソキノリンをもたらすＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒタイプの化学反応に基づき、続いてＭｉｃｈａｅｌ−タイプの縮合により、必要なジヒドロ−ピロロイソキノリン誘導体が生じる、または１，３−双極子の環化付加反応を引き起こす。ある報告では、３，４−ジヒドロ−イソキノリンＮ−オキシドへのアセチレンの環付加、それに続く中間体として形成したΔ４−イソオキサゾリンの熱転位を介して、いくつかのジヒドロ−ピロロイソキノリンを合成することにより、最も関連する（下記参照）化合物１−フェニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得ることを記載している。
【０１１３】
関連文献として、以下を参照されたい：Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４６、２０４１頁（２００５年）、Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、７０、８２３１（２００５年）、Ｓ．Ｈａｎｄｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６９、２３６２（２００４年）、Ｍ．Ｖｅｎｎｅｍａｎｎら、（Ａｌｔａｎａ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ．Ｇ）ＷＯ０５／００３１３０、Ｎｉｅｗｏｅｈｎｅｒら、（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＷＯ０２／４８１４４、Ｂａｎｗｅｌら、ＷＯ９９／６７２５０、Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７、１３２１（１９８４年）、Ｓ．Ｅｇｕｃｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５２、１２０４９（１９９６年）。
【０１１４】
本明細書において、これまで不明である一般式Ｉの化合物、より具体的には、５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カーボンアミド、１−（５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−アルキル−１−オン、シクロアルキル−（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−イル）−メタノンおよび関連する２−アミノ−１−（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−エタノン、ならびにこれらの不飽和の類似体ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カーボンアミド、１−（ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−アルキル−１−オン、シクロアルキル−（ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノンおよび２−アミノ−１−（ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−エタノン（式Ｉ（Ｒ３＝アルキルまたはシクロアルキル）、Ｉ−ａおよびＩ−ｂ）を記載する。
【０１１５】
【化６】
0005620823.tif 000007
【０１１６】
新しい、特異的に置換された、目的の５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンは、アセチレンと、テトラヒドロイソキノリノ−１−カルボン酸（ＩＩＩ）由来の反応性ムチノン中間体とを１，３−双極子環化付加反応させることによって、得ることができる。この化学反応の原理は、Ｒ．Ｈｕｉｓｇｅｎら．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０３、２６１１（１９７０年）に記載されており、さらにＦ．Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０、７４０（１９７５年）において例示されている。
【０１１７】
発明者らの目的のため（すなわち、Ｃ−３でのカルボニル基の導入）、本方法を変更して、オキサレート（ＩＶ）との１，３−双極子環化付加反応を実施し、例えばアミド（Ｉ−ａ）に対する前駆体として、必要な３−カルボン酸エステル（Ｖ）を直接得た。一般式ＩＩＩの中間体テトラヒドロイソキノリノ−１−カルボン酸（オキサレートＩＶの調製のために必要）は、発表された手順（Ｓ．Ｂａｊｕｓｚら、ＷＯ９３／１２０９１）に従い、グリオキシル酸で適切に置換されたフェネチルアミン（ＩＩ）からのＢｉｓｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉｔｙｐｅ閉環において合成した。
【０１１８】
【化７】
0005620823.tif 000008
【０１１９】
特定の化合物Ｉ−ａおよびＩ−ｂ（下記参照）の合成のため、上記に示した全体のアプローチを使用し、テーラーメイドの、官能化された中間体を利用した。これは、必要とされる置換基Ｒ１−Ｒ１０（式中、Ｒの番号は、骨格における原子の番号を指す。）に応じて、この必要とされる置換基が合成開始時に配置される（すなわちＲ１＝Ｒ１’、Ｒ２＝Ｒ２’など）、または一般式Ｉの生成物の合成過程で、便利であると判断された任意の段階で導入されるかのいずれかを意味する。この場合、Ｒ１’−Ｒ１０’と示された適切な代替の官能基がまず挿入され、これによって、１つ以上の追加の操作により、所望のＲ１−Ｒ１０への変換が可能となり、Ｒ１−Ｒ１０は、以前の定義と同じ意味を有する。
【０１２０】
芳香環（Ｒ７−Ｒ１０）上の置換基は、多くの場合フェネチルアミン前駆体（ＩＩ）においてすでに導入され、これをそのままさらなる合成プロセスを通して保有することができる。一般構造体ＩＩの適切なフェネチルアミンは、市販されている、または適切に置換されたベンゼンのクロロメチル化、これに続くシアノメチル誘導体への変換およびニトリル官能基の還元を介して、必要なフェネチルアミンを生成させることにより、容易に調製することができる。フェネチルアミン（ＩＩ）はまた、文献によく記載されている手順に従い、適切に置換された芳香族アルデヒドとニトロアルカンとのＨｅｎｒｙ反応を介し、これに続く水素化物試薬（ＬｉＡｌＨ４、ボランなど）の還元を介して得ることもできる。あるいは、必要とされるＲ７−Ｒ１０は、潜在的官能基（以前に述べた通り）を介して導入し、合成手順がさらに進行してから操作することもできる（下記参照）。
【０１２１】
前記フェネチルアミン（ＩＩ）の、中間体１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（ＩＩＩ）へのその後の変換は、第１にフェネチルアミン（ＩＩ）をカルバメート誘導体（ＶＩＩ）に変換し、その後グリオキシル酸と反応させ（ＶＩＩＩをもたらす）、続いてカルバメート保護薬基の脱保護を行うことにより、３−ステップ手順で効率的に成し遂げられた。アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基（ＶＩＩ−ａ→ＶＩＩＩ−ａ→ＩＩＩを参照）は、除去しやすいので、これを優先的に使用した。Ａｌｌｏｃ−保護および除去の方法は、当業者にはよく知られている。還元性条件下での最終脱保護が悪影響をもたらす場合、代替のカルバメート保護薬基、例えば、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）なども有効であった。
【０１２２】
【化８】
0005620823.tif 000009
【０１２３】
一般式ＩＩＩの化合物に存在するテトラヒドロイソキノリン系を生成する代替のアプローチは、フェネチルアミン（ＩＩ）と、エチルオキサリルクロリドを反応させて、オキサルアミドＩＸを得ることを含み、このオキサルアミドＩＸは、脱水化条件下での強酸、例えばメタンスルホン酸および五酸化リンなどでの処理によりジヒドロイソキノリン（Ｘ）へと環化させることができる。一般式Ｘの誘導体は、続いて、例えば、酸性条件下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによって、対応するテトラヒドロイソキノリン（ＸＩ）へと還元することができる。当業者に周知の、標準的条件下でのテトラヒドロキノリン（ＸＩ）のけん化により、一般式ＩＩＩの誘導体を得ることができる。
【０１２４】
一般式Ｉ（またはＶ）の誘導体のフェニル部分上の置換基Ｒ７−Ｒ１０を多様化するために、ハロゲン原子（優先的に臭素およびヨウ素）を、覆いをかぶせた官能基（Ｒ７’−Ｒ１０’）として働かせることによって、合成の後の段階で様々な標的置換基（Ｒ７−Ｒ１０）へと、例えばリチオ化、これに続く求電子剤との反応を介してカルボキシレート、カルボキサルデヒド（その後のウィティッヒ反応を介して、オレフィンに対する前駆体として働く、または、還元的アミノ化を介してアミンに対する前駆体として作用する）へと、またはヒドロキシメチル基（ならびに生成されたエーテルおよびエステル）へと変換させることができる。
【０１２５】
あるいは、アリールハロゲン（Ｒ７’−Ｒ１０’）をＵｌｌｍａｎｎ、Ｓｕｚｕｋｉ−、Ｓｔｉｌｌｅ−、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−、Ｈｅｃｋ−およびＢｕｃｈｗａｌｄプロトコルなどの周知の有機金属反応のための反応性基質として使用することによって、新しい炭素−炭素一重、二重および三重結合、炭素窒素結合（アニリン誘導体）およびニトリルを創製することができる。これらは次に、さらなる官能化、例えばモノヒドロキシル化およびジヒドロキシル化（アルケンから）、またはトリアゾールへの変換（アセチレンから、「クリック化学反応」）およびテトラゾールへの変換（ニトリルから）などのための基質として働くこともできる。
【０１２６】
イソプロポキシエーテル（Ｒ７’−Ｒ１０’）を、例えば、ＢＣｌ３などの求電子剤で選択的に切断してフェノールＯＨ基の覆いを外し、続いて反応性スルホン酸エステル（例えばトリフレート）へと変換することによって、上記プロトコルと同様にハロゲン化アリール基から開始して、ヘテロアリールボロン酸または有機スズ誘導体を介して、複素環構造体へと結合することが可能となる。アリールハロゲン（Ｒ７’−Ｒ１０’）を、ボロン酸（リチオ化または遷移金属媒介によるホウ素化のいずれかを介して）へと変換し、続いて酸化することは、当業者には周知の、代替の酸素官能基を導入するための手段を提供する。脱保護されたアルコキシエーテルから生じたフェノール官能基は、ボロン酸および（ヘテロ）アリールハロゲン化物とのＣｕ−媒介によるカップリングを介した、アリール−アリールおよびアリールヘテロアリールエーテルの形成のために使用することもできる。このような反応の意味および応用は、以下で概要を述べる選択された文献元において詳細に説明されている。
【０１２７】
最近の参考文献として、例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、４７５９（２００５年）、Ｂａｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６１、２２４５（２００５年）、Ｒ．Ｒｏｓｓｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４１９（２００４年）を参照されたい。
【０１２８】
フェノールトリフレート（Ｒ７’−Ｒ１０’）を使用することによって（アリールブロミドに対する記載と同様。上記参照）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応として知られた方法において、カルバメート、カーボンアミド、イミンおよびシリルアミドのいずれかと、パラジウム媒介によるカップリングを行うことによって、ベンゼン環上にアミンおよびアミド官能基（Ｒ７−Ｒ１０）を導入することができる。あるいは、合成（Ｒ７’−Ｒ１０’）の初期段階にニトロ基を導入することによって、アミンおよびアミド官能基を組み込んだ一般構造体Ｉの標的分子の調製が可能となる。
【０１２９】
１，３−双極性環状付加反応（ＩＶ→Ｖ）を介した５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン骨格の組立には、反応体としてアセチレン（ＶＩ）が必要である。本ステップは、所望のＣ−１およびＣ−２置換基を導入する可能性を提供する。
【０１３０】
【化９】
0005620823.tif 000010
【０１３１】
一般的に、これらの反応は、優れた位置選択性で行うことができ、Ｒ１’／Ｒ２’が十分に異なる場合、最も嵩高い置換基は、最終骨格の１位にあることが好ましい。したがって、一般構造体Ｖの生成物の範囲は、Ｒ１’＝（ヘテロ）アリール（２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジルなど）およびＲ２’＝Ｈの場合に得ることができる。Ｒ２’＝Ｈの場合、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）またはクロロスルホニルイソシアネートなどの求電子剤とのその後の反応により、骨格のＣ２の位置にＣｌまたはＣＮ置換基を導入することが可能となる（Ｖ、Ｒ２’＝ＣＮまたはＣｌ）。
【０１３２】
シリル化されたアセチレン（ＶＩ−ａ）を使用することにより、Ｃｌ−シリル化された５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ、Ｒ１’＝トリメチルシリル）が得られ、これを酸処理および臭素化することによって、１−ブロモ誘導体を得る（Ｖ、Ｒ１’＝Ｂｒ）。これによって、例えば適切なアセチレンＶＩが入手困難であること、または、例えば、Ｒ１’＝シアノ、エチニルもしくはエテニルでのジヒドロ−ピロロイソキノリンＶの調製などにおいて、ある基質が反応条件に不適合であることなどが原因で、以前に記載された１，３−双極子環付加を用いて得ることができない、様々な一般式Ｖの、１置換された類似体の合成が可能となる。置換基Ｒ７’−Ｒ１０’をＲ７−Ｒ１０へと処理するための、上記と同様の方法で（上記参照）、１−ブロモ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンを、（ヘテロ）アリールホウ素または（ヘテロ）アリールスズ誘導体のいずれかで処理することによって、１−（ヘテロ）アリール化５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（１−オキサゾリル、１−チアゾリルおよび１−ピリジル誘導体など）が得られる。
【０１３３】
上記の方法で得るのが困難な、Ｒ１における複素環式置換基は、Ｃ−１における適切な官能基から所望の複素環を構築することで導入することもできる。例えば、１−シアノ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ、Ｒ１’＝ＣＮ）は、対応する１−ブロミド（Ｖ、Ｒ１’＝Ｂｒ）のシアン化物置換により得られるが、この対応する１−ブロミドは、例えば、シリルアジドとの縮合による１−テトラゾリル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの合成へのエントリー物質として使用することができる。同様に、１−エチニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ、Ｒ１’＝エチニル）は、トリメチルシリルアジドとの反応により、１−トリアゾロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンへと変換することができる。１−アセチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ−ｂ）は、アセチレンＶＩ−ｂとの反応ＩＶにより得られるが、続いてこれを、例えば塩化チオニルおよびヒドラゾンとの反応により、１−チアジアゾロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ、Ｒ１’＝５−チアジアゾリル）へと改質することができる。
【０１３４】
【化１０】
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【０１３５】
保護されたアルデヒド官能基（例えばＶＩ−ｃ）を備えたアセチレンを用いる場合、対応する５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ−ｃ）が得られるが、これを、オキシム、アルデヒド、アミノアルキル、アルケニル、（アルコキシ、ヒドロキシ）アルキルおよびアルキニル基などの置換基をＣ−２で保持する一般構造体Ｉの誘導体へとさらに処理することができる。
【０１３６】
５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（Ｖ）のＣ−３におけるカルボン酸エステルの対応するアミドＩ−ａへの変換は、当業者には周知の、標準的な２段階の手順により達成することができ、例えば、適切な溶媒、例えばジオキサンまたはＴＨＦ中の水性ＮａＯＨによりけん化を行うことによって、３−カルボン酸をそれぞれ得て、これに続いて、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＣなどの（市販の）ペプチドカップリング剤存在下で所望のアミンと反応させることを含む。あるいは、一般構造体Ｖのエチルエステルを、アミン金属誘導体を介して対応するアミドＩ−ａへと直接変換することもできるが（文献においてＢｏｄｒｏｕｘ反応として知られている反応）、変法を適用することもできる。例えば、Ｂａｓｓｅｔｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８８（１９５４年）、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３２１（１９７１年））を参照されたい。Ｃ−３におけるエステルからアミドへの変換が引き起こされる段階は、必ずしも合成の最終段階でなくてもよく、概説した変換の間の中で、実用的とみなされる時機であればいつでもよい。
【０１３７】
あるいは、一般式Ｉ−ａの化合物におけるＣ−３でのアミド官能基は、すでにテトラヒドロイソキノリン中間体段階で導入することもできる。例えば、一般式ＸＩの化合物と、適切に官能化させたモノアミド化シュウ酸誘導体（ＸＩＩＩ）とを、当業者によく知られた標準的なペプチドカップリング条件下（上記参照）で反応させ、続いて残るエチルエステル部分をけん化することによって、一般の構造体ＸＩＩのオキサルアミドを得ることができる。必要とされている一般式ＸＩＩＩのシュウ酸アミドは、適切なアミンと、エチルオキサリルクロリドを反応させ、標準条件下で、エチルエステルに次のけん化を行うことよって得られる。これに続いて、オキサルアミドＸＩＩを、上述のような、適切に官能化させた一般式ＶＩのアセチレンの存在下で、１，３−双極子環付加させることによって、一般式Ｉ−ａの所望の誘導体を得ることができる。
【０１３８】
【化１１】
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【０１３９】
Ｃ−５とＣ−６の間の追加の二重結合の構築（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンからその芳香族類似体ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンへの変換を参照）は、脱水素化／芳香化をもたらす試薬を用いて一般的に達成することができ、当業者に知られている。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）は、この目的に優先的に使用される。
【０１４０】
実際には、以前に述べたアミドＩ−ａのＣ１相同体である、一般構造体Ｉ−ｂの３−アミノメチルケトンを合成するために、使用された全体的アプローチは、むしろ同様であった。一般式ＸＶの化合物中に存在する５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン骨格（この場合カルボキシレートの代わりにＲ３＝Ｈ）、は、Ｎ−ホルミル置換テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（ＸＩＶ）と、無水酢酸および適切に保護した一般式ＶＩのアセチレンとを反応させることによって得ることができる。Ｃ−３で必要な官能基を導入するために、適切に官能化したカルボン酸誘導体を用いた、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ型アシル化を最初に実施することで、一般式ＸＶＩの化合物（Ｘ＝反応基、例えばハロゲンなど）または一般式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ３＝アルキルまたはシクロアルキル）を生じることになる。ピロール上でのこのような反応の例は、文献において詳細に説明されているので、例えば、Ｍ．Ｋａｋｕｓｈｉｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４８、３２１４（１９８３年）、Ｒ．Ｍ．Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０、６６８（１９５５年）を参照させたい。エタノンＸＶＩと、適切なアミンとのその後の反応により、一般構造体Ｉ−ｂの誘導体を得ることができる。
【０１４１】
【化１２】
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本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成し得る。荷電化合物は、水で凍結乾燥した場合、水和種を形成する、または、溶液中で適切な有機溶媒で濃縮した場合、溶媒和種を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物は、列挙された化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む。
【０１４２】
プロドラッグに関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換することによって、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物（例えば薬剤前駆体）を意味する。この変換は、様々な機序（例えば、代謝性または化学的プロセス）、例えば、血中の加水分解などを介して起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１４３】
１つ以上の本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和されていない形態および溶媒和されている形態で存在することができ、本発明は、溶媒和した形態と、溶媒和していない形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合とは、水素結合を含めた、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、塩を形成することができ、この塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物についての言及は、特に指定しない限り、塩についての言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性の塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性の塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、例えばこれらだけには限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、例えばこれだけには限らないが、カルボン酸などの酸性部分との両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、これらは、本明細書で使用されている「塩（複数可）」という用語の中に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物と、ある量の酸または塩基、例えば当量の酸または塩基とを、例えば塩が沈殿するような媒体中で、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成し得る。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性の形態で存在する。式（Ｉ）の化合物ならびにラセミ混合物も含めた、これらの混合物のすべての立体異性の形態は、本発明の一部を形成することを意図する。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス−およびトランス−形態の両方とも、ならびにこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１４６】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶により、物理的、化学的差異に基づき、これらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物をジアステレオ異性体混合物へ変換することにより、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助基）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へ変換することによって（例えば、加水分解）、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、これらは、本発明の一部として考えられている。鏡像異性体はまた、キラルなＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物が、異なる互変異性の形態で存在することも可能であり、すべてのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれている。
【０１４８】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、例えば鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などは、位置異性体として、本発明の範囲内であると想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えば、ラセミ体として、もしくは他のすべての立体異性体と、または選択された他の立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに対して等しく適用されることを意図する。
【０１４９】
本発明の（ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの化合物は、ＦＳＨ受容体を刺激することが判明した。受容体結合を求める方法、ならびにゴナドトロピンの生物活性を求めるためのインビトロのおよびインビボのアッセイが周知である。一般的に、発現した受容体は、試験する化合物と共にインキュベートし、結合または刺激作用または機能的反応の阻害を測定する。
【０１５０】
機能的反応を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒトの受容体をコード化する単離したＤＮＡを、適切な宿主細胞に発現させる。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞であってよいが、他の細胞もまた適切である。細胞は、哺乳動物由来（Ｊｉａら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、５、７５９−７７６頁、（１９９１年））のものが好ましい。
【０１５１】
組換え型ＦＳＨ受容体発現細胞株を構築する方法は、当分野で周知である。（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコード化しているＤＮＡの発現により達成される。部位特異的な突然変異誘発、さらなる配列の連結反応、ＰＣＲおよび適切な発現系の構築のための技法はすべて、現在までに当分野では周知である。所望のタンパク質をコード化しているＤＮＡの一部分または全体を、標準的固相法を用いて、合成により構築することが可能であり、連結反応が容易であるためにも制限部位がこれに含まれていることが好ましい。含まれているコード配列の転写および翻訳のための適切な制御要素を、ＤＮＡコード配列に提供することができる。周知であるように、細菌などの原核宿主および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核宿主などを含めた多種多様な宿主に適合する発現系が現在入手可能である。
【０１５２】
次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物とインキュベートし、試験化合物の結合、または機能的反応を観察する。
【０１５３】
あるいは、発現した受容体を含有する単離細胞膜を用いて、試験化合物の結合を測定することもできる。
【０１５４】
結合の測定のために、放射性化合物または蛍光化合物を使用してもよい。このような化合物もまた本発明の一部である。
【０１５５】
代替の方法において、競合結合アッセイも実施し得る。
【０１５６】
別のアッセイは、受容体媒介によるｃＡＭＰ蓄積の刺激作用を測定することによる、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを含む。したがって、このような方法は、宿主細胞における受容体の発現および試験化合物へのこの細胞の暴露を含む。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰ濃度は、受容体との結合時における試験化合物の刺激効果により増加することになる。
【０１５７】
内因活性の測定のために、ヒト組換え型ＦＳＨを対照化合物として使用することができる。
【０１５８】
暴露させた細胞における、例えばｃＡＭＰ濃度の直接測定の他にも、ＦＳＨ受容体をコード化するＤＮＡのトランスフェクトに加えて、ｃＡＭＰ濃度に反応して発現するレポーター遺伝子をコード化する第２のＤＮＡによってもトランスフェクトされる細胞株を使用することができる。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性であってよく、またはこれらが新規なｃＡＭＰ応答配列に結合するように構築してもよい。一般的に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰ濃度の変化に反応する任意の応答要素によって制御されてもよい。適切なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当分野で周知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ、Ｃｈ．、Ｈｉｍｍｌｅｒ、Ａ．ａｎｄ  Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ、Ａ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、６、５７４−５８１頁（１９９５年）に記載されている。
【０１５９】
ＬＭＷ  ＦＳＨ−レセプターアゴニストが卵巣に直接の効果があるかどうか研究するため、毎日２回、３日間の間、未成熟のラットに経口的に治療を行い、卵巣重量の増加を最終パラメータとする（第４日目に判定）。アンドロゲン産生を最大限にするため固定量のｈＣＧを共投与する（プラシーボ動物も同様）ことによって、この試験は、試験化合物のＦＳＨ−活性に非常に選択的である。いかなるＬＨ−活性でもこれが存在する場合は、ｈＣＧ活性により圧倒される。この試験は、組換え型ＦＳＨの放出のために使用されたＳｔｅｅｌｍａｎ  Ｐｏｈｌｅｙアッセイからの適応である（Ｓｔｅｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｈｌｅｙ、１９５３年）。
【０１６０】
卵胞成長におけるＬＭＷ  ＦＳＨ−レセプターアゴニストの効果は、ＧｎＲＨ−アンタゴニストで治療した周期性ラットを用いたモデルにおいてさらに研究することができる。卵巣刺激作用は、卵巣重量の増加および排卵した卵子の数（それに続くｈＣＧによる排卵誘発）により求めることができる。また、臨床的に関連するエストラジオールおよびインヒビンＢなどのバイオマーカーも求めることができる。このモデルにおいて、ＦＳＨ（アゴニスト）での刺激作用は、極度の排卵（１５個の卵子を超える）をもたらすことになる。
【０１６１】
卵母細胞の質を調査するため、動物を排卵誘発後に交配させて、受精率を求めることもできる。
【０１６２】
本発明はまた、薬学的に許容される助剤および場合により他の治療薬と混合した、一般式Ｉを有する（ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。この助剤は、組成物の他の成分と相容性があること、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【０１６３】
組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所、または直腸投与などに適したものが含まれ、すべてが投与用に単位剤形の形である。
【０１６４】
経口投与のために、有効成分は、別個の単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤などとして提供されてもよい。
【０１６５】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、単位用量または多回用量容器に入った、例えば密閉バイアルおよびアンプルに入った、例えば所定量の注射液などとして提供されてもよく、使用前に、例えば水などの無菌液体担体を添加するだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態で保存されてもよい。
【０１６６】
例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているように、このような薬学的に許容される助剤と混合した場合、活性物質は、例えば丸剤、錠剤などの固体投与単位に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤へと加工してもよい。薬学的に許容される液体を用いて、この活性物質は、液体組成物として、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤の形態での注射製剤として、またはスプレー剤、例えば点鼻薬として投与することができる。
【０１６７】
固体投与単位を製造するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が想定される。一般的に、活性化合物の機能を妨げない、任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性物質と共に固体組成物として投与されることが可能な適切な担体として、適量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物が含まれる。非経口投与のために、薬学的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含有する、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液剤および無菌注射液剤を使用し得る。
【０１６８】
本発明は、本明細書中の上に記載したように、医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた前記医薬組成物をさらに含み、前記パッケージング材料は、本明細書中の上に記載したような使用のために、組成物を使用するための説明書を含む。
【０１６９】
有効成分、またはその医薬組成物の正確な容量および投与計画は、特定の化合物、投与経路、ならびに薬物を投与する個々の患者の年齢および状態に応じて変わり得る。
【０１７０】
一般的に、非経口投与は、吸収により多く依存する他の投与方法よりも必要用量がより低い。しかし、ヒトに対する適切な用量は、体重１ｋｇ当たり０．０５−２５ｍｇであってよい。所望の容量は、１回用量として、または１日を通して適切な間隔で投与される複数の部分用量として提供されてもよく、または、女性レシピエントの場合、月経周期を通して適切な日数間隔で投与される用量として提供されてもよい。用量ならびに投与計画は、女性と男性レシピエントの間で異なり得る。
【０１７１】
本発明による化合物は、治療において使用することができる。これらは、天然ＦＳＨと同じ臨床上の目的で使用することができる。
【０１７２】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介経路に反応する障害の治療のために、好ましくは受精障害の治療のために使用されることになる薬物の製造のための、一般式Ｉを有する（ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用にある。したがって、これを必要とする患者は、本発明による化合物の適量の投与を受けることができる。
【０１７３】
さらに別の態様において、本発明は、不妊症治療のために使用されることになる薬物の製造のための、一般式Ｉを有する（ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用にある。特にこの化合物は、排卵誘発のため（ＯＩ）、または制御された卵巣刺激作用（ＣＯＳ）プロトコルにおいて使用することができる。
【０１７４】
本発明は、以下の実施例により例示される。
【０１７５】
（実施例）
一般的解説：
実施例において以下の略語が用いられている：ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃ１＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン．
特に明記しない限り、以下の実施例のすべての最終生成物は、水／１，４−ジオキサン、水／ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥された。化合物がＴＦＡ塩として調製された場合、凍結乾燥前に溶媒混合物に酸が適量加えられた。
【０１７６】
実施例に記載されている最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（バージョン：２．０２．３０４）を用いて作成した。
【０１７７】
保持時間を求めるために、以下の分析ＨＰＬＣ方法を使用した。
【０１７８】
方法１：カラム：５μｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）１５０×４．６ｍｍ、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、溶媒Ｃ：０．１Ｍ水性トリフルオロ酢酸、勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１７９】
方法２：以下の勾配を使用した以外は方法１と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１８０】
方法３：以下の勾配を使用した以外は方法１と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝３５／６０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１８１】
方法４：以下の勾配を使用した以外は方法１と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５／０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１８２】
方法５：以下の勾配を使用した以外は方法１と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２５／０から０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１８３】
方法６：以下の勾配を使用した以外は方法１と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６０／４０／０から０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で３０．００分間、次いでＡ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定としてさらに１０．００分間。
【０１８４】
方法７：カラム：３μｍ  ＬｕｎａＣ−１８（２）１００×２ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、流速：０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝６５／３５から１０／９０（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）で１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１８５】
方法８：以下の勾配を使用した以外は方法７と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝４０／６０から０／１００（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝４０／６０（ｖ／ｖ）で一定として１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝４０／６０（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１８６】
方法９：以下の勾配を使用した以外は方法７と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝１００／０から５０／５０（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝１００／０（ｖ／ｖ）で１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝１００／０（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１８７】
方法１０：カラム：３μｍ  ＬｕｎａＣ−１８（２）１００×２ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、流速：０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ＝１／９／０．００３５（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝１／０．００３５（ｖ／ｖ）、勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝６５／３５から１０／９０（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）で１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝６５／３５（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１８８】
方法１１：以下の勾配を使用した以外は方法１０と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝４０／６０から０／１００（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝４０／６０（ｖ／ｖ）で１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝４０／６０（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１８９】
方法１２：以下の勾配を使用した以外は方法１０と同じ：勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝１００／０から５０／５０（ｖ／ｖ）で３０．００分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）を２．００分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で一定としてさらに８．００分間、次いでＡ／Ｂ＝１００／０（ｖ／ｖ）で１．００分間、最後にＡ／Ｂ＝１００／０（ｖ／ｖ）で一定としてさらに１５．００分間。
【０１９０】
方法１３：ＵＰＬＣ／ＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ  １．７μｌ、流速：０．６５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、ＭＳ：１００−１０００ＡＭＵ、カラム温度：４０℃、溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：溶媒Ａ／Ｂ＝６０／４０から２０／８０（ｖ／ｖ）で３．０分間、Ａ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で０．２分間、次いでＡ／Ｂ＝０／１００（ｖ／ｖ）で０．４９分間、次いでＡ／Ｂ＝６０／４０（ｖ／ｖ）で０．１分間、最後にＡ／Ｂ＝６０／４０（ｖ／ｖ）で１．３分間。
【０１９１】
以下の分取ＨＰＬＣ系を精製のために使用した。
【０１９２】
系１：水／アセトニトリル混合物使用、５μｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１５０×２１．２ｍｍカラム、必要に応じて０．１％水性ＴＦＡの存在下で、示された勾配：流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ：検出：２１０ｎｍ：実行時間：３０分間を用いた。
【０１９３】
系２：水／アセトニトリル混合物使用、１０μｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）２５０×５０．００ｍｍカラム、必要に応じて０．１％水性のＴＦＡの存在下で、示された勾配：流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ：検出：２１０ｎｍ：実行時間：６０分間を用いた。
【０１９４】
マイクロ波反応は、オートサンプラーを有するバイオタージ（モデル：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロ波オーブンで行った。
【０１９５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（５×１０ｃｍ）シリカゲル６０Ｆ２５４上で行った。
【０１９６】
【化１３】
0005620823.tif 000014
【実施例１】
【０１９７】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
（ａ）．４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ）、炭酸カリウム（１８２ｇ）および２−ブロモプロパン（８１ｍｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物を、６５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れおよび酢酸エチルで抽出させた。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１２４ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）
（ｂ）．１−イソプロポキシ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例１ａの生成物（１６．１ｇ）、ニトロメタン（１２０ｍｌ）および酢酸アンモニウム（６．１ｇ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した（注意：反応はより高い温度で実施できるが、爆発を生じる可能性があるのでこれは推薦しない）。室温でこの沈殿物を濾過した。この沈殿物を水および冷たいエタノールで洗浄した。この沈殿物をジクロロメタン中に取り出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１３．５４ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，６Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）
（ｃ）．２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
実施例１ｂの生成物（２０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１２．８グラム）の乾燥エーテル（７０ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中混合物に滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水（１５ｍｌ）を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。次いで、水性ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ  ２Ｎ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）を加えた。この生成した混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に取り出し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で洗浄した。固体ＮａＯＨを、ｐＨ＝１０になるまで水層に加えた。この水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１３．８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１
（ｄ）．［２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−セラミック酸アリエステル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中アリルクロロギ酸塩（２５ｍｌ）を、実施例１ｃの生成物（４４．９ｇ）と、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｌ）とのジクロロメタン（４００ｍｌ）中混合物に０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［３／２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９．７ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１
（ｅ）．７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボキシル酸２−アリルエステル
硫酸（１２０ｍｌ）を、実施例１ｄの生成物（４５．６ｇ）、グリオキシル酸（２１．５ｇ）および酢酸（３５０ｍｌ）の溶液に０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール［９５／５（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３．５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２
（ｆ）．７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
実施例１ｅの生成物（４３．５ｇ）、ジメドン（２６．２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ）の混合物を還流で１時間、ＴＨＦ中で撹拌した。エーテル（３００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を室温で反応混合物に加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：２７ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２
（ｇ）．２−エトキシオキサリル−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸の酸
エチルオキサリルクロリド（１．８５ｍｌ）を、実施例１ｆの生成物（２．２ｇ）の還流ＴＨＦ（２００ｍｌ）中懸濁液に加えた。還流で３０分間撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタン［１／９（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成した。
収量：２．７５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２
（ｈ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５、６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｇの生成物（６０１ｍｇ）、無水酢酸（５ｍｌ）と、２−エチニルチオフェン（１７８ｍｇ）とのＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１５分間１４０℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をエタノール中に懸濁させ、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：１．３４ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２
（ｉ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ＫＯＨ（１．２ｇ）を、実施例１ｈの生成物（２．８ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ１／１（ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）中懸濁剤に加えた。この反応混合物を７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２．６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２
（ｊ）．４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｉの生成物（１グラム）、ＨＡＴＵ（１．４７グラム）およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５６４μｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．４ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２
（ｋ）［１，４］ジアゼパン−１−イル−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
ＴＦＡ（３ｍｌ）を、実施例１ｊの生成物（１．４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．３ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２
（ｌ）（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１ｋの生成物（１００ｍｇ）、２−テトラヒドロフランカルボン酸（３１μｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１０μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：１２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．７１分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．９ｎＭ。
【実施例２】
【０１９８】
１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−メチルスルファニル−エタノン
実施例１１に記載の方法に従い、（メチルチオ）酢酸（３３ｍｇ）を用いて、実施例１ｋの生成物（１００ｍｇ）のアミド形成を実施した。
収量：５０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．３６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．５ｎＭ
【実施例３】
【０１９９】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１ｋの生成物（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（５４μｌ）および２−チオフェン塩化スルホニル（２９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２ＯおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：３５ｍｇ  ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．１４分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．６ｎＭ
【実施例４】
【０２００】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロパン−１−オン
実施例１ｋの生成物（５０ｍｇ）、３，３，３−トリフルオロ乳酸（３２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９０μｌ）およびＢＯＰ（１１４ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中混合物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：１７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．７７分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．３ｎＭ
【実施例５】
【０２０１】
３−アミノ−１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロパン−１−オン
（ａ）．｛３−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１に記載の方法に従い、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（６０ｍｇ）を用いて、実施例１ｋの生成物（１００ｍｇ）のカップリングを実施した。
収量：５３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．６３分（方法２）
（ｂ）．３−アミノ−１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロパン−１−オン
実施例５ａの生成物（４０ｍｇ）およびＴＦＡ（１００μｌ）のジクロロメタン中混合物を、２時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、系１）で精製した。
収量：３４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９７分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１４００ｎＭ
【実施例６】
【０２０２】
１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−メチルアミノ−エタノン
（ａ）｛２−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ
ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１に記載の方法に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−サルコシン（６４ｍｇ）を用いて、実施例１ｋの生成物（１００ｍｇ）のカップリングを実施した。
収量：６４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．６９分（方法２）
（ｂ）１−［４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−メチルアミノ−エタノン
実施例５ｂに記載の方法に従い、実施例６ａの生成物（４０ｍｇ）のＢｏｃ−脱保護を実施した。
収量：３２．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２６４．０ｎＭ
【０２０３】
【化１４】
0005620823.tif 000015
【実施例７】
【０２０４】
３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリルおよび（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
（ａ）．４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロブタンカルボニルクロリド（３．７ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ）を、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｍｌ）のジクロロメタン（１７５ｍｌ）中溶液に加えた。１時間室温で撹拌後、この反応混合物を水、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：７ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．４
（ｂ）．シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン、塩酸塩
実施例７ａの生成物（７ｇ）およびＨＣｌ溶液（３３ｍｌ、ジオキサン中４Ｎ）のジクロロメタン（１６６ｍｌ）中混合物を４時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：４．７６ｇ（ＨＣｌ塩として）
（ｃ）．（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１ｉの生成物（２５０ｍｇ）、シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメタノン、塩酸塩（２１４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３７３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を１８時間５０℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール［１００／０→９５／５（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３５５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．７ｎＭ
（ｄ）．３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパンｅ−１−カルボニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル
−７８℃において、クロロスルホニルイソシアネート（０．１１２ｍｌ）を、実施例７ｃの生成物（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に加えた。１時間−７８℃で撹拌後、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。２．５時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（４０％→６０％アセトニトリル、系２）で精製した。
収量：７４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．１８分  １（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．３ｎＭ
【０２０５】
【化１５】
0005620823.tif 000016
【実施例８】
【０２０６】
［４−（１−ブロモ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
（ａ）．１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸
１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｍｌ）のＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２Ｎ）中混合物を勢いよく３時間室温で撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：９５２ｍｇ
（ｂ）．［４−１−ブロモ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
ＢＯＰ（５８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５４０μｌ）および実施例８ａの生成物（２８０μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を、実施例１ｋの生成物（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物をクエン酸水溶液（５％）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／アセトン［１／０→９／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３２９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３／６２８．３（１：１）；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．３２分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６．８ｎＭ
【実施例９】
【０２０７】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５、６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メチルスルファニル−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例８ｂの生成物（４２ｍｇ）およびナトリウムチオメトキシド（３５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を、４時間４０℃で撹拌し、２日間室温で撹拌し、最後に２時間５０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ）中に取り出し、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液としてジクロロメタン／アセトン［１／０→９／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．３６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６．４ｎＭ
【０２０８】
【化１６】
0005620823.tif 000017
【実施例１０】
【０２０９】
［４−（１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
（ａ）．１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸
ｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を０℃で、ジイソプロピルアミンのＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に加えた。３０分後この反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸（９６０μｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、酸素を１時間通し、この反応混合物を１８時間酸素雰囲気下で撹拌させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６９０ｍｇ
（ｂ）．４−（１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０ａの生成物（３４０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６９４μｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｌ）およびＢＯＰ（１．９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液（５％）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてトルエン／アセトン［１／０→７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７３２ｍｇ
（ｃ）．［１，４］ジアゼパン−１−イル−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メタノン、塩酸塩
ＨＣｌ溶液（２ｍｌ、エーテル中２．０Ｍ）および実施例１０ｂの生成物（４２０ｍｇ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中混合物を、４時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。
収量：３３０ｍｇ
（ｄ）．［４−（１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例ｌ０ｃの生成物（３３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８３０μｌ）、ＢＯＰ（５３０ｍｇ）および実施例１ｋの生成物（３８３ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物を、１８時間室温で撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液（５％）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／アセトン［１／０→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製した。
収量：５３８ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．４ｎＭ
【実施例１１】
【０２１０】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１０ｄの生成物（８２ｍｇ）、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、６０％、油中に分散）およびヨードメタン（７０μｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液としてジクロロメタン／アセトン［１／０→９／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４６ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４；元素分析  ＨＰＬＣ  ２４．５７分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５．４ｎＭ
【０２１１】
【化１７】
0005620823.tif 000018
【実施例１２】
【０２１２】
１−［４−（２−クロロ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノンおよび２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（ａ）．２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｉの生成物（１６０ｍｇ）、Ｎ−アセチルホモピペラジン（８９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３７０μＬ）およびＨＡＴＵ（１９２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１０／０→８／２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２３０ｍｇ；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５．２ｎＭ
（ｂ）．１−［４−（２−クロロ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン
実施例１２ａの生成物（２３０ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液として酢酸エチル［０→１０％イソプロピルアミン（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１５０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．２；元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１０．９８（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．９ｎＭ
【０２１３】
【化１８】
0005620823.tif 000019
【実施例１３】
【０２１４】
１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＢＯＰ（１１１ｍｇ）、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）を実施例１ｉの生成物（８０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に加えた。２時間室温で撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：３８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．５１分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０６．０ｎＭ
【実施例１４】
【０２１５】
４−ブチル−１−［９−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン，４−ブチル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンおよび［３−（４−ブチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
（ａ）．４−ブチル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、６０％、油中に分散）を、実施例１３の生成物（７６７ｍｇ）のＤＭＦ（２４ｍｌ）中溶液に加えた。５分間室温で撹拌後、１−ヨードブタン（１．４６ｍｌ）を加え、撹拌を１８時間６０℃で継続した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール［１００／０→９０／０（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．２６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．４；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．８ｎＭ
（ｂ）．４−ブチル−１−（９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
０℃で、トリクロロボラン（３．２ｍｌ）を、実施例１４ａの生成物（８５７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール［１００／０→９０／０（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３１８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３。
（ｃ）．［３−４−ブチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
実施例１４ｂの生成物（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（１９８ｍｇ）およびエチルブロモアセテート（２７μｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を、２時間９０℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０％→１００％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：４３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７６分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１ｎＭ。
（ｄ）．４−ブチル−１−［９−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
０℃で、メチル塩化マグネシウム（６１μｌ）を実施例１４ｃの生成物（３６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０％→１００％アセトニトリル、系１）で精製した。
収量：１５．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．１５分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．５ｎＭ
【０２１６】
【化１９】
0005620823.tif 000020
【実施例１５】
【０２１７】
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
ＨＡＴＵ（７４．５ｇ）、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３０μｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍｌ）を実施例１ｉの生成物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。１８時間５０℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１６．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．７８分（方法１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２４９．０ｎＭ
【実施例１６】
【０２１８】
１−［５−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，５］ジアゾカン−１−イル］−エタノン
（ａ）．［１，５］ジアゾカン−１−イル−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
１，５−ジアザシクロオクタンは、ＲｉｃｈｍａｎおよびＡｔｋｉｎｓプロトコール：Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６、  ２２６８、（１９７４年）；Ｒ．Ｃ．Ｈｏｙｅ、Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｇ．Ａ．Ｄａｎｔａｓ、Ｍ．Ｆ．Ｌｉｇｈｔｂｏｕｒｎｅ、Ｌ．Ｓｃｏｔｔ  Ｓｈｉｎｎｅｍａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６、２７２２（２００１年）；Ｇ．Ｅｗｉｎ、Ｊ．Ｏ．Ｈｉｌｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ（Ｍ）、３５０１（１９８５年）；Ｊ．Ａ．Ｈａｌｆｅｎ、Ｈ．Ｌ．Ｍｏｏｒｅ、Ｄ．Ｃ．Ｆｏｘ、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１、３９３５（２００２年）に基づき、文献に記載されている、詳細に説明された大環状化法に従い調製した。
【０２１９】
実施例１ｉの生成物（１７０ｍｇ）と、［１，５］ジアゾカン．ＨＢｒ（１４０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（２００ｇｌ）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ）とのＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を１６時間室温で撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［８／１→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール８／２）。
（ｂ）．１−［５−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，５］ジアゾカン−１−イル］−エタノン
実施例１６ａの生成物（７５ｍｇ）のピリジン（０．３ｍｌ）中溶液に、無水酢酸（７５ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、この混合物を１時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ４になるまで酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／アセトン［９／１→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：５０ｍｇ。Ｍｐ  １５３−１５５℃；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／アセトン８／２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５．０ｎＭ
【実施例１７】
【０２２０】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［５−（トルエン−４−スルホニル）−パーヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル］−メタノン
１−（トルエン−４−スルホニル）−パーヒドロ−１，５−ジアゾシンヒドロブロミド（６０ｍｇ）と、実施例１ｉの生成物（５０ｍｇ）とのＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物に、Ｎ−エチルモルホリン（５０μｌ）およびＴＢＴＵ（１００ｍｇ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で残留物を精製することによって、白い固体を生成した。
収量：４５ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン／酢酸エチル１／１）ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２−ピロール）、６．８５、６．７２（２×ｓ，２Ｈ，Ｈ７およびＨ１０７．４０，７．６４（２×ｄｄ，４，トシル）、２．３８（ｓ，３，ＣＨ３−トシル）、４．１３（ｔ，２，Ｈ５）、２．９５（ｔ，２，Ｈ６）、３．７５（ｓ，３，ＣＨ３Ｏ）、１．０８（ｄ，６，ｉＰｒ）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝９１４．０ｎＭ
【実施例１８】
【０２２１】
３−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン
実施例１ｉの生成物（１２５ｍｇ）と、ラセミのシチシン（８０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（５０μｌ）およびＴＢＴＵ（２００ｍｇ）とのＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１３０ｍｇ。Ｍｐ  ２６０℃；Ｔｌｃ：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／アセトン１／１）。
ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ピリドン環のシグナル６．１６（ｂｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３７．３ｎＭ
【実施例１９】
【０２２２】
３−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−デカヒドロ−１，５−ｍｅｔｈａｎｏ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン
Ｍ．Ｊ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｌ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｓ．Ｍａｍｅｄｊｋｏｕｈ、Ｎ．Ｋａｎｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１５、３５３１（２００４年）に記載の手順に従い、シチシンを水素化した。Ｍｐ  ９８−１０２℃。
【０２２３】
実施例１ｉの生成物（１２５ｍｇ）および８５ｍｇのテトラヒドロシチシン（８５ｍｇ）、Ｎ−エチル−モルホリン（５０μｌ）およびＴＢＴＵ（２２５ｍｇ）とのＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕した。
収量：１３０ｍｇ。Ｍｐ  ２０７−２０８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６４（ジクロロメタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２９．４ｎＭ
【０２２４】
【化２０】
0005620823.tif 000021
【実施例２０】
【０２２５】
（ａ）．７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｉの生成物（１５０ｍｇ）と、３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ）［Ｏ．Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈ、Ｅ．Ｌａｘｍａｎ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、８（２０）、４７６７（２００２年）に従い調製］とのジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物をＴＢＴＵ（１８８ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（３５０μｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）を加えることによりこの反応をさらに進め、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１５３ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，６Ｈ，イソプロポキシ）、１．４（ｂｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）、６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２，ピロール）、６．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７−Ａｒ）、６．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９  Ａｒ）、７．０４，７．２７（ｍ，３Ｈ，チエニル）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６２（トルエン／アセトン３／２）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２
（ｂ）．３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン塩酸塩
実施例２０ｂの生成物（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ溶液（エーテル中３ｍｌ、２．０Ｍ）を加えた。この混合物を４時間撹拌し、真空中で濃縮した。
収量：１１０ｍｇ（原油）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３（ジクロロメタン／メタノール９／１）。
（ｃ）．１−［７−（９−イソポポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エタノン
実施例２０ｂの粗生成物（６６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をジイソプロピルアミン（１００μｌ）および塩化アセチル（１２μｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、クエン酸水溶液（１０％）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：２９ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７０（ジクロロメタン／メタノール９／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｍ，６Ｈ，イソプロピル）、２．１８（ｓ，３Ｈ，アセチル）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ２  ４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｃ５Ｈ２）、６．３３（ｓ，１Ｈ，ピロール  Ｈ）、６．６９（３，１Ｈ，Ａｒ  Ｈ７）、６．９２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ  Ｈ１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝８．２ｎＭ。
【実施例２１】
【０２２６】
１−［７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２−メチルスルファニルエタノン
実施例２０ｃに記載の方法に従い、実施例２０ｂの生成物（５５ｍｇ）と、メチルスルファニル−塩化アセチルとの反応を実施した。
収量：３６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｍ，６，イソプロピル）、２．１６（ｓ，３，ＳＣＨ３）、３．８５（ｓ，３，ＭｅＯ）、３．０（ｔ，２，Ｃ（６）Ｈ２）４．０４（ｔ，２，Ｃ（５）Ｈ２）、６．３５（ｓ，１，ピロール  Ｈ）、６．７０（３，１Ｈ，Ａｒ  Ｈ７）、６．９２（ｓ，１，Ａｒ  Ｈ１０）；）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７７．８ｎＭ
【実施例２２】
【０２２７】
（７−シクロブタンカルボニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例２０ｃに記載の方法に従い、実施例２０ｂの生成物（５５ｍｇ）と、シクロブタンカルボニルクロリドとのカップリングを実施した。
収量：２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝８．９ｎＭ。
【０２２８】
【化２１】
0005620823.tif 000022
【実施例２３】
【０２２９】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５（エンド）−イル）−アミド
（ａ）．（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミン由来のカルボキサミドの合成のため、詳細に説明された手順（Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ反応）を利用し、アリル−プロパルギルアミンから開始して、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。Ｓ．Ｗ．Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｌ．Ｐａｕｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ  Ｉ  １２０５（１９９０年）；Ｄ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｒ、Ｄ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３４（１０）２０８７（１９９３年）；Ｄ．Ｐ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｄ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（２３）、５０４７（１９９３年）；Ｙ．Ｌｉ、Ｔ．Ｍａｒｋｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２０、１７５７（１９９８年）を参照されたい。
次にケト官能基を、生成したベンジルイミンを介して、周知の還元性アミノ化の手順により、エンドアミンへと変換し、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ還元および触媒による脱ベンジル化（Ｐｅａｒｌｍａｎｓ触媒）を行った。
（ｂ）．５−エンド［（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
実施例１ｉの生成物（２２０ｍｇ）と、実施例２３ａの生成物（１４５ｍｇ）とのＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物に、Ｎ−エチルモルホリン（１００μｌ）およびＴＢＴＵ（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、続いて濾過し、沈殿物を乾燥させた。ヘプタン／ジイソプロピルエーテルを用いての粉砕により生成物が生じた。
収量：２６０ｍｇ。Ｍｐ  １９９−２００℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）。
（ｃ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５（エンド）−イル）−アミド塩酸塩
実施例２３ｂの生成物（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ溶液（エーテル中、４ｍｌ、２Ｍ）を加えた。この反応物を２時間撹拌し、真空中で濃縮した。この残留物をエーテルで処理することによって、白い固体を得た。
収量：２１０ｍｇ。Ｍｐ  １４０−１４２℃。
（ｄ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５（エンド）−イル）−アミド
実施例２３ｃの生成物（２１０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理することによって、そのＨＣｌ塩からアミンを遊離させた。この有機溶液を真空中で濃縮した。残留物をピリジン（２ｍｌ）中に取り出し、無水酢酸（１５０μｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理した。反応混合物を６６℃で１０分間撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残っている残留物をエーテルで処理した。
収量：１７０ｍｇ。Ｍｐ  ２０７−２０８℃；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／アセトン１／１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７８７．０ｎＭ
【実施例２４】
【０２３０】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５（エンド）−イル）−メチル−アミド
実施例２３ｄの生成物（５０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、６０％油中分散）で処理し、１５分間６５℃で撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル（３５℃）を加えた。３０分後、メチル化が完了した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、非結晶質の白色固体を生成した。
収量：１７０ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１９１．０ｎＭ
【０２３１】
【化２２】
0005620823.tif 000023
【実施例２５】
【０２３２】
Ｎ−［−２−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタＭピロール−５−エンド−イル］−アセトアミド
（ａ）．５−エンド−Ｎ−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−アセトアミド
ピリジン中で、実施例２３ａ（１００ｍｇ）の生成物を無水酢酸でアセチル化し、ジクロロメタン中でＨＣｌを用いて脱保護することによって、吸湿性の塩酸塩を得た。
収量：１０５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．３
（ｂ）．Ｎ−［−２−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−エンド−イル］−アセトアミド
実施例１ｉの生成物（１５３ｍｇ）と、実施例２５ａの生成物（７５ｍｇ）との乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、Ｎ−エチルモルホリン（２００μｌ）およびＴＢＴＵ（１６０ｍｇ）で処理した。この反応物を室温で１６時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１３０ｍｇ。Ｍｐ  １０６−１１２℃；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５２（ジクロロメタン／アセトン１／１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４５．４ｎＭ
【実施例２６】
【０２３３】
Ｎ−［２−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例２４に記載の方法に従い、実施例２５ｂの生成物（５０ｍｇ）のメチル化を実施した。
収量：３５ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５８（ジクロロメタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１７３．０ｎＭ
【０２３４】
【化２３】
0005620823.tif 000024
【実施例２７】
【０２３５】
（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５、６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１ｉの生成物（１６８ｍｇ）と、２−エチル−ピロリジン（１３０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（１７０μｌ）およびＴＢＴＵ（２６０ｍｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％→１００％アセトニトリル；系２）で精製した。
収量：１５０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６．２ｎＭ
【実施例２８】
【０２３６】
［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例２７に記載された通りの同様の方法で、実施例１ｉの生成物（１６８ｍｇ）と２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジンからこの生成物を調製した。
収量：１８７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７５２．０ｎＭ
【実施例２９】
【０２３７】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
実施例２７に記載された通りの同様の方法で、実施例１ｉの生成物（１６８ｍｇ）と３−ピロリジン−２−イル−ピリジンからこの生成物を調製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％→１００％アセトニトリル；系２）で精製した。
収量：１７４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６２４．０ｎＭ
【実施例３０】
【０２３８】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド
実施例２７に記載された通りの同様の方法で、実施例１ｉの生成物（６０ｍｇ）および２−メチル−２−メチルアミノ−プロパン−１−オールからこの生成物を調製した［Ｓ．Ｇ．Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ、Ａ．Ｖ．Ｅｌｔｓｏｖ、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、３２、５０２（１９６２）に従い調製］。
収量：１４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．５；Ｍｐ  １５０−１５２℃；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．０ｎＭ
【０２３９】
【化２４】
0005620823.tif 000025
【実施例３１】
【０２４０】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸トリメチルヒドラジド
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
実施例１ｉの生成物（７５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７１ｍｌ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ）および１、１−ジメチルヒドラジン（１９．５μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を１時間室温で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［７／３→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。
収量：７５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸トリメチルヒドラジド
ヨウ化メチル（１１μｌ）を、実施例３１ａの生成物（７２ｍｇ）とＫＯＨ（１０ｍｇ）とのアセトン（５ｍｌ）中溶液に加えた。１時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：４２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．６１分（方法４）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２４１．０ｎＭ
【実施例３２】
【０２４１】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチル−ピロリジン−１−イル−アミド
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
実施例３１ａに記載の方法に従い、ピロリジン−１−イルアミン塩酸塩（３１ｍｇ）を用いて実施例１ｉの生成物（７５ｍｇ）のヒドラジド形成を実施した。
収量：９４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチル−ピロリジン−１−イル−アミド
実施例３１ｂに記載の方法に従い、実施例３２ａの生成物（９４ｍｇ）のメチル化を実施した。
収量：５１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．９２分（方法４）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５５．２ｎＭ
【０２４２】
【化２５】
0005620823.tif 000026
【実施例３３】
【０２４３】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−エチル−アミドおよび９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−アミド
（ａ）．（（Ｒ）−１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０ｃに対して記載された方法に従い、シクロブチルカルボニル塩酸塩（０．３４２ｍｌ）を用いて、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）のアシル化を実施した。残留物を真空中で濃縮し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：４２３ｍｇ。
（ｂ）．（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル−メタノン
実施例７ｂに対して記載された方法に従い、実施例３３ａの生成物（４２３ｍｇ）の脱保護を実施した。
収量：３２７ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。
（ｃ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−アミド
実施例１３に対して記載された方法に従い、実施例１ｉの生成物（２５０ｍｇ）を用いて、実施例３３ｂの生成物（２１４ｍｇ）のアミド形成を実施した。溶離液としてトルエン／アセトン［１００／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３１６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．１６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２５２ｎＭ。
（ｄ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−エチル−アミド
ヨウ化エチル（８０μｌ）および水素化ナトリウム（１２．６ｍｇ、６０％、油中に分散）を、実施例３３ｃの生成物（６９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に加えた。３時間５０℃で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：２６．４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．４６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２７９ｎＭ
【実施例３４】
【０２４４】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミドおよび９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−アセチル−−ピペリジン−３−イル）−アミド
（ａ）．（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０ｃに対して記載された方法に従い、塩化アセチル（０．２１４ｍｌ）を用いて、（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）のアシル化を実施した。残留物を真空中で濃縮し、さらなる精製なして次のステップで使用した。
収量：３４８ｍｇ。
（ｂ）．１−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
実施例７ｂに対して記載された方法に従い、実施例３４ａの生成物（３４８ｍｇ）の脱保護を実施した。
収量：２５６ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。
（ｃ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
実施例１３に対して記載された方法に従い、実施例１ｉの生成物（２５０ｍｇ）を用いて、実施例３４ｂの生成物（１７５ｍｇ）のアミド形成を実施した。溶離液としてトルエン／アセトン［１００／０→４／６（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：３２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．３２分（方法１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２５１ｎＭ。
（ｄ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミド
実施例３３ｄに対して記載された方法に従い、ヨウ化メチル（６２．３μｌ）を用いて、実施例３４ｃの生成物（５０ｍｇ）のアルキル化を実施した。
収量：３６．６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．４５分（方法１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４９６．０ｎＭ
【０２４５】
【化２６】
0005620823.tif 000027
【実施例３５】
【０２４６】
（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン；トリフルオロ酢酸
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｆの生成物（８００ｍｇ）とエチルオキサリルクロリド（０．４ｍｌ）とのＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と２−エチニル−ピリジン（３４０μｌ）の無水酢酸（５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１４０℃で１５分間加熱した。室温で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：９６０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．５
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例３５ａの生成物（８５０ｍｇ）と、固体ＫＯＨ（５００ｍｇ）とのエタノール（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温で、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を用いて、ｐＨ＝６−７になるまでこの反応混合物を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６７３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３
（ｃ）．４−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３５ｂの生成物（４７３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ）および［１、４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→７５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ；系２）で精製した。
収量：７６８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．５
（ｄ）．［１，４］ジアゼパン−１−イル−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
室温で、ＴＦＡ（１ｍｌ）を実施例３５ｃの生成物（７６８ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中溶液に滴加した。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：６３０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３
（ｅ）．（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸
実施例３５ｄの生成物（１０５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２００μｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（５７ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→７５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：９６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．５；元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１５．０８分（方法４）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２４４．０ｎＭ。
【０２４７】
【化２７】
0005620823.tif 000028
【実施例３６】
【０２４８】
９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
２，３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１、４−ベンゾキノン（１９７ｍｇ）を実施例６５ｄの生成物（３７６ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。７時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→１００％アセトニトリル；系２）で精製した。
収量：２００ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．７９分（方法１１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．５ｎＭ
【０２４９】
【化２８】
0005620823.tif 000029
【実施例３７】
【０２５０】
１−シアノ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミドおよび１−ブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｇの生成物（６．５ｇ）と、トリメチルシリル−アセチレン（３．３ｍｌ）との無水酢酸（１５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１５分１４０℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→３／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１。
（ｂ）．１−ブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−ブルモスクシンイミド（９８０ｍｇ）を実施例３７ａの生成物（１．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に加えた。３時間室温で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［４／１→１／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．６５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１／４１０．１（１：１）。
（ｃ）．１−ブルモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ、２Ｎ）を、実施例３７ｂの生成物（１．６ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に加えた。４時間７０℃で撹拌後、この反応混合物を少量に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＨＡＴＵ（２．１ｇ）中に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（３．４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｍｌ）を加えた。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、この固体を濾過で収集し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．７６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１／４１２．１（１：１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２３４．０ｎＭ
（ｄ）．１−シアノ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３７ｃの生成物（４８５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ）、ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（２３６μｌ）およびシアン化第一銅（１９７ｍｇ）のＮＭＰ（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、２０分間２００℃で加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した水性ＮａＣｌ／飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３２６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．８８分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６７．１ｎＭ
【実施例３８】
【０２５１】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３７ｄの生成物（２２．５ｍｇ）と、アジドトリブチルスズ（２０μｌ）とのキシレン（２００μｌ）中混合物を１１０℃で４４時間撹拌した。この反応混合物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上で、直接クロマトグラフィーにより精製した。
収量：９．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．４９分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６４０．０ｎＭ
【０２５２】
【化２９】
0005620823.tif 000030
【実施例３９】
【０２５３】
２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２−（３，３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル）−チオフェン
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（４０５ｍｇ）のジイソプロピルアミン（８ｍｌ）中溶液に、２−ヨードチオフェン（１．２ｇ）および酢酸銅（ＩＩ）水和物（６６．４ｍｇ）を加えた。この懸濁液をＮ２流で洗い流した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ）を加え、この反応混合物を再び窒素で洗い流した。懸濁液を１時間５５℃で撹拌した。沈殿物を形成させて、この反応混合物を撹拌したまま維持するために、ジイソプロピルアミン（６ｍｌ）で希釈する必要があった。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→１７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：６８０ｍｇ。
（ｂ）．２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｇの生成物（３００ｍｇ）および実施例３９ａ（３５０ｍｇ）の生成物の無水酢酸（６．５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１２分間１４０℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→３／２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２８３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。
（ｃ）．２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（ナトリウム塩）
ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ、２Ｎ）を、実施例３９ｂの生成物（２２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。２時間６０℃で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：２１６ｍｇ。
（ｄ）．２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５、６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（１２５μｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８２μｌ）を、実施例３９ｃの生成物（８６ｍｇ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に加えた。３時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．９０分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．７ｎＭ
【実施例４０】
【０２５４】
２−ヒドロキシメチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ）を、実施例３９ｄの生成物（３８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。２時間室温で撹拌後、追加量の水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ）を加え、この反応物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．７７分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝８．８ｎＭ
【実施例４１】
【０２５５】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−メトキシメチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４０の生成物（２０ｍｇ）、水素化ナトリウム（３．３ｍｇ、６０％、油中に分散）およびヨードメタン（１３μｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中混合物を、１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１２ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３；元素分析  ＨＰＬＣ  ２０．４０分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．８ｎＭ
【実施例４２】
【０２５６】
２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３９ｄの生成物（７４ｍｇ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．５ｍｇ）とのピリジン（１．５ｍｌ）中混合物を、１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→３／７（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４０ｍｇ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３；元素分析  ＨＰＬＣ  １５．３３分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．２ｎＭ
【実施例４３】
【０２５７】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−（メトキシイミノ−メチル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４２に記載の方法に従い、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．４ｍｇ）を用いて、実施例３９ｄの生成物（７６ｍｇ）のメトキシム形成を実施した。
収量：６０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１；元素分析  ＨＰＬＣ  ２２．６０分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．３ｎＭ
【０２５８】
【化３０】
0005620823.tif 000031
【実施例４４】
【０２５９】
２−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−エタノン
（ａ）．２−ホルミル−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
無水酢酸（８．９ｍｌ）を、５℃で、ギ酸（３５．５ｍｌ）中に溶解した実施例１ｆの生成物（５ｇ）の冷却溶液に滴加した。この反応混合物を氷水で希釈し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［９５／５（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２．２８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．３
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
実施例４４ａの生成物（４００ｍｇ）と、２−エチニルチオフェン（１３４μｌ）とのテトラヒドロフラン／無水酢酸＝１：１（ｖ／ｖ）（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１４０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２０９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２
（ｃ）．２−ブルモ−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−エタノン
ブロモ臭化アセチル（９０２μｌ）を、実施例４４ｂの生成物（１．１７ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）中撹拌混合物に滴加した。１時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２０９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．０／４６２．０
（ｄ）．２−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−エタノン
実施例４４ｃの生成物（１０５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２００μｌ）および実施例７ｂの生成物（１２５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：１５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４７（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１２０．０ｎＭ
【０２６０】
【化３１】
0005620823.tif 000032
【実施例４５】
【０２６１】
１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ａ］イソキノリン−３−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
実施例４４ｂの生成物（１００ｍｇ）、３，３−ジメチル塩化ブチリル（１０２μｌ）およびＡｌＣｌ３（触媒量）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物を室温で６４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（３０→１００％アセトニトリル；系１）精製した。
収量：５６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．０７（方法３）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６５．１ｎＭ
【０２６２】
【化３２】
0005620823.tif 000033
【実施例４６】
【０２６３】
シクロペンチル−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例４４ｂの生成物（１００ｍｇ）、シクロペンタンカルボニルクロリド（９０μｌ）およびＡｌＣｌ３（４０ｍｇ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し。残留物を、分取ＨＰＬＣ（３０→１００％アセトニトリル；系１）を精製した。
収量：２９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．７１（方法３）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７８．２ｎＭ
【０２６４】
【化３３】
0005620823.tif 000034
【実施例４７】
【０２６５】
２−ジメチルアミノ−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−プロパン−１−オン
（ａ）．２−ブルモ−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−プロパン−１−オン
２−ブルモプロピオニルブロミド（０．６２５ｍｌ）を、実施例４４ｂの生成物（５００ｍｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：７００ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４／４７６。
（ｂ）．２−ジメチルアミノ−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−プロパン−１−オン
実施例４７ａの生成物（５０ｍｇ）とジメチルアミン（水中、０．１３３ｍｌ，４０％ＷＴ）との混合物を、１時間６０℃で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：２０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１４９．０ｎＭ
【実施例４８】
【０２６６】
１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例４７ｂに記載の方法に従い、実施例４７ａの生成物（６８ｍｇ）の臭素を、モルホリン（３８μｌ）で置換した。
収量：３２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．６４（方法４）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝８９．４ｎＭ
【実施例４９】
【０２６７】
２−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−プロパン−１−オン
実施例４７ｂに記載の方法に従い、実施例４７ａの生成物（７５ｍｇ）の臭素を、１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（０．１０６ｍｌ）で置換した。
収量：２８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．３７（方法４）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２００．０ｎＭ
【０２６８】
【化３４】
0005620823.tif 000035
【実施例５０】
【０２６９】
１−シクロペンチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例１ｇの生成物（２７０ｍｇ）およびエチニル−シクロペンタン（１００ｍｇ）を、実施例１に記載された通りの同様の条件下に曝することによって、１−シクロペンチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸を生成した。実施例１ｊに記載されたような、ＨＡＴＵを用いた標準的なアミドカップリング反応条件下で、この酸（１８ｍｇ）をｔ−ブチルアミンで処理した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［０→１００％イソプロピルアミン（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２２０．０ｎＭ
【０２７０】
【化３５】
0005620823.tif 000036
【実施例５１】
【０２７１】
９−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
三塩化ホウ素（１００ｍｌ）を、実施例１ｈの生成物（５１．２ｇ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［３０→５０％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４４．３ｇ。
（ｂ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９８２ｐｌ）を実施例５１ａの生成物（７１６ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：８７５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１
（ｃ）．９−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５１ｂの生成物（１００ｍｇ）、イソプロピルアミン（４２μｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ）、リン酸三カリウム（１３０ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ）の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル［１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
収量：７３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１
（ｄ）．９−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例５１ｃの生成物（７３ｍｇ）と、ＫＯＨ（過剰量）とのメタノール／水［１／１（２ｍｌ）］中混合物を還流で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、クエン酸水溶液（１Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：５８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２
（ｅ）．９−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５１ｄの生成物（５８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７９μｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（１８７μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：２９．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９９分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．２ｎＭ
【０２７２】
【化３６】
0005620823.tif 000037
【実施例５２】
【０２７３】
９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
エチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中、５０．８ｍｌ、２Ｍ）を、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（１３．４ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に加えた。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。実施例５１ａの生成物（７．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴加した。この反応混合物を還流下で１時間加熱した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルから結晶化した。
収量：６．２ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３５６．０ｎＭ
【実施例５３】
【０２７４】
９−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−ｌチオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
５２（６．２ｇ）から開始して、実施例５１ｂに記載の方法に従い、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル５３ａの合成を実施した。
収量：７．４５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１
（ｂ）．９−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５１ｃに記載の方法に従い、実施例５３ａの生成物（１００ｍｇ）と、１−アセチルピペラジン（６０ｍｇ）との反応を実施した
収量：２２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．７１分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６７８．０ｎＭ
【実施例５４】
【０２７５】
８−メトキシ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５１ｃに記載の方法に従い、実施例５３ａの生成物（１００ｍｇ）のトリフレート部分を、１−メチルピペラジン（４６ｍｇ）で置換した。
収量：３８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．４５分（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４５５．０ｎＭ
【実施例５５】
【０２７６】
８−メトキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５３ａの生成物（２５．５ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍｌ）中溶液を、窒素でスパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｍｇ）を加え、この溶液を再び窒素でスパージした。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２５．５ｍｇ），１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２６．８ｍｇ）および水（２００μｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：１０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３６．３８分（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．１ｎＭ
【実施例５６】
【０２７７】
８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５１ｃに記載の方法に従い、実施例５３ａの生成物（２７４ｍｇ）を、モルホリン（１１０ｕｌ）で置換した。
収量：６５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．８９分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１５．７ｎＭ
【０２７８】
【化３７】
0005620823.tif 000038
【実施例５７】
【０２７９】
８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１ｆ（１．５ｇ）および３−エチニル−ピリジンから開始して、実施例３５ａに対して記載された方法に従い、９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５７ａ）の合成を実施した。
収量：２．０８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．４
（ｂ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
５７ａ（６３４ｍｇ）から開始して、実施例５１ａに対して記載された方法に従い、９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５７ｂ）の合成を実施した。
収量：６１３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２
（ｃ）．８−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５７ｂの生成物（２２０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８７ｍｇ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（６４７ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温で、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１４０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１
（ｄ）．８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５７ｃの生成物（１４０ｍｇ）、モルホリン（６１μｌ），２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビナフチル（触媒量），リン酸三カリウム（１８０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（触媒量）のＤＭＥ（１ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１５０℃で１時間加熱した。室温で、この反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：３→０：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１０１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．４
（ｅ）．８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例５７ｄの生成物（１０１ｍｇ）、エタノール（３ｍｌ）中の固体ＫＯＨおよび水（３ｍｌ）の混合物を、７８℃で１時間撹拌した。室温で、ｐＨ＝５−６になるまで、この反応混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：９２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１
（ｆ）．８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，ｌ−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ）を、実施例５７ｅの生成物（９２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９８μｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（５４μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２４時間撹拌後、この反応混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：４６ｍｇ。元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１７．９０分（方法１２））；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０  ＝２７６ｎＭ
【０２８０】
【化３８】
0005620823.tif 000039
【実施例５８】
【０２８１】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミドおよび８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル−アミド
（ａ）．２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサンピリジン
ＴＨＦ（５３６ｍｌ  ０．５Ｍ）中の２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドを、ホウ酸トリメチル（５４ｍｌ）のＴＨＦ（３２０ｍｌ）中溶液に−７０℃で滴加した。この反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を反応混合物に加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨを４に調整した。この反応混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をピリジン（８０ｍｌ）中に溶解し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残ったピリジンを、トルエンとの共蒸着により取り除いた。残留物を、室温で、真空で（３ｍｍ）１時間乾燥させた。
収量：２７．５ｇ
（ｂ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５３ａの生成物（５．３９ｇ）のＤＭＥ（１５０ｍｌ）中溶液を窒素で２分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８５ｍｇ）を加え、この溶液を再び窒素（ｇ）で２分間スパージし、続いて、実施例５８ａの生成物（４．９８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）および水（３０ｍｌ）を加えた。この反応物を窒素下で、一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．７ｎＭ
（ｃ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
炭素（２０ｍｇ）上の１０％パラジウムを、実施例５８ｂの生成物（４０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中溶液に加えた。この反応混合物を、室温で８時間、水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。
収量：３７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３１．０３分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．３ｎＭ
【０２８２】
【化３９】
0005620823.tif 000040
【実施例５９】
【０２８３】
８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール
５０℃で、２−ブルモチアゾール（３ｍｌ、蒸留したばかりのもの）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４２９ｍｇ）およびエチニルトリメチルシラン（１０．５ｍｌ）のジイソプロピルアミン（２００ｍｌ、窒素でスパージ）中溶液に加えた。２時間５０℃で撹拌後、この反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン／酢酸エチル［９／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１
（ｂ）．２−エチニル−チアゾール
ＫＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例５９ａの生成物（１．１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。３時間室温で撹拌後、この反応混合物を少量に濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６５０ｍｇ。
（ｃ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５９ｂの生成物（６５０ｍｇ）と、実施例１ｇの生成物（１．４６ｇ）との無水酢酸（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１５分間１４０℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［９／１→７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：５８０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１
（ｄ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃で、三塩化ホウ素（２．５２ｍｌ）を、実施例５９ｃの生成物（５２０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に滴加した。３０分間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４７８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２
（ｅ）．８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミド（９０１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ）および実施例５９ｄの生成物（４６７ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を、２時間８０℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［７／３→３／２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：６０１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
（ｆ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ）、実施例５８ａの生成物（１９４ｍｇ）および実施例５９ｅの生成物（２００ｍｇ）のＤＭＥ（３ｍｌ、窒素でスパージ）中混合物を１８時間９０℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１２７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２
（ｇ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ、１Ｎ）を、実施例５９ｆの生成物（１２７ｍｇ）のエタノール（８ｍｌ）中溶液に加えた。２時間６０℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（２Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１１７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。
（ｈ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（５５μｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８６ｍｌ）を、実施例５９ｇの生成物（１１７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に加えた。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：６３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．４１分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．６ｎＭ
【実施例６０】
【０２８４】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５９ｈの生成物（５５ｍｇ）と、活性炭素上パラジウム（６ｍｇ）との混合物を、１８時間、水素雰囲気下、Ｐａｒｒ装置内で振動させた。この反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：５０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．９２分（方法５）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１９．０ｎＭ
【０２８５】
【化４０】
0005620823.tif 000041
【実施例６１】
【０２８６】
８−ハイドロキシ−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５１ｂの生成物（０．７ｇ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中溶液を、窒素で５分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ）を加えた。この溶液を再び窒素で１分間スパージし、続いて実施例５８ａの生成物（０．７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ）および水（４ｍｌ）を加えた。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。続いて、追加量の実施例５８ａの生成物（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１８時間８５℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［０→４０％（ｖ／ｖ）］を用いての、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：５１９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２
（ｂ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
炭素（２５ｍｇ）上の１０％パラジウムを、実施例６１ａの生成物（１５５ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、４８時間水素雰囲気下（気圧３．２バール）で振動させた。この反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［０→４０％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１０２ｍｇ。
（ｃ）．８−ヒドロキシ−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
三臭化ホウ素（１１８μｌ）を−２０℃で、実施例６１ｂの生成物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に加えた。この混合物を３時間−２０℃で撹拌した。この反応混合物を室温に温め、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量：４８ｍｇ。
（ｄ）．８−ヒドロキシ−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中、４１９μｌ、２５重量％）をＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（１４６μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液にゆっくりと加えた。１時間７５℃で撹拌後、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した実施例６１ｃの生成物（４８ｍｇ）を滴加した。１時間の還流後、冷却した反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：３２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．０６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５．２ｎＭ
【０２８７】
【化４１】
0005620823.tif 000042
【実施例６２】
【０２８８】
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−イソブチルアミド
（ａ）．９−イソブチリルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５１ｂの生成物（１ｇ）、イソブチルアミド（３４７ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９６ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１０ｍｇ）のジオキサン（１５ｍｌ、窒素でスパージ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１時間１５０℃で加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１００／０→７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４６０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
（ｂ）．９−イソブチリルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ＫＯＨ（５８８ｍｇ）を、実施例６２ａの生成物（４６０ｍｇ）のエタノール／水（２４ｍｌ、２／１（ｖ／ｖ））中溶液に加えた。１．５時間８０℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４６２ｍｇ。
（ｃ）．Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル−イソブチルアミド
ＨＡＴＵ（６６ｍｇ）、２，２−ジメチルピロリジン（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｌ）を、実施例６２ｂの生成物（３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に加えた。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．９０分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３．７ｎＭ
【０２８９】
【化４２】
0005620823.tif 000043
【実施例６３】
【０２９０】
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
実施例５２の生成物（２５０ｍｇ）、ブロモ−酢酸エチルエステル（８１μｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、続いて水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２７０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１；ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．６０分；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２５２．０ｎＭ
【実施例６４】
【０２９１】
８−メトキシ−９−メチルカルバモイルメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸
実施例６３の生成物（１５０ｍｇ）と、固体ＫＯＨ（５１ｍｇ）とのエタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中混合物を、７８℃で１時間撹拌した。室温でこの反応混合物を、ｐＨ＝１−２になるまでＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１１９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０
（ｂ）．８−メトキシ−９−メチルカルバモイルメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６４ａの生成物（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９３μｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）およびメチルアミン塩酸塩（５．３ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル系１）で精製した。
収量：２８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７３分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３．１ｎＭ
【０２９２】
【化４３】
0005620823.tif 000044
【実施例６５】
【０２９３】
９−（２−アジド−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド，８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアミドおよびメタンスルホン酸２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−ｌチオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチルエステル．
（ａ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５１ａの生成物（６００ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ）および２−（２−ブルモエトキシ）−テトラヒドロピラン（２９４μｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を、１００℃で４時間撹拌した。室温で、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７３１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．３
（ｂ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例６５ａの生成物（７３１ｍｇ）と、固体ＫＯＨ（２５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の混合物を、７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、室温で、ｐＨ＝５−６になるまで、クエン酸水溶液（２Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６８２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１
（ｃ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６５ｂの生成物（６８２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（３４８μｌ）およびＨＡＴＵ（８２７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７２６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０２．０ｎＭ
（ｄ）．９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、５Ｍ）を、実施例６５ｃの生成物（７１６ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物に滴加した。室温で１時間撹拌後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４１４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．３ｎＭ
（ｅ）．メタンスルホン酸２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（８５μｌ）を、実施例６５ｄの生成物（４１４ｍｇ）と、トリエチルアミン（３８０μｌ）とのジクロロメタン（２５ｍｌ）中混合物に滴加した。室温で１時間撹拌後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４６５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１５ｎＭ
（ｆ）．９−（２−アジド−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６５ｅの生成物（２５０ｍｇ）と、アジ化ナトリウム（９２ｍｇ）とのＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温でこの反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２１０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．７３分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７．１ｎＭ
【実施例６６】
【０２９４】
｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）．９−（２−アミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６５ｆの生成物（２１０ｍｇ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ；３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂を担持）、水（１ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を、１８時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１９７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１
（ｂ）．｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル
メチルクロロホルメート（１５μｌ）を、実施例６６ａの生成物（６６ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ）とのジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を滴加した。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）を精製した。
収量：４２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．５０分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３１．３ｎＭ
【実施例６７】
【０２９５】
９−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
塩化アセチル（１３μｌ）を、実施例６６ａの生成物（６６ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ）とのジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物に滴加した。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：４９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６７分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３６．５ｎＭ
【実施例６８】
【０２９６】
９−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
メタンスルホニルクロリド（１５μｌ）を、実施例６６ａの生成物（６６ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ）とのジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物に滴加した。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：４９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．９４分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６．０ｎＭ
【０２９７】
【化４４】
0005620823.tif 000045
【実施例６９】
【０２９８】
８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃で２，３−ジヒドロピラン（５０μｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（触媒量）を、実施例５１ａの生成物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、この反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１００ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０
（ｂ）．８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例６９ａの生成物（１００ｍｇ）と、固体ＫＯＨ（３７ｍｇ）とのエタノール（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）中混合物を７８℃で２時間撹拌した。室温で反応混合物を、ｐＨ＝５になるまで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３
（ｃ）．８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６９ｂの生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０５μｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔブチル−アミン（５６μｌ）およびＨＡＴＵ（１３４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：８５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．５；元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２３．５９分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６．９ｎＭ
【０２９９】
【化４５】
0005620823.tif 000046
【実施例７０】
【０３００】
９−（３−アミノ−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、メタンスルホン酸３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピルエステルおよび９−（３−アジド−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）８−メトキシ−９−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５１ａの生成物（１．３１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．３ｇ）および２−（１−ブルモ−３−プロポキシ）−テトラヒドロピラン（１．２１ｍｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中混合物を、２時間６０℃で撹拌し、１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．８３ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１。
（ｂ）．８−メトキシ−９−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ＫＯＨ（１ｇ）を、実施例７０ａの生成物（１．８３ｇ）のエタノール／水（６０ｍｌ，１／１（ｖ／ｖ））中溶液に加えた。１時間８０℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．６３ｇ。
（ｃ）．８−メトキシ−９−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＡＴＵ（１．９３ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．０２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７９ｍｌ）を、実施例７０ｂの生成物（１．６３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。２時間５０℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１５５．０ｎＭ
（ｄ）．９−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例７０ｃの生成物（１．８３ｇ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９４２ｍｇ）とのメタノール（３０ｍｌ）中混合物を、１時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１００／０→０／１００（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．２８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．３ｎＭ
（ｅ）．メタンスルホン酸３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピルエステル
塩化メシル（０．９９ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４４３ｍｌ）を、実施例７０ｄの生成物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に加えた。１時間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１００／０→１／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：５０３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１
（ｆ）．９−（３−アジド−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
アジ化ナトリウム（１７９ｍｇ）を、実施例７０ｅの生成物（５０３ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に加えた。２時間９０℃で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４５２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０．９ｎＭ
（ｇ）．９−（３−アミノ−プロポキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
水（３ｍｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ；３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂担持）を、実施例７０ｆの生成物（４５４ｍｇ）のＴＨＦ／ジクロロメタン（３０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中溶液に加えた。１８時間４０℃で撹拌後、この反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。
収量：４４２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１１．０ｎＭ
【０３０１】
【化４６】
0005620823.tif 000047
【実施例７１】
【０３０２】
８−メトキシ−９−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６５ｅの生成物（１２４ｍｇ）と、ナトリウムメチルスルフィド（３２ｍｇ）とのＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：９７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２；元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２２．３０分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２６．３ｎＭ
【実施例７２】
【０３０３】
９−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例７１の生成物（３０ｍｇ）と、３−クロロ過安息香酸（４５．８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０−１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２３分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６．９ｎＭ
【０３０４】
【化４７】
0005620823.tif 000048
【実施例７３】
【０３０５】
９−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸
実施例５２の生成物（５０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）および（２−クロロエチル）−ジメチル−アミン（２０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に到達させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ；系１）で精製した。
収量：４２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．９８分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１８ｎＭ
【０３０６】
【化４８】
0005620823.tif 000049
【実施例７４】
【０３０７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−９−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキサミド
（ａ）．エチル８−メトキシ−９−（３−メトキシフェノキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボキシレート
実施例５１ａの生成物（１５０ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１４０ｍｇ）、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ）、ピリジン（２５０μｌ）、４Åｍｏｌシーブ（２ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および酢酸エチルで希釈した。この反応混合物を１０分間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを介して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いて、ショートシリカカラムを介して、残留物を濾過した。
収量：１６０ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．１０（ｔ，２，Ｃ（６）Ｈ２）、４．５５（ｔ，２，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８５（ｓ，１，Ｈ（３）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６。
（ｂ）．８−メトキシ−９−（３−メトキシフェノキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸。
【０３０８】
実施例７４ａの生成物（１６０ｍｇ）、ジオキサン（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）および１００ｍｇのＫＯＨ（１００ｍｇ）の混合物を、１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を真空中で少量に濃縮し、水性クエン酸（１Ｍ）でｐＨ３−４へと酸性化した。白色の結晶物質として沈殿した生成物を真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：１２０ｍｇ。Ｍｐ：１７２−１７４℃（分解）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
（ｃ）．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−９−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキサミド。
【０３０９】
実施例７４ｂの生成物（１２０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（１２０μｌ）、１２０μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２０μｌ）、１ｍｌのＤＭＦ（１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１６０ｍｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７５ｍｇ。Ｍｐ：１７６−１７７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３（ヘプタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２０３．０ｎＭ
【実施例７５】
【０３１０】
９−（３−フルオロ−フェノキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）エチル９−（３−フルオロフェノキシ）−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボキシレート
実施例５１ａからの生成物から開始して、この生成物を、実施例７４ａに対して記載された通りの同様の方法で調製した。
Ｍｐ：１３９−１４０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。
（ｂ）９−（３−フルオロフェノキシ）−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸．
実施例７４ｂに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７５ａ（１３０ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：１００ｍｇ。Ｍｐ：１７９−１８３℃（脱炭酸）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
（ｃ）９−（３−フルオロ−フェノキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例７４ｃに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７５ｂ（２００ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：１２０ｍｇ。Ｍｐ：１５８−１５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２）、６．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ７）、７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１０）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，チオフェン）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ，チオフェン）、６．９２（ｍ，１Ｈ，チオフェン）、７．３０、６．８５、６．６２（ｍ，４Ｈ，４Ｆ−Ｐｈｅ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｈ６）、３．０５（ｍ，５Ｈ，Ｈ６＋ＮＭｅ）、１．４１（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１６．３ｎＭ
【実施例７６】
【０３１１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキサミド
（ａ）．エチル８−メトキシ−９−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート
実施例５１ａの生成物（１００ｍｇ）、２−ブロモピリミジン（５０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ）、Ｃｕ粉末（９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて、１４０℃で２５分間加熱した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をショートシリカパッド（ジクロロメタン／酢酸エチル）に通し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、白色の結晶を得た。
収量：１４５ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）ＴＬＣ  Ｒｆ出発物質＝０．４０；Ｍｐ：１６３−１６４℃；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
（ｂ）．８−メトキシ−９−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例７４ｂに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７６ａ（１４０ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：９５ｍｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／アセトン１／１  ｖ／ｖ）；Ｍｐ：２２７℃。
（ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−Ｎ−メチル−９−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキサミド
実施例７４ｃに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７６ｂ（９０ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：６５ｍｇ。Ｍｐ  ：１６４−１６５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ヘプタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１８．９ｎＭ
【０３１２】
【化４９】
0005620823.tif 000050
【実施例７７】
【０３１３】
１−［４−（９−シクロプロピルメトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−エタノン
（ａ）．１−［４−（９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−エタノン
実施例１２ａの生成物（３１５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、三塩化ホウ素溶液（ジクロロメタン中、５ｍｌ、１Ｍ）を−１０℃で加えた。この反応は、１５分後に完了し、水を加えることでクエンチした。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン／エーテルで粉砕した。
収量：２８４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
（ｂ）．１−［４−（９−シクロプロピルメトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボニル）−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−エタノン
実施例７７ａの生成物（３６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ）およびシクロプロピルメチルブロミド（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射反応器を用いて、５分間２２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５７．６ｎＭ
【実施例７８】
【０３１４】
１−｛４−［８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝−エタノン
実施例７７ｂに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７７ａ（１５ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：２．２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝９６．２ｎＭ
【実施例７９】
【０３１５】
１−［４−９−シクロペンチルオキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−エタノン
実施例７７ｂに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７７ａ（１５ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：４．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１４．２ｎＭ
【実施例８０】
【０３１６】
１−｛４−［８−メトキシ−９−（３−メチル−ブトキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝−エタノン
実施例７７ｂに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例７７ａ（２１５ｍｇ）の生成物から調製した。
収量：６０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０１．０ｎＭ
【０３１７】
【化５０】
0005620823.tif 000051
【実施例８１】
【０３１８】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド
（ａ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例６１ｂ（３．１９ｇ）の生成物から開始して、この生成物を、実施例１ｉに対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量：３．２ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２
（ｋ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド
実施例８１ａの生成物（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中スラリーを、オキサリルクロリド溶液（ジクロロメタン中、４００μｌ、２Ｍ）で処理した。ＤＭＦ１滴を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に再び溶解した。この溶液を２−メチル−２−メチルアミノ−プロパン−１−オール（１７５ｍｇ；Ｓ．Ｇ．Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ、Ａ．Ｖ．Ｅｌｔｓｏｖ、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、３２、５０２（１９６２年）に記載された通りの同様の方法で調製）で処理し、１時間室温で撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルで粉砕することによって、結晶物質を得た。
収量：８０ｍｇ。Ｍｐ  １１４−１１６℃；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６．０ｎＭ
【０３１９】
【化５１】
0005620823.tif 000052
【実施例８２】
【０３２０】
（９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
（ａ）．３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（５１．３ｇ）、ヨードメタン（３８．３ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（６００ｍｌ）に注ぎ入れた。この固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：４９．７ｇ。
（ｂ）．４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアルジド
鉄（１１２ｇ）を、実施例８２ａの生成物（４９．７ｇ）と、塩化アンモニウム（１０３ｇ）とのエタノール（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中混合物に加えた。７８℃で、２時間機械撹拌装置で撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、水（４００ｍｌ）を残留物に加えた。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：３８．３ｇ。
（ｃ）．４−ブルモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例８２ｂの生成物（３８．３ｇ）のアセトニトリル（６００ｍｌ）中溶液を、ｎ−亜硝酸ブチルブチル（４３．１ｍｌ）および臭化銅（Ｉ）（６３．６ｇ）のアセトニトリル（１３００ｍｌ）中混合物に滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２７．４ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１／２１７．０。
（ｄ）．１−ブルモ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例８２ｃの生成物（２７．４ｇ）、酢酸アンモニウム（１０．８ｇ）およびニトロメタン（３５ｍｌ）の酢酸（１２５ｍｌ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１ｌ）に注ぎ入れた。この固体を濾過で収集し、ジクロロメタン（２ｌ）中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２９．８ｇ。
（ｅ）．２−（４−ブルモ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
０℃および窒素雰囲気下で、ボラン−ＴＨＦ錯体（２６２ｍｌ１Ｍ）の溶液を、実施例８２ｄの生成物（１５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に滴加した。添加後、氷槽を取り除いた。水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加えた（わずかな発熱反応が起こった）。窒素雰囲気下、１８時間６５℃で撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ  ２Ｍ）に注ぎ入れた。１．５時間７０℃で撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで２回抽出した。水層を固体ＮａＯＨでｐＨ＝１０になるまで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１３．５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．１／２３２．１
（ｆ）．［２−（４−ブルモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２９．２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、実施例８２ｅの生成物（２２．４ｇ）と、ＤＩＰＥＡ（５１ｍｌ）とのジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液に滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に取り出し、固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：３５．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１
（ｇ）．７−ブルモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ｄｉカルボン酸２−（９Ｈ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−イルメチル）エステル
０℃で、濃硫酸（１４０ｍｌ）を、実施例８２ｆの生成物（３５．１ｇ）とグリオキシル酸水和物（８．５７ｇ）との酢酸（７００ｍｌ）中溶液に滴加した。１時間室温で撹拌後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残った溶媒をトルエンで共蒸着（２回）により取り除いた。
収量：３９．８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１／５１０．１
（ｈ）．７−ブルモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
実施例８２ｇの生成物（３７．８ｇ）と、ピペリジン（３６．７ｍｌ）とのＤＭＦ（３５０ｍｌ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に取り出した。固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた（５０℃）。
収量：１８．５ｇ
（ｉ）．９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例８２ｈの生成物（３ｇ）と、エチル塩化オキサリル（１．４ｍｌ）とのＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と、２−エチニル−チオフェン（１．２４ｍｌ）との無水酢酸（１０ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３．８２ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．０／４３４．０
（ｊ）．９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例８２ｉの生成物（２００ｍｇ）と、固体ＫＯＨ（１００ｍｇ）とのエタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。室温でこの反応混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１８０ｍｇ。
（ｋ）．（９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
実施例８２ｊ（５０ｍｇ）の生成物、ＤＩＰＥＡ（１５０μｌ）、ＢＯＰ（１３７ｍｇ）およびシクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン（５５ｍｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水、ブラインで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（３０→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：４２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．１／５７０．１；元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２３．８９分；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝５．８ｎＭ
【０３２１】
【化５２】
0005620823.tif 000053
【実施例８３】
【０３２２】
９−シアノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−シアノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例８０ｉの生成物（４８ｍｇ）、シアン化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて、１８０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３
（ｂ）．９−シアノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例８３ａの生成物（４１ｍｇ）および固体ＫＯＨ（１８ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中混合物を、８０℃で４時間撹拌した。室温でこの反応混合物を、クエン酸水溶液（２Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１
（ｃ）．９−シアノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ）を、実施例８３ｂの生成物（４３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（２９μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。
【０３２３】
室温で１８時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．５２分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．３ｎＭ
【０３２４】
【化５３】
0005620823.tif 000054
【実施例８４】
【０３２５】
３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパンｅ−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸エチルエステル
（ａ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸９−エチルエステル
−７０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中、１．２６ｍｌ、１．６Ｍ）を、実施例８０ｊの生成物（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に滴加した。３０分間−７０℃で撹拌後、反応混合物をエチルクロロホルメート（０．４ｍｌ）で撹拌した。室温で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１００ｍｇ。
（ｂ）．３−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸エチルエステル
実施例１３に対して記載された方法に従い、実施例７ｂの生成物（５０ｍｇ）と、実施例８４ａの生成物（５０ｍｇ）とのアミド形成を実施した。
収量：５２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．３分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．９ｎＭ
【０３２６】
【化５４】
0005620823.tif 000055
【実施例８５】
【０３２７】
８−メトキシ−９−プロパ−１−イニル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミドおよび９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−ブルモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解したエチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中、６．６ｍｌ，２５％ＷＴ）を、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（２．３ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液にゆっくりと加えた。１時間７５℃で撹拌後、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した実施例８２ｉの生成物（１．１ｇ）を滴加した。さらに１時間７５℃で撹拌後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を最少量のエタノール中に溶解し、続いて少量の水を加えた。氷槽で冷却後，沈殿物を濾過した。
収量：６６７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３／４７５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１．３ｎＭ
（ｂ）．８−メトキシ−９−プロパ−１−イニル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８５ａの生成物（５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ）およびトリブチル（１−プロピニル）スズ（１０４ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ、窒素でスパージ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて２０分間１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．４７分（方法５）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．７ｎＭ
【０３２８】
【化５５】
0005620823.tif 000056
【実施例８６】
【０３２９】
８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸メチルエステル
実施例５３ａの生成物（１ｇ）、トリエチルアミン（０．７７１ｍｌ）および１，３−ジ（フェニルホスフィノ）プロパン（１８４ｍｇ）の１０ｍｌのＤＭＦおよび１０ｍｌのメタノール中混合物をＣＯ（ｇ）で１０分間フラッシュした。次にパラジウム（ＩＩ）アセテート（１０３ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、ＣＯ（ｇ）雰囲気下、７０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル［０→５０％酢酸エチル］の中で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４７６ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２
（ｂ）．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａテトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸
実施例８６ａの生成物（５００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に懸濁させた。ＫＯＨ（６２０ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液（２Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４８５ｍｇ  ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２
（ｃ）．８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ａ］−イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８６ｂの生成物（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）およびモルホリン（３６μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：４１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９５分（方法１３）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６９．４ｎＭ
【実施例８７】
【０３３０】
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］
実施例８６ｂの生成物（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）およびエタノールアミン（２５μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：３０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５５（方法１３）；５  ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２３．９ｎＭ
【０３３１】
【化５６】
0005620823.tif 000057
【実施例８８】
【０３３２】
９−（２−オキソ−ピロリジン−１−−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８５ａの生成物（２５ｍｇ）、９，９−ジメチル−４，５，−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ）および２−ピロリジノン（２４ｍｇ）のジオキサン／ＮＭＰ［０．５ｍｌ、９／１（ｖ／ｖ）］中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１５０℃で５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した．。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／８→７／３（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３１０．０ｎＭ
【実施例８９】
【０３３３】
９−（２−オキソ−オキソリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８５ａ（２５ｍｇ）の生成物から開始して、この生成物を、実施例８８に対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量：５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２４５．０ｎＭ
【実施例９０】
【０３３４】
９−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８５ａ（２５ｍｇ）の生成物から開始して、この生成物を、実施例８８に対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量：５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２１８．０ｎＭ
【０３３５】
【化５７】
0005620823.tif 000058
【実施例９１】
【０３３６】
９−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミドおよび９−ホルミル−８−メトキシ−ｌチオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−ホルミル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例８５ａの生成物（１．２７ｇ）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物中懸濁液に、−６０℃でｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘプタン中、２ｍｌ、１．６Ｍ）を加えた。この混合物を３０分間−６０℃で撹拌し、次いでＤＭＦ（３００μｌ）で処理した。冷却装置を取り除き、撹拌を３０分間周囲温度で継続した。この反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）、クロマトグラフィーで残留物を精製した。この生成物をヘプタン／ジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収量：６５０ｍｇ。Ｍｐ  １９３−１９４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６ｎＭ。
（ｂ）．（Ｅ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ−［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノ酢酸（２００μｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、６０％、油中に分散）で処理した。２０分間撹拌後、実施例９１ａの生成物（４００ｍｇ）を少しずつ加えた。この反応は、３０分で完了した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーで残留物を精製し、ヘプタンで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量：３５０ｍｇ。Ｍｐ  １６３−１６４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２８（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．５
（ｃ）．３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例９１ｂの生成物（３５０ｍｇ）のエタノールおよび酢酸エチル［２０ｍｌ１／２（ｖ／ｖ）］中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、気圧２バールで水素化した。４８時間後、ゆっくりとした水素化がほぼ完了した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーでこの反応生成物を精製し、ヘプタンで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量：１７０ｍｇ。Ｍｐ  １２７−１２８℃  ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．５
（ｄ）．９−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９１ｃの生成物（６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（６ｍｇ）で処理した。６０分間撹拌後、還元が完了した。この反応物をＮａ２ＳＯ４飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカカラムを介して、クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１／１）で残留物を精製し、続いて酢酸エチル／ジエチルエーテルで処理することにより、白色固体を生成した。
収量：４５ｍｇ。Ｍｐ  １６３−１６４℃。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝０．４ｎＭ
【実施例９２】
【０３３７】
９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９１ｃの生成物（８５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、室温で、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中溶液、２００μｌ、２Ｍ）で処理した。１時間撹拌後、反応が完了した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーで残留物を精製し、続いてエーテルから結晶化させることによって、白色個体が生じた。
収量：７０ｍｇ。Ｍｐ  １５３−１５４℃  ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．５；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６．０ｎＭ
【実施例９３】
【０３３８】
（９−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン（５０μｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中、２００μｌ、１．６Ｍ）から調製したＬＤＡの乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、−７０℃でジフルオロメチルジフェニルホスフィンオキシド（７５ｍｇ；ジブロモジフルオロメタンおよびトリフェニルホスフィンから調製）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。この混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次いで実施例９１ａの生成物（１２５ｍｇ）の０．５ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、８０℃で３０分間加熱した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ（ヘプタン／酢酸エチル２／１）上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。単離した生成物を冷たいヘプタンで粉砕した。
収量：５５ｍｇ。Ｍｐ  １１１−１１２℃。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４７（ヘプタン／酢酸エチル１／１）、ＴＬＣ  Ｒｆ出発物質＝０．３０；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３．０ｎＭ
【０３３９】
【化５８】
0005620823.tif 000059
【実施例９４】
【０３４０】
８−メトキシ−９−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−オキサルアミド酸エチルエステル
エチル塩化オキサリル（１．５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、３−メトキシフェネチルアミン（２．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を１時間撹拌し、クエン酸水溶液（２Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２．７６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２
（ｂ）．６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した実施例９４ａの生成物（１０ｇ）を、五酸化リン（１０ｇ）のメタンスルホン酸（４０ｍｌ）中溶液に８０℃で加えた。２時間８０℃で撹拌後、この反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３上に流し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：９．３ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２
（ｃ）．６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル
硝酸カリウム（３．５９ｇ）を、実施例９４ｂの生成物（９．２ｇ）の硫酸（５０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で加えた。２時間室温で撹拌後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／８（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：６．０４ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１
（ｄ）．６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６４ｇ）を、実施例９４ｃの生成物（６．０４ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）中撹拌溶液に１５分の時間に渡り滴加した。１時間撹拌後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／８（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３．６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１
（ｅ）．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−オキサルアミド酸エチルエステル
メチルｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．２ｍｌ）を、メチル塩化オキサリルクロリド（９．２ｍｌ）およびピリジン（１０．５ｍｌ）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）中溶液に、０℃で滴加した。１時間撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１７．３ｇ。
（ｆ）．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−オキサルアミド酸
メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した水酸化カリウム（６．２ｇ）を、実施例９４ｅの生成物（１７．３ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨ＝４になるまで硫酸溶液（１０％）で酸性化し、濾過し、真空下で乾燥させた。
収量：７ｇ。
（ｇ）．２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノオキサリル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例９４ｄの生成物（３．２ｇ）、実施例９４ｆの生成物（２．０ｇ）、ＴＢＴＵ（５．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（９．９４ｍｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［３／７（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３．７９ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２
（ｈ）．２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノオキサリル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
実施例９４ｇの生成物（３．７８ｇ）および水酸化カリウム（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３．１１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２
（ｉ）．８−メトキシ−９−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９４ｈの生成物（２．６２ｇ）と、２−エチニルチオフェン（０．７７９ｍｌ）との無水酢酸（１５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて、１４０℃に１５分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２／８（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２．５１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．６７（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３．０ｎＭ
【実施例９５】
【０３４１】
９−アミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
酢酸（０．３９ｍｌ）を、実施例９４の生成物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加し、続いて亜鉛（８９３ｍｇ）を滴加した。２時間室温で撹拌後、反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：１５９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２６．１８分（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４４．８ｎＭ
【０３４２】
【化５９】
0005620823.tif 000060
【実施例９６】
【０３４３】
９−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−（２−ブルモ−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ブロモアセチルブロミド（０．１３７ｍｌ）を、実施例９５の生成物（５００ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４２５ｍｌ）とのジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、６時間という時間に渡り加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：６４８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１／５３２．１
（ｂ）．９−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａテトラヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９６ａの生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸（６６ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→８０％アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ；系１）で残留物を精製した。
収量：３３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２４．６１（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．８ｎＭ
【実施例９７】
【０３４４】
９−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９６ａの生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍｌ）およびアゼチジン（３７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→８０％アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ；系１）で残留物を精製した。
収量：１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２５．０６（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．０ｎＭ
【実施例９８】
【０３４５】
８−メトキシ−９−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９５の生成物（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．２μｌ）およびメトキシ塩化アセチル（６．７μｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：１６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３５．９２分（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．４ｎＭ
【０３４６】
【化６０】
0005620823.tif 000061
【実施例９９】
【０３４７】
［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−カルバミン酸エチルエステル
（ａ）．（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
メチル塩化オキサリル（５ｍｌ）を、２，２−ジメチルピロリジン（８．１１ｇ）およびピリジン（５．７ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。１時間撹拌後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６．６２ｇ。
（ｂ）．（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸
メタノール（１００ｍｌ）中に溶解したＫＯＨ（２．２０ｇ）を、実施例９９ａの生成物（６．６２ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残留物を水（３０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨ＝４になるまでＨ２ＳＯ４水溶液（１０％）で酸性化し、濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：３．３５ｇ。
（ｃ）２−［２−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−アセチルｌ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例９４ｄの生成物（３．０ｇ）、実施例９９ｂの生成物（２．２ｇ）、ＴＢＴＵ（５．１６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（９．３ｍｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１０／０→０／ｌ０（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４．３７ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２
（ｄ）．２−［２−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−アセチルｌ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
実施例９９ｃの生成物（４．３７ｇ）および水酸化カリウム（１．１３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３．１８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２
（ｅ）（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−（８−メトキシ−９−ニトロ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例９９ｄの生成物（３．１８ｇ）および２−エチニルチオフェン（１．８２ｍｌ）の無水酢酸（１５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。
収量：２．２８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
（ｆ）（９−アミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタドン
亜鉛（２９．０ｇ）を、実施例９９ｅの生成物（１０．０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）および酢酸（１２．７ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１０．３６ｇ：ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１８
（ｇ）．［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−カルバミン酸エチルエステル
実施例９９ｆの生成物（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ）およびエチルクロロホルメート（０．０１１ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０→１００％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：３８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２８（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２２ｎＭ
【実施例１００】
【０３４８】
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−メタンスルホンアミド
実施例９９ｆの生成物（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１１ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→８０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：２５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．１５分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．０ｎＭ
【０３４９】
【化６１】
0005620823.tif 000062
【実施例１０１】
【０３５０】
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
（ａ）．２−ブルモ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−アセトアミド
ブロモアセチルブロミド（０．１５５ｍｌ）を、実施例９９ｆ（５００ｍｇ）の生成物およびＤＩＰＥＡ（０．４１３ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、６時間という時間に渡り加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：６４３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．０／５４４．０
（ｂ）．Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
実施例１０１ａの生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍｌ）およびモルホリン（６２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→８０％ＡＣＮ，０．１％ＴＦＡ；系１）で残留物を精製した。
収量：９５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２７．１９分（方法１２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．０ｎＭ
【０３５１】
【化６２】
0005620823.tif 000063
【実施例１０２】
【０３５２】
８−メトキシ−９−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９５の生成物（５０ｍｇ）、ピリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３００μｌ）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）中混合物を、１時間室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン１／１ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエーテルを用いて粉砕した。
収量：３０ｍｇ。Ｍｐ  ２２３−２２４℃，ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２５（ヘプタン／アセトン１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５，３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１３．０ｎＭ
【０３５３】
【化６３】
0005620823.tif 000064
【実施例１０３】
【０３５４】
９−ジメチルアミノスルホニルアミノ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−アミノ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
９−ブルモ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド（５００ｍｇ）、ＬｉＨＭＤＳ（１．２５ｍｌ、２０％、ＴＨＦ中溶液）、（ｔｅｒｔＢｕ）３Ｐ（３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液を窒素で洗い流し、次に１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ  ２Ｎ）および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量：１５３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
（ｂ）．９−ジメチルアミノスルホニルアミノ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１０３ａの生成物（３６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）およびジメチルスルファモイルクロリド（１５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１４０℃で５分間加熱した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）を用いて、残留物をショートシリカカラムに通すことにより精製した。
収量：１３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７５６．０ｎＭ
【０３５５】
【化６４】
0005620823.tif 000065
【実施例１０４】
【０３５６】
（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
（ａ）．８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンから開始して、実施例１ｉに対して記載された方法に従い、８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸の合成を実施した。
収量：３．１６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．０
（ｂ）．１−メチル−シクロブタンカルボン酸
０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中１３．７５ｍｌ、１．６Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（３．０８ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に滴加した。３０分間０℃で撹拌後、この反応混合物を−２０℃に冷却し、続いてＴＨＦ（１０ｍｌ、乾燥）中に溶解したシクロブタンカルボン酸（０．９５６ｍｌ）を滴加することによって、約０．２５Ｍのアニオン溶液を生成した。調製したばかりのこのアニオン溶液（２０ｍｌ、０．２５Ｍ）に０℃でヨウ化メチル（１．０ｍｌ）を滴加した。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、真空中で少量に濃縮した。残留物をＮａＯＨ水溶液（５％）中に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４７０ｍｇ。
（ｃ）．４−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＡＴＵ（１．７１ｇ）、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５８ｍｌ）を、実施例１０４ｂの生成物（４７０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に加えた。２時間室温で撹拌後、この反応混合物をクエン酸水溶液（１０％）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン／アセトン［１００／０→３／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：５９１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．４
（ｄ）．［１，４］ジアゼパン−１−イル−（１−メチル−シクロブチル）−メタノン、塩酸塩
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中、４ｍｌ、４Ｎ）を、実施例１０４ｃの生成物（５８０ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に加えた。４時間室温で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：４７３ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。
（ｅ）．（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［４−（１−メチル−シクロブタンカルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１０４ｃに対して記載された方法に従い、実施例１０４ａの生成物（６４ｍｇ）を用いて、実施例１０４ｄの生成物（８５ｍｇ）のアミド形成を実施した。分取ＨＰＬＣ（２０％→１００％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：６０．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．６７分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３．０ｎＭ
【０３５７】
【化６５】
0005620823.tif 000066
【実施例１０５】
【０３５８】
シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−
ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
（ａ）．［（Ｓ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０４ｃに対して記載された方法に従い、実施例１０４ａの生成物（２００ｍｇ）を用いて、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ）のアミド形成を実施した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／１→０／１００（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３４５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４
（ｂ）．（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１０４ｄに記載の方法に従い、実施例１０５ａの生成物（３０２ｍｇ）の脱保護を実施した。
収量：２４５ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２
（ｃ）．シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
ＢＯＰ（２８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍｌ）、シクロブタンカルボン酸（４５．７μｌ）および実施例１０５ｂの生成物（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を５時間室温で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル；系１）で精製した。
収量：８９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．８８分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１７３０．０ｎＭ
【実施例１０６】
【０３５９】
３−［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−１，１−ジメチル−尿素
（ａ）．［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０４ｃに対して記載の方法に従い、実施例１０４ａ（４００ｍｇ）の生成物を用いて、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２８ｍｇ）のアミド形成を実施した。
収量：７２０ｍｇ。
（ｂ）．（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１０４ｄに記載の方法に従い、実施例１０６ａの生成物（７１５ｍｇ）の脱保護を実施した。
収量：４９４ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２
（ｃ）．３−［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−１，１−ジメチル−尿素
実施例１０７ｃに記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（４８ｍｇ）を用いて、実施例１０６ｂの生成物（５０ｍｇ）のアシル化を実施した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［１００／０→９５／５（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３７．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．２５分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７５５．０ｎＭ
【実施例１０７】
【０３６０】
Ｎ−［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
（ａ）．［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０４ｃに対して記載された方法に従い、実施例１０４ａの生成物（２００ｍｇ）を用いて、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ）のアミド形成を実施した。溶離液としてヘプタン／（酢酸エチル／メタノール９５／５）［１／１→０／１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：３０３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４
（ｂ）．（（Ｒ）−３−アミノ−−ピペリジン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１０４ｄに記載の方法に従い、実施例１０７ａの生成物（３００ｍｇ）の脱保護を実施した。
収量：２６５ｍｇ（ＨＣｌ塩として）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２
（ｃ）．Ｎ−［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド
塩化アセチル（２９．９μｌ）およびトリエチルアミン（１１６μｌ）を、実施例１０７ｂの生成物（１３２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。１８時間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０％→９０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：９２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．１８分（方法２）。
（ｄ）．Ｎ−［（Ｒ）−１−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ヨウ化メチル（６２．３μｌ）および水素化ナトリウム（７．３ｍｇ、６０％、油中に分散）を、実施例１０７ｃの生成物（３５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に加えた。３時間５０℃で撹拌後、数滴の水を加え、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：２５．６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．４；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．５１分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３０．９ｎＭ
【０３６１】
【化６６】
0005620823.tif 000067
【実施例１０８】
【０３６２】
（１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンおよび（１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタン−カルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
（ａ）．１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−エトキシオキサリル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸を実施例１ｇと同様に調製した。２−エトキシオキサリル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（３．４ｇ）、トリメチルシリアセチレン（２ｇ）および無水酢酸（１０ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１５０℃で５分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１０／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
【０３６３】
単離生成物のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、ＮＢＳ（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよびＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化した。
収量：２．６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０／３８２。元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．４７（方法１０）
（ｂ）．１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−（４−シクロブタン−カルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
実施例１０８ａの生成物（２．６ｇ）と、水酸化リチウム水溶液（３Ｍ）／ジオキサン［２：１（ｖ／ｖ）１５ｍｌ］との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１５０℃で５分間加熱した。この反応混合物を、ｐＨ＝５になるまでＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で酸性化した。この生成物を濾過し、単離した。
収量：２．３ｇ；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝９９．２ｎＭ
（ｃ）．２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例１０８ｂの生成物（１．０６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１．３７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。実施例７ｂの生成物を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液として酢酸エチル［０→１０％イソプロピルアミン（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．４ｇ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７／５１９。元素分析  ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．９２分（方法１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１００ｎＭ
【実施例１０９】
【０３６４】
（４−ベンゾイル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１−エチニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
（ａ）．４−（１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０８ｂの生成物（１．０ｇ）、ＨＡＴＵ（１．６１ｇ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．１ｍｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液（３％）で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［０→１０％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．３９ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．０
（ｂ）．（１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン、塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中、６．３ｍｌ、４Ｎ）を、実施例１０９ａの生成物（１．３４ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）中溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過で収集した。
収量：９７２ｍｇ。
（ｃ）．（４−ベンゾイル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１−ブルモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１０９ｂの生成物（９７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７４０μｌ）および塩化ベンゾイル（３３８μｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を１時間室温で撹拌した。続いて、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［０→５％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．０８ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．０
（ｄ）．（４−ベンゾイル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（１−エチニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例１０９ｃの生成物（６１ｍｇ）のトルエン（３ｍｌ）中溶液をトリブチルエチニルスタンナン（６７μｌ）に加えた。この反応混合物を窒素で５分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ）を加え、この溶液を３０分間１００℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール［０→５％（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。最も純度の高い画分を収集し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％−７０％アセトニトリル；系１）でさらに精製した。
収量：１５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．３６分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７６．２ｎＭ
【０３６５】
【化６７】
0005620823.tif 000068
【実施例１１０】
【０３６６】
１−シクロヘキサ−１−エニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．１−シクロヘキサ−１−エニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｇと同様に調製した２−エトキシオキサリル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（５ｇ）、１−エチニル−シクロヘキセン（１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／９→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この化合物を白色固体として単離した。
収量：１．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
（ｂ）．１−シクロヘキサ−１−エニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１０ａの生成物（９３５ｍｇ）のＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ）／ジオキサン［１：１（ｖ／ｖ）４０ｍｌ］中混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物を室温へと冷却し、ｐＨ＝５へと酸性化した。この生成物を濾過し、褐色固体として単離した。
収量：６８０ｍｇ。
（ｃ）．１−シクロヘキサ−１−エニル−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１１０ｂの生成物（２５ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６１μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびクエン酸水溶液（３％）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝７６．５ｎＭ
【０３６７】
【化６８】
0005620823.tif 000069
【実施例１１１】
【０３６８】
（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノンおよび（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
（ａ）．（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例７ｃに対して記載された方法に従い、実施例１０４ａの生成物（７０ｍｇ）を用いて、実施例７ｂの生成物（３０ｍｇ）のアミド形成を実施した。分取ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：４０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．１５分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．９ｎＭ
（ｂ）．（４−シクロブタンカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イルピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン
実施例３６に対して記載された方法に従い、実施例１１１ａの生成物（１５ｍｇ）の酸化を実施した。溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１２．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６４分（方法２）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４．９ｎＭ
【０３６９】
【化６９】
0005620823.tif 000070
【実施例１１２】
【０３７０】
２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
（ａ）．２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−エトキシ−２−エトキシオキサリル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸を、実施例１ｇと同様に調製した。７−エトキシ−２−エトキシオキサリル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（５ｇ）、４−チオフェン−２−イル−ｂｕｔ−３−ｙｎ−２−オン（１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／９→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、白色固体を生成した。
収量：１．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
（ｂ）．２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１２ａの生成物（８４０ｍｇ）と、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ）／ジオキサン［１：１（ｖ／ｖ）４ｍｌ］との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１５０℃で５分間加熱した。この反応混合物を、ｐＨ＝５になるまで酸性化した。この生成物を濾過し、白色固体として単離した。
収量：７７６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４
（ｃ）．２−アセチル−９−エトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例１１２ｂの生成物（２０ｍｇ）、Ｎ−エチル−イソプロピルアミン（１２μｌ）、ＣＩＰ（２０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４２μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０→９０％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによってＴＦＡを取り除いた。
収量：９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３６分（方法１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２００．０ｎＭ
【０３７１】
【化７０】
0005620823.tif 000071
【実施例１１３】
【０３７２】
９−ジフルオロメトキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．７ｇ）およびメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５ｍｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。室温で反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１
（ｂ）．１−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例１１３ａの生成物（２．１ｇ）および酢酸アンモニウム（０．７６ｇ）のニトロメタン（１５ｍｌ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１．３６ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０
（ｃ）．２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
実施例１１３ｂの生成物（１．３６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、リチウム水素化アルミニウムの乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）中混合物に０℃で滴加した。６５℃で２時間撹拌後、この反応混合物を室温に到達させ、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の水５ｍｌでクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍ  ｌ２Ｍ）および水（１．３ｍｌ）を加えた。この混合物をデカライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で２回洗浄した。水層をｐＨ＝１０になるまで、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：７６０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．３
（ｄ）．［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸アリルエステル
アリルクロロホルメート（４５０μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、実施例１１３ｃの生成物（７６０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ）とのジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：６６９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３
（ｅ）．７−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル
濃硫酸（２．５ｍｌ）を、実施例１１３ｄの生成物（６７０ｍｇ）とグリオキシル酸一水和物（３０７ｍｇ）との酢酸（８ｍｌ）中混合物に０℃で滴加した。室温で１時間撹拌後、この反応混合物を氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１：４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：６１３ｍｇ。
（ｆ）．７−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
実施例１１３ｅの生成物（６１０ｍｇ）、ジメドン（３５９ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９７ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中混合物を６５℃で１時間撹拌した。この反応混合物が濁った。室温でジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、混合物を氷槽内で冷却した。固体を濾過で収集し、真空中（５０℃）で１８時間乾燥させた。
収量：３５０ｍｇ
（ｇ）．９−ジフルオロメトキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１１３ｆの生成物（８５ｍｇ）と、エチル塩化オキサリル（３８ｕｌ）とのＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と、２−エチニル−チアゾール（１０２ｍｇ）との無水酢酸（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１
（ｈ）．９−ジフルオロメトキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１３ｇの生成物（４８ｍｇ）と固体ＫＯＨ（１９ｍｇ）とのエタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。クエン酸水溶液（１．０Ｍ）を用いて、この反応混合物を室温で酸性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９
（ｉ）．９−ジフルオロメトキシ−８−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１１３ｈの生成物（３７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８２μｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアミン（２３μｌ）およびＨＡＴＵ（５４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；系１）で残留物を精製した。
収量：２８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．３；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．３１分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３９．６ｎＭ
【０３７３】
【化７１】
0005620823.tif 000072
【実施例１１４】
【０３７４】
８，９−ジメトキシ−７−メチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
（ａ）．７−ブルモ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
７−ブルモ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミドを２−（２−ブルモ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンから、実施例１と同様に調製した。２−（２−ブルモ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンの調製は、Ｊ．Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、２３１５（１９８６年）；Ｊ．Ｅ．Ｔｏｔｈ、Ｐ．Ｒ．ＨａｍａｎｎおよびＰ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，４６９４（１９８８年）の文献中に見い出すことができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２８（９Ｈ，３×ＣＨ３）、３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｈ−６）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｈ−５）、４．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−イソプロピル）、６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２−ピロール）、６．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ９）、３．４８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。
（ｂ）．８，９−ジメトキシ−７−メチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例１１４ａの生成物（５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘプタン中、７０μｌの１．６Ｍ）を−７０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１００μｌ）を加えた。この混合物を３０分間−７０℃で撹拌し、１時間周囲温度で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／１ｖ／ｖ）を用いて、ショートシリカカラムを通すことにより残留物を精製した。
収量：２５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３２１．０ｎＭ
【０３７５】
【化７２】
0005620823.tif 000073
【実施例１１５】
【０３７６】
７−フルオロ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（Ｄ．Ｌ．ＬａｄｄおよびＪ．Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６、２０３（１９８１年）から開始して、実施例１に以前に記載の通りの同様の方法でこの生成物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝９３７．０ｎＭ
【０３７７】
【化７３】
0005620823.tif 000074
【実施例１１６】
【０３７８】
１０−フルオロ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
（ａ）．２−（３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン
この生成物は、所定の手順：Ｋ．Ｌ．Ｋｉｒｋ、Ｄ．Ｃａｎｔａｃｕｚｅｎｅ、Ｂ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｔ．Ｃｈｅｎ、Ｙ．Ｎｉｍｉｔ、Ｃ．Ｒ．Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５、６８０、（１９８２）；Ｊ．Ｄｉｘｏｎ、Ｆ．Ｉｎｃｅ、Ａ．Ｃ．Ｔｉｎｋｅｒ、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐ．０．１４２．２８３（１９８４年）に従い、市販の３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製することができる。あるいは、Ｍ．Ｔ．Ｃｌａｒｋ、Ｄ．Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２６、４２９９（１９８５年）によって記載された通り、２−アリルオキシ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンから調製することもできる。
（ｂ）．［２−（３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル
２−（３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（５７６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、エチルクロロホルメート（３００μｌ）を０℃で滴加した。この混合物を１時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をショートシリカカラム（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）に通した。
収量：２１０ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５４（２，ｍ，ＡｒＨ’ｓ）、４．６５（ｓ，１，ＮＨ）、４．１および２．７５（ｔ，２，−ＣＨ２−）、３．４（ｍ，２，−ＣＨ２−）、１，２（ｔ，３，エチル）、４．１（ｑ，２，エチル）、３．８６，および３．９０（２×ｓ，６，ＯＣＨ３）。
（ｃ）．８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
酢酸（３ｍｌ）中の実施例１１６ｂの生成物（２１０ｍｇ）に、グリオキシル酸一水和物（８０ｍｇ）を加えた。硫酸（１ｍｌ）を０℃で滴加した。３０分間撹拌後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。マイクロ波照射を用いて、１９０℃で５分間、ＬｉＯＨ水溶液（３ｍｌ  ３Ｍ）を用いて残留物を処理することによって、カルバメートを加水分解した。反応物のｐＨを５．５に調整し、混合物を凍結乾燥させた。
収量：５２０ｍｇ。
（ｄ）．１０−フルオロ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１１６ｃの生成物（５００ｍｇ）とエチル塩化オキサリル（２５０ｍｇ）とのＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて、１００℃で５分間撹拌することによって、Ｎ−オキサレートを形成した。次いで、無水酢酸（１ｍｌ）および３−エチニル−チオフェン（２２０ｍｇ）を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて、１４０℃で５分間加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和するまで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で残留物を精製した。
収量：６０ｍｇ。
（ｅ）．１０−フルオロ−８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例１１６ｄの生成物を、ジオキサン−水（１：１ｖ／ｖ）中で、ＬｉＯＨでけん化し、実施例１０５ｃに記載の方法を用いて、エチルジイソプロピルアミンとカップリングした。
収量：９ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．４３（ｓ，１Ｈ，ピロール  Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ７−Ａｒ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｈ−６）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｈ５）、１．２５（９Ｈ，イソプロピルおよびエチル  ＣＨ３）、４．７０（ｍ，１Ｈ，イソプロピル  ＣＨ）、３．４５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝３１８．０ｎＭ
【０３７９】
【化７４】
0005620823.tif 000075
【実施例１１７】
【０３８０】
８−ブルモ−９−メトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
（ａ）．［２−（３−ブルモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル
３−メトキシ−４−ブロモフェネチルアミン（２．３ｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、エチルクロロホルメート（１．５ｍｌ）を０℃で滴加した。３時間撹拌後、この反応混合物を水および１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／１ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：２．９ｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン／酢酸エチル１／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２／３０４。
（ｂ）．６−ブルモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−エチルエステル
実施例１１７ａの生成物（２．７ｇ）およびグリオキシル酸（１．１ｇ）の酢酸（１２ｍｌ）中溶液を５−１０℃で、硫酸（４ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水へ注ぎ入れた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（溶離液としてジクロロメタン／メタノール）上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量：２．９ｇ。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン／メタノール９／１）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８／３６０。
（ｃ）．６−ブルモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸
実施例１１７ｂの生成物（２．９ｇ）の水（１２ｍｌ）中混合物を、ＬｉＯＨ（１．２ｇ）で処理し、マイクロ波照射を用いて、２００℃で５分間加熱した。この混合物を冷却し、ｐＨ５になるまで酸性化した。生成物を濾過し、残った固体を真空中で乾燥させた。
収量：１．２９ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６／２８８
（ｄ）．８−ブルモ−９−メトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１１７ｃの生成物（６４５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中懸濁液に、エチル塩化オキサリル（２５０μｌ）を滴加した。次いで、この混合物を、マイクロ波照射を用いて５分間１００℃で加熱した。混合物を冷却した。無水酢酸（２ｍｌ）および３−チエニルアセチレン（２２０μｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、５分間１４０℃で再び加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）および水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：９００ｍｇ。
（ｅ）．８−ブルモ−９−メトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１７ｅの生成物（９００ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を、ＬｉＯＨ溶液（２ｍｌ  ３Ｍ）で処理し、マイクロ波照射を用いて、５分間１８０℃で加熱した。この混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４になるまで酸性化した。沈殿物を乾燥させた。
収量：８５０ｍｇ。
（ｆ）．８−ブルモ−９−メトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例１１７ｃの生成物（８５０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中懸濁液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリンヘキサフルオロホスフェート（８７７ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−アミン（１．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて、１００℃で５分間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、シリカゲル（溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３７５ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１３、７．２７、７．３８（３ｍ．チエニル−Ｈ）、７．３５（ｓ，Ｃ７−Ｈ）、６．８７（ｓ，Ｃ１０−）、６．３６（ｓ，Ｃ２−Ｈ）、４．６５（ｍ，１，イソプロピル）、４．２１（ｔ，２，Ｈ５）、２．９８（ｔ，２，Ｈ６）、３．４４（ｑ，２，エチル）、３．５１（ｓ，３，メトキシ）、０．８８（ｔ，３，エチル）、１．２６（ｍ，６，イソプロピル）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１１００ｎＭ
【０３８１】
【化７５】
0005620823.tif 000076
【実施例１１８】
【０３８２】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−エトキシオキサリル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ｌカルボン酸（１ｇ）、１−エチニル−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（４５０ｍｇ）および無水酢酸（１ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この化合物を白色固体として単離した。
収量：９８０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４
（ｂ）．１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１８ａの生成物（９８０ｍｇ）と、ＬｉＯＨ水溶液（３Ｍ）／ジオキサン［１：１（ｖ／ｖ）６ｍｌ］との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で５分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ  ４Ｎ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を白色固体として単離した。
収量：８８１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
（ｃ）．１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１１８ｂの生成物（２５ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５７μＬ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、１１０℃で５分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびクエン酸水溶液（３％）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：１４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５６分（方法１）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４８．３ｎＭ
【０３８３】
【化７６】
0005620823.tif 000077
【実施例１１９】
【０３８４】
８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸［（イソブチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−メチル−アミドおよび［（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］酢酸エチルエステル
（ａ）．８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−エトキシオキサリル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸から開始して、実施例１ｈに対して記載された方法に従い、８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１１９ａ）の合成を実施した。
収量：１４．９５ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．０
（ｂ）．８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１１９ａの生成物（４．４５ｇ）と、ＬｉＯＨ溶液とのジオキサン（８８ｍｌ  ２Ｍ）中混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ＝６になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させた。
収量：４ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１
（ｃ）．［（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル
実施例１１９ｂの生成物（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９８ｍｌ）、ＣＩＰ（１．９６ｇ）およびサルコシンエチルエステル塩酸塩（８６６ｍｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール［９８／２（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：４３０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝４２ｎＭ
（ｄ）．［（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸
実施例１１９ｃの生成物（４３０ｍｇ）およびＬｉＯＨ水溶液（４．８ｍｌ  ２Ｍ）のジオキサン（４．８ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ＝６になるまで、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３６０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１
（ｅ）．８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸［（イソブチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−メチル−アミド
実施例１１９ｄの生成物（１５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２μｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−イソブチル−アミン（４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中混合物を、４８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［４０→１００％酢酸エチル］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０８０ｎＭ
【０３８５】
【化７７】
0005620823.tif 000078
【実施例１２０】
【０３８６】
８，１０−ジメトキシ−１−チオフェン−３−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
３，５−ジメトキシフェネチルアミンから開始して、実施例１ａから１ｇに以前に記載された通り、この生成物を調製した。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン８／２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３、３．２２（２×ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）、６．４（ｄ，１Ｈ，２Ｈ−ピロール）、６．２８、６．４４（２×ｂｄ，２Ｈ，Ｈ７およびＨ９）、６．８４、７．０２、７．２０（３×ｍ，３Ｈ，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５−チオフェン）、２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）、４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝６９９．０ｎＭ
【０３８７】
【化７８】
0005620823.tif 000079
【実施例１２１】
【０３８８】
８−メトキシ−９−メトキシメチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミドおよび９−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド．
（ａ）．９−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例９１ａの生成物（４５０ｍｇ）のＴＨＦとメタノール［１０ｍｌ１／１（ｖ／ｖ）］との混合物中溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ）を少しずつ加えた。１時間撹拌後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量：２９０ｍｇ。Ｍｐ  １４６−１５０℃。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）、７．３３および６．４５（２×ｓ，２Ｈ，Ｈ７およびＨ１０）、６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２  ピロール）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１０ｎＭ
（ｂ）．８−メトキシ−９−メトキシメチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１２１ａの生成物（１５６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ；６０％、油中に分散）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２００μｌ）を加えた。この反応物をさらに２時間撹拌し、水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で残留物を精製した。この生成物をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化した。
収量：７５ｍｇ。Ｍｐ  １２８−１３０℃。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２２および３．８５（２×ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）、３．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、６．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２  ピロール）、６．４５および７．４０（２×ｓ，２Ｈ，Ｈ７およびＨ１０）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１．６ｎＭ
【０３８９】
【化７９】
0005620823.tif 000080
【実施例１２２】
【０３９０】
１−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−エタノン
（ａ）．９−アセチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例８２ｉの生成物（１１５ｍｇ）と、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（２８８ｍｇ）とのトルエン（４ｍｌ）中混合物を窒素ガスに２分間通すことによって脱酸素化した。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（７．５ｍｇ）を加え、懸濁液を再び脱酸素化し、６時間１１０℃で撹拌した。酢酸エチル（４ｍｌ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えた。この混合物を勢いよく５分間撹拌した。相を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［９／１→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：９５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１。
（ｂ）．９−アセチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ，２Ｎ）を、実施例１２２ａの生成物（９０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。６時間６０℃で撹拌後、この反応混合物をクエン酸水溶液（１０％）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：８４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２。
（ｃ）．１−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−エタノン
ＴＢＴＵ（１１０ｍｇ）を、実施例１２２ｂの生成物（８４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２００μｌ）および２，２−ジメチルピロリジン塩酸塩（６２μｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル［１／０→６／４（ｖ／ｖ）］を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量：７６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；元素分析  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．０８分（方法７）；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝２．０ｎＭ
【０３９１】
【化８０】
0005620823.tif 000081
【実施例１２３】
【０３９２】
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３，９−ｄｉカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミド
（ａ）．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸
実施例９１ａの生成物（２２０ｍｇ）の、ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．５ｍｌ）の混合物中溶液を、ＮａＣｌＯ２（２００ｍｇ）およびＮａＨ２ＰＯ４（３５０ｍｇ）の水（２ｍｌ）中溶液で処理した。１時間撹拌後、反応が完了した。水（３０ｍｌ）を加え、続いて飽和ナトリウムチオサルフェート（２ｍｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．５ｇ）を加えた。この生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで処理することによって、薄オレンジ色の固体を生成した。
収量：２００ｍｇ。Ｍｐ：２１５−２１７℃（エチルアセテート）；Ｒｆ  ０．４２（トルエン／アセトン１／１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｓ，１，ＣＯＯＨ）、７．７８（ｓ，１，Ｈ１０）、７．１２（ｓ，１，Ｈ７）、６．４（ｓ，１，ピロール  Ｈ３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．０４（ｓ，３，ＮＣＨ３）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］＋４３９．１
（ｂ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミド
実施例１２３ａの生成物（４５ｍｇ）、２−アミノチアジアゾール（２５ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（４０μ）、ＴＢＴＵ（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン／アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。残留物をエーテルで粉砕することによって、白色の結晶を得た。
収量：２６ｍｇ。Ｍｐ：１４９−１５２℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．１４；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１，ＮＨ）、９．２０（ｓ，１，チアジアゾール）、７．８３（ｓ，１，Ｈ１０）、７．２５（ｓ，１，Ｈ７）、６．４２（ｓ，１，Ｈ３−ピロール）、３．９７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．０７（ｓ，３，ＮＣＨ３）；Ｒｆ（トルエン／アセトン１／１）０．３４；ｈＦＳＨＲアゴニスト（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ＥＣ５０＝１ｎＭ。
【実施例１２４】
【０３９３】
ＣＨＯ細胞において発現するヒトＦＳＨ受容体での化合物のアゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体を安定的にトランスフェクトし、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を導くｃＡＭＰ応答素子（ＣＲＥ）／プロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、ヒトＦＳＨ受容体での化合物のアゴニスト活性を求める。化合物がＧｓタンパク質結合したＦＳＨ受容体に結合することによって、ｃＡＭＰを増加させ、これがさらにルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増加を誘発させることになる。細胞（３８４ウェルプレートの７，５００細胞／ウェル）をＤｕｌｂｅｃｃｏの基礎培地のＦ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内でインキュベートし、湿性化した雰囲気（９５％）内、５−７％ＣＯ２および３７℃で、１μｇ／ｍｌウシインスリン、５μｇ／ｍｌヒトアポトランスフェリン、８０Ｕ／ｍｌベンジルペニシリンおよび８０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを、試験化合物（０．０３１６ｎＭおよび１０．０μＭの間の濃度）と共に、２回繰り返し補充した。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。４時間のインキュベーション後、プレートを１時間室温へと調整させた。次いで、Ｌｕｃｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）溶液をウェルに加え、細胞を少なくとも１時間室温で溶解させておいた。続いて、ルシフェラーゼ活性をルミネセンスカウンターで測定した。信号が毎秒（ｃｐｓ）のカウントとして示される。化合物のＥＣ５０（化合物の達成可能な最大効果と比較して、最大半量の（５０％）のルシフェラーゼ刺激作用を引き出す試験化合物の濃度）および効果値（組換え型ヒトＦＳＨの最大効果に対するパーセンテージとしての試験化合物の最大効果）を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。ＥＣ５０データは、合成実施例において示されている。