(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または塩形態の、式Ｉ
【化１】
0005643110.tif 000040
〔式中、
Ｔ１は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ２は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ１は、置換されていないか、またはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヘテロ環式基、−Ｃ(＝Ｏ)−ヘテロ環式基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、ここで、
ヘテロ環式基は炭素原子を介して結合しているか、または、二重結合に結合していない環窒素を含む場合は、環窒素もしくは環炭素原子を介して結合している４−１４員のヘテロ環式基であり、置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−オキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ３、アリール−Ｃ６−Ｃ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｒ３または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ３は、炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニル、Ｒ３または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３であり、
ここで置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニルが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヘテロ環式基、−Ｃ(＝Ｏ)−ヘテロ環式基、または−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、ここで
ヘテロ環式基は炭素原子を介して結合しているか、または、二重結合に結合していない環
窒素を含む場合は、環窒素もしくは環炭素原子を介して結合している４−１４員のヘテロ
環式基であり、置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキ
ル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８
−アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキ
シ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２また
は−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ３は、Ｈ、Ｒ１、ＯＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｘは、Ｎである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｔ１が分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ２が分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ１が置換されていないか、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ２がＣ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−オキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ３、アリール−Ｃ６−Ｃ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｒ３または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ３が炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニル、Ｒ３または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３であり
ここで置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル若しくはＣ２−Ｃ８−アルキニルが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヘテロ環式基、−Ｃ(＝Ｏ)−ヘテロ環式基、または−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルより独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、ここで
ヘテロ環式基は炭素原子を介して結合しているか、または、二重結合に結合していない環
窒素を含む場合は、環窒素もしくは環炭素原子を介して結合している４−１４員のヘテロ
環式基であり、置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキ
ル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８
−アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキ
シ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２また
は−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ３がＨ、Ｒ１、ＯＨまたはＮＨ２であり；そして
ＸがＮである、
遊離または塩形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離または塩形態の請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、
Ｔ１がピリジン−２−イルまたは６−メチル−ピリジン−２−イルであり、
Ｔ２がピリジン−３−イル、
４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、
５−エチニル−ピリジン−３−イル、
５−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(モルホリノ)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル、
５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、
５−アミノ−ピリジン−３−イル、
５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、
５−シアノ−ピリジン−３−イル、
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル、
５−(シクロペンテン−１−エニル)−ピリジン−３−イル、５−(シクロヘキシ−１−エニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−アミノエチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−アミノ−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル
、５−[３−(１−アミノ−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ−{メチル}−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ{メチル}−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ−{メチル}−メチル)−２−メチル−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ{メチル}−メチル)−２−メチル−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[４−(１−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ−{メチル}−メチル)−３−メチル−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−{Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ}−１,１−ジ{メチル}−メチル)−３−メチル−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−{２−ヒドロキシエチルアミノ}−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(１−{２−ヒドロキシエチルアミノ}−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(メチル)−アミノ}−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(１−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(メチル)−アミノ}−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(１−モルホリノ−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(１−モルホリノ−１,１−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３
−イル、５−[３−{Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジ
ン−３−イル、５−[４−{Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−フェニル]−
ピリジン−３−イル、
５−[３−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[４−{Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−{Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−Ｎ−メチル−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−{Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−{Ｎ−(メトキシカルボニル−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−{Ｎ−(メトキシカルボニル−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−{Ｎ−(メトキシカルボニル−メチル)−Ｎ−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−{Ｎ−(メトキシカルボニル−メチル)−Ｎ−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−(４−モルホリノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−モルホリノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−クロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(ピペラジン−２−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(ピペラジン−２−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−ピロリジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−{３−(ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルメチル}−フェニル}−ピリジン−３−イル、
５−[４−{３,３−(ジフルオロ)−ピロリジン−１−イルメチル}−フェニル}−ピリジン−３−イル、
５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル、
５−ブロモ−ピリジン−３−イル、
５−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−３−イル、
５−[(３−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−(Ｎ−エチル−カルバモイル)−ピリジン−３−イル、
５−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[２−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−[５−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−ピリジン−３−イル、
５−[５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−ピリジン−３−イル
５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル、
５−(ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−モルホリノ−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
[３,４']ビピリジン−５−イル、[３,３']ビピリジン−５−イル、
５'−ジメチルアミノメチル−[５,２']ビピリジン−３−イル、
１',２',３',６'−テトラヒドロ−[５,４']ビピリジン−３−イル、
４'−メチル−３',６'−ジヒドロ−２'Ｈ−[５,４']ビピリジン−３−イル、
４'−アセチル−３',６'−ジヒドロ−２'Ｈ−[５,４']ビピリジン−３−イル、
５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル
５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル、
５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル)−ピリジン−３−イル、
５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル)−ピリジン−３−イル、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル、
キノリン−３−イルまたはイソキノリン−４−イルであり、
Ｔ３が水素であり、そして
ＸがＮである、
化合物。
【請求項４】
遊離または塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物であって、
Ｔ１がピリジン−２−イルまたは６−メチル−ピリジン−２−イルであり、
Ｔ２がピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、
５−(シクロヘキシ−１−エニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル
５−(４−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(３−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、５−(２−クロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、５−[３−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル、
５−ブロモ−ピリジン−３−イル、
５−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−３−イル、
５−[(３−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、５−[(３−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−(Ｎ−エチル−カルバモイル)−ピリジン−３−イル、
５−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[２−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−(ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−モルホリノ−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
[３,４']ビピリジン−５−イル、[３,３']ビピリジン−５−イル、または
キノリン−３−イル、イソキノリン−４−イルであり、
Ｔ３が水素であり、そして
ＸがＮである、
化合物。
【請求項５】
次の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
４−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−フェニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−[５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン；
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
Ｎ−エチル−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド；
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド；
Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド；
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン；
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,４']ビピリジニル；
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル；
３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェノール；
４−[５−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
Ｎ−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド；
Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド；
３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−キノリン；
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−イソキノリン；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ブチルアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−[５−(２−クロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−{５−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン；
ジメチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン；
ジメチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン；
メチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン；
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メタノン；
４−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノン；
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル；
５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４−オール；
３−アミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
４−アセチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ブチルアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド；
４−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン；
４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール；
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール；および
４−(５−シクロヘキシ−１−エニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
またはその塩。
【請求項６】
次の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−メタノール、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−オール、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
４−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチノニトリル、
１−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル}−エタノン、
１'−メチル−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニルジメチル−{５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４
−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン、
４−(５−シクロペント−１−エニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
ジメチル−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン、
メチル−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン、
{５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イル}−メタノール、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−ピペラジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
ジメチル−[(Ｒ)−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピペラジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
ジメチル−[(Ｓ)−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン、
４−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
１−メチル−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン
１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン、
１−メチル−１−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルアミン、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピロリジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
６−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル、
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
４−(５−エチニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、
２−[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール、
２−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール、
２−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール、
[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸
またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
Ｔ２がキノリニル、イソキノリニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノピリジニル
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物および、特に炎症性または閉塞性気道疾患、例えば肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、癌、筋肉疾患、例えば筋肉萎縮症および筋ジストロフィー、および全身性骨格障害、例えば骨粗鬆症の処置用医薬としてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離または塩または溶媒和物形態の式Ｉ
【化１】
0005643110.tif 000002
〔式中、
Ｔ１は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ２は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ１は、置換されていないか、またはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−オキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ３、アリール−Ｃ６−Ｃ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｒ３または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ３は、炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ６−Ｃ１５−アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ３または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３であり；
Ｔ３は、Ｈ、Ｒ１、ＯＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｘは、ＮまたはＣＨである；
ただし、ＸがＣＨであるならば、Ｔ２は環炭素原子を解して残りの分子に結合している４または６−１４員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されている。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、好ましくは次の意味を有し、ここで、１個、複数個または全ての一般的表現を、より好ましい発明を規定するために、独立して態様または好ましい本発明の態様に独立して置き換え得る：
ここで使用する“置換されていないまたは置換されている”は、言及されている基が置換されていなくてもよく、または、その前に挙げられた基の任意の１個または任意の組み合わせで、１個所、または、１個所、２個所または３個所と記載されているとき、その回数置換されていてもよく、“独立して”は、１個を超える置換基が可能であるならば、該置換基が、異なってもまたは一部もしくは全て同一でもよいように、記載のものから独立して選択され得ることを意味する。
【０００４】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族(以前は第VII族)に属する元素の結合形態を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【０００５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個、例えば１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖(“分枝鎖”は、使用するときは、１個所の分枝、またはしばしば、例えば１個所または２個所の分枝を意味する)または環状アルキルを意味し、これは、１個以上、例えば、３個までの独立して選択される置換基、例えばＲ１、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよく、または好ましくは置換されていない。
【０００６】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の非共役または共役二重結合を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の三重結合を含む、直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニル上のヒドロキシまたはアミノ置換基は、好ましくは二重または三重結合に関与する炭素に結合しない。
【０００７】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−アリール”は、６−１５個の環炭素原子を有する炭素環式アリールまたはビアリールを意味する。それは単環式、二環式または三環式であってよく、１個以上の基で置換されていてよい。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイル、アントリレンまたはフルオレニル、特にフェニル、ナフチル(napthyl)またはフルオレニルを含み、これに限定されない。
【０００８】
“４−１４員ヘテロ環式基”は、異なる数によって別に示されない限り、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される少なくとも１個の、例えば４個までの、例えば３個までの、環ヘテロ原子を含む４−１４員ヘテロ環式環を意味し、それは飽和でも、部分的に飽和でもまたは不飽和でもよく、すなわち、“ヘテロ環式”は例えばヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキル基を含む。４−１４員ヘテロ環式基の例は、フラニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジノン−イル、ピリジノン−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、トリアジニル、オキサジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニル、１,４−オキサチアニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニル、またはアゼチジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサジアゾリル、例えば[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル、またはテトラゾリルを含み、これらに限定されない。４−１４員ヘテロ環式基は、置換されていなくても、上記および下記の通り置換されていてもよい。“４または６−１４員”は、５員環、例えば前記ヘテロ環式環の一覧に存在する５員環が存在しないことを意味する。
【０００９】
Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有する部分的に不飽和の炭素環式(carbocylic)、単、二または三環式環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、例えばシクロペンテン−２−または−３−イルまたはシクロペント−１−エニル、シクロヘキセニル、例えばシクロヘキセン−２−または−３−イル、シクロヘプテニル、例えばシクロヘプテン−２−、−３−または−４−イル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル、または二環式基、例えばビシクロヘプテニルまたはビシクロオクテニルであり、置換されていなくても、上記および下記の通り置換されていてもよい。
“員”、例えば４−１４員は、環状部分中の環原子の数を意味する。
【００１０】
ヘテロアリールは、好ましくは(特にことわらない限り)４〜１５環原子を含み、該環原子の１個以上が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性単環式または二環式炭化水素を意味する。好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルを意味する。ヘテロ環式アリールは置換されたかかる基も含む。
【００１１】
ヘテロシクロアルキルは、飽和でも不飽和でもよく、１個以上、好ましくは１個から３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み、(特にことわらない限り)４〜１５環原子を有する単、二または三環式炭化水素を意味する。用語ヘテロシクロアルキルはまた、架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルおよび縮合環系も含む。
【００１２】
シクロアルキルは、完全に飽和された炭素環式環を意味する。故に、“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は３〜１０個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環を意味し、“Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルキル”は、４〜１５個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環を意味する。例えば、シクロアルキルは単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または二環式基、例えばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルである。
【００１３】
ここで使用する“ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、上で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。例はトリフルオロメチルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”または“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、同一でも異なってもよい１個または２個の上で定義したＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されている、アミノを意味する。
【００１４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルチオを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
【００１５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−)は、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)基に酸素原子を介して結合している、前記の直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ７−アルコキシを意味する。
Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニルは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｓ−)と同じ意味を有する。
トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニルは、例えばトリメチルシラニルであり得る。
【００１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載した整数または工程もしくは整数または工程の群を包含するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するものではないと理解すべきである。
【００１７】
本明細書における何らかの引用文献(それは、好ましくは、記載の事項が関与する限り、引用により本明細書に包含される)の記載は、これらの文献が本発明の特許性に影響する先行技術であることを認めるものではない。
【００１８】
式(Ｉ)に関する、本発明によって、次の意味が、独立して、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ｉ)Ｔ１が６員ヘテロアリール基であって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている；
(ii)Ｔ１がピリジニルであって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている；
(iii)Ｔ２が６員ヘテロアリール基であって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている；
(iv)Ｔ２が置換されていないまたは置換されているピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである；
(ｖ)Ｔ２が置換されていないまたは置換されているヘテロアリール−ピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである；
(vi)Ｔ２が置換されていないまたは置換されているフェニル−ピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである；
(vii)Ｔ３がＨであり；
(viii)Ｔ３がＣ１−Ｃ８−アルキルである；
(ix)Ｔ３がＯＨである；
(ｘ)Ｔ３がＮＨ２である；
(xi)ＸがＣＨである；
(xii)ＸがＮである；または
(xiii)Ｔ２が置換されていないまたは置換されているビピリジルまたはテトラヒドロビピリジルであり、置換基は、４−１４員ヘテロ環式基について上記の通りまたは好ましくは下記の通りである。
【００１９】
式Ｉの化合物は遊離形、塩形態、または溶媒和物形態で存在でき、これは１種以上のかかる形態の混合物も含む。
【００２０】
塩基性中心、例えばアミノまたはイミノまたは＝Ｎ−を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は一般的に水和物である。
【００２１】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた塩基と塩を、特に、例えば当分野で既知のものと薬学的に許容される塩を形成できる；適切なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
酸性基、例えばカルボキシル基、および塩基性基、例えばアミノ基、イミノ基または＝Ｎ−基の両方を含む式Ｉの化合物はまた双性イオンとしても存在できる。
１個を超える対イオンとの混合塩も用語塩に包含される。
薬学的に許容される塩が好ましい。
【００２３】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法により塩に変換でき、逆もそうである。遊離または塩形態の本化合物は、水和物の形で、または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば鏡像体を、慣用法で、例えば分別結晶によりまたは対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの合成により得ることができる。
【００２４】
本発明の化合物のいくつかは少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、故に、個々の光学活性異性体形態でまたはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方を包含する。
【００２５】
本発明はかかる形態の全て、特に純粋異性体形態を包含する。異なる異性体形態は、慣用法により互いに分離または分割でき、またはある異性体を慣用合成法でまたは；立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明の化合物は医薬組成物への使用が意図されるため、それらは各々好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋(％は重量に基づく重量である)な形で提供するのが好ましいことは容易に理解されよう。本化合物の不純調製物を使用して医薬組成物に使用するより純粋な形態を調製してよい；これらのあまり純粋ではない本化合物の調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含まなければならない。
【００２６】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が天然に通常見られる原子質量または原子質量数と異なる原子により置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００２７】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は、その取り込みの容易さおよび検出の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし、故に、ある状況下では好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎは、基質受容体占拠の試験のための陽電子断層法(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００２８】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により製造でき、または、適当な同位体標識された試薬を先に使用された非標識試薬のかわりに使用して添付の実施例に記載の方法に準じて製造できる。
【００２９】
本発明における薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体標識されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであるものを含み得る。同位体が富化されていない水または溶媒との水和物または溶媒和物が好ましい。
【００３０】
具体的な特に好ましい本発明の化合物は、実施例に後記のものである。
本発明はまた遊離または塩または溶媒和物形態の式Ｉの化合物の製造方法も提供する。
【００３１】
本発明のさらなる局面によって、式Ｉの化合物の製造方法であって：
ａ)式II
【化２】
0005643110.tif 000003
〔式中、Ｘ、Ｔ１およびＴ３は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲンである。〕
の化合物を、カップリング条件下、式III：
【化３】
0005643110.tif 000004
〔式中、Ｔ２は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＲは水素またはアルキル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または２個のＲ部分は一体となって、置換されていてもＣ１−Ｃ８−アルキルで４回まで置換されていてもよいメチレンまたはエチレン架橋を形成する。〕
の化合物と反応させるか、
または
【００３２】
ｂ)Ｔ２が式IVＡ
【化４】
0005643110.tif 000005
〔式中、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＴ２＊は式Ｉの化合物について定義した非置換Ｔ２である。〕
の基である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化５】
0005643110.tif 000006
〔式中、Ｔ＊２は式Ｉの化合物について定義した非置換Ｔ２であり、そして、Ｘ、Ｔ１およびＴ３は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のアルデヒド化合物を、式Ｖ
【化６】
0005643110.tif 000007
〔式中、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
のアミノ化合物で還元的アミノ化し、
そして、望むのであれば、得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に、得られる遊離形の式Ｉの化合物を塩に、得られる塩の式Ｉの化合物を別の塩に、得られる無溶媒形の式Ｉの化合物を溶媒和物におよび／または得られる溶媒和物形の式Ｉの化合物を無溶媒形に変換し；
ここで、反応および／または変換の各々において、標準法に従って保護基を用い、後に除去してよい。
【００３３】
本反応は好ましくは次の通り行う：
反応ａについて、好ましくは鈴木−宮浦または類似のカップリング反応を用いる。
【００３４】
方法ａ)の下の反応は、好ましくは鈴木反応の条件下に、好ましくは極性非プロトン性溶媒の混合物、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、アルコール、例えばエタノール、および／またはアセトニトリル、および所望により水中、クロスカップリング用触媒、特に貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム(II)錯体、例えば(好ましくはＨａｌがクロロであるならば)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドの存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、８０℃〜１６０℃の範囲の好ましい温度で行い；または他の好ましい方法に従い環状エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、および／または１個以上の直前に溶媒中、クロスカップリング用触媒特に貴金属触媒、好ましくはパラジウム(０)錯体、例えばトリス)ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)または(特にＨａｌがヨードであるならば)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、または前駆体としてパラジウムジベンジリデンアセトンの存在下、適当なリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(ＳＰｈｏｓ)または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニル(Ｐ１)の存在下、および塩基、例えば上記のものまたはリン酸カリウムの存在下、８０〜１５０℃の範囲の好ましい温度で行い；必要であれば、反応混合物の沸点が高すぎるならば、特に(好ましい態様として)加熱をマイクロ波励起により行うならば、本反応を密閉容器(例えば密閉リアクター)中で行う。必要なとき、別のまたは付加的な触媒、例えば(ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ２)・Ｆｅ・ＣＨ２Ｃｌ２)を添加できる。
【００３５】
ｂ)下の反応は、好ましくは錯体水素化試薬、特にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば酢酸および塩化メチレン中、０〜５０℃の好ましい範囲内の温度で行う。
【００３６】
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノが、それらが反応に参加すべきでないまたは反応を妨害するために出発物質中で、例えばいずれか１個以上の出発物質、中間体および付加物で保護されているか、または保護する必要があるならば、これらは、通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用するこのような基がある。保護基は、それらが除去されたら最終化合物にはもはや存在しない基であり、置換基として残る基は、ある中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基であるここで記載の意味での保護基ではない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシは、式Ｉの化合物に残るならば置換基であり、それらが最終の式Ｉの化合物を得るために除去されるならば、保護基である。カルボキシ(−ＣＯＯＨ、ここではカルボキシルとも呼ぶ)は、エステル化カルボキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルから、例えば酸または好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＣ１−Ｃ８アルカノール、例えばメタノール中、好ましくは水の存在下、例えば−１０〜５０℃の範囲の温度での加水分解により遊離させ得る。
【００３７】
保護基は前駆体に既に存在していてよく、意図する官能基を、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応から保護しなければならない。それらがそれ自体容易に、すなわち望まない二次反応なしに、典型的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去され、最終生成物に存在しないのが保護基の特性である。専門家は、上記および下記反応に関してどの保護基が適切であるかを知っており、または容易に決定できる。
【００３８】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides": Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982,およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００３９】
例えば、アミノ保護ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、適当な溶媒、例えばジクロロメタン存在下、−１０〜５０℃の範囲の好ましい温度において、トリフルオロ酢酸を用いる酸分解により除去できる。
【００４０】
所望により行う反応および変換
式Ｉの化合物を、標準反応法に従い異なる式Ｉの化合物に変換してよい。
例えば、Ｔ２がブロモ置換基を担持する分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している４−１４員ヘテロ環式基である式Ｉの化合物において、該ブロモを、各々式Ｉの化合物について定義した通りの、置換されていないまたは置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールＲ２に、または炭素原子を介して結合している置換されていないまたは置換されている４−１４員ヘテロ環式基Ｒ３に、方法ａ)について上記のものに準じるカップリング条件下、式VI
【化７】
0005643110.tif 000008
〔式中、Ｒ２３は直前に定義したＲ２またはＲ３であり、そしてＲは式IIIの化合物について上で定義した通りである。〕
の化合物とのカップリングにより変換でき；または別法として、該ブロモを、式Ｉの化合物について定義した通りであり、環窒素により結合している置換されていないまたは置換されている４−１４員ヘテロ環式基の形のＲ３に、式VII
【化８】
0005643110.tif 000009
〔式中、Ｒ３＊は、式Ｉの化合物について定義した通りであり、環窒素を介して結合している置換されていないまたは置換されている４−１４員ヘテロ環式基の形のＲ３である。〕
の化合物との、好ましくは触媒、例えばトリス)ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)の存在下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニルまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル存在下、適当な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中、高温、例えば還流条件下でのカップリングにより変換できる。
【００４１】
カルボキシルの形の置換基Ｒ３を、例えばＴ２に担持する式Ｉの化合物において、該カルボキシルを、式Ｉの化合物のカルボキシル基を、アミド合成用カップリング剤の存在下、式VIII
【化９】
0005643110.tif 000010
〔式中、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のアミン化合物との対応するアミドへの反応により−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ４Ｒ５(式中、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物について定義した通りである)の基に変換できる。
【００４２】
本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、第３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、３０℃〜反応混合物の還流温度の間の好ましい温度、例えば約１３０〜１５０℃の温度で行う。アミド合成用カップリング剤として、カルボキシル基のその場での活性化が可能な任意の試薬または試薬混合物、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢｔ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔ単独、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと併用である。他の可能なカップリング剤のレビューとして、例えばKlauser: Bodansky, Synthesis(1972), 453-463を参照のこと。
【００４３】
Ｔ１の１個以上および特にＴ２がシアノ基を担持する式Ｉの化合物において、これは、例えば無機アジド、例えばアルカリ金属アジド、例えばナトリウムアジドの存在下、窒素塩基の塩、例えばアンモニウムハロゲニド、例えば塩化アンモニウムの存在下、適当な溶媒、例えば酸アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中、好ましくは高温で、例えば５０〜１３０℃で、テトラゾール−５−イルに変換できる。
【００４４】
Ｔ１の１個以上、および特にＴ２がトリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル)−エチニル基を担持する式Ｉの化合物において、これは、例えば適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−１０〜５０℃の温度での、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオライド(ＴＢＡＦ)との反応により、遊離エチニルに変換できる。
【００４５】
Ｔ１の１個以上、および特にＴ２がブロモ置換基を担持する式Ｉの化合物において、これは、３位をカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−(カルボキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ、アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミド−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−シラニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５(反応性基は必要であれば保護し、反応後に脱保護する)から選択されるＲｘ部分で置換されたプロプ−１−イニルに、式
【化１０】
0005643110.tif 000011
〔式中、Ｒｘは直前で定義した通りである。〕
との反応により変換できる。本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばジメトキシエタンの存在下、適当な塩基、例えば第３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な触媒または触媒混合物、例えばヨウ化銅(Ｉ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)の存在下、好ましくは高温、例えば５０〜１３０℃で行う。
【００４６】
Ｔ１の１個以上および特にＴ２がＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分を担持する式Ｉの化合物において、これは、例えば適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−１０〜５０℃の範囲の温度での、適当な錯体ハイドライド、例えばリチウムアルミニウムハイドライドでの還元により、対応するヒドロキシル−Ｃ２−Ｃ８−アルキル部分に変換できる。
他の変換反応は、脱保護反応に準じ得る。
【００４７】
また“望むならば”行う、この所望により行う工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形で存在しても、例えば“保護基”の下に上記の保護基の１個以上で保護されていてもよい。次いで、保護基をそこに記載の１個以上の方法に従い完全にまたは一部除去する。
【００４８】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体周知の方法で製造できる。故に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。塩基との塩は、塩基または適当なカチオン交換試薬を用いて得ることができる。
【００４９】
通常塩は、例えば適当な塩基性化合物、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、または適当な酸性化合物、例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌまたはＨＢｒで処理することにより、遊離化合物に変換できる。
【００５０】
構造異性体のまたは生成物と副産物混の合物を、標準法に従い、例えば分配、クロマトグラフィー、選択的結晶化などにより分離できる。
【００５１】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、その対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離法の手段により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばその個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の方法により分離し得る。この分離は、出発化合物のレベルまたは式Ｉの化合物自体のいずれかで行い得る。鏡像体を、例えば鏡像体純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩を介して、またはキラルリガンドを備えたクロマトグラフ基材を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００５２】
故に、本発明は、異性体的に純粋な形態の式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒和物、およびその使用なども含む、
この章に記載した辺環に準じる反応はまた適当な中間体のレベルでも行い得る(そして故に、対応する出発物質の製造にも有用である)ことはされるべきである。
【００５３】
特に好ましいのは(また下記出発物質の製造の場合にも)、実施例に記載した反応条件および反応体、または類似の条件および反応である。
【００５４】
出発物質：
式II〜VIIIの出発物質ならびにここに記載した、例えば下記の他の出発物質、中間体または付加物は、当分野で既知の方法に従いまたはそれに準じて製造できるか、本物質は当分野で既知であるおよび／または市販されているか、または実施例に記載の方法の通りまたはそれに準じて製造できる。新規出発物質、ならびにその製造方法は、同様に本発明の一態様である。好ましい態様において、好ましい化合物が得られるように出発物質を使用し、そして反応を選択する。
本発明はまたここに開示した新規出発物質および中間体、ならびにそれらの塩および／または溶媒和物に関する。
【００５５】
例えば、ＸがＮであり、他の記号が式IIの化合物について定義した通りである式IIの出発物質は、Ｈａｌとしてヨードの代わりにクロロが存在する式IIの前駆化合物から、酸、特にハロゲン化水素酸の存在下、適当な溶媒、例えばジオキサンおよび／またはアセトニトリル中、高温で、例えば１００〜１８０℃で、アルカリ金属アイオダイド、例えばヨウ化ナトリウムと反応させることにより製造できる。
【００５６】
Ｈａｌがクロロであり、ＸがＮであり、そして他の部分が式IIの化合物について定義した通りである式IIの化合物は、式IX
【化１１】
0005643110.tif 000012
〔式中、Ｔ１およびＴ３は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のヒドロキシ化合物を、無機酸クロライド、好ましくはＰＯＣｌ３と、好ましくは溶媒の非存在下で、好ましくは５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００５７】
同様に他の無機酸ハライドを使用して、Ｈａｌがクロライド以外のハロである他の式IIの化合物を得ることができる。
【００５８】
式IXの化合物は、好ましくは式Ｘ
【化１２】
0005643110.tif 000013
〔式中、Ｔ１は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のカルボキシアミジン化合物と、２−シアノ−４,４−ジエトキシ−酪酸エチルエステルを、例えば式IIの化合物を適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールに溶解させた後、強塩基、例えばアルカリ金属メチラート、例えばナトリウムメチラート(ＮａＯＣＨ３)の存在下、最初に例えば１０〜５０℃の範囲で反応させ、次いで２−シアノ−４,４−ジエトキシ−酪酸エチルエステルを添加し、４０〜９０℃の範囲の好ましい温度で反応させることにより得る。
【００５９】
式Ｘのカルボキシアミジンは、例えば、式XI
【化１３】
0005643110.tif 000014
〔式中、Ｔ１は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＡｌｋはアルキル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
のカルボキシイミド酸化合物から、これをアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばエタノール、および／または水の存在下、好ましくは高温で、例えば５０〜９０℃の範囲で反応させることにより得られ得る。
【００６０】
式XIのカルボキシイミド酸(carboximic acid)エステルは、例えば、式XII
【化１４】
0005643110.tif 000015
〔式中、Ｔ１は式Ｉの化合物について定義した通りである。〕
のシアノ化合物と、アルコールＡｌｋ−ＯＨ(式中、Ａｌｋは式XIIの化合物について定義した通りである)の対応するアルコラート、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラートを、対応するアルコール、例えばメタノール中、好ましくは０〜５０℃の温度で反応させることにより得ることができる。
【００６１】
ＸがＣＨである式IIの出発物質は、好ましくは、式XIII
【化１５】
0005643110.tif 000016
〔式中、Ｔ３は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＨａｌおよびＨａｌ＊は２個の異なるハロ置換基であり、特にＨａｌはクロロであり、そしてＨａｌ＊はブロモである。〕
の化合物を、式XIV
【化１６】
0005643110.tif 000017
〔式中、Ｔ１は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＡｌｋはアルキル、特にＣ１−Ｃ８−アルキル、例えばｎ−ブチルである。〕
の錫酸化合物と、触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温で、例えば１５０〜１７０℃で反応させることにより得ることができる。
【００６２】
式XIIIの化合物は、例えば、式XV
【化１７】
0005643110.tif 000018
〔式中、Ｔ３は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン、特にクロロである。〕
の化合物を、酸ハライド、特にベンゾイルハライド(ここで、ハライド成分はＨａｌ＊に対応し、例えばブロモである)と、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、およびヘキサメチルジシラザン中、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより、得ることができる。
【００６３】
式XVの化合物は、例えば、式XVI
【化１８】
0005643110.tif 000019
〔式中、ＨａｌおよびＴ３は式XVの化合物について定義した通りである。〕
のピロロピリジン化合物の酸化により、例えばそれを有機過酸化物、例えばｍ−クロロ−過安息香酸と、適当な溶媒、例えばクロロホルム中、例えば−２５〜２０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００６４】
式III、IV、Ｖ、XII、XIVおよびXVIの出発物質、ならびに他の出発物質は当分野で既知の方法に従い得ることができるか、市販されているか、またはそれらは好ましくは実施例に記載した方法によりまたはその方法に従い、適当な出発物質および対応する反応条件を使用して製造できる。
【００６５】
本発明の薬剤(ここで使用する式Ｉの化合物、その塩またはその溶媒の別名)は、アクチビン様キナーゼ(“ＡＬＫ”)−５阻害剤として作用する。少なくとも本化合物のほとんどがまたＡＬＫ−４阻害剤としても作用する。
【００６６】
ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β類、アクチビン類、インヒビン類、骨形成タンパク質およびミュラー管抑制因子を含むサイトカイン類のファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は２クラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体およびII型受容体に分類できる。ＡＬＫ受容体は、II型受容体と、ＡＬＫ受容体が(ａ)セリン／スレオニン・リッチ細胞内テイルを欠く、(ｂ)Ｉ型受容体間で非常に相同性のセリン／スレオニンキナーゼドメインを有する、および(ｃ)グリシンおよびセリン残基に富む領域から成る、ＧＳドメインと呼ばれる共通モチーフを共有する点で、区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に必須である。ＴＧＦ−βシグナル伝達がＡＬＫおよびII型受容体の両方を必要とすることを示すいくつかの試験がある。具体的に、II型受容体はＴＧＦ−β存在下でＴＧＦ−βのＩ型受容体のＧＳドメイン、ＡＬＫ５をリン酸化する。続いて、ＡＬＫ５は、細胞質性タンパク質Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３を、２個のカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化Ｓｍａｄタンパク質は核に転座し、細胞外マトリックスの酸性に関与する遺伝子を活性化する。故に、好ましい本発明の化合物は、Ｉ型受容体を阻害する点で、選択的である。
【００６７】
アクチビン類は、ＴＧＦ−βに類似する方法でシグナル伝達する。アクチビン類は、アクチビンII型受容体(ＡｃｔＲIIＢ)であるセリン／トレオニンキナーゼに結合し、活性化されたII型受容体は、ＡＬＫ４のＧＳ領域中のセリン／スレオニン残基を過リン酸化する。この活性化されたＡＬＫ４は、続いてＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。最終的なＳｍａｄ４とのヘテロ−Ｓｍａｄ複合体の形成が、遺伝子転写のアクチビン誘発制御をもたらす。
【００６８】
ＴＧＦ−β１軸活性化および細胞外マトリックスの拡張は、慢性腎臓疾患および血管疾患の発症および進行の初期のおよび永続性の寄与因子である。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994: 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるＳｍａｄ３リン酸化を介して、硬化性沈着物の成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１の形成に役割を有する。Zhang Y., et al, Nature, 1998: 394(6696), 909-13: Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998: 39(11), 1981-9。
【００６９】
腎臓および心血管系の進行性線維症は罹患および死亡の腫瘍な原因であり、医療費に大きく関与している。ＴＧＦ−β１は、多くの腎臓線維性障害と関連付けられている。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994: 331(19),1286-92。ＴＧＦ−β１は急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993: 68(2),154-63)、糖尿病性腎症(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818.)、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ腎症およびアンギオテンシン誘発腎症(Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994: 331(19), 1286-92)で上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは細胞外マトリックス産生と相関する。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックス産生の間の因果関係を示唆する。第一に、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１により、正常糸球体、メサンギウム細胞および非腎臓細胞を誘発して細胞外マトリックスタンパク質を産生させ、プロテアーゼ活性を阻害できる。第二に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットで細胞外マトリックスの蓄積を阻止できる。第三に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスは、または正常ラット腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のインビボトランスフェクションは、糸球体硬化症の急速な発症を引き起こす。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996: 74(6),991 1003。故に、ＴＧＦ−β１活性の阻害は慢性腎臓疾患の治療的介入として示される。
【００７０】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は傷害された血管で増加し、バルーン血管形成術後の新生内膜形成を示す(Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996: 23(3), 193-200)。加えて、ＴＧＦ−β１はインビトロでの平滑筋細胞(“ＳＭＣ”)遊走の強力な刺激因子であり、動脈壁におけるＳＭＣの遊走はアテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因の寄与因子である。さらに、総コレステロールに対する内皮細胞生成物の多変量解析で、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は総コレステロールと相関する(Ｐ＜０.００１)(Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996: 120(1-2), 221-6)。
【００７１】
さらに、ヒト動脈硬化病変由来のＳＭＣで、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βII型受容体比は増加している。ＴＧＦ−β１が線維増殖性血管病巣で過発現しているため、受容体−Ｉ変異体細胞はゆっくりではあるが、制御されない様式での成長が可能となり、同時に細胞外マトリックス成分を過剰産生する(McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.: Invest., 1995: 96(6), 2667-75)。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が起こる場所である動脈硬化病変中の非泡沫状マクロファージに免疫局在し、非泡沫状マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機構を介してアテローム硬化性リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現に酸化し得ることを示唆する。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性化の阻止が、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても示される。
【００７２】
肝臓線維症は、多くの動因、例えばＢ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬物、および自己免疫性疾患により引き金を引かれる慢性肝臓傷害に応答したアンバランスな創傷治癒の結果である。最終的に、肝臓線維症は生命を脅かす硬変および肝臓癌に至り得る(Gressner et al(2006)J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99によるレビュー文献を参照)。
【００７３】
数種の細胞シグナル伝達経路が慢性肝臓傷害により改変されることが知られている。ＴＧＦβシグナル伝達、その受容体および関連するＳｍａｄ−シグナル伝達タンパク質は、線維形成に関与する細胞型に存在するとして十分に証明されている。ＴＧＦβの循環レベルは、肝臓線維症を含む線維性疾患の多くの動物モデルで上昇することが判明している。ＴＧＦβ１を過発現するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む複数臓器に線維症を発症する。上昇したＴＧＦβシグナル伝達は、肝臓線維症を含む線維性疾患の全タイプに関与しているように見える。この概念は、線維症モデルにＴＧＦβ阻害剤を使用した数種の試験でさらに確認されている。ＴＧＦβは、そのシグナルを２個のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ受容体、ＴＧＦβＲIIおよびＡＬＫ５に結合することにより伝達する。ドミナントネガティブＴＧＦβＲIIの発現は、ラットのジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症モデルで有益な効果を示す(Qi et al(1999)Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al(2000)Hepatology 32: 247-55参照)。アンチセンス法を使用したＴＧＦβ発現阻害も、胆管結紮により誘発した肝臓線維症を低下させる(Arias et al(2003)BMC Gastroenterol. 3: 29参照)。近年、ＡＬＫ５の小分子阻害剤であるＧＷ６６０４を、ラットに治療的に投与したとき、ジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症の処置に顕著な効果を有した。ＧＷ６６０４が、死亡率の４０％を阻止し、線維症の鍵となる測定値である細胞外マトリックス沈着を６０％まで抑制する。重要なことに、ＧＷ６６０４での３週間処置期間中、明らかな副作用は示されなかった(De Gouville et al(2005)Br. J. Pharmacol. 145: 166-77参照)。合わせて、これらの試験は、ＴＧＦβシグナル伝達阻止が肝臓線維性疾患の処置に有効であることを示唆する。
【００７４】
ＴＧＦ−β１はまた創傷修復にも関与する。ＴＧＦ−β１に対する中和抗体が多くのモデルで使用され、ＴＧＦ−β１シグナル伝達阻止が、治癒過程中の過剰な瘢痕形成を限定することにより、傷害後の機能回復に有益であることが説明されている。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に対する中和抗体は、ラットにおいて単球およびマクロファージの数を減らすことによりならびに皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン沈着を減らすことにより、瘢痕形成を減らし、新真皮の細胞構築を改善した(Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002)。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまたウサギの角膜創傷治癒も改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747)、ラットの胃潰瘍の創傷治癒を加速させる(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。これらのデータは、ＴＧＦ−βの活性の制限が、多くの組織で有用であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的増加を伴う全ての疾患が、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３シグナル伝達経路の阻害により利益を受けることを示唆する。
【００７５】
ＴＧＦ−βはまた腹膜癒着にも関与する(Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510)。故に、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科手技後の腹膜および皮下線維性癒着の防止に有益であり得る。
【００７６】
ＴＧＦ−βはまた皮膚の光老化にも関与する(Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462- 1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.参照)。
【００７７】
ＴＧＦ−βシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与する(Morrell NW, Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins. Circulation. 2001 Aug 14: 104(7):790-5. Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28参照)。
【００７８】
ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧の動物モデルで上昇する(Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul: 285(1):L209-21)。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧個体の肺脈管構造で見られる筋肉化(muscularisation)亢進の基礎であり得る肺血管平滑筋細胞の成長を刺激できる(Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性の阻害は、肺高血圧の治療的介入として示される。
【００７９】
加えて、ＴＧＦ−βシグナル伝達調節不全もまた特発性肺線維症の発症に関与している。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３活性化および線維性過程に関与する遺伝子、例えばプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１、ｐｒｏ−コラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子の発現の下流調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流線維化促進性(profibrotic)メディエーターのレベルが、特発性肺線維症患者(Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb: 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデル(Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug: 92(2):632-7)から採った気管支肺胞洗浄で情報制御されていることが証明されている。
【００８０】
アデノウイルスベクター介在遺伝子導入を使用した、マウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過発現は、野生型マウスで進行性肺線維症を引き起こしたが、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺ではＴＧＦ−β１攻撃２８後まで線維症が観察されなかった(Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May: 28(3):233-50)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害がまた肺線維症に対して示される。
【００８１】
ＴＧＦ−ベータ１はまた腫瘍に関与している可能性があり、故に、本発明の薬剤は、例えば、腫瘍進行の処置および／または予防において、前立腺癌、乳癌、胃癌、血管形成、転移、腫瘍を含む癌の処置に有用であり得る。
【００８２】
アクチビンシグナル伝達およびアクチビン過発現は、細胞外マトリックス蓄積および線維症(例えば、Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24(1995): Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441 - 448(1994): Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713(1996): De Bleser et al., Hepatology 26:905-912(1997): Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648(1997): Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558(1998): Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215(1999))、炎症性応答(例えば、 Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68(2001)、カヘキシーまたは消耗(Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821(1994): Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543(1996): Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327(2000))、中枢神経系の疾患または病的応答(例えば、Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367- 2374(1999): Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510(1999): Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400(2001): De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187(1999): John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121(2002))および高血圧(例えば、Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767(2002))が関与する病的障害に関連する。試験は、ＴＧＦ−βおよびアクチビンが、細胞外マトリックス産生に対して相乗的に作用できることを示している(例えば、Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114: 550-558(1998))。
【００８３】
故に、本発明の薬剤によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化の阻害は、これらのシグナル伝達経路が関与する障害の処置および予防に有用であり得るということである。
【００８４】
アクチビンシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与している。例えば、間質性肺線維症の患者からの肺サンプルにおけるアクチビンＡ発現は、異形成上皮、過形成平滑筋細胞、落屑細胞、および肺胞マクロファージ上のアクチビンＡの強い発現を証明した。原発性または二次性肺高血圧の患者からの肺動脈は、平滑筋細胞上の大量の免疫反応性アクチビンＡを示した。これらの発見は、この増殖因子、アクチビンＡの間質性肺線維症および肺高血圧と関連する肺組織リモデリングの病因における役割の可能性を示唆する(Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. 1996 Mar: 148(3):707-13)。線維芽細胞および関連する結合組織の増加は、肺線維症および肺高血圧の特徴である。アクチビンＡは、特に増殖およびその筋線維芽細胞への分化に関して、ヒト肺線維芽細胞(ＨＦＬ１)活性を調節することが証明されており、故にアクチビンＡは、肺線維芽細胞の増殖およびその筋線維芽細胞への分化に対して効果を有する可能性があり、肺線維症および高血圧で見られる構造的リモデリングに関与し得る(Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differrentiation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12: 228(2): 391-6)。ラットでのブレオマイシン攻撃が仲介する肺線維症は、肺に浸潤したマクロファージのアクチビンＡ上方制御をもたらし、線維性領域に蓄積した線維芽細胞蓄積を検出した。ブレオマイシン処置ラットへのアクチビンシグナル伝達のアンタゴニストであるフォリスタチンの投与は、気管支肺胞洗浄中のマクロファージおよび好中球数を顕著に減らし、タンパク質含量を減らした。フォリスタチンは浸潤細胞数を顕著に減らし、肺構造の破壊を軽減し、肺線維症を減弱した(Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15: 172(6):713-20)。
【００８５】
故に、ＡＬＫ４阻害を介したアクチビンシグナル伝達の阻害は、肺線維症および肺高血圧の処置にまた有用であり得る。
【００８６】
近年、ＴＧＦ−βシグナル伝達の、そのエフェクターＳｍａｄ３を介した減少が、骨マトリックスの機械的特性および鉱物含量、ならびに骨質量を亢進し、骨に骨折に対するより優れた耐性を付与することが証明されている。これらの結果は、ＴＧＦ−βシグナル伝達の減少が、骨障害の処置治療標的として見なされ得ることを示唆する(Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27: 102(52):18813-8)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害は、また、骨の鉱物密度強度および含量の増加のためにも指示され、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、骨折および低骨鉱物密度が疾患の証明である他の障害を含む、種々の状態の処置に利用し得る。
【００８７】
そのＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体阻害を考慮して、本発明の薬剤はＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が仲介する状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的でも予防的でもよい。
【００８８】
故に、さらなる局面によって、本発明は、ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態の処置または予防用のための本発明の薬剤(ここで使用する式Ｉの化合物、その塩またはその溶媒の別名)の使用、またはＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造におけるそれらの使用、ならびに該疾患または状態の処置に使用するための該薬剤を提供する。
【００８９】
ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、狼瘡腎炎、高血圧誘発腎症、腎臓間質性線維症、薬物暴露の合併症に起因する腎臓線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植片壊死(transplant necropathy)、全ての原因による肝臓線維症、感染に起因する肝不全、アルコール誘発肝炎、胆管の障害、肺線維症、肺高血圧、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性動因による肺疾患、梗塞後心線維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または外科的創傷に起因する創傷治癒中に皮膚で起こる過剰なまたは肥大型瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、強皮症、線維硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、神経機能障害、男性勃起不全、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移性増殖、放射線誘発線維症、血栓症、および増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨中のカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態、例えば骨減少症および骨粗鬆症を含む。
【００９０】
ＡＬＫ−５が仲介する疾患または状態は、特に慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む)、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、ならびに、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化を含み、これらに限定されない線維症が主要素であるすべての疾患を含む。
【００９１】
本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんな型であれ、または起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在しばしば早期または初期相喘息と同定される“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００９２】
喘息の処置における予防効果は、症候性発作、例えば急性喘息性または気管支収縮性の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに、他の対症治療、すなわち症候性発作がおきたときその制限または中止を意図した治療、例えば抗炎症性(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明され得る。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向にある対象において明らかであり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息の症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、おおよそ午前４〜６時、すなわち、前回の何らかの対症喘息治療剤の投与から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００９３】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫、ならびに他の薬物療法、特に、他の吸入治療の結果としての気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の治療に適用できる。本発明が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、塵肺(、頻繁に気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の反復吸引がきっかけの炎症性の、一般的に職業性の、肺疾患)を含む。
【００９４】
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態は肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患、癌または骨粗鬆症である。
【００９５】
本発明に従い処置される肺高血圧は、原発性肺高血圧(ＰＰＨ)；二次性肺高血圧(ＳＰＨ)；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧；肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)；叢形成性(plexogenic)肺動脈症；機能分類Ｉ〜IVの肺高血圧；および、左室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、異常肺静脈ドレナージ、肺静脈閉塞性疾患、コラーゲン血管疾患、先天性心臓疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬物および毒素、例えばフェンフルラミン類、先天性心臓疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛管形成不全症、鎌状赤血球疾患、他の凝血障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連する、関係する、または二次性の肺高血圧を含む。
【００９６】
本発明に従い処置される肺高血圧は、最も具体的には、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、新生児肺疾患および肺胞−毛管形成不全症、特に慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器系および／または低酸素血症の障害と関連する肺高血圧である。
肺線維症は特に特発性肺線維症を含む。
【００９７】
本発明の化合物はまた、筋萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー)、筋肉減少症およびカヘキシーを含む筋肉疾患の処置にも使用できる。
【００９８】
筋疾患、例えば筋萎縮症およびジストロフィーの処置は、医学的要求がほとんど満たされていない。ほんの僅かな化合物しか、主に癌誘発およびＨＩＶ筋肉消耗またはカヘキシーの領域で、種々の筋肉障害への使用について承認されておらず、さらに数種が、これらの適応症に未承認で使用されている。加えて、これらの薬物のほとんどが体重減少のみを扱い、筋肉増殖および機能には特異的に影響しない。従って、カヘキシー(例えば癌、ＨＩＶおよびＣＯＰＤにおける)に関連する筋肉疾患、廃用性萎縮症、筋肉減少症およびジストロフィーと関連する機能的障害を処置する有効な治療の要求がある。
【００９９】
トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)ファミリーのメンバーであるミオスタチンは、骨格筋質量の重要な負の調節因子である。二倍筋肉(double-muscle)ウシおよび骨格筋肥大のヒト身体で、ミオスタチン遺伝子の種々の変異が検出された(McPherron et al(1997)Nature 387:83-90: Schuelke et al(2004)N. Engl. J. Med. 350:2682-2688)。ミオスタチンの骨格筋成長および障害に対する重要な役割は、種々のインビボおよびインビトロ試験で確認された。例えば、マウスにおけるミオスタチンの筋肉特異的過発現は、筋肉質量低下をもたらし(Reisz-Porszasz et al(2003)AJP-Endo. 285:876-888)、一方ミオスタチンヌルマウスは、骨格筋質量が増加し、体脂肪が減少している(Lin et al(2002)Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706)。これと一致して、野生型およびジストロフィーのｍｄｘマウスにおいてミオスタチンの全身投与は、カヘキシーを誘発し(Zimmers et al(2002)Science 296:1486-1488)、一方、ミオスタチンの、例えば、ミオスタチン中和抗体ＪＡ１６による阻害は筋肉質量および強度を増加させる(Bogdanovich et al(2002)Nature 420: 418-421.2002: Wagner et al(2002)Ann. Neurol. 52: 832-836: Wolfman et al(2003)Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846)。加えて、ミオスタチンレベル上昇が、実験的および臨床的筋萎縮症の両方で、例えばヒト免疫不全、癌または肝臓硬変ならびに高齢者およびグルココルチコイド処置下の筋肉減少症の患者で観察されている(Ma et al(2003)Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371: Gonzales-Cadavid et al(1998)Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943: see also Reisz-Porszasz et al(2003)AJP-Endo. 285:876-888およびJespersen et al(2006)Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82)。これらの発見は、筋萎縮およびジストロフィーの処置としてのミオスタチン阻害剤の高い可能性を示す。
【０１００】
ミオスタチンの作用機序はなお試験中である。ミオスタチンがＳｍａｄ２／３を介してシグナル伝達することは比較的よく確立されている(Lee S. J.(2004)Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86)。さらに、成熟ミオスタチンは、脂肪細胞のアクチビンIIｂ型およびアクチビン受容体様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体を介して作用することが示されている(Rebbarpragada et al(2003)Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242)。しかしながら、骨格筋細胞におけるこれらの発見は記載されていない。ミオスタチンは、ＡＬＫシグナル伝達を介して分化を阻止し、萎縮を起すと考えられている。さらに、ＡＬＫシグナル伝達阻害は、ｓｋＭＣ分化を促進し、ｓｋＭＣ肥大を引き起こす。
【０１０１】
骨粗鬆症は、低骨質量および骨組織の微小構造変質により特徴付けられる全身性骨格障害であり、その後の骨脆弱性および骨折に対する感受性の増加を伴う。骨粗鬆症性症候群は多面的であり、原発性障害、例えば閉経後または加齢性骨粗鬆症、および疾患状態または投薬に付随する二次性状態を含む。骨マトリックスの機械的特性および蘇生は、骨質量および構造と共に、骨が骨折に耐える能力の重要な決定因子である。
【０１０２】
故に、さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の薬剤を含む。
【０１０３】
故に、さらなる局面において、本発明は、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連する、または骨における骨形成およびカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態の予防または処置方法であって、特に薬学的に有効量の本発明の薬剤、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
【０１０４】
さらに別の局面において、本発明は、本発明の薬剤、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連する、または骨における骨形成およびカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態の予防または処置用医薬組成物を含む。
【０１０５】
さらに別の局面において、本発明は骨状態の処置または予防用医薬の製造における、本発明の薬剤の使用を含む。
【０１０６】
ＡＬＫ５のキナーゼ活性は、一般的基質、カゼインへの放射標識ホスフェート[３３Ｐ]取り込みの測定により評価する。ヒトＡＬＫ５のキナーゼドメイン(アミノ酸２００−５０３)を、Ｎ−末端ヒスチジンタグと縮合させる。ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、アミノ酸２０４の点変異(スレオニンからアスパラギン酸修飾、ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ)により構造的とし、キナーゼ構築物を、昆虫細胞中のバキュロウイルス発現構築物から発現されるように操作する。精製した組み換え発現ヒスチジンタグ付加ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄタンパク質を５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８.０、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＤＴＴ中５.４mg／mlで溶解する。ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄを、使用する日にアッセイ緩衝液(アッセイ緩衝液：２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４、１０mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＭｎＣｌ２)に２.５μg／mlで溶解する。
【０１０７】
試験化合物および参考化合物を、ＤＴＴを含まず、５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に油お買いする。試験および参考化合物の貯蔵溶液を、ＤＴＴ(１.２５mM)を含み、４.５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に溶解する。試験または参考化合物１０μlを、９６ウェルＵ底プレートの適当なウェルに添加する。全酵素活性を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参考化合物非存在下のＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。非特異的結合(ＮＳＢ)を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参考化合物存在下のＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。ウェルあたり１０μlの脱リン酸化カゼイン貯蔵溶液(脱リン酸化カゼインをｄｄＨ２Ｏに２０mg／mlで溶解)を添加する(２００μg／ウェル最終アッセイ濃度)。ウェルあたり２０μlのＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ(２.５μg／ml溶液)を添加する(５０ng／ウェル最終アッセイ濃度)。プレートを室温で１０分間インキュベートする。
【０１０８】
１０μlのＡＴＰミックスをウェルに添加して、反応を開始させる(０.６６nM  [３３Ｐ]ＡＴＰ／１μM非標識ＡＴＰ／ウェル最終アッセイ濃度)。ＡＴＰミックスを次の通り製造する、非標識ＡＴＰ(３mM)をｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７.４に調節する。[３３Ｐ]ＡＴＰの貯蔵濃度は１０μCi／μlである。適当量の[３３Ｐ]ＡＴＰを、ウェルあたりの最終アッセイ濃度が０.１μCiとなるように非標識ＡＴＰ溶液に添加する。ＡＴＰミックス添加後、プレートを室温で５０分間インキュベートする。キナーゼ反応を、５０μL停止緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４、１０mM  ＥＤＴＡ)の添加により停止させる。
【０１０９】
反応プレートからの７５μl／ウェルを、Multiscreen-IPプレート(MultiScreen-IPプレートは、ウェルあたり５０μLの７０％(ｖ／ｖ)エタノールを添加し、５分間、室温でインキュベートすることにより調製する。エタノールを、MultiScreen HTS Vaccum Manifold unit(Millipore, Cat no:MSVMHT500)を介した吸引により除去する。プレートを２回２００μl／ウェル  ｄｄＨ２Ｏの添加により洗浄する)。MultiScreen-IPプレートを室温で３０分間インキュベートして、カゼインをプレートに結合させる。MultiScreen-IPプレートを３回２００μl／ウェル  １００mMリン酸溶液の添加により洗浄し、ガスケットをMultiScreen-IPプレートの背部から注意深く除去し、プレートをオーブンで３０分間乾燥させる。MultiScreen-IPプレートをバックシールし、５０μLのMicroscintTM20を添加し、次いでプレートをトップシールし、３３Ｐシンチレーションプロトコールを使用し、TopCountＴＭプレートリーダーで放射標識カゼインを検出し、定量する。
【０１１０】
本発明の化合物は、このアッセイで、１〜１０,０００nM、好ましくは２〜２０００nMの範囲のＩＣ５０でＡＬＫ−５を阻害する。
上記の試験系で、実験的に実施例において示されるＩＣ５０データを見ることができる。
【０１１１】
本発明の薬剤はまた、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば前記のものの処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤として、またはかかる薬物の必要投与量または潜在的副作用を減らす手段として、有用である。本発明の薬剤を、１種以上の他の医薬物質と、固定された医薬組成物で混合してよく、または他の医薬物質の投与前、同時または後に別々に投与してよい。
【０１１２】
かかる抗炎症剤は、ステロイド、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９[Novartis](特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標) -AstraZeneca)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Oglemilast、Glenmark)、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８(Merck)、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０��７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載されたもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載されたもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載されたものを含む。
【０１１３】
かかる気管支拡張剤は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロール、GSK159797およびその薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００／７５１１４の(遊離または塩または溶媒和物形態の)式Ｉの化合物、好ましくはその実施例化合物、特に式
【化１９】
0005643110.tif 000020
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の(遊離または塩または溶媒和物形態の)式Ｉの化合物またはＷＯ０４／０８７１４２の式Ｉの化合物を含む。さらに適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えばに記載のものおよびまたＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３の化合物を含む。
【０１１４】
かかる気管支拡張剤はまた、他の抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF 4226(Chiesi)およびSVT-40776だけでなく、またＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものを含む。
【０１１５】
好適なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載のものを含む。
【０１１６】
好適な抗ヒスタミン性／抗アレルギー性医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０１１７】
本発明のさらなる態様によって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような、例えば骨吸収阻害剤を使用した治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはその類似体または誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組み合わせ剤、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial A)、ビタミンＤまたはその類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ８９３を使用した治療の補助剤またはアジュバントとして使用し得る。
【０１１８】
本発明の薬剤は、さらに、ヒトインシュリン様増殖因子１またはＩＧＦ１であるが、製剤化されたまたは安定化された、例えばInsmed Incにより開発された、またはＵＳ２００６／０１６６３２８に記載されたIPLEXＴＭと組み合わせて用いてよい。
【０１１９】
前記によって、本発明はまた閉塞性または炎症性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、本発明の薬剤、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造における、本発明の薬剤、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用も提供する。
【０１２０】
本発明の薬剤は任意の適切な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において経鼻的に；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患において、吸入により投与してよい。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置用に吸入可能製剤として送達し得る。
【０１２１】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形の本発明の薬剤を所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。かかる組成物は、ガレヌス分野(galenic art)で既知の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。
【０１２２】
製剤は、例えば静脈内(ｉ.ｖ.)、腹腔内(ｉ.ｐ.)、筋肉内(ｉ.ｍ.)または他の注射用の、または輸液用の、局所または経皮投与用の非経腸組成物、または経腸投与用の、例えば経口、経鼻または直腸投与用の組成物、例えばカプセル剤、ロゼンジ剤(slozenges)、液体経口製剤(例えば飲溶液、分散剤、シロップ剤またはペースト剤)、錠剤、糖衣錠剤、散剤、吸入製品、坐薬などであり得る。
【０１２３】
故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１２４】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態を含む種々の因子による；処置すべき状態の重症度；投与軽度；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる特定の化合物を含む種々の因子による。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、本障害または疾患を予防し、処置し、または進行を阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の考慮を含む。
【０１２５】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは、例えば、断りがない限り同量であってよい１〜３回の一投与量に分けた、好ましくは約０.５mg〜約１０ｇ、より好ましくは約０.７mg〜約７ｇ／人／日である。通常、小児には成人量の半量を与える。
【０１２６】
望むならば他の薬理学的活性物質を含んでよい本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造し、約１〜９９重量％、特に約１〜約６０重量％の活性成分(複数も可)を含む。
【０１２７】
経腸または非経腸投与用医薬組成物は、例えば投与単位形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、ならびにアンプル、バイアル、予充填シリンジのものである。
【０１２８】
例えば、経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物または下流を、望むならばまたは必要であれば適当な賦形剤の添加後、錠剤または糖衣錠核に加工することにより得ることができる。
【０１２９】
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム類、例えばリン酸三カルシウムまたは二リン酸カルシウム、およびまた結合剤、例えばデンプンペースト、例えばメイズ、コーン、コメまたはジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン類、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動促進剤および滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のセラック溶液を使用した、または、胃液に耐性のコーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用した、胃液に抵抗性であり得る適当なコーティングを施し得る。色素または着色剤を、例えば異なる量の活性成分の同定または指示のために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。
【０１３０】
経口投与用のさらなる医薬組成物は、ゼラチンまたはヒプロメロース製の乾燥充填カプセルおよびまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン類、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と混合された、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され、それに安定化剤も添加し得る。
【０１３１】
直腸投与に適当な医薬組成物は例えば坐薬であり、それは活性成分と坐薬基剤の組み合わせから成る。適当な坐薬塩基の例は、天然または合成トリグリセリド類、パラフィン炭化水素類、ポリエチレングリコール類および高級アルカノール類である。活性成分と基剤の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセル剤の使用も可能である。適当な基剤は、例えば液体トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類およびパラフィン炭化水素類である。
【０１３２】
非経腸投与に特に適当な投与形態は、水溶性形態、例えば水溶性塩の活性成分の水性溶液である。本溶液を、無機または有機酸または塩基を用いて、ｐＨ約４−９または最も好ましくは約５.５−７.５の生理学的に許容されるｐＨ値に調節し得る。本溶液は、さらに、塩化ナトリウムのような無機塩、または糖類、糖アルコール類、またはアミノ酸のような有機化合物、最も好ましくはマンニトールまたはグリセロールで等張性とし得る。適当な組成物はまた、活性成分の懸濁液、例えば適当な親油性溶媒または媒体、例えば脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド類が使用されている対応する油性の注射懸濁液、または粘性を高める物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望によりまた安定化剤を含む水性注射懸濁液でもある。
【０１３３】
吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入器は、定量、例えば１０〜１００μl、例えば２５〜５０μlの組成物を送達するのに適合したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。好適なかかるエアロゾルバイアルおよびその中にエアロゾル組成物を加圧下に入れる方法は、吸入治療剤の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物を、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載の通り、被覆缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が霧化可能水性、有機または水性／有機分散物であるとき、吸入器は既知ネブライザー、例えば、１〜５０ml、一般には１〜１０mlの分散物を含み得る、例えば慣用の空気式(pneumatic)ネブライザー、例えばエアージェット(airjet)ネブライザー、または超音波ネブライザー；または、慣用のネブライザーよりもはるかに少量の霧化体積、例えば１０〜１００μlを可能にする、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子制御デバイス、例えばＡＥＲｘ(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が微粉化粒子形態であるとき、吸入器は、例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するのに適合させた乾燥粉末吸入器または、駆動あたり(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む、例えば３−２５mgの乾燥粉末の送達に適合させた多投与量乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)装置であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能劣化に対する保護を助ける化合、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適なかかる乾燥粉末吸入器は、ＵＳ３９９１７６１(AEROLIZERTMデバイスを含む)、ＷＯ０５／１１３０４２、ＷＯ９７／２０５８９(CERTIHALERＴＭデバイスを含む)、ＷＯ９７／３０７４３(TWISTHALERＴＭデバイスを含む)およびＷＯ０５／３７３５３(GYROHALERＴＭデバイスを含む)に記載されたデバイスを含む。
【０１３４】
本発明はまた、(Ａ)吸入可能形態の、遊離形、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能形態のかかる化合物を吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む、吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形態のかかる化合物を吸入器と共に含む、医薬品；および(Ｄ)吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入器も含む。
【０１３５】
本発明の実施に際して用いられる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって変わる。一般に、吸入で投与するための好適な１日投与量は０.０００１〜３０mg／kg、典型的に患者あたり０.０１〜１０mgの程度であり、経口投与に好適な１日投与量は、０.０１〜１００mg／kgの程度である。
【０１３６】
本発明は、好ましくは
Ｔ１が分子の残りに環炭素原子を介して結合している４−１０員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｔ２が分子の残りに環炭素原子を介して結合している４−１０員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１または−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ１が置換されていないか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ８−アルカノイルアミノにより独立して１個所、２個所または３個所置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ２がＣ６−Ｃ１２−アリールまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ３−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３により独立して１個所、２個所または３個所置換されており；
Ｒ３が、置換されていないか、または独立して１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシルまたは−Ｒ１により置換されている、炭素原子を介して、または、二重結合に結合しない環窒素を含むならば、環窒素または環炭素原子を介して結合している４−１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１またはＲ３であり；
Ｔ３がＨ、Ｒ１、ＯＨまたはＮＨ２、特にＨであり；そして
ＸがＮまたはＣＨのいずれかである；
ただし、ＸがＣＨであるならば、Ｔ２が、環炭素原子を介して分子の残りに結合している４または６−１０員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ１または−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ４Ｒ５により独立して１個所、２個所または３個所置換されている、
遊離または塩または溶媒和物形態の式Ｉの化合物に関する。
【０１３７】
より好ましくは、本発明は、
Ｔ１が環炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｔ２が炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはＣ１−Ｃ８−アルキル、シクロ(cylco)ヘキセニル、フェニル(該フェニル基自体、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、モルホリノ、チオモルホリン、Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、ハロ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジン−カルボニル(ピペラジン−Ｃ(＝Ｏ)−)およびＮ−Ｃ１−Ｃ８−ピペラジン−カルボニル；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル−アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル−アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルイル(alkanoylyl)−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル−アミノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルバモイル、Ｎ−(ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−カルバモイル、Ｎ−(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−カルバモイル、Ｎ−(Ｎ'−Ｃ１−Ｃ８−ピペラジニル)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルバモイル、ピペリジニル、ヒドロキシル−ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジ(dio)−オキソ−チオモルホリニル(moprpholinyl)から成る群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている)またはピリジニルで置換されているか、
またはインドリル、イソインドリルまたは好ましくはキノリニルまたはイソキノリニルであり、
Ｔ３が水素であり、そして
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩、および／またはその溶媒和物に関する。
【０１３８】
特に、本発明は、
Ｔ１がピリジン−２−イルまたは６−メチル−ピリジン−２−イルであり、
Ｔ２がピリジン−３−イル、
４−メチル−ピリジン−３−イル、
５−(シクロヘキシ−１−エニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−メチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(Ｎ−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル５−(４−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(３−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(２−クロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ(＝Ｏ))−フェニル]−ピリジン−３−イル、
５−メトキシ−ピリジン−３−イル、
５−エトキシ−ピリジン−３−イル、
５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル、
５−ブロモ−ピリジン−３−イル、
５−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−３−イル、
５−[(３−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(３−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(３−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(４−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−[(３−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−３−イル、
５−(Ｎ−エチル−カルバモイル)−ピリジン−３−イル、
５−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[２−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−{Ｎ−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−３−イル、
５−(ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−モルホリノ−ピリジン−３−イル、
５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、
[３,４']ビピリジン−５−イル、
[３,３']ビピリジン−５−イル、
またはキノリン−３−イル、
イソキノリン−４−イルであり、
Ｔ３が水素であり、そして
ＸがＣＨまたはＮである、
遊離または塩または溶媒和物形態の式Ｉの化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩、および／またはその溶媒和物に関する。
【０１３９】
さらに好ましい本発明の態様は、引用により本明細書に包含させる、特許請求の範囲に示す。
特に好ましい本発明の化合物は、実施例に記載する式Ｉの化合物、ならびにその溶媒和物および／または塩を含む。
【０１４０】
好ましい式Ｉの化合物、その塩および／またはその溶媒和物が記載されているとき、またその使用、使用するための化合物または本化合物の使用を含む処置方法またはかかる一つのまたはより好ましい式Ｉの化合物、その塩および／またはその溶媒和物を用いるここに記載の他の使用および方法を含む。
【０１４１】
本発明を、本発明の範囲を限定しない下記実施例により説明する。
【実施例】
【０１４２】
特に好ましい本発明の化合物は、式Ｉ
【化２０】
0005643110.tif 000021
〔式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＸは下記表Ｉに示す。〕
の化合物を含む。その製造例は後記である。
【０１４３】
【表１】
0005643110.tif 000022
【表２】
0005643110.tif 000023
【０１４４】
【表３】
0005643110.tif 000024
【表４】
0005643110.tif 000025
【０１４５】
【表５】
0005643110.tif 000026
【表６】
0005643110.tif 000027
【０１４６】
【表７】
0005643110.tif 000028
【表８】
0005643110.tif 000029
【０１４７】
【表９】
0005643110.tif 000030
【表１０】
0005643110.tif 000031
【０１４８】
【表１１】
0005643110.tif 000032
【表１２】
0005643110.tif 000033
【０１４９】
【表１３】
0005643110.tif 000034
【表１４】
0005643110.tif 000035
【０１５０】
【表１５】
0005643110.tif 000036
【表１６】
0005643110.tif 000037
【０１５１】
【表１７】
0005643110.tif 000038
【表１８】
0005643110.tif 000039
【０１５２】
一般的条件：
マススペクトは、オープンアクセスAHPLC/Mass Spectrometer系で、大気圧化学イオン化を使用して行う。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を言う。
プロトン核磁気共鳴(１Ｈ−ＮＭＲ)スペクトルは、Varian AS400で４００MHzで得る。化学シフトは、トリメチルシランからのダウンフィールド百万分率(ppm)であるデルタ(δ)単位で示す。
特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。
【０１５３】
略語：
ＡｃＯＨは酢酸であり、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり、ＣＨＣｌ３はクロロホルムであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＥＤＣは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ｈは時間であり、ＨＣｌは水素クロライドであり、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンであり、ＨＯＢｔはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、ＬＡＨはリチウムアルミニウムハイドライドであり、ＬＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ｍｉｎは分であり、ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３はナトリウム(トリアセトキシ)シアノボロハイドライドであり、ＮａＣｌはナトリウムクロライドであり、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムであり、ＮａＨＳＯ３は亜硫酸水素ナトリウムであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドであり、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２は[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)であり、Ｐｄ２(ｄｂａ)３はトリス)ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)であり、ＰＯＣｌ３はホスホリルクロライドであり、ｒ.ｔ.は室温であり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Xantphosは９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスファニル)キサンテンである。
【０１５４】
経路Ａ
実施例１
４−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体１)(１当量、１.１７mmol、２８５mg)およびピリジン−３−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(２当量、２.３５mmol、２９４mg)をＭｅＣＮ(８ml)に溶解する。次いで水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ、４当量、４.７mmol、２.３ml)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、０.１１７mmol、８４mg)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１５０℃で２０分間加熱する。あるいはＰｄ(ＰＰｈ３)４およびＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１)をＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２およびＭｅＣＮの代わりに使用できる。溶媒を真空で除去し、次いで水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ)を添加し、溶液をＤＣＭで抽出する。有機(oganic)層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 274: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.52 (s, 1 H), 9.46 (dd, 1 H), 8.76 (m, 2 H), 8.66 (td, 1 H), 8.57 (td, 1 H), 7.97 (dt, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (ddd, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.01 (d, 1 H)。
【０１５５】
実施例２
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
を、４−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１)の方法に準じて、４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体１)を、４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)に置き換えて製造する。
【０１５６】
これらの実施例、すなわち、
４−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例３)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−フェニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例４)、
４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例５)、
４−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例６)、
４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例７)、
４−[５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例８)、
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１０)、
Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例２７)、
３−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−キノリン(実施例２８)、
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−イソキノリン(実施例２９)、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ブチルアミド(実施例３０)、
３−ジメチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例３１)、
４−アセチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ブチルアミド(実施例５２)、
３−アセチルアミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例５３)、
３−ヒドロキシ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例５４)、
４−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例５５)、
{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−メタノール(実施例７９)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−オール(実施例８０)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例８３)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例９４)、
４−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例９６)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチノニトリル(実施例９８)、
１−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル}−エタノン(実施例１０３)
１'−メチル−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(実施例１１６)、
ジメチル−{５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例１２４)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン(実施例１２６)、
を、２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例２)の方法に準じて、ピリジン−３−ボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific Inc., Logan, USA)、
３−フェニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３８)、
３−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３７)、
３−(３−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３９)、
３−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体４０)、
３−(２−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体４１)、
１−メチル−４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体４２)、
Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４３)、
キノリン−３−ボロン酸(中間体３５)、
イソキノリン−４−ボロン酸(中間体３６)、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ブチルアミド(中間体４４)、
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４５)、
４−アセチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ブチルアミド(中間体４７)、
３−アセチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４８)、
３−ヒドロキシ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４９)、
４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５０)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノール(中間体１０５)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−オール(中間体１０６)、
３−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１０９)、
３−メチルスルファニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１２０)、
３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１２２)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチノニトリル(中間体１２３)、
１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル]−エタノン(中間体１２７)、
１'−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体１３４)、
ジメチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１３８)、または
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン(中間体１３９)の各々に置き換えて製造する。
【０１５７】
実施例４６
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
を、２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例２)の方法に準じて、４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体１)を、４−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(中間体６)に置き換えて製造する。
【０１５８】
次の実施例、すなわち、
４−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４７)、
４−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−イソキノリン(実施例５６)、
４−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５７)、
４−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５８)、
４−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例６０)、
３−ジメチルアミノ−Ｎ−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例６２)、
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例６３)、
４−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例６４)、
ジメチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例６５)、
ジメチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例６６)、
メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例７３)、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール(実施例８２)、
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例８８)、
４−(５−シクロペント−１−エニル−ピリジン−３−イル)−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例８９)、
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例９０)、
ジメチル−{５'−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例９１)、
メチル−{５'−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例９２)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール(実施例９３)
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１０５)、
５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−オール(実施例１０７)、
ジメチル−[(Ｒ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン(実施例１０８)、
{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−メタノール(実施例１０９)、
ジメチル−[(Ｓ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン(実施例１１０)、
１−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル}−エタノン(実施例１２１)、
４−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１２３)、
ジメチル−{５'−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例１２５)、
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１２９)、
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１３７)、
[メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１４１)、
[メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１５２)、
４−{５−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１５５)、
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１５８)、
ジメチル−[１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−アミン(実施例１６０)、
４−{５−[４−(１−メチル−１−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１６１)、
２−[１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール(実施例１６２)、
２−{メチル−[１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−アミノ}−エタノール(実施例１６３)、
ジメチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロプ−２−イニル)−アミン(実施例１６６)、
を、６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４６)の方法に準じて、ピリジン−３−ボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific Inc., Logan, USA)、
イソキノリン−４−ボロン酸(中間体３６)、
１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン(中間体５１)、
３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５２)、
３−(３−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３９)、
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４５)、
１−メチル−４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体４２)、
３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５３)、
ジメチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体５４)、
ジメチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体５５)、
メチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体１０１)、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノール(中間体１０８)、
４−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体１１４)、
３−シクロペント−１−エニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１１５)、
４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体１１６)、
ジメチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１１７)、
メチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１１８)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノール(中間体１１９)、
３−メチルスルファニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１２０)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−オール(中間体１０６)、
ジメチル−((Ｒ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン(中間体１２８)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノール(中間体１０５)、
ジメチル−((Ｓ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン(中間体１２９)、
１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル]−エタノン(中間体１２７)、
３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１３７)、
ジメチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１３８)、
１−メチル−４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペラジン(中間体１４４)、
１−イソプロピル−４−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体１４７)、
(メチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４８)、
(メチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１５０)、
３−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１５１)、
４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−モルホリン(中間体１５４)、
ジメチル−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−アミン(中間体１５６)、
４−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(中間体１５８)、
２−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−エタノール(中間体１５９)、
２−[メチル−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−アミノ]−エタノール(中間体１６０)、または
ジメチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−アミン(中間体１６５)の各々に置き換えて製造する。
【０１５９】
経路Ｂ
実施例１６
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−ヨード−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体３)(１当量、１.５０mmol、５３０mg)および３−ブロモピリジン−５−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(１.１当量、１.６５mmol、３３９mg)のＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１、６ml)溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ、３当量、４.５０mmol、２.２ml)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、０.０７５mmol、８９mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で２０分間加熱する。ｒ.ｔ.に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿をＥｔＯＨで洗浄する。残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 366/368: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.58 (s, 1 H), 9.40 (m, 1 H), 8.89 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 7.87-7.77 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 2.56 (m, 3 H)。
【０１６０】
実施例４４
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
を、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)の方法に準じて、４−ヨード−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体３)を、４−ヨード−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体４)に置き換えて製造する。
【０１６１】
経路Ｃ
実施例９
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)(１当量、０.２７３mmol、１００mg)および４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(１.１当量、０.３００mmol、１０１mg)のＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１、２ml)溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ、３当量、０.８２mmol、０.４１ml)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、０.０１４mmol、１６mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１４０℃で２０分間加熱する。混合物を水で希釈し、水性ＮａＯＨ(１Ｍ)で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒蒸発後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 490: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.09 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.55-2.35 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)。
【０１６２】
次の実施例、すなわち、
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１４)、
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１５)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１７)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１８)、
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン(実施例１９)、
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例２０)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,４']ビピリジニル(実施例２１)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル(実施例２２)、
３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェノール(実施例２３)、
４−[５−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例２４)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例３２)、
４−[５−(２−クロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例３３)、
４−{５−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例３４)、
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例３５)、
メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例３６)、
ジメチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例３７)、
ジメチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例３８)、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例４０)、
３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン(実施例５９)、
４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン(実施例６１)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例６７)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例６９)、
４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール(実施例７０)、
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノール(実施例７１)、
４−(５−シクロヘキシ−１−エニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例７２)、
４−(５−シクロペント−１−エニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例７４)、
ジメチル−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例７５)、
メチル−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル}−アミン(実施例７６)、
{５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−[３,３']ビピリジニル−５−イル}−メタノール(実施例７８)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(４−ピペラジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例８７)、
ジメチル−[(Ｒ)−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン(実施例９７)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピペラジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例９９)、
ジメチル−[(Ｓ)−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−ピロリジン−３−イル]−アミン(実施例１００)、
４−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１１７)、
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン(実施例９)の方法に準じて、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち
４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
１−イソプロピル−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペラジン(Boron Molecular, Research Triangle Park, USA)、
１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピロリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Research Triangle Park, USA)、
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)、
４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
３−ピリジンボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
３−ヒドロキシフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
２−フルオロフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ｏ−トリルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
２−クロロフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体８)、
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体１３)、
メチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体９)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１０)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１４)、
４−(ピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(３−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(４−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１１)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１５)、
４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノール(中間体５７)、
シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
シクロペンテン−１−イルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０２)、
メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０３)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノール(中間体１０５)、
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体１１３)、
４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６２)、
２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体１２４)、または
４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６３)、
１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１６３】
実施例４２
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノン
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン(実施例９)の方法に準じて、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)を、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例４４)に置き換えて製造する。
【０１６４】
次の実施例、すなわち、
４−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例４３)、
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例４５)、
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノン(実施例４２)の方法に準じて、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−４−ボロン酸(中間体１２)、または
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)の各々に置き換えて製造する。
【０１６５】
経路Ｄ
実施例１１
Ｎ−エチル−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチン酸(中間体５)(１当量、０.１４３mmol、５０ｍｇ)のＭｅＣＮ(３ml)溶液に、エチルアミン(１当量、０.１４３mmol、６.６mg)、ＥＤＣヒドロクロライド(１.５当量、０.２１５mmol、４２mg)、ＨＯＢｔ(１.２当量、０.１７２mmol、２３mg)、およびＴＥＡ(５当量、０.７２０mmol、０.１ml)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して１４０℃で２０分間加熱する。得られた沈殿を濾取し、ＭｅＣＮで洗浄する。固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 359: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (d, 1 H), 9.15 (t, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)。
【０１６６】
次の実施例、すなわち、
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド(実施例１２)、
Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド(実施例１３)、
Ｎ−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド(実施例２５)、
Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド(実施例２６)、
を、Ｎ−エチル−５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチンアミド(実施例１１)の方法に準じて、エチルアミンを、対応するアミン、すなわち
２−ジメチルアミノエチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
１−(３−アミノプロピル)−４−メチルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
１−アミノプロパノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１６７】
経路Ｅ
実施例３９
メチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン
４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体５８)(１当量、０.２４３mmol、１００mg)およびメチルアミンヒドロクロライド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、０.２４３mmol、１６.７mg)のＤＣＭ(１ml)懸濁液に、ＡｃＯＨ(１.１当量、０.２６７mmol、１５.３μl)を添加する。溶液を５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.０５当量、０.２５５mmol、５７mg)を添加する。得られた混合物をｒ.ｔ.で１.５時間撹拌後、溶媒を真空で除去する。残留物を水性ＮａＨＣＯ３溶液に取り込み、ＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 407: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.52 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.49-7.46 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H)。
【０１６８】
実施例６８
メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン
を、メチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例３９)の方法に準じて、４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体５８)を、３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体６０)に置き換えて製造する。
【０１６９】
実施例１３３
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
を、メチル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミン(実施例３９)の方法に準じて、４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体５８)を、４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体１８５)に置き換えて、そしてメチルアミンヒドロクロライドをアミノ−酢酸メチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
【０１７０】
次の実施例、すなわち、
４−{５−[４−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１３４)、
１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アゼチジン−３−オール(実施例１３８)、
を、(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３３)の方法に準じて、アミノ−酢酸メチルエステルを、対応するアミン、すなわち、
３,３−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
アゼチジン−３−オール(Davos Chemical Corporation, Upper Saddle River, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１７１】
経路Ｆ
実施例４１
４−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)(１当量、０.８１mmol、３００mg)のＴＨＦ(５ml)溶液に、１−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１.２５当量、１.０１mmol、０.１１４ml)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０４当量、０.０３２mmol、２９.７mg)、および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.０８当量、０.０６５mmol、２５.５mg)を添加する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.２当量、１.８mmol、１.８ml)添加後、混合物を５時間還流し、冷却し、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５ml)の添加によりクエンチする。混合物を水性ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ６に調節し、酢酸エチルで洗浄する。水性層をｐＨ１２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 422: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1 H), 9.06-9.03 (m, 2 H), 8.74 (d, 1 H), 8.67 (t, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H)。
【０１７２】
次の実施例、すなわち、
５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル(実施例４８)、
５'−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４−オール(実施例４９)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例５１)、
を、４−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例４１)の方法に準じて、１−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
ピペリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ピペリジン−４−オール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１７３】
経路Ｇ
実施例５０
３−アミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド
(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体５９)(１当量、１.５４mmol、７７４mg)のＤＣＭ(１００ml)溶液を、氷浴を使用して５℃に冷却する。次いでＴＦＡ(２０当量、３２.７mmol、２.５２ml)を５分以内に添加し、冷却浴を除き、混合物を１時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液添加後、層を分離し、水性層を濃縮する。残留物をＭｅＣＮに取り込み、濾過し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３)により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 374: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.59 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (m, 2 H), 8.38 (m, 1 H), 7.88-7.76 (m, 2 H), 7.38-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H)。
【０１７４】
次の実施例、すなわち、
１−メチル−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例７７)、
１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例８１)、
４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン(実施例８４)、
１−メチル−１−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例８５)、
３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミン(実施例８６)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルアミン(実施例９５)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(実施例１０１)、
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピロリジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(Ｅｘａｍｐｌｅ１０２)、
５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イルアミン(実施例１０６)、
５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(実施例１１１)、
１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１１２)、
１−メチル−１−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１１３)、
１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１１４)、
６−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例１１５)、
７−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例１１８)、
６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(３−ピロリジン−２−イル−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１２０)、
(Ｓ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１２７)、
(Ｒ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１２８)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例１３０)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３１)、(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１４６)、
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例１４８)、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１４９)、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例１５０)、
１−メチル−１−(３−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１６４)、
１−メチル−１−(２−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例１６５)、
を、３−アミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例５０)ｂｙ(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体５９)を、対応するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、すなわち、
[１−メチル−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６６)、
[１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６９)、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７５)、
[１−メチル−１−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６８)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７６)、
{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７２)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７３)、
２−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６９)、
{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７７)、
５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７８)、
[１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７９)、
[１−メチル−１−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８０)、
[１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８１)、
６−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７０)、
７−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７１)、
２−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８２)、
[(Ｓ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８３)、
[(Ｒ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８４)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９１)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９２)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９３)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９４)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９５)、
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９６)、
[１−メチル−１−(３−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８９)、または
[１−メチル−１−(２−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１９０)の各々に置き換えて製造する。
【０１７５】
経路Ｈ
実施例１０４
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチノニトリル(実施例９８)(１当量、０.８mmol、２５０mg)、ナトリウムアジド(４.５当量、３.６mmol、２３４mg)、塩化アンモニウム(４.５当量、３.６mmol、１９３mg)、およびＤＭＦ(２.５ml)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、４０分間、１２０℃で加熱する。溶媒を真空で除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３)で精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 356: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.46 (d, 1 H), 9.36 (d, 1 H), 9.28 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 2.70 (s, 3 H)。
【０１７６】
経路Ｉ
実施例１１９
４−(５−エチニル−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２１６)(１当量、０.１８１mmol、７０mg)のＴＨＦ(２ml)溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、２当量、０.３６mmol、０.３６ml)を添加する。得られた混合物を１０分間、ｒ.ｔ.で撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。水を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 312: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.90 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.70-8.64 (m, 2 H), 7.84 (t, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.22 (s, 1 H), 2.74 (s, 3 H)。
【０１７７】
経路Ｊ
実施例１２２
４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)(１当量、０.６６９mmol、２４５mg)のＤＭＥ(３.５ml)懸濁液に、ＴＥＡ(２当量、１.３４mmol、１３５mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.５当量、０.３３５mmol、６３.７mg)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１当量、０.０６７mmol、７７mg)、および１−エチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン(Tyger Scientific, Ewing, USA)(１当量、０.６６９mmol、９２mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して２０分間、１２０℃で加熱する。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、減圧下濃縮する。２Ｍ  水性ＨＣｌを添加し、混合物をＤＣＭで洗浄する。水性層を２Ｍ  水性ＮａＯＨを使用してｐＨ１０に調節し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗混合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 424: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 12.23 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (m, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.70-2.50 (m, 8 H), 2.33 (s, 3 H)。
【０１７８】
経路Ｋ
実施例１３２
２−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３１)(１当量、０.２１６mmol、１００mg)のＴＨＦ(２.５ml)溶液に、０℃で、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.８当量、０.１７３mmol、０.１７３ml)を添加する。得られた懸濁液をｒ.ｔ.に温め、次いで１時間、この温度で撹拌する。０℃に冷却後、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、減圧下濃縮する。４Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮを使用して再結晶して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 436: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.98 (d, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.50 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 2 H), 3.69 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 2.62 (s, 3 H)。
【０１７９】
次の実施例、すなわち、
２−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例１３５)、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−プロパン−１−オール(実施例１３９)、
２−[メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例１４２)、
２−[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例１４４)、
２−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例１４７)、
２−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例１５１)、
２−[メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例１５３)、
を、２−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例１３２)の方法に準じて、(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３１)を、対応するエステル、すなわち、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３３)、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(中間体２２２)、
[メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１４１)、
[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１７４)、
(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１４６)、
(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１４９)、または
[メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１５２)の各々に置き換えて製造する。
【０１８０】
経路Ｌ
実施例１３６
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３３)(１当量、０.２１６mmol、１００mg)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液に、水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ、２５当量、５.３９mmol、５.３９ml)を添加する。得られた混合物を１時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。水を添加し、次いで混合物をＡｃＯＨを使用してｐＨ４に調節し、次いでＤＣＭ／イソプロパノール(３：１)で洗浄する。水性層を真空で濃縮し、残った残留物をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３)および続く逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 450: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (m, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3 H), 7.69-7.62 (m, 3 H), 7.40 (d, 1 H), 6.73 (d, 1H), 4.32 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.69 (s, 3H)。
【０１８１】
次の実施例、すなわち、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸(実施例１４０)、
[メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(実施例１４３)、
メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(実施例１４５)、
[メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸酸(実施例１５４)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸(実施例１５６)、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸(実施例１５７)、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−プロピオン酸(実施例１５９)、
を、(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例１３６)の方法に準じて、(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３３)を、対応するエステル、すなわち、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(中間体２２２)、
[メチル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１４１)、
[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１７４)、
[メチル−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例１５２)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体１８６)、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体１８７)、または
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(中間体１８８)の各々に置き換えて製造する。
【０１８２】
中間体化合物の製造
中間体１
４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
工程Ａ：ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステル：
ピリジン−２−カルボニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１９０mmol、２０ｇ)をＭｅＯＨ(１５０ml)に溶解し、次いでＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中５.４Ｍ、１.１当量、２０９mmol、３８.７ml)を添加する。得られた混合物を１６時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。溶媒を真空で除去し、次いで水を添加し、得られた水性混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 138。
【０１８３】
工程Ｂ：ピリジン−２−カルボキサミジン
ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステル(１当量、１７６mmol、２４ｇ)のＥｔＯＨ(１５０ml)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(１当量、１７６mmol、９.５ｇ)の水(４０ml)溶液を添加する。得られた混合物を５時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 122。
【０１８４】
工程Ｃ：２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール：
ピリジン−２−カルボキシアミジン(１当量、２４.８mmol、５.６９ｇ)をＥｔＯＨ(６０ml)に溶解する。ＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中３０％、１.５当量、３７mmol、６.９ml)添加後、混合物を３時間、ｒ.ｔ.で撹拌し、次いで濾過する。濾液を２−シアノ−４,４−ジエトキシ−酪酸エチルエステル(Journal of Heterocyclic Chemistry (2006), 43 (6), 1523-1531参照)(１当量、２４.８mmol、３.０１ｇ)に添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで水(５０ml)、ＥｔＯＨ(５０ml)および水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０ml)を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物を水性ＮａＯＨ溶液(８Ｍ)を使用してｐＨ８に調節し、得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄する。結晶を真空で蒸発させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 213。
【０１８５】
工程Ｄ：４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン：
２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(１当量、５.５６mmol、１.１８ｇ)をＰＯＣｌ３(１０ml)に添加し、得られた混合物を１１０℃で１８時間加熱する。混合物を真空で濃縮し、次いで水を添加する。水性溶液を４０℃で１５分間加熱し、ｒ.ｔ.に冷却し、水性ＮａＯＨ溶液(８Ｍ)でｐＨ９に調節する。得られた沈殿を濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 231。
【０１８６】
中間体２
４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
を、４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体１)の方法に準じて、ピリジン−２−カルボニトリル(工程Ａ)を、６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０１８７】
中間体３
４−ヨード−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)(１当量、４.０９mmol、１.００ｇ)をＴＨＦ(２０ml)に溶解する。次いでＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、５ml)を添加し、得られた混合物を２０分間、ｒ.ｔ.で撹拌する。溶媒を真空で除去し、残った塩を一夜乾燥させる。次いで、それをＭｅＣＮ(１２ml)に懸濁させ、ＮａＩ(１０当量、４０.９mmol、６.１３ｇ)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して１７０℃で４０分間加熱する。混合物を水性Ｋ２ＣＯ３溶液(１０％)で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を水性ＮａＨＳＯ３溶液(１５％)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 337。
【０１８８】
中間体４
４−ヨード−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
を、４−ヨード−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体３)の方法に準じて、４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)を、４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体１)に置き換えて製造する。
【０１８９】
中間体５
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ニコチン酸
４−クロロ(cloro)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)(１当量、１.９４mmol、５００mg)および３−エトキシカルボニルピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)(１.５当量、２.９１mmol、８２０mg)のＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１、６ml)溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ、３当量、５.８０mmol、２.９ml)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、０.０９７mmol、１１６mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で２０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残った残留物をＭｅＯＨ(３０ml)に懸濁させる。混合物を０℃に冷却し、次いで水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ、１.９当量、３.６０mmol、３.６ml)を添加する。１０分間、この温度で撹拌後、混合物をｒ.ｔ.に温め、さらに１時間撹拌する。０℃に冷却後、氷酢酸(５ml)および水(１００ml)を添加する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 332。
【０１９０】
中間体６
４−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
工程Ａ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン７−オキシド
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(Journal of Organic Chemistry (2006), 71 (10), 4021-4023参照)(１当量、１８.６ｇ、１２２mmol)のＣＨＣｌ３溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ(１当量、１２２mmol、２７.３ｇ)を、２０分間にわたり、温度を０−１０℃に維持しながら少しずつ添加する。得られた懸濁液を３０分間、０−５℃で撹拌し、ｒ.ｔ.まで温め、さらに１時間撹拌する。反応混合物を水(３００ml)で希釈し、次いでＫ２ＣＯ３(２２ｇ)を添加し、混合物を３０分間撹拌する。層を分離し、水性層をＤＣＭ／イソプロパノール(３：１)で抽出する。合わせた有機層を水性Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 169。
【０１９１】
工程Ｂ：(６−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−フェニル−メタノン
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン７−オキシド(１当量、８４.５mmol、１５ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液に、ＨＭＤＳ(１当量、８４.５mmol、１８.０ml)のＴＨＦ(５０ml)溶液およびベンゾイルブロマイド(２.５当量、２１１mmol、２６.１ml)のＴＨＦ(５０ml)溶液を、平行して、３０分間にわたり温度を２０−３０℃に維持しながら滴下する。得られた懸濁液をｒ.ｔ.で３０分間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。イソプロパノール／ヘプタンからの再結晶により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 336。
【０１９２】
工程Ｃ：６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
(６−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−フェニル−メタノン(１当量、６９.７mmol、２３.４ｇ)をＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、次いで水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ、１２０ml)を添加し、得られた混合物を１８時間、ｒ.ｔ.撹拌する。混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、溶媒を真空で除去する。ＭｅＯＨからの再結晶により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 231。
【０１９３】
工程Ｄ：４−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１当量、１１.０mmol、２.７６ｇ)のＭｅＣＮ(２０ml)溶液に、２−メチル−６−トリブチルスタンナニル−ピリジン(Chemistry, European Journal(2005), 11(23), 6818-6828参照)(１当量、１１.０mmol、４.１９ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１当量、０.１１０mmol、１３１mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１５分間、１６０℃で加熱する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ)で抽出する。水性層を水性ＮａＯＨ溶液(４Ｍ)で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をヘキサンに取り込み、ｒ.ｔ.で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 244。
【０１９４】
中間体７
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸
３−ホルミルフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(１当量、１９.４mmol、３.００ｇ)および１−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１９.４mmol、２.２ml)のＤＣＭ(２５ml)溶液に、ＡｃＯＨ(１.１当量、２１.３mmol、１.２２ml)を添加する。溶液を５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.０５当量、２０.４mmol、４.５５ｇ)を添加する。得られた混合物をｒ.ｔ.で１.５時間撹拌後、溶媒を真空で除去する。ＭｅＣＮを添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 235。
【０１９５】
中間体８〜１１
次の中間体、すなわち、
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体８)、
メチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体９)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１０)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１１)、
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)の方法に準じて、１−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
１−イソプロピルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
メチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１９６】
中間体１２
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−４−ボロン酸
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)の方法に準じて、３−ホルミルフェニルボロン酸を、４−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０１９７】
中間体１３〜１５および６１〜６３
次の中間体、すなわち、
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体１３)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１４)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１５)、
メチルアミノメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体６１)
４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６２)、
４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６３)、
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−４−ボロン酸(中間体１２)の方法に準じて、１−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
１−イソプロピルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
メチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
(Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１９８】
中間体６４および６５
次の中間体、すなわち、
(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体６４)、
(６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体６５)、
を、ジメチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１０)の方法に準じて、３−ホルミルフェニルボロン酸を、対応するアルデヒド、すなわち、
５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
６−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０１９９】
中間体６６
５−ブロモ−１'−メチル−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)の方法に準じて、３−ホルミルフェニルボロン酸を、ホルムアルデヒドに置き換えて、そして１−メチルピペラジンを、５−ブロモ−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体２１４)に置き換えて製造する。
【０２００】
中間体６７
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)の方法に準じて、３−ホルミルフェニルボロン酸を、３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体２４)に置き換えて、そして１−メチルピペラジンアミノ−酢酸メチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
【０２０１】
中間体６８
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル
を、[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体６７)の方法に準じて、３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体２４)を、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体９２)に置き換えて製造する。
【０２０２】
中間体６９〜７１
{[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体６９)、
{[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体７０)、
２−({１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−メチル−アミノ)−エタノール(中間体７１)
を、５−ブロモ−１'−メチル−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体６６)の方法に準じて、５−ブロモ−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体２１４)を、対応するアミン、すなわち、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体６７)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体６８)、または
２−{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミノ}−エタノール(中間体２３１)の各々に置き換えて製造する。
【０２０３】
中間体１６
３−ブロモ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン
３,５−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、８.４mmol、２ｇ)および４−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、８.４mmol、１.３０ｇ)のＭｅＣＮ(１２ml)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１６.７mmol、１.７９ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０４当量、０.３３４mmol、３９８mg)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して１４０℃で１０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ)に取り込み、ＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)での精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 264/266。
【０２０４】
中間体１７〜２４および７２〜９９
次の中間体、すなわち、
３−ブロモ−５−フェニル−ピリジン(中間体１７)、
３−ブロモ−５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体１８)、
３−ブロモ−５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン(中間体１９)、
３−ブロモ−５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体２０)、
１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−４−メチル−ピペラジン(中間体２１)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体２２)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体２３)、
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体２４)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミン(中間体７２)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−メタノール(中間体７３)、
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミン(中間体７４)、
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミン(中間体７５)、
４−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体７６)、
３−ブロモ−５−シクロペント−１−エニル−ピリジン(中間体７７)、
４−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体７８)、
(５'−ブロモ−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体７９)、
(５'−ブロモ−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−メチル−アミン(中間体８０)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−メタノール(中間体８１)、
５−ブロモ−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８２)、
{(Ｒ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−ジメチル−アミン(中間体８３)、
{(Ｓ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−ジメチル−アミン(中間体８４)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８５)、
{１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８６)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８７)、
２−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８８)、
３−ブロモ(bomo)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン(中間体８９)、
{(Ｓ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９０)、
{(Ｒ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９１)、
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体９２)、
１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−４−イソプロピル−ピペラジン(中間体９３)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸(中間体９４)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体９５)、
３−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(中間体９６)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−ジメチル−アミン(中間体９７)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９８)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９９)、
を、３−ブロモ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体１６)の方法に準じて、４−メトキシ−フェニルボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
３−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−フルオロ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
２−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−３−ボロン酸(中間体７)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１４)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１０)、
３−ホルミルフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
メチルアミノメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体６１)、
４−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(４−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(３−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−４−ボロン酸(中間体１５)、
シクロペンテン−１−イルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−４−イルメチル−フェニル−３−ボロン酸(中間体１１)、
ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０２)、
メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０３)、
３−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６２)、
４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体６３)、
{１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０７)、
{１−メチル−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１１)、
{１−メチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０４)、
２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２６)、
１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
{(Ｓ)−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４２)、
{(Ｒ)−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４３)、
４−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体１３)、
[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−酢酸(Frontier Scientific Ltd., Logan, USA)、
[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(J & W PharmLab LLC, Livittown, USA)、
[４−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチル−{１−メチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミン(中間体１５７)、
{１−メチル−１−[３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６３)、または
{１−メチル−１−[２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６４)の各々に置き換えて製造する。
【０２０５】
中間体２５
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド
プロピオン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１.５当量、８.４mmol、０.６３ml)のＤＭＦ(１５ml)溶液に、ＨＯＢｔ(１.２当量、６.７mmol、０.９１０ｇ)およびＥＤＣヒドロクロライド(１.５当量、８.４mmol、１.６５ｇ)を添加する。得られた混合物を１時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。次いで３−アミノ−５−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、５.６mmol、１.００ｇ)およびＮ−メチル−モルホリン(３当量、１６.８mmol、１.８５ml)を添加し、撹拌を１８時間、ｒ.ｔ.で続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 230。
【０２０６】
中間体２６
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ジメチルアミノ−プロピオンアミド
３−アミノ−５−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１１.２mmol、２.００ｇ)および３−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(１当量、１１.２mmol、１.７４ｇ)のＤＣＭ(５０ml)溶液に、トリブチルアミン(３.６当量、４０.４mmol、９.８ml)および２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(１.２当量、１３.５mmol、３.５４ｇ)を添加する。得られた混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、水性ＮａＯＨ溶液(１Ｍ)を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 273。
【０２０７】
中間体２７〜３１
次の中間体、すなわち、
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド(中間体２７)、
[２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２８)、
４−アセチルアミノ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ブチルアミド(中間体２９)、
３−アセチルアミノ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド(中間体３０)、
３−ベンジルオキシ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド(中間体３１)、
を、Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ジメチルアミノ−プロピオンアミド(中間体２６)の方法に準じて、３−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドロクロライドを、対応する酸ヒドロクロライドまたは酸、すなわち、
４−(ジメチルアミノ)酪酸ヒドロクロライド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ベータ−アラニン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
４−ａｃｅｔアミド酪酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
Ｎ−アセチル−ベータ−アラニン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
３−ベンジルオキシ−プロピオン酸(Synthetic Communicatios (1988), 18 (11), 1311-1322)の各々に置き換えて製造する。
【０２０８】
中間体３２
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
３−ベンジルオキシ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド(中間体３１)(１当量、８.１mmol、２.８ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に、０℃で、三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、１.１当量、８.９mmol、８.９ml)を１０分間以内に添加する。混合物をｒ.ｔ.に温め、１時間、この温度で撹拌する。混合物を濾過し、固体残留物をＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る；[M+H]+ = 326。
【０２０９】
中間体３３
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−メチル−ピペラジン
３,５−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、８.４mmol、２.０ｇ)および１−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、８.４mmol、０.９４ml)のトルエン(２０ml)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０２当量、０.１６７mmol、１５３mg)、Xantphos(０.０６当量、０.５０mmol、２９０mg)、およびＮａＯｔＢｕ(１.５当量、１２.５mmol、１.２ｇ)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１５分間加熱する。溶媒を蒸発させ、水性ＨＣｌ溶液(１Ｍ)を添加する。水性層をＤＣＭで洗浄し、ｐＨ１０に調節し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 257。
【０２１０】
中間体３４
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ピリジン
ＮＭＰ(１５当量、３１３mmol、３０.４ml)に、ＮａＯｔＢｕ(１.５当量、３１.３mmol、３.０１ｇ)を滴下する。混合物を１時間、ｒ.ｔ.で撹拌し、次いで２−プロパノール(１５当量、３１３mmol、２４ml)を１５分間にわたり添加し、続いて３,５−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、２０.９mmol、５.０ｇ)を添加する。得られた混合物を７５℃で２時間加熱する。ｒ.ｔ.に冷却後、トルエン(３０ml)を添加し、混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用した精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 217。
【０２１１】
中間体３５
キノリン−３−ボロン酸
Ｔｏ  ａ溶液ｏｆ  ３−ブロモキノリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１４.０mmol、１.９４ml)のトルエン／ＴＨＦ(４：１、２５ml)、トリイソプロピルボレート(１.２当量、１６.８mmol、３.９４ml)を添加する。混合物を−４０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム(ＴＨＦ中１.６Ｍ、１.２当量、１７mmol、１０.５ml)を３０分間以内に添加する。さらに３０分間、この温度で撹拌後、冷却浴を除き、反応混合物を−２０℃に温め、その後水性ＨＣｌ溶液(２Ｎ)でクエンチする。混合物を水性ＮａＯＨ溶液(４Ｎ)を使用してｐＨ７に合わせ、次いでそれをＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦで抽出する。有機層を真空で濃縮し、得られた固体をＭｅＣＮで再結晶して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 173。
【０２１２】
中間体３６および１００
次の中間体、すなわち、
イソキノリン−４−ボロン酸(中間体３６)、
５−ブロモ−ピリジン−３−ボロン酸(中間体１００)
を、キノリン−３−ボロン酸(中間体３５)の方法に準じて、３−ブロモキノリンを、対応するブロマイド、すなわち、
４−ブロモイソキノリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
３,５−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０２１３】
中間体３７
３−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
３−ブロモ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体１６)(１当量、３.５６mmol、０.９５０ｇ)のＭｅＣＮ(１０ml)溶液に、ビス−(ピナコラート)−ジボラン(１.２当量、４.２７mmol、１.１１ｇ)、ＫＯＡｃ(３当量、１０.７mmol、１.０５ｇ)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.０４当量、０.１４２mmol、１０５mg)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して１６０℃で１５分間加熱する。混合物の濾過により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 312。
【０２１４】
中間体３８〜５７および１０１〜１６５
次の中間体、すなわち、
３−フェニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３８)、
３−(３−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３９)、
３−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体４０)、
３−(２−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体４１)、
１−メチル−４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体４２)、
Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４３)、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ブチルアミド(中間体４４)、
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４５)、
{２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体４６)、
４−アセチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ブチルアミド(中間体４７)、
３−アセチルアミノ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４８)、
３−ヒドロキシ−Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド(中間体４９)、
４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５０)、
１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン(中間体５１)、
３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５２)、
３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体５３)、
ジメチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体５４)、
ジメチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体５５)、
３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアルデヒド(中間体５６)、
[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノール(中間体５７)、
メチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミン(中間体１０１)、
ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０２)、
メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミン(中間体１０３)、
{１−メチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０４)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノール(中間体１０５)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−オール(中間体１０６)、
{１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０７)、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノール(中間体１０８)、
３−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１０９)、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１０)、
{１−メチル−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１１)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１２)、
２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体１１３)、
４−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体１１４)、
３−シクロペント−１−エニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１１５)、
４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体１１６)、
ジメチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１１７)、
メチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１１８)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノール(中間体１１９)、
３−メチルスルファニル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１２０)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２１)、
３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１２２)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチノニトリル(中間体１２３)、
２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体１２４)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２５)、
２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２６)、
１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル]−エタノン(中間体１２７)、
ジメチル−((Ｒ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン(中間体１２８)、
ジメチル−((Ｓ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン(中間体１２９)、
(１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３０)、
(１−メチル−１−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３１)、
(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３２)、
６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３３)、
１'−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体１３４)、
７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３５)、
２−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３６)、
３−(１−メチル(mthyl)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１３７)、
ジメチル−[５'−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル]−アミン(中間体１３８)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン(中間体１３９)、
((Ｓ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４０)、
((Ｒ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４１)、
{(Ｓ)−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４２)、
{(Ｒ)−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４３)、
１−メチル−４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペラジン(中間体１４４)、
(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−
ｙｌ)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４５)、
４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアルデヒド(中間体１４６)、
１−イソプロピル−４−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体１４７)、
(メチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４８)、
(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４９)、
(メチル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１５０)、
３−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体１５１)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体１５２)、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体１５３)、
４−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−モルホリン(中間体１５４)、
３−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(中間体１５５)、
ジメチル−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−アミン(中間体１５６)、
ジメチル−{１−メチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミン(中間体１５７)、
４−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(中間体１５８)、
２−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−エタノール(中間体１５９)、
２−[メチル−(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−アミノ]−エタノール(中間体１６０)、
(１−メチル−１−{３−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６１)、
(１−メチル−１−{２−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６２)、
{１−メチル−１−[３−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６３)、
{１−メチル−１−[２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６４)、
ジメチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−イニル}−アミン(中間体１６５)、
を、３−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(中間体３７)の方法に準じて、３−ブロモ−５−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体１６)を、対応するブロマイド、すなわち、
３−ブロモ−５−フェニル−ピリジン(中間体１７)、
３−ブロモ−５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体１８)、
３−ブロモ−５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン(中間体１９)、
３−ブロモ−５−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体２０)、
１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−４−メチル−ピペラジン(中間体２１)、
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド(中間体２５)、
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド(中間体２７)、
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ジメチルアミノ−プロピオンアミド(中間体２６)、
[２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２８)、
４−アセチルアミノ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ブチルアミド(中間体２９)、
３−アセチルアミノ−Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオンアミド(中間体３０)、
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド(中間体３２)、
３−ブロモ−４−メチル−ピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−メチル−ピペラジン(中間体３３)、
３−ブロモ−５−エトキシ−ピリジン(Fulcrum Scientific Ltd., Huddersfield, UK)、
３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ピリジン(中間体３４)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体２２)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体２３)、
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体２４)、または
(３−ブロモ−フェニル)−メタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミン(中間体７２)、
(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体６４)、
(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メチル−アミン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０１)、
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
５−ブロモ−ピリジン−３−オール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０２)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−メタノール(中間体７３)、
３−ブロモ−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０３)、
[１−(３−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０４)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０５)、
２−(４−ブロモ−フェニル)−ピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体７６)、
３−ブロモ−５−シクロペント−１−エニル−ピリジン(中間体７７)、
４−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体７８)、
(５'−ブロモ−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体７９)、
(５'−ブロモ−[３,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−メチル−アミン(中間体８０)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−メタノール(中間体８１)、
３−ブロモ−５−(メチルチオ)ピリジン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)、
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１２)、
３−ブロモ−５−メチルピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
３−ブロモニコチノニトリル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
２−(３−ブロモ−フェニル)−ピペラジン(Fluorochem Ltd, Old Glossop, UK)、
５−ブロモ−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８２)、
２−(３−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１３)、
１−(５−ブロモ−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル)−エタノン(中間体２１５)、
{(Ｒ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−ジメチル−アミン(中間体８３)、
{(Ｓ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−ジメチル−アミン(中間体８４)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８５)、
{１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８６)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８７)、
６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ASW MedChem Inc., New Brunswick, USA)、
５−ブロモ−１'−メチル−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体６６)、
７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ASW MedChem Inc., New Brunswick, USA)、
２−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８８)、
３−ブロモ(bomo)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン(中間体８９)、
(５'−ブロモ−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体２２０)、
５−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン(中間体２２１)、
{(Ｓ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９０)、
{(Ｒ)−１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９１)、
[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０６)、
[(Ｒ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０７)、
１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−４−メチル−ピペラジン(中間体２１７)、
{[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体２０８)、
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(中間体９２)、
１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−４−イソプロピル−ピペラジン(中間体９３)、
{[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体６９)、
{[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体２０９)、
{[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体７０)、
３−ブロモ−５−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン(中間体２２４)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体２２７)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体９５)、
４−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−モルホリン(中間体２２５)、
３−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(中間体９６)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−ジメチル−アミン(中間体９７)、
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン(中間体２２８)、
４−{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−モルホリン(中間体２３０)、
２−{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミノ}−エタノール(中間体２３１)、
２−({１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−メチル−アミノ)−エタノール(中間体７１)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９８)、
{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体９９)、
[１−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１０)、
[１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１１)、または
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−ジメチル−アミン(中間体２２６)の各々に置き換えて製造する。
【０２１５】
中間体５８
４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド
を、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン(実施例９)(経路Ｃ)の方法に準じて、４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、４−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０２１６】
中間体１６６〜１７１
次の中間体、すなわち、
[１−メチル−１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６６)、
[１−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６９)、
[１−メチル−１−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６８)、
２−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６９)、
６−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７０)、
７−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７１)、
を、４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体５８)の方法に準じて、４−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
{１−メチル−１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０４)、
{１−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０７)、
{１−メチル−１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１１)、
２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２６)、
６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３３)、または
７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３５)の各々に置き換えて製造する。
【０２１７】
中間体５９
(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例２)(経路Ａ)の方法に準じて、ピリジン−３−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、{２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体４６)に置き換えて製造する。
【０２１８】
中間体１７２〜１７４
次の中間体、すなわち、
{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７２)、
５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７３)、
[メチル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１７４)、
を、(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体５９)の方法に準じて、{２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体４６)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２１)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２５)、または
(メチル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４８)の各々に置き換えて製造する。
【０２１９】
中間体６０
３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド
を、６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４６)(経路Ａ)の方法に準じて、ピリジン−３−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアルデヒド(中間体５６)に置き換えて製造する。
【０２２０】
中間体１７５〜１９０
次の中間体、すなわち、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７５)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７６)、
{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７７)、
５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７８)、
[１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１７９)、
[１−メチル−１−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８０)、
[１−メチル−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８１)、
２−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８２)、
[(Ｓ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８３)、
[(Ｒ)−１−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８４)、
４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体１８５)、
(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体１８６)、
(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体１８７)、
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(中間体１８８)、
[１−メチル−１−(３−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１８９)、
[１−メチル−１−(２−メチル−４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１９０)、
を、３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンズアルデヒド(中間体６０)の方法に準じて、３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアルデヒド(中間体５６)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１０)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１１２)、
[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２１)、
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１２５)、
(１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３０)、
(１−メチル−１−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３１)、
(１−メチル−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３２)、
２−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１３６)、
((Ｓ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４０)、
((Ｒ)−１−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１４１)、
４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアルデヒド(中間体１４６)、
{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体１５２)、
{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体１５３)、
３−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(中間体１５５)、
(１−メチル−１−{３−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６１)、または
(１−メチル−１−{２−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６２)の各々に置き換えて製造する。
【０２２１】
中間体１９１および１９２
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９１)および
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９２)
４−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(中間体６)(１当量、３.０８mmol、７５０mg)および(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４５)(１当量、３.０８mmol、１.４９ｇ)をＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１、８ml)に溶解する。次いで水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ、２当量、６.１６mmol、３.０８ml)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、０.１５４mmol、１７８mg)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１３０℃で２０分間加熱する。溶媒を真空で除去し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２１：１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １００：３００：１)で精製して、純粋メチルエステルおよび酸の各々を得る；[M+H]+(エステル) = 564, [M+H]+(酸) = 550。
【０２２２】
中間体１９３および１９４
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９３)および
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９４)
を、[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９１)および[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９２)の方法に準じて、４−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(中間体６)を、４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)に置き換えて製造する。
【０２２３】
中間体１９５および１９６
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９５)および
[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(４−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９６)
を、[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体１９３)および[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体１９４)の方法に準じて、(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−{３−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４５)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−{４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体１４９)に置き換えて製造する。
【０２２４】
中間体１９７
１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン
塩化セリウム(III)(３当量、３３mmol、８.０ｇ)のＴＨＦ(８０ml)中の混合物を、ドライアイス浴を使用して−７０℃に冷却する。次いでメチルリチウム(１.５Ｍ、３当量、３３mmol、２２ml)を添加し、得られた混合物を９０分間、−７０℃で撹拌し、その後４−ブロモベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１０.９mmol、２.０ｇ)のＴＨＦ(５ml)溶液を添加する。混合物をさらに３０分間、−７０℃で撹拌し、次いでｒ.ｔ.に温める水性水酸化アンモニウム溶液を添加し、混合物をHyflo Super-Cel(登録商標)で濾過する。濾液を真空で濃縮し、酢酸および水を添加し、水性層をＤＣＭで洗浄する。水性層を水性水酸化アンモニウム溶液の添加によりｐＨ１０に調節し、次いで混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物；[M+H]+ = 214/216。
【０２２５】
中間体１９８〜２００
次の中間体、すなわち、
１−(３−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９８)、
１−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９９)、
１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体２００)、
を、１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９７)の方法に準じて、４−ブロモベンゾニトリルを、対応するニトリル、すなわち、
３−ブロモベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−ブロモ−３−メチル−ベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
４−ブロモ−２−メチル−ベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
【０２２６】
中間体２０１
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９７)(１当量、１０.８mmol、２.３４ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、ＴＥＡ(１.５当量、１６.２mmol、２.２６ml)およびＢｏｃ２Ｏ(１.１当量、１１.９mmol、２.６ｇ)を添加する。得られた混合物を４時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。溶媒を蒸発させ、飽和水性ＮａＣｌ溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 314/316。
【０２２７】
中間体２０２〜２１１
次の中間体、すなわち、
[１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０２)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０３)、
[１−(３−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０４)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０５)、
[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０６)、
[(Ｒ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０７)、
{[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体２０８)、
{[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体２０９)、
[１−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１０)、
[１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２１１)、
を、[１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２０１)の方法に準じて、１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９７)を、対応するアミン、すなわち、
１−(４−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミン(中間体７４)、
１−(３−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９８)、
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミン(中間体７５)、
(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(Ｒ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体６７)、
[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体６８)、
１−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９９)、または
１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体２００)の各々に置き換えて製造する。
【０２２８】
中間体２１２
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、５.７mmol、１.００ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(１.１当量、６.３mmol、１.３７ｇ)およびＴＥＡ(０.２５当量、１.４４mmol、０.２ml)を添加する。得られた混合物を２時間、９０℃で撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 273/275。
【０２２９】
中間体２１３
２−(３−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(３−ブロモフェニル)ピロリジンヒドロクロライド(ChemCollect GmbH, Remscheid, Germany)(１当量、１.８９mmol、５００mg)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.２当量、４.１mmol、４.１ml)を添加する。冷却浴を除き、混合物を１０分間撹拌し、その後Ｂｏｃ２Ｏ(１当量、１.８９mmol、４１１mg)のＴＨＦ(５ml)溶液を添加する。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、次いで水性ＨＣｌ(１Ｍ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 326/328。
【０２３０】
中間体２１４
５−ブロモ−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル
を、３−アミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例５０)(経路Ｇ)の方法に準じて、(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体５９)を、５−ブロモ−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８２)に置き換えて製造する。
【０２３１】
中間体２１５
１−(５−ブロモ−３',６'−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−イル)−エタノン
５−ブロモ−１',２',３',６'−テトラヒドロ−[３,４']ビピリジニル(中間体２１４)(１当量、０.５２３mmol、１２５mg)のＤＣＭ(５ml)溶液に、０℃で、ＴＥＡ(１.１当量、０.５７５mmol、０.０８ml)を添加する。次いでアセチルクロライド(１.１当量、０.５７５mmol、０.０４１ml)を添加し、得られた混合物を２０時間、ｒ.ｔ.で撹拌する。さらにＴＥＡ(１.１当量、０.５７５mmol、０.０８ml)およびアセチルクロライド(１.１当量、０.５７５mmol、０.０４１ml)を添加し、撹拌をさらに１.５時間続ける。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％  水性Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 281/283。
【０２３２】
中間体２１６
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−４−(５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１６)(１当量、０.４５１mmol、２５０mg)のＴＥＡ／ＤＭＦ(１：１、６ml)懸濁液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量、０.０４５mmol、８.８mg)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、０.０４５mmol、３２.３mg)、およびトリメチルシリルアセチレン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１.５当量、０.６８mmol、０.０９８ml)を添加する。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣおよびＥｔＯＡｃでの再結晶により精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 384。
【０２３３】
中間体２１７
１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−４−メチル−ピペラジン
を、４−{５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(実施例１２２)(経路Ｊ)の方法に準じて、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、３,５−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０２３４】
中間体２１８
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イン−１−オール
を、１−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−４−メチル−ピペラジン(中間体２１７)の方法に準じて、１−エチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジンを、プロパルギルアルコール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０２３５】
中間体２１９
(６−ヨード−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン
を、４−ヨード−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体３)の方法に準じて、４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(中間体２)(６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体６５)に置き換えて製造する。
【０２３６】
中間体２２０
(５'−ブロモ−[２,３']ビピリジニル−５−イルメチル)−ジメチル−アミン
(６−ヨード−ピリジン−３−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体２１９)(１当量、３.８９mmol、１.０２ｇ)のＤＭＥ／ＥｔＯＨ(１：１、１０ml)溶液に、５−ブロモ−ピリジン−３−ボロン酸(中間体１００)(１.１当量、４.２８mmol、０.８６４ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、０.１９５mmol、０.２２５ｇ)、および水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(４Ｍ、３当量、１１.７mmol、２.９２ml)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１３０℃で２０分間加熱する。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、減圧下濃縮する。２Ｍ  水性ＨＣｌを添加し、混合物をＤＣＭで洗浄する。水性層を水性ＮａＯＨを使用してｐＨ１１に調節し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗混合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 292/294。
【０２３７】
中間体２２１
５−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン
工程Ａ：３−(３,５−ジブロモ−ピリジン−４−イル)−アクリル酸エチルエステル
３,５−ジブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１当量、１５.１mmol、４.０ｇ)をＥｔＯＨ(５０ml)に懸濁する。次いでトリエチルホスホノアセテート(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(１.１当量、１６.６mmol、３.３２ml)およびナトリウムエトキシド(ＥｔＯＨ中２１％、１.１当量、１６.６mmol、６.１２ml)を添加する。得られた混合物を１５分間、ｒ.ｔ.で撹拌し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)での精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 336。
【０２３８】
工程Ｂ：３−(３,５−ジブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール
３−(３,５−ジブロモ−ピリジン−４−イル)−アクリル酸エチルエステル(１当量、１７.０mmol、５.７ｇ)のＥｔＯＨ(１００ml)溶液に、−１８℃で、ＮａＢＨ４(２当量、３４.０mmol、１.２９ｇ)を添加する。冷却浴を除き、混合物をｒ.ｔ.で１.５時間撹拌する。次いでさらにＮａＢＨ４(０.７８当量、１３.２mmol、０.５ｇ)を添加し、混合物を５０℃で６時間加熱する。ｒ.ｔ.に冷却後、氷酢酸を添加し、次いで混合物を減圧下濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、水性ＨＣｌ(１Ｍ)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 295。
【０２３９】
工程Ｃ：５−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｃ]ピリジン
３−(３,５−ジブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール(１当量、４.４１mmol、１.３ｇ)のＤＭＥ(８ml)溶液に、塩化銅(Ｉ)(０.０５当量、０.２２mmol、２２mg)、２−アミノピリジン(０.０５当量、０.２２mmol、２１mg)、およびＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中５.４Ｍ、１.５当量、６.６１mmol、１.２２ml)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して７０℃で２０時間加熱する。次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 214/216。
【０２４０】
中間体２２２
３−(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル
を、(４−{５−[６−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例１３３)(経路Ｅ)の方法に準じて、アミノ−酢酸メチルエステルを、３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
【０２４１】
中間体２２３
メタンスルホン酸３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニルエステル
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イン−１−オール(中間体２１８)(１当量、２.４１mmol、５１０mg)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、次いでＴＥＡ(１.５当量、３.６１mmol、０.５ml)およびメタンスルホニルクロライド(１.５当量、３.６１mmol、０.２８ml)を添加する。得られた混合物を３０分間、ｒ.ｔ.で撹拌する。水添加後、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得る。
【０２４２】
中間体２２４
３−ブロモ−５−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン
メタンスルホン酸３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニルエステル(中間体２２３)(１当量、１.９５mmol、５６６mg)のＤＭＦ(６ml)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.５当量、４.８８mmol、６７４mg)および３,３−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(１.２当量、２.３４mmol、３３６mg)を添加する。得られた混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物をｒ.ｔ.に冷却し、その後水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 301/303。
【０２４３】
中間体２２５および２２６
次の中間体、すなわち、
４−[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−モルホリン(中間体２２５)、
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロプ−２−イニル]−ジメチル−アミン(中間体２２６)、
を、３−ブロモ−５−[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−ピリジン(中間体２２４)の方法に準じて、３,３−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライドを、対応するアミン、すなわち、
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
【０２４４】
中間体２２７
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
[３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−酢酸(中間体９４)(１当量、４.１mmol、１.２ｇ)のＴＨＦ(１５ml)溶液に、塩化チオニル(１.５当量、６.１６mmol、０.４５ml)を添加し、得られた混合物を３０分間、ｒ.ｔ.で撹拌する。次いでＭｅＯＨ(３当量、１２.３mmol、０.５ml)を添加し、撹拌をさらに２０時間続ける。１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗混合物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)での精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 306/308。
【０２４５】
中間体２２８
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ジメチル−アミン
１−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(中間体１９７)(１当量、６.０７mmol、１.３ｇ)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、パラホルムアルデヒド(２５当量、１５２mmol、４.５６ｇ)およびギ酸(１５当量、９１mmol、４.１９ｇ)を添加する。得られた混合物を８０℃で２時間加熱する。ｒ.ｔ.に冷却後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。水を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る；[M+H]+ = 242/244。
【０２４６】
中間体２２９
１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミン
を、３−アミノ−Ｎ−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−プロピオンアミド(実施例５０)(経路Ｇ)の方法に準じて、(２−{５−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体５９)を、{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体８７)に置き換えて製造する。
【０２４７】
中間体２３０
４−{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチル}−モルホリン
１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミン(中間体２２９)(１当量、１.７２mmol、５００mg)、ＴＥＡ(３.５当量、６.０１mmol、６０８mg)、および２−クロロエチルエーテル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(４当量、６.８７mmol、０.８ml)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物をマイクロ波照射を使用して１５０℃で１時間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗混合物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)での精製により、表題化合物を得る；[M+H]+ = 361/363。
【０２４８】
中間体２３１
２−{１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミノ}−エタノール
１−[４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−メチル−エチルアミン(中間体２２９)(１当量、１.７２mmol、５００mg)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、ＮａＨ(１.２当量、２.０６mmol、８２mg)を添加し、得られた混合物を３０分間、ｒ.ｔ.で撹拌する。次いで２−ブロモエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(２当量、３.４３mmol、０.２４ml)を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱する。２Ｍ  水性ＮａＯＨを添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る；[M+H]+ = 335/337。