(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）腸溶コーティングされていないプロトンポンプ阻害剤を含む顆粒、
ｂ）水酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムから選択される水不溶性緩衝剤及び
ｃ）非ステロイド系抗炎症剤を含む顆粒
を含み、腸溶コーティングを含まず、上記ａ）及びｃ）の顆粒を圧縮した形状で含む非腸溶コーティング錠剤形。
【請求項２】
非ステロイド系抗炎症剤がアスピリンである請求の範囲第１項に記載の剤形。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールである請求の範囲第２項に記載の剤形。
【請求項４】
アスピリンを５０〜１００ｍｇの量含む請求の範囲第３項に記載の剤形。
【請求項５】
アンギナ、大動脈・肺動脈シャント閉塞、結腸直腸癌、食道癌、結腸癌、冠動脈疾患、痴呆、月経困難症、心筋梗塞、関節リウマチ、骨関節炎、疼痛、頭痛、偏頭痛、卒中、血小板血症、術後血栓塞栓症、虚血、滑液嚢炎、認識低下、発熱、痛風、筋骨格疾患、軟部組織損傷及び心膜炎からなる群から選択される状態を１つ以上有する患者の治療用医薬製造のための、水酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムから選択される水不溶性緩衝剤、腸溶コーティングされていないプロトンポンプ阻害剤及び非ステロイド系抗炎症剤を含む非腸溶コーティング錠剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に関し、特にプロトンポンプ阻害剤、緩衝剤及びＮＳＡＩＤを含有する剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＳＡＩＤは最も一般的に処方されている医薬品の１つである。ＮＳＡＩＤは関節リウマチ、骨関節炎、軽度乃至中程度の疼痛及び他の状態の宿主を治療するために通常使用されている。
【０００３】
ＮＳＡＩＤは各種適応症に対して有効であるが、使用に関連する副作用のためにその有用性が特に長期間の場合に減じられている。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）として公知の酵素を阻害することにより作用する。ＣＯＸ酵素はＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２として公知の２つの形態を有している。ＣＯＸ−１は胃壁の保護を助ける物質を産生する酵素であり、ＣＯＸ−２は炎症プロセスに関与している。よって、ＮＳＡＩＤを服用すると、ＮＳＡＩＤは炎症を抑えるが、同時に胃壁の保護に部分的に関与する酵素を阻害する。その結果、ＮＳＡＩＤは胃潰瘍及び胃腸出血を伴う。
【０００４】
アスピリンは治癒特性がよく知られているＮＳＡＩＤである。アスピリンは疼痛に対して投与され、アスピリンが有効な心臓及び卒中患者に対しても通常投与されている。実際、研究によりアスピリンが卒中及び心臓発作のリスクを減ずることは立証されている。しかしながら、アスピリンは胃腸管に対する影響の点で他のＮＳＡＩＤと差がない。よって、その効果は公知であるが、長期間アスピリン治療を受ける必要のある多くの患者は胃腸出血を起こす傾向のためにアスピリンを服用できない。そのため、患者は効果的治療を奪われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、患者が有害な副作用を経験することなくＮＳＡＩＤの多くの公知の効果を得る手段が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、患者がＮＳＡＩＤ投薬に伴う胃腸副作用を経験することなくＮＳＡＩＤ治療の効果を得ることができる剤形、方法及び組成物を提供する。本発明で提供する組成物は、一般的にはプロトンポンプ阻害剤、緩衝剤及びＮＳＡＩＤを含む非腸溶コーティング剤形からなる。この組成物は、ＮＳＡＩＤが処方される公知の状態に対してＮＳＡＩＤ治療を要する患者に対して投与され得る。したがって、本発明は、一般に前記組成物を提供することを含む胃腸管をＮＳＡＩＤの影響から保護する方法をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
上記したように、本発明の組成物は一般にＰＰＩ、緩衝剤及びＮＳＡＩＤを含む。これらの成分を含有する剤形に腸溶コーティングを被せる必要がない。ＰＰＩに腸溶コーティングを被せる必要なくＮＳＡＩＤ及びＰＰＩが１つの剤形中に共存できることが知見された。ＰＰＩは酸性環境では周知のように不安定であり、胃において典型的に見られる環境を含めた酸性環境からＰＰＩを保護するために通常腸溶コーティングを被せている。ＮＳＡＩＤは通常酸性であり、よってＮＳＡＩＤと組み合わせたときＰＰＩは非保護形態でも安定であった（または、十分に安定化され得るであろう）という知見は驚くことであった。
【０００８】
その結果、本発明の剤形から多くの利益が得られる。例えば、ＰＰＩに腸溶コーティングを被せたり、保護腸溶コーティングの一体性を妨げないように腸溶コーティングＰＰＩを他の成分と処方する必要がないので、製造コストがかなり抑えられる。更に、胃のｐＨをＰＰＩが分解しないレベルに上昇させる緩衝剤の能力によりＰＰＩは胃において保護される。腸溶コーティングがないので、ＰＰＩは自由に吸収される形態で腸に入る。典型的には、腸溶コーティングＰＰＩは、腸溶コーティングをまず溶解させなければならないので腸で容易に利用できない。その結果、ＰＰＩの作用開始時間が遅れる。更に、緩衝剤は胃刺激を直ぐに軽減し、胃にＮＳＡＩＤが単に存在するだけで時々生ずる局所刺激から胃を保護する。こうして、今回、ＮＳＡＩＤをこの有効化合物に通常伴う胃腸副作用が最小限な１回量剤形中に送達することができる。
【０００９】
ＰＰＩは、水素−カリウムアデノシントリホスフェート酵素系を阻害する化合物である。この酵素系はプロトンポンプといういろいろな名前で呼ばれており、最終的に胃に酸を与えるプロトンポンプである。多くのＰＰＩが市販されており、通常胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び他の適応症に対して処方されている。ＰＰＩ活性を有するならばいずれの化合物も本発明の組成物中に使用することができ、ＰＰＩの例にはランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾール、並びにそのプロドラッグ及びエナンチオマーが含まれる。
【００１０】
ＮＳＡＩＤは上記した通りであり、公知でもある。ＮＳＡＩＤ、或いはＮＳＡＩＤのエナンチオマーまたはプロドラッグが本発明の組成物中に使用され得る。ＮＳＡＩＤの例にはジクロフェナク、ミソプロストール、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナメート、メフェナム、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サラサラート、スリンダク、トルメチン及びアスピリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の組成物は緩衝剤をも含む。本明細書中、「緩衝剤」は溶解乃至分散している環境のｐＨを上昇させる化合物または化合物の組合せを意味する。緩衝剤は、通常溶解性に基づいて２カテゴリーに分類され得る。両カテゴリーの緩衝剤を本発明の組成物中に別々にまたは組合せて使用することができる。“水溶性緩衝剤”は通常水中に少なくとも１ｇ／１００ｍｌ、好ましくは少なくとも１ｇ／７５ｍｌ、より好ましくは少なくとも１ｇ／３０ｍｌの溶解度を有する。水溶性緩衝剤の例にはメグルミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素三カリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、及び好ましくはトロメタミン、酸化マグネシウムまたは前記化合物の組合せが含まれるが、これらに限定されない。“水不溶性緩衝剤”は通常水中に１ｇ／１，０００ｍｌ未満、好ましくは１ｇ／５，０００ｍｌ未満、より好ましくは１ｇ／１０，０００ｍｌ未満の溶解度を有する。水不溶性緩衝剤の例には水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、酸化マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム及び前記化合物の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ＰＰＩ、ＮＳＡＩＤ及び緩衝剤は通常治療有効量で使用される。本明細書中、「治療有効量」は内科治療に適用され得る適当な損益比で問題の疾患を治療するのに必要な、例えばＰＰＩ、ＮＳＡＩＤ及び緩衝剤、または組成物の十分な量を意味する。他の医薬品の場合のように、本発明の医薬組成物の１日総用量は適切な医学的判断の範囲内で患者の担当医により決定されるであろうと理解される。特定患者に対する具体的な治療有効量は、治療対象の疾患及び前記疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；使用する特定化合物の投与時間、投与ルート及び排泄率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；及び医学界の当業者に公知の他の要因を含めた諸要因に依存する。例えば、まず所望治療効果を得るのに必要な量よりも少ない量の化合物を投与した後、所望効果が得られるまで用量を漸増させることも当業者の範囲内である。
【００１３】
本発明の組成物は、各患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与スケジュール及び医者に公知の他の要因を考慮して、適切な医学的プラクティスに従って投与される。
【００１４】
患者に対して１回または複数回にわけて投与される化合物の典型的な医薬的に有効な１日量は、通常約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００１５】
緩衝剤に関して、緩衝剤は組成物において医薬として機能するが、酸不安定性ＰＰＩを保護するのに十分に胃のｐＨを上昇させるようにも機能する。従って、緩衝剤が（下記する）模擬胃液５０ｍｌのｐＨを２０分以内に、より好ましくは１５分以内、最も好ましくは１０分以内に７以上に上昇させ得ることが好ましい。更に、緩衝剤が（下記する）模擬胃状態において模擬胃液のｐＨを３０分間で３以上に、好ましくは６０分間で３以上に、より好ましくは９０分間で３以上に維持できることが好ましい。上記するために可溶性緩衝剤と不溶性緩衝剤の組合せを使用することが好ましい。
【００１６】
模擬胃液（ＳＧＦ）は通常、７．０ｍｌの塩酸（ＨＣｌ）及び溶液を１０００ｍｌとするのに十分な量の水中に２．０ｇの塩化ナトリウム及び３．２ｇのタンパク質１ｍｇあたり８００〜２５００単位の活性を有する（ブタ胃粘膜由来の）精製ペプシンを溶解させることにより作成される。ＳＧＦ溶液は通常３未満のｐＨを有する。ＳＧＦのｐＨが３未満でない場合には、当業界で公知のように溶液のｐＨを追加のＨＣｌを用いて１．５〜２．０の好ましいｐＨ範囲に調節することができる。“模擬胃状態”は、ビーカーのような容器に１００ｍｌのＳＧＦを入れ、本明細書に記載されている組成物または緩衝剤のような追加成分を初期ＳＧＦに添加するように追加ＳＧＦ（通常、１０〜３５ｍｌの新鮮ＳＧＦ）を容器に添加することにより作成し得る。
【００１７】
組成物中の水溶性緩衝剤及び水不溶性緩衝剤の量及び比は、通常組成物中のＰＰＩの量に依存せず、ＰＰＩを分解から保護するのに十分なｐＨに直ぐに上昇し、維持するように広範囲で変更され得る。使用する緩衝剤の正確な量は当業者の選択事項であり、ＳＧＦ及び模擬胃状態を用いて実験的に決定され得る。例えば、所望効果を得るために異なる量の模擬胃液及び状態において中和剤の量及び比率を変更して試験し得る。最も好ましくは、組成物中の水溶性緩衝剤の量は５０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは３００〜５００ｍｇである。組成物中の水不溶性緩衝剤の量は通常１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２５０〜７５０ｍｇ、より好ましくは２５０〜６００ｍｇである。
【００１８】
勿論、ＰＰＩ、ＮＳＡＩＤ、緩衝剤及び組成物中に使用される他の賦形剤を含めた組成物中の成分はいずれも医薬的に許容され得なければならない。本明細書中、「医薬的に許容され得る」は適切な医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を呈することなくヒト及び下級動物の組織と接触させて使用するのに適しており且つ適当な損益比で釣り合っている部分及び化合物を含む。
【００１９】
本発明の組成物は他の公知の医薬的に許容され得る成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤、充填剤等をも含み得る。本発明の組成物は固体剤形または液体剤形で投与され得る。本発明の経口投与用固体剤形は通常下記実施例の錠剤と同様にして製造される。また、本発明の経口投与用液体剤形は医薬的に許容され得るエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤であり得る。液体剤形は、活性化合物に加えて当業界で慣用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び／またはゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物）を含み得る。
【００２０】
本発明の経口組成物は、不活性希釈剤の他に助剤、例えば湿潤剤、乳化懸濁剤、甘味剤、フレーバー及び／またはパフュームを含み得る。
【００２１】
本発明の組成物は、顆粒及び／または粉末形態の酸不安定性及び／または酸安定性医薬化合物を用いて製造され得る。或いは、顆粒または粉末の代わりに超微粉酸不安定性医薬組成物を使用してもよい。顆粒に比して直径がより小さい粒子を生成するために微粒子化を使用する。本発明の酸不安定性医薬組成物の溶解速度は通常他の要因の中で組成物粒子の表面積に直接比例するので、粒度が小さくなると露出表面の量が大きくなり、よって溶解速度も速くなる。
【００２２】
微粒子化により露出表面積が大きくなると微粒子化の効果を無効にする恐れがある粒子凝集が生じたり、また微粒子化は費用のかかる製造ステップであるが、プロトンポンプ阻害剤を微粒子化すると比較的水不溶性の薬物（例えば、オメプラゾール）の溶解速度が速くなるという効果が生ずる。
【００２３】
本発明の組成物は、医薬化合物が適応される殆どすべての生理学的及び／または心理的疾患の治療のために使用され得る。好ましくは、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤが通常適応される疾患、例えばアンギナ、大動脈・肺動脈シャント閉塞、結腸直腸癌、食道癌、結腸癌、冠動脈疾患、痴呆、月経困難症、心筋梗塞、関節リウマチ、骨関節炎、疼痛、頭痛、偏頭痛、卒中、血小板血症、術後血栓塞栓症、虚血、滑液嚢炎、認識低下、発熱、痛風、筋骨格疾患、心膜炎及び軟部組織損傷の治療を要するヒト患者に対して投与される。
【００２４】
特に好ましい実施態様では、組成物中に使用されるＮＳＡＩＤは２５〜１５０ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇのアスピリンである。ＰＰＩは５〜１００ｍｇ、より好ましくは１０〜３５ｍｇのランソプラゾールである。この実施態様は、通常アスピリンが処方される公知の心疾患、卒中または他の炎症状態に対して特に適している。
【００２５】
ＮＳＡＩＤ治療の不利な作用から胃腸管を保護する方法も提供する。特に、この方法はＰＰＩ及び緩衝剤をも含む１つの非腸溶コーティング剤形でＮＳＡＩＤを投与することを含む。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
ＰＰＩ／ＮＳＡＩＤの薬物適合性
各種ＮＳＡＩＤをランソプラゾールまたはランソプラゾール及び緩衝剤と組み合わせて成分の適合性を調べた。混合物を室温及び４０℃／７５％の相対湿度下に置いた。サンプルを最初に、上記した貯蔵条件で２週間後に試験した。結果を所与成分の理論量の％として下表１に示す。
【００２７】
【表１】
0005620622.tif 000002
【００２８】
表１中のデータが示すように、成分の相当の大部分はたとえ高温高湿条件でも２週間の貯蔵後に回収された。
【００２９】
（実施例２）
顆粒剤及び錠剤中の物質適合性
本実施例では、ＰＰＩ及び各種ＮＳＡＩＤの顆粒を作成し、顆粒形態での各物質の相互適合性を調べた。下表２に示す成分を含有する顆粒を作成した。
【００３０】
【表２】
0005620622.tif 000003
【００３１】
各顆粒中の各薬物の力価（ｍｇ／ｇ）をＨＰＬＣにより測定した。効力データを下表３に示す。
【００３２】
【表３】
0005620622.tif 000004
【００３３】
顆粒Ａ、Ｃ及びＤ、並びに薬物ナプロキセン及びピロキシカムを秤量し、別々にシンチレーション容器に入れ、室温（ＲＴ）及び４０℃／７５〜８５％の相対湿度（過酷条件）で保存した。室温条件で１９日及び３３日後、高温条件で２週間及び４週間後に顆粒Ａ、Ｃ及びＤ並びにナプロキセン及びピロキシカムをランソプラゾール及びＮＳＡＩＤの力価について試験した。各種条件下での適合性評価の結果（ｍｇ／ｇで表す）を下表４に示す。
【００３４】
【表４】
0005620622.tif 000005
【００３５】
（実施例３）
ＰＰＩ、ＮＳＡＩＤ及び緩衝剤を含む錠剤及びその溶解
実施例２の顆粒Ａを実施例２の顆粒Ｅ、ＦまたはＧと一緒に用いて錠剤を作成した。３０ｍｇのランソプラゾールに加えて８１ｍｇのアスピリン、２５０ｍｇのナプロキセンまたは２０ｍｇのピロキシカムを含有する錠剤が得られるように顆粒を秤量した。各種顆粒を混合した後成分を錠剤に圧縮した。顆粒を１／４または１／２トンの圧力で錠剤に圧縮して、溶解時に成分を迅速に遊離するであろう錠剤を形成した。
【００３６】
以下の試薬及び条件を用いて溶解実験を実施した。容器にステンレス鋼製カニューレを付けた５ｍｌ使い捨てシリンジを用いてサンプリングし、０．４５μｍＰＴＦＥまたはＰＶＤＦのシリンジフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を介して濾過した後ＨＰＬＣ分析にかけた。７５ｒｐｍで回転する２本のパドルを備えたＶａｎ  Ｋｅｌ  ＶＫ７００混合装置を用いて溶解を促進させた。各溶解容器の内容物を表５に示す。
【００３７】
【表５】
0005620622.tif 000006
【００３８】
５、１５、３０、４５及び６０分後にビーカーからサンプルを採取し、濾過した後ＨＰＬＣ分析にかけた。時間に対する全ＮＳＡＩＤまたはＰＰＩ（ランソプラゾール）の％を下表６に示す。
【００３９】
【表６】
0005620622.tif 000007
【００４０】
表６に示すように、各錠剤中の各種成分の大部分が溶解時に回収された。
【００４１】
当業者が自明のように、本明細書に記載されている実施態様に関して本明細書に開示されている組成物及び方法に対して本発明の趣旨を逸脱することなく各種修飾を加え得ることができる。本発明を好ましい実施態様に関して説明してきたが、本発明は多数の再配列、修飾及び改変に適応され、前記した再配列、修飾及び改変はいずれも請求の範囲内に含まれる。