(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】
0005466012.tif 000114
［式中、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【化２】
0005466012.tif 000115
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【化３】
0005466012.tif 000116
であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルまたは
【化４】
0005466012.tif 000117
の場合にはＲ６がＨｅｔ；Ｈｅｔで置換されているフェニル；Ｈｅｔで置換されているナフチル；または各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいアセナフチルまたはテトラヒドロナフチルであることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【化５】
0005466012.tif 000118
であり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがＣ１−６アルキルを表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロである請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１に相当する請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシである請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルオキシである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール−アリール、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである請求項１および３から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアリールである請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｑが１、３または４に相当する請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキルを表す請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノまたはピペラジノから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＨｅｔであるかまたは場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が水素である請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が水素またはハロであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリール−アリールであり、Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキルであるか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノまたはピペラジノから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ６がＨｅｔであるかまたは場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が水素であり、ｑが１、３または４であり、ｐが１である式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がキノリン環の６位に位置する前請求項のいずれか１記載の化合物。
【請求項２０】
立体化学異性体形態物のいずれも包含する下記：
【化６】
0005466012.tif 000119
【化７】
0005466012.tif 000120
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
薬剤として用いるための請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
細菌感染治療用薬剤として用いるための請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
製薬学的に許容される担体および請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２４】
細菌感染治療用薬剤を製造するための請求項１から２０のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項２５】
前記細菌感染がグラム陽性細菌による感染である請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
前記グラム陽性細菌が肺炎連鎖球菌である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌である請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を下記の反応スキーム
【化８】
0005466012.tif 000121
［前記反応スキーム中のあらゆる変項は請求項１に記載した通りである］に従って適切な塩基と適切な溶媒の混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させ、
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ１が適切な脱離基を表す式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体とＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で下記の反応スキーム：
【化９】
0005466012.tif 000122
［前記反応スキーム中のあらゆる変項は請求項１に記載した通りでありそしてＲ３’はアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルを表す］
に従って反応させ、
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ｑ’が０、１または２である式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒の存在下で場合により２番目の触媒（還元用）を存在させて適切な配位子の存在下の適切な溶媒中でＣＯおよびＨ２（加圧下）
を存在させて反応させ、
【化１０】
0005466012.tif 000123
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ２が適切な脱離基を表す式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１１】
0005466012.tif 000124
［ここで、あらゆる変項は請求項１に記載した通りである］、
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩
形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
（ａ）請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせ物。
【請求項３３】
（ａ）請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を、細菌感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品。
【請求項３４】
黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である請求項２７記載の使用。
【請求項３５】
細菌感染がヒト型結核菌での感染である請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これらに限定するものでないが、病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなど、または病原性スタフィロコッカス属またはストレプトコッカス属などによって引き起こされる病気を包含する細菌性疾患の治療で用いるに有用な新規な置換キノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト型結核菌は、世界中に分布している潜在的に致命的な重大な感染病である結核（ＴＢ）の原因となる菌である。Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによる推定は、毎年８００万人以上の人がＴＢにかかりかつ毎年２００万人が結核で死亡することを示している。最近の１０年間でＴＢの症例が世界的に２０％増加し、最も貧困な地域社会では最大の負担になっている。このような傾向が続くとＴＢ罹患率は次の２０年で４１％増加するであろう。有効な化学療法が導入されてから５０年経過してもＴＢはエイズに次いで世界中の成人死亡の主な感染原因のままである。ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株が増え続けておりかつＨＩＶと強力に共生関係にある点にある。ＨＩＶ陽性でありかつＴＢに感染している人はＨＩＶ陰性の人に比べて活発なＴＢを発症する可能性が３０倍高くかつ世界的にＴＢがＨＩＶ／エイズにかかっている人の中の３人に１人の死亡の原因になっている。
【０００３】
現存の結核治療方策は全部が複数の薬剤を組み合わせることを伴う。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅが推奨する療法は、イソニアジドとリファンピシンとピラジンアミドの組み合わせを２カ月間投与した後にイソニアジドおよびリファンピシンを単独で更に４カ月間投与する療法である。ＨＩＶに感染した患者ではそのような薬剤を更に７カ月間継続する。ヒト型結核菌の多剤耐性菌株に感染した患者では、その組み合わせ治療にエタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフォキサシンおよびオフロキサシンなどの如き薬剤を加える。結核の臨床的治療に有効である単一の薬剤は全く存在せずかつ治療期間が６カ月未満の可能性を与える薬剤組み合わせも全く存在しない。
【０００４】
患者と供給者の応諾を助長する療法を可能にすることで現在の治療を改善する新規な薬剤が医学的に非常に要求されている。それを達成するには治療期間がより短くかつ管理する必要性がより低い方法が最良である。治療による利益の大部分は、４種類の薬剤を一緒に投与する集中的、即ち殺菌段階である最初の２カ月の間に現れ、細菌による負荷が大きく低下して患者が非感染性になる。残存する病原菌をなくしかつ再発の危険性を最小限にするには４から６カ月間の継続、即ち滅菌段階が必要である。治療期間を２カ月以内に短縮する効力のある滅菌用薬剤が得られたならば、それは極めて有益であろう。また、集中的管理を行う必要性が低いことで応諾を助長する薬剤も必要とされている。明らかに、全治療期間を短縮しかつ薬剤投与頻度を低くする化合物が得られたならば、それは最大の利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株、即ちＭＤＲ−ＴＢの罹患率が増えている点にある。世界中のあらゆる症例の中の４パーセントに及ぶ菌株がＭＤＲ−ＴＢ、即ち最も有効な薬剤である標準的４種類の薬剤、イソニアジドおよびリファンピンに耐性を示す菌株であると見なされている。ＭＤＲ−ＴＢは治療を行わないと致死的でありかつ標準的な治療では充分な治療を行うのは不可能であることから、治療には「第二選択」薬剤を２年間に及んで必要とする。そのような薬剤はしばしば毒性があり、高価でありかつ効果も僅かである。有効な療法が存在しないと、伝染性のＭＤＲ−ＴＢ患者はその病気を
拡散し続けることで、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染がもたらされてしまう。新しい作用機構を有することで薬剤耐性、特にＭＤＲ−ＴＢ菌株に対して有効であることが立証される可能性のある新規な薬剤が医学的に高度に必要とされている。
【０００６】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「薬剤耐性」は、微生物学の技術者が充分に理解する用語である。薬剤耐性ミコバクテリウムは、以前に有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さずかつ以前に有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌攻撃に耐える能力を持つようになったミコバクテリウムである。薬剤耐性株は、そのような耐える能力をその子孫に伝え得る。前記耐性は、単一の薬剤またはいろいろな薬剤に対する感受性を変える無作為な遺伝的変異が細菌細胞内に起こったことによるものであり得る。
ＭＤＲ結核は、細菌が少なくとも現在のところ最も強力な２種類の抗ＴＢ薬であるイソニアジドおよびリファンピシン（他の薬剤に対する耐性の有り無し）に耐性を示すことによる特殊な形態の薬剤耐性結核である。このように、本明細書の上または本明細書の以下で「薬剤耐性」を用いる時にはいつでも、それに多剤耐性を包含させる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御する時の別の要因は、潜伏性ＴＢが存在すると言った問題である。数十年に渡る結核（ＴＢ）制御プログラムが存在していたにも拘らず、無症状であるが結核菌に感染している人は約２０億人である。そのような人の中の約１０％は生涯の間に活動的ＴＢを発症する危険性がある。ＨＩＶ患者がＴＢに感染しそして多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）が発生することによってＴＢの世界的蔓延が刺激される。潜伏性ＴＢの再活性化が病気発症の非常に危険な要因であり、ＨＩＶに感染した人の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するには、休眠もしくは潜伏性細菌を死滅させ得る新規な薬剤を見いだす必要がある。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体の如き免疫抑制薬の使用によって宿主の免疫が抑制されるようないくつかの要因によって再活性化されることで病気が促される可能性がある。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能なただ１つの予防的処置は、リファンピシン、ピラジンアミドを２−３カ月間投与する療法である。それでも、そのような治療計画の効力は明瞭ではなく、その上、資源の乏しい環境では処置期間の長さが重大な制約になる。従って、潜伏性ＴＢ菌を宿す人に対して化学予防薬として作用し得る新規な薬剤を同定する必要性が顕著に存在する。
【０００８】
結核菌が吸入によって健康な人に入り込むと、それらは肺胞マクロファージによって食菌される。それによって強力な免疫反応がもたらされかつ肉芽腫が生じるが、それはＴ細胞によって取り囲まれている結核菌感染マクロファージで構成される。６−８週間後、その宿主の免疫反応による壊死によってその感染した細胞の細胞死がもたらされることで、特定の細胞外細菌と一緒に乾酪様物質が蓄積し、それの周囲がマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層で取り巻かれる。健康な人の場合、ミコバクテリウムの大部分がそのような環境下で死滅するが、それでも細菌が小さい比率ではあるが生存し、それらは複製しない代謝低下状態で存在すると考えており、イソニアジドの如き抗ＴＢ薬による殺菌に耐性を示す。そのような細菌は、臨床的病状を全く示さなくても人の生涯に渡って変化した生理学的環境下で存在したままであり得る。しかしながら、症例の中の１０％では、そのような潜伏性細菌が再活性化して病気を引き起こし得る。そのように存続し続ける細菌の発生に関する仮定の中の１つは、ヒト病巣の中の病理−生理学的環境、即ち低酸素圧で栄養が制限されかつｐＨが酸性であることである。このような要因によってそのような細菌は主要な抗ミコバクテリウム薬に対して表現型的耐性を示すようになると仮定されている。
【０００９】
ＴＢ蔓延の管理に加えて、第一選択抗生物質に対する耐性が新しく発生した問題である。いくつかの重要な例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性サルモネラ菌が含まれる。
【００１０】
抗生物質に対する耐性の結果は重大である。耐性微生物によって引き起こされる感染は治療に対して反応を示さず、その結果として病気が長期に渡りかつ死亡の危険性がより高くなる。治療の失敗によってまた伝染期間がより長くなることで、感染した人が地域社会の中を移動する数が多くなることで一般的集団が耐性菌株に感染する危険性にさらされる。病院が世界的に抗菌薬耐性問題の重要な要素である。患者の感受性が高いことと抗菌薬の使用が集中的で長期に渡ることと交差感染の組み合わせの結果として高い耐性を示す細菌病原体による感染がもたらされてしまう。
【００１１】
抗菌薬による自己療法が耐性の一因になる別の重要な要因である。自己療法による抗菌薬は必要でない可能性があり、しばしば投与量が不充分であるか、或は活性薬剤が充分な量で入っていない可能性がある。
【００１２】
推奨治療に関する患者の応諾が別の主要な問題である。患者は気分が良くなり始めると薬剤の服用を忘れて治療を中断するか、或は全治療単位を与えることができないことで微生物が死滅しないで適応するに理想的な環境が作り出される可能性がある。
【００１３】
複数の抗生物質に対する耐性が新しく発生したことから、医者は有効な療法がない感染に直面している。そのような感染の罹患率、死亡率および経済的費用によって世界的に医療制度にかかる負担が増加している。
【００１４】
従って、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性ミコバクテリウム感染を包含するミコバクテリウム感染およびまた他の細菌感染、特に耐性細菌株による感染を治療する新規な化合物が非常に求められている。
【００１５】
ミコバクテリウム属、特に結核菌に対して活性を示す特定の置換キノリン誘導体が特許文献１、２、３および４に開示されている。耐性ミコバクテリウム株に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献５に記述されている。潜伏性結核に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献６に記述されている。そのような置換キノリン誘導体の中の１つの特別な化合物が非特許文献１に記述されており、かつそれの作用様式が特許文献７に記述されている。
【００１６】
他の置換キノリンが特許文献８に抗生物質耐性感染治療用として開示されており、かつ細菌微生物の増殖を阻害することが特許文献９に開示されている。
【００１７】
本発明の目的は、特にストレプトコッカス、スタフィロコッカスまたはミコバクテリウム属の細菌の増殖を阻害する特性を有することで細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌またはヒト型結核菌（潜伏性疾患を包含しかつ薬剤耐性ヒト型結核菌株を包含）、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気の治療で用いるに有用な新規な化合物、特に置換キノリン誘導体を提供することにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０１１４３６
【特許文献２】ＷＯ２００５／０７０９２４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７０４３０
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７５４２８
【特許文献５】ＷＯ２００５／１１７８７５
【特許文献６】ＷＯ２００６／０６７０４８
【特許文献７】ＷＯ２００６／０３５０５１
【特許文献８】ＵＳ−５，９６５，５７２（米国）
【特許文献９】ＷＯ００／３４２６５
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）、３０７、２２３−２２７
【発明の概要】
【００２０】
発明の要約
本発明は、立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００２１】
【化１】
0005466012.tif 000002
【００２２】
［式中、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００２３】
【化２】
0005466012.tif 000003
【００２４】
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【００２５】
【化３】
0005466012.tif 000004
【００２６】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルまたは
【００２７】
【化４】
0005466012.tif 000005
【００２８】
の場合にはＲ６がＨｅｔ；Ｈｅｔで置換されているフェニル；Ｈｅｔで置換されているナフチル；または各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいアセナフチルまたはテトラヒドロナフチルであることを条件とする］
に従う新規な置換キノリン誘導体、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物」または「本発明に従う化合物」を本明細書で用いる時にはいつでもそれらにまたそれらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物も包含させることを意味する。
【００３０】
式（Ｉａ）で表される化合物および（Ｉｂ）で表される化合物は、例えばＲ９がオキソに相当しかつＲ８が水素に相当する式（Ｉｂ）に従う化合物はＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性相当物である（ケト−エノール互変異性）などの点で相互に関係している。
【００３１】
Ｈｅｔの定義に関して、それに複素環の可能な異性体形態物の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを包含する。
【００３２】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の置換基（例えばＲ３を参照）の定義に示すアリール、アリール１またはＨｅｔは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される分子の残りと特に明記しない限り適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して結合していてもよい。このように、例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよい。
【００３３】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３４】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩には式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物が含まれることを意味する。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン
酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで前記酸付加塩を得ることができる。
【００３５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物（塩基付加塩形態物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級の脂肪および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなど、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００３６】
逆に、前記酸もしくは塩基付加塩形態物を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態物に変化させることができる。
【００３７】
用語「製薬学的に許容される塩」には、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、ＨｅｔＣ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。好適には、Ｈｅｔは、フラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、アルキルおよびアリールから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。そのような第四級化剤は好適にはＣ１−６アルキルハライドである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。好適には、そのような対イオンはヨードである。その選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入してもよい。
【００３８】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３９】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの立体化学異性体形態物の全部を包含させることを本質的に意図する。本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または生理学的に機能を果たす誘導体が取り
得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表す。詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物である。
【００４０】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、Ｒ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００４１】
特定の立体異性体形態物を示す場合、これは、前記形態物が他の異性体１種または２種以上を実質的に含有しない、即ちそれが伴う他の異性体１種または２種以上の量が５０％未満、好適には２０％未満、より好適には１０％未満、更により好適には５％未満、更に好適には２％未満、最も好適には１％未満であることを意味する。このように、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が例えば（Ｒ，Ｓ）であると示す場合、これはその化合物が（Ｓ，Ｒ）異性体を実質的に含有しないことを意味する。
【００４２】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物および中間体化合物の数種は必ず構造中に立体中心を少なくとも２個有することで少なくとも４種類の立体化学的に異なる構造がもたらされる可能性がある。
【００４３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物は、鏡像異性体の混合物の形態、特にラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の互変異性体形態物に例えばエノール基が
ケト基に変化（ケト−エノール互変異性）する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物または本発明の中間体の互変異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４５】
本化合物のＮ−オキサイド形態物に１または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４６】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００４７】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００４８】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００４９】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００５０】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００５１】
本出願の構成において、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好適には、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよい。
好適には、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好適にはメチルまたはエチルである。
【００５２】
本明細書の上または本明細書の以下で用いるあらゆる定義において、アルキルの興味の持たれる態様はＣ１−６アルキルであり、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどに相当する。Ｃ１−６アルキルの好適なサブグループはＣ１−４アルキルであり、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどに相当する。
【００５３】
本出願の構成において、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどであり、Ｃ３−６シクロアルキルは炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの総称である。
【００５４】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基または炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基である。好適には、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロ、特にクロロまたはブロモである。好適には、ハロアルキルはポリハロＣ１−６アルキルであり、これはモノもしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ハロアルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキルまたはＣ１−６アルキル基にハロ原子が２個以上結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００５５】
１番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ２が水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ア
ルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００５６】
【化５】
0005466012.tif 000006
【００５７】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【００５８】
【化６】
0005466012.tif 000007
【００５９】
であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基が場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはアルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式
複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルまたは
【００６０】
【化７】
0005466012.tif 000008
【００６１】
の場合にはＲ６がＨｅｔ；Ｈｅｔで置換されているフェニル；Ｈｅｔで置換されているナフチル；または各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいアセナフチルまたはテトラヒドロナフチルであることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００６２】
２番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００６３】
【化８】
0005466012.tif 000009
【００６４】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００６５】
【化９】
0005466012.tif 000010
【００６６】
であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基が場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００６７】
【化１０】
0005466012.tif 000011
【００６８】
の場合にはＲ６がＨｅｔ；Ｈｅｔで置換されているフェニル；Ｈｅｔで置換されているナフチル；または各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいアセナフチルまたはテトラヒドロナフチルであることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００６９】
３番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００７０】
【化１１】
0005466012.tif 000012
【００７１】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００７２】
【化１２】
0005466012.tif 000013
【００７３】
であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になりかつそれらが結合しているＮを含めてピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリ
ニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択される基を形成していてもよくかつ各基が場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルおよびピリミジニルで置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００７４】
【化１３】
0005466012.tif 000014
【００７５】
の場合にはＲ６がＨｅｔ；Ｈｅｔで置換されているフェニル；Ｈｅｔで置換されているナフチル；または各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル
、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいアセナフチルまたはテトラヒドロナフチルであることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００７６】
４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１が水素、ハロ、アリール、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシであり、より特別にはＲ１が水素またはハロである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。最も好適には、Ｒ１はハロ、特にブロモである。
【００７７】
５番目の興味の持たれる態様は、ｐが１に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７８】
６番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオ、特に水素、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。より特別には、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである。
【００７９】
７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、特にＲ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、より特別にはＲ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール−アリール、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、更により特別にはＲ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３がアリールである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８０】
８番目の興味の持たれる態様は、ｑが１、３または４に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８１】
９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−６アルキル、特別にはＣ１−６アルキル、より特別にはメチルまたはエチルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。好適には、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００８２】
１０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イミダゾリル、トリアゾリルから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、より特別にはピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノを形成しておりかつ前記環の各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更により特
別には場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピペリジノまたはピペラジノを形成している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８３】
１１番目の興味の持たれる態様は、Ｒ６がＨｅｔまたは場合により置換されていてもよいフェニル、特にＨｅｔまたは場合によりハロ、シアノ、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、より特別にはＨｅｔまたは場合によりハロまたはＨｅｔで置換されていてもよいフェニルでありかつＨｅｔが好適にはピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはピラゾリルを表しかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔを表し、更により特別にはベンゾ［１，３］ジオキソリルまたは場合によりハロまたはＨｅｔで置換されていてもよいフェニルでありかつＨｅｔが好適にはピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはピラゾリルを表しかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８４】
１２番目の興味の持たれる態様は、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８５】
１３番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉａ）で表される化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８６】
１４番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８７】
１５番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつ特にＲ８がアルキル、より好適にはＣ１−６アルキル、例えばメチルなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８８】
１６番目の興味の持たれる態様は、アリールが各々が場合によりハロ、例えばクロロなど、シアノ、アルキル、例えばメチルなど、またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシなど、またはＨｅｔ、例えばピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイミダゾリルなど（前記環は各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔを表す）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニル、より好適にはフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００８９】
１７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がキノリン環の６位に位置する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００９０】
本出願の構成において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が有するキノリン環に下記の如き番号を付ける：
【００９１】
【化１４】
0005466012.tif 000015
【００９２】
１８番目の興味の持たれる態様は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌による細菌感染、とりわけグラム陽性細菌による細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにある。
【００９３】
１９番目の興味の持たれる態様は、細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにありかつ式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が少なくとも１種の細菌、特にグラム陽性細菌に対して示すＩＣ９０は＜１５μｌ／ｍｌ、好適にはＩＣ９０は１０μｌ／ｍｌ、より好適にはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌであり、ここで、ＩＣ９０値は本明細書の以下に記述するようにして測定した値である。
【００９４】
２０番目の興味の持たれる態様は、以下の定義：
Ｒ１が水素またはハロ、特に水素またはブロモである、
Ｒ２がアルキルオキシ、特にＣ１−６アルキルオキシ、より特別にはメチルオキシである、
Ｒ３がアリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリール−アリールである、
Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、特にメチルであるか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノまたはピペラジノから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、
Ｒ６がＨｅｔまたは場合により置換されていてもよいフェニル、特にＨｅｔ、または場合によりハロまたはＨｅｔで置換されていてもよいフェニル、より特別にはベンゾ［１，３］ジオキソリル、フラニル、または場合によりハロまたはＨｅｔで置換されていてもよいフェニルでありかつＨｅｔがピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはピラゾリルを表しかつ前記環の各々が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔを表す、
Ｒ７が水素である、
ｑが１、３または４である、
ｐが１である、
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる式（Ｉａ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００９５】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかにおける用語「アルキル」は、好適にはＣ１−６アルキル、より好適にはＣ１−４アルキルを表し、そして用語「ハロアルキル」はポリハロＣ１−６アルキルを表す。
【００９６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は、好適には、鏡像異性体の特定の混合物（本明細書では以降特定のＡもしくはＢジアステレオ異性体として示す）であり、従って
、他のジアステレオ異性体１種または２種以上を実質的に含有しない。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であるか或は（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であることを意味する。本明細書では以降、そのような２種類の鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物をジアステレオ異性体ＡまたはＢとして示す。当該ラセミ混合物をＡとして示すか或はＢとして示すかは、それを合成プロトコルで最初に単離（即ちＡ）したか或は２番目に単離（即ちＢ）したかに依存する。より好適には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は特定の鏡像異性体（他の鏡像異性体を実質的に含有しない）である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体であることを意味する。本明細書では以降、前記特定の鏡像異性体をＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２として示す。当該鏡像異性体をＡ１としてか、Ａ２としてか、Ｂ１としてか或はＢ２として示すかは、それを合成プロトコルで１番目または２番目に単離（１または２）したかそしてそれをＡジアステレオ異性体から分離（Ａ１、Ａ２）したか或はＢジアステレオ異性体から分離（Ｂ１、Ｂ２）したかに依存する。
【００９７】
本発明の好適な化合物を立体化学異性体形態物のいずれも包含する下記：
【００９８】
【化１５】
0005466012.tif 000016
【００９９】
【化１６】
0005466012.tif 000017
【０１００】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【０１０１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される特に好適な化合物は、化合物７、９、１０および２９（本明細書に以下に示す表を参照）、これらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド、または化合物２９、２３、３４、１１、４、５２および３０（本明細書に以下に示す表を参照）、これらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイドである。
【０１０２】
薬理学
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、ミコバクテリウム感染、特に病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌（これらの潜伏性および薬剤耐性形態を包含）、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌、ハンセン菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気を包含する細菌感染の治療で用いるに適することを見いだした。このように、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物を薬剤として用いること、特にミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【０１０３】
その上、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれらの製薬学的組成物のいずれかをミコバクテリウム感染を包含する細
菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１０４】
従って、別の面において、本発明は、ミコバクテリウム感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はそのような感染の危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１０５】
本発明に従う化合物は、ミコバクテリウム属に対して活性を示すことに加えてまた他の細菌に対しても活性を示す。細菌病原体は一般にグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類分け可能である。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対して活性を示す抗生物質である化合物は一般に幅広いスペクトルの活性を示すと見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌である病原体、特にグラム陽性細菌病原体に対して活性を示すと考えている。本化合物は特に少なくとも１種のグラム陽性細菌、好適には数種のグラム陽性細菌、より好適には１種以上のグラム陽性細菌および／または１種以上のグラム陰性細菌に対して活性を示す。
【０１０６】
本化合物は殺菌もしくは静菌活性を示す。
【０１０７】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌の例には、スタフィロコッカス属、例えば黄色ブドウ球菌など、エンテロコッカス属、例えば大便連鎖球菌など、ストレプトコッカス属、例えば肺炎連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、化膿連鎖球菌など、バシラス属、例えば枯草菌など、リステリア属、例えばリステリアモノサイトゲネスなど、ヘモフィルス属、例えばインフルエンザ菌など、モラクセラ属、例えばカタラリス菌など、シュードモナス属、例えば緑膿菌など、およびエシェリキア属、例えば大腸菌などが含まれる。グラム陽性病原体、例えばスタフィロコッカス属、エンテロコッカス属およびストレプトコッカス属などは耐性株を発生しかつそれが発生すると治療が困難でありかつ例えば病院の環境などから撲滅するのが困難であることから特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【０１０８】
本発明の化合物はまた耐性細菌株に対しても活性を示す。
【０１０９】
本発明の化合物は特に肺炎連鎖球菌および黄色ブドウ球菌［耐性黄色ブドウ球菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などを包含］に対して活性を示す。
【０１１０】
従って、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれの製薬学的組成物のいずれかをスタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１１１】
従って、別の面において、本発明は、スタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はその危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１１２】
如何なる理論でも範囲を限定するものでないが、本化合物が示す活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼを阻害すること、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体を阻害すること、より詳細にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃを阻害す
ることで細菌の細胞内ＡＴＰ濃度を減少させて細菌を死滅させることにあると教示する。従って、本発明の化合物は、特に、生存がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの機能が適切であることに依存する細菌に対して活性を示す。
【０１１３】
本化合物を用いて治療可能な細菌感染には、例えば中枢神経系の感染、外耳の感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎など、頭蓋洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯茎および粘膜などの感染、上気道の感染、下気道の感染、泌尿生殖器の感染、胃腸の感染、婦人科の感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚構造物の感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防および免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けた患者または臓器移植を受けた患者などにおける抗菌予防などが含まれる。
【０１１４】
本化合物を用いて細菌感染を治療することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつで本化合物を用いて１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【０１１５】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体を含有しかつ本発明に従う化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口または非経口注入による投与に適した単位投薬形態物にするのが好ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。
【０１１６】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物の有効成分１種または２種以上の含有量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１１７】
本製薬学的組成物に追加的に当該技術分野で公知の他のいろいろな材料、例えば滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤または着色剤などを含有させることも可能である。
【０１１８】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに
適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。本発明に従う化合物の１日当たりの投与量は、勿論、使用する化合物、投与様式、必要な治療および指示ミコバクテリウム疾患に伴って変わるであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物を１日当たり１グラム以下、例えば体重１ｋｇ当たり１０から５０ｍｇの範囲内の投薬量で投与すると満足される結果が得られるであろう。
【０１１９】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物は細菌感染に対して活性を示すことから、細菌感染を有効に防除する目的で本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることも可能である。
【０１２０】
従って、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせにも関する。
【０１２１】
本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせを薬剤として用いることにも関する。
【０１２２】
本発明は、また、この直ぐ上で定義した如き組み合わせまたは製薬学的組成物を細菌感染の治療で用いることにも関する。
【０１２３】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体および（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も包含する。
【０１２４】
（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌薬１種または２種以上を組み合わせとして投与する場合、当業者はそれらの重量比を決定することができるであろう。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に良く知られているように、使用する本発明に従う個々の化合物および他の抗菌薬１種または２種以上、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、食事、投与時間および一般的身体状態、投与様式ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤に依存する。その上、治療を受けさせる被験体の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物と別の抗菌薬の特定の重量比は１／１０から１０／１、より特別には１／５から５／１、更により特別には１／３から３／１の範囲であり得る。
【０１２５】
本発明に従う化合物と他の１種以上の抗菌薬を単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらを同時、個別または逐次的に投与することができるようにそれらを個別の製剤として構築することも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を細菌感染を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品にも関する。
【０１２６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば当該技術分野で公知の抗菌薬である。他の抗菌薬には、β−ラクタム基を有する抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成のペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成のセファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム、テトラシクリン、アンヒドロテトラシクリン、アントラシクリン、アミノグリコシド、ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳなど、マクロライド、例えば１２員環のマクロライド、１４員環のマクロライド、１６員環のマクロライドなど、アンサマイシン、ペプチド、例えばブレオマイシン、グラムシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンフォマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンデュラシジン、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシンなど、シクロヘキシミド、シクロセリン、バリオチン、サルコマイシンＡ、ノボビオシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、ミトマイシン、フマギリン、モネンシン、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｄ−フェニルグリシン、エネジインが含まれる。
【０１２７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物を組み合わせることができる具体的抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（ジナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリンジナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシン、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタム、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラシクリン、塩酸クロルテトラシクリン、ジメチルクロルテトラシクリン、オキシテトラシクリン、メタシクリン、ドキシシクリン、ロリテトラシクリン、ミノシクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、燐酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、ビルギニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルジノスタチン、べスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、パルミチン酸塩酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペシロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシンＣ、ピロルニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンなどである。
【０１２８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他のミコバクテリウム薬は、例えばリファンピシン（＝リファンピン）、イソニアジド、ピラジンアミド、アミカシン、エチオナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン、ＰＡ−
８２４、キノロン／フルオロキノロン、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど、マクロライド、例えばクラリトロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など、リファマイシン、リファブチン、リファペンチン、ＷＯ２００４／０１１４３６に開示されている化合物などである。
【０１２９】
一般的調製
本発明に従う化合物の調製は一般に各々が当業者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。出発材料および中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製はＷＯ２００４／０１１４３６、ＷＯ２００５／０７０９２４、ＷＯ２００５／０７０４３０またはＷＯ２００５／０７５４２８（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている方法に従って実施可能である。
【０１３０】
特に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を以下の反応スキーム（１）：
【０１３１】
【化１７】
0005466012.tif 000018
【０１３２】
に従って、適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させることで実施可能であり、ここで、あらゆる変項は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義した通りである。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１３３】
Ｒ６がＨｅｔで置換されているフェニルを表しかつＲ３がアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルまたは
【０１３４】
【化１８】
0005466012.tif 000019
【０１３５】
を表す［前記Ｒ３をＲ３’で表す］式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体とＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどを存在させて下記の反応スキーム（２）に従って反応させることで実施可能である：
【０１３６】
【化１９】
0005466012.tif 000020
【０１３７】
ｑが２、３または４に相当する式（Ｉａ）または（ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−２）または（Ｉｂ−２）で表す］の調製は、ｑ’が０、１または２である式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒、例えばＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などの存在下で場合により２番目の触媒（還元用）、例えばＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などを存在させて適切な配位子、例えばＸａｎｔｐｈｏｓなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなど中でＣＯおよびＨ２（加圧下）を存在させて高温で反応させることで実施可能である。この反応を好適にはｑ’が１である式（Ｖ）で表される中間体に関して実施する。
【０１３８】
【化２０】
0005466012.tif 000021
【０１３９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製をまたＷ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１４０】
【化２１】
0005466012.tif 000022
【０１４１】
所望生成物が得られるように前記反応を最適にする適切な温度、希釈および反応時間を探求することは当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１４２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉａ）または（ｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１４３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１４４】
Ｒ１がハロ、例えばブロモなどを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１がＨｅｔを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４５】
同様に、Ｒ１がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１がアルキル、例えばメチルなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それに適切なアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２または（ＣＨ３）４Ｓｎなどによる処理を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下の適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）など中で受けさせることで実施可能である。
【０１４６】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨＣＯＯＮＨ４を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。同じ反応条件を用いてＲ４がベンジルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物をＲ４が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１４７】
Ｒ６がハロで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ６がＨｅｔで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４８】
Ｒ２がメトキシを表す式（Ｉａ）で表される化合物からＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それに加水分解を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１４９】
また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔ１カルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどと適切な溶媒、例えばアセトンなどの存在下で反応させることで第四級アミンに変化させることも可能であり、ここで、Ｈｅｔ１は、フラニルまたはチエニル、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環
式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。前記第四級アミンは下記の式
【０１５０】
【化２２】
0005466012.tif 000023
【０１５１】
［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ１カルボニルを表し、そしてＡ−は製薬学的に許容される対イオン、例えばヨウ化物などを表す］
で表される。
【０１５２】
この上および以下に示す反応における反応生成物は反応媒体から単離可能でありかつ必要ならばさらなる精製を当該技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなどに従って実施してもよいことは明らかである。更に、反応生成物が２種以上の鏡像異性体形態で存在する場合には公知技術、特に調製用クロマトグラフィー、例えば調製用ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどを用いてそれらの混合からそれを単離してもよいことも明らかである。また、超臨界流クロ（ＳＣＦ）を用いることでも個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体を得ることができる。
【０１５３】
出発材料および中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩＩ）で表される化合物の調製はＷＯ２００４／０１１４３６、ＷＯ２００５／０７０９２４、ＷＯ２００５／０７０４３０またはＷＯ２００５／０７５４２８（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている方法に従って実施可能である。
【０１５４】
特に、式（ＩＩａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキーム（３）：
【０１５５】
【化２３】
0005466012.tif 000024
【０１５６】
［あらゆる変項は式（Ｉａ）で定義した通りである］
に従って実施可能である。反応スキーム（３）は、適切に置換されているアミンと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニルなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た付加体と塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化に続く環化）。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｃ−１）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを適切な溶媒、例えばＨＯ−Ｃ１−６アルキルなどの存在下で反応させることで特定のＲ２基を導入するが、Ｒ２は例えばＣ１−６アルキルオキシ基などである。また、段階（ｂ）で得た中間体をＳ＝Ｃ（ＮＨ２）２と適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどまたはアルコール／水の混合物などの存在下で場合により適切な塩基、例えばＫＯＨなどを存在させて反応［段階（ｃ−２）を参照］させた後にＣ１−６アルキル−Ｉと適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えば２−プロパノンなどの存在下で反応［段階（ｄ）を参照］させることでＲ２が例えばＣ１−６アルキルチオ基などである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ）で得た中間体をＮＨ（Ｒ２ａ）（アルキル）の適切な塩と適切な塩基、例えば炭酸カリ
ウムなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応［段階（ｃ−３）］させることでＲ２が−Ｎ（Ｒ２ａ）（アルキル）でありかつＲ２ａが水素またはアルキルである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ）で得た中間体を場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルＯＨとＮａＨおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応［段階（ｃ−４）］させることでＲ２が場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシである（このＲ２をＲ２ｂで表す）中間体に変化させることも可能である。
【０１５７】
Ｒ２およびＲ７が水素を表す式（ＩＩａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩａ−５）で表す］の調製は以下の反応スキーム（４）に従って実施可能であり、このスキームにおける１番目の段階（ａ）では、置換されているインドール−２，３−ジオンと場合により置換されていてもよい３−フェニルプロピオンアルデヒドを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）させた後に次の段階（ｂ）でそのカルボン酸化合物に脱カルボキシルを高温で反応に不活性な適切な溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの存在下で受けさせる。
【０１５８】
【化２４】
0005466012.tif 000025
【０１５９】
Ｒ６がＨｅｔを表す式（ＩＩａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩａ−６）で表す］の調製は、以下の反応スキーム４ａに従って実施可能である。
【０１６０】
【化２５】
0005466012.tif 000026
【０１６１】
反応スキーム（４ａ）は、適切なキノリン部分とＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈを適切な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させる段階（ａ）を包含する。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲内の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよびトリイソプロピルシランと適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで式（ＩＩａ−６）で表される中間体に変化させる。
【０１６２】
式（ＩＩｂ）、特に（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−２）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（５）に従って実施可能である。
【０１６３】
【化２６】
0005466012.tif 000027
【０１６４】
反応スキーム（５）は、キノリン部分を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでキノリノン部分に変化させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と適切なアルキル化剤、例えばヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチルなどを適切な塩基、例えばＮａＯＨまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなど、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでＲ８置換基を導入する。
【０１６５】
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成している式（ＩＩｂ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩｂ−３）で表す］の調製は下記の反応スキーム（６）に従って実施可能である。
【０１６６】
【化２７】
0005466012.tif 000028
【０１６７】
反応スキーム（６）は、前記中間体をＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、酢酸との反応を適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で起こさせることで縮合イミダゾリル部分を生じさせる。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）で表される中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば、式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（７）に従って実施可能である：
【０１６９】
【化２８】
0005466012.tif 000029
【０１７０】
反応スキーム（７）は、Ｒ３、特に適切に置換されているアリール、より特別には適切に置換されているフェニルと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルなどをフリーデルクラフツ反応で適切なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２などおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体を第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）と反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製をまた下記の反応スキーム（７ａ）に従って実施することも可能である：
【０１７２】
【化２９】
0005466012.tif 000030
【０１７３】
反応スキーム（７ａ）は、Ｒ３−Ｗ４［ここで、Ｗ４は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す］、特に適切に置換されているアリール、より特別には適切に置換されているナフチル、例えば２−ブロモ−ナフタレンなどと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルまたは塩化５−ブロモペンタノイルなどをＭｇ、Ｉ２および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１７４】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製をまた下記の反応スキーム（８ａ）に従って実施することも可能である：
【０１７５】
【化３０】
0005466012.tif 000031
【０１７６】
反応スキーム（８）は、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、例えば適切に置換されているアリールカルボキサルデヒド、より特別には適切に置換されているフェニルもしくはナフチルカルボキサルデヒドなどと適切な中間体化合物、例えば１−ブロモ−４−クロロブタンなどをグリニヤール試薬および適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に低温、例えば５℃などで実施可能である。次の段階（ｂ）では、酸化をＪｏｎｅｓ試薬の存在下の適切な溶媒、例えばアセトンなど中で実施する。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１７７】
別法として、式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製を下記の反応スキーム（９）に従って実施することも可能である：
【０１７８】
【化３１】
0005466012.tif 000032
【０１７９】
反応スキーム（９）は、例えば適切な酸とＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬、例えば４−クロロブチルマグネシウムブロマイドなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１８０】
別法として、ｑが１である式（ＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ）で表す］の調製を下記の反応スキーム（１０）に従って実施することも可能である：
【０１８１】
【化３２】
0005466012.tif 000033
【０１８２】
反応スキーム（１０）は、Ｒ３の適切なアセチル誘導体、例えばアセチルシクロヘキサンなどとパラホルムアルデヒドと適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５（好適には塩形態）を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる段階を包含する。
【０１８３】
Ｒ３がＲ３ａ’−ＣＨ２−ＣＨ２−［これはＲ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルを表しそしてＲ３ａ’がＲ３と同じであるが分子の残りと結合しているアルキル鎖中の炭素原子数が２少なくかつｑが１を表す式（ＩＩＩ）で表される中間体に可能である］を表す式（ＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ｂ）で表す］の調製は以下の反応スキーム（１１）に従って実施可能である：
【０１８４】
【化３３】
0005466012.tif 000034
【０１８５】
反応スキーム（１１）は、適切なアルデヒドとアセトンを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５をＣＨ２（＝Ｏ）、適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た生成物に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えば水およびアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせる。
【０１８６】
Ｒ３がハロで置換されているフェニルを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体からＲ３がアリールで置換されているフェニルを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体を生じさせる変換はそれとアリールホウ素酸を適切な塩基、例えば燐酸カリウムなど、適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよび適切な配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどの存在下の適切な溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることで実施可能である。
【０１８７】
また、Ｒ３がハロで置換されているフェニルを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体からＲ３がＣ２−６アルケニル（これは場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されているフェニルを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体を生じさせる変換もそれと適切なＣ２−６アルケン、例えばスチレンなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなど、
適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよび適切な配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で反応させることで実施可能である。
【０１８８】
式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される中間体の調製は、本明細書の上に示したスキーム（１）に記述した反応手順に従うか或はＷＯ  ２００４／０１１４３６に記述されている手順に従って実施可能である。
【０１８９】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（１２）に従って実施可能である：
【０１９０】
【化３４】
0005466012.tif 000035
【０１９１】
反応スキーム（１２）は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す適切に置換されているキノリンと適切に置換されているデオキシベンゾインを適切な触媒、例えば二酢酸パラジウムなど、適切な配位子、例えばＸ−ＰＨＯＳなど、適切な塩基、例えば炭酸セシウムなど、適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下でＮ２流下で反応させる段階を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬（例えばＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｍｇ−Ｂｒ、例えばアリルマグネシウムブロマイドなど）を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させる。
【０１９２】
式（Ｖ−ｂ）で表される中間体の調製も相応して実施可能である。
【０１９３】
式（ＶＩ−ａ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（１３）に従って実施可能である：
【０１９４】
【化３５】
0005466012.tif 000036
【０１９５】
反応スキーム（１３）では、式（ＩＩ−ａ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体（これの合成に関してはスキーム７、８および９を参照）をｎ−ＢｕＬｉの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどと適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなど中で反応させる。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利に−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１９６】
式（ＶＩ−ｂ）で表される中間体の調製も相応して実施可能である。
【０１９７】
以下の実施例に本発明を例示するが、それに限定するものでない。
【実施例】
【０１９８】
実験部分
いくつかの化合物または中間体では、それらが有する立体中心炭素原子の絶対的立体化学配置も二重結合の所の配置も実験で測定しなかった。そのような場合、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した立体化学異性体形態物を「Ａ」と表示しそして２番目を「Ｂ」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＮＭＲなどを用いて前記「Ａ」および「Ｂ」異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。実際の立体化学配置を測定する最も適切な方法の確認は当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１９９】
「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物、特に鏡像異性体の混合物の場合、それらを更に分離することができ、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した個々の画分をそれぞれ「Ａ１」および「Ｂ１」と表示しそして２番目をそれぞれ「Ａ２」および「Ｂ２」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などなどを用いて前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体形態物、特に前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」鏡像異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。
【０２００】
いくつかのケースで、特定のジアステレオ異性体または鏡像異性体として示す最終的化合物または中間体を別の最終的化合物／中間体に変化させる時には、後者に前者からのジアステレオ異性体（Ａ、Ｂ）または鏡像異性体（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）の表示を引き継がせることもあり得る。
【０２０１】
本明細書では以降「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。
【０２０２】
Ａ．中間体化合物の製造
（実施例Ａ１）
ａ．中間体１の製造
【０２０３】
【化３６】
0005466012.tif 000037
【０２０４】
４−ブロモベンゼンアミン（０．３８８モル）をＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液に塩化４−クロロベンゼンプロパノイル（０．４６６モル）をゆっくり加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をジエチルエーテルから再結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１を１１０ｇ（８３％）（融点１９４℃）。
ｂ．中間体２の製造
【０２０５】
【化３７】
0005466012.tif 000038
【０２０６】
５℃のＤＭＦ（３５．４ｍｌ）にＰＯＣｌ３（１９２．６ｍｌ）をゆっくり加えた。中間体１（Ａ１．ａに従って調製）（０．２９６モル）を加えた。その混合物を８０℃で１２時間撹拌し、氷の上にゆっくり注ぎだした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに用いた。収量：中間体２を１５０ｇ。
ｃ．中間体３の製造
【０２０７】
【化３８】
0005466012.tif 000039
【０２０８】
中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）（０．４０９モル）をＣＨ３ＯＨ中３０％のＣＨ３ＯＮａ溶液（３００ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５時間還流させた。その混合物を氷の上に注ぎだした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１５０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を９０／１０；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体３を２７ｇ（１８％）（融点１００℃）。
ｄ．中間体２１の製造
【０２０９】
【化３９】
0005466012.tif 000040
【０２１０】
中間体２１の調製を中間体３と同じプロトコル（Ａ１．ｃに記述）に従って実施した。ｅ．中間体１５の製造
【０２１１】
【化４０】
0005466012.tif 000041
【０２１２】
【化４１】
0005466012.tif 000042
【０２１３】
（７３ｇ）（Ａ１ｂに従って調製）と２００ｍｌの無水メタノールと５Ｍのナトリウムメチラート溶液（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しながら還流下に２日間加熱した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、メタノールそして水で洗浄した後、空気で乾燥させた。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤：クロロホルムが１００％）で精製した。収量：中間体１５を５３ｇ（８７％、融点＝１０２−１０３℃）。
【０２１４】
（実施例Ａ２）
ａ−１．中間体４の製造
【０２１５】
【化４２】
0005466012.tif 000043
【０２１６】
フェノキシ酢酸（１５ｇ、０．０９８５モル；ＣＡＳ［１２２−５９−８］をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で５℃に冷却しながらこれに１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４ｇ、０．１４８モル）を分割して加えた。その混合物を５℃で１時間撹拌し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１４．４ｇ、０．１４８モル）を加えた後、その懸濁液を室温で２０時間撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣｌの中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４を１６．６ｇ（８６％）。
ａ−２．中間体５の製造
【０２１７】
【化４３】
0005466012.tif 000044
【０２１８】
中間体５の調製を４−メチルフェノキシ酢酸［９４０−６４−７］を用いて出発してＡ２．ａ−１に中間体４に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：９８％。
ａ−３．中間体１１の製造
【０２１９】
【化４４】
0005466012.tif 000045
【０２２０】
中間体１１の調製をベンジルオキシ酢酸［３０３７９−５５−６］を用いて出発してＡ２．ａ−１に中間体４に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：９５％。
ｂ−１．中間体６の製造
【０２２１】
【化４５】
0005466012.tif 000046
【０２２２】
マグネシウム（２．６８ｇ、０．１１０モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１−ブロモ−４−クロロブタン（１２．６５ｍｌ、０．１１０モル）をＴＨＦ／ジエチルエーテル（５０／５０、１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をジエチルエーテルの還流を維持しながらゆっくり加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した後、５℃に冷却した。中間体４（１６．５６ｇ、０．０８４８モル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、その反応混合物を５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物に加水分解を１０％のＮＨ４Ｃｌを用いて受けさせた後、抽出をＥｔＯＡｃを用いて受けさせた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をさらなる精製なしに用いた。収量：中間体６を１９ｇ（９９％）。
ｂ−２．中間体７の製造
【０２２３】
【化４６】
0005466012.tif 000047
【０２２４】
中間体７の調製を中間体５および１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて出発してＡ２．ｂ−１に中間体６に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：９８％。ｂ−３．中間体１２の製造
【０２２５】
【化４７】
0005466012.tif 000048
【０２２６】
中間体１２の調製を中間体１１および１−ブロモ−４−クロロブタンを用いて出発してＡ２．ｂ−１に中間体６に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：９０％。
ｃ−１．中間体８の製造
【０２２７】
【化４８】
0005466012.tif 000049
【０２２８】
中間体６（９．６ｇ、０．０４２３モル）と１−メチルピペラジン（４．７ｍｌ、０．０４２３モル）と炭酸カリウム（６．４ｇ、０．０４６５モル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、ジエチルエーテルを加えた。その有機層を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。次に、得た水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をさらなる精製なしに用いた。収量：中間体８を３．８２ｇ（３１％）。
ｃ−２．中間体９の製造
【０２２９】
【化４９】
0005466012.tif 000050
【０２３０】
中間体９の調製をまた中間体６を用いて出発してＡ２．ｃ−１に中間体８に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：３３％。
ｃ−３．中間体１０の製造
【０２３１】
【化５０】
0005466012.tif 000051
【０２３２】
中間体１０の調製を中間体７を用いて出発してＡ２．ｃ−１に中間体８に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：３３％。
ｃ−４．中間体１３の製造
【０２３３】
【化５１】
0005466012.tif 000052
【０２３４】
中間体１３の調製を中間体１２を用いて出発してＡ２．ｃ−１に中間体８に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：２７％。
ｃ−５．中間体１４の製造
【０２３５】
【化５２】
0005466012.tif 000053
【０２３６】
中間体１４の調製を中間体７を用いて出発してＡ２．ｃ−１に中間体８に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：３１％。
ｃ−６．中間体２３の製造
【０２３７】
【化５３】
0005466012.tif 000054
【０２３８】
中間体２３の調製を中間体１２を用いて出発してＡ２．ｃ−１に中間体８に関して記述した手順と同じ手順に従って実施した。収率：３１％。
（実施例Ａ３）
ａ．中間体２２の製造
【０２３９】
【化５４】
0005466012.tif 000055
【０２４０】
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中でＭｇ削りくず（０．１４モル）と１−ブロモ−４−クロロブタン（０．１４モル）から生じさせたグリニヤール試薬の溶液を５℃で撹拌しながらこれに２−ナフチルカルボキサルデヒド（０．０９３５モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を５℃で４時間撹拌した後、塩化アンモニウムの溶液（１０％の水溶液）をゆっくり加えた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２２を８．２ｇ（３５％）。
ｂ．中間体１６の製造
【０２４１】
【化５５】
0005466012.tif 000056
【０２４２】
４０ｇのＣｒＯ３を８０ｍｌの水と２０ｍｌの濃硫酸に溶解させることで生じさせたＪｏｎｅｓ試薬（０．０２４モル）を中間体２２（０．０６１モル）をアセトン（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた冷溶液に滴下した。滴下後の反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加えた後の混合物にジエチルエーテルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１６を３．８ｇ（９６％）。
ｃ．中間体１７の製造
【０２４３】
【化５６】
0005466012.tif 000057
【０２４４】
中間体１６（０．０３０８モル）と塩酸ジメチルアミン（０．１２３モル）と炭酸カリウム（０．１５４モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ出した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層に１ＮのＨＣｌを用いた抽出を受けさせ、その結果として得た水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施し、それを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１７を４．２ｇ（５３％）。
（実施例Ａ４）
中間体２０の製造
【０２４５】
【化５７】
0005466012.tif 000058
【０２４６】
４−アセチル−１−ベンゾイルピペリジン（０．００８６モル；［３３０３７−８２−０］）とホルムアルデヒド（０．０１３３モル）と塩酸ジメチルアミン（０．０２６モル）と濃ＨＣｌ（１滴）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら７２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ／３ＮのＮａＯＨで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１１．７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；２０−４５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２０を５．５ｇ（４４％；油）。
（実施例Ａ５）
ａ−１．中間体１８の製造
【０２４７】
【化５８】
0005466012.tif 000059
【０２４８】
リチウムジイソプロピルアミド（市販、ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、０．００７９３モル）をＴＨＦ（２７ｍｌ）に入れることで生じさせた−７０℃の溶液に中間体１５（０．００６６１モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。中間体１７（０．００６６１モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌した。水を加えた後の混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収率：中間体１８（ジアステレオ異性体Ａとジアステレオ異性体Ｂの混合物）（３０％）。
ａ−２．中間体１９の製造
【０２４９】
【化５９】
0005466012.tif 000060
【０２５０】
中間体１９の調製を中間体１８と同じプロトコル（Ａ５．ａ−１に記述）に従って実施した。
【０２５１】
（実施例Ａ６）
ａ．中間体２４の製造
【０２５２】
【化６０】
0005466012.tif 000061
【０２５３】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．１ｍｌ、０．０１２４モル）をＴＨＦ（３２ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（７．８ｍｌ、０．０１２４モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシキノリン（ＣＡＳ  ９９４５５−０５−７）（２．５ｇ、０．０１０４モル）をＴＨＦ（２４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。３−フランカルボキサルデヒド（１．２ｇ、０．０１２４モル）をＴＨＦ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、氷水を用いて加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５０／５０；１５−４０μｍ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２４を白色固体として１．４６ｇ（収率：３９％）。
ｂ．中間体２５の製造
【０２５４】
【化６１】
0005466012.tif 000062
【０２５５】
中間体２４（０．５ｇ；０．００１５モル）とトリイソプロピルシラン（６．１ｍｌ；０．００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ；０．００３モル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、氷水を用いて加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００／０から０／１００；１５−４０μｍ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体２５を淡黄色の固体として０．３０ｇ（収率：６１％）。
【０２５６】
（実施例Ａ７）
ａ．中間体２６の製造
【０２５７】
【化６２】
0005466012.tif 000063
【０２５８】
１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−ペンタノン（１８．０ｇ；０．０７モル）と塩酸ジメチルアミン（２２．８ｇ；０．２８モル）と炭酸カリウム（４７．７ｇ、０．３５モル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で４８時間撹拌した後、室温に冷却し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥで取り上げ、沈澱物を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体２６を１６．８ｇ（９０％）。
ｂ−１．中間体２７の製造
【０２５９】
【化６３】
0005466012.tif 000064
【０２６０】
３つ口フラスコにＮ２流下で４−クロロフェニルホウ素酸（２．４９ｇ；１５．９ミリモル）、燐酸カリウム（４．５ｇ；２１．２ミリモル）、酢酸パラジウム（７２ｍｇ；０．３２ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２７５ｍｇ；０．６７ミリモル）を導入した。次に、２１．２ｍｌの無水トルエンをシリンジで加えた。２分後に中間体２６（３．０ｇ；１０．６ミリモル）を加えた後、その混合物を１００℃で３時間撹拌した。水で反応を消滅させた後、ジクロロメタンを用いた希釈を実施した。次に、その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．３から９０／１０／１）で精製した。収量：中間体２７を２．２７ｇ（６８％）。
ｂ−２．中間体２８の製造
【０２６１】
【化６４】
0005466012.tif 000065
【０２６２】
中間体２８の調製を中間体２６および４−クロロフェニルホウ素酸の代わりにフェニルホウ素酸を用いて出発して中間体２７に関して記述した手順（Ａ７．ｂ−１に示した）と同じ手順に従って実施した。収率：６１％。
ｂ−３．中間体２９の製造
【０２６３】
【化６５】
0005466012.tif 000066
【０２６４】
中間体２９の調製を中間体２６および４−クロロフェニルホウ素酸の代わりに４−メトキシフェニルホウ素酸を用いて出発して中間体２７に関して記述した手順（Ａ７．ｂ−１に示した）と同じ手順に従って実施した。収率：８５％。
ｂ−４．中間体３０の製造
【０２６５】
【化６６】
0005466012.tif 000067
【０２６６】
中間体３０の調製を中間体２６および４−クロロフェニルホウ素酸の代わりに４−メチルフェニルホウ素酸を用いて出発して中間体２７に関して記述した手順（Ａ７．ｂ−１に示した）と同じ手順に従って実施した。収率：７９％。
【０２６７】
（実施例Ａ８）
ａ−１．中間体３１の製造
【０２６８】
【化６７】
0005466012.tif 000068
【０２６９】
丸底フラスコに酢酸パラジウム（７１．８ｍｇ；０．３２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８９ｍｇ；０．９５ミリモル）および３０ｍｌのＤＭＦを導入した。２分後の溶液を撹拌しながらこれに中間体２６を３．０ｇ（１０．６ミリモル）、スチレンを１．３ｇ（１２．７ミリモル）およびトリエチルアミンを２．２ｍｌ（１５．９ミリモル）加えた。次に、その反応混合物を１００℃に一晩加熱した。その混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで希釈した。次に、その水層を酢酸エチルで３回洗浄した後、有機画分を集めて水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．３から９０／１０／１）で精製した。収量：中間体３１を２．７５ｇ（８５％；異性体（Ｅ））。
ａ−２．中間体３６の製造
【０２７０】
【化６８】
0005466012.tif 000069
【０２７１】
中間体３６の調製を中間体３４（Ａ９．ｃを参照）を用いて出発して中間体３１に関して記述した手順（Ａ８．ａ−１）と同じ手順に従って実施した。
【０２７２】
（実施例Ａ９）
ａ．中間体３２の製造
【０２７３】
【化６９】
0005466012.tif 000070
【０２７４】
３つ口フラスコにＮ２流下でマグネシウム（４．８ｇ、０．２０２モル）を１５ｍｌのＴＨＦに入れて導入しかつ触媒量のＩ２を導入した。１−ブロモ−５−クロロペンタンを数滴添加することで反応を開始させた。その溶液の色がなくなった後、温度を約１０℃に維持しながら更に１−ブロモ−５−クロロペンタン（２６．６ｍｌ、０．２モル）を７５ｍｌのＴＨＦに入れて加えた。その混合物を前記温度で１時間撹拌した。次に、３−ブロモベンズアルデヒド（１５．８ｍｌ、１．３５モル）を７５ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を１０℃で滴下した後、その混合物を室温で半日撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１０％の溶液）を用いて反応を消滅させ、酢酸エチルを用いた希釈を実施した後、セライトを用いた濾過を行った。次に、その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを８０／２０）で精製した。収量：中間体３２を１５ｇ（３８％）。
ｂ．中間体３３の製造
【０２７５】
【化７０】
0005466012.tif 000071
【０２７６】
丸底フラスコ内で中間体３２（１５．０ｇ；５１．４ミリモル）とＴＥＭＰＯ（８０ｍｇ；０．５１ミリモル）を３０ｍＬのＤＣＭに入れて撹拌した。次に、その反応混合物に過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ；１３．２ｇ；６１．７ミリモル）および臭化ナ
トリウム（０．５２ｇ；５．１ミリモル）を加えた後、室温で２４時間激しく撹拌した。その反応物を水およびＤＣＭで希釈した。次に、その有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。収量：中間体３３を１４．８３ｇ（１００％）。
ｂ．中間体３４の製造
【０２７７】
【化７１】
0005466012.tif 000072
【０２７８】
中間体３３（１４．８３ｇ；５１．２ミリモル）と塩酸ジメチルアミン（１６．７ｇ、０．２１モル）と炭酸カリウム（３６．２ｇ、０．２６モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で４８時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＩＰＥで取り上げ、沈澱物を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体３４を１６．８ｇ（９７％）。
ｄ．中間体３５の製造
【０２７９】
【化７２】
0005466012.tif 000073
【０２８０】
中間体３５の調製を中間体３４およびフェニルホウ素酸を用いて出発して中間体２７に関して記述した手順（Ａ７．ｂ−１）と同じ手順に従って実施した。収率：１１％。
【０２８１】
Ｂ．本化合物の製造
（実施例Ｂ１）
化合物３および４の製造
【０２８２】
【化７３】
0005466012.tif 000074
【０２８３】
ジイソプロピルアミン（０．９７ｍｌ、０．００６９モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（４．３ｍｌ、０．００６９モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体３（１．８９ｇ、０．００５７５モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体９（１．６２５ｇ、０．００６９モル）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水を用いて−３０℃で加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を最初にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、９０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５％／５％／０．５％）で精製した後に２−エチルピリジンのカラム（６μｍ；２０ｘ１５０ｍｍ）が備わっているＳＦＣを用いた精製を実施した。可動相はＣＯ２／メタノール（イソプロピルアミンを＋０．５％体積／体積）が９３／７体積／体積であった。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分を個別にジイソプロピルエーテルから結晶化させることで０．２１ｇの化合物３（ジアステレオ異性体Ａ；収率：６．２％；白色発泡体）および０．２３ｇの化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ：収率：６．８％；融点１１８℃；白色固体）を得た。
【０２８４】
（実施例Ｂ２）
化合物２１および２２の製造
【０２８５】
【化７４】
0005466012.tif 000075
【０２８６】
ジイソプロピルアミン（０．９２ｍｌ、０．００６５８モル）をＴＨＦ（１１ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（４．１ｍｌ、０．００６５８モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体３（１．９８ｇ、０．００５４７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体８（１．９１ｇ、０．００６５８モル）をＴＨＦ（１９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水を用いて−３０℃で加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を最初にシリカゲルＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４体積／体積／体積）で精製した後にＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ；１９ｘ１５０ｍｍ）使用カラムクロマトグラフィーで流量を２０ｍｌ／分にして精製した。２種類の可動相［可動相Ａ：１００％のメタノール；可動相Ｂ：１００％の６３ｍＭ炭酸水素アンモニウム  ｐＨ＝８（超純水中）］を用いてＡが８７％でＢが１３％から１４分かけてＡが１００％にしそして再び初期条件の平衡状態に６分間置く勾配条件で流した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この２種類の画分を個別にジイソプロピルエーテルから結晶化させることで０．０４５ｇの化合物２１（ジアステレオ異性体Ａ；収率：１．３％；白色発泡体）および０．２３ｇの化合物２２（ジアステレオ異性体Ｂ：収率：１．３％；融点１５８℃；白色固体）を得た。
【０２８７】
（実施例Ｂ３）
化合物２７および２８の製造
【０２８８】
【化７５】
0005466012.tif 000076
【０２８９】
ジイソプロピルアミン（１．２ｍｌ、０．００８５モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（５．３ｍｌ、０．００８５モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（２．３２ｇ、０．００７０８モル）をＴＨＦ（２３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体２３（２．６ｇ、０．００８５モル）をＴＨＦ（２６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水を用いて−３０℃で加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、３００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９３／７／０．１体積／体積／体積）を用いた精製を２回受けさせた。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。
画分を個別にＤＩＰＥから結晶化させることで０．３８ｇの化合物２７（ジアステレオ異性体Ａ；収率：８．６％；白色発泡体）および０．２１ｇの化合物２８（ジアステレオ異性体Ｂ：収率：４．８％；融点１２２℃；白色固体）を得た。
【０２９０】
（実施例Ｂ４）
ａ）化合物２５および２６の製造
【０２９１】
【化７６】
0005466012.tif 000077
【０２９２】
ジイソプロピルアミン（０．００７９モル）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（４．９９ｍｌ、０．００７９モル）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００６５モル）をＴＨＦ（２２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１３（０．００７９モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、−３０℃の氷の上に注ぎ出し、そしてＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１から９３／７／０．１；１５−４０μｍ）を用いた精製を２回受けさせた。３種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１を０．５ｇ、画分２を０．４１ｇおよび画分３を０．３７ｇ。画分１および画分３にＤＩＰＥを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物２５を０．３３ｇ（８．３％；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物２６を０．２５ｇ（６．３％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｂ）化合物１および２の製造
【０２９３】
【化７７】
0005466012.tif 000078
【０２９４】
化合物１および２の調製を中間体９（中間体１３の代わり）を用いかつ異なる処理手順を用いる以外はＢ４．ａに記述した如き化合物２５および２６に関して示した手順に従って実施した。有機層を分離して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）に続いてｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４；５μｍ）で精製した。３種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１番目の所望画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物１（８．５％；ジアステレオ異性体Ａ；融点：１４８℃）。２番目の所望画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物２（１．９％；ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１５１℃）。
ｃ）化合物１９および２０の製造
【０２９５】
【化７８】
0005466012.tif 000079
【０２９６】
化合物１９および２０の調製を中間体８（中間体１３の代わり）を用いかつ異なる処理手順を用いる以外はＢ４．ａに記述した如き化合物２５および２６に関して示した手順に従って実施した。有機層を分離して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）に続いてｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；５μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物１９（７．３％；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物２０（５．９％；ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１４４℃）。
ｄ）化合物２３および２４の製造
【０２９７】
【化７９】
0005466012.tif 000080
【０２９８】
化合物２３および２４の調製を中間体１０（中間体１３の代わり）を用いかつ異なる処理手順を用いる以外はＢ４．ａに記述した如き化合物２５および２６に関して示した手順に従って実施した。分離した有機層の溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４；５μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。両方の残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物２３（３．１％；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物２４（２．１％；ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：１６８℃）。
ｅ）化合物５および６の製造
【０２９９】
【化８０】
0005466012.tif 000081
【０３００】
化合物５および６の調製を中間体１４（中間体１０の代わり）を用いる以外は化合物２３および２４に関して示した手順と同じ手順に従って実施した。処理手順：残留物を最初にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）に続いてＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４；５μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物５（５．８％；融点：１４６℃；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物６（１．１％；融点：１３０℃；ジアステレオ異性体Ｂ）を得た。
【０３０１】
（実施例Ｂ５）
ａ．化合物１４および１５の製造
【０３０２】
【化８１】
0005466012.tif 000082
【０３０３】
中間体１８（ジアステレオ異性体ＡとＢの混合物）（０．００１０３モル）をジメトキシエタン（１．５ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１．５ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＮａ２ＣＯ３（水中２．０Ｍの溶液）、チオフェン−２−ホウ素酸（０．００１５４モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００００５モル）を加えた。その反応混合物をマイクロ波オーブンに入れて９０℃で２ｘ９分間撹拌した（Ｐ＝３００Ｗ）。次に、その混合物を室温に冷却した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた後の混合物をセライトの短い詰め物の上に置いて濾過した。その濾液に傾斜法を受けさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。カラムによる精製：その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１４を０．０７０ｇ（ジアステレオ異性体Ａ、１２％）および化合物１５を０．１３５ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、２２％）。
ｂ．化合物１２および１３の製造
【０３０４】
【化８２】
0005466012.tif 000083
【０３０５】
化合物１２および１３の調製を中間体１８およびフラン−３−ホウ素酸を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４および１５に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：その残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１）で精製したが、化合物１２と１３は互いに分離されなかった。従って、このジアステレオ異性体混合物に下記の追加的処理を用いたさらなる精製を受けさせた：その残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１３（３７ｍｇ；融点：１９７℃；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。化合物１２（２９ｍｇ；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｃ．化合物１０および１１の製造
【０３０６】
【化８３】
0005466012.tif 000084
【０３０７】
化合物１０および１１の調製を中間体１８および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４および１５に関して示した手順に従って実施
した。カラムによる精製：その残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１）で精製したが、化合物１１と１０は互いに分離されなかった。従って、このジアステレオ異性体混合物に下記の追加的処理を用いたさらなる精製を受けさせた：その残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１１（１５ｍｇ；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物１０（１２ｍｇ；融点：１９０℃；ジアステレオ異性体Ｂ）を得た。
ｄ．化合物８および９の製造
【０３０８】
【化８４】
0005466012.tif 000085
【０３０９】
化合物８および９の調製を中間体１９（０．７ｇ、０．００１１９モル）および４−ピリジンホウ素酸（０．２２１ｇ、０．００１８０モル）を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４および１５に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：溶媒を除去した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１＋１％のＥｔ３ＮからＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを４８／１＋１％のＥｔ３ＮからＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを４６／１＋１％のＥｔ３ＮからＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを４５／１＋１％のＥｔ３Ｎ）で精製した。両方のジアステレオ異性体をそのような条件下で互いから分離した。生成物を乾燥（真空、室温）させた後、エーテルを用いた結晶化を行うことで白色の固体を得た。収量：化合物８（５８ｍｇ；８％；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物９（１６９ｍｇ；２４％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｅ．化合物７および７ｂの製造
【０３１０】
【化８５】
0005466012.tif 000086
【０３１１】
化合物７の調製を中間体１８および３−ピリジンホウ素酸を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：溶媒を除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを５０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物７（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０４５ｇおよび化合物７ｂ（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０３０ｇ得た。
【０３１２】
代替カラム手順：前記残留物にまたＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）を用いた分離を受けさせることでジアステレオ異性体を得ることも可能である。
ｆ．化合物１６の製造
【０３１３】
【化８６】
0005466012.tif 000087
【０３１４】
化合物１６の調製を中間体１９および３−キノリンホウ素酸を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：その残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１）で精製した後、その残留物を更にＫｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）で精製した。２番目の画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１６（１６ｍｇ；融点：１４１℃；ジア
ステレオ異性体Ｂ）。
ｇ．化合物４３および４８の製造
【０３１５】
【化８７】
0005466012.tif 000088
【０３１６】
化合物４３および４８の調製を中間体１８および４−ピリジンホウ素酸を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４および１５に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：その残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４０／１）で精製したが、化合物４３と４８は互いに分離されなかった。従って、このジアステレオ異性体混合物に下記の追加的処理を用いたさらなる精製を受けさせた：その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収率：化合物４３（ジアステレオ異性体Ａ；２．２％の収率）および化合物４８（ジアステレオ異性体Ｂ；５．８％の収率；融点：２１０℃）。
ｈ．化合物４９および５０の製造
【０３１７】
【化８８】
0005466012.tif 000089
【０３１８】
化合物４９および５０の調製を中間体１８および３−キノリンホウ素酸を用いて出発してＢ５．ａに記述した如き化合物１４および１５に関して示した手順に従って実施した。
カラムによる精製：その残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１）で精製することで不純物を除去したが、化合物４９と５０は互いに分離されなかった。従って、このジアステレオ異性体混合物に逆相クロマトグラフィー［ＷａｔｅｒｓのＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ；３０ｘ１５０ｍｍ）］を用いたさらなる精製を流量を４０ｍｌ／分にして受けさせた。２種類の可動相［可動相Ａ：１００％のアセトニトリル；可動相Ｂ：１００％の６３ｍＭ炭酸水素アンモニウム  ｐＨ＝１０．２（超純水中）］を用いてＡが８０％でＢが２０％から１４分かけてＡが１００％にしそして再び初期条件の平衡状態に６分間置く勾配条件で流した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収率：化合物５０（９．６％、ジアステレオ異性体Ａ）および化合物４９（１２％、ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３１９】
（実施例Ｂ７）
化合物２９および３０の製造
【０３２０】
【化８９】
0005466012.tif 000090
【０３２１】
ジイソプロピルアミン（０．５０３ｍｌ、０．００３６モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（２．２４ｍｌ、０．００３６モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体２１（０．００３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．６４ｇ、０．００３６モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水を用いて−３０℃で加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５−４０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。生成物をＭｅＯＨから結晶化させることで化合物３０（ジアステレオ異性体Ａ；収率：４％；融点：１５９℃）を０．０８８ｇおよび化合物２９（ジアステレオ異性体Ｂ：収率：５％；融点１８６℃）を０．１１０ｇ得た。
【０３２２】
（実施例Ｂ８）
ａ．化合物５１および５２の製造
【０３２３】
【化９０】
0005466012.tif 000091
【０３２４】
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．７ｍｌ；０．００３４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ；無水）に溶解させた後、氷浴で−７０℃に冷却した。中間体２５（０．８３６ｇ、０．００２６モル）をＴＨＦ（８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後、その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．４６６ｇ、０．００２６モル）をＴＨＦ（３．７２ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後、その反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを添加した。層分離を起こさせた後、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。カラムによる精製：その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収率：化合物５２を０．０８１ｇ（ジアステレオ異性体Ａ；３．６％）および化合物５１（ジアステレオ異性体Ｂ；６％）。
ｂ．化合物５３および５４の製造
【０３２５】
【化９１】
0005466012.tif 000092
【０３２６】
化合物５３および５４の調製を１−（ジメチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ペンタノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５０、７２、７１８−７２１に記述されている様式と同じ様式で調製）を用いて出発してＢ８．ａに記述した如き化合物５１および５２に関して示した手順に従って実施した。カラムによる精製：その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から９１／９／０．９；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収率：化合物５３（１２％；融点：１２２℃；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物５４（１２％；融点：１２９℃；ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３２７】
（実施例Ｂ９）
ａ．化合物３４および３３の製造
【０３２８】
【化９２】
0005466012.tif 000093
【０３２９】
ジイソプロピルアミン（１．９ｍｌ、０．０１４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（８．６ｍｌ、０．０１４モル）をゆっくり加えた。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン（１．８１ｇ、０．００５５モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体２７（２．２７ｇ、０．００７２モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、氷水を用いて−３０℃で加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。両方の画分を個別にジイソプロピルエーテルから結晶化させることで０．０４９ｇの化合物３３（ジアステレオ異性体Ａ；収率：３％）を白色の固体として得かつ０．３２ｇの化合物３４（ジアステレオ異性体Ｂ：収率：２％）を白色固体として得た。
ｂ．化合物３１および３２の製造
【０３３０】
【化９３】
0005466012.tif 000094
【０３３１】
化合物３１および３２の調製を中間体２８（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１を２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）から結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３１（８６ｍｇ；ジアステレオ異性体Ａ；フマル酸塩）。画分２を２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）から結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３２（７２ｍｇ；ジアステレオ異性体Ｂ；フマル酸塩）。
ｃ．化合物３８および３９の製造
【０３３２】
【化９４】
0005466012.tif 000095
【０３３３】
化合物３８および３９の調製を中間体２９（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．３から９５／５／０．５；１０μｍ）で精製した。ジアステレオ異性体Ａおよびジアステレオ異性体Ｂの高純度ではない２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。そのジアステレオ異性体Ａおよびジアステレオ異性体Ｂの画分に個別に逆相クロマトグラフィー［ＷａｔｅｒｓのＸｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ；３０ｘ１５０ｍｍ）］を用いたさらなる精製を流量を４０ｍｌ／分にして受けさせた。２種類の可動相［可動相Ａ：１００％のメタノール；可動相Ｂ：１００％の６３ｍＭ炭酸水素アンモニウム（５ｇ／ｌ）ｐＨ＝１０．２（超純水中）］を用いてＡが９０％でＢが１０％から１４分かけてＡが１００％にしそして再び初期条件の平衡状態に６分間置く勾配条件で流した。画分１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３８（２１６ｍｇ；５％；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３９（２８１ｍｇ；６％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｄ．化合物４０および４２の製造
【０３３４】
【化９５】
0005466012.tif 000096
【０３３５】
化合物４０および４２の調製を中間体３０（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．１；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１を２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）から結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物４２（４８５ｍｇ；１０％；ジアステレオ異性体Ａ；フマル酸塩）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物４０（２９５ｍｇ；７％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｅ．化合物３５および３６の製造
【０３３６】
【化９６】
0005466012.tif 000097
【０３３７】
化合物３５および３６の調製を中間体３５（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．５；１０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１および画分２の両方をＳＦＣキラルクロマトグラフィー（２−エチルピリジン  １５０ｘ２１ｍｍ、溶離剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／２−プロピルアミンを８５／１５／０．３）で精製した。収量：化合物３５（１５ｍｇ；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物３６（２１ｍｇ；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｆ．化合物３７および５６の製造
【０３３８】
【化９７】
0005466012.tif 000098
【０３３９】
化合物３７の調製を中間体３６（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をｋｒｏｍａｓｉｌ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５；１０μｍ）で精製した。１番目の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１を２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）から結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：２３０ｍｇの化合物３７（ジアステレオ異性体Ａ；フマル酸塩；（Ｅ））。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：１６ｍｇの化合物５６（ジアステレオ異性体Ｂ；（Ｅ）＋６％（Ｚ））。
【０３４０】
（実施例Ｂ１０）
化合物４１、４５、４６、４７、４４および５５の製造
【０３４１】
【化９８】
0005466012.tif 000099
【０３４２】
化合物４５、４６、４７および４４の調製を中間体３１（中間体２７の代わり）を用いかつ異なるカラム手順を用いる以外はＢ９．ａに記述した如き化合物３３および３４に関して示した手順に従って実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．３；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで２．６ｇの化合物５５（２２％；ジアステレオ異性体Ａ（Ｅ）（画分１）および３．０ｇの化合物４１（２５％；ジアステレオ異性体Ｂ（Ｅ）（画分２）を得た。
【０３４３】
相当する鏡像異性体を得る目的で、化合物５５をＳＦＣ（超臨界液クロ）キラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶離剤：ＣＯ２／２−プロパノール／２−プロピルアミンを６０／４０／０．３）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで０．６７３ｇの化合物４５（鏡像異性体Ａ１；収率６％）および０．７１２ｇの化合物４６（鏡像異性体Ａ２；収率６％）を得た。相当する鏡像異性体を得る目的で、化合物４１をＳＦＣキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶離剤：ＣＯ２／２−プロパノール／２−プロピルアミンを７０／３０／０．３）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。鏡像異性体Ｂ１を１番目の画分から２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）を用いて結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：０．６９０ｇの化合物４７（鏡像異性体Ｂ１；収率４％；フマル酸塩）。鏡像異性体Ｂ２を２番目の画分から２−プロパノン／２−ブテン二酸（Ｅ）を用いて結晶化させることでフマル酸塩を得た。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：１．４８９ｇの化合物４４（収率：１０％；フマル酸塩；Ｂ２）。
【０３４４】
表１から４に、この上に示した手順の中の１つ（実施例番号）に従って調製した本発明に従う式（Ｉａ）で表される化合物を示す。
【０３４５】
いろいろな化合物が示す融点を線形温度勾配の加熱プレート、スラインディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および温度スケール（摂氏度）で構成されているＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて得た。
【０３４６】
【表１】
0005466012.tif 000100
【０３４７】
【表２】
0005466012.tif 000101
【０３４８】
【表３】
0005466012.tif 000102
【０３４９】
【表４】
0005466012.tif 000103
【０３５０】
【表５】
0005466012.tif 000104
【０３５１】
【表６】
0005466012.tif 000105
【０３５２】
【表７】
0005466012.tif 000106
【０３５３】
【表８】
0005466012.tif 000107
【０３５４】
【表９】
0005466012.tif 000108
【０３５５】
分析方法
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（液クロ質量分析）で記録した。用いた方法を以下に記述する。
【０３５６】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施し、前記カラムを３０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３．１５ｋＶにしそしてＺＱ（商標）［Ｗａｔｅｒｓの単純四極子Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター］の源の温度を１１０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３５７】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドゥエル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３５８】
一般的手順Ｃ
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、紫外線検出器および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズの液クロ装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管の電圧を３ｋＶにし、四極子の温度を１００℃に維持しそして脱溶媒和の温度を３００℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。
【０３５９】
一般的手順Ｄ
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＵＰＬＣ（超性能液クロ）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施し、前記カラムを４０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそしてＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓの三重四極子マススペクトロメーター）の源の温度を１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３６０】
方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６１】
方法２
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが２５％＋アセトニトリルが５０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が２５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６２】
方法３
一般的手順Ｂに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（超性能液クロ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール］を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは１Ｖにしそして負イオン化モードでは２０Ｖにした。
【０３６３】
方法４
一般的手順Ｃに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を２．６ｍｌ／分にして実施した。水が９５％でアセトニトリルが５％から７．３０分かけてアセトニトリルが９５％にする勾配を用いて流しそして１．２０分間保持した。１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。注入体積を１０μｌにした。カラムの温度を３５℃にした。
【０３６４】
方法５
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードを４種類の異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）を伴わせて用いた。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６５】
方法６
一般的手順Ｄに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．３５ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが９０％でＢが１０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６６】
方法７
一般的手順Ｄに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．４０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが７２％でＢが２８％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６７】
方法８
一般的手順Ｄに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．３５ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが７５％でＢが２５％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして２分かけて再び初期条件の平衡状態にする勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６８】
方法９
一般的手順Ｄに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．５０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが４０％でＢが６０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが５％でＢが９５％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３６９】
方法１０
一般的手順Ａに加えて、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｄｉｐｈｅｎｙｌカラム（５μｍ、４ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８０％でＢが２０％（０．５分間保持）から４．５分かけてＢが９０％にし、Ｂが９０％の状態を４分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、４０、５０、５５Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０５秒にして０．３秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０３７０】
ある化合物がＬＣＭＳ方法で異なるピークを示す異性体混合物の場合にはＬＣＭＳ表に主成分の滞留時間のみを示す。
【０３７１】
【表１０】
0005466012.tif 000109
【０３７２】
【表１１】
0005466012.tif 000110
【０３７３】
旋光度
旋光度の測定を偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。セルの路長を１ｄｍにした。実際の値の後方に旋光度の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する（表６を参照）。
【０３７４】
【表１２】
0005466012.tif 000111
【０３７５】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．ヒト型結核菌に対抗する化合物を試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートを１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地で満たした。その後、化合物の原液（１０ｘ最終的試験濃度）を２５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨにＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地に入れたヒト型結核菌（Ｈ３７ＲＶ菌株）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約５０００ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを湿った雰囲気下３７℃で７日間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーションを終了する１日前、即ち接種してから６日後にレザズリン（１：５）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートを３７℃で更に２４時間インキュベートした。７日目に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。
【０３７６】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を示す］として表した。その結果を表７に示す。
【０３７７】
Ｄ．２．化合物がＭ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約２５０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションをＣＯ２が５％の湿った雰囲気下３７℃で４８時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから２日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１０ｘ）を全ての穴に２０μｌの体積で加えた後、プレートのインキュベーションを５０℃で更に２時間実施した。
【０３７８】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ、Ｂｉｏｓｅｒａｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長（増幅率３０）で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を示す］として表した。その結果を表７に示す。
【０３７９】
Ｄ．３．化合物がミクロバクテリウム属以外のいろいろな菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
この試験で用いる細菌を無菌の脱イオン水に入れた１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を入れておいたフラスコ内で振とうを３７℃で行いながら一晩増殖させた。原液（０．５ｍｌ／管）を使用時まで−７０℃で貯蔵した。ミクロタイタープレートを用いて細菌の滴定を実施することでＴＣＩＤ５０を検出したが、ＴＣＩＤ５０は、インキュベートした培養物の中の５０％が細菌増殖をもたらす希釈度に相当する。
感受性試験では一般にＴＣＩＤ５０が約１００の接種材料濃度を用いた。
【０３８０】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０の測定
ミクロタイタープレート検定
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２に加えた。前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から縦列１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除き、細菌の種類に応じて横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料（ＴＣＩＤ５０が１００）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約１０から６０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを通常の大気圧下３７℃で２４時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから１日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、接種してから３時間後にレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートの再インキュベーションを一晩実施した。色が青色から桃色に変化することは細菌が増殖したことを示す。蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅｒａｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表す）は細菌の増殖を９０％阻害する濃度であると定義する。その結果を表７に示す。
【０３８１】
寒天希釈方法
標準的寒天希釈方法をＮＣＣＬＳ標準＊［＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ
ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第６版］に従って実施することでＭＩＣ９９値（細菌増
殖の９９％阻害を得るための最小限濃度）を測定することができ、ここでは、使用する培地にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含める。
【０３８２】
時間・殺菌検定
ブロス微希釈方法＊［＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．他、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６、ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０、８３９−８４５（１９９６）］を用いた時間・殺菌検定で当該化合物が示す殺菌もしくは静菌活性を測定した。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間・殺菌検定では、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種材料をＭｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス１ｍｌ当たり１０６ＣＦＵにする。抗菌性化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように用いる。培養増殖対照を抗菌剤を入れない穴で構成させる。微生物と試験化合物を入れたプレートを３７℃でインキュベートする。インキュベーションを０、４、２４および４８時間行った後にサンプルを取り出して、無菌ＰＢＳを用いて一連の希釈（１０−１から１０−６）を行いそしてＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天を用いた平板培養（２００μｌ）を実施することで生存数を測定する。前記プレートを３７℃で２４時間インキュベートした後、コロニーの数を測定する。１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵを時間と対比させてプロットすることで殺菌曲線を作成することができる。一般に、１ｍｌ当たりのＣＦＵ値が未処置接種材料に比べて３−ｌｏｇ１０低下したならば抗菌効果があると定義する。一連の希釈を行いそして平板培養で用いた希釈率が最も高い希釈液中のコロニー数を数えることで当該薬剤の残余で起こり得る影響を取り除く。
【０３８３】
細胞内ＡＴＰ濃度の測定
細胞内の総ＡＴＰ濃度の変化を分析（ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｋｉｔ、Ｒｏｃｈｅを使用）する目的で、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）原液の培養物を１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコに入れて増殖させそして振とう器（３００ｒｐｍ）−インキュベーター内でインキュベーションを３７℃で２４時間行うことで検定を実施する。ＯＤ４０５ｎｍを測定した後、ＣＦＵ／ｍｌを計算する。その培養物を１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定の最終濃度：穴１個当たり１ｘ１０５ＣＦＵ／１００μｌ）になるように希釈した後、試験化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように加える。それらの管を３００ｒｐｍにおいて３７℃で０、３０および６０分間インキュベートする。スナップ−キャップ管に入っている細菌懸濁液を０．６ｍｌ用いて、新しい２ｍｌのエッペンドルフ管に加える。細胞溶解用試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を０．６ｍｌ加え、最大速度で渦巻き撹拌した後、インキュベーションを室温で５分間実施する。冷却を氷上で実施する。照度計（インジェクター付きＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を３０℃に温める。１つの縦列（＝６個の穴）を１００μｌの同じサンプルで満たす。前記インジェクター装置を用いて各穴にルシフェラーゼ試薬を１００μｌ加える。発光の測定を１秒間実施する。
【０３８４】
【表１３】
0005466012.tif 000112
【０３８５】
【表１４】
0005466012.tif 000113
【０３８６】
ＳＴＡ  ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＳＰＮ  ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＭＳＭ  ６０７はＭ．スメグマチス（ＡＴＣＣ６０７）を意味し、ＡＴＣＣはＡｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。