(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
0005466154.tif 000112
（式中：
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｇは、水素、又はＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ3〜14シクロアルキル又は−
Ｃ［（Ｒ1）（Ｒ11）］−Ｌ−Ｄ部分：
【化５】
0005466154.tif 000113
からなる群から選択される１つの置換基、又は両方が式（Ｉａ）の共通環窒素原子に結合して、第４級アンモニウム塩を形成する、２つのＣ1〜4アルキル置換基であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル及びＣ2〜8アルキニルからなる群か
ら選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜8アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｌは、存在しないか、又はＣ1〜4アルキルであり；
Ｄは、アリール、Ｃ3〜14シクロアルキル、Ｃ5〜14シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立に、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜3アルケニルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルカルボニル、（Ｃ1〜3アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ及びＣ3〜14シク
ロアルキル（式中、Ｃ3〜14シクロアルキルは、所望により、１つ、２つ、３つ又は４つ
のＣ1〜3アルキル置換基で置換される）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され
Ｒ2は、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル及びＣ1〜6アルキルからなる群か
ら選択され、
前記フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノで
置換され、
前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
前記Ｃ1〜6アルキルは、所望により、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、アミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ1〜6アルコキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1
〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、（アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ
、［（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル−アセトニトリル−カルボニル）アミノ、ウレイド、チオウレイド、アセトアミジノ、グアニジノ、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、［（Ｒ200−オキシカルボニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニルオキシ、アミノ
スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ2〜6アルケニルスルホニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、Ｒ200−スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノ
スルホニルオキシ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニ
ル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−オキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニルオキシ、又は（｛
［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニル｝（Ｒc））アミノで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びＣ3〜8シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1
〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミ
ノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ及びＲ202からなる群から選択さ
れる１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、
前記Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有する前記ヘテロアリールは、所望により、前記環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれ、所望により、独立にＣ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミノ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、アリール−スルホニル及びヘテロアリール−スルホニルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、
前記Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、前記環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、［（アリール−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、ヒドロキシスルホニル、アリール−スルホニル、ヘテロアリール−スルホニル又は［（ヘテロアリール−スルホニル）（Ｒa）］アミノであって
、前記それぞれのアリール及びヘテロアリールは、所望により、１つ、２つ又は３つのＣ
1〜4アルキル置換基で置換される）
並びに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項２】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、水素、又はＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜14シクロアルキル、−ＣＨ2−アリール若しくは−ＣＨ（Ｃ1〜8アルキル）−アリールから選択される１つの置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、水素、又はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＨ2−アリール若しく
は−ＣＨ（Ｃ1〜4アルキル）−アリールから選択される１つの置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ（メチル）−フェニルから選択される１つの置換基であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、Ｃ1〜6アルキルであって、前記Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル又はイソプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇがエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル及びＣ1〜6アルキルからなる群か
ら選択され、
前記フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
前記Ｃ1〜6アルキルは、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ
、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカ
ルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）
］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル
）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミ
ノで置換され；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びＣ3〜8シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され
、
窒素原子を有する前記ヘテロアリールは、所望により、前記窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール又はＣ3〜8シクロアルキルであり、
前記ヘテロアリール及びＣ3〜8シクロアルキルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ
1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
前記Ｃ3〜8シクロアルキルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有する前記ヘテロアリールは、所望により、前記環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、アリール−Ｃ1〜6アルキル、［（アリール−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル又は［（ヘテロアリール−スルホニル）（Ｒa）］アミノであり、
前記各ヘテロアリールは、所望により、２つのＣ1〜4アルキル置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ピペリジニル及びＣ1〜6アルキルからなる群から
選択され、
前記フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
前記ピペリジニルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
前記Ｃ1〜6アルキルは、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ
、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカ
ルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）
］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル
）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミ
ノで置換され；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びシクロプロピルからな
る群から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、シクロブチル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202
からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
窒素原子を有する前記ピリジニルは、所望により、前記窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル又はシクロブタ−３−エ
ニルであり、
前記ピリジニル及びシクロブタ−３−エニルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1
〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからな
る群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
前記シクロブタ−３−エニルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有する前記ピリジニルは、所望により、前記環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、フェニル−Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシスルホニル又はチエニル−スルホニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、Ｒ200、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ又は（Ｒ200−スルホニル）アミノで置換されたＣ1〜6アルキルであり；Ｒ200が、フェニル又はチエニルである、請求項１に記載の化
合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、フェニル、ベンジルオキシ又は（チエニル−スルホニル）アミノで置換される
、ｎ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、ＣＨ又はＮであり；
Ｇが、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ（メチル）−フェニルから選択される１つの置換基、又
は、式（Ｉａ）の共通環窒素原子に両方が結合して、第４級アンモニウム塩を形成する２つのメチル若しくはエチル置換基であり；
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ピペリジニル及びＣ1〜6アルキルからなる群から
選択され、
前記フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
前記ピペリジニルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
前記Ｃ1〜6アルキルが、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ
、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカ
ルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）
］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル
）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミ
ノで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びシクロプロピルからな
る群から選択され；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、シクロブチル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202
からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
窒素原子を有する前記ピペリジニルは、所望により、前記窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル又はシクロブタ−３−エ
ニルであり、
前記ピリミジニル及びシクロブタ−３−エニルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
前記シクロブタ−３−エニルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有する前記ピリジニルは、所望により、前記環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、フェニル−Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシスルホニル又はチエニル−スルホニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−２−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸（３−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド、
４−｛２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［４−（４−エチル−ピペラジン
−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸、
２−｛１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（３−ベンジルアミノ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−メチル−アミド、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルスルファニル｝−ピリジン１−オキシド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−フェニル−アミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルスルファニル−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−｛２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−１−エチル−１−メチル−ピペラジン−１−イウム、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−フルオロ−ベン
ジルオキシ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
アミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ビス−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−尿素、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−３−フェニル−尿素、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−４−ジエチルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−スルファミン酸、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
３−アミノ−４−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミノ｝−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
フラン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（
３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、及び
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−２−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸（３−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド、
４−｛２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸、
２−｛１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（３−ベンジルアミノ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−
イル）−ブチル］−メチル−アミド、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルスルファニル｝−ピリジン１−オキシド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルスルファニル−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−｛２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−１−エチル−１−メチル−ピペラジン−１−イウム、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
アミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ビス−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−尿素、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−３−フェニル−尿素、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−４−ジエチルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−エチルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−イソインドール−１−オン、
３−アミノ−４−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミノ｝−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
フラン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（キノリン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、及び
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−２−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸（３−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド、
４−｛２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸、
２−｛１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−メチル−アミド、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルスルファニル｝−ピリジン１−オキシド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルスルファニル−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
アミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４
−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ビス−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−３−フェニル−尿素、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
３−アミノ−４−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミノ｝−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
フラン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２
，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、及び
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（３，４−
ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−テトラゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸（３−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド、
２−｛１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−メチル−アミド、
｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルスルファニル｝−ピリジン１−オキシド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルスルファニル−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチ
ル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ビス−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−３−フェニル−尿素、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
３−アミノ−４−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチルアミノ｝−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
フラン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、及び
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−
イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド、
２−［（１Ｒ）−４−（ビス−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
ジメチルアミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−
ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
２−［（１Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、及び
２−［（１Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
２−［（１Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド、及び
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２１】
ウロテンシンＩＩ媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記ウロテンシンＩＩ媒介疾患が、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症、肺線維症及び糖尿病、又は、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神
病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中からなる群から選択されるＣＮＳ徴候からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ウロテンシンＩＩ媒介疾患が、心不全及び腎不全からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年６月７日に出願された、米国仮出願第６０／９３３，５７７号の優先権を主張し、それは本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、特定の新規化合物、その化合物、組成物、中間体及び誘導体を調製する方法、並びにウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療する方法に関する。より具体的には、本発明の化合物は、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患の治療に有用なウロテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬である。
【背景技術】
【０００３】
ウロテンシン−ＩＩ（Ｕ−ＩＩ）は、システイン結合環状ペプチドであり、これは、心臓血管、腎臓、膵臓、及び中枢神経系に強力な効果を及ぼす。元々、この物質は、ハゼ（ギリチス・ミラビリス（Gillichthys mirabilis））の尾部下垂体（尾部神経分泌器官）から、１２−ｍｅｒ，ＡＧＴＡＤ−シクロ（ＣＦＷＫＹＣ）−Ｖとして単離されたが（Ｄ．ピアースン（Pearson）．Ｊ．Ｅ．シャイブリー（Shively）、Ｂ．Ｒ．クラーク（Clark）、Ｉ．Ｉ．ゲシュビンド（Geschwind）、Ｍ．バークリー（Barkley）、Ｒ．Ｓ．ニシオカ（Nishioka）、Ｈ．Ａ．ベルン（Bern）、米国アカデミー紀要（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、１９８０年、７７巻、５０２１〜５０２４頁）、現在脊椎動物の全ての綱で同定されている。Ｕ−ＩＩの組成は、ヒトの１１アミノ酸からマウスの１４アミノ酸まで変動するが、常に保存されたシステイン結合大環状分子、ＣＦＷＫＹＣを有する。近年、Ｕ−ＩＩ受容体が同定され（Ｒ．Ｓ．エームズ（Ames）、Ｈ．Ｍ．サラウ（Sarau）、Ｊ．Ｋ．チェンバーズ（Chambers）、Ｒ．Ｎ．ウイレット（Willette）、Ｎ．Ｖ．エイヤー（Aiyar）、Ａ．Ｍ．ロマニック（Romanic）、Ｃ．Ｓ．ローデン（Louden）、Ｊ．Ｊ．フォーリー（Foley）、Ｃ．Ｆ．サウアーメルヒ（Sauermelch）、Ｒ．Ｗ．コートニー（Coatney）、Ｚ．アオ（Ao）、Ｊ．ディサ（Disa）、Ｓ．Ｄ．ホルムズ（Holmes）、Ｊ．Ｍ．スターデル（Stadel）、Ｊ．Ｄ．マーティン（Martin）、Ｗ．−Ｓ．リュー（Liu）、Ｇ．Ｉ．グローバー（Glover）、Ｓ．ウィルソン（Wilson）、Ｄ．Ｅ．マクナルティ（McNulty）、Ｃ．Ｅ．エリス（Ellis）、Ｎ．Ａ．エルショーベイジー（Elshourbagy）、Ｕ．シャボン（Shabon）、Ｊ．Ｊ．トリル（Trill）、Ｄ．Ｗ．Ｐ．ヘイ（Hay）、Ｅ．Ｈ．オールステイン（Ohlstein）、Ｄ．Ｊ．バーグズマ（Bergsma）、Ｓ．Ａ．ダグラス（Douglas）、ネイチャー（Nature）（ロンドン）、１９９９年、４０１巻、２８２〜２８６頁）、それは、ＧＰＲ１４オーファン受容体として既に知られていたＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり（Ｍ．タル（Tal）、Ｄ．Ａ．アンマー（Ammar）、Ｍ．カープ（Karpuj）、Ｖ．クリザノフスキー（Krizhanovsky）、Ｍ．ナイム（Naim）、Ｄ．Ａ．トンプソン（Thompson）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、１９９５年、２０９巻、７５２〜７５９頁；及びＡ．マルケーゼ（Marchese）、Ｍ．ハイベル（Heiber）、Ｔ．グエン（Nguyen）、Ｈ．Ｈ．Ｑ．ヘン（Heng）、Ｖ．Ｒ．サルジビア（Saldivia）、Ｒ．チェン（Cheng）、Ｐ．Ｍ．マーフィー（Murphy）、Ｌ．−Ｃ．ツイ（Tsui）、Ｘ．シ（Shi）、Ｐ．グレゴール（Gregor）、Ｓ．Ｒ．ジョージ（George）、Ｂ．Ｆ．オーダウド（O'Dowd）、Ｊ．Ｍ．ドチャーティ（Docherty）、ゲノミクス（Genomics）、１９９５年、２９巻、３３５〜３４４頁）、心臓血管組織で主に発現する。
【０００４】
ハゼのＵ−ＩＩは、魚類、哺乳類及びヒトで、強力な血管収縮活性を有する（Ｊ．Ｍ．コンロン（Conlon）、Ｋ．ヤノ（Yano）、Ｄ．ウォー（Waugh）、Ｎ．ヘイゾン（Hazon）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・ズーロジー（J.Exp.Zool.）、１９９６年、２７５巻、２２６〜２３８頁；Ｆ．ベーム（Bohm）、Ｊ．パーナウ（Pernow）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）、２００２年、１３５巻、２５〜２７頁）。更に、それは、既知である最も強力な血管収縮剤と思われ（Ｓ．Ａ．ダグラス（Douglas）、Ｅ．Ｈ．オールステイン（Ohlstein）、トレンズ・イン・カーディオヴァスキュラー・メディシン（Trends Cardiovasc.Med.）、２０００年、１０巻、２２９〜２３７頁）、エンドセリン−１の約１０倍超強力である、１ｎＭ未満のＥＣ50値で、ラット及びヒトの単離された動脈輪の濃度依存的収縮を引き起こす。近年、国際公開第２００５／０７２２２６号でキッカワ（Kikkawa），Ｈ．及びクシダ（Kushida），Ｈは、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び細菌、虚血、放射線、薬物又は化学物質により引き起こされる炎症性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のために、ウロテンシン−ＩＩ拮抗薬を使用することを開示した。
【０００５】
慢性血管疾患におけるＵ−ＩＩの役割に関して、このペプチドは、心筋細胞の肥大（Ｙ．ズー（Zou）、Ｒ．ナガイ（Nagai）、Ｔ．ヤマザキ（Yamazaki）、ＦＥＢＳレターズ（FEBS Letters）、２００１年、５０８巻、５７〜６０頁）及び平滑筋細胞の増殖（Ｔ．ワタナベ（Watanabe）、Ｒ．パカラ（Pakala）、Ｔ．カタギリ（Katagiri）、Ｃ．Ｒ．ベネディクト（Benedict）、サーキュレーション（Circulation）、２００１年、１０４巻、１６〜１８頁）を誘発することが報告されており、これは心不全及びアテローム性動脈硬化症との関与を示唆する。更に、Ｕ−ＩＩは、慢性心不全の特徴である末梢血管緊張の増加を示した（Ｍ．リム（Lim）、Ｓ．ホニセット（Honisett）、Ｃ．Ｄ．スパークス（Sparkes）、Ｐ．コメサロフ（Komesaroff）、Ａ．コンパ（Kompa）、Ｈ．クラム（Krum）、サーキュレーション（Circulation）、２００４年、１０９巻、１２１２〜１２１４頁）。最近の結果は、ヒト大動脈のアテローム性動脈硬化性病変で、Ｕ−ＩＩ受容体濃度の増加が観察されたことを示した（Ｎ．バウセット（Bousette）、Ｌ．パーテル（Patel）、Ｓ．Ａ．ダグラス（Douglas）、Ｅ．Ｈ．オールステイン（Ohlstein）、Ａ．ギエイド（Giaid）、アテロースクロシス（Atherosclerosis）、２００４年、１７６巻、１１７〜１２３頁）。
【０００６】
健常個体に対して、Ｕ−ＩＩ様免疫反応性の発現は、透析を施行していない、腎機能障害を有する患者の血漿で２倍、血液透析を施行している患者で３倍高かった（Ｋ．トツネ（Totsune）、Ｋ．タカハシ（Takahashi）、Ｚ．アリハラ（Arihara）、Ｍ．ソネ（Sone）、Ｆ．サトウ（Satoh）、Ｓ．イトウ（Ito）、Ｙ．キムラ（Kimura）、Ｈ．ササノ（Sasano）、Ｏ．ムラカミ（Murakami）、ランセット（Lancet）、２００１年、３５８巻、８１０〜８１１頁）。近年、国際公開第２００５／０３４８７３号で、キノシタ（Kinoshita），Ｍ．及びクシダ（Kushida），Ｈ．は、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢の低減にウロテンシン−ＩＩ拮抗薬を使用することを開示した。
【０００７】
Ｕ−ＩＩは、糖尿病の潜在的媒介物質であると記載されている。例えば、Ｕ−ＩＩは、グルコース濃度の上昇に応答して、かん流ラット膵臓におけるインスリンの放出を阻害することが示されている（Ｒ．Ａ．シルベストル（Silvestre）、Ｊ．ロドリゲス−ガラルド（Rodriguez-Gallardo）、Ｅ．Ｍ．エギド（Egido）、Ｊ．マルコ（Marco）、ホルモン・アンド・メタボリック・リサーチ（Horm.Metab.Res.）、２００１年、３３巻、３７９〜３８１頁）。腎不全ではなくとも、真性糖尿病（diabetis mellitus）患者で、Ｕ−ＩＩ濃度の上昇が見られた（Ｋ．トツネ（Totsune）、Ｋ．タカハシ（Takahashi）、Ｚ．アリハラ（Arihara）、Ｍ．ソネ（Sone）、Ｓ．イトウ（Ito）、Ｏ．ムラカミ（Murakami）、クリニカル・サイエンス（Clin.Sci.）、２００３年、１０４巻、１〜５頁）。
【０００８】
Ｕ−ＩＩ拮抗薬は、疼痛、神経学的状態及び精神状態、片頭痛、神経筋欠陥、並びに心臓血管疾患の治療に有用である可能性がある。Ｕ−ＩＩのＩＣＶ（脳室内）投与は、ＣＮＳ刺激活性を示唆する立ち上がり、毛づくろい、及び運動活性を増加させる（Ｊ．ガートロン（Gartlon）、Ｆ．パーカー（Parker）、Ｄ．Ｃ．ハリソン（Harrison）、Ｓ．Ａ．ダグラス（Douglas）、Ｔ．Ｅ．アッシュミード（Ashmeade）、Ｇ．Ｊ．ライリー（Riley）、Ｚ．Ａ．ヒューズ（Hughes）、Ｓ．Ｇ．テイラー（Taylor）、Ｒ．Ｐ．ムントン（Munton）、Ｊ．Ｊ．ヘイガン（Hagan）、Ｊ．Ａ．ハンター（Hunter），Ｄ．Ｎ．Ｃ．ジョーンズ（Jones）、サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、２００１年、１５５巻、４２６〜４３３頁）。Ｕ−ＩＩは、認知的反応、情動反応及び運動反応、疼痛の知覚、並びにパニック反応において重要な帯状皮質及び中脳水道周囲灰白質脳領域のＦｏｓ発現を増加させる（Ｊ．Ｅ．ガートロン（Gartlon）、Ｔ．アッシュミード（Ashmeade）、Ｍ．ダクソン（Duxon）、Ｊ．Ｊ．ヘイガン（Hagan）、Ｄ．Ｎ．Ｃ．ジョーンズ（Jones）、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー（Eur.J. of Pharmacol.）、２００４年、４９３巻、９５〜９８頁）。Ｕ−ＩＩは、高架式十字迷路試験及び穴板試験（hole-board test）において、齧歯類の不安惹起様反応を誘発する（Ｙ．マツモト（Matsumoto）、Ｍ．アベ（Abe）、Ｔ．ワタナベ（Watanabe）、Ｙ．アダチ（Adachi）、Ｔ．ヤノ（Yano）、Ｈ．タカハシ（Takahashi）、Ｔ．スゴ（Sugo）、Ｍ．モリ（Mori）、Ｃ．キタダ（Kitada）、Ｔ．クロカワ（Kurokawa）、Ｍ．フジノ（Fujino）、ニューロサイエンス・レターズ（Neuroscience Letters）、２００４年、３５８巻、９９〜１０２頁）。
【０００９】
米国特許第６，９１１，４６４号及び米国特許出願公開第２００４／０２５９８７３号及び同第２００５／０２０３０９０号（マン（Man），Ｈ−Ｗ．及びミュラー（Muller），Ｇ．Ｗ．の国際公開第２００４０８０４２２号に対応する）は、異常なＴＮＡ−アルファ濃度に付随する、ＰＤＥ４阻害により媒介される、及び／又はＭＭＰ阻害により媒介される、種々の疾病及び疾患の治療又は予防用の、Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物を開示している。
【００１０】
米国特許第７，０４３，０５２号及び米国特許出願公開第２００４／０２５９８７３号及び同第２００５／０２０３０９０号（マン（Man），Ｈ−Ｗ．、ミュラー（Muller），Ｇ．Ｗ．及びチャン（Zhang），Ｗ．の国際公開第２００４／０８０４２３号に対応する）は、癌、炎症性腸疾患及び骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない種々の疾病及び疾患の治療、予防又は管理用の、７−アミド−イソインドリル化合物を開示している。
【００１１】
カワサキ（Kawasaki），Ｈ．、シナガワ（Shinagawa），Ｙ．及びミムラ（Mimura），Ｔ．は、国際公開第９８／５２９１９号で、選択的ＩｇＥ及びＩＬ−５生成阻害活性を有する、フタルアミド誘導体及びそれを含有する抗アレルギー剤を開示している。
【００１２】
米国特許出願公開第２００４／０２６７０５１号（国際公開第２００３／０１４０６１号に対応している）は、移動水素化条件下における、カルボニル化合物の還元的アミノ化によるアミンの生成方法を記載する。
【００１３】
米国特許第６，８８４，８８７号（国際公開第２００１／００５７４１号に対応している）は、カルボニル化合物の均質的な触媒還元的アミノ化によるアミンの生成方法を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患の治療に有用なウロテンシン−ＩＩ拮抗薬である化合物を提供することである。本発明の別の目的は、その化合物、組成物、中間体及び誘導体を調製するプロセスを提供することである。本発明の更なる目的は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されないウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１６】
【化１】
0005466154.tif 000002
及びその形を目的とし、式中Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｘ及びＬ2は、本明細書の定義の通りである。
【００１７】
本発明の実例は、製薬上許容できるキャリア及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。本発明の実例は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できるキャリアとを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するプロセスである。
【００１８】
本発明は、更に、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療又は寛解させる方法を目的とする。具体的には、本発明の方法は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されないウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療又は寛解させることを目的とする。
【００１９】
本発明はまた、本化合物及び医薬組成物、並びにその薬剤を製造する方法を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２１】
【化２】
0005466154.tif 000003
（式中、
Ａは、結合、又はａ−１、所望により不飽和のａ−２、ａ−３、ａ−４、所望により不飽和のａ−５、及び所望により不飽和のａ−６からなる群から選択され、
Ａの下部は、式（Ｉ）の窒素原子に対して、式（Ｉ）のベンゼン環部の３又は４位に結合し；
【００２２】
【化３】
0005466154.tif 000004
Ａが存在するとき、Ｇは、水素、又はＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ3〜14シクロアルキル若しくは−Ｃ［（Ｒ1）（Ｒ11）］−Ｌ−Ｄ部分：
【００２３】
【化４】
0005466154.tif 000005
から選択される１つの置換基、又は両方が式（Ｉ）の共通環窒素原子に結合し、それにより第４級アンモニウム塩を形成する２つのＣ1〜4アルキル置換基であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、及びＣ2〜8アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜8アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｌは、存在しない、又はＣ1〜4アルキルであり；
Ｄは、アリール、Ｃ3〜14シクロアルキル、Ｃ5〜14シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであって、
アリール及びヘテロアリールが、所望により、独立に、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜3アルケニルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルカルボニル、（Ｃ1〜3アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ及びＣ3〜14シクロアルキル（式中、Ｃ3〜14シクロアルキルは、所望により、１つ、２つ、３つ又は４つのＣ1〜3アルキル置換基で置換される）からなる群から選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され；
Ｒ4は、水素又はＣ1〜8アルキルであり；
Ｌ2は、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ5）−（ＣＲ6Ｒ7）r−（式中、ｒは０、１又は２であり；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素又はＣ1〜3アルキルである）であり；
Ｒ2は、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、
フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
Ｃ1〜6アルキルは、所望により、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、アミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ1〜6アルコキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、（アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、［（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル−アセトニトリル−カルボニル）アミノ、ウレイド、チオウレイド、アセトアミジノ、グアニジノ、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、［（Ｒ200−オキシカルボニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ2〜6アルケニルスルホニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、Ｒ200−スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−オキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニルオキシ、又は（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニル｝（Ｒc））アミノで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びＣ3〜8シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ及びＲ202からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され；
Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上の１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミノ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、アリール−スルホニル及びヘテロアリール−スルホニルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、
Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されてオキシドを形成し；
Ｒ202は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、［（アリール−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、ヒドロキシスルホニル、アリール−スルホニル、ヘテロアリール−スルホニル又は［（ヘテロアリール−スルホニル）（Ｒa）］アミノであって、それぞれのアリール及びヘテロアリールが、所望により、１つ、２つ又は３つのＣ1〜4アルキル置換基で置換され；
Ｂは、Ｃ6〜10アリール、テトラリニル、インダニル、又はピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、チエン−２−イル、イソキノリル、インドリル、キノリニル及びチアゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｂは、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化（Ｃ1〜4）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニルオキシ及びジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノスルホニルオキシからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されるが、
但し、Ｂが、Ｃ6〜10アリール、テトラリニル、インダニル、チエン−２−イル及びインドリルからなる群から選択されるとき、Ｂは、独立に、Ｃ1〜3アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される２〜３つの置換基で置換され、
但し、Ｂが、３，４−、３，５−又は４，５−位において、それぞれの位置で不分岐Ｃ1〜3アルコキシ置換基で置換されたフェニルであるとき、フェニルは、所望により、残りの空いている３−、４−又は５−位において、追加のＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で更に置換されてよく；
Ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ2〜5アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜3アルキル）アミノ又はジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノであり；
Ｘは、Ｏ又はＳである）
並びに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び製薬上許容できる塩を目的とする。
【００２４】
本発明の実施形態１は、式（Ｉａ）の化合物：
【００２５】
【化５】
0005466154.tif 000006
（式中、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｇは、水素、又はＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ3〜14シクロアルキル又は−Ｃ［（Ｒ1）（Ｒ11）］−Ｌ−Ｄ部分：
【００２６】
【化６】
0005466154.tif 000007
からなる群から選択される１つの置換基、又は両方が式（Ｉａ）の共通環窒素原子に結合して、第４級アンモニウム塩を形成する、２つのＣ1〜4アルキル置換基であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル及びＣ2〜8アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜8アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｌは、存在しないか、又はＣ1〜4アルキルであり；
Ｄは、アリール、Ｃ3〜14シクロアルキル、Ｃ5〜14シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
アリール及びヘテロアリールは、所望により、独立に、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜3アルケニルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルカルボニル、（Ｃ1〜3アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ及びＣ3〜14シクロアルキル（式中、Ｃ3〜14シクロアルキルは、所望により、１つ、２つ、３つ又は４つのＣ1〜3アルキル置換基で置換される）からなる群から選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され
Ｒ2は、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、
フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
Ｃ1〜6アルキルは、所望により、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、アミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ1〜6アルコキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、（アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、［（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル−アセトニトリル−カルボニル）アミノ、ウレイド、チオウレイド、アセトアミジノ、グアニジノ、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、［（Ｒ200−オキシカルボニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｒ200−Ｃ2〜6アルケニルスルホニル）アミノ、（Ｃ1〜6アルキルスルホニル−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ、Ｒ200−スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−オキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノ、［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニルオキシ、又は（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノスルホニル｝（Ｒc））アミノで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びＣ3〜8シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され、
Ｒ200は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ及びＲ202からなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、
Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で、１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、環窒素原子上で、オキシ置換基で置換されてオキシドを形成し；
Ｒ201は、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれ、所望により、独立にＣ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−アミノ、ジＣ1〜6アルキル−アミノ、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、アリール−スルホニル及びヘテロアリール−スルホニルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、
Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で１つ、２つ又は３つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、［（アリール−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、ヒドロキシスルホニル、アリール−スルホニル、ヘテロアリール−スルホニル又は［（ヘテロアリール−スルホニル）（Ｒa）］アミノであって、それぞれのアリール及びヘテロアリールは、所望により、１つ、２つ又は３つのＣ1〜4アルキル置換基で置換される）
並びに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び製薬上許容できる塩を目的とする。
【００２７】
本発明の実施形態２は、ＺがＣＨである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態３は、ＺがＮである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態４は、Ｇが、水素、又はＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜14シクロアルキル、−ＣＨ2−アリール若しくは−ＣＨ（Ｃ1〜8アルキル）−アリールから選択される１つの置換基である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態５は、Ｇが、水素、又はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＨ2−アリール若しくは−ＣＨ（Ｃ1〜4アルキル）−アリールから選択される１つの置換基である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態６は、Ｇが、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ（メチル）−フェニルから選択される１つの置換基である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態７は、Ｇが、Ｃ1〜6アルキルであり、Ｃ1〜6アルキルが、メチル、エチル又はイソプロピルから選択される、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施形態８は、Ｇがエチルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態９は、
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、
フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
Ｃ1〜6アルキルは、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びＣ3〜8シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
窒素原子を有するヘテロアリールは、所望により、窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール又はＣ3〜8シクロアルキルであり、
ヘテロアリール及びＣ3〜8シクロアルキルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｃ3〜8シクロアルキルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するヘテロアリールは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、アリール−Ｃ1〜6アルキル、［（アリール−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル又は［（ヘテロアリール−スルホニル）（Ｒa）］アミノであり、
それぞれのヘテロアリールは、所望により、２つのＣ1〜4アルキル置換基で置換される、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態１０は、
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ピペリジニル及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、
フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
ピペリジニルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
Ｃ1〜6アルキルは、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、シクロブチル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
窒素原子を有するピリジニルは、所望により、窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル又はシクロブタ−３−エニルであり、
ピリミジニル及びシクロブタ−３−エニルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
シクロブタ−３−エニルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するピリジニルは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、フェニル−Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシスルホニル又はチエニル−スルホニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態１１は、Ｒ2が、Ｒ200、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ又は（Ｒ200−スルホニル）アミノで置換されたＣ1〜6アルキルであり；Ｒ200が、フェニル又はチエニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３７】
本発明の実施形態１２は、Ｒ2が、フェニル、ベンジルオキシ又は（チエニル−スルホニル）アミノで置換されたｎ−プロピルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３８】
本発明の実施形態１３は、
Ｚが、ＣＨ又はＮであり；
Ｇが、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ（メチル）−フェニルから選択される１つの置換基、又は、式（Ｉａ）の共通環窒素原子に両方が結合して、第４級アンモニウム塩を形成する２つのメチル若しくはエチル置換基であり；
Ｒ2が、ヘテロアリール、フェニル、ピペリジニル及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、
フェニルは、所望により、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され、
ピペリジニルは、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル又はＲ200−スルホニルで置換され、
Ｃ1〜6アルキルは、Ｒ200、ＮＲaＲb、Ｒ200−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｒ200−オキシ、Ｒ200−チオ、［（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）（Ｒa）］アミノ、（Ｒ200−Ｃ1〜6アルキル）2−アミノ、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ、（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ、（Ｒ200−カルボニル）アミノ、ウレイド、（｛［（Ｒ200）（Ｒa）］アミノカルボニル｝（Ｒa））アミノ、ヒドロキシスルホニル、［（アミノスルホニル）（Ｒa）］アミノ、｛［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル］（Ｒa）｝アミノ、［（ヒドロキシスルホニル）（Ｒa）］アミノ又は［（Ｒ200−スルホニル）（Ｒa）］アミノで置換され；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキル又はＲ201からなる群から選択され；
Ｒ200が、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、シクロブチル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニルであって、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシスルホニル、クロロ、フルオロ又はＲ202からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
窒素原子を有するピリジニルは、所望により、窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ201が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル又はシクロブタ−３−エニルであり、
ピリミジニル及びシクロブタ−３−エニルは、それぞれ、所望により、独立に、Ｃ1〜4アルキル、トリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ及びクロロからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
シクロブタ−３−エニルは、所望により、利用可能な炭素原子環員上で２つのオキソ置換基で置換され、
窒素原子環員を有するピリジニルは、所望により、環窒素原子上でオキシ置換基で置換されて、オキシドを形成し；
Ｒ202が、フェニル−Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシスルホニル又はチエニル−スルホニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００３９】
本発明の実施形態１４は、以下の化合物からなる群から選択される化合物を含む。
【００４０】
【化７】
0005466154.tif 000008
【００４１】
【化８】
0005466154.tif 000009
【００４２】
【化９】
0005466154.tif 000010
【００４３】
【化１０】
0005466154.tif 000011
【００４４】
【化１１】
0005466154.tif 000012
【００４５】
【化１２】
0005466154.tif 000013
【００４６】
【化１３】
0005466154.tif 000014
【００４７】
【化１４】
0005466154.tif 000015
【００４８】
【化１５】
0005466154.tif 000016
【００４９】
【化１６】
0005466154.tif 000017
【００５０】
【化１７】
0005466154.tif 000018
【００５１】
【化１８】
0005466154.tif 000019
【００５２】
本発明の実施形態１５は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００５３】
【表１−１】
0005466154.tif 000020
【００５４】
【表１−２】
0005466154.tif 000021
【００５５】
【表１−３】
0005466154.tif 000022
【００５６】
【表１−４】
0005466154.tif 000023
【００５７】
【表１−５】
0005466154.tif 000024
【００５８】
【表１−６】
0005466154.tif 000025
【００５９】
【表１−７】
0005466154.tif 000026
【００６０】
【表１−８】
0005466154.tif 000027
【００６１】
本発明の実施形態１６は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００６２】
【表２−１】
0005466154.tif 000028
【００６３】
【表２−２】
0005466154.tif 000029
【００６４】
【表２−３】
0005466154.tif 000030
【００６５】
【表２−４】
0005466154.tif 000031
【００６６】
【表２−５】
0005466154.tif 000032
【００６７】
【表２−６】
0005466154.tif 000033
【００６８】
【表２−７】
0005466154.tif 000034
【００６９】
本発明の実施形態１７は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００７０】
【表３−１】
0005466154.tif 000035
【００７１】
【表３−２】
0005466154.tif 000036
【００７２】
【表３−３】
0005466154.tif 000037
【００７３】
【表３−４】
0005466154.tif 000038
【００７４】
【表３−５】
0005466154.tif 000039
【００７５】
【表３−６】
0005466154.tif 000040
【００７６】
本発明の実施形態１８は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００７７】
【表４−１】
0005466154.tif 000041
【００７８】
【表４−２】
0005466154.tif 000042
【００７９】
【表４−３】
0005466154.tif 000043
【００８０】
【表４−４】
0005466154.tif 000044
【００８１】
本発明の実施形態１９は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００８２】
【表５−１】
0005466154.tif 000045
【００８３】
【表５−２】
0005466154.tif 000046
【００８４】
本発明の実施形態２０は、以下の化合物からなる群から選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその形を目的とする。
【００８５】
【表６】
0005466154.tif 000047
【００８６】
化合物の定義
本明細書で使用するとき、置換基に関して、用語「独立に」は、１つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。
【００８７】
用語「Ｃ1〜8アルキル」は、それぞれ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素アルキルラジカル又はアルキルジイル連結基であって、ラジカルが単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られ、アルキルジイル連結基が、鎖内の２つの炭素原子のそれぞれから１つの水素原子を除去することにより得られるものを意味する。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、第３級ブチル（ｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルとも呼ばれる）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルなどが挙げられる。他の例としては、Ｃ1〜4アルキル基が挙げられる。Ｃ1〜8アルキルは、利用可能な価数が許容する場合、１つ又はそれ以上の利用可能な炭素鎖原子上で、１つ又はそれ以上の置換基で置換される。
【００８８】
用語「Ｃ1〜8アルキレン」は、ビラジカルが２つの水素原子の除去により形成される、本明細書で定義するような、アルキル基から形成されるビラジカル置換基を意味する。
【００８９】
用語「Ｃ2〜8アルケニル」及び「Ｃ2〜8アルキニル」は、２〜８個の炭素原子又はこの範囲内の任意の数を有する直鎖又は分岐鎖炭素鎖であって、Ｃ2〜8アルケニル鎖が、鎖内に少なくとも１つの二重結合を有し、Ｃ2〜8アルキニル鎖が、鎖内に少なくとも１つの三重結合を有するものを意味する。
【００９０】
用語「Ｃ1〜8アルコキシ」は、１〜８個の炭素原子を含む、式−Ｏ−Ｃ1〜8アルキルの直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカル又はアルキルジイル連結基であって、アルキルジイル連結基が、鎖内の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られるものを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。他の例としては、Ｃ1〜4アルコキシ及びＣ2〜3アルケニルオキシ基が挙げられる。Ｃ1〜8アルコキシは、利用可能な価数が許容する場合、１つ又はそれ以上の利用可能な炭素鎖原子上で、１つ又はそれ以上の置換基で置換される。
【００９１】
用語「Ｃ3〜14シクロアルキル」は、単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。この用語はまた、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ5〜8シクロアルキル、Ｃ5〜12シクロアルキル、Ｃ9〜13シクロアルキル、Ｃ5〜14シクロアルケニル又はベンゾ縮合Ｃ3〜14シクロアルキル環系を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、インダニル、９Ｈ−フルオレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、アセナフテニル、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルなどが挙げられる。Ｃ3〜14シクロアルキルラジカルは、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、任意の原子上で更に置換されてもよい。
【００９２】
用語「アリール」は、環内に６〜１２個の炭素を含む単環式又は二環式芳香環系を意味する。例としては、フェニル、ビフェニル、ナフタレン（ナフタレニル及びナフチルとも呼ばれる）、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられる。アリールラジカルは、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、任意の原子上で更に置換されてもよい。
【００９３】
用語「ヘテロ」は、環系に対して接頭辞として用いられるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ2から選択されるヘテロ原子による、環系内の少なくとも１つの炭素原子員（carbon atom member）の置換を指す。ヘテロ環は、窒素原子により置換された１、２、３又は４つの炭素原子員を有してよい。あるいは、環は、０、１、２又は３つの窒素原子員、及び１つの酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは、２つ以下の隣接する環員は、ヘテロ原子であってもよく、ここで一方のヘテロ原子が窒素であり、他方のヘテロ原子はＮ、Ｓ又はＯから選択される。
【００９４】
用語「ヘテロシクリル」は、コア分子としてシクロアルキル環を有する、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式「ヘテロ」環系を意味する。ヘテロシクリル環系としては、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニルなどが挙げられる。
【００９５】
用語「ヘテロシクリル」はまた、インドリニル（２，３−ジヒドロ−インドリルとも呼ばれる）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルとも呼ばれる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，２−ジヒドロ−フタラジニルなどのような、ベンゾ縮合ヘテロシクリル環系ラジカルなどを含む。ヘテロシクリルラジカルは、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、任意の原子上で更に置換されてもよい。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環式又は多環式ヘテロシクリルラジカルを意味する。ヘテロアリール環系としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。ヘテロアリールラジカルは、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、任意の原子上で更に置換されてもよい。
【００９７】
用語「ヘテロアリール」はまた、インドリジニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどのような、ベンゾ縮合ヘテロアリール環系ラジカルなどを含む。ベンゾ縮合ヘテロアリールラジカルは、コア分子に結合してもよく、利用可能な価数が許容する場合、任意の原子上で更に置換されてもよい。
【００９８】
用語「ベンゾ縮合」は、環系に対して接頭辞として使用するとき、ベンゼン環に縮合した任意の単環式ラジカルにより形成されるラジカルであり；ベンゾ縮合ラジカルは、二環式系のいずれかの環を介してコア分子に結合してもよい。
【００９９】
用語「Ｃ1〜8アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。例としては、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルが挙げられる。
【０１００】
用語「（Ｃ1〜8アルコキシカルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜6アルコキシカルボニル）アミノが挙げられる。
【０１０１】
用語「（Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１０２】
用語「（Ｃ1〜8アルキル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜3アルキル）アミノが挙げられる。
【０１０３】
用語「ジ（Ｃ1〜8アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ1〜8アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノが挙げられる。
【０１０４】
用語「Ｃ1〜8アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。例としては、Ｃ1〜3アルキルカルボニルが挙げられる。
【０１０５】
用語「Ｃ1〜8アルキルチオ」は、式：−Ｓ−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。
【０１０６】
用語「（Ｃ1〜8アルキルカルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜8アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ及び（Ｃ1〜3アルキルカルボニル）アミノが挙げられる。
【０１０７】
用語「（アミノ−Ｃ1〜8アルキルカルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜8アルキル−ＮＨ2のラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜6アルキルカルボニル）アミノ及び（Ｃ1〜3アルキルカルボニル）アミノが挙げられる。
【０１０８】
用語「［（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１０９】
用語「［ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ−Ｃ1〜6アルキルカルボニル］アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。
【０１１０】
用語「Ｃ1〜6アルキルカルボニル−アセトニトリル−カルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１１１】
用語「Ｃ1〜6アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１１２】
用語「（Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１１３】
用語「（Ｃ1〜6アルキルスルホニル−Ｃ1〜6アルキルスルホニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。
【０１１４】
用語「（Ｃ2〜6アルケニル−スルホニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2〜6アルケニルのラジカルを意味する。
【０１１５】
用語「アミノ」は、式：−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１１６】
用語「（Ｃ1〜6アルキル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜4）アルキルアミノ」が挙げられる。
【０１１７】
用語「ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノ」が挙げられる。
【０１１８】
用語「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１１９】
用語「アミノカルボニルオキシ」式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１２０】
用語「アミノカルボニル−Ｃ1〜6アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１２１】
用語「（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１２２】
用語「ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１２３】
用語「アミノスルホニル」は、式：−ＳＯ2−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１２４】
用語「（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル」は、式：−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルが挙げられる。
【０１２５】
用語「ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニル」は、式：−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルが挙げられる。
【０１２６】
用語「アミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１２７】
用語「（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２８】
用語「ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２９】
用語「アミノスルホニルオキシ」は、式：−Ｏ−ＳＯ2−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１３０】
用語「（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ」は、式：−Ｏ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキルのラジカルを意味する。例としては、（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルオキシが挙げられる。
【０１３１】
用語「ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノスルホニルオキシ」は、式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2のラジカルを意味する。例としては、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルオキシが挙げられる。
【０１３２】
用語「（ベンジル）アミノ」は、式：−ＮＨ−ＣＨ2−フェニルのラジカルを意味する。
【０１３３】
用語「［（ベンジル）（Ｃ1〜4アルキル）］アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）−ＣＨ2−フェニルのラジカルを意味する。
【０１３４】
用語「カルボキシ」は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルを意味する。
【０１３５】
用語「カルボキシ−Ｃ1〜8アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ1〜8アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルを意味する。例としては、カルボキシ−Ｃ1〜6アルコキシが挙げられる。
【０１３６】
用語「アリール−Ｃ1〜6アルキル」は、式：−Ｃ1〜6アルキル−アリールのラジカルを意味する。
【０１３７】
用語「アリール−スルホニル」は、式：−ＳＯ2−アリールのラジカルを意味する。
【０１３８】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルのラジカルを意味する。
【０１３９】
用語「ヘテロアリール−スルホニル」は、−ＳＯ2−ヘテロアリールのラジカルを意味する。
【０１４０】
用語「オキシ」は、式：−Ｏ−のラジカルを意味する。
【０１４１】
用語「ウレイド」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のラジカルを意味し、「アミノカルボニルアミノ」とも呼ばれる。
【０１４２】
用語「チオウレイド」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１４３】
用語「アセトアミド」は、式：−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１４４】
用語「グアニジノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2のラジカルを意味する。
【０１４５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード基を意味する。複数のハロゲンで置換される置換基は、化合物を提供する方式で置換され、この化合物は安定である。
【０１４６】
用語「トリハロ−Ｃ1〜4アルキル」は、式：−Ｃ1〜4アルキル（ハロ）3のラジカルを意味し、ここで１つ又はそれ以上のハロゲン原子は、利用可能な価数が許容する場合、Ｃ1〜4アルキル上で置換されてもよい。
【０１４７】
用語「トリハロ−Ｃ1〜4アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（ハロ）3のラジカルを意味し、ここで１つ又はそれ以上のハロゲン原子は、利用可能な価数が許容する場合、Ｃ1〜4アルキル上で置換されてもよい。
【０１４８】
用語「フッ素化（Ｃ1〜4）アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（フルオロ）nのラジカルを意味し、式中、ｎは、利用可能な価数が許容する場合、Ｃ1〜4アルキル上で置換された１つ又はそれ以上のハロゲン原子を表す。
【０１４９】
用語「（トリハロ−Ｃ1〜4アルキルカルボニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル（ハロ）3のラジカルを意味し、ここで１つ又はそれ以上のハロゲン原子は、利用可能な価数が許容する場合、Ｃ1〜4アルキル上で置換されてもよい。
【０１５０】
用語「ヒドロキシスルホニル」は、式：−ＳＯ2−ＯＨのラジカルを意味する。
【０１５１】
用語「（ヒドロキシスルホニル）アミノ」は、式：−ＮＨ−ＳＯ2−ＯＨのラジカルを意味する。
【０１５２】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根（root）のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）の指定した数は、独立に、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、炭素原子の指定した数は、個々に特定の範囲に含まれる独立な員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【０１５３】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。
【０１５４】
したがって、例えば、「フェニル−Ｃ1〜6アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ1〜6アルキル」置換基は、式：
【０１５５】
【化１９】
0005466154.tif 000048
の基を指す。
【０１５６】
分子内のある位置における任意の置換基又は可変要素の定義は、その分子内の他の場所の定義とは無関係であることを意図する。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろう、と理解される。
【０１５７】
化合物の形
用語「形（form）」は、本発明の化合物に関して、制限なく、塩、立体異性体、互変異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ又は代謝産物形として存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【０１５８】
用語「単離形」は、本発明の化合物に関して、制限なく、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（シス又はトランス立体異性体のような）、幾何異性体の混合物などのような、本質的に純粋状態で存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【０１５９】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の特定の化合物は、種々の立体異性体又は互変異性体形及びこれらの混合物で存在してもよい。本発明は、本質的に純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び互変異性体の形の活性化合物を含む、このような全ての化合物を包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。薬剤として用いる場合、本発明の化合物の「製薬上許容できる塩」は無毒の酸／アニオン又は塩基／カチオン塩の形態を指す。
【０１６１】
本発明の化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような、製薬上許容できる酸の溶液を、本発明による化合物の溶液と混合することにより形成し得る、酸付加塩が挙げられる。
【０１６２】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つとき、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び好適な有機配位子と一緒に形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩などを挙げてもよい。このように、代表的な製薬上許容できる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（又は樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩が挙げられる。
【０１６３】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」、Ｈ．ブンダガード（Bundgaard）編、エルセビア（Elsevier）、１９８５に記載されている。
【０１６４】
本発明は、化合物の種々の異性体及びその混合物を含む。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の違いは構成の違い（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の違い（立体異性体）であり得る。
【０１６５】
用語「光学異性体」は、その基の空間的配置のみが異なる同一構造の異性体を意味する。光学異性体は、異なる方向に偏光面を回転させる。用語「光学活性」は、光学異性体が偏光面を回転させる程度を意味する。
【０１６６】
用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、２種の鏡像異性種の等モル混合物を意味し、ここで単離された種のそれぞれは、混合物が光学活性を有しないように、反対方向に偏光面を回転させる。
【０１６７】
用語「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない鏡像を有する異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。
【０１６８】
用語「キラル」は、所与の配置で、その鏡像に重ね合わせることができない分子を意味する。これは、その鏡像に重ね合わせることができるアキラル分子と対照的である。
【０１６９】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の全ての化合物の互変異性体形を含むと考えられる。更に、本発明のキラルな実施形態については、本発明は、純粋鏡像異性体、ラセミ混合物、並びに０．００１％〜９９．９９％の鏡像体過剰率を有する鏡像異性体の混合物を含むと考えられる。更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）により表される化合物の一部は、プロドラッグ、すなわち、活性薬物と比較して、優れた送達能及び治療的価値を有する薬物の誘導体であってよい。プロドラッグは、インビボの酵素的又は化学的プロセスにより、活性薬物に変換される。
【０１７０】
キラル分子の２種の異なる鏡像バージョンは、それが偏光を回転させる方向によって、左旋性（左巻き）（短縮形はＬとする）、又は右旋性（右巻き）（短縮形はＤとする）として知られている。記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、不斉炭素原子の周りの基の配置を表す。
【０１７１】
ラセミ混合物から単離された、鏡像異性的に多く含まれる形の例としては、右旋性鏡像異性体が挙げられ、この混合物は実質的に左旋性異性体を含まない。この文脈では、「実質的に含まない」とは、左旋性異性体を、以下の式によって混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、又は１％未満の範囲で含んでもよいことを意味する。
【０１７２】
【数１】
0005466154.tif 000049
【０１７３】
同様に、ラセミ混合物から単離された、鏡像異性的に多く含まれる形の例としては、左旋性鏡像異性体が挙げられ、この混合物は実質的に右旋性異性体を含まない。この文脈では、「実質的に含まない」とは、右旋性異性体を、以下の式によって混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、又は１％未満の範囲で含んでもよいことを意味する。
【０１７４】
【数２】
0005466154.tif 000050
【０１７５】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系との関係で、置換基の原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側に位置する置換基の原子（水素以外）はＥ又はＺ配置であり得る。「Ｅ」配置では、置換基は、炭素−炭素二重結合との関係で反対側に存在する。「Ｚ」配置では、置換基は、炭素−炭素二重結合との関係で同じ側に配向される。
【０１７６】
環系に結合している置換基原子（水素以外）は、シス又はトランス配置であってもよい。「シス」配置では、置換基は環の面との関係で同じ側に存在し、「トランス」配置では、置換基は環の面との関係で反対側に存在する。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表記する。
【０１７７】
異性体の記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は、コア分子に関する原子配置を示し、文献中で定義されているように使用することを意図する。
【０１７８】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【０１７９】
更に、本発明の化合物は、少なくとも１つの結晶質、多形体、又は非晶質を有してよい。このような形の大部分が本発明の範囲に含まれる。更に、化合物の一部は、水（例えば、水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレート（ethanolate）などのような有機エステル）と、溶媒和物を形成することができる。このような溶媒の大部分もまた、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１８０】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（McOmie）編、プレナム・プレス（Plenum Press）、１９７３年）；及びＴ．Ｗ．グリーン（Greene）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１年）に記載されているもののような、従来の保護基を用いて達成できる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【０１８１】
治療的使用
本発明は、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者においてウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療する方法を目的とする。
【０１８２】
本発明の実施形態は、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、抗新生物剤により引き起こされる腎臓毒性及び下痢、心筋梗塞後症候群、肺高血圧症／線維症、糖尿病、並びに、疼痛、アルツハイマー病、痙攣、抑欝、片頭痛、精神病、不安、神経筋欠陥及び脳卒中が挙げられるＣＮＳ徴候が挙げられるが、これらに限定されない疾患を治療するための方法である。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、心不全及び腎不全からなる群から選択されるウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療するための方法である。
【０１８４】
本発明はまた、ウロテンシン−ＩＩ媒介疾患を治療するための薬剤の製造における本化合物の使用を含む。
【０１８５】
本発明は、薬としての式（Ｉ）又は式（Ｉａ）化合物の使用を更に含む。
【０１８６】
ウロテンシンＩＩ受容体拮抗薬を使用して、抗新生物剤によって誘発される下痢及び腎臓毒性を低減する本方法は、抗新生物剤（シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金など）を癌又は腫瘍の治療のために使用するとき、どんな状況においても適用可能である。
【０１８７】
しかしながら、Ｕ−ＩＩ拮抗薬が最もよく使われるのは、治療されている腫瘍又は癌が、固形悪性腫瘍、特に、精巣腫瘍のような膀胱、子宮頸部、肺、卵巣及び精巣の固形悪性腫瘍；膀胱癌；尿管腎盂腎炎腫瘍；前立腺癌；卵巣癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌；食道癌；子宮頸癌；神経芽細胞腫；胃癌；小細胞肺癌；骨癌；非ホジキンリンパ腫；脳、子宮内膜、上部消化管、頭頸部及び胸腺の腫瘍；神経芽細胞腫；並びに骨及び軟阻止器の肉腫であるときである。
【０１８８】
最近のデータ（ニコラス・ブセット（Nicolas Bousette）（モントリオール総合病院（Montreal General Hospital）、カナダ）による、米国心臓協会科学会議（American Heart Association Scientific Session）２００５年、「心不全の治療におけるＳＢ−６１１８１２（SB-611812 in the treatment of heart failure）」）では、ウロテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬が、心機能の向上及び慢性心不全（ＣＨＦ）に関連する心臓リモデリングに有用であり得ることが示された。
【０１８９】
本化合物又はその医薬組成物の使用に有効な量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトに対して、１日当たり約１〜４回のレジメンで、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の活性成分の服用を含むが、本発明の活性化合物の治療的に有効な量が、治療されている状態に応じて変化することが当業者には明らかである。
【０１９０】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１９１】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、治療されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１９２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０１９３】
本明細書で使用するとき、用語「新生物」は、細胞又は組織の異常な増殖を指し、良性、すなわち非癌性増殖、及び悪性、すなわち癌性増殖を含むと理解される。用語「新生物の」は新生物を意味する又は新生物に関する。
【０１９４】
本明細書で使用するとき、用語「剤」は、組織、系、動物、哺乳類（特にヒト）又は他の被験体で所望の効果を生成する物質を意味すると理解される。したがって、用語「抗新生物剤」は、組織、系、動物、哺乳類（特にヒト）又は他の被験体で抗新生物効果を生成する物質を意味すると理解される。「剤」は、単一化合物、あるいは、２種若しくはそれ以上の化合物の組み合わせ又は組成物であってよい。
【０１９５】
典型的な抗新生物剤の一部としては、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン及びダカルバジンのようなアルキル化剤；５−フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン（mecaptopurine）及びチオグアニンのような代謝拮抗物質；パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンのような有糸分裂阻害剤；イリノテカン、カンプトテシン（campthothecin）及びカンプトテシン誘導体、例えばトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；並びに、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金配位錯体が挙げられる。
【０１９６】
本発明の化合物（その製薬上許容できる塩及び製薬上許容できる溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬務又は獣医学診療に関連して選択される、薬剤キャリア、賦形剤又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び、１種又はそれ以上の製薬上許容できるキャリア、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物を目的とする。
【０１９７】
一例として、本発明の医薬組成物及び獣医学的組成物では、本発明の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合してもよい。
【０１９８】
化合物の錠剤又はカプセルを、必要に応じて、１つずつ、又は同時に２つ若しくはそれ以上投与してもよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【０１９９】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入又は坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与することができ、又はそれは、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に適用してもよい。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンから成るクリームに組み込むことができる。それらはまた、１〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色ワセリンベースから成る軟膏に、必要とされているとき、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。
【０２００】
一部の用途では、好ましくは、組成物は、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセルで、又は着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液若しくは懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【０２０１】
組成物（並びに化合物単独）は、例えば空洞内、静脈内、筋肉内又は皮下などの、非経口で注入することもできる。この場合、組成物は、好適なキャリア又は希釈剤を含む。
【０２０２】
非経口投与では、組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【０２０３】
口腔投与又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はトローチ剤の形態で投与されてもよい。
【０２０４】
更なる例証として、活性成分として記載されている本発明の１種又はそれ以上の化合物を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、１種又は複数種の化合物を医薬キャリアと密に混合することにより調製できる。キャリアは、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態を取ってもよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤のための好適なキャリア及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤など；散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤のための好適なキャリア及び添加剤としては、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤などが挙げられる。この固体経口製剤はまた、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、キャリアは通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は防腐のために他の成分を添加してもよい。注射用の縣濁液又は溶液はまた、水性キャリアを適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。
【０２０５】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に一日用量を投与してもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知な好適な鼻孔内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚貼付剤を介して鼻孔投与形状で投与することができる。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
【０２０６】
本発明の活性化合物又はその医薬組成物の有効な用量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。それ故、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与様式、製剤の強度及び病状の進行度合によって変わるであろう。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【０２０７】
ウロテンシンＩＩ媒介疾患の治療又は予防のために投与されるべき式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、当業者により容易に決定でき、具体的な用いられる化合物、投与モード、製剤強度、及び病状の進行とともに変化する。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投与量を調整する必要性をもたらす。
【０２０８】
経口投与では、医薬組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投与量の症状調節のために、０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０２０９】
一般的な合成方法
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームに例示される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は十分に、当業者の対応できる範囲内である。
【０２１０】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【０２１１】
【表７】
0005466154.tif 000051
【０２１２】
スキームＡは、Ａがａ−１、ａ−３、ａ−４又はａ−６である、本発明の化合物の合成を記載する。
【０２１３】
【化２０】
0005466154.tif 000052
【０２１４】
市販の又は容易に調製された式Ａ１（Ｒ＝メチル又は低級アルキル）の安息香酸エステル誘導体を、第３級アミンのような好適な塩基の存在下で、式Ａ２のアミンと反応させて、式Ａ３の化合物を得ることができ、ここで脱離基（ＬＧ）は、独立に、臭化物、塩化物、ヨウ化物、トリフラートなどを含む。
【０２１５】
【化２１】
0005466154.tif 000053
【０２１６】
式Ａ３の脱離基を、パラジウム触媒（例えば、ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））、相間移動剤（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム）及び塩基（例えば、水酸化カリウム）を用いて、置換化合物Ａ４に置き換えて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２１７】
【化２２】
0005466154.tif 000054
【０２１８】
あるいは、式Ａ６の保護ピペラジン化合物（例えば、ＰはＢｏｃ基である）を、式Ａ５の化合物のアリールアミノ化で使用して、式Ａ７の化合物を得ることができる。
【０２１９】
【化２３】
0005466154.tif 000055
【０２２０】
式Ａ７の化合物を脱保護して（例えば、Ｐ＝Ｂｏｃであるとき、ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸を用いて）、式Ａ８の遊離アミン化合物を得ることができる。式Ａ８の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤及び酢酸のような酸の存在下で、式Ａ９のアルデヒド又はケトンで還元的にアミノ化して、式（Ｉａ）の化合物を代表する、化合物Ａ１０を得ることができる。
【０２２１】
【化２４】
0005466154.tif 000056
【０２２２】
上記と同じ一般手法を用いて、２つの保護基Ｐ1及びＰ2を有する、直交的に（orthoganally）保護された中間体Ａ１１を調製できる。これらの保護基は、任意の順序で除去できる。例えば、Ｐ1保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去し、置換基Ｇ（上記で既に定義）を合成して、Ａ１２を得ることができる。
【０２２３】
【化２５】
0005466154.tif 000057
【０２２４】
Ｐ2保護基（例えば、ＣＢＺ又はベンジル）を除去し、Ａ１２−（ＣＨ2）1〜6−Ｙ−基（Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｒa）又はＳを表す）を、ＴＥＡ、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下又は非存在下で、脱離基（ＬＧ）（塩化チオニルなど、又は臭化物、ヨウ化物、トリフラート、メシラート、メトキシ、エトキシ、アンモニアなどを挙げることができる別の脱離基）を含有する試薬との反応で求核試薬としてＹ基を用いて、置換基Ｒ2（上記で既に定義）に合成して、式（Ｉａ）の化合物を代表する式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。
【０２２５】
あるいは、求核Ｙ基（Ｙ＝ＮＲa）を、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵのような標準的なアミド結合条件を用いて、カルボン酸にカップリングさせて、式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。
【０２２６】
あるいは、求核Ｙ基（Ｙ＝ＮＲa）を、イソシアネートのような反応性基と反応させて、式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。又は、求核Ｙ基（Ｙ＝ＮＲa）を、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシホウ化水素のような、反応性アミノ化条件下で、アルデヒド又はケトンと反応させて、式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。
【０２２７】
あるいは、求核Ｙ基（Ｙ＝ＮＲa）を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、キサントホス（Xantphos）（登録商標）及び炭酸セシウムのような、アリールアミノ化条件下で、アリール−ＬＧ（ＬＧ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）と反応させて、式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。
【０２２８】
あるいは、Ｙ＝Ｏであるとき、酸素を、臭化物、塩化物、ヨウ化物、トリフラート、メシラートなどのような脱離基に変換することもでき、この脱離基を求核Ｒ200−ＹＨ（Ｙ＝Ｏ、ＮＲa、Ｓ）により置き換えて、式（Ｉ）−２の化合物を得ることができる。
【０２２９】
これらの求核置換反応は、ＴＥＡ、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。
【０２３０】
スキームＢは、本発明の化合物の合成を記載し、ここで置換基Ａは、所望により式ａ−２又はａ−５の不飽和環である。
【０２３１】
【化２６】
0005466154.tif 000058
【０２３２】
式Ｂ１の化合物（ＬＧ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、炭酸カリウム及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体のような試薬を用いて、鈴木反応で、Ｂ２のようなホウ素化合物とカップリングさせて、中間体Ｂ３を得ることができる。二重結合はパラジウム触媒の存在下で水素化により還元することができ、保護基Ｐ1及びＰ2保護基を除去して、上記及び詳細例のような式（Ｉ）−３の化合物を合成することができる。
【０２３３】
あるいは、置換基Ｇ（上記で既に定義）は、試薬Ｂ２でＰ1に置換することができる。更に、スキームＡで記載したように、中間体Ｂ１又はＢ３のＰ2保護基を除去し、鈴木カップリング及び水素化後、−（ＣＨ2）1〜6−Ｙ−基を置換基Ｒ2に合成して、式（Ｉ）の化合物を代表する、式（Ｉ）−３の化合物を得ることができる。
【０２３４】
スキームＣは、式Ａ２の特定のアミノ中間化合物の調製を記載し、ここでＬ2は、−ＣＨ（Ｒ2）−（ＣＲ6Ｒ7）r−である。カルボン酸Ｃ１を、通常のアミドカップリング方法論により、そのワインレブアミドに変換し、化合物Ｃ２を得る。ワインレブアミドＣ２は、グリニャール試薬Ｃ３のような有機金属試薬と反応して、ケトンＣ４が得られる。ケトンは、立体制御して、又は立体制御することなく、アンモニアで還元的にアミノ化して、中間体Ｃ５を得ることができ、これは、上記及び以下の具体例に記載する中間体を構築するために利用できる。
【０２３５】
【化２７】
0005466154.tif 000059
【０２３６】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を提供するものであり、表現された化学反応及び条件により、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。実施例で用いられる種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。
【実施例】
【０２３７】
（実施例１）
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド  Ｃｐｄ  ８４
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド  Ｃｐｄ  ５６
アミノスルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−アミド  Ｃｐｄ  ５８
１−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−３−フェニル−尿素  Ｃｐｄ  ６６
【０２３８】
【化２８】
0005466154.tif 000060
【０２３９】
Ａ．５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１ａ（４．２ｇ、２０．６ミリモル）及びＤＭＦ（２０７ｍＬ）を充填した。混合物を、氷／水浴を用いて冷却した。ＴＥＡ（８．８ｍＬ、６３．１ミリモル）を混合物に添加し、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．０ｇ、２２．６ミリモル）を添加した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシ−アミン塩酸（３．１ｇ、３１．８ミリモル）も添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（２×３００ｍＬ）及び水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油として５．０８ｇの化合物１ｂを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．１９〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）及び１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
Ｂ．１Ｌの丸底フラスコに、化合物１ｂ（５．０８ｇ、２０．７ミリモル）及びＴＨＦ（４１５ｍＬ）を充填した。混合物を、氷／水浴を用いて冷却した。３，４−ジメトキシ−フェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０７ｍＬ、１０４ミリモル）溶液を、滴下漏斗を介して３０分にわたって滴加した。この混合物を室温に加温し、２０時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）で抽出し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル６０、勾配９０：１０〜５０：５０でのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、白色固体として４．０ｇの化合物１ｃを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０２（ｍ，２Ｈ）及び１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１）。
【０２４１】
【化２９】
0005466154.tif 000061
【０２４２】
Ｃ．２００ｍＬのシュレンク管（Schlenk tube）に、［ＲｕＣｌ2（ベンゼン）］2（２．０ｇ、４．０ミリモル）及び（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（５．７ｇ、８．４ミリモル）を充填した。管を真空下に１５分間置き、次いでアルゴンで逆流置換した。ＤＭＦ（１３３ｍＬ、アルゴンで脱気）を管に添加し、混合物をアルゴンで流した。管を閉じ、１００℃で１０分間加熱した（攪拌しながら）。次いでＤＭＦを７０℃で高真空下にて除去し、赤みを帯びた／茶色の固体として［（（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）x］を得た（オーガニック・シンセゼス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）７１巻、１９９３年、１〜１３頁）を参照のこと）。
【０２４３】
【化３０】
0005466154.tif 000062
【０２４４】
Ｄ．２００ｍＬの密封した管に、化合物１ｃ（８．６６ｇ、２４．２ミリモル）、［（（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）x］（２．１ｇ、２．５ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１５．３ｇ、２４２．６ミリモル）及びアンモニアの２．０Ｍメタノール溶液（９７ｍＬ）を充填した。管をアルゴンで流し、密封した。混合物を８５℃で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、密封した管を、過剰なアンモニアから圧力を解除することにより注意深く開けた。反応混合物を真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）及びエタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、還流のために２時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（１×５００ｍＬ）で洗浄した。水性層を３ＮのＮａＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層とまとめて、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として１５．６６ｇの化合物１ｄを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．８１〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．９０（ｍ，７Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ，２Ｈ）及び１．３８〜１．７１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）；ダイセルキラルパック（Daicel Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、Ｈｅｘ：ＩＰＡ：０．１％ＤＥＡ（８６：１４）、１．０ｍＬ／分、（Ｓ）−鏡像異性体：１３．５７分、（Ｒ）−鏡像異性体：１５．６７分（化合物１ｄ）、９６％ｅｅ。
【０２４５】
【化３１】
0005466154.tif 000063
【０２４６】
Ｅ．化合物１ｅ（１５．３ｇ、７１ミリモル）を、メタノール（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（４２５ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却し、滴下漏斗から、ヘキサン中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン液滴（１００ｍＬ、２００ミリモル）で処理した。試薬添加の１時間後、反応はＬＣ／ＭＳにより完了した。揮発物の蒸発により、油として化合物１ｆ（１６．６ｇ）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
Ｆ．化合物１ｆの混合物（１６．６ｇ、７１ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．０９ｇ、７４ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．５６ｇ、２．３ミリモル）を、四塩化炭素（１８０ｍＬ）に溶解し、８２℃（浴）で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、固体として化合物１ｇ（２０．７ｇ、９５％）を得、これをアルゴン下で冷凍庫に保管した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
【化３２】
0005466154.tif 000064
【０２４９】
Ｇ．化合物１ｄ（３．０４ｇ、８．５ミリモル）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６ミリモル）を、トルエン（５０ｍＬ）中で混合し、滴下漏斗を介してトルエン（１００ｍＬ）中にて、化合物１ｇ（２．４ｇ、７．８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で攪拌し（１時間）、還流し（５時間）、蒸発させた。アナロジックス・システム（Analogix system）（ＳＦ４０〜１５０ｇ、ＤＣＭ中の０〜２％メタノールで勾配溶離）によりシリカゲル上で精製し、固体として化合物１ｈ（３．９ｇ、９０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ，ＮＨ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（埋められたｄ（buried d），Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５３，５５５（Ｍ＋１）。
【０２５０】
【化３３】
0005466154.tif 000065
【０２５１】
Ｈ．化合物１ｈ（３．３０ｇ、６．０ミリモル）を、アルゴン下で乾燥トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３０７ｍｇ、０．６０ミリモル）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）、及びエチル−ピペラジン（２．７５ｇ、２４ミリモル）で処理した。最後に、４５％水酸化カリウム溶液（１．１２ｇ、９ミリモル）を添加し、反応混合物をアルゴンでよくパージし、テフロンのねじぶたで密封し、１０５℃（浴）で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、５０％化合物１ｉ及び３３％ジブロモ化合物１ｈであることが示された。反応混合物を室温に冷却し、固体からデカントし、追加のトルエン（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、茶色の油を得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲル（１０ｇ）で処理し、蒸発させ、調製したシリカゲルのカラム（直径５．１ｃｍ（２インチ）、２００ｇ、４０：４：０．５のＥｔＯＡｃ／メタノール／水酸化アンモニウム）上にロードし、それで溶出した。留分を含有する生成物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、泡状固体（１．５６ｇ、４４％）として化合物１ｉを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ，ＮＨ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｂｒｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８７．３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
【化３４】
0005466154.tif 000066
【０２５３】
Ｉ．化合物１ｉ（１．０ｇ、１．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの塩化水素酸溶液（１０滴）、１０％のパラジウム炭素（１４０ｍｇ）で処理し、水素下（０．２８ＭＰａ（４１ｐｓｉｇ））で一晩室温にてパー（Parr）装置で振盪した。反応はＬＣで完了しなかったため、追加の１０％のパラジウム炭素（エタノール中の１４０ｍｇのスラリー）及び１Ｎの塩化水素酸溶液（１０滴）を添加し、瓶を水素下（０．２９ＭＰａ（４２ｐｓｉｇ））で再び一晩振盪した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／エタノール（１：１、５０ｍＬ）で希釈し、セラトム（Celatom）ＦＷ−１４で濾過し、蒸発させて、油を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させ、油（０．８６ｇ、定量的）として化合物１ｊを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋１）。
【０２５４】
【化３５】
0005466154.tif 000067
【０２５５】
Ｊ．化合物１ｊ−２ＨＣｌ（８７０ｍｇ、１．７ミリモル、ＤＣＭに溶解させ、過剰な、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素で処理し、蒸発させることにより調製した）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解させ、５℃に冷却し、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、６ミリモル）及び２−チオフェンスルホニルクロライド（３６５ｍｇ、２．０ミリモル）で１時間処理した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素酸（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、油を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素で処理し、減圧下で一晩濃縮して、固体ＨＣｌ塩としてＣｐｄ  ８４（１．０１ｇ、８８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５７〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ，ＮＨ）、５．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９９．４（Ｍ＋１）。Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ2−１．８ＨＣｌ−０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．３２；Ｃｌ，９．４８。実測値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．９５；Ｃｌ，９．４４。カールフィッシャー（Karl Fisher）滴定計算値：１．３４％。実測値：１．４６％（ｗ／ｗ）。
【０２５６】
【化３６】
0005466154.tif 000068
【０２５７】
Ｋ．逆相ＨＰＬＣで遊離塩基を精製することにより調製した化合物１ｊ−ジＴＦＡ（３０ｍｇ、０．０４４ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２２ｍＬ、０．２０ミリモル）、１−メチルイミダゾール−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７９ミリモル）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０３ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）で、一晩室温にて処理した。反応混合物を水（４ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、５μ、１００Å、１００×２１ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜５０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ５６（３９ｍｇ、定量的）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．２（ｍ，１０Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．５（Ｍ＋１）。
【０２５８】
【化３７】
0005466154.tif 000069
【０２５９】
Ｌ．化合物１ｊ（１４ｍｇ、０．０２０ミリモル）及びスルファミド（１５ｍｇ、０．１６ミリモル）を、還流ジオキサン（２ｍＬ）中で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗反応物質を、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜５０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ５８（９ｍｇ、５９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．２（ｍ，１０Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋１）。
【０２６０】
【化３８】
0005466154.tif 000070
【０２６１】
Ｍ．化合物１ｊ−２ＴＦＡ塩（２９ｍｇ、０．０４２ミリモル）を窒素下で無水ＴＦＨに溶解させ、室温で４時間、ＤＩＰＥＡ（０．００９ｍＬ、０．０５ミリモル）及びフェニルイソシアネート（０．００６ｍＬ、０．０５ミリモル）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩として尿素Ｃｐｄ  ６６（２１ｍｇ、６２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．１（ｍ，１０Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．３〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２．４（Ｍ＋１）。
【０２６２】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例１の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２６３】
【表８−１】
0005466154.tif 000071
【０２６４】
【表８−２】
0005466154.tif 000072
【０２６５】
（実施例２）
チオフェン−２−スルホン酸（３−｛（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド  Ｃｐｄ  １６
【０２６６】
【化３９】
0005466154.tif 000073
【０２６７】
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で化合物２ａ（５．０ｇ、２１．１ミリモル）及びＤＭＦ（７０７ｍＬ）を充填した。混合物を、氷／水浴を用いて冷却した。ＴＥＡ（８．８ｍＬ、６３．１ミリモル）を混合物に添加し、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ、２３．７ミリモル）を添加した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１９ｇ、３２．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、５．８０ｇの化合物２ｂを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｂｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）及び１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋１）。
【０２６８】
１Ｌの丸底フラスコに、窒素下で化合物２ｂ（５．９０ｇ、２１．１ミリモル）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）を充填した。混合物を、氷／水浴を用いて冷却した。３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２３０ｍＬ、１１５ミリモル）溶液を、滴下漏斗を介して３０分にわたって滴加した。この混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として６．５６ｇの化合物２ｃを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）及び１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１）。
【０２６９】
【化４０】
0005466154.tif 000074
【０２７０】
３００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で化合物２ｃ（２．０８ｇ、５．８３ミリモル）、酢酸アンモニウム（４．５ｇ、５８．４ミリモル）及びメタノール（１９．０ｍＬ）を充填した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．３０ミリモル）を添加し、４０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、順相スーパーフラッシュカラムを備えるアナロジックス・インテリフラッシュ（Analogix IntelliFlash）２８０（ＳＦ４０〜１５０ｇ、勾配１００：０〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ）で精製して、白色固体として１．０１ｇの化合物２ｄを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，６Ｈ）及び１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）。
【０２７１】
【化４１】
0005466154.tif 000075
【０２７２】
化合物２ｄを化合物１ｄの代わりに使うことにより、実施例１の化合物１ｈの合成のための工程Ｇに記載の方法により、化合物２ｆを調製した。化合物２ｆを化合物１ｈの代わりに使うことにより、実施例１の化合物１ｉの合成のための工程Ｈの方法に従ってアリールアミノ化することにより、化合物２ｇを調製した。
【０２７３】
【化４２】
0005466154.tif 000076
【０２７４】
化合物２ｇ（８２ｍｇ、０．１４ミリモル）をジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素（０．３ｍＬ、１．２ミリモル）と４時間混合した。蒸発により、ＨＣｌ塩として化合物２ｈ（６１ｍｇ、０．１１ミリモル、７９％）を得、これを精製することなく次の工程で用いた。化合物２ｈをＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で冷却し、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ミリモル）及びチオフェンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１２モル）で処理した。１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素酸（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１Ｎ塩化水素で処理し、減圧下で一晩濃縮して、白色固体としてＣｐｄ  １６（４５ｍｇ、５８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５及び１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４及び１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８１（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例２の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２７６】
【表９】
0005466154.tif 000077
【０２７７】
（実施例３）
２−［（１Ｒ）−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ３
【０２７８】
【化４３】
0005466154.tif 000078
【０２７９】
窒素下で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３ａ（１０．００ｇ、４２ミリモル）及びヨードメタン（６．５５ｇ、１０５ミリモル）を、５℃で一部ずつ（portionwise）（１０分間）、６０％の水素化ナトリウム（４．２１ｇ、１０５ミリモル）で処理することにより、化合物３ｂを調製した。反応混合物を、一晩室温に加温し、氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に注いだ。水性層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮塩化水素酸（０℃）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍチオ硫酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、無色の油として化合物３ｂ（１１．１５ｇ、定量的）を得、精製することなく用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
【化４４】
0005466154.tif 000079
【０２８１】
化合物３ｂを化合物１ａの代わりに使うことにより、実施例１に記載の方法により化合物３ｃを調製した。化合物３ｃ−２ＴＦＡ（１５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下でＴＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．３５ミリモル）及びベンズアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．３２ミリモル）と混合した。室温で２時間攪拌した後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシホウ化水素（１１８ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、反応を一晩放置した。反応混合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈し、水中の水酸化アンモニウム（５０％濃縮、２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μｍ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜７５％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩として純粋Ｃｐｄ  ３（１１０ｍｇ、６４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５〜２．９（ｍ，１０Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．４（Ｍ＋１）。
【０２８２】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。アミンが第１級である場合、モノ及びジアルキル化物質の分離が生じる。実施例３の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２８３】
【表１０】
0005466154.tif 000080
【０２８４】
（実施例４）
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ４８
【０２８５】
【化４５】
0005466154.tif 000081
【０２８６】
化合物１ｊ−２ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．１０ミリモル）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ミリモル）及び２−クロロピリミジン（１２ｍｇ、０．１０ミリモル）で処理し、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を水（４ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、５μ、１００Å、１００×２１ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜５０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ４８（５０ｍｇ、７７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，ＮＨ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６〜２．９（ｍ，１２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．５（Ｍ＋１）。
【０２８７】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例４の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２８８】
【表１１】
0005466154.tif 000082
【０２８９】
（実施例５）
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−メチル−アミド  Ｃｐｄ  ７
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド  Ｃｐｄ  ８
チオフェン−２−スルホン酸［（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−メチル−アミド  Ｃｐｄ  ３０
【０２９０】
【化４６】
0005466154.tif 000083
【０２９１】
実施例１の方法Ｈを用いて、化合物１ｈを化合物１ｉに変換したのと同じ方法により、化合物１ｈを化合物５ａに変換した。実施例１の方法Ｉ及びＪを用いて、化合物１ｉをＣｐｄ  ８４に変換したのと同じ方法により、化合物５ａを化合物５ｂに変換した。
【０２９２】
化合物５ｂ（１６７ｍｇ、０．２５ミリモル）を、窒素下でＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３８ミリモル）の添加前に、室温で１５分間、６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ミリモル）で処理した。２時間、反応混合物を水（２ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯシステム［４０ｇ、ＤＣＭ中の０〜１５％エタノール（０．１％ＴＥＡ）で勾配溶離］によりシリカゲル上で精製して、ガラス質固体として、化合物５ｃ（１４６ｍｇ、８５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜６．８５（ｍ，５Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．３（ｍ，６Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８５．３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
化合物５ｃ（１４６ｍｇ、０．２１ミリモル）を、窒素下でジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素及びアニソールの液滴で処理した。２時間、室温で、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、Ｃｐｄ  ３０（１１０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８５．３（Ｍ＋１）。
【０２９４】
Ｍ．Ｌ．ギラスピー（Gillaspy），Ｂ．Ａ．レフク（Lefke），Ｗ．Ａ．ハダ（Hada），Ｄ．Ｊ．フーバー（Hoover）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、１９９５年、７３９９〜７４０２頁、の方法に従って、Ｃｐｄ  ３０（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）、酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８７ミリモル）、３Å分子篩（２３０ｍｇ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．１０２ｍＬ、０．５１ミリモル）を、室温でメタノール（４ｍＬ）中で混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を還流させながら一晩加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の２０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ７（１２ｍｇ、１９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７〜２．９（ｍ，１１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５〜２．０（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２５．３（Ｍ＋１）。
【０２９５】
Ｃｐｄ  ３０（２７ｍｇ、０．０４６ミリモル）、アセトン（０．０２ｍＬ、０．２ミリモル）及び酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２３ミリモル）を、窒素下で１時間ジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６６ミリモル）で２時間にわたって処理した。追加のアセトン（０．０１９ｍＬ、０．２６ミリモル）、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２３ミリモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加し、反応を一晩放置した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、蒸発させ、ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、５μ、１００Å、１００×２１ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の２０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ８（２７ｍｇ、６９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５及び１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４及び１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５及び４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．０（ｍ，１１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２７．３（Ｍ＋１）。
【０２９６】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例５及び先行の実施例の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２９７】
【表１２】
0005466154.tif 000084
【０２９８】
（実施例６）
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛１−オキソ−４−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ブチル）−アミド  Ｃｐｄ  ８５
【０２９９】
【化４７】
0005466154.tif 000085
【０３００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｓ−フェネチルアルコール（化合物６ａ、５．０ｍＬ、４１．３ミリモル）及びＤＣＭ（２１０ｍＬ）を充填した。混合物を、氷／水浴を用いて冷却した。ＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．２ミリモル）を混合物に添加し、次いで塩化メタンスルホニル（３．６ｍＬ、４６．５ミリモル）を滴加した。混合物を氷／水浴中で４時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、化合物６ｂを得た。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．７０ｇ、４１．３ミリモル）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１５．４ｍＬ、９０．７ミリモル）を、化合物６ｂの粗溶液に添加した。混合物を２４時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル６０、勾配１００：０〜９０：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を介して精製して、白色固体として８．９２ｇ（７４％）の化合物６ｃを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、及び１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物６ｃ（８．９２ｇ、３０．８ミリモル）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（３０ｍＬ）の一部を添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗油をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として化合物６ｄを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、４．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．１３（ｍ，２Ｈ）及び１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例１でＮ−エチルピペラジンをＣｐｄ  ５６に変換したのと同じ方法により、化合物６ｄをＣｐｄ  ８５に変換した。Ｃｐｄ  ８５分析：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．０（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３８．４（Ｍ＋１）。
【０３０３】
（実施例７）
チオフェン−２−スルホン酸｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−メチル−アミド  Ｃｐｄ  ２
【０３０４】
【化４８】
0005466154.tif 000086
【０３０５】
化合物７ａ（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（２６ｍｇ、０．０３２ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中で混合した。化合物１ｈ（１８４ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、反応混合物を５分間アルゴンで流し、管内で密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ワットマン０．４５μｍのフィルタを通して濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯシステム［４０ｇ、ＤＣＭ中の０〜１％エタノール（０．１％ＴＥＡ）で勾配溶離］によりシリカゲル上で２回精製して、茶色の油として、化合物７ｂ（２１４ｍｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．９６〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ，ＮＨ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｂｒｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５６．４（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例５で化合物５ａをＣｐｄ  ８に変換したのと同じであるが、最後の工程でアセトンの代わりにアセトアルデヒドを用いた方法で、化合物７ｂをＣｐｄ  ２に変換した。Ｃｐｄ  ２−ジＴＦＡ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７〜２．７（ｍ，９Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５〜１．８（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１２．３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例８）
４−｛２−［（１Ｒ）−４−ジベンジルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−１−エチル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート  Ｃｐｄ  ３８
【０３０８】
【化４９】
0005466154.tif 000087
【０３０９】
５００ｍＬの丸底フラスコに、氷／水浴中で、化合物１ｄ（１５．６６ｇ、０．０４４モル）及びＤＣＭ（２２０ｍＬ）を充填した。ＴＥＡ（７．４ｍＬ、０．０５３モル）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（６．８ｍＬ、０．０４９モル）を滴加した。３時間後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、及び水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して白色固体として１９．４９ｇ（９８％）の化合物８ａを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．８０〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．８１〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｏｖｓ，６Ｈ）、３．１３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ，２Ｈ）及び１．４２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４５５（Ｍ＋１）。
【０３１０】
【化５０】
0005466154.tif 000088
【０３１１】
５００ｍＬの水素化容器に、化合物８ａ（１９．４９ｇ、０．０４３モル）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）、エタノール（７０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及び１０％のパラジウム炭素（２．０ｇ）を充填した。混合物を、２４時間、０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉｇ）水素で水素化した。混合物をセライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として１３．７７ｇ（９０％）の化合物８ｂＨＣｌを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．８１〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．８０〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｏｖｓ，６Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）及び１．３５〜１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３２１（Ｍ＋１）。
【０３１２】
５００ｍＬの丸底フラスコ（flash）に、化合物８ｂＨＣｌ（１６．８５ｇ、０．０４７モル）、ＤＣＭ（２２０ｍＬ）、及びＴＥＡ（１４．０ｍＬ、０．１０モル）を充填した。混合物を氷／水浴で冷却し、一部分ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．７７ｇ、０．０４５モル）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）及び水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として１２．７８ｇ（６４％）の化合物８ｃを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．０９〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）及び１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３１３】
【化５１】
0005466154.tif 000089
【０３１４】
５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物８ｃ（１２．７８ｇ，０．０３０モル）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を充填した。３時間後、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル６０、勾配９０：１０〜４０：６０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、白色固体として９．７３ｇ（９９％）の化合物８ｄを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ，７Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）及び１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３２５（Ｍ＋１）。
【０３１５】
【化５２】
0005466154.tif 000090
【０３１６】
実施例１で化合物１ｄを化合物１ｉに変換したのと同じ方法により、化合物８ｄを化合物８ｅに変換した。化合物８ｅ（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を圧力管内で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．２ミリモル）及びヨードメタン（１３μＬ、０．２ミリモル）で処理した。反応混合物を密封し、一晩５０℃で加熱し、室温に冷却し、水（２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、茶色の固体を得た。この物質を別の０．１８ミリモルバッチと混合して、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、白色固体として化合物８ｆ（５８ｍｇ，２７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒｍ，ＮＨ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７〜２．７（ｍ，１２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．５（Ｍ+）。
【０３１７】
【化５３】
0005466154.tif 000091
【０３１８】
化合物８ｆ（５５ｍｇ、０．０８ミリモル）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素及びアニソールの液滴で処理した。３時間後、反応物を濃縮し、アセトニトリルから蒸発させ、ジエチルエーテルから粉砕し、濃縮して、黄色のガラス質固体として化合物８ｇ（５７ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７．４（Ｍ+）。実施例３で化合物３ｃをＣｐｄ  ３に変換するのに使用した同じ方法により、化合物８ｇをＣｐｄ  ３８に変換した。Ｃｐｄ  ３８−ジＴＦＡ：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ，１１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３〜４．０（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７〜２．７（ｍ，１２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４７．４（Ｍ+）。
【０３１９】
（実施例９）
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェニルアミノ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ４０
【０３２０】
【化５４】
0005466154.tif 000092
【０３２１】
化合物８ａ（８４ｍｇ、０．１５ミリモル）、ブロモベンゼン（１３μＬ、０．１３ミリモル）Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２．５ｍｇ、０．００２７ミリモル）、キサントホス（Xantphos）（登録商標）（５ｍｇ、０．００９ミリモル）及び炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ミリモル）を、圧力管内のジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、アルゴンで流し、密封し、一晩１００℃で加熱した。追加の試薬（上記と同じ量）を添加し、反応を更に２４時間持続させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の３０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ＴＦＡ塩として純粋化合物９ａ（１１ｍｇ，１１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．９２〜６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８〜３．２（ｍ，１０Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２９．４（Ｍ＋１）。
【０３２２】
化合物９ａ−ＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０１３ミリモル）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素及びアニソールの液滴で４時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩としてＣｐｄ  ４０（８ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（実施例１０）
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ５０
２−［（１Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  １００
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−イミダゾール−１−イル−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ３２
【０３２４】
【化５５】
0005466154.tif 000093
【０３２５】
化合物１ａから化合物１ｊを調製した実施例１と同じ方法により、化合物１０ａから化合物１０ｂを調製した。
【０３２６】
【化５６】
0005466154.tif 000094
【０３２７】
化合物１０ｂ（１．８５ｇ、４．０８ミリモル）及びＴＥＡ（２．８３ｍＬ、２０．４ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（３５０μＬ、４．５０ミリモル）で処理した。４５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、分層した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として化合物１０ｃを得た。逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１５〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ＴＦＡ塩として純粋化合物１０ｃ（１．４２ｇ、５４％；収率４０％、きわどい不純物を除いて）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（埋められたｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３２．２（Ｍ＋１）。
【０３２８】
【化５７】
0005466154.tif 000095
【０３２９】
１５分間、０℃で、化合物１０ｂ（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＴＥＡ（７７μＬ、０．５５ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（２１μＬ、０．２７ミリモル）から、インサイチュで化合物１０ｃを調製した。室温に加温した後、反応混合物を蒸発させた。粗化合物１０ｃを乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で４時間、ナトリウムフェノキシド（１０４ｍｇ、０．９０ミリモル）で処理した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、フラッシュカラム（直径１ｃｍ、ＤＣＭ中で５％メタノールで溶出）で精製して、Ｃｐｄ  ５０（２３ｍｇ、２段階で２２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜６．８３（ｍ，６Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０．４（Ｍ＋１）。
【０３３０】
【化５８】
0005466154.tif 000096
【０３３１】
化合物１０ｃ（７７ｍｇ、０．１２ミリモル）を、窒素下でＴＨＦに溶解させ、５５℃で３時間、イソインドリン（４９ｍＬ、０．４４ミリモル）で処理した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、５μ、１００Å、１００×２１ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  １００を得た。この物質を、メタノールに溶解させ、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させることによりジＨＣｌ塩に変換し、ジＨＣｌ塩としてＣｐｄ  １００（４２ｍｇ、５６％）を得た。ＴＦＡ塩の1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（埋められたｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．０９（ｍ，１０Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５．３（Ｍ＋１）。
【０３３２】
【化５９】
0005466154.tif 000097
【０３３３】
イミダゾール（６１２ｍｇ、９．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、９５％水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、７．８ミリモル）で１５分間処理した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、管（１００ｍＬ）内のＤＭＦ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１０ｃ（５００ｍｇ、０．９４ミリモル）の溶液に添加し、これを密封し、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の０〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ３２を得た。Ｃｐｄ  ３２ジＴＦＡを、上記Ｃｐｄ  １００で記載したように、Ｃｐｄ  ３２ジＨｃｌ塩（１７８ｍｇ、３３％）に変換した。Ｃｐｄ  ３２ジＨＣｌ塩：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．０３（ｍ，１０Ｈ）、２．２３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．３（Ｍ＋１）。
【０３３４】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例１０の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０３３５】
【表１３−１】
0005466154.tif 000098
【０３３６】
【表１３−２】
0005466154.tif 000099
【０３３７】
（実施例１１）
２−［（１Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ４６
【０３３８】
【化６０】
0005466154.tif 000100
【０３３９】
化合物１０ｂ−ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．１３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、９５％水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．２７ミリモル）で処理した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで３０分間にわたって室温にした。第２のフラスコで、ＤＭＦ中の２，６−ジフルオロベンジルブロミド（２８ｍｇ、０．１４ミリモル）溶液を、３０分間にわたって４Ａ分子篩で処理した。このベンジルブロミドをシリンジによりナトリウム塩に添加し、反応混合物を室温で２０時間、４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、１００×２１ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の１５〜９０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製して、ジＴＦＡ塩としてＣｐｄ  ４６（１６ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．６７〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．２０（ｍ，１２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８０．３（Ｍ＋１）。
【０３４０】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例１１の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０３４１】
【表１４】
0005466154.tif 000101
【０３４２】
（実施例１２）
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ２８
【０３４３】
【化６１】
0005466154.tif 000102
【０３４４】
化合物１ａを化合物１ｈに変換し（実施例１）、化合物１ｈ〜５ａ及び化合物５ｃをＣｐｄ  ３０に変換した（実施例５）、実施例１及び５の方法を組み合わせることにより、化合物１２ａから化合物１２ｂを調製した。Ｃｐｄ  ３０をＣｐｄ  ７に変換した、実施例５の方法により、化合物１２ｂをＣｐｄ  ２８に変換した。Ｃｐｄ  ２８−ジＴＦＡ：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．８９（ｍ，６Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５〜２．８（ｍ，１１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．４（Ｍ＋１）。
【０３４５】
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例１２及び先行の実施例（例えば、実施例１０）の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０３４６】
【表１５】
0005466154.tif 000103
【０３４７】
（実施例１３）
Ｎ−｛（４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ブチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド  Ｃｐｄ  ８８
【０３４８】
【化６２】
0005466154.tif 000104
【０３４９】
実施例１０に記載の方法により調製した、Ｃｐｄ  ９１を、化合物１ｊをＣｐｄ  ５６に変換した実施例１と同じ方法により、Ｃｐｄ  ８８に変換した。Ｃｐｄ  ８８−ＴＦＡ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５及び７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５８、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２２、４．１２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８４、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．２（ｍ，１０Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１７、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０３．３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
（実施例１４）
２−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン  Ｃｐｄ  ９２
【０３５１】
【化６３】
0005466154.tif 000105
【０３５２】
実施例４に記載の方法により調製した、Ｃｐｄ  ９３−ＴＦＡ（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、エタノール（８ｍＬ）に溶解させ、８０℃で６時間、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１８５ｍｇ、２．９ミリモル）で処理し、室温で一晩放置した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ［フェノメネックス（Phenomenex）、クロマシル（Kromasil）Ｃ１８、１０μ、１１０Å、２５０×５０ｍｍ、水（０．２％ＴＦＡ）中の０〜８０％アセトニトリル（０．１６％ＴＦＡ）で勾配溶離］で精製し、実施例１０に記載したようなＨＣｌ塩に変換して、Ｃｐｄ  ９２−ジＨＣｌ（２０ｍｇ、１４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７〜２．６（ｍ，１２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
生物学的実施例
（実施例１）
ラットＵＩＩカルシウム動員ＦＬＩＰＲアッセイ
蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescence Imaging Plate Reader）（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）、カリフォルニア州、サニーベール（Sunnyvale））に基づくカルシウム動員アッセイを用いて、５分間インキュベートした後、１ｎＭで作動薬環状ペプチド（Ａｃ）−ＣＦＷＫ（２−Ｎａｌ）Ｃ−ＮＨ2に応答する、拮抗薬活性を決定した（ＦＬＩＰＲ  ＥＣ50＝０．５４±０．２ｎＭ、ｒＵ−ＩＩ  Ｋｉ＝０．１２±０．０５ｎＭ）（Ｗ．Ａ．キニー（Kinney），Ｈ．Ｒ．アーモンド（Almond），Ｊｒ．，Ｊ．キ（Qi），Ｃ．Ｅ．スミス（Smith），Ｒ．Ｊ．サンツリ（Santulli），Ｌ．ドゥ・ガラビア（de Garavilla），Ｐ．アンドレード−ゴードン（Andrade-Gordon），Ｄ．Ｓ．チョー（Cho），Ａ．Ｍ．エバーソン（Everson），Ｍ．Ａ．ファインスタイン（Feinstein），Ｐ．Ａ．レオン（Leung），Ｂ．Ｅ．マリアノフ（Maryanoff）、アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Angew.Chem., Intl.Ed.）、２００２年、４１巻、２９４０〜２９４４頁）、ラットＧＰＲ１４（Ｕ−ＩＩ受容体）をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞内で（Ｍ．タル（Tal）、Ｄ．Ａ．アンマー（Ammar）、Ｍ．カープ（Karpuj）、Ｖ．クリザノフスキー（Krizhanovsky）、Ｍ．ナイム（Naim）、Ｄ．Ａ．トンプソン（Thompson）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、１９９５年、２０９巻、７５２〜７５９頁、Ａ．マルケーゼ（Marchese）、Ｍ．ハイベル（Heiber）、Ｔ．グエン（Nguyen）、Ｈ，Ｈ．ヘン（Heng）、Ｖ．Ｒ．サルジビア（Saldivia）、Ｒ．チェン（Cheng）、Ｐ．Ｍ．マーフィー（Murphy）、Ｌ．Ｃ．ツイ（Tsui）、Ｘ．シ（Shi）、Ｐ．グレゴール（Gregor）、ゲノミクス（Genomics）、１９９５年、２９巻、３３５〜３４４頁）。
【０３５４】
これらの細胞を誘導するために、ラットＵ−ＩＩの完全コード配列（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｕ３２６７３）を、ラット心臓マラソン−レディ（heart marathon-Ready）ｃＤＮＡからネステッドＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲは、製造業者により提示された条件に従って、ＤＮＡポリメラーゼＰＦＵ（ストラタジーン（Stratagene））を用いて実施した。ＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲ  Ｉ及びＸｂａ  Ｉで切断されたｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン（Invitrogen））にクローン化した。ラットＵ−ＩＩ受容体を含むクローンを、ＰＣＲによって誘発されたエラーのないことを保証するために、Ｕ−ＩＩ受容体挿入断片を完全に配列決定することにより検証した。構築したベクターを、リポフェクタミン（ギブコＢＲＬ（GIBCO BRL））を用いることにより、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。ラットＵ−ＩＩ受容体を高発現するＣＨＯ細胞を選別し、Ｇ４１８を用いることにより安定細胞株として定めた。アッセイの２４時間前に、９６穴、黒壁、透明底マイクロタイタープレートに、穴当たり２５，０００細胞で、ＣＨＯ細胞を播種した。培地（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミン、塩酸ピリドキシンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２；１０％ウシ胎児血清；１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート；抗生物質−抗真菌剤；ｐＨ７．４）中の細胞を、アッセイバッファ（ハンクス平衡塩類溶液（Hanks Balanced Salts Solution）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）中で調製したＦＬＩＰＲカルシウムアッセイキット（モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）の専売染料にロードし、３７℃で１時間インキュベートした。カルシウム動員測定は、室温（２３℃）で実施した。ラットＧＰＲ１４の使用は許容可能であると考えられた、なぜなら、ヒトＵ−ＩＩは、トランスフェクトされた細胞内でヒト又はラットのＧＰＲ１４に対して同様の親和性を有するためである（Ｓ．Ａ．ダグラス（Douglas）、Ｅ．Ｈ．オールステイン（Ohlstein）、トレンズ・イン・カーディオヴァスキュラー・メディシン（Trends Cardiovasc.Med.）、２０００年、１０巻、２２９〜２３７頁）。
【０３５５】
ラットＵ−ＩＩ  ＦＬＩＰＲアッセイを用いたカルシウム動員の結果を表１及び表２に示す。表２は、試験した化合物の平均値を表すＩＣ50値を含む。
【０３５６】
【表１６−１】
0005466154.tif 000106
【０３５７】
【表１６−２】
0005466154.tif 000107
*参照：「ウロテンシン−ＩＩの構造機能解析、及び、リガンド−受容体ワーキングモデルの構築におけるその使用（Structure-Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model）」、Ｗ．Ａ．キニー（Kinney）、Ｈ．Ｒ．アーモンド（Almond），Ｊｒ．、Ｊ．キ（Qi）、Ｃ．Ｅ．スミス（Smith）、Ｒ．Ｊ．サンツリ（Santulli）、Ｌ．ドゥ・ガラビア（de Garavilla）、Ｐ．アンドレード−ゴードン（Andrade-Gordon）、Ｄ．Ｓ．チョー（Cho）、Ａ．Ｍ．エバーソン（Everson）、Ｍ．Ａ．ファインスタイン（Feinstein）、Ｐ．Ａ．レオン（Leung）、Ｂ．Ｅ．マリアノフ（Maryanoff）、アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Angewandte Chemie, Int.Ed.）、２００２年、４１巻、２９４０〜２９４４頁。
【０３５８】
（実施例２）
ヒト放射性リガンド結合アッセイ
ヒト骨格筋筋芽細胞（Human Skeletal Muscle Myoblasts）（ＨＳＭＭ）を、カンブレックス（Cambrex）から入手し、製造業者の指示書に従って培養した。細胞生存率を、トリパンブルー排除により評価した。４経路未満の細胞を全ての研究で用いた。（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩ結合実験（「ヒト骨格筋筋芽細胞における機能的ウロテンシン−ＩＩの特徴付け：アンギオテンシンＩＩ受容体との比較（Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors）」、Ｊ．キ（Qi）、Ｌ．Ｋ．マイナー（Minor）、Ｃ．スミス（Smith）、Ｂ，フ（Hu）、Ｊ．ヤン（Yang）、Ｐ．アンドレード−ゴードン（Andrade-Gordon）、Ｂ．ダミアノ（Damiano）、ペプチド（Peptides）、２００５年、２６巻、６８３〜６９０頁、に記載されている）では、ＨＳＭＭを、４８時間、完全培地中の１２穴コースタープレートに蒔いて培養し、７０％の合流（confluence）に達した。用いた結合培地は、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有しているダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）であった。細胞を、室温で、結合培地で２度洗浄し、１穴当たり０．２ｍＬの、０．１５０ｎＭ（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩ及び化合物を含有する調製した結合培地で、３時間インキュベートした。細胞を結合培地で４度洗浄し、１％ＳＤＳ及び０．５ＮのＮａＯＨに可溶化した。放射能を、ガンマ計算により定量化した。
【０３５９】
放射標識した（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩは、インタクトな付着性ＨＳＭＭに特異的にかつ飽和的に結合した（図１Ａ）。結合アッセイは、２５℃で実施し、３７℃で見られた細胞による（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩの非特異的取り込みを低下させた。この方法を用いて、非特異的結合は、総結合の１０％未満であった。グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）のバージョン３．０の非直鎖飽和データ曲線適合技術を用いる飽和データの分析により、１部位モデルに対して最良の適合が観察されたことが明らかになった。得られたＫｄ値は、単一に近いヒルスロープ（Hill slope）を有する０．３０９±０．０２２ｎＭ（Ｎ＝３での実験）であった。穴中の細胞の数及びＢｍａｘ値に基づいて、ＨＳＭＭにおけるＵＴ受容体数は、１細胞当たり、２３１１±２３６（Ｎ＝３での実験）であった。経時的実験は、（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩのＨＳＭＭへの結合は３時間で定常状態に達し、５時間以下で定常状態を保ち、最長時点を測定したことを示した。ヒトＵ−ＩＩは、時間０で添加するとき、０．４２５±０．０９６ｎＭ（Ｎ＝３での実験）のＫｉで、（125Ｉ）−Ｕ−ＩＩの特異的結合を効果的に置換する。得られたデータを表３及び表４に示す。表４は、試験した化合物の平均値を表すＩＣ50値を含む。
【０３６０】
【表１７−１】
0005466154.tif 000108
【０３６１】
【表１７−２】
0005466154.tif 000109
【０３６２】
（実施例３）
ヒトＵＩＩカルシウム動員アッセイ
６Ｄ９ヒト横紋筋肉腫細胞を、２５μＬの培地中に、８，０００細胞／穴で、組織培養処理した３８４穴黒壁透明底プレート（３７１２、コーニング・インコーポレーティッド（Corning Incorporated）、ニューヨーク州、コーニング（Corning））に播種し、カルシウム動員アッセイ前に、２２時間、インキュベータ（３７℃で５％ＣＯ2）内で維持した。２５μＬの染料溶液を、作動薬／拮抗薬処理前の最終液体体積が、全てのアッセイに対して５０μＬになるように、穴に添加した。細胞プレートを、３７℃で４５分間インキュベートし、蛍光強度を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲTETRA、モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）、カリフォルニア州サニーベール（Sunnyvale））で測定した。
【０３６３】
拮抗薬及び作動薬Ｕ−ＩＩを室温でＦＬＩＰＲTETRAに添加し、添加前後の蛍光強度を４分間にわたって測定した。染料のインキュベート時間及び温度、並びに機器の設定を調節したため、同じ日にプレート間の蛍光強度を比較できた。ＥＣ50及びＩＣ50を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）４ソフトウェア（グラフパッド・ソフトウェア（GraphPad Software Inc.）、カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego））で分析した。
【０３６４】
材料及び試薬の調製：ヒト横紋筋肉腫細胞（６Ｄ９：ＲＭＳ細胞の希釈サブクローニングにより単離、ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２０６１、アメリカ培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス（Manassas））を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＳＨ３００７１．０３、ハイクローン（Hyclone）、ユタ州ローガン（Logan））を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（３０−２００１、ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）中で維持した。
【０３６５】
染料の調製：ＢＤ（商標）カルシウムアッセイキット（８０５００−３０１、ＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences）、メリーランド州ロックビル（Rockville））を、製造業者の指示書に従って、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（２５−０６０−Ｃ、メディアテック（Mediatech, Inc.）、バージニア州ハーンドン（Herndon））を含有する、１×ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、２１−０２３−ＣＶ、メディアテック（Mediatech, Inc.）、バージニア州ハーンドン）中で調製した。最終染料ロード条件は、１．２５ｍＭのプロベネシド（Ｐ３６４００、インビトロジェン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールスバッド（Carlsbad））及び０．０１％ＦＢＳを含んでいた。
【０３６６】
作動薬及び拮抗薬の調製：ヒトＵ−ＩＩストック（Ｕ−７２５７、シグマ（Sigma）、ミズーリ州セントルイス（St. Louis））を、酸性化した水（ｐＨ４．９５）中で５ｍＭで調製した。ウランチド（ＰＵＴ−３６３９−ＰＩ、ペプチドインターナショナル（Peptide International）、ケンタッキー州ルイビル（Louisville））を、水中で５ｍＭで調製した。アッセイのために、Ｕ−ＩＩ作動薬、Ｕ−ＩＩ拮抗薬及びウランチドを、０．０１％のＦＢＳを含有するＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳで希釈した。
【０３６７】
試験化合物を、ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解した。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中で段階希釈を実施した。最も高いＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。
【０３６８】
【表１８−１】
0005466154.tif 000110
【０３６９】
【表１８−２】
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【０３７０】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【０３７１】
上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。