(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド：
【化１】
0005643347.tif 000163
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎまたは‐Ｂ‐Ｒ３であり、
式中ｎは１、２、３、または４であり、
Ｂは結合、Ｏ、またはＣ１−３‐アルキレンであり、
Ｑは飽和または部分不飽和の単環式３〜７員ヘテロ環またはＣ３−７‐シクロアルキル環であり、
Ｒ２が‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎである場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル‐Ｃ１−４‐アルキルおよびヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルから選択され、ここでいずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されており、
Ｒ２が‐Ｂ‐Ｒ３である場合、Ｒ３はアミノ、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル‐Ｃ１−４‐アルキルおよびヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルから選択され、ここでいずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されており、ただしＲ２が‐Ｂ‐Ｒ３であり、かつＢが結合であり、かつＲ３が‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５である場合、Ｒ５は水素になることはなく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は各々独立に、水素、Ｃ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）‐アミノ‐Ｃ１−４‐アルキルまたはＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキルから選択され、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素と共に環式アミノ基を形成し、
Ｒ６は水素またはＣ１−４‐アルキルであり、
Ｙは水素、ヒドロキシル、アミノ、‐ＮＨＲ６、‐ＯＣＨ３から選択され、
Ｚは水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４‐アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、‐ＮＨＲ６から選択され、
ＷはＨ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキルから選択される。
【請求項２】
Ｂが結合またはメチレンである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項４】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、およびＣ１−４‐アルキルから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたヘテロアリールである、請求項１又は請求項２に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択される一つまたは複数の置換基により、パラ位、メタ位およびオルト位で所望により置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項６】
Ｒ２が‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎであり、Ｑが７員飽和または７員部分不飽和のヘテロ環式またはシクロアルキル環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項７】
Ｑがホモモルホリン環、または架橋ホモモルホリン環であり、前記架橋がエチレンまたはプロピレンラジカルにより形成されている、請求項６に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項８】
Ｑが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはエチレンもしくはプロピレンラジカルにより形成された架橋を含む上記環のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項９】
Ｒ２がモルホリン‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐メチル、オキソラン‐３‐イル、オキソラン‐３‐イル‐メチル、オキサン‐４‐イルメチル、オキサン‐４‐イル、またはテトラヒドロピリジニルであるか、または
Ｒ２がピペリジン‐４‐イル、ピペラジン‐１‐イル、ピペリジン‐４‐イル‐メチル、オキソピペラジン、またはピペラジン‐１‐イルメチルであり、そのいずれもがＲ３により環上、または１位の環窒素で所望により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１０】
Ｒ２が、（i）ピペリジン‐１‐イルまたはピロリジン‐１‐イルであるか、
（ii）モルホリンであるか、
（iii）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１１】
Ｒ２が、（i）一または二置換されたアミノ基であり、前記置換基がＣ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキルまたはＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキルから選択される、または
（ii）Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキルまたはジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキルから選択される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１２】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合する窒素と共に、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ‐置換ピペラジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニル基から選択される環式アミノ基を形成する、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１３】
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル、
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン、
Ｎ‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキシル｝‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキサン‐１‐アミン、
４‐［１‐（４‐クロロ‐２‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキサン‐１‐アミン、
１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐（ジメチル‐アミノ）エタン‐１‐オン、
１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン、
２‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐エタン‐１‐オン、
３‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパン‐１‐オン、
２‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝エタン‐１‐オール、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルメチル）‐ピペリジン、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐メチル］ピペリジン、
３‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパンニトリル、
４‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ブタンニトリル、
［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メタノール、
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝‐４‐メチルピペラジン、
４‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル、
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペラジン、
２‐（１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐イル）エタン‐１‐オール、
（１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐イル）メタノール、
４‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝モルホリン、
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐オール、
２‐（｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）エタン‐１‐オール、
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン、
１−（４−メチルフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン、
５−クロロ−２−［３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン−１−イル］ピリジン、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン、
４‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸２‐アミノエチル、または
３‐（３，６‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン、である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、一つまたは複数の薬剤的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含み、炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫障害の治療、または腫瘍成長の阻害に用いる、医薬組成物。
【請求項１６】
前記炎症または炎症性疾患または免疫もしくは自己免疫障害が、関節炎、滑膜炎、脈管炎、腸の炎症に付随する状態、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性痴呆、肺炎症性疾患、線維症、皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、炎症性および／もしくは自己免疫性の肝臓状態、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病および／もしくはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患または心筋梗塞および／もしくはその合併症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記関節炎が関節リウマチ、若年性の関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記腸の炎症に付随する状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記肺炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記線維症が、特発性肺線維症、心臓の線維症および全身性硬化症（強皮症）から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記皮膚の炎症性疾患が、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記炎症性および／もしくは自己免疫性の肝臓状態が、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記虚血性疾患が、脳卒中および虚血再灌流障害から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳＳＡＯ活性の阻害剤である化合物に関する。また本発明は、それらの化合物を含む医薬組成物、および炎症性疾患、免疫不全等のＳＳＡＯ活性の阻害が有益な内科疾患の治療または予防ならびに腫瘍成長の阻害におけるそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）活性は、酵素の銅含有アミンオキシダーゼファミリー（ＥＣ．１．４．３．６）に属する、血管接着タンパク質‐１（ＶＡＰ‐１）または銅含有アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）によって表される酵素活性である。そのため、ＳＳＡＯ酵素の阻害剤によって、ＶＡＰ‐１タンパク質の生物学的機能を調節することも可能である。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に対して感受性があり、第二銅イオンおよびタンパク質由来トパキノン（ＴＰＱ）補因子を利用して、以下の反応に従い一級アミンをアルデヒド、過酸化水素、およびアンモニアに酸化的脱アミノ化する。
【数１】
0005643347.tif 000002
【０００３】
既知のヒトＳＳＡＯ基質には、内在性のメチルアミンおよびアミノアセトン、ならびにベンジルアミン等のいくつかの生体異物アミンが含まれる[Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様、組織結合型のヒトＳＳＡＯが、単一のＮ末端膜貫通ドメインによって原形質膜に固定された２つの９０〜１００ｋＤａサブユニットから成るホモ二量体の糖タンパク質であることが、ＤＮＡ配列解析および構造決定によって示されている[Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562]。
【０００４】
ＳＳＡＯ活性は、様々な組織、例えば血管および非血管の平滑筋組織、内皮、および脂肪組織で見出されてきた[Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は血漿中にも見出されており、この可溶型は組織結合型と同様の性質を有しているように思われる[Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]。近年、ヒトおよびげっ歯類の循環型ＳＳＡＯが組織結合型由来であり[Goktiirk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57]、他方、他の哺乳動物においては、血漿／血清中ＳＳＡＯも、ＡＯＣ４と称される別個の遺伝子によりコードされていることが示された[Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762]。
【０００５】
この豊富に存在する酵素の詳細な生理学的役割は未だ十分に確認されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応産物は細胞のシグナル伝達および制御において、いくつかの機能を有する可能性があると思われる。例えば最近の発見により、ＳＳＡＯが、ＧＬＵＴ４介在性のグルコース取り込み[Enrique -Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572]、および脂肪細胞分化[Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]の両方に関与することが示唆されている。それに加えて、ＳＳＡＯが炎症過程に関与し、その過程において白血球に対する接着タンパク質として機能すること[Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]、ならびに結合組織基質の発達および維持に関与する可能性があることも示されている[Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Goktiirk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]。さらに、ＳＳＡＯと血管新生の関連性が最近になって発見され[Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]、この関連性に基づいて、ＳＳＡＯ阻害剤が抗血管新生効果を有することが期待されている。
【０００６】
ヒトにおけるいくつかの研究により、うっ血性心不全、真性糖尿病、アルツハイマー病、および炎症等の状態において、血漿中のＳＳＡＯ活性が上昇していることが明らかにされた[Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]。これら酵素活性変化の根底にある機構は明らかになっていない。内在性アミンオキシダーゼにより生成された反応性アルデヒドおよび過酸化水素が、心臓血管病、糖尿病性合併症およびアルツハイマー病の進行の一因となることが示された[Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]。さらに、ＳＳＡＯの酵素活性は、炎症部位における白血球の血管外遊出に関与しており、その部位において、ＳＳＡＯが血管内皮で強く発現していることが示された[Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]。それに応じて、ＳＳＡＯの阻害には、糖尿病性合併症の予防、および炎症性疾患において、治療効果があることが示された[Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562]。
【０００７】
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型は明らかに正常であるが、種々の炎症性刺激に応答して誘導される炎症反応に著しい減少を示す[Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]。さらに、ヒト疾病（例えばカラゲナン誘導性の足炎症、オキサゾロン誘導性の大腸炎、リポ多糖類誘導性の肺炎症、コラーゲン誘導性の関節炎、エンドトキシン誘導性ブドウ膜炎）の複数の動物モデルにおける、抗体および／または小分子の使用による野生型動物のＳＳＡＯ機能の拮抗作用は、白血球浸潤が減少すること、疾病表現型の重症度が低減すること、および炎症性のサイトカインおよびケモカインのレベルが減少することに対し保護作用を持つ（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）ことが示された[Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]。この抗炎症性保護作用（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）は、ある特定の疾患または疾患モデルに限定されているものではなく、別個の原因機構を有する広範な炎症モデル全体に与えられているように思われる。このことは、ＳＳＡＯが炎症反応制御で重要な節点になり得ることを示すものであり、従って、ＳＳＡＯ阻害剤は広範なヒト疾患において効果的な抗炎症剤となる可能性がある。
【０００８】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ‐１）は胃がんにおいて発現が上昇しており、ヒトのメラノーマ、肝細胞腫および頭頸部腫瘍の腫瘍脈管構造で確認されている(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40.)。ある報告（Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173.）によれば、酵素として機能しないＶＡＰ‐１を有するマウスでは、メラノーマがよりゆっくりと成長し、腫瘍血管の数および直径が減少することが示されている。これら腫瘍の成長の低減は、骨髄系抑制細胞の浸潤の減少（６０〜７０％）にも反映される。有望なことに、ＶＡＰ‐１欠失は、正常組織における血管形成またはリンパ液生成に影響しない。
【０００９】
既に、様々な構造の小分子が、ＳＳＡＯ阻害剤として、例えば、国際公開第０２／３８１５３号（テトラヒドロイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号（２‐インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号（アリルヒドラジンおよびヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）および国際公開第２００７／１２０５２８号（アリルアミノ化合物）で開示されている。さらなるＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１１およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１８に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に記載の発明は、広範なヒト炎症性疾患およびヒト免疫不全における予防薬または治療薬としての使用に適したものにする生物学的、薬理学的、および薬物動態学的な特徴を有する、新規のＳＳＡＯ阻害剤に関する。この治療能（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃａｐａｃｉｔｙ）は、ＳＳＡＯ酵素の作用を遮断し、炎症誘発性の酵素反応生成物（アルデヒド、過酸化水素およびアンモニア）のレベルを減少させ、さらに、免疫細胞の接着能を低減させ、それに応じて免疫細胞の活性化および最終的な血管外遊走も減少させるように設計されている。このような活性が治療に有効であると期待される疾患には、多発性硬化症、関節炎および脈管炎等の、開始、維持または病状の回復において免疫細胞が主要な役割を果たす病気全てが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
驚くことに、以下の式（Ｉ）の化合物がＳＳＡＯの阻害剤であることが分かった。それらは、従って、炎症、炎症性疾患、免疫または自己免疫障害等の、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である疾患の治療または予防、および腫瘍成長の阻害に有用である。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシドが提供され、
【００１２】
【化１】
0005643347.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、アミノ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ‐Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換された、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ａは結合であり、
Ｒ２は‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎまたは‐Ｂ‐Ｒ３であり、
式中、ｎは１、２、３、または４であり、
Ｂは結合、Ｏ、ＮＲ４、‐Ｃ（Ｏ）‐またはＣ１−３アルキレンであり、
Ｑは飽和または部分不飽和の単環式３〜７員ヘテロ環またはＣ３−７シクロアルキル環であり、
【００１４】
Ｒ２が‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎである場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、アミノ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ‐Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ‐Ｃ１−４アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニルＣ１−４アルキルおよびヘテロアリール‐Ｃ１−４アルキルから選択され、ここでいずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、アミノ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ‐Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ‐Ｃ１−４アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されており、
【００１５】
Ｒ２が‐Ｂ‐Ｒ３である場合、Ｒ３はアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ａ１Ｒ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル‐Ｃ１−４‐アルキルおよびヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルから選択され、ここでいずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されており、ただしＲ２が‐Ｂ‐Ｒ３であり、かつＢが結合であり、かつＲ３が‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５である場合、Ｒ５は水素になることはなく、
【００１６】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、アミノ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ‐Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキルから選択され、あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合する窒素と共に、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ‐置換ピペラジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニル基等の環式アミノ基を形成し、
Ｒ４Ａ１は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、アミノ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ‐Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキルから選択され、あるいはＲ４Ａ１およびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素と共に、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ‐置換ピペラジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニル基等の環式アミノ基を形成し、
Ｒ６は水素またはＣ１−４‐アルキルであり、
Ｘは式（１〜１６）のラジカルから選択され、式中、＊で標識された結合はＲ１Ａ‐に結合し、＊＊で標識された結合は‐Ｒ２に結合し：
【００１７】
【化２】
0005643347.tif 000004
【００１８】
式中、Ｙは水素、ヒドロキシル、アミノ、‐ＮＨＲ６、‐ＯＣＨ３から選択され、
Ｚは水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４‐アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、‐ＮＨＲ６から選択され、
ＷはＨ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキルから選択される。
【００１９】
本発明の化合物は、水和物、および溶媒和化合物の形態で調製できると予想される。「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」等に対する、本明細書の請求の範囲を含む本明細書のいかなる言及にも、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和化合物に対する言及が含まれる。「溶媒和化合物」という用語は、本明細書の化合物および化学量論量の一つまたは複数の薬剤的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、を含む、分子複合体を記述するのに本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２０】
本発明の個々の化合物は、非晶形および／またはいくつかの多形相で存在する場合があり、様々な晶癖で得ることができる。「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」等に対する、本明細書の請求の範囲を含む本明細書のいかなる言及にも、非晶形または多形相にかかわりなく前記化合物への言及が含まれる。
本発明の化合物は、芳香環中に窒素原子を有するためＮ‐オキシドを形成することができ、本発明にはそのＮ‐オキシド形態の本発明の化合物も含まれる。
【００２１】
定義
以下の定義は、特に記述または指示なき限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して適用されるものとする。
【００２２】
「Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基を表わす。Ｃ１−３‐アルキル、Ｃ１−２‐アルキル、Ｃ２−４‐アルキル、Ｃ２−３‐アルキルおよびＣ３−４‐アルキル等のＣ１−４‐アルキルのあらゆるサブグループが、範囲部分として企図される。前記Ｃ１−４‐アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチルが挙げられる。
「Ｃ１−４‐アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合している直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基を表わす。Ｃ１−３‐アルコキシ、Ｃ１−２‐アルコキシ、Ｃ２−４‐アルコキシ、Ｃ２−３‐アルコキシおよびＣ３−４‐アルコキシ等のＣ１−４‐アルコキシのあらゆるサブグループが、範囲部分として企図される。前記Ｃ１−４‐アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシおよびｔｅｒｔ‐ブトキシが挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、その一つまたは複数の水素原子がＯＨと置換されている直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基を表わす。前記ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、ヒロドキシメチル、２‐ヒドロキシエチルおよび２，３‐ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
「ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、その一つまたは複数の水素原子がハロゲンと置換されている直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基を表わす。前記ハロ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよび２‐フルオロエチルが挙げられる。
「シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、その一つまたは複数の水素原子がシアノと置換されている直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基を表わす。前記シアノ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、シアノメチル、２‐シアノエチルおよび３‐シアノプロピルが挙げられる。
「アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、アミノ基で置換された直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基を表わす。前記アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル基の例として、アミノメチルおよび２‐アミノエチルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、アミノ基が直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基で置換された、上記で定義したアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル基を表わす。前記Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、メチルアミノエチルおよびエチルアミノプロピルが挙げられる。
「ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、アミノ基が同じであっても異なっていてもよい直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基で二置換された、上記で定義したアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル基を表わす。前記ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノメチル、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノエチルおよびＮ，Ｎ‐ジエチルアミノメチルが挙げられる。
「Ｃ１−４‐アルコキシカルボニルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、アミノ基が直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４‐アルコキシ‐Ｃ（Ｏ）‐で置換された、上記で定義したアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル基を表わす。前記Ｃ１−４‐アルコキシカルボニルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、メトキシカルボニルアミノメチルおよびｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノエチルが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロアリール」および「芳香族複素環」という用語は、５〜６個の環原子を含み、その環原子のうち一つまたは複数が炭素以外、例えば窒素、硫黄または酸素である単環式の芳香族複素環を表わす。前記ヘテロアリール基の例として、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
「ヘテロ環式」および「複素環」という用語にはヘテロアリールも含まれ、３〜７個の環原子、特に５または６個の環原子を有し、その環原子のうち一つまたは複数が炭素以外、例えば窒素、硫黄または酸素である単環構造を意味する。前記ヘテロ環式基の例として、前段落で述べたヘテロアリール基、およびピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、アゼパニル、ピペラジニル、オキソ‐ピペラジニル、ジアゼピニル、テトラヒドロピリジニル（ｔｅｒｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｒｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、およびジヒドロピロリル基が挙げられる。
【００２６】
「フェニル‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基に直接結合したフェニル基を意味する。前記フェニル‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、フェニルメチル（すなわちベンジル）、２‐フェニルエチルおよび２‐フェニルプロピルが挙げられる。
「ヘテロ環式‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、複素環であって、前記環の炭素または窒素原子を介して直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基に直接結合した複素環を意味する。前記ヘテロ環式‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、ピペリジン‐４‐イルメチル、ピペリジン‐１‐イルメチル、モルホリン‐４‐イル‐メチルおよびピペラジン‐４‐イルメチルが挙げられる。
「ヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキル」という用語は、ヘテロアリール環であって、前記環の炭素または窒素原子を介して直鎖または分岐状のＣ１−４‐アルキル基に直接結合したヘテロアリール環を意味する。前記ヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルの例として、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチルおよびピリジニルエチルが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１−３‐アルキレン」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の二価の飽和炭化水素鎖を表わす。Ｃ１−３‐アルキレン鎖は、分子の残りに結合してもよく、鎖中の１個の炭素を介して、または鎖中のいずれか２つの炭素を介して、ラジカル基に結合してもよい。Ｃ１−３‐アルキレンラジカルの例としては、メチレン［‐ＣＨ２‐］、１，２‐エチレン［‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐］、１，１‐エチレン［‐ＣＨ（ＣＨ３）‐］、１，２‐プロピレン［‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＣＨ３）‐］および１，３‐プロピレン［‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐］が挙げられる。「Ｃ１−３‐アルキレン」ラジカルを言及する場合、Ｃ１−２‐アルキレンおよびＣ２−３‐アルキレン等のその全てのサブグループが企図される。
【００２８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素および塩素、最も好ましくはフッ素を意味する。
「ヒドロキシ」とは、‐ＯＨラジカルを意味する。
「シアノ」とは、‐ＣＮラジカルを意味する。
「オキソ」とは、カルボニル基＝Ｏを意味する。
【００２９】
「所望の」または「所望により」とは、その後に記述される出来事または状況が発生し得るがその必要はなく、前記記述に、前記出来事または状況が発生する場合および発生しない場合も含まれることを意味する。
「薬剤的に許容できる」とは、概して安全で、無毒な、生物学的にも他の面でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、家畜への使用およびヒトへの薬学的用途に有用であることも含まれる。
「治療」には、本明細書で使用される場合、特定の障害もしくは状態の予防、または前記障害が確立されてからの改善もしくは除去が含まれる。
「有効量」とは、治療されている対象に対し治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーで測定可能）であっても、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示す、または効果を感じる）であってもよい。
【００３０】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグはそれを必要とする対象に投与される時には不活性であってよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。典型的に、プロドラッグはｉｎ  ｖｉｖｏ、例えば血液中の加水分解によって、本発明の親化合物に迅速に変換される。プロドラッグ化合物は通常、溶解性、組織適合性または哺乳類器官における放出遅延という利点を与える（Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549を参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在するヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基等の官能基を修飾することで調製できるが、前記官能基は、所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで前記修飾が開裂し本発明の親化合物になるように存在する。プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩およびコハク酸塩誘導体、またはアミノ官能基のカルバミン酸フェニル誘導体が挙げられる。
【００３１】
明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、特定の化学式または名称は、その全ての塩、水和物、溶媒和化合物、Ｎ‐オキシドおよびプロドラッグ形態も包含するものとする。さらに、特定の化学式または名称は、その全ての互変異性体および立体異性体を包含するものとする。互変異性体には、エノール形およびケト形が含まれる。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体は、純粋な形態で、または２つの鏡像異性体のラセミ（均一）もしくは不均一混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、純粋な形態で、またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーには、幾何異性体も含まれ、純粋なシスまたはトランス形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または、適切な場合はその薬理学的に許容される塩（酸または塩基付加塩）として、使用され得る。下記の薬理学的に許容される付加塩には、前記化合物が形成可能な、治療活性があり無毒な酸および塩基付加塩形態が含まれることが意図されている。塩基的性質を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することにより、その薬剤的に許容される酸付加塩に変換できる。酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
塩基付加塩形態の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸（例えばアルギニンおよびリジン）等の薬剤的に許容されるアミンとの塩が挙げられる。付加塩という用語には、本明細書で使用される場合、化合物およびその塩が形成することができる、例えば、水和物、アルコラート等の溶媒和化合物も含まれる。
【００３３】
Ｘ群
本発明の化合物において、Ｘは式１〜１６のラジカルのいずれか一つから選択され得る。
現在好ましい本発明の実施形態には、
Ｘが式１であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＷが上記で定義した通りであるもの；または
Ｘが式２であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＷが上記で定義した通りであるもの；または
Ｘが式３であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺが上記で定義した通りであるもの；または
Ｘが式４であり、かつＲ１、Ｒ２、ＹおよびＷが上記で定義した通りであるもの；または
Ｘが式５であり、かつＲ１、Ｒ２、およびＹが上記で定義した通りであるもの；または
Ｘが式６であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺが上記で定義した通りであるものが含まれる。
【００３４】
Ｂ群
本発明の実施形態では、Ｂは結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、もしくはＮＣＨ２ＣＨ３等のＮＲ４、‐Ｃ（Ｏ）‐、またはメチレン、エチレンもしくはプロピレンラジカル等のＣ１−３アルキレンである。現在好ましい実施形態では、Ｂは結合、‐Ｃ（Ｏ）‐またはメチレンである。別の好ましい実施形態では、Ｂは結合である。
Ｙ群
本発明の現在好ましい実施形態では、Ｙは水素、ヒドロキシル、アミノ（ＮＨ２）、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３等の‐ＮＨＲ６、または‐ＯＣＨ３から選択される。別の現在好ましい実施形態では、ＹはＨ、ＯＨ、またはＮＨ２である。もう一つの現在好ましい実施形態では、Ｙは水素である
【００３５】
Ｚ群
Ｚは水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシ等のＣ１−４‐アルコキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメチオキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）またはトリメトキシ等のハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３等の‐ＮＨＲ６から選択される。本発明の現在好ましい実施形態では、Ｚは水素またはヒドロキシルである。
Ｗ群
本発明の現在好ましい実施形態では、ＷはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ１−４‐アルキル、またはフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル等のハロ‐Ｃ１−４‐アルキルから選択される。別の現在好ましい実施形態では、Ｗは水素である。
【００３６】
Ｒ１群
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、クロロもしくはフルオロ等のハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ１−４‐アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル等のハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシルエチル等のヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノメチルもしくはシアノエチル等のシアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノメチル、アミノエチルもしくはアミノプロピル等のアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されたフェニルまたはピリジン、ピリドアジン、ピリミジン、ピラジン等の６員のヘテロアリールである。
【００３７】
本発明の現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロ等のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メチルまたはエチル等のＣ１−４‐アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル等のハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノメチルまたはシアノエチル等のシアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されている。
別の現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル等のＣ１−４‐アルキルから選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換された、ピリジン‐２‐イル、ピリジン‐３‐イルまたはピリジン‐４‐イル等のヘテロアリールである。
もう一つの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ１−４‐アルキル、またはフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択される一つまたは複数の置換基により、パラ位、メタ位およびオルト位の一つまたは複数で所望により置換されたフェニルである。
【００３８】
現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ１−４‐アルキル、またはフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルである。もう一つの現在好ましい実施形態では、パラ置換基は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される。
別の現在好ましい実施形態では、Ｒ１は水素によりメタ位で置換されたフェニルである。
さらに現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択される置換基によりオルト位で置換されたフェニルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロまたはメチルによりオルト位で置換されたフェニルである。
本発明の現在好ましい実施形態では、Ｒ１はオルト位、メタ位および／またはパラ位が前述の置換基の任意の組み合わせであり得る、一、二、または三置換されたフェニル環である。
好ましい実施形態では、Ｒ１の所望の置換基は、４原子以下、好ましくは３原子以下、より好ましくは２原子以下の長さを有する。
【００３９】
Ｒ２群
本発明の現在好ましい一実施形態では、Ｒ２は‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎである。
ｎは１、２、３、または４であり得る。別の現在好ましい実施形態では、ｎは１または２である。
環Ｑは、Ｒ３で置換された、飽和または部分不飽和の単環式３〜７員ヘテロ環またはＣ３−７‐シクロアルキル環である。現在好ましい実施形態では、Ｑは、ホモモルホリン環等の７員飽和もしくは７員部分不飽和の複素環、または架橋がエチレンもしくはプロピレンラジカルにより形成された架橋ホモモルホリン環、またはシクロヘプタン等の７員シクロアルキル環である。
もう一つの好ましい実施形態では、Ｑは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはエチレンもしくはプロピレンラジカルにより形成された架橋を含む上記環のいずれか等の５もしくは６員飽和または５もしくは６員部分不飽和のヘテロ環、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシル等の５もしくは６員のシクロアルキル環である。
【００４０】
現在好ましい実施形態では、Ｒ２は‐Ｂ‐Ｑ‐［Ｒ３］ｎであり、式中Ｒ３は水素、フルオロもしくはクロロ等のハロゲン、シアノ、アミノ（‐ＮＨ２）、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ１−４‐アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル等のハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシ等のＣ１−４‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、もしくはエトキシエチル等のＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒロドキシメチルもしくはヒドロキシルエチル等のヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノメチルもしくはシアノエチル等のシアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノメチルもしくはアミノエチル等のアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、メチルアミノエチル等のＣ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジメチルアミノエチル等のジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ（式中Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、例えば、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはそれらが結合する窒素と共にピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル等の環式アミノ基を形成する）、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５（式中Ｒ６は例えば水素であり、Ｒ５は、例えばメチル、エチルまたはｎ‐もしくはイソ‐プロピルである）、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ（式中Ｒ６は、例えば水素であり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、例えば水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはそれらが結合する窒素と共にピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル等の環式アミノ基を形成する）、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５または‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ５（式中Ｒ５は、例えば水素、メチル、エチル、ベンジルもしくはフェニルエチル等のフェニル‐Ｃ１−４‐アルキル、およびヘテロアリール部分に５または６個の環原子を有するヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルであり、いずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されている）から選択される。
【００４１】
もう一つの現在好ましい実施形態では、Ｒ２は‐Ｂ‐Ｒ３であり、式中Ｒ３はアミノ（‐ＮＨ２）、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシ等のＣ１−４‐アルコキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、もしくはエトキシエチル等のＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒロドキシメチルもしくはヒドロキシルエチル等のヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノメチルもしくはシアノエチル等のシアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノメチルもしくはアミノエチル等のアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、メチルアミノエチル等のＣ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジメチルアミノエチル等のジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ａ１Ｒ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル‐Ｃ１−４‐アルキルおよびヘテロアリール‐Ｃ１−４‐アルキルから選択され、その中のいずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される一つまたは複数の置換基で所望により置換されており、ただしＲ２が‐Ｂ‐Ｒ３であり、かつＢが結合であり、かつＲ３が‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５である場合、Ｒ５は水素になることはない。
【００４２】
本発明の現在好ましい実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ４Ａ１は上記で定義した通りである。
本発明の現在好ましい実施形態では、Ｒ２は、モルホリン‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐メチルを含むモルホリン、オキソラン‐３‐イル、オキソラン‐３‐イル‐メチルを含むオキソラン、オキサン‐４‐イルメチル、オキサン‐４‐イル、テトラヒドロピリジニルを含むオキサン、ピペリジン‐４‐イル、ピペリジン‐４‐イル‐メチル、オキソピペリジンを含むピペリジン、ピペラジン‐１‐イル、オキソピペラジン、またはピペラジン‐１‐イルメチルを含むピペラジンから選択され、そのいずれも、環上、または１位の環窒素でＲ３により置換されている。
【００４３】
もう一つの現在好ましい実施形態では、Ｒ２は以下から選択される。
（ｉ）ピペリジン‐１‐イルを含むピペリジン、ピロリジン‐１‐イルを含むピロリジン、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、そのいずれも環上でＲ３により置換されている。
（ｉｉ）一または二置換されたアミノ基から選択され、その置換基はＣ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、ハロ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、ジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキルまたはＣ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキルから選択され、上記のいずれにおいても、Ｃ１−４アルキル部分はメチル、エチルまたはｎ‐もしくはイソプロピルであってよく、Ｃ１−４アルコキシ部分はエトキシまたはメトキシであってよい。
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ‐Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１−４‐アルキル、シアノ‐Ｃ１−４‐アルキル、アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル、Ｃ１−４‐アルキルアミノ‐Ｃ１−４‐アルキルまたはジ（Ｃ１−４‐アルキル）アミノ‐Ｃ１−４‐アルキル基から選択され、上記のいずれにおいても、Ｃ１−４アルキル部分はメチル、エチルまたはｎ‐もしくはイソプロピルであってよく、Ｃ１−４アルコキシ部分はエトキシまたはメトキシであってよい。
【００４４】
（ｉｖ）モルホリン‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐メチル、４‐メトキシシクロヘキシル、４‐アミノシクロヘキシル、４‐ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ‐シクロヘキシル、オキソラン‐３‐イル、オキソラン‐３‐イルメチル、オキサン‐４‐イルメチル、オキサン‐４‐イル、３，６‐ジヒドロオキサン‐４‐イル、ジメチルアミノ、Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ、１‐ヒドロキシエチルアミノメチル、ピペリジン‐４‐イル、１‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル、１‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イルメチル、１‐ヒロドキシメチルピペリジン‐４‐イル、１‐ヒドロキシエチルピペリジン‐４‐イル、１‐（３‐シアノプロピル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（３‐シアノエチル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル‐ピペリジン‐４‐イル、１‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル‐ピペリジン‐４‐イル、１‐（３‐アミノプロパン‐１‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２‐アミノエタン‐１‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２‐ジメチルアミノエタン‐１‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（３‐（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロパン‐１‐オン‐１‐イル）‐ピペリジン‐４‐イル、１‐（２‐（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）エタン‐１‐オン‐１‐イル）‐ピペリジン‐４‐イル、ピペラジン‐１‐イル、４‐メチルピペラジン‐１‐イル、ピペラジン‐１‐イル‐メチル、４‐メチルピペラジン‐１‐イル‐メチル、４‐メトキシカルボニル‐ピペラジン‐１‐イル‐メチル、ヒロドキシメチル、２‐ヒドロキシエチル、１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イル、ホモモルホリン‐４‐イル、２，２‐ジメチル‐モルホリン‐４‐イル、３，３‐ジメチル‐モルホリン‐４‐イル、ピペラジン‐２‐オン‐４‐イル、ピペラジン‐２‐オン‐５‐イル、８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン、４‐ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル‐メチル、３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル、３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル、３‐メトキシピロリジン‐１‐イル、ピペリジン‐１‐イル、４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル、４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル、４‐アミノカルボキシピペリジン‐１‐イル、３‐メチルモルホリン‐４‐イル、２‐ｓｅｃブチルモルホリン４‐イル、（２Ｓ、６Ｒ）‐ジメチルモルホリン‐４‐イル、３‐メチルオキシカルボニルモルホリン‐４‐イル、１‐メトキシエチルアミノメチル、２‐アミノメチルモルホリン‐４‐イル、１‐メトキシエチルアミノ、１‐（３‐アミノエチルプロパン‐１‐オン）‐ピペラジン‐４‐イル、３‐アミノカルボキシルモルホリン‐４‐イル、３‐（モルホリン‐４‐カルボキシ）‐モルホリン‐４‐イル、３‐（１‐アミノエチル‐２‐アミノカルボキシ）‐モルホリン‐４‐イル、モルホリン‐３‐イル、モルホリン‐２‐イル、１‐ブチルピペリジン‐４‐イル、１‐ジメチルアミノカルボキシピペリジン‐４‐イル、１‐エトキシカルボキシピペリジン‐４‐イル、１‐（４‐アミノブタン‐１‐オン）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２‐アミノエトキシカルボキシ）ピペリジン‐４‐イル、１‐ｔｅｒｔブトキシカルボニル‐１ピペリジン‐４‐イル、ホルミルから選択される。
【００４５】
本発明の化合物のいずれにおいても、Ｒ２基は、本明細書に記載されるいずれかの実施例の対応する置換位置にある特定のＲ２基のいずれか一つであってもよい。
【００４６】
本発明の具体的な現在好ましい実施形態には、
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキサン‐１‐アミン
１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン
２‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝エタン‐１‐オン
３‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパン‐１‐オン
４‐［３‐（４‐メチルフェニル）イミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン‐１‐イル］モルホリン
４‐［３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン‐１‐イル］モルホリン
３‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（オキサン‐４‐イル）イミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン
１‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐３（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピロリジン‐３‐オール
３‐メトキシ‐１‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピロリジン
１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐オール
１‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐カルボキサミド
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン
【００４７】
２，２，２‐トリフルオロ酢酸；４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン
４‐［１‐（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐２‐メチルモルホリン
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐３‐メチルモルホリン
３‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン
２，２‐ジメチル‐４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン
【００４８】
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐３‐カルボン酸メチル
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１，４‐オキサゼパン
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペラジン‐２‐オン
１‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐オール
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
１‐（４‐メチルフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン
４‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ブタン‐１‐オン
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸２‐アミノエチル
３‐（３，６‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
もしくはその薬剤的に許容できる塩、またはそれらのＮ‐オキシドが含まれる。
【００４９】
一つの態様では、本発明は治療用の式（Ｉ）の化合物に関する。上記で定義した化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤として有用である。前記化合物はそれら自体、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益な状態および疾患の治療または予防に有用である。より具体的には、前記化合物は炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫障害の治療または予防、あるいは腫瘍成長の阻害に有用である。
【００５０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、関節炎（関節リウマチ、若年性の関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎等）、滑膜炎、脈管炎、腸の炎症に付随する状態（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候等）、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性痴呆、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸窮迫症候群等）、線維症（特発性肺線維症、心臓の線維症（ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬等）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性状態（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎等）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害）、ならびに心筋梗塞および／またはその合併症の治療または予防に有用であると考えられている。
【００５１】
本発明の化合物は、脈管炎、例えば、限定はされないが、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ‐ストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症、皮膚白血球破砕性血管炎および中枢神経限局性血管炎の治療または予防に特に有用であると考えられている。
本発明の化合物は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎の治療に特に有用であると考えられている。
【００５２】
いくつかのがん、例えば胃がん、メラノーマ、肝細胞腫および頭頸部腫瘍でＶＡＰ１が発現上昇しており、酵素として非活性なＶＡＰ‐１を有するマウスではメラノーマの成長がより緩慢であるという、上記序文に引用された証拠を鑑み、さらにＶＡＰ１と血管新生の間の関係を鑑みると、本発明の化合物は抗血管新生性であり、それ故腫瘍成長の阻害によるがんの治療に有用性があることが期待される。
従って本発明には、上記の状態および疾患の治療または予防に用いる上記式（Ｉ）の化合物が含まれる。また本発明には、上記の状態および疾患の治療または予防のための薬剤の製造における前記化合物の使用も含まれる。さらに本発明には、そのような状態および疾患の治療または予防のための方法を含み、前記方法は、そのような治療を必要としている、ヒトを含む哺乳動物に対し、有効量の上記で定義した化合物を投与することが含まれる。
【００５３】
本明細書で叙述される方法には、対象が具体的に述べられた治療を必要としていると同定する方法が含まれる。そのような治療を必要としている対象を同定することは、対象または医療従事者の判断によるものであってよく、主観的（例えば所見）または客観的（例えば、試験または診断法で測定可能）であってよい。
【００５４】
他の態様では、本明細書における方法には、治療投与に対する対象の応答をモニターすることをさらに含む方法が含まれる。そのようなモニターには、治療計画のマーカーまたは指示薬として、対象の組織、体液、試料、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質等を周期的にサンプリングすることが含まれる場合がある。他の方法では、対象は事前に選別されるか、またはそのような治療への適合性の、関連するマーカーまたは指示薬に対する評価によって、そのような治療を必要としていると同定される。
【００５５】
一実施形態において、本発明は治療経過をモニターする方法を提供する。前記方法には、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書の化合物により調節される、本明細書で叙述されるあらゆる標的または細胞型）のレベルを測定するステップ、または本明細書で叙述されるその障害もしくは症状に罹患しているもしくは罹患し易い対象における診断的測定（例えば、スクリーン、アッセイ）が含まれ、その中で前記対象はその疾患もしくは症状を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。前記方法で測定されるマーカーのレベルは、健康で正常な対照または他の罹患患者のいずれかにおけるマーカーの既知のレベルと比較することで、対象の疾病状態を明らかにできる。好ましい実施形態では、対象におけるマーカーの第二のレベルは、第一のレベルの測定よりも遅い時点で測定され、疾患の経過または治療効率をモニターするために、前記２つのレベルが比較される。ある好ましい実施形態では、対象における治療前のマーカーのレベルが、本発明に従って治療を開始する前に測定され、その後、この治療前のマーカーレベルが、治療を開始した後の対象のマーカーレベルと比較されることにより、治療効率を測定することができる。
【００５６】
ある方法実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性は少なくとも１回測定される。マーカーレベルを、例えば、同じ患者、別の患者、または正常な対象から、治療前または治療後に得られたマーカーレベルの別の測定値と比較することは、本発明に従った治療が所望の効果を有するかどうかを測定し、それにより投与量レベルを必要に応じて調節するのを可能にするのに有用な場合がある。マーカーレベルの測定は、当該技術分野において周知の、または本明細書に記載の、いずれかの適切なサンプリング／発現分析方法を用いて、行うことができる。好ましくは、組織または体液試料は最初に対象から回収される。適切な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。その他の適切な試料は当業者に周知であろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えばマーカーレベル）の測定は、該技術分野において周知の、いずれかの適切な技術、例えば、限定はされないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／分析技術、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲ等を用いて行うことができる。
【００５７】
組成物
現在好ましい本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、一つまたは複数の薬剤的に許容される担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
臨床用に、本発明の化合物は、様々な投与様式に適した医薬製剤に処方される。本発明の化合物が生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とともに投与可能であることは理解されよう。本発明の医薬組成物は、いずれの適した経路、好ましくは経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所的投与（例えば頬側および舌下）、舌下投与、経皮投与、くも膜下腔内投与、経粘膜的投与、または非経口投与（例えば皮下、筋肉内、静脈内、および皮内）により投与することができる。
【００５８】
他の製剤は単位剤形、例えば錠剤および徐放性カプセル剤で、およびリポソーム中に、好都合に得ることができ、製薬業において周知のいずれの方法によっても調製することができる。医薬製剤は通常、作用物質、またはその薬剤的に許容できる塩を、従来の薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例としては水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等が挙げられる。そのような製剤には、他の薬理活性物質、および安定剤、湿潤剤、乳化剤、芳香剤、緩衝液等の従来の添加剤も含有される。通常、活性化合物の量は、製剤の０.１〜９５重量％、好ましくは非経口用製剤中で０.２〜２０重量％、より好ましくは経口投与用製剤中で１〜５０重量％である。
【００５９】
さらに、製剤は造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等の既知の方法により調製することができる。製剤は従来の方法により、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射剤の剤形に調製することができる。液剤は、作用物質を水または他の適切な賦形剤に溶解または懸濁させることにより調製することができる。錠剤および粒剤は、従来の方式で被膜することができる。治療効果のある血漿中濃度を長期間維持するために、本発明の化合物を徐放製剤に組み込むことができる。
【００６０】
特定の化合物の服用レベルおよび投与頻度は、種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の効力、その化合物の代謝的安定性および作用期間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および時期、排泄速度、薬の組み合わせ、治療対象の症状の重症度、ならびに治療中の患者に応じて、変化するものである。一日当たりの投与量は、例えば、体重１キロ当たり約０.００１ｍｇ〜約１００ｍｇにわたり、一回で、または例えばそれぞれ約０.０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で複数回に分けて、投与できる。通常、そのような用量は経口的に与えられるが、非経口投与も選択され得る。
【００６１】
本発明の化合物の調製
上記式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により、または従来の方法と同様に、調製できる。本発明の実施例に従った中間体および化合物の調製は、具体的には以下のスキームによって理解を容易にすることができる。スキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書で叙述される式中の対応する位置のものと相関している。
【００６２】
スキーム１．式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００６３】
【化３】
0005643347.tif 000005
【００６４】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉａ）の化合物は、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン（ＩＩａ）から、ケトンと反応させＲ２に官能基を導入した後にＲ１を導入（例えばＳｕｚｕｋｉ反応により）し、式（ＩＩＩａ／ＩＶａ）の化合物を得ることにより、または最初にＲ１を導入した後に（Ｖａ）のようにＲ２に改変可能な官能基を導入して代替的にＲ２を得ることにより、容易に調製することができる。式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物は、標準的な合成法により一般式（Ｉａ）の化合物に容易に変換できる。あるいは、４‐クロロ‐３‐アミノピリジン（ＶＩａ）を適切なアルデヒドで閉環させ一般式（ＶＩＩａ）の化合物を得た後にＲ１を導入できる（例えばアリール化反応により）。後者の方法は、例えばXu et al., Synthesis, 24, 3981-3987, 2008で、当業者に知られている。
【００６５】
スキーム２．式（Ｉｂ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００６６】
【化４】
0005643347.tif 000006
【００６７】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｂ）の化合物は、ブロモインドール（ＩＩｂ）から、Ｒ２導入（例えば求核置換により）後にＲ１を導入（例えばＳｕｚｕｋｉ反応により）することにより、またはこれらのステップを逆転（適切な保護基ストラテジーを用いて）させることにより、容易に調製することができる。
【００６８】
スキーム３．式（Ｉｃ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００６９】
【化５】
0005643347.tif 000007
【００７０】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｃ）の化合物は、科学文献で知られている標準方法に従って、例えば、一般式（ＩＩｃ）の３‐ハロ‐４‐［（ピリジン‐４‐イル）カルボニル化合物をヒドラジンで閉環することにより、または一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を閉環し一般式（ＩＶｃ）の化合物を得た後にＲ１を導入（例えばアリール化反応により）することにより、容易に調製できる。そのような方法は、例えばVerma et al, Tet. Lett., 50, 383, 2009 and Zhu et al., BioOrg. Med. Chem. Lett., 15, 2441-2452, 2007で、当業者に知られている。
【００７１】
スキーム４．式（Ｉｄ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００７２】
【化６】
0005643347.tif 000008
【００７３】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｄ）の化合物は、科学文献で知られている標準方法に従って、例えば、７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン（ＩＩｄ）をリチオ化し、アルデヒドと反応させた後、還元し、続いてＲ１を導入（例えばアリール化反応により）することにより、容易に調製できる。そのような方法は、例えば国際公開第２００８０７０５０７号およびAntilla et al., JOC, 69, 5578, 2004で、当業者に知られている。
【００７４】
スキーム５．式（Ｉｅ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００７５】
【化７】
0005643347.tif 000009
【００７６】
式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｅ）の化合物は、科学文献で知られている標準方法に従って、例えば、５‐クロロピリミジン（ＩＩｅ）をワインレブアミドで縮合し、続いてヒドラジンと反応させることにより、容易に調製できる。そのような方法は、例えば国際公開第２００３０３９４６９号およびVerma et al, Tet. Lett., 50, 383, 2009で、当業者に知られている。
【００７７】
スキーム６．式（Ｉｆ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００７８】
【化８】
0005643347.tif 000010
【００７９】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｆ）の化合物は、ピラジン‐２‐カルボニトリルをグリニャール試薬で縮合しアミン中間体（ＩＩｆ）を得ることにより、容易に調製できる。アミン（ＩＩｆ）の官能基化により一般式（ＩＩＩｆ）のアミドまたは尿素を得て、オキシ塩化リンで閉環して、一般式（Ｉｆ）の化合物をえる。
【００８０】
スキーム７．式（Ｉｇ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００８１】
【化９】
0005643347.tif 000011
【００８２】
式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｇ）の化合物は１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリダジン（ＩＩｇ）から、ＣｕＢｒで臭素化（例えばGallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007に記載のように）し、続いてＲ１（例えばアリール化反応により）およびＲ２（例えばブッフバルト・ハートウィッグ反応により）を導入することにより、調製できる。
【００８３】
スキーム８．式（Ｉｈ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００８４】
【化１０】
0005643347.tif 000012
【００８５】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｈ）の化合物は、例えば国際公開第２００８０５４７４９号に記載のように、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐オン（ＩＩｈ）を連続的にアルキル化することにより調製できる。
【００８６】
スキーム９．式（Ｉｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００８７】
【化１１】
0005643347.tif 000013
【００８８】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｉ）の化合物は、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリダジン（ＩＩｉ）から、ＣｕＢｒで臭素化（例えばGallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007に記載のように）した後に、Ｒ２導入（例えば求核置換により）、続いてＲ１導入（例えばＳｕｚｕｋｉ反応により）することにより、またはこれらのステップを逆転（適切な保護基ストラテジーを用いて）させることにより、調製できる。
【００８９】
スキーム１０．式（Ｉｊ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００９０】
【化１２】
0005643347.tif 000014
【００９１】
式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｊ）の化合物は、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリダジン（ＩＩｊ）から、ＣｕＢｒで臭素化（例えばGallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007に記載のように）した後に、Ｒ２導入（例えば求核置換により）、続いてＲ１導入（例えばＳｕｚｕｋｉ反応により）することにより、またはこれらのステップを逆転（適切な保護基ストラテジーで）させることにより、調製できる。
【００９２】
スキーム１１．式（Ｉｋ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００９３】
【化１３】
0005643347.tif 000015
【００９４】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｋ）の化合物は、一般式（ＩＩｋ）の化合物を、例えば、Deeb et al., Journal of the Chinese Chemical Society, 37(3), 287-94; 1990に記載のように、ヒドラジンで閉環することにより調製できる。
【００９５】
スキーム１２．式（ＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００９６】
【化１４】
0005643347.tif 000016
【００９７】
式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばHaider et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry, 1 , 169-72; 1986に記載のように、ヒドラジンで閉環することにより調製できる。
【００９８】
スキーム１３．式（Ｉｍ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【００９９】
【化１５】
0005643347.tif 000017
【０１００】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｍ）の化合物は、７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン（ＩＩｍ）を、例えば国際公開第２００９０８０６８２号に記載のように、連続的にアルキル化／アリール化することにより調製できる。
【０１０１】
スキーム１４．式（Ｉｎ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【０１０２】
【化１６】
0005643347.tif 000018
【０１０３】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｎ）の化合物は、一般式（ＩＩｎ）の化合物を、例えば、Filaok et al., Journal of Organic Chemistry, 73(10), 3900-3906, 2008に記載のように、ヒドラジンで閉環することにより調製できる。
【０１０４】
スキーム１５．式（Ｉｏ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【０１０５】
【化１７】
0005643347.tif 000019
【０１０６】
式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｏ）の化合物は、スキーム１５に従って、例えばHaider et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1, 169-72; 1986に記載のように、調製できる。
【０１０７】
スキーム１６．式（Ｉｐ）の化合物を調製するための一般的な合成経路
【０１０８】
【化１８】
0005643347.tif 000020
【０１０９】
式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
一般式（Ｉｐ）の化合物は、スキーム１６に従って、例えば国際公開第２００７１３４８２８号に記載のように、調製できる。
【０１１０】
所望により、式（Ｉ）の化合物は、一つまたは複数の合成ステップで別の式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０１１１】
以下の略語が使用されている。
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ）
Ａｒ：アリール
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ｃａｌｃｄ：計算値
ｃａｔ：触媒の（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）
ｃｏｎｅ：濃縮した
ｄ：日
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＢＴＵ：Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐Ν，Ν，Ν’，Ν’‐テトラメチル‐ウロニウム‐ヘキサフルオロ‐リン酸
ＨＯＢＴ：１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＢＸ：２‐ヨードキシ安息香酸
Ｉｎｔ：中間体
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル濃度
ｍＣＰＢＡ：メタ‐クロロペル安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
Ｍｓ：メタンスルホン酸
ＭＳ：質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ‐メチルピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＭｅ：トルエン
ｒ．ｔ．：室温
ＳＣＸ：強力カチオン交換
ＳＭ：出発物質
ｔＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ‐ブチルリチウム
ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ‐ブタノール
ＴＥＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ：ｐ‐トルエンスルホン酸
Ｘ‐Ｐｈｏｓ：２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル
（実施例）
【０１１２】
［実施例および中間化合物］
実験方法
反応は特に断りがない限り室温で行った。マイクロ波反応は、アルミニウム製のキャップおよびセプタが取り付けられたプロセスバイアルを用いて、パーソナル・ケミストリー／バイオタージ社製マイクロ波反応器で行った。水素化はタレス社製Ｈ‐Ｃｕｂｅを用いて行った。分取フラッシュクロマトグラフィーは、メルク社製シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上で、またはＳｔｒａｔａ  ＳＩ‐１シリカギガチューブを備えたＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムを用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィは、メルク社製ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ‐１８（４０〜６３ｕｍ）カラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４自動分取装置）上で行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍ、もしくはＹＭＣ  ＯＤＳ‐Ａ  １００／１５０×２０ｍｍカラムを備えた、紫外吸光検出器付きＧｉｌｓｏｎシステム上で、またはＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍシステム上で行った。最も純度が高い画分を収集し、真空下で濃縮および乾燥させた。メタンスルホン酸中間体は、対応するアルコールならびにＤＣＭ中の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンから調製した。化合物は、通常は、純度分析の前に４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。化合物分析は、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）（１９４６Ａ／１９４６Ｃ／１９５６Ｃ／６１１０）を用いて、またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計（ＡＣＥ  ３  Ｃ８カラム（５０×３．０ｍｍ、１ｍＬ／分、３分かけて水（＋０．１％  ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ勾配を１０〜９７％、２１５〜３９５ｎｍ、方法Ａ）もしくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ、１．５ｍＬ／分、３０℃、７分かけて水（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）勾配を５〜１００％、２００〜３００ｎｍ、方法Ｂ）のいずれかでＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに連結されている）を用いて、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳで行った。精密な質量（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ‐ＴＯＦ（分析中、キャリブレーションは２つの質量で確認し、必要なときに自動的に収集された。スペクトルはポジティブエレクトロスプレーモードで得られた。得られた質量範囲はｍ／ｚ１００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出が用いられた。）を用いて、またはＡｄｖｉｏ  ＴｒｉＶｅｒｓａ  ＮａｎｏＭａｔｅ  エレクトロスプレーイオン源を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬ（分析中、キャリブレーションは３つの質量で確認した。スペクトルはポジティブエレクトロスプレーモードで得られた。得られた質量範囲はｍ／ｚ１００〜２０００であった。試料は、Ｄ���ＳＯに溶解させ１０ｍＭ溶液にした後、分析前にさらにＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃで希釈して約０．１Ｍ溶液にした）を用いて、測定した。調製した化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ６．０、７．０または１０．０を用いて命名した。
【０１１３】
中間体１
３‐ブロモ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐Ｃ］ピリジン
【０１１４】
【化１９】
0005643347.tif 000021
【０１１５】
５‐アザインドール（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（６６９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と混合し、１．５時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２Ｍ  アンモニアを加え、得られた懸濁液を水（４０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、蒸発させて、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、３２％）。MS (ESI+) m/z = 197, 199 (M+H)+.
【０１１６】
中間体２
３‐ブロモ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１１７】
【化２０】
0005643347.tif 000022
【０１１８】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体１（１．８０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その後４‐ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０分後、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２５、１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２．４７ｇ、９０％）。MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)+.
【０１１９】
中間体３
３‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１２０】
【化２１】
0005643347.tif 000023
【０１２１】
中間体２（３３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を８０％ジメトキシエタン水溶液（１ｍＬ）、４‐クロロフェニルボロン酸（２３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と混合した。テトラキス-（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６.００ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８０分間撹拌した。冷却後、水（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。混合物を遠心分離し、有機層を分離した。フラッシュクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／トルエン）により表題化合物を得た（２１ｍｇ、６４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２  ３２８．０９７９、測定値  ３２８．０９８０
【０１２２】
中間体４
３‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン
【０１２３】
【化２２】
0005643347.tif 000024
【０１２４】
中間体３（２．２０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）と混合した。３時間後、混合物を蒸発させ、その後ＭｅＯＨ（３×）で共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た（１．４８ｇ、９７％）。MS (ESI+) m/z = 229, 231.
【０１２５】
中間体５
４‐（３‐ブロモ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１２６】
【化２３】
0005643347.tif 000025
【０１２７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１（３９４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４‐［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（６１４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩加熱した。溶媒の大部分を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２６０ｍｇ、３４％）。MS (ESI+) m/z = 380, 382 (M+H)+.
【０１２８】
中間体６
４‐［３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１２９】
【化２４】
0005643347.tif 000026
【０１３０】
１，４‐ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の中間体５（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．００ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および３，４‐ジクロロフェニル‐ボロン酸（２３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、２７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  ４４５．１３２４、測定値  ４４５．１３３６。
【０１３１】
中間体７
４‐｛１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１３２】
【化２５】
0005643347.tif 000027
【０１３３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン（０．９５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、４‐オキソ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．７０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびΚΟΗ（０．９５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に加え、その後ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を約５０ｍＬに濃縮し、その後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２．２１ｇ、９２％）。MS (ESI+) m/z = 300 (M+H)+.
【０１３４】
中間体８
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１３５】
【化２６】
0005643347.tif 000028
【０１３６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体７（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（４‐クロロフェニル）ボロン酸（１６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（５．２０ｍｇ、１３％）。MS (ESI+) m/z = 410, 412 (M+H)+.
【０１３７】
中間体９
４‐｛１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１３８】
【化２７】
0005643347.tif 000029
【０１３９】
中間体７（５９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）ならびにＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびシクロヘキセン（１．５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の懸濁液を、マイクロ波反応器中１５０℃で２５分間加熱した。混合物を濾過および蒸発させて、表題化合物を無色の油状物質として得た（５４０ｍｇ、８９％）。MS (ESI+) m/z = 302 (M+H)+.
【０１４０】
中間体１０
Ｎ‐（４‐｛１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝シクロヘキサ‐３‐エン‐１‐イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１４１】
【化２８】
0005643347.tif 000030
【０１４２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン（０．９５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、（４‐オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．８２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびΚΟΗ（０．９５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩加熱還流した。溶液を氷水（５０ｍＬ）に加え、その後ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を約５０ｍＬに濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．９６ｇ、７８％）。MS (ESI+) m/z = 314 (M+H)+.
【０１４３】
中間体１１
Ｎ‐（４‐｛１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１４４】
【化２９】
0005643347.tif 000031
【０１４５】
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびシクロヘキセン（１ｍＬ）中の中間体１０（２３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の懸濁液を、マイクロ波反応器中１４０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過、濃縮して、表題化合物のジアステレオイソマー混合物を得た（２２９ｍｇ、９７％）。MS (ESI+) m/z = 316 (M+H)+.
【０１４６】
中間体１２
Ｎ‐｛４‐［１‐（４‐クロロ‐２‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１４７】
【化３０】
0005643347.tif 000032
【０１４８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１１（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（４‐クロロ‐２‐メチルフェニル）ボロン酸（１７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のジアステレオイソマー混合物を得た（１．３０ｍｇ、２．９％）。MS (ESI+) m/z = 440, 442 (M+H)+.
【０１４９】
中間体１３
１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０１５０】
【化３１】
0005643347.tif 000033
【０１５１】
１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１‐ブロモ‐４‐クロロベンゼン（２．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．４６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびトランス‐ジアミノシクロヘキサン（２５０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５日間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た（２．０８ｇ、９０％）。MS (ESI+) m/z = 229, 231 (M+H)+.
【０１５２】
中間体１４
（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メタンアミン
【０１５３】
【化３２】
0005643347.tif 000034
【０１５４】
ピラジン‐２‐カルボニトリル（１０．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、０℃のＰｈＭｅ（１００ｍＬ）中に溶解させ、４‐クロロフェニルマグネシウムブロミド（１００ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を５分間かけて分割添加した。反応混合物を６時間撹拌し、ＮａＢＨ４（７．５８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に１８時間温め、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ２００：８：１〜５０：８：１）で精製し、表題化合物を褐色の油状物質として得た（７．４６ｇ、３４％）。MS (ESI+) m/z = 220.0 (M+H)+.
【０１５５】
中間体１５
（４‐メチルフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メタンアミン
【０１５６】
【化３３】
0005643347.tif 000035
【０１５７】
表題化合物を、中間体１４と同様に、４‐クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりにｐ‐トルイルマグネシウムブロミドを用いて、未精製の褐色油状物質として調製した（８９０ｍｇ、９％）。
【０１５８】
中間体１６
Ｎ‐［（４‐メチルフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］モルホリン‐４‐カルボキサミド
【０１５９】
【化３４】
0005643347.tif 000036
【０１６０】
中間体１５（８９０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。４‐モルホリンカルボニルクロリド（０．５６ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  塩酸および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（６９０、４９％  ｍｇ）。MS (ESI+) m/z = 313.5 (M+H)+.
【０１６１】
中間体１７
Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］モルホリン‐４‐カルボキサミド
【０１６２】
【化３５】
0005643347.tif 000037
【０１６３】
中間体１４（１．８３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させた。４‐モルホリンカルボニルクロリド（１．０５ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  塩酸および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を褐色の固体として得た（２．５５ｇ、９２％）。MS (ESI+) m/z = 333.0 (M+H)+.
【０１６４】
中間体１８
１‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］‐３‐（２‐メトキシエチル）‐３‐メチル尿素
【０１６５】
【化３６】
0005643347.tif 000038
【０１６６】
Ｎ‐（２‐Ｍエトキシエチル）メチルアミン（２０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４１７μｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。トリホスゲン（２２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１４（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１７μｌ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（水中２０〜１００％ＭｅＯＨ）で精製し、未精製の表題化合物を得て、さらなる精製はせずに実施例３７の合成に用いた。
【０１６７】
中間体１９
１‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］‐３，３‐ジメチル尿素
【０１６８】
【化３７】
0005643347.tif 000039
【０１６９】
中間体１４（４４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。塩化ジメチルカルバミル（０．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。塩化ジメチルカルバミル（０．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  塩酸および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を赤色の油状物質として得た（５１０ｍｇ、８８％）。MS (ESI+) m/z = 291.3 (M+H)+.
【０１７０】
中間体２０
Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］オキサン‐４‐カルボキサミド
【０１７１】
【化３８】
0005643347.tif 000040
【０１７２】
中間体１４（４９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン‐４‐カルボン酸（３１９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（９３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌し、真空濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｍ  塩酸および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を淡褐色のゴム状物質として得た（５１４ｍｇ、６９％）。MS (ESI+) m/z = 332.4 (M+H)+.
【０１７３】
中間体２１
Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］‐２‐（オキサン‐４‐イル）アセトアミド
【０１７４】
【化３９】
0005643347.tif 000041
【０１７５】
表題化合物を、中間体２０と同様に、テトラヒドロピラン‐４‐カルボン酸の代わりにテトラヒドロピラン‐４‐イル‐酢酸を用いて、未精製の褐色油状物質として調製した（４１９ｍｇ、５３％）。MS (ESI+) m/z = 346.1 (M+H)+.
【０１７６】
中間体２２
Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］オキソラン‐３‐カルボキサミド
【０１７７】
【化４０】
0005643347.tif 000042
【０１７８】
表題化合物を、中間体２０と同様に、テトラヒドロピラン‐４‐カルボン酸の代わりにテトラヒドロ‐３‐フロ酸を用いて、未精製の褐色油状物質として調製した（４６５ｍｇ、６１％）。MS (ESI+) m/z = 318.0 (M+H)+.
【０１７９】
中間体２３
Ｎ‐［（４‐クロロフェニル）（ピラジン‐２‐イル）メチル］‐４‐メトキシシクロヘキサン‐１‐カルボキサミド
【０１８０】
【化４１】
0005643347.tif 000043
【０１８１】
表題化合物（５２３ｍｇ）を、中間体２０と同様に、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸を用いて、未精製の褐色油状物質として調製し、さらなる精製はせずに使用した。
【０１８２】
中間体２４
Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルオキサン‐４‐カルボキサミド
【０１８３】
【化４２】
0005643347.tif 000044
【０１８４】
Ν，Ο‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（３．８０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化オキサン‐４‐カルボニル（１．７１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後ＤＣＭで２００ｍＬに希釈し、１Ｍ  塩酸（２×１００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を黄色の油状物質として得た（１．８７ｇ、９４％）。LCMS (ES+): 174.1 (M+H)+.
【０１８５】
中間体２５
３‐フルオロ‐４‐［（オキサン‐４‐イル）カルボニル］ピリジン
【０１８６】
【化４３】
0005643347.tif 000045
【０１８７】
ジイソプロピルアミン（１．５０ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に窒素冷却した。ｎＢｕＬｉ（４．３２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を−７８℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌し、その後−７８℃に再冷却した。３‐フルオロ‐ピリジン（０．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２４（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＡＣ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機画分を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物をオレンジ色の油状物質として得た（１．４５ｇ、６４％）。LCMS (ES+): 210.1 (M+H)+.
【０１８８】
中間体２６
３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０１８９】
【化４４】
0005643347.tif 000046
【０１９０】
中間体２５（２５５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物をマイクロ波中１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色の油状物質として得た（２４５ｍｇ、９９％）。LCMS (ES+): 204.1 (M+H)+.
【０１９１】
中間体２７
４‐［（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）メチル］ピリジン‐３‐アミン
【０１９２】
【化４５】
0005643347.tif 000047
【０１９３】
３‐アミノ‐ピリジン‐４‐カルバルデヒド（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、３，３‐ジフルオロピロリジン塩酸塩（３５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（２４６ｍｇ、５６％）。LCMS (ES+): 214.0 (M+H)+.
【０１９４】
中間体２８〜５０
中間体２８〜５０を、中間体２７と同様に、３‐アミノ‐ピリジン‐４‐カルバルデヒドを適切なアミンと反応させることにより調製した（下記の表１参照）。
【０１９５】
【表１】
0005643347.tif 000048
【０１９６】
【表２】
0005643347.tif 000049
【０１９７】
【表３】
0005643347.tif 000050
【０１９８】
中間体５１
Ｎ‐［（３‐アミノピリジン‐４‐イル）メチル］‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０１９９】
【化４６】
0005643347.tif 000051
【０２００】
中間体５０（２９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（３８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（３６６ｍｇ、８１％）。LCMS (ES+): 282.1 (M+H)+.
【０２０１】
中間体５２
３，３‐ジフルオロ‐１‐｛１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピロリジン
【０２０２】
【化４７】
0005643347.tif 000052
【０２０３】
中間体２７（２４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させ、水（１２１μＬ）中のＮａＮＯ２（７９．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、その後真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（１８２ｍｇ、７０％）。LCMS (ES+): 225.0 (M+H)+.
【０２０４】
中間体５３〜７５ 
中間体５３〜７５を、中間体５２と同様に、中間体２９〜４９および５１をＮａＮＯ２と反応させることにより調製した（下記の表２参照）。
【０２０５】
【表４】
0005643347.tif 000053
【０２０６】
【表５】
0005643347.tif 000054
【０２０７】
【表６】
0005643347.tif 000055
【０２０８】
【表７】
0005643347.tif 000056
【０２０９】
中間体７６
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２１０】
【化４８】
0005643347.tif 000057
【０２１１】
中間体７２（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）に溶解させ、１‐クロロ‐４‐ヨードベンゼン（３７７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（２８．４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５８８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をΝ２下に置き、マイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、未精製の表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た（１３８ｍｇ、２５％）。LCMS (ES+): 414.0 (M+H)+.
【０２１２】
中間体７７
Ｎ‐｛１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２１３】
【化４９】
0005643347.tif 000058
【０２１４】
中間体７７を、中間体７６と同様に、中間体７２の代わりに中間体７３を用いて調製し、未精製の表題化合物を淡黄色の固体として得た（５．０％）。LCMS (ES+): 428.0 (M+H)+.
【０２１５】
中間体７８
Ｎ‐（｛４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐２‐イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２１６】
【化５０】
0005643347.tif 000059
【０２１７】
中間体７８を、中間体７６と同様に、中間体７２の代わりに中間体７４を、１‐クロロ‐４‐ヨードベンゼンの代わりに１‐メチル‐４‐ヨード‐ベンゼンを用いて調製し、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（３５％）。LCMS (ES+): 424.0 (M+H)+.
【０２１８】
中間体７９
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐Ｎ‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２１９】
【化５１】
0005643347.tif 000060
【０２２０】
中間体７９を、中間体７６と同様に、中間体７２の代わりに中間体７５を用いて調製し、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（６．９％）。LCMS (ES+): 383.1 (M+H)+.
【０２２１】
中間体８０
酢酸１‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐イル
【０２２２】
【化５２】
0005643347.tif 000061
【０２２３】
中間体８０を、中間体７６と同様に、中間体７２の代わりに中間体５８を、１‐クロロ‐４‐ヨードベンゼンの代わりに１‐メチル‐４‐ヨード‐ベンゼンを用いて調製し、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（３０％）。LCMS (ES+): 351.0 (M+H)+.
【０２２４】
中間体８１
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐３‐カルボン酸塩酸塩
【０２２５】
【化５３】
0005643347.tif 000062
【０２２６】
実施例６６（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１６ｍＬ、１：１）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、得られた水溶液を１Ｍ  塩酸（約５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（２８．３ｍｇ、２．７％）。LCMS (ES+): 338.9 (M+H)+.ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．４０分間、純度９７％
【０２２７】
中間体８２
Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルオキソラン‐３‐カルボキサミド
【０２２８】
【化５４】
0005643347.tif 000063
【０２２９】
テトラヒドロ‐３‐フロ酸（４１２μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（１．９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、Ν，Ο‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（１．１１ｇ）。LCMS (ES+): 160.1 (M+H)+. 
【０２３０】
中間体８３〜８５ 
中間体８３〜８５を、中間体８２と同様に、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を適切なカルボン酸と反応させることにより調製した（下記の表３参照）。
【０２３１】
【表８】
0005643347.tif 000064
【０２３２】
中間体８６
（３−クロロピリジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メタノール
【０２３３】
【化５５】
0005643347.tif 000065
【０２３４】
マグネシウム（８６．５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を窒素下で３０分間激しく撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびジブロモエタン（２滴）を加え、反応混合物を５０℃に温めた。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４‐ブロモテトラヒドロピラン（４９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴加し、反応混合物を２時間加熱還流した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−クロロ−４−ピリドアルデヒド（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴加し、反応混合物を６時間加熱還流し、室温で一晩撹拌し、８時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水性画分をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、未精製の表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た（６９．０ｍｇ、２５％）。LCMS (ES+): 228.2 (M+H)+.
【０２３５】
中間体８７
３‐クロロ‐４‐［（オキサン‐４‐イル）カルボニル］ピリジン
【０２３６】
【化５６】
0005643347.tif 000066
【０２３７】
中間体８６（９９．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（１０９ｍｇ）。LCMS (ES+): 226.2 (M+H)+.
【０２３８】
中間体８８
３‐フルオロ‐４‐［（オキソラン‐３‐イル）カルボニル］ピリジン
【０２３９】
【化５７】
0005643347.tif 000067
【０２４０】
ジイソプロピルアミン（６０５μｌ、４．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．７２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌し、室温に３０分間温め、再び−７８℃に冷却した。３‐フルオロ‐ピリジン（３７０μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中のＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルオキソラン‐３‐カルボキサミド（６８５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＡＣ飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（６１．０ｍｇ、１０％）。LCMS (ES+): 196.0 (M+H)+.
【０２４１】
中間体８９〜９３ 
中間体８９〜９３を、中間体８８と同様に、３‐フルオロ‐ピリジンを適切なワインレブアミドと反応させることにより調製した（下記の表４参照）。
【０２４２】
【表９】
0005643347.tif 000068
【０２４３】
中間体９４
４‐［（３‐クロロピリジン‐４‐イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２４４】
【化５８】
0005643347.tif 000069
【０２４５】
ジイソプロピルアミン（１．８２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（４．９３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温に温め、４５分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３‐クロロピリジン（１．４０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬおよび２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（２．９４ｇ、７３％）LCMS (ES+): 271.0 (M+H-tBu)+.
【０２４６】
中間体９５
４‐［（３‐クロロピリジン‐４‐イル）カルボニル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２４７】
【化５９】
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【０２４８】
中間体９５を、中間体８７と同様に、中間体８６の代わりに中間体９４を用いて調製して、未精製の表題化合物を黄色の液体として得た（８４％）。LCMS (ES+): 269.0 (M+H-tBu)+.
【０２４９】
中間体９６
１‐（４‐クロロフェニル）‐５‐フルオロ‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０２５０】
【化６０】
0005643347.tif 000071
【０２５１】
中間体９３（３．０９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４‐クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波を用いて１７５℃で２時間加熱した。沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９７４ｍｇ、２２％）。LCMS (ES+): 332.0 (M+H)+.
【０２５２】
中間体９７
３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０２５３】
【化６１】
0005643347.tif 000072
【０２５４】
３‐アミノ‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボン酸エチル塩酸塩（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた。ホルムアミジン酢酸塩（２．４４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８３℃で１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た（１．７０ｇ、８０％）。LCMS (ES+): 135.9 (M+H)+.
【０２５５】
中間体９８
７‐ブロモ‐３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン
【０２５６】
【化６２】
0005643347.tif 000073
【０２５７】
中間体９７（１．７０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．６９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾取し、乾燥させ、ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物をベージュ色の固体として得た（２．６０ｇ、９７％）。LCMS (ES+): 213.9, 215.9 (M+H)+.
【０２５８】
中間体９９
７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン
【０２５９】
【化６３】
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【０２６０】
中間体９８（１．３０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍＬ）に懸濁させ、１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（３００ｍＬ）上に静かに注いだ。反応混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（４９０ｍｇ、３５％）。LCMS (ES+): 231.9, 233.9, 235.9 (M+H)+.
【０２６１】
中間体１００
４‐クロロ‐７‐（３，６‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン
【０２６２】
【化６４】
0005643347.tif 000075
【０２６３】
中間体９９（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｔＢｕＬｉ（３．３９ｍＬ、ペンタン中１．９Ｍ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキサン‐４‐オン（１．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後室温に温めた。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、未精製の表題化合物を黄色固体として得た（５０７ｍｇ、１００％）。LCMS (ES+): 236.0 (M+H)+.
【０２６４】
中間体１０１
７‐（オキサン‐４‐イル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン
【０２６５】
【化６５】
0005643347.tif 000076
【０２６６】
中間体１００（５１３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキセン（１ｍＬ）およびＣ（触媒）上の５ｍｏｌ％  Ｐｄを加えた。反応混合物を、マイクロ波を用いて１５０℃で３０分間加熱し、セライト濾過し、固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（５２．０ｍｇ、１２％）。LCMS (ES+): 204.0 (M+H)+.
【０２６７】
中間体１０２
（５−クロロピリミジン−４−イル）（オキサン−４−イル）メタノン
【０２６８】
【化６６】
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【０２６９】
中間体１０２を、中間体２５と同様に、３‐フルオロ‐ピリジンの代わりに５‐クロロピリミジンを用いて調製して、未精製の表題化合物を黄色の液体として得た（６１％）。L、MS (ES+): 227.0 (M+H)+.
【０２７０】
中間体１０３
３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０２７１】
【化６７】
0005643347.tif 000078
【０２７２】
４‐クロロ‐３‐アミノピリジン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘ‐Ｐｈｏｓ（７４．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐アセトアルデヒド（５９８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）に分配した。水性画分を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、未精製の表題化合物をオレンジ色／褐色の固体として得た（３１４ｍｇ、９９．８％）。LCMS (ES+): 203.1 (M+H)+.
【０２７３】
中間体１０４
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐ニトロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０２７４】
【化６８】
0005643347.tif 000079
【０２７５】
中間体１３（１．５４ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃の硫酸（５．８５ｍＬ）に分割添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、硝酸（０．４２ｍＬ、６９％水溶液、６．４０ｍｍｏｌ）を静かに加えた。反応混合物を５５℃で３時間加熱し、その後室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で注意深く中和した。得られた沈殿物を濾取して、未精製の表題化合物を褐色の固体として得た（１．０１ｇ、５５％）。LCMS (ES+): 274.0 (M+H)+.
【０２７６】
中間体１０５
１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐アミン
【０２７７】
【化６９】
0005643347.tif 000080
【０２７８】
中間体１０４（９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ、１：１）に溶解させ、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ‐Ｃｕｂｅ（０．５ｍＬ／分、７０バール）を用い、１０％Ｒｕ／Ｃ上で、７０℃で水素化した。溶媒を真空中で除去し、残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を褐色のゴム状物質として得た（１５６ｍｇ、２０％）。LCMS (ES+): 244.0 (M+H)+.
【０２７９】
中間体１０６
３‐ヨード‐２‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０２８０】
【化７０】
0005643347.tif 000081
【０２８１】
２‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（１７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３を真空中で除去した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物をクリーム色の固体として得た（１７９ｍｇ、９２％）。LCMS (ES+): 258.9 (M+H)+.
【０２８２】
中間体１０７
３‐ヨード‐２‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２８３】
【化７１】
0005643347.tif 000082
【０２８４】
中間体１０６（３１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、４‐ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（２９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６９ｍｇ、８４％）。LCMS (ES+): 358.9 (M+H)+.
【０２８５】
中間体１０８
３‐（３，６‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０２８６】
【化７２】
0005643347.tif 000083
【０２８７】
中間体１０７（３６９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐３，６‐ジヒドロ‐２ｈ‐ピラン（２６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をマイクロ波中１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１６１ｍｇ、７３％）。LCMS (ES+): 215.1 (M+H)+.
【０２８８】
中間体１０９
Ｎ‐（２‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２８９】
【化７３】
0005643347.tif 000084
【０２９０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例１０（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）グリシン（１５．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ΗΟΒΤ（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ、４１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３  ４６８．１９２８、測定値  ４６８．１９３６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．８９分間、純度９７％。
【０２９１】
中間体１１０
Ｎ‐（３‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐３‐オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０２９２】
【化７４】
0005643347.tif 000085
【０２９３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例１０（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐β‐アラニン（１６．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ΗΟΒΤ（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１１．５ｍｇ、４１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３  ４８２．２０８５、測定値  ４８２．２０９７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．８８分間、純度９９％。
【０２９４】
中間体１１１
１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐カルバルデヒド
【０２９５】
【化７５】
0005643347.tif 000086
【０２９６】
中間体１３（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７７０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。塩化ホスホリル（９２０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後１００℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に滴加した。形成した沈殿物を濾取し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗生成物（純度約８０％）を褐色の固体（２４０ｍｇ）として得た。少量の試料（１２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３．８０ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ  ２５６．０４０３、測定値  ２５６．０４１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．３０分間、純度１００％。
【０２９７】
実施例１
３‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（オキソラン‐３‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン
【０２９８】
【化７６】
0005643347.tif 000087
【０２９９】
中間体４（４６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン‐３‐イルメチル（５４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ中４％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得た（４１．０ｍｇ、６６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ  ３１２．１０２９、測定値  ３１２．１０３６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．７５分間、純度１００％。
【０３００】
実施例２
４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０３０１】
【化７７】
0005643347.tif 000088
【０３０２】
中間体４（４６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４‐［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（６０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ中で３％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得た（１１．０ｍｇ、１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２  ４１１．１７１４、測定値  ４１１．１７１７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  ２．１９分間、純度９８％。
【０３０３】
実施例３
３‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（オキソラン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン
【０３０４】
【化７８】
0005643347.tif 000089
【０３０５】
中間体４（６６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン‐３‐イル（５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ中３％ＭｅＯＨ）と、続く分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１４．５ｍｇ、１７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ  ２９８．０８７３、測定値  ２９８．０８８０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．６９分間、純度１００％。
【０３０６】
実施例４
３‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン
【０３０７】
【化７９】
0005643347.tif 000090
【０３０８】
中間体４（４６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル（５４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ中４％ＭｅＯＨ）と、続く分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（８．７０ｍｇ、１４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ  ３１２．１０２９、測定値  ３１２．１０３６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．７１分間、純度１００％。
【０３０９】
実施例５
ビス（２，２，２‐トリフルオロ酢酸）；４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン
【０３１０】
【化８０】
0005643347.tif 000091
【０３１１】
４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（実施例２；５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ）と混合し、室温に一晩保った。溶液を濃縮して、表題化合物を得た（７ｍｇ、１００％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３  ３１１．１１８９、測定値  ３１１．１１９２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．３１分間、純度１００％。
【０３１２】
実施例６
４‐［３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン塩酸塩
【０３１３】
【化８１】
0005643347.tif 000092
【０３１４】
中間体６（１１．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、５０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で一晩乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（８ｍｇ、９３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３  ３４５．０８００、測定値  ３４５．０８０２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．４２分間、純度１００％。
【０３１５】
実施例７
１‐｛４‐［３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン
【０３１６】
【化８２】
0005643347.tif 000093
【０３１７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例６（５．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ酢酸（２．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（４．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．００μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後ＭｅＯＨで希釈した。分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ、７６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  ４０３．０８５４、測定値  ４０３．０８５７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．６６分間、純度９９％。
【０３１８】
実施例８
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０３１９】
【化８３】
0005643347.tif 000094
【０３２０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の中間体８（３．５０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再び濃縮し、その後真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２．７０ｍｇ、９２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３  ３０９．１０３３、測定値  ３０９．１０３５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．１９分間、純度９４％。
【０３２１】
実施例９
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０３２２】
【化８４】
0005643347.tif 000095
【０３２３】
トルエン（１５ｍＬ）中の中間体９（４９７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１‐クロロ‐４‐ヨードベンゼン（４７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（４４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５９５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（６０６ｍｇ、８９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２  ４１１．１７１４、測定値  ４１１．１７２５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  ２．１４分間、純度９７％。
【０３２４】
実施例１０
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
【０３２５】
【化８５】
0005643347.tif 000096
【０３２６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）中の実施例９（５８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、真空濃縮して、表題化合物を得た（５６９ｍｇ、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３  ３１１．１１８９、測定値  ３１１．１１９２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．１３分間、純度９７％。
【０３２７】
実施例１１
Ｎ‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキシル｝‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０３２８】
【化８６】
0005643347.tif 000097
【０３２９】
ＤＣＭ（１）中の中間体１１（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（４‐クロロフェニル）ボロン酸（１６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（６ｍｇ、１４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２  ４２５．１８７０、測定値  ４２５．１８７８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  ２．１９分間、純度９９％。
【０３３０】
実施例１２
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキサン‐１‐アミン塩酸塩
【０３３１】
【化８７】
0005643347.tif 000098
【０３３２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の実施例１１（３．５０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、真空濃縮して、表題化合物のジアステレオイソマー混合物を得た（２．８０ｍｇ、９４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３  ３２５．１３４６、測定値  ３２５．１３５０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２０、１．２５分間、純度９９％。
【０３３３】
実施例１３
４‐［１‐（４‐クロロ‐２‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］シクロヘキサン‐１‐アミン塩酸塩
【０３３４】
【化８８】
0005643347.tif 000099
【０３３５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の中間体１２（１．２０ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、真空濃縮して、表題化合物のジアステレオイソマー混合物を得た（１ｍｇ、９８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２ｏＨ２２ＣｌＮ３  ３３９．１５０２、測定値  ３３９．１５０５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．３３、１．３９分間、純度９４％。
【０３３６】
実施例１４
１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐（ジメチル‐アミノ）エタン‐１‐オン
【０３３７】
【化８９】
0005643347.tif 000100
【０３３８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例１０（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルグリシン（９．００ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ΗΟΒΤ（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、その後分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１３．０ｍｇ、４７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ  ３９６．１７１７、測定値  ３９６．１７２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２３分間、純度９９％。
【０３３９】
実施例１５
１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン
【０３４０】
【化９０】
0005643347.tif 000101
【０３４１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例１０（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（６．００ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ΗΟΒΤ（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（１１．９ｍｇ、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２  ３６９．１２４４、測定値  ３６９．１２５２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．５２分間、純度９８％。
【０３４２】
実施例１６
２‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐エタン‐１‐オン塩酸塩
【０３４３】
【化９１】
0005643347.tif 000102
【０３４４】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の中間体１０９（９．５０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、９７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ  ３６８．１４０４、測定値  ３６８．１４０１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２４分間、純度９９％。
【０３４５】
実施例１７
３‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパン‐１‐オン塩酸塩
【０３４６】
【化９２】
0005643347.tif 000103
【０３４７】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の中間体１１０（７．５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（７．１０ｍｇ、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ  ３８２．１５６０、測定値  ３８２．１５６４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２７分間、純度９８％。
【０３４８】
実施例１８
２‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝エタン‐１‐オール
【０３４９】
【化９３】
0005643347.tif 000104
【０３５０】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例１０（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアセトアルデヒド（１１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１４．８ｍｇ、７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ  ３５５．１４５１、測定値  ３５５．１４５６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．１７分間、純度９９％。
【０３５１】
実施例１９
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルメチル）‐ピペリジン
【０３５２】
【化９４】
0005643347.tif 000105
【０３５３】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例１０（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルバルデヒド（１７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（６．８０ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５  ３９１．１５６４、測定値  ３９１．１５６８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２４分間、純度１００％。
【０３５４】
実施例２０
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１‐［（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐メチル］ピペリジン
【０３５５】
【化９５】
0005643347.tif 000106
【０３５６】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例１０（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルバルデヒド（１９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（４．９０ｍｇ、２１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５  ４０５．１７２０、測定値  ４０５．１７３５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２６分間、純度１００％。
【０３５７】
実施例２１
３‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパンニトリル塩酸塩
【０３５８】
【化９６】
0005643347.tif 000107
【０３５９】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１０（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、３‐ブロモプロピオニトリル（１６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（過剰）の懸濁液を、一晩撹拌した。３‐ブロモプロピオニトリル（１  ｄｒｏｐ）をさらに加え、反応混合物を２４時間撹拌し、その後分取ＨＰＬＣで精製した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た（９．８０ｍｇ、４２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４  ３６４．１４５５、測定値  ３６４．１４５９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２８分間、純度９９％。
【０３６０】
実施例２２
４‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ブタンニトリル塩酸塩
【０３６１】
【化９７】
0005643347.tif 000108
【０３６２】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１０（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４‐ブロモブチロニトリル（１７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（過剰）（過剰）の懸濁液を、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た（９ｍｇ、３７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４  ３７８．１６１１、測定値  ３７８．１６１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．３２分間、純度９９％。
【０３６３】
実施例２３
［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メタノール
【０３６４】
【化９８】
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【０３６５】
水（７８０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３２６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒドを、中間体１３（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を３０時間加熱還流した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に加えた。形成した沈殿物を濾取し、水（４×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を分取で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６０．０ｍｇ、２９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ  ２５８．０５６０、測定値  ２５８．０５７０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．２９分間、純度１００％。
【０３６６】
実施例２４
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝‐４‐メチルピペラジン
【０３６７】
【化９９】
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【０３６８】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１‐メチルピペラジン（２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（９．５０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を１時間振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、３５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４  ３４０．１４５５、測定値  ３４０．１４６５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．０７分間、純度９４％。
【０３６９】
実施例２５
４‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７０】
【化１００】
0005643347.tif 000111
【０３７１】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（４５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９．６０ｍｇ、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４０２  ４２６．１８２３、測定値  ４２６．１８３８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．５１分間、純度９８％。
【０３７２】
実施例２６
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペラジン
【０３７３】
【化１０１】
0005643347.tif 000112
【０３７４】
実施例２５（７．８０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００μＬ）に溶解させ、ジブチル  エーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温に１．５時間保った。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２Ｍ  アンモニアを加えた。溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．３０ｍｇ、５５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４  ３２６．１２９８、測定値  ３２６．１３０３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．０２分間、純度８１％。
【０３７５】
実施例２７
２‐（１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐イル）エタン‐１‐オール
【０３７６】
【化１０２】
0005643347.tif 000113
【０３７７】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４‐ピペリジンエタノール（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９．８０ｍｇ、４４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ  ３６９．１６０８、測定値  ３６９．１６１９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．１１分間、純度９１％。
【０３７８】
実施例２８
（１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐イル）メタノール
【０３７９】
【化１０３】
0005643347.tif 000114
【０３８０】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４‐ピペリジンメタノール（２８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．１０ｍｇ、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ  ３５５．１４５１、測定値  ３５５．１４６０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．０６分間、純度９８％。
【０３８１】
実施例２９
４‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝モルホリン
【０３８２】
【化１０４】
0005643347.tif 000115
【０３８３】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（７．６０ｍｇ、３９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ  ３２７．１１３８、測定値  ３２７．１１５３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．０６分間、純度９７％。
【０３８４】
実施例３０
１‐｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝ピペリジン‐４‐オール
【０３８５】
【化１０５】
0005643347.tif 000116
【０３８６】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４‐ヒドロキシピペリジン（２４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）‐ＣＨ３ＣＮ）し、その後再び精製（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ‐ＣＨ３ＣＮ）した。合わせた酸性画分を２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（６ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３．７０ｍｇ、１８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ  ３４１．１２９５、測定値  ３４１．１３０４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．００分間、純度１００％。
【０３８７】
実施例３１
２‐（｛［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］メチル｝アミノ）エタン‐１‐オール
【０３８８】
【化１０６】
0005643347.tif 000117
【０３８９】
１，２‐ジクロロエタン（２００μＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体１１１（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間振盪した。ＤＭＦ（１００μＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、その後ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（６．５０ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ  ３０１．０９８２、測定値  ３０１．０９８４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｆ  １．０１分間、純度１００％。
【０３９０】
実施例３２
４‐［３‐（４‐メチルフェニル）イミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン‐１‐イル］モルホリン
【０３９１】
【化１０７】
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【０３９２】
中間体１６（６９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解させ、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ９に注意深く塩基性化した。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶させ、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（１６２ｍｇ）。MS (ESI+) m/z = 295.5 (M+H)+.ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．６２分間、純度９９．５％。
【０３９３】
実施例３３〜３９ 
実施例３３〜３９を実施例３２と同様に、中間体１７〜２３をＰＯＣｌ３と反応させることにより調製した（下記表５参照）。
【０３９４】
【表１０】
0005643347.tif 000119
【０３９５】
【表１１】
0005643347.tif 000120
【０３９６】
実施例４０
３‐（オキサン‐４‐イル）‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０３９７】
【化１０８】
0005643347.tif 000121
【０３９８】
中間体２６（２４５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１６２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（２６．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（２０．５ｍｇ、６．１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ  ２８０．１４４４、測定値  ２８０．１４４２。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．６４分間、純度９９％。
【０３９９】
実施例４１〜６９
実施例４１〜６９を実施例４０と同様に、中間体２６、５２〜５７および５９〜７１を適切なヨードベンゼンまたはブロモベンゼンと反応させることにより調製した（下記の表６参照）。
【０４００】
【表１２】
0005643347.tif 000122
【０４０１】
【表１３】
0005643347.tif 000123
【０４０２】
【表１４】
0005643347.tif 000124
【０４０３】
【表１５】
0005643347.tif 000125
【０４０４】
【表１６】
0005643347.tif 000126
【０４０５】
【表１７】
0005643347.tif 000127
【０４０６】
【表１８】
0005643347.tif 000128
【０４０７】
【表１９】
0005643347.tif 000129
【０４０８】
実施例７０
１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペラジン
【０４０９】
【化１０９】
0005643347.tif 000130
【０４１０】
中間体７６（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物質を得た（１４１ｍｇ）。この物質４７ｍｇを水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を真空濃縮し、脱塩（ＤＣＭ中Ｋ２ＣＯ３）し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（６．４２ｍｇ、１７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５  ３１４．１１６７、測定値  ３１４．１１７１。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．８１分間、純度９９％。
【０４１１】
実施例７１
１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐アミン
【０４１２】
【化１１０】
0005643347.tif 000131
【０４１３】
実施例７１を実施例７０と同様に、中間体７６の代わりに中間体７７を用いて調製し、表題化合物を黄色固体として得た（８８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５  ３２８．１３２３、測定値  ３２８．１３２６。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９２分間、純度９７％。
【０４１４】
実施例７２
｛４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐２‐イル｝メタンアミン
【０４１５】
【化１１１】
0005643347.tif 000132
【０４１６】
実施例７２を実施例７０と同様に、中間体７６の代わりに中間体７８を用いて調製し、表題化合物を黄色固体として得た（３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ  ３２４．１８１９、測定値  ３２４．１８２３。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．７１分間、純度９８％。
【０４１７】
実施例７３
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐Ｎ‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０４１８】
【化１１２】
0005643347.tif 000133
【０４１９】
実施例７３を実施例７０と同様に、中間体７６の代わりに中間体７９を用いて調製し、表題化合物を黄色固体として得た（５．４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ  ２８３．１５５３、測定値  ２８３．１５５６。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．８８分間、純度９９％。
【０４２０】
実施例７４
１‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐４‐オール
【０４２１】
【化１１３】
0005643347.tif 000134
【０４２２】
中間体８０（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６８ｍｇ、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ  ３０９．１７１０、測定値  ３０９．１７１３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．４０分間、純度１００％。
【０４２３】
実施例７５
１‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルメチル）ピペラジン
【０４２４】
【化１１４】
0005643347.tif 000135
【０４２５】
実施例７０（４８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルバルデヒド（１４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４３．２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルバルデヒド（１４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。有機画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１３．９ｍｇ、２８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７  ３９４．１５４１、測定値  ３９４．１５４３。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９９分間、純度９７％。
【０４２６】
実施例７６
Ｎ‐（３‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペラジン‐１‐イル｝‐３‐オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル
【０４２７】
【化１１５】
0005643347.tif 000136
【０４２８】
３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（２９．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（５５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後実施例７０（４７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の発泡体（４８．０ｍｇ）を得て、それをＥｔＯＨ（５ｍＬ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。反応混合物を一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残渣を脱塩（ＤＣＭ中Ｋ２ＣＯ３）し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（８．７１ｍｇ、１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ  ３８５．１５３８、測定値  ３８５．１５４２。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９８分間、純度９７％。
【０４２９】
実施例７７
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐３‐カルボキサミド
【０４３０】
【化１１６】
0005643347.tif 000137
【０４３１】
中間体８１（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５９．１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（１．９８ｍｇ、０．６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  ３３８．１６１２、測定値  ３３８．１６１４。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．０２分間、純度９７％。
【０４３２】
実施例７８
４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐３‐［（モルホリン‐４‐イル）カルボニル］モルホリン
【０４３３】
【化１１７】
0005643347.tif 000138
【０４３４】
中間体８１（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。モルホリン（９６．６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た（１．０２ｍｇ、０．３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  ４０８．２０２９、測定値  ４０８．２０３０。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．２７分間、純度９８％。
【０４３５】
実施例７９
Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐４‐［１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン‐３‐カルボキサミド二塩酸塩
【０４３６】
【化１１８】
0005643347.tif 000139
【０４３７】
中間体８１（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）および飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（２．１２ｍｇ、５６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  ３８１．２０３４、測定値  ３８１．２０３８。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．５７分間、純度１００％。
【０４３８】
実施例８０
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０４３９】
【化１１９】
0005643347.tif 000140
【０４４０】
中間体８７（９８．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（４‐クロロ‐フェニル）‐ヒドラジン（１７１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中１６０℃で２０分間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（４．６７ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１６０℃で１時間加熱した。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＭＰ‐ＴｓＯＨカートリッジを用い、順相カラムクロマトグラフィおよび逆相カラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２３．０ｍｇ、１７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ  ３１４．１０５５、測定値  ３１４．１０５９。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．８８分間、純度９９％。
【０４４１】
実施例８１〜８８ 
実施例８１〜８８を実施例８０と同様に、３‐ハロ‐４‐［（ピリジン‐４‐イル）カルボニル］中間体を適切なアリールヒドラジンと反応させることにより調製した（下記の表７参照）。
【０４４２】
【表２０】
0005643347.tif 000141
【０４４３】
【表２１】
0005643347.tif 000142
【０４４４】
【表２２】
0005643347.tif 000143
【０４４５】
実施例８９
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐１‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルメチル）ピペリジン
【０４４６】
【化１２０】
0005643347.tif 000144
【０４４７】
実施例８４（７５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルバルデヒド（５５．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１４．４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．１４ｍｇ、８．６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６  ３９３．１５８９、測定値  ３９３．１５８９。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９０分間、純度９９％。
【０４４８】
実施例９０
１‐ブチル‐４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン
【０４４９】
【化１２１】
0005643347.tif 000145
【０４５０】
実施例９０を実施例８９と同様に、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルバルデヒドの代わりにブタナールを用いて調製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た（６．８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４  ３６９．１８４１、測定値  ３６９．１８４５。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．３５分間、純度９９％。
【０４５１】
実施例９１
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペリジン‐１‐カルボキサミド
【０４５２】
【化１２２】
0005643347.tif 000146
【０４５３】
実施例８４（７５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバモイルクロリド（２６．４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．１７ｍｇ、８．９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ  ３８４．１５８６、測定値  ３８４．１５８９。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．１７分間、純度１００％。
【０４５４】
実施例９２
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸エチル
【０４５５】
【化１２３】
0005643347.tif 000147
【０４５６】
実施例８４（７５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロ（エトキシ）メタノン（２７．５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２．１ｍｇ、１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２  ３８５．１４２６、測定値  ３８５．１４２８。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．６１分間、純度１００％。
【０４５７】
実施例９３
３‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝プロパン‐１‐オン二塩酸塩
【０４５８】
【化１２４】
0005643347.tif 000148
【０４５９】
実施例９３を実施例７６と同様に、実施例７０の代わりに実施例８４を用いて調製し、表題化合物を黄色固体として得た（２４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ  ３８４．１５８６、測定値  ３８４．１５９１。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９１分間、純度９９％。
【０４６０】
実施例９４
１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メトキシ‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０４６１】
【化１２５】
0005643347.tif 000149
【０４６２】
実施例８８（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅ（１２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で５０分間加熱した。ＮａＯＭｅ（１２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で３０分間加熱し、その後１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィおよびＭｅＯＨによる粉砕で精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２９．０ｍｇ、２５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２  ３４４．１１６０、測定値  ３４４．１１６４。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．４５分間、純度９９％。
【０４６３】
実施例９５
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐４‐オール
【０４６４】
【化１２６】
0005643347.tif 000150
【０４６５】
実施例８８（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯＨ（１７７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて２００℃で３０分間加熱し、その後１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．２ｍｇ、１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  ３３０．１００４、測定値  ３３０．１００１。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．０６分間、純度１００％。
【０４６６】
実施例９６
１‐（４‐クロロフェニル）‐５‐メトキシ‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン
【０４６７】
【化１２７】
0005643347.tif 000151
【０４６８】
中間体９６（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅ（１２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で２．５時間加熱し、その後１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾取し、順相カラムクロマトグラフィおよびＭｅＯＨからの再結晶で精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６．２ｍｇ、３２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２  ３４４．１１６０、測定値  ３４４．１１６４。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ７．５２分間、純度９９％。
【０４６９】
実施例９７
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］ピリジン‐５‐オン
【０４７０】
【化１２８】
0005643347.tif 000152
【０４７１】
中間体９６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯＨ（１６９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１時間、続いて１５０℃で３０分間、さらに２００℃で３０分間加熱した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、ＥｔＯＨから２回再結晶させ、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１５．６ｍｇ、１６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  ３３０．１００４、測定値  ３３０．１０００。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．７４分間、純度９９％。
【０４７２】
実施例９８
５‐（４‐クロロフェニル）‐７‐（オキサン‐４‐イル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン
【０４７３】
【化１２９】
0005643347.tif 000153
【０４７４】
中間体１０１（５２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐ヨードベンゼン（７３．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（８．２７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９２．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁し、１１０℃で１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィおよび逆相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１６．１ｍｇ、２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ  ３１４．１０５５、測定値  ３１４．１０５８。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．２２分間、純度９９％。
【０４７５】
実施例９９
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン
【０４７６】
【化１３０】
0005643347.tif 000154
【０４７７】
中間体１０２（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および（４‐クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４３４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（９２２μＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を順相カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ  ３１５．１００７、測定値  ３１５．１０１１。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．４５分間、純度１００％。
【０４７８】
実施例１００
１‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（オキサン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０４７９】
【化１３１】
0005643347.tif 000155
【０４８０】
中間体１０３（１５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１‐フルオロ‐４‐ヨードベンゼン（２０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（１６．６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た（４．３４ｍｇ、１．９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ  ２９７．１３９８、測定値  ２９７．１４０１。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．７４分間、純度１００％。
【０４８１】
実施例１０１〜１０３
実施例１０１〜１０３を実施例１００と同様に、中間体１０３を適切なヨードベンゼンまたはブロモベンゼンと反応させることにより調製した（下記の表８参照）。
【０４８２】
【表２３】
0005643347.tif 000156
【０４８３】
実施例１０４
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］モルホリン２，２，２‐トリフルオロ酢酸
【０４８４】
【化１３２】
0005643347.tif 000157
【０４８５】
中間体１０５（１５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、ＫＩ（２１．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジクロロジブチルエーテル（７５．０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で３０分間加熱した。ＮａＨ（７６．８ｍｇ、ミネラルオイル中６０％、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を褐色の固体として得た（５．１０ｍｇ、１．９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ  ３１４．１０５５、測定値  ３１４．１０５７。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ４．５５分間、純度９７％。
【０４８６】
実施例１０５
２，２，２‐トリフルオロ酢酸；４‐アミノ‐１‐｛４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ブタン‐１‐オン
【０４８７】
【化１３３】
0005643347.tif 000158
【０４８８】
実施例１０５を実施例１７と同様に、実施例１０から、Ｂｏｃ脱保護ステップに先立ちＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐β‐アラニンの代わりに４‐｛［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸を用いて調製し、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た（１２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ  ３９７．１７８３、測定値  ３９７．１７９０。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．８４分間、純度９９％。
【０４８９】
実施例１０６
４‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピペリジン‐１‐カルボン酸２‐アミノエチル
【０４９０】
【化１３４】
0005643347.tif 000159
【０４９１】
トリホスゲン（９５．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ‐Ｂｏｃ‐エタノールアミン（１５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１０（遊離塩基、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物を無色のゴム状物質として得た（１０．０ｍｇ、３．９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２  ３９９．１５８２、測定値  ３９９．１５８５。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ３．９２分間、純度９９％。
【０４９２】
実施例１０７
３‐（３，６‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジン
【０４９３】
【化１３５】
0005643347.tif 000160
【０４９４】
中間体１０８（５９．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４‐ヨードトルエン（７２．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエチレンジアミン（５．９３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、ＣｕＩ（５．２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９時間加熱し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を褐色のゴム状物質として得た（１０．３ｍｇ、１２％）。LCMS (ES+): 305.0 (M+H)+.
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｆ  ５．０１分間、純度９８．５％。
【０４９５】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的分析
一次分析（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｓｓａｙ）は全て、組換えにより発現された精製ヒトＳＳＡＯを用いて室温で行った。酵素は、原則的にOhman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331)に記載されている通りに調製した。加えて、二次の（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）、および選択性分析は、種々の組織から調製したＳＳＡＯまたは精製したラット組換えＳＳＡＯを用いて行った。酵素活性は、基質にベンジルアミンを用いて、１４Ｃ標識基質でベンズアルデヒド生成を測定することにより、または西洋わさびペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄｉｓｅ）（ＨＲＰ）共役反応における過酸化水素の生成を利用することにより分析した。簡潔には、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭの濃度に溶解させた。用量反応測定は、ＤＭＳＯで１：１０連続希釈を行い７点曲線を作成することにより、またはＤＭＳＯで１：３連続希釈を行い１１点曲線を作成することにより分析した。最も高い濃度は化合物の効力に応じて調節し、反応緩衝液で連続希釈して最終ＤＭＳＯ濃度を２％以下にした。
【０４９６】
過酸化水素検出
西洋わさびペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄｉｓｅ）（ＨＲＰ）共役反応では、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素の酸化により、強い蛍光を発する化合物であるレゾルフィンが生成される（Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Amplex（登録商標） Red Hydrogen Peroxide／peroxidise Assay kit、インビトロジェン社Ａ２２１８８）。５０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中の酵素および化合物を調製し、平底マイクロタイタープレート中でおよそ１５分間プレインキュベートした後、ＨＲＰ、ベンジルアミンおよそＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物を添加して反応を開始した。ベンジルアミン濃度を、標準的な方法を用いて決定したミカエリス定数に応じた濃度に固定した。続いて、５４４ｎｍで励起し５９０ｎｍの発光を読み取ることにより、１〜２時間中いくつかの時点で蛍光強度を測定した。ヒトＳＳＡＯ分析について、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、１μｇ／ｍｌ  ＳＳＡＯ酵素、１００μΜ  ベンジルアミン、２０μΜ  Ａｍｐｌｅｘ試薬、０．１Ｕ／ｍＬ  ＨＲＰ、および様々な濃度の試験化合物であった。阻害を、阻害剤なし（希釈されたＤＭＳＯのみ）のコントロールと比較したシグナルの減少率（％）として測定した。ＳＳＡＯ酵素を含有しない試料からのバックグラウンドのシグナルを、全てのデータポイントから減算した。データを４パラメータロジスティックモデルに適合させ、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４またはＸＬｆｉｔ４プログラムを用いて計算した。
【０４９７】
アルデヒド検出： 
ＳＳＡＯ活性を１４Ｃ標識ベンジルアミンを用いてアッセイし、放射性ベンズアルデヒドを測定することにより分析した。白色９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅ（パッカード社製）中で、２０μＬの希釈試験化合物を、２０μＬのＳＳＡＯ酵素と共に、継続的に撹拌しながらおよそ１５分間、室温でプレインキュベートした。希釈は全てＰＢＳで行った。［７‐１４Ｃ］ベンジルアミン塩酸塩（ＣＦＡ５８９、ＧＥヘルスケア社）を含有するベンジルアミン基質溶液を２０μＬ加えることにより、反応を開始した。プレートを上記の通りに１時間インキュベートした後、酸性化（１０μＬの１Ｍ  ＨＣｌ）により反応を止めた。その後９０μＬのＭｉｃｒｏ  Ｓｃｉｎｔ‐Ｅ溶液（パーキンエルマー社）を各ウェルに加え、プレートを１５分間続けて混合した。即座に相分離が起こり、活性をＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）で読み取った。最終的な反応ウェルにおいて、ヒト組換えＳＳＡＯの濃度は１０μｇ／ｍｌであった。感度を最適化するために、放射性生成物が高い割合で得られるように、ＨＲＰ共役分析と比べて基質濃度を減らした。ヒトＳＳＡＯ分析において、ベンジルアミン濃度は４０μΜ（０．２μＣｉ／ｍＬ）であった。データは上記の通りに分析した。
【０４９８】
例示された本発明の化合物は全て、ＳＳＡＯに対し１〜２５００のＩＣ５０値を有した。（表９参照）。
【０４９９】
【表２４】
0005643347.tif 000161
【０５００】
【表２５】
0005643347.tif 000162