(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005643222.tif 000071
（式中
【化２】
0005643222.tif 000072
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであるか、または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−または−Ｏ−であり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルカルバモイルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり； 
Ｚは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ、またはアルキルカルバモイルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；および
ｐは０、１または２である；
ただし、Ｑが（Ｂ）であり、Ｒ2がフルオロナフチルメチルで置換された含窒素ヘテロシクリルである化合物を除く）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｑが（Ａ）であり、Ｗが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−であり、ｎが２であり、ｍが０である、請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｑが（Ａ）であり、Ｗが−Ｏ−であり、ｎおよびｍが共に１である、請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｑが（Ｂ）であり、ｎが２であり、ｍが０であり、Ｗが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−である、請求項１の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが置換されていてもよいアリールである、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが置換されていてもよいフェニルである、請求項５の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1が水素、または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ2が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ3が水素、または置換されていてもよいアルコキシである、請求項１〜７のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防するために使用する、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療または予防するために使用する、請求項９の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療または予防するために使用する、請求項９の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するために使用する、請求項９の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防するために使用する、請求項９の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｎ型カルシウムチャネルを調節するために使用する、請求項１３の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療化学の分野におけるものである。本発明は、アクリルアミド化合物、およびこれらの化合物のカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。従って、その細胞内レベルは厳密であるが動力学的な制御下に維持されることが重要である。（非特許文献１）。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への速いカルシウム流入の重要な機構の１つとして働いている。カルシウムチャネルは、異種発現系においてそれ自身で機能的チャネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）、および補助または調節サブユニットよりなるヘテロオリゴマー蛋白質である。カルシウムチャネルは、その薬理学的および／または電気生理学的特性に基づいて分類されている。電位開口型カルシウムチャネルの分類は、それらを３つの群に分ける：（ｉ）Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱ型を含む高電位活性型（ＨＶＡ）チャネル；（ｉｉ）中間型（ＩＶＡ）電位活性Ｒ型チャネル；および（ｉｉｉ）低電位活性型（ＬＶＡ）Ｔ型チャネル（非特許文献１）。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの種々の重要な神経機能に影響する細胞内カルシウム濃度を調節する。（非特許文献２）。Ｎ型チャネルは中枢および末梢ニューロンで主として見られ、シナプス前神経終末に主に位置している。これらのチャネルは、シナプス末端からの伝達物質の脱分極誘発放出に必要なカルシウムフラックスを調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛シグナルの伝達は脊髄に位置するＮ型カルシウムチャネルによって媒介される（非特許文献３）。
【０００４】
カルシウムチャネルの６つの型（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系全体を通じて発現している（非特許文献４）。Ｎ型電位感受性カルシウムチャネルは後角の表在板（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｌａｍｉｎａｅ）に存在し、中枢機構によって侵害プロセッシングを調節すると考えられている。表在性後角におけるＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質の放出を阻害し、その結果、疼痛が緩和される。Ｗａｌｌａｃｅ（非特許文献４）は動物モデルに基づき、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストがナトリウムチャネルアンタゴニストより大きな鎮痛能力を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経保護および鎮痛で有用性を有する。選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬であるジコノタイドは、動物モデルにおいて鎮痛活性を有し、局所および全体的虚血症モデルにおいて神経保護活性を有することが判明している（非特許文献３）。公知のカルシウムチャネル遮断薬の例はフルナリジン、フルスピリレン、シルニピド、ＰＤ  １５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６、およびＰＤ  １５１３０７（非特許文献２）を含む。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断は、種々の実験的および臨床的条件において自覚痛感ならびに一次および／または二次痛覚過敏および異痛症を予防および／または緩和することができる（非特許文献５）。Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はグルタメート、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプスメディエータの放出において主な役割を果たす。
【０００７】
電位開口型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（非特許文献３）。しかしながら、心臓Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は低血圧に導きかねない。動脈圧の急速かつ完全な降下は、Ｌ型カルシウムチャネルの遮断薬の神経保護効果に逆作用する傾向があると考えられている。Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であって、潜在的な低血圧効果を回避するアンタゴニストに対する必要性が存在する。
【０００８】
本発明の化合物と同様な化合物は下記文献に記載されているが、これらの化合物の構造は本発明の化合物とは異なる：
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、特許文献１１、非特許文献１１、非特許文献１２、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２および特許文献２３。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７１０３５号
【特許文献２】国際公開第２００６／０２４１６０号
【特許文献３】国際公開第２００７／１２５３９８号
【特許文献４】国際公開第２００７／００２３６１号
【特許文献５】国際公開第２００２／１００８３３号
【特許文献６】国際公開第２００３／００４０２６号
【特許文献７】国際公開第２００５／０９７７７４号
【特許文献８】米国特許第５，３６０，８１９号
【特許文献９】国際公開第２００４／０４３３３７号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０２２５３５号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４／０１８６２９２号明細書
【特許文献１２】特開昭６２−１５８２９１号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００７／０２８６３８号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０８５３５７号
【特許文献１５】国際公開第２００６／０４０１８１号
【特許文献１６】国際公開第２００７／１１８８５３号
【特許文献１７】国際公開第２００８／１２４１１８号
【特許文献１８】国際公開第２００７／１１０４４９号
【特許文献１９】国際公開第２００７／１１８８５４号
【特許文献２０】国際公開第２００８／００８３９８号
【特許文献２１】国際公開第２００８／１５０４４７号
【特許文献２２】国際公開第２００８／１５０４７０号
【特許文献２３】国際公開第２００９／１５１１５２号
【特許文献２４】米国特許第６，１３６，８３９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｌａ，Ｈ．Ｍ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｐｐ．１０２−１１７  （１９９９）
【非特許文献２】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８：１２０３−１２１２  （２０００）
【非特許文献３】Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４−３４７７  （２０００）
【非特許文献４】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Jｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １６：５８０−５８５  （２０００）
【非特許文献５】Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ８５：９−１８  （２０００）
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７２（３）：１００５−１００８  （２００７）
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６３（１−３）：２２４−２３２  （２００７）
【非特許文献８】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９（４）：５１６−５２４  （２００６）
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１７（１）：２４４−２５０  （２００６）
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３３９（４）：１２１７−１２２３  （２００６）
【非特許文献１１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（４）：１３８８−１３９６  （２００６）
【非特許文献１２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４（１）：４４−５２  （１９６８）
【非特許文献１３】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）
【非特許文献１４】“Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐａｒｔ  Ａ，”  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．１１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）
【非特許文献１５】Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  （ｐｐ．１１３−１９１）  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９９１）
【非特許文献１６】Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．８：１−３８  （１９９２）
【非特許文献１７】Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７７：２８５  （１９８８）
【非特許文献１８】Ｋａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２  （１９８４）
【非特許文献１９】Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７）
【非特許文献２０】Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａ．ｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１  （２００４）
【非特許文献２１】Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２  （２００４）
【非特許文献２２】Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３−６０４  （２００１）
【非特許文献２３】Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０００；１８：３８７−３９１
【非特許文献２４】Ｌｅｖｉｎｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ  ｅｄｓ．，３rd  ｅｄ．，１９９４
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ８９：  ５０５８−５０６２  （１９９２）
【非特許文献２６】ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２９１：２５３−２５８  （１９９１）
【非特許文献２７】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２３５９−１２３６６  （１９９３）
【非特許文献２８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８９：３２５１−３２５５  （１９９２）
【非特許文献２９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７７８６−１７７９１  （１９９０）
【非特許文献３０】Ｎｅｕｒｏｎ  １８：１５３−１６６  （１９９７）
【非特許文献３１】Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００  （１９８１）
【非特許文献３２】Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ，ａｎｄ  Ｋ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６  （1985）
【非特許文献３３】Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３  （１９９２）
【非特許文献３４】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５  （１９８８）
【非特許文献３５】Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ Ｇｏｕｔ，  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７  （Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）
【非特許文献３６】Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１  （Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５)
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、以下の式Ｉによって表されるアクリルアミド化合物、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの溶媒和物、並びにカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬としての、それら化合物の使用に関する。式Ｉのある種の化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示す。
【００１２】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物、または本明細書中に記載されたその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰な活性に悩まされる哺乳動物において該チャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防することにも関する。具体的には、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、または本明細書中に記載されたその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰な活性に悩まされる哺乳動物において該チャネルの遮断に対して応答性である障害を治療、または予防することに関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は式Ｉの新規な化合物、並びにその製薬上許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断薬としての、式Ｉの新規な化合物、並びにその製薬上許容される塩および溶媒和物の使用を対象とする。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療、または予防するのに有用な医薬組成物であって、１以上の製薬上許容される担体と混合して、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１６】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、または予防する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。
【００１７】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルのの遮断に応答性の障害を治療、または予防するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。
【００１８】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、または予防する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節するのに有用な医薬組成物であって、１以上の製薬上許容される担体と混合して、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００２０】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。
【００２１】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節するために医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。
【００２２】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛、または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、または予防するため有用な医薬組成物であって、１以上の製薬上許容される担体と混合して、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００２４】
また、本発明の態様は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛、または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、または予防する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
また、本発明の態様は、哺乳動物における、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛、または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛、または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、または予防する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法に使用するための式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を提供することである。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの放射性標識化合物、およびカルシウムチャネル上のその結合部位のための放射性リガンドとしてのそのような化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの3Ｈ、11Ｃもしくは14Ｃ放射性標識化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を用いてタンパク質の結合部位に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質またはその断片に導入して混合物を形成すること；ｂ）該混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）該候補化合物の該結合部位への結合を決定することを含む。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の記載において一部記載され、かつ該記載から導かれるか、または発明の実施によって理解されることができる。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって理解され、達成されるであろう。
【００３０】
前述の概要および以下の詳細な記載の双方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求される発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の１つの態様は、Ｃａ2+チャネルの遮断薬としての、式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの溶媒和物の使用に基づく。この特性の観点より、式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、およびそれらの溶媒和物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療するのに有用である。１つの態様において、式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの溶媒和物はＮ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断し、かくして、Ｎ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を治療、または予防するのに有用である。
【００３２】
本発明は以下を提供する：
１）  式Ｉ：
【００３３】
【化１】
0005643222.tif 000002
【００３４】
（式中
【００３５】
【化２】
0005643222.tif 000003
【００３６】
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであるか、または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−または−Ｏ−であり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルカルバモイルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）−であり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、または
Ｒ7およびＲ8はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成し；
Ｚは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルカルバモイルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；および
ｐは０から２である；
ただし、
ｉ）Ｙが−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｚが非置換のフェニルである化合物、および
ｉｉ）Ｑが（Ｂ）であり、Ｒ2がフルオロナフチルメチルで置換された含窒素ヘテロシクリルである化合物を除く）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【００３７】
２）Ｑが（Ａ）であり、Ｗが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−であり、ｎが２であり、ｍが０である、上記１）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００３８】
３）Ｑが（Ａ）であり、Ｗが−Ｏ−であり、ｎおよびｍが共に１である、上記１）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００３９】
４）Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である、上記２）または３）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４０】
５）Ｑが（Ｂ）であり、ｎが２であり、ｍが０であり、Ｗが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−である、上記１）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４１】
６）Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である、上記５）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４２】
７）Ｚが置換されていてもよいアリールである、上記１）〜６）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４３】
８）Ｚが置換されていてもよいフェニルである、上記７）の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４４】
９）Ｒ1が水素、または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ2が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルである、上記１）〜８）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４５】
１０）Ｒ3が水素、または置換されていてもよいアルコキシである、上記１）〜９）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００４６】
１１）上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００４７】
１２）カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防するために使用する、上記１１）の医薬組成物。
【００４８】
１３）脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療または予防するために使用する、上記１１）の医薬組成物。
【００４９】
１４）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療または予防するために使用する、上記１１）の医薬組成物。
【００５０】
１５）哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するために使用する、上記１１）の医薬組成物。
【００５１】
１６）有効量の上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療または予防する方法。
【００５２】
１７）Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防する、上記１６）の方法。
【００５３】
１８）有効量の上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療または予防する方法。
【００５４】
１９）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療または予防するためのものである、上記１８）の方法。
【００５５】
２０）上記１）〜１０）のいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
【００５６】
２１）Ｎ型カルシウムチャネルを調節する、上記２０）の方法。
【００５７】
２２）カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防する方法に使用するための、上記１）〜１０）いずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００５８】
２３）脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療または予防する方法に使用するための、上記１）〜１０）いずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００５９】
２４）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療または予防する方法に使用するための、上記１）〜１０）いずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００６０】
２５）哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法に使用するための、上記１）〜１０）いずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【００６１】
２６）哺乳動物においてカルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療または予防するための医薬の製造における、上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用。
【００６２】
２７）哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療または予防するための医薬の製造における、上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用。
【００６３】
２８）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療または予防するための医薬の製造における、上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用。
【００６４】
２９）哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、上記１）〜１０）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用。
【００６５】
本明細書において用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」および「ハロアシル」のハロゲン部分は前記「ハロゲン」と同一である。
【００６６】
用語「アルキル」は、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、最も好ましくは１〜３の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを含む。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれる。
【００６７】
「置換されていてもよいアルキル」は、下記から各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよい：
１）ハロゲン、
２）ヒドロキシ、
３）カルボキシ、
４）メルカプト、
５）シアノ、
６）群Ａおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ、
７）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアシル、
８）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ、
９）群Ａおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
１０）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
１１）群Ａおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、
１２）群Ａおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
１３）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアミノ、
１４）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいイミノ、
１５）群Ｂおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、
１６）群Ｂおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
１７）群Ｂおよび群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル、
１８）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
１９）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
２０）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
２１）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
２２）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
２３）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアリールチオ、
２４）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
２５）群Ａ、群Ｂ、および群Ｃから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
２６）群Ａ、群Ｂ、群Ｃ、およびオキソから各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルスルホニル等。
【００６８】
群Ａはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アシル、ハロアシル、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、および置換されていてもよいアミノ（ここで、任意の置換基はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択される）を包含する。
【００６９】
群Ｂはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルを包含する。
【００７０】
群Ｃは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、および置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、任意の置換基は群Ａ、群Ｂおよびオキソから選択される）を包含する。
【００７１】
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、「アリールアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アルキルカルバモイル」、「ヘテロシクリルアルキル」、および「アルキレンジオキシ」のアルキル部分は「アルキル」について定義された通りである。
【００７２】
「置換されていてもよいアルコキシ」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」における任意の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」について定義されたものを包含する。
【００７３】
用語「アルケニル」とは、いずれかの可能な位置において少なくとも１つの二重結合を有する、２〜１０の炭素原子、例えば２〜８の炭素原子、または３〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルケニルをいう。アルケニル基の例はビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等である。「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、「アルケニル」について定義された通りである。
【００７４】
「置換されていてもよいアルケニル」および「置換されていてもよいアルケニルオキシ」における任意の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」について定義された通りである。
【００７５】
用語「アルキニル」とは、いずれかの可能な位置において少なくとも１つの三重結合を有する、２〜１０の炭素原子、例えば２〜８の炭素原子、または３〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキニルをいう。さらに、「アルキニル」は、いずれかの可能な位置においいて少なくとも１つの二重結合を有することができる。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等である。
【００７６】
「置換されていてもよいアルキニル」についての置換基は、「置換されていてもよいアルキル」について定義されたものと同一である。
【００７７】
用語「アシル」とは、（ｉ）１〜１０の炭素原子、例えば１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖脂肪族アシル、（ｉｉ）４〜９の炭素原子、例えば４〜７の炭素原子を有する環状脂肪族アシル、（ｉｉｉ）アロイル、および（ｉｖ）ヘテロシクリルカルボニルをいう。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル等である。
【００７８】
「アシルオキシ」、「ハロアシル」および「アミノアシル」におけるアシル部分は、「アシル」について定義されたものと同一である。「置換されていてもよいアシル」における任意の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」について定義されたものであり、（ｉｉ）環状脂肪族アシル、（ｉｉｉ）アロイル、および（ｉｖ）ヘテロシクリルカルボニルは群Ａおよび群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい。
【００７９】
用語「シクロアルキル」とは、３〜８の炭素原子を有する炭素環をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００８０】
「置換されていてもよいシクロアルキル」は、下記から各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよい。
１）群Ａおよび群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、および
２）前記「置換されていてもよいアルキル」について定義されたものと同一の置換基。
【００８１】
「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、「シクロアルキル」について定義された通りである。
【００８２】
用語「シクロアルケニル」とは、前記「シクロアルキル」中のいずれかの可能な位置に少なくとも１つの二重結合を有する基をいう。その例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルである。
【００８３】
「シクロアルケニルオキシ」のシクロアルケニル部分は、「シクロアルケニル」について定義されたものと同一である。
【００８４】
「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、および「置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ」についての任意の置換基は、前記「シクロアルキル」について定義されたものと同一である。
【００８５】
用語「アルキルアミノ」とは、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を含む。「置換されていてもよいアミノ」における任意の置換基は、下記から各々独立して選択され、同一または異なっていてもよい、１以上の置換基で置換されていてもよい。
１）群Ａおよび群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、および
２）前記「置換されていてもよいアルキル」について定義されたものと同一の置換基。
【００８６】
「置換されていてもよいカルバモイル」についての任意の置換基は、前記「置換されていてもよいアミノ」について定義されたものと同一である。
【００８７】
用語「アリール」はフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル等を含む。
【００８８】
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルキル」および「アリールアルコキシ」におけるアリール部分は、前記「アリール」について定義されたものである。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環基をいう。ヘテロシクリル基の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニルなどの５−または６−員ヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリルおよびテトラヒドロベンゾチエニルなどの２つの環を有する縮合ヘテロシクリル基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフリルなどの３つの環を有する縮合ヘテロシクリル基；ならびにジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリルおよびテトラヒドロイソチアゾリルなどの非芳香族ヘテロシクリルである。
【００９０】
「ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルスルホニル」におけるヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」について定義されたものである。
【００９１】
「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいヘテロシクリル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」および「置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ」における置換基の例は：
１）前記「置換されていてもよいアルキル」について定義された任意の置換基、
２）群Ａおよび群Ｃから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、
３）オキソ、および
４）アルキレンジオキシ
から選択される。
【００９２】
これらの置換基はいずれかの可能な位置の１以上に結合することができる。
【００９３】
「フルオロナフチルメチルで置換された含窒素非芳香族ヘテロシクリル」の「含窒素非芳香族ヘテロシクリル」とは、
【００９４】
【化３】
0005643222.tif 000004
【００９５】
等を包含する。
【００９６】
「Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成する」の環とは、置換されていてもよく、１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮをさらに含んでいてもよい３〜８員の飽和複素環等を包含する。
【００９７】
その例は、
【００９８】
【化４】
0005643222.tif 000005
【００９９】
（式中、Ｒ9はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいアミノであり、ｑは０、１または２である）
等である。
【０１００】
「Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成する」の環とは、置換されていてもよく、１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮをさらに含んでいてもよい３〜８員の飽和複素環、好ましくは３〜６員の飽和複素環等を意味する。
【０１０１】
その例は、−Ｙ−Ｚが、
【０１０２】
【化５】
0005643222.tif 000006
【０１０３】
（式中、Ｒ10はＲ9と同一であり、ｒは０、１または２である）
等である。
【０１０４】
ｐが２の時、それぞれのＲは同一または異なっていてもよい。
【０１０５】
本明細書に記載された化合物は少なくとも1つの二重結合を含み、該二重結合においてＥまたはＺの立体化学を持ち得る。
【０１０６】
１つの実施形態において、好ましいアクリルアミド化合物は以下の式ＩＢの化合物である：
【０１０７】
【化６】
0005643222.tif 000007
【０１０８】
（式中、
【０１０９】
【化７】
0005643222.tif 000008
【０１１０】
（以下、Ｒ１−３とする）
は以下から選択される：
【０１１１】
【化８】
0005643222.tif 000009
【０１１２】
【化９】
0005643222.tif 000010
【０１１３】
別の実施形態において、式ＩＢの有用な化合物は、Ｒ5およびＲ6が共に水素であり、ｐが０である化合物を包含する。
【０１１４】
別の実施形態において、式ＩＢの有用な化合物は、−Ｙ−Ｚが以下から選択されるものを包含する：
【０１１５】
【化１０】
0005643222.tif 000011
【０１１６】
【化１１】
0005643222.tif 000012
【０１１７】
別の実施形態において、式ＩＢの有用な化合物は、Ｒ5およびＲ6が共に水素であり、ｐが０であり、Ｒ１−３およびＹ-Ｚの組み合わせ（＝Ｒ１-３,−Ｙ−Ｚ）が以下である：
(化合物番号, R1-3,-Y-Z)=
(R1-3a,YZa),(R1-3a,YZb),(R1-3a,YZc),(R1-3a,YZd),(R1-3a,YZe),(R1-3a,YZf),(R1-3a,YZg),(R1-3a,YZh),(R1-3a,YZi),(R1-3a,YZj),(R1-3a,YZk),(R1-3a,YZl),(R1-3a,YZm),(R1-3a,YZn),(R1-3a,YZo),(R1-3a,YZp),(R1-3a,YZq),(R1-3a,YZr),(R1-3a,YZs),(R1-3a,YZt),(R1-3a,YZu),(R1-3a,YZv),(R1-3a,YZw),(R1-3a,YZx),(R1-3a,YZy),(R1-3a,YZz),(R1-3a,YZaa),(R1-3a,YZab),(R1-3a,YZac),(R1-3a,YZad),(R1-3a,YZae),(R1-3a,YZaf),(R1-3a,YZag),(R1-3a,YZah),(R1-3a,YZai),(R1-3a,YZaj),(R1-3a,YZak),(R1-3a,YZal),(R1-3a,YZam),(R1-3a,YZan),(R1-3a,YZao),(R1-3a,YZap),(R1-3a,YZaq),(R1-3a,YZar),(R1-3a,YZas),(R1-3a,YZat),(R1-3a,YZau),(R1-3b,YZa),(R1-3b,YZb),(R1-3b,YZc),(R1-3b,YZd),(R1-3b,YZe),(R1-3b,YZf),(R1-3b,YZg),(R1-3b,YZh),(R1-3b,YZi),(R1-3b,YZj),(R1-3b,YZk),(R1-3b,YZl),(R1-3b,YZm),(R1-3b,YZn),(R1-3b,YZo),(R1-3b,YZp),(R1-3b,YZq),(R1-3b,YZr),(R1-3b,YZs),(R1-3b,YZt),(R1-3b,YZu),(R1-3b,YZv),(R1-3b,YZw),(R1-3b,YZx),(R1-3b,YZy),(R1-3b,YZz),(R1-3b,YZaa),(R1-3b,YZab),(R1-3b,YZac),(R1-3b,YZad),(R1-3b,YZae),(R1-3b,YZaf),(R1-3b,YZag),(R1-3b,YZah),(R1-3b,YZai),(R1-3b,YZaj),(R1-3b,YZak),(R1-3b,YZal),(R1-3b,YZam),(R1-3b,YZan),(R1-3b,YZao),(R1-3b,YZap),(R1-3b,YZaq),(R1-3b,YZar),(R1-3b,YZas),(R1-3b,YZat),(R1-3b,YZau),(R1-3c,YZa),(R1-3c,YZb),(R1-3c,YZc),(R1-3c,YZd),(R1-3c,YZe),(R1-3c,YZf),(R1-3c,YZg),(R1-3c,YZh),(R1-3c,YZi),(R1-3c,YZj),(R1-3c,YZk),(R1-3c,YZl),(R1-3c,YZm),(R1-3c,YZn),(R1-3c,YZo),(R1-3c,YZp),(R1-3c,YZq),(R1-3c,YZr),(R1-3c,YZs),(R1-3c,YZt),(R1-3c,YZu),(R1-3c,YZv),(R1-3c,YZw),(R1-3c,YZx),(R1-3c,YZy),(R1-3c,YZz),(R1-3c,YZaa),(R1-3c,YZab),(R1-3c,YZac),(R1-3c,YZad),(R1-3c,YZae),(R1-3c,YZaf),(R1-3c,YZag),(R1-3c,YZah),(R1-3c,YZai),(R1-3c,YZaj),(R1-3c,YZak),(R1-3c,YZal),(R1-3c,YZam),(R1-3c,YZan),(R1-3c,YZao),(R1-3c,YZap),(R1-3c,YZaq),(R1-3c,YZar),(R1-3c,YZas),(R1-3c,YZat),(R1-3c,YZau),(R1-3d,YZa),(R1-3d,YZb),(R1-3d,YZc),(R1-3d,YZd),(R1-3d,YZe),(R1-3d,YZf),(R1-3d,YZg),(R1-3d,YZh),(R1-3d,YZi),(R1-3d,YZj),(R1-3d,YZk),(R1-3d,YZl),(R1-3d,YZm),(R1-3d,YZn),(R1-3d,YZo),(R1-3d,YZp),(R1-3d,YZq),(R1-3d,YZr),(R1-3d,YZs),(R1-3d,YZt),(R1-3d,YZu),(R1-3d,YZv),(R1-3d,YZw),(R1-3d,YZx),(R1-3d,YZy),(R1-3d,YZz),(R1-3d,YZaa),(R1-3d,YZab),(R1-3d,YZac),(R1-3d,YZad),(R1-3d,YZae),(R1-3d,YZaf),(R1-3d,YZag),(R1-3d,YZah),(R1-3d,YZai),(R1-3d,YZaj),(R1-3d,YZak),(R1-3d,YZal),(R1-3d,YZam),(R1-3d,YZan),(R1-3d,YZao),(R1-3d,YZap),(R1-3d,YZaq),(R1-3d,YZar),(R1-3d,YZas),(R1-3d,YZat),(R1-3d,YZau),(R1-3e,YZa),(R1-3e,YZb),(R1-3e,YZc),(R1-3e,YZd),(R1-3e,YZe),(R1-3e,YZf),(R1-3e,YZg),(R1-3e,YZh),(R1-3e,YZi),(R1-3e,YZj),(R1-3e,YZk),(R1-3e,YZl),(R1-3e,YZm),(R1-3e,YZn),(R1-3e,YZo),(R1-3e,YZp),(R1-3e,YZq),(R1-3e,YZr),(R1-3e,YZs),(R1-3e,YZt),(R1-3e,YZu),(R1-3e,YZv),(R1-3e,YZw),(R1-3e,YZx),(R1-3e,YZy),(R1-3e,YZz),(R1-3e,YZaa),(R1-3e,YZab),(R1-3e,YZac),(R1-3e,YZad),(R1-3e,YZae),(R1-3e,YZaf),(R1-3e,YZag),(R1-3e,YZah),(R1-3e,YZai),(R1-3e,YZaj),(R1-3e,YZak),(R1-3e,YZal),(R1-3e,YZam),(R1-3e,YZan),(R1-3e,YZao),(R1-3e,YZap),(R1-3e,YZaq),(R1-3e,YZar),(R1-3e,YZas),(R1-3e,YZat),(R1-3e,YZau),(R1-3f,YZa),(R1-3f,YZb),(R1-3f,YZc),(R1-3f,YZd),(R1-3f,YZe),(R1-3f,YZf),(R1-3f,YZg),(R1-3f,YZh),(R1-3f,YZi),(R1-3f,YZj),(R1-3f,YZk),(R1-3f,YZl),(R1-3f,YZm),(R1-3f,YZn),(R1-3f,YZo),(R1-3f,YZp),(R1-3f,YZq),(R1-3f,YZr),(R1-3f,YZs),(R1-3f,YZt),(R1-3f,YZu),(R1-3f,YZv),(R1-3f,YZw),(R1-3f,YZx),(R1-3f,YZy),(R1-3f,YZz),(R1-3f,YZaa),(R1-3f,YZab),(R1-3f,YZac),(R1-3f,YZad),(R1-3f,YZae),(R1-3f,YZaf),(R1-3f,YZag),(R1-3f,YZah),(R1-3f,YZai),(R1-3f,YZaj),(R1-3f,YZak),(R1-3f,YZal),(R1-3f,YZam),(R1-3f,YZan),(R1-3f,YZao),(R1-3f,YZap),(R1-3f,YZaq),(R1-3f,YZar),(R1-3f,YZas),(R1-3f,YZat),(R1-3f,YZau),(R1-3g,YZa),(R1-3g,YZb),(R1-3g,YZc),(R1-3g,YZd),(R1-3g,YZe),(R1-3g,YZf),(R1-3g,YZg),(R1-3g,YZh),(R1-3g,YZi),(R1-3g,YZj),(R1-3g,YZk),(R1-3g,YZl),(R1-3g,YZm),(R1-3g,YZn),(R1-3g,YZo),(R1-3g,YZp),(R1-3g,YZq),(R1-3g,YZr),(R1-3g,YZs),(R1-3g,YZt),(R1-3g,YZu),(R1-3g,YZv),(R1-3g,YZw),(R1-3g,YZx),(R1-3g,YZy),(R1-3g,YZz),(R1-3g,YZaa),(R1-3g,YZab),(R1-3g,YZac),(R1-3g,YZad),(R1-3g,YZae),(R1-3g,YZaf),(R1-3g,YZag),(R1-3g,YZah),(R1-3g,YZai),(R1-3g,YZaj),(R1-3g,YZak),(R1-3g,YZal),(R1-3g,YZam),(R1-3g,YZan),(R1-3g,YZao),(R1-3g,YZap),(R1-3g,YZaq),(R1-3g,YZar),(R1-3g,YZas),(R1-3g,YZat),(R1-3g,YZau),(R1-3h,YZa),(R1-3h,YZb),(R1-3h,YZc),(R1-3h,YZd),(R1-3h,YZe),(R1-3h,YZf),(R1-3h,YZg),(R1-3h,YZh),(R1-3h,YZi),(R1-3h,YZj),(R1-3h,YZk),(R1-3h,YZl),(R1-3h,YZm),(R1-3h,YZn),(R1-3h,YZo),(R1-3h,YZp),(R1-3h,YZq),(R1-3h,YZr),(R1-3h,YZs),(R1-3h,YZt),(R1-3h,YZu),(R1-3h,YZv),(R1-3h,YZw),(R1-3h,YZx),(R1-3h,YZy),(R1-3h,YZz),(R1-3h,YZaa),(R1-3h,YZab),(R1-3h,YZac),(R1-3h,YZad),(R1-3h,YZae),(R1-3h,YZaf),(R1-3h,YZag),(R1-3h,YZah),(R1-3h,YZai),(R1-3h,YZaj),(R1-3h,YZak),(R1-3h,YZal),(R1-3h,YZam),(R1-3h,YZan),(R1-3h,YZao),(R1-3h,YZap),(R1-3h,YZaq),(R1-3h,YZar),(R1-3h,YZas),(R1-3h,YZat),(R1-3h,YZau),(R1-3i,YZa),(R1-3i,YZb),(R1-3i,YZc),(R1-3i,YZd),(R1-3i,YZe),(R1-3i,YZf),(R1-3i,YZg),(R1-3i,YZh),(R1-3i,YZi),(R1-3i,YZj),(R1-3i,YZk),(R1-3i,YZl),(R1-3i,YZm),(R1-3i,YZn),(R1-3i,YZo),(R1-3i,YZp),(R1-3i,YZq),(R1-3i,YZr),(R1-3i,YZs),(R1-3i,YZt),(R1-3i,YZu),(R1-3i,YZv),(R1-3i,YZw),(R1-3i,YZx),(R1-3i,YZy),(R1-3i,YZz),(R1-3i,YZaa),(R1-3i,YZab),(R1-3i,YZac),(R1-3i,YZad),(R1-3i,YZae),(R1-3i,YZaf),(R1-3i,YZag),(R1-3i,YZah),(R1-3i,YZai),(R1-3i,YZaj),(R1-3i,YZak),(R1-3i,YZal),(R1-3i,YZam),(R1-3i,YZan),(R1-3i,YZao),(R1-3i,YZap),(R1-3i,YZaq),(R1-3i,YZar),(R1-3i,YZas),(R1-3i,YZat),(R1-3i,YZau),(R1-3j,YZa),(R1-3j,YZb),(R1-3j,YZc),(R1-3j,YZd),(R1-3j,YZe),(R1-3j,YZf),(R1-3j,YZg),(R1-3j,YZh),(R1-3j,YZi),(R1-3j,YZj),(R1-3j,YZk),(R1-3j,YZl),(R1-3j,YZm),(R1-3j,YZn),(R1-3j,YZo),(R1-3j,YZp),(R1-3j,YZq),(R1-3j,YZr),(R1-3j,YZs),(R1-3j,YZt),(R1-3j,YZu),(R1-3j,YZv),(R1-3j,YZw),(R1-3j,YZx),(R1-3j,YZy),(R1-3j,YZz),(R1-3j,YZaa),(R1-3j,YZab),(R1-3j,YZac),(R1-3j,YZad),(R1-3j,YZae),(R1-3j,YZaf),(R1-3j,YZag),(R1-3j,YZah),(R1-3j,YZai),(R1-3j,YZaj),(R1-3j,YZak),(R1-3j,YZal),(R1-3j,YZam),(R1-3j,YZan),(R1-3j,YZao),(R1-3j,YZap),(R1-3j,YZaq),(R1-3j,YZar),(R1-3j,YZas),(R1-3j,YZat),(R1-3j,YZau),(R1-3k,YZa),(R1-3k,YZb),(R1-3k,YZc),(R1-3k,YZd),(R1-3k,YZe),(R1-3k,YZf),(R1-3k,YZg),(R1-3k,YZh),(R1-3k,YZi),(R1-3k,YZj),(R1-3k,YZk),(R1-3k,YZl),(R1-3k,YZm),(R1-3k,YZn),(R1-3k,YZo),(R1-3k,YZp),(R1-3k,YZq),(R1-3k,YZr),(R1-3k,YZs),(R1-3k,YZt),(R1-3k,YZu),(R1-3k,YZv),(R1-3k,YZw),(R1-3k,YZx),(R1-3k,YZy),(R1-3k,YZz),(R1-3k,YZaa),(R1-3k,YZab),(R1-3k,YZac),(R1-3k,YZad),(R1-3k,YZae),(R1-3k,YZaf),(R1-3k,YZag),(R1-3k,YZah),(R1-3k,YZai),(R1-3k,YZaj),(R1-3k,YZak),(R1-3k,YZal),(R1-3k,YZam),(R1-3k,YZan),(R1-3k,YZao),(R1-3k,YZap),(R1-3k,YZaq),(R1-3k,YZar),(R1-3k,YZas),(R1-3k,YZat),(R1-3k,YZau),(R1-3l,YZa),(R1-3l,YZb),(R1-3l,YZc),(R1-3l,YZd),(R1-3l,YZe),(R1-3l,YZf),(R1-3l,YZg),(R1-3l,YZh),(R1-3l,YZi),(R1-3l,YZj),(R1-3l,YZk),(R1-3l,YZl),(R1-3l,YZm),(R1-3l,YZn),(R1-3l,YZo),(R1-3l,YZp),(R1-3l,YZq),(R1-3l,YZr),(R1-3l,YZs),(R1-3l,YZt),(R1-3l,YZu),(R1-3l,YZv),(R1-3l,YZw),(R1-3l,YZx),(R1-3l,YZy),(R1-3l,YZz),(R1-3l,YZaa),(R1-3l,YZab),(R1-3l,YZac),(R1-3l,YZad),(R1-3l,YZae),(R1-3l,YZaf),(R1-3l,YZag),(R1-3l,YZah),(R1-3l,YZai),(R1-3l,YZaj),(R1-3l,YZak),(R1-3l,YZal),(R1-3l,YZam),(R1-3l,YZan),(R1-3l,YZao),(R1-3l,YZap),(R1-3l,YZaq),(R1-3l,YZar),(R1-3l,YZas),(R1-3l,YZat),(R1-3l,YZau),(R1-3m,YZa),(R1-3m,YZb),(R1-3m,YZc),(R1-3m,YZd),(R1-3m,YZe),(R1-3m,YZf),(R1-3m,YZg),(R1-3m,YZh),(R1-3m,YZi),(R1-3m,YZj),(R1-3m,YZk),(R1-3m,YZl),(R1-3m,YZm),(R1-3m,YZn),(R1-3m,YZo),(R1-3m,YZp),(R1-3m,YZq),(R1-3m,YZr),(R1-3m,YZs),(R1-3m,YZt),(R1-3m,YZu),(R1-3m,YZv),(R1-3m,YZw),(R1-3m,YZx),(R1-3m,YZy),(R1-3m,YZz),(R1-3m,YZaa),(R1-3m,YZab),(R1-3m,YZac),(R1-3m,YZad),(R1-3m,YZae),(R1-3m,YZaf),(R1-3m,YZag),(R1-3m,YZah),(R1-3m,YZai),(R1-3m,YZaj),(R1-3m,YZak),(R1-3m,YZal),(R1-3m,YZam),(R1-3m,YZan),(R1-3m,YZao),(R1-3m,YZap),(R1-3m,YZaq),(R1-3m,YZar),(R1-3m,YZas),(R1-3m,YZat),(R1-3m,YZau),(R1-3n,YZa),(R1-3n,YZb),(R1-3n,YZc),(R1-3n,YZd),(R1-3n,YZe),(R1-3n,YZf),(R1-3n,YZg),(R1-3n,YZh),(R1-3n,YZi),(R1-3n,YZj),(R1-3n,YZk),(R1-3n,YZl),(R1-3n,YZm),(R1-3n,YZn),(R1-3n,YZo),(R1-3n,YZp),(R1-3n,YZq),(R1-3n,YZr),(R1-3n,YZs),(R1-3n,YZt),(R1-3n,YZu),(R1-3n,YZv),(R1-3n,YZw),(R1-3n,YZx),(R1-3n,YZy),(R1-3n,YZz),(R1-3n,YZaa),(R1-3n,YZab),(R1-3n,YZac),(R1-3n,YZad),(R1-3n,YZae),(R1-3n,YZaf),(R1-3n,YZag),(R1-3n,YZah),(R1-3n,YZai),(R1-3n,YZaj),(R1-3n,YZak),(R1-3n,YZal),(R1-3n,YZam),(R1-3n,YZan),(R1-3n,YZao),(R1-3n,YZap),(R1-3n,YZaq),(R1-3n,YZar),(R1-3n,YZas),(R1-3n,YZat),(R1-3n,YZau),(R1-3o,YZa),(R1-3o,YZb),(R1-3o,YZc),(R1-3o,YZd),(R1-3o,YZe),(R1-3o,YZf),(R1-3o,YZg),(R1-3o,YZh),(R1-3o,YZi),(R1-3o,YZj),(R1-3o,YZk),(R1-3o,YZl),(R1-3o,YZm),(R1-3o,YZn),(R1-3o,YZo),(R1-3o,YZp),(R1-3o,YZq),(R1-3o,YZr),(R1-3o,YZs),(R1-3o,YZt),(R1-3o,YZu),(R1-3o,YZv),(R1-3o,YZw),(R1-3o,YZx),(R1-3o,YZy),(R1-3o,YZz),(R1-3o,YZaa),(R1-3o,YZab),(R1-3o,YZac),(R1-3o,YZad),(R1-3o,YZae),(R1-3o,YZaf),(R1-3o,YZag),(R1-3o,YZah),(R1-3o,YZai),(R1-3o,YZaj),(R1-3o,YZak),(R1-3o,YZal),(R1-3o,YZam),(R1-3o,YZan),(R1-3o,YZao),(R1-3o,YZap),(R1-3o,YZaq),(R1-3o,YZar),(R1-3o,YZas),(R1-3o,YZat),(R1-3o,YZau),(R1-3p,YZa),(R1-3p,YZb),(R1-3p,YZc),(R1-3p,YZd),(R1-3p,YZe),(R1-3p,YZf),(R1-3p,YZg),(R1-3p,YZh),(R1-3p,YZi),(R1-3p,YZj),(R1-3p,YZk),(R1-3p,YZl),(R1-3p,YZm),(R1-3p,YZn),(R1-3p,YZo),(R1-3p,YZp),(R1-3p,YZq),(R1-3p,YZr),(R1-3p,YZs),(R1-3p,YZt),(R1-3p,YZu),(R1-3p,YZv),(R1-3p,YZw),(R1-3p,YZx),(R1-3p,YZy),(R1-3p,YZz),(R1-3p,YZaa),(R1-3p,YZab),(R1-3p,YZac),(R1-3p,YZad),(R1-3p,YZae),(R1-3p,YZaf),(R1-3p,YZag),(R1-3p,YZah),(R1-3p,YZai),(R1-3p,YZaj),(R1-3p,YZak),(R1-3p,YZal),(R1-3p,YZam),(R1-3p,YZan),(R1-3p,YZao),(R1-3p,YZap),(R1-3p,YZaq),(R1-3p,YZar),(R1-3p,YZas),(R1-3p,YZat),(R1-3p,YZau),(R1-3q,YZa),(R1-3q,YZb),(R1-3q,YZc),(R1-3q,YZd),(R1-3q,YZe),(R1-3q,YZf),(R1-3q,YZg),(R1-3q,YZh),(R1-3q,YZi),(R1-3q,YZj),(R1-3q,YZk),(R1-3q,YZl),(R1-3q,YZm),(R1-3q,YZn),(R1-3q,YZo),(R1-3q,YZp),(R1-3q,YZq),(R1-3q,YZr),(R1-3q,YZs),(R1-3q,YZt),(R1-3q,YZu),(R1-3q,YZv),(R1-3q,YZw),(R1-3q,YZx),(R1-3q,YZy),(R1-3q,YZz),(R1-3q,YZaa),(R1-3q,YZab),(R1-3q,YZac),(R1-3q,YZad),(R1-3q,YZae),(R1-3q,YZaf),(R1-3q,YZag),(R1-3q,YZah),(R1-3q,YZai),(R1-3q,YZaj),(R1-3q,YZak),(R1-3q,YZal),(R1-3q,YZam),(R1-3q,YZan),(R1-3q,YZao),(R1-3q,YZap),(R1-3q,YZaq),(R1-3q,YZar),(R1-3q,YZas),(R1-3q,YZat),(R1-3q,YZau),(R1-3r,YZa),(R1-3r,YZb),(R1-3r,YZc),(R1-3r,YZd),(R1-3r,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Zas),(R1-3ah,YZat),(R1-3ah,YZau),(R1-3ai,YZa),(R1-3ai,YZb),(R1-3ai,YZc),(R1-3ai,YZd),(R1-3ai,YZe),(R1-3ai,YZf),(R1-3ai,YZg),(R1-3ai,YZh),(R1-3ai,YZi),(R1-3ai,YZj),(R1-3ai,YZk),(R1-3ai,YZl),(R1-3ai,YZm),(R1-3ai,YZn),(R1-3ai,YZo),
(R1-3ai,YZp),(R1-3ai,YZq),(R1-3ai,YZr),(R1-3ai,YZs),(R1-3ai,YZt),(R1-3ai,YZu),(R1-3ai,YZv),(R1-3ai,YZw),(R1-3ai,YZx),(R1-3ai,YZy),(R1-3ai,YZz),(R1-3ai,YZaa),(R1-3ai,YZab),(R1-3ai,YZac),(R1-3ai,YZad),(R1-3ai,YZae),(R1-3ai,YZaf),(R1-3ai,YZag),(R1-3ai,YZah),(R1-3ai,YZai),(R1-3ai,YZaj),(R1-3ai,YZak),(R1-3ai,YZal),(R1-3ai,YZam),(R1-3ai,YZan),(R1-3ai,YZao),(R1-3ai,YZap),(R1-3ai,YZaq),(R1-3ai,YZar),(R1-3ai,YZas),(R1-3ai,YZat),(R1-3ai,YZau),(R1-3aj,YZa),(R1-3aj,YZb),(R1-3aj,YZc),(R1-3aj,YZd),(R1-3aj,YZe),(R1-3aj,YZf),(R1-3aj,YZg),(R1-3aj,YZh),(R1-3aj,YZi),(R1-3aj,YZj),(R1-3aj,YZk),(R1-3aj,YZl),(R1-3aj,YZm),(R1-3aj,YZn),(R1-3aj,YZo),(R1-3aj,YZp),(R1-3aj,YZq),(R1-3aj,YZr),(R1-3aj,YZs),(R1-3aj,YZt),(R1-3aj,YZu),(R1-3aj,YZv),(R1-3aj,YZw),(R1-3aj,YZx),(R1-3aj,YZy),(R1-3aj,YZz),(R1-3aj,YZaa),(R1-3aj,YZab),(R1-3aj,YZac),(R1-3aj,YZad),(R1-3aj,YZae),(R1-3aj,YZaf),(R1-3aj,YZag),(R1-3aj,YZah),(R1-3aj,YZai),(R1-3aj,YZaj),(R1-3aj,YZak),(R1-3aj,YZal),(R1-3aj,YZam),(R1-3aj,YZan),(R1-3aj,YZao),(R1-3aj,YZap),(R1-3aj,YZaq),(R1-3aj,YZar),(R1-3aj,YZas),(R1-3aj,YZat),(R1-3aj,YZau),(R1-3ak,YZa),(R1-3ak,YZb),(R1-3ak,YZc),(R1-3ak,YZd),(R1-3ak,YZe),(R1-3ak,YZf),(R1-3ak,YZg),(R1-3ak,YZh),(R1-3ak,YZi),(R1-3ak,YZj),(R1-3ak,YZk),(R1-3ak,YZl),(R1-3ak,YZm),(R1-3ak,YZn),(R1-3ak,YZo),(R1-3ak,YZp),(R1-3ak,YZq),(R1-3ak,YZr),(R1-3ak,YZs),(R1-3ak,YZt),(R1-3ak,YZu),(R1-3ak,YZv),(R1-3ak,YZw),(R1-3ak,YZx),(R1-3ak,YZy),(R1-3ak,YZz),(R1-3ak,YZaa),(R1-3ak,YZab),(R1-3ak,YZac),(R1-3ak,YZad),(R1-3ak,YZae),(R1-3ak,YZaf),(R1-3ak,YZag),(R1-3ak,YZah),(R1-3ak,YZai),(R1-3ak,YZaj),(R1-3ak,YZak),(R1-3ak,YZal),(R1-3ak,YZam),(R1-3ak,YZan),(R1-3ak,YZao),(R1-3ak,YZap),(R1-3ak,YZaq),(R1-3ak,YZar),(R1-3ak,YZas),(R1-3ak,YZat),(R1-3ak,YZau),(R1-3al,YZa),(R1-3al,YZb),(R1-3al,YZc),(R1-3al,YZd),(R1-3al,YZe),(R1-3al,YZf),(R1-3al,YZg),(R1-3al,YZh),(R1-3al,YZi),(R1-3al,YZj),(R1-3al,YZk),(R1-3al,YZl),(R1-3al,YZm),(R1-3al,YZn),(R1-3al,YZo),(R1-3al,YZp),(R1-3al,YZq),(R1-3al,YZr),(R1-3al,YZs),(R1-3al,YZt),(R1-3al,YZu),(R1-3al,YZv),(R1-3al,YZw),(R1-3al,YZx),(R1-3al,YZy),(R1-3al,YZz),(R1-3al,YZaa),(R1-3al,YZab),(R1-3al,YZac),(R1-3al,YZad),(R1-3al,YZae),(R1-3al,YZaf),(R1-3al,YZag),(R1-3al,YZah),(R1-3al,YZai),(R1-3al,YZaj),(R1-3al,YZak),(R1-3al,YZal),(R1-3al,YZam),(R1-3al,YZan),(R1-3al,YZao),(R1-3al,YZap),(R1-3al,YZaq),(R1-3al,YZar),(R1-3al,YZas),(R1-3al,YZat),(R1-3al,YZau),(R1-3am,YZa),(R1-3am,YZb),(R1-3am,YZc),(R1-3am,YZd),(R1-3am,YZe),(R1-3am,YZf),(R1-3am,YZg),(R1-3am,YZh),(R1-3am,YZi),(R1-3am,YZj),(R1-3am,YZk),(R1-3am,YZl),(R1-3am,YZm),(R1-3am,YZn),(R1-3am,YZo),(R1-3am,YZp),(R1-3am,YZq),(R1-3am,YZr),(R1-3am,YZs),(R1-3am,YZt),(R1-3am,YZu),(R1-3am,YZv),(R1-3am,YZw),(R1-3am,YZx),(R1-3am,YZy),(R1-3am,YZz),(R1-3am,YZaa),(R1-3am,YZab),(R1-3am,YZac),(R1-3am,YZad),(R1-3am,YZae),(R1-3am,YZaf),(R1-3am,YZag),(R1-3am,YZah),(R1-3am,YZai),(R1-3am,YZaj),(R1-3am,YZak),(R1-3am,YZal),(R1-3am,YZam),(R1-3am,YZan),(R1-3am,YZao),(R1-3am,YZap),(R1-3am,YZaq),(R1-3am,YZar),(R1-3am,YZas),(R1-3am,YZat),(R1-3am,YZau)。
【０１１８】
別の実施形態において、好ましいアクリルアミド化合物は以下の式ＩＡの化合物である：
【０１１９】
【化１２】
0005643222.tif 000013
【０１２０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素または置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｗは−ＣＨ2−であり、ｍは０であり、およびｎは２であるか；またはＷは−Ｏ−であり、ｍは１であり、ｎは１であり；
ｐは０であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚは置換されていてもよいアリールである）
【０１２１】
別の実施形態において、好ましいアクリルアミド化合物は上記化合物ＩＡ
（ここで、Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールであり；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素またはアルコキシであり；
Ｗは−ＣＨ2−であり、ｍは０であり、ｎは２であるか；またはＷは−Ｏ−であり、ｍは１であり、ｎは１であり；
ｐは０であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚはハロアルコキシで置換されていてもよいアリールである）
である。
【０１２２】
別の実施形態において、好ましいアクリルアミド化合物は上記化合物ＩＡ
（ここで、Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素またはシクロアルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素またはアルコキシであり；
Ｗは−ＣＨ2−であり、、ｍは０であり、ｎは２であるか；またはＷは−Ｏ−であり、ｍは１であり、ｎは１であり；
ｐは０であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚはハロアルコキシで置換されていてもよいアリールである）
である。
【０１２３】
本明細書で開示される発明は、開示された化合物のプロドラッグを含むことも意味する。ここで、プロドラッグは、活性な親薬物を生体内で放出する共有結合した担体であると考えられる。一般に、このようなプロドラッグは、生体内において代謝などによって要求される式I、ＩＡ、またはＩＢの化合物へと容易に変換できる、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の方法は、例えば非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８に記載されている。プロドラッグの非限定的例は、置換基としてヒドロキシまたはアミノを有する式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物のエステルまたはアミドを包含し、これらは、そのような化合物を、無水コハク酸などの無水物と反応させることによって調製することができる。
【０１２４】
本明細書で開示された発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた１以上の原子によって同位体的に標識された（すなわち、放射性標識された）開示された化合物を含むことも意図される。開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例は、各々、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌ、好ましくは、3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明の同位体により標識された化合物は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、具体的には3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃ放射性標識された、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物、ならびにその製薬上許容される塩、および溶媒和物、ならびにカルシウムチャネル上のその結合部位に対する放射性リガンドとしてのそのような化合物のいずれかの使用も対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異的受容体結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験に対する代替法である。例えば、受容体アッセイは、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの標識された化合物の一定の濃度にて、かつ競合アッセイにおける試験化合物の増大する濃度にて行ってもよい。例えば、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢのいずれかのトリチウム化合物は、トリチウムを、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの特定の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムでの触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法は、適当な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下にて、塩基の存在下または非存在下にて、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含むことができる。トリチウム化合物を調製するための他の適当な方法は、非特許文献１９に見出すことができる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
【０１２６】
本明細書で開示される化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有してよく、かくして、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生成することができる。本発明は、全てのそのような可能な形態、ならびにそのラセミ体および分割した形態およびその混合物の使用を含むことを意味する。個々のエナンチオマーは、本開示に鑑みて、当業者に知られた方法に従って分離することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィン性二重結合、または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。全ての互変異性体も、同様に、本発明によって含まれることを意図する。本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、その原子の空間配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、エナンチオマー、および相互に鏡像ではない１を超えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【０１２７】
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合された炭素原子をいう。
【０１２８】
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」とは、その鏡像に重ねることができず、従って、光学的に活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは１の方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物はその反対方向に偏光面を回転させる。
【０１２９】
用語「ラセミの」とは、エナンチオマーの等量混合物をいい、その混合物は光学的に不活性である。
【０１３０】
用語「分割」とは、分子の二つのエナンチオマー形態の１つの分離、または濃縮、または枯渇をいう。
【０１３１】
用語「ある」（「ａ」および「ａｎ」）とは、１以上をいう。
【０１３２】
用語「治療する」または「治療」とは、早期および緩和治療を含む、改善または治療の目的のために本発明化合物を被験者に投与することを含むことを意図する。 
【０１３３】
本明細書で開示される発明は、開示される化合物の全ての非毒性の製薬上許容されるその塩を含む、開示された化合物の全ての塩の使用を包含する。製薬上許容される付加塩の例として、無機および有機酸付加塩ならびに塩基性塩が挙げられる。製薬上許容される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【０１３４】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の製薬上許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の製薬上許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１３５】
本明細書に開示される発明は、開示される化合物の溶媒和物を包含することも意図する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性に対して有意には寄与せず、それ自体が、薬理学的同等物として機能することができる。ここで用いられている用語「溶媒和物」とは、２溶媒和物、１溶媒和物もしくは半溶媒和物等の、本発明化合物と溶媒分子の組み合わせ、物理的結合および／または溶媒和である。ここでの溶媒分子と本発明化合物の割合は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合とは、水素結合を含む、イオン結合および共有結合の様々な程度をいう。場合によって１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子の中へ取り込まれる様な時は、溶媒和物は単離できる。このように、「溶媒和物」とは、液層および単離可能な溶媒和物のいずれをも意図する。式Ｉ、ＩＡまたはＩＢのいずれかの化合物は、水、メタノールおよびエタノール等の製薬上許容される溶媒との溶媒和物として存在し、本発明は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢのいずれかの化合物の溶媒和物および非溶媒和物を包含することを意図する。溶媒和物の１つの形態は、水和物である。「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の下位群のことをいう。一般的に溶媒和物は、薬理学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調整方法は、当分野で公知である。例えば非特許文献２０には、酢酸エチルとフルコナゾールの溶媒和物および水との溶媒和物の調製方法が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製方法は、非特許文献２１および非特許文献２２に記載されている。特に限定されないが、溶媒和物を調製する方法としては、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢのいずれかの化合物を約２０〜約２５℃以上の温度で望む溶媒(有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒)に溶解し、その後結晶が形成するのに十分な速度で冷却し、例えばろ過などの公知の方法によってその結晶を単離する方法が挙げられる。赤外線などの分析方法によって溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認できる。
【０１３６】
本発明のいくつかの化合物は以下の１以上の特徴を有することができる：
−カルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルに対する高い親和性、
−他のチャネルに対して、カルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルに対する高い選択性、
−軽減された副作用、
−高い安定性、
−高い経口吸収性、
−高い生物学的利用能、
−低いクリアランス、
−脳への容易な移行、
−長い半減期、
−医薬の長い有効性、および／または
−高いタンパク非結合率。
【０１３７】
これらの化合物はカルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断薬として有用であると考えられる。
【０１３８】
式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物はカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬であるので、カルシウムイオン流入によって媒介される多数の疾患および状態はこれらの化合物を使用することによって治療することができる。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または、パーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、または予防する方法であって、有効量の式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療される疼痛の型は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は神経因性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は急性疼痛である。各場合において、そのような治療または予防方法は、そのような治療または予防を必要とする動物に、該治療または予防を達成するのに治療的に有効な一定量の本発明の化合物を投与することを必要とする。１つの実施形態において、そのような化合物の量は、生体内にてカルシウムチャネルを遮断するのに有効な量である。
【０１３９】
慢性疼痛は、限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、手術後疼痛、癌疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷疼痛、および神経痛の他の形態、神経病、および特発性疼痛症候群を含む。
【０１４０】
慢性体性疼痛は、一般に、神経捕獲、外科的手法、癌、または関節炎などの組織負傷に対する炎症性応答に由来する（非特許文献２３）。
【０１４１】
炎症プロセスは、組織傷害または外来性物質の存在に対して反応して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞的事象である（非特許文献２４）。炎症は、しばしば、傷害を受けた組織、または外来性物質の部位において起こり、組織修復および治癒のプロセスに寄与する。炎症の主な兆候は紅斑（発赤）、発熱、浮腫（膨潤）、疼痛、および機能の喪失を含む（同書）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は継続的に疼痛を経験しないが、むしろ、炎症部位が動かされ、または接触されると、強い疼痛を経験する。炎症性疼痛は、限定されないが、骨関節炎および慢性関節リウマチを含む。
【０１４２】
慢性神経因性疼痛は、明らかでない病因を有する不均一な病気状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛は複数のメカニズムによって媒介され得る。この種の疼痛は、一般に、末梢または中枢神経組織に対する傷害から起こる。症候群は、脊髄傷害に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰痛を含む。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、連続的な表層火傷様および／または深部疼痛として説明することができる異常な疼痛感覚を患っている点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、冷−、および機械的−痛覚過敏によって、または熱−、冷−、または機械的−異痛によって誘発され得る。
【０１４３】
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染によって引き起こされ得る。それは、限定されないが、末梢神経外傷、ヘルペスウィルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、腕神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎からの疼痛を含む。神経因性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷も神経因性疼痛を誘導し得る。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍成長圧縮に由来する。加えて、化学療法および放射線療法を含む癌治療も神経傷害を引き起こし得る。神経因性疼痛として、限定されないが、例えば、糖尿病患者が罹る疼痛などの神経傷害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
【０１４４】
本発明は、哺乳動物における脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛または外科的疼痛を含む急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または、パーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、または予防するための医薬の製造における、定義された式Ｉ、ＩＡまたはＩＢ化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。
【０１４５】
本発明は、より一般的には、カルシウムチャネルの遮断、特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害を患う動物において、該障害を治療する方法であって、該動物に、有効量の、定義された式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢのいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を該動物に投与することを含む方法も対象とする。
【０１４６】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を患う動物において、該障害を治療するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。１つの実施形態において、該障害は、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性である。
【０１４７】
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、定義された式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢのいずれかによって表される少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を該動物に投与することを含む方法も対象とする。
【０１４８】
本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。
【０１４９】
化合物の合成
本発明の化合物は、当業者によく知られた多数の方法で調製することができる。本発明の化合物は、当業者によって認識されるように、有機合成化学の分野において知られた方法またはそれらの変法と共に、以下に概説する方法を用いて合成することができる。好ましい方法として、限定はされないが、以下に記載されたものが挙げられる。
【０１５０】
式（Ｉ）の新規な化合物は、このセクションに記載された反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および原料に適し、達成すべき変換に適した溶媒中で行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験継続時間および後処理の方法を含む、全ての提示された反応条件は、当然のことながら、当業者に容易に認識されるべき標準的な条件であるように選択される。反応における出発分子の種々の位置に存在する官能基は、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは当業者によって理解される。特定の分類に該当する式（Ｉ）の全ての化合物が、いくつかの記載された方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合しなくてもよい。反応条件に適合する置換基のそのような制限は、当業者には明らかであり、代替法を用いてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば以下のスキームに記載された手法に従うことによって、当業者が容易に利用可能な技術および方法によって調製することができる。これらのスキームは断じて本発明の範囲を制限することを意図するものではない。別途示されない限り、全ての置換基は前述のとおりである。試薬および出発原料は、当業者が容易に入手可能である。
【０１５１】
一般式（Ｉ）の化合物を生成する目的で、スキーム１に記載された多段階の反応式を使用することができる。ここでは、例えばＰ1Ｏ−Ｃ−ＯＰ1が１,３−ジオキソランである適切な保護基を有するピペリドン（１ａ）を、当業者に精通している標準的な条件を用いることによってスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）、ハライドまたは対応する等価体（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ；ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど)と反応させる。
化合物（１ｂ）の脱保護は当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。そのケトン（１ｅ）を、次いで、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせることができる。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。例えばＰ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル得られたエステル（１ｆ）の加水分解は当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（１ｇ）は、当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉａ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記式（Ｉ）の定義と同じである。中間体（１ｅ）は、４−ピペリドン１塩酸塩（１ｃ）または１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジンヨウ化物（１ｄ）を原料として作ることができる。前者は、当業者に精通している標準的な条件を用いてスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）、ハライドまたは対応する等価体（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ；ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど)と反応させ、後者は１級アミン（Ｚ−Ｙ−ＮＨ2,Ｙ：ＣＲ7Ｒ8）と反応させる。
【０１５２】
【化１３】
0005643222.tif 000014
【０１５３】
（式中、Ｐ1はカルボニル保護基であり、例えば、Ｐ1Ｏ−Ｃ−ＯＰ1が１，３−ジオキソラン等であり、およびＰ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル保護基であり、Ｂｎはベンジルであり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１５４】
本発明のいくつかの化合物を調製する別の方法は、スキーム２に詳細に記載される。スキーム１に対する代替法として、スキーム２は、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせることができる適切なＮ−保護基を有するピペリジドン（２ａ）を使用する。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。Ｐ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである得られたエステル（２ｂ)の加水分解は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（２ｃ）は、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じであるアミンと当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いてカップリングさせることができる。化合物（２ｄ）の脱保護は当業者に精通している標準的な条件を用いて達成できる。最後に化合物（２ｅ）をスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）、ハライドまたは対応する等価体（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ；ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど)と当業者に精通している標準的な条件を用いて反応させて、所望の化合物（Ｉａ）を得ることができる。
【０１５５】
【化１４】
0005643222.tif 000015
【０１５６】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル保護基であり、およびＰ3はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基であり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１５７】
一般式（Ｉｂ）の化合物を生成する目的で、スキーム３に記載された多段階の反応式を使用することができる。ここでは、例えばＰ3がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、適切なＮ−保護基を有する４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（３ａ）を、当業者に精通している標準的な条件を用いてアルデヒドまたはケトン（３ｂ）へと変換させる。その後、アルデヒドまたはケトン（３ｂ）は、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせる。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。得られた化合物（３ｃ)の脱保護は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。化合物（３ｄ）は、スルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）、ハライドまたは対応する等価体（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ；ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど)と当業者に精通している標準的な条件を用いて反応させる。例えばＰ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである得られたエステル（３ｅ)の加水分解は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（３ｆ）は、当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉｂ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記定義に同じである。
【０１５８】
【化１５】
0005643222.tif 000016
【０１５９】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル保護基であり、およびＰ3はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基であり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１６０】
スキーム３に対する代替法として、スキーム４は、スルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）と、当業者に精通している標準的な条件を用いることによって反応させることができる４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（４ａ）を使用する。得られたアルコール（４ｂ）は、当業者に精通している標準的な条件を用いることによってアルデヒドまたはケトン（４ｃ）へと変換できる。その後、アルデヒドまたはケトン（４ｃ）は、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせる。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。例えばＰ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである得られたエステル（３ｅ)の加水分解は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（３ｆ）は、当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉｂ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記定義に同じである。
【０１６１】
【化１６】
0005643222.tif 000017
【０１６２】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル酸保護基であり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１６３】
スキーム４に対する代替法として、スキーム５は、当業者に精通している標準的な条件を用いることによって、有機金属試薬（Ｍｅｔａｌ：ＺｎＸなど、ここでＸはハロゲン)を用いてアルデヒド（４ｃ）から合成できる中間体（５ａ）を使用する。得られたアルコール（５ａ）は、当業者に精通している標準的な条件を用いてケトエステル（５ｂ）へと変換できる。次いで、ケトエステル（５ｂ）は、当業者に精通している標準的な条件を用いてエノールエーテル（Ｒ4：アルコキシなど）などの化合物（５ｃ）へと変換できる。例えばＰ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである得られたエステル（５ｃ)の加水分解は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（５ｄ）は、当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉｂ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記定義に同じである。
【０１６４】
【化１７】
0005643222.tif 000018
【０１６５】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル保護基であり、およびＭｅｔａｌはＸがハロゲンであるＺｎＸなどの金属種、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１６６】
一般式（Ｉｃ）の化合物を生成する目的で、スキーム６に記載された多段階の反応式を使用することができる。ここでは、例えばＰ3がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、適切なＮ−保護基を有するピペリジン−３−オン（６ａ）を、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせる。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。得られた化合物（６ｂ)の脱保護は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたアミノ酸（６ｃ）は、スルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）と当業者に精通している標準的な条件を用いて反応させる。最後に、得られたカルボン酸（６ｄ）を、当業者に精通している標準的なアミドカップリング条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉｃ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記定義に同じである。
【０１６７】
【化１８】
0005643222.tif 000019
【０１６８】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボン酸保護基であり、およびＰ3はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基であり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１６９】
一般式（Ｉｄ）の化合物を生成する目的で、スキーム７に記載された多段階の反応式を使用することができる。ここでは、ヒドロキシメチル基で置換された環状アミン（７ａ）を、当業者に精通している標準的な条件を用いてスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ（Ｏ）2）と反応させている。得られたアルコール（７ｂ）を、当業者に精通している標準的な条件を用いてアルデヒドまたはケトン（７ｃ）へと変換させる。その後、アルデヒドまたはケトン（７ｃ）は、トリフェニルホスホニウムイリドまたは安定なホスホン酸カルボアニオンとカップリングさせる。典型的には当業者に精通している標準的な「Ｗｉｔｔｉｇ反応」または「Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応」の条件を用いて行われる。例えばＰ2がメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである得られたエステル（７ｄ)の加水分解は、当業者に精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたカルボン酸（７ｅ）は、当業者に精通している標準的な条件、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などを用いて、アミンＨＮＲ1Ｒ2とカップリングさせて、所望の化合物（Ｉｄ）を得ることができる。ここでＲ1およびＲ2は前記定義に同じである。
【０１７０】
【化１９】
0005643222.tif 000020
【０１７１】
（式中、Ｐ2はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のカルボキシル保護基であり、および他の記号は前記定義に同じである。）
【０１７２】
化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム流入および／または電気生理学的アッセイによって、カルシウムチャネル遮断薬活性について評価した。本発明の１つの態様は、選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬として本明細書に記載された化合物の使用に基づく。本発明の１つの態様において、本明細書に記載されたある種の化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示すことが判明した。この特性に基づき、これらの化合物は、片頭痛、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、もしくはパーキンソン病など）、精神病、鬱病、不安、高血圧、もしくは心不整脈を治療、または予防において有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛または外科的疼痛を含む、急性疼痛、慢性疼痛などの疼痛を治療、または予防するのに有効であると期待される。
【０１７３】
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネル遮断薬である式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を対象とする。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネルの遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載されたカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の化合物は、以下のカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイによって、そのＮ型およびＬ型のＣａ2+チャネルの遮断活性について試験することができる。
【０１７４】
１つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載されたカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢのいずれか１つによって表されるものである。「Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性」とは、本明細書においては、本発明の化合物のＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50に対する、同化合物のＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50の比が１よりも大きい、すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１であることを意味するように用いる。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上、または約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比率を呈する。
【０１７５】
カルシウム流入および電気生理学的アッセイのプロトコル：
細胞の維持および分化。別途記載しない限り、細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＭＤから購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎｎａｓｓａｓ、ＶＡ）は、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、および１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：成長培地＋１ｍＭジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、および２．５μＭブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）。細胞は、２〜３日毎に分化培地を交換することによって８日間分化させた。
【０１７６】
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞は、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および０．１５％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなるＡ７ｒ５成長培地中に維持し、そこで定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：Ａ７ｒ５成長培地＋１ｍＭジブチルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）。２〜３日毎に分化培地を交換することによって、細胞を８日間分化させた。
【０１７７】
Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δ、およびβ３）またはＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）のいずれかで安定にトランスフェクトされた組換えヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５００μｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇ４１８）、２０μｇ／ｍＬブラスチシジンＳ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および５００μｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。
【０１７８】
Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ。
このアッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、２００，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播いた。アッセイの日に、細胞プレートをＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ＫＣｌ前刺激と導入は以下のように実施した：０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、２０μＭニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液で希釈された０．０５ｍＬの各被験化合物、およびＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４を加えた（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）。被験化合物の最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、細胞を、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含有しない）中で各被験化合物０．０５ｍＬで２回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中で各被験化合物の０．１ｍＬで置き換えた。次いで、プレートを、アッセイのために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間（すなわち、５分および１５秒）測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＦＬＩＰＲ読み取り後の細胞に対する被験化合物最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０２、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【０１７９】
Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ。
このアッセイを行う１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで、７５，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播いた。アッセイの日に、プレートをＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ洗浄緩衝液を導入した。１時間後に、細胞を０．１ｍＬ  ＬＴＣＣ洗浄緩衝液で洗浄し、０．０５ｍＬ  ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同一組成）に再懸濁させた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液に希釈した０．０５ｍＬの各被験化合物を加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ  ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【０１８０】
Ｌ型カルシウムチャネルについての別のＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ
別法として、以下の細胞系および手法を、Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイに用いることができる。このアッセイを行う１日前に、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで、密集Ｔ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１の希釈にて、組織培養処理９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播く。アッセイの日に、プレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液を導入する。１時間後、細胞を０．１ｍＬ  Ａ７ｒ５洗浄緩衝液で洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液＋５０μＭバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）よりなる０．０５ｍＬのＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に再懸濁させる。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移す。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈したテストされる０．０５ｍＬの各化合物を加える。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定する。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ  ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【０１８１】
ＮおよびＬ型のカルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。
【０１８２】
ラットのＮ型またはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５つのｃＤＮＡをＰＣＲ増幅によってクローン化して、異種系において機能的チャネルを再構築した。これらはアルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）、およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットｃＤＮＡであった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、Ｄｕｂｅｌらによって非特許文献２５に記載されている。ベータ１サブユニットｃＤＮＡはＰｒａｇｎｅｌｌらによって非特許文献２６に記載されている。ベータ３サブユニットｃＤＮＡはＣａｓｔｅｌｌａｎｏらによって非特許文献２７に記載されている。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡはＫｉｍらによって非特許文献２８に記載されている。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡはＫｏｃｈらによって非特許文献２９に記載されている。
【０１８３】
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂ  ｃＤＮＡを、２つの重複するｃＤＮＡ断片、すなわち、２．７ｋｂ  ５’断片および４．４ｋｂ  ３’断片としてＰＣＲ増幅した。５’断片はプライマー１（配列番号：１、表１）および２（配列番号：２、表１）を用いてラット脳ｃＤＮＡから増幅し、３’断片はプライマー３（配列番号：３、表１）および４（配列番号：４、表１）を用い、ラット脊髄ｃＤＮＡから増幅した。２つの断片を共通の制限部位においてライゲーションによって連結させて、全７．０ｋｂ  ｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Ｌｉｎら（非特許文献３０）の命名法に従って「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と称される選択的スプライシングによって生じた蛋白質アイソフォームをコードする。全ｃＤＮＡを、双方の鎖上の重複する範囲で配列決定した。次いで、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いる相同組換えによって、ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）に挿入した。
【０１８４】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂ  ｃＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５ｋｂ  ｃＤＮＡ、およびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂ  ｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によってクローニングした。プライマー５（配列番号：５、表１）および６（配列番号：６、表１）をβ１  ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー７（配列番号：７、表１）および８（配列番号：８、表１）をβ３  ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー９（配列番号：９、表１）および１０（配列番号：１０、表１）をα２δ  ｃＤＮＡ増幅に用いた。ＰＣＲ産物をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）、および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプタキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるＧａｔｅｗａｙ組換えシステムに適合するベクターに修飾されている、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）、またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組換えた。適切な組換えは、組換え誘導領域の配列決定によって確認した。β３発現ベクターについては、適切な蛋白質発現は、ラットβ３サブユニット（ＵＳＡ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に対するウサギポリクローナル抗血清を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のウェスタンブロット分析によって確認した。
【０１８５】
Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂ  ｃＤＮＡを、プライマー１１（配列番号：１１、表１）および１２（配列番号：１２、表１）を用い、ラット心臓ｃＤＮＡからＰＣＲ増幅によってクローニングした。ＰＣＲ断片をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定して、その同一性を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組み換えた。組換え誘導領域の周りの配列を配列決定して、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【０１８６】
【表１】
0005643222.tif 000021
【０１８７】
Ｎ型の組換え細胞系の構築
Ｎ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。ラットα１ｂ、およびβ３  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）を、製造業者の指示に従い、リポフェクタミンプラス試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に共トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンに対して陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを、目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、それを０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬ  ＩＭＲ３２緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（バージョン５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを用いて分析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
【０１８８】
Ｎ型の細胞系の構築の段階２は以下のように行った。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を段階１のＮ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラトサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１について前記したのと同一の工程および手法に従って培養し、処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最少の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定し、および以下に記載するような、最良の電流サイズについての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型の特徴的な電流電圧曲線および反応速度について試験した。
【０１８９】
Ｌ型の組換え細胞系の構築
Ｌ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα１ｃ、およびβ１  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）をヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に共トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、および５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、複数の９６ウェルプレートに細胞を限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンについて陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＬＴＣＣ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを用いて解析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
【０１９０】
Ｌ型細胞系の構築の段階２は以下のように行った。ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を、製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって段階１のＬ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、細胞を、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、複数の９６ウェルプレートに、限界希釈で播き、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系について前記したのと同一の工程および手法に従い処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最良の反応安定性、ＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定した。
【０１９１】
組換え細胞におけるＮ型の電気生理学
電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現する細胞を、ほぼ１０4細胞／皿の密度にて、３５ｍｍ培養ペトリ皿に播き、引き続いての記録のために最大で３日間、インキュベータ中に維持した。記録のために皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）の試料台上に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整した浴溶液で表面灌流した。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（非特許文献３１）を用いて、全細胞膜電位固定記録を行った。パッチクランプピペットはＷＰＩ、厚壁ボロシリケートグラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を引いて作成した。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０〜５０μｓ間隔）、およびＤｉｇｉｄａｔａ  １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、かつＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した内部溶液を後部より充填した。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補償した。
【０１９２】
２０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発した。−９０ｍＶ膜電圧において、チャネルの約５０％は不活性化状態にあり、かくして、遮断薬は、静止および不活性チャネルの両方に作用する。各薬物は累積的に３〜４の濃度増加して加えた。定常状態における分画阻害レベルを用いて、部分的阻害濃度曲線を描いて、−９０ｍＶにおけるＩＣ50（すなわち、反応の大きさの５０％低下を引き起こす濃度）値を得た。
【０１９３】
各被験化合物のストック溶液はＤＭＳＯを用いて調製した。所望の濃度まで段階希釈は、浴溶液で行い；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。薬物は、細胞から０．５ｍｍ離れて配置した平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
【０１９４】
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行った。ヒル方程式を濃度−阻害曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定した。
【０１９５】
神経細胞におけるＮ−型の電気生理学
Ｎ−型カルシウムチャネルについての静止−対−不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ−型カルシウムチャネルを内在的に発現する神経細胞を用いることができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャネルを発現する神経細胞を、ほぼ１０4細胞／皿の密度にて３５−ｍｍ培養ペトリ皿に播き、引き続いての記録のために最大で３日間インキュベータに維持する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）の試料台に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整された浴溶液で表面灌流する。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（非特許文献３１）を用いて、全細胞膜電位固定記録を行う。パッチクランプピペットは、ＷＰＩ、厚壁ボロシリケートガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引く。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存する。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、かつＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した内部溶液を後部より充填する。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補償する。
【０１９６】
１０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発する。−９０ｍＶ膜電圧において、ある割合のチャネルは不活性化状態にあり、かくして、遮断薬との接触は静止および不活性化チャネル双方との相互作用を含み得る。このプロトコルは第１段階スクリーニングとして用いられる。阻害の２つの構成要素（見掛けの解離定数Ｋrを有する静止ブロックおよびＫiを有する不活性化状態ブロック）の詳細な分析のために、二重パルスプロトコルを用いて定常状態不活性化曲線を収集する。１０ｍＶ段階で増大する３秒長脱分極プレパルスに続いて、０ｍＶまで１０ミリ秒のテストパルスを行う。各被験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯを用いて調製される。所望の濃度までの段階希釈は、浴溶液で行われ；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％である。薬物は、細胞から約１ｍｍ離れて位置する平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加える。
【０１９７】
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行うことができる。ヒル方程式を用いて、用量反応曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定する。ボルツマン方程式を用いて不活性化曲線に当てはめ、半−不活性化電位Ｖ0.5、傾きｐおよび全てのチャネルが静止状態になる最も負の電位における電流の振幅を求める。これらのパラメータを用いて、見掛けの解離定数：Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂは遮断薬の存在下における最大試験電流振幅である）；Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中、ｄｘは薬物の存在下および不在下における半−不活性化電位差Ｖ0.5であって、ｐは傾きである）を計算する。
【０１９８】
インビボ薬理学
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む、マウスにおける数種の抗痙攣試験のいずれかを用い、静脈内、経口または腹腔内注射後のインビボ抗痙攣活性について試験することができる。最大電気ショック発作は、体重が１５〜２０ｇの雄ＮＳＡマウス、および体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を用いる電流（マウスについて：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒の持続、Ｄ．Ｃ．；ラットについて：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒の持続、Ｄ．Ｃ．）の適用によって誘導する。マウスは、背面の弛緩した皮膚を掴むことによって拘束し、生理食塩水−被覆角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットを、作業台上で自由に運動させ、耳クリップ電極を用いる。電流を適用し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について３０秒までの時間にわたって観察する。強直痙攣は、身体の面から９０度を超える後肢伸長として定義される。結果を定量的に処理することができる。
【０１９９】
化合物を、非特許文献３２に記載されたように、ホルマリンモデルにおいてその抗侵害受容活性について試験することができる。雄Ｓｗｉｓｓ  ＷｅｂｓｔｅｒＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で用いることができる。食物を実験の日に取り除く。マウスを少なくとも１時間の間、プレキシガラスジャーに入れて、環境に順応させる。順応期間に続き、マウスの体重を測定し、目的の化合物、または対照としての適当な容量のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水）のいずれかを腹腔内または経口投与する。腹腔内投与から１５分後、および経口投与から３０分後に、マウスに、右後肢の背面にホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射された肢を舐めるまたは噛んで消費する時間量をモニタリングする。舐め、および噛む時間をホルマリン注射後１時間にわたって５分間隔で記録する。全ての実験は明周期の間に盲検方法で行う。ホルマリン応答の初期相を０〜５分の間の舐め／噛みとして測定し、後期相を１５〜５０分測定する。ビヒクルおよび薬物処理群の差は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析することができる。Ｐ値＜０．０５は有意と考えられる。化合物は、ホルマリン誘導肢舐め活性の初期および第２の両方の相をブロックする活性を有するとき、急性および慢性疼痛を治療するのに有効であると考えられる。
【０２００】
化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデル（非特許文献３３）を用い、慢性疼痛を治療するその可能性（すなわち、抗アロディニアおよび抗痛覚過敏活性）について試験することができる。体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気および３０％酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットの使用により、麻酔の間、体温を制御する。次いで、２ｃｍの背部正中切開をＬ５およびＬ６レベルで行い、傍脊椎筋群を左右対称に開創する。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ、分離し、６−０または７−０絹縫合糸できつく結紮する。陰性対照として、結紮することなく、反対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ偽似手術を行う。
【０２０１】
接触性アロディニア：非侵害性機械的刺激に対する感受性を動物において測定して、接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、ワイヤーメッシュ床を有する高架式テストケージに移し、５〜１０分間順応させる。一連のフォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）モノフィラメントを後肢の足底面に適用して、動物の引込み（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）閾値を決定する。用いた最初のフィラメントは９．１ｇｍ（対数値０．９６）の座屈重量を保有し、５回まで適用して、それが引込み応答を誘導するかを見る。動物が引込み応答を有する場合、一連のフィラメントのうち次に軽いフィラメントを５回まで適用して、それがやはり応答を誘導するかを決定する。次に軽いフィラメントでこの手順を繰り返し、応答が無くなるまで反復し、応答を誘導する最も軽いフィラメントの特性を記録する。動物が最初の９．１ｇｍフィラメントからの引込み応答を有しない場合、重量が増加した引き続いてのフィラメントを、フィラメントが応答を誘導するまで適用し、このフィラメントの特性を記録する。各動物について、各時点で３回の測定を行って、平均引込み閾値決定を行う。試験は薬物投与前、および投与後１、２、４および２４時間に行うことができる。
【０２０２】
機械的痛覚過敏：侵害性機械的刺激に対する感受性を、動物において肢圧力テストを用いて測定し、機械的痛覚過敏を評価することができる。ラットにおいて、侵害性機械的刺激に応答して、グラムで測定した後肢引込み閾値（「ＰＷＴ」）を、Ｓｔｅｉｎ（非特許文献３４）に記載されたように、アナルゲシメータ（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて決定する。ラットの肢を小さな台上に置き、段階的に最大２５０グラムまで重量をかける。終点は、肢が完全に引込まれる重量とする。ＰＷＴは各時点において各ラットについて１回決定される。ＰＷＴは傷害を受けた肢においてのみ、または傷害を受けたおよび傷害を受けていない肢の両方で測定することができる。１つの非限定的実施形態において、神経傷害によって誘発される疼痛（神経因性疼痛）に関連する機械的痛覚過敏をラットにおいて評価することができる。ラットを外科的処置の前に試験し、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定する。ラットを外科的処置から２〜３週間後に、薬物投与前に、および投与後の種々の時点（例えば、１、３、５および２４時間）において再度試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、被験化合物が機械的痛覚過敏を低下させることを示す。
【０２０３】
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行う。
【０２０４】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【０２０５】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
【０２０６】
化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ50を算出する。ＩＣ50値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
【０２０７】
ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
【０２０８】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
【０２０９】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物)、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０２１０】
化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％)とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ50を算出する。
【０２１１】
ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去し、９ｍＬのＭｉｃｒｏＦ緩衝液（Ｋ2ＨＰＯ4：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ4）2ＳＯ4：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地(ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液)に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。１２μＬの被検化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２倍公比で８段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては20  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12  μLと試験菌液588μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。被検化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０２１２】
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、被検化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
【０２１３】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０  ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液50μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の被検化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の被検    化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０２１４】
ＮＡＤＰＨの非存在下、同様の操作を行うことにより加水分解反応を行い、またＮＡＤＰＨに代わって５ｍＭＵＰＤ−グルクロン酸存在下同様の操作を行うことによりグルクロン酸抱合を行う。
【０２１５】
ｈＥＲＧ試験
心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ+電流（ＩKr）への作用を検討する。
【０２１６】
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ2ＰＯ4：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩKrから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率（％）を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、被検化合物のＩKrへの影響を評価する。
【０２１７】
医薬組成物
本発明の化合物は他の成分が存在しない原末（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）の形態で哺乳動物に投与することができるが、該化合物は、好ましくは、適当な製薬上許容される担体と組み合わせて該化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。そのような担体は、製薬上許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０２１８】
本発明の範囲内にある組成物は、本発明の化合物が製薬上許容される担体と組み合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、該化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量内である。典型的には、特定の障害を治療するために、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに経口的に１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、またはその製薬上許容される塩の同等量を投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、またはその製薬上許容される塩の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には経口用量の約１／２である。
【０２１９】
単位経口用量は化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇを含むことができる。単位用量は、各々が約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、または同等量のその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する１以上の錠剤として毎日１回以上投与することができる。
【０２２０】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができるいずれの動物にも投与することができる。そのような動物の中で最も重要なのは哺乳動物、例えば、ヒトおよび愛玩動物であるが、本発明はそれに限定されることを意図していない。
【０２２１】
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によっても投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、または口腔経路によることができ、または吸入によることができる。投与される用量および投与の経路は、特定の対象の状況に依存し、かつ受容者の年齢、健康および体重、治療すべき状態または障害、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、および望まれる効果の性質などの因子を考慮して変動するであろう。
【０２２２】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に処方される。
【０２２３】
１つの実施形態において、経口製剤は押出多粒子形態の本発明化合物を含有することができる。
【０２２４】
別法として、本発明の医薬組成物は直腸投与することができ、坐薬に処方される。
【０２２５】
別法として、本発明の医薬組成物は注射によって投与することができる。
【０２２６】
別法として、本発明の医薬組成物は経皮投与することができる。
【０２２７】
別法として、本発明の医薬組成物は吸入によって、または鼻腔内投与によって投与することができる。
【０２２８】
別法として、本発明の医薬組成物は膣内経路によって投与することができる。
【０２２９】
本発明の医薬組成物は約０．０１〜９９重量パーセント、好ましくは約０．２５〜７５重量パーセントの活性化合物を含有することができる。
【０２３０】
例えば、それを必要とする動物においてカルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療または予防する方法である本発明の方法は、式Ｉの化合物が投与される動物に第２の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、第２の治療剤は有効量にて投与される。
【０２３１】
他の治療剤の有効量は当業者に知られている。しかしながら、第２の治療剤の最適な有効量の範囲を決定するのは十分に当業者の技量内である。第２の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量未満である。この場合、理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物および第２の治療剤は相乗的に作用して、障害または状態を治療もしくは予防すると考えられる。
【０２３２】
第２の治療剤は、限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗癌剤、中毒性障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、癲癇を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するため薬の剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、または鬱病を治療するための薬剤、およびその混合物であり得る。
【０２３３】
有用なオピオイドアゴニストの例として、限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レヴォフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ナノルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベルレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラン、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２３４】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはコデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
【０２３５】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、プルプロフェン、ブクロキソン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、プルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフロリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの混合物などの非ステロイド抗炎症剤が挙げられる。他の適当な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の鎮痛剤、抗発熱剤、非ステロイド抗炎症薬物の非限定的な化学的分類：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載については、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる、非特許文献３５および非特許文献３６を参照。
【０２３６】
適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにその組合せは、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる特許文献２４に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０２３７】
有用な抗片頭痛剤の例として、限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチルセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２３８】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、サトロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０２３９】
有用な抗痙攣剤の例として、限定されないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０２４０】
有用な抗鬱剤の例として、限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、ナプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デネキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０２４１】
有用な抗癌剤の例として、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０２４２】
中毒性障害を治療または予防するのに有用な治療剤として、限定されないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０２４３】
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０２４４】
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツール酸塩などのトランキライザー、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペンドバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタール；およびメプロバメートおよびチバメートなどのブロパンジオールカルバメートが挙げられる。
【０２４５】
癲癇または発作を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０２４６】
脳卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ヘパリンなどの抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベータなどの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫れを低下させる薬剤が挙げられる。
【０２４７】
掻痒疾患を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系；以下に掲げるものなどの抗鬱剤；メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０２４８】
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレートおよび塩酸トリダジンなどのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよびチオチキセン塩酸塩などのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられる。
【０２４９】
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン（クロナゼパンおよびダントロレンなど）が挙げられる。
【０２５０】
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、タクリンなどの、認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；シオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬物；後に掲げるものなどの抗鬱剤薬物が挙げられる。
【０２５１】
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が挙げられる。
【０２５２】
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０２５３】
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０２５４】
鬱病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなどの三環系抗鬱剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激剤が挙げられる。
【０２５５】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）、および第２の治療剤は、相加的に、または１つの実施形態において、相乗的に作用することができる。別法として、第２の治療剤は、第１の治療剤を投与するための障害または状態とは異なる障害または状態の治療のために使用することができる。ここで言う障害または状態とは、本明細書中で定義される状態または障害または状態であってもよく、なくてもよい。
【０２５６】
１つの実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤と同時に投与；例えば、有効量の式Ｉの化合物および有効量の第２の治療剤を含む組成物を投与することができる。それゆえ、本発明はさらに本発明化合物、第２の治療剤および製薬上許容される担体と組み合わされた医薬組成物を提供する。別法として、有効量の式Ｉの化合物を含む組成物および有効量の第２の治療剤を含む異なる組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効量の本発明の化合物を、有効量の第２の治療剤の投与の前に、または後に投与する。この実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与し、または第２の治療剤を、本発明の化合物が、障害または状態を治療、または予防するためのその予防的または治療的効果を発揮する間に投与する。
【０２５７】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の方法で製造される。かくして、経口使用のための医薬組成物は、活性な化合物を固体賦形剤と合わせることにより得ることができ、所望により、所望また必要であれば適当な助剤を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。
【０２５８】
適当な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望により、前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの一以上の崩壊剤を加えることができる。
【０２５９】
助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどの流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に対して耐性である適当なコーティングを設ける。この目的では、濃縮された糖類溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒の混合物を所望により含有してもよい）を用いることができる。胃液に対して耐性のコーティングを生成するには、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの適当なセルロース調製物の溶液を用いることができる。色素または顔料は、例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０２６０】
経口的に用いることができる他の医薬製剤の例は、ゼラチンで製造されたプッシュフィットカプセル、またはゼラチンおよび可塑剤（グリセロースまたはソルビトールなど）で製造された軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、顆粒形態の化合物（ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに、所望により、安定化剤と混合してもよい）、または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物を、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適当な液体に溶解、または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０２６１】
直腸投与のための可能な医薬製剤として、例えば、一以上の活性な化合物と坐剤基剤との組合せよりなる坐薬が挙げられる。適当な坐剤基剤として、とりわけ、天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素を含む。また、活性な化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基剤材料との組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。
【０２６２】
非経口投与のための適当な製剤として、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。別法として、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製してもよい。懸濁液などのための適当な親油性溶媒、またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００））を挙げることができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる一以上の物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む）を含有してもよい。懸濁液は、所望により、安定化剤を含有してもよい。
【０２６３】
以下の実施例は、限定されないが、本発明の化合物、組成物および方法の説明である。臨床療法で通常遭遇し、本開示に鑑みて当業者に明白である種々の条件およびパラメータの適当な修飾および適合は、本発明の精神および範囲内にある。
【実施例】
【０２６４】
実施例１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０２６５】
【化２０】
0005643222.tif 000022
【０２６６】
ａ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（１５．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を、４−ピペリドン１水和物塩酸塩（７．２２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１７．７ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２００ｍｌ)溶液に０℃にて３０分間かけて加えた。反応混合液を室温にて３日間攪拌した。反応混合液を水（８００ｍｌ）でクエンチし、得られた沈殿物を集め、水およびｎ−ヘキサンで洗浄して、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（１１．９ｇ、７９％、淡黄色固体）を得た。
【０２６７】
ｂ）水素化ナトリウム（６０％、０．３４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３５ｍｌ）溶液に０℃にて加え、混合液を１０分攪拌した。さらに１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（２．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、全体を０℃にて４時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｇ、９０％、淡黄色固体）を得た。
【０２６８】
ｃ）トリフルオロ酢酸（５．００ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を、２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（２．９３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に０℃で加え、全体を０℃で１時間攪拌後、さらに室温にて２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固体をクロロホルム／ｎ−ヘキサンで再結晶して２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸（２．５３ｇ、９７％、白色固体）を得た。
【０２６９】
ｄ）シクロプロピルメチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を、２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸（１８３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、1−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の混合溶液に加え、全体を１２時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：６５／３５）で精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（１０２ｍｇ、４９％、白色固体、ＬＣＭＳ：４１９｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，８Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ）。
【０２７０】
実施例２
Ｎ−フェニル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２７１】
【化２１】
0005643222.tif 000023
【０２７２】
白色固体、ＬＣＭＳ：４４１｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
実施例３
Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２７４】
【化２２】
0005643222.tif 000024
【０２７５】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５５｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ）。
【０２７６】
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２７７】
【化２３】
0005643222.tif 000025
【０２７８】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５５｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２８０】
【化２４】
0005643222.tif 000026
【０２８１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４０５｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３４（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，６Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２８３】
【化２５】
0005643222.tif 000027
【０２８４】
白色固体、ＬＣＭＳ：４７６｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），１０．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例７
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２８６】
【化２６】
0005643222.tif 000028
【０２８７】
白色固体、ＬＣＭＳ：４４７｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｔ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例８
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２８９】
【化２７】
0005643222.tif 000029
【０２９０】
白色固体、ＬＣＭＳ：４１８｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例９
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２９２】
【化２８】
0005643222.tif 000030
【０２９３】
白色固体、ＬＣＭＳ：４７３｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ）。
【０２９４】
実施例１０
Ｎ−（４-フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２９５】
【化２９】
0005643222.tif 000031
【０２９６】
淡黄色固体、ＬＣＭＳ：４８７｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０８（ｍ，７Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例１１
Ｎ−（４-シアノベンジル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０２９８】
【化３０】
0005643222.tif 000032
【０２９９】
白色固体、ＬＣＭＳ：４８０｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，６Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ）。
【０３００】
実施例１２
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３０１】
【化３１】
0005643222.tif 000033
【０３０２】
白色固体、ＬＣＭＳ：４９９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５−１．１１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，６Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例１３
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３０４】
【化３２】
0005643222.tif 000034
【０３０５】
白色固体、ＬＣＭＳ：４３３｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．００（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，８Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例１４
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３０７】
【化３３】
0005643222.tif 000035
【０３０８】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５６｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例１５
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３１０】
【化３４】
0005643222.tif 000036
【０３１１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５１｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５（ｄ，６Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例１６
Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３１３】
【化３５】
0005643222.tif 000037
【０３１４】
白色固体、ＬＣＭＳ：４４９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例１７
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３１６】
【化３６】
0005643222.tif 000038
【０３１７】
白色固体、ＬＣＭＳ：４６３｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０３１８】
実施例１８
Ｎ−フェノキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３１９】
【化３７】
0005643222.tif 000039
【０３２０】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５７｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，６Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
実施例１９
２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸メチルは実施例１と同様の方法で調製した。
【０３２２】
【化３８】
0005643222.tif 000040
【０３２３】
無色アモルファス、ＬＣＭＳ：５３１｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例２０
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３２５】
【化３９】
0005643222.tif 000041
【０３２６】
水素化ホウ素リチウム（４２．３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、実施例１９で調製した２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸メチル（３５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に０℃にて加え、全体を室温にて１８時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、得られた沈殿物を集め、水およびｎ−ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（２９８ｍｇ、９２％、白色固体、ＬＣＭＳ：５０３｛Ｍ＋１｝+） を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）アセトアミド
【０３２８】
【化４０】
0005643222.tif 000042
【０３２９】
ａ）実施例１ｃで調製した２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸（５４８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、1−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５２ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合溶液を４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：５０／５０）で精製して、２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ，５１％、無色アモルファス）を得た。
【０３３０】
ｂ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、全体を１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸（２９０ｍｇ、９１％、白色固体）を得た。
【０３３１】
ｃ）シクロプロピルメチルアミン（０．０３６７ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を、２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）酢酸（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、1−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の混合溶液に加え、全体を２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−シクロプロピル−２−（２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド）アセトアミド（１０４ｍｇ、９５％、白色固体、ＬＣＭＳ：４６２｛Ｍ＋１｝+）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例２２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３３３】
【化４１】
0005643222.tif 000043
【０３３４】
ａ）トリフルオロ酢酸無水物（２４．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、４−ピペリドン１水和物塩酸塩（８．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．３ｇ、１７２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２６０ｍｌ）の溶液に０℃にて３０分間かけて加えた。反応混合液を室温にて２時間攪拌した。反応混合液を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、水層をクロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：５０／５０）で精製して、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（９．８２ｇ、９７％、白色固体）を得た。
【０３３５】
ｂ）水素化ナトリウム（６０％、１．０３ｇ、 ２５．６ｍｍｏｌ）を、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に０℃で加え、反応混合液を３０分間攪拌した。さらに１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加え、全体を０℃で１時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：２５／７５）で精製して、２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｇ、８２％、淡黄色油状物）を得た。
【０３３６】
ｃ）トリフルオロ酢酸（６．５５ｍｌ、８５．０ｍｍｏｌ）を、２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え、全体を１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理した後に、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで粉砕して２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸（４．０２ｇ、１００％、白色固体）を得た。
【０３３７】
ｄ）シクロプロピルメチルアミン（１．３４ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を、２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸（２．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、1−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合溶液に加え、全体を３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（３．１４ｇ、９９％、淡黄色油状物）を得た。
【０３３８】
ｅ）炭酸カリウム（４．０９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（３．１３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に０℃で加え、全体を０℃で２時間攪拌後、さらに室温にて２時間攪拌した。その後反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（８０ｍｌ）で処理し、クロロホルム／メタノール（９０／１０、８０ｍｌ×６）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）で０℃下、処理をした。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固体をメタノール／酢酸エチルで粉砕して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド塩酸塩（１．９８ｇ、８７％、白色固体）を得た。
【０３３９】
ｆ）３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（０．０６４４ｍｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍｌ、０．７２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。反応混合液を０℃で３０分攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：７０／３０）で精製して、残った固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで粉砕し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（１３６ｍｇ、９７％、白色固体、ＬＣＭＳ：４０３｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，８Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８−８．１３（ｍ，５Ｈ）。
【０３４０】
実施例２３
２−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）− Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドは実施例２２と同様の方法で調製した。
【０３４１】
【化４２】
0005643222.tif 000044
【０３４２】
白色固体、ＬＣＭＳ：３６９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，８Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例２４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例２２と同様の方法で調製した。
【０３４４】
【化４３】
0005643222.tif 000045
【０３４５】
白色固体、ＬＣＭＳ：４２１｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１４（ｍ，８Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
実施例２５
２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）− Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドは実施例２２と同様の方法で調製した。
【０３４７】
【化４４】
0005643222.tif 000046
【０３４８】
白色固体、ＬＣＭＳ：３６９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，８Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例２２と同様の方法で調製した。
【０３５０】
【化４５】
0005643222.tif 000047
【０３５１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４０３｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，８Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，５Ｈ）。
【０３５２】
実施例２７
２−（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）− Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミドは実施例２２と同様の方法で調製した。
【０３５３】
【化４６】
0005643222.tif 000048
【０３５４】
白色固体、ＬＣＭＳ：３７５｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，８Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例２８
２−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド
【０３５６】
【化４７】
0005643222.tif 000049
【０３５７】
実施例２２ｅで調製したＮ−（シクロプロピルメチル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジフルオロベンズヒドリルクロライド（０．１０５ｍｌ、０．５５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）混合溶液を、還流下１２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、水層をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３０／７０〜５０／５０）で精製して、２−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド（１０７ｍｇ、７８％、白色固体、ＬＣＭＳ：３９７｛Ｍ＋１｝+）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例２９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３５９】
【化４８】
0005643222.tif 000050
【０３６０】
ａ）エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、１３．２ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンゾニトリル（２．１８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタニウム（５．８０ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９０ｍｌ）溶液に、−７０℃にて３０分間にわたって加え、全体を室温にて１．５時間攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（４．５６ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応混合溶液に１５分間にわたって加え、全体を室温にて１．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液（５４ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を反応混合液に加え、全体を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジエチルエーテル）で精製して、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１．８６ｇ、６９％）を得た。
【０３６１】
ｂ）１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウ素（４２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール−水(１：１、４ｍｌ)溶液を、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に８０℃で加え、２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３０／７０〜５０／５０）で精製して、１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オン（１８０ｍｇ、７７％、淡黄色固体）を得た。
【０３６２】
ｃ）水素化ナトリウム（６０％、３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃にて加え、混合液を１０分間攪拌した。さらに１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オン（１７３ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、全体を室温にて１８時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後に、残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：５／９５〜１５／８５）で精製して、２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ、９８％、白色固体）を得た。
【０３６３】
ｄ）４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を、２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に加え、全体を２時間還流攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸塩酸塩（７９ｍｇ、３７％、白色固体）を得た。
【０３６４】
ｅ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．０８４０ｍｌ、０．９７４ｍｍｏｌ）を、２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸塩酸塩（７０．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．７７９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１０９ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の溶液に加え、全体を５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：７５／２５〜１００／０）で精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（６６ｍｇ、８９％、白色固体、ＬＣＭＳ：３２９｛Ｍ＋１｝+）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８９（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例３０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３６６】
【化４９】
0005643222.tif 000051
【０３６７】
四塩化チタン（０．０２９９ｍｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を、実施例２２ｅで調製したＮ−（シクロプロピルメチル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）および２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフェノン（０．０７７０ｍｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３．５ｍｌ）の溶液に加え、全体を９時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム (１０２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ)のメタノール（１ｍｌ）溶液を反応混合溶液に加え、全体を３０分間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３５／６５〜５５／４５）で精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（５２ｍｇ、２６％、黄色固体、ＬＣＭＳ：３７１｛Ｍ＋１｝+）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例３１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３６９】
【化５０】
0005643222.tif 000052
【０３７０】
ａ）テトライソプロポキシチタン（２．７５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４，５}デカン(１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)および３’−（トリフルオロメチル）フェニルアセトフェノン（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に加え、全体を室温にて２２時間攪拌した。シアン化ジエチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液、１０．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を、反応混合液に加え、全体を室温にて２７時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）でクエンチした後に、得られた固体をろ別して、固体をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４，５}デカン−８−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（３．３６ｇ、黄色油状物）の粗生成物を得た。
【０３７１】
ｂ）メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、７．５０ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４，５}デカン−８−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの粗生成物（１．９３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、０℃にて１０分間にわたって加え、全体を室温にて２日間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌおよび１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：１０／９０〜３０／７０）で精製して、８−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４，５}デカン（１．２３ｇ、６９％、淡黄色油状物）を得た。
【０３７２】
ｃ）８−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４，５}デカン（２５８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトン−水（２：１、９ｍｌ）の溶液を、５時間還流した。塩酸（３ｍｌ）を反応混合液に加え、全体を４時間還流攪拌した。反応溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＝１０）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（５０ｍｌおよび３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：１０／９０〜３０／７０）で精製して、１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オン（１６３ｍｇ、９５％、淡黄色油状物)を得た。
【０３７３】
ｄ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．９７５ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルホスホノ酢酸（１．２３ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．２６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に加え、全体を１２時間攪拌した。反応液を食塩水（３０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホン酸ジエチル（１．９０ｇ、１００％、淡黄色油状物)を得た。
【０３７４】
ｅ）水素化ナトリウム（６０％、６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホン酸エステル（１６０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に加え、全体を１０分間攪拌した。１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オン（１５０ ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、反応液に５分間かけて加え、全体を３０分間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：４０／６０〜６０／４０）で精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（１７１ｍｇ、８５％、淡黄色アモルファス、ＬＣＭＳ：３８１｛Ｍ＋１｝+）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０３７５】
実施例３２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド
【０３７６】
【化５１】
0005643222.tif 000053
【０３７７】
ａ）２−オキソ酢酸エチル（１１．５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、ホスホン酸ジエチル（７．７５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を、ディーン−スタークで水を共沸除去しながら１２時間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール：９７／３）で精製して、２−（ジエトキシホスホリル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（８．０９ｇ、６４％、無色油状物）を得た。
ｂ）Ａｇ2Ｏ（１０．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７．１ｍｌ、２７４ｍｍｏｌ）を、２−（ジエトキシホスホリル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（６．５８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に加え、全体を６時間攪拌した。反応混合液をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：８０／２０）で精製して、２−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ酢酸エチル（２．０４ｇ、２９％、無色油状物）を得た。
【０３７８】
ｃ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、２−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ酢酸エチル（６６１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ)および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．７５９ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％、０．１１３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて加え、全体を０℃にて１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３３／６７）で精製して、２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン)酢酸エチル（７１０ｍｇ、７７％、白色固体)を得た。
【０３７９】
ｄ）２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン)酢酸エチル（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５４ｍｌ、７．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）混合溶液を３．５時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸水溶液（１８ｍｌ）でクエンチし、水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を集め、水で洗浄して、２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン)酢酸（５０９ｍｇ、９１％、白色固体)を得た。
【０３８０】
ｅ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ)および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン)酢酸（８０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に加え、全体を４．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍｌ×２）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（８７．４ｍｇ、９６％、淡黄色固体、ＬＣＭＳ：４４９｛Ｍ＋１｝+)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ）。
【０３８１】
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例３２と同様の方法で調製した。
【０３８２】
【化５２】
0005643222.tif 000054
【０３８３】
白色固体、ＬＣＭＳ：４３５｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例３４
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドは実施例３２と同様の方法で調製した。
【０３８５】
【化５３】
0005643222.tif 000055
【０３８６】
白色固体、ＬＣＭＳ：４３９｛Ｍ＋１｝+。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ）。
【０３８７】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
【０３８８】
【化５４】
0005643222.tif 000056
【０３８９】
ａ）２−ヨードオキシ安息香酸（３．９０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に加え、全体を４時間還流した。反応混合液をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：０／１００〜４０／６０）で精製して、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、無色油状物）を得た。
【０３９０】
ｂ）２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．５４２ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％、１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて加え、全体を０℃にて１０分間攪拌した。４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、反応溶液に加え、全体を０℃にて３０分間攪拌した。反応混合溶液を水（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｈ2Ｏ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：０／１００〜２０／８０）で精製して、（Ｅ）−４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル)ピペリジン-1-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７５ｍｇ、６８％、無色油状物）を得た。
【０３９１】
ｃ）４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（０．８２９ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル)ピペリジン-1-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に加え、全体を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｅ）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル塩酸塩（３５０ｍｇ、９６％、白色固体）を得た。
【０３９２】
ｄ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．２８９ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル塩酸塩（３４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に０℃にて加え、全体を２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮することにより（Ｅ）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（６２６ｍｇ、９９％、淡黄色固体）を得た。
【０３９３】
ｅ）（Ｅ）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（６１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８３３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）混合溶液を７時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液（０．９００ｍｌ）でクエンチし、得られた固体を集め、水で洗浄して（Ｅ）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（５４６ｍｇ、９５％、白色固体）を得た。
【０３９４】
ｆ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６６．６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０４１ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に加え、全体を１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶して、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、６０％、白色固体、ＬＣＭＳ：４１９｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４０（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），
７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例３６
（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
【０３９６】
【化５５】
0005643222.tif 000057
【０３９７】
ａ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（９．０５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、ピペリジン−４−イルメタノール（４．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）溶液に０℃にて滴下し、全体を室温にて１時間攪拌した。反応混合液を水で希釈した後に、全体を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで粉砕して、（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１１．０ｇ、９３％、白色固体）を得た。
【０３９８】
ｂ）２−ヨードオキシ安息香酸（９．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（６．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に加え、全体を２時間還流した。反応混合液をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（５．９８ｇ、１００％、白色固体）を得た。
【０３９９】
ｃ）２−ヨード酢酸エチル（０．８９９ｍｌ、７．６０ｍｍｏｌ）を、亜鉛（４９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）懸濁液に加え、全体を１時間還流した。１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１．２８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を反応混合溶液に加え、全体を２．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３５／６５）で精製して、３−ヒドロキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（１．０３ｇ、６４％、淡黄色固体）を得た。
【０４００】
ｄ）２−ヨードオキシ安息香酸（７２４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エステル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に加え、全体を６．５時間還流した。反応混合液をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３０／７０）で精製して、３−オキソ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（３９７ｍｇ、８０％、白色固体)を得た。
【０４０１】
ｅ）３−オキソ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および硫酸（１０滴）のオルトギ酸トリメチル（３．００ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）溶液を４日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：２２／７８）で精製して、（Ｚ）−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（１０５ｍｇ、６８％）を得た。
【０４０２】
ｆ）（Ｚ）−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（６０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７４ｍｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）混合溶液を、６．５時間還流した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液（０．２８０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（５６．８ｍｇ、１００％)を得た。
【０４０３】
ｇ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２０．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０１７ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に加え、全体を１９時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍｌ×２）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：５０／５０）で精製して、（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（２８．３ｍｇ、５２％、白色固体、ＬＣＭＳ：４４９｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４６（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０４０４】
実施例３７
（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
【０４０５】
【化５６】
0005643222.tif 000058
【０４０６】
ａ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ酢酸エチル（３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．４２６ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％、０．１０７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて加え、全体を０℃にて１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３３／６７）で精製して、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（１１０ｍｇ、２１％、白色固体）および（Ｅ）−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（２８０ｍｇ、５３％、無色油状物）を得た。
【０４０７】
ｂ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸エチル（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２９ｍｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）混合溶液を、４５℃にて４時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液（０．２３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（９４．０ｍｇ、１００％)を得た。
【０４０８】
ｃ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０３０ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリル酸（９０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に加え、全体を１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）でクエンチした後に、得られた固体を集め、水で洗浄し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して、（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（７０．５ｍｇ、７２％、白色固体、ＬＣＭＳ：４４９｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４９−０．６３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミドは実施例３７と同様の方法で調製した。
【０４１０】
【化５７】
0005643222.tif 000059
【０４１１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４４９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４４−０．５９（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０４１２】
実施例３９
（Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミドは以下の実施例４０と同様に調製した。
【０４１３】
【化５８】
0005643222.tif 000060
【０４１４】
白色固体、ＬＣＭＳ：４１９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド
【０４１６】
【化５９】
0005643222.tif 000061
【０４１７】
ａ）２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％、２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて滴下し、全体を０℃にて１０分間攪拌した。３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、反応混合液に滴下し、全体を室温にて１時間攪拌した。反応液を水でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：０／１００〜１０／９０）で精製して、（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、７０％、無色油状物)および （Ｚ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、２７％、無色油状物)を得た。
【０４１８】
ｂ）トリフルオロ酢酸（４．００ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に０℃にて加え、全体を室温にて２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）−２−（ピペリジン−３−イリデン）酢酸のトリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。
【０４１９】
ｃ）トリエチルアミン（０．９１４ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２−（ピペリジン−３−イリデン）酢酸のトリフルオロ酢酸塩（３８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（０．２８０ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に０℃にて滴下し、全体を室温にて２時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液にてクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｅ）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）酢酸（４４０ｍｇ、８０％、白色固体）を得た。
【０４２０】
ｄ）塩化オキサリル（０．０３７０ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０３０ｍｌ、０．３８３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）酢酸（１４０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に０℃にて次々に加え、全体を室温にて１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後に、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈した。シクロプロピルメチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、反応液に０℃にて次々に加え、全体を室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：０／１００〜４０／６０）で精製して、（Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド（６６．０ｍｇ、４１％、白色固体）および（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド（８６．０ｍｇ、５４％、白色固体)を得た。
【０４２１】
（Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド：
ＬＣＭＳ：４１９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ）。
【０４２２】
（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミド：
ＬＣＭＳ：４１９｛Ｍ＋１｝+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ）。
【０４２３】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミドは実施例４０と同様の方法で調製した。
【０４２４】
【化６０】
0005643222.tif 000062
【０４２５】
白色固体、ＬＣＭＳ：４０５｛Ｍ＋１｝+。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３９（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０４２６】
実施例４２
（Ｚ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミドは実施例４０と同様の方法で調製した。
【０４２７】
【化６１】
0005643222.tif 000063
【０４２８】
無色アモルファス、ＬＣＭＳ：４５９｛Ｍ＋１｝+。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
実施例４３
（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イリデン）アセトアミドは実施例４０と同様の方法で調製した。
【０４３０】
【化６２】
0005643222.tif 000064
【０４３１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４０５｛Ｍ＋１｝+。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４０（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）。
【０４３２】
実施例４４ 
（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリルアミド
【０４３３】
【化６３】
0005643222.tif 000065
【０４３４】
ａ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（３．６９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を、モルホリン−２−イルメタノール（１．６６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）の溶液に０℃にて滴下し、全体を室温にて２４時間攪拌した。反応混合液を水で希釈した後に、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）メタノール（３．４０ｇ、７０％、白色固体）を得た。
【０４３５】
ｂ）ジメチルスルホキシド（０．４５８ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、塩化オキサリル（０．２８２ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に−７８℃にて加え、全体を−７８℃にて５分間攪拌した。（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）メタノール（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、反応溶液に−７８℃にて加え、全体を−７８℃にて１５分間攪拌した。トリエチルアミン（２．０３ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、反応混合溶液に−７８℃にて加え、全体を室温にて１．５時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：２５／７５）で精製して、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルバルデヒド（７５０ｍｇ、７５％、無色油状物）を得た。
【０４３６】
ｃ）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−カルバルデヒド（７５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２−（ジエトキシホスホリル）−２−メトキシ酢酸エチル（６１８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．７７５ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％、１０６ｍｇ、２．６５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍｌ）の懸濁液に０℃にて加え、全体を０℃にて１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：２５／７５）で精製して、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸エチル（２５３ｍｇ、２６％、無色油状物）および（Ｅ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸エチル（１８１ｍｇ、１９％、無色油状物）を得た。
【０４３７】
ｄ）（Ｚ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸エチル（２５３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４４ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）混合溶液を、室温にて１６時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液（２．００ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（２４７ｍｇ、１００％、白色固体）を得た。
【０４３８】
ｅ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７．３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（２５．３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（９１．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加え、全体を１６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチした後に、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：５０／５０）で精製して、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリルアミド（７８．０ｍｇ、７８％、白色固体、ＬＣＭＳ：４５１｛Ｍ＋１｝+）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０４３９】
実施例４５
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）モルホリン−２−イル）アクリルアミドは実施例４４と同様の方法で調製した。
【０４４０】
【化６４】
0005643222.tif 000066
【０４４１】
白色固体、ＬＣＭＳ：４５１｛Ｍ＋１｝+。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０４４２】
化合物の純度は、ＬＣＭＳ測定によって確認された。ＬＣＭＳの分析条件は以下の通りである。
【０４４３】
（方法Ａ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ）、温度：５０℃、圧力限界：４００バール、ＯＤ２５４ｎｍにおいてモニタリング、リファレンス３６０ｎｍ、流速：２ｍｌ／分。
【０４４４】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3ＣＮ）
【０４４５】
【表２】
0005643222.tif 000067
【０４４６】
（方法Ｂ）カラム：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＳ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３ミクロン粒子サイズ）、温度：２５℃、圧力限界：４００バール、ＯＤ２６０ｎｍにおいてモニタリング、リファレンス３６０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分
【０４４７】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）
【０４４８】
【表３】
0005643222.tif 000068
【０４４９】
（方法Ｃ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ）、温度：５０℃、圧力限界：３４４．７５バール、ＯＤ２５４ｎｍにおいてモニタリング、流速：３ｍｌ／分。
【０４５０】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3Ｃ）
【０４５１】
【表４】
0005643222.tif 000069
【０４５２】
実施例４６
本発明の化合物を、先に詳述したＮ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて試験した。代表的な値を表２に掲げる。
【０４５３】
【表５】
0005643222.tif 000070
【０４５４】
本発明をここで十分に記載したが、当業者によって、本発明の範囲またはそのいずれかの実施形態に影響することなく、広くかつ同等の範囲の条件、処方および他のパラメータ内で本発明を実施できることが理解されるであろう。
【０４５５】
本発明の他の実施形態は、明細書の考察、および本明細書に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は後述の特許請求の範囲によって示される。
【０４５６】
本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書において参照により全て組み込まれる。