(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化１】
0005612308.tif 000012
で表わされる（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール又はその酸付加塩の製造方法において、
工程（ａ）：一般式（Ｉ）
【化２】
0005612308.tif 000013
（式中、Ｒは、メチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルを表す）
で表わされる化合物を、グリニャール条件下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、又はそれらのいずれかの混合物より成る群から選ばれた有機エーテル中で、エチルマグネシウムブロマイド又はエチルマグネシウムクロライドと反応させて、一般式（ＩＩ）
【化３】
0005612308.tif 000014
（式中、Ｒは、上記に定義した通りである。）
で表わされる化合物を、場合によりその酸付加塩の形で製造し、
工程（ｂ）：上記一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0005612308.tif 000015
（式中、Ｒは、上記に定義した通りである。）
で表わされる化合物に、場合により酸付加塩の形で変換し、この際、この工程は酸触媒による脱水反応工程と水素化工程を含み、その水素化反応（工程ｂ’）は水素の存在下に均一または不均一触媒反応であり、
上程（ｃ）：上記一般式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護して、上記式（ＩＶ）で表される（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得、ついで場合により、
工程（ｄ）：上記一般式（ＩＶ）の化合物をその酸付加塩に転化する、
上記一般式（ＩＶ）の化合物またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）が下記工程（ｂ’）及び工程（ｂ’’）を含む：
工程（ｂ’）：一般式（ＩＩ）
【化５】
0005612308.tif 000016
（式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する。）
で表わされる化合物を酸触媒による脱水反応に付し、一般式（ＶＩＩ）
【化６】
0005612308.tif 000017
（式中、Ｒは上記に定義した通りである。）
の化合物を得、
工程（ｂ’’）：上記一般式（ＶＩＩ）の化合物を水素の存在下に均一または不均一触媒作用を介して水素化反応に付す、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程（ｂ）が、ワンポット反応で行われる、ＨによるＯＨ基の直接置換反応である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）の化合物が下記工程（ａ’）および工程（ａ’’）によって得られる：
工程（ａ’）：一般式（Ｖ）
【化７】
0005612308.tif 000018
（式中、Ｒは、メチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルを表す。）
で表わされる化合物を、マンニッヒ条件下、不活性反応媒体中で、ジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させ、一般式（ＶＩ）
【化８】
0005612308.tif 000019
（式中、Ｒは上記に定義した通りである。）
で表わされる化合物を得、
工程（ａ’’）：ついで一般式（ＶＩ）の化合物を分割に付して、一般式（Ｉ）の化合物が得られ、この際、上記分割が一般式（ＶＩ）の化合物と、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸・Ｈ２ＯおよびＤ−（−）−酒石酸からなる群より選択されるキラル酸と反応させた後、得られた塩を分離し、対応する式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形で遊離させることによって行われる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
前記分割が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびそのいずれかの混合物より成る群から選ばれるアルコール系反応媒体中で行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
脱水工程（ｂ’）後に、工程（ｂ’’）における水素化が均一触媒作用を介して行われる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ’’）の水素化が不均一触媒作用を介して行われる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
水素化に使用される触媒がラネーニッケル、パラジウム、パラジウム担持炭素、白金、白金担持炭素、ルテニウム担持炭素またはロジウム担持炭素からなる群より選ばれる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
反応媒体がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはそのいずれかの混合物より成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
優れた鎮痛効果および極めて良好な忍容性を持つ活性成分の一種に、とりわけ欧州特許第０６９３４７５号から公知の置換ジメチル−（３−アリール−ブチル）−アミン化合物がある。特に、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは、鎮痛薬の開発にとって極めて有望な候補であることが、臨床試験で判明している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって本発明の目的は、環境上許容できる条件下に、良好な総収率で、短い経路によって（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを製造することが可能な方法を提供することだった。
【０００４】
特に本発明の方法では、全ての立体中心を基質制御によって確立することができ、単一のジアステレオマーだけがほとんど排他的に形成されるので、立体異性体を分離するための複雑な精製工程、および高価なキラル試薬、触媒または配位子を節約することができる。本発明の方法では望ましくない副生成物が生成されないので、各バッチをその最適処理能力で操業することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、（ａ）一般式（Ｉ）の化合物
【０００６】
【化１】
0005612308.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒは、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−ナフチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを表す）
を、グリニャール条件下、不活性反応媒体中で、エチルマグネシウムハライドと反応させる工程を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその酸付加塩の製造方法を提供することによって満たされる。
【０００８】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３を表す。特に好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。さらに好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、メチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
【０００９】
より一層好ましくは、一般式（Ｉ）中のＲは、メチルを表す。したがって、非常に好ましくは、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを、グリニャール条件下、不活性反応媒体中で、エチルマグネシウムハライドと反応させる。
【００１０】
好ましくは、エチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムクロリドを、工程ａ）におけるエチルマグネシウムハライドとして使用する。
【００１１】
工程（ａ）の反応は、好ましくは不活性反応媒体中で、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはその任意の混合物より成る群から選ばれるような有機エーテル中で行われる。この反応は、特に好ましくは、テトラヒドロフラン中、エチルマグネシウムクロリドを使って、０．５Ｍ〜２Ｍのエチルマグネシウムクロリド濃度で行われる。特に好ましくは、この反応は、１Ｍまたは２Ｍ  のエチルマグネシウムクロリド濃度で行われる。
【００１２】
本発明のもう一つの目的は、（ａ）一般式（Ｉ）の化合物
【００１３】
【化２】
0005612308.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒは、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−ナフチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを表す）
を、グリニャール条件下、不活性反応媒体中で、エチルマグネシウムハライドと反応させる工程、
（ｂ）得られた一般式（ＩＩ）の化合物
【００１５】
【化３】
0005612308.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒは、上に定義した意味を持つ）
を、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【００１７】
【化４】
0005612308.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒは、上に定義した意味を持つ）
に、場合により酸付加塩の形で、変換する工程、
（ｃ）得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール
【００１９】
【化５】
0005612308.tif 000006
【００２０】
を得る工程、
（ｄ）場合により、得られた（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを、酸付加塩に転化する工程
を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその酸付加塩の製造方法である。
【００２１】
好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３を表す。特に好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。さらに好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
【００２２】
より一層好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒはメチルを表す。したがって、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（Ｉａ）が、以下の一連の工程（反応式１）により、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールに変換される。
反応式１
【００２３】
【化６】
0005612308.tif 000007
【００２４】
一般式（ＩＩＩ）においてＲがメチルを表す場合は、化合物（ＩＩＩａ）を、好ましくは、臭化水素酸またはメタンスルホン酸およびメチオニンまたは水素化ジイソブチルアルミニウムと、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００２５】
一般式（ＩＩＩ）においてＲがメチル以外のＣ１−６−アルキルを表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の各化合物を、好ましくは、臭化水素酸または水素化ジイソブチルアルミニウムと、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００２６】
一般式（ＩＩＩ）においてＲがテトラヒドロピラニルを表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の各化合物を、好ましくは、少なくとも一つの無機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される少なくとも一つの無機酸と、場合により、少なくとも一つの塩、好ましくは塩化アンモニウムおよび硫酸水素カリウムからなる群より選択される少なくとも一つの塩の存在下、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、水およびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００２７】
一般式（ＩＩＩ）においてＲが−Ｃ−３−８−シクロアルキルを表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の各化合物を、好ましくは、臭化水素酸または水素化ジイソブチルアルミニウムと、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００２８】
Ｒが−Ｃ１−３−アルキレン−フェニルまたは−Ｃ１−３−アルキレン−ナフチルを表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、臭化水素酸または水素化ジイソブチルアルミニウムと、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させるか、または水素および少なくとも一つの触媒の存在下、好ましくはパラジウムまたは白金に基づく少なくとも一つの触媒の存在下、より好ましくはパラジウム担持炭の存在下、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００２９】
一般式（ＩＩＩ）においてＲが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の各化合物を、好ましくは、少なくとも一つの無機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される少なくとも一つの無機酸と、または少なくとも一つの無機塩基と、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群より選択される少なくとも一つの無機塩基と、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、水およびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で反応させて、式（ＩＶ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを得る。
【００３０】
本発明のもう一つの実施形態では、本発明方法の工程ｃ）に従って脱保護を行うための薬剤が、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエチルスルフィド、ヨウ化リチウムおよび臭化水素酸からなる群より選択され、好ましくは臭化水素酸である。
【００３１】
化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは酸付加塩の形で存在することができ、それにより、そのような付加塩を形成する能力を持つ任意の適切な酸を使用することができる。
【００３２】
適切な酸との反応による化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの対応する付加塩への転化は、当業者に周知の方法で達成することができる。適切な酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸が挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい一実施形態では、酸付加塩が塩酸塩である。
【００３３】
塩形成は、好ましくは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキル、アセトン、２−ブタノンまたはその混合物などといった適切な溶媒中で達成しうる。また、好ましくは、適切な溶媒におけるトリメチルクロロシランとの反応を、塩酸付加塩の製造に用いることもできる。
【００３４】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、（ａ’）一般式（Ｖ）の化合物
【００３５】
【化７】
0005612308.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｒは、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−ナフチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを表す）
を、マンニッヒ条件下、不活性反応媒体中で、ジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させ、
（ａ’’）次に、得られた一般式（ＶＩ）の化合物
【００３７】
【化８】
0005612308.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｒは、上に定義した意味を持つ）
を分割すること
によって得ることができる。
【００３９】
好ましくは、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３を表す。特に好ましくは、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。さらに好ましくは、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
【００４０】
より一層好ましくは、一般式（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒはメチルを表す。したがって、１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オンが、マンニッヒ条件下、不活性反応媒体中で、ジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドにより、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＶＩａ）に転化される。
【００４１】
好ましくは、工程（ａ’’）における分割は、一般式（ＶＩ）の化合物を、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸・Ｈ２ＯおよびＤ−（−）−酒石酸からなる群より選択されるキラル酸と反応させた後、得られた塩を分離し、対応する一般式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形で遊離させることによって行われる。
【００４２】
分割は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびその任意の混合物より成る群から選ばれるアルコール系反応媒体中で行うか、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびアセトンからなる群より選択されるアルコール系反応媒体の混合物中で行うことが好ましい。
【００４３】
好ましくは、工程（ｂ）による変換は、（ｂ’）一般式（ＩＩ）の化合物を脱水に付し、（ｂ’’）得られた一般式（ＶＩＩ）の化合物
【００４４】
【化９】
0005612308.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｒは、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−ナフチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを表す）
を、不活性反応媒体中、水素の存在下で、適切な触媒を使って水素化することによって行われる。
【００４６】
好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３を表す。特に好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロピラニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す。
【００４７】
さらに好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒは、メチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
【００４８】
より一層好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒはメチルを表す。したがって、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オールが、脱水（工程（ｂ’））とそれに続く水素化（工程（ｂ’’））とによって、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンに変換される。
【００４９】
好ましくは、工程（ｂ’’）における水素化は、脱水工程（ｂ’）後に、水素の存在下で、均一触媒作用によって達成される。水素は好ましくはガス状であるが、その少なくとも一部を液相に溶解させることも可能である。
【００５０】
好ましくは、本発明の工程（ｂ’’）における水素化に用いられる均一触媒は、ロジウム、イリジウムまたはルテニウムの遷移金属錯体、特に好ましくはロジウムまたはイリジウムの遷移金属錯体、さらに好ましくはロジウムとジホスフィン配位子との遷移金属錯体である。
【００５１】
好ましく使用することができるジホスフィン配位子は、例えば以下の参考文献から公知である：ａ）Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｗ．Ｚｅｔｔｌｍｅｉｅｒ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」（ＶＣＨ、ワインハイム、１９９３）第２巻；ｂ）Ｉ．Ｏｊｉｍａ編「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ワインハイム、２０００）のＲ．Ｎｏｙｏｒｉら；ｃ）Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ａ．Ｐｆａｌｔｚ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ編「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｖｏｌ  Ｉ−ＩＩＩ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン、１９９９）およびそこで言及されている文献。
【００５２】
特に好ましくは、触媒は、ロジウム（−）−ＤＩＰＡＭＰ［（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン］、ロジウム（＋）−ＤＩＰＡＭＰ［（Ｓ，Ｓ）−（＋）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン］、ロジウムＲ−Ｓｏｌｐｈｏｓ［Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−８，８’−ビ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン］およびロジウムＳ−Ｓｏｌｐｈｏｓ［Ｓ−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−８，８’−ビ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン］からなる群より選ばれる。工程（ｂ’’）における均一水素化のための、例えば圧力、温度または反応時間などといった反応パラメータは、広範囲にわたって変動することができる。
【００５３】
好ましくは、工程（ｂ’’）における均一水素化中の温度は、それぞれに、０〜２５０℃、特に好ましくは１０〜４０℃、さらに好ましくは１５〜２５℃であることができる。
【００５４】
工程（ｂ’’）における均一水素化は、好ましくは、減圧下、常圧下または高圧下で、好ましくは０．０１〜３００ｂａｒの範囲で行うことができる。３〜２０ｂａｒ、特に８〜１２ｂａｒの範囲の圧力下で反応を行うことは、とりわけ好ましい。
【００５５】
反応時間は、さまざまなパラメータ、例えば温度、圧力、反応させる化合物の性質または触媒の特性などに依存して変動する可能性があり、問題の工程について、当業者は予備試験を使って反応時間を決定することができる。
【００５６】
脱水工程（ｂ’）は好ましくは酸によって触媒される。好ましくは、酸はギ酸、塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸またはその任意の混合物より成る群から選ばれる。酸を高濃度で使用すると好ましい。特に好ましくは、塩酸の濃度が重量で＞２０％、好ましくは＞３０％、特に好ましくは＞３５％である。あるいは、ガス状の酸を使用することもできる。
【００５７】
本発明の工程（ｂ’）で用いられる一般式ＩＩおよびＶＩＩの化合物は、好ましくは、液相にあり、そのために、好ましくは、特定の反応条件下で液体である反応媒体と混合されるか、またはそのような反応媒体に溶解される。
【００５８】
適切な反応媒体の例は、水、酢酸、ギ酸、トルエン、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸またはその任意の混合物である。もちろん、上述した液体の二つ以上を含む混合物または多相系を、本発明の方法において使用することも可能である。溶媒としての超臨界ＣＯ２における反応も可能である。
【００５９】
工程（ｂ’）における脱水の反応パラメータ、例えば圧力、温度または反応時間などは、広い範囲にわたって変動することができる。
【００６０】
工程（ｂ’）における反応温度は３５〜１００℃であれば好ましく、特に好ましくは４５〜８０℃、さらに好ましくは５０〜６０℃である。
【００６１】
脱水工程（ｂ’）は、好ましくは、減圧下、常圧下または高圧下で、好ましくは０．０１〜３００ｂａｒの範囲で行うことができる。０．５〜５ｂａｒ、特に０．５〜１．５ｂａｒの範囲の圧力下で反応を行うことは、とりわけ好ましい。
【００６２】
反応時間は、さまざまなパラメータ、例えば温度、圧力、反応させる化合物の性質または触媒の特性などに依存して変動する可能性があり、問題の工程について、当業者は予備試験を使って反応時間を決定することができる。工程（ｂ’）の反応時間は２〜１０時間であれば好ましく、特に好ましくは３〜８時間、さらに好ましくは４〜６時間である。
【００６３】
ガスクロマトグラフィー法などを利用して反応をモニターするために、継続的な試料採取を、場合により対応する工程パラメータの調節と組み合わせて行うことも可能である。
【００６４】
反応媒体における酸の濃度は、好ましくは、ギ酸なら２０〜２６Ｍ、酢酸なら５〜１８Ｍ、塩酸なら８〜１４Ｍ、および硫酸なら４〜３６Ｍ、より好ましくは４〜１８Ｍである。
【００６５】
得られた一般式（ＶＩＩ）の特定化合物は、当業者に公知の通常の方法によって、単離および／または精製することができる。
【００６６】
あるいは、脱水工程（ｂ’）を、好ましくはイオン交換樹脂、ゼオライト、ヘテロポリ酸、ホスフェート、サルフェートおよび場合により混合金属酸化物からなる群より選択することができる少なくとも一つの酸触媒の存在下で行うこともできる。
【００６７】
本発明に関して、触媒という用語は、触媒活性物質そのものと、触媒活性物質を付与された不活性物質との両方を包含する。したがって触媒活性物質は、例えば不活性担体に適用するか、または不活性物質との混合物として存在させることができる。不活性担体または不活性物質としては、例えば炭素および当業者に公知の他の物質が考えられる。
【００６８】
適切な触媒およびその製造それ自体は、例えばＶｅｎｕｔｏ，Ｐ．Ｂ．，Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒ．，１９９４，２，２９７；Ｈｏｌｄｅｒｉｃｈ，Ｗ．Ｆ．，ｖａｎ  Ｂｅｋｋｕｍ，Ｈ．，Ｓｔｕｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．，１９９１，５８，６３１、Ｈｏｌｄｅｒｉｃｈ，Ｗ．Ｆ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １０ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９２，ブダペスト、Ｇｕｃｚｉ，Ｌ．ら編「Ｎｅｗ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」１９９３，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｋｏｚｈｅｎｉｋｏｖ，Ｉ．Ｖ．，Ｃａｔａｌ．Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，１９９５，３７，３１１，Ｓｏｎｇ，Ｘ．，Ｓａｙａｒｉ，Ａ．，Ｃａｔａｌ．Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，１９９６，３８，３２９などから、当業者に公知である。対応する文献の記載は、参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する。
【００６９】
これらの触媒は、特にスルホン酸基を持つイオン交換樹脂を使用する脱水に適している。
【００７０】
テトラフルオロエチレン／パーフルオロビニルエーテルコポリマーに基づくイオン交換樹脂（場合により、例えばＯｌａｈら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，５１３−５３１およびＨａｒｍｅｒら，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７−１４の論文刊行物に記載されているような（対応する記載は参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する）シリカナノ複合材料の形をとっているもの）は好ましい。対応する製品が、例えばＮａｆｉｏｎ（登録商標）という名称で市販されており、本発明の方法ではそれらもその形態で使用することができる。
【００７１】
また、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーに基づくイオン交換樹脂も好ましく、それらは当業者に公知の通常の方法によって製造することができる。
【００７２】
脱水には、特に好ましくは、例えばＲｏｈｍ  ＆  ＨａａｓによってＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）という名称で販売されているような、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーに基づくスルホン酸基含有イオン交換樹脂が考えられ、それらも、本発明の方法にそのまま使用することができる。これらのイオン交換樹脂は、例えば１３０〜１６０℃の高温であっても、特に水およびアルコールに対するその安定性が際立っている。
【００７３】
これらのイオン交換樹脂の架橋度および構造はさまざまでありうる。例えば不均一な孔径分布を持つマクロポーラスイオン交換樹脂、事実上一様な孔径分布を持つイソポーラスイオン交換樹脂、または細孔を持たないもしくは細孔を事実上持たないゲル様イオン交換樹脂などを挙げることができる。特に、マクロポーラス樹脂は、液相における不均一触媒作用には、とりわけ有利に使用することができる。
【００７４】
２０〜３０ｎｍの平均孔径および樹脂１ｋｇあたり４．７０〜５．４５当量の最低活性基濃度を持つとりわけ好適なマクロポーラス樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）３５およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）３６という名称で市販されており、したがってやはり本発明の方法において使用することができる。
【００７５】
脱水を、例えばＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、Ｎｂ２Ｏ５、Ｂ２Ｏ３などの金属酸化物に基づく酸触媒、または例えばＡｌ２Ｏ３／ＳｉＯ２もしくはＡｌ２Ｏ３／Ｂ２Ｏ３などの混合金属酸化物に基づく酸触媒の存在下で行うことも、同様に好ましい。
【００７６】
好ましくは、上述のように酸触媒を使用する場合、脱水（ｂ’）の温度は、それぞれに、０〜２５０℃、特に好ましくは５０〜１８０℃、極めて好ましくは１００〜１６０℃である。
【００７７】
酸触媒と一般式（ＩＩ）の化合物との比は、好ましくは、１：２００〜１：１、特に１：４〜１：２の範囲にある。
【００７８】
脱水後に、触媒を簡単な方法で、好ましくは濾過によって、反応混合物から分離することができる。得られた一般式（ＶＩＩ）の特定化合物は、当業者に公知の通常の方法によって単離および／または精製することができる。
【００７９】
あるいは、一般式（ＩＩ）の化合物を、過剰の塩化チオニルに（場合により反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよびその混合物より成る群から選ばれる反応媒体中で）さらし、次に、得られた反応混合物を４０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃に加熱することによって、脱水工程（ｂ’）を行うこともできる。
【００８０】
工程（ｂ’’）の水素化は、水素による不均一触媒作用によって達成することもできる。水素は好ましくはガス状であるが、その少なくとも一部を液相に溶解させることも可能である。
【００８１】
本発明に関して、不均一触媒作用とは、工程（ｂ’’）で使用される触媒が、それぞれに、固形の集合状態で存在することを意味する。
【００８２】
好ましくは、本発明の工程（ｂ’’）において水素化に用いられる不均一触媒は、一つ以上の遷移金属を含有し、これらの金属は、好ましくは、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔからなる群、特に好ましくはＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、ＰｔおよびＮｉからなる群より選択することができる。
【００８３】
対応する触媒は、好ましくは、上述した遷移金属の一つ以上を、同じ酸化状態または異なる酸化状態で含有することができる。対応する触媒にとっては、上述した遷移金属の一つ以上を、二つ以上の異なる酸化状態で含有することも好ましいだろう。
【００８４】
遷移金属をドープした触媒の製造は、当業者に公知の通常の方法で行うことができる。
【００８５】
好ましくは、工程（ｂ’’）において水素化に使用される触媒は、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム担持炭素（１〜１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％）、白金、白金担持炭素（１〜１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％）、ルテニウム担持炭素（１〜１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％）およびロジウム担持炭素（１〜１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％）からなる群より選択され、より好ましくはパラジウム担持炭素（１〜１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％）を工程（ｂ’’）における水素化のための触媒として使用する。
【００８６】
本発明の工程（ｂ’’）で使用される一般式ＶＩＩまたはＩＩＩの化合物は、好ましくは液相にあり、そのために、好ましくは、特定の反応条件下で液体である反応媒体と混合されるか、またはそのような反応媒体に溶解される。
【００８７】
適切な反応媒体の例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、酢酸、酢酸エチル、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびその混合物である。より好ましくは、工程（ｂ’’）における反応媒体として、エタノールを使用する。もちろん、上述した液体の二つ以上を含む混合物または多相系を、本発明の方法において使用することも可能である。溶媒としての超臨界ＣＯ２における反応も可能である。
【００８８】
工程（ｂ’’）における不均一水素化の反応パラメータ、例えば圧力、温度または反応時間などは、どちらも広い範囲にわたって変動することができる。
【００８９】
好ましくは、工程（ｂ’’）における不均一水素化中の温度は、それぞれに、０〜２５０℃、特に好ましくは１５〜１８０℃、さらに好ましくは１５〜３０℃である。
【００９０】
工程（ｂ’’）における不均一水素化は、好ましくは、減圧下、常圧下または高圧下で、好ましくは１〜３００ｂａｒの範囲で行うことができる。２〜１０ｂａｒ、特に４〜１０ｂａｒの範囲の圧力下で反応を行うことは、とりわけ好ましい。
【００９１】
反応時間は、さまざまなパラメータ、例えば温度、圧力、反応させる化合物の性質または触媒の特性などに依存して変動する可能性があり、問題の工程について、当業者は予備試験を使って反応時間を決定することができる。
【００９２】
ガスクロマトグラフィー法などを利用して反応をモニターするために、継続的な試料採取を、場合により対応する工程パラメータの調節と組み合わせて行うことも可能である。
【００９３】
使用される触媒の総量は、例えば触媒活性成分と存在する任意の不活性物質との比または触媒表面の性質など、さまざまな因子に依存する。当業者は、予備試験を使って、特定の反応に関する触媒の最適量を決定することができる。
【００９４】
得られた一般式（ＩＩＩ）の特定化合物は、当業者に公知の通常の方法によって、単離および／または精製することができる。
【００９５】
本発明のもう一つの実施形態では、工程ｂ）（反応式１）がＨによるＯＨ基の直接置換反応であり、これは好ましくはワンポット反応で行われる。より好ましくはＯＨ−がＨ−によって置換される。
【００９６】
本発明の工程は、それぞれを不連続（バッチ式）に行うか、連続的に行うことができ、不連続法が好ましい。
【００９７】
不連続法のための反応器としては、例えばスラリー反応器が考えられ、連続法には、固定床反応器またはループ反応器が考えられる。
【００９８】
以下に、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩の製造方法を説明する。
【実施例】
【００９９】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩の製造
【０１００】
【化１０】
0005612308.tif 000011
【０１０１】
工程（ａ’）：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（ＶＩａ）の製造
電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１００Ｌ（Ｌ＝リットル）二重ジャケット容器中で、１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１６．４２ｋｇ、１００ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（８．９７ｋｇ、１１０ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．３０ｋｇ、１１０ｍｏｌ）および塩酸水溶液（３２重量％、１．１４ｋｇ）を、窒素雰囲気下のエタノールに溶解した。反応混合物を１６時間還流し、３．５時間以内に２５℃まで冷却し、その温度で１時間撹拌した。その懸濁液を遠心分離器で分離し、各７Ｌのアセトンで３回洗浄した。３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩を水（１２．５Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル（８．５Ｌ）に溶解し、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３２重量％）を、ｐＨ値が１０．０〜１０．５に達するまで加え、相を分離させた。有機相を減圧下、４０℃の温度で、圧力が５ｍｂａｒに達するまで留去した。３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを淡黄色油状物（２０．７５ｋｇ、９４％）として得て、それを、これ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１０２】
工程（ａ’’）：（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（Ｉａ）の製造
【０１０３】
１．ａ．アセトンにおける（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩
機械式撹拌機、温度測定装置および油浴を装備した２Ｌ反応プラント中で、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸一水和物（１８９．１ｇ、０．５ｍｏｌ）をアセトン（５５０ｍＬ）に溶解し、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（１１０．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃〜４０℃に２７時間加熱し、２５℃まで冷ました。その懸濁液を吸い上げて（ｓｉｐｈｏｎｅｄ  ｏｆｆ）、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩を無色の固体として得た（２３３．２ｇ、８０．５％、ｅｅ  ９６．９％、ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
【０１０４】
１．ｂ．アセトン／メタノールにおける（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩
電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１０Ｌ二重ジャケット容器中で、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸一水和物（２．１ｋｇ、５．５ｍｏｌ）をメタノール（５５５ｍＬ）およびアセトン（３３４０ｍＬ）の混合物に溶解し、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（１．２３ｋｇ、５．５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃〜４０℃に２４時間加熱し、２５℃まで冷ました。その懸濁液を吸い上げて、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩を無色の固体として得た（２．３８ｋｇ、７４％、ｅｅ  ９８．４％）。
【０１０５】
２．（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（Ｉａ）
電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１０Ｌ二重ジャケット容器中で、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩（９６８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、ｅｅ  ９８％）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６Ｌ）に懸濁し、ジエチルアミン（３８４ｇ、５．２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃〜２５℃で９０分間撹拌し、固体を吸い上げた。濾液を減圧下、４０℃の温度で、圧力が４ｍｂａｒに達するまで濃縮した。（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを無色の油状物として得た（３５６．７ｇ、９６．５％、ｅｅ  ９８％）。
【０１０６】
工程（ａ）：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール（ＩＩａ）の製造
【０１０７】
１．電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１０Ｌ二重ジャケット容器中でマグネシウム（削り状）（９３．５７ｇ、３．８５ｍｏｌ）を乾燥エチルエーテル（２Ｌ）に懸濁し、エチルブロミド（２５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。反応が開始した後、９０分以内に３５℃未満の温度でエチルブロミド（４３８．６ｇ、４．０２ｍｏｌ）を追加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を１０℃〜１５℃まで冷却し、ジエチルエーテル（０．８Ｌ）に溶解した（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（７７４．６ｇ、３．５ｍｏｌ、ｅｅ  ９８％）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、硫酸水素アンモニウム水溶液（１０重量％、２Ｌ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下、４０℃で、圧力が５ｍｂａｒに達するまで濃縮した。（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール（８６２．３ｇ、９８％）を無色の油状物として得た（ｅｅ  ９８％）。
【０１０８】
２．電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１０Ｌ二重ジャケット容器中で、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（７７４．６ｇ、３．５ｍｏｌ、ｅｅ  ９５％）を乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解し、エチルマグネシウムブロミド（２Ｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１５℃の温度で２時間以内に加えた。反応混合物をその温度で２時間撹拌し、５℃まで冷却し、硫酸水素アンモニウム水溶液（１０重量％、２Ｌ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下、４０℃で、圧力が５ｍｂａｒに達するまで濃縮した。（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール（８７１．１ｇ、９９％）を無色の油状物として得た（ｅｅ  ９５％）。
【０１０９】
工程（ｂ’）：（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタ−３−エン−１−アミン（ＶＩＩａ）の製造
【０１１０】
１．電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１０Ｌ二重ジャケット容器中で、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール（７５４．１ｇ、３ｍｏｌ、ｅｅ  ９５％）をアセトン（５Ｌ）に溶解した。塩化水素（１１０ｇ、３．０ｍｏｌ）を、１５分以内に、１５℃の温度で反応混合物中に導入した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、その温度で２４時間の後、吸い上げた。生成物を乾燥器中、４０℃および１０ｍｂａｒで１４時間保存した。（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール塩酸塩を無色の固体として得た（７２２．３ｇ、８３．７％、ｅｅ  １００％）。
【０１１１】
２．温度計、機械式圧縮空気撹拌機（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ａｉｒ  ｓｔｉｒｒｅｒ）、還流冷却器および油浴を装備した２５０ｍＬ三口フラスコに、上述のようにして得た（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール塩酸塩を入れ、塩化水素水溶液（１５０ｍＬ、３６重量％）を加えた。反応混合物を５５℃に５時間加熱し、２０℃まで冷ました。水酸化ナトリウム水溶液（３３重量％）を、ｐＨ値が１１に達するまで、冷却しながら加えた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、相を分離し、酢酸エチルを減圧下、６０℃で、圧力が１０ｍｂａｒに達するまで除去した。（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタ−３−エン−１−アミン（２１ｇ、９０％）を油状残渣として得た（Ｚ／Ｅ比４．５：１）。
【０１１２】
工程（ｂ’’）：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミン塩酸塩（ＩＩＩａ）の製造
【０１１３】
１．水素および窒素供給手段、電気式気泡撹拌機（ｇａｓｓｉｎｇ  ｓｔｉｒｒｅｒ）、Ｐｔ１００温度測定装置、点検用ガラス（ｉｎｓｐｅｃｔｉｎｇ  ｇｌａｓｓ）およびガスコントローラーを持つ固定式蓋（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｍｏｕｎｔｅｄ  ｌｉｄ）を装備した二重ジャケット水素化装置「Ｂｕｃｈｉ  ｂｐｃ」中で、（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタ−３−エン−１−アミン（５ｋｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（１３Ｌ）に、温度２５℃、毎分８５０±１５０回の撹拌回転数で溶解した。水素化装置に窒素を注ぎ込んだ。パラジウム担持炭（３７５ｇ、５重量％）を塩化水素水溶液（６７５ｇ、３２重量％）に懸濁し、反応混合物に加えた。水素化装置に再び窒素を注ぎ込み、反応を、水素の一次圧５ｂａｒおよび内部水素圧力１ｂａｒで、反応が完了するまで行った。水素化装置に窒素を注ぎ込み、触媒を単層フィルター上で濾過土（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｅａｒｔｈ）と共に濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、水酸化ナトリウム水溶液（１０重量％、３．７Ｌ）をｐＨ値が１０〜１２に達するまで２０℃で加えた。有機相を減圧下、４５℃〜５０℃で、圧力が５ｍｂａｒに達するまで濃縮した。その油状残渣は（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンと（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンの混合物（４．５ｋｇ、９５％、比５．５（Ｒ，Ｒ）：１（Ｒ，Ｓ））だった。
【０１１４】
電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１００Ｌ二重ジャケット容器中で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンと（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンの混合物（１０ｋｇ、４２．５６ｍｏｌ、比５．５：１）をアセトン（５０Ｌ）に溶解した。塩化水素（１．５５ｋｇ、４２．５１ｍｏｌ）を１５分以内に、５℃〜２５℃の温度で反応混合物中に導入した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、２時間撹拌した後、遠心分離した。その湿った固体を撹拌容器に入れ、アセトン（３０Ｌ）を加え、反応混合物を１５分間加熱還流した。１５℃〜２０℃まで冷却した後、生成物を遠心分離し、乾燥器中、４０℃〜５０℃、１５０ｍｂａｒで１４時間保存した。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミン塩酸塩（７．１７ｋｇ、６３％）を無色の固体として得た。ジアステレオマー過剰率１００％。
【０１１５】
工程（ｃ）：（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩（ＩＶ）の製造
【０１１６】
１．電気式羽根撹拌機、ガス導入ライン、Ｐｔ１００温度測定装置および油ベースの冷却／加熱システムを装備した１００Ｌ二重ジャケット容器中で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミン塩酸塩（５ｋｇ、１８．４ｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１９．５Ｌ）に溶解し、メチオニン（３．３５ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃〜８０℃の温度で１６時間撹拌し、１５℃〜２５℃まで冷却し、その温度で水（１２．５Ｌ）をゆっくり加えた。水酸化ナトリウム水溶液（約２８Ｌ、３２重量％）を、温度を５０℃未満に保ちながら、ｐＨ値が１０〜１２に達するまで加えた。酢酸エチル（１５Ｌ）を加え、反応混合物を、毎分１５０回の撹拌回転数で、１５分間撹拌した。相を分離し、有機相を水（１５Ｌ）で洗浄した。活性炭（０．０５ｋｇ）を有機相に加え、３０分間撹拌した後、濾去した。溶媒を減圧下、４０℃〜５０℃の温度で、圧力が５０ｍｂａｒに達するまで除去した。残渣をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１１７】
２．上述のようにして得た残渣を、撹拌しながらアセトン（２５Ｌ）に溶解し、塩化水素（０．７８ｋｇ、２１．４ｍｏｌ）を、２０℃〜２５℃の温度で反応混合物中に導入した。懸濁液を０℃〜５℃の温度で３時間撹拌し、遠心分離した。反応容器中の湿った固体にイソプロパノール（３５Ｌ）を加え、反応混合物を１５分間加熱還流した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌した。遠心分離後に、生成物を乾燥器中、３０℃〜４０℃、１５０ｍｂａｒで、１６時間保存した。（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩（４．１８ｋｇ、８８％）を純度１００％の無色の固体として得た。