(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物、エリスリトール、Ｄ−マンニトールのいずれかを含有し、前記ボセンタンの粒子径（Ｄ５０）は、１５．０μｍ以下であり、かつ、糖または糖アルコールに対するボセンタンの含有量は、質量比で１質量％以上２５質量％以下であることを特徴とするドライシロップ剤用粒状医薬組成物。
【請求項２】
前記糖または糖アルコールは、白糖であることを特徴とする請求項１に記載のドライシロップ剤用粒状医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒状医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボセンタンは、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）―５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬として知られている。ボセンタンは、高血圧、虚血性、血管攣縮及び狭心症などの心血管疾患の治療に有用であり、肺動脈性高血圧症の治療薬として使用されている。ボセンタンは、難水溶性であり、特にｐＨ５以下では溶解濃度が０．０３ｍｇ／ｍＬ未満であり、バイオアベイラビリティーを高めるためには、水への溶解性を高めること、さらにはこの溶解性が３年以上維持されることが求められている。
【０００３】
ボセンタンは、通常、錠剤として投与されているが、高齢者、小児および嚥下困難な患者には、錠剤を摂取することが困難である場合がある。そこで、かかる問題を解決すべく、投与前に水などの水性媒体中で分散させて懸濁液として投与することができる錠剤が開示されている（例えば、特許文献１を参照。）。
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載のような従来の錠剤は、水などの水性媒体中に分散させられたときに、高分散化させた分散状態を長時間維持することができないという問題も見られた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４２１９３９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討した結果、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径（Ｄ５０）は、１５．０μｍ以下であることを特徴とする粒状医薬組成物が提供される。
【０００８】
前記糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物、エリスリトール、Ｄ−マンニトールのいずれかであることが好ましい。
【０００９】
前記糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物のいずれかであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によると、水などの水性媒体に分散させたときに、高分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（粒状医薬組成物）
本発明の粒状医薬組成物は、主薬である粒子径（Ｄ５０）が１５．０μｍ以下であるボセンタンと、賦形剤である糖または糖アルコールとを含有し、医薬品製造に一般的に用いられる他の添加剤を含むことができる。なお、ここでいう粒状医薬組成物の大きさは、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものは全量の１０％以下のものをいう。
【００１２】
本発明の粒状医薬組成物は、そのまままたは必要に応じて他の添加剤を配合して、散剤、顆粒剤などとして経口投与されてもよいが、ドライシロップ剤として水性媒体に分散された状態で経口投与されることが好ましい。
【００１３】
＜主薬＞
ボセンタンは、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）―５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬である。ボセンタンは、白色からやや黄色の粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記ボセンタンは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。
【００１４】
ボセンタンの粒子径（Ｄ５０）が１５．０μｍ以下であることが好ましい。ボセンタンの粒子径（Ｄ５０）が上記範囲内であると、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる。なお、本願発明で言う「高分散化」とは、懸濁液の透過率が７０％以下であること、好ましくは４５％未満をあることを言う。
【００１５】
また、ボセンタンの粒子径（Ｄ９０）が３４μｍ以下であることがさらに好ましい。ボセンタンの粒子径（Ｄ９０）が上記範囲内であると、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態をより効率よく長時間維持することができる。
【００１６】
なお、ここでいう粒子径（Ｄ５０）及び（Ｄ９０）はレーザ回析式粒子径分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００  島津製作所社製）により測定される。
【００１７】
粒状医薬組成物におけるボセンタンの含有量は、質量比で５０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることがさらに好ましい。
【００１８】
＜糖または糖アルコール＞
糖または糖アルコールは、賦形剤としての役割をもち、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。糖類としては、例えば、白糖、乳糖水和物、麦芽糖（マルトース）、果糖、ブドウ糖等を用いることができ、糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等を用いることができる。
【００１９】
さらに、粒状医薬組成物を水などの水性媒体に分散させた分散状態をより効果的に長時間維持することができるという観点から、白糖、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトールのいずれかであることが好ましい。また、上記効果に加えて、ボセンタンの類縁物質の生成を抑制させることができるという観点から、白糖、乳糖水和物のいずれかであることがさらに好ましい。
【００２０】
糖または糖アルコールの含有量は、懸濁液の分散状態を長時間維持することができるという観点から、粒状医薬組成物における質量比で１質量％以上９９質量％以下であることが好ましく、１質量％以上８５質量％以下であることがさらに好ましい。
また、上記効果をより効率的に発揮できることから、糖または糖アルコールに対するボセンタンの含有量は、質量比で１質量％以上２５質量％以下であることが好ましく、１質量％以上１３質量％以下であることがさらに好ましい。
【００２１】
＜その他の成分＞
その他の成分としては、特に制限はなく、通常、経口医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、崩壊剤、結合剤、流動化剤などが挙げられる。その他の成分は、粒状医薬組成物に含まれていてもよく、また、粒状医薬組成物とは別に添加する添加物（いわゆる後末）に含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよい。
【００２２】
＜＜崩壊剤＞＞
崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、トウモロコシデンプンを用いることが好ましい。
【００２３】
＜＜結合剤＞＞
結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポピドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。
【００２４】
＜＜流動化剤＞＞
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、シリカ、コロイド状シリカ、コロイドシリカ無水物、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン及びタルクなどが挙げられる。これらの中でも、軽質無水ケイ酸を用いることが好ましい。
【００２５】
（粒状医薬組成物の製造方法）
本発明の粒状医薬組成物の製造方法は、第一混合工程、造粒工程、押出工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程を含む。
【００２６】
＜第一混合工程＞
第一混合工程は、主薬であるボセンタンと賦形剤である糖または糖アルコールと、必要に応じて崩壊剤と結合剤とを混合して粉末混合物を得る工程である。混合の方法としては、ボセンタンと糖または糖アルコールとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌混合、流動層混合（噴霧）などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が、ボセンタンと糖または糖アルコールとを均一に混合できる点で好ましい。混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【００２７】
＜造粒工程＞
造粒工程は、混合工程で得られた粉末混合物と結合剤とを造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。
【００２８】
＜押出工程＞
押出工程は、造粒工程で得られた造粒物を、例えば押出造粒機を用いて押出顆粒を作製する工程である。押出する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の押し出し方法を選択することができ、例えば、押出造粒機などが挙げられる。
【００２９】
＜乾燥工程＞
乾燥工程は、押出工程で得られた押出顆粒を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。
【００３０】
＜整粒工程＞
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩（例えば、５００μｍメッシュの篩）で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。
【００３１】
＜第二混合工程＞
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に流動化剤を加え混合し、最終組成物である粒状医薬組成物を得る工程である。混合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌混合、流動層混合（噴霧）などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が均一に混合できる点で好ましい。混合に用いる装置としては、例えば、容器回転型、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００３３】
（実施例１）
表１に示す通り、粒子径（Ｄ５０）が６．６μｍのボセンタン水和物２５．８ｇ、白糖２０７．２ｇ、トウモロコシデンプン７．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．５ｇを加え、混合し、均質な粉末混合物を調製した。
次いで、該粉末混合物を、混合撹拌造粒機を用いて１分間混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１．２５ｇを溶解させたエタノール水溶液を結合液として造粒し、造粒物を得た。
次いで、得られた造粒物を、穴径ψ０．４５ｍｍのスクリーンを具備する押出造粒機を用いて押出顆粒を作製した。次いで、得られた押出顆粒を、棚式乾燥機を用いて５０℃で６時間乾燥後、スクリーン径ψ０．５ｍｍ及びスクリーン径ψ０．１ｍｍで整流し、顆粒を得た。
次いで、得られた顆粒に軽質無水ケイ酸０．２５ｇを加え、袋中で混合し、ボセンタン濃度が１０％である粒状医薬組成物を作製した。
【００３４】
＜評価＞
作製した粒状医薬組成物について以下のように評価した。
【００３５】
１、＜＜分散性評価試験＞＞
作製した粒状医薬組成物を水に懸濁させて、ボセンタン濃度が１％になるように懸濁液を調製した。次いで、懸濁液が封入された容器を１０回上下に回転させ、回転直後、６０分後、１２０分後、および１８０分後に、紫外可視分光光度計（ＵＶ２６００型  島津製作所製）を用いて、測定波長５５５ｎｍにおける透過率の測定を行った。測定結果を表２に示す。
【００３６】
なお、評価基準は、目視により沈殿がないことが確認される開始時から１８０分経過後の透過率が４５％未満であるものが非常に良い場合は◎、目視により沈殿がないことが概ね確認される開始時から１８０分経過後の透過率が４５％以上７０％以下の場合は○、目視により沈殿が確認されやすくなる開始時から１８０分経過後の透過率が７０％を超える場合は△とした。
【００３７】
（実施例２、比較例１〜３）
実施例１において、表１に示す通りの組成量とボセンタンの粒子径（Ｄ５０）を１４．６μｍ（実施例２）、２８．９μｍ（比較例１）、７０．８μｍ（比較例２）、１２９．０μｍ（比較例３）に変更した以外は、実施例１と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例１と同様に分散性評価試験を実施した。
【００３８】
表２に示すように、実施例１及び２は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。
【００３９】
【表１】
0005558624.tif 000002
【００４０】
【表２】
0005558624.tif 000003
【００４１】
（実施例３〜４、比較例４）
実施例１において、表３に示す通りの組成量と白糖に代えて乳糖水和物を用いたこととボセンタンの粒子径（Ｄ５０）を６．６μｍ（実施例３）、１３．５μｍ（実施例４）、２８．９μｍ（比較例４）に変更した以外は実施例１と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例１と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表４に示す。
【００４２】
下記表４に示すように、実施例３は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。
【００４３】
【表３】
0005558624.tif 000004
【００４４】
【表４】
0005558624.tif 000005
【００４５】
（実施例５及び６）
実施例１において、表５に示す通りの組成量と白糖に代えてエリスリトールを用いたこととボセンタンの粒子径（Ｄ５０）を６．６μｍ（実施例５）、１３．５μｍ（実施例６）に変更した以外は実施例１と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例１と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表６に示す。
【００４６】
その結果、実施例５は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。
【００４７】
【表５】
0005558624.tif 000006
【００４８】
【表６】
0005558624.tif 000007
【００４９】
（実施例７〜８、比較例５）
実施例１において、下記表７に示す通りの組成量と白糖に代えてＤ−マンニトールを用いたこととボセンタンの粒子径（Ｄ５０）を６．６μｍ（実施例７）、１３．５μｍ（実施例８）、２８．９μｍ（比較例５）に変更した以外は実施例１と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例１と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表８に示す。
【００５０】
その結果、実施例７は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。
【００５１】
【表７】
0005558624.tif 000008
【００５２】
【表８】
0005558624.tif 000009
【００５３】
２、＜＜ボセンタンの類縁物質の測定＞＞
実施例１、実施例３、実施例５及び実施例７で得られた粒状医薬組成物に、光安定性恒温恒湿器（ＬＴ−１２０Ａ型  ナガノサイエンス製）内で、５千ｌｕｘ／時間の光量で１２０万ｌｕｘになるまで光照射した。照射した実施例１、実施例３、実施例５及び実施例７の粒状医薬組成物を、希釈溶液で洗いこみ、メスフラスコに移して希釈溶液を加えて正確に２０ｍＬとし、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
次いで、別に、ボセンタン水和物標準品約１０ｍｇ精密に量り、アセトニトリル／水（１：１）に溶かし、正確に２５ｍＬとした。次いで、２５ｍＬとした液から１ｍＬを正確に量り、希釈溶液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
次いで、試料溶液及び標準溶液１０ｍＬずつ正確にとり、下記の測定条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。
【００５４】
＜＜＜測定条件＞＞＞
検出器：  紫外吸光光度計（測定波長  ２２０ｎｍ）、（ＳＰＤ−２０Ａ型  島津製作所社製）
カラム：  内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度  ４０℃
移動相Ａ：  リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水７５０ｍＬに溶かし、リン酸でｐＨ２．５に調整する。調整した液７５０ｍＬにアセトニトリル２２０ｍＬ及びメタノール３０ｍＬを加える。
移動相Ｂ：  リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水３００ｍＬに溶かし、リン酸でｐＨ２．５に調整する。調整した液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを加える。
希釈溶媒：  アセトニトリル：水＝１：１
流量：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：  １００ｍｉｎ
なお、勾配スケジュールについては表９に示す。
【００５５】
【表９】
0005558624.tif 000010
【００５６】
実施例１、実施例３、実施例５及び実施例７の各々のピーク面積を自動積分法により測定した結果について、表１０に示す。
【００５７】
その結果、実施例１、実施例３は、類縁物質の増加が抑制されていることが確認された。
【００５８】
【表１０】
0005558624.tif 000011
【００５９】
３、＜＜溶出比較試験＞＞
さらに、実施例１及び２、比較例１〜３の粒状医薬組成物について、下記の試験条件にてその溶出性試験を行った。
【００６０】
＜＜＜試験条件＞＞＞
試験液：  ｐＨ６．８（ＪＰ１６溶出試験第２液）
試験方法：  パドル法
試験液の量：  ９００ｍＬ
試験液の温度：  ３７±０．５℃
回転数：  ５０回転
試験時間：  最大３６０分
検出器：  紫外吸光光度計（測定波長  ２２０ｎｍ）、（ＳＰＤ−２０Ａ型  島津製作所社製）
カラム：  内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度：  ４０℃
移動相：  リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０５０ｍＬに溶かし、リン酸でｐＨ２．５に調整する。調整した液１０５０ｍＬにアセトニトリル９２０ｍＬ及びメタノール３０ｍＬを加える。
【００６１】
溶解したボセンタンの定量は、溶液を濾過し、その濾液のピーク面積を自動積分法により測定した。測定結果を表１１に示す。
【００６２】
その結果、実施例１及び２では速やかにボセンタンが溶出したのに対して、比較例１から３では３６０分経過後においてもボセンタンが十分に溶出していないことが確認された。
【００６３】
【表１１】
0005558624.tif 000012
【００６４】
なお、実施例１〜８及び比較例１〜５で用いた各成分の具体的な内容は表１２に示す通りである。
【００６５】
【表１２】
0005558624.tif 000013
【要約】
【課題】水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供する。
【解決手段】ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径（Ｄ５０）は、１５．０μｍ以下であることを特徴とする粒状医薬組成物により上記課題を解決し得る。糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物、エリスリトール、Ｄ−マンニトールのいずれかであることが好ましく、白糖、乳糖水和物のいずれかであることがさらに好ましい。
【選択図】なし