(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化５】
0005522371.tif 000016
（式中、Ｒ１はＨ又は４−Ｆであり、
Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−又はｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され、
ｂは１であり、
ＧはＣＨであり、
ＲはＨ又は２−ＣＨ３である）で表わされる、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化６】
0005522371.tif 000017
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ベンジル１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシキノリン−４−アミン、
７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシキノリン−４−アミン、
Ｎ−（１−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド、
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）キノリン−４−アミン、
７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド、
メチル１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、
１  −（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸、
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロパンカルボキシアミド、
１−（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）シクロプロピル）メトキシ）キノリン、
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−シクロプロピル）メトキシ）キノリン、
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）（モルホリノ）メタノン、
４−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン、
ベンジル１−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
１−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン、
１−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン、
Ｎ−（１−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド、
ベンジル１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン、
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン、
Ｎ−（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロパンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン、
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン、
１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン、
Ｎ−（１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）−メチル）シクロプロパンアミン、
Ｎ−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）−メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
以下の化学過程において、（１）〜（５）の工程に加え、（６）と（７）あるいは（６’）の工程が続くことによって表される、製造方法であって
【化７】
0005522371.tif 000018
ＷがＯであり、
ＺがＯであり、
ＲがＨ又は２−ＣＨ３（インドールの２位にあるメチル基）であり、
Ｒ１がＨ又は４−Ｆ（インドールの４位にあるフッ素原子）、
Ｒ２がＨ又はＣＨ３Ｏ−、
Ｒ３がＨ，
Ｒ４がＨまたはＣＨ３，
Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−（Ｂｚｌはベンジル基）又はｔ−ＢｕＯＣＯ−（ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基）から選択され、
ｂが１、
ｃが１又は２であり、
大文字のＣは炭素原子、Ｈが水素原子、Ｏが酸素原子、Ｍｓはメシル基、Ｍｅはメチル基、（Ｅｔ）は隣接するメチル基と互換可能なエチル基、Ｆｅは鉄、Ｎは窒素原子、Ｃｌは塩素原子、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシド、Ｐはリン、Ｎａはナトリウム原子、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム、Ｐｈはフェニル基、ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジド、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である）
（１）ケトン化合物をメシラート化合物でアルキル化し、
（２）得られた化合物を硝酸と反応させることで、ニトロ化合物を経てアニリン化合物を得、
（３）得られたアニリン化合物をギ酸エチルと環化反応させ、さらに塩素化し塩素化合物を得、
（４）塩素化合物をインドールと置換させ、
（５）得られた置換化合物を加水分解し酸を得、
一方では、
（６）得られた酸を混合無水物に変換し、さらにＮａＮ３を用いてアシルアジドを合成し、クルチウス転位の後、ベンジルアルコールやｔ−ブチルアルコールの存在下でＣＢＺやＢｏｃに保護されたアミンを得、
（７）ＣＢＺやＢｏｃで保護されたアミンを脱保護し最終産物を得る；
他方では、
（６’）得られた酸をＥＤＣ又はＨＯＢｔとアミンの存在下でアミドに変換し、ＬＡＨで還元して最終産物のアミン化合物を得る；
請求項１記載の式ＩＶを有する化合物の製造方法。
【請求項５】
【化８】
0005522371.tif 000019
（式中、Ｏは酸素原子、Ｎは窒素原子、Ｃｌは塩素原子、Ｍｅはメチル基、（Ｅｔ）は隣接するメチル基と互換可能なエチル基である）からなる群から選択される中間体化合物を少なくとも１つ用いる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
活性成分としての請求項１〜３のいずれか１項に定義された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、若しくは該化合物の水和物又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年３月１４日に出願された米国仮出願番号６０／８９４，６９２号及び２００７年６月４日に出願された米国仮出願番号６０／９４１，６９８号の利益を主張するものである。
本発明は、プロテインチロシンキナーゼに関連する癌のような血管形成に関連する病状の治療のための化合物、その製造方法、活性成分としてそれを含む医薬組成物、治療方法、ヒトのような温血動物においてチロシンキナーゼ減少効果を阻害するために用いられる薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼは細胞膜にわたり、成長因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分を有し、そのために細胞増殖に影響を及ぼす、大きな酵素である。チロシンキナーゼは、成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類し得る。このようなキナーゼは、乳癌、大腸癌、直腸癌又は胃癌のような消化管癌、白血病及び卵巣、気管支又は膵臓癌のような通常のヒトの癌において異常に発現される。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌及び大腸癌と関連している。
【０００３】
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び雌の生殖機能のいくつかの成分を含む種々の過程において重要な役割を果たす。望ましくない、又は病的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、粉瘤を含む病状に関連している。腫瘍血管形成、新しい血管の形成及びその浸透性は、主に少なくとも２種の異なる受容体：ＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）を通して作用する（腫瘍由来の）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）により調節されている。ＶＥＧＦ  ＫＤＲ受容体は、血管内細胞に対して非常に特異的である（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２，１３，１８、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９９，１３，９）。
【０００４】
多くのヒトの腫瘍、特に神経膠腫及び悪性腫瘍は、高レベルのＶＥＧＦ及びその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞により放出されたＶＥＧＦが、パラクリン様式で、向上した血液供給を通して毛細血管の成長及び腫瘍内皮の増殖を促進し、腫瘍の成長を促進するという仮説を導く。生体内における腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦの発現又はＶＥＧＦの活性が阻害される研究において示される。これは、抗−ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害する優性阻害ＶＥＧＦＲ−２及びアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術を用いて達成された。全てのアプローチは、阻害された腫瘍血管形成の結果として生体内におけるグリオーマ細胞系又は他の腫瘍細胞系の成長の減少をもたらす。
【０００５】
主なメカニズムは、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な部分：すなわち１）細胞死と増殖との間で達成されるバランスによる網状腫瘍（ｎｅｔ  ｔｕｍｏｒ）の成長がないという結果となって、血管静止腫瘍（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｓ）内での血管、特に毛細血管の成長阻害、２）血流がないことによる腫瘍への、及び腫瘍からの腫瘍細胞の移動の阻止、及び３）内皮細胞増殖の阻害、それによる、血管を正常に並べる内皮細胞により周辺の組織に影響を及ぼすパラクリン刺激効果の回避を果たす。
【０００６】
本発明は、意外にもＶＥＧＦの効果を阻害する化合物の発見に基づき、疾患の治療における値の特性は血管形成と関連し、及び／又はこのような癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び接着、リンパ浮腫、子宮内膜症、子宮出血機能不全及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の血管透過性を上昇させる。
【０００７】
さて、後述する式Ｉの化合物が、有利な薬理学的特性を有し、ＶＥＧＦｒ、ＥＧＦｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣ等のプロテインチロシンキナーゼの活性を阻害する新しい種類の化合物であることを見出した。それらは、プロテインチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤でもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９７１７３２９
【特許文献２】ＷＯ９７２２５９６
【特許文献３】ＷＯ００４７２１２
【特許文献４】ＷＯ２００２０３２８７２
【特許文献５】ＷＯ２００４０１８４３０
【特許文献６】ＷＯ２００５０７３２２４
【特許文献７】ＷＯ２００５０８０３７７
【特許文献８】ＷＯ２００５０９７１３４
【特許文献９】ＷＯ２００５０９７１３７
【特許文献１０】ＷＯ２００５１１４２１９
【特許文献１１】ＷＯ２００５０７０８９１
【特許文献１２】ＷＯ２００５０６３７３９
【特許文献１３】ＷＯ０５０２１５５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物と構造的に類似する化合物の具体例は、以下の文献：ＷＯ９７１７３２９、ＷＯ９７２２５９６、ＷＯ００４７２１２、ＷＯ２００２０３２８７２、ＷＯ２００４０１８４３０、ＷＯ２００５０７３２２４、ＷＯ２００５０８０３７７、ＷＯ２００５０９７１３４、ＷＯ２００５０９７１３７、ＷＯ２００５１１４２１９、ＷＯ２００５０７０８９１、ＷＯ２００５０６３７３９、ＷＯ０５０２１５５３に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化１】
0005522371.tif 000002
（式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、アリール低級アルキレニル−ＳＯ２−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール低級アルキレニル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）からそれぞれ独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は一緒に結合して窒素を結合した３〜８員環の飽和又は不飽和環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
Ｗ及びＺは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ又はＣＨ−Ｒからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、Ｃ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）又はＮから選択され、
ａ及びｃは、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立して選択され、
ｂは１、２、３、４又は５から選択され、
環Ｑは、５〜１３員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼを阻害することのできる新規化合物、治療を必要とする哺乳類における、新生物又は増殖性又は慢性炎症、若しくは過剰又は不適切な血管形成により引き起こされる血管新生疾患の治療における血管新生の阻害のためのこれらの化合物の使用に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、アリール低級アルキレニル−ＳＯ２−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール低級アルキレニル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−又はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ４及びＲ５は一緒に結合して窒素を結合した３〜８員環の飽和又は不飽和環を形成し、好ましくはＲ４及びＲ５は窒素を結合したヘテロシクリルとして４〜６員環の飽和環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、好ましくはＨであり、
Ｗ及びＺは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ又はＣＨ−Ｒからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｗ及びＺはＯ又はＮ−Ｒから選択され、
Ｇは、Ｃ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）又はＮから選択され、好ましくはＣ−Ｒ又はＮから選択され、
ａ及びｃは、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立して選択され、好ましくは０、１又は２から選択され、
ｂは１、２、３、４又は５から選択され、好ましくは１、２又は３から選択され、
環Ｑは、５〜１３員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくは環Ｑは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、アリール又は９〜１０員環の複素環芳香族二環式部分である。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語には、特に示さない限り、フッ素及び塩素のような、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が含まれる。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン−低級アルキル」なる用語には、特に示さない限り、トリフルオロメチルのような、１〜６個のハロゲンで置換されたアルキルが含まれる。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキル」なる用語には、特に示さない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれるが、これらに限定されない、直鎖又は分岐部分を有する１〜６個の炭素原子の飽和一価の炭化水素基が含まれる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「低級アルケニル」なる用語には、特に示さない限り、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２のような、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、前記で定義した低級アルキル基が含まれる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキニル」なる用語には、特に示さない限り、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨのような、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、前記で定義した低級アルキル基が含まれる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「低級アルコキシ」なる用語には、特に示さない限り、メトキシ及びエトキシのような、アルキルが前述したものである、−Ｏ−低級アルキル基が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「低級アルコキシアルコキシ」なる用語には、特に示さない限り、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような、低級アルキルが前述したものである、−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基が含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキレニル」なる用語には、特に示さない限り、１〜６個の飽和−ＣＨ２−基が含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「アミノ」なる用語には、特に示さない限り、メチルアミノ及びジメチルアミノのような、低級アルキルが前述したものである、−ＮＨ２基、−ＮＨ−低級アルキル基、又は−Ｎ（低級アルキル）２基が含まれる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルキルアミノ」なる用語には、特に示さない限り、−ＣＨ-２ＣＨ２ＮＨＣＨ３のような、低級アルキルが前述したものである、−低級アルキル−ＮＨ２基、−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、又は−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２基が含まれる。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシアミノ」なる用語には、特に示さない限り、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３のような、低級アルキルが前述したものである、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ２基、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、又は−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２基が含まれる。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語には、特に示さない限り、置換されていないか、若しくはハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択される１個又は２個の置換基により置換されている、フェニル又はナフチルのような、好ましくはフェニルのような１個の水素の除去により芳香族から得られる有機基が含まれ、アリールには、テトラヒドロナフチルのような、飽和又は部分的飽和環のような、脂肪族環と縮合した１個の芳香環が含まれる。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」なる用語には、特に示さない限り、環が置換されていなくても、又は例えば３個以下の置換基により独立して置換されていてもよい、各環中にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される４個以下のヘテロ原子を適切に含む非芳香族、単環及び融合環が含まれる。各複素環は、適切には４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有する。融合複素環系には、炭素環が含まれ、部分的に飽和又は飽和した、たった１個の複素環を含むことを要する。ヘテロシクリルには、それぞれ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される４個以下、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む単環、二環及び三環部分複素環系が含まれる各環は４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有する。融合複素環系には、炭素環が含まれていてもよく、部分的に飽和又は飽和した、たった１個の炭素環を含むことを要する。ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ選択される４個以下、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む単環、二環又は三環複素環芳香属系が含まれる。各環は４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有する。二環又は三環系には炭素環が含まれる。環状炭素環には、シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環が含まれる。ヘテロシクリル基の具体例には、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾチオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレン−ジオキシフェニルが含まれるが、これらに限定されない。複素環及び複素環は置換されていてもよく、置換基は、アリールについての置換基として前述した置換基から選択される。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語には、特に示さない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない、３〜８個の環炭素原子を有する環状置換基が含まれる。シクロアルキル基は、アリールについての置換基と前述した置換基から選択される１個以上の置換基、好ましくはハロゲン、低級アルキルにより置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」なる用語には、特に示さない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、前述したシクロアルキル基が含まれる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキルアリール」なる用語には、特に示さない限り、低級アルキル及びアリールが前述したものである、低級アルキル−アリール基が含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキルヘテロシクリル」なる用語には、特に示さない限り、低級アルキル及びヘテロシクリルが前述したものである、低級アルキル−ヘテロシクリル基が含まれる。
【００３１】
それぞれの試験管内でのチロシンキナーゼ阻害活性は、Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，ＧＷ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９１８−９２８及びＥｄｗａｒｄｓ  Ｍ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ  ５（３），１９−２５，１９８７．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９０，５：５１９−５２４．Ｔｈｅ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．Ｋｉｎｇ  １９９２．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ．ＯＲｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従って測定することができる。
【００３２】
受容体チロシンキナーゼは、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２５４，４８８４，Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５７，１５２３及びＢｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２５９，２０５１により開示されたものと類似のＡ−４３１細胞から部分的に精製された形態で得ることができる。これらの試験のいくつかは、スクリーニングのために、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄと契約することもできる。
【００３３】
実施例に記載した化合物は、サブナノモルからマイクロモルの範囲の種々の受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性のＩＣ５０を有する。例えば：
【００３４】
（表１）
0005522371.tif 000003
【００３５】
動物の抗腫瘍活性試験は以下のように実施することができる：
化合物を、ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％ＣＭＣと、懸濁液として混合した。メスのヌードマウス（１７〜１９ｇ）を用いた。ヒト癌細胞系を０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈し（１：４）、各マウスに０．２ｍＬ皮下注射した。全ての動物（ｎ＝１２）を、ランダムに試験及びコントロール群に分けた。試験群は、１０〜１８日間の腫瘍の注射の５〜１０日後に、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ用量で、１日に１回薬物を経口投与した。２１日目に動物を犠牲にし、両方の群について各腫瘍を抽出し、重量を測定し、抗腫瘍活性についての割合の相違を計算した。
【００３６】
ここに、ＳＵ１１２８及びＮｅｘａｖａｒよりも良好な効果を有する動物モデルについての活性を示す：
【００３７】
【化２】
0005522371.tif 000004
【００３８】
本発明の化合物は、被験者における癌の治療方法において用いることができ、この方法は、前記化合物の有効量を投与することを含む。
【００３９】
本発明の化合物は、被験者における血管形成の治療方法において用いることができ、この方法は、前記化合物の有効量を投与することを含む。
【００４０】
式Ｉの化合物は単独で、又は１種以上の他の治療薬と併用して投与することができ、可能な併用療法は固定的な組合せ、ずらすか又はお互いに無関係に与えられる、本発明の化合物と１種以上の他の治療薬との投与、若しくは固定的な組合せと一種以上の他の治療薬との併用投与という形をとる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、それに加え、又は更に化学療法、放射線療法、外科的介入又はそれらの組合せと一緒に、特に腫瘍に投与することができる。前述したように、長期療法は他の治療法との関連において、まるで補助療法であるらしいことは同様に確からしい。他の可能な治療法は、例えば、危険な患者において、腫瘍退縮、又は化学的予防療法の後でさえ後の患者の状態を維持するための療法である。
【００４２】
本発明の化合物はヒトの管理だけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物も管理される。このような化合物は、他の化合物との比較を許容するために前記試験系における参考基準としても用いることができる。
【００４３】
塩は、特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。適切な薬学的に許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸、有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩のような、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に開示されるものが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物の分離又は精製において他の塩を用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は結晶又は非結晶形状であってもよく、結晶である場合、水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物及び種々の量の水を含む化合物をその範囲内に含む。
【００４５】
本発明は、鏡像異性体及びその混合物、例えばラセミ体を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性体及び幾何異性体を含む、全ての異性体にまで範囲が広がる。異なる異性体は、従来の方法によって他のものから１種を分離又は分解することができ、又は特定の異性体は従来の合成法により、又は立体特異的又は非対象合成により得ることができる。
【００４６】
当業者は、式Ｉにより含まれる化合物の無毒の薬学的に許容されるプロドラッグを製造するために用いることのできる種々の合成法を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を製造するために用いることのできる、多種多様の無毒の薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、鉱油、植物油脂及びジメチルスルホキシドを認識するであろう。
【００４７】
一般式Ｉの化合物は、通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含む投与単位製剤中で、経口的、局所的、非経口的に、吸入又は噴霧又は直腸から投与することができる。丸薬、カプセル、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディ等の剤形における経口投与が特に好ましい。本明細書で用いられる場合、非経口的なる用語には、皮下注射、皮内注射、血管内（例えば、静脈）注射、筋肉内注射、脊髄注射、髄腔内注射等の注射又は注入技術が含まれる。更に、一般式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤が提供される。１種以上の一般式Ｉの化合物は、１種以上の無毒の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと、必要に応じて他の活性成分と一緒に存在してもよい。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤であってもよい。
【００４８】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法により製造することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味の良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくても、又は崩壊及び消化管への吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続性をもたらすために、公知の方法によりコーティングされていてもよい。例えば、グリセロールモノステアレート又はグリセリル字ステアレートのような時間遅延物質を用いることができる。
【００４９】
経口使用のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、若しくは活性成分が、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような水又は油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適している賦形剤を含む混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味料及び１種以上の甘味料、例えばショ糖又はサッカリンを含んでいてもよい。
【００５０】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油脂、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油、若しくは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより製造することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。味の良い経口製剤を提供するために、前述したような甘味料及び香味料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【００５１】
水の添加により水性懸濁液を製造するのに適している分散性粉末又は顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤を含む混合物中の活性成分を供給する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、前述に既に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色剤が存在してもよい。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形状であってもよい。油相は植物油脂、例えば、オリーブ油、落花生油、若しくは鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであってもよい。エマルションは、甘味料及び香味料を含んでいてもよい。
【００５３】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、鎮痛薬、保存剤及び香味料及び着色剤を含んでもよい。
【００５４】
化合物は、直腸に対し座薬の形状で、又は薬剤の経膣投与であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸又は膣の温度では液状であり、それ故、直腸又は膣中で溶解する、適切な非刺激性賦形剤を用いて薬剤と混合することにより製造することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
【００５５】
医薬組成物は、無菌の注射用水又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる、許容される媒体及び溶媒の中では、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油が、溶媒又は懸濁液の媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の製造において用途を見出す。
【００５６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法（例えば、Ｃｈｉｅｎ、”ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ  ９４／０４１５７  １９９４年３月３日を参照されたい）を用いて非経口的に投与してもよい。
【００５７】
一般式Ｉの化合物は無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いられる媒体及び濃度に依存し、薬剤は媒体中に溶解又は懸濁することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤のような補助剤を媒体中で用いることができる。
【００５８】
ヒト以外の動物への投与のために、組成物を動物の餌又は飲み水に加えてもよい。動物が、食餌と一緒に適切な量の組成物を摂取できるように、これらの動物の餌及び飲み水を製造することが好都合であろう。餌又は飲み水に加えるために、プレミックスとして組成物を存在させることも好都合であろう。
【００５９】
式Ｉの化合物について本明細書で開示される使用の全ての投薬計画については、毎日の経口投与量計画は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。静脈注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口的注射、並びに注入法の使用を含む、注射による投与のための毎日の投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。毎日の直腸への投与計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。毎日の膣への投与計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。毎日の局所への投与計画は、好ましくは毎日１〜４回、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経皮濃度は、好ましくは毎日の投与量を０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇに維持するのに必要な濃度である。毎日の吸入投与計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【００６０】
しかし、任意の特定の患者の特定の投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性、投与の時間、投与経路及び排泄速度、薬剤の併用及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有するであろう。このような特性には、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合、望ましくは試験管内及び生体内の半減期が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するためにアッセイを用いてもよい。バイオアベイラビリティを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を横切る輸送アッセイが含まれる。培養肝細胞に対する毒性は、化合物の毒性を予測するために用いられる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈注射により与えられた研究室の動物における化合物の脳内濃度から予測することができる。
【００６３】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ  ６７７，ｐａｇｅｓ１−２７）に開示されている。
【００６４】
化合物の半減期は化合物の投与量の頻度に反比例する。化合物の試験管内における半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ［Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８），２６，１１２０−１１２７］により開示されたようなミクロソーム半減期アッセイから予測することができる。
【００６５】
本発明の製造の代表的な説明図をスキームＩ〜スキームＶに示す。当業者は、本発明に含まれる化合物を製造するために、出発材料を代え、追加工程を用いることができることを認識するであろう。
【００６６】
【化３】
0005522371.tif 000005
【００６７】
【化４】
0005522371.tif 000006
【００６８】
【化５】
0005522371.tif 000007
【００６９】
【化６】
0005522371.tif 000008
【００７０】
【化７】
0005522371.tif 000009
【００７１】
キナゾリン骨格の誘導体は、前記化学と同様にして製造することができる。
【００７２】
前記化学工程に従い、製造することができる中間体化合物は：
【００７３】
【化８】
0005522371.tif 000010
からなる群から選択される。
【００７４】
限定的でないが、式ＩＩの以下の具体例は、スキームＩ〜スキームＶに記載された方法に従い、同様に製造することができる。
【００７５】
【化９】
0005522371.tif 000011
（式中、Ｗ及びＺは、Ｏ又はＮ−Ｒからそれぞれ独立して選択され、
ＧはＣ−Ｒ又はＮから選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６はＨ又はＦであり、
ｂは１、２又は３から選択され、
環Ｑは、以下の群：
【００７６】
【化１０】
0005522371.tif 000012
から選択される）又は薬学的に許容されるその塩。
【００７７】
限定的でないが、式ＩＩＩの以下の具体例は、スキームＩ〜スキームＶに記載された方法に従い、同様に製造することができる。
【００７８】
【化１１】
0005522371.tif 000013
（式中、ＧはＣ−Ｒ又はＮから選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−からそれぞれ独立して選択され、
ｂは１、２又は３から選択される）又は薬学的に許容されるその塩。
【００７９】
限定的でないが、式ＩＶの以下の具体例は、スキームＩ〜スキームＶに記載された方法に従い、同様に製造することができる。
【００８０】
【化１２】
0005522371.tif 000014
（式中、Ｒ１はＨ又は４−Ｆであり、
Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−又はｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され、
ｂは１、２又は３から選択され、
ＧはＣＨ又はＮであり、
ＲはＨ又は２−ＣＨ３である）又は薬学的に許容されるその塩。
【００８１】
限定的でないが、以下の具体例は、スキームＩ〜スキームＶに記載された方法に従い、同様に製造することができる。
【００８２】
【化１３】
0005522371.tif 000015
又は薬学的に許容されるその塩。
【００８３】
あるケースにおいては、特定の反応性官能基の保護が、前記変換の一部を達成するために必要であるかもしれない。一般に、このような保護基の必要性、及びこのような保護基を結合及び除去するのに必要な条件は、有機合成の分野における当業者に明らかであろう。場合によっては、前記変換の一部を達成するために異なる溶媒又は試薬を用いることが必要であることを、当業者は認識するであろう。
【００８４】
特許を含む、全ての論文及び参考文献の本出願における開示は、全体として本明細書に組み入れられる。
【００８５】
本発明を以下の実施例により更に説明するが、実施例に開示される特定の手段に対する範囲又は精神に本発明を限定することを意図しない。
【００８６】
出発材料及び種々の中間体は市販されており、市販の有機化合物から製造し、また、周知の合成法により製造することができる。
【００８７】
本発明の中間体を製造するための代表的な方法を、実施例において以下に示す。
【００８８】
以下の略語を用い、他は全て標準的な化学式の表示である。
ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ＲＴ：室温、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル、ｅｑ：当量、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍＬ：ミリリットル、μＬ：マイクロリットル。
【実施例１】
【００８９】
ベンジル１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オール（ＷＯ２００６１０８０５９）（１ｇ）を、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を用いて３時間還流した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、氷水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥し、暗黄色の固体を４−クロロ−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリンとして得、これをイソプロパノール（１５ｍＬ）中の５−アミノインドール（６００ｍｇ）と混合した。混合物を１時間還流し、室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、生成物を、４−（ｌＨ−インドール−５−イルアミノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリンとして得た。（７１０ｍｇ）。この生成物を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、Ｐｄ／ｃ（１０％、１００ｍｇ）と混合し、５０ｐｓｉで８時間水素化し、灰色の懸濁液を得、これを濃縮して乾燥し、４−（ｌＨ−インドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（〜８５％純度）として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【００９０】
Ｎ−ＣＢＺ−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（ＪＭＣ  ３１，２００４，１９９８に従い、同様に製造）（２５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（２５０μＬ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で１５分間撹拌した。反応物にＭｓＣｌ（１．１当量）を加え、３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液、水、食塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、Ｎ−ＣＢＺ−アミノ−１−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンを灰色がかった白色固体として得た。この固体を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中、前記４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（２５０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）と混合した。反応物を１００℃で１０時間加熱し、ＥｔＯＡｃ及び水と混合し、次いで、ろ過し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５０９。
【実施例２】
【００９１】
７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシキノリン−４−アミン
方法Ａ：実施例１の生成物（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％，４０ｍｇ）と混合し、５０ｐｓｉで１２時間、水素化した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），３７５。
【００９２】
方法Ｂ：実施例１の生成物（１００ｍｇ）を、酢酸（１ｍＬ）及び３３％ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）と混合した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），３７５。
【実施例３】
【００９３】
７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシキノリン−４−アミン
実施例２の生成物（６０ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＨＣＨＯ（３０μＬ，Ｈ２Ｏ  中３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）と混合し、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４０３。
【実施例４】
【００９４】
Ｎ−（１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド
実施例３の生成物（５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、無水酢酸（３０μＬ）と混合し、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４１７。
【実施例５】
【００９５】
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
５−アミノインドールに代え、２−メチル−５−アミノインドールを用い、実施例１と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５２３。
【実施例６】
【００９６】
７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−４−アミン
実施例５の化合物から開始し、実施例２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），３８９。
【実施例７】
【００９７】
７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−４−アミン
実施例６の化合物から開始し、実施例３と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４１７。
【実施例８】
【００９８】
Ｎ−（１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド
実施例６の化合物から開始し、実施例４と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４３１。
【実施例９】
【００９９】
メチル１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
ジメチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート（５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／水（４ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１．４ｇ）と混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣にエーテル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え、１回抽出した。水層を６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルで３回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ｌ−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４ｇ）を得た。
【０１００】
前記生成物をＴＨＦ中、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）と混合し、０℃で１０分間撹拌し、この反応物にエチルクロロホルメート（１当量）をゆっくりと加え、０℃から室温で更に１．５時間撹拌した。０℃まで冷却した反応物に、ＮａＢＨ４（１．５当量）、次いでＭｅＯＨ（２当量）をゆっくりと加え、０℃から室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、メチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．５ｇ）を得た。
【０１０１】
前記生成物を、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１５分間撹拌した。この反応物にＭｓＣｌ（１．１当量）を加え、３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノン（０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５当量）と混合した。反応物を１００℃で６時間加熱し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮し、メチルｌ−（（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパン−カルボキシレート（１．８ｇ）を得た。この生成物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、この反応物に、硝酸（８ｍＬ，６０％）を非常にゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応物を氷−水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。
【０１０２】
溶液を濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ，９／１）中、鉄粉末（１．５ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ）と混合した。反応物を３時間還流し、セライトでろ過し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏと混合し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、メチルｌ−（（５−アミノ−４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレート（１ｇ）を得た。
【０１０３】
前記生成物を、エチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）中で、新たに調製したＮａＯＭｅ（２当量）と混合し、室温で１時間撹拌した。この混合物にＨＣＯＯＥｔ（３当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて中性にした。反応物をシリカゲルを用いて蒸発させて乾燥し、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムにより精製し、メチル１−（（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパン−カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。この生成物をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）を用いて３時間還流し、濃縮し、次いでＤＣＭに溶解した。溶液を氷水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル１−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。
【０１０４】
前記生成物を、ジオキサン（２０ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（１．５当量）、２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（ＷＯ００４７２１２）（１当量）と混合した。反応物を３日間還流し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（３００ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４５１。
【実施例１０】
【０１０５】
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパン−カルボン酸
実施例９の生成物（３００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１５％  ＮａＯＨ（３当量）と混合し、３０分間還流した。反応物を濃縮し、ｐＨ＝６に調整し、次いで、ろ過し、標題の化合物（１５０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４３７。
【実施例１１】
【０１０６】
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロパンカルボキシアミド
実施例１０の生成物（１００ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ＥＤＣ（１．２５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）及びジメチルアミン塩酸塩（３当量）と混合した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥した。この溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（８０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４６４。
【実施例１２】
【０１０７】
１−（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロ−プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例１１の生成物（８０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＬＡＨ（２当量）と一緒に０℃で１０分間撹拌した。反応物を４５分間還流し、水で反応を停止した。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（５０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４５０。
【実施例１３】
【０１０８】
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ジメチルアミン塩酸塩に代え、ピロリジンを用いることにより、実施例１１と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４９０。
【実施例１４】
【０１０９】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル）メトキシ）キノリン
実施例１３の化合物から開始し、実施例１２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４７６。
【実施例１５】
【０１１０】
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
ジメチルアミン塩酸塩に代え、４−メチルピペラジンを用いることにより、実施例１１と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５１９。
【実施例１６】
【０１１１】
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−シクロプロピル）メトキシ）キノリン
実施例１５の化合物から開始し、実施例１２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５０５。
【実施例１７】
【０１１２】
（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）（モルホリノ）メタノン
ジメチルアミン塩酸塩に代え、モルホリンを用いることにより、実施例１１と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５０６。
【実施例１８】
【０１１３】
４−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）モルホリン
実施例１７の化合物から開始し、実施例１２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４９２。
【実施例１９】
【０１１４】
ベンジル１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
方法Ａ：０℃で、１−（（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパン−カルボン酸（５−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例９、１０と同様に製造）（８００ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）と混合した。反応物に、ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（６００μＬ）をゆっくりと加え、０℃から室温で２時間撹拌した。ＮａＮ３（１ｇ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応物に加え、３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、更に精製することなく濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）中、ベンジルアルコール（４５０Ｌ）と混合し、１．５時間還流した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製し、標題の化合物（３００ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５１０。
【０１１５】
方法Ｂ：１−（（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ）を、トルエン（６ｍＬ）中、ＤＰＰＡ（１．２当量）及びベンジルアルコール（２当量）と混合した。反応物を４時間還流し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５１０。
【０１１６】
方法Ｃ：４−クロロ−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン（実施例１から製造）（５００ｍｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（１．５当量）、５−ヒドロキシインドール（１当量）と混合した。反応物を３日間還流し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（１５０ｍｇ）を得、これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ，１０％），ＨＣＯＮＨ４（１５０ｍｇ）と混合した。混合物を１時間還流し、濃縮し、次いで水（２ｍＬ）と混合した。固体をろ過し、精製なしで次の工程で用いるために、水で２回、及び冷ＭｅＯＨで洗浄した。Ｎ−ＣＢＺ−アミノ−１−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパン（実施例１から製造）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中、前記生成物及びＣＳ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）と混合した。反応物を１００℃で１０時間加熱し、ＥｔＯＡｃ及び水と混合し、次いで、ろ過し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５１０。
【実施例２０】
【０１１７】
１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン
実施例１９の化合物から開始し、実施例２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），３７６。
【実施例２１】
【０１１８】
１−（（４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン
実施例２０の化合物から開始し、実施例３と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４０４。
【実施例２２】
【０１１９】
Ｎ−（ｌ−（（４−（ｌＨ−インドール−５−イルオキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド
実施例２０の化合物から開始し、実施例４と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４１８。
【実施例２３】
【０１２０】
ベンジル１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
５−ヒドロキシインドールに代え、２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例１９と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５４２。
【実施例２４】
【０１２１】
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン
実施例２３の化合物から開始し、実施例２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４０８。
【実施例２５】
【０１２２】
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロパンアミン
実施例２４の化合物から開始し、実施例３と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４３６。
【実施例２６】
【０１２３】
Ｎ−（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド
実施例２４の化合物から開始し、実施例４と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４５０。
【実施例２７】
【０１２４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン
実施例２４の化合物（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、シクロプロパンカルバルデヒド（２当量）と一緒に４時間還流した。この反応物に、ＮａＢＨ４（２．２当量）を加え、反応物を２０分間還流し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（５０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４６２。
【実施例２８】
【０１２５】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン
実施例２７の化合物（５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＨＣＨＯ（２当量，Ｈ２Ｏ  中３７％）、ＮＡＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）と混合し、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物（２０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４７６。
【実施例２９】
【０１２６】
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル−カルバメート
５−ヒドロキシインドールに代え、２−メチル−５−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例１９と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），５２４。
【実施例３０】
【０１２７】
１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンアミン
実施例２９の化合物から開始し、実施例２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），３９０。
【実施例３１】
【０１２８】
１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン
実施例３０の化合物から開始し、実施例３と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４１８。
【実施例３２】
【０１２９】
Ｎ−（１−（（６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）−アセトアミド
実施例３０の化合物から開始し、実施例４と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４３２。
【実施例３３】
【０１３０】
Ｎ−シクロプロピル−１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−シクロプロパンカルボキシアミド
ジメチルアミン塩酸塩に代え、シクロプロピルアミンを用いることにより、実施例１１同様の方法により、標題の生成物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４７６。
【実施例３４】
【０１３１】
Ｎ−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）シクロプロパンアミン
実施例３４の化合物から開始し、実施例１２と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４６２。
【実施例３５】
【０１３２】
Ｎ−（（１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン
実施例３４の化合物から開始し、実施例２８と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１），４７６。
【０１３３】
塩生成の実施例：
実施例２１（又は実施例２４、又は実施例２５、又は実施例２７、又は実施例２８）の化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濃縮し、灰色がかった白色固体をＨＣｌ塩として得た。
【０１３４】
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸のような、他の薬学的に許容される塩を同様の方法で製造することができる。高温で、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はイソプロパノール、並びに他の薬学的に許容される溶媒を用いて製造することができる。
【０１３５】
製剤の実施例：
以下は製剤の実施例であり、それらは単に具体例であり、限定的であるとして解釈されない。
【０１３６】
製剤実施例１：
各カプセルは以下を含む：
実施例２１の化合物                    １００．０ｍｇ
（又は実施例２４、又は実施例２５、又は実施例２７、又は実施例２８）
コーンスターチ                          ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．５ｍｇ
１５０．０ｍｇ
【０１３７】
製剤実施例２：
溶液はは以下を含む：
実施例２０の化合物                    １〜１０ｇ
（又は実施例２４、又は実施例２５、又は実施例２７、又は実施例２８）
酢酸又は水酸化ナトリウム              ０．５〜１ｇ
エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート      ０．１ｇ
精製水                                ８８．９〜９８．４ｇ
１００．０ｇ
【０１３８】
製剤実施例３：
飼料を混合するための粉末は、以下を含む：
実施例２０の化合物                    １〜１０ｇ
（又は実施例２４、又は実施例２５、又は実施例２７、又は実施例２８）
コーンスターチ                        ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸                          ０．５ｇ
１００．０ｇ