(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的に有効な量のオピオイド鎮痛剤、または医薬的に許容可能なその塩、および薬理学的に有効な量のオピオイドアンタゴニスト、または医薬的に許容可能なその塩を含む、舌下投与に適した錠剤の形態である粒子状医薬組成物であって、前記オピオイドアンタゴニスト、またはその塩を含む担体粒子の表面上に、粒子の形態で提示された前記オピオイド鎮痛剤、またはその塩を含み、前記担体粒子が、オピオイド鎮痛剤の粒子よりも大きく、かつ、前記オピオイド鎮痛剤および前記オピオイドアンタゴニストの両方が経粘膜的に送達される、粒子状医薬組成物。
【請求項２】
前記オピオイド鎮痛剤が、天然に存在するアヘン由来化合物、アヘン化合物の半合成誘導体、またはオピオイドもしくはモルヒネ様特性を有する合成化合物である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記合成化合物が、モルフィナン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、フェニルピペリジン、フェニルヘプタミン、開鎖化合物、ジフェニルプロピルアミン誘導体、混合アゴニスト/アンタゴニストまたは他の合成オピオイドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記オピオイド鎮痛剤が、モルヒネ、コデイン、テバインもしくはこれらのディールス-アルダー付加物、ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、エトルフィン、ニコモルヒネ、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、メトポン、ノルモルヒネ、N-(2-フェニルエチル)ノルモルヒネ、ラセモルファン、レボルファノール、デキストロメトルファン、レバロルファン、シクロルファン、ブトルファノール、ナルブフィン、シクラゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ペチジン（メペリジン）、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、カルフェンタニル、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6,-テトラヒドロピリジン、ジフェノキシレート、ロペラミド、メタドン、イソメタドン、プロポキシフェン、レボメタジルアセテートハイドロクロライド、デキストロモラミド、ピリトラミド、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、オキシロルファン、チリジン、トラマドールおよびデゾシンから選択される、請求項2または3に記載の組成物。
【請求項５】
前記オピオイド鎮痛剤が、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニルおよびフェンタニルから選択される、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記オピオイド鎮痛剤が、フェンタニルである、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
前記オピオイド鎮痛剤が、微粒子の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記微粒子が、15μm未満の重量平均粒径を有する、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
使用する前記オピオイド鎮痛剤の総量が、組成物の総量に基づいて、0.0005重量％から20重量％の範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記範囲が、2重量％から7重量％である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
存在する前記オピオイド鎮痛剤の量が、1μgと20mgとの間の単位投与形態当りの投与量を提供するのに十分である、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記量が、5μgと10mgの間である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナルトレキソンおよびナロキソンから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソンである、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
使用する前記オピオイドアンタゴニストの総量が、組成物の総重量に対して、1重量％から99.9995重量％の範囲である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記範囲が、10重量％から98重量％である、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
存在する前記オピオイドアンタゴニストの量が、0.1mgと10mgとの間の単位投与形態当りの投与量を提供するのに十分である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記量が、1mgと5mgの間である、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記担体粒子の大きさが、50μmと1000μmとの間である、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記大きさの範囲が、100μmと800μmとの間である、請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも部分的には、担体粒子の表面に提示されている、生体接着および/または粘膜接着促進剤を更に含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記生体接着および/または粘膜接着促進剤は、5000を超える重量平均分子量を有する重合性物質である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
前記生体接着および/または粘膜接着促進剤は、セルロース誘導体、スターチ誘導体、アクリルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キトサン、天然のポリマー、スクレログルカン、キサンタンガム、グアーガム、(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)共重合物およびクロスカルメロース、またはこれらの混合物から選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
前記生体接着および/または粘膜接着促進剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、改変セルロースガム、カルボキシメチルセルロールナトリウム、適度に架橋されたスターチ、改変スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボマーもしくはその誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、キサンタンガム、グアーガム、(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)共重合物、およびクロスカルメロースナトリウム、またはこれらの混合物から選択される、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
前記生体接着および/または粘膜接着促進剤が、クロスカルメロースナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンである、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
存在する前記生体接着および/または粘膜接着促進剤の量が、組成物の総重量に基づいて、0.1重量％から25重量％の範囲である、請求項21から25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記範囲が、1重量％から15重量％である、請求項26に記載の組成物。
【請求項２８】
前記生体接着および/または粘膜接着促進剤が、1μmから100μmの範囲の粒径を有する、請求項21から27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記担体粒子が、更に、炭水化物、医薬的に許容可能な無機塩またはポリマーを含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記粒子が、糖、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムハイドレート、リン酸水素カルシウムデハイドレート、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、微結晶セルロース、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、またはこれらの混合物を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
前記粒子が、マンニトールおよび/またはラクトースを含む、請求項30に記載の組成物。
【請求項３２】
使用する前記オピオイド鎮痛剤の粒子および担体粒子の相対的な大きさおよび量が、担体粒子が、オピオイド鎮痛剤粒子によって確実に少なくとも90％被覆するのに十分である、請求項1から31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
崩壊剤を更に含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ、天然スターチおよびこれらの混合物から選択される、請求項33に記載の組成物。
【請求項３５】
前記崩壊剤の量が、組成物の総重量に対して、2重量％と7重量％との間である、請求項33または34に記載の組成物。
【請求項３６】
前記担体粒子をオピオイド鎮痛剤と乾式混合することを含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項３７】
請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物を、直接圧縮または成形することを含む、請求項1から35のいずれか一項に定義の舌下投与用錠剤の製造方法。
【請求項３８】
前記担体粒子を乾式または湿式顆粒化工程によって調製する加工工程を更に含む、請求項36または37に記載の方法。
【請求項３９】
痛みの治療のための医薬の製造のための、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
痛みを治療するための請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記痛みが、重篤、急性および/または突出痛である、請求項39に記載の使用。
【請求項４２】
前記痛みが、重篤、急性および/または突出痛である、請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
前記医薬が、オピオイド中毒者による乱用に対して抵抗性がある、請求項41に記載の使用。
【請求項４４】
前記組成物が、オピオイド中毒者による乱用に対して抵抗性がある、請求項42に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの治療に有用である新規の迅速に作用する、非-乱用性医薬組成物であって、経粘膜的に、特には舌下に投与することができる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは、鎮痛薬として医学の分野で広く使用されている。実際に、現在のところ、より厳しい痛みの緩和において、有効な治療薬は存在しない。
【０００３】
用語「オピオイド」は、典型的には、脳、脊髄および腸に存在するオピオイド受容体を活性化する薬剤を指すのに使用される。オピオイドには、以下の3つのクラスが存在する：
(a)天然に存在するアヘンアルカロイド。これらは、モルヒネおよびコデインを含む。
(b)化学構造が、天然に存在するアヘンアルカロイドに類似する化合物。これらのいわゆる半合成体は、アヘンアルカロイドの化学的修飾によって得られ、ジアモルヒネ（ヘロイン）、オキシコドンおよびヒドロコドンのような化合物を含む。
(c)純粋に合成された化合物、例えば、フェンタニルおよびメタドン。このような化合物は、化学構造的に、天然に存在する化合物と完全に異なる。
【０００４】
オピオイド受容体の3つの主要なクラス（μ、κおよびδ）のなかで、オピオイドの鎮痛および鎮静特性は、主に、μ受容体におけるアゴニズム（agonism）に由来する。
【０００５】
オピオイド鎮痛剤は、末期癌の重篤で慢性的な痛みを治療するために使用され、時には、非-ステロイド抗炎症薬（NSAID）と組み合わさって使用され、更には、急性の痛み（例えば、手術からの回復の間）を治療するためにも使用される。更に、慢性的な非-癌性の痛みの管理においても、オピオイド鎮痛剤の使用は増している。
【０００６】
オピオイドが必要なガン患者は、通常、アヘン徐放剤（モルヒネもしくはケトベミドン除放剤、またはフェンタニル経皮剤）を投与する。このような治療の特徴的な特性は、不十分な鎮痛の期間（所謂、「突出」痛）である。このような期間は、患者の身体的活動が増すことが原因と考えられている。しかしながら、増大させた時間付随投与量の長期間作用する鎮痛調合剤の投与による突出痛の治療は、過剰な鎮痛作用、吐き気および便秘を含む副作用をもたらすことが知られている。
【０００７】
現在利用できる、経口、経腸および舌下投与用のオピオイド鎮痛調合物は、比較的に、長期間の発現時間および/または不規則な吸収特性を有し、急性および/または突出痛の制御に完全には適さない。
【０００８】
他のタイプの急性の痛みの治療において鎮痛（手術の痛み、手術後の痛み、外傷の痛み、外傷後の傷み、および重篤な疾患（例えば心筋梗塞、腎結石症など）により引き起こされる傷み）の迅速な発現を得るためには、オピオイドチン鎮痛剤は、しばしば、非経口で投与（例えば、静脈内または筋肉内注入）される。しかしながら、注入は、しばしが、不便で痛みを伴うものとして認識される、評判がよくない投与の形態である。
【０００９】
前記観点から、オピオイド鎮痛剤を含む、迅速に作用し、経口で伝達される薬剤組成物に対する切実で高い臨床的要求が存在する。特に、便利な経路（例えば、経粘膜）で、特には、低いおよび/または変化しやすい生物活性が原因で経口で伝達することができない活性成分を使用する場合に、投与することができる、オピオイド鎮痛剤を含む、更にまたはより良い迅速に作用する調合物に対する要求が存在する。
【００１０】
しかしながら、フェンタニルなどの有効なオピオイド鎮痛剤が有する頻発する問題は、薬物中毒者による乱用がある。中毒者は、通常、大量の活性成分を、調合物から溶液へと抽出して、その後、静脈内に注入することによって、医薬調合物を乱用する。このような注入は、最も商業的に購入可能な医薬調合物を用いて、比較的に容易に行うことができるので、オピオイド鎮痛剤を、危険または「乱用可能性」があるものとしている。それ故、オピオイド鎮痛剤を含む、迅速に作用し、非-乱用性の医薬調合物に対する要求も存在する。
【００１１】
ナロキソンは、オピオイドの医薬効果を逆転させるために使用する選択的オピオイドアンタゴニストである。ナロキソンは、それ故、麻薬の過剰摂取を治療するために、または、疑われる薬物中毒を診断するために、使用することができる。ナロキソンは、経粘膜的に投与した場合に弱い生物活性を有するが、注入によって投与する場合は、良好な生物活性を有する。
【００１２】
舌下投与のための、オピオイド部分アゴニストであるブプレノルフィンおよびナロキソンの単純混合組合せは、商標サボキソンの名で市販されている。このおよび他の乱用抵抗性オピオイド含有調合物は、FudulaおよびJohnsonにより、Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006)においてレビューされている。米国特許出願US 2003/0124061およびUS 2003/0191147も参照せよ。
【００１３】
国際特許出願WO 00/16750、WO 2004/067004およびWO 2006/103418は、全て、例えば、急性の痛みの、舌下投与による治療のための薬物伝達システムが開示されている。このシステムにおいては、活性成分は、粒子形態であり、生体接着および/または粘膜接着促進剤の存在下でより大きな担体粒子の表面に接着している。オピオイド鎮痛剤とオピオイドアンタゴニストとの特定の組合せについては、これらの文献のどこにも言及されておらず、示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】US 2003/0124061
【特許文献２】US 2003/0191147
【特許文献３】WO 00/16750
【特許文献４】WO 2004/067004
【特許文献５】WO 2006/103418
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記問題の解決を試み、そして、潜在的なオピオイド鎮痛剤（例えば、フェンタニル）を、十分な投与量のオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）と組合せて含む、改善した、効率的で、急速に作用し、非-乱用性の生体接着調合物を提供する際に、我々は、前記した特許文献に開示されているような、不活性な担体粒子の表面上で両方の活性成分を提供することが、不可能であることを見出した。それ故、我々は、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）を含む担体粒子の表面上にオピオイド鎮痛剤の粒子を提供することによって、この問題に対する的確な解決方法を考案した。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第1の態様によれば、薬理学的に有効な量のオピオイドアンタゴニスト、または医薬的に許容可能なその塩を含む担体粒子の表面上に、粒子の形態で提示される、薬理学的に有効な量のオピオイド鎮痛剤、または医薬的に許容可能なその塩を含む、痛みの治療用の粒子状医薬組成物であって、前記担体粒子が、オピオイド鎮痛剤の粒子よりも大きい、粒子状医薬組成物を提供する。以下、この組成物を、「本発明の組成物」と称する。
【００１８】
本発明の組成物は、更に、少なくとも部分的には担体粒子の表面上に提示される、生体接着および/または粘膜接着促進剤を含みうる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の組成物は、相互作用混合物である。用語「相互作用」混合物とは、粒子が、ランダムな混合物のように単一の単位に見えず、むしろ、より小さな粒子（例えば、オピオイド鎮痛剤ならびに/または生体接着および/もしくは粘膜接着促進剤の小さな粒子）が、より大きなオピオイドアンタゴニスト-含有、またはオピオイドアンタゴニストをベースとする担体粒子の表面に付着（すなわち、接着または会合）している混合物を定義すると、当業者によって理解される。このような混合物は、担体と表面に会合した粒子との間の相互作用力（例えば、ファンデルワールス力、静電力もしくはクーロン力、および/または水素結合）によって特徴づけられる（例えば、Staniforth, Powder Technol., 45, 73 (1985)を参照)。最終的な混合物においては、相互作用力は、均一な混合物を得るために、接着粒子を担体の表面で保つのに十分強力である必要がある。
【００２０】
用語「オピオイド鎮痛剤」は、天然に存在するか合成かを問わず、オピオイドもしくはモルヒネ様特性を有する任意の物質、および/または、オピオイド受容体（特には、μ-オピオイド受容体）に結合し、少なくとも部分的なアゴニスト活性を有し、それにより、鎮痛効果をもたらすことができる任意の物質を含むと、当業者によって理解される。
【００２１】
挙げることができるオピオイド鎮痛剤は、アヘン誘導体およびアヘン剤を含み、これらには、アヘン中の天然に存在するフェナントレン（例えば、モルヒネ、コデイン、テバインおよびこれらのディールス-アルダー付加物）ならびにアヘン化合物の半合成誘導体（例えば、ジアモルヒネ(diamorphine)、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、エトルフィン、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、メトポン、ノルモルヒネ(normorphine)およびN-(2-フェニルエチル)ノルモルヒネ）が含まれる。挙げることができる他のオピオイド鎮痛剤は、完全に合成した、オピオイドまたはモルヒネ様特性を有する化合物を含み、これらには、モルフィナン誘導体（例えば、ラセモルファン、レボルファノール、デキストロメトルファン、レバロルファン、シクロルファン(cyclorphan)、ブトルファノールおよびナルブフィン）；ベンゾモルファン誘導体（例えば、シクラゾシン、ペンタゾシンおよびフェナゾシン）；フェニルピペリジン（例えば、ペチジン（メペリジン）、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、カルフェンタニル、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6,-テトラヒドロピリジン（MPTP）、ジフェノキシレートおよびロペラミド）、フェニルヘプタミンまたは「開鎖（open chain）」化合物（例えば、メタドン、イソメタドン、プロポキシフェンおよびレボメタジルアセテートハイドロクロライド（LAAM））；ジフェニルプロピルアミン誘導体（例えば、デキストロモラミド、ピリトラミド、ベジトラミドおよびデキストロプロポキシフェン）；混合アゴニスト/アンタゴニスト(mixed agonist/antagonist)（例えば、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびオキシロルファン）ならびに他のオピオイド（例えば、チリジン、トラマドールおよびデゾシン）が含まれる。より好ましいオピオイド鎮痛剤は、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、および、特には、フェンタニルを含む。
【００２２】
用語「オピオイドアンタゴニスト」は、天然に存在するか合成するかを問わず、オピオイド受容体、特にはμ-オピオイド受容体に結合する任意の物質であって、少なくとも部分的なアンタゴニスト活性を有し、それにより、例えば、少なくとも部分的に、前記したオピオイド鎮痛剤の1つまたは複数の薬理学的効果を逆転させる任意の物質を含むと、当業者によって理解される。挙げることができるオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、シクラゾシン、ナルメフェン、ナルメフェンと同じ五環を有するオピオイドアンタゴニスト化合物、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、テバイン、レバロルフォン(levallorphon)、ペンタゾシン、オキシモルヒネ、ブトルファノール、ブプレモルヒネ、レボルファノール、メプタジノール、デゾシン、もしくはペンタゾシン、または、これらの医薬的に有効な塩もしくはエステル、例えば、これらに制限されないが、これらの塩酸塩、リンゴ酸エステル、酒石酸エステルおよび乳酸エステルを含む。好ましいオピオイドアンタゴニストは、ナルメフェン、好ましくはメチルナルトレキソン、より好ましくはナルトレキソン、特にはナロキソンを含む。
【００２３】
前記したグループで挙げた活性成分は、必要であれば、組合せて使用することもできる。更にその上、前記活性成分は、遊離形態で、または、塩を形成できる場合は、適した酸もしくは塩基との塩の形態で使用することができる。薬物がカルボキシル基を有する場合、そのエステルを使用することができる。活性成分は、ラセミ混合物として、または、単一のエナンチオマーとして使用することができる。
【００２４】
用語「薬理学的に有効な量」とは、単独で投与するか、他の活性成分と組合せて投与するかに関わらず、処置する患者に望む治療効果を付与することができる、活性成分の量を指す。このような量は、客観的なもの（すなわち、ある試験やマーカーによって測定可能）または主観的なもの（すなわち、被験者が効果の指標や感想を述べる）とすることができる。
【００２５】
適切な薬理学的に有効な量のオピオイド鎮痛化合物は、経粘膜的に投与した場合に痛みを緩和することができる（好ましくは迅速に）化合物を含むのに対して、担体粒子中の適切な薬理学的に有効な量のオピオイドアンタゴニスト化合物は、経粘膜投与に際して本発明の組成物中に存在するオピオイド鎮痛剤の痛み緩和効果と競合しないが、オピオイド中毒の個人が本発明の組成物を注入しようと試みるならば、オピオイド鎮痛剤の効果をブロックするのに十分でなければならない。前記したように、我々は、このことが、オピオイドアンタゴニストを含むより大きな担体粒子の表面上に、より小さな粒子のオピオイド鎮痛剤を提示することにより、的確に達成できることを見出した。当業者であれば、相対的な大きさの2つの活性成分を、この点に関して必要な関連する投与を達成するのに使用できるであろう。
【００２６】
それゆえ、本発明の組成物に使用できる活性成分の量は、何が個々の患者にとって最も適しているかについて、医師または当業者によって決定することができる。この量は、投与の経路、処置される状態のタイプおよび重篤度だけでなく、処置される特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によっても変化するであろう。
【００２７】
本発明の組成物に使用できるオピオイド鎮痛活性成分の総量は、使用した関連する活性成分の特性に依存するが、組成物の総重量に基づいて約0.0005重量％の範囲、例えば、約0.1重量％（例えば、約1重量％または約2重量％）から約20重量％（例えば、約10重量％または約7重量％）の範囲としうる。この活性成分の量は、また、単位投与形態(unit dosage form)（例えば、錠剤）の量で表すこともできる。このような場合、提示させることができるオピオイド鎮痛活性成分の量は、約1μg（例えば約5μg）と約20mg（約15mgまたは約10mg）の間の範囲である、単位投与形態当りの投与量を供給するのに十分としうる。
【００２８】
本発明の組成物に使用することができるオピオイドアンタゴニストの総量は、約1％、例えば約2％（例えば、約5％または約10％）から約98％（例えば、約99％、99.9％または99.9995％）までの範囲としうる。この活性成分の量は、また、単位投与形態（例えば、錠剤）の量で表すこともできる。このような場合、存在しうるオピオイドアンタゴニスト活性成分の量は、約0.1mgと約10mgの間の範囲、例えば、約1から約5mg（例えば、約4mg）である、単位投与形態当りの投与量を供給するのに十分としうる。
【００２９】
前記した投与量は、典型的な平均のケースである；当然ながら、より高いまたはより低い投与量範囲に利点がある個々の事例も存在することができ、このような場合も、本発明の範囲に属する。
【００３０】
本発明の組成物中のオピオイド鎮痛活性成分は、好ましくは、粒子の形態であり、好ましくは、約0.5μmと約15μmの間、例えば、約1μmと約10μmの間の重量平均粒径を有する。用語「重量平均粒径」は、当業者によって、平均的な粒子の大きさが、重量による粒子の大きさの分布（すなわち、ふるい等によって得られた、各大きさのクラスに存在する画分（相対量）を重量画分と定義する分布）から、特徴づけられ、定義されることを含むと理解される。
【００３１】
活性成分の粒子は、標準的な粒子化手法、例えば、破砕、乾式粉砕、湿式粉砕、沈殿などによって調製することができる。
【００３２】
好ましくは、本発明の組成物で使用するためのオピオイドアンタゴニスト含有担体粒子は、約50と約1000μm（例えば、約800μmまたは約750μm）の間、好ましくは、約100と約600μmの間の大きさである。
【００３３】
特定の活性成分については、使用するオピオイド鎮痛活性成分の粒子およびオピオイドアンタゴニスト含有担体粒子の相対的な大きさおよび量は、担体粒子が、オピオイド鎮痛剤によって少なくとも約90％、例えば、少なくとも約100％で約200％まで（例えば、約130％と約180％の間）確実に被覆されるのに十分であることができる。当業者にとっては、本明細書において、オピオイド鎮痛剤によって担体粒子の「100％が被覆」とは、使用する関連粒子の相対的な粒子の大きさおよび量は、それぞれの担体粒子の全体の表面領域が、他の成分（例えば、粘膜接着促進剤）も組成物中に存在していても、オピオイド鎮痛剤の粒子によって確実に被覆されるのに十分であることを意味することは明らかであろう。明らかに、このような他の成分を使用する場合、活性成分による担体粒子の被覆の実際の程度は、前記で特定した量よりも少ないであろう。200％被覆は、他の成分が存在していても、担体粒子の表面を2倍を越えて被覆するのに十分なオピオイド鎮痛剤の粒子が存在することを意味する。
【００３４】
驚くべきことに、理論的には90％を超える被覆を有する組成物は、効果的である。現在の知識に基づけば、当業者は、迅速な溶解を確実にするためには、オピオイド鎮痛剤/担体粒子の相対的な大きさ/量が、担体粒子の70％以下の表面をオピオイド鎮痛剤によって確実に被覆するのに十分であることが重要であろうと理解しているであろう。
【００３５】
前記したように、本発明の組成物は、オピオイドアンタゴニスト含有担体粒子の表面上に少なくとも部分的に提示された、または、この粒子の表面に少なくとも部分的に接着した、1つまたは複数の生体接着および/または粘膜接着促進剤を含むことができ、それ故、活性成分の生物学的表面（例えば、粘膜）への部分的または完全な接着を促進することができる。
【００３６】
用語「粘膜接着性」および「粘膜接着」は、生体内において物質の粘膜（粘液がその膜の表面に存在する（例えば、膜は実質的には粘液によって被覆されている（例えば、約>95％）））への接着または付着を指す。用語「生体接着性」および「生体接着」は、より一般的な意味における、物質の生物学的表面への接着または付着を指す。生物学的表面それ自体は、粘液が表面に存在しない粘膜、および/または、実質的には粘液によって被覆されていない（例えば、<95％）表面を含む。当業者は、例えば、表現「粘膜接着」および「生体接着」が、しばしば相互変換可能に使用できることを理解するであろう。本発明においては、関連する用語は、本発明の組成物が表面に接着できるように、その表面と接触させておいた場合（粘液またはその他のものの存在下で）、生物学的表面に接着できる物質を表すことを意図する。このような物質は、以後は、ひとくくりにして、「生体/粘膜接着物」または「生体/粘膜接着促進剤」と称し、このような特性を、ひとくくりしにて、「生体/粘膜接着」または「生体/粘膜接着性」とする。
【００３７】
当該業界で知られている様々なポリマー（例えば、重合性物質、好ましくは、5000を超える平均（重量平均）分子量を有する重合性物質）を、生体/粘膜接着促進剤として使用することができる。このような物質は、水および/もしくは、より好ましくは粘液と接触した場合に、迅速に膨張することができ、ならびに/または、室温で大気圧下で水に実質的に不溶であることが好ましい。
【００３８】
生体/粘膜接着特性は、一般的に、in vitroで規定どおりに、例えば、Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16, 420, 1989においてG. Sala et alによって記載されているように求めることができる。適した生体/粘膜接着促進剤の例は、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、改変セルロースガム、カルボキシメチルセルロールナトリウム（NaCMC）；スターチ誘導体、例えば、適度に架橋されたスターチ、改変スターチおよびカルボキシメチルスターチナトリウム；アクリルポリマー、例えば、カルボマーおよびその誘導体（ポリカルボフィル、カルボポール（登録商標）等）；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンオキシド（PEO）；キトサン（ポリ-(D-グルコサミン)）；天然のポリマー、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン；スクレログルカン；キサンタンガム；グアーガム；(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)共重合物；およびクロスカルメロース(crosscarmellose)（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を含む。このようなポリマーは、架橋されていてもよい。2つ以上の生体/粘膜接着ポリマーの組合せも使用することができる。
【００３９】
代表的な生体/粘膜接着ポリマーについての適した商業的供給源は、カルボポール（登録商標）アクリルコポリマー（BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA)；HPMC (Dow Chemical Co., Midland, MI, USA)；NEC (Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE. USA)；HPC (Klucel(登録商標); Dow Chemical Co., Midland, MI, USA)；NaCMC (Hercules Inc. Wilmington, DE. USA)；PEO (Aldrich Chemicals, USA)；アルギン酸ナトリウム (Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA)；ペクチン (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA)；架橋ポリビニルピロリドン (Kollidon CL(登録商標), BASF, Germany, Polyplasdone XL(登録商標), Polyplasdone XL-10(登録商標)およびPolyplasdone INF-10(登録商標), ISP Corp., US)；Ac-Di-Sol(登録商標) (高い膨張性を有する改変セルロースガム；FMC Corp., USA); アクチガム (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France)；Satiaxana (Sanofi BioIndustries, Paris, France)；Gantrez(登録商標) (ISP, Milan, Italy)；キトサン (Sigma, St Louis, MS, USA)；ならびにカルボキシメチルスターチナトリウム (Primojel(登録商標), DMV International BV, Netherlands, Vivastar(登録商標), J. Rettenmaier & Sohne GmbH & Co., Germany, Explotab(登録商標), Roquette America, US)を含む。
【００４０】
本発明の組成物に使用できる好ましい生体/粘膜接着促進剤は、内部で架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、クロスカルメロースナトリウムNF（例えば、Ac-Di-Sol(登録商標)(FMC Corp., USA)）および架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon CL(登録商標), BASF, Germany）を含む。
【００４１】
使用する生体/粘膜接着促進剤のタイプに依存して、生体/粘膜接着の比率および程度を変更することができる。
【００４２】
適したことには、本発明の組成物に存在する生体/粘膜接着促進剤の量は、組成物の総重量に基づいて約0.1から約25重量％の範囲とすることができる。好ましい範囲は、約0.5から約15重量％、例えば、約1から約10重量％（例えば、約2から約8重量％）である。
【００４３】
本発明の組成物に使用される担体粒子は、本明細書で定義するオピオイドアンタゴニストを含む。担体粒子は、オピオイドアンタゴニストから必須になってもよいし、ならなくてもよい。オピオイドアンタゴニストから「必須になる」については、担体粒子が、（担体粒子の総重量に基づいて）少なくとも約95重量％、例えば少なくとも約98重量％、より好ましくは約99重量％を超える、特には少なくとも約99.5重量％のアンタゴニストを含むことを意味する。これらの割合は、このような物質に存在しうる微量の水および/または任意の不純物の存在を除く（この不純物は、商業的もしくは非商業的な第三者供給者による、または本発明の組成物を調製する当業者による、このような物質の産生後に生じるものである）。いずれにしても、オピオイドアンタゴニストの粒子が、少なくとも部分的に、このような担体粒子の表面上に、および/または、このような担体粒子の間に存在する可能性は、除外されない。
【００４４】
担体粒子が、オピオイドアンタゴニストから必須にならない場合、担体粒子の一部を形成しうる追加の物質は、医薬的に許容可能な物質、例えば、炭水化物、例えば、糖、マンニトールおよびラクトース；医薬的に許容可能な無機塩、例えば、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムハイドレート(dicalcium phosphate hydrate)、リン酸水素カルシウムデハイドレート(dicalcium phosphate dehydrate)、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸バリウム；ポリマー、例えば、微結晶セルロース、セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン；またはこれらの混合物を含む。
【００４５】
担体粒子が、オピオイドアンタゴニストから必須にならない場合、追加の物質は、様々な手法により、例えば、乾式混合、押し出しおよび/もしくは球形化により、または、湿式および/もしくは乾式顆粒化を含みうる顆粒化工程により、オピオイドアンタゴニストと一緒に混合することができる。
【００４６】
湿式顆粒化手法は、当業者に良く知られており、場合によってはバインダーまたは結合剤の存在下で、顆粒化流体（この流体は、揮発性の不活性溶媒（例えば、水、エタノールまたはイソプロパノール）を、単独でまたは混合状態で含む）を使用した、乾燥した第1の粉末粒子の混合物を集めることを含む任意の手法を含む。この手法は、湿った塊を、ふるいにかけて、球状化によってペレットを産生し、または湿った顆粒（これらは、事後的に乾燥させる）を産生することを含むことができる。乾式顆粒化手法も、当業者に良く知られており、例えば、以下に示すような、スラッギング(slugging)およびローラー圧縮を含む、第1の粉末粒子を高圧化で凝集させる任意の手法を含む。
【００４７】
第1の粒子の成分（例えば、オピオイドアンタゴニストおよび他の担体粒子物質）は、顆粒化の前に、破砕、乾式粉砕、湿式粉砕、沈殿等の手法によって加工することができる。
【００４８】
オピオイドアンタゴニストを含む顆粒は、更に、形成後に他の成分との混合に先立ち更に加工して、本発明の組成物を産生することができる。例えば、乾燥顆粒は、適した粉砕手法を使用して破砕または粉砕し、より小さなサイズの粒子物質を産生することができる。この物質は、ふるいにかけて、望む大きさの画分を分離することもできる。湿った顆粒は、ふるいにかけて、顆粒の塊を壊し、微細な物質を取り除くことができる。あるいは、使用しない微細な物質は再加工して、無駄を避けることができる。適した顆粒粒子の大きさは、約0.05mmから約1.2mm（例えば、約1mm）、例えば、約0.1mmから約1.0mm（例えば、約0.8mm）、例えば、約0.2mmから約0.6mmの範囲である。
【００４９】
いったん調製した本発明の組成物は、好ましくは、例えば、以後に記すように、哺乳類（例えば、ヒト）患者への投与のための単位投与形態（例えば、錠剤）へと直接に圧縮/成形する。
【００５０】
崩壊剤または「錠剤分解物質」（特に、例えば、舌下投与のための錠剤の形態である崩壊剤または「錠剤分解物質」）も、本発明の組成物に含むことができる。このような剤は、本発明の組成物（特には、本明細書で定義する担体粒子）の崩壊/分散を、測定可能な程度にまで促進することができる任意の物質として定義することができる。このことは、例えば、水および/または粘液（例えば、唾液）と接触した場合に、膨張および/または拡大し、湿った場合に錠剤調合物/担体粒子を崩壊することができる物質によって達成することができる。適した崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチおよび天然のスターチ、ならびにこれらの混合物を含む。
【００５１】
もし存在するならば、崩壊剤は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、0.5と10重量％の間の量で使用する。好ましい範囲は、1から8重量％、例えば、約2から約7重量％（例えば、約5重量％、約4重量％）である。
【００５２】
前記した可能性ある錠剤分解物質のリストから、特定の物質が、錠剤の形態の本発明の組成物において、生体/粘膜接着促進剤および崩壊剤として機能することができることは明らかである。それ故、これらの機能は、異なる物質によって提供されるか、同じ物質によって提供されることができる。
【００５３】
「同じ」物質を、生体/粘膜接着剤および錠剤分解物質として使用する場合、この物質は、2つの別個のフラクション（生体/粘膜接着性フラクションおよび崩壊フラクション）に存在すると言われている。このような場合、崩壊フラクション中の粒子は、生体接着フラクションの中の粒子よりも粗い（すなわち、相対的に言って、より大きな粒径である）ことが好ましい（下記参照）。
【００５４】
いずれにせよ、当業者は、錠剤の形態の本発明の組成物において、任意の錠剤分解物質（または崩壊フラクション）は、担体粒子の表面にほとんど存在しない（すなわち、担体粒子の表面と、ほとんど接合、接着および/または会合していない）というよりも、むしろ、大部分は（すなわち、少なくとも約60重量％、例えば、約70重量％、例えば、約80重量％、より具体的には約90重量％）このような粒子の間に存在することを理解するであろう。反対に、生体/粘膜接着剤（または生体/粘膜接着フラクション）は、常に大部分が（すなわち、少なくとも約60重量％、例えば、約70重量％、例えば、約80重量％、より具体的には約90重量％）担体粒子と会合しており、すなわち、担体粒子の表面に提示されている（すなわち、担体粒子の表面と接合、接着および/または会合している）か、このような粒子の内部に提示されているか（下記参照）、あるいはその両方である。
【００５５】
例えば、舌下投与のための錠剤の形態の本発明の組成物は、また、バインダーを含みうる。バインダーは、結合形成増進剤として作用し、粉末の塊を密着した成形体へと圧縮することを促進することができる物質として定義することができる。適したバインダーは、セルロースガムおよび微結晶セルロースを含む。もし存在するならば、バインダーは、好ましくは、錠剤調合物の総重量に基づいて、0.5と20重量％の間の量で使用される。好ましい範囲は、1から15重量％、例えば、約2.0から約12重量％（例えば、約10重量％）である。
【００５６】
本発明の組成物は、活性成分および担体粒子の水和を増進し、生体/粘膜接着および溶解の両方をより迅速に開始することができる、医薬的に許容可能な界面活性剤または湿潤剤を含むことができる。もし存在するならば、界面活性剤は、微細に分際した形態で提供され、最初に活性成分と混合されるべきである。適した界面活性剤の例は、ラルリル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリソルベート、胆汁酸塩およびこれらの混合物を含む。もし存在するならば、界面活性剤は、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量％（例えば、約0.3重量％）と約5重量％の間で、好ましくは、約0.5と約3重量％の間で含むことができる。
【００５７】
本発明の組成物（特に、例えば、舌下投与用の錠剤の形態の本発明の組成物）に使用することができる適した更なる付加物および/または賦形剤は：
(a)潤滑剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム、または、好ましくはステアリン酸マグネシウム）。潤滑剤を使用する場合、非常に少量で（例えば、錠剤調合物の総重量に基づいて、約3重量％まで、好ましくは2重量％まで）使用されるべきである。
(b)香味料（例えば、レモン、メントール、または、好ましくは、ペパーミントパウダー）、甘味料（例えば、ネオヘスペリジン）および着色料。
(c)天然に存在するまたはその他の抗酸化剤（例えば、ビタミンC、ビタミンE、βカロテン、尿酸、ユニキオン(uniquion)、SOD、グルタチオンペルオキシダーゼまたはペルオキシダーゼカタラーゼ）。
(d)他の成分、例えば、担体剤、防腐剤およびグライディング剤(gliding agent)。
【００５８】
本発明の組成物は、当業者に知られた標準的な方法によって、そして、標準的な装置を使用して、調製することができる。
【００５９】
1つの実施態様においては、オピオイド鎮痛剤の粒子は、オピオイドアンタゴニスト含有担体粒子と、（生体/粘膜接着促進剤の存在下で、または非存在下で）適切な量の活性成分が担体粒子の表面に接着できるのに十分な長さの時間にわたって乾燥混合することができる。
【００６０】
当業者は、相互作用混合物の形態で乾燥粉末調合物を得るために、より大きな担体粒子について、より小さな粒子の凝集を壊すのに十分な力を供することができなければならないことを理解するであろう。この能力は、最初に、粒子の密度、表面の粗さ、形状、流動性および、特には相対的な粒子の大きさによって求められる。
【００６１】
標準的な混合装置を、この観点から使用することができる。混合時間は、使用する装置によって変化し、当業者は、通常の実験によって、オピオイド鎮痛活性成分と担体粒子物質との特定の組合せのために適した混合時間を求めることは困難性を伴わないであろう。
【００６２】
同じように、生体/粘膜接着促進剤は（存在するならば）、オピオイドアンタゴニスト含有担体粒子と混合することができ、オーダードミクスチャー(ordered mixture)または相互作用混合物を産生するのに十分な時間、オピオイドアンタゴニスト含有担体粒子と一緒に混合することができる。これらにより、担体粒子の表面に提示された、および/または担体粒子の表面に接着した生体/粘膜接着促進剤の個々の粒子が得られる。
【００６３】
生体/粘膜接着促進剤は、適したことには、約0.1と約100μmの間の（例えば、約1と約50μmの間の）重量平均粒径である粒子の大きさを有する。
【００６４】
オーダードミクスチャーまたは相互作用混合物は、乾式混合以外の、当業者に良く知られた手法を使用しても提供することができる。
【００６５】
他の成分（例えば、錠剤分解物質および界面活性剤）は、活性成分の導入について前記したような標準的な混合によって、導入することができる。
【００６６】
本発明の組成物は、経粘膜的（例えば、頬、直腸、鼻、または、好ましくは舌下）に、当業者に知られた適切な投与方法によって、投与することができる。舌下投与用錠剤は、舌の下に置くことができ、活性成分が、周囲の粘膜を介して吸収される。
【００６７】
この点に関して、本発明の組成物は、経粘膜（例えば、舌下）を意図した様々な医薬調合物へと、標準的な手法を使用して導入することができる（例えば、Lachman et al, “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lea & Febiger, 3rd edition (1986) および“Remington:  The Science and Practice of Pharmacy”, Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)を参照）。
【００６８】
舌下投与用の医薬調合物は、本発明の組成物を、このような調合物のために当該業界で使用される一般的な医薬付加物および/または賦形剤と組合せ、その後、好ましくは、単位投与形態へと直接圧縮/成形することによって得ることができる（例えば、錠剤）。（例えば、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.  Volume 1, 2nd Edition, Lieberman et al (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) p. 354-356および当該文献に引用された文献を参照）。適した成形装置は、標準的な錠剤成形機器、例えば、Kilian SP300またはKorsch EK0を含む。
【００６９】
適した最終的な舌下投与用錠剤の重さは、約30から約400mgの範囲、例えば、約40（例えば、約50）から約200mgの範囲、例えば、約50（例えば、約60）から180mgの範囲、より好ましくは、約60（例えば、約70）と約160mgの間である。適した最終的な錠剤の直径は、4から10mmの範囲、例えば、5から9mmの範囲、より好ましくは、約6から約8mmの範囲である。
【００７０】
前記に関わりなく、本発明の組成物は、基本的に、水を含まないべきである（例えば、調合物の総重量に基づいて約20重量％未満）。当業者にとっては、「早すぎる」水和が、錠剤調合物の粘膜接着促進特性を著しく減少させ、活性成分の早すぎる溶解をもたらすことは明らかであろう。
【００７１】
用語「約」を、直径（例えば、錠剤の大きさおよび重さ、粒径等）、表面被覆（例えば、オピオイド鎮痛剤の粒子によるオピオイドアンタゴニスト含有担体粒子の表面被覆）、量（例えば、組成物中の個々の構成成分または組成物の成分の相対量、および活性成分の絶対投与量）に関して本明細書で使用する場合、このような変数はおおよその数字であり、それ自身は、特定した値から±10％（例えば、±5％、好ましくは±2％（例えば±1％））異なりうる。
【００７２】
本発明の組成物は、当業者に知られた適切な投与方法によって投与することができる。例えば、舌下投与用錠剤は、舌の下に置くことができ、活性成分は周囲の粘膜を介して吸収される。
【００７３】
本発明の組成物は、傷み（特に、重篤、急性および/または突出痛）の治療、例えば、痛みの対症療法に有用である。本発明の更なる態様に従えば、このような状態に罹患した、または罹患しやすいヒトへの本発明の組成物の投与を含む、痛みの治療方法を提供する。
【００７４】
疑義を避けるために、「治療」については、状態の治療的処置だけでなく、対症療法、予防または診断を含む。
【００７５】
本発明の組成物により、以後に記すもののような、製造するのが容易で安価であり、使用した活性成分の粘膜（例えば、口腔粘膜）を介した迅速な放出および/または迅速な摂取を可能とし、それ故、痛みの徴候の迅速な緩和を可能とする単位投与形態の産生が可能となる。
【００７６】
本発明の組成物は、また、オピオイド中毒者によって注入されるならば、陶酔状態の効果をもたらさず、このような中毒者は、オピオイド離脱症候群を求め、実際に誘導するという利点も有する。
【００７７】
本発明の組成物は、また、飲み込んだ唾液を介しての活性成分の吸収の程度を実質的に低減し、更には、「低減した」量の使用するオピオイド鎮痛活性成分の投与を可能とし、それ故、副作用の危険を実質的に低減するだけでなく、治療反応の患者内および患者間の変動も実質的に低減するという利点も有する。
【００７８】
本発明の組成物は、また、確立した医薬加工方法を利用して調製することができ、食品もしくは医薬における使用について許可された物質、または法的規制状況と同等である物質を使用するという利点も有する。
【００７９】
本発明の組成物は、また、痛みの治療における使用であるか、その他における使用であるかに関わらず、当該業界で知られている医薬組成物よりも、有効であり、毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より少ない副作用しかもたらさず、より容易に吸収され、および/もしくは、より良好な薬物動態プロファイルを有し、ならびに/または、当該業界で知られている医薬組成物を越える他の有用な薬理学的、物理学的もしくは化学的特性を有するという利点も有する。
【００８０】
本発明を、以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【００８１】
（実施例1：ナロキソン/フェンタニル - 舌下投与用錠剤）
微粉化したクエン酸フェンタニルと、水溶性賦形剤の乾燥した顆粒およびナロキソンハイドロクロライドからなる水溶性担体粒子の表面に接着した粘膜接着成分とのオーダードミクスチャーを、以下のように調製する。
【００８２】
活性成分は、他の賦形剤（以下を参照）とともに、以下に記す様々な成分の絶対量を用いて、錠剤の産生を可能とする適切な割合で、正確に秤量する。
【００８３】
ナロキソンハイドロクロライド（Mallinckrodt, USA）およびマンニトール（Roquette, France）を、回転ミキサー(tumbling mixer)(2L Turbula W.A. Bachofen AG, Basel, Switzerland)で60分間32rpmで混合する。
【００８４】
その後、得られた混合物をローラー圧縮内で、ローターシービングミル(rotor sieving mill)によって大きさを減少させた成形体へと加工する。調合物において担体粒子として使用される得られた粒子の粒径は、90μmより大きい。
【００８５】
その後、担体粒子を、回転ミキサー内で72時間（実験室規模）32rpmでクエン酸フェンタニル（Diosynth, Netherlands）と混合する。
【００８６】
クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol(登録商標)；FMC, USA）およびケイ化微結晶セルロース（ProSolv；Penwest pharmaceuticals Co, USA）を、得られた混合物に加え、混合を更に30分間続ける。
【００８７】
最後に、ステアリン酸マグネシウム（Peter Greven, Netherlands）を混合物に加え、混合を更に2分間続ける。
【００８８】
その後、粉体混合物を、6mmの平らなはす縁のパンチを備えたシングルパンチプレスで成形し、錠剤を70mgの重さとする。
【００８９】
錠剤工程を通して破棄するテストサンプルを用いて、製造過程の制御、例えば、錠剤の重さ、破砕強度および崩壊時間を利用する。錠剤をパッケージングし、ラベルする。
【００９０】
【表１】
0005484062.tif 000002
【００９１】
（実施例2：ナロキソン/フェンタニル -  舌下投与用錠剤（乾式顆粒化加工工程を導入）
舌下投与用錠剤を、前記した実施例1に特定したものと同じ物質を使用して、同じ割合で調製した。
【００９２】
担体粒子は、回転ミキサー内で32rpmで60分間マンニトールおよびナロキソンHClを混合することによって製造した。乾式顆粒化を、20mmの平らに表面加工したパンチ(flat-faced punch)を用いたシングルパンチプレス(Korsch EK0, Germany)内で、混合物を成形することによって実施した。その後、成形体をふるいわけ（1.4、1.0および0.8mm）によって破砕し、最終画分である90-800μm粒子を、ふるいわけによって得た。
【００９３】
クエン酸フェンタニルを、300個の錠剤のバッチサイズに対応する量で、担体物質に加えた。混合を、実施例1に記載の条件と同じ条件下で実施した。クロスカルメロースナトリウムおよびケイ化微結晶セルロースを加え、その後でステアリン酸マグネシウムを加えて、実施例1に記載の条件と同じ条件下で混合した。
【００９４】
混合物を、6mmの平らなはす縁のパンチを利用したシングルパンチプレス内で、錠剤へと圧縮した。
【００９５】
（実施例3：ナロキソン/フェンタニル - 舌下投与用錠剤（湿式顆粒化加工工程を導入）
舌下投与用錠剤を、前記した実施例1に特定したものと同じ物質を使用して、同じ割合で調製した。
【００９６】
担体粒子を調製するために、前記の実施例2で開示されているように、マンニトールおよびナロキソンHClを最初に混合した。その後、18.5mlのエタノールを混合物に添加し、湿った塊をふるい（1.0mm）にかけ、粒を室温で18時間乾燥させた。その後、粒をふるいにかけて90-800μmの粒子画分を有する粒子を得た。
【００９７】
クエン酸フェンタニル、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ化微結晶セルロースを加え、その後でステアリン酸マグネシウムを加えて、前記の実施例1および2に記載の条件と同じ条件下で混合した。混合物を、実施例2に記載されているように、圧縮した。