(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化６１】
0005466507.tif 000081
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジＣ１−６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホンアミド基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいカルバモイル基又はシアノ基を示し、ここでＲ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく、
ＡはＮ−Ｒ１１又は酸素原子を示し、ここでＲ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは０又は１の整数を示す。〕
で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤。
【請求項２】
一般式（１）におけるＲ１がＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載のＥＰＯ産生促進剤。
【請求項３】
一般式（１）におけるＲ１がＣ３−６シクロアルキル基である、請求項１に記載のＥＰＯ産生促進剤。
【請求項４】
一般式（１）におけるＲ１がＣ１−６アルキルアミノ基である、請求項１に記載のＥＰＯ産生促進剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするヘモグロビン発現亢進剤。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項８】
ヘモグロビン発現亢進用の製剤を製造するための、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項９】
貧血の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１０】
次の
１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４）］；
１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６）］；
１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７）］；
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１４）］；
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１９）］；
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２０）］；
１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２３）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３８）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミドフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（４１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（４２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（４３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４５）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５８）］；
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５９）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６０）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６１）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６３）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６５）］；
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６９）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７０）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７２）］； 
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７３）］；
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７４）］；
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７６）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７７）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７８）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７９）］；
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（２−ヒドロキシ）エチルアミノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（シス−３，５−ジメチル）モルホリノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８５）］；
１−アセチル−６−[（４−ベンゾイル）ピペラジノ]−２−メチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(N,N-ジエチルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８８）]；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８９）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９０）］；
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（９２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（１−モルホリノ）カルボニル]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９３）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９４）］；
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９５）］；
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート［化合物（９７）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９８）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９９）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６−カルボン酸［化合物（１００）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０２）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０３）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０４）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０５）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０８）］；
シス−１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０９）］；
１−アセチル−６−[シス−２, ６−ジメチルモルホリン−４−イル]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１０）］；
１−アセチル−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１１５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１７）］；
１−アセチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２０）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２１）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２２））；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２３）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２４）］；及び、
１−アセチル−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニルアミノ]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２５）］
からなる化合物群から選ばれる、テトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
次の
１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４）］；
１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６）］；
１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７）］；
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１４）］；
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１９）］；
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２０）］；
１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２３）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３８）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミドフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（４１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（４２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（４３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４５）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５８）］；
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５９）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６０）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６１）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６３）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６５）］；
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６９）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７０）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７２）］； 
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７３）］；
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７４）］；
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７６）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７７）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７８）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７９）］；
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（２−ヒドロキシ）エチルアミノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（シス−３，５−ジメチル）モルホリノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８５）］；
１−アセチル−６−[（４−ベンゾイル）ピペラジノ]−２−メチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(N,N-ジエチルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８８）]；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８９）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９０）］；
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（９２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（１−モルホリノ）カルボニル]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９３）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９４）］；
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９５）］；
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート［化合物（９７）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９８）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９９）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６−カルボン酸［化合物（１００）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０２）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０３）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０４）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０５）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０８）］；
シス−１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０９）］；
１−アセチル−６−[シス−２, ６−ジメチルモルホリン−４−イル]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１０）］；
１−アセチル−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１１５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１７）］；
１−アセチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２０）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２１）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２２））；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２３）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２４）］；及び、
１−アセチル−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニルアミノ]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２５）］
からなる化合物群から選ばれるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が、ＥＰＯの産生を促進させるためのものである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、ヘモグロビンの発現を亢進させるためのものである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、貧血の予防及び／又は治療用である請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なエリスロポエチン産生促進剤及び／又はヘモグロビン発現亢進剤に関する。さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロポエチン（Erythropoietin：ＥＰＯ）は、赤芽球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、天然に存在する１６５アミノ酸からなる単量体ポリペプチドである（非特許文献１）。
ヒトのＥＰＯは赤血球の増殖・分化において必須であるので、このホルモンは、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、ＥＰＯは、慢性腎不全患者（ＣＲＦ）における貧血、自己貯血及び未熟児貧血の治療（非特許文献２〜５）、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者において使用される（非特許文献６）。また、ＥＰＯは慢性貧血における有効性も認められている。
ＥＰＯは、成人では主に腎臓で産生されるが、それ以外に、中枢神経系のアストロサイト及びニューロンにおいても産生され、ＥＰＯ及びＥＰＯ受容体は脳−末梢境界の毛細血管において発現している。さらに、全身投与されたＥＰＯは、血液脳関門を通過して、脳及び脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒及び神経炎症に応答したニューロン細胞の喪失を減少させることが報告されている（非特許文献７〜１１）。
ＥＰＯのようなタンパク質を用いた療法においては、プロテアーゼによる分解を受けやすいことによる血漿半減期の短さや（非特許文献１２、１３）、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならないなどの問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなるため、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数注射しなければならず、患者への負担となる。また、ヒト血清ＥＰＯは、いずれの組換えヒトＥＰＯにおいても再現されない広範かつ多様なグリコシル化のため、サイズの不均一性を示す、などの問題もある。
従って、上記に示したような貧血を含むＥＰＯ産生低下に起因する疾患の治療において生体利用性の低いＥＰＯでなく、内因性ＥＰＯを増加させる方法及び化合物が当技術分野において必要とされている。【０００３】
一方、ＥＰＯの発現量は転写因子である低酸素誘導性因子（hypoxia inducible factor：ＨＩＦ）を介して酸素濃度により制御されていることが知られている。すなわち、通常大気下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によりプロリン残基がヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニット（ＨＩＦ−１α）がユビキチン−プロテアソーム系により分解され、ＥＰＯの産生は亢進されないが、低酸素下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によるＨＩＦ−１αのプロリン残基のヒドロキシル化が抑制され、その結果、安定化されたＨＩＦ−１αは細胞質から核内に移行し、ＨＩＦ−１βと二量体を形成してＥＰＯ遺伝子のhypoxia responsible element（ＨＲＥ）配列に結合して転写を促進し、ＥＰＯの産生を亢進する（非特許文献１４）。
このようなＥＰＯ産生機構を利用して２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対する酵素阻害剤が、ＥＰＯ産生亢進剤として報告されている（特許文献１〜４）。【０００４】
しかしながら、ＨＩＦにより発現が制御されている遺伝子はＥＰＯだけではなく、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）なども制御している。ＶＥＧＦは血管新生促進作用を有しており、この機能を介して悪性腫瘍を悪化させる原因となり得ることも報告されている（非特許文献１５、１６）。また、貧血は癌による化学治療によっても引き起こされ、貧血治療薬はそのような化学療法を受けている癌患者に投与されることも考えられることから（非特許文献６）、癌を悪化させるＶＥＧＦなどの発現も亢進する可能性のあるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物には、そのような危険性も内包される。【０００５】
ＥＰＯの発現はＥＰＯの５’側に位置するプロモーター及び３’側に位置するエンハンサーにより制御されており、ＨＩＦはエンハンサー中のＨＲＥ配列に結合しＥＰＯの発現を亢進するとされている。ＨＩＦに加えてＧＡＴＡ−２、ＮＦκＢなどもＥＰＯ産生を制御するとされており（非特許文献１７、１８）、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害以外の作用機構でもＥＰＯ産生亢進は達成できると考えられる。このようなことからＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害に依存しないＥＰＯ産生亢進作用を有する化合物は、貧血治療において有用であると考えられる。
また、前述のように、ＥＰＯは赤芽球前駆細胞の増殖及び成熟を促進するが、ＥＰＯの産生を介さずに赤芽球前駆細胞の成熟・分化を促進する作用を有する化合物も貧血治療薬として有用である。ＥＰＯの有する血球増殖促進作用を増強する活性を有する化合物やＥＰＯのシグナル伝達の重要な制御機構のひとつである脱リン酸化を触媒する造血細胞ホスファターゼに対して阻害作用を有する化合物が報告されているが（特許文献５〜７）、その活性は必ずしも十分とは言えない。また、ＥＰＯ受容体に作用する合成ペプチド、ヘマタイドが報告されているが（非特許文献１９）、ＥＰＯと同等の活性発現には高用量の投与が必要であり、経口投与できないという問題点がある。
従って、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン産生促進作用を併せ持つ経口投与可能な低分子性の貧血治療剤が、今後の貧血治療において有用であると考えられる。【０００６】
一方、本発明に関連するテトラヒドロキノリン骨格を有する薬剤としては、炎症性疾患に有効なＣＲＴＨ２阻害剤（特許文献８〜１１）、炎症性疾患に有効な好酸球浸潤抑制剤（特許文献１２）、昆虫の成長、脱皮、及び発達に関与する、エクジソンステロイドホルモン受容体発現亢進剤（特許文献１３）、アルツハイマー病やパーキンソン病等の神経変性疾患に有効なβ−アミロイド前駆タンパク質分泌促進剤（特許文献１４）、アトピー性皮膚炎等に有効なＳＴＡＴ６活性化抑制（特許文献１５）、高脂血症に有効なアポリポ蛋白Ａ−Ｉ産生促進剤（特許文献１６）が開示されているが、これらの化合物にＥＰＯ産生促進作用やモグロビン発現亢進作用に関する記述や示唆はなく、貧血の予防及び／又は治療剤として有用なテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物はまったく知られていなかった。【０００７】
【特許文献１】特開２００６−１３７７６３号公報
【特許文献２】ＷＯ２００３／５３９９７号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／１１６９６号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００７／３８５７１号パンフレット
【特許文献５】特表２０００−５３６３６５号公報
【特許文献６】特開平１１−１７１７７４号公報
【特許文献７】特開２００２−２７５１５９号公報
【特許文献８】ＷＯ２００４／３２８４８号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ２００４／３５５４３号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ２００５／７０９４号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ２００４／５２８６３号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ２００３／１０５８４９号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ２００１／７６６２９号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット
【特許文献１６】特開２００２−５３５５７号公報
【非特許文献１】Lin F-K et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 7580-7584 (1985)
【非特許文献２】Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR et al., NEJM, 316: 73-78(1987)
【非特許文献３】Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK et al., Ann. Intern. Med., 111: 992 (1989)
【非特許文献４】Egrie JC, Eschbach JW, McGuire T, Adamson JW, Kidney Intl., 33: 262 (1988)
【非特許文献５】Lim VS, Degowin RL, Zavala D et al., Ann. Intern. Med., 110: 108-114 (1989)
【非特許文献６】Danna RP, Rudnick SA, Abels RI, Garnick MB, Erythropoietin in Clinical Applications-An International Perspective, New York: Marcel Dekker; p301-324 (1990)
【非特許文献７】Sakanaka et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 4635-4640 (1998)
【非特許文献８】Celik et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 99, 2258-2263 (2002)
【非特許文献９】Brines et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97, 10526-10531 (2000)
【非特許文献１０】Calapai et al, Eur. J. Pharmacol.,401, 349-356 (2000)
【非特許文献１１】Siren et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98, 4044-404 (2001)
【非特許文献１２】Spivack JL and Hogans BB, Blood, 73: 90 (1989)
【非特許文献１３】McMahon FG et al., Blood, 76: 1718 (1990)
【非特許文献１４】Wolfgang Jelkman, Internal Medicine 43, 649-659 (2004)
【非特許文献１５】Maxwell PH et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 15, 8104-9 (1997)
【非特許文献１６】Cancer Res., 61, 15, Fang J et al, 5731-5 (2001)
【非特許文献１７】Imagawa S et al, Blood 89, 1430-1439 (1997)
【非特許文献１８】La Ferla K et al, FASEB J, 16, 1811-1813 (2002)
【非特許文献１９】ステッドＲＢら  Blood 108:1830-1834 (2006)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、低分子性のＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン発現亢進作用を有する化合物を提供することにある。さらに詳細には、貧血の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＥＰＯ産生促進作用、又はヘモグロビン発現亢進作用を持つ化合物を鋭意探索した結果、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、好ましくは１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には下記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物が、ヒト肝臓癌由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験においてＥＰＯ産生を促進すること、及びヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２を用いた試験において、ヘモグロビン発現を亢進することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤に関する。
より詳細には、本発明は次の一般式（１）：【００１０】
【化１】
0005466507.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジＣ１−６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホンアミド基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいカルバモイル基又はシアノ基を示し、こここでＲ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく、
ＡはＮ−Ｒ１１又は酸素原子を示し、ここでＲ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは０又は１の整数を示す。〕
で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤を提供するものである。【００１２】
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヘモグロビン発現亢進剤を提供するものである。
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。【００１３】
また、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、ヘモグロビン発現亢進用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、貧血の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。【００１４】
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生亢進が必要とされる患者に投与することを特長とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヘモグロビン発現の亢進が必要とされる患者に投与することを特長とする、ヘモグロビン発現の亢進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、貧血の患者に投与することを特長とする、貧血の予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。【００１５】
さらに、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、当該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法に関する。【００１６】
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体とを含有してなるＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体とを含有してなるヘモグロビンの発現を亢進させるための医薬組成物に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体とを含有してなる貧血の予防及び／又は治療用の医薬組成物に関する。【００１７】
さらに、本発明は、下記化合物群から選ばれる、テトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４）］；
１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６）］；
１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７）］；
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１４）］；
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１９）］；
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２０）］；
１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２３）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３８）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミドフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（４１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（４２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（４３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４５）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５８）］；
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５９）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６０）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６１）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６３）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６５）］；
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６９）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７０）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７２）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７３）］；
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７４）］；
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７６）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７７）］；
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７８）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７９）］；
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（２−ヒドロキシ）エチルアミノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（シス−３，５−ジメチル）モルホリノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８５）］；
１−アセチル−６−[（４−ベンゾイル）ピペラジノ]−２−メチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(N,N-ジエチルアミノカルボニル)ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８８）]；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８９）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９０）］；
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（９２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（１−モルホリノ）カルボニル]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９３）］；
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９４）］；
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９５）］；
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート［化合物（９７）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９８）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９９）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６−カルボン酸［化合物（１００）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０２）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル［化合物（１０３）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０４）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０５）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド［化合物（１０６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０８）］；
シス−１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０９）］；
１−アセチル−６−[シス−２, ６−ジメチルモルホリン−４−イル]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１０）］；
１−アセチル−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１１）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１１５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１７）］；
１−アセチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２０）］；
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２１）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２２））；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２３）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２４）］；及び、
１−アセチル−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニルアミノ]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２５）］
からなる化合物群。【００１８】
また、本発明は、前記した化合物群から選ばれるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
本発明の前記医薬組成物が、ＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物に関する。
また、本発明の前記医薬組成物が、ヘモグロビンの発現を亢進させるための医薬組成物に関する。
さらに、本発明の前記医薬組成物が、貧血の予防及び／又は治療用の医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記した本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン発現亢進作用を有していることを見出したものであり、ＥＰＯ産生を促進すること及び／又はヘモグロビン発現を亢進することにより症状が改善される疾患（例えば、慢性腎不全患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者の貧血、慢性貧血、鉄欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血などの貧血）の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。また、本発明は、ＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン発現亢進作用を有する経口投与可能な低分子性の化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本発明における「１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体」とは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンにおける１位の窒素原子がアシル化され、４位にフェノキシ基、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ基が結合した１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又はその誘導体である。１位に結合するアシル基としては、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、又はアミノカルボニル基などが挙げられる。従って、本発明の「１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン」としては、より詳細には「１−（アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアミノカルボニル）−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン」ということもできる。
本発明の誘導体とは、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンにおける、２位の２個の水素原子、３位の２個の水素原子、４位のフェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はアミノフェニル基におけるフェニル基の水素原子やアミノ基の水素原子、並びに５位、６位、７位、及び８位における水素原子が、水素原子以外の原子や置換基（原子団）になったものの総称である。このような原子や置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１８アリールアルキル基、５〜１０員ヘテロ環基、Ｃ１−６アルコキシキ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１８アリールアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ６−１４アリールアミノ基、Ｃ７−１８アリールアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基等が挙げられる。
本発明の好ましい１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体としては、２位の炭素原子にアルキル基、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が結合し、好ましくはシス配置で結合した、１−アシル−２−アルキル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又はその誘導体が挙げられる。このような２位の炭素原子における置換基は、１個又は２個存在することができるが、１個のほうが好ましい。また、３位の炭素原子における好ましい置換基としてはアルキル基が挙げられる。【００２１】
本発明の「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
本発明の「アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、４−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。さらに好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。
また、本発明のアルキルカルボニルにおけるアルキル基としては、前記してきたアルキル基が好ましい。【００２２】
本発明の「アルケニル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、具体的にはビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ２−４アルケニル基」である。
本発明の「Ｃ２−４アルケニル基」とは、具体的にはビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基等の炭素数２〜４個の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。【００２３】
本発明の「アルキニル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル等の炭素数２〜６個の直鎖又は分枝状のアルキニル基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ２−４アルキニル基」である。
本発明の「Ｃ２−４アルキニル基」としては、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基等の炭素数２〜４個の直鎖又は分枝状のアルキニル基が挙げられる。【００２４】
本発明の「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のような炭素数３〜６個の単環状のシクロアルキル基である。
また、本発明の「シクロアルキルカルボニル」におけるシクロアルキル基としては、前記した「Ｃ３−６シクロアルキル基」が好ましい。
本発明の「アリール基」としては、炭素数６〜１４の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基である。従って、「Ｃ６−１４アリール基」とは、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基、インデニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等の炭素数６〜１４の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ６−１０アリール基」である。
本発明の「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基であり、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。【００２５】
本発明の「ヘテロ環基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式、又は縮合環式の飽和又は不飽和のヘテロ環基を意味する。従って、「５〜１０員ヘテロ環基」としては、具体的にはピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジアゼパン−１−イル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、アゼピニル基、オキサゼピニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェナジニル基等が挙げられる。より好ましくは、「５〜７員ヘテロ環基」である。
本発明の「５〜７員ヘテロ環基」としては、具体的にはピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基が挙げられる。特に好ましくは、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基等の酸素原子又は窒素原子からなるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員の単環式の「５〜７員ヘテロ環基」が挙げられる。【００２６】
本発明の「アルコキシ基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、具体的にはメチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、４−メチルブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、具体的にはメチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。【００２７】
本発明の「アルキルカルボニルアミノ基」とは、後記アルカノイル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、具体的にはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノオ基等である。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」である。【００２８】
本発明の「アルコキシカルボニルアミノ基」とは、後記アルコキシカルボニル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」としては、具体的にはメチルオキシカルボニルアミノ基、エチルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、イソペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、４−メチルブチルオキシカルボニルアミノ基、１−エチルプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基、４−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、３−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、２−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、１−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニルアミノ基、１−エチルブチルオキシカルボニルアミノ基、２−エチルブチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」である。【００２９】
本発明の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記した「Ｃ６−１４アリール基」に酸素原子が結合した基を意味する。従って、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、具体的には例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、アントリルオキシ基、インデニルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」である。
本発明の「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、具体的には例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基等が挙げられる。【００３０】
本発明の「アルキルアミノ基」とは、前記したアルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルアミノ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。【００３１】
本発明の「ジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なって前記したアルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味する。従って、「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。より好ましくは、「ジＣ１−４アルキルアミノ基」である。
本発明の「ジＣ１−４アルキルアミノ基」としては、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。【００３２】
本発明の「Ｃ６−１４アリールアミノ基」とは、前記「Ｃ６−１４アリール基」がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ６−１４アリールアミノ基」としては、具体的には例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アズレニルアミノ基、アントリルアミノ基、インデニルアミノ基、フルオレニルアミノ基、フェナントリルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ６−１０アリールアミノ基」である。
本発明の「Ｃ６−１０アリールアミノ基」としては、具体的には例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アズレニルアミノ基等が挙げられる。
また、本発明のアミノカルボニルにおけるアミノ基としては、遊離のアミノ基であってもよいが、前記してきた「アルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」、「Ｃ６−１４アリールアミノ基」などが好ましいアミノ基として例示できる。【００３３】
本発明の「アルキルチオ基」とは、前記したアルキルが硫黄原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、４−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基が挙げられる。【００３４】
本発明の「アルキルスルホニル基」とは、前記したアルキル基で置換されたスルホニル（ＳＯ２）を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、４−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。【００３５】
本発明の「アルキルスルホンアミド基」とは、前記「アルキルスルホニル基」がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基」としては、具体的にはメタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパンスルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ｎ−ブタンスルホンアミド基、２−メチルプロパンスルホンアミド基、１−メチルプロパンスルホンアミド基、１，１−ジメチルエチルスルホンアミド基、ペンタンスルホニル基、３−メチルブタンスルホンアミド基、２−メチルブタンスルホンアミド基、１−メチルブタンスルホンアミド基、１，１−ジメチルプロパンスルホンアミド基、１，２−ジメチルプロパンスルホンアミド基、２，２−ジメチルプロパンスルホンアミド基、１−エチルプロパンスルホンアミド基、ヘキサンスルホンアミド基、１−メチルペンタンスルホンアミド基、２−メチルペンタンスルホンアミド基、３−メチルペンタンスルホンアミド基、４−メチルペンタンスルホンアミド基、１，１−ジメチルブタンスルホンアミド基、１，２−ジメチルブタンスルホンアミド基、１，３−ジメチルブタンスルホンアミド基、２，２−ジメチルブタンスルホンアミド基、２，３−ジメチルブタンスルホンアミド基、３，３−ジメチルブタンスルホンアミド基、１−エチルブタンスルホンアミド基、２−エチルブタンスルホンアミド基、３−エチルブタンスルホンアミド基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホンアミド基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルホンアミド基」としては、具体的にはメタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパンスルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ｎ−ブタンスルホンアミド基、２−メチルプロパンスルホンアミド基、１−メチルプロパンスルホンアミド基、１，１−ジメチルエチルスルホンアミド基が挙げられる。【００３６】
本発明の「アルキルスルフィニル基」とは、前記したアルキル基で置換されたスルフィニル（ＳＯ）を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、４−メチルブチルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基が挙げられる。【００３７】
本発明の「アルコキシカルボニル基」とは、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、４−メチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。【００３８】
本発明の「アルカノイル基」とは、水素原子又は前記した「Ｃ１−６アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等である。より好ましくは、「Ｃ１−４アルカノイル基」が挙げられる。
本発明の「Ｃ１−４アルカノイル基」としては、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。【００３９】
本発明の「５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」とは、飽和の「５〜７員ヘテロ環」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、ピロリジニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、ピラゾリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。【００４０】
本発明の「アシル基」とは、前記「アルカノイル基」、環状のアルキル基がカルボニルを介して結合した「シクロアルキルカルボニル基」、アリール基がカルボニルを介して結合した「アリールカルボニル基」、及び飽和又は不飽和の複素環基がカルボニルを介して結合した「ヘテロ環カルボニル基」を意味する。「アルカノイル基」としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の「Ｃ１−６アルカノイル基」が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等の「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」が挙げられる。「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アズレニルカルボニル基等の「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」が挙げられる。「ヘテロ環カルボニル基」としては、ピロリジニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、チアゾリジニルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルカルボニル基、フロイル基、テノイル基、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、チアジアゾリルカルボニル基、１，２，３−トリアゾリルカルボニル基、１，２，４−トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、ベンゾフラニルカルボニル基、イソベンゾフラニルカルボニル基、ベンゾチオフェニルカルボニル基、インドリルカルボニル基、インドリニルカルボニル基、イソインドリルカルボニル基、インダゾリルカルボニル基、ベンゾイミダゾリルカルボニル基、ベンゾオキサゾリルカルボニル基、ベンゾイソオキサゾリルカルボニル基、ベンゾチアゾリルカルボニル基、ベンゾイソチアゾリルカルボニル基、ベンゾトリアゾリルカルボニル基、クロメニルカルボニル基、キノリルカルボニル基、イソキノリルカルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル基、シンノリニルカルボニル基、キナゾリニルカルボニル基、キノキサリニルカルボニル基、フタラジニルカルボニル基、ナフチリジニルカルボニル基等の「５−１０員ヘテロ環カルボニル基」が挙げられる。【００４１】
本発明の「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基」、「置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシキ基」、「置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基」、「置換基を有してもよいジＣ１−６アルキルアミノ基」、「置換基を有してもよいＣ６−１４アリールアミノ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホンアミド基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基」、「置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」、「置換基を有してもよいカルバモイル基」における「置換基」部分としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１８アリールアルキル基、５〜１０員ヘテロ環基、Ｃ１−６アルコキシキ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１８アリールアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ６−１４アリールアミノ基、Ｃ７−１８アリールアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、水酸基、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、シアノ基、アミノ基、イソプロピルアミノカルボニル基などのモノアルキルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基やジエチルアミノカルボニル基などのジアルキルアミノカルボニル基、イソプロピルカルボニル基などのアルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基などのシクロアルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基などのアリールカルボニル基、アセチルアミノ基などのＣ１−６アルカノイルアミノ基等が挙げられる。【００４２】
置換基の数は、特に記載のない場合、実質的に「１以上の置換基で置換されてもよい」ことを意味し、より好ましくは「１〜５の置換基で置換されてもよい」ことを意味し、さらに好ましくは「１〜３の置換基で置換されてもよい」ことを意味する。従って、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」には、ハロＣ１−６アルキル基等も含まれる。【００４３】
本発明の「ハロＣ１−６アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。より好ましくは、「ハロＣ１−４アルキル基」である。【００４４】
本発明の「Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく」における「炭素環」とは、隣接する炭素と一緒になって形成する飽和又は部分飽和の３〜７員炭素環であり、例えば、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、ベンゼン環等が上げられる。
本発明の「Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく」における「ヘテロ環」とは、隣接する炭素原子と一緒になって形成する、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する不飽和又は部分飽和の３〜７員ヘテロ環であり、例えば、１，３−ジオキソール環、１，４−ジオキセン環、１，４−ジヒドロピリジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１Ｈ−１，４−ジアゼピン環等が挙げられる。【００４５】
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。【００４６】
一般式（１）中、Ｒ１における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１における「Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、「Ｃ１−４アルキルアミノ基」が好ましく、例えば、メチルアミノ基がより好ましい。【００４７】
一般式（１）中、Ｒ２、Ｒ２’は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」がより好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ２がＣ１−６アルキル基の場合、Ｒ２’は水素原子が好ましい。【００４８】
一般式（１）中、Ｒ３、Ｒ３’は水素原子が好ましい。【００４９】
一般式（１）中、Ｒ４における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換基を有してもよいＣ１−４アルキル基」が好ましく、メチル基、ヒドロキシメチル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、メチルオキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員ヘテロ環基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」が好ましく、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルキルホンアミド基」としては、「Ｃ１−４アルキルホンアミド基」が好ましく、例えば、メタンスルホンアミド基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基」としては、ヒドロキシエチルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」が好ましく、アセチルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」が好ましく、エトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」としては、モルホリノカルボニル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいカルバモイル基」としては、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモイル基が好ましく、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基としてはメチルカルバモイル基が、ジＣ１−６アルキルカルバモオイル基としてはジメチルカルバモイル基が、Ｃ１−６アルコキシカルバモイル基としてはメトキシカルバモイル基が特に好ましい。【００５０】
一般式（１）中、Ｒ６における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ６における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、例えば、メチルオキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ６における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員飽和ヘテロ環基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が特に好ましい。【００５１】
一般式（１）中、Ｒ７における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。【００５２】
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基がより好ましい。「Ｃ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基が１個、あるいはハロゲン原子（特にフッ素原子）が１〜３個置換するものが好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、イソプロピルオキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「ジＣ１−６アルキルアミノ基」としては、「ジＣ１−４アルキルアミノ基」が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ６−１４アリール基」としては、Ｃ６−１０アリール基が好ましく、例えば、フェニル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員飽和ヘテロ環基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルキルホンアミド基」としては、「Ｃ１−４アルキルホンアミド基」が好ましく、例えば、メタンスルホンアミド基がより好ましい。【００５３】
一般式（１）中、Ｒ１１における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基がより好ましい。【００５４】
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体中、キノリン環の２位と４位に不斉中心が存在する場合、２位と４位の立体配置はシス配置及びトランス配置のいずれでも良いが、シス配置がより好ましい。【００５５】
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物における好ましいＲ１〜Ｒ１１の基は、前記したＲ１〜Ｒ１１のいずれかの場合を適宜組み合わせて選択することができる。【００５６】
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物には、光学異性体が存在する場合があるが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。【００５７】
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物のみならず、その薬学的に許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。【００５８】
本発明の具体的な化合物の例として、以下の表１〜表１６に示す化合物、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を示すことができる。【００５９】
【表１】
0005466507.tif 000003
【００６０】
【表２】
0005466507.tif 000004
【００６１】
【表３】
0005466507.tif 000005
【００６２】
【表４】
0005466507.tif 000006
【００６３】
【表５】
0005466507.tif 000007
【００６４】
【表６】
0005466507.tif 000008
【００６５】
【表７】
0005466507.tif 000009
【００６６】
【表８】
0005466507.tif 000010
【００６７】
【表９】
0005466507.tif 000011
【００６８】
【表１０】
0005466507.tif 000012
【００６９】
【表１１】
0005466507.tif 000013
【００７０】
【表１２】
0005466507.tif 000014
【００７１】
【表１３】
0005466507.tif 000015
【００７２】
【表１４】
0005466507.tif 000016
【００７３】
【表１５】
0005466507.tif 000017
【００７４】
【表１６】
0005466507.tif 000018
【００７５】
化合物１、２及び３は、ChemBridge社より入手可能であり、化合物４７はPrinceton BioMolecular Research.Inc社より入手可能であり、また、化合物５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、２１、４６、４８、４９、５０、５１及び５２は公知文献（特許文献１６）に記載の方法に従って製造することができ、また、化合物１３、７５は、公知文献（特許文献１５）に記載の方法に従って製造することができる。【００７６】
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができる。【００７７】
［製造法１］一般式（１）中、ＡがＮＨ及びＮ−アルキルである化合物の製造方法
１−１．
以下の反応式に示される方法により本発明の化合物〔Ｄ〕を製造することができる。【００７８】
【化２】
0005466507.tif 000019
【００７９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じ基を示す。〕
化合物［Ｄ］は、一般式〔Ａ〕で示される４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから還元的アミノ化法により製造することができる。還元的アミノ化法によるアミノ基導入方法は、例えばComprehensive Organic Synthesis、１９９１年、第８巻、２１頁等を参考にすることができる。
（工程１）化合物〔Ｃ〕は、化合物〔Ａ〕と化合物〔Ｂ〕とを酸の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては四塩化チタン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程２）化合物〔Ｄ〕は、化合物〔Ｃ〕を還元剤の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
また、化合物〔Ｄ〕は、上記の様に工程１及び工程２を逐次行う方法以外に、工程１及び工程２を同一系中で一度に行う方法により化合物〔Ａ〕から製造することも可能である。
さらに、ＡがＮ−アルキルである化合物は、公知の方法、例えば還元的アミノ化反応（Borch反応［J.Amer.Chem.Soc.,2897(1971)］、Leuckart-Wallach反応［Org.React.,301(1949)］、Eshweiler-Clarke反応［J.Amer.Chem.Soc.,4571(1933)］）や、アミノ基のアルキル化反応を用いて、化合物〔Ｄ〕から製造することができる。【００８０】
１−２．
本発明の化合物〔Ｄ〕の製造に用いる４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕は、Ｒ３’が水素原子の場合、公知の手順、例えばＷＯ２００２／５３５５７号パンフレット等を参考に次の製造法に従い製造することができる。【００８１】
【化３】
0005466507.tif 000020
【００８２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程３）化合物〔Ｃａ〕は、化合物〔Ａａ〕と化合物〔Ｂａ〕とを溶媒中、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ベンゼン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程４）化合物〔Ｄａ〕（Ｒ３’が水素原子）は、化合物〔Ｃａ〕をポリリン酸等の酸の存在下、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させる事により製造することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程５）化合物〔Ａ〕（Ｒ３’が水素原子）は、化合物〔Ｄａ〕（Ｒ３’が水素原子）と化合物〔Ｅａ〕とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバロイル基等のアシル基などを例として挙げることができる。【００８３】
１−３．
また、本発明中の化合物〔Ｃ〕の製造に用いる４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕は、公知の手順、例えばＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット等を参考に下記の方法によっても製造することができる。【００８４】
【化４】
0005466507.tif 000021
【００８５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｘ１及びＸ２は脱離基を示す。〕
（工程６）化合物〔Ｃｂ〕は、化合物〔Ａａ〕を塩基の存在下又は非存在下、冷却ないし加温下で等量あるいは過剰量の化合物〔Ｂｂ〕と溶媒中で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより得られる。この時、反応試薬として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、オキザリルクロリド、チオニルクロリド等を使用することができる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程７）化合物〔Ｄｂ〕は、化合物〔Ｃｂ〕とアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホン酸無水物、又はアリールスルホン酸無水物等とを塩基存在下、溶媒中で冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは５分ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。アルキルスルホニルハライドとしてはメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、アリールスルホニルハライドとしてはトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。アルキルスルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられ、アリールスルホン酸無水物としてはトルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。また、溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。【００８６】
（工程８）化合物〔Ｅｂ〕は、化合物〔Ｄｂ〕を塩基の存在下、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
（工程９）化合物〔Ｄａ〕は、化合物〔Ｅｂ〕をトリフルオロメタンスルホン等の酸存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程１０）化合物〔Ａ〕は、製造法１−２の（工程５）に記載した方法により化合物〔Ｄａ〕から製造することができる。【００８７】
１−４．
また、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕については、Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、かつＲ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’である化合物は、公知の手順、例えばJournal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry、１９９４年、第５９巻、９−１３頁等を参考に下記の方法によっても製造することができる。【００８８】
【化５】
0005466507.tif 000022
【００８９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’’は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程１１）化合物〔Ｃｃ〕は、化合物〔Ａａ〕及び化合物〔Ｂｃ〕（２ないし１０当量、好ましくは３ないし４当量）を酸の存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸、硝酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒あるいは水を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程１２）化合物〔Ｄｃ〕は、化合物〔Ｃｃ〕と化合物〔Ｅａ〕を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。【００９０】
（工程１３）化合物〔Ｅｃ〕は、化合物〔Ｄｃ〕から水酸化物イオンによる加水分解あるいはアルコキシドによるアルコリシスにより製造することができる。この際、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を使用することができ、溶媒としては、水もしくは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等の有機溶媒を単独又は水と組み合わせて使用することができる。反応温度及び反応時間は、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）を適用することができる。
（工程１４）化合物〔Ａ〕（Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、かつＲ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’である化合物）は、化合物〔Ｅｃ〕及び酸化剤を溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることで得られる。酸化剤としてはジメチルスルホキサイド−塩化オキサリル（又は無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ＤＣＣ等）−トリエチルアミン、過酸化水素、テトライソプロピルアンモニウムパールテナート、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、二クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。【００９１】
１−５．
また、本発明化合物〔Ｄ〕は，Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’であり、ｎが０であるテトラヒドロキノリン化合物は、公知の手順、例えば特開２００２−５３５５７公報等を参考に下記の方法によって、化合物〔Ａａ〕の２重化反応によっても製造することができる。【００９２】
【化６】
0005466507.tif 000023
【００９３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’’は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程１５）化合物〔Ｃｄ〕は、化合物〔Ａａ〕と化合物〔Ｂｄ〕をベンズトリアゾール存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４日間（好ましくは１時間ないし３日間）反応させることにより製造することができる。
（工程１６）化合物〔Ｄ〕は、化合物〔Ｃｄ〕と化合物〔Ｅａ〕を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバロイル基等のアシル基等を例として挙げることができる。【００９４】
［製造法２］一般式（１）中、Ａが酸素原子である化合物の製造方法
２−１．
本発明化合物〔Ｇ〕は一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから製造することができる。【００９５】
【化７】
0005466507.tif 000024
【００９６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’はアルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
ｎが０の場合、本発明化合物〔Ｇ〕は、一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから光延反応あるいはラジカル置換反応により製造することができる。【００９７】
２−１−１．光延反応
化合物〔Ｇ〕は化合物〔Ｆ〕とＡｒＯＨで示されるフェノール類の光延反応（参考文献例：Organic Reactions,42,2,335-395あるいは、Synthesis,1981,1-28）により製造することができる。具体的には、化合物〔Ａ〕と０．５ないし５当量（好ましくは１ないし１．５当量）のＡｒＯＨとを、０．５ないし５当量（好ましくは１ないし１．５当量）のアゾジカルボン酸誘導体とトリアリルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの共存下に、溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより化合物〔Ｂ〕を得ることができる。アゾジカルボン酸誘導体としては、好ましくはアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。【００９８】
２−１−２．ラジカル置換反応
化合物〔Ｇ〕は化合物〔Ｆ〕とアリールラジカル源とのラジカル置換反応（参考文献例：Chemical Reviews,1989,89,1487-1501）により合成することができる。具体的には、化合物〔Ｆ〕と１乃至１０当量（好ましくは１ないし２当量）のトリ（アリール）ビスマスジアセタートなどのアリールラジカル源を酢酸銅などの金属塩存在下、無溶媒あるいは溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。【００９９】
２−１−３．
ｎが１の場合、本発明化合物〔Ｇ〕は、一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアルキル化反応により製造することができる。具体的には、化合物〔Ｆ〕と１ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の塩基と１ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）のアルキル化剤を、溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより得られる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等のグリニアル試薬、リチウム  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアミド塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。【０１００】
２−２．
ここで、一般式〔Ｆ〕で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、Ｒ３’が水素原子の場合、公知の手順、例えばＷＯ２００２／０５３５５７号等を参考に次の方法に従い製造することができる。【０１０１】
【化８】
0005466507.tif 000025
【０１０２】
（工程１７）化合物〔Ｆ〕は、化合物〔Ｈ〕を還元剤の存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒を適宜単独又は組み合わせて使用することができる。【０１０３】
本発明のＥＰＯ産生亢進剤、ヘモグロビン発現亢進剤、又は貧血治療剤は、１−アシル−−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。【０１０４】
投与経路は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。【０１０５】
経口用固形製剤を調製する場合は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に製薬学的に許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。【０１０６】
経口用液体製剤を調製する場合は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【０１０７】
注射剤を調製する場合は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐薬を調製する場合は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。【０１０８】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。【０１０９】
本発明の１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。【０１１０】
本明細書に、本願の基礎出願である日本国特願２００７−２５２７２７号の明細書の記載を全て取り込む。
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１１】
シス−１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４）の製造【０１１２】
【化９】
0005466507.tif 000026
【０１１３】
［工程１］２−フルオロアニリン１ｇ、アセトアルデヒド４８４ｍｇとベンゾトリアゾール２３８ｍｇをエタノールに溶解し、室温中、１４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として１６３ｍｇ（１３％）得た。
［工程２］シス−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇをピリジン０．５ｍＬとジクロロメタン２ｍＬに溶解し、氷冷下アセチルクロライド１６ｍｇを加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物４８ｍｇ（７０％）として得た。【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.33 (1H, m), 2.11 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.4 Hz), 4.10 (1H, brs), 
4.19-4.21 (1H, m), 4.98 (1H, brs), 6.58-6.72 (2H, m), 
6.82-6.86 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.91-7.11 (2H, m),
7.17-7.22 (1H, m).
【実施例２】
【０１１５】
シス−１−アセチル−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２２）の製造【０１１６】
【化１０】
0005466507.tif 000027
【０１１７】
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５０ｍｇと２−フルオロアニリン８３ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、氷冷下、４塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１２５μＬを加えて、１時間攪拌後、さらに８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（２−フルオロフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として６０ｍｇ（８１％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（２−フルオロフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム２８ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物５３ｍｇ（８８％）として得た。【０１１８】
1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28-1.37 (1H, m), 2.19 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 4.09 (1H, brs), 
4.23 (1H, dd, J = 4.2, 11.5 Hz), 4.92 (1H, brs),
6.61-6.71 (2H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 
7.14-7.23 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 3.8 Hz).
【実施例３】
【０１１９】
シス−１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２３）の製造【０１２０】
【化１１】
0005466507.tif 000028
【０１２１】
［工程１］７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４８ｍｇを用いて実施例１の［工程２］と同様にして１−アセチル−７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５６ｍｇ（１００％）として得た。
［工程２］１−アセチル−７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２３ｍｇを用いて実施例２と同様に標題化合物を黄色油状物１２ｍｇ（６０％）として得た。【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.28(1H, m), 2.22 (3H, s), 
2.65 (1H, ddd, J = 4.4, 8.4, 12.4 Hz), 3.80 (1H, m), 
4.11 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.5Hz), 
6.77 (1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.16-7.2 (5H, m). 
【実施例４】
【０１２３】
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１４）の製造【０１２４】
【化１２】
0005466507.tif 000029
【０１２５】
１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）１００ｍｇ（０．２７８ｍｍｏＬ）と，シアン化亜鉛３６ｍｇ（０．３１ｍｍｏＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏＬ）をＤＭＦ１．５ｍＬに加え、アルゴン雰囲気下１２０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣（１０４  ｍｇ）をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝５／１）を用いて精製し、表題化合物を無色無定形固体６３ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，  ７４．１％）として得た。【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (1H, m), 2.23 (3H, s), 
2.68 (1H, ddd, J = 4.4, 8.5, 12.4 Hz), 3.80 (1H, m), 
4.19 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.60-6.79 (3H, m), 
7.18-7.28 (3H, m), 7.50-7.68 (2H, m).
【実施例５】
【０１２７】
シス−１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７）の製造【０１２８】
【化１３】
0005466507.tif 000030
【０１２９】
実施例３で得られたシス−１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２３）１２ｍｇを用いて実施例４と同様に標題化合物を淡黄色無定形固体６ｍｇ（６０％）として得た。【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (1H, m), 2.23 (3H, s),
2.70 (1H, ddd, J = 4.4, 8.3, 12.5 Hz), 3.83 (1H, m), 
4.21 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 
6.80 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 
7.44-7.49 (2H, m).
【実施例６】
【０１３１】
シス−１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物１８）の製造【０１３２】
【化１４】
0005466507.tif 000031
【０１３３】
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇ、と４−イソプロポキシアニリン１３６ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体５３ｍｇ（４７％）として得た。【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz),
1.30-1.35 (1H, m), 2.14 (3H, s), 
2.55 (1H, ddd, J = 3.8, 8.6, 12.3 Hz), 4.61-4.74 (3H, m),
7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41-7.52 (6H, m).
【実施例７】
【０１３５】
シス−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物１９）の製造【０１３６】
【化１５】
0005466507.tif 000032
【０１３７】
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇ、と４−モルホリノアニリン１０７ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体４２ｍｇ（３３％）として得た。【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.36 (1H, m), 2.18 (3H, s),
2.66 (1H, ddd, J = 3.9, 8.6, 12.4 Hz), 3.63-3.66 (4H, m),
4.03-4.07 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 
6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 
7.28-7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【実施例８】
【０１３９】
シス−１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物２４）の製造【０１４０】
【化１６】
0005466507.tif 000033
【０１４１】
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと４−アセトキシアニリン２２７ｍｇをトルエン３ｍＬに溶解し、氷冷下、４塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）２５０μＬを加えて、１時間攪拌後、室温にてさらに１時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（４−アセトキシフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色湯状物として５０ｍｇ（３０％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（４−アセトキシフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４５ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム１７ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）を用いて精製した。精製後、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、減圧濃縮することで塩酸塩とした。塩酸塩をクロロホルム・ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色結晶１８ｍｇ（４０％）として得た。【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29-1.37 (1H, m), 2.14 (3H, s),
2.54 (1H, ddd, J = 3.9, 8.4, 12.3 Hz),
4.61 (1H, dd, J = 3.9, 12.4 Hz), 4.61-4.73 (1H, m),
6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.41-7.52 (4H, m).
【実施例９】
【０１４３】
シス−１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６）の製造【０１４４】
【化１７】
0005466507.tif 000034
【０１４５】
シス−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８８ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１１７ｍｇとシクロヘキサンカルボニルクロライド１６８ｍｇを加え、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて再結晶を行い、表題化合物を無色鱗状結晶２１ｍｇ（１７％）として得た。【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.14-1.30 (1H, m), 
1.39-1.93 (10H, m), 2.63―2.74 (2H, m), 3.69 (1H, brs),
3.98-4.05 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 6.51-6.54 (2H, m), 
6.88-7.11 (5H, m).
【実施例１０】
【０１４７】
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・２塩酸塩（化合物２０）の製造【０１４８】
【化１８】
0005466507.tif 000035
【０１４９】
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇとＮ，Ｎ―ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン２０１ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体５５ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，  ２８％）として得た。【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.38 (1H, m), 2.20 (3H, s),
2.65 (1H, m), 3.23 (6H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 4.06 (1H, m),
6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15-7.25 (3H, m),
7.28-7.38 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m).
【実施例１１】
【０１５１】
シス−１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２６）の製造【０１５２】
【化１９】
0005466507.tif 000036
【０１５３】
シス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇ、トリフェニルビスマスジアセテート３００ｍｇ、酢酸銅９．０ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、室温下３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体５６ｍｇ（収率４９％）として得た。【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.19 (3H, s), 
2.76 (1H, ddd, J = 4.6, 8.2, 12.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 
5.07 (1H, dd, J = 4.4, 10.8 Hz), 6.98-7.03 (3H, m), 
7.17 (1H, s br), 7.23 (1H, d, J = 6.0 Hz),
7.30-7.34 (3H, m),7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【実施例１２】
【０１５５】
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２７）の製造【０１５６】
【化２０】
0005466507.tif 000037
【０１５７】
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５０ｍｇ、４−フルオロフェノール１１２ｍｇ、１，１−アゾジカルボニルジピペリジン１２６ｍｇ、トリブチルホスフィン１２５ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、５０℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、不溶物を除いた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物２６ｍｇ（収率３６％）として得た。【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.19 (3H, s), 
2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.8 Hz), 4.88 (1H, brs), 
4.98 (1H, dd, J = 4.7, 10.8 Hz), 
6.93 (2H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.5 Hz), 
7.16-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 
7.44 (1H, d, J = 7.1 Hz).
【実施例１３】
【０１５９】
シス−１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２８）の製造【０１６０】
【化２１】
0005466507.tif 000038
【０１６１】
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと３−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１と同様に化合物を製造し、無色油状物７０ｍｇ（４７％）として得た。【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.54 (1H, m), 2.20 (3H, s), 
2.75 (1H, ddd, J = 4.6, 8.2, 12.8 Hz), 4.90 (1H, brs), 
5.05 (1H, dd, J = 4.6, 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 
7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz).
【実施例１４】
【０１６３】
シス−１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２９）の製造【０１６４】
【化２２】
0005466507.tif 000039
【０１６５】
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと２−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物７７ｍｇ（５３％）として得た。【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.64 (1H, m), 2.18 (3H, s), 
2.76 (1H, ddd, J = 4.7, 8.1, 12.6 Hz), 4.88 (1H, brs), 
5.06 (1H, dd, J = 4.8, 10.6 Hz), 6.96-7.09 (3H, m), 
7.12-7.16 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 
7.33 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【実施例１５】
【０１６７】
シス−１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３０）の製造【０１６８】
【化２３】
0005466507.tif 000040
【０１６９】
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと２，４−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物５５ｍｇ（５９％）として得た。【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.61 (1H, m), 2.17 (3H, s), 
2.71 (1H, ddd, J = 4.8, 8.1, 12.9 Hz), 4.86 (1H, brs), 
4.98 (1H, dd, J = 4.5, 10.4 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 
6.89-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, m), 
7.28-7.36 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz).
【実施例１６】
【０１７１】
シス−１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３１）の製造【０１７２】
【化２４】
0005466507.tif 000041
【０１７３】
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと３，４−ジフルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物５９ｍｇ（６４％）として得た。【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.61 (1H, m), 2.19 (3H, s),
2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.4, 12.8 Hz), 4.89 (1H, brs),
4.97 (1H, dd, J = 4.6, 10.6 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 
6.79-6.84 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.2 18.9 Hz), 
7.17-7.21 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m),
7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【実施例１７】
【０１７５】
シス−１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３２）の製造【０１７６】
【化２５】
0005466507.tif 000042
【０１７７】
（工程１）３−フルオロアニリン１．１ｇ、アセトアルデヒド１２ｇを１Ｎ塩酸２０ｍＬに溶解し０℃で１．５時間攪拌した。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを茶色油状物８６０ｍｇ（収率４７％）として得た。
（工程２）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの茶色油状物８６０ｍｇ、ピリジン０．５ｍＬとジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下アセチルクロライド１６ｍｇを加え、１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、１−アセチル−７−フルオロ−４−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを油状物１．４ｇ（１００％）として得た。
（工程３）１−アセチル−７−フルオロ−４−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．４ｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、トランス−１−アセチル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン白色固体４００ｍｇ（３４％）として得た。
（工程４）トランス−１−アセチル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇ、フェノール８４ｍｇを用いて実施例１と同様に化合物を製造し、表記化合物を白色固体３５ｍｇ（２６％）として得た。【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60 (1H, m), 2.23 (3H, s), 
2.71 (1H, ddd, J = 5.1, 7.8, 13.0 Hz), 4.84 (1H, brs), 
5.05 (1H, dd, J = 4.6, 9.8 Hz), 6.92-7.04 (5H, m), 
7.32 (1H, dd, J = 7.6, 8.8 Hz), 
7.41 (1H, dd, J = 6.4, 8.1 Hz).
【実施例１８】
【０１７９】
シス−１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３３）の製造【０１８０】
【化２６】
0005466507.tif 000043
【０１８１】
２−フルオロアニリンを用いて実施例１７と同様にしてシス−１−アセチル−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。シス−１−アセチル−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇを用いて実施例１と同様に化合物を製造し、表記化合物を白色固体５２ｍｇ（３９％）として得た。【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (1H, m), 2.10 (3H, s), 
2.81 (1H, ddd, J = 4.6, 8.6, 13.0 Hz), 4.93 (1H, m), 
5.04 (1H, dd, J = 4.4, 11.5 Hz), 6.95-7.04 (3H, m), 
7.11 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 
7.32 (2H, dd, J = 7.6, 8.6 Hz).
【実施例１９】
【０１８３】
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３４）の製造【０１８４】
【化２７】
0005466507.tif 000044
【０１８５】
４−フルオロアニリンを用いて実施例１７と同様にしてトランス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。トランス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと４−フルオロフェノール１１２ｍｇを用いて実施例１７と同様に化合物を製造し、無色油状物５８ｍｇ（６１％）として得た。【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.46 (1H, m), 2.16 (3H, s), 
2.74 (1H, ddd, J = 4.8, 8.2, 12.9 Hz), 4.88 (1H, brs), 
4.94 (1H, dd, J = 4.6, 10.7 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 
6.99-7.04 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz).
【実施例２０】
【０１８７】
シス−１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３５）の製造【０１８８】
【化２８】
0005466507.tif 000045
【０１８９】
シス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３９ｍｇとフェノールを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、白色固体３３ｍｇ（６３％）として得た。【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.17 (3H, s), 
2.77 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.5 Hz), 4.88 (1H, brs), 
5.02 (1H, dd, J = 4.7, 10.6 Hz), 6.97-7.04 (4H, m), 
7.13 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 
7.33 (2H, t, J = 8.1 Hz).
【実施例２１】
【０１９１】
シス−１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３６）の製造【０１９２】
【化２９】
0005466507.tif 000046
【０１９３】
シス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム３ｍｇを加え３０分攪拌した。さらに、溶液にベンジルブロマイド１５μＬを加えて一日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、表題化合物９ｍｇ（収率３１％）を黄色固体として得た。【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.26-1.35 (1H, m), 2.12 (3H, s),
2.81 (1H, ddd, J = 4.5, 8.3, 12.6 Hz), 
4.31 (1H, dd, J = 4.8, 11.2 Hz), 4.73 (1H, brs), 
4.77 (2H, dd, J = 12.0, 19.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 
7.26-7.34 (2H, m), 7.37-7.44 (4H, m), 7.58-7.61 (1H, m).
【実施例２２】
【０１９５】
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３７）の製造【０１９６】
【化３０】
0005466507.tif 000047
【０１９７】
１−アセチル−６−メトキシ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７０ｍｇを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物５９ｍｇ（６０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.13 (2.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (0.5H, d, J = 6.6 Hz), 
1.19-1.28 (1H, m), 2.13 (0.5H, s), 2.15 (2.5H, s), 
2.44-2.53 (0.17H, m), 
2.62 (0.83H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.3 Hz), 
3.66-3.69 (1H, m), 3.75 (2.5H, s), 3.80 (0.5H, s),
4.06-4.14 (0.83H, m), 4.44-4.49 (0.17H, m), 4.91 (1H, brs),
6.56-6.59 (2H, m), 6.78-6.93 (4.17H, m), 7.02-7.07 (0.83H, m).
【実施例２３】
【０１９９】
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３８）の製造【０２００】
【化３１】
0005466507.tif 000048
【０２０１】
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６１０ｍｇと４−アミノベンジル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル３．２５ｇをトルエン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、４塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）３ｍＬを加えて、１時間攪拌後、さらに８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として１．５ｇ（９１％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７１５ｍｇ、水素化ホウ酸ナトリウム７４ｍｇと三塩化セリウム七水和物４８８ｍｇをメタノール８ｍＬに溶解し、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物６１５ｍｇ（８５％）として得た。  （ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
［工程３］１−アセチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６１５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）２．８ｍＬを加えて、室温下３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；エーテルのみ）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物２６４ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.25H, d, J = 6.4Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.4Hz),
1.23-1.28 (1H, m), 2.16 (0.75H, s), 2.19 (2.25H, s), 
2.52 (0.25H, ddd, J = 5.2, 7.6, 13.4 Hz), 
2.65 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.2 Hz), 3.89-3.91 (1H, m),
4.18-4.25 (0.75H, m), 4.54-4.60 (2.25H, m), 4.91 (1H, brs),
6.62-6.65 (2H, m), 7.14-7.22 (4H, m), 7.26-7.30 (1.75H, m),
7.40 (0.25H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz).
【実施例２４】
【０２０３】
シス−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３９）の製造【０２０４】
【化３２】
0005466507.tif 000049
【０２０５】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体２０ｍｇ（５３％）として得た。【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28-1.37 (1H, m), 2.19 (3H, s),
2.66 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.95 (3H, s), 
3.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 4.5, 12.5 Hz),
4.92 (1H, brs), 6.02 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 
7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.31 (4H, m).
【実施例２５】
【０２０７】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物４０）の製造【０２０８】
【化３３】
0005466507.tif 000050
【０２０９】
実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、クロロホルム・エーテルで再結晶を行い、表題化合物を茶色固体１９ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１，  ２３％）として得た。【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12-1.26 (3.3H, m), 1.56-1.75 (1.1H, m), 2.14 (0.3H, s),
2.16 (3H, s), 2.40-2.50 (0.1H, m),
2.60 (1H, ddd, J = 4.2, 8.3, 12.5Hz),
3.00-3.26 (4.4H, m), 3.72-3.95 (4.4H, m), 4.08-4.17 (1H, m),
4.44-4.52 (0.1H, m), 4.82-4.96 (1.1H, brs),
6.78-6.90 (3.3H, m), 7.01-7.28 (2.2H, m).
【実施例２６】
【０２１１】
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物４１）の製造【０２１２】
【化３４】
0005466507.tif 000051
【０２１３】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１３ｍｇ（７２％）として得た。【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 
1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 
2.68 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz),
3.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 
4.30-4.40 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 6 .55-6.62 (2H, m),
7.10-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 
7.95-8.01 (2H, m).
【実施例２７】
【０２１５】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物４２）の製造【０２１６】
【化３５】
0005466507.tif 000052
【０２１７】
化合物４１を公知の方法により加水分解し、表題化合物を白色固体１７ｍｇ（６１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 2.23 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.4 Hz), 
4.21 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 4.80-4.92 (1H, m),
6.55-6.62 (2H, m), 7.10-7.28 (3H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
【実施例２８】
【０２１９】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物４３）の製造【０２２０】
【化３６】
0005466507.tif 000053
【０２２１】
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を白色固体３０ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12-1.38 (4H, m), 1.91 (0.25H, m), 2.21 (3H, s), 
2.41 (0.25H, m), 2.68 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz),
3.87 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.17 (0.75H, m), 4.63 (0.25H, brs),
4.86 (1H, m), 5.63 (1H, brs), 5.97 (1H, brs), 
6.54-6.61 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.66-7.94 (1H, m).
【実施例２９】
【０２２３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４４）の製造【０２２４】
【化３７】
0005466507.tif 000054
【０２２５】
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりモルホリノ基に置換し、表題化合物を黄色固体３１ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１，  ６１％）として得た。【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15-1.20 (3.6H, m),1.63-1.79 (1.2H, m), 2.18 (3H, s), 
2.21 (0.6H, s), 2.38―2.48 (0.2H, m), 
2.60 (1H,ddd, J = 4.4, 8.0, 12.4Hz), 3.09-3.23 (4.8H, m),
3.62-3.90 (5.5H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.46-4.53 (0.2H, m),
4.80-4.96 (1.2H, brs), 6.54-6.57 (2.4H, m), 
6.60-6.73 (2.4H, m), 7.05-7.16 (3.6H, m).
【実施例３０】
【０２２７】
シス−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４５）の製造【０２２８】
【化３８】
0005466507.tif 000055
【０２２９】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体４６ｍｇ（５６％）として得た。【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.25-1.33 (1H, m), 2.19 (3H, s),
2.66 (1H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.5 Hz), 2.96 (3H, s),
3.82-3.84 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 5.4, 13.7 Hz),
4.89 (1H, brs), 6.33 (1H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.00 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.21 (4H, m).
【実施例３１】
【０２３１】
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物５３）の製造【０２３２】
【化３９】
0005466507.tif 000056
【０２３３】
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１５０ｍｇ（９０％）として得た。【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 
1.50-1.63 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.71 (1H,m), 
4.33-4.43 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 4.98-5.07 (1H, m), 
6.90-7.10 (5H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.17 (1H, m).
【実施例３２】
【０２３５】
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物５４）の製造【０２３６】
【化４０】
0005466507.tif 000057
【０２３７】
化合物５３を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を白色固体１４ｍｇ（１９％）として得た。【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50-1.63 (1H, m), 2.21 (3H, s),
2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.0, 12.7Hz), 4.74-4.88 (1H, m),
5.03 (1H, dd, J = 4.7,10.2Hz), 5.91 (1H,brs), 6.11 (1H,brs),
6.80-7.08 (4H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 
7.91 (1H, m).
【実施例３３】
【０２３９】
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５５）の製造【０２４０】
【化４１】
0005466507.tif 000058
【０２４１】
化合物６８を公知の方法によりモルホリン環を構築し、表題化合物を淡褐色油状物質２７ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，  ７３％）として得た。【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15-1.80 (4H, m), 1.40-1.64 (1.3H, m), 2.12 (1H, s), 
2.18 (3H, s), 2.68-2.82 (1.3H, m), 2.98-3.25 (5.3H, m), 
3.75-4.00 (5.3H, m), 4.80-5.18 (2.3H, m), 
5.20 (0.3H, dd, 3.68 , 3.54 Hz), 6.70-7.55 (10.6H, m).
【実施例３４】
【０２４３】
シス−１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５６）の製造【０２４４】
【化４２】
0005466507.tif 000059
【０２４５】
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体６０ｍｇ（４２％）として得た。【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 2.22 (3H, s), 
2.68 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 4.53 (1H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz),
6.88-7.04 (6H, m), 7.34-7.45 (1H, m).
【実施例３５】
【０２４７】
シス−１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５７）の製造【０２４８】
【化４３】
0005466507.tif 000060
【０２４９】
化合物６４を処理し、表題化合物を無色油状物６６ｍｇ（８６％）として得た。【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 2.18 (3H, s),
2.72 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.7 Hz), 4.86 (1H, brs),
4.90-5.00 (2H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m),
7.10-7.35 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【実施例３６】
【０２５１】
シス−１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５８）の製造【０２５２】
【化４４】
0005466507.tif 000061
【０２５３】
実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体８０ｍｇ（８７％）として得た。【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.35 (1H, m), 2.22 (3H, s),
2.65 (1H, ddd, J = 4.7, 8.7, 12.7 Hz), 3.93 (1H, brs), 
4.06-4.18 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 
6.30 (1H, dt, J = 2.2, 11.2 Hz), 
6.40 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz),
6.44 (1H, dt, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 
7.09-7.16 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m).
【実施例３７】
【０２５５】
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５９）の製造【０２５６】
【化４５】
0005466507.tif 000062
【０２５７】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体３６ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.83-0.92 (3H, m), 1.25-1.65 (3H, m), 1.82-1.96 (0.15H, brs),
2.14-2.19 (3H, s), 2.37-2.47 (0.15H, m), 
2.65 (0.85H, ddd, J = 4.6, 8.8, 12.2 Hz), 3.84 (1H, brs),
4.22 (0.85H, d, J = 10.0 Hz), 4.62 (0.15H, t, J = 5.1 Hz),
4.85 (1H, brs), 6.62-6.78 (3H, m), 7.12-7.44 (6H, m).
【実施例３８】
【０２５９】
シス−１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６０）の製造【０２６０】
【化４６】
0005466507.tif 000063
【０２６１】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体３１ｍｇ（７０％）として得た。【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.91 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.32 (3H, s), 
3.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.71 (1H, brs), 
3.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 
6.62-6.76 (3H, m), 7.05-7.35 (6H, m).
【実施例３９】
【０２６３】
１−アセチル−４−フェニルアミノ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６１）の製造【０２６４】
【化４７】
0005466507.tif 000064
【０２６５】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物１４５ｍｇ（８５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.05-1.25 (4H, m), 1.93 (1H, s), 2.02 (2H, s), 
2.60-2.72 (1H, m), 3.78-3.88 (4H, m), 4.17 (0.75H, m),
4.52 (0.25H, m), 4.94-5.06 (1H, m), 6.58-6.78 (2H, m),
6.86-7.01 (2H, m), 7.10-7.24 (4H, m).
【実施例４０】
【０２６７】
シス−１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６２）の製造【０２６８】
【化４８】
0005466507.tif 000065
【０２６９】
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体５８ｍｇ（６１％）として得た。【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56-1.60 (1H, m), 2.20 (3H, s), 
2.74 (1H, ddd, J = 4.7, 8.2, 12.7 Hz), 4.90 (1H, brs), 
5.02 (1H, dd, J = 5.0, 10.6 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 
6.79-6.84 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.2 18.9 Hz), 
7.17-7.21 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 
7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【実施例４１】
【０２７１】
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６３）の製造【０２７２】
【化４９】
0005466507.tif 000066
【０２７３】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡褐色アモルファス２１５ｍｇ（７０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.13-1.22 (3.75H, m), 1.48-1.55 (0.25H, m), 1.93 (1H, s), 
2.10 (2H, s), 2.62-2.74 (1H, m), 3.85 (1H, m),
4.10 (0.75H, m), 4.49 (0.25H, brs), 5.08-5.22 (1H, m), 
6.58-6.80 (3H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 7.38-7.42 (0.25H, m), 
7.52-7.60 (0.75H, m).
【実施例４２】
【０２７５】
シス−１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６４）の製造【０２７６】
【化５０】
0005466507.tif 000067
【０２７７】
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物２００ｍｇ（７１％）として得た。【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.70 (1H, m), 2.18 (3H, s),
2.72 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 4.92-4.98 (1H, m), 
5.03 (2H, s), 6.29 (4H, s), 7.10-7.50 (9H, m).
【実施例４３】
【０２７９】
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６５）の製造【０２８０】
【化５１】
0005466507.tif 000068
【０２８１】
シス−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４１ｍｇをジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、氷冷下トリホスゲン２９ｍｇを加え、３０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ１．５ｍＬに溶解し、氷冷下メチルアミンのＴＨＦ溶液０．７４ｍＬを加え１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：へキサン＝２：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体１５ｍｇ（３０％）として得た。【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (3H, d, 6.3Hz), 1.15-1.40 (1H, m), 1.56-1.77 (1H, brs),
2.16 (1H, ddd, 4.4, 8.4, 12.4 Hz), 2.83 (3H, d, 4.6 Hz),
3.62―3.84 (1H, brs), 4.02-4.17 (1H, m), 4.70-4.90 (2H, m),
6.49-6.63 (2H, m), 6.75-7.11 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
【実施例４４】
【０２８３】
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６６）の製造【０２８４】
【化５２】
0005466507.tif 000069
【０２８５】
実施例９と同様に反応し、クロロホルム・ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色粉状結晶２０ｍｇ（２４％）として得た。【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14-2.10 (9H, m), 
2.66 (1H, ddd, 4.4, 9.3, 14.4 Hz), 3.00―3.10 (1H, m),
3.98-4.10 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, brs), 6.57 (2H, m), 
6.80-7.19 (5H, m).
【実施例４５】
【０２８７】
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６７）の製造【０２８８】
【化５３】
0005466507.tif 000070
【０２８９】
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体９０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２：１，  ４０％）として得た。【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18-1.21 (4.5H, m), 1.50-1.75 (1.5H, m), 2.07 (1.5H, s),
2.22 (3H,s), 2.74-2.90 (1.5H, m), 4.86―5.60 (1.5H, m), 
5.19 (1H, dd, 4.6, 10.6 Hz), 5.44 (0.5H, dd, 3.2, 3.4 Hz),
6.98 (1H, d, 4.9 Hz), 7.06 (2H, d, 7.1 Hz), 
7.18-7.41 (6H, m), 8.15 (1H, d, 4.9 Hz), 
8.24 (2H, d, 7.1 Hz).
【実施例４６】
【０２９１】
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６８）の製造【０２９２】
【化５４】
0005466507.tif 000071
【０２９３】
化合物６７を公知の方法により還元し、表題化合物を淡褐色固体１２１ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２：１，  １００％）として得た。【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.09-1.25 (4.5H, m), 1.41-1.65 (1.5H, m), 2.05 (1.5H, s), 
2.13 (3H, s), 2.66-2.80 (1.5H, m), 3.00-3.50 (3H, brs),
4.75-5.00 (2.5H, m), 5.13 (0.5H, dd, 3.4, 2.0 Hz), 
6.51-6.88 (6H, m), 7.11-7.41 (6H, m).
【実施例４７】
【０２９５】
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６９）の製造【０２９６】
【化５５】
0005466507.tif 000072
【０２９７】
［工程１］１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１６ｍｇをＴＨＦに溶解し、０度に冷却し、水素化ナトリウム４４ｍｇ、ヨウ化メタン１２１ｍｇを加え４０℃、２日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；エーテルのみ）を用いて精製し、標題化合物を黄色油状物５ｍｇ（２９％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.4H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.6H, d, J = 6.6 Hz),
1.22-1.31 (1H, m), 2.16 (0.6H, s), 2.19 (2.4H, s),
2.52 (0.2H, ddd, J = 5.2, 7.2, 13.6 Hz),
2.66 (0.8H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.3 Hz), 3.34 (0.6H, s),
3.36 (2.4H, s), 3.88 (1H, brs), 4.18-4.23 (1H, m),
4.31 (0.4H, s), 4.34 (1.6H, s), 4.90 (1H, brs),
6.61-6.64 (2H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 7.26-7.30 (1.8H, m),
7.39 (0.2H, d, J = 7.6Hz).
【実施例４８】
【０２９９】
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７０）の製造【０３００】
【化５６】
0005466507.tif 000073
【０３０１】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物１０６ｍｇ（９６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.4 Hz), 
1.23-1.28 (4H, m), 2.17 (0.75H, s), 2.18 (2.25H, s), 
2.51 (0.25H, ddd, J = 5.6, 7.4, 13.4 Hz), 
2.65 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.1 Hz), 3.48 (0.5H, s),
3.51 (1.5H, s), 3.79-3.81 (1H, m), 4.10-4.26 (3.75H, m), 
4.54-4.60 (0.25H, m), 4.91 (1H, brs), 6.58-6.61 (2H, m), 
7.05-7.21 (4H, m), 7.28-7.32 (1.75H, m), 
7.38 (0.25H, d, J = 7.1 Hz).
【実施例４９】
【０３０３】
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７１）の製造【０３０４】
【化５７】
0005466507.tif 000074
【０３０５】
化合物７０を処理し、表題化合物を黄色油状物７０ｍｇ（８４％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.4H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (0.6H, d, J = 6.4 Hz), 
1.24-1.28 (1H, m), 2.16 (0.6H, s), 2.19 (2.4H, s), 
2.51 (0.2H, ddd, J = 5.1, 7.3, 13.6 Hz), 
2.64 (0.8H, ddd, J = 3.2, 9.3, 11.4 Hz), 3.52 (0.4H, s), 
3.57 (1.6H, s), 3.79-3.81 (1H, m), 
4.20 (0.8H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 
4.57 (0.2H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 4.91 (1H, brs), 
6.60-6.63 (2H, m), 7.07-7.20 (4H, m), 
7.27-7.32 (1.8H, m), 7.38 (0.2H, d, J = 7.3 Hz).
【実施例５０】
【０３０７】
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７２）の製造【０３０８】
【化５８】
0005466507.tif 000075
【０３０９】
実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物４２ｍｇ（２３％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz), 
1.29-1.38 (1H, m), 2.14 (0.4H, s), 2.19 (2.6H, s), 
2.61-2.79 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 
3.75-3.86 (5H, m), 4.13-4.19 (0.86H, m), 4.55 (0.14H, brs),
4.86-4.99 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 
6.68-6.81 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 
7.09 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.14-7.32 (4H, m).
【実施例５１】
【０３１１】
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７３）の製造【０３１２】
【化５９】
0005466507.tif 000076
【０３１３】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体８０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１，  ４３％）として得た。【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15-1.18 (3.6H, m), 1.39-1.66 (1.2H, m), 2.16 (0.6H, s), 
2.18 (3H, s), 2.66―2.64 (1.2H, m), 2.90-3.30 (4.8H, m), 
3.60-3.72 (1H, brs), 3.73-3.94 (4.8H, m), 
4.10-4.20 (1.2H, brs), 4.46-4.54 (0.2H, brs), 
4.65-4.96 (1.2H, brs), 6.16-6.32 (2.4H, m), 
6.72-6.89 (1.2H, m), 7.23-7.42 (4.8H, m).
【実施例５２】
【０３１５】
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２５）の製造【０３１６】
【化６０】
0005466507.tif 000077
【０３１７】
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を３２ｍｇ（７％）として得た。【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12-1.18 (2s, 3H), 1.20-1.85 (m, 1H), 2.12-2.20 (2s, 3H),
2.55-2.86 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.25-4.65 (m, 1H), 
4.85-4.95 (m, 1H), 6.55-7.65 (m, 13H).
【実施例５３】
【０３１９】
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７４）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１．１ｇ（６６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.22-1.34 (0.75H, m), 1.75-1.90 (0.25H, m), 2.16 (0.75H, s),
2.18 (2.25H, s), 2.38-2.47 (0.25H, m),
2.64 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.6, 12.6 Hz), 3.76-3.86 (1H, m),
4.07-4.16 (0.75H, m), 4.49-4.55 (0.25H, m), 
4.80-4.95 (1H, m), 6.52-6.58 (2H, m), 7.00-7.18 (3H, m), 
7.37-7.45 (1.75H, m), 7.54 (0.25H, d, J = 2.2 Hz).
【実施例５４】
【０３２１】
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７６）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物４２ｍｇ（８％）として得た。【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.26 (1H, m), 2.18 (3H, s),
2.64 (1H, ddd, J = 4.2, 8.7, 12.5 Hz), 2.90-3.25 (9H, m),
3.50-3.70 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.80-5.00 (1H, m),
6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.04-7.40 (4H, m).
【実施例５５】
【０３２３】
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７７）の製造
化合物７６を公知の方法によりアセチル化し、表題化合物を無色油状物７ｍｇ（７０％）として得た。【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.34 (1H, m), 2.14 (3H, s),
2.18 (3H, s), 2.64 (1H, ddd, J = 3.9, 8.5, 12.3 Hz),
2.90-3.13 (4H, m), 3.50-3.70 (5H, m), 4.10-4.22 (1H, m),
4.83-4.95 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.36 (4H, m).
【実施例５６】
【０３２５】
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７８）の製造
化合物７６を公知の方法によりメシル化し、表題化合物を無色油状物４ｍｇ（３３％）として得た。【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.30 (1H, m), 2.18 (3H, s),
2.64 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.82 (3H, s),
3.00-3.25 (4H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.50-3.75 (1H, m),
4.20 (1H, dd, J = 4.1, 12.0 Hz), 4.80-5.00 (1H, m),
6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.10-7.35 (4H, m).
【実施例５７】
【０３２７】
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７９）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりピペラジノ基に置換し、次いでアセチル化し、表題化合物を微黄色油状物８ｍｇ（３１％）として得た。【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.30 (1H, m), 2.12 (3H, s),
2.16 (3H, s), 2.61 (1H, ddd, J = 4.3, 8.8, 12.6 Hz),
3.00-3.16 (4H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.66-3.82 (3H, m),
4.06-4.15 (1H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.54-6.60 (2H, m),
6.77-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.12-7.17 (2H, m).
【実施例５８】
【０３２９】
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８０）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物１２ｍｇ（４５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.17 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.20-1.30 (0.75H, m), 1.67-1.83 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s),
2.16 (2.25H, s), 2.38-2.52 (0.25H, m),
2.62 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.8, 12.6 Hz), 2.78-2.85 (3H, m),
3.14-3.42 (8H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 4.05-4.15 (0.75H, m),
4.46-4.51 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.53-6.66 (2H, m),
6.75-7.00 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m).
【実施例５９】
【０３３１】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８１）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物１５ｍｇ（５１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12-1.30 (10H, m), 2.13 (0.9H, s), 2.15 (2.1H, s),
2.40-2.80 (6H, m), 3.06-3.28 (4H, m), 3.70-3.80 (1H, m),
3.14-3.42 (8H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 4.06-4.18 (0.7H, m),
4.44-4.50 (0.3H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.50-6.70 (2H, m),
6.70-6.95 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
【実施例６０】
【０３３３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（２−ヒドロキシ）エチルアミノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８２）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物５ｍｇ（５６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.17-1.24 (1H, m), 2.11 (0.75H, s), 2.14 (2.25H, s),
2.42-2.53 (0.25H, m), 2.58 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.7, 
12.5 Hz), 3.23 (1.5H, dd, J = 1.7, 5.6 Hz), 
3.29 (0.5H, t, J = 5.3 Hz), 3.72-3.88 (3H, m), 
4.05-4.12 (0.75H, m), 4.40-4.45 (0.25H, m),
4.80-4.95 (1H, m), 6.50-6.64 (4H, m), 6.90-6.96 (1H, m),
7.07-7.15 (2H, m).
【実施例６１】
【０３３５】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（シス−３，５−ジメチル）モルホリノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８３）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりアミノ基で置換し、表題化合物を無色油状物７５ｍｇ（６９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.30 (10H, m), 2.14 (0.82H, s), 2.15 (2.18H, s),
2.30-2.50 (2.27H, m), 
2.61 (0.73H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz),
3.27-3.45 (2H, m), 3.70-3.84 (3H, m), 4.10-4.18 (0.73H, m),
4.45-4.52 (0.27H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 6.52-6.62 (2H, m),
6.74-6.90 (2H, m), 6.98-7.18 (3H, m).
【実施例６２】
【０３３７】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８４）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス４５ｍｇ（４２％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.18 (9H, m), 1.18-1.37 (0.73H, m), 
1.64-1.83 (0.27H, m), 2.14 (1.13H, s), 2.16 (1.87H, s), 
2.40-2.50 (0.27H, m),
2.56-2.66 (0.73H, m), 2.74-2.88 (1H, m), 3.00-3.24 (4H, m),
3.58-3.86 (5H, m), 4.05-4.22 (0.73H, m),
4.42-4.61 (0.27H, m), 4.78-5.97 (1H, m), 6.50-6.68 (2H, m),
6.68-6.88 (2H, m), 6.88-7.27 (3H, m).
【実施例６３】
【０３３９】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８５）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５７ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.20 (3H, m), 1.20-1.85 (10.7H, m), 1.90-2.00 (0.3H, m),
2.14 (0.9H, s), 2.16 (2.1H, s), 2.30-2.40 (0.3H, m),
2.40-2.55 (1.3H, m), 2.55-2.66 (0.7H, m), 3.00-3.20 (4H, m),
3.55-3.80 (5H, m), 4.05-4.20 (0.7H, m), 4.46-4.58 (0.3H, m),
4.75-5.00 (1H, m), 6.57 (1.4H, d, J = 8.5 Hz),
6.65 (0.6H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-6.95 (2H, m), 
6.95-7.20 (3H, m).
【実施例６４】
【０３４１】
１−アセチル−６−[（４−ベンゾイル）ピペラジノ]−２−メチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８６）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス６８ｍｇ（５５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.30 (3.75H, m), 1.81-1.97 (0.25H, m), 2.14(0.75H, s),
2.16 (2.25H, s), 2.41-2.50 (0.25H, m), 2.56-2.66(0.75H, m),
2.90-3.40 (4H, m), 3.40-4.00 (4H, m), 4.05-4.20 (0.75H, m),
4.44-4.58 (0.25H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.55-6.67 (2H, m),
6.70-6.95 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m), 7.38-7.45 (5H, m).
【実施例６５】
【０３４３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(N,N-ジエチルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８７）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５６ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.18 (10H, m), 2.14 (0.75H, s), 2.15 (2.25H, s),
2.40-2.50 (0.25H, m), 2.56-2.66 (0.75H, m), 
3.05-3.40 (12H, m), 3.64-3.90 (1H, m), 
4.06-4.22 (0.75H, m), 4.44-4.58 (0.25H, m),
4.75-5.00 (1H, m), 6.54-6.68 (2H, m), 6.68-6.98 (2H, m),
7.00-7.25 (3H, m).
【実施例６６】
【０３４５】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８８）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５０ｍｇ（４６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.30 (9.7H, m), 1.61-1.85 (0.3H, m), 2.14 (0.9H, s),
2.16 (2.1H, s), 2.40-2.50 (0.3H, m), 2.56-2.66 (0.75H, m),
3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.65-3.90 (1H, m),
3.94-4.04 (1H, m), 4.05-4.15 (0.75H, m), 4.15-4.30 (1H, m),
4.45-4.58 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.54-6.67 (2H, m),
6.70-6.95 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m).
【実施例６７】
【０３４７】
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８９）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２７ｍｇとして得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.30 (3.75H, m), 1.64-1.81 (0.25H, m), 2.15 (3H, s),
2.40-2.45 (0.25H, m), 
2.60 (0.75H, ddd, J = 4.4, 8.8, 12.7 Hz),
3.00-3.20 (4H, m), 3.52 (0.75H, s), 3.55 (2.25H, s),
3.81 (2.25H, t, 4.8 Hz), 3.85 (0.75H, t, 4.8 Hz),
4.10-4.20 (0.75H, m), 4.46-4.54 (0.25H, m), 
4.80-5.00 (1H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 
6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.15 (3H, m).
【実施例６８】
【０３４９】
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９０）の製造
化合物８９を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を微茶色固体１０ｍｇ（５６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.30 (3.75H, m), 1.64-1.81 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s),
2.16 (2.25H, s), 2.45-2.55 (0.25H, m),
2.62 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.4 Hz), 3.05-3.20 (4H, m),
3.46 (0.75H, s), 3.49 (2.25H, s), 3.75-3.92 (5H, m),
4.12-4.22 (0.75H, m), 4.50-4.57 (0.25H, m), 
4.78-5.00 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
6.80-6.89 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.02-7.14 (3H, m).
【実施例６９】
【０３５１】
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９１）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス３７ｍｇとして得た。【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16-1.27 (1H, m), 2.11 (3H, s),
2.16 (3H, s), 2.63 (1H, ddd, J = 4.4, 8.7, 12.6 Hz),
2.88-2.97 (1H, m), 3.00-3.16 (3H, m), 3.44-3.72 (6H, m),
3.72 (1H, dd, J = 4.1, 12.0 Hz), 4.82-4.98 (1H, m),
6.56-6.64 (2H, m), 6.74-6.82 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m),
7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【実施例７０】
【０３５３】
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物９２）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色アモルファス２２ｍｇ（４４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.32 (3.8H, m), 1.82-1.22 (0.2H, m), 2.15 (2.4H, s),
2.21 (0.6H, s), 2.34-2.47 (0.2H, m), 2.60-2.74 (0.8H, m),
2.83-3.20 (4H, m), 3.41-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (4H, m),
4.00-4.27 (0.8H, m), 4.55-4.65 (0.2H, m), 4.74-4.92 (1H, m),
5.67 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.63 (2H, brs),
6.82 (2H, brs), 7.23-7.52 (1H, m), 7.68-7.92 (2H, m).
【実施例７１】
【０３５５】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（１−モルホリノ）カルボニル]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物９３）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化、次いで塩酸塩とし、表題化合物を微茶色粉末５０ｍｇ（４６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.07-1.20 (3H, m), 1.27-1.44 (0.75H, m), 
1.78-1.92 (0.25H, m), 2.22 (2.25H, s), 2.31 (0.73H, s), 
2.47-2.78 (1H, m), 3.10-3.78 (9H, m), 
4.10-4.34 (0.75H, m), 4.64-4.71 (0.25H, m), 
4.78-4.95 (1H, m), 6.65 (1H, brs), 7.00-7.31 (4H, m),
7.31-8.00 (3H, m).
【実施例７２】
【０３５７】
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・３塩酸塩（化合物９４）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２５ｍｇとして得た。【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.10-1.34 (4H, m), 2.00-2.27 (6H, m),
2.61 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.96-3.20 (8H, m),
3.44-3.92 (9H, m), 4.02-4.18 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, m),
6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 
6.90-7.10 (2H, m).
【実施例７３】
【０３５９】
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９５）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりアミノ基で置換し、表題化合物を微茶色粉末 ５５ｍｇ（６６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.12 (2.18H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (0.82H, d, J = 6.6 Hz),
1.17-1.30 (1H, m), 2.11 (0.82H, s), 2.14 (2.18H, s),
2.40-2.51 (0.27H, m), 
2.58 (0.73H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.5 Hz), 3.58-3.92 (3H, m),
4.00-4.14 (0.73H, m), 4.37-4.47 (0.27H, m),
4.78-5.00 (1H, m), 6.51-6.68 (4H, m), 6.81-6.98 (1H, m),
7.08-7.16(2H, m).
【実施例７４】
【０３６１】
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９６）の製造
化合物９５を公知の方法によりアセチル化し、表題化合物を黄色アモルファス２０ｍｇ（８８％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.13 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.17 (0.25H, d, J = 6.6 Hz),
1.20-1.30 (1H, m), 2.11 (2.25H, s), 2.13 (0.75H, s),
2.16 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.38-2.50 (0.25H, m),
2.60 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.7, 12.4 Hz), 3.85-3.95 (1H, m),
4.06-4.16 (0.75H, m), 4.45-4.55 (0.25H, m), 
4.78-4.96 (1H, m), 6.50-6.57 (2H, m), 
6.85-7.44 (3.75H, m), 7.58-7.81 (2H, m), 
8.55-8.62 (0.25H, m).
【実施例７５】
【０３６３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート（化合物９７）の製造
化合物９５を公知の方法を用いて反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２６ｍｇ（７６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.17 (0.25H, d, J = 6.6 Hz),
1.20-1.35 (3.75H, m), 1.68-1.78 (0.25H, m), 2.13 (0.75H, s),
2.17 (2.25H, s), 2.43-2.52 (0.25H, m),
2.62 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.6, 12.6 Hz), 3.75-3.90 (1H, m),
4.07-4.27 (2.75H, m), 4.45-4.55 (0.25H, m), 
4.78-5.00 (1H, m), 6.50-6.64 (3H, m), 7.04-7.18 (3H, m), 
7.44-7.58 (1H, m).
【実施例７６】
【０３６５】
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９８）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス６６ｍｇ（４３％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.25H, d, J = 6.6 Hz),
1.20-1.30 (0.75H, m), 1.72-1.83 (0.25H, m), 2.18 (3H, s),
2.40-2.52 (0.25H, m), 2.57-2.71 (0.75H, m), 2.96 (2.25H, s),
2.98 (0.75H, s), 2.98-3.19 (4H, m), 3.50-3.72 (1H, m),
3.78-3.92 (4H, m), 4.00-4.20 (0.75H, m), 
4.46-4.58 (0.75H, m), 4.72-5.00 (1H, m), 
6.50-6.70 (3H, m), 6.70-6.93 (2H, m), 7.04-7.30 (3H, m).
【実施例７７】
【０３６７】
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス１００ｍｇ（２１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.00-1.34 (6.75H, m), 2.75-2.88 (0.25H, m), 2.18 (2.25H, s),
2.19 (0.75H, s), 2.41-2.51 (0.25H, m),
2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.7, 12.5 Hz), 2.93 (2.25H, s),
2.98 (0.75H, s), 3.48 (0.75H, s), 3.50 (2.25H, s),
3.76-3.96 (1H, m), 4.08-4.20 (2.75H, m), 
4.51-4.64 (0.25H, m), 4.72-4.98 (1H, m), 
6.47-6.78 (3H, m), 7.00-7.41 (4H, m).
【実施例７８】
【０３６９】
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６−カルボン酸（化合物１００）の製造
実施例２７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体 １２６ｍｇ（５８％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz),
1.23-1.31 (1H, m), 2.22 (0.4H, s), 2.23 (2.6H, s),
2.48-2.54 (0.14H, m), 2.64-2.74 (0.86H, m), 
4.10-4.28 (2H, m), 4.55-4.64 (0.14H, m), 
4.84-4.94 (0.86H, m), 6.55-6.62 (2H, m),
6.82-6.93 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.99-8.13 (2H, m).
【実施例７９】
【０３７１】
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル（化合物１０１）の製造
実施例２６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物２５１ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz),
1.33-1.42 (4H, m), 2.22 (3H, m), 2.44-2.53 (0.14H, m),
2.69 (0.86H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 2.93 (0.4H, s),
2.95 (2.6H, s), 4.20-4.26 (0.86H, m), 4.30-4.40 (2.14H, m),
4.62-4.66 (0.14H, m), 4.83-4.92 (0.86H, m),
6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.16 (2H, m),
7.22-7.25 (1H, m), 7.94-8.06 (2H, m).
【実施例８０】
【０３７３】
シス−１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０２）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物３２ｍｇ（３５％）として得た。【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 2.22 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.6 Hz), 2.95 (3H, s),
3.92-3.96 (1H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.83-4.94 (1H, m),
5.61 (1H, brs), 5.98 (1H, brs),
6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.22-7.26 (1H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
【実施例８１】
【０３７５】
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル（化合物１０３）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物２５０ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (2.4H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.45 (4.6H, m), 
2.21 (0.6H, s), 2.22 (2.4H, s), 2.44-2.54 (0.2H, m),
2.69 (0.8H, ddd, J = 4.1, 8.4, 12.5 Hz), 3.61-6.68 (3H, m),
4.26-4.42 (3H, m), 4.61-4.68 (0.2H, m),4.83-4.94 (0.8H, m),
6.63-6.70 (2H, m), 7.08-7.29 (3H, m), 7.97-8.16 (2H, m).
【実施例８２】
【０３７７】
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０４）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物８ｍｇ（８０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (2.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.36 (1.5H, m), 
2.21 (3H, brs), 2.38-2.46 (0.17H, m), 
2.68 (0.83H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz),
3.61 (0.33H, s), 3.64 (1.67H, s), 4.04-4.33 (2H, m),
4.67 (0.17H, brs), 4.85 (0.83H, brs), 5.93 (1H, brs),
6.14 (1H, brs), 6.60-6.68 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m),
7.24-7.26 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
【実施例８３】
【０３７９】
シス−１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０５）の製造
化合物１０４を公知の方法により加水分解し、表題化合物を黄褐色油状物１４ｍｇ（５２％）として得た。【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18-1.35 (4H, m), 2.24 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J = 4.1, 8.4, 12.4 Hz),
3.65 (2H, s), 4.22-4.36 (2H, m), 4.83-4.93 (1H, m),
6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.23-7.27 (1H, m), 8.03-8.08 (2H, m).
【実施例８４】
【０３８１】
シス−１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０６）の製造
化合物１０５を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を黄褐色油状物２．５ｍｇ（２５％）として得た。【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.38 (1H, m), 2.22 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.4, 12.5 Hz), 3.65 (2H, s),
3.93-3.96 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.83-4.93 (1H, m),
6.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6.3 Hz),
7.23-7.27 (1H, m), 7.70-7.83 (2H, m).
【実施例８５】
【０３８３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物１０７）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、酢酸エチルで再結晶を行い、表題化合物を微黄色結晶性粉末１５ｍｇ（１５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）
融点  １０５．０〜１０６．０ ℃【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.13-1.26 (3.86H, m), 1.85-1.96 (0.14H, m), 2.20(0.42H, s),
2.25 (2.58H, s), 2.40-2.47 (0.14H, m),
2.72 (0.86H, ddd, J = 3.9, 8.3, 14.8 Hz), 2.96-2.98(3H, m),
4.49-4.52 (0.14H, m), 4.80-4.98 (1H, m), 
5.26-5.34 (0.86H, m), 6.84 (0.28H, d, J = 8.8 Hz), 
7.03 (1.72H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.50 (5H, m).
【実施例８６】
【０３８５】
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・塩酸塩（化合物１０８）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色結晶性粉末 ３０ｍｇ（７５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
融点  ９４．０〜９６．０ ℃【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.09-1.28 (3.75H, m), 1.70-1.75 (0.25H, m), 2.16 (0.75H, s),
2.19 (2.25H, s), 2.50-2.59 (0.25H, m),
2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.4, 12.4 Hz), 
3.46-3.70 (1H, brs), 3.91 (2.75H, s), 3.93 (0.25H, s),
4.18 (0.75H, dd, J = 3.9, 11.8 Hz),
4.51 (0.25H, dd, J = 4.4, 4.4 Hz), 4.82-4.97 (1H, m),
6.81-7.37 (7H, m), 10.18 (0.25H, s), 10.22 (0.75H, s).
【実施例８７】
【０３８７】
シス−１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１０９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体 ７ｍｇ（２８％）として得た。
融点  １２２．０〜１２２．７ ℃【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (3H, dd, 6.4 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 2.22 (1H, s),
2.73 (1H, ddd, J = 4.4, 8.3, 12.4 Hz), 4.24-4.40 (1H, brs),
4.86-5.04 (1H, brs), 6.61-6.71 (2H, m), 7.17-7.53 (4H, m),
8.00-8.25 (2H, m).
【実施例８８】
【０３８９】
１−アセチル−６−[シス−２, ６−ジメチルモルホリン−４−イル]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン・２塩酸塩（化合物１１０）の製造
実施例６１と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、酢酸エチルにより洗浄を行い、表題化合物を赤褐色固体５６ｍｇ（４５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
融点  １４１．５〜１４３．２ ℃【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.13-1.35 (9.91H, m,), 1.65-1.71 (0.09H, brs),
2.21-2.24 (3H, m), 2.53-2.75 (1H, m), 2.89 (0.91H, s),
3.00 (0.09H, s), 3.12-3.63 (4H, m), 3.94-4.02 (2H, m),
4.26-4.34 (0.91H, brs), 4.83-4.93 (1.09H, m), 
6.78-6.81 (2H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.28-7.56 (3H, m).
【実施例８９】
【０３９１】
１−アセチル−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１１）の製造
実施例６２と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色アモルファス８ｍｇ（６７％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
0.96-1.25 (9.91H, m), 1.50-1.75 (0.09H, brs), 
2.03 (0.27H, s), 2.15 (2.73H, s), 2.45-2.65 (1H, m), 
2.80 (1H, m), 2.93 (0.27H, s), 2.95 (2.73H, s), 
3.08-3.20 (4H, brs), 3.55-3.80 (4H, brs), 
4.06-4.18 (0.91H, brs), 4.49-4.53 (0.09H, m), 
4.80-4.98 (0.91H, m), 5.11-5.13 (0.09H, m), 
6.30 (0.09H, s), 6.35 (0.91H, s), 6.60-6.64 (2H, m), 
6.79-6.86 (2H, m), 7.00-7.13 (3H, m).
【実施例９０】
【０３９３】
シス−１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１２）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体１０ｍｇ（８％）として得た。【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.65-1.68 (1H, m), 2.10 (3H, s),
2.22 (1H, ddd, J = 5.6, 7.5, 13.5 Hz),
3.77 (2H, dd,J = 15.6, 19.8 Hz), 4.49 (1H, brs),
4.82 (1H, brs), 6.73 (1H, t, J = 6.8 Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.09-7.26 (9H, m).
【実施例９１】
【０３９５】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１１３）の製造
化合物４１を公知の方法により加水分解・処理し、表題化合物を淡黄色固体７４ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.23-1.34 (0.75H, m), 1.80-1.90 (0.25H, m), 2.20 (0.75H, s),
2.22 (2.25H, s), 2.45 (0.25H, ddd, J = 6.6, 6.6, 13.4 Hz),
2.66 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.6, 12.4 Hz), 2.91 (2.25H, s),
3.00 (0.75H, s), 3.07 (2.25H, s), 3.11 (0.75H, s),
3.89 (1H, brs), 4.13-4.22 (0.75H, m), 4.54-4.60 (0.25H, m),
4.87 (1H, brs), 6.52-6.58 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m),
7.18-7.41 (2.75H, m), 7.49 (0.25H, d, J = 1.7 Hz).
【実施例９２】
【０３９７】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１１４）の製造
化合物４２を公知の方法により加水分解・アミド化し、表題化合物を淡黄色アモルファス７１ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.23-1.33 (0.75H, m), 1.83-1.92 (0.25H, m), 2.20 (0.75H, s),
2.20 (2.25H, s), 2.42 (0.25H, ddd, J = 7.2, 7.2, 14.4 Hz),
2.67 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz),
2.98 (2.25H, d, J = 4.6 Hz), 3.02 (0.75H, d, J = 4.9 Hz),
3.86 (1H, brs), 4.02-4.20 (0.75H, m), 4.59-4.64 (0.25H, m),
4.80-4.92 (1H, m), 6.01 (0.75H, brs), 6.09(0.25H, brs),
6.54-6.60 (2H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 7.63(0.75H, s),
7.66 (0.25H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz),
7.74 (0.75H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 
7.85 (0.25H, d, J = 2.0 Hz).
【実施例９３】
【０３９９】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド（化合物１１５）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化・処理し、表題化合物を淡褐色アモルファス１３６ｍｇ（６１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.17 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.24-1.34 (0.75H, m), 1.84-1.94 (0.25H, m), 2.21 (0.75H, s),
2.21 (2.25H, s), 2.42 (0.25H, ddd, J = 6.7, 6.7, 13,7 Hz),
2.68 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.3, 12.6 Hz),
3.87 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, brs), 
4.12-4.21 (0.75H, m), 4.58-4.66 (0.25H, m), 
4.79-4.93 (1H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 
7.23-7.39 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m),
7.72 (0.75H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 
7.84 (0.25H, d, J = 2.0 Hz).
【実施例９４】
【０４０１】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１６）の製造
化合物１１５（１００ ｍｇ， ２６７ μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７４４ μＬ， ５３４ μｍｏｌ）を加え、さらに１，１’−カルボジイミダゾール（６４．９ ｍｇ， ４００ μｍｏｌ）を加え、同温度で三日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）を用いて精製し、表題化合物 ９４．８ ｍｇ（８９％） を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.19 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.27-1.37 (0.75H, m), 1.86-1.94 (0.25H, m), 2.24 (3H, s),
2.40-2.50 (0.25H, m), 
2.69 (0.75H, ddd, J = 3.9, 8.4, 12.3 Hz),
3.86 (0.75H, d, J = 7.1 Hz), 3.98-4.10 (0.25H, m),
4.14-4.23 (0.75H, m), 4.57-4.65 (0.25H, m), 
4.78-4.92 (1H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m).
【実施例９５】
【０４０３】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１７）の製造
化合物４３を公知の方法により反応・処理し、酢酸エチル、ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色固体４０ｍｇ（６６％）として得た。
融点  ２１１．５〜２１２．８ ℃【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.30-1.39 (1H, m), 2.05 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J = 4.1, 9.9, 13.1 Hz), 
3.84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-4.22 (1H, m), 
4.78-4.85 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 12.2 Hz),
7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 12.2 Hz).
【実施例９６】
【０４０５】
１−アセチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド・塩酸塩（化合物１１８）の製造
化合物４２を公知の方法により反応・処理し、塩酸塩をジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄を行い、表題化合物を淡黄色固体７３ｍｇ（４４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
融点  １２０．８〜１２３．０ ℃【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）  δ：
1.10-1.40 (3.75H, m), 2.00-2.06 (0.25H, m), 2.20 (2.25H, s),
2.27 (0.75H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.80 (2.25H, s),
3.87 (0.75H, s), 4.39 (0.75H, dd, J = 4.1, 12.1 Hz),
4.74-4.89 (1H, m), 5.04-5.09 (0.25H, m),
6.91-6.96 (2H, m), 7.23-8.11 (5H, m).
【実施例９７】
【０４０７】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１９）の製造
化合物１１７を公知の方法により反応・処理し、表題化合物を黄色固体３９ｍｇ（７０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
融点  １９０．５〜１９１．１ ℃【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.08-1.37 (3.91H, m), 1.27-1.50 (0.09H, m), 
2.20-2.42 (3H, brs), 2.62-2.78 (1H, m), 
4.16-4.32 (0.91H, brs), 4.50-4.54 (0.09H, m), 
4.60-4.92 (1H, m), 6.56 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.38 (1H, brs), 
8.00-8.24 (2H, m).
【実施例９８】
【０４０９】
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２０）の製造
化合物１１７を公知の方法により反応・処理し、表題化合物を白色固体４０ｍｇ（５４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：１）
融点  １６３．２〜１６４．０ ℃【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15-1.36 (3.87H, m), 1.55-1.62 (0.13H, m), 2.04 (0.39H, s),
2.16 (2.61H, s), 2.61-2.75 (1H, m), 4.14-4.22 (0.87H, brs),
4.36-4.44 (0.13H, m), 4.67-4.91 (1H, m), 6.56-6.61 (2H, m),
7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.32 (1H, brs), 7.67 (1H,s),
7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【実施例９９】
【０４１１】
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２１）の製造
化合物４１を公知の方法により還元・処理し、表題化合物を無色透明油状物１１ｍｇ（３２％）として得た。【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.82 (1H, brs),
2.64 (1H, ddd, J = 4.0, 8.6, 12.3 Hz), 3.85 (1H, brs),
4.12-4.20 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.90 (1H, brs),
6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.17 (3H, m), 
7.24-7.34(2H, m).
【実施例１００】
【０４１３】
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２２）の製造
実施例４８と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物４５３ｍｇ（３９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.25 (0.75H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (2.25H, t, J = 7.1 Hz),
1.22-1.29 (0.75H, m), 1.72-1.87 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s),
2.17 (2.25H, s), 2.40-2.51 (0.25H, m),
2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 3.49 (0.5H, s),
3.51 (1.5H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.10-4.18 (2.75H, m),
4.52-4.59 (0.25H, m), 4.80-4.98 (1H, m),
6.58 (1.5H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (0.5H, d, J = 8.1 Hz),
6.93-7.15 (5H, m).
【実施例１０１】
【０４１５】
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２３）の製造
化合物１２２を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡緑色アモルファス３４２ｍｇ（１００％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.20-1.30 (0.75H, m), 1.68-1.84 (0.25H, m), 2.14 (0.75H, s),
2.17 (2.25H, s), 2.42-2.50 (0.25H, m),
2.64 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 3.53 (0.5H, s),
3.56 (1.5H, s), 4.14 (0.75H, dd, J = 4.0, 12.1 Hz),
4.53-4.57 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m),
6.60 (1.5H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (0.5H, d, J = 8.8 Hz),
6.94-7.30 (5H, m).
【実施例１０２】
【０４１７】
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２４）の製造
化合物１２３を用いて公知の方法により反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス６４ｍｇ（８０％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.6 Hz),
1.21-1.32 (0.75H, m), 1.80-1.94 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s),
2.17 (2.25H, s), 2.41-2.53 (0.25H, m),
2.66 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 3.46 (0.5H, s),
3.49 (1.5H, s), 3.82-3.96 (1H, m), 4.10-4.21 (0.75H, m),
4.43-4.62 (0.25H, m), 4.82-5.02 (1H, m), 5.45(2H, brs),
6.59-6.66 (2H, m), 6.96-7.17 (5H, m).
【実施例１０３】
【０４１９】
１−アセチル−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニルアミノ]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２５）の製造
化合物１２３を用いて実施例１０２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス４５ｍｇ（５３％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）  δ：
1.14 (2.52H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (0.48H, d, J = 6.4 Hz),
1.20-1.30 (0.84H, m), 1.70-1.84 (0.16H, m), 2.15 (0.48H, s),
2.17 (2.52H, s), 2.40-2.50 (0.16H, m),
2.64 (0.84H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 2.95 (0.48H, s),
2.96 (2.52H, s), 3.00 (0.48H, s), 3.01 (2.52H, s),
3.59 (0.32H, s), 3.62 (1.68H, s), 3.70-3.86 (1H, m),
4.09-4.18 (0.84H, m), 4.52-4.58 (0.16H, m), 
4.80-4.95 (1H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 
7.03-7.15 (4H, m).【０４２１】
［試験例］
試験例に使用した化合物１、２、３はChemBridge社より入手したものを、化合物４７はPrinceton Biomolecular Research Inc.社より入手したものを使用した。また、化合物１３、７５はＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット記載の方法に従って製造したものを、化合物５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、２１、４６、４８、４９、５０、５１、５２は特開２００２−０５３５５７号公報記載の方法に従って製造したものを使用した。その他は、実施例記載の方法で製造したものを使用した。【０４２２】
試験例１
＜材料と方法＞
ヒト肝臓癌由来である細胞株ＨｅｐＧ２を１０％ウシ胎児血清を含む最少必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）を用いて２４穴プレートの各穴に１×１０４細胞ずつ播種した。翌日、培地をフェノールレッドを含まない１０％ウシ胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（シグマ））に交換し、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を最終濃度３μＭもしくは１０μＭとなるように添加し、培地量を１穴あたり４００μｌとした。酸素濃度を４％としたＣＯ２インキュベーターで４８時間インキュベート後、培養上清を回収した。培養上清中のＥＰＯ濃度はＥＰＯ  ＥＬＩＳＡキット（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて直ちに測定した。方法は取扱説明書に準じた。
化合物を添加しない未刺激状態でのＥＰＯ産生量を１００％とし、各化合物により誘導されたＥＰＯ産生量（% of control）を求めた。結果を表１７に示す。【０４２３】
【表１７】
0005466507.tif 000078
【０４２４】
＜結果＞
被検化合物を最終濃度３μＭ添加することにより、最大で４７６％（化合物７９）のＥＰＯ産生促進が認められた（表１７参照）。また、３μＭではＥＰＯ産生亢進が認められなかった化合物４２においても、最終濃度１０μＭにすることにより、１３８％のＥＰＯ産生促進が認められた。このことから、これらの化合物にはＥＰＯ産生促進作用があることが明らかとなり、貧血治療剤として有用であることがわかった。【０４２５】
試験例２
＜材料と方法＞
ヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２（ＡＴＣＣより入手）を完全培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地）を用いて、２４穴プレートの各穴に１×１０５細胞／１ｍＬずつ播種し、１０００倍濃度の被検化合物を１μＬ添加後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。培地交換を行い、さらに３日間培養した。細胞を集め、カウントした後、細胞数を３×１０５個に揃え、ポルフィリン環の蛍光を測定することにより細胞内に産生されたヘモグロビン量を求めた。すなわち、遠心して集めた細胞を２Ｍシュウ酸５００μＬに懸濁し、３０分間加熱沸騰させ、冷却後、蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダー（Spectra MAX GeminiEM；モレキュラーデバイス社）を用いて測定した（Ｅｍ：４００ｎｍ    Ｅｘ：６０３ｎｍ）。化合物を添加しない未刺激状態でのヘモグロビン量を１００％とし、各化合物により産生誘導されたヘモグロビン量（% of control）を求めた。その結果を表１８及び表１９に示す。【０４２６】
【表１８】
0005466507.tif 000079
【０４２７】
【表１９】
0005466507.tif 000080
【０４２８】
＜結果＞
６μＭの被検化合物を添加することにより、最大で９１２％（化合物３）のヘモグロビン産生が認められた（表１８及び１９参照）。また、化合物４、３６、６３、９８、９９、１０２、１１１においても、薬物濃度を２０μＭにすることにより、それぞれ１６２％、１４３％、２６０％、１４２％、３０６％、１１５％、１７１％のヘモグロビン産生が認められた。従って、当該化合物には前赤芽球から赤血球への成熟を促進させ、ヘモグロビンの発現を亢進させる作用があることが判明した。【０４２９】
以上の結果より、本発明の１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン発現亢進作用を有しており、貧血治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０４３０】
本発明は、１−アシル−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、又はフェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン発現亢進作用を有していることを初めて見出し、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はを有する経口投与可能な低分子性の貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな貧血の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。