(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
味覚マスキング剤、及び２５〜２００ｍｇの活性成分インドメタシン及びアセメタシンのうちの少なくとも１、そして場合により他の添加物を含む経口投与用組成物であって、
（i）当該組成物が、活性成分又はこれらの活性成分の混合物を微粉化形態で含み、当該微粉化形態は、機械的手段を用いた微粉化により得られたものであり；
（ii)微粉化された活性成分は、１００μｍ以下の範囲の粒子サイズ分布を有し、粒子サイズ分布の下限は０．１μｍであり；
（iii)微粉化形態の活性成分が、微結晶形態で存在し；
（iv)当該組成物が、少なくとも１のフラボノイド化合物を上記味マスキング剤として混合された前記活性成分からなり、ここで当該フラボノイド化合物が、カルコン・グリコシド及びジヒドロカルコン・グリコシド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選ばれ；
（v) 活性成分：フラボノイド化合物の重量比が、２：１〜５０：１である
ことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、口腔に味覚を与える投与形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記微粉化活性成分又は微粉化活性成分の混合物が、乾燥粉砕、ジェットミル又は湿潤粉砕により得られることを特徴とし、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記微粉化活性成分又は微粉化活性成分の混合物が、ジェットミルにより得られることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記経口投与用の医薬形態が、カプセル中に充填されるか、又は液体剤形のバルク粉末、経口錠剤、咀嚼錠剤、経口錠剤、非経口錠剤、溶解錠剤又は発泡錠剤であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも９０体積％の活性成分が、２５μｍ(ミクロン)未満の平均粒子サイズ分布を有し、そして粒子サイズ分布の下限が０.１μｍ(ミクロン)であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも５０体積％の活性成分が、１０μｍ(ミクロン)未満の平均粒子サイズ分布を有し、そして当該粒子サイズ分布の下限が０.１μｍ(ミクロン)であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも３０体積％の活性成分が、５μｍ(ミクロン)未満の平均粒子サイズ分布を有し、そして当該粒子サイズ分布の下限が１μｍ(ミクロン)であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
活性成分：フラボノイド化合物の重量比が、１０：１〜５０：１であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
味覚マスキング剤、及び２５〜２００ｍｇの活性成分インドメタシン及びアセメタシンのうちの少なくとも１、そして場合により他の添加物を含む経口投与用組成物であって、
（i）当該組成物が、活性成分又はこれらの活性成分の混合物を微粉化形態で含み、当該微粉化形態は、機械的手段を用いた微粉化により得られたものであり；
（ii)微粉化された活性成分は、１００μｍ以下の範囲の粒子サイズ分布を有し、粒子サイズ分布の下限は０．１μｍであり；
（iii)微粉化形態の活性成分が、微結晶形態で存在し；
（iv)当該組成物が、少なくとも１のフラボノイド化合物を上記味マスキング剤として混合された前記活性成分からなり、ここで当該フラボノイド化合物が、カルコン・グリコシド及びジヒドロカルコン・グリコシド、並びにそれらの組み合わせからなる群から選ばれ；
（v) 活性成分：フラボノイド化合物の重量比が、１：１〜１５：１である
ことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項１１】
当該組成物が、
(ａ)微粉化活性成分を含み、当該微粉化活性成分が少なくとも１のフラボノイド化合物と混合された活性成分顆粒、
(ｃ)少なくとも１のシリコーン化無機炭酸化合物又は炭酸水素化合物からなる発泡物質
からなることを特徴とする、発泡錠剤の形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
存在しうる前記添加物が、甘味料、合成糖置換物、及びその塩、ポリオール、天然及び合成フレーバー、充填剤、界面活性剤、着色剤、充填剤及び結合剤を含む群から選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物がペレットの形態であり、そして(ａ)これらのペレットが微粉化形態で少なくとも１の活性成分インドメタシン及びアセメタシン又はそれらの混合物、並びにさらに結合剤及び充填剤を含み、そして場合により(ｂ)これらのペレットが、胃液に抵抗性であるワニスで被膜され、及び/又は胃液に抵抗性のワニスの存在下で顆粒化されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ペレットが１.４〜２.４ｇ/ｃｍ3のみかけ密度を有し、そしてその直径が０.２〜１.８ｍｍの範囲であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ペレットが、０.１〜８０重量％の活性成分を含み、そして充填剤、結合剤、着色剤及び酸性化剤で１００重量％にすることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ペレットが、２０〜９５重量％の充填剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ペレットが、４０〜８０重量％の充填剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
投与形態のユニットあたり２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２００ｍｇの量の活性成分を含む、請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の組成物から製造される経口投与用医薬製剤。
【請求項１９】
慢性及び急性疼痛状態、炎症及び熱、慢性多発性関節炎、大関節及び脊柱の変性関節疾患、ベヒテレフ病、痛風、関節、筋及び腱の炎症状態、腱鞘炎、滑液包炎、腰痛及び表在性静脈炎(血栓性静脈炎)からなる群から選ばれる疾患の治療用のガレヌス製剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、活性成分インドメタシン及びアセメタシンのうちの少なくとも１を微粉化された形態で含む医薬組成物又は投与形態に関する。本発明は、これらの組成物の製造方法にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物インドメタシン及びアセメタシン、並びにその製法は知られている。当該化合物は、抗炎症、疼痛緩和、及び解熱作用を有する。インドメタシンは、化学名：１-(ｐ-クロロベンゾイル)-５-メトキシ-２-メチル-３-インドリル酢酸を有する。アセメタシンは、化学名：１-(ｐ-クロロベンゾイル)-５-メトキシ-２-メチル-３-インドリルアセトキシ酢酸を有する。
【０００３】
【化１】
0005558712.tif 000002
【０００４】
当該活性成分、特にアセメタシンは、疎水性であり、水和性が低く、かつ医薬用途に適した溶媒中への溶解度が低い。さらに、両方の活性成分、特にアセメタシンは、苦味を有し、例えば発泡製剤の形態で経口投与するのに不適切となる。予期されなかったことであるが、例えば発泡製剤又は懸濁液におけるこの苦味は、薬学において慣用される香味剤でマスキングすることができなかった。しかしながら、当該活性成分が、慢性及び特に急性疼痛の状態に使用される場合、当該活性成分を潜在的に迅速に放出する性質又は高い血中レベルを迅速に達成する性質を有すること、そしてある場合、例えば発泡製剤の形態で経口投与することは最大の利点となる。
【０００５】
US4,687,762は、水不溶性の医薬として活性な化合物、例えばアセメタシンの水溶性複合体の製法を記載する。ここで、当該医薬として活性な化合物が有機溶媒中に溶解され、そしてリン脂質と接触される。この製法は、有機溶媒を用いなければならず、元の結晶形が溶解して、半固体ベシクルの形態でリポソーム製剤を与えるという欠点を有する。US 5,932,245号は、ナノゾルの形態で、特にアセメタシン及びインドメタシンについて選択されたゼラチンとともに調製されたコロイド分散を記載する。
【発明の開示】
【０００６】
活性成分インドメタシン及びアセメタシン、特にアセメタシンの微粉化形態が、あるとしても当該欠点を少ない程度しか示さないということが発見された。驚くべきことに、これらの活性成分は、こうして、即溶解性又はガレヌス製剤(galenical form)、特に、発泡性製剤若しくは懸濁液、又は錠剤若しくはカプセルなどの即溶解性固体投与形態で経口的に投与することができ、これらは、医薬用途に十分な血液レベルを迅速に与え、これは慢性及び特に急性疼痛の病気の治療に利点を有する。これは、発泡製剤の場合、胃の中で二酸化炭素を放出することは、 胃壁を刺激し、そして蠕動運動を開始させ、発泡製剤の溶液又は懸濁液を迅速に十二指腸へと所望の速さで排出させるという追加の利点を有する。
【０００７】
驚くべきことに、微粉化インドメタシン及びアセメタシンの苦味は、少量であっても、フラボノイド誘導体、例えばネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン、及び/又はポリペプチド、例えばソーマチン、の添加により効率的にマスキングされることも発見された。微粉化活性成分の広い表面積、及びそれに付随する高い味覚活性にも関わらず、味覚の効率的なマスキングが、比較的低濃度のフラボノイド誘導体及びポリペプチドで達成される。
【０００８】
本発明は、活性成分インドメタシン及びアセメタシンのうちの少なくとも１、並びに場合により他の添加剤を含む医薬として効果的な組成物又は医薬投与形態であって、当該組成物が、活性成分又はこれらの活性成分の混合物、つまりインドメタシン及び/又はアセメタシン、を微粉化形態を含むことを特徴とする、上記組成物又は投与形態に関する。本発明は、さらに、フラボノイド誘導体又はポリペプチドのうちの少なくとも１、或いはそのような化合物の混合物と混合して活性成分を含むということにより特徴付けられる上記組成物又は投与医薬形態に関する。
【０００９】
本発明は、投与形態の製造の前に、機械的手段を用いて活性成分を微粉化し、つまり機械的に微粉化し、その後に投与形態が、当該微粉化活性成分を用いて製造されることを特徴とする本発明の組成物の製造方法にさらに関する。
【００１０】
本発明は、疼痛状態、炎症及び発熱、特に慢性多発性関節炎、特に大関節及び脊柱の変性関節疾患、ベヒテレフ病、痛風、関節、筋及び腱の炎症状態、腱鞘炎、滑液包炎、腰痛及び表在性静脈炎(血栓性静脈炎)を治療するための本発明の組成物の使用にさらに関する。
【００１１】
本発明は、場合により他の添加物と混合されたバルク粉末としての活性成分インドメタシン及びアセメタシンであって、当該活性成分が微粉化形態であることを特徴とする上記活性成分インドメタシン及びアセメタシンにさらに関する。
【００１２】
本発明は、場合により他の添加物と混合されたバルク粉末としての活性成分インドメタシン及びアセメタシンであって、当該活性成分が、フラボノイド誘導体又はポリペプチドのうちの少なくとも１と、又はこのような化合物の混合物と混合される微粉化形態であることを特徴とする、上記活性成分インドメタシン及びアセメタシンにさらに関する。
【００１３】
本発明は、特に疼痛状態、炎症及び発熱、特に慢性多発性関節炎、特に大関節及び脊柱の変性関節疾患、ベヒテレフ病、痛風、関節、筋、及び腱の炎症状態、腱鞘炎、滑液包炎、腰痛及び表在性静脈炎(血栓性静脈炎)の医薬治療用の、本発明に記載される通常放出及び即放性投与形態又は医薬組成物の製造のための、場合によりフラボノイド誘導体若しくはポリペプチド、或いはこのような化合物の混合物と混合されたバルク粉末としての微粉化形態の活性成分インドメタシン及びアセメタシンの使用にさらに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
特許請求される医薬組成物又は医薬投与形態は、特に、(ｉ)経口錠剤、咀嚼錠剤、経口錠剤(吸引錠剤(sucking tablet)、舌下錠剤、頬側錠剤)、非経口錠剤、溶解錠剤及び発泡錠剤などの錠剤；(ｉｉ)ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルなどのカプセル；(ｉｉｉ)液体投与形態、例えば溶液、乳濁液、及び懸濁液；(ｉｖ)直腸用製品、好ましくは座薬、例えば懸濁座薬及び溶解座薬、又は直腸カプセル；及び(ｖ)非経口投与用の製剤、好ましくは筋中又は皮下投与用の製剤を含む。
【００１５】
本発明の目的では、「微粉化」は、マイクロメートルの範囲のかなり細かい粒子サイズを指し、これらの微粉化粒子は好ましくは、機械的手段により生成され、そしてその結晶構造は未変化のままである。
【００１６】
好ましくは、「微粉化形態の活性成分」という表現は、活性成分の少なくとも９０体積％、好ましくは少なくとも９５体積％、そして特に好ましくは少なくとも９８体積％は、２５μｍ(ミクロン)未満(＜２５μｍ)の粒子サイズ、そして好ましくは２１μｍ(ミクロン)未満(＜２１μｍ)の粒子サイズを有する。これらの目的で、「微粉化形態の活性成分」は、好ましくは、高度に分散したシステムを製造できる微結晶の形態である。
【００１７】
好ましくは、少なくとも５０体積％、そして特に少なくとも６０体積％の活性成分は、１０μｍ(ミクロン)未満(＜１０μｍ)及び好ましくは８μｍ(ミクロン)未満(＜８μｍ)の粒子サイズを有する。
【００１８】
好ましくは、少なくとも３０体積％の活性成分、そして特に少なくとも５０体積％の活性成分は、５μｍ(ミクロン)未満(＜５μｍ)の粒子サイズを有する。粒子サイズの下限は、全ての当該値について約１μｍ(ミクロン)である。微粉化活性成分は、微粉化粉末又は加工された形態、例えばペレット又は顆粒として直接使用されるか、或いはさらに加工される。
【００１９】
活性成分を微粉化する方法がそれ自体知られている。このような方法の例は、ボールミル又はジェットミル中での乾燥粉砕及び攪拌ボールミル(ビーズミル、サンドミル)又はコロイドミル、例えば関連科学文献に記載されるミル中での湿潤粉砕である。微粉化に使用できる装置は、市販されており、例えば、Micro-Macinazione SAから販売されるChrispro(商標)Jet-Mill MC 300KX-TD装置である。ジェットミルが好ましい。
【００２０】
フラボノイド誘導体の例は、カルコン及びジヒドロカルコン又はそれらのグリコシドを含む群に属する誘導体、及び組合せ、並びにそれらから製造される複合体であり、特にカルコン及びジヒドロカルコン及びそれから生成されたグリコシド、つまり、カルコングリコシド及びジヒドロカルコングリコシドを含む。このような化合物はそれ自体知られている。一般的な代表的な基は、例えばナリンジン・カルコン(Ｒ＝グリコシド、３,４-不飽和)又はヘスペレチン・ジヒドロカルコン・グルコシド(Ｒ＝グルコシド)、及び特に、ネオヘペリジン・ジヒドロカルコン(Ｒ＝グリコシド)を含む。
【００２１】
ジヒドロカルコンは、以下の式：
【化２】
0005558712.tif 000003
[式中、Ｒは、それ自体既知のラジカルであり、好ましくは水素又は(Ｃ1-6)-アルキルである]
を有する。Ｒは、好ましくは、以下に記載されるジヒドロカルコン化合物に対応するラジカルである。活性成分：フラボノイド化合物の重量比は、好ましくは１０：１〜５０：１の範囲であり、特に好ましくは２：１〜５０：１であり、そして特に１：１〜１５：１である。ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコンの場合、重量比は特に約６：１である。活性成分(単数又は複数)は、フラボノイド化合物と混合されるか、又はそのような化合物の混合物であり、活性成分は場合によりそれ自体既知の様式でマイクロカプセル化される。
【００２２】
オリゴペプチド及びポリペプチド、並びに混合物中に場合により存在するそれらの誘導体の例は、特にジペプチド、例えばＬ-アスパラギン酸から生成されるジペプチド、及びＬ-アスパラギン酸から生成されるジペプチドエステル、並びにＬ-アミノマロン酸から生成されるジペプチド及びジペプチドエステル、特にＬ-アスパルチル-Ｄ-アラニン、Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル及びＬ-アスパルチル-Ｌ-メチオニンメチルエステル、及びリジンから生成されたジペプチド及びジペプチドエステル、特にＮ-フェニルアセチルグリシルリジン及びＮ-アセチルフェニルアラニルリジンであり、並びに熱帯植物から得られ、そして５〜１００ｋＤａの分子量を有し、そして強力な甘味を有するポリペプチド及びポリペプチド混合物、例えばブラゼイン(モノマー：約５４のアミノ酸)、クルクリン(モノマー：約１１４のアミノ酸)、マビンリン(約３３のアミノ酸+約７２アミノ酸)、ミラクリン(テトラマー：約１９１のアミノ酸)、モネリン(ダイマー：約４５のアミノ酸+約５０アミノ酸)、ペンタジン及びソーマチン(約２０７のアミノ酸)である。
【００２３】
活性成分：オリゴペプチド及び/又はポリペプチドの重量比は、１０：１〜１００：１、好ましくは２：１〜１００：１であり、そして特に１：１〜２０：１の範囲である。ソーマチンの場合、特に約６：１である。活性成分(単数又は複数)は、ペプチド又はそのような化合物の混合物と混合され、活性成分は、場合によりそれ自体知られた様式でマイクロカプセルに入れられる。
【００２４】
組成物がフラボノイドとポリペプチドとの混合物を含む場合、フラボノイド：ポリペプチドの混合比は、好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２であり、そしてかなり特別に、好ましくは１：１の範囲である。こうして、１：３、１：２、１：１、２：１又は３：１のフラボノイド：ポリペプチド混合比は問題を示さず、フラボノイド+ポリペプチドの合計量は、２個の成分のうちの１のみについて上で記載された量に対応する。
【００２５】
経口錠剤、咀嚼錠剤、口腔錠剤(吸込み錠剤、舌下錠剤、頬側錠剤)、非経口錠剤溶解錠剤及び発泡錠剤などの錠剤は、それ自体既知の技術、例えば直接錠剤化、又は顆粒又はペレットを前以って製造した後での錠剤化により製造される。組成物中で不活性である慣用される添加物がこのプロセスで使用することができる。
【００２６】
以下の：
充填剤、例えばそれ自体知られているデンプンのタイプ、ラクトース、セルロース、マンニトール及びソルビトール；
結合剤、例えばそれ自体知られているデンプン、セルロース及びポリエチレングリコール；
崩壊剤、例えばそれ自体知られているデンプン、この目的にそれ自体使用されうる、セルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、及び炭酸水素ナトリウム；
潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩；
流動性調節物質、例えば二酸化ケイ素；及び
それ自体知られているフィルム形成剤、
は、顆粒、ペレット及び錠剤に使用可能な添加物の例である。
【００２７】
使用可能なデンプンは、それ自体知られている任意のデンプンであり、米、小麦、及び芋のデンプンが好ましい。同様に、それ自体知られている改変デンプン、例えばメチル、ヒドロキシメチル及び／又はヒドロキシプロピルにより改変されるデンプンが使用できる。これらは、投与形態の総重量に基いて好ましくは約５〜２０％の割合で使用される。
【００２８】
使用可能なセルロースは、未改変粉末セルロース、微結晶セルロース又は改変セルロース、例えばメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及び/又はヒドロキシプロピルにより改変されたセルロース、例えばＨＰＭＣである。これらは、好ましくは、投与形態の合計重量に基き２０〜９０重量％の範囲で使用されうるか、或いは被膜物質として使用される。
【００２９】
二酸化ケイ素は、好ましくは全ての添加物の重量に基き約０.１〜０.５％の量でコロイド形態で用いられる。ラクトースは、未処理形態で使用されるか、又は例えば添加剤の合計重量に基いて約６５〜約８５％の範囲の量でスプレー乾燥されうる。ポリエチレングリコール及びその誘導体は、添加物の合計重量に基いて、０.５〜５重量％の量で潤滑剤又は結合剤として使用される。添加物の合計重量に基いて、０.５％〜５重量％の量のポリビニルピロリドンは、結合剤、崩壊剤、又は被膜剤として使用できる。リン酸水素カルシウム及びマンニトールは、添加物の合計重量に基いて１０〜９０重量％の範囲で希釈剤として使用される。ステアリン酸、好ましくはステアリン酸マグネシウムは、全ての添加物の合計重量に基いて０.２５重量％〜５重量％の範囲で潤滑剤として使用される。
【００３０】
発泡製剤、例えば発泡錠剤の製造は、それ自体既知である。当該製剤は、錠剤の製造について以前に記載された添加剤を含むことができるが、さらに発泡物質を含む。この発泡物質は、通常、一方で炭酸塩又は炭酸水素塩、好ましくは炭酸水素ナトリウム、他方で適切な有機酸、好ましくはクエン酸又はアスコルビン酸との組合せからなる。このような添加物は、それ自体発泡性物質として知られており、そして多くの組成物に記載される。
【００３１】
発泡性物質の組成物は、本発明に決定的ではない。炭酸水素ナトリウム及びクエン酸及び/又はアスコルビン酸からなる発泡物質が好ましい。
【００３２】
この目的のために、本発明は、少なくとも１の活性成分インドメタシン及びアセメタシン、好ましくはアセメタシン、並びに他の発泡性製剤についてそれ自体知られている他の添加剤を含む発泡製剤、好ましくは発泡錠剤であって、当該組成物が、活性成分(単数又は複数)、つまりインドメタシン及び/又はアセメタシンを微粉化形態で含み、そして好ましくは、少なくとも１のフラボノイド誘導体若しくはポリペプチド、又はこのような化合物の混合物と混合されることを特徴とする、前記錠剤に関する。
【００３３】
当該発泡製剤はまた、微粉化活性成分(単数又は複数)及びその製剤の粒子サイズ分布の点、並びにフラボノイド誘導体又はポリペプチド、及び他の添加物の点で上に記載される定義によりカバーされ、当該発泡製剤、好ましくは発泡性錠剤の活性成分が、粉末形態又は放出調節形態において、例えば、ペレットとして又はフィルム被膜で提供されるペレットとすることが可能である。
【００３４】
好ましい発泡製剤、好ましくは発泡錠剤は、(ａ)微粉化活性成分を含む活性成分顆粒、当該微粉化活性成分は、(ｂ)フラボノイド誘導体又はポリペプチドのうちの少なくとも１、又はこのような化合物の混合物と混合して存在し、(ｃ)シリコーン化無機カルボン酸化合物又は炭酸水素化合物のうちの少なくとも１からなる発泡性化合物、例えばシリコーン化炭酸水素ナトリウム及び/又はシリコーン化炭酸カルシウム、及び有機酸、好ましくはクエン酸、並びに場合により(ｄ)他の添加剤からなる錠剤である。
【００３５】
添加剤は、例えば、甘味料、合成糖置換物、及びその塩、ポリオール、天然及び合成香味剤、充填剤、界面活性剤、着色料、増量剤及び結合剤を含む群から選ばれる。
【００３６】
添加剤の例は、多糖類、例えばスクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、イソマルトース、イヌリン、ラクチトール及びトレハロース；合成糖置換物及びその塩、例えばキシリトール、シクラメート、アセスルファム、スクラロース、サッカリン、アリテーム及びアスパラテーム；ポリオール類、例えばグリセリン、マンニトール及びバニリンなどの甘味料；及びレモンフレーバー、イチゴフレーバー、及びそれ自体知られている天然及び合成香味剤である。活性成分顆粒は、充填剤、例えば硫酸ナトリウム及び/又は硫酸バリウム；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えばマクロゴールグリセロールヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレンステアリン酸、例えばポリオキシル(８)ステアリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアリン酸塩、又はポロキサマー；並びに着色剤を含むことができる。
【００３７】
発泡性物質は、さらに(発泡製剤の合計重量に基いて)好ましくは１５重量％〜３０重量％の量、そして特に２６.２重量％で含むことができる。このような充填剤の例は、不飽和形態又は予め処理された形態、例えば顆粒形態のいずれかのラクトース及び/又はソルビトールである。発泡性物質は、さらに(発泡製剤の合計重量に基いて)０.２％〜０.６％重量の範囲、そして特に０.４３％の量で結合剤を含むことができる。好ましい結合剤は、発泡性物質に基いて０.６体積％〜１体積％の量のポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)および着色剤である。
【００３８】
炭酸化合物、好ましくは、シリコーン化炭酸水素ナトリウムは、シリコーン消泡乳濁液を炭酸水素ナトリウムに添加することにより、別々に製造され(一般的に、炭酸水素ナトリウムの重量に基き０.３２重量％)、炭酸水素ナトリウム：酸のモル比は、約１：１である。
【００３９】
効率的な長期間持続する活性成分の苦味のマスキングは、フラボノイド及びその誘導体及び/又は上記ポリペプチド及びその誘導体を含む物質のクラスに属する前述の味覚マスキング剤を用いることにより達成される。
【００４０】
最適な味覚マスキングは、２以上の甘味料の組合せにより達成される。こうして、例えば、２個の甘味料、例えばフラボノイド誘導体、例えばネオヘスペリジンと、ポリペプチド、例えばＬ-アスパルチル-Ｄ-アラニンの組合せを使用することは可能である。場合により、付加的な、自然発生性の短寿命の甘味料は、サッカリン酸ナトリウム、マンニトール、マルチトール及び/又はソルビトール、好ましくはサッカリン酸ナトリウムとで達成されうる。ゆっくり展開し、長期間持続する甘味料は、アスパルテーム、ザイリトール(xylitol)、及び/又はアリテーム、好ましくはアスパルテームで達成できる。
【００４１】
特に口腔に味覚を与える経口投与形態、例えば、発泡製剤、懸濁液、口腔内で崩壊する錠剤、及び一般的に、投与の任意のほかの形態では、味覚調整剤、例えばエーテル油；有機酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸；多糖類、例えばスクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、イソマルトース、インスリン、ラクチトール又はトレハロース；合成糖置換物及びその塩、例えばザイリトール、シクラマート、アセスルファム、スクラロース、サッカリン、アリテーム、又はアスパルテーム；ポリオール、例えばグリセロール、ソルビトール、又はマンニトール；及びバニリンを含むことができる。
【００４２】
ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルなどのカプセル生産、液体投与形態、例えば溶液、乳濁液及び懸濁液、並びに直腸生産物、例えば異なるタイプの座薬、例えば懸濁座薬及び溶解座薬、又は直腸カプセルが、それ自体知られ、そしてそれ自体知られている添加物と一緒に行われうる。
【００４３】
ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルの生産は、それ自体知られており、本発明に記載される組成物は、それ自体知られている様式で好ましくは顆粒としてハードゼラチンカプセルに充填されるか、又は好ましくは粘性懸濁又はペーストとしてソフトゼラチンカプセルに作られる。このような顆粒、粘性懸濁液及びペーストは、同様の製剤に従って当業者により簡単に製造されうる。
【００４４】
本発明に従って使用できるペレットの１の好ましい実施態様では、当該ペレットは、(ａ)好ましくは機械的手段により得られる微粉化形態の活性成分インドメタシン及びアセメタシンのうちの少なくとも１、又はそれらの混合物、そしてさらに結合剤及び充填剤を含み、そして場合により(ｂ)これらのペレットは、胃液に抵抗性であるワニスで被膜され及び/又は胃液に抵抗性のワニスの存在下で製造される。これらのペレットは、好ましくは１.４〜２.４ｇ/ｃｍ3及び特に好ましくは１.５〜１.８ｇ/ｃｍ3の見かけ密度を有する。これらの直径は好ましくは０.２〜１.８ｍｍの範囲であり、当該ペレット調製品は、好ましくは約０.１〜８０重量％の活性成分、及び好ましくは約２０〜９５重量％及び特に好ましくは約４０〜８０重量％の充填剤、並びに結合剤、着色剤及び酸性化剤を１００重量％にあわせる。特に適切な充填剤の例は、二酸化チタン、硫酸バリウム及び/又は酸化鉄である。
【００４５】
本発明に記載されるペレットから生成される投与形態、例えば本明細書に記載される投与形態、例えば錠剤又はカプセルは、好ましくは、投与形態１ユニットあたり２５〜２００ｍｇの量、つまり、投与形態１ユニットあたり例えば２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２００ｍｇの量で活性成分を含む。
【００４６】
本発明に記載されるペレットは、例えば、微粉化形態中の活性成分を添加物と混合し、それ自体知られている様式で混合物をペレット化し、そして場合により得られたペレットに被膜を提供することにより製造される。ここで当該被膜は胃液に抵抗性であるワニス被膜でありうる。
【００４７】
液体投与形態、例えば溶液、乳濁液、及び懸濁液の生成は、類似する製剤から知られている。関連文献に記載される溶液は、１ｎｍ(１ナノメートル)(粒子＜１ｎｍ)未満の平均粒子サイズを有する分子的に分散された溶液である。コロイド分散溶液は、１ｎｍ〜１μｍの平均粒子サイズを有する液体システムである。
【００４８】
液体投与形態、例えば溶液についての添加物がそれ自体知られており、例として、可溶化剤、例えばアルコール、好ましくはエタノール；それ自体知られている界面活性剤；粘度増加剤、例えばセルロース及びセルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ；ポリビニル化合物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び酢酸-フタル酸ポリビニル；ポリエチレングリコール及びポリエチレン・オキシド；多糖類、例えばポリデキストロース；粘膜付着物、例えばカラゲナン及びキトサン；ケイ酸塩；アルギン酸塩、例えばアルギン酸及びアルギン酸ナトリウム；並びに保存料が挙げられる。当業者は、必要な濃度及び組成物でこれらの物質を容易に使用でき、そして最適化できる。シロップは、最大で６５重量％の糖、例えばスクロース並びに味覚調整剤を含む事が多い。
【００４９】
乳濁液についての好ましい補助物質又は添加剤の例は、以下の：界面活性剤、例えばアニオン性界面活性剤、胆汁酸塩、好ましくはグリココール酸ナトリウム、及びアラビアゴム；それ自体知られているカチオン性及び非イオン性界面活性剤；高脂肪アルコール、例えばセチルアルコール及びステアリル・アルコール；多価アルコールの部分脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸エチレングリコール；ソルビタンの部分脂肪酸エステル(製剤の総重量に基づき０.０１〜１５％)、例えばモノラウリル酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(製剤の総重量に基き０.１〜１５％)、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル；マクロゴールグリセロール脂肪酸エステル、例えばラウリル酸マクロゴール・グリセロール；ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル(製剤の総重量に基き０.５〜１０％)ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエステル、例えばポリオキシエチレンステアリルエーテル(製剤の総重量に基き０.５〜２５％)；及びポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばオレイン酸ポリグリセロールの通りである。両性の乳濁剤の中でレシチンが好ましい。懸濁液では、界面活性剤が懸濁剤として好ましい。使用される濃度は、類似の適用から当業者に知られている。
【００５０】
直腸製品の好ましい例は、懸濁座薬及び溶解座薬である。これらの製品は、それ自体知られている。こうして、座薬の塊は、好ましくは、トリグリセリドとしてカカオバター及びその誘導体；固い脂肪、例えば飽和脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、例えばココナッツ脂肪又はパーム核脂肪；並びに水溶性化合物、例えばポリエチレングリコール及びグリセリンゼラチンを用いて製造される。ワックス、ベントナイト、又は酸化シリコーンは粘度増加剤として使用できる。可溶化剤は、レシチンなどの乳濁剤である。直腸製剤は、それ自体知られている一体成型(溶融)プロセス及び圧力プロセスにより製造される。以下の実施例は、本発明を示す。
【実施例】
【００５１】
実施例１(微粉化インドメタシン及びアセメタシンの製造)
両方とも医薬品質である粗(Coarse)インドメタシン及びアセメタシンをMicro-Macinazione SAから販売されるＣｈｒｉｓｐｒｏ(商標)Ｊｅｔ-Ｍｉｌｌ ＭＣ３００ＫＸ-ＴＤ装置を用いて、以下の粉砕原理に従って微粉化した。粉砕物質の粒子は、横方向ノズルを用いて粉砕領域において高スピードで互いに衝突を引き起こさせる(６.０ｂａｒの圧力を供給し；作動圧力４.０ｂａｒ；ノズル角３２°５')。粉砕物質は、遠心作用により微細物質と粗物質へと分離される。微細物質は、中心の排出口を通して排出され、そして粗物質は、全てが必要とされる粉砕程度に達するまでさらに粉末化される。得られた粉末は以下の表１に示される粒子サイズの分布を有した。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
実施例２(錠剤の製造)
実施例１で調製された微粉化アセメタシン又はインドメタシンは、４倍量の改変ラクトース(直接錠剤化用にスプレー乾燥済み)及び(合計の組成物に基いて)０.３重量％のチタンは、０.８ｍｍのシーブに通され、そして次に混合される。０.２５重量％の硫酸マグネシウムを加え、そして混合をさらに繰り返す。得られた粉体混合物を次にロータリープレスで圧力をかけて錠剤にする。
【００５４】
実施例３(顆粒の製造)
実施例１で調製された微粉化アセメタシン又はインドメタシンは、１５％のクエン酸及び７４.６％の硫酸ナトリウム(各場合において顆粒の総重量に基く)と混合される。着色剤(合計組成物に基いて、０.０７５重量％)を３倍量の水に溶解し、そしてマクロゴール・グリセロール・ヒドロキシステアリン酸(組成物の合計に基いて１.５重量％)を２.５倍量のエタノールに溶解する。上記粉体混合物をエタノール溶液で湿らせ、そして次に水性着色溶液を加える。十分な１：１エタノール/水混合物を加えて、均一な湿気を達成するために加え、そして次に混合物をシーブ(２.０ｍｍ)に通して顆粒化する。湿気を含む顆粒を０.３重量％未満に乾燥するまで約２時間５０℃で乾燥させ、そして次にメッシュサイズ１.０ｍｍのシーブに通した。
【００５５】
実施例４(ハードゼラチンカプセル用の粉体混合物)
実施例１で調製された微粉化アセメタシン又はインドメタシンを、ラクトース(２００メッシュ、組成物合計に基いて１７重量％)及び顆粒化ラクトース(組成物合計に基いて３５.７重量％)と混合する。２重量％のタルク及び２重量％(組成物の合計に基く)のステアリン酸マグネシウム及び０.３５重量％(組成物の合計に基く)の二酸化ケイ素を加えた後に、粉体混合物をハードゼラチンカプセルに充填する。
【００５６】
実施例５(錠剤の製造)
ポリビニルピロリドン(組成物合計に基いて１重量％)を、７０倍量のエタノールに溶解する。実施例１で調製された微粉化アセメタシン又はインドメタシンをラクトース(組成物合計に基いて４６重量％)、０.２重量％のネオヘスペリジン及び０.２重量％のソーマチンと混合し、そして当該混合物は、ポリビニルピロリドンのエタノール溶液で顆粒化し、そして次に残存する湿度が５重量％となるまで４０℃で乾燥させた。１２.４重量％(組成物合計に基く)のタルク、２.７重量％の小麦デンプン及び１.５重量％のステアリン酸をこれらの顆粒に加え、そしてその全てが混合される。１重量％のステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてさらに混合した後に、全組成物をロータリープレスで加圧して錠剤にした。
【００５７】
実施例６(発泡錠剤の製造)
(ａ)  発泡物質：３２.５重量％(各場合において全組成物に基いた重量％)の無水クエン酸、１１.４重量％の炭酸水素ナトリウム、１９.８重量％のラクトース１水和物、６.５重量％のソルビトール及びネオヘスペリジンＤＣ(０.３重量％)、０.６重量％のアスパルテーム及び０.１２重量％のサッカリンナトリウムを顆粒形成機に入れ、そしてよく混合する。黄-橙色素(０.０２重量％)を５０℃で３倍量の水に溶解した。ポリビニルピロリドン(０.４重量％)を約５倍量の９６％エタノール中に溶解する。上記粉体混合物をエタノール溶液で湿らせる。その後すぐに着色溶液を加える。エタノール(９６％)を、均一な湿気が達成されるまでさらに加え、そして次に混合物を２.０ｍｍシーブに通して顆粒化する。湿った顆粒を６０℃で０.３重量％が失われるまで乾燥し、そして１.２５ｍｍシーブに通した。
(ｂ)  シリコーン化炭酸水素ナトリウム：炭酸水素ナトリウム(組成物の合計に基いて１.３重量％)をウェットミキサーに配置する。一定に攪拌し、適切な量の(組成物の合計に基いて、０.００５重量％)シリコーン消泡乳濁液(３３％)をゆっくり乾燥物質に加える。攪拌を約３０分間続け、そして次に混合物をトレー上で５５℃にて乾燥させ、そして０.７ｍｍシーブに通した。
(ｃ)  発泡錠剤：上記発泡物質[(ａ)項]、上記シリコーン化炭酸水素ナトリウム[(ｂ)項]、実施例３で調製されたペレット(各場合において組成物の合計に基いて２０.６重量％)及び１.８重量％の炭酸水素ナトリウム、３.１重量％のポリエチレングリコール６０００及び１.５重量％のレモンフレーバーを１５分間適切な回転ミキサーで混合する。混合が終った混合物を２０℃及び最大相対湿度２５％でロータリープレスにおいて発泡錠剤へと圧縮した。
【００５８】
実施例７(発泡粉末の製造)
(ａ)発泡物質：３２.５重量％(各場合において組成物の合計に基く重量％)の無水クエン酸、１１.４重量％の炭酸水素ナトリウム、１９.５重量％のラクトース一水和物、６.５重量％のソルビトール及びネオヘスペリジンＤＣ(０.３重量％)、ソーマチン(０.３重量％)、０．６重量％のアスパルテーム及び０．１２重量％のサッカリンナトリウムを顆粒形成機に入れ、そしてよく混合する。黄-橙色素(０.０２重量％)を３倍量の水に５０℃で溶解する。ポリビニルピロリドン(０.４重量％)を約５倍量の９６％エタノールに溶解し、上記粉体混合物を当該エタノール溶液で湿らせた。その後すぐに着色溶液を加える。均一な湿気が達成されるまでさらなるエタノール(９６％)を加え、そして次に混合物を２.０ｍｍシーブに通して顆粒化する。湿顆粒を乾燥の際に０.３重量％未満になるまで６０℃で乾燥し、そして次に１.２５ｍｍシーブに通した。
(ｂ)シリコーン化炭酸水素ナトリウム：炭酸水素ナトリウム(組成物の合計に基いて１.３重量％)をウェットミキサー内に配置する。一定に攪拌しながら、適切な量(組成物の合計に基いて０.００５％)のシリコーン消泡エマルジョン(３３％)をゆっくり当該乾燥物質へと加える。攪拌を約３０分間続け、そして次に混合物をトレー上にて５５℃で乾燥し、そして０.７ｍｍシーブに通した。
(ｃ)完了された発泡粉末：上記発泡物質[項(ａ)]、上記シリコーン化炭酸水素ナトリウム[項(ｂ)]、実施例３で生成されたペレット(各場合において組成物の合計に基いて２０.６重量％)及び１.８重量％の炭酸水素ナトリウム、３.１重量％のポリエチレン・グリコール６０００及び１.５重量％のレモンフレーバーを適切な回転ミキサー中で１５分間混合する。混合が終った混合物を、例えば２０℃及び最大相対湿度２５％で小袋内に一回用量の発泡粉末としてパッケージングした。
【００５９】
実施例８(発泡錠剤及び発泡粉末の製造)
発泡錠剤の製造について実施例６と同様に、そして発泡粉末の製造について実施例７と同様に、発泡錠剤及び発泡粉末は、微粉化アセメタシンを用いて表２に記載される組成で製造できる。アセメタシンの指示量は、インドメタシンの対応する量に変換できる。
【００６０】
【表２】
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【００６１】
実施例９(座薬の製造)
固い脂肪ＷｉｔｅｐｓｏｌＷ３５(５６.２部)及びＷｉｔｅｐｓｏｌＥ(３８.５重量％)を５５℃で攪拌しながら溶融した。セトステアリル・アルコール(２.９部)を次に７５℃で溶融し、そして常法に従って上記溶融物と混合した。実施例１に従って微粉化されたアセメタシン又はインドメタシン(各場合において５８部)を別々に得られた溶融物へと攪拌し、そして残りの溶融物ですすいだ。その後に、得られた混合物を４０℃に冷却する。次に座薬を一定に攪拌しながら座薬鋳造機を用いてプリントされたストリップへと充填される。続いて座薬をまず室温に冷却し、次にゆっくり１５度へと冷却し、そしてストリップを熱密封する。
【００６２】
実施例１０(筋肉内注射液の製造)
前滅菌の後に、実施例１に従って製造される微粉化アセメタシン又はインドメタシンを、攪拌により３０倍量の中鎖トリグリセリドへと別々に取り込ませる。得られた製剤をバイアルに充填し、そして密封する。全ての操作を無菌条件下で行う。