(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最初は分離されていない５−デオキシ−１，２，３−トリ−O−アセチル−D−リボフラノースのβアノマー体（β−ACF）を、５−デオキシ−１，２，３−トリ−O−アセチル−D−リボフラノース（ACF）の合成から残っている母液から回収する方法であって、前記β−ACFが、以下の連続的ステップ：
ａ）８〜１５重量％のＡＣＦのαアノマー体とβアノマー体の混合物（α／β−ＡＣＦ）を含有する前記ＡＣＦの最初の合成から残っている母液を、残留溶媒が１％未満となるまで蒸発させることにより、α／β−ＡＣＦを２５〜４５重量％含有する濃縮物を取得し、続いて、該濃縮物を蒸留して６０〜８０重量％のα／β−ＡＣＦを含有する蒸留物を取得し、そして次に、該蒸留物に溶媒を添加することによって、β−ＡＣＦを結晶化させ；
ｂ）ステップａ）の前記母液中に残ったα／β−ACFを脱アセチル化して５−デオキシリボフラノース（トリオール）を取得し、続いて該トリオールを再アセチル化してβ−ACFを取得し、その後の溶媒の添加によりβ−ACFを結晶化させ；
ｃ）連続した（時計回りの）サイクル工程において、任意にステップａ）及びｂ）を反復する、
によって回収される、前記方法。
【請求項２】
ステップａ）における、６０〜８０重量％の蒸留物を取得する前記蒸留が、連続薄膜蒸発装置において、１〜３mbar及び２００〜２１０℃の加熱温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｂ）が、塩基の存在下でのα／β−ＡＣＦの前記脱アセチル化、続く酸による中和、そして、さらに続く塩基、触媒及びアセチル化剤の存在下での前記再アセチル化反応を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
カペシタビンの製造の間に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ACFの最初の合成から残留している母液及びプロセス廃水流からのさらなるβ−アセチルフラノシド（β−ACF、β−５−デオキシ−１，２，３−トリ−O−アセチル−D−リボフラノース）の新規回収方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ACFは、Helvetica Chimica Acta, Vol. 65(Nr.149), Fasc. 5, 1982, 1531などに記載された周知方法によって調製可能である。ACFの合成は、α−及びβ−ACFのラセミ混合物に至り、これは選択的結晶化、ひいては反応混合物からの沈殿によって分離されることができる。中でもカペシタビンなどのシチジン誘導体の製造において使用される有益な出発材料であるため、通常、β−ACFが望ましい生成物である。カペシタビンは、薬剤ゼローダ（Xeloda）（登録商標）の活性成分である。ACF合成は、以下の反応スキーム１にしたがって要約されることができる：
【０００３】
【化１】
0005612603.tif 000002
【０００４】
EP0021231及びPCT国際特許出願公開第WO2005/040184号は、α−及びβ−ACFの両方を含む、未分離のACFラセミ混合物の最終産物への更なる反応を開示する。したがって、分離は、β−アノマーの所望の最終産物への反応の後にのみ実施される。
【０００５】
既知の方法のいずれにおいても、残っている残留反応混合物（母液）は、約８〜１５重量％の沈殿していないα／β−アセチルフラノシド（α：βの比は、約３５：６５）を含み、これは、反応混合物から分離されていない。結果として、そして、工業的規模で使用される場合は特に、かなりの量の有益なβ−ACFが廃棄され、莫大な量の廃棄物残渣が徐々に増加せざるを得ず、最終産物までの製造工程全体のコストが顕著に増加する。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、残留している未分離のβ−ACFをACFの最初の合成から残っている反応混合物から回収するための改善された方法であって、特別には、大きな工業的規模において有用であり、さらに特別には、５’−デオキシ−５−フルオロ−N−（ペンチルオキシカルボニル）シチジン（カペシタビン）の製造において有用である、上記方法を提供することである。本発明の方法の利点は、β−ACFの全収率の増加、そして、その結果としての製造サイクルごとのカペシタビンの収率増加、それによって全体的製造コストを低下させることである。さらに、本方法は、不必要な大量の化学廃棄物を避けることにより、製造全体をより環境にやさしいものとする。本発明の方法は、任意に数回の連続したサイクルで反復され、それによって本方法の効率をさらに改善することもできる。
【０００７】
発明の要約
1つの実施態様において、本発明は、最初は分離されていないβ−ACFを、ACFの合成から残っている母液から回収するための方法を提供し、ここで、β−ACFは、少なくとも１つの蒸留方法及び少なくとも１つの化学反応ステップの組み合わせによって回収される。
【０００８】
好ましい実施態様においては、本発明の方法は、以下の連続した反応ステップを含む：
ａ）ACFの最初の合成から残っている母液を残留溶媒が１％未満となるまで蒸発させて、残留α／β−ACFの含有量を約８〜１５重量％から約２５〜４５重量％まで増加させ、続いて、約６０〜８０重量％まで蒸留し、そして、好適な溶媒を添加することによって、β−ACFを蒸留物から結晶化させ；
ｂ）脱アセチル化及び続く再アセチル化により、ステップａ）の母液中に残ったα／β−ACF混合物をβ−ACFに化学変換し、その後の好適な溶媒の添加によりβ−ACFを結晶化させ；
ｃ）連続した（時計回りの）サイクル工程において、任意にステップａ）及びｂ）を反復する。
【０００９】
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、上記の方法のステップａ）における約６０〜８０重量％への蒸留が、１〜３mbar、及び２００〜２１０℃の加熱温度において連続薄膜蒸発装置中で実施される。通常、β−アセチルフラノシドは１５０℃で分解を始めるが、驚くべきことに蒸留されるべき混合物はこれらの条件下でも分解しない。
【００１０】
さらに他の好ましい実施態様においては、ステップｂ）が好適な塩基の存在下でのα／β−ACFの脱アセチル化、続く好適な酸による中和、そしてさらに続く好適な塩基、好適な触媒及び好適なアセチル化剤の存在下での再アセチル化反応を含む、上記の方法が提供される。
【００１１】
本発明の特に好ましい実施態様においては、上記の方法のステップａ）が、付随する実施例１に記載の特定の条件にしたがって実施され；そして方法のステップｂ）が付随する実施例２に記載の特定の条件にしたがって実施される。
【００１２】
他の特に好ましい実施態様においては、カペシタビンの製造の間に使用される、本発明によるβ−ACFの回収方法が提供される。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
「母液」という用語は、本発明の方法の任意のステップにおいて主要反応生成物が残った出発材料又は副生成物の混合物から単離された後に残っている、出発材料又は副生成物の任意の残留混合物を意味する。特に、本明細書中で使用されるとおり、母液という用語は、上記のスキーム１によるACFの合成の後に残る混合物であって、さまざまな不純物及び副生成物とともに残余量のα／β−ACFを含むものを意味する。
【００１４】
本明細書中で使用される「蒸留」又は「蒸留法」という用語は、流下液膜型蒸発装置、分子蒸留、遠心分子蒸留、連続単純蒸留又は関連する装置を意味することが好ましい。本発明による特に好ましい蒸留法は、薄膜蒸発装置の使用である。
【００１５】
β−ACFの結晶化との関係で「好適な溶媒」という用語は、好ましくは脂肪族アルコール、最も好ましくはプロパン−２−オールを意味する。
【００１６】
本明細書中で使用される「化学反応ステップ」又は「化学変換」という用語は、一連の化学反応ステップ、特に脱アセチル化及び続く再アセチル化による、約１：１のα：β比で存在する、α−及びβ−アセチルフラノシドの混合物（α／β−ACF）の、増加したβ−アセチルフラノシド量への変換を意味する。
【００１７】
本明細書に記載のステップｂ）における脱アセチル化との関係で「好適な塩基」という用語は、アルカリ水酸化物又はアルカリアルコラート、好ましくはナトリウムメタノラート（ナトリウムメトキシド）を意味する。
【００１８】
本明細書に記載のステップｂ）との関係で「好適な酸」という用語は、任意の慣用の酸、好ましくは塩酸を意味する。
【００１９】
本明細書に記載のステップｂ）における再アセチル化との関係で「好適な塩基」という用語は、塩基、好ましくは脂肪族又は芳香族アミン、最も好ましくはトリエチルアミン、ｎ−メチルピペリジンまたはピリジンを意味する。
【００２０】
本明細書に記載のステップｂ）における再アセチル化との関係で「好適なアセチル化剤」という用語は、無水酢酸又は塩化アセチルなどのアセチルハライドを意味する。
【００２１】
本明細書に記載のステップｂ）における再アセチル化との関係で「好適な触媒」という用語は、置換アミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
【００２２】
上記のステップｂ）において言及された脱アセチル化は、溶媒としての脂肪族アルコール、特にメタノール中で、そして、０〜−２０℃、好ましくは−５〜−１０℃の温度において実施されることが好ましい。続いて、反応混合物は鉱酸、好ましくは塩酸で、pH４〜６、好ましくは５に中和される。最初の溶媒、したがって脂肪族アルコール、は蒸留によって除去され、そして塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン、又は芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、から選ばれる新しい溶媒によって置換される。続いて、好適なアミン、好ましくはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン及び無水酢酸を、３０℃未満、好ましくは１５℃〜２０℃の温度で加えることによって再アセチル化が実施される。
【００２３】
適切なワークアップ手順とともに、本明細書に記載の両ステップａ）及びｂ）のための条件のさらなる詳細が以下に示され、そして特に付随する実施例によって示される。開示された実施例１及び２それぞれにおいて使用される特異的なパラメータ、温度範囲、物質、溶媒及び条件にしたがって、場合によりｃ）が続く、ステップａ）及びｂ）の連続的使用は、本発明によるさらに特別に好ましい実施態様を形成する。
【００２４】
上記ステップｃ）において言及された、本発明による連続的回収サイクルの任意の反復は、必要な回数実施されることができる。回収サイクルの数に対して考えうる制限は、例えば、更なるβ−ＡＣＦが回収不可能であるか又は回収されたβ−ＡＣＦの量が回収サイクルのさらなる継続にかかるコストを正当化するには少ない、などの技術的及び化学的な考察から生じるかもしれない。
【００２５】
本発明による本質的な方法のステップは、一般的に以下のように実施されることができる：
【００２６】
β−アセチルフラノシドの蒸留による回収
上記のスキーム１によってβ−ＡＣFを得るための化学的な標準的手順から残留する母液及び廃水流は、さまざまな不純物及び副生成物のほかに相当量のα／β−アセチルフラノシドを含む。
【００２７】
減圧下（０〜１０００mbar、好ましくは０〜２００mbar）及び１０〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃で母液／廃水流溶媒が除去された後（「脱溶媒化」）、得られた蒸発残渣が、薄膜蒸発装置、流下液膜式蒸発装置、分子蒸留、遠心分子蒸留、連続単純蒸留又は関連する装置などの連続又は半連続蒸留に供給される。薄膜蒸発装置又は分子蒸留の使用が特に好ましい。
【００２８】
そして、０〜１０mbar、好ましくは０〜５mbarの減圧下、及び１００〜２１０℃（好ましくは、１８０〜２１０℃）の加熱温度で、残渣が蒸留される。蒸留物は、使用可能であり、そして、粗製油として加工されるか又は有機溶媒（好ましくは、プロパン−２−オール）に溶解され、そしてそこから結晶化されることができる。
【００２９】
ACF母液の化学変換
α／β−アセチルフラノシドのβ−アセチルフラノシドへの変換は、以下のスキーム２の方法にしたがって実施可能である：
【００３０】
【化２】
0005612603.tif 000003
【００３１】
第一のステップにおいては、最初のACF合成（スキーム１）からの溶媒が蒸留により除かれる。続く脱アセチル化が、脂肪族アルコール、好ましくはメタノール、などの好適な溶媒、及びアルカリ水酸化物又はアルカリアルコラート、好ましくはナトリウムメトキシド、などの好適な塩基によって、０℃〜−２０℃、好ましくは−５℃〜−１０℃の反応温度で実施される。
【００３２】
反応混合物は、酸、好ましくは塩酸、によって、pH４〜６、好ましくは５まで中和される。アルコールは蒸留により除かれ、そして残渣は塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン、又は芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、などの好適な溶媒で処理される。
【００３３】
アミン、好ましくはトリエチルアミン、の添加後、無水酢酸が、３０℃未満、好ましくは１５℃〜２０℃のバッチ温度で、ゆっくりと添加され、４−ジメチルアミノピリジン及びさらに無水酢酸が添加される。バッチは水で冷却され、塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン、又は芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、などの好適な溶媒が添加される。
【００３４】
有機層が分離され、そして、上記の好適な溶媒で水層が数回抽出される。併合された有機層がアルカリ溶液、好ましくは重炭酸ナトリウムで洗浄されて、洗浄後pH８に至り、そしてさらに水で洗浄される。溶媒を蒸留によって除去し、そして、β−ACFが、脂肪族アルコール、好ましくはプロパン−２−オール、などの好適な溶媒中で結晶化される。粗生成物は、脂肪族アルコール、好ましくはプロパン−２−オールなどの好適な溶媒中で再結晶化されて、２重量％未満のα−アノマー含有量の白色のβ−アセチルフラノシド結晶が得られる。本明細書に記載の方法は、本方法をさらに要約する図１中の「化学的再処理」とも呼ばれる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明による方法を要約する方法のフローチャート。
【実施例】
【００３６】
本発明は、決して本方法の範囲を制限することを目的としない、以下の実施例によってさらに例解される。
【００３７】
実施例１：β−アセチルフラノシドの蒸留による回収
蒸留
３０００kgのアセチルフラノシド母液（α／β比が３５：６５）を、３０〜８０℃、及び５〜１００mbarで、油（残留溶媒１％未満）となるまで蒸発させた（約１０００ｋｇの残油）。残油を、１〜３mbarの真空下、かつ２００〜２１０℃の蒸気加熱温度において、連続薄膜蒸発装置中で蒸留して、（α／β−アセチルフラノシドを含む）６０９kgの蒸留物及び約４００kgの残渣を得た。
【００３８】
結晶化
１２４７kgの蒸留物（α／β比が３５：６５）を５４１Lのプロパン−２−オールに２０〜２５℃で溶解し、そして、−１２℃〜−８℃に冷却した。得られた懸濁液を６時間攪拌して、結晶化を完結した。結晶化物（crystallizate）を単離して、冷プロパン−２−オールで洗浄した。
【００３９】
４２５kgの白色粗生成物を得た（２〜３％の残留水分）。
【００４０】
７５５kgの粗生成物を、同じ条件下でプロパン−２−オール（１：１の比）から再結晶化した。収量：７４８kgのβ−アセチルフラノシド。
【００４１】
実施例２：α／β−アセチルフラノシドの化学変換
８１１kgのアセチルフラノシド母液（約２５０kgのα／β−アセチルフラノシド）を蒸留によって濃縮して、油性残渣（α／β比が６０：４０）を得た。そして、１０６０Lのメタノールを添加し、そして、−８℃に冷却した。１２７Lのナトリウムメトキシドを添加し、そして、３時間攪拌した。反応混合物を１２６Lの準濃塩酸（semi concentrated hydrochloric acid）で中和して、pH５．１とした。
【００４２】
１２３５Lの溶媒を蒸留によって除去した。２１２Lのトルエン；３２２Lのトリエチルアミン及び４２Lのトルエンを加えた。バッチ温度を１５〜１７℃に保ちながら、２６５Lの無水酢酸をゆっくりと加えた。混合物を１６〜１７℃で１．５時間攪拌した。６．０６kgの４−ジメチルアミノピリジン、及びさらに３６７Lの無水酢酸を加えた。バッチを１．５時間攪拌した。反応混合物を２１２Lの水で冷却し、そして２６５Lのトルエンを加えた。水層を分離した後、それを２６５Lのトルエンで３回抽出した。併合した有機層を５５０Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄して、洗浄後pH８に至り、そして５３０Lの水で洗浄した。その後、トルエンを蒸留により除去し、そして４２４Lのプロパン−２−オールを加えて、残渣を溶解した。溶液を６時間、−９℃まで冷却した。結晶化物を単離し、そして冷プロパン−２−オールで洗浄した。２０５．２kgの白色生成物を得た（２〜３％の残留水分）。最後に、粗生成物を２０５Lのプロパン−２−オールで再結晶化した。収量：１８７．８kgのβ−アセチルフラノシド。
【図１】
0005612603.tif 000004