(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１６】
0005518895.tif 000053
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−ヒドロキシＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；スルホンアミド；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ３−４アルキレン、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、
水素；または
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、
ｍが０である場合、Ｒ４は存在せず、Ｒ１が直接アミド窒素に結合している）。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲａが水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が場合により置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基で１、２、または３回置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリルから選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がフルオロで１または２回置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が式IIで示される、請求項１記載の化合物：
【化１７】
0005518895.tif 000054
（式中、
ｐは０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルである）。
【請求項１３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち少なくとも２つが水素でない、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７及びＲ１０が水素である、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、水素；ハロ；またはメチルである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチルである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項２２】
ｐが０、１、または２である、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１がハロである、請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が式IIIで示される、請求項１２記載の化合物：
【化１８】
0005518895.tif 000055
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は、請求項１２に列挙した通りである）。
【請求項２５】
（ａ）薬学的に許容しうる担体；及び
（ｂ）請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、
を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
関節炎を処置するための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性大腸症候群に関係する疼痛から選択される疼痛症状を処置するための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
糖尿病を処置するための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
炎症性障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリンレセプターに関連する疾患を処置するために有用な化合物、より具体的には、自己免疫及び炎症性の疾患を処置するために使用可能なＰ２Ｘ７モジュレーターに関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘプリンレセプターは、７つのサブタイプを有するＡＴＰ活性化イオンチャネル型レセプターである。Ｐ２Ｘ７レセプターのサブタイプ（Ｐ２Ｚレセプターとしても公知である）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、繊維芽細胞及び表皮のランゲルハンス細胞にみられる、リガンド開口型イオンチャネルである。このような免疫系細胞上のＰ２Ｘ７レセプターが活性化されると、インターロイキン−１βを放出する。（Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)）。Ｐ２Ｘ７レセプターは、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞及び星状細胞でもみられる（Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)）。Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７媒介性ＩＬ−１β放出及びＰ２Ｘ７媒介性カチオン流出をブロックすることが示されている（Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)）。Ｐ２Ｘ７レセプター欠損マウスは、機械的刺激及び熱刺激に対して炎症性及び神経因性の過敏症を示さない（Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)）。したがって、Ｐ２Ｘ７は、炎症反応（Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)）、ならびに慢性疼痛の発病及び持続（Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)）において何らかの役割を有していると考えられる。
【０００３】
したがって、Ｐ２Ｘ７レセプターのモジュレーターは、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病及びクローン病などの病状の処置において有用性を有する可能性がある。また、Ｐ２Ｘ７モジュレーターは、慢性疼痛、神経因性疼痛、ならびに炎症過程及び変性状態に関連する疼痛を含む疼痛を処置するためにも有用であり得る。
【０００４】
したがって、Ｐ２Ｘ７レセプターのアンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘレセプターのモジュレーターとして作用する化合物に加えて、Ｐ２Ｘ７によって媒介される疾患、症状及び障害を処置する方法が必要とされている。本発明は、他の要求に加えてこれらの要求も満たす。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
0005518895.tif 000002
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ２は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ３は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素；または
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、
水素；または
Ｃ１−６アルキルである）。
【０００７】
また、本発明は、前記化合物を含む薬学的組成物、前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。  
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に用いることができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。  
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００２１】
「アルキルカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。  
【００２２】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００２３】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２４】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２５】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２６】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３０】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は両方ともアルキルである）を含む。  
【００３１】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアミノである）で示される基を意味する。
【００３２】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３３】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００３４】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、それぞれ、１回または２回アルキルで置換されて、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」はジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。  
【００３５】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。  
【００３６】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００３７】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３８】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３９】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキニルである）で示される基を意味する。  
【００４０】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的水素化誘導体も含み、それぞれ場合により置換されてもよい。
【００４１】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に用いることができ、ラジカル−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
【００４２】
「アリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４３】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４４】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４５】
「カルボキシ」または「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に用いることができ、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。  
【００４６】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである）で示される部分を意味する。  
【００４７】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、各置換基は、特に具体的に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に不飽和である（シクロアルケニル）誘導体も含む。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４９】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される基を意味する。  
【００５０】
「ヘテロアルキル」は、本明細書に定義される通りのアルキルラジカルであって、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子であるという了解の下、１、２、または３個の水素原子が、独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群より選択される置換基で置換されており、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるアルキルラジカルを意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環に存在するという了解の下、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に水素化された誘導体も含み、それぞれ場合により置換されている。  
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５４】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５５】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５６】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５７】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じであるかまたは異なるハロゲンで置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などを含む。
【００５８】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのハロアルキルである）で示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２、または３、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）が組み込まれた、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６２】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。   
【００６４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６５】
「アルコキシ−ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される部分を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−ＲＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００６８】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい）で示される基を意味する。  
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２、または３個のヒドロキシ基で置換された（但し、同じ炭素原子が１個超のヒドロキシ基を有しない）、本明細書において定義される通りのアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。  
【００７２】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキルラジカル中の１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換された、本明細書において定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に用いることができ、少なくとも１回ヒドロキシで、そして少なくとも１回アルコキシで置換された本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。  
【００７４】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７５】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７６】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００７７】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７８】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して使用されるとき、場合により独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」にとって好ましい特定の任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルを含む。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【００７９】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣習的にそれに関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置き換え可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなどのアルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。前記相互作用は、本明細書において定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性はあるが、生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象または状況が生じる場合、及び前記事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００８２】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、病徴、障害または徴候を意味する。
【００８３】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、これらと併せて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に逆の指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８４】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の意味でも望ましくないものではなく、そして、獣医学的及びヒトの薬学的使用のために許容しうる薬学的組成物の調製において有用であることを意味する。
【００８５】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるように、薬学的に許容することができ、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩；または
親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されたときに形成される塩類；または有機もしくは無機塩基が配位した塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。  
【００８６】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００８７】
薬学的に許容しうる塩類に対するすべての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される通りの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）を含むと理解すべきである。
【００８８】
「保護基」は、合成化学において慣習的にそれに関連する意味で、ある非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物における別の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、保護基に依存して、反応物中に存在する反応性窒素及び／または酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」、及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応に耐える能力について基を選択する方法を知るであろう。
【００８９】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子をトラップし、それにより、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、内部で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質のうち１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００９０】
「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿などの非ヒト霊長類、ならびにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；などを含むが、これらに限定されない哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢または性別を意味するものではない。
【００９１】
「関節炎」は、身体の関節に損傷を与える疾患または症状、及びこのような関節の損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、及び痛風性関節炎を含む。  
【００９２】
「疼痛」は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前の疼痛；中心性疼痛；熱傷による疼痛；片頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；被毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染；外傷後傷害；あるいは、過敏性大腸症候群に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
「治療上有効量」は、ある病状を処置するために被験体に投与されたとき、前記病状を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置されている病状、重症度または処置される疾患、被験者の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、参加する医師または獣医師の判断、ならびに他の要因に依存して変化する。
【００９４】
用語「上に定義された」及び「本明細書において定義される」は、変数に言及するとき、広い定義の変数に加えて、存在する場合、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義も参照することにより組み込む。
【００９５】
病状を「処置すること」または「処置」は、以下を含む：
（ｉ）病状の予防、すなわち、病状に曝されるか、または病状に罹患しやすい可能性があるが、未だ病状を経験していないか、または病状の病徴を示していない被験体において病状の臨床症状を発生させないこと、
（ii）病状の抑制、すなわち、病状またはその臨床症状の発生を妨げること、あるいは
（iii）病状の軽減、すなわち、病状またはその臨床症状を一時的または永続的に後退させること。
【００９６】
用語「処理」、「接触」、及び「反応」は、化学反応に言及するとき、指示された及び／または望ましい生成物を生成するのに適切な条件下で２つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示された及び／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。
【００９７】
命名法及び構造
一般的に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に出現する任意の空の結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子において空の結合価とともに示され、かつＲａ、ＲｂまたはＲｃなどの変数が、ヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、空の結合価を有する窒素に結合または接合することができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されない場合、前記構造は、キラル中心に関連した両方の鏡像異性体を包含する。本明細書において示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、前記構造は、このような互変異性体をすべて包含する。  
【００９８】
本明細書において特定される特許及び刊行物はすべて、全体を参照により本明細書に組込む。
【００９９】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【０１００】
【化２】
0005518895.tif 000003
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ２は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ３は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素；または
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、
水素；または
Ｃ１−６アルキルである）。
【０１０１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０１０２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは水素である。
【０１０３】
式Ｉの特定の態様では、ｍは０である。
【０１０４】
式Ｉの特定の態様では、ｎは０である。
【０１０５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３は水素である。
【０１０６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ４は水素である。
【０１０７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ５は水素である。
【０１０８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒａは水素である。
【０１０９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒｂは水素である。
【０１１０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は場合により置換されているフェニルである。  
【０１１１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２、３または４回、好ましくは１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−ヒドロキシＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；スルホンアミド；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ３−４アルキレン、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。  
【０１１２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２、３または４回、好ましくは１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。  
【０１１３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回、好ましくは１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert-ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。  
【０１１４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回、好ましくは１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される。  
【０１１５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回、好ましくは１、２、または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される。
【０１１６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２位においてハロまたはＣ１−６アルキルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに１または２回置換されているフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。  
【０１１７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２位においてＣ１−６アルキルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに１または２回置換されているフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。  
【０１１８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して以下から選択される置換基で２または３回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【０１１９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して以下から選択される置換基で２または３回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；及びメトキシ。
【０１２０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して以下から選択される置換基で場合により１、２または３回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１２１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２位においてメチルまたはハロで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに１または２回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【０１２２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２位においてメチルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに１または２回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【０１２３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert-ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニ���；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチルフェニル；３，５−ジメチルフェニル；４，５−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，３−ジメトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェニル；２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−フェニル；５−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチル−４−クロロ−フェニル；５−アミノメチル−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（メチルカルボニルアミノメチル）−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル；３−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−３，４−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル））；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−メチル−３−メチルアミノカルボニル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリ��ン−４−イルオキシ）−フェニル；２−メチル−３−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；４，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジメチル−フェニル；２−クロロ−３−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−フェニル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニル；２−エチル−フェニル；２−プロピル−フェニル；５−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル；及び３−（ヒドロキシカルボニルメチル）−２−メチル−フェニルである。  
【０１２４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェ��ル；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；または２，４−ジメチル−フェニルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；または２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。  
【０１２６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；または３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１２８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１２９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１３０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルである。
【０１３１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。  
【０１３２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニルである。  
【０１３３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルである。  
【０１３４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニルである。  
【０１３５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２，５−ジメトキシ−フェニルである。  
【０１３６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１３７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである。
【０１３８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２，５−ジメチル−フェニルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１４０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。  
【０１４１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。特定の態様では、Ｒ２はＣ３−６分岐鎖アルキルであってよい。
【０１４２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は場合により置換されているアリールである。  
【０１４３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は場合により置換されているフェニルである。  
【０１４４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１４５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。  
【０１４６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
【０１４７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１４８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１４９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、それぞれ独立して以下から選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである：ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；またはメタンスルホニル。
【０１５０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、それぞれ独立して以下から選択される置換基で１または２回置換されているフェニルである：フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリル。
【０１５１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フルオロで１または２回置換されているフェニルである。  
【０１５２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；または３−シアノ−フェニルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；または３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は４−フルオロ−フェニルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は３−フルオロ−フェニルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は３，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒａは水素である。
【０１５８】
式Ｉの特定の態様では、ＲａはＣ１−６アルキルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒａはメチルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒａはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の態様では、ＲａはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６２】
特定の態様では、式Ｉで示される化合物は、式IIでより具体的に示すことができる：
【０１６３】
【化３】
0005518895.tif 000004
（式中、
ｐは０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
Ｒａは、本明細書において定義される通りである）。
【０１６４】
式IIの特定の態様では、対象化合物は、式IIａまたは式IIｂでより具体的に示すことができる；
【０１６５】
【化４】
0005518895.tif 000005
（式中、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びは、本明細書において定義される通りである）。
【０１６６】
特定の態様では、対象化合物は式IIａで示される。
【０１６７】
特定の態様では、対象化合物は式IIｂで示される。
【０１６８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち少なくとも２つは水素でない。
【０１６９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち少なくとも３つは水素でない。
【０１７０】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１７１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシである。
【０１７２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシである。
【０１７３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；及びメトキシである。
【０１７４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち１つは水素であり、そしてＲ７、Ｒ８及びＲ９のうち他のものは、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；及びヒドロキシプロポキシから選択される。
【０１７５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち２つは水素であり、そしてＲ７、Ｒ８及びＲ９のうち他のものは、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；及びヒドロキシプロポキシから選択される。
【０１７６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；またはヒドロキシエチルである。
【０１７８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである。
【０１７９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７及びＲ１０は水素である。
【０１８０】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６は、水素；ハロ；またはメチルである。
【０１８１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０１８２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチルである。  
【０１８３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは０、１または２である。
【０１８４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１または２である。
【０１８５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１である。
【０１８６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである。
【０１８７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は独立してフルオロまたはメチルである。
【０１８８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はハロである。
【０１８９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はフルオロである。  
【０１９０】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１はハロである。
【０１９１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１は３−ハロまたは４−ハロである。  
【０１９２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０１９３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１は３−フルオロまたは４−フルオロである。  
【０１９４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１は４−フルオロである。  
【０１９５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒａはハロである。
【０１９６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、水素；ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素；メチル；メトキシ；またはメトキシカルボニルであり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、水素；メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素；またはハロである。
【０１９７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、ハロ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素；またはハロである。
【０１９８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、ブロモ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素である。
【０１９９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素である。
【０２００】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１または２であり、Ｒ１１はハロである。
【０２０１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１または２であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０２０２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０２０３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ１１は４位においてフルオロである。  
【０２０４】
特定の態様では、式Ｉで示される化合物は、式IIIでより具体的に示すことができる：
【０２０５】
【化５】
0005518895.tif 000006
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は本明細書において定義される通りである）。  
【０２０６】
式IIIの特定の態様では、対象化合物は、式IIIａまたは式IIIｂでより具体的に示すことができる；
【０２０７】
【化６】
0005518895.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は本明細書において定義される通りである）。  
【０２０８】
特定の態様では、対象化合物は式IIIａで示される。
【０２０９】
特定の態様では、対象化合物は式IIIｂで示される。
【０２１０】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ６は、ハロ；メチル；またはエチルである。
【０２１１】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ６はメチルである。
【０２１２】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ６はエチルである。
【０２１３】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシである。
【０２１４】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０２１５】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルである。
【０２１６】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ６は、ブロモ；またはメチルである。
【０２１７】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０２１８】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルである。  
【０２１９】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はハロである。
【０２２０】
任意の式III、IIIａ及びIIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はフルオロである。
【０２２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１のいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含有する場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、多くの態様において、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。  
【０２２２】
また、本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプターにより媒介されるか、または他の点で関連する疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。  
【０２２３】
また、本発明は、炎症、呼吸器、または糖尿病の症状を処置するための方法であって、有効量のＰ２Ｘ３インヒビターとともに有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。  
【０２２４】
前記疾患は、関節炎、より具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病などの炎症性疾患であり得る。
【０２２５】
前記疾患は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前の疼痛；中心性疼痛；熱傷による疼痛；片頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；被毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染；外傷後傷害；あるいは、過敏性大腸症候群に関連する疼痛などの疼痛症状であり得る。  
【０２２６】
前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または気管支痙攣などの呼吸器障害、あるいは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害であり得る。
【０２２７】
前記疾患は、糖尿病であり得る。
【０２２８】
本発明の方法に係る代表的な化合物を表１に示す。
【０２２９】
【表１】
0005518895.tif 000008
0005518895.tif 000009
0005518895.tif 000010
0005518895.tif 000011
0005518895.tif 000012
0005518895.tif 000013
0005518895.tif 000014
0005518895.tif 000015
0005518895.tif 000016
0005518895.tif 000017
0005518895.tif 000018
0005518895.tif 000019
0005518895.tif 000020
0005518895.tif 000021
0005518895.tif 000022
0005518895.tif 000023
0005518895.tif 000024
0005518895.tif 000025
0005518895.tif 000026
0005518895.tif 000027
0005518895.tif 000028
0005518895.tif 000029
0005518895.tif 000030
0005518895.tif 000031
0005518895.tif 000032
0005518895.tif 000033
0005518895.tif 000034
0005518895.tif 000035
0005518895.tif 000036
0005518895.tif 000037
【０２３０】
合成
本発明の化合物は、以下に図示及び説明する実例となる合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。
【０２３１】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参照文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例証であり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行ってもよく、前記変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０２３２】
必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、合成反応スキームの出発物質及び中間体を単離し、そして精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特性評価することができる。
【０２３３】
特に逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは、そして便利には約室温（すなわち、周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施される。
【０２３４】
以下のスキームＡは、式Ｉで示される特定の化合物（式中、Ｘはハロであり、各出現時に同じであっても異なっていてもよく、Ｙは脱離基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書において定義された通りである）を調製するのに使用可能な１つの合成手順を例証する。
【０２３５】
【化７】
0005518895.tif 000038
【０２３６】
スキームＡの工程１では、ニコチン酸化合物ａがフェニルマグネシウムハライド化合物ｂと反応するグリニャール反応が行われて、加水分解後、フェニルジヒドロピリドンカルボン酸化合物ｃが得られる。多くの態様では、例えば、市販されている６−クロロニコチン酸を化合物ａとして使用してよい。多数のフェニルマグネシウムブロミド化合物は、周知の技術により容易に調製され、化合物ｂとして使用することができる。  
【０２３７】
工程２では、ジヒドロピリドン化合物ｃが場合により修飾されて、化合物ｄのアシル部分に脱離基Ｙを導入する。カルボン酸誘導体化合物ｄは、脱離基Ｙの性質に依存して、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、またはカルボン酸無水物を含んでよい。多くの態様では、Ｙはクロロなどのハロであり、カルボン酸化合物ｃを塩化オキサリル、塩化チオニル、または類似のハロゲン化剤で処理することにより化合物ｄを調製することができる。  
【０２３８】
工程３では、アニリン化合物ｅが化合物ｄと反応するアミドカップリング反応が行われて、本発明に係る式Ｉで示される化合物であるジヒドロピリドンアミド化合物IIが得られる。多数のアニリン化合物ｅは、市販されているか、または当技術分野において周知の合成手順を使用して容易に調製される。以下の実験例において例証されるように、このようなアニリン化合物は、多くの態様において、対応するアリールニトロ化合物の還元により作製することができる。スキームＡの手順では、アニリン化合物ａが、置換フェニル化合物として示されている。ナフチルアミンなどの他のアリールアミンも、本発明で同様に使用することができる。  
【０２３９】
スキームＡの手順に対する多くの変更が可能であり、当業者に変更が示唆される。例えば、特定の態様では、工程２を省略してもよく、そして工程３でＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰなどを使用する他のアミドカップリング反応手順を使用してもよい。本発明の化合物を生成するための詳細は、以下の実施例の項に記載する。
【０２４０】
有用性
本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎などの広範囲にわたる炎症性疾患及び症状を処置するために使用可能である。対象化合物は、成人型呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む肺障害または肺炎症の治療にも有用である。  
【０２４１】
また、本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチ及び変形性関節症を含む）に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ傷害を含む）、及び過敏性大腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲にわたる原因による疼痛に関連する疾患または症状の処置において、鎮痛剤としての有用性が見出されると予測される。
【０２４２】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸器障害を処置するために有用である。
【０２４３】
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などを含む胃腸障害を処置するために有用である。  
【０２４４】
また、本発明の化合物は、筋肉硬化症及び糖尿病を処置するために有用である。
【０２４５】
投与及び薬学的組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療成分及び／または予防成分を含む薬学的組成物を含む。
【０２４６】
一般的に、本発明の化合物は、類似の有用性を有する剤について許容されている任意の投与方法により、治療上有効量投与される。適切な用量域は、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康、用いられる化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる徴候、ならびに関与する医師の嗜好及び経験などの多くの要因に依存して、典型的には、毎日１〜５００mg、好ましくは毎日１〜１００mg、最も好ましくは毎日１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験をすることなく、そして自分自身の認識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を突き止めることができる。
【０２４７】
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、または非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適しているものを含む薬学的製剤として、または吸入もしくは吹送による投与に適している形態で投与してよい。好ましい投与方法は、一般的に、病気の程度によって調節することができる便利な日用量レジメンを使用する経口投与である。
【０２４８】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体または希釈剤とともに、薬学的組成物及び単位剤形の形態にしてもよい。薬学的組成物及び単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を含むまたは含まない、従来の比率の従来の成分で構成されてよく、単位剤形は、使用される対象日用量域に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。薬学的組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用途用の充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用途用の無菌注射剤溶液の形態で使用してよい。したがって、錠剤１個当たり、約１mg、またはより広く約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切な例示的単位剤形である。
【０２４９】
本発明の化合物は、広範囲にわたる経口投与剤形に製剤してよい。薬学的組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製品は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用しうる１つ以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般的に、微粉活性成分との混合物である、微粉固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などを含むが、これらに限定されない。用語「調製品」は、活性成分が、担体とともにまたは担体を含まずに、それに関連する担体により包まれたカプセル剤を提供する、担体として封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適している固体形態であり得る。
【０２５０】
経口投与に適している他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水懸濁液を含む液体形態の調製品、または使用直前に液体形態の調製品に変換することを意図する固体形態の調製品を含む。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、水に活性成分を溶解させ、そして適切な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製できる。水懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、水中に微粉活性成分を分散させることにより調製できる。液体形態の調製品は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２５１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えば大量注射または持続注入による）用に製剤することができ、そして、アンプル、プレフィルドシリンジの単位剤形で、少量注入、または保存剤を添加した複数回用量容器で提示してもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルション、例えば、ポリエチレングリコール水溶液などの形態をとってよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agent）を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体を無菌的に単離することによるか、または適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するために溶液を凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【０２５２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮貼布として表皮に局所投与するために製剤してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤することができ、そして、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内の局所投与に適している製剤は、風味のある基剤、通常、スクロース、及びアラビアゴムまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を含む。
【０２５３】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを、まず融解させ、そして、例えば撹拌によって、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、そして固化させる。
【０２５４】
本発明の化合物は、膣内投与するために製剤してもよい。活性成分に加えて担体なども含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、または噴霧剤は、適切であることが当技術分野において公知である。
【０２５５】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤してもよい。液剤または懸濁剤は、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、従来の手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供してよい。後者の滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が適切な所定の体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【０２５６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器官へのエアロゾル投与用に製剤することができる。化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤を含む加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、便利なようにレシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬の用量は、定量バルブによってコントロールすることができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジで単位剤形として、または吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提供してもよい。
【０２５７】
望ましい場合、活性成分の持続または制御放出投与に適合した腸溶コーティングが施された製剤を調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤することができる。化合物の持続放出が必要なとき、及び患者が治療レジメンを遵守することが重要なとき、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおいて化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着していることが多い。また、対象となる化合物は、経皮吸収促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混ぜ合わせてもよい。持続放出送達システムは、外科処置または注入によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０２５８】
薬学的調製品は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製品は、適切な量の活性成分を含有している単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化調製品であってもよく、前記パッケージは、パケット化（packeted）錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤などの離散量の調製品を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってもよく、またはパッケージ化形態の適切な数の任意のこれら剤であってもよい。
【０２５９】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する例示的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０２６０】
実施例
当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために以下の調製品及び実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に本発明の例証及び代表例である。
【０２６１】
特に明記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含むすべての温度は、摂氏（℃）である。指示された及び／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。調製品及び実施例において以下の略称を使用してよい。
【０２６２】
略称
ＢＥＴＢＤＭＳ  ２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン（グライム）
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇｃ  ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＩＰＢＡＰＥ  イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
ｍＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ｔＢＤＭＳＩＣｌ  tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミン
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン
【０２６３】
調製１
４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
この調製で使用する合成手順をスキームＢに概説する。
【化８】
0005518895.tif 000039
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ；１３０mL）を、１５０mLのＴＨＦ中の６−クロロニコチン酸（１２．９２ｇ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。添加が完了した後、１６時間周囲温度で反応混合物を撹拌した。前記反応混合物を−６０℃に冷却し、酢酸（１０５mL）を滴加し、固体を形成させた。添加が完了した後、前記反応混合物を周囲温度に加温した。次いで、前記反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。水と酢酸エチルとの間で前記混合物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱酢酸エチルに残留物を溶解させた。静置により固体沈殿物が形成し、前記沈殿物を回収し、乾燥させて、白色の固体として１０．０４ｇの４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０２６４】
調製２
（Ｒ）及び（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸のキラル分離
超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィーで用いるために設計された、R,R Whelk-O1 （Regis Technologies）キラルカラム、Ｉ．Ｄ．３０mm×長さ２５０mmを使用して、４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を分離した。ラセミ混合物の４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、１００mg／mLの濃度になるように、５％ ＴＨＦ／９５％メタノール溶液に溶解させた。溶液を濾過し、４０℃に加温した。増加分１．７mLで、カラムに溶液を注入し、４０℃にて、３５％のメタノール（ＨＰＬＣグレード）、６５％の超臨界ＣＯ２で溶出した。最初の画分から（Ｓ）異性体を回収し（［α］＝＋１９７．３°（CHCl3 c＝０．６２９）、ｍｐ．２１０〜２１２℃）、２番目の画分から（Ｒ）異性体を回収した（［α］＝−１９７．４°（ＣＨＣｌ３ ｃ＝０．６１８）、ｍｐ．２１３〜２１５℃）。７分間の単一のランタイムで、積重注入を用いた。  
【０２６５】
調製３
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン
この調製で使用する合成手順をスキームＣに概説する。
【化９】
0005518895.tif 000040
JACS 1996, 118, 1028-1030に報告されている手順に従って、４−アミノベラトロール（３．０６ｇ、２０．０mmol）を、室温でジクロロメタン（８０mL）及びメタノール（４０mL）の混合物に溶解させた。テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１．１５ｅｑ、１１．０９ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で前記混合物を抽出した。水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０：１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）により残留物を精製し、黄色の油である２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンを１．４０３ｇ（３０％）を得た。
【０２６６】
調製４
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン
この例で使用する合成手順をスキームＤに概説する。
【化１０】
0005518895.tif 000041
【０２６７】
工程１  炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル
J. Med. Chem. 1999, 42, 5369の手順に従って、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ、７９．０mmol）をＴＨＦに溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（１ｅｑ、３．１６ｇの６０％油分散液）を慎重に添加した。ガス発生が停止した後、クロロギ酸メチル（１ｅｑ、６．８mL）を添加した。前記混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。前記混合物を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空内で濃縮して、油状物として炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１２．８ｇ、８８．０％）を得た。
【０２６８】
工程２  炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１２．８ｇ、６９．５mmol）を８mLの濃硫酸に懸濁させ、０℃に冷却した。反応温度を５０℃未満に維持しながら、濃硫酸（８mL）中の濃硝酸（８mL）の混合物をゆっくりと添加した。添加後、前記混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、沈殿物を形成させ、前記沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色の粉末として炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（８．０ｇ、５０．３％）を得た。
【０２６９】
工程３  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール
炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（１．８ｇ、７．８mmol）をジクロロメタン（１００mL）に溶解させ、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、８mL）を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（２５mL）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させて、赤色の結晶性固体として４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．０８３ｇ、８０．６％）を得た。
【０２７０】
工程４  １−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．０８ｇ、６．３mmol）をアセトン（１００mL）に溶解させた。これに、固体の炭酸ナトリウム（２ｅｑ、１．３４ｇ）及びヨードメタン（１０ｅｑ、３．７５mL）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮して、淡黄色の固体として１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１．１８ｇ、定量的）を得た。
【０２７１】
工程５  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン
１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１．１８ｇ、６．４mmol）を室温で４０mLのメタノールに溶解させた。１０％のパラジウム炭素（２００mg）を添加し、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトを通して前記混合物を濾過した。真空内で濾液を濃縮して、固体として２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（９９０mg、定量的）を得た。
【０２７２】
調製５
５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＥに概説する。
【化１１】
0005518895.tif 000042
【０２７３】
工程１  ５−アミノ−２−クロロ−フェノール
２−クロロ−５−ニトロフェノール（２０．０ｇ、１１５．２mmol）のエタノール（１５０mL）及び水（１５０mL）溶液に、鉄粉（３２．２ｇ、５７６．２mmol）及び塩化アンモニウム（３２．１ｇ、５９９．３mmol）を添加した。混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ／９：１）によって残留物を精製して、白色の固体として５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ、９６％）を得た。
【０２７４】
工程２  ５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール
５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ、１１０．４mmol）のジクロロメタン（３００mL）及びＭｅＯＨ（１５０mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（５８．６ｇ、１２１．４mmol）を添加した。混合物を２０分間室温で撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ／７：３）によって残留物を精製して、白色の固体として５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（４．３８ｇ、１８％）を得た。
【０２７５】
工程３  ２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン
５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（０．３３８ｇ、１．５２mmol）のＮＭＰ（５mL）溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ、１．９７mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．２２８ｇ、１．５２mmol）及び２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン（０．４２４ｇ、１．９７mmol）を添加した。混合物を２時間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ／８：２）によって残留物を精製して、白色の固体として２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン（０．５０５ｇ、７８％）を得た。  
【０２７６】
工程４  ５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン
２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ジメチル−tert−ブチルシロキシエチル）−オキシアニリン（６．５ｇ、１７．０７mmol）のジオキサン（１２０mL）−水（１２mL）溶液に、Ａｒ雰囲気下で、炭酸カリウム（７．０８ｇ、５１．２mmol）、トリメチルボロキシン（２．４０８mL、１７．０７mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９４ｇ、１．７０７mmol）を添加した。混合物を２０時間１１０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、白色の固体として３．６６ｇの５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを得た。ＥｔＯＡｃから再結晶させて、２．３５ｇの白色の結晶を得た。
【０２７７】
調製６
（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノール
この調製で使用する合成手順をスキームＦに概説する。
【化１２】
0005518895.tif 000043
【０２７８】
工程１  ５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（６．７６ｇ、３６．４mmol）のジクロロメタン（１００mL）及びメタノール（５０mL）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（１７．７ｇ、３６．４mmol）を添加した。混合物を９０分間２５℃で撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（１０％水溶液）を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン８：２）によって粗物質を精製した。望ましい生成物を含む画分を少量に濃縮した。得られた懸濁液を２時間静置し、次いで、濾過して、白色の固体（２．７ｇ、２８％）として５−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２７９】
工程２  ５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
５−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．８９mmol）のジオキサン（１０mL）及び水（１mL）溶液に、炭酸カリウム（０．７８４ｇ、５．６７mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５４ｇ、０．１８９mmol）及びトリメチルボロキシン（０．２７６ml、１．９８５mmol）を添加した。混合物を１８時間１１０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって残留物を精製して、黄褐色の固体として０．２７０ｇ（７１％）の５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２８０】
工程３  （５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノール
５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（０．４４ｇ、２．２０４mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．１２ｇ、５．５０９mmol）を添加した。混合物を還流させながら３時間加熱した。前記混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、前記混合物を１０分間撹拌した。前記混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：４）によって粗生成物を精製して、白色の固体として０．２７８ｇ（７３％）の（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノールを得た。
【０２８１】
工程４  （５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノール
（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノール（０．２７５ｇ、１．６０２mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、ｔＢＤＭＳＣｌ（０．３１４ｇ、２．０８mmol）及びイミダゾール（０．１４２ｇ、２．０８３mmol）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  １０：０〜９：１）によって粗生成物を精製して、白色の固体として０．４２９ｇ（９４％）の（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノールを得た。
【０２８２】
調製７
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノール
この調製で使用する合成手順をスキームＧに概説する。
【化１３】
0005518895.tif 000044
【０２８３】
工程１  １−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン
２−クロロ−５−ニトロアニリン（１０．０ｇ、５７．９mmol）の濃ＨＣｌ水溶液（２７mL）及び水氷（１０ｇ）溶液に、０℃でＮａＮＯ２（４．２ｇ、６０．８mmol）の水（１０mL）溶液を添加した。前記混合物を１０分間０℃で撹拌し、ＫＩ（９．６７ｇ、５８．２mmol）の水（１０mL）溶液を添加した。前記混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。水とジクロロメタンとの間で前記混合物を分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって粗生成物を精製して、黄色の固体として１０．８１ｇ（６６％）の１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼンを得た。
【０２８４】
工程２  ２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（３．０ｇ、１０．５８mmol）のＴＨＦ（１１mL）懸濁液に、マロン酸ジエチル（３．２２ｍｌ、２１．１６mmol）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５２９mmol）、２−フェニルフェノール（０．１８ｇ、１．０５８mmol）及び炭酸セシウム（５．１７ｇ、１５．８７mmol）を添加した。前記混合物を２８時間７０℃で封管内にて加熱した。前記混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって粗生成物を精製して、透明な油状物として２．３ｇ（６８８％）の２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【０２８５】
工程３  ２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（２．３ｇ、７．２８mmol）のＥｔＯＨ（２０mL）及び水（２０mL）溶液に、Ｆｅ粉（２．０ｇ、３６．４mmol）及び塩化アンモニウム（２．０ｇ、３７．８mmol）を添加した。混合物を２時間１００℃で加熱した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。水とジクロロメタンとの間で残留物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって粗生成物を精製して、黄色の固体として１．３５ｇ（６５％）の２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【０２８６】
工程４  ２−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
２−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（１．３５ｇ、４．７２mmol）のジクロロメタン（１０mL）及びＭｅＯＨ（５mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１．８２ｇ、３．７８mmol）を添加した。混合物を２０分間室温で撹拌した。前記混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３とＥｔ２Ｏと間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ／８：２）によって精製して、黄色の固体として１．２５ｇ（７３％）の２−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【０２８７】
工程５  ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル
２−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（１．２５ｇ、３．４３mmol）のジオキサン（２０mL）及び水（２mL）溶液に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２８mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２８ｇ、０．３４２mmol）及びトリメチルボロキシン（０．５０１mL、３．４２mmol）を添加した。混合物を１８時間１１０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって粗生成物を精製して、黄色の油状物として０．２７０ｇ（７１％）の２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【０２８８】
工程６  （５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−酢酸エチルエステル
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（０．５０ｇ、２．１７mmol）のＤＭＳＯ（３mL）及び水（０．０７８mL）溶液に添加し、次いで塩化リチウム（０．１３８ｇ、３．２６mmol）を添加した。混合物を３時間１７０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって粗生成物を精製して、白色の泡状物として０．２５０ｇ（５０％）の（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０２８９】
工程７  ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−エタノール
（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．０９mmol）のＴＨＦ（１５mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．０５９ｇ、２．７４mmol）を添加し、混合物を還流させながら３時間加熱した。前記混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。前記混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨ７に調整し、前記混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）によって粗生成物を精製して、白色の固体として０．２０３ｇ（９９％）の２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−エタノールを得た。
【０２９０】
工程８  ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノール
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−エタノール（０．２０３ｇ、１．０９２mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、ｔＢＤＭＳＣｌ（０．２１４ｇ、１．４２mmol）及びイミダゾール（０．９７ｇ、１．４２mmol）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）によって粗生成物を精製して、白色の固体として０．１９４ｇ（５９％）の２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチル−フェニル）−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノールを得た。
【０２９１】
調製８
５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＨに概説する。
【化１４】
0005518895.tif 000045
【０２９２】
工程１  炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニルエステルメチルエステル
２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノール（３．３ｇ、２２．８９mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液を氷浴中で０℃に冷却し、６０％のＮａＨ（０．９１６ｇ、２２．９mmol）を添加した。ガス発生が停止したとき、クロロギ酸メチル（１．７６mL、２２．９mmol）を添加した。氷浴を除去し、３時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって粗生成物を精製して、透明な油状物として３．８５ｇ（８３％）の炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニルエステルメチルエステルを得た。
【０２９３】
工程２  炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
０℃で炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニルエステルメチルエステル（３．８５ｇ、１９．０４mmol）の硫酸（２．２３mL）懸濁液に、硝酸（２．２３mL）を添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。氷水を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）によって粗生成物を精製して、透明な油状物として２．３ｇ（４９％）の炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルを得た。
【０２９４】
工程３  ２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノール
炭酸２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（２．３ｇ、９．３mmol）のジクロロメタン（３０mL）溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ジクロロメタン中１．０Ｍの三臭化ホウ素（９．３mL、９．３mmol）を添加した。氷浴を除去し、１８時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって粗生成物を精製して、白色の固体として１．０２ｇ（５８％）の２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノールを得た。
【０２９５】
工程４  tert−ブチル−［２−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン
２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．０２ｇ、５．３９mmol）のＮＭＰ（１０mL）溶液に、炭酸セシウム（２．２８ｇ、７．０１mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．８０７ｇ、５．３９mmol）及び２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン（１．５mL、７．０１mmol）を添加した。混合物を１時間１００℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として１．１６ｇ（６２％）のtert−ブチル−［２−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランを得た。
【０２９６】
工程５  ５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニルアミン
tert−ブチル−［２−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（１．１６ｇ、３．３３mmol）のＥｔＯＨ（１０mL）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１１６ｇ）を添加し、混合物を２時間バルーン圧力下で水素化した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として０．６３８ｇの５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニルアミンを得た。
【０２９７】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＩに概説する。
【化１５】
0005518895.tif 000046
【０２９８】
工程１  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
２滴のＤＭＦを含有している、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（１．１２４ｇ、４．８mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、室温で塩化オキサリル（０．９１ｇ、７．２mmol）を添加した。３０分間反応混合物を撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、粗（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロリドを得、フラスコからそれを除去しなかった。ジクロロメタン（１０mL）を添加し、５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（１．５１ｇ、４．７mmol）及びトリエチルアミン（０．９７ｇ）のジクロロメタン（３０mL）撹拌溶液に、酸塩化物のジクロロメタン溶液を添加した。反応物を１０分間０℃で撹拌し、次いで２０分間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって残留物を精製し、帯黄色の固体（収率６９．５％）として１．７７６ｇの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミドを得た。
【０２９９】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）溶液を、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミド（１．７５ｇ、３．３８mmol）のＴＨＦ（４００mL）溶液に０℃で滴加した。混合物を４５分間０℃で撹拌し、次いで、１８時間室温で撹拌した。水とＥｔＯＡｃとの間で前記混合物を分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＣＨ３ＯＨ）によって粗生成物を精製して、淡い帯黄色の固体として１．１５ｇの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミドを得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて、８６３mgの白色結晶、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９を得た。
【０３００】
同様に、以下を調製した：
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２１;
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル］−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０３；
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８９；
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４０；及び
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５０。
【０３０１】
上記手順によって作製されるさらなる化合物を表１に示す。
【０３０２】
実施例２
製剤
以下の表に示すように、様々な経路によって送達するための薬学的調製品を製剤する。以下の表で用いられるとき、「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉで示される化合物のうち１つ以上を意味する。
【０３０３】
【表２】
0005518895.tif 000047
【０３０４】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するカプセルに分配する；１個のカプセルは、おおよそ合計日用量である。
【０３０５】
【表３】
0005518895.tif 000048
【０３０６】
成分を混ぜ合せて、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで、その製剤を乾燥させて、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【０３０７】
【表４】
0005518895.tif 000049
【０３０８】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３０９】
【表５】
0005518895.tif 000050
【０３１０】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、等張溶液を作製する。注射用水の残りを用いて溶液の重量を調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを用いて濾過し、無菌条件下でパッケージ化する。
【０３１１】
【表６】
0005518895.tif 000051
【０３１２】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを収容する型に注ぐ。
【０３１３】
【表７】
0005518895.tif 000052
【０３１４】
水以外の成分をすべて混ぜ合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化させ、次いで、適量である約１００ｇまで水を添加する。
【０３１５】
鼻内噴霧製剤
鼻内噴霧製剤として約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水懸濁剤を調製する。前記製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有してもよい。塩酸を添加してｐＨを調節してもよい。鼻内噴霧製剤は、典型的には、１回の作動当たり約５０〜１００μLの製剤が鼻内噴霧定量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０３１６】
実施例３
細胞内カルシウム流出（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物及び試薬の調製
１０mMのＤＭＳＯ原液として粉末から化合物の原液を調製した。ＤＭＳＯ原液の凍結融解を防ぐために、２週間のこれら実験期間中室温でこれらの溶液を保管した。１０μMの濃度で適切なアッセイバッファにＤＭＳＯ原液を添加し、次いで、試験した最終濃度まで段階希釈した。このプロセス中、どの時点においても、目に見える沈殿物は形成されなかった。実験中は毎日、化合物に加えてＡＴＰ（Sigma A7699）及びＢｚＡＴＰ（Sigma B6396）を含む水溶液を新たに調製した。  
【０３１７】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７及びＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
完全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現する１３２１Ｎ１細胞（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）及び完全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）は、Roche Cell Culture Facilityから入手した。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ及び２５０μg／mLのＧ４１８を添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ、１mMのＣａＣｌ２、２mMのＭｇＣｌ２、２mMのＬ−グルタミン及び５００μg／mLのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で増殖させた。７０％超コンフルエントにならないように、細胞を分割した。
【０３１８】
細胞内カルシウム流出（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
実験の前日に、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７またはＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、カルシウム不含ＰＢＳ＋Verseneを含む懸濁液に放出し、遠心分離によってカルシウム不含ＰＢＳで洗浄してVerseneを除去した。細胞内カルシウム流出実験の約１８時間前に、２．５ｘ１０５細胞／mLの密度で増殖培地に細胞を再懸濁させ、壁が黒色で底部が透明である９６ウェルプレートに接種した（５０，０００細胞／ウェル）。
【０３１９】
実験日に、ＢＩＯ−ＴＥＫ  ９６チャネルプレート洗浄機を使用して、ＦＬＩＰＲバッファ（１０mMのＨｅｐｅｓ、２．５mMのプロベネシド及び２mMの塩化カルシウムを添加したカルシウム及びマグネシウム不含ハンクス液（ＨＢＳＳ））でプレートを洗浄し、１時間３７℃で２mMのｆｌｕｏ−３色素と共にインキュベーションした。次いで、プレートを洗浄することにより色素を除去し、室温で２０分間、アンタゴニストまたはビヒクル（ＦＬＩＰＲバッファ）で細胞を平衡化した。アゴニスト（ｈＰ２Ｘ７の場合、１００μMのＢｚＡＴＰ最終濃度；ｒＰ２Ｘ７の場合、５μMのＢｚＡＴＰ最終濃度）をＦＬＩＰＲと共にオンラインで添加し、６０秒間１秒間隔で、次いでさらに４分間３秒間隔で蛍光測定を行った（合計５分間）。５μMのイオノマイシンを最後に添加し、最大ＢｚＡＴＰ誘起蛍光を、最大イオノマイシン誘起蛍光に対して正規化した。
【０３２０】
実施例４
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物及び試薬の調製
ＤＭＳＯ（Sigma D2650）中１０mMの化合物原液を調製し、そのまま、または−２０℃で保存した後に用いた。ＤＭＳＯで化合物の適切な（２００×）段階希釈液を作製し、次いで、血液中の最終ＤＭＳＯ濃度が常に０．５％と等しいように、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（DPBS;Mediatech Inc., 21-030）で新たに１〜２０（１０×）希釈した。
【０３２１】
５０mMのＨＥＰＥＳ（Gibco 15630）中で、１Ｍの水酸化ナトリウムで７．２に調節されたｐＨにおいて使用する直前に、３０mMのＡＴＰ（Sigma A7699）を調製した。
【０３２２】
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、薬剤を服用しておらず、採血前の少なくとも２４時間アルコールまたはカフェインの利用が制限された。同日、ナトリウムヘパリンバキュテーナーチューブに血液を回収し、使用した。
【０３２３】
アッセイ方法
アッセイで用いられるOptEIAヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡセット、OptEIAコーティングバッファ、アッセイ用希釈剤、及びＴＭＢ基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコＰＢＳで１：１に希釈し、最終濃度が２５ｎｇ／mLになるようにＬＰＳ（Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129）を添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。このＬＰＳで感作された血液４８μLを、９６ウェルポリプロピレンプレートの適切なウェル内の、５％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中１０×化合物６μLに添加した。血液及び化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。ＬＰＳ感作血液＋化合物に３０mMのＡＴＰ６μLを添加し、十分混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベーションした。各ウェルにＥＬＩＳＡアッセイバッファ９６μLを添加し、４℃で１０分間１，２００ｒｐｍにてプレートを遠心分離した。上清を除去し、製造業者のプロトコルに従ってOptiEIAキットを用いてＩＬ−１βについてアッセイした（血清は、アッセイ前−２０℃で冷凍してよい）。ＸＬｆｉｔを使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０３２４】
実施例５
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的な免疫プロトコルで免疫する。簡潔に述べると、０日目及び１４日目に、マウス（Ｎ＝８／群）をアルム（alum）中オボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）でi.p.免疫する。次いで、２１日目及び２２日目に、エアロゾル化されたＯＶＡ（５％）にマウスを曝露する。動物にビヒクル（p.o.）または本発明の化合物（１００mg／kg、p.o.）を投与し、これらは全て２０日目に開始した。
【０３２５】
２３日目に、Ｂｕｘｃｏシステムを使用して、エアロゾルメタコリン曝露に応答するＰｅｎＨを測定することにより、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させて、研究の最後にプラズマサンプルを回収する。
【０３２６】
本発明はその特定の態様を参照して記載されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。さらに、本発明の客観的趣旨及び範囲に、特定の状況、物質、合成物、プロセス、プロセス工程または工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。