(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４９】
0005466292.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、
i）低級アルキル、
ii）アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）アリール、
iv）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
v）ヘテロアリール、
vi）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、
i）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル、
iv）ヘテロアリール、
v）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vi）シクロアルキル、
vii）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル、
viii）ヘテロシクリル、
ix）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル、ならびに
x）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群より選択されるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又はアセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルである］で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、１〜２個のハロゲンで置換されているアリール、ヘテロアリール、又は１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、フルオロ−フェニル、ピリジニル又はフルオロ−ピリジニルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、低級アルキル、又は１〜２個のヒドロキシで置換されている低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル又はヒドロキシ−メチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
i）低級アルキル、
ii）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシより個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）１〜２個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、
iv）シクロアルキル、
v）１〜２個のヒドロキシで置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロシクリル、ならびに
vii）−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、低級アルキルより個々に選択される）
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
ｉ）低級アルキル、
ii）ハロゲン及びヒドロキシより個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）１〜２個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、ならびに
iv）ヘテロシクリル
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、１−メチル−ピラジル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、モルホリニル又はピロリジニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又は１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、４，４−ジフルオロ−ピペリジニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項１３】
下記：
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項１４】
下記：
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項で定義された式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、式：Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５０】
0005466292.tif 000056
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜１４のいずれか一項で定義された意味のいずれかを有し、そしてＲは、低級アルキル又はＨである］で示される化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５で定義された方法により調製する場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の請求項１７記載の使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
活性成分としての請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造用の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置用の、或いは向知性薬としての使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体への親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
技術分野
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005466292.tif 000002
［式中、置換基は、下記及び特許請求の範囲に記載されたとおりである］で示されるイソオキサゾール−ピリジン誘導体に関する。
【０００３】
主要抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００４】
背景技術
主要抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローン化され、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００５】
McNamara及びSkeltonは、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、モリス（Morris）の水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択性であるが、一方、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体で比較的活性がないＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分インバースアゴニスト又は完全インバースアゴニストを用いると、痙攣誘発促進活性が低いか又は痙攣促進活性がない状態で認知を増強するために有用である治療上活性な物質を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択性であるＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、且つＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体で比較的に活性がないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００６】
Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60のような、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置との関連を確立する文献が発表されている。
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における、前述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａ α５のインバースアゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、向知性薬として、或いは、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のために、使用することができる。
【０００９】
本説明で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一又は複数の枝分かれ）であってもよい炭化水素基を表わし、ここで、アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）などである。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。
【００１１】
語句「で置換されている低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「で置換されている低級アルキル」について具体的に挙げられた基より、すなわち、例えば、アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などより個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基で置換されている低級アルキルを指す。好ましい置換基は、ヒドロキシ、フルオロ、メチル及びシクロプロピルである。好ましい置換されている低級アルキルは、ヒドロキシ−低級アルキル、シクロプロピル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル及びハロゲン−低級アルキルである。最も好ましいものは、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル−メチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００１３】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１個の芳香環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基、例えば、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを指す。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１４】
語句「で置換されているアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「で置換されているアリール」について具体的に挙げられた基より、すなわち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などより個々に選択される置換基で、各環原子における置換が個々に可能である、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されているアリールを指す。好ましい置換基は、Ｆ及びＣｌである。好ましい置換されているアリールは、ハロゲン−アリール、ハロゲン−フェニル、フルオロ−フェニル及びフルオロ−アリールである。最も好ましいものは、４−フルオロ−フェニルである。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４員〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、且つ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する芳香族炭素環基（この基のなかで、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。かかる基の例には、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル（ピラジル）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００１６】
語句「で置換されているヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「で置換されているヘテロアリール」について具体的に挙げられた基より、すなわち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などより個々に選択され、各環原子における置換が個々に可能である、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリールを指す。好ましい置換基は、Ｈ、Ｆ及びＭｅである。好ましい「置換されているヘテロアリール」は、低級アルキル−ヘテロアリール、低級アルキル−ピラゾリル、メチル−ヘテロアリール、メチル−ピラゾリル、ハロゲン−ヘテロアリール、ハロゲン−ピリジニル、フルオロ−ヘテロアリール及びフルオロ−ピリジニルである。最も好ましいのは、１−メチル−ピラゾリル及び５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ又はＳより個々に選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する、４員〜８員の炭素環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。「ヘテロシクリル」は、二環式スピロ環の一部であることができる。好ましいのは、各々、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有している、４員〜６員ヘテロシクリル、より好ましいのは５員〜６員ヘテロシクリルである。かかる「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル（ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル（テトラヒドロピリジニル）、テトラヒドロピリル、アゼチジル（アゼチジニル）、チアゾリジル（チアゾリジニル）、オキサゾリジル（オキサゾリジニル）、ピペリジル（ピペリジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルなどが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリル、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００１８】
語句「で置換されているヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「で置換されているヘテロシクリル」について具体的に挙げられた基、すなわち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などより個々に選択される置換基で、各環原子における置換が個々に可能である、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルを指す。好ましい置換基は、ヒドロキシル、フルオロ及びメチルである。好ましい置換されているヘテロシクリルは、フルオロ−ヘテロシクリル、ハロゲン−ヘテロシクリル、フルオロ−ピペリジニル及びハロゲン−ピペリジニルである。最も好ましいのは、４，４−ジフルオロ−ピペリジルである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３員〜８員の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロフェプチル又はシクロオクチルを指す。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００２０】
語句「で置換されているシクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「で置換されているシクロアルキル」について具体的に挙げられた基、すなわち、例えば、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などより個々に選択される置換基で、各環原子における置換が個々に可能である、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキルを指す。
【００２１】
用語「低級アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一又は複数の枝分かれ）であってもよい「−Ｏ−アルキル」基を表わし、ここで、アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などである。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適切である塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、塩酸、硝酸、硫酸（sulfuric acid）、リン酸、硫酸（sulphuric acid）、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、常法によりエステル化した、カルボキシル基を有する化合物を指す。インビボで対応するカルボン酸に開裂されるエステル基の例は、開裂した水素が、場合によりヘテロシクリル、シクロアルキルなどで置換されている−低級アルキルで置き換えられたものである。置換低級アルキルエステルの例は、−低級アルキルがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。さらに、用語「薬学的に許容しうるエステル」は、常法によりエステル化された、ヒドロキシ基を有する化合物を指す。ヒドロキシ化合物は、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸又は有機酸（これらの酸は生物に対して非毒性である）を用いて対応するエステルに変換することができる。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合し、そしてそのレシピエント（recipient）にとって有害ではない希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の様々な置換基の性質に依存して、更なる不斉中心が存在する場合もある。かかる各々の不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、そして、混合物である可能な光学異性体及びジアステレオマー、ならびに純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてを本発明に含むことが意図される。本発明は、これら化合物のこのような異性体をすべて包含することを意図する。本明細書において開示される方法論を好適に変更することにより当技術分野において公知であるように、これらジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離を達成することができる。必要に応じて、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化される結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析によって、それらの絶対立体化学を決定することができる。所望であれば、個々の鏡像異性体を単離するために、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離するような、当技術分野において周知の方法により分離を実行することができる。
【００２６】
二重結合又は環での置換基は、立体化学が式（Ｉ）の対応する化合物中に明示されていない限り、cis（＝Ｚ−）又はtrans（＝Ｅ−）形で存在することができる。
【００２７】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は比率で特定の成分を含む生成物に加えて、特定の量で特定の成分を組み合わせることにより、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体に加えて、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化、もしくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。
【００２８】
以下の表は、本文書内で用いられる略語を示す。
【表１】
0005466292.tif 000003
【００２９】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３０】
本発明はその特定の実施態様を参照して記載されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。更に、本発明の目的の精神及び範囲に、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程又は工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。全ての個々の実施態様を組み合わせてもよい。
【００３１】
先に記載したように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有しており、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対するリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドによって調節される障害又は疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの障害又は疾患には、非限定的に、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中、注意障害ならびに認知力の向上の必要性を含む。
【００３２】
したがって、本発明はまた、本明細書内で定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明は同様に、治療上活性な物質として、特別に、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する障害又は疾患の治療又は予防のための治療上活性な物質として、特に、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための使用のための、或いは向知性薬としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
【００３４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する障害又は疾患の治療又は予防のための、特に、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認知力の向上のための方法であって、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する障害又は疾患の治療又は予防のための、特に、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認知力の向上のための先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【００３６】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する障害又は疾患の治療又は予防のための、特に、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。かかる医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【００３７】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状の治療又は予防が好ましい。
【００３８】
特に好ましいのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００３９】
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005466292.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
i）低級アルキル、
ii）アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）アリール、
iv）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
v）ヘテロアリール、
vi）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、
i）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル、
iv）ヘテロアリール、
v）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vi）シクロアルキル、
vii）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル、
viii）ヘテロシクリル、
ix）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル、ならびに
x）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群より選択されるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又はアセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−より選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルである］で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００４０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、アリール、１〜２個のハロゲンで置換されているアリール、ヘテロアリール、又は１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、化合物である。
【００４１】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、アリールである、化合物である。
【００４２】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、フェニルである、化合物である。
【００４３】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、１〜２個のハロゲンで置換されているアリールである、化合物である。
【００４４】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、４−フルオロ−フェニルである、化合物である。
【００４５】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ヘテロアリールである、化合物である。
【００４６】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、ピリジニルである、化合物である。
【００４７】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、化合物である。
【００４８】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ１が、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、化合物である。
【００４９】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、低級アルキル、又は１〜２個のヒドロキシで置換されている低級アルキルである、化合物である。
【００５０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、低級アルキルである、化合物である。
【００５１】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、メチルである、化合物である。
【００５２】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、１個又は複数のヒドロキシで置換されている低級アルキルである、化合物である。
【００５３】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ−メチルである、化合物である。
【００５４】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、化合物である。
【００５５】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、
i）低級アルキル、
ii）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）１〜２個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、
iv）シクロアルキル、
v）１〜２個のヒドロキシで置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロシクリル、ならびに
vii）−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、低級アルキルより独立に選択される）
からなる群より選択される、化合物である。
【００５６】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−ピラジル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、エチル、イソプロピル、メチル、モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、tert−ブチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである、化合物である。
【００５７】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、
ｉ）低級アルキル、
ii）ハロゲン及びヒドロキシより個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii）１〜２個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、ならびに
iv）ヘテロシクリル
からなる群より選択される、化合物である。
【００５８】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１−メチル−ピラジル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、モルホリニル又はピロリジニルである、化合物である。
【００５９】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、低級アルキルである、化合物である。
【００６０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、メチルである、化合物である。
【００６１】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、エチルである、化合物である。
【００６２】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、イソプロピルである、化合物である。
【００６３】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、tert−ブチルである、化合物である。
【００６４】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている低級アルキルである、化合物である。
【００６５】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１−ヒドロキシメチル−プロピルである、化合物である。
【００６６】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルである、化合物である。
【００６７】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、２，２，２−トリフルオロ−エチルである、化合物である。
【００６８】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルである、化合物である。
【００６９】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、２−ヒドロキシ−エチルである、化合物である。
【００７０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、シクロプロピル−メチルである、化合物である。
【００７１】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１〜２個の低級アルキルで置換されているヘテロアリールである、化合物である。
【００７２】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１−メチル−ピラジルである、化合物である。
【００７３】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、シクロアルキルである、化合物である。
【００７４】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、シクロプロピルである、化合物である。
【００７５】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、１〜２個のヒドロキシで置換されているシクロアルキルである、化合物である。
【００７６】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、２−ヒドロキシ−シクロペンチルである、化合物である。
【００７７】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、ヘテロシクリルである、化合物である。
【００７８】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、モルホリニルである、化合物である。
【００７９】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、ピロリジニルである、化合物である。
【００８０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、テトラヒドロフラニルである、化合物である。
【００８１】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、テトラヒドロピラニルである、化合物である。
【００８２】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、低級アルキルより独立に選択される）である、化合物である。
【００８３】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物である。
【００８４】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又は１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロシクリルを形成する、化合物である。
【００８５】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、４，４−ジフルオロ−ピペリジニル又はチオモルホリニルを形成する、化合物である。
【００８６】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、化合物である。
【００８７】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを形成する、化合物である。
【００８８】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、チオモルホリニルを形成する、化合物である。
【００８９】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロシクリルを形成する、化合物である。
【００９０】
本発明の一つの特定の実施態様は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジニルを形成する、化合物である。
【００９１】
本発明の一つの特定の実施態様は、下記：
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−メチル−プロピル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００９２】
本発明の一つの特定の実施態様は、下記：
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００９３】
本発明の一つの特定の実施態様は、下記：
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、及び
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００９４】
本発明の一つの特定の実施態様は、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドである。
【００９５】
本発明の一つの特定の実施態様は、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドである。
【００９６】
本発明の一つの特定の実施態様は、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミドである。
【００９７】
本発明の一つの特定の実施態様は、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドである。
【００９８】
本発明の一つの特定の実施態様は、本明細書で定義された式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、式：Ｒ３Ｒ４ＮＨ（II）の化合物を、式（III）：
【化３】
0005466292.tif 000005
［式中、任意の残基及び変数は、本明細書中に定義された意味のいずれかを有し、そしてＲは、低級アルキル又はＨである］で示される化合物と、ＤＭＦ中で、ＴＢＴＵ及びヒューニッヒ（Huning's）塩基のような標準反応条件下、反応させることを含む方法である。
【００９９】
本発明の一つの特定の実施態様は、上記と同義の方法により調製する場合の、本明細書中に記載された化合物である。
【０１００】
本発明の一つの特定の実施態様は、医薬としての使用のための本明細書中に記載された化合物である。
【０１０１】
本発明の一つの特定の実施態様は、治療上活性な物質として使用のための本明細書中に記載された化合物である。
【０１０２】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体によって媒介されるか、或いはＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置用の使用のための本明細書中に記載された化合物である。
【０１０３】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の使用のための本明細書中に記載された化合物である。
【０１０４】
本発明の一つの特定の実施態様は、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置用の使用のための、或いは向知性薬としての使用のための本明細書中に記載された化合物である。
【０１０５】
本発明の一つの特定の実施態様は、本明細書中に記載された化合物を含む、医薬である。
【０１０６】
本発明の一つの特定の実施態様は、活性成分としての本明細書中に記載された化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物である。
【０１０７】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体によって媒介されるか、或いはＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための本明細書中に記載された化合物を含む、医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための本明細書中に記載された化合物を含む、医薬組成物である。
【０１０９】
本発明の一つの特定の実施態様は、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための本明細書中に記載された化合物を含む、医薬組成物である。
【０１１０】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体によって媒介されるか、或いはＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１１】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１２】
本発明の一つの特定の実施態様は、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、或いは向知性薬としての使用のための、本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１３】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体によって媒介されるか、或いはＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１５】
本発明の一つの特定の実施態様は、急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための、本明細書中に記載された化合物の使用である。
【０１１６】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体によって媒介されるか、或いはＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、特に急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書中に記載された化合物を投与することを含む方法である。
【０１１７】
本発明の一つの特定の実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、特に急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書中に記載された化合物を投与することを含む方法である。
【０１１８】
下記のスキームに従って式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。任意の既に定義された残基及び変数は、特に指示しない限り、引き続き既に定義された意味を有する。
【０１１９】
反応スキーム
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、下記工程を含む方法によって調製することができる：
Ａ）  式（１）の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、エタノール及び水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式（２）の化合物を得て、続いて式（２）の化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させることにより、式（３）の化合物を得る。
【化４】
0005466292.tif 000006
スキーム１：  中間体３の合成
【０１２０】
Ｂ）  次に式（３）の化合物は、下記のような反応により更に反応させて、式（６）の化合物とする：
ｉ）  トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、クロロホルムのような適切な溶媒中、式（４）の化合物と反応させること、又は
ii）  トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、式（５）の化合物と反応させること。
【化５】
0005466292.tif 000007
スキーム２：  中間体６の合成
【０１２１】
Ｃ）  次に式（６）の化合物は、下記と反応させることにより、式（８）の化合物とする：
ｉ）  ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させることにより、式（８）の化合物を得ること、或いは
ii−１）  ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解剤と反応させることにより、式（７）の化合物を得て、
ii−２）  続いて、式（７）の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下のクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させることにより、式（８）の化合物を得る。
【化６】
0005466292.tif 000008
スキーム３：  中間体８の合成
【０１２２】
Ｄ−１）  式（９）の化合物は、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中、式（６）の化合物をベンズアルデヒドと還流下で反応させることにより生成することができ、続いて、式（９）の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウム及び適切な塩基(例えば、トリエチルアミン）の存在下のクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させて、式（１０）の化合物を得る。次に式（１０）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートで処理し、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルのような適切なフェノールで処理して、式（１１）の化合物を得て、続いて、式（１１）の化合物を、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下、ジオキサン及び水のような適切な溶媒の存在下、マイクロ波加熱を使用して、酸化オスミウム（VIII）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤と反応させて、式（１２）の化合物を得る：続いて、式（１２）の化合物を、メタノールのような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させて、式（１３）の化合物を得る。
【化７】
0005466292.tif 000009
スキーム４：  中間体９、１０、１１、１２及び１３の合成
【０１２３】
Ｄ−２）  式（８）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートで処理し、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルのような適切なフェノールで処理して、式（１４）の化合物を得ることができる。
【化８】
0005466292.tif 000010
スキーム５：  中間体（III）の合成
【０１２４】
Ｎ）  式（１３）及び式（III）の化合物は、標準的方法に従って更に反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【化９】
0005466292.tif 000011
スキーム６：  式（Ｉ）の化合物の合成
【０１２５】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることにより得ることができる。通常、生成物を濾過により又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基での、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、かかる化合物のかかる塩基での処理により実施することができる。かかる塩を生成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の該化合物の溶液に添加し、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによるものである。
【０１２６】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を使用し、例えば、適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理することによるか、或いは、例えば、塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下のような酸性条件下、適切なアルコールと直接反応させることによって実施することができる。ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、類似の方法によって、適切な酸を用いて実施することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない場合、類似方法に従うか、又は先に述べた方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野で公知の方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
【０１２８】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に変換し戻されることができる誘導体を提供し得ることが理解されるだろう。
【０１２９】
薬理学的試験
式(Ｉ)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであるので、認知力の向上を必要とする治療において有用であることが見出された。
【０１３０】
本化合物を、以下で示す試験に従って調査した：
【０１３１】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性を、構成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）又はヒト（一過的にトランスフェクトした）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の競合によって測定した。
【０１３２】
細胞ペレットを、クレブズ（Krebs）−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンによって氷上でおよそ２０秒間均質化し、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）。細胞ペレットを、クレブズ−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによって氷上でおよそ１５秒間均質化した。タンパク質を測定し（ブラッドフォード（Bradford）方法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製して、−８０℃で貯蔵した。
【０１３３】
放射性リガンド結合アッセイを、細胞膜１００mL、α１、α２及びα３サブユニットに対して１nM、及びα５サブユニットに対して０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、ならびに１０−１０−３×１０−６M の範囲の試験化合物を含有する、容量２００mL（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合を、１０−５M ジアゼパムによって規定し、典型的には全結合の５％未満を示した。アッセイを、４℃で１時間、平衡になるようインキュベートし、Packard採取機を使用した濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）での洗浄によって、ＧＦ／Ｃ ユニフィルター（Packard）上に採取した。乾燥後、フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２つの測定値の平均とする。
【０１３４】
添付の実施例の化合物は、先に記載したアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの変位に対して１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５を有する化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。代表的な試験結果を、以下に示す。
【０１３５】
【表２】
0005466292.tif 000012
【０１３６】
医薬組成物
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば医薬組成物の形で、医薬として使用することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、舌下、頬側、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、直腸、局所、鼻腔内及び吸入又は吹入により、任意の投与経路で処方することができ、且つ式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを、任意の薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、佐剤又は溶剤と共に含む。経口用医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤である。直腸用医薬組成物は、例えば、坐剤の剤形である。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤を生産するための、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に処理されることができる。例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などであり、これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０１３８】
医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、さらに他の治療上価値のある物質も含有することができる。
【０１３９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への投与量は、約０．０１mgから約１０００mg/日までの一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルの対応する量の間で変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要であれば、上限を超えることもできる。
【０１４０】
以下は、本発明の組成物の例であるが、これらに限定されるものではない：
【０１４１】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表３】
0005466292.tif 000013
【０１４２】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水と共に顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な圧力で圧縮する。
【０１４３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
0005466292.tif 000014
【０１４４】
製造手順
１．成分１、２及び３を、適切なミキサーで３０分間、混合する。
２．成分４を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１４５】
成分１、２及び３を、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこに成分４を加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表５】
0005466292.tif 000015
【０１４７】
製造手順
成分２をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した成分１をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、静置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１４８】
実験部
下記実施例１〜３９を、本発明の説明のために提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１４９】
実施例１
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１０】
0005466292.tif 000016
【０１５０】
ａ）  ５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４０mL）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、９．０mmol）の撹拌した溶液に、濃硫酸（３mL、５６．３mmol）を加え、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、２０時間加熱還流した。次に溶液を０℃に冷却し、次に水酸化ナトリウム（２N、５５mL）を加えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１０％w/w クエン酸溶液を加えてｐＨを７にし、得られた溶液を約７０mLに濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（８２９mg、５５％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｂ）  ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１５mL）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノール（５７０mg、３．０１mmol）及び５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６５５mg、３．９２mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３mmol）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中４０％溶液、１．７１mL、６８２mg、３．９２mmol）を滴下した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４４０mg、４３％）をピンク色の油状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｃ）  ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
トルエン（１mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、０．４１mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（３０mg、０．４９mmol）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（３５mg、０．２５mmol）を加え、反応物をアルゴン下、６時間撹拌した。セニエット（Seignette）塩溶液（４mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）による精製により、標記化合物（１２８mg、８８％）を明黄色のガム状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例２
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１１】
0005466292.tif 000017
ジオキサン（３mL）中のイソプロピルアミン（９８mg、１．６６mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８３mL、トルエン中２M 溶液、１．６６mmol）を滴下し、得られた溶液をアルゴン下、３０分間撹拌した。次にジオキサン（３mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、０．４１mmol）の溶液を加え、得られた溶液をアルゴン下、８５℃で更に２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セニエット塩溶液（２mL）及び水（２mL）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０〜６％メタノール）による精製により、標記化合物（１３８mg、９５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３
rac−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１２】
0005466292.tif 000018
実施例２に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、０．４１mmol）を標記化合物（１１４mg、７３％）に変換し、これをクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０〜６％メタノール）による精製の後で、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例４
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化１３】
0005466292.tif 000019
【０１５６】
ａ）  ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（８７０mg、４．６mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９９９mg、６．０mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０mmol）を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（２．７４mL、トルエン中４０％溶液、６．０mmol）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２：３）による精製により、標記化合物（４８１mg、３１％）を、ジクロロメタンでのトリチュレーションの後、明黄色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｂ）  ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１２mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４８１mg、１．４２mmol）の溶液に、水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（４１８mg、９．８mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、１０mL）で酸性化し、蒸発により標記化合物（３３５mg、７０％）を生成し、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５８】
ｃ）  ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
ＤＭＦ（５mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１４mg、０．３６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７mL、８．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２１mg、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮そしてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）による精製により、標記化合物（３１mg、２７％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例５
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化１４】
0005466292.tif 000020
実施例４ｃに記載したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノモルホリンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（６２mg、４９％）に変換し、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例６
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１５】
0005466292.tif 000021
【０１６１】
ａ）  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３６mL）及び水（６９mL）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５３．６ｇ、５００mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．２ｇ、５４４mmol）の懸濁液に、氷（２０５ｇ）を加えた。次に水酸化ナトリウムの水溶液（３２％、１１５mL、１．２４mol）を１０分間以内に滴下（温度は−８℃から＋７℃に上昇）すると、すぐに固体の大部分が溶解した。室温で１時間撹拌した後、次に得られた混合物をＨＣｌ（５N ）で酸性化した。次に混合物をジクロロメタンで抽出して、標記化合物（４７．７ｇ、７８％）を生成し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｂ）  ５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２０mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ、３３mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２６mL、３．３mmol）及びクロロホルム（１０３mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．０ｇ、３３mmol）の溶液を、周囲温度で１５分の間に加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．０ｇ、３３mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（１０mL）中のトリエチルアミン（１２mL、８６mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。撹拌を、５０℃で０．５時間及び室温で３０時間続けた。暗褐色の溶液を水（１００mL）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ８：２〜１：１）による精製により、標記化合物（４．４３ｇ、５８％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｃ）  （５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（２２９mL）中の５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１８mmol）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（３６７mg、１０mmol）を加えた。そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．９mL）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９mL）及び水（０．５４mL）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。濃縮そしてヘプタンでのトリチュレーションにより、標記化合物（２．８８ｇ、８６％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｄ）  ５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５mL）中の（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１００mg、０．５３mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８９mg、０．５８mmol）及びトリフェニルホスフィン（２０７mg、０．７９mmol）を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（３６２μL、トルエン中４０％溶液、０．７９mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２：３）による精製により、標記化合物（７８mg、４４％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｅ）  ５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（０．６mL）中の５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５６mg、０．１７mmol）の溶液に、水（０．６mL）中の水酸化リチウム一水和物（１５mg、０．３４mmol）の溶液を加え、続いてメタノール（０．２mL）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、ＨＣｌ（１N ）で酸性化し、混合物を０℃に３０分間冷却した。固体が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（４１mg、７６％）を生成し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６６】
ｆ）  ５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３４mg、０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μL、０．４８mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（１１mg、０．１mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２：３）による精製により、標記化合物（２９mg、７６％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例７
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル−アミド
【化１６】
0005466292.tif 000022
実施例６ｆに記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８１．６mg、０．２６mmol）を、一晩の代わりに１時間後、標記化合物（７４mg、８０％）に変換し、これをクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例８
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１７】
0005466292.tif 000023
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８１．６mg、０．２６mmol）を標記化合物（８４mg、８４％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例９
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化１８】
0005466292.tif 000024
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにＮ−アミノモルホリンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８１．６mg、０．２６mmol）を標記化合物（８５mg、８２％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１０
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化１９】
0005466292.tif 000025
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８１．６mg、０．２６mmol）を標記化合物（６０mg、５３％）に変換し、これを酢酸エチルからの再結晶化の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例１１
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２０】
0005466292.tif 000026
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（８１．６mg、０．２６mmol）を標記化合物（８１mg、８８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１２
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド
【化２１】
0005466292.tif 000027
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１０５mg、８９％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１３
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化２２】
0005466292.tif 000028
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１１１mg、８８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１４
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２３】
0005466292.tif 000029
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１１０mg、９６％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１５
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【化２４】
0005466292.tif 000030
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M 溶液）を使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（９３mg、８５％）変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例１６
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化２５】
0005466292.tif 000031
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M 溶液）を使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（８１mg、７８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１７
［５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
【化２６】
0005466292.tif 000032
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１２５mg、９８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１８
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化２７】
0005466292.tif 000033
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにtrans−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１００mg、７８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１９
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化２８】
0005466292.tif 000034
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン二塩酸塩を使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１１３mg、９０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例２０
rac−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化２９】
0005466292.tif 000035
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（８７mg、７０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例２１
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化３０】
0005466292.tif 000036
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにＳ−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（８９mg、７２％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２２
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化３１】
0005466292.tif 000037
実施例７に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（９２mg、７０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例２３
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
【化３２】
0005466292.tif 000038
【０１８４】
ａ）  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃〜＋５℃の間に維持しながら、１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にＨＣｌ（４N ）を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を室温で１５分の間に加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌を５０℃で１．５時間続け、次に周囲温度に冷ました。次に溶液を氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）による精製により、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｃ）  ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
０℃に冷却した、脱水ＴＨＦ（３４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０９mg、２．３mmol）を少しずつ加えた。１時間かけて室温に温まるにまかせ、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）による精製により、標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｄ）  ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（４０mL）中の［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（８５４mg、４．１mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９１mg、４．５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１mmol）を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（２．８２mL、トルエン中４０％溶液、６．０mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２：３）による精製により、標記化合物（１．５３ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｅ）  ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５．４mL）中の５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、１．４２mmol）の溶液に、水（５．４mL）中の水酸化リチウム一水和物（１１８mg、２．８３mmol）の溶液を加え、続いてメタノール（２mL）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を蒸発させ、ＨＣｌ（１N）で酸性化し、混合物を０℃に３０分間冷却した。固体が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（３２１mg、６９％）を生成し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８９】
ｆ）  ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（２mL）中の５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８１mg、０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９５μL、１．１４mmol）及びイソプロピルアミン（２２μL、０．２５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２：３）による精製により、標記化合物（６０mg、７１％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例２４
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化３３】
0005466292.tif 000039
実施例２３ｆに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（６０mg、６６％）に変換し、これを明青色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２５
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化３４】
0005466292.tif 000040
実施例２３ｆに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（５７mg、６０％）に変換し、これを酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２６
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【化３５】
0005466292.tif 000041
実施例２３ｆに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（８７mg、８６％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２７
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３６】
0005466292.tif 000042
実施例２３ｆに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（６３mg、７５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例２８
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３７】
0005466292.tif 000043
実施例２３ｆに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオエルアミンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（６８mg、７３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例２９
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
【化３８】
0005466292.tif 000044
【０１９６】
ａ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（１１３mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、８０．２mmol）及びベンズアルデヒド（８．１９mL、８０．２mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１M、３２．５mL、８８．３mmol）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。塩酸（１N、９６．３mL）を加え、得られた混合物をトルエンで抽出した。次に溶媒を留去して、標記化合物（１９．１ｇ、７７％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９７】
ｂ）  ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（４７５mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１９．０ｇ、６１．４mmol）及びトリエチルアミン（８．６mL、６１．４mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５５mL）中のクロロギ酸エチル（５．９７mL、６１．４mmol）の溶液を室温で加えた。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄した。混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（６．０５ｇ、１５４mmol）及び水（５５mL）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１N、１８０mL）を加えた。tert−ブチルメチルエーテルでの抽出、蒸留による溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９５：５）により、標記化合物（１１．４ｇ、６３％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｃ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１３０mL）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（４．０ｇ、１３．５mmol）及び５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４９ｇ、１４．９mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（５．４９ｇ、２０．３１mmol）を加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（９．３mL、２０．３１mmol）を滴下した。３時間後、反応混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．８５ｇ、４７％）を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｄ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（３０mL）及び水（１０mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、４．５mmol）、酸化オスミウム（VIII）（２８．６mg、０．１１mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．８５ｇ、１８mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４１８mg、１．８mmol）の混合物を、マイクロ波で１２０℃にて１５分間照射した。抽出処理（酢酸エチル／水）に続いて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）による精製により、標記化合物（１．２ｇ、７２％）を無色のガム状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｅ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
メタノール（６０mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．２４mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２５５．４mg、６．４８mmol）を用いて室温で処理し、１時間撹拌した。クエン酸水溶液（１０％溶液の１００mL）でクエンチし、そして酢酸エチルでの抽出の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）による精製により、標記化合物を白色の固体（７１０mg、５９％）として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｆ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ジオキサン（３．７５mL）中のイソプロピルアミン（４７．８mg、０．８mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（６０３μL、トルエン中２M 溶液、１．２１mmol）を滴下し、得られた溶液をアルゴン下、３０分間撹拌した。次にジオキサン（３．７５mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．２mmol）の溶液を加え、得られた溶液を、アルゴン下、５０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製により、標記化合物（１７mg、２１％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例３０
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化３９】
0005466292.tif 000045
実施例２９ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．２mmol）を標記化合物（９mg、１０％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例３１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化４０】
0005466292.tif 000046
実施例２９ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．２mmol）を、８５℃で一晩、標記化合物（２０mg、２６％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化４１】
0005466292.tif 000047
実施例３１に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−イソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．２mmol）を標記化合物（７mg、８％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化４２】
0005466292.tif 000048
実施例３１に記載したように、１，１，１−トリフルオロ−イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．２mmol）を標記化合物（７０mg、８１％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化４３】
0005466292.tif 000049
【０２０７】
ａ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（３９mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．８ｇ、１５．６mmol）の溶液に、水（３６mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の水酸化リチウム一水和物（７６２mg、３１．２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、３０mL）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（６６０mg、１２％）を生成し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
ｂ）  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
ＴＨＦ（２mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４．１mg、０．２２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９５．２μL、０．５５mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２．６mg、０．２２mmol）及びＳ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１６．７mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物の蒸発に続き、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）により、標記化合物（５０mg、５５％）を無色のガム状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例３５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化４４】
0005466292.tif 000050
実施例３４ｂに記載したように、Ｓ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）を標記化合物（５０mg、５４％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例３６
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化４５】
0005466292.tif 000051
実施例３４ｂに記載したように、Ｓ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）を標記化合物（４５mg、５１％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例３７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【化４６】
0005466292.tif 000052
実施例３４ｂに記載したように、Ｓ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）を標記化合物（４５mg、３１％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例３８
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化４７】
0005466292.tif 000053
実施例３４ｂに記載したように、Ｓ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに１−アミノピロリジン塩酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物（３１mg、２３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３９
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化４８】
0005466292.tif 000054
実施例３４ｂに記載したように、Ｓ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物（５７mg、４１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。