(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５１２】
0005518997.tif 000518
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノシクロアルキル、シアノアルキルシクロアルキル、ハロフェニルアルキル、ピリジニルシクロアルキル、アミノシクロアルキルアルキル、アミノカルボニルフェニルシクロアルキル、ハロアルキルオキシフェニルシクロアルキル、アルキルピラゾリルフェニルシクロアルキル、ビス（ハロフェニル）アルキル、フェニルシクロアルキル、アルキルフェニルシクロアルキル、ハロアルキルフェニルシクロアルキル、ハロフェニルジオキソラン、ナフチルシクロアルキル、ハロピリジニルシクロアルキル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチルジオキソラン、ハロ−１Ｈ−インダゾリル、ハロフェニルヒドロキシアルキル、（ハロフェニル）（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル、アルキルチアゾリルシクロアルキル、ハロピリミジニルアルキル、（ハロフェニル）（アミノ）アルキル、（ハロフェニル）（ハロアルキルアミノ）アルキル、ハロアルキルピラゾリルアルキル、（ハロフェニル）（アルコキシカルボニルピペリジニル）、（ハロフェニル）（モルホリニル）アルキル、ハロフェニルハロアルキル、アルキルフェニルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、（ハロフェニル）（アルケニルアミノ）アルキル、アルコキシハロフェニルシクロアルキル、ハロナフチルシクロアルキル、ハロフェニルオキシシクロアルキル、フェニルテトラヒドロピラニル又はＲ１１であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル又はフェニルスルホニルアルキルであるか；あるいは
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−を形成し；
Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、アルキルフェニル、ハロフェニル、フェニルオキシ又はハロフェニルオキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、フェニル及びフェニルアルキルオキシから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
Ｒ１１は、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、オキセタニル、アルキルオキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ナフチル、ビフェニル、ハロアルキル−［１，３，４］チアジアゾリル、アルコキシカルボニルピペリジニル、ハロ−［１，２，４］チアジアゾリル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル、ニトロ、チアゾリル、ハロアルキルフェニル、アルキルフェニル、フェニル、アルキルピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリル、アルコキシフェニル、キノリニル、アルキルカルボニルアミノフェニル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニルアルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジニル、チオピラニル、ジオキソチオピラニル、モルホリニルアルキル及びアルキルイミダゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル又はＲ１１であり；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず、
Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであるか；あるいは
Ａ、Ｒ１及びＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、ハロフェニル、フェニルオキシ又はハロフェニルオキシであり；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、フェニル及びフェニルアルキルオキシから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
Ｒ１１が、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル又はＲ１１であり、そしてＲ１１が、請求項１と同義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、フェニルフルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アルキルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、クロロフェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロブチル又はシクロペンチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロプロピル、フェニルトリフルオロエチル、メトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、メトキシメチル、メチルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、クロロフェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロブチル又はシクロペンチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、tert−ブチル、トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル又はクロロフェニルシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、メチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピペリジニル、ピラゾリル、メチル−フェニル−ピラゾリル、クロロピリジニル−メチル−ピラゾリル、クロロフェニル−メチル−ピラゾリル、フルオロフェニル−メチル−ピラゾリル又はオキソジヒドロピリジニル−メチル−ピラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニルであるか、又は存在しない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがカルボニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、ピペリジニルメトキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロプロピルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、ピペリジニルメトキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ及びピラゾリルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、ジクロロフェニル、（クロロ）（ピラゾリル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロエトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロプロポキシ）フェニル、トリフルオロメチルフェニル、（トリフルオロエトキシ）（トリフルオロメチル）フェニル又はクロロフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、メチル、シクロプロピル又はフェニルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルを形成する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−メチル−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキセタン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メチル−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−プロピオニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
［（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピリミジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−ベンゼンスルホニル−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アリルアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ジフェニル−メタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルメタンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（４Ｒ）−４−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）  アミン脱保護剤の存在下での式（Ia）：
【化５１３】
0005518997.tif 000519
で示される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ１−Ａ−Ｘの存在下での式（Ib）：
【化５１４】
0005518997.tif 000520
で示される化合物の反応；又は
（ｃ）  Ｈ２Ｎ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＮの存在下での式（Ic）：
【化５１５】
0005518997.tif 000521
で示される化合物の反応［ここで、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１〜２３のいずれか１項と同義であり、そしてＹは、アミン保護基である］の１つを含む方法。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項２７の製造法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼのカテプシンの、特にシステインプロテアーゼのカテプシンＳ又はＬの選択的阻害薬である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、詳しくは式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005518997.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノシクロアルキル、シアノアルキルシクロアルキル、ハロフェニルアルキル、ピリジニルシクロアルキル、アミノシクロアルキルアルキル、アミノカルボニルフェニルシクロアルキル、ハロアルキルオキシフェニルシクロアルキル、アルキルピラゾリルフェニルシクロアルキル、ビス（ハロフェニル）アルキル、フェニルシクロアルキル、アルキルフェニルシクロアルキル、ハロアルキルフェニルシクロアルキル、ハロフェニルジオキソラン、ナフチルシクロアルキル、ハロピリジニルシクロアルキル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチルジオキソラン、ハロ−１Ｈ−インダゾリル、ハロフェニルヒドロキシアルキル、（ハロフェニル）（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル、アルキルチアゾリルシクロアルキル、ハロピリミジニルアルキル、（ハロフェニル）（アミノ）アルキル、（ハロフェニル）（ハロアルキルアミノ）アルキル、ハロアルキルピラゾリルアルキル、（ハロフェニル）（アルコキシカルボニルピペリジニル）、（ハロフェニル）（モルホリニル）アルキル、ハロフェニルハロアルキル、アルキルフェニルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、（ハロフェニル）（アルケニルアミノ）アルキル、アルコキシハロフェニルシクロアルキル、ハロナフチルシクロアルキル、ハロフェニルオキシシクロアルキル、フェニルテトラヒドロピラニル又はＲ１１であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル又はフェニルスルホニルアルキルであるか；あるいは
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−を形成し；
Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、アルキルフェニル、ハロフェニル、フェニルオキシ又はハロフェニルオキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、フェニル及びフェニルアルキルオキシから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
Ｒ１１は、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、オキセタニル、アルキルオキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ナフチル、ビフェニル、ハロアルキル−［１，３，４］チアジアゾリル、アルコキシカルボニルピペリジニル、ハロ−［１，２，４］チアジアゾリル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル、ニトロ、チアゾリル、ハロアルキルフェニル、アルキルフェニル、フェニル、アルキルピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリル、アルコキシフェニル、キノリニル、アルキルカルボニルアミノフェニル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニルアルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジニル、チオピラニル、ジオキソチオピラニル、モルホリニルアルキル及びアルキルイミダゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼのカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳ又はカテプシンＬの選択的阻害薬であり、よって、糖尿病のような代謝疾患、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患及び糖尿病性腎症における心血管系イベントの減少を処置するのに有用である。更に、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息並びにアレルギー及び皮膚関連免疫疾患のような免疫介在性疾患は、カテプシンＳ阻害薬で処置するのに適した疾患である。
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩それ自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物；該化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬；病気の予防及び／又は治療のための、特に糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌の治療又は予防、慢性腎疾患及び糖尿病性腎症における心血管系イベントの減少における該化合物及び塩の使用、並びに糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌の治療又は予防用、慢性腎疾患及び糖尿病性腎症における心血管系イベントの減少用医薬の製造のための該化合物及び塩の使用である。
【背景技術】
【０００６】
哺乳動物のカテプシン類は、生物学的及び病理学的イベントの重要な工程に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシン類は、低分子で酵素活性を阻害することが可能であるため、扱いやすい薬物標的と考えられており、よって製薬業界にとって興味深い（Bromme 2001; Roberts 2005）。
【０００７】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞のような抗原提示細胞並びに平滑筋細胞において顕著に発現される。（Hsing and Rudensky 2005; Rudensky and Beers 2006）。カテプシンＳは、正常動脈組織ではわずかに発現されるだけであるが、アテローム動脈硬化症血管では強いアップレギュレーションが見られる（Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998）。
【０００８】
前臨床データは、適切なマウスモデルで試験すると、カテプシンＳ欠損マウスが減少したアテローム動脈硬化症表現型を有するため、カテプシンＳの機能がアテローム動脈硬化症に決定的に重要であることを示唆している。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン線維の破断及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯ Ｅ欠損マウスでは、急性プラーク破綻イベントの著しい減少が報告された。慢性腎疾患がＣａｔＳ／ＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに導入されると、動脈及び心臓弁における抗アテローム動脈硬化活性に加えて、促進石灰化の大きな減少が見られる（Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003）。これは、カテプシンＳの有望な阻害薬が、細胞外マトリックスの破断を減少させ、炎症性状態を減少させ、そして促進石灰化を減少させることにより、アテローム動脈硬化プラークを安定化し、そしてその臨床兆候を安定化するだろうことを示唆している。
【０００９】
アテローム動脈硬化症モデルで記述されるこれらの表現型は、カテプシンＳの既知の細胞機能と一致している。第１に；カテプシンＳは、プラークを安定化する細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン分解活性を有しており、そしてこれを中性ｐＨで発揮することができ、これはカテプシンＳを他の全てのカテプシンから見分ける特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原処理、特に抗原提示細胞における不変鎖の切断に関与する主要なプロテアーゼであり、結果としてアテローム動脈硬化症組織の慢性炎症へのＴ細胞の寄与が減少する。炎症の増強は、更なる酸化的及びタンパク分解的組織損傷をもたらし、続いてプラークの不安定化をもたらす（Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky and Beers 2006）。
【００１０】
ＣａｔＳ阻害薬の抗炎症性及び抗エラスチン分解性は、これを慢性閉塞性肺疾患の優れた標的にしている（Williams et al. 2009）。更にはマトリックス分解におけるその細胞外機能のため、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管形成に強い影響を及ぼすことになる（Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006）。したがってカテプシンＳの阻害薬は、幾つかの異なる疾患の状況において有用であるかもしれない。
【００１１】
カテプシンＳはまた、Roberta E. Burdenにより、Clin Cancer Res 2009;15(19)に報告されるように、腫瘍増殖及び腫瘍細胞浸潤の減少においてある役割を演じる。更に、腎摘出カテプシンＳノックアウトマウスは、腎摘出野生型マウスに比較すると、動脈石灰化の有意な減少を示した。このことは、カテプシンＳの阻害が、慢性腎疾患患者における心血管系イベントの減少に有益な作用を及ぼすであろうことを示している（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【００１２】
カテプシンＬは、カテプシンＳよりも広い発現プロフィールを示し、そしてまたアテローム動脈硬化症におけるカテプシンＬの役割を示唆するデータ（例えば、ＬＤＬｒｅｃ及びＣａｔＬ欠損マウスは、アテローム動脈硬化症表現型の減少を示す）も存在する（Kitamoto et al. 2007）。更に、ＣａｔＬは、脂質生成及び末梢の耐糖能を制御するため、メタボリック症候群に関与することが示唆された。腎疾患では、カテプシンＬは、ダイナミンをタンパク質分解処理することにより、有足細胞機能を調節し、ひいてはタンパク尿を調節することが報告されている（Sever et al. 2007）。
【００１３】
組織再構築、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの生成及び胸腺上皮細胞での抗原提示における役割は、カテプシンＬについて報告された細胞活性である（Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006）。
【００１４】
本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの各異性体、ヘキシルの各異性体、ヘプチルの各異性体及びオクチルの各異性体であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチルである。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せて、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環を、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtert−ブトキシのような、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシのような、式：アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」という用語は、前記の意味を有する）の基を意味する。
【００１７】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、単独で又は組合せて、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシのような、式：シクロアルキル−Ｏ−（式中、「シクロアルキル」という用語は、前記の意味を有する）の基を意味する。
【００１８】
「フェニルオキシ」という用語は、単独で又は組合せて、フェニル−Ｏ−基を意味する。
【００１９】
「オキシ」という用語は、単独で又は組合せて、−Ｏ−基を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組合せて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、そして好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２１】
「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、好ましくは１〜５個のハロゲンで置換された、アルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基を意味する。フルオロアルキルは、ハロアルキルの部分群である。好ましいハロアルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル及びペンタフルオロプロピルである。フルオロシクロアルキルは、ハロシクロアルキルの部分群である。好ましいフルオロシクロアルキルは、ジフルオロシクロプロピルである。好ましいハロアルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル及びペンタフルオロプロピルである。
【００２２】
「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２３】
「カルボキシ」という用語は、単独で又は組合せて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２４】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び性質を留保する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸と、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメシラートであり、特に塩酸塩及びギ酸塩である。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル又はＲ１１であり；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず、
Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであるか；あるいは
Ａ、Ｒ１及びＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、ハロフェニル、フェニルオキシ又はハロフェニルオキシであり；
Ｒ５及びＲ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、フェニル及びフェニルアルキルオキシから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
Ｒ１１が、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニルハロアルキル又はＲ１１である。
【００２７】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、フルオロアルキル、フェニルフルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アルキルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、クロロフェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロブチル又はシクロペンチルオキシである。
【００２８】
更には、別の実施態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロプロピル、フェニルトリフルオロエチル、メトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、メトキシメチル、メチルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、クロロフェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロブチル又はシクロペンチルオキシである。
【００２９】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１は、tert−ブチル、トリフルオロメチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル又はクロロフェニルシクロプロピルである。
【００３０】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はハロフェニルシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の別の実施態様である。
【００３１】
Ｒ１が、アルキル、フルオロアルキルシクロプロピル、アルキルシクロプロピル又はクロロフェニルシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の更に別の実施態様である。
【００３２】
更には、本発明の特別な実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、カルボニルであるか、又は存在しない。
【００３３】
本発明の更に別の実施態様において、Ａはカルボニルである。
【００３４】
Ｒ２が、水素又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の実施態様である。
【００３５】
Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特別な実施態様である。
【００３６】
本発明の特別な実施態様において、Ｒ２におけるアルキルは、ブチル、特にｉ−ブチルである。
【００３７】
更に、本発明の別の実施態様において、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する。この場合に、Ａ、Ｒ１及びＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−を形成する、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特別な実施態様である。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、ピペリジニルメトキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３９】
更に、別の実施態様において、Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、ピペリジニルメトキシ及びオキセタニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４０】
Ｒ３がフェニル（クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエチルオキシ及びピラゾリルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特別な実施態様である。
【００４１】
更に、Ｒ３が、ジクロロフェニル、（クロロ）（ピラゾリル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロエトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロプロポキシ）フェニル、トリフルオロメチルフェニル、（トリフルオロエトキシ）（トリフルオロメチル）フェニル又はクロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の特別な実施態様である。
【００４２】
Ｒ３がフェニル（ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びピラゾリルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明のある実施態様である。
【００４３】
本発明の特別な実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。
【００４５】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ５は、水素、メチル、シクロプロピル又はフェニルである。
【００４６】
本発明のまた更なる実施態様において、Ｒ６は水素である。
【００４７】
本発明のある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成する。
【００４８】
更には、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特別な実施態様である。
【００４９】
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の実施態様である。
【００５０】
本発明の特別な実施態様において、Ｒ１１は、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、アルキルピロリジニル、ピリミジニル、ハロアルキルピリミジニル、アルキルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである。
【００５１】
本発明の別の特別な実施態様において、Ｒ１１は、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピペリジニル、ピラゾリル又は置換ピラゾリルであって、ここで置換フェニル及び置換ピラゾリルは、それぞれ、メチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル及びピラゾリルである。
【００５２】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ１１は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メチルピペリジニル、ピラゾリル、メチル−フェニル−ピラゾリル、クロロピリジニル−メチル−ピラゾリル、クロロフェニル−メチル−ピラゾリル、フルオロフェニル−メチル−ピラゾリル又はオキソジヒドロピリジニル−メチル−ピラゾリルである。
【００５３】
以下の式（Ｉ）の化合物は、本発明の特別な実施態様である：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−メチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキセタン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メチル−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロブチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−プロピオニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００５４】
以下の式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる特別な実施態様である：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００５５】
以下の式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる実施態様である：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−［２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
［（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピリミジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４−ベンゼンスルホニル−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アリルアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゼンスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ジフェニル−メタンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルメタンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（４Ｒ）−４−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、後述の一般合成手順により調製することができる。
【００５７】
【化２】
0005518997.tif 000003
【００５８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルのようなオルトゴナルに保護されたシス−４−ヒドロキシプロリン誘導体を、適切なアミノアセトニトリル誘導体と、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下で反応させることにより、対応するアミドを得る。このアミドを、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌのような塩化スルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（Ａ）を得る。（Ａ）とチオール類との、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような適切な塩基の存在下での反応により、（Ｂ）型の化合物を得る。得られたチオエーテルの酸化を、Ｈ２Ｏ２、Oxone、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤により行って、化合物（Ｃ）を得る。保護基としてＢｏｃの場合には、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸により、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２などのような適切な溶媒中で、保護基を除去することにより、最終化合物（Ｄ）を得る。
【００５９】
【化３】
0005518997.tif 000004
ＰＧ＝保護基（例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ）；ＬＧ＝脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）。
【００６０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルのようなオルトゴナルに保護されたシス−４−ヒドロキシプロリン誘導体を、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌのような適切な塩化スルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（Ｅ）を得る。（Ｅ）とチオール類との、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような適切な塩基の存在下での反応により、（Ｆ）型の化合物を得る。得られたチオエーテルの酸化を、Ｈ２Ｏ２、Oxone、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤により行って、化合物（Ｇ）を得る。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、化合物（Ｈ）を得る。（Ｈ）とアミノアセトニトリル誘導体とのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つにより行って、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｋ）を、ＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌなどのような酸か、又はピペリジン類のような塩基のいずれかでの化合物（Ｉ）の脱保護により得る。次にプロリンアミン（Ｋ）を、Ｒ１−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯなど）のようなアルキル化剤及びアルデヒド／ケトン類、又はカルボン酸、カルボン酸塩化物、無水物、混合無水物、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤で修飾することにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
【００６１】
更に、本発明の化合物は、以下の合成手順により調製することができる。
【００６２】
【化４】
0005518997.tif 000005
Ｒａ及びＲｂは、水素及びフッ素から独立に選択される。Ｒｃは、アルキル又はベンジル、好ましくはメチル、エチル又はベンジルである。
【００６３】
Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｌ−プロリンベンジルエステル、Ｌ−プロリンエチルエステル、４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル、４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンエチルエステル、４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンベンジルエステル、及び対応するホモプロリン誘導体のような、場合により置換されているカルボキシ保護環状アミノ酸誘導体を、適切なビニルスルホンの存在下でホルムアルデヒドと縮合させる。得られたピロリジン位置異性体（Ｍ）及び（Ｎ）を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化することによって、あるいは接触水素化によって、対応する酸を得、これをアミドカップリング条件下で、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つの存在下で、アミノアセトニトリル誘導体と反応させることにより、化合物（Ｏ）及び（Ｐ）を得る。
【００６４】
【化５】
0005518997.tif 000006
Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
【００６５】
上記の方法又は類似の方法により調製された（１）型の化合物は、当該分野において周知の方法により、例えば、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをアリール源として用い、そして配位子を含むか又は含まない種々の型のパラジウム又は銅塩を、最終的には塩基又は酸素のような添加剤の存在下で用いる、銅又はパラジウム促進Ｎ−アリール化により、（２）型のＮ−アリール誘導体（ここで、Ｒ１＝Ｒ１１である）に変換することができる。あるいは、（２）型の化合物（ここで、Ｒ１＝Ｒ１１である）は、適切なアリール供与体での芳香族求核置換により調製することができる。このような反応は、室温で、又は加熱しながら、最終的には塩基の存在下で実施される。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、化合物（３）を得る。（３）とアミノアセトニトリル誘導体とのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つにより行うか、あるいはクロロギ酸エチル又はクロロギ酸ｉ−ブチルのようなクロロギ酸アルキルとの混合酸無水物の形成と、これに続くアミノアセトニトリルとの反応により行って、化合物（４）を得る。
【００６６】
【化６】
0005518997.tif 000007
Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
Ｒ８は、アルキル、フェニル、ｐ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル又はｍ−ニトロフェニルであり、好ましくはメチル、エチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニル又はｍ−ニトロフェニルである。Ｒｄは、水素、メチル、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。Ｒｅは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ又はオキセタニルオキシである。Ｒｅは、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、ピペリジニルメトキシ又はオキセタニルオキシである。
【００６７】
シス−ヒドロキシプロリンアルキルエステル（５）は、当該分野において周知の方法により、例えば、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをアリール源として用い、そして配位子を含むか又は含まない種々の型のパラジウム又は銅塩を、最終的には塩基又は酸素のような添加剤の存在下で用いる、銅又はパラジウム促進Ｎ−アリール化により、（６）型の化合物（ここで、Ｒ１＝Ｒ１１である）に変換することができる。あるいは、（６）型の化合物（ここで、Ｒ１＝Ｒ１１である）は、適切なアリール供与体での芳香族求核置換により調製することができる。このような反応は、室温で、又は加熱しながら、最終的には塩基の存在下で実施される。（６）型の化合物を、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌのような適切な塩化スルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（７）を得る。（７）と、最終的には適切な脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）を含有するチオフェノール類との、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような適切な塩基の存在下での反応により、（８）型の化合物を得る。得られたチオエーテルの酸化を、Ｈ２Ｏ２、Oxone、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤により行って、化合物（９）を得る。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、化合物（１０）を得る。（１０）とアミノアセトニトリル誘導体とのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つにより行うか、あるいはクロロギ酸エチル又はクロロギ酸ｉ−ブチルのようなクロロギ酸アルキルとの混合酸無水物の形成と、これに続くアミノアセトニトリルとの反応により行って、化合物（１１）を得る。Ｒｅ残基を、必要に応じて、アミン、アルコール又は芳香族複素環残基での、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下での芳香族求核置換によるか、あるいは金属触媒カップリング反応によるかのいずれかで導入することにより、化合物（１２）を得ることができる。
【００６８】
【化７】
0005518997.tif 000008
Ｒ、Ｒｄ及びＲｅは、上記と同義である。
Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択され、好ましくはメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロピリジニル、オキソジヒドロピリジニル及びニトロから独立に選択される。
【００６９】
上記の方法又は類似の方法により調製された（１３）型の化合物を、当該分野において既知の方法により、適切なβ−ケトエステル、典型的にはtert−ブチルβ−ケトエステルとの熱交換条件下での反応によって、（１４）型のβ−ケトアミドに変換することができる。対応するチオアミド（１５）への変換は、例えば、ローソン試薬により容易に行われうる。ピラゾール（１６）への環化は、温熱条件下のヒドラジンでの処理により行われる。場合により、ピラゾール（１６）へのβ−ケトアミド（１４）の変換は、また、ワンポット反応で実行することができる。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、化合物（１７）を得る。（１７）とアミノアセトニトリル誘導体とのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つにより行うか、あるいはクロロギ酸エチル又はクロロギ酸ｉ−ブチルのようなクロロギ酸アルキルとの混合酸無水物の形成と、これに続くアミノアセトニトリルとの反応により行って、化合物（１８）を得る。
【００７０】
【化８】
0005518997.tif 000009
ＰＧ＝保護基（例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ）；ＬＧ＝脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）。Ｒｉ＝メチル、エチル、ＣＦ３、イソプロピル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ブロモフェニル又は３−ブロモフェニル。
【００７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルのようなオルトゴナルに保護されたシス−４−ヒドロキシプロリン誘導体を、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌのような適切な塩化スルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（１９）を得る。（１９）と、適切な脱離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）を含有するチオフェノール類との、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような適切な塩基の存在下での反応により、（２０）型の化合物を得る。得られたチオエーテルの酸化を、Ｈ２Ｏ２、Oxone、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤により行って、化合物（２１）を得る。Ｒｅ残基を、アミン、アルコール又は芳香族複素環残基での、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下での芳香族求核置換によるか、あるいは金属触媒カップリング反応によるかのいずれかで導入することにより、化合物（２２）を得ることができる。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、化合物（２３）を得る。（２３）とアミノアセトニトリル誘導体とのアミドカップリングを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つにより行って、化合物（２４）を得る。化合物（２５）は、ＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌなどのような酸か、又はピペリジン類のような塩基のいずれかでの化合物（２４）の脱保護により得られる。次にこのプロリンアミン（２５）を、Ｒ１−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯなど）のようなアルキル化剤及びアルデヒド／ケトン類、又はカルボン酸、カルボン酸塩化物、無水物、混合無水物、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤で修飾することにより、化合物（２６）を得ることができる。
【００７２】
あるいは、本化合物は、上記と同様の反応条件を用いて、スキーム８の一連の反応により調製することができる。この一連の反応において、Ｒｅは、（３３）から（３４）への最終工程において導入される。
【００７３】
【化９】
0005518997.tif 000010
【００７４】
あるいは、本化合物は、上記と同様の反応条件を用いて、スキーム９の一連の反応により調製することができる。この一連の反応において、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＣＮは、（４１）から（４２）への最終工程において導入される。
【００７５】
【化１０】
0005518997.tif 000011
【００７６】
【化１１】
0005518997.tif 000012
【００７７】
この四置換ピロリジン誘導体を、J.C. Carretero et al., Org. Lett., Vol. 8, No. 9, 2006, 1795-1798に記載される手順と同様に調製した。適切なアミノ酸を、アルデヒドと縮合することにより、Ｎａ２ＳＯ４、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、モレキュラーシーブなどのような脱水剤の存在下で対応するイミンを得る。ＣｕＣｌＯ４、ＣｕＯＡｃのようなＣｕ（Ｉ）源、又はＡｇ（Ｉ）源、置換ビニルスルホン及びBinap、Chiraphos、Norphos、Josiphos、Mandyphos、Taniaphosなどのようなキラル配位子の存在下で、１，３−双極性環状付加反応が起こる。次にＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのような適切な保護基での保護、及びＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどでのけん化により、対応するＮ−保護アミノ酸を得る。このアミノ酸とシクロプロピルアミノアセトニトリルとの、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐのような適切なアミドカップリング試薬の存在下での反応、及びこれに続く脱保護により、最終化合物を得る。
【００７８】
【化１２】
0005518997.tif 000013
スキーム１１において、Ｒ１及びＲ２は、水素及びアルキルから独立に選択される。Ｒ４は、アルキル又はベンジルであり、好ましくはメチル、エチル又はベンジルである。Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である。Ｒｚは、ＣＮ、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ又はＳＯ２Ｒ（Ｒ＝アルキル、アルキルアリール、アリール、ヘタリール）である。
【００７９】
アリールスルホニル置換カルボキシ保護環状アミノ酸誘導体（Ｘ）を、酸触媒作用（ＴＦＡ、ＭｅｓＯＳ、トリフルオロメタンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など）下でホルムアルデヒド又はアルデヒド又はケトン（Ｙ）と、適切な活性化ビニル誘導体（Ｚ）の存在下で縮合する。得られたピロリジン誘導体を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ若しくはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基での、又は酸によるけん化によって、あるいは接触水素化によって、対応する酸を得、次にこれを、アミドカップリング条件下で、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどのような種々のカップリング試薬の１つの存在下で、アミノアセトニトリル誘導体と反応させることにより、最終化合物を得る。化合物（Ｚ）が、安定でないか又は１つ以上の反応工程の反応条件下で反応性である官能基を含有するならば、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されるようなもの）を、当該分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基を、合成のもっと後の段階で文献に記載される標準法を用いて除去することができる。
【００８０】
【化１３】
0005518997.tif 000014
【００８１】
スキーム１２は、上記の合成の変法を記述する。相対及び絶対立体配置を整えるために、既知の（１Ｓ,４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、メタンスルホン酸塩（４３）（CAS# : 769167-53-5）を利用している。Ｎ−置換基の導入後、例えば、水中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを用いて、アミノアセトニトリルをカップリングすることによりヒドロキシルアミド（４５）を形成する。（４５）中の遊離アルコールを、例えば、クロロフェニルスルホナートを用いて活性化する。このスルホナートを、ＳＮ２反応で置換することにより、チオエーテルを導入する。次にこのチオエーテル（４７）を、例えば、Oxoneを用いてスルホン（４８）に酸化する。
【００８２】
本発明は、また、以下の工程の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する：
（ａ）  アミン脱保護剤の存在下での式（Ia）：
【００８３】
【化１４】
0005518997.tif 000015
で示される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ１−Ａ−Ｘの存在下での式（Ib）：
【００８４】
【化１５】
0005518997.tif 000016
で示される化合物の反応；又は
（ｃ）  Ｈ２Ｎ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＮの存在下での式（Ic）：
【００８５】
【化１６】
0005518997.tif 000017
で示される化合物の反応［ここで、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同義であり、そしてＹは、アミン保護基である］。
【００８６】
アミン脱保護剤の例は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ、ＨＣＯＯＨ、ＴＢＡＦ、ヘキサフルオロイソプロパノール、ピペリジン及びＰｄ（ＰＰＨ３）４／Ｂｕ３ＳｎＨである。
【００８７】
適切なアミン保護基の例は、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）、Ｔｒｔ（トリチル）、Ｍｏｚ（４−メトキシフェニルメチルオキシカルボニル）及びＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）である。
【００８８】
工程（ａ）は、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ又は酢酸から選択される溶媒中で行われる。工程（ａ）の温度は、好ましくは−１０℃〜＋１００℃の間である。
【００８９】
工程（ｂ）は、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＴＨＦから選択される溶媒中で行われる。工程（ｂ）の温度は、好ましくは−１０℃〜＋１００℃の間である。
【００９０】
工程（ｃ）は、好ましくはジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＴＨＦから選択される溶媒中で行われる。工程（ｃ）の温度は、好ましくは−１０℃〜＋１００℃の間であり、そして更に好ましくは−１０℃〜＋５０℃の間である。
【００９１】
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
更に、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物もまた、本発明の目的である。
【００９３】
本発明は更に、糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の処置又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、癌の処置において、又は慢性腎臓疾患の患者における心血管イベント若しくは疾患の減少において使用することができる。
【００９５】
本発明の製造法により製造される式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【００９６】
更には、本発明は、また、糖尿病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の処置又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【００９８】
実施例
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ｑｕａｎｔ．：定量；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド
【００９９】
Ａ．  中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルＡの合成
【０１００】
Ａ１．  アセトニトリル（５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．２mmole）と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２．２mmole）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（１０．８mmole）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．２mmole）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．４mmole）で続けて処理し、２２℃で４時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ）に分配し、有機物を乾燥させて、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるシリカクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３９０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１０１】
Ａ２．  ＴＨＦ（３ml）中のメタンスルホン酸（１．６mmole）の溶液に、トリエチルアミン（１．６mmole）及びトリフェニルホスフィン（１．７mmole）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＴＨＦ（１０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３mmole）の溶液に加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．７mmole）を加えて、撹拌を還流温度で３日間続けた。反応混合物を酢酸エチルとＫＨＳＯ４水溶液に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカクロマトグラフィーに付して、少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する標記化合物（２７３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０２】
Ｂ．  中間体チオエーテル類Ｂの合成
一般手順
ＴＨＦ（４ml）中のチオール類（０．４１mmole）の溶液に、ＮａＨ（油状物中５５％、０．４１mmole）を２２℃で加え、撹拌をガスの発生が停止するまで続けた。混合物に、ＴＨＦ（４ml）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２８mmole、実験Ａ２から得た）の溶液を加え、撹拌を５０℃で反応が完了するまで続けた。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いるシリカクロマトグラフィーに付して、チオエーテル類Ｂを得た。
【０１０３】
Ｂ１．  実験Ａ２からのメシラートを、２−エチルベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−エチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
Ｂ２．  実験Ａ２からのメシラートを、２−メルカプトベンジルアルコールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１６．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
Ｂ３．  実験Ａ２からのメシラートを、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４７０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
Ｂ４．  実験Ａ２からのメシラートを、４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンチオール（特許出願FR  2267101, 1975に従って調製した）と反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
Ｂ５．  実験Ａ２からのメシラートを、２，４−ジクロロチオフェノールと反応させて、（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
Ｂ６．  実験Ａ２からのメシラートを、２，６−ジクロロチオフェノールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４５４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０９】
Ｂ７．  実験Ａ２からのメシラートを、２，４−ジフルオロチオフェノールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４２２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１０】
Ｂ８．  ジオキサン（２９ml）中の４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４．８５ｇ）の溶液に、水（６．５ml）及びトリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（１７．３ｇ）を２２℃で加え、混合物を還流温度で６時間加熱した。冷却した混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、純粋な４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（３．８５ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ：２５７．２及び２５５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１１】
実験Ａ２からのメシラートを、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４３６．２及び４３４．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１１２】
Ｃ．  スルホン類Ｃの合成
一般手順
ジクロロメタン（１ml）中のチオエーテル類Ｂ（０．１mmole）の溶液に、ジクロロメタン（２ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．４mmole）の溶液を加え、２２℃で反応が完了するまで撹拌し続けた。混合物をＮａＨＳＯ３水溶液で激しく振とうし、有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いるシリカクロマトグラフィーに付して、スルホン類Ｃを得た。
【０１１３】
Ｃ１．  実験Ｂ１からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３４８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１１４】
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７】
0005518997.tif 000018
Ｃ２．  実験Ｂ２からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４４８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１５】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８】
0005518997.tif 000019
Ｃ３．  実験Ｂ３からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５０２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
0005518997.tif 000020
Ｃ４．  実験Ｂ４からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４８４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１７】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル
【化２０】
0005518997.tif 000021
Ｃ５．  実験Ｂ５からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１】
0005518997.tif 000022
Ｃ６．  実験Ｂ６からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１９】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２】
0005518997.tif 000023
Ｃ７．  実験Ｂ７からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２０】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３】
0005518997.tif 000024
Ｃ８．  実験Ｂ８からチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：５６６．２及び５６４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
Ｃ９．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の、実験Ｃ８からのブロミド（０．１８mmole）、１Ｈ−ピラゾール（０．２０mmole）、Ｋ２ＣＯ３（３０mg）及びＣｕＩ（７mg）の混合物を、反応が完了するまで１４０℃にてマイクロ波照射に付した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルと水の混合物の勾配を用いるＲＰ−１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５５２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２２】
Ｃ１０．  実験Ｃ８からのブロミドと１Ｈ−イミダゾールの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２４】
0005518997.tif 000025
Ｃ１１．  実験Ｃ８からのブロミドと１−メチル−ピペラジンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の粉末として得た。ＭＳ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２５】
0005518997.tif 000026
Ｃ１２．  実験Ｃ８からのブロミドと１Ｈ−ベンゾイミダゾールの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２６】
0005518997.tif 000027
【０１２６】
Ｃ１３．  実験Ｃ８からのブロミドと６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の粉末として得た。ＭＳ：５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
Ｃ１４．  実験Ｃ８からのブロミドと２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
Ｃ１５．  実験Ｃ８からのブロミドと２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
Ｃ１６．  実験Ｃ８からのブロミドとピロリジン−２−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３０】
Ｃ１７．  実験Ｃ８からのブロミドとオキサゾリジン−２−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７１．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３１】
Ｃ１８．  実験Ｃ８からのブロミドと３，３−ジフルオロ−ピロリジンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３２】
Ｃ１９．  実験Ｃ８からのブロミドとモルホリンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡赤色の油状物として得た。ＭＳ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３３】
Ｃ２０．  実験Ｃ８からのブロミドとモルホリン−３−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３４】
Ｃ２１．  実験Ｃ８からのブロミドと１Ｈ−ピリジン−２−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３５】
Ｃ２２．  実験Ｃ８からのブロミドと１Ｈ−ピラジン−２−オンの反応を、実験Ｃ９に従って実施して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３６】
Ｄ．  プロリン類Ｄの合成
一般手順
１，４−ジオキサン（２ml）中のスルホン類Ｃ（０．１mmole）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（０．８mmole）を加え、２２℃で反応が完了するまで撹拌し続けた。混合物をジエチルエーテル（８ml）で希釈し、懸濁液を濾過し、残留物を乾燥させて、プロリン類Ｄを得た。
【０１３７】
実施例１１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化２７】
0005518997.tif 000028
Ｄ１．  実験Ｃ１からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３４６．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３８】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化２８】
0005518997.tif 000029
Ｄ２．  実験Ｃ２からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３４８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３９】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化２９】
0005518997.tif 000030
Ｄ３．  実験Ｃ３からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３０】
0005518997.tif 000031
Ｄ４．  実験Ｃ４からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３１】
0005518997.tif 000032
Ｄ５．  実験Ｃ５からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３２】
0005518997.tif 000033
Ｄ６．  実験Ｃ６からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３３】
0005518997.tif 000034
Ｄ７．  実験Ｃ７からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３４】
0005518997.tif 000035
Ｄ８．  実験Ｃ８からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：４６８．０及び４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３５】
0005518997.tif 000036
Ｄ９．  実験Ｃ９からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３６】
0005518997.tif 000037
Ｄ１０．  実験Ｃ１０からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３７】
0005518997.tif 000038
Ｄ１１．  実験Ｃ１１からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３８】
0005518997.tif 000039
Ｄ１２．  実験Ｃ１２からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化３９】
0005518997.tif 000040
Ｄ１３．  実験Ｃ１３からスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４０】
0005518997.tif 000041
Ｄ１４．  実験Ｃ１４からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４１】
0005518997.tif 000042
Ｄ１５．  実験Ｃ１５からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４２】
0005518997.tif 000043
Ｄ１６．  実験Ｃ１６からスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４３】
0005518997.tif 000044
Ｄ１７．  実験Ｃ１７からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４４】
0005518997.tif 000045
Ｄ１８．  実験Ｃ１８からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４５】
0005518997.tif 000046
Ｄ１９．  実験Ｃ１９からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４６】
0005518997.tif 000047
Ｄ２０．  実験Ｃ２０からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４７】
0005518997.tif 000048
Ｄ２１．  実験Ｃ２１からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４８】
0005518997.tif 000049
Ｄ２２．  実験Ｃ２２からのスルホンを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
Ｅ．  中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルＥの合成
手順Ａ２を使用して、標記化合物を（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから得た。ＭＳ：３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
Ｆ．  中間体チオエーテル類Ｆの合成
一般手順
実験Ｅからの（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル及びチオール類から一般手順Ｂを使用して、チオエーテル類Ｆを調製した。
【０１６１】
Ｆ１．  メシラートをベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
Ｆ２．  メシラートを２−クロロ−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
Ｆ３．  メシラートを２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
Ｆ４．  メシラートを２，４−ジメチル−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
Ｆ５．  メシラートを４−クロロ−２−メチル−ベンゼンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
Ｆ６．  メシラートを２，３−ジクロロ−ベンゼンチオールと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１６７】
Ｇ．  中間体スルホンエステル類Ｇの合成
一般手順Ｃを使用して、スルホンエステル類Ｇをチオエーテル類Ｆから調製した。
【０１６８】
Ｇ１．  実験Ｆ１からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
Ｇ２．  実験Ｆ２からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
Ｇ３．  実験Ｆ３からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
Ｇ４．  実験Ｆ４からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：２９８．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１７２】
Ｇ５．  実験Ｆ５からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１７３】
Ｇ６．  実験Ｆ６からのチオエーテルを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１７４】
Ｈ．  中間体酸類Ｈの合成
一般手順
ＴＨＦ（１０ml）中のスルホンエステル類Ｇ（１．３５mmole）の溶液に、水（３ml）及びメタノール（３ml）中のＬｉＯＨ（３．０mmole）の溶液を加え、撹拌を２２℃で反応が完了するまで続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をエーテル又はペンタンでトリチュレートして、酸類Ｈを得た。
【０１７５】
Ｈ１．  実験Ｇ１からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを無定形の白い固体として得た。ＭＳ：３５４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７６】
Ｈ２．  実験Ｇ２からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：２８９．９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１７７】
Ｈ３．  実験Ｇ３からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４２２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７８】
Ｈ４．  実験Ｇ４からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３８２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７９】
Ｈ５．  実験Ｇ５からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４０２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８０】
Ｈ６．  実験Ｇ６からスルホンエステルを加水分解して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル白色の固体として得た。ＭＳ：４２４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８１】
Ｉ．  ニトリルＩの合成
一般手順
ＴＨＦ（５０ml）中の酸類Ｈ（１０mmole）及び４−メチルモルホリン（３０mmole）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１２mmole）を−１５℃で加えて、中間体の混合無水物を形成するまで撹拌し続けた。混合物を、同じ温度で、ジメチルホルムアミド（１７ml）中のアミノニトリル塩酸塩（１２mmole）の溶液で処理し、反応が完了するまで撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物を、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物を使用したシリカクロマトグラフィーに付して、ニトリルＩを得た。
【０１８２】
Ｉ１．  実験Ｈ２からの酸とアミノ−アセトニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無定形の白色の固体として得た。ＭＳ：４２６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８３】
Ｉ２．  実験Ｈ３からの酸とアミノ−アセトニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無定形の白色の固体として得た。ＭＳ：４６０．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
Ｉ３．  実験Ｈ１からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無定形の白色の固体として得た。ＭＳ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１８５】
Ｉ４．  実験Ｈ２からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１８６】
Ｉ５．  実験Ｈ３からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４９】
0005518997.tif 000050
Ｉ６．  実験Ｈ２からの酸と２−アミノ−２−メチル−プロピオニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
0005518997.tif 000051
Ｉ７．  実験Ｈ２からの酸と１−アミノ−シクロブタンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５１】
0005518997.tif 000052
Ｉ８．  実験Ｈ２からの酸と１−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５２】
0005518997.tif 000053
Ｉ９．  実験Ｈ２からの酸とｒａｃアミノ−フェニル−アセトニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５３】
0005518997.tif 000054
Ｉ１０．  実験Ｈ２からの酸とｒａｃ２−アミノ−２−フェニル−プロピオニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５４】
0005518997.tif 000055
Ｉ１１．  実験Ｈ３からの酸とｒａｃアミノ−シクロプロピル−アセトニトリル塩酸塩（T. Gabriel et al., 国際特許出願WO2004106285, 2004に記載した調製）をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１９３】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
0005518997.tif 000056
Ｉ１２．  実験Ｈ４からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３４８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１９４】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
0005518997.tif 000057
Ｉ１３．  実験Ｈ５からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１９５】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
0005518997.tif 000058
Ｉ１４．  実験Ｈ６からの酸と１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩をカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１９６】
Ｋ．  プロリン類Ｋの合成
プロリン類Ｋを、一般手順Ｄを使用したニトリルＩから調製した。
【０１９７】
Ｋ１．  実験Ｉ１からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
Ｋ２．  実験Ｉ２からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
Ｋ３．  実験Ｉ３からのニトリルの脱保護をトリフルオロ酢酸中で２２℃にて行って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ−酢酸塩を無色の油状物として得た。ＭＳ：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５８】
0005518997.tif 000059
Ｋ４．  実験Ｉ４からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を無色の固体として得た。ＭＳ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５９】
0005518997.tif 000060
Ｋ５．  実験Ｉ５からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を無色の固体として得た。ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド塩酸塩
【化６０】
0005518997.tif 000061
Ｋ６．  実験Ｉ６からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロブチル）−アミド塩酸塩
【化６１】
0005518997.tif 000062
Ｋ７．  実験Ｉ７からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロブチル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド塩酸塩
【化６２】
0005518997.tif 000063
Ｋ８．  実験Ｉ８からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６３】
0005518997.tif 000064
Ｋ９．  実験Ｉ９からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド塩酸塩のエピマーの１：１混合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−アミド塩酸塩
【化６４】
0005518997.tif 000065
Ｋ１０．  実験Ｉ１０からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（シアノ−メチル−フェニル−メチル）−アミド塩酸塩のエピマーの１：１混合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化６５】
0005518997.tif 000066
Ｋ１１．  実験Ｉ１２からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例５０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化６６】
0005518997.tif 000067
Ｋ１２．  実験Ｉ１３からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例５１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化６７】
0005518997.tif 000068
Ｋ１３．  実験Ｉ１４からのニトリルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
Ｌ．  プロリン類Ｌの合成
プロリン類Ｌを、プロリン類Ｋから調製した。
【０２１１】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化６８】
0005518997.tif 000069
Ｌ１．  実験Ｋ１と同様にして調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を、実験Ａ１と同様にして、安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化６９】
0005518997.tif 000070
Ｌ２．  実験Ｋ１と同様にして調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を、実験Ａ１と同様にして、シクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例５４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７０】
0005518997.tif 000071
Ｌ３．  ＴＨＦ（１ml）中の、実験Ｋ１と同様にして調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩（０．１３mmole）の懸濁液に、酢酸（１５μｌ）を加え、次にベンズアルデヒド（０．１４mmole）を加えて、２２℃で１時間撹拌し続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（０．３８mmole）を一度に加えて、２２℃で３時間撹拌し続けた。混合物をＨＣＬ水溶液及びＭｅＯＨでクエンチし、溶液を、アセトニトリルと水の混合物を使用した分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例５５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７１】
0005518997.tif 000072
Ｌ４．  実験Ｋ１と同様にして調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を、実験Ｌ３と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７２】
0005518997.tif 000073
Ｌ５．  ジクロロメタン（１．４ml）中の１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４mmole）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０mmole）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４２mmole）を、−５０℃で加えて、−５０℃で１時間撹拌し続けた。混合物に、ジクロロメタン（０．４ml）中の、実験Ｋ１と同様にして調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩（０．４mmole）の溶液を−５０℃で加えて、２２℃で２日間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を、シリカクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例５７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７３】
0005518997.tif 000074
Ｌ６．  実験Ｌ５に記載したように、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例５８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７４】
0005518997.tif 000075
Ｌ７．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無定形の固体として得た。ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例５９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７５】
0005518997.tif 000076
Ｌ８．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を４−フルオロ安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例６０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７６】
0005518997.tif 000077
Ｌ９．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をシクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例６１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７７】
0005518997.tif 000078
Ｌ１０．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をプロピオン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例６２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７８】
0005518997.tif 000079
Ｌ１１．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をメトキシ−酢酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例６３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキセタン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７９】
0005518997.tif 000080
Ｌ１２．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を、オキセタン−３−オン（G. Wuitschik et al., Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(46), 7736に従って調製した）で還元的アミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキセタン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例６４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８０】
0005518997.tif 000081
Ｌ１３．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ１からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで還元的アミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例６５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８１】
0005518997.tif 000082
Ｌ１４．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２から（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を４−フルオロ−安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例６６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メチル−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８２】
0005518997.tif 000083
Ｌ１５．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を４−メチル−安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メチル−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例６７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８３】
0005518997.tif 000084
Ｌ１６．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をシクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例６８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８４】
0005518997.tif 000085
Ｌ１７．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例６９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８５】
0005518997.tif 000086
Ｌ１８．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩をイソニコチン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例７０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドギ酸塩
【化８６】
0005518997.tif 000087
Ｌ１９．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を１−メチルピペリジン−４−カルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；ギ酸との塩を無色の油状物として得た。ＭＳ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例７１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化８７】
0005518997.tif 000088
Ｌ２０．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩を安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例７２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【化８８】
0005518997.tif 000089
Ｌ２１．  アセトニトリル（１ml）中の実験Ｋ２からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド塩酸塩（０．１３mmole）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mmole）及びクロロギ酸シクロペンチル（０．１５mmole）を２２℃で加えて、２時間撹拌し続けた。混合物をメタノールでクエンチし、酢酸で酸性化し、アセトニトリルと水の混合物を使用した分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例７３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８９】
0005518997.tif 000090
Ｌ２２．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ３からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ−酢酸塩を安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例７４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９０】
0005518997.tif 000091
Ｌ２３．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ３からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ−酢酸塩をテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例７５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９１】
0005518997.tif 000092
Ｌ２４．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例７６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９２】
0005518997.tif 000093
Ｌ２５．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を４−フルオロ安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無定形の白色の固体として得た。ＭＳ：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例７７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９３】
0005518997.tif 000094
Ｌ２６．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩をシクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例７８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９４】
0005518997.tif 000095
Ｌ２７．  アセトニトリル（１．０ml）中の、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩（０．１２mmole）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８mmole）及びｐ−ギ酸ニトロフェニル（０．１４mmole）を２２℃で加えて、２時間撹拌し続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルと水の混合物を使用した分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例７９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９５】
0005518997.tif 000096
Ｌ２８．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を酢酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例８０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９６】
0005518997.tif 000097
Ｌ２９．  アセトニトリル（２．０ml）中の、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩（０．１３mmole）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７mmole）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．６１mmole）を２２℃で加えて、３時間撹拌し続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用したクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例８１
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドホルマート
【化９７】
0005518997.tif 000098
Ｌ３０．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を（Ｓ）−１−メチル−ピロリジンカルボン酸とカップリングして、（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との塩を無色の固体として得た。ＭＳ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例８２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９８】
0005518997.tif 000099
Ｌ３１．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例８３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９９】
0005518997.tif 000100
Ｌ３２．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、アセトアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例８４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１００】
0005518997.tif 000101
Ｌ３３．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、シクロブタノンで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例８５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０１】
0005518997.tif 000102
Ｌ３４．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、シクロヘキサノンで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例８６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０２】
0005518997.tif 000103
Ｌ３５．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を４−ピリジンカルボキシアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例８７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０３】
0005518997.tif 000104
Ｌ３６．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、フェニルアセトアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例８８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０４】
0005518997.tif 000105
Ｌ３７．  ＴＨＦ（２ml）中の、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩（０．１３mmole）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５mmole）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．６０mmole）を２２℃で加えて、６０℃で２４時間撹拌し続けた。混合物をメタノールでクエンチし、酢酸で酸性化して、アセトニトリルと水の混合物を使用した分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例８９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０５】
0005518997.tif 000106
Ｌ３８．  実験Ｌ３７と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルでアルキル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例９０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０６】
0005518997.tif 000107
Ｌ３９．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、ｒａｃ−２−メチル−トリフルオロプロピオンアルデヒドで還元的にアルキル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例９１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０７】
0005518997.tif 000108
Ｌ４０．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドで還元的にアルキル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例９２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０８】
0005518997.tif 000109
Ｌ４１．  実験Ｌ３７と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルでアルキル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例９３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１０９】
0005518997.tif 000110
Ｌ４２．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、ホルムアルデヒド水溶液で還元的にアルキル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例９４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−メチル−アミドギ酸塩
【化１１０】
0005518997.tif 000111
第２画分は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−メチル−アミドを無色の油状物として含有した。ＭＳ：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例９５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化１１１】
0005518997.tif 000112
Ｌ４３．  実験Ｌ２１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、クロロギ酸メチルでアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例９６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１１２】
0005518997.tif 000113
Ｌ４４．  実験Ｌ２１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、クロロギ酸エチルでアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例９７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１１３】
0005518997.tif 000114
Ｌ４５．  実験Ｌ２１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、クロロギ酸イソプロピルでアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例９８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【化１１４】
0005518997.tif 000115
Ｌ４６．  実験Ｌ２１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、クロロギ酸シクロペンチルでアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例９９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１５】
0005518997.tif 000116
Ｌ４７．  実験Ｌ２１と同様にして、実験Ｋ４からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、クロロギ酸４−フルオロフェニルでアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１００
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１１６】
0005518997.tif 000117
Ｌ４８．  実験Ｌ２７と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、ギ酸ｐ−ニトロフェニルとカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ホルミル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１０１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１１７】
0005518997.tif 000118
Ｌ４９．  実験Ｌ２９と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、無水酢酸でアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１１８】
0005518997.tif 000119
Ｌ５０．  実験Ｌ２９と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、トリフルオロ酢酸無水物でアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１０３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−プロピオニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１１９】
0005518997.tif 000120
Ｌ５１．  実験Ｌ２９と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、無水プロピオン酸でアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−プロピオニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１０４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２０】
0005518997.tif 000121
Ｌ５２．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩をシクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無定形の淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１０５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２１】
0005518997.tif 000122
Ｌ５３．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサンカルボン酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１０６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２２】
0005518997.tif 000123
Ｌ５４．  実験Ａ１と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を４−フルオロ安息香酸とカップリングして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２３】
0005518997.tif 000124
Ｌ５５．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、ベンズアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２４】
0005518997.tif 000125
Ｌ５６．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、ピリジン−４−カルボアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２５】
0005518997.tif 000126
Ｌ５７．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１１０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２６】
0005518997.tif 000127
Ｌ５８．  実験Ｌ３と同様にして、実験Ｋ５からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、メトキシアセトアルデヒドで還元的にアミノ化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２７】
0005518997.tif 000128
Ｌ５９．  実験Ｌ２９と同様にして、実験Ｄ９から（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを、無水酢酸でアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１１２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１２８】
0005518997.tif 000129
Ｌ６０．  実験Ｌ２９と同様にして、実験Ｄ１０からの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を、無水酢酸でアシル化して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１１３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２９】
0005518997.tif 000130
Ｌ６１．  一般手順Ｂに従って、実験Ａ２からの（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、２−メチル−１−プロパンチオールと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−イソブチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３６６．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７３】
一般手順Ｃに従って、中間体チオエーテルを、ｍ−クロロ過安息香酸で酸化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。ＭＳ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１１４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化１３０】
0005518997.tif 000131
Ｌ６２．  一般手順Ｄに従って、実験Ｌ６１からの（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１１５
６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化１３１】
0005518997.tif 000132
ａ）  ６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸ベンジルエステル（１１５ａ１）と１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸ベンジルエステル（１１５ａ２）の異性体混合物
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン（pyrrolidine）−２−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（５００mg）をＴＨＦ（５ml）に懸濁して、ＤＩＥＡ（１．８ml）を加えた。得られた溶液にホルムアルデヒド水溶液（３６．５％ ｗ／ｗ）を加えて、溶液を２５℃で１５分間撹拌した。その後ＴＦＡ（２０．５mg）を加え、ＴＨＦ（５ml）中のフェニルビニルスルホン（３０３mg）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後ＬＣ−ＭＳ分析に従って生成物を形成した（ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋＋）。更なる完了のために、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。その後混合物を２５℃に冷却し、蒸発乾固して、ＡｃＯＥｔに溶解して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。得られた油状物を、シリカゲルカラム（２０ｇ）及び勾配ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔ（１００：０）→ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔ（５０：５０）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、１時間以内で精製した。２つの異性体を、オフホワイトの固体約３２mg（４％）としてそれぞれ単離することができた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ｂ）  ６−ベンゼンスルホニル−２，２−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド
実施例１１５（ａ１）（３０mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ、１０７μL）水溶液を溶液に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、エステルの対応する酸への変換が完了したことを示した。その後溶液を、トルエンを使用して蒸発乾固して、水を完全に除去した。固体の残留物質をアセトニトリル（２ml）に懸濁して、ＥＤＣＩ（２７mg）、ＨＯＢＴ（１９mg）及びＤＩＥＡ（５０μL；２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。アミノアセトニトリル塩酸塩（１３mg）をＡＣＮ（２ml）に懸濁して、ＤＩＥＡ（５０μL；２当量）を加えた。得られた溶液を活性酸に加えた。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＳＯ（１ml）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を明褐色の泡状物（１２mg；４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１１６
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド，ジアステレオマーΔ１
【化１３２】
0005518997.tif 000133
実施例１１５（ａ２）（３０mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解して、ＮａＯＨ水溶液（２N、１０７μL）を溶液に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、エステルの対応する酸への変換の完了を示した。その後溶液を、トルエンを使用して蒸発乾固して、水を完全に除去した。固体の残留物質をアセトニトリル（２ml）に懸濁して、ＥＤＣＩ（２７mg）、ＨＯＢＴ（１９mg）及びＤＩＥＡ（５０μL；２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。アミノアセトニトリル塩酸塩（１３mg）をＡＣＮ（２ml）に懸濁して、ＤＩＥＡ（５０μL；２等量）を加えた。得られた溶液を活性酸に加えた。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＳＯ（１ml）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を明黄色の泡状物（１２mg；４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１１７
１−ベンゼンスルホニル−６，６−ジフルオロ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸シアノメチル−アミド、ジアステレオマーΔ２
【化１３３】
0005518997.tif 000134
実施例１１６の合成の間に、標記化合物を異性体として得て、明黄色の泡状物（４．６mg；１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１１８
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化１３４】
0005518997.tif 000135
実施例１０６と同様にして、４−クロロカルボニル安息香酸メチル、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１３５】
0005518997.tif 000136
実施例１５１（スキームＡＢ参照）と同様にして、工程ｃ中の２−アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロプロピルシアン塩酸塩を使用して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１２０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３６】
0005518997.tif 000137
【０２８２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−cis−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１．０当量、６．０ｇ）をＭｅＣｌ２（６０．０ml）に溶解して、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０６当量；５．７４７ｇ）を加えた。この清澄な無色の溶液を０〜５℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量、１０．１９ml）を注意深く加えた。０．５時間後、黄色を帯びた薄い懸濁液を形成して、これを周囲温度で１８時間撹拌した。次に混合物は明褐色の懸濁液になった。ＬＣ−ＭＳ−分析は、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物を更なるＭｅＣｌ２（１００ml）で希釈して、０．５N ＨＣｌ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で連続して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、明褐色の粘性油状物（１０．８ｇ；１０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２８３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ａ（１０．８ｇ）をプロピオニトリル（１０．０ml）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロチオフェノール（４．３５ｇ）及びＴＥＡ（１０．４３ml）を明褐色の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、変換が完了したことを示した。その後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２５０ml）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で連続して抽出し、次に水層をＡｃＯＥｔで３回洗浄し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、続いてＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘプタンを用いたシリカゲルで精製して、標記化合物を無色のガム状物（８．８ｇ；８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｂ（８．５ｇ）をＭｅＣｌ２（５０．０ml）に周囲温度で溶解し、その後３−クロロ過安息香酸（９．４ｇ、２．５当量）を明黄色の溶液に加えて、これは、１時間後白色の懸濁液に変化した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣｌ２（１５０ml）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ml）で２回抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を無色のガム状物（９．０５ｇ；９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２８５】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｃ（０．６ｇ）をＤＭＡ（１０．０ml）に周囲温度で溶解した。この溶液に、ピラゾール（０．１１６ｇ；１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４６３ｇ；１．２当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃にて３０分間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷まし、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残った固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）に懸濁し、０．５N ＨＣｌ水溶液（３０ml）及びブラインで連続して抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）で２回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。その後粗生成物を、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いたシリカゲルで精製して、標記化合物を無色の泡状物（０．４８ｇ；７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２８６】
ｅ）  リチウム−（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（２．０ml）中の実施例１２０ｄ（０．４８０ｇ）の無色の溶液に不活性雰囲気下でＨ２Ｏ（３ml）中の水酸化リチウム（０．０５１ｇ；１．２当量）の溶液を周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で一晩かけて１８時間撹拌した。その後、更なる水酸化リチウム（０．５当量＋０．２当量）を上記の溶液に加え、周囲温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固して、標記化合物を白色の固体（０．４９ｇ；１０３％）として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ−Ｈ−Ｌｉ］−。
【０２８７】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１２０ｅ（４８０mg）をＤＭＦ（５ml）に懸濁した。ＨＡＴＵ（３．０当量）、ＤＩＥＡ（３．０当量）及び１−アミノ−１−シクロプロパノールカルボニトリル塩酸塩（１．５当量）を、懸濁液に加えた。ＨＡＴＵを添加した後、暗黄色の懸濁液を形成した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、続いてｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いたシリカゲルで精製して、標記化合物を無色の泡状物（５３６mg；９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３７】
0005518997.tif 000138
【０２８９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｃ（５００mg）をＤＭＡ（１０．０ml）に周囲温度で溶解した。この溶液にピペリジン（９７mg；１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３７１mg；１．２当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１４０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。その後反応混合物を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）に溶解し、０．５N ＨＣｌ水溶液（３０ml）及びブラインで連続して抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）で２回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いたシリカゲルで精製して、標記化合物を無色の泡状物（４５３mg；７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ｂ）  リチウム−（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシラート
実施例９８ｅに記載した方法に従って、実施例１２１ｂを実施例９９ａ（４５０mg）から調製して、標記化合物を白色の固体（４６０mg；１０４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ−Ｈ−Ｂｏｃ−Ｌｉ］−。
【０２９１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
実施例９８ｆに記載した方法に従って、実施例１２１を実施例１２１ｂ（４６０mg）から調製して、最終化合物を無色の泡状物（５１０mg；９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３８】
0005518997.tif 000139
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ピペリジンの代わりに１，１，１−トリフルオロイソプロパノールを使用した実施例１２１ａに記載した方法と同様にして、実施例１２２ａを実施例１２０ｃ（５００mg）から調製して、標記化合物を無色の泡状物（４３３mg；７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ｂ）  リチウム−（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボキシラート
実施例１２０ｅに記載した方法に従って、実施例１２２ｂを実施例１００ａ（４３０mg）から調製して、標記化合物を白色の固体（４３５mg；１０３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ−Ｈ−Ｂｏｃ−Ｌｉ］−。
【０２９４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１２０ｆに記載した方法に従って、実施例１２２を実施例１００ｂ（４３５mg）から調製して、最終化合物を無色の泡状物（３２７mg；６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１２３
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１３９】
0005518997.tif 000140
【０２９６】
ａ）  （Ｓ）−２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３．６５ｇ）をメタノール（３５ml）に溶解し、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．６５ml）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。その後混合物を濾過して、蒸発乾固した。残留物をＴＢＭＥに溶解した。沈殿物を濾取した。ＴＢＭＥ溶液を蒸発乾固して、標記化合物を無色の油状物（４．６６ｇ；９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Taniaphos（CAS255884-98-1；６１mg）及び酢酸銅（Ｉ）（１０mg）をＴＨＦ（２ml）に周囲温度で溶解し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ml）中の実施例１０１ａ（３９０mg）及びＴＥＡ（２０μL）の溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却して、ＴＨＦ（２ml）に溶解したメチルビニルスルホン（１６５mg）を加えた。得られた混合物を周囲温度で６日間撹拌した。その後混合物をdicaliteで濾過して、蒸発乾固した。得られた固体物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（３６１mg；６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２３ｂ（４７２mg）をアセトニトリル（５ml）に溶解した。ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（３６５mg）及びＫ２ＣＯ３（４３２mg）を溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。その後、更なるジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．５当量）を加え、混合物を再び周囲温度で２４時間撹拌した。全体で６８時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳ分析は、標記化合物へ変換の完了を明らかにした。反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）により精製した。物質の大部分が発物質に再び分解し、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ｄ）  リチウム（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボキシラート
実施例１２３ｃ（１２０mg）から得た混合物を、ＴＨＦ／水（４ml／０．４ml）に溶解し、その後ＬｉＯＨ水和物（１７mg；１．２当量）を溶液に加えた。混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。更なるＬｉＯＨ水和物（０．２当量）を混合物に加えた。３時間後、更なるＬｉＯＨ水和物（０．２当量）を混合物に加えて、反応を完了させた。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、黄色の固体（１４５mg、１２３％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３００】
ｅ）  （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例１２３ｄ（１４５mg）をＤＭＦ（２ml）に溶解した。シクロプロピルアミノアセトニトリル塩酸塩（１５０mg）、ＤＩＥＡ（１８０μL）及びＨＡＴＵ（５６１mg）を、続けて混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その後混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（４５mg；２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４０】
0005518997.tif 000141
実施例１２０ｅ及び１２０ｆに記載した方法を使用して、標記化合物を実施例１２０ｃから調製して、実施例１２４を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１２５
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４１】
0005518997.tif 000142
実施例１２３の合成の間に、標記化合物を副生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１２６
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４２】
0005518997.tif 000143
実施例１２３と同様にして、工程１２３ｂ中のメチルビニルスルホンの代わりにフェニルビニルスルホンを使用して、標記化合物を調製し、標記化合物を粘性の黄色の油状物（３６mg、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４３】
0005518997.tif 000144
実施例１２１（４８０mg）をギ酸（１０ml）に溶解し、室温で３．５時間撹拌した。次に反応混合物を半分の量まで蒸発させ、次にＡｃＯＥｔ（３０ml）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ml）で抽出した。水相をＡｃＯＥｔ（３０ml）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を無色の無定形の物質（２３１mg；５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４４】
0005518997.tif 000145
実施例１２７に記載した方法に従って、標記化合物を実施例１２０（３９０mg）から出発して調製して、無定形の無色の固体（２３６mg；７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１２９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４５】
0005518997.tif 000146
実施例１２７に記載した方法に従って、標記化合物を実施例１２２（３１０mg）から出発して調製して、無定形の無色の固体（２２０mg；８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４６】
0005518997.tif 000147
実施例１２４（１００mg）をＤＭＡ ２．０mlに室温で溶解した。この溶液に、３，３−ジフルオロ−ピロリジンＨＣｌ塩（１．２当量；０．０３７ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４当量；０．１６６ｇ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で１４０℃にて２×３０分間（実施例１２４の変換が完了するまで）撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、水、０．１N ＨＣｌ水溶液及びブラインで抽出した。有機層を蒸発乾固し、濃ＤＭＡ溶液を得た。この溶液をＤＭＡ溶液２．５mlに希釈し、分取ＨＰＬＣで直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃｌ−同位体；５０３．２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋Ｃｌ−同位体；４５９．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋Ｃｌ−同位体。
【０３０８】
実施例１３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１４７】
0005518997.tif 000148
実施例１２８（９０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（２ml）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量、４３mg）及びアセチルクロリド（１．３当量；２２mg）を溶液に加え、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留した固体物質をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をギ酸塩（６１mg；６１％）としての無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４８】
0005518997.tif 000149
実施例１３１と同様にして、実施例１２９（９０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体５６mg（５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１３３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１４９】
0005518997.tif 000150
実施例１３１と同様にして、実施例１２７（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体８２mg（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５０】
0005518997.tif 000151
実施例１３１と同様にして、実施例１４４（３０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体１９mg（５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５１】
0005518997.tif 000152
実施例１２７（７０mg）をＤＭＦ（２ml）に溶解した。この溶液に、ＨＡＴＵ（１２２mg）、ＤＩＥＡ（４１mg）及び１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸（３０mg）を加えて、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無定形の無色の固体（４２mg；４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１５２】
0005518997.tif 000153
実施例１２７と同様にして、実施例１３０（１８mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体１６mg（９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１３７
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化１５３】
0005518997.tif 000154
実施例１１８と同様にして、最終工程中の４−クロロカルボニル安息香酸メチル、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１３８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５４】
0005518997.tif 000155
実施例１３０と同様にして、実施例１２４（１００mg）及びＮ−エチルピペラジン（２９mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体５４mg（４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５５】
0005518997.tif 000156
実施例１３０と同様にして、実施例１２４（１００mg）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（３３mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明褐色のガム状物０．５mg（０．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１４０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１５６】
0005518997.tif 000157
実施例１２７と同様にして、実施例１３８（５２mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、黄色のガム状物４７mg（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１４１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５７】
0005518997.tif 000158
実施例１３５と同様にして、実施例１４０（３７mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の明黄色の固体６mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１４２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１５８】
0005518997.tif 000159
（実施例１４１を得るための代替ルート）
実施例１４５（２００mg）をＤＭＡ（４ml）に溶解した。Ｎ−エチルピペラジン（０．０６ml）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１５４ｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０１mg、４０％）を無定形の無色の固体としてのギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１４３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５９】
0005518997.tif 000160
実施例１４１の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体１４mg（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１４４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６０】
0005518997.tif 000161
実施例１２７と同様にして、実施例１２４（５００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物３４５mg（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１４５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６１】
0005518997.tif 000162
実施例１３５と同様にして、実施例１４４（３４０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の明黄色の固体３１３mg（６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１６２】
0005518997.tif 000163
実施例１３５の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体７mg（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１４７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６３】
0005518997.tif 000164
実施例１３５と同様にして、実施例１２８（１２８mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体１０３mg（６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６４】
0005518997.tif 000165
実施例１４７の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体１３mg（１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１４９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６５】
0005518997.tif 000166
実施例１３５と同様にして、実施例１２９（１１０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の無色の固体６５mg（４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１５０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６６】
0005518997.tif 000167
実施例１４９の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の明黄色の固体２５mg（２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化１６７】
0005518997.tif 000168
【０３２９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例ｘｘ参照）（１．０３ｇ、１．０当量）の溶液に、新たに粉末化したモレキュラーシーブ（２．８８ｇ）を加えた。フェニルボロン酸（０．７４ｇ、２．０当量）を加えて、次にトリエチルアミン（０．６２ｇ、２．０当量）及び酢酸銅（ＩＩ）（０．６１ｇ、１．１当量）を加えた。酸素ガスを反応混合物を通して５分間バブリングした。フラスコをゴム製セプタムで密閉して、酸素雰囲気下に、バルーンにより放置した。室温で２４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を水で処理して、再び濾過した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．２３ｇ、１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１５１ａ（０．１４ｇ、１．０当量）をメタノール（３．４ml）及びＴＨＦ（１．０ml）に懸濁した。ＬｉＯＨ １Ｎ（０．６６ml、２．０当量）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水に懸濁して、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。所望された酸が沈殿し、濾過して、水で洗浄した。標記化合物を白色の固体（０．１２ｇ、９４％）として得て、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
１５１ｂ（０．１５ｇ、１．０当量）をアルゴン下で乾燥ＤＭＦ（３．０ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ、５．０当量）及びＨＡＴＵ（０．１７ｇ、１．２当量）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に２−アミノアセトニトリル塩酸塩（０．０５ｇ、１．５当量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．０３ｇ、１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１５２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６８】
0005518997.tif 000169
実施例１３０と同様にして、実施例１２４（４００mg）及び４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌ塩（１８７mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の黄色の固体６６mg（１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６９】
0005518997.tif 000170
実施例１３０と同様にして、実施例１２４（４００mg）及び４−トリフルオロメチルピペリジンＨＣｌ塩（２２５mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の黄色の固体１０２mg（２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１５４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７０】
0005518997.tif 000171
実施例１３７と同様にして、実施例１５３（９５mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体７５mg（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１５５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７１】
0005518997.tif 000172
実施例１２７と同様にして、実施例１５２（６２mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体３６mg（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７２】
0005518997.tif 000173
実施例１３５と同様にして、実施例１５４（７０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体３４mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１５７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７３】
0005518997.tif 000174
実施例１３５と同様にして、実施例１５５（３５mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体９mg（２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１５８
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７４】
0005518997.tif 000175
実施例１２４と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを出発物質として使用して、標記化合物を調製し、標記化合物（１３０mg、３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１５９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７５】
0005518997.tif 000176
実施例１２７と同様にして、実施例１５８（１２０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体２０mg（２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１６０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７６】
0005518997.tif 000177
実施例１５１と同様にして、標記化合物を得た。フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を工程ａで使用して、２−アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロプロピルシアン塩酸塩を工程ｃで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例１６１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７７】
0005518997.tif 000178
実施例１４２と同様にして、実施例１４５（２５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体８７mg（３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１６２
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７８】
0005518997.tif 000179
実施例１６１の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の明黄色の固体１７mg（６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例１６３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドギ酸塩
【化１７９】
0005518997.tif 000180
実施例１４２と同様にして、実施例１４５（２５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の油状物１８６mg（６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１６４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化１８０】
0005518997.tif 000181
【０３４５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（５５ml）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、１．０当量）の懸濁液を、ＴＥＡ（３．８ｇ、１．３６当量）及び１−クロロ−２−ニトロベンゼン（４．１ｇ、１．０５当量）で処理した。溶液を形成して、次に白色の沈殿物を急激に形成した。混合物を６０℃で２２時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ（６０ml）に注いで、エーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５．８ｇ、７９％）として得た。
【０３４６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１６４ａ（５．８ｇ、１．０当量）をジクロロメタン（６０ml）に溶解して、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．１ｇ、１．０６当量）で処理した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．６ｇ、３．０当量）で処理して、これを２０分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタン（６０ml）で希釈して、０．５N ＨＣｌ（４５ml）、飽和炭酸ナトリウム（６０ml）及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を橙色の泡状物（９．２ｇ、９４％）として得た。化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１．３ｇ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）に懸濁した。２−（トリフルオロメチル）チオフェノール（５．６ｇ、１．５当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。１６４ｂ（９．０ｇ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（５０ml）に溶解し、溶液を反応混合物に１０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、白色の懸濁液が現れた。室温に冷ました後、混合物を水（４００ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ml）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を橙色の固体（１０．２ｇ、１０７％）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１６４ｃ（５．３ｇ、１．０当量）をジクロロメタン（１２５ml）に溶解し、３−クロロ過安息香酸で処理し、これを１０分間かけて小量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１N 炭酸ナトリウムで処理した。相を分離し、水相をジクロロメタンで一回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の泡状物（５．３ｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１６４ｄ（１．０ｇ、１．０当量）をエタノール（５０ml）に懸濁して、１N ＬｉＯＨ（４．３ml、２．０当量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈し、１N ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した後、酸を沈殿させ濾過して、水で洗浄した。標記化合物を黄色の固体（０．８３ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
１６４ｅ（０．１９ｇ、１．０当量）をアルゴン下で乾燥ＤＭＦ（４．０ml）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｇ、５．０当量）及びＨＡＴＵ（０．１９ｇ、１．２当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にアミノ−アセトニトリル塩酸塩（０．０６ｇ、１．５当量）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．１０ｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１６５
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８１】
0005518997.tif 000182
実施例１４７の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の明黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例１６６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８２】
0005518997.tif 000183
実施例１６４と同様にして、標記化合物を得た。最終工程を下記のように実施した：
乾燥ＴＨＦ（６．５ml）中の１６４ｅ（０．２０ｇ、１．０当量）の溶液を、４−メチルモルホリン（０．１４ｇ、３．０当量）で処理して、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．０７４ｇ、１．２当量）を５分間の間に滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌して、次に室温で１時間撹拌した。０℃に再冷却した後、乾燥ＤＭＦ（３．０ml）中の１−アミノシクロプロピルシアン塩酸塩（０．０６４ｇ、１．２当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び水を添加した後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル／ギ酸の勾配を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．０５１ｇ、２２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１６７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８３】
0005518997.tif 000184
実施例１６４及び１６６と同様にして、工程１６４ｃ中の２，４−ジクロロチオフェノールを使用して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１６８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８４】
0005518997.tif 000185
実施例１４５と同様にして、実施例１５（２５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体３６mg（１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８５】
0005518997.tif 000186
実施例１６８と同様にして、実施例１５（２５０mg）及び１−（トリフルオロメチル）−１−シクロブタンカルボン酸（１６７mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体７３mg（２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１７０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８６】
0005518997.tif 000187
実施例１６８と同様にして、実施例１５（２５０mg）及び２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（１１８mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体４１mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例１７１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８７】
0005518997.tif 000188
実施例１２２の反応工程と同様にして、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１７２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８８】
0005518997.tif 000189
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（５６mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１１mg（１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１７３
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８９】
0005518997.tif 000190
実施例１４９と同様にして、実施例１７１（８６mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体５６mg（７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１７４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９０】
0005518997.tif 000191
実施例１２２の反応工程と同様にして、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールの代わりに３−ヒドロキシオキセタンを出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの無定形の物質を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例１７５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９１】
0005518997.tif 000192
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体２１mg（１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１７６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９２】
0005518997.tif 000193
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの無定形の物質１４mg（１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１７７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９３】
0005518997.tif 000194
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの無定形の物質５３mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１７８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９４】
0005518997.tif 000195
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの無定形の物質５４mg（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１７９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９５】
0005518997.tif 000196
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体３９mg（３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１８０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９６】
0005518997.tif 000197
実施例１４９と同様にして、実施例１７３（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体２９mg（２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝  ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１８１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９７】
0005518997.tif 000198
実施例１２７と同様にして、実施例１７４（２６１mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１７９mg（８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１８２
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９８】
0005518997.tif 000199
実施例１７５の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、オフホワイトの固体３３mg（３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１８３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９９】
0005518997.tif 000200
【０３７０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｃ（３．０ｇ）をＤＭＡ（３０ml）に室温で溶解した。この溶液に、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロイソプロパノール（１．２当量；０．９７３ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２当量；２．７８ｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃にて３０分間撹拌した。その後、更なる（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロイソプロパノール（０．４当量；０．３２４ｇ）を反応混合物に加えて、マイクロ波オーブン中で１４０℃にて３０分間再度撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ml）に溶解して、０．５N ＨＣｌ水溶液（１００ml）及びブラインで連続して抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルで精製して、１８３ａ ２．６６ｇ（７３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０３７１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１８３ａ（０．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解して、ＴＦＡ（１０．０当量；０．７４ml）を清澄な無色の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。清澄な明黄色の溶液が形成された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）に希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物４０７mg（１００％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１８３ｂ（４００mg）をＤＭＦ（４．０ml）に溶解した。ＨＡＴＵ（７３２mg）、ＤＩＥＡ（２４９mg）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１７８mg）を懸濁液に加えた。（ＨＡＴＵを添加した後、明黄色の懸濁液を形成した）。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）に溶解して、０．５N ＨＣｌ水溶液、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで連続して抽出した。水層を全体としてＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２１９mg（４１％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ｄ）  リチウム塩；（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（０．８ml）中の実施例１８３ｃ（０．２１ｇ）の無色の溶液に不活性雰囲気下で水（１．２ml）中の水酸化リチウム（１．９当量；１７mg）の溶液を周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物２０５mg（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ−Ｈ−Ｂｏｃ］−。
【０３７４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを調製するため、実施例１８３ｃ（２００mg）を、ＤＭＦ（２．０ml）に溶解した。ＨＡＴＵ（４２０mg）、ＤＩＥＡ（１４３mg）及び１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を、溶液に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）に溶解し、０．５N ＨＣｌ水溶液、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで連続して抽出した。水層を全体としてＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１３０mg（５９％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１８４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２００】
0005518997.tif 000201
実施例１８３の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１８５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０１】
0005518997.tif 000202
実施例１８６と同様にして、工程ａ中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１８６及び実施例１８７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０２】
0005518997.tif 000203
【０３７８】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０３】
0005518997.tif 000204
【０３７９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（０．３ml）中の化合物１９２ｅ（０．２０ｇ、１．０当量）の溶液を、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７２ｇ、７．０当量）及びトリエチルアミン（０．１４ｇ、２．５当量）で処理した。混合物をマイクロ波オーブン中で１９０℃にて１時間照射して、次に２００℃で３０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。トルエン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の油状物（０．０４８ｇ、１７％）として得て、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体（０．０２５ｇ、８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０４３ｇ、１．０当量）をエタノール（２．０ml）に溶解し、１N ＬｉＯＨ（０．１７ml、２．０当量）で処理した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、１N ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈殿した酸を濾過し、水で洗浄し、白色の固体（０．０３４ｇ、８４％）を得た。固体を乾燥ＴＨＦ（１．０ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２２ｇ、３．０当量）で処理した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．０１２ｇ、１．２当量）で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌すると、明赤色になった。１−アミノシクロプロピルシアン塩酸塩（０．０１０ｇ、１．２当量）を脱水ＤＭＦ（１ml）に溶解し、次にこの溶液を滴下し、氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム及び水で処理して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。トルエン／アセトニトリルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを明黄色の油状物（０．００５ｇ、１３％）として得て、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを白色の固体（０．００４ｇ、１０％）として得た。両方の化合物について、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１８８及び実施例１８９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０４】
0005518997.tif 000205
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０５】
0005518997.tif 000206
実施例１６４及び１６６と同様にして、工程１６４ａ中の２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン及び工程１６４ｃ中の２，４−ジクロロチオフェノールを使用して、標記化合物を得た。最終工程を実施例１６６のように実施して、両化合物を得て、これを、ジクロロメタン／メタノールの勾配及びトルエン／アセトニトリルの勾配を用いる、２つの続くシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離できた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１９０及び実施例１９１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０６】
0005518997.tif 000207
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０７】
0005518997.tif 000208
乾燥ＤＭＡ（１．５ml）中の４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（０．０８４ｇ、１．０当量）の溶液を、Ｎ−エチルピペラジン（０．０３２ｇ、１．７当量）及び炭酸セシウム（０．０９ｇ、１．７当量）で処理し、室温で３日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールの勾配と、ジクロロメタンだけのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物を白色の固体として得た：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（０．００３ｇ、３％）及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（０．００２ｇ、２％）。両方の化合物について、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例１６４及び１６６と同様にして、工程１６４ｃ中の２−クロロ−４−フルオロチオフェノールを使用して、４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを得た。
【０３８４】
実施例１９２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０８】
0005518997.tif 000209
ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
酢酸エチル（２５０ml）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．０当量、５．０ｇ）の撹拌した溶液に、ジシクロヘキサミン（２．０当量、８．６２ml）を加え、反応物を５分間撹拌し、その間に白色の沈殿物を形成した。酢酸エチルの一部を蒸発させ、スラリーを３０分間放置し、次に濾過して、ジエチルエーテル（３０ml）で洗浄した。濾液を高真空下で短時間乾燥させ、次に無水ＤＭＦ（５０ml）に再懸濁した。次に反応混合物をエチルブロミド（４．０当量、６．４６ml）で処理して、密閉したフラスコ中で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、酢酸エチル（２×２０ml）で洗浄した。次に濾液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（５０ml）に取り、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油状物（４．８７ｇ；８７％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ-Ｂｏｃ］＋。
【０３８５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
１９２ａ（４．８７ｇ、１当量）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．２５ｇ、１．２０当量）で処理した。次に反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．８１ml、３．０当量）を１０分間かけて滴下した。無色から鮮黄色への色の変化が現れた。次に反応混合物を温まるにまかせて、室温（依然として氷浴中）に戻して、一晩撹拌した。暗橙色の溶液を形成した。ＴＬＣ及びＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を更なるジクロロメタン（５０ml）で希釈し、０．５M ＨＣｌ水溶液及び飽和炭酸ナトリウム溶液で連続して抽出した。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色のガム状物（８．４５ｇ；１０１％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
乾燥ＴＨＦ（２２０ml）中のＮａＨ（１．２４ｇ、１．５０当量）をアルゴン下で懸濁した。２−トリフルオロメチルチオフェノール（３．７６ml、１．５０当量）をアルゴン下で１０分間かけて滴下して、反応物を室温で２時間撹拌した。１９２ｂ（８．４５ｇ、１当量）をＴＨＦ（５０ml）に希釈し、溶液をアルゴン下で反応混合物に１０分間かけて加えた。次に反応物を５０℃で２時間撹拌し、その間に白色の懸濁液が現れた。ＴＬＣ及びＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（４５０ml）に室温で注いで、酢酸エチル（２×３５０ml）で抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色の油状物（９．１１ｇ；１１４％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
１９２ｃ（９．１１ｇ、１当量）をジクロロメタン（６５ml）に溶解して、これにｍ−クロロ過安息香酸（１３．４ｇ、２．５当量）を室温で２０分かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１７時間撹拌して、その間に白色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過して、ジクロロメタン（３０ml）で洗浄した。次に濾液をジクロロメタン（３０ml）で僅かに希釈して、飽和炭酸ナトリウム（５０ml）で処理した。次に水相をジクロロメタン（３×４０ml）で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（８．３０ｇ）を得た。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を無色のガム状物（５．１４ｇ；５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１９２ｄ（５．１４ｇ、１当量）をジクロロメタン（３５ml）に希釈して、これにＴＦＡ（１０．９８ml、１２．６０当量）を加えた。次に反応物を室温で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン（４０ml）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（３０ml）で２回抽出した。次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体（３．９６ｇ；９９％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１９２ｅ（３．０ｇ、１当量）をトルエン（７０ml）に溶解し、これにアセト酢酸tert−ブチル（１．４２ml、１当量）を撹拌しながら加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＭＳを介してモニターした。完了時、溶媒を蒸発させて、褐色の油状物（４．１ｇ）を得た。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルで精製して、標記化合物を粘性で褐色の油状物（３．１ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチルイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１９２ｆ（３．１ｇ、１当量）をアルゴン下でトルエン（１２０ml）に希釈し、これにローソン試薬（１．４５ｇ、０．５当量）を撹拌しながら加えた。次に反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＭＳを介してモニターした。完了時、溶媒を蒸発させて、暗赤色の油状物（５．０ｇ）を得た。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を褐色の固体（２．１８ｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ｈ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１９２ｇ（０．２９０ｇ、１当量）を窒素下でトルエン（１２ml）に懸濁し、これにフェニルヒドラジン（０．０８ml、１．２当量）を加えて、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をトルエン（３０ml）に希釈し、０．５N ＨＣｌ水溶液で抽出して、ブラインで１度洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（０．３５ｇ）として得た。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を橙色の固体（０．１７ｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ｉ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１９２ｈ（０．１７ｇ、１当量）をメタノール（２０ml）に懸濁した。１N ＬｉＯＨ（０．６６ml、２当量）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。メタノールを蒸発させ、得られた残留物を水（２５ml）に溶解した。次に溶液を１N ＨＣｌ水溶液で酸性化した。所望された酸は完全に沈殿しなかったので、水相を酢酸エチル（３×３０ml）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させ、無色の油状物（０．１２ｇ；７５％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ｊ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
１９２ｉ（０．１２ｇ、１当量）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（５ml）に希釈し、これに４−メチルモルホリン（０．０８ml、３当量）を加えた。依然として窒素下で反応物を塩氷浴で−１５℃に冷却した。次にクロロギ酸イソブチル（０．０４ml、１．２当量）を３分間かけて滴下し、反応物を−１５℃で２時間撹拌した。１−アミノシクロプロピルシアン塩酸塩（０．０３５ｇ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（２ml）に溶解し、次にこの溶液を滴下し、氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＭＳを介してモニターした。完了時、溶媒を蒸発させて、褐色の油状物（０．２００ｇ）を得た。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物を無色の固体（０．１１８ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例１９３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０９】
0005518997.tif 000210
実施例１９２と同様にして、工程ｈ中の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジンでフェニルヒドラジンを置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．１、５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１９４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１０】
0005518997.tif 000211
実施例１９２と同様にして、工程ｈ中の４−クロロ−フェニルヒドラジンでフェニルヒドラジンを置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１、５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例１９５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１１】
0005518997.tif 000212
実施例１９２と同様にして、工程ｈ中の４−フルオロ−フェニルヒドラジンでフェニルヒドラジンを置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例１９６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１２】
0005518997.tif 000213
実施例１９２と同様にして、工程ｈ中の４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オンでフェニルヒドラジンを置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１９７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１３】
0005518997.tif 000214
実施例１４９に記載した手順に従って、実施例１８３ａから中間体１９７ａ（リチウム塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸）、１９７ｂ（（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）及び１９７ｃ（（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；１５０mg）を介して、標記化合物を調製して、無定形の無色の固体７６mg（４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例１９８
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１４】
0005518997.tif 000215
実施例１９７の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例１９９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１５】
0005518997.tif 000216
実施例１９７と同様にして、実施例１９７ｃ（１５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色のガム状物１０１mg（５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例２００
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１６】
0005518997.tif 000217
実施例１９９の合成に間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例２０１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１７】
0005518997.tif 000218
実施例１４９と同様にして、実施例１８１（９０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１０mg（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例２０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１８】
0005518997.tif 000219
実施例１４９と同様にして、実施例４３（１６０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１６１mg（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例２０３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１９】
0005518997.tif 000220
実施例１９７と同様にして、実施例１９７ｃ（１５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の固体６３mg（３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例２０４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２０】
0005518997.tif 000221
実施例２０３の合成の間に、標記化合物を副生成物として得て、無定形の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例２０５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２１】
0005518997.tif 000222
実施例１４９と同様にして、実施例４３（８０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体４４mg（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例２０６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２２】
0005518997.tif 000223
実施例１４９と同様にして、実施例４３（８０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体５６mg（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例２０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２３】
0005518997.tif 000224
実施例１４９と同様にして、実施例４３（８０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の固体４７mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例２０８
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２４】
0005518997.tif 000225
【０４１０】
ａ）  ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ）をＮ２雰囲気下、周囲温度でジオキサン（１２ml）に溶解した。その後、水（３．０ml）及びトリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（８．７３ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却して、水（３０ml）に溶解した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）で数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発乾固して、無色の液体１．２７ｇ（８５％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｂに記載した方法と同様にして、実施例１２０ａ（１．１ｇ）及び実施例２０８ａ（０．６ｇ）から標記化合物を調製して、標記化合物を無色の粘性油状物（０．９３ｇ；８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２０ｃに記載した方法と同様にして、実施例２０８ｂ（０．９３２ｇ）から標記化合物を調製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（０．９５８ｇ；９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
実施例１２２ａに記載した方法と同様にして、実施例２０８ｃ（０．５ｇ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１３２ｇ）から標記化合物を調製して、標記化合物を褐色の油状物（０．５８７ｇ；９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
実施例１２２ｂに記載した方法と同様にして、実施例２０８ｄ（０．５８７ｇ）から標記化合物を調製した。得られたリチウム塩をＣＨ２Ｃｌ２で処理して、０．１M ＨＣｌ水溶液及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．５８７ｇ；１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１５】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１２２に記載した方法と同様にして、実施例２０８ｅ（０．５８７ｇ）から最終化合物２０８を調製して、オフホワイトの無定形の固体０．５４４ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例２０９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２５】
0005518997.tif 000226
【０４１７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
実施例２０８ｅに記載した方法と同様にして、実施例２０８ｃ（２５０mg）から標記化合物を調製して、白色の固体２３６mg（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４１８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２０８に記載した方法と同様にして、実施例２０９ａ（２３６mg）から標記化合物を調製して、無色の粘性油状物３７３mg（１３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例１９７ｃに記載した方法と同様にして、実施例２０９ｂ（３７３mg）から実施例２０９ｃを調製して、無定形の褐色の固体３１８mg（１０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例１３５に記載した方法と同様にして、実施例２０９ｃ（１０６mg）から最終実施例２０９を調製して、白色の固体４２mg（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例２１０
（２Ｓ，４Ｒ−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２６】
0005518997.tif 000227
実施例２０９に記載した方法と同様にして、実施例２０９ｃ（１０６mg）から標記化合物を調製して、無色の固体１４mg（１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例２１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２７】
0005518997.tif 000228
【０４２３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２０９ｃに記載した方法と同様にして、実施例２０８（３８９mg）から標記化合物を調製して、実施例２１１ａ（２５８mg；８０％）を明黄色の無定形の物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２１０に記載した方法と同様にして、実施例２１１ａ（１００mg）から最終実施例２１１を調製して、８５mg（７３％）を明黄色の無定形の物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例２１２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２８】
0005518997.tif 000229
実施例２１１に記載した方法と同様にして、実施例２１１ａ（１００mg）から標記化合物を調製して、７８mg（６７％）を明黄色の無定形の物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例２１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２９】
0005518997.tif 000230
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体９０mg（７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例２１４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３０】
0005518997.tif 000231
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体８３mg（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例２１５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３１】
0005518997.tif 000232
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１１３mg（８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例２１６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３２】
0005518997.tif 000233
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体９７mg（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例２１７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３３】
0005518997.tif 000234
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の固体７２mg（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例２１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３４】
0005518997.tif 000235
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体８６mg（７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例２１９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３５】
0005518997.tif 000236
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の明黄色の固体８９mg（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例２２０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３６】
0005518997.tif 000237
実施例１４９と同様にして、実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無定形の明黄色の固体８３mg（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例２２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３７】
0005518997.tif 000238
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから出発した時、実施例１７１の合成の間に、標記化合物を副生成物として単離して、無色の泡状物３４１mg（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例２２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３８】
0005518997.tif 000239
実施例１４９と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体１１７mg（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例２２３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３９】
0005518997.tif 000240
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体１４３mg（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例２２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４０】
0005518997.tif 000241
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体１３１mg（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例２２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４１】
0005518997.tif 000242
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物９９mg（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例２２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチリル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４２】
0005518997.tif 000243
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の固体１０３mg（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例２２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４３】
0005518997.tif 000244
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物９８mg（５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例２２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４４】
0005518997.tif 000245
実施例２２２と同様にして、遊離塩基（１５０mg）としての実施例１５を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質９０mg（４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例２２９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２４５】
0005518997.tif 000246
実施例１２２と同様にして、（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノールを出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物７４％を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例２３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４６】
0005518997.tif 000247
実施例２２９（８．１ｇ）をギ酸（４０．０ml）に溶解し、周囲温度で全体として８．０時間撹拌した。反応混合物を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３冷水溶液（４００ml）で、ｐＨ＝８に達するまで注意深く処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ml）で抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で全体として４回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、無色の無定形の物質６．４３ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例２３１
４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【化２４７】
0005518997.tif 000248
実施例１９２と同様にして、フェニルヒドラジンを、工程ｈ中の４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オンで置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例２３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４８】
0005518997.tif 000249
実施例１９２と同様にして、フェニルヒドラジンを、工程ｈ中の４−トリフルオロメチル−フェニルヒドラジンで置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例２３３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４９】
0005518997.tif 000250
実施例１９２と同様にして、フェニルヒドラジンを、工程ｈ中の３−クロロ−フェニルヒドラジンで置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例２３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５０】
0005518997.tif 000251
実施例１９２と同様にして、フェニルヒドラジンを、工程ｈ中の２−ヒドラジノ−１，３−チアゾールで置換することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例２３５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５１】
0005518997.tif 000252
実施例２１５と同様にして、実施例１７（４４mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体２５mg（４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例２３６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５２】
0005518997.tif 000253
【０４５０】
実施例２１５と同様にして、実施例１１４（２８mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の固体２５mg（６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例２３７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５３】
0005518997.tif 000254
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（２０mg、４１umol；実施例２１１ａ）をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（０．４ml）に周囲温度で溶解した。１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１０mg、６２umol；CAS Reg. No. 277756-46-4）、ＨＡＴＵ（２３mg、６２umol）及びＤＩＥＡ（１０ul、６２umol）を加えて、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。氷水／ブライン １／１及びｉＰｒＯＡｃを加えて、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、これを、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１３mg、２１umol；５１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例２３８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５４】
0005518997.tif 000255
【０４５３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの合成
【化２５５】
0005518997.tif 000256
実施例１４５と同様にして、実施例１８（３７５mg）を出発物質として使用して、実施例２３８ａを調製し、白色の泡状物２９７mg（６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの合成
アルゴンを、ＤＭＦ（３．０ml）及び水（２２６μL）中の２３８ａ（０．１００ｇ）、１−メチル−４−（４．４．５．５−テトラメチル−１．３．２−ジオキサボロラン）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４８ｇ、１．４当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、２．７当量）の混合物を通じて１５分間泡立てた。次に、［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（II）とＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体（０．０１４ｇ、０．１当量）を加えて、橙色の混合物を８０℃で３時間加熱した（ＴＬＣチェックは、反応の完了を示した）。混合物を２５℃に冷却し、次に５％ ＮａＨＣＯ３水溶液／氷の混合物に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をＳｉ−アミンシリカゲルに吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ Ｓｉ−アミンＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により、１回精製した。その後、得られた混合物をキラル分取ＨＰＬＣで精製して、無定形の無色の物質１７mg（１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例２３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５６】
0005518997.tif 000257
実施例１７３（７５mg）をアセトニトリル（１ml）に溶解した。この溶液に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（１２６mg）、ジイソプロピルエチルアミン（４４mg）及び１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４６mg）を加えて、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の半固体（７９mg；６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５６】
実施例２４０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５７】
0005518997.tif 000258
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、無色の半固体５３mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例２４１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５８】
0005518997.tif 000259
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、無色の半固体５９mg（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５８】
実施例２４２
｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２５９】
0005518997.tif 000260
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体３０mg（２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５９】
実施例２４３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６０】
0005518997.tif 000261
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、無色の半固体５５mg（５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６０】
実施例２４４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６１】
0005518997.tif 000262
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び４−クロロフェニル酢酸を使用して、標記化合物を調製し、無色の液体１００mg（定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例２４５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６２】
0005518997.tif 000263
実施例２３８と同様にして、実施例２３８ａ）（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質５３mg（５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６３】
0005518997.tif 000264
実施例１７３（７５mg）をアセトニトリル（１ml）に溶解した。この溶液に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（１２６mg）、ジイソプロピルエチルアミン（４４mg）及びトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（３２mg）を加えて、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。この混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（reprosilキラルＮＲ 固定相；溶媒：エタノール／ヘプタン ３：７）を使用して更に精製して、標記化合物を最初に溶離されたもの；白色の固体（２１mg；２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例２４７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６４】
0005518997.tif 000265
実施例２４６と同様にして、標記化合物を調製し、標記化合物を２番目に溶離されたもの；白色の固体（２４mg；３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例２４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６５】
0005518997.tif 000266
実施例２３８と同様にして、２３８ａ）（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質４６mg（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例２４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６６】
0005518997.tif 000267
実施例２３８と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例２７０、１２０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明褐色の固体１１１mg（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例２５０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６７】
0005518997.tif 000268
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、橙色の泡状物１１４mg（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例２５１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２６８】
0005518997.tif 000269
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物８６mg（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６８】
実施例２５２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル
【化２６９】
0005518997.tif 000270
実施例１７３（７５mg）をアセトニトリル（１ml）に溶解した。この溶液に、クロロ炭酸４−クロロフェニル（３９mg）及びジイソプロピルエチルアミン（４４mg）を加えて、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物（８６mg；８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０４６９】
実施例２５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７０】
0005518997.tif 000271
【０４７０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（２．９７ｇ、７mmol；実施例１４）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２．８２ml、３７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をｉＰｒＯＡｃ（２００ml）に溶解して、０℃に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ml）を注意深く加えて、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃで更に２回抽出し、合わせた有機層を氷水及びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（１．８ｇ、７mmol；８１％）を赤色の油状物として得て、これは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。
【０４７２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬で反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. 368-90-1）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７mg、５１umol）を、ＴＨＦ（０．２ml）に溶解した。水（０．２ml）中の水酸化リチウム一水和物（３mg、７２umol）の溶液を加えて、混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液 １／１及びｉＰｒＯＡｃを加えて、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（２６mg、５１umol；定量的）を黄色の油状物として得て、これを次の工程において更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例２５４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７１】
0005518997.tif 000272
【０４７７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ｃ）を、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 700811-29-6）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例２５５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７２】
0005518997.tif 000273
【０４８１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、メチル−ヒドラジン（CAS Reg. No. 60-34-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例２５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７３】
0005518997.tif 000274
実施例２３８ａ）（５０mg）を、密閉管中でトルエン（２．０ml）及び水（０．１ml）に溶解した。アルゴンを１５分間導入した。トリシクロヘキシルホスフィン（０．１５当量）、第三リン酸カリウム（３．５当量）及び酢酸パラジウム（II）（０．１当量）をアルゴン流下で溶液に加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質のターンオーバーの完了を示した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ml）に溶解して、Ｈ２Ｏ（２×５ml）で抽出した。水層をＡｃＯＥｔで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別して、蒸発乾固した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４ｇ、４５分以内でｎ−ヘプタン １５％→ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：４の勾配）で精製して、無定形の無色の物質３２mg（６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例２５７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７４】
0005518997.tif 000275
実施例２４９と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例２７０、１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明褐色の泡状物８４mg（８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例２５８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７５】
0005518997.tif 000276
実施例２４９と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例２７０、１００mg）を出発物質として、使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体６４mg（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例２５９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７６】
0005518997.tif 000277
実施例２４９と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例２７０、１００mg）を出発物質として、使用して、標記化合物を調製し、明褐色の泡状物９０mg（８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例２６０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７７】
0005518997.tif 000278
実施例２３８ａ）（７０mg）をＡＣＮ（２ml）に溶解した。１−メチル−ピペラジン（０．０２ml、１．４当量）及びHuenig塩基（０．０５ml、２当量）を溶液に２５℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応がなかったことを示した。したがって更なる１−メチル−ピペラジン（０．５当量）を、反応混合物に加えて、混合物を５５℃で２４時間撹拌した。反応は依然完了しなかったので、更なる１−メチル−ピペラジン（０．２当量）を溶液に加えて、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、無定形の無色の物質１７mg（２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例２６１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７８】
0005518997.tif 000279
【０４９０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
一般手順Ｃに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（Kyle, Donald James; Hiner, Roger Neal PCT Int. Appl. (1992), WO 9218155 A1）を、ｍ−クロロ過安息香酸で酸化させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
【０４９３】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を赤色の油状物として得た。
【０４９４】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. 368-90-1）と反応させて、標記化合物黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例２６２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７９】
0005518997.tif 000280
【０４９８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６１ｄ）を、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 700811-29-6）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゼンスルホニル−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例２６３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’，４’−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８０】
0005518997.tif 000281
実施例２３８と同様にして、実施例２３８ａ）（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物９２mg（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例２６４
（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２８１】
0005518997.tif 000282
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及びトランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル酢酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１０７mg（３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例２６５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８２】
0005518997.tif 000283
実施例２６４（８７mg）をギ酸（０．４ml）に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水とジクロロメタンに分配した。固体の炭酸ナトリウムを添加することにより、ｐＨを１０に調整した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物（７４mg；９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例２６６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８３】
0005518997.tif 000284
【０５０５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（実施例２０８ｃ）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルをローソン試薬と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。
【０５０８】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 700811-29-6）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例２６７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８４】
0005518997.tif 000285
【０５１２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６６ｃ）を、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. 368-90-1）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例２６８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８５】
0005518997.tif 000286
【０５１６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 16726-41-3）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例２６９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８６】
0005518997.tif 000287
【０５２０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（CAS Reg. No. 5042-30-8）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例２７０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８７】
0005518997.tif 000288
実施例２３８ａ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物１２３０mg（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例２７１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８８】
0005518997.tif 000289
実施例２５６と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトのロウ１３mg（２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例２７２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８９】
0005518997.tif 000290
実施例２６０と同様にして、標記化合物を調製し、明赤色の固体３２mg（３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例２７３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９０】
0005518997.tif 000291
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（１．０ｇ）及び１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１．２４ｇ（８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例２７４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９１】
0005518997.tif 000292
実施例２５２と同様にして、実施例２６５（４１mg）及びアセチルクロリドを使用して、標記化合物を調製し、白色の固体３４mg（７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例２７５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９２】
0005518997.tif 000293
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（２００mg）及びビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物２６４mg（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例２７６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９３】
0005518997.tif 000294
【０５３０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 637-04-7）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例２７７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９４】
0005518997.tif 000295
実施例２７３（２００mg）、モリブデンヘキサカルボニル（２０９mg）、Hermann触媒（３６mg）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２３mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２０mg）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２３５ml）及びジイソプロピルエチルアミン（３６５mg）を、ジオキサン（４ml）に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃にて２０分間照射した。次に、反応混合物をディカライトパッドで濾過した。パッドをジクロロメタン、酢酸エチルで洗浄した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状物（４２mg；２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例２７８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９５】
0005518997.tif 000296
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、白色のロウ７８mg（７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例２７９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９６】
0005518997.tif 000297
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び４−クロロ−ジメチルフェニル酢酸を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物５１mg（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例２８０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９７】
0005518997.tif 000298
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製し、桃色の油状物５０mg（５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０５３７】
実施例２８１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９８】
0005518997.tif 000299
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質７８mg（４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例２８２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９９】
0005518997.tif 000300
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質２４mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例２８３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３００】
0005518997.tif 000301
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質９２mg（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０１】
0005518997.tif 000302
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を精製し、無色の無定形の物質５７mg（３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例２８５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０２】
0005518997.tif 000303
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の泡状物３３mg（２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例２８６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０３】
0005518997.tif 000304
【０５４２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、ヒドラジン一水和物（CAS Reg. No. 7803-57-8）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
【０５４３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例２８７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０４】
0005518997.tif 000305
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（９０mg）及び１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸［CAS # 1135-67-7］を使用して、標記化合物を調製し、黄色の固体２８mg（２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例２８８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０５】
0005518997.tif 000306
実施例２７３（２００mg）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８９mg）、炭酸ナトリウム（８５mg）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（II）とジクロロメタン（２４mg）との１：１錯体を、ジメチルホルムアミド（４ml）及び水（０．４ml）に懸濁し、次に窒素で脱ガスした。反応混合物を２日間かけて７５℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。粗混合物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（１０mg；５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４７】
実施例２８９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０６】
0005518997.tif 000307
【０５４８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチルイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、２−ヒドラジノ−２−メチルピリジン（CAS Reg. No. 100518-39-6）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例２９０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０７】
0005518997.tif 000308
実施例１４５（４０mg）をアセトニトリル（２ml）に溶解して、Huenig塩基（３０μL）及び１−メチルピペラジン（１６mg）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、依然として出発物質が存在することを示した。更なる１−メチルピペラジン（１６mg、２．０当量）を加えて、２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、依然として出発物質が存在することを示した。更なる１−メチルピペラジン（１６mg、２．０当量）を加えて、２５℃で４８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、変換の完了を示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイトの固体３８mg（８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例２９１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０８】
0005518997.tif 000309
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（８０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明褐色の固体７mg（７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例２９２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０９】
0005518997.tif 000310
標記化合物を実施例３０１の副生成物として得て、白色の泡状物２７mg（３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例２９３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１０】
0005518997.tif 000311
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（２０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１６mg（６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例２９４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１１】
0005518997.tif 000312
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び３−オキセタンカルボン酸（２３mg）を使用して、標記化合物を調製し、黄色の油状物９０mg（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０５５６】
実施例２９５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１２】
0005518997.tif 000313
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３６mg）を使用して、標記化合物を調製し、明黄色の泡状物８１mg（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５７】
実施例２９６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１３】
0005518997.tif 000314
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（６０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体７４mg（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
実施例２９７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１４】
0005518997.tif 000315
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（６０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体５７mg（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例２９８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１５】
0005518997.tif 000316
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（６０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体５１mg（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例２９９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１６】
0005518997.tif 000317
実施例２９０と同様にして、実施例１４５（６０mg）出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体５９mg（８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例３００
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１７】
0005518997.tif 000318
【０５６２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−ヒドラゾノ）−チオブチリル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 21075-83-2）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（６１ｕｌ、０．８mmol）をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（０．３ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−ヒドラゾノ）−チオブチリル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９０mg、１６０umol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。氷水／１０％ 炭酸ナトリウム水溶液 １／１及びｉＰｒＯＡｃを加えて、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃで更に４回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２０mg、４６umol；２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウム存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例３０１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１８】
0005518997.tif 000319
実施例２９０と同様にして、出発物質として実施例１４５（２０mg）を使用し、そして７０℃で４８時間撹拌して、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体６mg（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
実施例３０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１９】
0005518997.tif 000320
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸（４６mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物４７mg（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例３０３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２０】
0005518997.tif 000321
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−フェニル−１−シクロヘキサンカルボン酸（４３mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１５mg（１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例３０４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２１】
0005518997.tif 000322
実施例２８８と同様にして、実施例２７３（２００mg）及びテトラヒドロフラン中のトリメチルボロキシン（５０％w/w、１０４mg）を使用して、標記化合物を調製し、無色の油状物１２mg（７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７０】
実施例３０５
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２２】
0005518997.tif 000323
出発物質として実施例１４５（６０mg）を使用して、実施例２９０の合成の間に、副生成物として標記化合物を得、明褐色の固体９mg（１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
実施例３０６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２３】
0005518997.tif 000324
２，２，２−トリフルオロエタノール（２．２ul、２９umol）及び炭酸セシウム（９mg、２９umol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１５mg、２４umol；実施例２６７ｃ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で１２時間、そして４０℃で５時間撹拌した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液 １／１及びｉＰｒＯＡｃを加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（７mg、９．９umol；４４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例３０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２４】
0005518997.tif 000325
【０５７３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、（テトラヒドロピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 194543-22-1）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を橙色の油状物として得た。
【０５７５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例３０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２５】
0005518997.tif 000326
【０５７７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
実施例３０６に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例２０８ｃ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール及び炭酸セシウムで処理して、標記化合物と出発物質の混合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを含有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物と（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを含有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物と（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ローソン試薬（３９mg、１０６umol；CAS Reg. No. 19172-47-5）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１２mg、１０６umol；CAS Reg. No. 16726-41-3）を、テトラヒドロフラン（２．９ml）及びピリジン（０．１ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０mg、９６umol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を５５℃で１６時間そして周囲温度で更に４８時間撹拌した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液 １／１及びｉＰｒＯＡｃを加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機層を氷水／１０％炭酸ナトリウム水溶液、氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物と（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９mg、７０umol；７３％）の混合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０６に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、２，２，２−トリフルオロエタノール及び炭酸セシウムで処理して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ）により精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例３０９
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２６】
0005518997.tif 000327
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例３０８ｆ）の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ）により精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例３１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２７】
0005518997.tif 000328
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（４−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロパンカルボン酸（４８mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１１９mg（９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例３１１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２８】
0005518997.tif 000329
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（３−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロパンカルボン酸（４８mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１１２mg（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例３１２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２９】
0005518997.tif 000330
実施例２１５と同様にして、出発物質として実施例１４４（１．８ｇ）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１．８ｇ（６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例３１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３０】
0005518997.tif 000331
遊離塩基としての実施例４２（７０mg）を、ＴＨＦ（４mL）に溶解した。２−ナフタレンスルホニルクロリド（５４mg）及びHuenig塩基（７０μL）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物９２mg（８５％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
実施例３１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３１】
0005518997.tif 000332
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸（５０mg）を使用して、標記化合物を調製し、無色のガム状物１７mg（１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９０】
実施例３１５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３２】
0005518997.tif 000333
実施例３１３と同様にして、溶媒としてＴＨＦの代わりに、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物９１mg（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例３１６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３３】
0005518997.tif 000334
実施例３１５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物５４mg（４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例３１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３４】
0005518997.tif 000335
【０５９３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、ピリダジン−３−イル−ヒドラジン（CAS Reg. No. 40972-16-5）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化した。反応混合物を乾燥させて、そのリチウム塩の形態で標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例３１８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３５】
0005518997.tif 000336
【０５９７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｆ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 24214-73-1）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を無色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０５９９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例３１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３６】
0005518997.tif 000337
【０６０１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、ベンジルヒドラジン二塩酸塩（CAS Reg. No. ２０５７０−９６−１）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を橙色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例３２０
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３７】
0005518997.tif 000338
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例３２１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３８】
0005518997.tif 000339
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
実施例３２２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３９】
0005518997.tif 000340
【０６０７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｆ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及びシクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例３２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４０】
0005518997.tif 000341
実施例３１５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物６０mg（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例３２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４１】
0005518997.tif 000342
実施例３１２（１００mg）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）及び１−メチルピペラジン（４０μL）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応は完了しなかった。したがって、さらなる１−メチルピペラジン（４０μL、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。依然として反応は完了しなかった。さらなる１−メチルピペラジン（４０μL、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳ分析により示されたように完了した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１０４mg、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例３２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４２】
0005518997.tif 000343
実施例３１２（１００mg）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）及びイミダゾール（２５mg）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物は、出発物質のみを含有した。したがって、さらなるイミダゾール（２５mg、２．０当量）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。依然として反応は完了しなかった。さらなるイミダゾール（５０mg、４．０当量）を加え、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳ分析により示されたように完了した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（５１mg、４７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例３２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４３】
0005518997.tif 000344
実施例３２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物６７mg（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例３２７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４４】
0005518997.tif 000345
実施例３１２（５０mg）をＤＭＡ（２mL）に溶解した。炭酸セシウム（５９mg）及びピラゾール（１２mg）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（３２mg、５９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
実施例３２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４５】
0005518997.tif 000346
実施例３１２（１００mg）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）及びアゼチジン（２０μL）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、さらなるアゼチジン（２０μL、２．０当量）を加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（９０mg、８４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
実施例３２９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４６】
0005518997.tif 000347
実施例３２８と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物８０mg（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例３３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４７】
0005518997.tif 000348
実施例３１２（１００mg）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）及び１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（７２mg）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、さらなる１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（７２mg、２．０当量）及びHuenig塩基（６０μL）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。その後、再びさらなる１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（７２mg、２．０当量）及びHuenig塩基（６０μL）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（６８mg、５７％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例３３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４８】
0005518997.tif 000349
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−（３−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（３９mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物９４mg（９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例３３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４９】
0005518997.tif 000350
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（２００mg）及び１−（３−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１２８mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体２３８mg（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２０】
実施例３３３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５０】
0005518997.tif 000351
【０６２１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 39232-91-2）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を橙色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
実施例３３４
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５１】
0005518997.tif 000352
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例３３３ｂ）の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
実施例３３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５２】
0005518997.tif 000353
【０６２６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
フッ化カリウム（２６mg、４４５umol）及びトリエチルアミン（６２ul、４４５umol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０mg、１４８umol；実施例１９２ｅにおいて対応する（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルについて記載するように調製した）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（３１mg、１６３umol；CAS Reg. No. 53645-98-0）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃に９０分間加熱した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液 １／１及びｉＰｒＯＡｃを加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色の固体（５０mg、１０２umol；６９％）として得、これは次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を赤色の固体としてとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例３３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５３】
0005518997.tif 000354
実施例３１２（５０mg）をＤＭＡ（２mL）に溶解した。炭酸セシウム（５９mg）及び２−イソプロピル−イミダゾール（２０mg）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（３２mg、５９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例３３７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５４】
0005518997.tif 000355
【０６３１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、２−フェネチル−ヒドラジン硫酸塩（CAS Reg. No. 56-51-4）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０６３３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例３３８
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５５】
0005518997.tif 000356
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例３３７ｂ）の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例３３９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５６】
0005518997.tif 000357
【０６３６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 7400-27-3）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
実施例３４０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５７】
0005518997.tif 000358
【０６４０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｆ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及び（２−メチルプロピル）−ヒドラジン ４−メチルベンゼンスルホナート（CAS Reg. No. 112306-59-9）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を無色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
実施例３４１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５８】
0005518997.tif 000359
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
実施例３４２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５９】
0005518997.tif 000360
実施例３１２（５０mg）をＤＭＡ（２mL）に溶解した。炭酸セシウム（５９mg）及び２−メトキシエタノール（１４μL）を加えた。反応混合物を２５℃で９６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（２２mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
実施例３４３
１−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６０】
0005518997.tif 000361
【０６４６】
ａ）  １−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
ＤＭＦ（６５ml）中の２−（トリフルオロメチル）チオフェノール（２．９６ml、２２mmol；CAS Reg. No. 13333-97-6）の撹拌した溶液に、１，２−ジブロモエタン（９．６７ml、１１２mmol）及び炭酸カリウム（３．４１ｇ、２５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間３０分撹拌した。ＡｃＯＥｔ（３０ml）及び水（３０ml）を加え、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（３×２０ml）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を黄色の油状物（６．０ｇ、２２mmol；定量的）として得、これは次の工程において使用するのに十分に純粋であった。
【０６４７】
ｂ）  １−（２−ブロモ−エチルスルホニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
ジクロロメタン（５０ml）中の１−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（６．０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、８分間で４回に分けてＭＣＰＢＡ（９．６８ｇ、５６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液をジクロロメタン（５０ml）で希釈し、１M炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）を加え、そして層を分離した。水層をジクロロメタン（７０ml）でさらに２回抽出した。合わせた抽出物を水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体（５．４ｇ、１９mmol；８４％）として得、これをさらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０６４８】
ｃ）  １−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
ジクロロメタン（５０ml）中の１−（２−ブロモ−エチルスルホニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．４ｇ、１９mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４．６６ml、３４mmol）を加えた。反応混合物を、還流条件下、５０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（３．６８ｇ、１６mmol；６９％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０６４９】
ｄ）  １−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
パラホルムアルデヒド（７４mg、２．４mmol）を、トルエン（９ml）中の（ビフェニル−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（１２５mg、４９０umol；CAS Reg. No. 39950-19-1）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。トルエン（１ml）及び酢酸（１０ul、９８umol）中の１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（２３１mg、９７９umol）の溶液を加え、反応混合物を、還流条件下、１２０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４７mg、９３umol；１９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
ｅ）  １−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
ｆ）  １−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−ビフェニル−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例３４４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６１】
0005518997.tif 000362
【０６５３】
ａ）  ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールの合成
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ）を、１，４−ジオキサン（１２mL）及び水（３mL）に窒素雰囲気下で溶解した。トリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（８．７３ｇ）を加え、混合物を還流下で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２０mL）を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（１．２７ｇ、８５％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの合成
実施例２０７と同様にして、出発物質として実施例３４４ａ）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１６mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
実施例３４５
１−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６２】
0005518997.tif 000363
【０６５６】
ａ）  １−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（ナフタレン−１−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 107456-67-7）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
ｂ）  １−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
ｃ）  １−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−ナフタレン−１−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
実施例３４６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６３】
0005518997.tif 000364
【０６６０】
ａ）  ２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド：テトラヒドロフラン（２．１mL）の２：１ 混合物中のエチル−４−ブロモベンゾイルホルマート（９４０mg）及び２−クロロエタノール（０．３６０mL）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２mL）中のカリウムtert−ブタノール（０．５９７mg）の溶液を−６０℃で滴下した。反応混合物を−６０℃で４時間撹拌し、次に室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の液体（６１６mg；５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
ｂ）  ２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３４６ａ）、３００mg）の溶液に、水酸化リチウム（４１mg）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で２日間かけて撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸水溶液（０．１N）でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を無色の油状物（２２５mg；６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸（実施例３４６ｂ）；６８mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体３９mg（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
実施例３４７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−１−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６４】
0005518997.tif 000365
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−ナフタレン−１−イル−シクロプロパンカルボン酸（CAS #［124276-38-6］；４２mg）を使用して、標記化合物を調製し、黄色の油状物５３mg（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例３４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（１−ナフタレン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６５】
0005518997.tif 000366
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−ナフタレン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（CAS #［623583-91-5］；４２mg）を使用して、標記化合物を調製し、黄色の油状物７０mg（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
実施例３４９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６６】
0005518997.tif 000367
実施例３１２（１００mg）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）及び５−アザベンゾイミダゾール（４３mg）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、さらなる５−アザベンゾイミダゾール（４３mg、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。その後、再びさらなる５−アザベンゾイミダゾール（４３mg、２．０当量）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（７mg、６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例３５０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６７】
0005518997.tif 000368
実施例３４９の合成の間に、副生成物として標記化合物を得て、白色の固体１６mg（１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例３５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６８】
0005518997.tif 000369
【０６６８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. １１８７８５３−３２−２）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化した。反応混合物を乾燥させて、そのリチウム塩の形態で標記化合物を赤色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例３５２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６９】
0005518997.tif 000370
【０６７２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）を、キノリン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 68500-41-4）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を赤色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０６７４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例３５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７０】
0005518997.tif 000371
【０６７６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ｃ）を、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
実施例３５４
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７１】
0005518997.tif 000372
【０６８０】
ａ）  ４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 2445-84-3）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
ｂ）  ４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
ｃ）  ４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
実施例３５５
１−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７２】
0005518997.tif 000373
【０６８４】
ａ）  １−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（２−tert−ブチル−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 959563-17-8）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
ｂ）  １−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
ｃ）  １−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（２−tert−ブチル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例３５６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７３】
0005518997.tif 000374
【０６８８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｇ）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、Ｎ−（３−ヒドラジノ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（CAS Reg. No. 1187369-44-3）と反応させて、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルと（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を橙色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
実施例３５７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７４】
0005518997.tif 000375
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸と（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
実施例３５８
１−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７５】
0005518997.tif 000376
【０６９３】
ａ）  １−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（３−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 92316-76-2）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
ｂ）  １−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
ｃ）  １−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（３−シアノ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4)と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
実施例３５９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７６】
0005518997.tif 000377
【０６９７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ｃ）を、２−フェネチル−ヒドラジン硫酸塩（CAS Reg. No. 56-51-4）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０６９９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
実施例３６０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７７】
0005518997.tif 000378
実施例４３（１００mg）をＤＭＦ（１．５mL）に懸濁した。ＨＡＴＵ（１９６mg）、Huenig塩基（９０μL）及び１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（７１mg）を、懸濁液に加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（８５mg；５７％）を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
実施例３６１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７８】
0005518997.tif 000379
実施例３６０と同様にして、出発物質として１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸（CAS 854267-90-6）を使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質７５mg（５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
実施例３６２
１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７９】
0005518997.tif 000380
【０７０３】
ａ）  １−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 1153226-50-6）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を得た。
【０７０４】
ｂ）  １−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
ｃ）  １−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例３６３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８０】
0005518997.tif 000381
【０７０７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｅ）を、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 134302-07-1）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. 368-90-1）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０７０９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
実施例３６４
４−［２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３８１】
0005518997.tif 000382
【０７１２】
ａ）  ４−［２−エトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、４−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 177276-49-2）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を得た。
【０７１３】
ｂ）  ４−［２−カルボキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、４−［２−エトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
ｃ）  ４−［２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２３７に記載した手順と同様にして、４−［２−カルボキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
実施例３６５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８２】
0005518997.tif 000383
実施例１７３（５０mg）及び１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボアルデヒド（CAS # 100845-90-7；２２mg）をテトラヒドロフラン（１．２mL）に懸濁し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にナトリウムアセトキシボロヒドリド（５２mg）を加え、そして反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（４０mg；５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
実施例３６６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８３】
0005518997.tif 000384
実施例３３５ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例２１１ａ）を、振とう反応器中で５５℃で１２時間、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（CAS Reg. No. 53645-98-0）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
実施例３６７
１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８４】
0005518997.tif 000385
【０７１８】
ａ）  １−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 1021237-80-8）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
ｂ）  １−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
ｃ）  １−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例３６８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８５】
0005518997.tif 000386
実施例３１２と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体２．１ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例３６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３８６】
0005518997.tif 000387
実施例３６８（１００mg）を、ＡＣＮ（１．５mL）に２５℃で溶解した。１−メチルピペラジン（０．０４mL）及びHuenig塩基（０．０６mL）を、得られた溶液に加えた。反応混合物を２５℃で９６時間撹拌した。その後、さらなる１−メチル−ピペラジン（０．０１mL）を反応混合物に与え、２５℃で１８時間撹拌した。次に、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０１mg；８４％）を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
実施例３７０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３８７】
0005518997.tif 000388
実施例３６９と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質７６mg（６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例３７１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３８８】
0005518997.tif 000389
実施例３６９と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質１１７mg（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
実施例３７２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３８９】
0005518997.tif 000390
実施例３６９と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質８６mg（６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
実施例３７３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３９０】
0005518997.tif 000391
【０７２７】
実施例３６９と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質１０８mg（９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
実施例３７４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；ギ酸との化合物
【化３９１】
0005518997.tif 000392
実施例３６９と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質７８mg（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
実施例３７５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９２】
0005518997.tif 000393
【０７３０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例１７１）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及びシクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０７３４】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
実施例３７６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９３】
0005518997.tif 000394
【０７３６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３７５ｂ）を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及びベンジルヒドラジン二塩酸塩（CAS Reg. No. 20570-96-1）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
実施例３７７
（Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９４】
0005518997.tif 000395
実施例３６８（８０mg）をＤＭＦ（１．０mL）に２５℃で溶解した。２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０２０mL）及び炭酸セシウム（９５mg）を、この溶液に加えた。反応混合物を２５℃で９６時間撹拌した。次に、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（５９mg；６４％）を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
実施例３７８
（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９５】
0005518997.tif 000396
実施例３７７と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質６２mg（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
実施例３７９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９６】
0005518997.tif 000397
【０７４２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ｃ）を、ベンジルヒドラジン二塩酸塩（CAS Reg. No. 20570-96-1）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例３８０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９７】
0005518997.tif 000398
実施例３６８（８０mg）を、ＤＭＡ（２．０mL）に２５℃で溶解した。ピラゾール（１８mg）及び炭酸セシウム（９５mg）を、この溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃で３０分間撹拌した。さらなるピラゾール（０．２当量）を懸濁液に与え、混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃で３０分間２回加熱した。次に、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（３１mg；３６％）を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
実施例３８１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９８】
0005518997.tif 000399
実施例３８０と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質４２mg（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
実施例３８２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９９】
0005518997.tif 000400
実施例３６８（８０mg）を、アセトニトリル（１．０mL）に２５℃で溶解した。イミダゾール（２０mg）及びHuenig塩基（０．０５mL）を、得られた溶液に加えた。反応混合物を２５℃で９６時間撹拌した。次に、混合物を９０℃でさらに７２時間撹拌した。次に、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（３１mg；３６％）を無定形の無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例３８３
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４００】
0005518997.tif 000401
【０７４９】
ａ）  （６Ｒ，７ａＲ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン（pyrrolidine）−２−カルボン酸メチルエステル（３８０mg）をＴＨＦ（１０mL）に溶解した。ホルムアルデヒド（１２０μL；３６．５％水溶液）、アクリルニトリル（８０μL）及びＴＦＡ（１０μL）を加えた。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（エピマーの混合物；１３０mg；２８％）を明褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
ｂ）  （６Ｒ，７ａＲ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸
実施例３８３ａ）（１２５mg）及び水酸化リチウム（１３mg）をＴＨＦ／水（７mL；４：１）に溶解した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を０．５N ＨＣｌ水溶液でｐＨ ３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発乾固して、実施例３８３ｂ）（１０１mg、８４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０７５１】
ｃ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−シアノ−テトラヒドロ−ピロリジン（pyrrolizine）−７ａ−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例３８３ｂ）（１０１mg）、ＨＡＴＵ（２０６mg）及び１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（３９mg）を、アセトニトリル（７mL）に溶解した。Huenig塩基（６０μL）を加え、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（１５mL）に溶解し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．５Ｎ−ＨＣｌ水溶液及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして蒸発乾固した。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、無色の固体３８mg（３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
実施例３８４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０１】
0005518997.tif 000402
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（７５mg）及び１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（CAS #［862574-89-8］；４１mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物１０５mg（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
実施例３８５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０２】
0005518997.tif 000403
【０７５４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３７５ｃ）を、共溶媒としてメタノールを排除した水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
実施例３８６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０３】
0005518997.tif 000404
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（３７mg）及び３−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１９mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の泡状物４７mg（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例３８７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４０４】
0005518997.tif 000405
実施例１２４の合成の間に、副生成物として標記化合物を得て、オフホワイトの泡状物１８％を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
実施例３８８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０５】
0005518997.tif 000406
【０７５９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例２０８ｃ）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。
【０７６３】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、共溶媒としてメタノールを排除した水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例３８９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０６】
0005518997.tif 000407
１−メチルピペラジン（１０ul、１１６umol；CAS Reg. No. 109-01-3）及びＤＩＥＡ（２０ul、９３umol）を、アセトニトリル（４００ul）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（２５mg、４６umol；実施例３８８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１４mg、２３umol；４９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０７６７】
実施例３９０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０７】
0005518997.tif 000408
【０７６８】
ａ）  ２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４６ａ）と同様にして、エチル−２−（１−ナフチル）グリオキシラート（５００mg）を使用して、標記化合物を調製し、無色の液体４３９mg（７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ］＋。
【０７６９】
ｂ）  ２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸
実施例３４６ｂ）と同様にして、２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸エチルエステル（４００mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体３３１mg（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０７７０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３９と同様にして、実施例１７３（５０mg）及び２−ナフタレン−１−イル−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸（実施例３９０ｂ）、３２mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体５５mg（７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
実施例３９１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０８】
0005518997.tif 000409
２，２，２，−トリフルオロエタノール（１０ul、１３７umol；CAS Reg. No. 75-89-899）及び炭酸セシウム（４５mg、１３７umol）を、ＤＭＦ（５００ul）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（３７mg、６９umol；実施例３８８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、氷水／ブライン １／１とｉＰｒＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の泡状物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１３mg、２１umol；３１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
実施例３９２
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０９】
0005518997.tif 000410
２，２，２，−トリフルオロエタノール（１０ul、１３７umol；CAS Reg. No. 75-89-899）及び炭酸セシウム（４５mg、１３７umol）を、ＤＭＦ（５００ul）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（３７mg、６９umol；実施例３８８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、氷水／ブライン １／１とｉＰｒＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の泡状物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６mg、１０umol；１４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
実施例３９３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１０】
0005518997.tif 000411
【０７７４】
ａ）  ２，２−ジメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
ピリジン（１．２６ml、１６mmol）を、ジクロロメタン（５．３ml）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（７５０mg、５mmol；CAS Reg. No. 2033-24-1）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１ｇ、７mmol；CAS Reg. No. 40191-32-0）を、０℃に温度を保持しながら３０分以内で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ｐＨが１に調整されるまで、１N ＨＣｌ水溶液を注意深く加えた。ジクロロメタン（２５ml）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２５ml）でさらに２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１．２４ｇ、５mmol；９３％）を黄色の油状物として得、これは、次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０７７５】
ｂ）  ３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
tert−ブタノール（６００ul、６mmol）を、トルエン（９．６ml）中の２，２−ジメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．１ｇ、４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で６時間加熱し、氷水／ブライン １／１とｉＰｒＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（８９１mg、３．９mmol；９１％）を褐色の油状物として得、これは、次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ］＋。
【０７７６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｅ）を、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チオプロピオニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チオプロピオニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、メチルヒドラジン（CAS Reg. No. 60-34-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
実施例３９４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１１】
0005518997.tif 000412
【０７８２】
ａ）  １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（CAS Reg. No. 2344-98-1）を、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０７８３】
ｂ）  １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０７８４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、立体異性体の混合物として１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ］＋。
【０７８５】
実施例３９５
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１２】
0005518997.tif 000413
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、立体異性体の混合物として１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
実施例３９６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１３】
0005518997.tif 000414
【０７８７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３８８ｄ）を、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 116312-69-7）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、共溶媒としてメタノールを排除した水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
実施例３９７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１４】
0005518997.tif 000415
【０７９１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チオプロピオニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３９３ｄ）を、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−シクロブチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
実施例３９８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１５】
0005518997.tif 000416
【０７９５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−チオプロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３６３ａ）を、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−チオプロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
【０７９７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０７９８】
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例３９９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１６】
0005518997.tif 000417
【０８００】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３３５ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ａ）を、振とう反応器中で５５℃で１２時間、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（CAS Reg. No. 53645-98-0）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
実施例４００
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１７】
0005518997.tif 000418
【０８０４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−３−オキソ−チオプロピオニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３９８ａ）を、ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 2644-70-4）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
【０８０５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０８０６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
実施例４０１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１８】
0005518997.tif 000419
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８５ｂ）を、１−メチルピペラジン（CAS Reg. No. 109-01-3）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
実施例４０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１９】
0005518997.tif 000420
【０８０９】
ａ）  （３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
トルエン中のグリオキサル酸エチルの０．５M溶液（０．９５ml、５mmol；CAS Reg. No. 924-44-7）及び酢酸（０．４ml）を、メタノール（６．３ml）中の３−（メチルスルホニル）アニリン（５００mg、２mmol；CAS Reg. No. ５４７０−４９−５）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５６mg、５mmol）を、１０分以内で３回に分けて加えた。反応混合物を０℃で４５分間、そして次に周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（１００ml）に注いだ。ｉＰｒＯＡｃ（１００ml）を加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃ（１００ml）でもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を黄色の泡状物として得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物（３５０mg、１mmol；５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
ｂ）  １−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４３ｄに記載した手順と同様にして、（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルを、パラホルムアルデヒド及び１−エテンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（実施例２４３ｃ）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
ｃ）  １−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８１２】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、立体異性体の混合物として１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
実施例４０３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２０】
0005518997.tif 000421
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３９６ｃ）を、５５℃で４８時間、アセトニトリル中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAS Reg. No. 288315-03-7）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例４０４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２１】
0005518997.tif 000422
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３９６ｃ）を、１−メチルピペラジン（CAS Reg. No. 109-01-3）と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
実施例４０５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２２】
0005518997.tif 000423
【０８１６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３３５ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｅの対応する（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルについて記載するように調製した）を、振とう反応器中で５５℃で１２時間、３，５−ジクロロ−［１，２，４］チアジアゾール（CAS Reg. No. 2254-88-8）と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例４０６
４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４２３】
0005518997.tif 000424
【０８２０】
ａ）  ４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−オキソ−ブチリル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｆ）を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及び４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（CAS Reg. No. ２８０１１１−５１−５）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０８２１】
ｂ）  ４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０８２２】
ｃ）  ４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２３７に記載した手順と同様にして、４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例４０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２４】
0005518997.tif 000425
パラジウム担持炭１０％（５mg）を、エタノール（１ml）中の４−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２mg、１８umol；実施例４０６ｃ）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、周囲温度で１２時間撹拌した。dicaliteで濾過後、濾液を乾燥させて、標記化合物（４．４mg、８umol；４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
実施例４０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２５】
0005518997.tif 000426
【０８２５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３３５ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１９２ｅの対応する（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルについて記載するように調製した）を、振とう反応器中で１５０℃で４８時間、２−クロロ−ピリミジン（CAS Reg. No. 1722-12-9）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
実施例４０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２６】
0005518997.tif 000427
【０８２９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＭｅＯＨ（２００ml）及びジクロロメタン（２０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１２．５ｇ、４１mmol；CAS Reg. No. 188111-18-4）の溶液に、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．２mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。出発物質を消費した後、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（９．５ｇ、３６．１mmol；８８％）を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＭｅＯＨ（３００ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（９．５ｇ、３５．４mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（２４ml、３６３．５mmol）及びＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、３９．９８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。出発物質の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（６．９ｇ、２４．４mmol；６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ジクロロメタン中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（６．６ｇ、２３．９６mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２０．７ｇ、１１９．８mmol）を０℃で加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し；濾液を氷／Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗物質（９．７ｇ）を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（６．９ｇ、２２．４mmol；９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．３９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．９９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費の後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（５００mg、１．３９mmol；定量的）を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（CAS Reg. No. 72934-37-3）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
実施例４１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２７】
0005518997.tif 000428
実施例２１５と同様にして、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質２６mg（１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３７】
実施例４１１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２８】
0005518997.tif 000429
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質８５mg（５７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
実施例４１２
［（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４２９】
0005518997.tif 000430
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１５０mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、無色の無定形の物質９１mg（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．１（Ｍ−Ｂｏｃ）、６２１．３４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
実施例４１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３０】
0005518997.tif 000431
【０８４０】
ａ）１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）酢酸エチル（１ｇ、５．４mmol、当量：１．００）をＤＭＦ（５mL）に溶解した。１，２−ジブロモエタン（１．６２ｇ、７４４μL、８．６４mmol、当量：１．６０）及びＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５mmol、当量：２．５０）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０．５M ＨＣｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、明黄色の液体１．１４ｇ（７３．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
ｂ）  １−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
実施例４１３ａ）（８４０mg、３．９８mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（５mL）及び水（７．５mL）に溶解した。次に、ＬｉＯＨ（１６２mg、６．７６mmol、当量：１．７）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２、０．５N ＨＣｌ水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体６５０mg（８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８１．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４２】
ｃ）  標記化合物、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの合成
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、油状物６９mg（４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
実施例４１４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３１】
0005518997.tif 000432
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの泡状物８９mg（６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４４】
実施例４１５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３２】
0005518997.tif 000433
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８８ｇ）を、９０℃で４８時間、アセトニトリル中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAS Reg. No. 288315-03-7）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
実施例４１６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３３】
0005518997.tif 000434
ピラゾール（５mg、６７umol；CAS Reg. No. 288-11-9）及び炭酸セシウム（１８mg、５６umol）を、ＤＭＡ（０．９ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（３０mg、５６umol；実施例３８８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、振とう反応器中で９０℃に４８時間、そしてさらに１２０℃に４時間加熱した。氷水／ブライン １／１及びｉＰｒＯＡｃを加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６．５mg、１１umol；２０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
実施例４１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３４】
0005518997.tif 000435
実施例４１２（８０mg、１２９μmol、当量：１．００）をギ酸（１．８ｇ、１．５mL、３９．１mmol、当量：３０４）に溶解し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３氷冷水溶液でｐＨ＝８に注意深く調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で合計３回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５３mg；７９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
実施例４１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３５】
0005518997.tif 000436
【０８４８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ｃ）を、（４−クロロ−ベンジル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 25198-45-2）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例４１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピリミジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３６】
0005518997.tif 000437
【０８５２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１８）を、アセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
【０８５３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３０８ｄに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）及びシクロブチルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 158001-21-9）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
ｅ）  ４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
ＤＭＳＯ（０．８ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０mg、６６．６umol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３．８mg、１３３umol；CAS Reg. No. 73183-34-3）、ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドの１：１錯体（１０．９mg、１３．３umol）及び酢酸カリウム（３２．７mg、３３３umol）の溶液を、８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、０．１N ＨＣｌ／氷／ブライン２０mlに注ぎ、そしてｉＰｒＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を０．１N ＨＣｌ／氷／ブライン（３×）、氷水／ブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物（６６mg；定量的）を得、これを更に精製することなく、次の反応工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ピリミジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドの１：１錯体（６．２３mg、７．６２umol）を、ＤＭＦ（１．５ml）及び水（１２５ul）中の４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４３．１mg、７６．２umol）、４−ブロモピリミジン（１５．３mg、９１．５umol；CAS Reg. No. 31462-56-3）及び炭酸ナトリウム（２１．８mg、２０６umol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で１．７５時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液／氷１００mlに注ぎ、そしてｉＰｒＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン １／１（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、暗色の油状物（５０mg）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、標記化合物（１６mg、２７umol；３５％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
実施例４２０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４３７】
0005518997.tif 000438
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドの１：１錯体（５．４４mg、６．６６umol）を、ＤＭＦ（２ml）及び水（１０９ul）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０mg、６６．６umol；実施例４１９ｄ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６．６mg、７９．９umol、CAS Reg. No. 847818-74-0）及び炭酸ナトリウム（１９．１mg、１８０umol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）／氷（２０ml）に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、暗色の油状物（４８mg）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、標記化合物（２４mg、３０umol；４５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
実施例４２１
（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３８】
0005518997.tif 000439
実施例４１７（４４mg、８４．４μmol、当量：１．００）をＴＨＦ（１mL）に溶解した。ジイソプロピルアミン（９．３９mg、１３．２μl、９２．８μmol、当量：１．１）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２１．５mg、１３．４μL、９２．８μmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の泡状物８mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
実施例４２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３９】
0005518997.tif 000440
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、明褐色の泡状物１１１mg（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
実施例４２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４４０】
0005518997.tif 000441
【０８６２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
実施例４０９ｂに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例４０９ａ）を、シクロプロピルメチルブロミド（CAS Reg. No. 7051-34-5）と反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
実施例４０９ｃに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを、ＭＣＰＢＡで酸化させて、標記化合物を白色の固体として得た。
【０８６４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル  ２−メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６５】
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
実施例４０９ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（CAS Reg. No. 277756-46-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６８】
実施例４２４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４４１】
0005518997.tif 000442
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４２３ｅ）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（CAS Reg. No. 72934-37-3）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
実施例４２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４２】
0005518997.tif 000443
実施例２１５と同様にして、遊離塩基としての実施例４２（１００mg）を出発物質として使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１４１mg（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
実施例４２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４３】
0005518997.tif 000444
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物９１mg（５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
実施例４２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４４】
0005518997.tif 000445
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、明黄色の固体１２７mg（７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７２】
実施例４２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４５】
0005518997.tif 000446
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、明黄色の固体１１３mg（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
実施例４２９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４６】
0005518997.tif 000447
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、明黄色の固体１４８mg（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
実施例４３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド［エピマー  １：１２］
【化４４７】
0005518997.tif 000448
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体１５mg（１０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
実施例４３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド［エピマー  ４：１］
【化４４８】
0005518997.tif 000449
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体７２mg（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７６】
実施例４３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド［エピマー  １：１］
【化４４９】
0005518997.tif 000450
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、明黄色の固体１００mg（６４．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
実施例４３３
４−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４５０】
0005518997.tif 000451
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体２１mg（１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
実施例４３４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド［エピマー  ４：３］
【化４５１】
0005518997.tif 000452
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体１６mg（１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
実施例４３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド［エピマー  １：２］
【化４５２】
0005518997.tif 000453
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体７５mg（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
実施例４３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド［１  エピマー］
【化４５３】
0005518997.tif 000454
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体４１mg（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
実施例４３７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４５４】
0005518997.tif 000455
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体９８mg（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８２】
実施例４３８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−ｐ−トリルシクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５５】
0005518997.tif 000456
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体１４１mg（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
実施例４３９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５６】
0005518997.tif 000457
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体９２mg（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
実施例４４０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４５７】
0005518997.tif 000458
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４０９ｆ）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（CAS Reg. No. 277756-46-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
実施例４４１
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５８】
0005518997.tif 000459
【０８８６】
ａ）  （Ｅ）−２−（４−tert−ブチルベンジリデンアミノ）酢酸エチル
ジクロロメタン（２５ml）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（２．４ｇ、１７mmol；CAS Reg. No. ６２３−３３−６）と硫酸マグネシウム二水和物（４．８ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．４ml）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次にtert−ブチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．４mmol；CAS Reg. No. 939-97-9）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２×１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２００ml）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３．４１ｇ、１５．３mmol；９０％）を黄色の液体として得、これは、次の反応工程において使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
ｂ）  ４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（５ml）中の（Ｅ）−２−（４−tert−ブチルベンジリデンアミノ）酢酸エチル（２２６mg、９１４umol）の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下で、臭化リチウム（１１９mg、１．３７mmol）、トリエチルアミン（１９１ul、１．３７mmol）及びフェニルビニルスルホン（１５４mg、９１４umol；CAS Reg. No. 5535-48-8）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ｉＰｒＯＡｃ（５０ml）及び氷水（４０ml）を加え、層を分離した。有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物（３７mg、６４umol；７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８８】
ｃ）  ４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物とそのエナンチオマーの混合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
実施例４４２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４５９】
0005518997.tif 000460
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物８４mg（５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０８９１】
実施例４４３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６０】
0005518997.tif 000461
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体３６mg（２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０８９２】
実施例４４４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６１】
0005518997.tif 000462
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、オフホワイトの固体９６mg（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９３】
実施例４４５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６２】
0005518997.tif 000463
【０８９４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
実施例４０９ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例４２３ｃ）を、トリフルオロ酢酸と反応させて、標記化合物を黄色の液体として得た。
【０８９５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩を、トリエチルアミンの存在下でアセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９７】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ベンジルヒドラジン（CAS Reg. No. 555-96-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９００】
実施例４４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６３】
0005518997.tif 000464
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、明黄色の固体９２mg（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．１［Ｍ−Ｈ］−．
【０９０１】
実施例４４７
４−ベンゼンスルホニル−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６４】
0005518997.tif 000465
【０９０２】
ａ）  ５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の（Ｅ）−２−（４−tert−ブチルベンジリデンアミノ）酢酸エチル（２２６mg、９１４umol；実施例４４１ａ）の撹拌した溶液に、臭化リチウム（１１９mg、１．３７mmol）、トリエチルアミン（１９１ul、１．３７mmol）及びフェニルビニルスルホン（１５４mg、９１４umol；CAS Reg. No. ５５３５−４８−８）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ｉＰｒＯＡｃ（５０ml）及び氷水（４０ml）を加え、層を分離した。有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物（５６mg、７３umol；８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
ｂ）  ５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を無色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０４】
ｃ）  ４−ベンゼンスルホニル−５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、５−（４−tert−ブチルフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
実施例４４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６５】
0005518997.tif 000466
【０９０６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
実施例４０９ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（実施例４０９ｃ）を、トリフルオロ酢酸と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。
【０９０７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｆに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を、トリエチルアミンの存在下でアセト酢酸tert−ブチルと反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、ローソン試薬と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、１−（２−フェニルエチル）ヒドラジン（CAS Reg. No. 51-71-8）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
実施例４４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６６】
0005518997.tif 000467
【０９１３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４８ｃ）を、ベンジルヒドラジン（CAS Reg. No. 555-96-4）と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
実施例４５０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４６７】
0005518997.tif 000468
【０９１７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルの合成
実施例１２０ａ〜ｃ）に関する記載の方法に従って、標記化合物を調製して、無色のガム状物８．１ｇ（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルの合成
５０mL丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散液（４３４mg、１０．８mmol、当量：１．４）をＤＭＦ（２０．００mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。プロパ−２−エン−１−オール（６３０mg、７３９μL、１０．８mmol、当量：１．４）をゆっくり加えた（注意：ガス及び熱の発生！）。明黄色の薄い懸濁液を、ＤＭＦ（１０mL）中の実施例４５０ａ）（３ｇ、７．７４mmol、当量：１．００）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。粗反応混合物を蒸発させ、次にＡｃＯＥｔ（１５０ml）及び水（４０mL）を、残りに加えた。エチルエステルへのエステル交換が観察された（ＬＣ／ＭＳ−check）。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン類中２５％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．３ｇ；３８％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３４０．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０９１９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルの合成
２５mL丸底フラスコ中で、実施例４５０ｂ）（１．４８ｇ、３．３７mmol、当量：１．００）を、テトラヒドロフラン（８mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水（４．００mL）中の水酸化リチウム（１２９mg、５．３９mmol、当量：１．６）を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を、０．５N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．３６ｇ；９８％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０９２０】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
２５mL丸底フラスコ中で、実施例４５０ｃ）（１．３６３ｇ、３．３１mmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（１５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６３mmol、当量：２．０）及びＤＩＰＥＡ（８５６mg、１．１６mL、６．６３mmol、当量：２．０）を加えた。溶液の色が黄色に変化した。１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４７１mg、３．９８mmol、当量：１．２）を加え、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．２６ｇ；８０％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例４５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６８】
0005518997.tif 000469
実施例２１１と同様にして、出発物質としてCAS 49640-66-6を使用して、標記化合物を調製し、明黄色の固体２５mg（１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
実施例４５２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６９】
0005518997.tif 000470
実施例４２５と同様にして、出発物質としてCAS 49640-66-6を使用して、標記化合物を調製し、オフホワイトの泡状物５９mg（５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
実施例４５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７０】
0005518997.tif 000471
１０mL丸底フラスコ中で、実施例４５０（０．６ｇ、１．２６mmol、当量：１．００）及びギ酸（１．７４ｇ、１．４５mL、３７．９mmol、当量：３０）を合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を２２℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を、氷冷１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２mL）でｐＨ＝８に注意深く調整し、ＥｔＯＡｃ（１×３５mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（４６０mg；９７％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２４】
実施例４５４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７１】
0005518997.tif 000472
【０９２５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（実施例４４５ａ）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（CAS Reg. No. 6914-76-7）と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０９２７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２８】
実施例４５５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アリルアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７２】
0005518997.tif 000473
【０９２９】
ａ）  （Ｒ）−アリルアミノ−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステルの合成
２５mL丸底フラスコ中で、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル塩酸塩（１．０００ｇ、４．２４mmol、当量：１．００）及び３−ブロモプロパ−１−エン（５６４mg、３９４μL、４．６６mmol、当量：１．１）を、ジクロロメタン（１０．０mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を２２℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン類中２５％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３３１mg；３３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３０】
ｂ）  （Ｒ）−アリルアミノ−（４−クロロ−フェニル）−酢酸の合成
２５mL丸底フラスコ中で、実施例４５５ａ）（０．３３ｇ、１．３８mmol、当量：１．００）を、テトラヒドロフラン（１．６mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。水（０．８ml）中の水酸化リチウム（５２．８mg、２．２mmol、当量：１．６）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、０．５N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層を減圧下で濃縮して、標記化合物（３００mg；９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アリルアミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−４−（２−アリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドの合成
１０mL丸底フラスコ中で、実施例４５３（８３．２mg、２２２μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（１．００mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１６９mg、４４３μmol、当量：２．０）及びＤＩＰＥＡ（５７．３mg、７７．４μL、４４３μmol、当量：２．０）を加えた。溶液の色が黄色に変化した。実施例４５５ｂ）（６５．０mg、２８８μmol、当量：１．３）及びＤＩＰＥＡの２．０当量（７７．４μL、４４３μmol）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６０mg；４６％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
実施例４５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７３】
0005518997.tif 000474
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８５ｂ）を、９０℃で４８時間、アセトニトリル中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAS Reg. No. 288315-03-7）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３３】
実施例４５７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７４】
0005518997.tif 000475
【０９３４】
ａ）  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（８．５８ｇ）及びジメチルホルムアミド（１３６mg）を、トルエン（２０mL）に懸濁した。混合物を室温に冷まし、次にトルエン（６．７mL）中の塩化オキサリル（５．２５ｇ）の溶液を、１０分以内に滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、そして室温で３時間撹拌した。０〜５℃で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンメタンスルホナート（CAS #：769167-53-5；８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１３．２mL）を、反応混合物に加え、続いてトリエチルアミン（１４．５ｇ）を滴下した。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。クエン酸（１０％、３０mL）の水溶液を加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗混合物をジクロロメタン、酢酸エチル及びヘプタンの混合物で結晶化して、標記化合物１０．６ｇ（９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
水（５４mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（実施例４５７ａ；１０．５７８ｇ）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（５．９４ｇ）、ナトリウム ２−エチルヘキサノアート（９．４４ｇ）の混合物を、５２〜５４℃で２０時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン３６mLで希釈した。濃塩酸（１．９mL）及び塩化ナトリウム（１８．０９ｇ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸エチルとヘプタンの混合物で結晶化して、標記化合物１１．９４ｇ（８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３６】
ｃ）  （３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−５−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ベンゼンスルホナート
０〜５℃でテトラヒドロフラン（２２mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４５７ｂ；５ｇ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．８９ｇ、２．１ml、１６．２mmol、当量：１．２１）、ジメチルアミノピリジン（８８．７mg）及びトリエチルアミン（２．４１ｇ）を５分以内に加えた。混合物を０〜５℃で１５分間、次に２２℃で２２時間撹拌した。水（６．７mL）及びメタノール（１５．６mL）を０〜５℃で加え、混合物を減圧下で濃縮して、ガム状物を得た。このガム状物をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物６．８２ｇ（９９％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．１５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０９３７】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキサミド
ジメチルアセトアミド（１mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−５−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルベンゼンスルホナート（実施例４５７ｃ；２００mg）と炭酸カリウム（１３４mg）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１．２mL）及びベンゼンチオール（５０．７mg）を室温で加えた。反応混合物を２２℃で２０時間撹拌し、次に水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１８４mg；８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
メタノール（０．７mL）及び水（０．２mL）中のオキソン（８７３mg）の懸濁液に、メタノール（０．５mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（フェニルチオ）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４５７ｄ、１４７mg）の溶液を１０〜１５℃で４５分かけて加えた。混合物を２２℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。水（２mL）を加え、濾液を減圧下で濃縮した（５０℃、１５０〜８０mbar）。水層をメチルtert−ブチルエーテル（methyltertiobutylether）で抽出し、合わせた有機層をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％w/w）、炭酸水素カリウムの水溶液（１M）、及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過した。パッドをメチルtert−ブチルエーテル（methyltertiobutylether）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物４２mg（３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
実施例４５８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７５】
0005518997.tif 000476
【０９４０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルチオ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例４５７ｄ）と同様にして、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−５−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルベンゼンスルホナート（実施例４５７、工程３；２００mg）及びフェニルメタンチオール（５７mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体１０９mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．１５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０９４１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７６】
0005518997.tif 000477
実施例４５７ｅ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルチオ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４５８、工程１；９６mg）を使用して、標記化合物を調製し、白色のガム状物５０mg（５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４２】
実施例４５９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７７】
0005518997.tif 000478
実施例４２５と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体１１２mg（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
実施例４６０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７８】
0005518997.tif 000479
実施例４６１の合成の間に、副生成物として標記化合物を得て、白色の固体２２mg（１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
実施例４６１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４７９】
0005518997.tif 000480
【０９４５】
ａ）  １−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルの合成
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．９mmol、当量：１．００）をトルエン（４mL）に溶解した。１，２−ジブロモエタン（１．３８ｇ、６３４μL、７．３５mmol、当量：１．５０）、ＮａＯＨ水溶液（４．３１mL、１２．５M；５３．９mmol、当量：１１．０）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３４８mg、１．０８mmol、当量：０．２２）を、上記懸濁液に加え、室温で４時間激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機溶液を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例４６１ａ）（１．１３ｇ；１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]: 7.51 (1プロトン, d, 6.7 Hz); 7.16 (1プロトン, d; 8.9 Hz); 1.76-1.80 (2プロトン, m); 1.31-1.36 (2プロトン, m)
【０９４６】
ｂ）  １−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸と１−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１：１ 混合物）の合成
１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１．１３ｇ、４．９１mmol、当量：１．００）をメタノール（２．５mL）に溶解した。９N ＮａＯＨ水溶液（１０ml、９０．０mmol、当量：１８．３）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物の１：１ 混合物を得た。
Ｆ−誘導体：1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]: 11.15 (ブロード, 1プロトン); 7.43 (1プロトン, d, 6.86 Hz); 7.10 (d; 1プロトン, 9.29 Hz); 1.78-1.82 (2プロトン, m); 1.23-1.29 (2プロトン, m)
メトキシ−誘導体：1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]:11.15 (ブロード, 1プロトン); 7.38 (1プロトン, s); 6.85 (s; 1プロトン); 3.88 (s, 3プロトン); 1.78-1.82 (2プロトン, m); 1.23-1.29 (2プロトン, m)
【０９４７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例４２５と同様にして、出発物質として実施例４６１ｂ）の混合物を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体４２mg（２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４８】
実施例４６２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８０】
0005518997.tif 000481
【０９４９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４８ｃ）を、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. ３６８−９０−１）と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
実施例４６３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８１】
0005518997.tif 000482
【０９５３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４８ｃ）を、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 700811-29-6）と反応させて、標記化合物を得た。
【０９５４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。
【０９５５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
実施例４６４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８２】
0005518997.tif 000483
【０９５７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
実施例１９２ｇに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例３７５ｂ）を、ローソン試薬（CAS Reg. No. 19172-47-5）と反応させて、標記化合物を橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 116312-69-7）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを、９０℃で４８時間、アセトニトリル中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAS Reg. No. 288315-03-7）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６２】
実施例４６５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８３】
0005518997.tif 000484
【０９６３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２５３ｃ）を、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ヒドラジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（CAS Reg. No. 693287-87-5）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の液体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６６】
実施例４６６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８４】
0005518997.tif 000485
【０９６７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４８ｃ）を、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（CAS Reg. No. 5042-30-8）と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７０】
実施例４６７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８５】
0005518997.tif 000486
【０９７１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４５ｃ）を、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（CAS Reg. No. 5042-30-8）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７４】
実施例４６８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８６】
0005518997.tif 000487
【０９７５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４５ｃ）を、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. ７００８１１−２９−６）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. １２７９４６−７７−４）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７８】
実施例４６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８７】
0005518997.tif 000488
【０９７９】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４５ｃ）を、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（CAS Reg. No. ３６８−９０−１）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８０】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８１】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８２】
実施例４７０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８８】
0005518997.tif 000489
【０９８３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４５ｃ）を、１−（２−フェニルエチル）ヒドラジン（CAS Reg. No. 51-71-8）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８６】
実施例４７１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４８９】
0005518997.tif 000490
【０９８７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−１−（３−オキソ−チオブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４５ｃ）を、シクロブチルヒドラジン（CAS Reg. No. 742673-64-9）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８９】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−シクロプロピルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９０】
実施例４７２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９０】
0005518997.tif 000491
【０９９１】
ａ）  （４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
酢酸（１０mL）中の２−（ナフタレン−１−イル）酢酸（２ｇ）の溶液に、臭素（１．７ｇ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に週末にかけて室温に冷ました（撹拌による結晶の形成）。反応混合物を水で希釈し、結晶を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−酢酸を含有する粗混合物２．５ｇを明褐色の固体として得た。ジクロロメタン（２０mL）中のこの固体（２．５ｇ）、ジメチルアミノピリジン（８６．４mg）及びトリエチルアミン（７８７mg）の溶液に、クロロギ酸メチル（６６８mg）を０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸（０．１N）及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、さらに分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR）で精製して、標記化合物を白色の固体（６６９mg；２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９２】
ｂ）  １−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１３mL）及びヘキサメチルホスホルアミド（１．３mL）中の（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル（実施例４７２ａ）、６８７mg）の溶液に、−７８℃でテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２M、２．７１mL）の溶液を５分以内で加えた。１，２−ジブロモエタン（６９５mg）を急速に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−酪酸メチルエステルを含有する粗混合物を得た。この粗物質をテトラヒドロフラン（１３mL）に室温で溶解し、炭酸カリウム（６９２mg）を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと塩酸（０．１N）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２１５mg；３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９９３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３９と同様にして、実施例１５（１１２mg）及び１−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−シクロプロパンカルボン酸（実施例４７２ｂ）を使用して、標記化合物を調製し、無色の半固体９５mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
実施例４７３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９１】
0005518997.tif 000492
【０９９５】
ａ）  ３−（４−クロロ−フェノキシ）−ジヒドロ−フラン−２−オン
フッ化セシウム（７．６ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３５mL）中の４−クロロフェノール（１．２９ｇ）の溶液に加え、混合物を１００℃で５分間撹拌した。３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．３ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１．１７ｇ；５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ］＋。
【０９９６】
ｂ）  ２−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
３−（４−クロロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（実施例４７３ａ）、１．１３６ｇ）、ヨウ素（３０．０mg）及びメタノール（２８．９mL）を、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。過剰量のヨウ素を、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％w/w、１５mL）を加えることにより除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（４３３mg；３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ］＋。
【０９９７】
ｃ）  ２−（４−クロロ−フェノキシ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン（１．８８mL）中の２−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（実施例４７３ｂ）、０．２２５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１１６mg）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７７mg）を室温で加えた。混合物を２２℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１６９mg；４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０９９８】
ｄ）  １−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
油中の水素化ナトリウムの懸濁液（５５％w/w、３６．４mg）を、１，２−ジメトキシエタン（２．２７mL）中の２−（４−クロロ−フェノキシ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−酪酸メチルエステル（実施例４７３ｃ）、１４５mg）の溶液に室温で加えた。混合物を２２℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。水を濾液に加えた。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（５６mg；６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ］＋。
【０９９９】
ｅ）  リチウム塩としての１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（０．６mL）中の１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例４７３ｄ），５１mg）と水酸化リチウム一水和物（１５．１mg）の混合物、水（０．３mL）及びＭｅＯＨ（０．２mL）を、２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物（４９mg；９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．６［Ｍ−Ｈ］−。
【１０００】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３９と同様にして、実施例４２（７５mg）及びリチウム塩としての１−（４−クロロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸（実施例４７３ 工程５）を使用して、標記化合物を調製し、白色の固体３１mg（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００１】
実施例４７４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９２】
0005518997.tif 000493
【１００２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２５３ｃ）を、１−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン（CAS Reg. No. 3381-02-0）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を無色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【１００４】
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００５】
実施例４７５
４−（２−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−モルホリン−４−イウムギ酸塩
【化４９３】
0005518997.tif 000494
【１００６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボキシラート（実施例２５３ｃ））を、４−（２−ヒドラジノエチル）モルホリン（CAS Reg. No. 2154-24-7）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００８】
ｃ）  ４−（２−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−モルホリン−４−イウムギ酸塩
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、共溶離剤としてギ酸を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【１００９】
実施例４７６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９４】
0005518997.tif 000495
【１０１０】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２５３ｃ））を、５−（ヒドラジニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS Reg. No. 887592-51-0）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１１】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸リチウム
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を褐色の固体として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸リチウムを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１３】
実施例４７７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９５】
0005518997.tif 000496
【１０１４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２５３ｃ）を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 24214-73-1）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１７】
実施例４７８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９６】
0005518997.tif 000497
【１０１８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２５３ｃ）を、（テトラヒドロピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（CAS Reg. No. 194543-22-1）と反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２１】
実施例４７９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｌ−プロリンアミド
【化４９７】
0005518997.tif 000498
ジクロロメタン（０．４ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２０mg、３７．４umol；実施例４６５ｃ）の氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ（５．４５mg、７７．９umol）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。さらなるＭＣＰＢＡ（５．４５mg、７７．９umol）を加え。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＭＣＰＢＡ（５．４５mg、７７．９umol）を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液２５mlに注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５ml）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物１５mgを得た。粗物質を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２mg、３．４umol；９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２２】
実施例４８０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９８】
0005518997.tif 000499
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８５ｂ）を、２，２，２，−トリフルオロエタノール（CAS Reg. No. 75-89-899）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２３】
実施例４８１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９９】
0005518997.tif 000500
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４６４ｄ）を、１−tert−ブチルピペラジン（CAS Reg. No. 38216-72-7）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２４】
実施例４８２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５００】
0005518997.tif 000501
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４６４ｄ）を、２，２，２，−トリフルオロエタノール（CAS Reg. No. 75-89-899）と反応させて、分取キラルＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２５】
実施例４８３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０１】
0005518997.tif 000502
【１０２６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１９２ｈに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−オキソブタンチオイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例４６４ａ）を、２−フェネチル−ヒドラジン硫酸塩（CAS Reg. No. 56-51-4）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２９】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例３８９に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを、９０℃で４８時間、アセトニトリル中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAS Reg. No. 288315-03-7）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
実施例４８４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０２】
0005518997.tif 000503
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４８４ｃ）を、２，２，２，−トリフルオロエタノール（CAS Reg. No. 75-89-899）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３１】
実施例４８５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０３】
0005518997.tif 000504
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４８４ｃ）を、１−tert−ブチルピペラジン（CAS Reg. No. 38216-72-7）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３２】
実施例４８６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０４】
0005518997.tif 000505
【１０３３】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３３５ａに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３ａ）を、振とう反応器中で５５℃で４８時間、３，５−ジクロロ−［１，２，４］チアジアゾール（CAS Reg. No. 2254-88-8）と反応させて、標記化合物を赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３４】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例２５３ｅに記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、水酸化リチウムの存在下でけん化して、標記化合物を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
実施例４８７
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０５】
0005518997.tif 000506
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４６４ｄ）を、２，２，２，−トリフルオロエタノール（CAS Reg. No. 75-89-899）と反応させて、分取キラルＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３７】
実施例４８８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０６】
0005518997.tif 000507
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４６４ｄ）を、２−メトキシエタノール（CAS Reg. No. 109-86-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３８】
実施例４８９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０７】
0005518997.tif 000508
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８５ｂ）を、２−メトキシエタノール（CAS Reg. No. 109-86-4）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３９】
実施例４９０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０８】
0005518997.tif 000509
実施例４１６に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４６４ｄ）を、ピラゾール（CAS Reg. No. 288-11-9）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４０】
実施例４９１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０９】
0005518997.tif 000510
実施例３９２に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（２−シクロブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例３８５ｂ）を、ピラゾール（CAS Reg. No. 288-11-9）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４１】
実施例４９２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（５−メチル−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５１０】
0005518997.tif 000511
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例４８４ｂ）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４２】
実施例４９３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５１１】
0005518997.tif 000512
実施例２３７に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例４６４ｃ）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下で１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（CAS Reg. No. 127946-77-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４３】
実施例４９４
カテプシン酵素阻害アッセイ。
酵素活性は、フルオロフォア（未変化ペプチドでは、その発光がクエンチされている）を含有するペプチド基質の切断に起因する蛍光強度の上昇を観測することによって測定する。
【１０４４】
アッセイ緩衝液：１００mMリン酸カリウム（ｐＨ６．５）、ＥＤＴＡ−Ｎａ ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＤＴ ５mM。
酵素（全て１nMで）：ヒト及びマウスカテプシンＳ、ＣａｔＫ、ＣａｔＢ、ＣａｔＬ
基質（２０μM）：Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを利用するＣａｔＫを除く）（両方ともBachem製）。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。
ＡＭＣ＝７−アミノ−4−メチル−クマリン。
最終容量：１００μL。
励起波長３６０nm、蛍光波長４６５nm。
【１０４５】
９６ウェルマイクロタイタープレートの物質希釈液に酵素を加えて、基質により反応を開始させる。蛍光発光を２０分間で測定し、この間に阻害薬の非存在下で直線的増加を観測する。標準法によりＩＣ５０を算出する。結果は、下記の表にμM単位で表す。
【１０４６】
前記アッセイにおいて、本発明の化合物は、０．００００１〜１００μMの間の、好ましくは０．００００１〜５０μMの間の、更に好ましくは０．００００１〜２０μMの間のカテプシンＳに対するＩＣ５０を有する。
【１０４７】
前記アッセイにおいて、本発明の化合物は、０．００００１〜２００μMの間の、好ましくは０．００００１〜１００μMの間の、更に好ましくは０．００００１〜８０μMの間のカテプシンＬに対するＩＣ５０を有する。
【１０４８】
【表１】
0005518997.tif 000513
0005518997.tif 000514
0005518997.tif 000515
0005518997.tif 000516
0005518997.tif 000517
【１０４９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠あたり
活性成分                            ２００mg
微結晶性セルロース                  １５５mg
トウモロコシデンプン                  ２５mg
タルク                                ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０mg
４２５mg
【１０５０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセルあたり
活性成分                            １００．０mg
トウモロコシデンプン                  ２０．０mg
乳糖                                  ９５．０mg
タルク                                  ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                ０．５mg
２２０．０mg