(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難聴を予防及び／又は処置するための医薬の製造におけるネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の使用であって、医薬がネラメキサンに関して５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日の用量で投与するために製造される前記使用。
【請求項２】
難聴が軽度難聴、中等度難聴、重度難聴、最重度難聴、及び聾から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
難聴が音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性（特発性）難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴から選択される、上記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の用量で投与するために製造される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５ｍｇ〜７５ｍｇ／日の用量で投与するために製造される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５０ｍｇ／日の用量で投与するために製造される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して７５ｍｇ／日の用量で投与するために製造される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
医薬が１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、又は１日３回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために製造される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
医薬が１日２回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために製造される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
医薬が即時放出製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために製造される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
医薬が放出調節製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
難聴を予防及び／又は処置するための医薬の製造における、難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされたネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の使用であって、医薬がネラメキサンに関して５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる前記使用。
【請求項１４】
ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を含み、医薬がネラメキサンに関して５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる、難聴を予防及び／又は処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
難聴が軽度難聴、中等度難聴、重度難聴、最重度難聴、及び聾から選択される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
難聴が音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性（特発性）難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴から選択される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５ｍｇ〜７５ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して５０ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬がメシル酸ネラメキサンに関して７５ｍｇ／日の用量で投与するために適切にパッケージされる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬が１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、又は１日３回のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与のために適切にパッケージされる、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬が即時放出製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために適切にパッケージされる、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬が放出調節製剤中のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を提供するために適切にパッケージされる、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされるネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩と、場合によっては、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、医薬組成物がネラメキサンに関して５ｍｇ〜１５０ｍｇ／日の用量で投与するために製造される前記組成物。
【請求項２８】
ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難聴と診断された個体の処置であって、有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体をその個体に投与することを含む処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、難聴を患っている患者を処置する方法、及び患者の難聴を予防する方法に関する。
【０００３】
難聴（hearing loss）及び/又は聴力障害（hearing impairment）は広範囲にわたる生物学的要因及び環境的要因によって引き起こされうる。難聴は病因も多様であり複雑である。難聴/聴力障害の形態として、音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性（特発性）難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴が挙げられる。
【０００４】
騒音性難聴は急性条件又は慢性条件によって引き起こされうる。過剰な騒音への長期的ばく露が、より一般的な騒音性難聴の原因であるが、極めて大きい音によってこの難聴が引き起こされることもある。
【０００５】
感音性難聴は、内耳の非感受性、又は聴覚神経系における機能障害によるものである。感音性難聴は蝸牛内のコルチ器の有毛細胞における異常によって引き起こされうる。
【０００６】
聴器毒性難聴は耳を損傷する薬によって引き起こされうる（すなわち薬物性難聴）。そのような薬として、化学療法（すなわち抗新生物又は抗がん）剤（シスプラチンなど）、アミノグリコシド（ゲンタマイシンなど）、利尿剤（ブメタニドなど）、サリチレート類（アスピリンなど）、キニン類、NSAID、及びマクロライド系抗生物質が挙げられる。
【０００７】
環境化学物質誘発性難聴は、耳を損傷する薬剤（すなわち環境化学物質）（亜硝酸ブチル、水銀又はトルエンなど）によって引き起こされうる。
【０００８】
がん誘発性難聴は、中耳内の腫瘍、並びに耳及び/又は脳を冒す他のがんによって引き起こされうる。
【０００９】
手術誘発性難聴は、耳科手術又は非耳科手術後に起こりうるが、この難聴に関連する機序ははっきりしていない。
【００１０】
放射線誘発性難聴は、放射線への意図的（例えば放射線療法における）ばく露又は非意図的ばく露によって引き起こされうる。
【００１１】
感染誘発性難聴は、内耳及び聴覚神経を冒す感染症、並びに中耳を冒す感染症によって引き起こされうる。さらにまた、難聴をもたらしうるタイプの感染症が他にもいくつか存在する（例えば流行性耳下腺炎、ライム病、髄膜炎、ヘルペスウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症、AIDS、及び結核）。
【００１２】
老人性難聴は、一つには、騒音ばく露に関係があるとされ、基底板の硬化、並びに有毛細胞、血管条、神経節細胞、及び蝸牛神経核の劣化を特徴とする。
【００１３】
いくつかの薬物（すなわちニセルゴリン（米国特許出願公開第2007/0123555号）、シタロプラム（Cruzら, Laryngoscope, 2004, 114, 1656-1659）、L-カルニチン（Derinら, Clin. Otolaryngol., 2004, 29, 238-241）、及びD-メチオニン（Campbellら, Hearing Reasearch, 1996, 102, 90-98））が、さまざまなタイプの難聴について、考えうる処置として提案されている。しかし難聴を処置するための医薬品及び改良された方法は必要とされている。
【００１４】
ネラメキサン（1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンとも呼ばれる）などの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類は、さまざまな疾患の治療に、とりわけアルツハイマー病及び神経因性疼痛を含む一定の神経学的疾患において、有用であることが見出されている。ネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類は、米国特許第6,034,134号及び同第6,071,966号に詳しく開示されており、これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。ネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類の治療作用は、神経細胞のN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体における過剰なグルタミン酸の効果の阻害に関係すると考えられ、それゆえに、この化合物は、NMDAアンタゴニスト又はNMDA受容体アンタゴニストとも分類される。より具体的に言えば、ネラメキサンは、グルタミン酸の異常伝達に関連する興奮毒性効果を選択的に遮断すると考えられる低〜中アフィニティ非競合的NMDA受容体アンタゴニストとされている。
【００１５】
米国特許第6,034,134号は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類が、NMDA受容体アンタゴニストとしてのその活性ゆえに、耳鳴の処置に役立ちうることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許出願公開第2007/0123555号明細書
【特許文献２】米国特許第6,034,134号明細書
【特許文献３】米国特許第6,071,966号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Cruzら, Laryngoscope, 2004, 114, 1656-1659
【非特許文献２】Derinら, Clin. Otolaryngol., 2004, 29, 238-241
【非特許文献３】Campbellら, Hearing Reasearch, 1996, 102, 90-98
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、難聴と診断された個体の処置であって、有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）をその個体に投与することを含む処置に関する。
【００１９】
本発明のさらなる一態様は、難聴と診断された個体を処置するための医薬を製造するための、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）の使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる一態様は、難聴の処置又は予防を必要とする対象における難聴を処置又は予防する方法であって、薬学的に許容できる担体中の有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明のさらなる一態様は、難聴が軽度難聴、中等度難聴、重度（severe）難聴、最重度（profound）難聴、及び聾（deafness）から選択される、上述の方法に関する。
【００２２】
本発明のさらなる一態様は、難聴が音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、環境化学物質誘発性難聴、がん誘発性難聴、手術誘発性難聴、放射線誘発性難聴、感染誘発性難聴、突発性（特発性）難聴、聴覚処理障害、及び老人性難聴から選択される、上述の方法に関する。
【００２３】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、上述の方法に関する。
【００２４】
本発明のさらなる一態様は、メシル酸ネラメキサンが約5mg〜約150mg/日の範囲で投与されるか、又はメシル酸ネラメキサンが約5mg〜約100mg/日の範囲で投与されるか、又はメシル酸ネラメキサンが約5mg〜約75mg/日で投与されるか、又はメシル酸ネラメキサンが約50mg/日若しくは約75mg/日で投与される、上述の方法に関する。
【００２５】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が1日1回、1日2回（b.i.d.）、又は1日3回投与される、上述の方法に関する。
【００２６】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が1日2回投与される、上述の方法に関する。
【００２７】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が即時放出製剤で投与される、上述の方法に関する。
【００２８】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が放出調節製剤で投与される、上述の方法に関する。
【００２９】
本発明のさらなる一態様は、治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む、難聴を処置するための医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明のさらなる一態様は、治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む、難聴を処置又は予防するための医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる一態様は、即時放出製剤又は放出調節製剤中の治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を含む、難聴を処置するための医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明のさらなる一態様は、難聴と診断された個体の処置であって、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と、難聴の処置に有効であることが示されている少なくとも一つの追加医薬剤とを、その個体に投与することを含む処置に関する。
【００３３】
本発明のさらなる一態様は、難聴の処置又は予防を必要とする対象における難聴を処置又は予防する方法であって、有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤とを投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と追加医薬剤とが協同的に投与される、上述の方法に関する。
【００３５】
本発明のさらなる一態様は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と追加医薬剤とが単一の製剤で投与される、上述の方法に関する。
【００３６】
本発明のさらなる一態様は、難聴の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされる治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と、場合によっては、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明のさらなる一態様は、難聴の他の治療法と組み合わされる治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と、場合によっては、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、16週間にわたってネラメキサンで処置した後の聴覚閾値の変化を解析した結果を示す。[発明の詳細な説明]
【００３９】
本明細書で使用する難聴という用語は聴力障害と同義であり、いくつかのグレードの難聴（例えば軽度難聴、中等度難聴、重度難聴、最重度難聴、及び聾）、並びにいくつかの特定形態、例えば音響性外傷、騒音性難聴、感音性難聴、混合性難聴、非特定難聴、聴器毒性難聴、薬物性難聴、突発性（特発性）難聴、聴覚処理障害、老人性難聴、環境化学物質誘発性難聴、手術誘発性難聴、がん誘発性難聴、放射線誘発性難聴、及び感染誘発性難聴を包含する。
【００４０】
1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体という用語は、本明細書では、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン、又は1-アミノ-アルキルシクロヘキサンから誘導される化合物、例えば1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類の薬学的に許容できる塩を表すために使用される。この1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体は「1-アミノシクロヘキサン誘導体」と記載することもできる。
【００４１】
本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体は、一般式（I）：
【化１】
0005612473.tif 000002
［式中、
R*は-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9であり、
n＋m＝0、1、又は2であり、
R1〜R7は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択され、R8及びR9は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は全体として、低級アルキレン-(CH2)x-（式中、xは2〜5（両端を含む）である）を表す］
並びにその光学異性体、エナンチオマー、水和物、及び薬学的に許容できる塩によって表すことができる。
【００４２】
本発明に従って使用される1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類の限定でない例には、次に挙げるものが含まれる。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
1-アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサミン、
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン、
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン、
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン、
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチルシクロヘキサン、
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン、
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン、
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-エチルアミン半水和物、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1R,5S)トランス-5-エチル-3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
並びにその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの薬学的に許容できる塩、及び混合物。
【００４３】
1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン）は米国特許第6,034,134号及び同第6,071,966号に開示されている。1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグのいずれの形態でも、本発明に従って使用することができ、本明細書における1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）への言及はいずれも、そのような塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグへの言及でもあると理解すべきである。
【００４４】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩、例えば塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び2-アセトキシ安息香酸を使って製造されるものが含まれるが、これらに限るわけではない。これらの塩（又は他の類似する塩）は全て、従来の手段によって製造することができる。塩の性質は、それが無毒性であり、所望の薬学的活性を実質的に妨害しない限り、決定的な問題ではない。
【００４５】
「類似体」又は「誘導体」という用語は、本明細書においては、従来の薬学的意味で、基準分子（例えばネラメキサン）に構造的に似ているが、基準分子の一つ以上の特定置換基を代替置換基で置き換えることによって基準分子に構造的に類似する分子が生じるように、標的を絞った制御された方法で修飾されている分子を指すために用いられる。改善された特質又は偏った特質（例えば、特異的標的受容体タイプにおける力価及び/又は選択性の向上、哺乳動物の血液脳関門を通り抜ける能力の増大、副作用の低減など）を持ちうる、既知化合物のわずかに修飾された異形を同定するために行われる、類似体の合成及びスクリーニング（例えば構造解析及び/又は生化学的解析を使用するもの）は、薬化学において周知のドラッグデザインアプローチである。
【００４６】
本明細書で使用される用語「処置する」は、対象における疾患の少なくとも一つの症状を軽減又は緩和することを意味する。本発明に関して、用語「処置する」は、発症（すなわち疾患の臨床症状発現前の期間）を抑止し、遅らせ、且つ/又は疾患を発生若しくは悪化させるリスクを低減することも表す。
【００４７】
用量又は量に適用される「治療（的に）有効」という用語は、それを必要とする哺乳動物への投与後に所望の活性をもたらすのに十分な化合物又は医薬組成物の分量を指す。
【００４８】
本発明の組成物に関連して使用される「薬学的に許容できる」という表現は、哺乳動物（例えばヒト）に投与された場合に、その組成物の分子的実体及び他の成分が、生理学的に認容でき、不都合な反応を典型的には生じないことを指す。好ましくは、本明細書で使用される「薬学的に許容できる」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける使用に関して、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されていること、又は米国薬局方若しくは他の広く認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００４９】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物（例えばネラメキサン）と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、又は溶剤を指す。そのような医薬担体は滅菌された液体、例えば水、食塩溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、及び油（石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む）であることができる。適切な医薬担体は「Remington's Pharmaceutical Sciences」A.R. Gennaro編、第20版に記載されている。
【００５０】
「約」又は「およそ」という用語は、通常、与えられた値又は範囲の20％以内、或いは10％以内（5％以内を含む）を意味する。或いは、とりわけ生物系においては、「約」という用語は、与えられた値の約1log（すなわち一桁）以内（2分の1〜2倍以内を含む）を意味する。
【００５１】
本発明の方法と併せて、治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を含む医薬組成物も提供される。本発明の組成物は担体又は賦形剤（全て薬学的に許容できるもの）をさらに含みうる。本組成物は1日1回投与用、1日2回投与用、又は1日3回投与用に製剤することができる。
【００５２】
本発明の活性成分（例えばネラメキサン）又は組成物は、上述した障害の少なくとも一つを処置するための医薬の製造に使用することができ、その医薬は、本明細書に開示する特定の投与（例えば1日1回投与、1日2回投与、又は1日3回投与）に適合するか、又はそのような投与に合わせて適切に製造される。この目的のために、添付文書及び/又は患者情報は、対応する情報を含む。
【００５３】
本発明によれば、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）の剤形は、下記のとおり、固形、半固形、又は液状製剤であることができる。
【００５４】
本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、従来の薬学的に許容できる無毒性の担体を含有する投薬単位製剤として、経口、局所外用、非経口、又は粘膜（例えば口腔粘膜、吸入、又は直腸）投与することができる。小児対象に投与するためのもう一つの実施形態では、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体を、フレーバ付の液体（例えばペパーミントフレーバ）として製剤することができる。本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体は、カプセル剤、錠剤などの形態で、又は半固形製剤、若しくは液状製剤として、経口投与することができる（「Remington's Pharmaceutical Sciences」第20版、A.R. Gennaro編を参照されたい）。
【００５５】
錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するには、本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、無毒性の薬学的に許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール並びに他の還元糖及び非還元糖、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（例えばバレイショデンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤及び着香剤、ゼラチン、甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギナート）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどと組み合わせることができる。
【００５６】
錠剤は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタンなどを含有しうる濃縮糖溶液でコーティングすることができる。或いは、易揮発性有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解するポリマで錠剤をコーティングすることができる。特定の実施形態では、ネラメキサンが即時放出（IR）錠剤又は放出調節（MR）錠剤に製剤される。即時放出固形剤形は、短期間、例えば60分以下での、活性成分の大半又は全ての放出を可能にし、薬物の迅速な吸収を可能にする（ネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類の即時放出製剤は米国特許出願公開第2006/0002999号及び同第2006/0198884号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。放出調節固形経口剤形は、長期間にわたって治療有効血漿レベルを維持し、且つ/又は活性成分の他の薬物動態特性を修飾する目的で、活性成分を同様に長期間にわたって徐放させる（ネラメキサンの放出調節製剤は米国特許出願公開第2007/0141148号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、メシル酸ネラメキサンは、メシル酸ネラメキサンの用量が50mgになるように、放出調節剤形（放出調節錠剤を含む）に製剤することができる。
【００５７】
軟ゼラチンカプセル剤を製剤するには、本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、上述した錠剤用の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンを使った活性物質の顆粒を含有しうる。液状又は半固形の薬物も硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００５８】
本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、マイクロスフェア又はマイクロカプセル（例えばポリグリコール酸/乳酸（PGLA）から作製されるもの）に導入することもできる（例えば米国特許第5,814,344号、同第5,100,669号及び同第4,849,222号、PCT公開番号WO 95/11010及び同WO 93/07861を参照されたい）。薬物の放出制御を達成するには生体適合性ポリマを使用することができ、これには、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマ、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマが含まれる。
【００５９】
半固形又は液状である本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体の製剤も使用することができる。1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、その製剤の0.1〜99重量％を構成することができ、より具体的に述べると、注射用の製剤の場合は0.5〜20重量％、経口投与に適した製剤の場合は0.2〜50重量％を構成することができる。
【００６０】
本発明のある実施形態では、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が放出調節製剤で投与される。放出調節剤形は、患者のコンプライアンスを改善する手段になり、薬物有害反応の発生を減少させることによって効果的且つ安全な治療を保証する手段になる。即時放出剤形と比較して、放出調節剤形は、投与後の薬理作用を引き延ばすために使用することができ、また、投薬間隔の全体にわたって血漿中濃度の変動性を低減することにより、急激なピークを排除又は低減するために使用することができる。
【００６１】
放出調節剤形は薬物でコーティングされたコア又は薬物を含有するコアを含みうる。次に、コア部は放出調節ポリマでコーティングされ、そのポリマ内に薬物が分散される。放出調節ポリマは徐々に崩壊して、時間の経過と共に薬物を放出する。こうして、組成物の最外層は、組成物が水性環境、すなわち消化管にばく露された時に、コーティング層を横切る薬物の拡散を効果的に減速し、そうすることにより、コーティング層を横切る薬物の拡散を調節する。薬物の正味の拡散速度は、主として、コーティング層又はコーティングマトリックスに浸透する胃液の能力及び薬物自体の溶解性に依存する。
【００６２】
本発明のもう一つの実施形態では、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が、経口液状製剤に製剤される。経口投与用の液状調製物は、例えば溶液剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態をとるか、又は使用前に水若しくは他の適切な溶剤で再構成するための乾燥品として提示することができる。経口投与用の調製物は活性化合物の放出制御又は放出延期が起こるように適切に製剤することができる。1-アミノ-アルキルシクロヘキサン類（例えばネラメキサン）の経口液状製剤はPCT国際出願第PCT/US2004/037026号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
液状の剤形で経口投与するには、本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、薬学的に許容できる無毒性の不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水）、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非水性溶剤（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコール又は分画植物油）、保存剤（例えばメチル若しくはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）などと組み合わせることができる。剤形を安定化するために、酸化防止剤（BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定剤も加えることができる。例えば、溶液剤は約0.2重量％〜約20重量％のネラメキサンを含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物であることができる。場合により、そのような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン、及び増粘剤としてのカルボキシメチル-セルロース、又は他の賦形剤を含有してもよい。
【００６４】
もう一つの実施形態では、治療有効量の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が、保存剤、甘味剤、安定剤、及び溶媒を含有する経口溶液剤で投与される。経口溶液剤は、一つ以上の緩衝剤、着香剤、又は追加の賦形剤を含みうる。さらなる一実施形態では、ペパーミント又は他の香料が、ネラメキサン誘導体経口液状製剤に加えられる。
【００６５】
吸入による投与の場合、本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使った加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレイ提示の形で、都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計測された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器又はインサフレータ用の、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジを製剤することができる。
【００６６】
注射による非経口適用のための溶液剤は、活性物質の薬学的に許容できる水溶性塩の水溶液に、好ましくは約0.5重量％〜約10重量％の濃度で製造することができる。これらの溶液剤は、安定剤及び/又は緩衝剤も含有することができ、さまざまな投薬単位アンプルに入れて、都合よく提供することができる
【００６７】
本発明の製剤は、非経口的に、すなわち静脈内（i.v.）、脳室内（i.c.v.）、皮下（s.c.）、腹腔内（i.p.）、筋肉内（i.m.）、真皮下（s.d.）、又は皮内（i.d.）投与により、例えばボーラス注射又は持続注入による直接注射で、送達することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルに入れて、又は保存剤を添加し、多用量容器に入れて、提示することができる。或いは、活性成分は、使用前に適切な溶剤、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末状であってもよい。
【００６８】
本発明は、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と、場合によっては、さらなる製剤成分とを含有する一つ以上の容器を含む、医薬パック又は医薬キットも提供する。ある特定の実施形態では、ネラメキサンが、2ティスプーン容量（teaspoon capacity）のシリンジ（dosage KORC（登録商標））を使って投与するための経口溶液剤（2mg/ml）として提供される。各経口シリンジは測定用の青色ハッチマークを持ち、シリンジの右側（先端を下にした場合）にtsp単位を表す線、左側にml単位を表す線が引かれている。
【００６９】
至適治療有効量は、薬物を投与する際の厳密な投与様式、その投与が標的とする適応症、関与する対象（例えば体重、健康状態、年齢、性別など）、並びに担当する医師又は獣医師の選好及び経験を考慮して、実験的に決定することができる。
【００７０】
直腸適用のための投薬単位は溶液剤又は懸濁剤であるか、中性脂肪基剤と混合されたネラメキサンを含む坐剤若しくは停留浣腸剤、又は植物油若しくはパラフィン油と混合された活性物質を含むゼラチン直腸カプセル剤の形態で製造することができる。
【００７１】
本発明の組成物の毒性及び治療有効性は、実験動物で、標準的な薬学的手順により、例えばLD50（集団の50％にとって致死的な用量）及びED50（集団の50％において治療的に有効な用量）を決定することなどによって、決定することができる。治療効果と毒性効果の間の用量比が治療係数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。大きい治療係数を示す組成物は好ましい。
【００７２】
ヒトの治療的処置における本発明の活性化合物の適切な1日量は、経口投与の場合で約0.01〜10mg/kg体重、非経口投与の場合で0.001〜10mg/kg体重である。例えば成人の場合、ネラメキサン（例えばメシル酸ネラメキサン）の適切な1日量は、1日あたり約5mg〜約150mg、例えば1日あたり約5mg〜約120mg、約5mg〜約100mg、又は約5mg〜約75mg、又は約5mg〜約50mgの範囲内、例えば25mg又は50mgである。等モル量の、ネラメキサンの他の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ又は誘導体、例えば塩酸ネラメキサンも適している。4〜14歳の小児対象には、ネラメキサン（例えばメシル酸ネラメキサン）を、経口液状剤形として、約0.5mg/日から、10mg/日の最大用量までの用量で投与することができる。
【００７３】
本明細書に示す1日量は、例えば1又は2投薬単位として、1日に1回、2回、又は3回、投与することができる。したがって、1投与単位あたりの適切な用量は、1日に投与される投与単位の数で（例えば等しく）分割した1日量になり、したがって典型的には、1日量にほぼ等しいか、その2分の1、3分の1、4分の1又は6分の1になる。したがって、投与単位あたりの投薬量は、本明細書に示す各1日量から算出することができる。例えば5mgという1日量は、選択した投与レジメンに応じて、1投与単位あたり例えば約5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及び0.83mgの用量を与えると理解することができる。同様に、1日あたり150mgの投薬量は、対応する投与レジメンに合わせて、1投薬単位あたり約150mg、75mg、50mg、37.5mg、及び25mgの投薬量に相当する。
【００７４】
処置継続期間は、短期間、例えば数週間（例えば8〜14週間）であってもよいし、さらなる投与はもはや必要ないと担当医が考えるまで、長期間であってもよい。
【００７５】
本発明の1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、単剤療法として投与するか、又は難聴の処置に処方される別の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００７６】
活性成分に適用される「組合せ」という用語は、本明細書においては、二つの活性剤を含む単一の医薬組成物（製剤）（例えばネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体と、難聴の処置に処方されるもう一つの薬剤とを含む医薬組成物）を定義するか、又はそれぞれが一つの活性剤を含む二つの別個の医薬組成物（例えばネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体又は難聴の処置に処方されるもう一つの薬剤を含む医薬組成物）であって、協同して投与されるものを定義するために用いられる。
【００７７】
本発明に関して、「協同的投与」という用語は、ネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体と、第2の活性剤（例えば難聴の処置に処方されるもう一つの薬剤）とを、一つの組成物として同時に投与すること、又は異なる組成物として同時に投与すること、又は逐次的に投与することを指すために用いられる。ただし、逐次的投与が「協同的」であるとみなされるには、ネラメキサンなどの1-アミノ-アルキルシクロヘキサン誘導体と第2の活性剤とが、哺乳動物における難聴の処置にとって有益な効果がまだ生じうるような時間間隔で投与されなければならない。
【００７８】
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明を例示するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００７９】
難聴の処置に関するネラメキサンの二重盲検プラセボ対照パイロット治験
このパイロットプロジェクトの目的は、難聴の処置としてのネラメキサンの有効性を評価するために臨床治験を行うことである。さまざまな程度の難聴に悩まされる患者は、ネラメキサンで処置されると、プラセボ処置患者と比較して、主要アウトカム（例えば聴覚閾値レベルのベースラインからの変化）及び副次アウトカム（例えば純音オージオグラム上の異なる周波数におけるベースラインからの変化）に改善を示すと予想することができる。聴覚閾値レベルは、0.25、0.5、1、2及び4kHzの試験周波数における純音聴覚閾値レベルの平均と定義することができる。
【００８０】
試験デザイン
この試験の主目的は、難聴の処置における75mgまでの1日量でのメシル酸ネラメキサンの安全性及び有効性を、プラセボと比較して調べることである。
【００８１】
統計的手法及び解析対象集団
試験への参加資格を持つために、患者は、次の基準を満たさなければならない。
・少なくとも軽度の難聴と診断された18歳〜80歳の男性又は女性被験者、
・署名入りの文書によるインフォームドコンセント、
・女性被験者は閉経後少なくとも2年であるか、又は手術により妊孕力を喪失していなければならない。妊娠の可能性がある女性は少なくとも一つの効果的な避妊方法を使用することに同意する必要がある。
【００８２】
次の基準のいずれかに合致する被験者は試験から除外される：
・発作障害の病歴を持つか、抗てんかん薬の投与を受けたことがある被験者、
・伝音障害（試験した少なくとも2つの周波数において骨導の場合よりも20dB以上悪い気導閾値）に関係する聴力障害、
・メマンチン、ネラメキサン、アマンタジンによる処置を過去に受けたことがあるか、又はNMDAアンタゴニストに対する過敏症若しくは不耐性の病歴が記録されている、
・治験を妨害する可能性のある、管理されていない全身性疾患（例えば心疾患、腎疾患、肺疾患、肝疾患、又は胃腸疾患）を持つ被験者、
・過去6ヶ月以内に心筋虚血/梗塞の病歴を持つか、又は心不全（NYHA II〜IV））の病歴を持つ患者、
・HIV、C型肝炎又はB型肝炎陽性の被験者、
・臨床検査、ECG検査又は理学的検査所見に異常がある被験者、
・中断することができない向精神薬を服用している被験者、
・スクリーニング前の6ヶ月以内に典型的デポー神経遮断薬で処置された被験者、
・治験中に局所麻酔下又は全身麻酔下での待機手術を受ける予定がある被験者、
・アルコール又は薬物乱用の病歴を持っていた被験者、
・現時点でアルコール依存症、又はニコチン若しくはカフェインを除く他の薬物乱用/依存、又は尿物質検査で非認可薬若しくは非認可物質について陽性反応を示す被験者、
・授乳婦、
・オージオグラムに欠陥がなく、正常聴力を持つ被験者、
・ネラメキサンの薬物動態を妨害する可能性のある何らかの外科的又は内科的状態の存在、
・甲状腺機能正常でない被験者、
・肝臓、心臓、腎臓、神経、脳血管、代謝又は肺疾患の病歴を持つ被験者、
・がんの病歴を持つ被験者、
・薬物又は他のアレルギーの病歴を持つ被験者、
・治験薬を最近使用したか治験に最近参加した被験者、
・妊娠検査陽性の女性、
・治験期間内に妊娠するつもりである女性被験者又は子供をもうけるつもりである男性被験者。
【００８３】
各患者を評価するための予定来院は次のとおりにした。
【００８４】
来院1（スクリーニング）：同意書への署名後に、被験者は神経学的及び耳科学的評価を受ける。純音聴力検査（骨導及び気導）を行なう。試験に関する患者の適格性を、組み入れ/除外基準のチェックによって評価する。
【００８５】
来院2（ベースライン）：有害事象及び併用薬/併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象/変化を記録する。被験者を、組み入れ/除外基準の点検に基づいて、試験適格性について評価する。治験手順並びに併用許可薬及び併用禁止薬を被験者と共に点検する。被験者を試験に組み入れ、試験薬（プラセボ又はネラメキサン）を分配する。
【００８６】
来院3：この来院は、1回目の2週間アップタイトレーションシーケンスの最後に行なわれる。有害事象及び併用薬/併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象/変化を記録する。さらに、次の8週間用の薬も分配されることになる。
【００８７】
来院4：この来院は、1回目の8週間固定用量二重盲検処置期間の最後、すなわち10週目に行なわれる。有害事象及び併用薬/併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録する。純音聴力検査（気導）を行なう。
【００８８】
来院5（16週目、処置の最後）：この来院は、14週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行なわれる。有害事象及び併用薬/併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録する。純音聴力検査（気導）を行なう。
【００８９】
来院7：この来院は、最後の試験薬投与後の4週間経過観察期間の最後に行なわれる。併用薬並びに最後の来院以降に起こった有害事象の点検を被験者と共に行なう。個々の周波数並びに両耳の聴力レベルを含む純音聴力検査を行なう。
【００９０】
ネラメキサンの投与
メシル酸ネラメキサン25mg放出調節錠剤及び対応するプラセボ錠剤を、フィルムコート錠として投与する。
【００９１】
メシル酸ネラメキサン（又はプラセボ）を、1週間にわたる25mgの1日量から開始して、1週間間隔で25mgずつ投与量を増加させて、75mgの最大1日量までアップタイトレーションする。
【００９２】
処置は試験1日目の夜に開始する。開始1日量は、就寝時に7日間服用される1回あたり25mgのメシル酸ネラメキサンである。8日目に、メシル酸ネラメキサンの1日量を、新たに7日間にわたって、50mgに増やす（1週間にわたって夜に2錠）。15日目に、患者を75mgメシル酸ネラメキサンまでアップタイトレーションする。患者は13週間にわたってネラメキサンを服用し続ける（13週間にわたって夜に1日1回3錠）。1日75mgを認容できない患者は、予定された全処置継続期間の残りの期間については、メシル酸ネラメキサン用量を25mg〜50mg減らすことができる。例えば、75mg用量を認容できなかった患者は、50mg用量に後戻りさせる。その場合は、その患者に、7週間という予定された全処置継続期間の残りの期間について、50mg用量に留まるように求める。この投与レジメンを表1に示す。
表1−メシル酸ネラメキサンの投与
【表１】
0005612473.tif 000003
【００９３】
有効性
主要アウトカム
・0.25、0.5、1、2及び4kHzにおける純音聴力レベル閾値レベルの平均として算出される左/右耳の聴覚閾値レベル（dB）のベースラインからの変化。
【００９４】
副次アウトカム
・4、6、8及び10kHzにおける純音聴覚閾値レベルの平均として算出される左/右耳の高周波聴覚閾値（dB）のベースラインからの変化。
・純音オージオグラム（気導）上の個々の周波数におけるベースラインからの変化（聴覚閾値）。
・応答者の数
・11段階のリッカート尺度（0＝聞き取りに問題なし、10＝聞き取りが極めて困難）での患者報告アウトカム。
・聴覚閾値レベルに基づく聴力障害の変化：
-周波数難聴なし：＜20dB
-軽度難聴：20〜40dB
-中等度難聴：＞40〜70dB
-重度難聴：＞70〜95dB
-最重度難聴：＞95dB
【００９５】
データ解析
有効性解析は全てITT集団に基づく。主要有効性（検証的試験）及び副次有効性基準を検定するために使用する全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用する全ての統計的検定は、5％有意水準で行なわれる両側仮説検定である。
【００９６】
考察
ネラメキサン処置群は、主要アウトカム及び副次アウトカムに、プラセボ群と比較して改善を示す。
【実施例２】
【００９７】
ネラメキサンの二重盲検プラセボ対照パイロット治験で得られたデータ
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、持続的な主観的片側又は両側耳鳴を患っている患者におけるネラメキサンの有効性を評価した。参加者には、メシル酸ネラメキサン（例えば1日2回投与される25mg即時放出錠剤として50mg）又はプラセボのどちらかを、16週間にわたって毎日2回投与した。12週間の固定用量処置期間に先立つ4週間のアップタイトレーション期間中に、メシル酸ネラメキサンを、週に12.5又は25mgずつ、アップタイトレーションした。4週間の経過観察期間で処置を追跡した。
【００９８】
純音オージオグラム（気導）上の個々の周波数（聴覚閾値）の副次有効性解析は、予想外なことに、50mg用量群では16週間の処置後にプラセボと比較して多少の処置効果がある傾向を示した。図1に示すこれらの驚くべき結果は、ネラメキサンが難聴の処置に役立ちうることを証明している。
【００９９】
本発明は、本明細書に記載する具体的実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、上述の説明から当業者には、本明細書に記載する実施形態の他に、本発明のさまざまな変更実施形態が明白になるだろう。そのような変更実施形態は添付の請求項の範囲に包含されるものとする。
【０１００】
本明細書で言及する特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献、及び他の材料は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
0005612473.tif 000004