(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、鬱病、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための、式Ｘの化合物：
【化１】
0005643818.tif 000112
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【化２】
0005643818.tif 000113
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式Ｘの化合物：
【化３】
0005643818.tif 000114
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【化４】
0005643818.tif 000115
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０である、
請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式Ｘの化合物：
【化５】
0005643818.tif 000116
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、各前記アラルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
ＡがＣＲ１であり、
ＸがＣＲ２であり、
ＹがＣＲ３であり、
ＺがＣＲ４であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、またはアルキルが１個もしくは複数のハロで置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｒ４がＨである、
請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がベンジルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ３がＨである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
式Ｘの化合物が、式ＸＶＡの化合物：
【化６】
0005643818.tif 000117
［式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシである］である、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
式Ｘの化合物が、式ＸＶＩＡの化合物：
【化７】
0005643818.tif 000118
［式中、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨまたはアルキルである］である、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ５が
【化８】
0005643818.tif 000119
である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
以下から選択される化合物
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−エチル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−クロロ−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−５，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；および
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
以下から選択される化合物
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−６−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−７−エチル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−アミノ−８−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；および
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
請求項３から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、鬱病、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における、統合失調症ならびに他の神経変性および／または神経障害に関連する認知欠損の治療に関する。より詳細には、本発明は、そのような障害の治療に有用なＫＡＴ  ＩＩ酵素の二環式および三環式阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＡＴ（キヌレニンアミノトランスフェラーゼ）ＩＩは、キヌレニンからＫＹＮＡ（キヌレン酸）へのアミノ基転移を触媒するための、脳における主要な酵素である。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５７、５３３〜５４０、１９９１。ＫＹＮＡは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体のグリシン調節部位に対して親和性を有する有効な興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体アンタゴニストである（Ｍ．Ｋｅｓｓｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５２巻、１３１９〜１３２８頁、１９８９）。天然に存在する脳代謝物として、ＫＹＮＡはおそらく、脳のグルタミン酸作動性機能の負の内因性モジュレーターとしての役割を果たす（Ｒ．Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、６４８巻、１４０〜１５３頁、１９９２）。
【０００３】
ＥＡＡ受容体および特にＮＭＤＡ受容体は、哺乳類の脳の機能において中心的役割を担うことが知られている（Ｊ．Ｃ．ＷａｔｋｉｎｓおよびＧ．Ｌ．Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ編、Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８９、２４２頁）。例えば、ＮＭＤＡ受容体活性化は、例えば学習および記憶等の認知過程にとって必須である（ＷａｔｋｉｎｓおよびＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ、上記参照、１３７〜１５１頁）。したがって、ＫＹＮＡ合成をその合成酵素の阻害によって低減させることにより、とりわけＮＭＤＡ機能低下が予想される病状において、ＥＡＡシグナル伝達を増強し、認知過程を改善させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
故に、脳内のＫＹＮＡ合成を低減させてヒトの病状における認知機能不全を改善させるためのＫＡＴ  ＩＩ阻害剤として作用する化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｘの化合物：
【０００６】
【化１】
0005643818.tif 000002
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸは、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、該５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹは、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、該５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺは、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ここで、該５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【０００７】
【化２】
0005643818.tif 000003
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
および薬学的に許容できるその塩
（但し、式Ｘの化合物は、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンではない）
を対象とする。
【０００８】
本発明は、式Ｘの化合物の、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形、多形、ならびに代謝産物も包含する。本発明は、これらの化合物の互変異性体および立体化学的異性体もすべて包含する。
【０００９】
本発明は、一部において、哺乳動物におけるＫＡＴ  ＩＩ媒介性障害を治療するための方法も対象とする。そのような障害は、統合失調症ならびに他の神経変性および／または神経障害に関連する認知欠損を包含する。該方法は、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるその塩を、哺乳動物に、該状態を治療するために治療上有効な量で投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例７１（ＩＶまたはＰＯ）または実施例７２（ＰＯ）の投薬後のイヌにおける実施例７１のインビボ血漿曝露を説明する図である。「−◆−」で表示される線は、０．５ｍｇ／ｋｇでの実施例７１の静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｅｏｕｓ）投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。「−▲−」で表示される線は、２ｍｇ／ｋｇでの経口強制飼養による実施例７１の投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。「−■−（四角小）」で表示される線は、１ｍｇ／ｋｇの実施例７１と同等の用量での経口強制飼養による実施例７２の投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。
【図２】３ｍｇ／ｋｇでの実施例７１、または３ｍｇ／ｋｇの実施例７１と同等の用量での実施例７２の経口投薬後のサルにおける実施例７１のインビボ血漿曝露を説明する図である。「−◆−」で表示される線は、対象１への実施例７２の経口投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。「−■−（四角小）」で表示される線は、対象２への実施例７２の経口投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。「−▲−」で表示される線は、対象３への実施例７１の経口投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。「−■−（四角大）」で表示される線は、対象４への実施例７１の経口投与後の実施例７１の血漿曝露を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一実施形態は、上記した通りの式Ｘの化合物である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式ＸＡまたは式ＸＢの化合物：
【００１３】
【化３】
0005643818.tif 000004
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｘについて本明細書において定義される通りである］
である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸは、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、該５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、または
（ｉｉｉ）ＹおよびＺは、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ここで、該５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８およびＳＯ２Ｒ７ａであり、ここで、各前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］である式ＸＩまたは式ＸＩＡの化合物、および薬学的に許容できる塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩまたは式ＸＩＡの化合物［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ８は、本明細書において記載される任意の定義を有し、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、またはＲ１は、Ｈ、ハロまたはアルコキシである］である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩまたは式ＸＩＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルである］である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩまたは式ＸＩＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり、各Ｒ７ａはアルキルまたはハロアルキルである］である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩまたは式ＸＩＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである］である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００２０】
【化４】
0005643818.tif 000005
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘについて上記で定義した通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシである］である式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＡの化合物である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＡの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方はＨまたはＣＨ３である］である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＡの化合物［式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣｌまたはＣＨ３であり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３である］である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＡの化合物［式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３はＨまたはアルコキシであり、ここで、前記アルコキシは、１個または複数のハロで置換されていてもよく、Ｒ４はＨである］である式ＸＩＩ’または式ＸＩＩＡ’の化合物である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩ’または式ＸＩＩＡ’の化合物［式中、Ｒ２はＨまたはベンジルである］である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩ’または式ＸＩＩＡ’の化合物［式中、Ｒ３はＨである］である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００２７】
【化５】
0005643818.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて本明細書において定義される通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシである］である式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＩＩＡの化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＩＩＡの化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方はＨまたはＣＨ３である］である。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＩＩＡの化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨである］である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜７１、７４〜１２０および１２４〜１７１から選択される化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、以下の表Ｘにおいて示される化合物から選択される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害（軽度認知機能障害を包含する）、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性（振戦を包含する）に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症（自閉症スペクトラム障害を包含する）、双極性障害、鬱病（大鬱病性障害および治療抵抗性鬱病を包含するがこれらに限定されない）、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における、治療または予防のための方法であって、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される化合物、または式Ｘの化合物を投与するステップを含む方法である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（例えば、読書障害、算数障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損からなる群から選択される状態の哺乳動物における、治療または予防のための方法であって、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される化合物、または式Ｘの化合物を投与するステップを含む方法である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害（軽度認知機能障害を包含する）、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性（振戦を包含する）に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症（自閉症スペクトラム障害を包含する）、双極性障害、鬱病（大鬱病性障害および治療抵抗性鬱病を包含するがこれらに限定されない）、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における、治療または予防のための方法であって、式Ｘの化合物を投与するステップを含む方法である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（例えば、読書障害、算数障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損からなる群から選択される状態の哺乳動物における、治療または予防のための方法であって、式Ｘの化合物を投与するステップを含む方法である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００３７】
【化６】
0005643818.tif 000007
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＩＶまたは式ＸＩＶＡの化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００３９】
【化７】
0005643818.tif 000008
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＶまたは式ＸＶＡの化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、式ＸＶまたは式ＸＶＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式ＸＶまたは式ＸＶＡの化合物［式中、Ｒ１およびＲ４はＨであり、Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００４３】
【化８】
0005643818.tif 000009
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＡの化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＡの化合物［式中、Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３はＨまたはアルキルである］である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＡの化合物［式中、Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、またはフェノキシであるアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３はＨまたはメチルである］である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００４８】
【化９】
0005643818.tif 000010
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＶＩＩまたは式ＸＶＩＩＡの化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００５０】
【化１０】
0005643818.tif 000011
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＶＩＩＩまたは式ＸＶＩＩＩＡの化合物である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００５２】
【化１１】
0005643818.tif 000012
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＩＸまたは式ＸＩＸＡの化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００５４】
【化１２】
0005643818.tif 000013
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ４およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸまたは式ＸＸＡの化合物である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式ＸまたはＸＡの化合物：
【００５６】
【化１３】
0005643818.tif 000014
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ３およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸＩまたは式ＸＸＩＡの化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００５８】
【化１４】
0005643818.tif 000015
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ２およびＲ５は、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸＩＩまたは式ＸＸＩＩＡの化合物である。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式ＸまたはＸＡの化合物：
【００６０】
【化１５】
0005643818.tif 000016
［式中、環置換基Ａは、Ｒ１およびＲ２によって置換されている５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環置換基であり、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＩＩＩＡの化合物である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、式ＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＩＩＩＡの化合物［式中、環置換基Ａは、以下の表Ａにおいて示される置換基群から選択され、ここで、ＡはＲ１およびＲ２によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ式ＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＩＩＩＡについて定義された通りである］である。
【００６２】
【表１】
0005643818.tif 000017
【００６３】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００６４】
【化１６】
0005643818.tif 000018
［式中、環置換基Ｘは、Ｒ２およびＲ３によって置換されている５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環置換基であり、Ｒ１（すなわち、ＡがＣＲ１である場合）は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸＩＶまたは式ＸＸＩＶＡの化合物である。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、式ＸＸＩＶまたは式ＸＸＩＶＡの化合物［式中、環置換基Ｘは、上記の表Ａにおいて示される置換基群から選択され、ここで、環置換基ＸはＲ２およびＲ３によって置換されており、Ｒ２およびＲ３は、式ＸＸＩＶについて定義された通りである］である。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式Ｘまたは式ＸＡの化合物：
【００６７】
【化１７】
0005643818.tif 000019
［式中、環置換基Ｙは、Ｒ３およびＲ４によって置換されている５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環置換基であり、Ｒ１（すなわち、ＡがＣＲ１である場合）は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式Ｘまたは式ＸＡについて上記で定義した通りである］である式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＡの化合物である。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＡの化合物［式中、環置換基Ｙは、上記の表Ａにおいて示される置換基群から選択され、ここで、前記環置換基ＹはＲ３およびＲ４によって置換されており、Ｒ３およびＲ４は式ＸＸＶについて定義された通りである］である。
【００６９】
式Ｘの化合物またはその関連化合物は、Ｒ５がＨである場合、ＫＡＴ  ＩＩ酵素中でピリドキサール−５−リン酸（ＰＬＰおよび／またはビタミンＢ６とも呼ばれる）とシッフ塩基を形成して、キヌレン酸の形成を阻害することができる。他のＰＬＰ依存性酵素の文献報告（Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、２２５６）は、最初に形成された阻害剤−ＰＬＰシッフ塩基が、異性ケチミンへの塩基誘発性互変異性化を起こし得、これがさらに異性化して芳香族化した阻害剤−ＰＬＰ付加物となり得ることも実証している。本発明の別の実施形態は、本明細書において定義される式Ｘの化合物とピリドキサール−５−リン酸との間に形成される、シッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物である。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、本明細書において定義される式Ｘの化合物とピリドキサール−５−リン酸との間に形成される、シッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物であり、ここで、前記シッフ塩基はインビボで形成される。
【００７１】
それ自体は薬理学的活性をほとんどまたはまったく有さないプロドラッグは、体内または体表に投与されると、所望の活性を有する式Ｘの化合物に変換され得る。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、式Ｘまたは式ＸＡの化合物［式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはシクロプロピルであり、Ｒ５は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、Ｒ１１はメチルである］である。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、式Ｘまたは式ＸＡの化合物［式中、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである］である。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、式Ｘまたは式ＸＡの化合物［式中、Ｒ５は
【００７５】
【化１８】
0005643818.tif 000020
である］である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、実施例７２、７３および１２１〜１２３から選択される化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例７３を参照）および薬学的に許容できるその塩である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、以下の表Ｙにおいて示される化合物から選択される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、以下の表Ｚにおいて示される化合物から選択される化合物、および薬学的に許容できるその塩である。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、それぞれ式ＸＩＡ、式ＸＩＩＡ、式ＸＩＩＩＡ、式ＸＩＶＡ、式ＸＶＡ、式ＸＶＩＡ、式ＸＶＩＩＡ、式ＸＶＩＩＩＡ、式ＸＸＩＡ、式ＸＸＩＩＡ、式ＸＸＩＩＩＡ、式ＸＸＩＶＡまたは式ＸＸＶＡの化合物である式ＸＩＢ、式ＸＩＩＢ、式ＸＩＩＩＢ、式ＸＩＶＢ、式ＸＶＢ、式ＸＶＩＢ、式ＸＶＩＩＢ、式ＸＶＩＩＩＢ、式ＸＸＩＢ、式ＸＸＩＩＢ、式ＸＸＩＩＩＢ、式ＸＸＩＶＢまたは式ＸＸＶＢの化合物であり、ここで、分子の右側は、下記の立体化学：
【００８１】
【化１９】
0005643818.tif 000021
を有する。
【００８２】
別段の指定がない限り、簡潔にするために、本明細書における式Ｘの化合物への任意の言及は、各式への具体的な言及なく、式Ｘ、ＸＡ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＩ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡ、ＸＩＶ、ＸＩＶＡ、ＸＶ、ＸＶＡ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩＡ、ＸＸＩ、ＸＸＩＡ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡ、ＸＸＶまたはＸＸＶＡの任意の化合物を包含する、本発明の任意の化合物への言及を包含するものとする。
【００８３】
別段の指定がない限り、式Ｘ、ＸＡ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＩ、ＸＩＩＡ、ＸＩＩ’、ＸＩＩＡ’、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡ、ＸＩＶ、ＸＩＶＡ、ＸＶ、ＸＶＡ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩＡ、ＸＩＸ、ＸＩＸＡ、ＸＸ、ＸＸＡ、ＸＸＩ、ＸＸＩＡ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡ、ＸＸＶまたはＸＸＶＡにおいて述べられない任意の変数は、式Ｘにおいて提供される定義を有する。さらに、別段の指定がない限り、本明細書において開示されている任意の式の化合物への言及は、薬学的に許容できるその塩も包含するものとする。
【００８４】
略語および定義
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、一実施形態において１から１２個の炭素原子、別の実施形態において１から１０個の炭素原子、別の実施形態において１から６個の炭素原子、および別の実施形態において１から４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって取得される置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を包含する。
【００８５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有する（本明細書において数値範囲、例えば「２〜２０」が定められているときは常に、その基、この事例ではアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個までを包含する炭素原子を含有し得ることを意味する）。別の実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する中型アルケニルである。例えば、本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等、上記で定義した通りの１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよいエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限定されない、２から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、該化合物は、純粋なＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））形態、純粋なＺ（同じ側(ｚｕｓａｍｍｅｎ)）形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００８６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有する（本明細書において数値範囲、例えば「２〜２０」が定められているときは常に、その基、この事例ではアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個までを包含する炭素原子を含有し得ることを意味する）。別の実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する中型アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、２から６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、本明細書において上記で定義した通りの直鎖または分岐炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために使用される。
【００８７】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって取得され、３から１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環と縮合している置換基も包含し、ここで、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、該シクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、該シクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてもよい。シクロアルキルは、典型的には３から６個の環原子を含有する単環であってもよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。代替として、ビシクロデカニルおよびデカリニル等、２または３個の環が一緒に縮合してもよい。
【００８９】
用語「アリール」は、１個の環または２もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６から１８個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、６から１４個の炭素原子を有し得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基を指し得る。用語「アリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環等のＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員の複素環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基も包含し、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、該アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、該縮合アリール基の芳香族炭素とそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてもよい。アリール基の例は、したがって、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）を包含する。
【００９０】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるアリール置換基によって置換されている、本明細書において定義されるアルキル置換基を指す。アラルキル置換基は、７から２４個の炭素原子を有し得る。アラルキル基の例は、ベンジル（すなわち、フェニルメチル）、フェニルエチル、インデニルメチルおよびナフタレニルエチルを包含する。
【００９１】
いくつかの場合において、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール等）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」または「Ｃｘ〜ｙ」によって表示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。故に、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜６アルキル」はいずれも、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例証すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００９２】
いくつかの場合において、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ｘ〜Ｙ員の」によって表示され、ここで、ｘは該置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。故に、例えば、５〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を包含する５から８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００９３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、該接頭辞が結合している置換基が１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを表示している。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００９４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを包含する。
【００９５】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも称される）はＣＮを意味する。
【００９６】
用語「カルボニル」はＣ（Ｏ）またはＣ＝Ｏを意味する。
【００９７】
用語「アミノ」はＮＨ２を指す。
【００９８】
用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル鎖が、水素原子の代わりにアミノ窒素と結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ（式ＮＨ（ＣＨ３）によって例示される）等のモノアルキルアミノ、およびジメチルアミノ（式−Ｎ（ＣＨ３）２によって例示される）等のジアルキルアミノを包含する。
【００９９】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆとして描写され得る）、塩素（Ｃｌとして描写され得る）、臭素（Ｂｒとして描写され得る）またはヨウ素（Ｉとして描写され得る）を指す。一実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【０１００】
接頭辞「ハロ」は、該接頭辞が結合している置換基が、１個または複数の独立に選択されるハロゲン置換基で置換されていることを表示している。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。複数の水素がハロゲンで置き換えられている場合、該ハロゲンは、同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルを包含する。さらに例証すると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）および２，２，２−トリフルオロエトキシを包含する。置換基が複数のハロゲン置換基によって置換されている場合、それらのハロゲン置換基は（別段の規定がない限り）同一であっても異なっていてもよいことを認識すべきである。
【０１０１】
用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１０２】
用語「アルコキシ」は酸素と連結しているアルキルを指し、これは−ＯＲとしても表すことができ、ここで、Ｒはアルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを包含する。
【０１０３】
用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素と連結しているシクロアルキルを指し、これは−ＯＲとしても表すことができ、ここで、Ｒはシクロアルキル基を表す。シクロアルキルオキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシを包含する。
【０１０４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、計４から１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から水素を除去することによって取得される置換基を指す。環原子の少なくとも１つは、通常、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは、代替として、一緒に縮合した２または３個の環を含み得、ここで、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってもよく、または該環原子は環炭素原子であってもよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってもよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてもよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてもよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってもよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。
【０１０５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環と縮合している置換基も包含し、ここで、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、該ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｃａｌｋｙｌ）基のヘテロ原子と、または該ヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子と、または該ヘテロシクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは＝Ｏで場合により置換されていてもよい。
【０１０６】
用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、酸素と連結しているヘテロシクロアルキルを指し、これは−ＯＲとしても表すことができ、ここで、Ｒはヘテロシクロアルキル基を表す。ヘテロシクロアルキルオキシの例は、オキセタニルオキシ（オキセタン−３−イルオキシ等）、テトラヒドロフラニルオキシ（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ等）およびテトラヒドロピラニルオキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ等）を包含する。
【０１０７】
用語「ヘテロアリール」は、５から１４個の環原子を含有し、該環原子の少なくとも１つがヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される、芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル等の５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびプリニル等の６／５員縮合環置換基、ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンズオキサジニル等の６／６員縮合環を包含する。ヘテロアリール置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってもよく、または該環原子は環炭素原子であってもよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってもよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてもよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてもよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってもよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジルＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【０１０８】
単環ヘテロアリールの例は、フラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル［１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）または１，３，４−オキサジアゾリルを包含する］、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを包含する）、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ジアジニル［ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含する］、およびトリアジニル［ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含する］を包含する。
【０１０９】
２−縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］ピリジニルを包含する）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジニル、およびベンズイソキサジニルを包含する。
【０１１０】
３−縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピンおよびジベンゾフラニルを包含する。
【０１１１】
縮合環ヘテロアリールの他の例は、インドリル、イソインドリル（「イソベンザゾリル」または「擬イソインドリル（ｐｓｅｕｄｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）」としても知られている）、ベンザジニル［キノリニル（「１−ベンザジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンザジニル」としても知られている）を包含する］、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル［シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含する］、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンズイソオキサゾリル」としても知られている）、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチアナフテニル」または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズイソキサジニル（１，２−ベンズイソキサジニルまたは１，４−ベンズイソキサジニルを包含する）、カルバゾリルおよびアクリジニル等のベンゾ縮合ヘテロアリールを包含する。
【０１１２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環等のＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員の複素環と縮合しているピリジルおよびキノリニル等の置換基も包含し、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、該ヘテロアリール基の芳香族炭素と、または該ヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。そのような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、該ヘテロアリール基の芳香族炭素と、または該ヘテロアリール基のヘテロ原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてもよい。
【０１１３】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのさらなる例は、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３  テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、２Ｈ−イミダゾール−２−オン、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを包含する。前述の基は、上記に収載した基に由来するため、それが可能な場所でＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）であってもよい。
【０１１４】
置換基が「置換されている」と記述される場合、該置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素には水素の代わりに非水素置換基が結合している。故に、例えば、置換されているアルキル置換基は、アルキル置換基上に水素置換基の代わりに少なくとも１個の非水素置換基があるアルキル置換基である。例証すると、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上で複数の置換がある場合、各非水素置換基は（別段の規定がない限り）同一であっても異なっていてもよいことを認識すべきである。
【０１１５】
置換基が「置換されていてもよい」と記述される場合、該置換基は、置換されているか、または置換されていないかのいずれであってもよい。置換基の炭素が、置換基の一覧の１つまたは複数で置換されていてもよいと記述される場合、炭素上の水素の１つまたは複数（存在する程度まで）は独立に選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素が、置換基の一覧の１つまたは複数で置換されていてもよいと記述される場合、窒素上の水素の１つまたは複数（存在する程度まで）は独立に選択される任意選択の置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。１つの例示的な置換基は、−ＮＲ’Ｒ”として描写され得、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得る。それらが結合した窒素原子と一緒になったＲ’およびＲ”から形成される複素環は、部分または完全飽和であってもよい。一実施形態において、複素環は、４から７個の原子からなる。別の実施形態において、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【０１１６】
置換基の群が、置換基の一覧の１つまたは複数によって置換されていてもよいと総称的に記述される場合、該群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基によって置換されていない、置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基の１つもしくは複数によって置換されている、置換可能な置換基を包含し得る。
【０１１７】
置換基が特定数以下の非水素置換基で置換されていてもよいと記述される場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）その特定数以下の非水素置換基、もしくは該置換基上の最大数以下の置換可能位置のいずれか小さいほうによって置換されているかのいずれであってもよい。故に、例えば、置換基が最大３個の非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記述される場合、３つ未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと最大でも同数の非水素置換基によって置換されていてもよいことになる。例証すると、テトラゾリル（置換可能位置を１つだけ有する）は、最大１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例証すると、アミノ窒素が最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいと記述される場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば該窒素は最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいことになり、これに対し、アミノ窒素が第二級窒素であればアミノ窒素は最大でも１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【０１１８】
複数部分の置換基に付けられた接頭辞は、最初の部分にのみ適用される。例証すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキルにおけるＣ１〜Ｃ６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１から６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜Ｃ６接頭辞はシクロアルキル部分について記述するものではない。さらに例証すると、ハロアルコキシアルキルにおける接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを表示している。ハロゲン置換がアルキル部分においてのみ見出され得る場合、置換基は「アルコキシハロアルキル」と記述されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分およびアルコキシ部分の両方において見出され得る場合、置換基は「ハロアルコキシハロアルキル」と記述されることになる。
【０１１９】
置換基がある群から「独立に選択される」と記述される場合、各置換基は互いに独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【０１２０】
本明細書において使用される場合、用語「式Ｘ」は、「本発明の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の複数の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称され得る。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形、多形、ならびに代謝産物を包含する、式Ｘの化合物のすべての形態を包含するようにも定義される。
【０１２１】
本明細書において、下記の略語が使用される。
【０１２２】
【表２】
0005643818.tif 000022
【０１２３】
異性体
以後、本発明の化合物と称される式Ｘの化合物中に不斉中心が存在する場合、化合物は光学異性体（鏡像異性体）の形態で存在し得る。一実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物の鏡像異性体およびラセミ混合物を包含する混合物を含む。別の実施形態において、複数の不斉中心を含有する式Ｘの化合物について、本発明は、化合物のジアステレオ異性形態（個々のジアステレオマーおよびその混合物）を含む。式Ｘの化合物がアルケニル基または部分を含有する場合、幾何異性体が生じ得る。
【０１２４】
互変異性形態
本発明は、式Ｘの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｘの化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または、芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。固体および液体形態の互変異性体の種々の比率は、分子上の種々の置換基、および化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に依存する。
【０１２５】
塩
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油中での望ましい溶解性等、該塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利となり得る。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分割における助剤としても使用され得る。
【０１２６】
塩が患者に投与されることが意図されている場合（例えばインビトロ状況で使用されるのとは対照的に）、該塩は、好ましくは薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、式Ｘの化合物を、概してヒトが消費するのにそのアニオンが適しているとみなされる酸またはそのカチオンが適しているとみなされる塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいその水溶解性のために、本発明の方法の生成物として特に有用である。医療で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」内に包括される塩は、概して遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【０１２７】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸に由来するものを包含する。適切な有機酸は、概して、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｉｃ）、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を包含する。
【０１２８】
適切な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グロクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸を包含する。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適切な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、すなわちナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子と形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【０１３０】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質で四級化されていてもよい。
【０１３１】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【０１３２】
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｘに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。本発明の式Ｘの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、以下のスキームならびに／または実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製できる。
【０１３３】
本発明は、式Ｘの化合物のプロドラッグにも関する。故に、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたはまったく有し得ない式Ｘの化合物のある特定の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｘの化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【０１３４】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式Ｘの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている「プロ部分」として当業者に既知のある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【０１３５】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、
（ｉ）式Ｘの化合物がカルボン酸官能基を含有し、これが官能化されて式Ｘの化合物上で適当に代謝的に不安定な基（エステル、カルバメート等）となる場合、
（ｉｉ）式Ｘの化合物がアルコール官能基を含有し、これが官能化されて式Ｘの化合物上で適当に代謝的に不安定な基（エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、ケタール等）となる場合、および
（ｉｉｉ）式Ｘの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含有し、これが官能化されて式Ｘの化合物上で適当に代謝的に不安定な基、例えば加水分解性基（アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネート等）となる場合
を包含する。
【０１３６】
上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【０１３７】
さらに、式Ｘのある特定の化合物は、それ自体が式Ｘの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１３８】
投与および投薬量
典型的には、本発明の化合物は、本明細書において記載されている状態を治療するために有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を治療するために必要となる化合物の治療有効用量は、医薬分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者により容易に解明される。
【０１３９】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与してもよく、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的にまたは経膣的に投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、目または耳へ直接投与されてもよい。
【０１４２】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する多様な要因に基づく。故に、投薬レジメンは広範にわたって変動し得る。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ程度の投薬量レベルが、上記で示した状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の（単回または分割用量で投与される）総日用量は、典型的には約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の総日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態において、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投薬量は０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬量は０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、日用量を構成するような量またはその約量を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることになる。所望の場合、総日用量を増加させるために、典型的には１日に複数回用量が使用され得る。
【０１４３】
経口投与では、患者に対する投薬量の対症調整のために、組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入中に約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となり得る。
【０１４４】
本発明による適切な対象は、哺乳類対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を包含するがこれらに限定されず、胎内哺乳動物を包括する。一実施形態において、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれのジェンダーであってもよく、任意の発達段階であってもよい。
【０１４５】
薬剤の調製における使用
別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙されている状態の治療用薬剤の調製のための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１４６】
医薬組成物
本明細書において言及されている状態の治療のために、本発明の化合物を化合物自体として投与してもよい。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解性のために、医学的用途に適している。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体または両方であってもよく、化合物とともに、０．０５重量％から９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として製剤化され得る。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーとカップリングしてもよい。他の薬理的活性物質も存在し得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的にまたは局所的に投与され得る。
【０１４９】
固体投薬形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤等の不連続単位で提示され得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってもよい。別の実施形態において、経口投薬形態は、例えばロゼンジ剤等の舌下剤である。そのような固体剤形において、式Ｘの化合物は、通常、１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得るか、または腸溶コーティングして調製され得る。
【０１５０】
別の実施形態において、経口投与は、液体投薬形態であってもよい。経口投与用の液体剤形は、例えば、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤（すなわち水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば甘味剤）および／または着香剤等のアジュバントも含み得る。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術によって製剤化され得る。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチもしくはイオントフォレーシスデバイスを介する等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜式または固体マトリックス型のいずれかのパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透増強剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１５３】
目への局所投与に適した製剤は、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させた点眼剤を包含する。眼内または耳内投与に適した典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってもよい。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（すなわちシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１５４】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または、加圧コンテナもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物として、適切な推進剤を使用して送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば坐剤の形態であってもよい。ココアバターが通常の坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してもよい。
【０１５６】
薬学分野において知られている他の担体材料および投与方法を使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等、周知の調剤技術のいずれかによって調製できる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当技術分野において周知であり、標準的な教科書において記載されている。薬物の製剤化については、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられている。
【０１５７】
共投与
本発明の化合物は、種々の状態または病状の治療において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形中または別個の剤形中のいずれかで）または順次に投与され得る。例示的な治療剤は、例えば代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであってもよい。
【０１５８】
２種以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させる２種の化合物が、時間的に十分近接して投与されることを意味する。２種以上の化合物を、同時に、同時発生的にまたは順次に投与してもよい。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点であるが異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して、化合物を投与することによって行われ得る。
【０１５９】
語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明の化合物は、補助療法として、ジプラシドン（ジオドン）、クロザピン、モリンドン、ロキサピン、ピモジド、リスペリドン、オランザピン、レモキシプリド、セルチンドール、アミスルピリド、クエチアピン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソールおよびピポチアジン等の既知の抗精神病薬とともに投与される。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明の化合物を、抗鬱剤（セルトラリン等）、抗パーキンソン病薬（デプレニール、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギリンおよびラサギリン等のＭＡＯＢ阻害剤、タスマー等のｃｏｍＴ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素シンターゼの阻害剤等）、ドネペジル、タクリン、アルファ２デルタ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ギャバペンテノイド（ｇａｂａ  ｐｅｎｔｅｎｏｉｄｓ）、プロペントフィリンまたはメトリホネート等の抗アルツハイマー病薬、ならびに、ＰＤＥ１０阻害剤、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、アルファ７ニコチン性受容体アゴニスト、ＣＢ１アンタゴニスト、およびドーパミンＤ２受容体をアンタゴナイズする活性を有する化合物等の抗精神病薬（ａｎｔｉｐｙｓｃｈｏｔｉｃｓ）等、ＣＮＳ剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１６２】
キット
本発明は、上記した治療方法を実施する上で使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、１種または複数の本発明の化合物を含む第一の剤形と、本発明の方法を行うのに十分な分量の投薬量のための容器とを含有する。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１６４】
中間体
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するために有用な新規中間体に関する。
【０１６５】
一般的合成スキーム
式Ｘの化合物は、有機化学分野において既知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において既知の常法に従う方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）等の標準的な参考図書において開示されている方法等）によって調製できる。好ましい方法は、以下に記載するものを包含するがこれらに限定されない。
【０１６６】
下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上にある感応性または反応性基を保護することが必要な、および／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているもの等の従来の保護基を利用して実現できる。
【０１６７】
式Ｘの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製できる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に知られている標準的な手順によって達成される。
【０１６８】
スキーム、方法および実施例において使用されている種々の符号、上付き文字および下付き文字は、表現の利便性のため、および／またはそれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用されるものであって、添付の請求項における符号、上付き文字または下付き文字と必ずしも一致することを意図しないことが、当業者には理解されよう。スキームは、本発明の化合物を合成する上で有用な方法の代表である。該スキームは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０１６９】
スキーム１は、本発明の３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンシリーズの化合物の前駆体の調製の一方法を描写するものである。置換芳香族環のニトロ化により、所望のニトロ化合物（ＩＩ）が得られる。必要なアニリンまたはアミノヘテロ環（ＩＩＩ）が、市販されている、または文献において知られている場合、それを、硫酸中の過酸化水素で、Ｗ．Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、３２６１によって記載されている手順を修正したものによって、または、トルエン中のメタクロロ過安息香酸で、還流にて、Ｍ．Ｃ．Ｐｉｒｒｕｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、４６０９によって記載されている通りに酸化させることができる。酸化は、ＵＳ２００６／０００９５０９において記載されている手順を修正したものによって、氷酢酸中の過ホウ酸ナトリウムを使用して行うこともできる。得られたｏｒｔｈｏ−メチル−、ニトロ置換芳香族化合物（ＩＶ）を、標準的な手順に従って、例えば四塩化炭素中のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリルで臭素化してもよい。対応するアルコールが入手可能であれば、Ｒ．Ｍ．Ｒｚａｓａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、６５７４によって記載されている通りに、例えば三臭化リン（市販のものまたはインサイチュで形成されたもののいずれか）を用いて臭化物Ｖに変換することができる。
【０１７０】
【化２０】
0005643818.tif 000023
【０１７１】
いくつかの事例において、所望の芳香族環は、スキーム２において示される経路を介して、より効率的に入手可能である。Ａ．Ａｓｈｉｍｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８、１９９０、２４４６の手順に準じて、ＶＩ等のニトロピリジンをメタクロロ過安息香酸で酸化させ、続いて無水酢酸を添加し、メタノール中の炭酸カリウムを用いて加水分解して、アルコール（ＩＸａ）とすることができる。代替として、所望のアルコールは、Ｒ．Ｒ．Ｔｉｄｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、２４６８によって記載されている手順を介して取得でき、ここで、最初のｏｒｔｈｏ−メチル、ニトロ置換芳香族化合物ＩＩを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）でジメチルアミノエチレン誘導体（Ｘ）に、次いで過ヨウ素酸ナトリウムでアルデヒド（ＸＩ）に変換し、最後に水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコール（ＩＸ）とする。
【０１７２】
【化２１】
0005643818.tif 000024
【０１７３】
いくつかの場合において、所望のＲ置換基を持つ芳香族出発材料は市販されていない。鈴木反応（スキーム３を参照）を用いることによって、例えばＤ．Ｊ．ＷａｌｌａｃｅおよびＣ−ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００２、４３、６９８７からの手順を修正したものを使用することによって、ＸＩＩ型の化合物にＲ基を導入することができる。次いで、得られた酸またはエステル（ＸＶまたはＸＩＩＩ）を、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の標準的な還元条件によって還元し、必要ならば塩化亜鉛で活性化し、両方の事例において化合物ＩＸを得ることができる。カルボニル含有官能基の還元がアルコールを提供する場合、それを、インサイチュで、例えばジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて、メシレートに変換することができる。
【０１７４】
【化２２】
0005643818.tif 000025
【０１７５】
環化基質のアミノ酸部分を組み込むための多様な手法がある。１つのそのような方法は、ナトリウムエトキシド／エタノール等の塩基性条件下、保護形（例えば、アセトアミドマロン酸ジエチルまたはエチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート）の添加によって脱離基Ｌ（この事例ではＢｒまたはＯＭｓ）をアミノマロネートまたはアミノアセテートで置き換えて（スキーム４を参照）、化合物ＸＶＩまたはＸＶＩＩを得ることを伴う。中間体ＸＶＩの場合、最後のニトロ還元が行われる前に化合物ＸＸに対するＨＣｌ脱保護が必要である。
【０１７６】
【化２３】
0005643818.tif 000026
【０１７７】
スキーム５およびスキーム６において示される方法を使用して、アミノ酸部を立体選択的に添加してもよい。
【０１７８】
【化２４】
0005643818.tif 000027
【０１７９】
【化２５】
0005643818.tif 000028
【０１８０】
鏡像異性体選択的経路は、Ｓ．ＫｕｍａｒおよびＵ．Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００３、１４、２５３９の研究から着想される。所望の芳香族基を、キラル触媒（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、１２４１４〜１２４１５を参照）を使用して組み込んで、さらなる処置後、中間体ＸＸＩまたはＸＸＶＩを得ることができる。中間体を用意したら、スキーム７またはスキーム８において示される経路によって環化を実行することができる。
【０１８１】
【化２６】
0005643818.tif 000029
【０１８２】
ニトロ基は、Ｔ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｄら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７２、９、１１９の研究の適合により、水素化を介して還元できる。代替として、Ｄ．Ｓｈｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、２０００の手順に従って、塩化スズ（ＩＩ）還元を使用してもよい。Ｄ．ＫｕｚｍｉｃｈおよびＣ．Ｍｕｌｒｏｏｎｅｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、１６７１の研究から、酢酸ナトリウムを使用する塩化スズ（ＩＩ）アプローチの修正を用いてもよい。環化はインサイチュで起こる（スキーム７を参照）。ほとんどの最終生成物は環化後に単離できるが、一部の類似体は、精製を容易にするために（インサイチュで環化中または反応後のいずれかに）保護することが必要な場合がある。保護は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、標準的な手順に従って行うことができ、その後の脱保護には、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のいずれかを利用することができる。
【０１８３】
【化２７】
0005643818.tif 000030
【０１８４】
スキーム８は、所望の類似体への代替経路を記載する。化合物ＸＸＸは、適切な置換Ｎ−ＢＯＣアミノ酸から出発し、これを最初に、例えばジクロロメタン中のＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］およびトリエチルアミンとの反応により、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリングすることによって合成できる。ＸＸＸＩへの環化は、ジクロロメタン中のＰＩＦＡ［フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）］を使用して行われ得る。ＢＯＣ基は、テトラヒドロフラン中の三フッ化ホウ素エーテラートを使用し、還流にて除去することができ、ベンジル基は、例えばエタノール中の水酸化パラジウムを用い、１−メチル−シクロヘキサジエンと還流させて還元的に除去して、最終生成物ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。
【０１８５】
【化２８】
0005643818.tif 000031
【０１８６】
アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ置換基の導入のためのアプローチをスキーム９において示す。Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、フェノールまたはヒドロキシ置換ヘテロアリールによるｐ−フルオロニトロアリールまたはｐ−フルオロニトロヘテロアリール中間体ＸＸＸＩＶの処理により、中間体ＸＸＸＶを提供することができる。（これらの反応条件下でα−立体中心のラセミ化が観察された。）酸性条件下での脱保護、続いて還元的環化およびインサイチュＢＯＣ保護により、中間体ＸＸＸＶＩＩを提供することができる。
【０１８７】
【化２９】
0005643818.tif 000032
【０１８８】
スキーム１０は、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ置換基の導入のための代替的アプローチを概説する。ＸＸＸＩＶの酸促進脱保護、続いてアミノ基のＢＯＣ保護により、ｐ−フルオロニトロアリールまたはｐ−フルオロニトロヘテロアリール中間体ＸＸＸＶＩＩＩを提供することができる。アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基を、塩基性条件下で組み込んで、α−立体中心のラセミ化なしに中間体ＸＸＸＩＸを生成させることができる。酸性条件下での脱保護により、中間体ＸＬを提供する。還元的条件下でのＸＬまたはＸＸＸＩＸの環化は、塩化スズ（ＩＩ）による、または白金もしくはパラジウム触媒水素化を介する処理等、多様な手法で実行され得る。ＢＯＣ誘導体としてのアミノ基の任意選択の保護は、ＸＬの環化後にＢＯＣ２Ｏとの反応によってインサイチュで行われ、ＸＬＩを提供することができる。環化を、アミノ基保護なしに実行し、ＸＬＩＩを直接生成させることもできる。ＢＯＣ基が用いられる場合、ＸＬＩの酸媒介脱保護により化合物ＸＬＩＩが生成される。
【０１８９】
【化３０】
0005643818.tif 000033
【０１９０】
いくつかの事例において、トリフルオロエチルエステル等の活性化エステルの還元的環化は、環式ヒドロキサム酸誘導体（ＸＬＶ）へのアクセス改善を提供する。スキーム１１を参照すると、ＸＸＩＩＩの酸促進脱保護がα−アミノ酸ＸＸＩを提供し、これがカルバメートＸＬＩＩＩに変換され得る。その後の、ＤＭＦ中、ＨＢＴＵ等のカップリング試薬を使用する、２，２，２−トリフルオロエタノールによるＸＬＩＩＩの処理により、対応する２，２，２−トリフルオロエチルエステルＸＬＩＶを提供することができ、これが還元的環化を起こしてヒドロキサム酸誘導体ＸＬＶを生み出すことができる。代替として、２，２，２−トリフルオロエチルエステルＸＬＩＶは、トリエチルアミン等の塩基の存在下、中間体ＸＬＩＩＩと２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートとの反応によって形成され得る。
【０１９１】
【化３１】
0005643818.tif 000034
【０１９２】
アミノ酸部分は、スキーム１２において示される通り、セリン由来の亜鉛試薬を使用して組み込むこともできる。このアプローチは、この種のｓｐ２−ｓｐ３カップリングのための公開されているプロトコール（Ｅ．Ｍｏｒｅｎｏら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、４、３６３９〜３６４７を参照）を修正したものを伴う。故に、ｏ−ブロモニトロアリールまたはｏ−ブロモニトロヘテロアリールＸＬＶＩは、対応するＢＯＣ保護α−アミノエステルＸＬＶＩＩに変換され得る。中間体ＸＬＶＩＩを、ピリジン中のＰｔ／Ｃを使用する接触水素化等の還元的条件に供して、環式ヒドロキサム酸誘導体ＸＬＶを生じさせることができる。
【０１９３】
【化３２】
0005643818.tif 000035
【０１９４】
式Ｘの化合物［式中、Ｒ５はＨである］は、ピリジン等の塩基の存在下、適切な塩化カルバモイルとの反応によって、カルバメートプロドラッグ（ＸＬＶＩＩＩ、式中、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである）に変換され得る。この転換の前に、遊離第一級アミン基を一時的に保護することが有利となり得る。同様に、塩化アシル［ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｒ９］またはアシル無水物｛［Ｒ９Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏ｝の使用は、対応するエステルプロドラッグ［ＸＬＶＩＩＩ、式中、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ９である］を提供し、一方で、クロロホルメート反応物質［ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ９］を使用してカーボネートプロドラッグ［ＸＬＶＩＩＩ、式中、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９である］を調製することができる。式Ｌのプロドラッグ［式中、Ｒ１１は上記で定義した通りである］は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、誘導体ＸＬＩＸ（Ｙ＝ＭｓＯ、Ｃｌ、Ｂｒ）による式Ｘまたは式ＸＡの化合物のアルキル化を介して調製できる。
【０１９５】
実験手順および実用的な実施例
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組み合わせてのいずれかで使用して調製できる。
【０１９６】
実験は、概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）のいずれかにより報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１９７】
他の実施例における手順を参照する合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で異なる場合があり、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適切なＲｆｓまたは保持時間を提供するように選択した。
【実施例】
【０１９８】
（実施例１）
３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８）の合成
【０１９９】
【化３３】
0005643818.tif 000036
３−メチル−２−ニトロピリジン（２）
発煙硫酸（２５０ｍＬ）中のＨ２Ｏ２（１２０ｇ、１．１ｍｏｌ）の溶液に、反応温度を０℃に保ちながら、濃硫酸（５０ｍＬ）中の３−メチルピリジン−２−アミン（１）（１６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１０〜２５℃で３時間撹拌後、４０％ＮａＯＨ水溶液を０〜５℃で添加することにより、反応混合物をｐＨ＝１１〜１２にした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去して、所望の化合物（１８．２ｇ、８９％）を黄色油として得た。
【０２００】
３−（ブロモメチル）−２−ニトロピリジン（３）
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の、３−メチル−２−ニトロピリジン（２）（１２．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１６．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。ＴＬＣ（溶離液：２０：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。沈澱物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮して残留物（１２．６ｇ）を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２０１】
２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）
ＮａＨ（０．９ｇ、鉱油中６５％分散、２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に０℃で添加した。１０分後、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（４）（５．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−２−ニトロピリジン（３）（４．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。３０分間撹拌後、ＴＬＣ（溶離液：３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料が完全に消費されたことを表示した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（４．２ｇ、５８％）を得た。LCMS m/z 404.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.39 (dd, J=13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.59 (dd,
J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.49 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68 (br d,
J=6.6 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.46 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H),
7.88 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
【０２０２】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６）
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌後、ＴＬＣ（溶離液：１：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の完全消費を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄して粗生成物（２．５ｇ）を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２０３】
（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）
無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６）（２．５ｇ、≦４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＥｔ３（５ｍＬ）を室温で添加した。１０分後、ＢＯＣ２Ｏ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、生成物（０．２０ｇ、５％）を得た。
【０２０４】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）の溶液を、０〜５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して、化合物Ｂ（１２０ｍｇ、６８％）を固体として得た。LCMS m/z 180.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.07 (dd, J=15, 14.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=15.1, 6.5
Hz, 1H), 4.50 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (br
d, J=7.0 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 8.61 (br s, 3H), 10.60 (br s, 1H);
HPLC 純度: 99.02%, カラム: Waters
XTerra, 5 μm; 移動相: EtOH中70% ヘキサン (0.5% NEt3).
【０２０５】
（実施例２）
３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（１５）の合成
【０２０６】
【化３４】
0005643818.tif 000037
４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１０）
硝酸水溶液（９０％、１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１−フルオロ−３−メチルベンゼン（９）（３０ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いで氷水上に注いだ。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０．５％から３．３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を黄色油（１６ｇ、３８％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.01-7.06 (m, 2H), 8.07 (m, 1H).
【０２０７】
２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１１）
ＣＣｌ４（１８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１０）（１６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％から２０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を緑色油（１２ｇ、５０％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.15 (dd, J=9.0, 5.0 Hz,
1H).
【０２０８】
アセトアミド（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（１３）
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（３．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル（１２）（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。０．５時間後、２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１１）（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２％から３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（３．４ｇ、２１％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.18-4.32 (m,
4H), 6.51 (br s, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.92 (dd,
J=9.0, 5.2 Hz, 1H).
【０２０９】
２−アミノ−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（１４）
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、５０ｍＬ）中のアセトアミド（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（１３）（３．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流下で終夜撹拌した。溶媒を真空除去して粗生成物を生じさせ、これをＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体（１．７ｇ、８１％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.15 (dd, J=14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.10
(dd, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 6.04-6.10 (m, 2H), 6.97 (m, 1H).
【０２１０】
３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（１５）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の、２−アミノ−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（１４）（１．５０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ／Ｃ（５％、０．２ｇ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の撹拌懸濁液を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下、室温で３時間水素化した。触媒の濾過後、溶媒を真空除去して、粗生成物を生じさせた。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）から再結晶させて、生成物を白色固体（７００ｍｇ、５８％）として取得した。LCMS m/z 197.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.17 (dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.36 (dd,
J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.40 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1H); HPLC 純度: 96.67%, カラム: Waters HILIC, 5 μm; 勾配: 水(0.1% TFA)から水(0.1% TFA)中60% MeCN (0.1% TFA).
【０２１１】
（実施例３）
３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９）の合成
【０２１２】
【化３５】
0005643818.tif 000038
１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７）
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の、１−メチル−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６）（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で終夜加熱した。沈澱物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物（８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (s, 2H), 7.66 (dd, J=8, 7.5 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=7.5 Hz,
1H), 7.81 (br d, J=8 Hz, 1H).
【０２１３】
２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−［２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（１８）
２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−［２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（１８）は、３−（ブロモメチル）−２−ニトロピリジン（３）の代わりに前ステップの１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７）を使用したことを除いて、実施例１における２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）の合成のための一般的手順に従って調製した（収率：２ステップにわたって３．２ｇ、２８％）。
【０２１４】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９）
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−［２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（１８）（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄して粗材料を得、これをＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、生成物を固体（０．２１ｇ、２３％）として生じさせた。LCMS m/z 247.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.98 (br s, 2H), 2.78 (J=15, 14 Hz, 1H), 3.00 (dd,
J=15.4, 5.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 7.6 Hz,
1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 10.55 (br s, 1H); HPLC 純度: 97.52%, カラム: Waters XTerra, 5 μm; 勾配: 水(0.1% TFA)中0%から60% MeCN (0.1% TFA).
【０２１５】
（実施例４）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１）の合成
【０２１６】
【化３６】
0005643818.tif 000039
Ｌ−２−ニトロフェニルアラニン（２０）（４１９．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３．８ｍＬ）および水（２４０μＬ）に溶解した。溶解性を補助するために濃ＨＣｌ（２〜４滴）を添加した。Ｐｔ／Ｃ（４２ｍｇ）を添加し、反応物をＰａｒｒシェーカーで１０ｐｓｉにて１時間水素化したら、反応物をセライトに通して濾過した。触媒を、ＭｅＯＨ中のＮＨ４ＯＨの１Ｎ溶液、次いでＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を提供し、これをその後、材料を溶解するためにＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液を使用し、最少量のシリカとともに乾燥充填した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含有する））を使用する精製により、生成物を固体（２０７ｍｇ、５８％）として提供した。APCI m/z 179.1 (M+1).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.88 (dd, J=14, 15 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 3.67
(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H,) 7.06 (ddd, J=7.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.5
Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H).
【０２１７】
（実施例５）
（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９）の合成
【０２１８】
【化３７】
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４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（２３）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メタノール（２２）（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水とＤＣＭとに分配し、水層を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（８８０ｍｇ、６９％）を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H),
8.20 (d, J=2.1 Hz, 1H).
【０２１９】
アセトアミド（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（２４）
ＮａＯＥｔ（９５％、１８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のアセトアミドマロン酸ジエチル（１２）（９８％、５６３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨ中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（２３）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。終夜撹拌後、反応物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を白色固体（５４０ｍｇ、７４％）として生じさせた。LCMS m/z 432.8 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.97 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.18-4.30 (m,
4H), 6.48 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.98
(d, J=1.8 Hz, 1H).
【０２２０】
２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（２５）
およそ１０％のジオキサンを含有する濃ＨＣｌ水溶液中のアセトアミド（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（２４）（５．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されるまで還流下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、生成物を固体（２．８ｇ、６６％）として得た。LCMS m/z 290.8 (M+1).
【０２２１】
３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（２５）（３４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５４１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、得られた沈澱物を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を白色粉末（１６１ｍｇ、５８％）として提供した。LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.71 (dd, J=15.4, 12.9 Hz, 1H) 2.99 (dd, J=15.6, 6.1
Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H) 7.17-7.21 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.7 Hz,
1H).
【０２２２】
｛（３Ｒ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（２７）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）
３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６）（１３０．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＨＣＯ３（９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２１５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を終夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のラセミ混合物をオフホワイトのガラス状泡状物（１９７ｍｇ）として得た。APCI m/z 402.5 [(M - tert-Bu)+1]. 鏡像異性体の分離は、キラルクロマトグラフィー（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×１０．０ｍｍ、５μｍ、流速：１０ｍＬ／分、溶離液：８０：２０  ＣＯ２／プロパノール）によって行った。最初に溶離された｛（３Ｒ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）は白色ガラス状泡状物（５８．８ｍｇ、２５％）として、その鏡像異性体である｛（３Ｓ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）は黄色ガラス状泡状物（６７．６ｍｇ、２９％）として取得された。これらの２種の化合物の絶対配置を、誘導された実施例５および６の相対力値に基づき、鏡像異性的に純粋な出発材料から調製された実施例４および１４の相対活性に従って割り当てた。
【０２２３】
（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９）
｛（３Ｒ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）（５７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル内のＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１４１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で終夜振とうした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨと３回共沸させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を白色粉末（１３．２ｍｇ、４０％）として得た。LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.70 (dd, J=15.5, 12.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=15.6, 6.0
Hz, 1H), 3.54 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.29 (d, J=1.5 Hz,
1H).
【０２２４】
（実施例６）
（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０）の合成
【０２２５】
【化３８】
0005643818.tif 000041
｛（３Ｓ）−７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）を出発材料として使用したことを除き、実施例５における（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９）の調製のための手順に準じて、表題生成物を白色粉末（２３ｍｇ、６２％）として取得した。LCMS m/z 258.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.70 (br dd, J=15.6, 12.7 Hz, 1H) 2.99 (dd, J=15.6,
6.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.6
Hz, 1H).
【０２２６】
（実施例７）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（３５）の合成
【０２２７】
【化３９】
0005643818.tif 000042
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルブタン酸（３１）（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．６９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で合わせ、ＮＥｔ３（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１．５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌したら、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。Ｅｔ２Ｏによる油の粉砕によって残留物を結晶化させて、生成物を白色固体（１．３０ｇ、９４％）として得た。LCMS m/z 385.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 3.36 (m, 1H), 4.12 (dd,
J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.95 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H),
7.20-7.38 (m, 10H).
【０２２８】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、氷冷フラスコ内のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、０．８４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を０℃から室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を、不純物を依然として含有する黄色油（０．５０ｇ）として得た。APCI m/z 283.3 [(M-BOC)+1].
【０２２９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４）
前ステップの（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）（０．５０ｇ、＜１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２３５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応物を３時間還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。１０％ＮａＯＨ水溶液を使用して溶液を塩基性化し、有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、不純物を依然として含有する生成物（１００ｍｇ）を得た。LCMS m/z 283.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12 (qd, J=7.1, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d,
J=5.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H),
7.20-7.43 (m, 6H), 7.53-7.56 (m, 2H).
【０２３０】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（３５）
前反応からの（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４）（１００ｍｇ、＜０．３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ、０３５ｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間還流させ、次いでセライトパッドに通して濾過し、これをその後ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の真空濃縮により固体を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物の遊離塩基を生じさせた。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの１Ｎ溶液を使用して、塩酸塩（３ステップにわたって１５ｍｇ、６％）を作製した。LCMS m/z 193.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10
(ddd, J=7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H).
【０２３１】
（実施例８）
３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２）の合成
【０２３２】
【化４０】
0005643818.tif 000043
５−クロロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（３７）
トルエン（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（３６）（６．１４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４４．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却させ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２．８４ｇ、３９％）を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (m, 6H), 7.14 (m, 2H).
【０２３３】
１−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（３８）
実施例３における１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７）の調製のための手順に準じて、５−クロロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（３７）の反応により、表題化合物を固体（５０％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
【０２３４】
アセトアミド（５−クロロ−３−メチル−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（３９）
実施例５におけるアセトアミド（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（２４）の調製のための手順に準じて、１−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（３８）を表題生成物に変換し、これを固体（６５％）として取得した。LCMS m/z 401.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.15 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H), 2.24 (br s,
3H), 3.53 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H), 7.05 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (見かけdd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H).
【０２３５】
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（４０）
実施例５における２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（２５）の調製のための手順に準じて、アセトアミド（５−クロロ−３−メチル−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（３９）を表題生成物に変換し、これを固体（定量的と考えられる）として取得した。LCMS m/z 259.0 (M+1).
【０２３６】
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（４０）（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（４０ｍｇ、２２％）を生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２３７】
３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１）（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から４５％［ＮＨ４ＯＨ（１）：ＭｅＯＨ（９）：ＤＣＭ（９０）］）によって精製して、生成物（５．８ｍｇ、２７％）を提供した。LCMS m/z 226.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.46 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.62
(dd, J=13.9, 5.7 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H).
【０２３８】
（実施例９）
３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、二塩酸塩（５０）の合成
【０２３９】
【化４１】
0005643818.tif 000044
２−メチル−３−ニトロピリジン１−オキシド（４４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロピリジン（４３）（０．８６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で６時間撹拌させた。チオ硫酸ナトリウム（９００ｍｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌させた。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（７８２ｍｇ、８１％）を生じさせた。LCMS m/z 155.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (m, 3H), 7.30 (br dd, J=8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.72 (dq, J=8.4, 0.5
Hz, 1H), 8.48 (dq, J=6.6, 0.6 Hz, 1H).
【０２４０】
酢酸（３−ニトロピリジン−２−イル）メチル（４５）
９０℃の酢酸中の２−メチル−３−ニトロピリジン１−オキシド（４４）（０．７８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．７２ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮し、シリカに吸着させた。次いで、粗残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５７２ｍｇ、５７％）を提供した。LCMS m/z 196.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.49 (br dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.41
(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).
【０２４１】
（３−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（４６）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の酢酸（３−ニトロピリジン−２−イル）メチル（４５）（５．７２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物を真空濃縮してＭｅＯＨのほとんどを除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油を得た。収率は定量的であると推定された。LCMS m/z 155.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (br
s, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.54 (ddt, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.2, 1.5
Hz, 1H), 8.89 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H).
【０２４２】
アセトアミド［（３−ニトロピリジン−２−イル）メチル］マロン酸ジエチル（４７）
０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の（３−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（４６）（１．４５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（３．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（９８％、０．８２９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５０分間撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。別個のフラスコ内、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のアセトアミドマロン酸ジエチル（１２）（２．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中３．０８Ｍ溶液、４．５８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を５分間撹拌させた。メシレート残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アセトアミドマロン酸ジエチルアニオンの溶液に添加した。２時間後、反応混合物を真空濃縮して、可能な限り多くのＥｔＯＨを除去した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製を行って、生成物（２．２４ｇ、６７％）を生じさせた。LCMS m/z 354.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.93 (s, 3H), 4.22-4.30 (m, 4H), 4.32 (s,
2H), 6.81 (br s, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.2, 1.6 Hz,
1H), 8.65 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).
【０２４３】
２−アミノ−３−（３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸、塩酸塩（４８）
アセトアミド［（３−ニトロピリジン−２−イル）メチル］マロン酸ジエチル（４７）を、実施例５において２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（２５）の調製に使用したものと同様の条件に供して、生成物を固体（９４％）として提供した。LCMS m/z 211.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.87 (dd, ABX系の半分, J=18.2, 7.0 Hz, 1H),
3.94 (dd, ABX系の半分, J=18.2, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (dd,
J=6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H),
8.84 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H).
【０２４４】
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸、塩酸塩（４８）（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム三水和物（０．３５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．４３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃で６時間撹拌させた。ＮＥｔ３（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を終夜撹拌させた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（７８ｍｇ、５５％）を提供した。LCMS m/z 380.0 (M+1).
【０２４５】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、二塩酸塩（５０）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で終夜撹拌させた。混合物を真空濃縮して、生成物を橙色固体（２６ｍｇ、９４％）として得た。LCMS m/z 180.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.41 (dd, ABX系の半分, J=15, 14
Hz, 1H), 3.50 (dd, ABX系の半分, J=15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.62
(m, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=8 Hz, 1H), 8.28 (dd,
J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.86 (br s, 3H).
【０２４６】
（実施例１０）
３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（５３）の合成
【０２４７】
【化４２】
0005643818.tif 000045
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、塩酸塩（５１、２−メチル−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから開始したことを除き、実施例２における２−アミノ−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（１４）と同じように調製したもの）（１７８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酢酸ナトリウム三水和物（０．７７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．６５８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４．５時間撹拌させた。ＮＥｔ３（０．７８９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．２４７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（６３ｍｇ、２５％）を提供した。LCMS m/z 446.9 (M+1).
【０２４８】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（５３）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２）（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応物を、ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したと判定されるまで４０℃で加熱した。混合物を真空濃縮して、表題化合物を固体（３５ｍｇ、８８％）として提供した。LCMS m/z 246.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.17 (m, 1H), 3.35 (dd, J=15.4, 6.3 Hz, 1H), 4.50 (m,
H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H) 8.71 (br
s, 2H), 11.12 (s, 1H).
【０２４９】
（実施例１１）
２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３（４Ｈ）−オン（５５）の合成
【０２５０】
【化４３】
0005643818.tif 000046
［４−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（５４、実施例７における（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）の合成のための一般的手順に従って２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロパン酸から調製したもの）（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の三塩化ホウ素の溶液（１．０Ｍ、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を５０℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした後、反応物を１５分間撹拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸を含浸させたシリカゲル（０．６８ｍＥｑ／ｇ、２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、シリカを濾過除去し、ＭｅＯＨですすぎ、次いで、シリカをＭｅＯＨ中のアンモニアの２Ｎ溶液で２０分間スラリー化し、濾過した。固体をＭｅＯＨですすぎ、合わせた濾液を真空濃縮して固体を生じさせ、これをＥｔ２Ｏで粉砕して、生成物を固体（２ｍｇ、１０％）として提供した。LCMS m/z 229.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.07 (dd, J=15, 15 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=16, 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd,
J=14, 6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.67 (d,
J=9 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.01 (d, J=9 Hz, 1H).
【０２５１】
（実施例１２）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（６０）の合成
【０２５２】
【化４４】
0005643818.tif 000047
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８）
−３０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（５７）（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＯ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＯＨ（０．８４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９７、１１９、１２４１４〜１２４１５を参照。）反応物を−３０℃で終夜撹拌した。混合物を０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色固体（１．３２ｇ、８７％）として得た。APCI m/z 461.2 (M+1).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.49 (dd, J=13.5, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.63
(dd, J=13.6, 9.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.6, 4.3 Hz, 1H), 6.64 (br d, J=6.4 Hz,
2H), 6.88 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.51-7.54 (m, 2H).
【０２５３】
２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、塩酸塩（５９）
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８）（１．２８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で処理した。終夜撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を真空濃縮して、生成物をオフホワイトの固体（７５０ｍｇ、９７％）として提供した。LCMS m/z 241.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.23 (dd, J=13.5, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=13.4, 9.4
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (br m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.56
(br s, 3H), 13. 6 (v br s, 1H); e.e. 94.8%.
【０２５４】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（６０）
２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、塩酸塩（５９）を、実施例１０における３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（５３）の合成について概説された一般的手順に準じて、表題生成物に変換した。生成物は、オフホワイトの固体（１１９ｍｇ、８７％）として取得された。LCMS m/z 209.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2.72 (dd, J=15, 15 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=15.5, 6.9 Hz,
1H), 3.83 (s, 3H), 4.34 (dd, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92
(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 8.66 (br s, 3H), 10.83 (br s,
1H).
【０２５５】
（実施例１３）
３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（６２）の合成
【０２５６】
【化４５】
0005643818.tif 000048
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１）
密封可能なバイアルに、ラセミ｛７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７および２８、実施例５から）（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１．２０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（３−メトキシフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素下で投入した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物をガム状物（３９ｍｇ、３７％）として得た。LCMS m/z 485.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.57 (br s, 9H), 3.01 (br m, 1H), 3.51 (br m, 1H),
3.88 (s, 3H), 4.58 (br m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.93 (ddd, J=8.3, 2.5, 0.8 Hz,
1H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.0,
8.0 Hz, 1H).
【０２５７】
３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（６２）
実施例９における｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）の脱保護について記載した条件下での１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１）の反応により、表題化合物を固体（９６％）として提供した。LCMS m/z 285.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.13 (dd, J=14.9, 14.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=15.0, 6.5
Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 6.98 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (m,
1H), 7.20 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.50 (br d, J=1.5 Hz, 1H),
8.68 (br s, 3H), 10.97 (s, 1H).
【０２５８】
（実施例６６）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）の合成
【０２５９】
【化４６】
0005643818.tif 000049
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロピリジン（６３）
フラスコに濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を投入し、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２８．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。得られた粘性の反応混合物を０℃に冷却し、次いで３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分後、氷浴を除去すると、発熱、続いてＳＯ２ガスの発生が観察された。反応混合物は黄色溶液になり、これを室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ＮＨ４ＯＨ水溶液を使用して水層を塩基性にした。有機層を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上での精製（溶離液：ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を白色固体（２．７０ｇ、４０％）として提供した。GCMS m/z 220 (M+).
【０２６０】
３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェノキシピリジン（６４）
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロピリジン（６３）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（４７８ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して残留物を精製して、生成物を油（１．３ｇ、９８％）として提供した。GCMS m/z 294 (M+).1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.10-7.14 (m, 2H), 7.33 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.49
(dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H).
【０２６１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（６５）
塩化トリメチルシリル（０．３４８ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の亜鉛末（９８９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、固体を１０分間沈降させ、その時点でシリンジにより上清を除去した。活性亜鉛をＤＭＦで洗浄し、溶媒を再度シリンジで除去し、次いで、真空下でヒートガンを使用して亜鉛を乾燥させた。ＤＭＦ（１．０Ｍ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチル（Ｓ．ｖａｎ  Ｚｕｔｐｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、２８５７〜２８５９に従って調製したもの）（１．８１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥活性亜鉛に添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ジンケート溶液を、窒素下でシリンジを介して乾燥フラスコに移した。これに、３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェノキシピリジン（６４）（１．３５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、次いでＸ−Ｐｈｏｓ（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、２１８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、次いで１５％、次いで２０％）による精製により、生成物を黄色油（２９７ｍｇ、１６％収率）として生じさせた。LCMS m/z 418.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br s, 9H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.5 (m, 1H, Et2O残存により不明確と推定), 3.74 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.19 (br d, J=8 Hz, 1H),
7.09-7.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.47 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.15 (br s,
1H).
【０２６２】
｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（６５）（２１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴で０℃に冷却した。これに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７０４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（７７８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。その時点でＮＥｔ３（０．７２５ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残った半固体をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ濾液を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製（溶離液：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）して、生成物を油（２４０ｍｇ、９８％）として提供した。LCMS m/z 472.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br s, 9H), 1.57 (s, 9H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.39-3.48 (m,
1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.23
(m, 2H), 7.39 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.08 (br s, 1H).
【０２６３】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）
｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６）（２４０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で処理し、室温で６６時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１：４（１：９  ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ）：ジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液に溶解した。この溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：４  （１：９  ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ）：ジクロロメタン）に供して、生成物を白色固体（８３ｍｇ、６１％）として提供した。LCMS m/z 272.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.98 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.01
(dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.17 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40
(dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 8.00 (br d, J=2 Hz, 1H).
【０２６４】
（実施例６７）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（７２）の合成
【０２６５】
【化４７】
0005643818.tif 000050
２−ブロモ−１−ニトロ−４−（フェニルチオ）ベンゼン（６８）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱した。混合物にベンゼンチオール（２．１５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物を黄色固体（６ｇ、９９％）として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６６】
２−ブロモ−１−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（６９）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ニトロ−４−（フェニルチオ）ベンゼン（６８）（５．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１１．３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して材料を得、次いでこれをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から結晶化させた。生成物は、黄色固体（２ｇ、３０％）として取得された。LCMS m/z 340.9, 342.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.56-7.62 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.4
Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 3H), 8.31 (s, 1H).
【０２６７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−（フェニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７０）
化合物７０は、実施例６６におけるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（６５）の合成のための一般的手順に従って、２−ブロモ−１−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（６９）から調製した。生成物は、オフホワイトの泡状物（２５０ｍｇ、３７％）として取得された。LCMS m/z 463.1 (M-1).
【０２６８】
［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１）
ピリジン（２．７ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−（フェニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７０）（１２５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（８４．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、続いて白金炭素（５％、４ｍｇ）を添加した。黒色懸濁液を６０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却させ、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルター（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（６２ｍｇ、５５％）として提供した。LCMS m/z 417.0 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.94 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H),
4.45-4.53 (m, 1H), 5.38 (br d, J=6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51-7.55
(m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.5-8.9 (v br
s, 1H).
【０２６９】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（７２）
化合物７２は、ＤＣＭへの溶解およびＥｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌによる処理、それに続く溶媒の真空除去により、中性生成物（１５ｍｇ、３４％）をその塩酸塩に変換したことを除いて、実施例６６における（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）の合成のための一般的手順に従って、［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１）から調製した。生成物は固体として取得された。生成物の中性型についての特徴付けデータを取得した。LCMS m/z 318.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.81-2.94 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.65-3.79 (br s, 1H), 4.3-5.1
(v br s, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67 (br
s, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.91 (br d, J=7.3 Hz, 2H).
【０２７０】
（実施例６８）
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８２）の合成
【０２７１】
【化４８】
0005643818.tif 000051
（４−ベンジルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３）
ジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との１：１溶液中の４−ベンジルアニリン（１２．５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１６．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体（１４．８ｇ、７７％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 7.10-7.29 (m, 9H).
【０２７２】
５−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（７４）
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（Ｂｕｔｙｌｌｌｉｔｈｉｕｍ）（ペンタン中１．７Ｍ溶液、５５．３ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の（４−ベンジルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３）（８．３３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下添加した。得られた混合物を−５０℃に加温させ、２時間撹拌した。反応物を細かく砕いたドライアイス（３００ｇ）上に慎重に注ぎ、撹拌を続け、反応物を室温に加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）でおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体（９ｇ、９０％）として提供した。この材料をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 326.2 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 7.10-7.29 (m, 9H).
【０２７３】
２−アミノ−５−ベンジル安息香酸（７５）
５−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（７４）（９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡとジクロロメタンとの１：１混合物に０℃で溶解し、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中性生成物を固体（３３１ｍｇ、５％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 7.31 (dd,
J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H).
【０２７４】
５−ベンジル−２−ニトロ安息香酸（７６）
８５℃の酢酸中で加熱した過ホウ酸ナトリウム（１．１７０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−ベンジル安息香酸（７５）（３４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳデータが反応が完了したことを表示するまで、反応物を撹拌還流した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）を使用する精製により、所望の生成物を固体（１７７ｍｇ、４６％）として生じさせた。LCMS m/z 256.0 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 2H), 7.19 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35
(br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.45 (br dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz,
1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
【０２７５】
（５−ベンジル−２−ニトロフェニル）メタノール（７７）
ＴＨＦ中の５−ベンジル−２−ニトロ安息香酸（７６）（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中溶液として、４当量）を滴下添加した。反応物を２時間還流させ、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃの添加後、混合物を水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を固体（１０５ｍｇ、７７％）として提供した。LCMS m/z 242.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H),
7.29-7.34 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H).
【０２７６】
４−ベンジル−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼン（７８）
ジクロロメタン中の（５−ベンジル−２−ニトロフェニル）メタノール（７７）（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。揮発物の真空除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（３×１００ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製を実行して、生成物を固体（１２５ｍｇ、９６％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H),
7.32-7.38 (m, 3H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H).
【０２７７】
３−ベンジル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９）
４−ベンジル−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼン（７８）（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＯ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド（１８．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、乾燥バイアル内、ジクロロメタン中で混合し、−３０℃に冷却した。バイアル内の反応温度が−３０℃に達した後、水酸化セシウム（７１．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−３０℃で１８時間撹拌させ、その時点でそれを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を油（１５３ｍｇ、１００％）として提供した。LCMS m/z 521.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.35 (dd, J=13.1, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 13.2, 3.8
Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.33 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (br m, 2H), 6.97-7.00
(m, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.39-7.43 (m,
1H), 7.60 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
【０２７８】
｛（３Ｓ）−６−ベンジル−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１）
ジクロロメタン中の３−ベンジル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９）（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、等体積のトリフルオロ酢酸を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮して、３−ベンジル−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８０）を固体（７０．２ｍｇ、５９％）として提供した。LCMS m/z 301.0 (M+1). この粗生成物（７０．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＭｅＯＨとの１：１混合物に溶解し、酢酸ナトリウム（３２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２６９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１３２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温させ、１８時間撹拌させた。反応混合物を濾過し、濾液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を固体（４０ｍｇ、３６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br s, 9H), 1.56 (br s, 9H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.33-3.43 (m,
1H), 3.94 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 6.9-7.1 (v br s, 1H),
7.04 (s, 1H), 7.11 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m,
1H), 7.31 (dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H).
【０２７９】
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８２）
｛（３Ｓ）−６−ベンジル−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１）（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との１：１混合物に溶解し、室温で１８時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、生成物を固体（１９ｍｇ、５８％）として生じさせた。LCMS m/z 269.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.12 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 14.4 Hz, 1H),
3.20 (dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s,
2H), 4.29 (dd, J=14.5, 6.5 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.15-7.28 (m, 6H), 7.31
(d, J=8.0 Hz, 1H).
【０２８０】
（実施例６９）
３−アミノ−６−（２−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（８４）の合成
【０２８１】
【化４９】
0005643818.tif 000052
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３）
Ｎ２下の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２において記載されている一般的方法に従って調製できる）（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−６−ニトロフェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油（１８０ｍｇ）として得た。この残留物を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、３−（２−クロロフェノキシ）−６−ニトロフェニルアラニン（７９ｍｇ）を固体として得た。この生成物を、実施例９において記載されている一般的手順に準じて表題化合物に変換した。生成物はガム状物（５１ｍｇ、４８％）として取得された。LCMS m/z 505.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.56 (br s, 9H), 2.94 (br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.37
(v br d, J=15 Hz, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H),
6.88-6.93 (m, 1H), 6.9-7.1 (v br s, 1H), 7.01 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.13 (br dd,
J=8, 8 Hz, 1H), 7.26 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8 Hz, 1H).
【０２８２】
３−アミノ−６−（２−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（８４）
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた白色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、真空下４５℃で乾燥させて、粗生成物を固体（３１ｍｇ）として生じさせた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ、４６％）として得た。LCMS m/z 305.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.10-3.25 (m, 2H), 4.35 (dd, J=14.1, 6.7 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m,
2H), 7.06 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.32
(ddd, J=7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.4
Hz, 1H).
【０２８３】
（実施例７０）
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、塩酸塩（８９）の合成
【０２８４】
【化５０】
0005643818.tif 000053
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８５）
濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−３−フルオロ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で３時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮して、固体を提供した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でスラリー化し、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで順次に洗浄し、真空下４５℃で７０時間乾燥させた。得られた白色固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（４．８１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌しながら室温に維持した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色ロウ状固体（２ステップにわたって４．６ｇ、７７％）として得た。LCMS m/z 327.0 (M-1).
【０２８５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−シアノフェノキシ）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８６）
無水ＭｅＣＮ中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８５）（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３−シアノフェノール（１．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残留物を水（４０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で添加して、ｐＨを約４〜５に調整した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）による粗残留物の精製により褐色油を提供し、これをカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）に再度供して、表題化合物を白色固体（１．６ｇ、７９％）として生じさせた。LCMS m/z 426.1 (M-1).
【０２８６】
３−（３−シアノフェノキシ）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８７）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−シアノフェノキシ）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８６）（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、７０ｍＬ）に溶解した。１．５時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１．３ｇ、９７％）として生じさせた。LCMS m/z 328.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.41 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=13.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34
(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H),
7.63-7.68 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H).
【０２８７】
［（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−（３−シアノフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８）
酢酸ナトリウム三水和物（４．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（３−シアノフェノキシ）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（８７）（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。塩がすべて溶解するまで混合物を撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を０℃で６時間撹拌した。トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。不溶性固体を濾過除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ画分を水で洗浄し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１．１ｇ、６１％）として生じさせた。LCMS m/z 496.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.58 (br s, 9H), 2.98 (br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.41
(v br d, J=14 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H),
6.97 (br dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.0-7.2 (v br s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H),
7.38-7.47 (m, 2H).
【０２８８】
３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、塩酸塩（８９）
［（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−（３−シアノフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、７０ｍＬ）に溶解した。４１時間後、反応混合物を１０ｍＬの体積に濃縮し、得られた白色固体を濾過によって収集した。固体をジオキサン（３×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で３時間乾燥させた。固体をエーテル（３×１０ｍＬ）で再度洗浄し、真空下５０℃で２時間乾燥させた。すべての残留ジオキサンを除去するために洗浄（エーテル）および乾燥手順を３回繰り返して、表題化合物を白色固体（６１０ｍｇ、８４％）として生じさせた。LCMS m/z 296.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.18 (dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 14.4 Hz, 1H),
3.26 (dd, ABXパターンの半分, J=15.0, 6.7 Hz, 1H), 4.38 (dd,
J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.31 (ddd, J=8.2,
2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.54 (br dd, J=8,
8 Hz, 1H).
【０２８９】
（実施例７１）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（９３）の合成
【０２９０】
【化５１】
0005643818.tif 000054
２−ブロモ−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（９０）
フェノール（１１．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２９５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（２６．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に６５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過してＣｓ２ＣＯ３を除去した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２５０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン）による精製により、表題化合物を淡黄色油（３２．７ｇ、９４％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H),
7.43-7.49 (m, 2H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０２９１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−フェノキシ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９１）
新たに蒸留したＤＭＦ（４５ｍＬ）をＮ２下でＺｎ末（２０．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）に添加した。塩化トリメチルシリル（８．０ｍＬ、約０．２当量）を室温で添加し、得られた懸濁液を３５分間激しく撹拌した。得られた淡橙色の上清をシリンジによって除去した。活性ＺｎをＤＭＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦの除去後、真空下でヒートガンを使用して活性亜鉛を乾燥させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチル（３７．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を石油エーテルから新たに再結晶させ、真空乾燥させ、新たに蒸留したＤＭＦ（９３ｍＬ）に溶解し、溶液を活性亜鉛に０℃で添加した。５分後、冷却浴を除去した。反応混合物を室温の水浴中で２０分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は出発ヨウ化物の消失を表示した。帯灰色の上清を、シリンジを介してＮ２下の乾燥フラスコに移し、残った亜鉛金属をＤＭＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＭＦ画分を含有するフラスコに、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（９０）（３０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、次いでジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた褐色溶液を室温で撹拌すると、溶液は１時間以内に赤色になった。反応混合物を１６時間室温に維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を水（２×４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体（２７．９ｇ、６６％）として提供した。LCMS m/z 415.1 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 3.21 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=13.3, 5.2 Hz,
1H), 3.73 (s, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.17 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m,
2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 2H), 8.03
(d, J=8.8 Hz, 1H).
【０２９２】
［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２）
３つの等しいバッチで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−フェノキシ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９１）（９．３３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒボトル内のピリジン（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｔ／Ｃ（５％ｗ／ｗ乾燥触媒、４．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下に置き、３時間振とうした。合わせた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ洗液とともにセライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を固体（１９．２ｇ、７７％）として提供した。LCMS m/z 369.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.39 (dd, J=12, 8 Hz, 1H),
6.89-6.99 (m, 4H), 7.09 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H).
【０２９３】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（９３）
２つの等しいバッチで、［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２）（８．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの０℃溶液（４Ｎ、１００ｍＬ）に撹拌しながら添加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を１時間室温に維持した。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）を添加し、バッチを合わせ、沈澱物を濾過によって収集した。沈澱物をＥｔ２Ｏで洗浄し、残留溶媒を真空下で除去した。得られた淡桃色固体を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空下４５℃で４５時間乾燥させて、表題化合物を白色固体（１３．１ｇ、９２％）として得た。LCMS m/z 271.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.16 (br dd, J=14.8, 14.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1H),
4.35 (dd, J=14.2, 6.7 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 4H), 7.13 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H),
7.33-7.40 (m, 3H).
【０２９４】
（実施例７２）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９４）の合成
【０２９５】
【化５２】
0005643818.tif 000055
塩化ジメチルカルバミル（３７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（９３、実施例７１）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１．５時間室温に維持し、次いで真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を油（７２ｍｇ、６５％）として提供した。LCMS m/z 253.0 [(M-ジメチルカルバミン酸)+1]. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.94-3.02 (m, 1H),
3.02 (br s, 3H), 3.08 (dd, ABXパターンの半分, J=15.5, 6.4 Hz,
1H), 3.17 (br s, 3H), 3.78 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 5H), 7.11
(ddt, J=7.7, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H).
【０２９６】
（実施例７３）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（９７）の合成
【０２９７】
【化５３】
0005643818.tif 000056
［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１、実施例４）（１．０２３ｇ、５．７４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温で１８時間撹拌させた。ＢＯＣ２Ｏ（０．６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応物に再度添加し、１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた黄色油をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、水（１８ｍＬ）および酢酸（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に６６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物は薄桃色固体（１．００ｇ、６３％）として取得された。LCMS m/z 277.5 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 4.46-4.57
(m, 1H), 5.47 (br s, 1H), 7.09 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.4 Hz,
1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 8.85 (br s, 1H).
【０２９８】
｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６）
アセトン（２ｍＬ）中の［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５）（２０１．３ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバミル（９８％、０．１０２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０℃で４２時間撹拌し、次いで冷却し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（１１２．６ｍｇ、４５％）を提供した。APCI m/z 372.0 (M+Na).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.96-3.06 (v br m, 1H), 3.03 (br s, 3H), 3.18 (br s,
3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 6.93-7.03 (v br s,
1H), 7.08 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H).
【０２９９】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（９７）
実施例７０における３−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、塩酸塩（８９）の合成について記載した条件を使用して、｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６）を脱保護した。生成物は固体として取得され、これはＮＭＲによると残留１，４−ジオキサンを含有していた（１０７．０ｍｇ、定量的と考えられる）。LCMS m/z 161.3 [(M-ジメチルカルバミン酸)+1]. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.03 (br s, 3H), 3.19
(br s, 3H), 3.57-3.60, 3.64-3.69および3.72-3.76 (多重線, 合計 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 7.10 (v br s,
1H), 7.19 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H).
【０３００】
（実施例７４）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１０４）の合成
【０３０１】
【化５４】
0005643818.tif 000057
３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（９８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル（８．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を合わせ、１２０℃に４２時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して３−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−ニトロ安息香酸メチル（９．０ｇ、８８％）を提供し、これを水とＴＨＦとの１：１混合物に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（９９％、２３．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を１８時間撹拌させ、次いで濾過した。濾液を水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒除去により残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）を使用してこれを精製して、生成物を固体（２．２ｇ、２９％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 7.78 (ddd, J=7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8,
1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (d, J=0.5 Hz, 1H).
【０３０２】
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸メチル（９９）
モルホリン（１．０３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を、１，２−ジクロロエタン中の３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（９８）（１．３４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌させた。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物をガム状物（１．４ｇ、７８％）として提供した。LCMS m/z 280.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.43 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.64-3.68 (m, 4H), 3.90 (s, 3H),
7.53 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.8, 1.3
Hz, 1H).
【０３０３】
［３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メタノール（１００）
ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（６９１ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、ＴＨＦ中の３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸メチル（９９）（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＴＨＦとの１：６比をもたらすのに十分なＭｅＯＨを添加した。反応物を室温に加温させ、１８時間撹拌させ、その時点で、それを塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）により、生成物をガム状物（１．３ｇ、９０％）として提供した。LCMS m/z 253.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.41 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 4.68 (s, 2H),
7.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.6 Hz,
1H).
【０３０４】
４−［３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンジル］モルホリン（１０１）
実施例６８における（５−ベンジル−２−ニトロフェニル）メタノール（７７）の臭素化について記載した方法を使用して、［３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロフェニル］メタノール（１００）を表題生成物に変換した。生成物はガム状物（３．３３ｍｍｏｌ、６８％）として取得された。LCMS m/z 316.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.42 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 4.50 (s, 2H),
7.42-7.48 (m, 3H).
【０３０５】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２）
実施例１２において記載したＮ−（ジフェニルメチレン）−２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８）の調製のための方法を使用して、４−［３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンジル］モルホリン（１０１）を生成物に変換した。生成物は濃厚な半固体（１．１２ｇ、７８％）として取得された。LCMS m/z 530.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.30-2.38 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.41 (d, J=14.8
Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.58-3.66 (m, 4H), 4.22 (dd, J=8.5, 4.8 Hz,
1H), 6.70 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.23-7.41 (m, 9H), 7.58-7.62 (m, 2H).
【０３０６】
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１０３）
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２）の脱保護は、実施例６８において３−ベンジル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９）について記載したのと同じ手法で実行した。生成物は固体（６２０ｍｇ、９５％）として取得された。LCMS m/z 310.0 (M+1).
【０３０７】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−８−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１０４）
実施例８における２−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル）プロパン酸、塩酸塩（４０）から３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２）への転換について記載した方法を使用して、３−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１０３）を表題生成物に変換した。この事例では、生成物はクロマトグラフィー精製を必要としなかった。生成物はガム状物（２ステップにわたって５ｍｇ、１９％）として取得された。LCMS m/z 278.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.22 (br dd, ABXパターンの半分, J=15, 14 Hz, 1H),
3.28 (dd, ABXパターンの半分, J=14.9, 6.1 Hz, 1H, 溶解ピークにより一部不明確と推定), 3.32-3.46 (br s, 4H), 3.78-4.04 (br s, 4H), 4.36 (dd, J=14.4, 6.4
Hz, 1H), 4.67 (AB 四重線, JAB=13.2 Hz, Δ□AB=72.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=7.8, 7.6
Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H).
【０３０８】
（実施例７５）
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（１０９）の合成
【０３０９】
【化５５】
0005643818.tif 000058
５−ベンジル−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０５）
ベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１０．１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を、５分間撹拌したＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（Ｌ．Ａ．Ｈａｓｖｏｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、２３１１〜２３１５を参照）（１．２６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７．１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１７２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を橙色固体（９４０ｍｇ、７１％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.84 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.20 (br
d, J=7.4 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32 (br dd, J=7.6, 7.1 Hz, 2H), 7.52 (s,
1H).
【０３１０】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０６）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１．７７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃に加熱した。ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の５−ベンジル−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０５）（９３０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌した。次いでこれを塩酸水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）による精製により、生成物を白色固体（１Ｈ  ＮＭＲによって評価した際、およそ６０％純度のものが１．０６ｇ、概算収率５５％）として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.19 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m,
1H), 7.32 (br dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).
【０３１１】
３−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−６−ニトロ−Ｌ−チロシン酸メチル（１０７）
実施例６６における３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェノキシピリジン（６４）からＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（６５）への変換について記載した方法を使用して、１−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０６）を生成物に変換した。生成物はガム状物（３６８ｍｇ、４４％）として取得された。LCMS m/z 445.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br s, 9H), 3.18 (dd, J=13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=13.7,
5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (br s, 3H), 3.98 (br s, 2H), 4.59-4.65 (m, 1H),
5.12 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.20-7.24
(m, 1H), 7.29 (br dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H).
【０３１２】
［（３Ｓ）−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８）
実施例６７におけるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−（フェニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７０）からの［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１）の調製について記載した方法を使用して、３−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−６−ニトロ−Ｌ−チロシン酸メチル（１０７）を生成物に変換し、これは薄紫色固体（８６ｍｇ、２７％）として取得された。LCMS m/z 399.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.75 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.92 (AB 四重線, JAB=15.3 Hz, Δ□AB=10.6 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H),
5.42 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.27-7.31 (m,
2H), 8.79 (br s, 1H).
【０３１３】
（３Ｓ）−３−アミノ−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、塩酸塩（１０９）
表題生成物の遊離塩基は、実施例６６における（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）の合成の最終ステップにおいて用いられる脱保護手順を使用して、［（３Ｓ）−６−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８）から合成した。塩酸塩の調製は、生成物の遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）と混合し、ＭｅＯＨ（２滴）を添加することによって行った。この溶液に、塩化水素の溶液（ジエチルエーテル中２Ｎ、３ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物を固体（６０ｍｇ、８５％）として得た。中性化合物についての特徴付けデータを取得した。LCMS m/z 299.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.91 (br m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.4-3.69 (br m, 1H), 3.82
(br s, 3H), 6.68-6.81 (br m, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H).
【０３１４】
（実施例７６）
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１６）の合成
【０３１５】
【化５６】
0005643818.tif 000059
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１）
テトラキス（Ｔｅｔｒｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０）（実施例１２におけるＮ−（ジフェニルメチレン）−２−メトキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８）の調製について記載した方法、続いて１Ｎクエン酸水溶液によるジフェニルメチレン基の除去を使用し、次いで、ジクロロメタン中のＢＯＣ２Ｏおよびトリエチルアミンとの反応によるアミノ基の再保護によって、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼンから調製し、二臭素化した出発材料は、実施例６８における５−ベンジル−２−ニトロ安息香酸（７６）から４−ベンジル−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼン（７８）への変換において用いられるものに類似する化学を使用して、５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸から誘導したものである）（１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．２５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（４．０ｇ、３８％）を提供した。LCMS m/z * (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (br s, 9H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.18 (dd,
J=14, 9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.55-4.63
(m, 1H), 5.18 (d, J=8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.65
(d, J=16.1 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=9 Hz, 1H).
【０３１６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ホルミル−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２）
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１）（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、青色が出現するまでオゾンを吹き込んで発泡させ、ＴＬＣ分析は、出発材料の消費を表示した。次いで、窒素を反応物に通して３０分間発泡させ、その間に溶液は黄色になった。トリフェニルホスフィン（４．５１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）による精製、続いてキラルＨＰＬＣにより、生成物（７．０９ｇ、定量的と考えられる）を提供した。LCMS m/z * (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.20 (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 3.61 (dd,
J=14, 5 Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.18 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H),
8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H).
【０３１７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３）
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ホルミル−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（０．３９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および数滴（０．１ｍＬ）の酢酸を添加し、反応物を室温で４時間撹拌させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、２．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（１×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ）により、生成物をガム状物（９００ｍｇ、７０％）として提供した。LCMS m/z 486.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37 (br s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.05 (s, 3H), 3.21 (dd, J=13, 9 Hz,
1H), 3.49 (dd, J=13.7, 5.4 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 3H), 5.15 (br d, J=8 Hz, 1H),
6.73-6.86 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H).
【０３１８】
３−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１１４）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３）（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡとＤＣＭとの１：１混合物（１２ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をガム状物（５４０ｍｇ、８９％）として提供した。LCMS m/z 330.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.07 (s, 3H), 3.38 (dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=13.9, 7.4
Hz, 1H), 4.29 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.78
(br d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.42 (br d, J=8.3 Hz,
1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H).
【０３１９】
［（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５）
酢酸ナトリウム三水和物（４１４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９８％、３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（８ｍＬ）中の３−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１１４）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。ＬＣＭＳ分析が環化生成物への変換を示すまで、反応物を０℃で撹拌させた。LCMS m/z 298.0 (M+1). トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（９７％、１７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを室温に加温させ、１８時間撹拌させた。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体（２２ｍｇ、１４％）として提供した。生成物を追加で精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 498.1 (M+1).
【０３２０】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１６）
［（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ジクロロメタンの１：１混合物（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ｐＨが約７に達するまでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２ｇｍ）に吸着させ、クロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％［１０％水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ］）にかけて、生成物をオフホワイトの固体（６．５ｍｇ、５０％）として提供した。LCMS m/z 298.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.90-2.98 (m, 1H), 3.00 (br s, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.85-3.91
(m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.10-7.22 (m,
4H), 7.26-7.31 (m, 1H).
【０３２１】
（実施例１４〜３７および実施例７７〜１３０）
実施例１４〜３７および実施例７７〜１３０の構造を表１に示し、この表は、これらの実施例について特徴付けデータおよび調製情報も伝えている。これらの実施例のそれぞれは、表１の３番目の列（「調製方法」）において参照される実施例または方法（以下の方法を参照）と同じように調製した。
【０３２２】
【表３−１】
0005643818.tif 000060
【０３２３】
【表３−２】
0005643818.tif 000061
【０３２４】
【表３−３】
0005643818.tif 000062
【０３２５】
【表３−４】
0005643818.tif 000063
【０３２６】
【表３−５】
0005643818.tif 000064
【０３２７】
【表３−６】
0005643818.tif 000065
【０３２８】
【表３−７】
0005643818.tif 000066
【０３２９】
【表３−８】
0005643818.tif 000067
【０３３０】
【表３−９】
0005643818.tif 000068
【０３３１】
【表３−１０】
0005643818.tif 000069
【０３３２】
【表３−１１】
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【０３３３】
【表３−１２】
0005643818.tif 000071
【０３３４】
【表３−１３】
0005643818.tif 000072
【０３３５】
【表３−１４】
0005643818.tif 000073
【０３３６】
【表３−１５】
0005643818.tif 000074
【０３３７】
【表３−１６】
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【０３３８】
【表３−１７】
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【０３３９】
（実施例３８〜６５）
３−アミノ−７−アリール／ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３４０】
【化５７】
0005643818.tif 000077
ボロン酸（０．１１２ｍｍｏｌ）を、窒素ボックス中、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．４５ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（０．２ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応バイアルを排気し、窒素で２回充填した。乾燥脱気ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の｛７−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７／２８）（３４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して添加し、反応バイアルを排気し、窒素で２回充填し、次いで６０℃で１８時間振とうした。反応物を濃縮し、次いで水（１．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）とに分配し、ボルテックスにかけ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。硫酸ナトリウムで満たした固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジの通過によって有機抽出物を乾燥させ、次いで真空濃縮した。残留物をＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１：１、１ｍＬ）と混合し、室温で３時間振とうした。溶媒の除去により残留物を提供し、これをＭｅＯＨ／ジクロロエタン（１：１、２．５ｍＬ）に溶解し、ボルテックスにかけ、ＳＣＸ  ＳＰＥカラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、１ｇ）に充填した。生成物をＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中のＮＥｔ３の１Ｎ溶液（７．５ｍＬ）で溶離した。真空濃縮後、生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、勾配：６分間にわたって９５：５から５：９５  水（０．０５％ＴＦＡを含有する）：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含有する）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。
【０３４１】
実施例３８〜６５の構造を表２に示し、該表は、実施例３８〜６５について特徴付けデータも示している。
【０３４２】
【表４−１】
0005643818.tif 000078
【０３４３】
【表４−２】
0005643818.tif 000079
【０３４４】
【表４−３】
0005643818.tif 000080
【０３４５】
方法Ａ：トリフルオロエチルエステル合成および環化
【０３４６】
【化５８】
0005643818.tif 000081
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１７）
乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中１．６Ｍ、８００ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、混合物を−５０℃で１時間撹拌した。透明溶液を固体二酸化炭素に添加し、混合物を終夜放置した。水（９００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で抽出し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ペンタンによる粉砕により、表題化合物を白色固体（１２８ｇ、７９％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 7.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.74
(br s, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H).
【０３４７】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８）
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１７）（７．２５４ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空除去して２−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を提供し、これをトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１８．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を撹拌し、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空濃縮して２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を生み出し、次いでこれをＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９９％、２．４０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、ガス発生が沈静化した後、三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（９８％、５．８９ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を１８時間かけて室温に加温させ、次いで氷浴中で再冷却し、追加のガス発生が観察されなくなるまで飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、［２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールを提供した。この粗残留物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、三臭化リン（９７％、３．６８ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間かけて室温に加温し、次いで氷水上に注いだ。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを生み出した。実施例１２において概説された一般的手順を使用し、この粗残留物を表題化合物に変換して、生成物を黄色油（３．６７ｇ、３２％）として生じさせた。LCMS m/z 515.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.23 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 6.68
(br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.25-7.43 (m, 9H), 7.59-7.62 (m, 2H).
【０３４８】
２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン、塩酸塩（１１９）
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８）（３．６６１ｇ、７．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１８時間撹拌させた。揮発物を真空除去し、残留物を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた水層を真空濃縮して、生成物を固体（２．１６３ｇ、９２％）として得た。LCMS m/z 295.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.20 (dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 7.6 Hz, 1H),
3.34 (dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 7.3 Hz, 1H, 溶解ピークにより一部不明確と推定), 4.28 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.4,
7.9 Hz, 1H).
【０３４９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１２１）
２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン、塩酸塩（１１９）（２５０．６ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．５ｍＬ）／水（３．５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３６８ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をもたらした。ＢＯＣ２Ｏ（１９９ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温させた。室温で２時間後、減圧下での蒸発によってジオキサンのほとんどを除去し、ｐＨが約３に下がるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアラニン（１２０）を得、これをジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８％、０．１９５ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９７％、４５．７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（９９％、０．１０６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％ＥｔＯＡｃ）を使用する精製により、生成物を白色固体（２ステップにわたって１７０．３ｍｇ、４７％）として提供した。LCMS m/z 475.4 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.33 (s, 9H), 3.01-3.12 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H),
4.69-4.79 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.74 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H).
【０３５０】
［（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２）
白金黒（６８．６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１２１）（１６７．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、Ｐａｒｒシェーカー上で３０ｐｓｉ水素にて３時間振とうし、その時点で反応物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（７９．７ｍｇ、６３％）を生じさせた。LCMS m/z 361.5 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.91 (br dd, J=14.7, 14.7 Hz, 1H), 3.34 (br dd, J=15,
5 Hz, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 5.66 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H),
7.22-7.26 (m, 1H).
【０３５１】
方法Ｂ：６−置換（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３５２】
【化５９】
0005643818.tif 000082
適切なボロン酸（０．１１２ｍｍｏｌ）を、実施例３８〜６５の調製について記載した通りに、｛（３Ｓ）−６−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させた。｛（３Ｓ）−６−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、実施例１２において記載されている方法を使用して、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼンから調製した。表題生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８  １９×１００、５μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：５％Ｂから１００％Ｂ）によって精製した。
【０３５３】
方法Ｃ：６−アリールオキシおよび６−ヘテロアリールオキシ（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３５４】
【化６０】
0005643818.tif 000083
必要なフェノールまたはヒドロキシ置換ヘテロアリール（０．２２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１Ｎ、０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１０分間振とうした。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例６６における３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェノキシピリジン（６４）からＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（６５）への変換について記載した方法を使用して、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンから調製したもの）の溶液を添加し、反応物を６０℃で１７時間振とうした。次いでこれを、ボルテックスにかけながら水（１．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）とに分配した。硫酸ナトリウムを詰めたＳＰＥカートリッジの通過によって、有機層を乾燥させた。抽出を２回繰り返し、次いで、合わせた有機層から溶媒を除去した。この材料を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸と混合し、反応物を室温で４時間振とうした。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。これを室温で３時間振とうし、次いで、上記した分配、乾燥および繰り返しの抽出に供した。いくつかの事例において、エマルションを解乳化するために遠心分離が必要であった。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）フィルタープレートに通して濾過し、次いで、下記の方法の１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した：１）カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：５％Ｂから１００％Ｂ、線形、２）カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８  １９×１００ｍｍ、μｍ、移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）、勾配：５％Ｂから１００％Ｂ、線形。
【０３５５】
実施例１３１〜１７１は、これらの方法を使用して調製したものであり、これらの実施例についての特徴付けデータを表３および４において提供する。
【０３５６】
【表５−１】
0005643818.tif 000084
【０３５７】
【表５−２】
0005643818.tif 000085
【０３５８】
【表５−３】
0005643818.tif 000086
【０３５９】
【表５−４】
0005643818.tif 000087
【０３６０】
【表６】
0005643818.tif 000088
【０３６１】
以下の表Ｘにおいて示される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、有機合成の当業者に周知である重要性の低い変更を加えた本明細書において記載されている手順に従って調製できる。
【０３６２】
【表７−１】
0005643818.tif 000089
【０３６３】
【表７−２】
0005643818.tif 000090
【０３６４】
【表７−３】
0005643818.tif 000091
【０３６５】
【表７−４】
0005643818.tif 000092
【０３６６】
【表７−５】
0005643818.tif 000093
【０３６７】
【表７−６】
0005643818.tif 000094
【０３６８】
【表７−７】
0005643818.tif 000095
【０３６９】
以下の表Ｙにおいて示される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、有機合成の当業者によく知られている重要でない変更を加えて、本明細書において記載されている手順に従って調製できる。
【０３７０】
【表８】
0005643818.tif 000096
【０３７１】
以下の表Ｚにおいて示される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、以下で記載する通りに調製した。
【０３７２】
【表９】
0005643818.tif 000097
【０３７３】
ＫＡＴ  ＩＩ阻害スペクトルアッセイ
キヌレン酸（ＫＹＮＡ）の形成を、Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）基質がヒトＫＡＴ  ＩＩ（ｈＫＡＴ  ＩＩ）酵素によってＫＹＮＡに変換される際の３７０ｎｍ（ＯＤ３７０）における吸光度の減少によって間接的に評価する。したがって、阻害剤はＯＤ３７０の減少を阻害することになる。
【０３７４】
下記の試薬をＣｏｓｔａｒ３８４ウェル黒色プレート（総アッセイ体積３０μＬ／ウェル）に入れることにより、プロトコールを実施した。
・１０μＬの３倍濃縮化合物、
・１０μＬの３倍濃縮基質混合物（ＢＧＧ（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５００９）、１５０ｍＭのトリスアセテート中３ｍＭのＬ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ  Ｋ３７５０）、１５０ｍＭのトリスアセテート中３ｍＭのα−ケトグルタル酸（Ｓｉｇｍａ  Ｋ２０１０）および１５０ｍＭのトリスアセテート中２１０μＭのピリドキサール５−リン酸（ＰＬＰ）（Ｓｉｇｍａ  ９２５５））、ならびに
・１０μＬの３倍濃縮酵素（０．３％のウシ血清を加えた１５０ｍＭのトリスアセテート中１５ｎＭの酵素）。
【０３７５】
プレートを密封し、３７℃で１５〜２０時間インキュベートした後、スペクトラマックスプラスプレートリーダーでＯＤ３７０を読み取った。ＯＤ３７０値の低減を阻害するための濃度範囲全体にわたる化合物の効能を、濃縮化合物の代わりにＤＭＳＯを添加したアッセイウェルと比較することにより、ＩＣ５０を作成した。実施例についての生物学的データは、表５および６において見ることができる。
【０３７６】
【表１０】
0005643818.tif 000098
【０３７７】
【表１１】
0005643818.tif 000099
【０３７８】
プロドラッグインビボデータ
イヌ
試験物質（実施例４および７１〜７３）を、経口強制飼養によってイヌ２匹の群に投与した。実施例７１は静脈内にも投与した。試験動物の特徴を表７において示す。
【０３７９】
【表１２】
0005643818.tif 000100
【０３８０】
投与後、種々の時間に血液試料を採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用する親薬物（実施例７１）およびプロドラッグ（実施例７２および７３）の分析に供した。血漿分析データから導かれる薬物動態パラメーターを、ワトソンＬＩＭＳ７．２．００３（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定した。結果を、図１ならびに表８、９、１０および１１において示す。
【０３８１】
【表１３】
0005643818.tif 000101
【０３８２】
【表１４】
0005643818.tif 000102
【０３８３】
【表１５】
0005643818.tif 000103
【０３８４】
【表１６】
0005643818.tif 000104
【０３８５】
サル
試験物質（実施例４および７１〜７３）を、経口強制飼養によってサル２匹の群に投与した。試験動物の特徴を表１２において示す。
【０３８６】
【表１７】
0005643818.tif 000105
【０３８７】
投与後、種々の時間に血液試料を採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用する親薬物（実施例４および実施例７１）およびプロドラッグ（実施例７２および７３）の分析に供した。実施例７２の血漿中レベルは、いずれの時点でも定量下限未満であった。血漿分析データから導かれる薬物動態パラメーターを、ワトソンＬＩＭＳ７．２．００３（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定した。結果を、図２ならびに表１３、１４および１５において示す。
【０３８８】
【表１８】
0005643818.tif 000106
【０３８９】
【表１９】
0005643818.tif 000107
【０３９０】
【表２０】
0005643818.tif 000108
【０３９１】
【表２１】
0005643818.tif 000109
【０３９２】
ラット
試験物質（実施例４、７３および３６６〜３６９）を、経口強制飼養によってラット３匹の群に投与した。試験動物の特徴を表１７において示す。
【０３９３】
【表２２】
0005643818.tif 000110
【０３９４】
投与後、種々の時間に血液試料を採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用して、親薬物（実施例４）およびプロドラッグ（実施例７３および３６６〜３６９）について分析した。血漿分析データから導かれる薬物動態パラメーターを、ワトソンＬＩＭＳバージョン７．２．００３（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定した。結果を表１８において示す。
【０３９５】
【表２３】
0005643818.tif 000111
【０３９６】
本発明またはその例示的な実施形態（複数可）の要素を紹介する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、該要素が１つまたは複数あることを意味するように意図されている。用語「を含む」、「を包含する」および「を有する」は、包括的であり、掲載されている要素以外に追加の要素があってもよいことを意味するように意図されている。本発明を特定の実施形態に関して記述してきたが、これらの実施形態の詳細は本発明への限定として解釈されるべきでなく、本発明の範囲は、添付の請求項によって定義される。
【図１】
0005643818.tif 000120
【図２】
0005643818.tif 000121