(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
0005484568.tif 000074
［式中、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は
【化２】
0005484568.tif 000075
であり、
Ｘはベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である］
の化合物（その遊離型、塩型、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または水和物を含む）。
【請求項２】
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が
【化３】
0005484568.tif 000076
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素またはアルコキシであり、
Ｒ４が
【化４】
0005484568.tif 000077
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素またはメトキシであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４が
【化５】
0005484568.tif 000078
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ＺがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素またはメトキシであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４が
【化６】
0005484568.tif 000079
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５がＨまたはＦである、請求項１の化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化７】
0005484568.tif 000080
［式中、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は
【化８】
0005484568.tif 000081
であり、
Ｘはベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である］
の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化９】
0005484568.tif 000082
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ４  （ＩＩＩ）
の化合物と、有機溶媒およびペプチド縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させることを含む方法。
【請求項７】
前記ペプチド縮合剤が、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）からなる群より選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選択される、請求項６の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、異常なプロテインキナーゼ活性または異常なヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患を処置するための医薬調製物。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤、注射剤または軟膏の形態である、請求項９に記載の医薬調製物。
【請求項１１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、神経系疾患および神経変性疾患、アレルギー、喘息、心血管疾患および代謝性疾患、またはホルモン関連疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、神経系疾患および神経変性疾患、アレルギー、喘息、心血管疾患および代謝性疾患、またはホルモン関連疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項９の医薬調製物の使用。
【請求項１３】
０．００１〜２００ｍｇの範囲内の量の前記式（Ｉ）の化合物を含む、請求項９の医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害活性およびヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有するナフタレンカルボキサミド（ナフトアミド）誘導体、その製造方法、ならびに異常なプロテインキナーゼ活性および異常なヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の処置におけるその臨床的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化、特にタンパク質中の特定チロシン、セリンおよびスレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、環境−ホスト反応、免疫応答、および血管新生を含む広範囲にわたるさまざまな細胞プロセスの調節に、決定的な役割を果たす。多くの疾患は、プロテインキナーゼ調節が誘発する異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、神経系疾患および神経変性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、アレルギー、喘息およびホルモン関連疾患などがある（Ｔａｎ，Ｓ−Ｌ．，２００６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：２８７２−２８７９；Ｈｅａｌｙ，Ａ．ら，２００６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７７：１８８６−１８９３；Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ，Ｓ．ら，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７５：７６３５−７６４１；Ｋｉｍ，Ｊ．ら，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４：８２３−８２７）。したがって、これらの疾患に対する治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を同定するために、相当な努力が払われてきた。
【０００３】
プロテインキナーゼは、慣習的に、２つのクラス、すなわちタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に、分類することができる。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、２つのクラス、すなわち非膜貫通型チロシンキナーゼと膜貫通型増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に、分類することができる。現在、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）など、少なくとも１９の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。
【０００５】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーは、４つの膜貫通型チロシンキナーゼ増殖因子受容体、すなわちＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。この受容体に特別な一組のリガンドが結合すると、ＥＧＦＲの二量体化が促進され、チロシン残基における受容体の自己リン酸化が起こる（Ａｒｔｅａｇａ，Ｃ−Ｌ．，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，６：４９１−４９８）。受容体の自己リン酸化が起こると、ＥＧＦＲのいくつかの下流シグナル伝達経路が活性になる。ＥＧＦＲシグナル伝達経路は、細胞周期進行、アポトーシスの阻害、腫瘍細胞運動性、浸潤および転移を含む新生物形成過程に関連づけられている。ＥＧＦＲ活性化は、血管新生の主要誘導物質である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）も刺激する（Ｐｅｔｉｔ，Ａ−Ｍ．ら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５１：１５２３−１５３０）。実験モデルでは、ＥＧＦＲ媒介シグナル伝達経路の調節解除が腫瘍形成と関連する（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ，Ｃ−Ｊ．ら，１９９８，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９０：７９９−８００）。ＥＧＦＲタンパク質の増幅の持続的活性化と過剰発現とにつながる突然変異が、胸部、肺、卵巣および腎臓の腫瘍を含む多くのヒト腫瘍にみられる。これらの突然変異は腫瘍攻撃性の決定因子である（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ，Ｃ−Ｊ．ら，１９９８，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９０：７９９−８００）。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）ではＥＧＦＲ過剰発現が頻繁に見られる。抗ＥＧＦＲ抗体を使って細胞外リガンド結合ドメインをブロックするか、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害する小分子を使用することによって、ＥＧＦＲの活性を阻害することで、ＥＧＦＲ経路の下流構成要素の阻害を引き起こすことができる（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．，１９９７，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，３：２７０７−２７０７）。
【０００６】
ほとんど全ての固形腫瘍および腫瘍関連間質が、低酸素に応答して、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を分泌する。これは、血管内皮に対する特異性が高く、血管の増殖と透過性の両方を調節する。ＶＥＧＦレベルの過剰な発現は、微小血管密度の増加、がんの再発、および生存率の低下と相関する（Ｐａｒｉｋｈ，Ａ−Ａ．，２００４；Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．，１８：９５１−９７１）。ＶＥＧＦ受容体には６つの異なるリガンド、ＶＥＧＦ−Ａ〜Ｅおよび胎盤増殖因子がある。リガンドは、内皮細胞上の特異的受容体、主としてＶＥＧＦＲ−２に結合する。ＶＥＧＦＲ−１へのＶＥＧＦ−Ａの結合は内皮細胞遊走を誘導する。ＶＥＧＦＲ−２への結合は内皮細胞の増殖、透過性および生存を誘導する。ＶＥＧＦＲ−３はリンパ管新生を媒介すると考えられている。ＶＥＧＦＲ−２受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞内チロシンキナーゼドメインの活性化と自己リン酸化をもたらし、それがさらに他の細胞内シグナリングカスケードを誘発する（Ｐａｒｉｋｈ，Ａ−Ａ．，２００４，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．，１８：９５１−９７１）。
【０００７】
セリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）は主に細胞内にあるが、ＳＴＫタイプの受容体キナーゼもいくつかある。ＳＴＫは、細胞小器官や細胞骨格ではなく細胞質部分でその機能を果たす最も一般的な形態の細胞質キナーゼである。
【０００８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ別個の遺伝子がコードするαおよびβアイソフォームから構成されるセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３は、いくつかの調節タンパク質をリン酸化し、それらの活性を調整することが見いだされている。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、双極性障害や神経変性疾患などのＣＮＳ障害、および心筋細胞肥大を含むさまざまな疾患に関連づけられている（Ｈａｑら，２０００，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５１：１１７）。
【０００９】
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸がん、乳がん、および他の固形腫瘍などのヒトがんに関連づけられているセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化に関与すると考えられている。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂時の染色体の正確な分離の制御に、役割を果たしうる。細胞周期の誤制御は、細胞増殖および他の異常につながりうる。ヒト結腸がん組織では、Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は過剰発現することが見いだされている（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，１９９８，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４３：１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１）。
【００１０】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、哺乳動物細胞分裂を調節するセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。現在までに９個のキナーゼサブユニット（ＣＤＫ１〜９）が同定されている。各キナーゼは特異的調節パートナーと会合し、全体として活性触媒部分を構成する。制御されない増殖はがん細胞の特徴であり、多くの重要な固形腫瘍ではＣＤＫ機能の誤調節が高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が広範囲にわたるさまざまなヒトがんにおいて頻繁に誤調節されることから、とりわけ興味深い。
【００１１】
ｒａｓオンコプロテインの下流エフェクターであるＲａｆキナーゼは、細胞表面から細胞核へのシグナル伝達経路の重要な媒介物質である。ｒａｆキナーゼの阻害は、インビトロおよびインビボで、さまざまなヒト腫瘍タイプの成長の阻害と相関することが示されている（Ｍｏｎｉａら，１９９６，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２：６６８−６７５）。
【００１２】
他のセリン−スレオニンプロテインキナーゼとしてプロテインキナーゼＡ、ＢおよびＣが挙げられる。ＰＫＡ、ＰＫＢおよびＰＫＣとして公知のこれらのキナーゼはシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。
【００１３】
異常なプロテインキナーゼ活性と関連する疾患の処置に役立つプロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するために、数多くの試みがなされてきた。例えば環式化合物（米国特許第７，１５１，０９６号）、二環式化合物（米国特許第７，１８９，７２１号）、三環式化合物（米国特許第７，１３２，５３３号）、（２−オキシインドール−３−メチリデン）酢酸誘導体（米国特許第７，２１４，７００号）、３−（４−アミドピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体（米国特許第７，１７９，９１０号）、縮合ピラゾール誘導体（米国特許第７，１６６，５９７号）、アミノフラザン化合物（米国特許第７，１５７，４７６号）、ピロール置換２−インドリノン化合物（米国特許第７，１２５，９０５号）、トリアゾール化合物（米国特許第７，１１５，７３９号）、ピラゾリルアミン置換キナゾリン化合物（米国特許第７，０９８，３３０号）およびインダゾール化合物（米国特許第７，０４１，６８７号）は全て、プロテインキナーゼ阻害剤であると記載されている。グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、およびソラフェニブなど、いくつかのプロテインキナーゼ阻害剤は、抗がん治療薬としてＦＤＡによる承認を受けることに成功している。それらの臨床的使用は、既存の化学療法処置と比較して明確な利点を示したことから、機序に基づく処置の技術革新と、優れた経口バイオアベイラビリティ、より良い抗腫瘍活性、およびより低い毒性を持つ新しい化合物を発見するための化学的スキャフォールドの改良への継続的な関心をかきたてることになった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的の一つは、プロテインキナーゼおよびヒストンデアセチラーゼを選択的に阻害する能力を有する一定のナフトアミド誘導体を提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの目的は、異常なプロテインキナーゼ活性および異常なヒストンデアセチラーゼ活性に関係する疾患の処置における前記化合物の臨床的使用を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ヒトＡ５４９肺がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の抗腫瘍活性を図示しており、ここで、ビークル（媒体）は担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔ（スーテント）は既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３１は化合物３１を表す。
【図２】ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の抗腫瘍活性を図示しており、ここで、ビークルは担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔは既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３１は化合物３１を表す。
【図３】ヒトＳＳＭＣ７７２１肝がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の抗腫瘍活性を図示しており、ここで、ビークルは担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔは既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３１は化合物３１を表す。
【図４】ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３４の抗腫瘍活性を図示しており、ここでは、ビークルは担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔは既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３３は化合物３３を表し、ｃｏｍｐ３４は化合物３４を表す。
【図５】ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３７の抗腫瘍活性を図示しており、ここで、ビークルは担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔは既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３３は化合物３３を表し、ｃｏｍｐ３７は化合物３７を表す。
【図６】ヒトＳＳＭＣ７７２１肝がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３７の抗腫瘍活性を図示しており、ここで、ビークルは担体を表し、Ｓｕｔｅｎｔは既存薬スニチニブを表し、ｃｏｍｐ３３は化合物３３を表し、ｃｏｍｐ３７は化合物３７を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）タンパク質は、ゲノムＤＮＡへの転写因子のアクセシビリティーを変化させることにより、インビボでの遺伝子発現の調節に決定的な役割を果たす。具体的に述べると、ＨＤＡＣタンパク質はヒストン上のアセチル−リジン残基のアセチル基を除去し、それがヌクレオソーム再構築をもたらしうる（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−３５２）。ＨＤＡＣタンパク質は、遺伝子発現におけるそれらの支配的役割ゆえに、細胞周期調節、細胞増殖、分化、遺伝子発現の再プログラミング、およびがん発生を含むさまざまな細胞イベントに関連している（Ｒｕｉｊｔｅｒ，Ａ−Ｊ−Ｍ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０：７３７−７４９；Ｇｒｉｇｎａｎｉ，Ｆ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３９１：８１５−８１８；Ｌｉｎ，Ｒ−Ｊ．，１９９８，３９１：８１１−８１４；Ｍａｒｋｓ，Ｐ−Ａ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１：１９４）。ヒストン脱アセチル化の誤調節が引き起こす異常な脱アセチル化は、ルビンシュタイン・テイビ症候群、脆弱Ｘ症候群、神経変性疾患、心血管疾患および代謝性疾患、リウマチ様疾患、白血病および他の種類のがんなど、さまざまな疾患に関連づけられている（Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｂら，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４：４１−５０）。ＨＤＡＣ阻害剤は、肺がん、胃がん、乳がん、前立腺がん、リンパ腫などを含む、ヒトおよび動物における腫瘍の成長を減少させることが、実験によって証明されている（Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍ．，２００５，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｎｍ．，９６：２９３−３０４）。
【００１９】
哺乳類ＨＤＡＣは、配列相同性に従って３つのクラスに分類することができる。クラスＩは、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質（ＨＤＡＣ１、２、３、８および１１）からなる。クラスＩＩは、酵母ＨＤＡ１様タンパク質（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０）からなる。クラスＩＩＩは、酵母ＳＩＲ２様タンパク質（ＳＩＲＴ１、２、３、４、５、６および７）からなる。
【００２０】
ＨＤＡＣ１の活性は、がんの特徴である細胞増殖と結びつけられている。特に、ｓｉＲＮＡを使ってＨＤＡＣ１発現がノックダウンされた哺乳動物細胞は、抗増殖性であった（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ−Ｂ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３１０：５２９−５３６）。ＨＤＡＣ１のノックアウトマウスは胎性致死であり、結果として生じる幹細胞は、変化した細胞増殖を示した（Ｌａｇｇｅｒ，Ｇ．，２００２，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２１：２６７２−２６８１）。ＨＤＡＣ１を過剰発現するマウス細胞は、Ｇ２期およびＭ期の延長と、成長速度の低下を示した（Ｂａｒｔｌ．Ｓ．，１９９７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１７：５０３３−５０４３）。したがって、報告されたデータは、ＨＤＡＣ１が細胞周期調節および細胞増殖に関与することを含意している。
【００２１】
ＨＤＡＣ２は数多くの胎児心筋タンパク質アイソフォームの発現を調節する。ＨＤＡＣ２欠乏またはヒストンデアセチラーゼの化学的阻害は、胎児遺伝子の再発現を防止し、心肥大を減弱しうる。肥大に対する耐性は、イノシトールポリリン酸−５−ホスファターゼｆ（Ｉｎｐｐ５ｆ）をコードする遺伝子の発現量の増加（これは、胸腺腫プロトオンコジーン（Ａｋｔ）および３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（Ｐｄｋ１）の不活化によるグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（Ｇｓｋ３β）の活性化をもたらす）と関連した。これに対して、ＨＤＡＣ２トランスジェニックマウスでは、不活化されたＧｓｋ３βに関連して、肥大が増強されていた。活性化されたＧｓｋ３βの化学的阻害は、ＨＤＡＣ２欠乏成体が肥大刺激に対して感受性になることを可能にした。これらの結果は、ＨＤＡＣ２が心臓におけるＨＤＡＣ阻害剤の重要な分子ターゲットであること、およびＨＤＡＣ２とＧｓｋ３βがどちらも、心肥大および心不全の処置にとって魅力的な治療ターゲットになる調節経路の構成要素であることを示唆している（Ｔｒｉｖｅｄｉ，Ｃ−Ｍ．，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ，．１３：３２４−３３１）。
【００２２】
ＨＤＡＣ３は、正常な腸内の増殖腺窩細胞において、最大限に発現する。結腸がん細胞株におけるＨＤＡＣ３発現のサイレンシングは、細胞成長阻害、細胞生存の減少、およびアポトーシスの増加をもたらした。同様の結果がＨＤＡＣ２でも観察され、それより程度は低いものの、ＨＤＡＣ１でも観察された。ＨＤＡＣ３遺伝子サイレンシングは、結腸細胞成熟のマーカーであるアルカリホスファターゼの発現も、選択的に誘導した。ＨＤＡＣ３の過剰発現が基礎ｐ２１転写およびブチレート誘導ｐ２１転写を阻害したのに対し、ＨＤＡＣ３のサイレンシングはｐ２１プロモーター活性および発現を刺激した。これらの発見により、ＨＤＡＣ３は、ヒト結腸がんにおいて調節解除される遺伝子であり、結腸細胞成熟およびｐ２１発現の新規調節物質であると同定される（Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ−Ｊ．，２００６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：１３５４８−１３５５８）。
【００２３】
ＨＤＡＣ６は、アルファ−チューブリンを脱アセチル化し、細胞運動性を増加させる、ＨＤＡＣファミリーのサブタイプである。９つの口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）由来細胞株と正常口腔ケラチノサイト（ＮＯＫ）に対して定量リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応およびウェスタンブロットを使用したところ、ＨＤＡＣ６  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＮＯＫと比較して、全ての細胞株において、共通してアップレギュレートされていた。免疫蛍光分析では、ＯＳＣＣ細胞株の細胞質にＨＤＡＣ６タンパク質が検出された。ＯＳＣＣ細胞株と同様に、ＨＤＡＣ６のアップレギュレーションは初代ヒトＯＳＣＣ腫瘍でも、ｍＲＮＡレベル（７４％）とタンパク質レベル（５１％）の両方において明白だった。解析された臨床変数のうち、臨床的腫瘍病期は、ＨＤＡＣ６発現状態と関連することが見いだされた。分析により、初期腫瘍（病期ＩおよびＩＩ）と進行期腫瘍（病期ＩＩＩおよびＩＶ）の間で、ＨＤＡＣ６発現レベルに有意差が示された（Ｐ＝０．０１４）。これらの結果は、ＨＤＡＣ６発現が腫瘍攻撃性と相関し、新しい処置を計画する手掛かりになりうることを示唆している（Ｓａｋｕｍａ，Ｔ．，２００６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２９：１１７−１２４）。
【００２４】
ＨＤＡＣによる機能的染色体のエピジェネティックサイレンシングは、数多くの病理学的過程で起こる主要機序の一つであり、ここでは、機能関連遺伝子がＨＤＡＣ活性によって抑制または再プログラムされて、最終分化、成熟および成長制御における表現型の喪失と、組織の機能性の喪失とをもたらす。例えば、がんの発生中は腫瘍抑制遺伝子がしばしばサイレンシングされるが、ＨＤＡＣの阻害剤はこれら腫瘍抑制遺伝子の発現を抑圧して、細胞増殖および分化の阻害をもたらすことができる（Ｇｌａｒｏｓ  Ｓら，２００７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｊｕｎｅ  ４，印刷物に先駆けたオンライン出版；Ｍａｉ，Ａ，ら，２００７，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．，Ａｐｒｉｌ  ４，印刷物に先駆けたオンライン出版；Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ａ．ら，２００７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ａｐｒｉｌ  ３０，印刷物に先駆けたオンライン出版；本発明者らの未公表の結果）。フリードライヒ運動失調症におけるＦＸＮや脊髄性筋萎縮症におけるＳＭＮなどの構造遺伝子の抑制は、ＦＸＮ遺伝子およびＳＭＮ遺伝子の再発現をもたらして組織における機能を回復させるＨＤＡＣ阻害剤によって、逆転させることができる（Ｈｅｒｍａｎ  Ｄら，２００６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２（１０）：５５１−８；Ａｖｉｌａ  ＡＭら，２００７，Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１７（３）６５９−７１；ｄｅ  Ｂｏｒｅ  Ｊ，２００６，Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．１２（１０）：２９２７−３７）。ＨＤＡＣ阻害剤による染色体６ｐ２１−２２におけるＨＤＡＣ「ホットスポット」の再プログラミングを介した全ＭＨＣＩＩファミリー遺伝子発現の誘導は、免疫認識および免疫応答のエピジェネティック調整をさらに拡張する（Ｇｉａｌｉｔａｋｉｓ  Ｍら，２００７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，３４（１）；７６５−７２）。
【００２５】
（１）短鎖脂肪酸、例えばブチレートおよびフェニルブチレート；（２）有機ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）およびトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）；（３）２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル（ＡＯＥ）部分を含有する環状テトラペプチド、例えばトラポキシンおよびＨＣトキシン；（４）ＡＯＥ部分を持たない環状テトラペプチド、例えばアピシジンおよびＦＫ２２８；ならびに（５）ベンズアミド類、例えばＭＳ−２７５（ＥＰ０８４７９９２Ａ１、ＵＳ２００２／０１０３１９２Ａ１、ＷＯ０２／２６６９６Ａ１、ＷＯ０１／７０６７５Ａ２、ＷＯ０１／１８１７１Ａ２）を含む、数クラスのＨＤＡＣ阻害剤が同定されている。ＨＤＡＣは薬物ターゲットとして極めて有望な生物学的役割を受け継いだものの、ＭｅｒｃｋによるＳＡＨＡの成功は現在のところ皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置だけに限られており、この処置が主な固形腫瘍に有効であったという報告はまだない。したがって、より強いＨＤＡＣ阻害活性および抗がん活性、異なるサブタイプのＨＤＡＣに対するより選択的な阻害、およびより低い毒性を有する新しい化合物を発見する必要が、依然として存在する。
【００２６】
抗がん薬の開発者が好む比喩的表現は、長年にわたって、ターゲット療法であった。腫瘍細胞を、１つの特異的ターゲットで叩いて、正常細胞を損傷することなく腫瘍細胞を殺すことができる薬物を設計することが望まれた。しかしがん細胞は、複数の生物学的トリガーおよび経路を利用して、成長し、体中に拡がることができる。あるターゲットにおいてそれらを叩くことは、それらを再編成させ新しい成長経路に転進させることにもなる。この認識が複合ターゲット療法の開発につながり、これが、がん処置の新しいパラダイムになりつつある。いくつかのマルチターゲットキナーゼ阻害剤が現在開発中であり、その中の２つ、ソラフェニブとスーテントは、米国では既に承認されている。例えば、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したソラフェニブは、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路（細胞増殖に関与する）とＶＥＧＦＲ２／ＰＤＧＦＲβシグナリングカスケード（血管新生に関与する）の両方をターゲットとする、初めての薬物である。この薬物は、進行腎がんの治療薬として２００５年１２月に初めて承認された。しかしこれらのターゲット療法は、一部の固形腫瘍に対して有効であるものの、他の固形腫瘍に対する処置については、許容される副作用を維持しながら、より良い効力を達成するという点で、決して満足できるものではない。
【００２７】
ここに、固形腫瘍に対して、より良い効力を達成すると同時に、現在販売されているＲＴＫ阻害剤に付随する高血圧、ＱＴ延長、甲状腺退化、発疹および皮膚退色、ならびに痛みなどの副作用を克服するために、ＲＴＫ阻害剤の抗血管新生および抗増殖活性と、ＨＤＡＣ阻害剤の分化誘導、免疫調整、細胞周期停止およびアポトーシス誘導活性とを併せ持つ、新しい化学化合物を提供する。
【００２８】
特に本発明は、式Ｉ、
【化１】
0005484568.tif 000002
［式中、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４は
【化２】
0005484568.tif 000003
であり、
Ｘはベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である］
の化合物（その遊離型、塩型、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または水和物を含む）を提供する。
【００２９】
好ましい実施形態においては、本発明の前記化合物は、式Ｉ中、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が
【化３】
0005484568.tif 000004
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である。
【００３０】
別の好ましい実施形態においては、本発明の前記化合物は、式Ｉ中、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素またはアルコキシであり、
Ｒ４が
【化４】
0005484568.tif 000005
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である。
【００３１】
別のより好ましい実施形態においては、本発明の前記化合物は、式Ｉ中、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素またはメトキシであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４が
【化５】
0005484568.tif 000006
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基である。
【００３２】
別の最も好ましい実施形態においては、本発明の前記化合物は、式Ｉ中、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素またはメトキシであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４が
【化６】
0005484568.tif 000007
であり、
Ｘがベンゼン環またはピリジン環であり、
Ｒ５がＨまたはＦである。
【００３３】
本明細書において使用する用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３４】
本明細書において使用する用語「アルキル」には、直鎖、分岐鎖または環状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。
【００３５】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基が酸素原子と結合することによって形成される基であって、その酸素原子が自由に結合する能力を持つものを意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
【００３６】
本発明の化合物は以下のように製造することができる。
【化７】
0005484568.tif 000008
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と縮合して標題化合物（Ｉ）を得る。この縮合反応は、触媒として、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのペプチド縮合剤を使用して行われる。反応は０〜８０℃で４〜７２時間行うことができる。使用しうる溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどといった通常の溶媒である。必要であれば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基を反応系に加えることができる。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は以下のように製造することができる。
【化８】
0005484568.tif 000009
【００３９】
市販の６−ヒドロキシナフトエ酸を、炭酸セシウムおよび適当に置換された４−クロロキノリン（ＩＶ）の存在下、ＤＭＳＯ中で加熱して、ナフトエ酸（ＩＩ）を得る。反応は１３０〜１４０℃で３〜２４時間行うことができる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、以下のように製造される。
【化９】
0005484568.tif 000010
【００４１】
市販の化合物（Ｖ）を市販の化合物（ＶＩ）と縮合して化合物（ＶＩＩ）を得る。この縮合反応は、触媒として、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのペプチド縮合剤を使って行われる。反応は０〜６０℃で２〜７２時間行うことができる。使用しうる溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどといった通常の溶媒である。必要であれば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基を反応系に加えることができる。
【００４２】
化合物（ＶＩＩ）をメタノールに溶解し、触媒として５％パラジウム炭を使って水素化することにより、化合物（ＩＩＩａ）を得る。反応は室温で行うことができる。必要であれば、硫酸などの酸を反応系に加えることができる。
【００４３】
式（Ｉ）によって表される化合物は、例えば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの、従来の分離方法で精製することができる。
【００４４】
式（Ｉ）によって表される化合物は、プロテインキナーゼおよびヒストンデアセチラーゼを同時に阻害する能力を有し、それゆえに異常なプロテインキナーゼ活性および異常なヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患を処置するのに役立つ。特にこれらは血液学的悪性疾患および固形腫瘍に対して極めて有効である。
【００４５】
式（Ｉ）によって表される化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤、注射剤、軟膏などの一般的医薬調製物に製剤化することができる。これらの調製物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される担体、賦形剤および希釈剤と共に含有しうる。そのような調製物は、典型的には、０．５〜７０重量％、好ましくは１〜２０重量％の活性成分を含有する。
【００４６】
本明細書において、医薬上許容される担体、賦形剤および希釈剤には、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年１０月）に掲載されているものが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００４７】
本明細書において式（Ｉ）によって表される化合物は、人間を含む哺乳動物に、経口経路または注射経路によって、臨床的に投与することができる。経口経路による投与は好ましい。投薬量は、１日あたり０．０００１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、最も好ましくは１日あたり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。ただし、至適用量は処置される個々の対象によって変動し、一般に最初は低用量が投与され、その後、段階的に増量される。
【００４８】
代表的な本発明の化合物を下記表１に示す。化合物番号は実施例部分の「実施例番号」に相当する。すなわち、表１に示す化合物１の合成は「実施例１」に記載されており、表１に示す化合物４４の合成は「実施例４４」に記載されている。
【表１】
0005484568.tif 000011
0005484568.tif 000012
0005484568.tif 000013
0005484568.tif 000014
0005484568.tif 000015
0005484568.tif 000016
【００４９】
下記の実施例と組み合わせて本発明をさらに詳しく例示するが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されるわけではない。また、本明細書に記載する百分率は、別段の指定がない限り、重量による。測定単位、反応条件、化合物の物理状態または百分率など、本明細書において説明する数値範囲はいずれも、文字どおりかつ明示的に、参考値を与えるものとする。上記の範囲外にある、または単一の値と異なる、温度、濃度、量、炭素数などを使って本発明を実行しても、当業者は所望の結果を達成するであろう。
【実施例１】
【００５０】
６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１０】
0005484568.tif 000017
６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を３８ｍｌのＤＭＳＯに溶解した後、炭酸セシウム（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２．０５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４０℃で３日間加熱した。反応が終了したら、混合物を室温まで冷却し、４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。その混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６．５に中和した。析出した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶することにより、標題化合物（１．６８ｇ、収率５９％）を褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【００５１】
６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１１】
0005484568.tif 000018
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．７３ｇ、収率６６％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．７７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【００５２】
６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１２】
0005484568.tif 000019
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．９５ｇ、収率６８％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２．０４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【００５３】
６−（キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１３】
0005484568.tif 000020
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．２４ｇ、収率５２％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−クロロキノリン（１．４９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【００５４】
６−（８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１４】
0005484568.tif 000021
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．２５ｇ、収率５５％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−８−メチルキノリン（１．６２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【００５５】
６−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１５】
0005484568.tif 000022
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．５７ｇ、収率５９％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４，７−ジクロロキノリン（１．８１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【００５６】
６−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸の製造
【化１６】
0005484568.tif 000023
実施例１に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１．４３ｇ、収率４９％）を、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（２．１２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【００５７】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの製造
【化１７】
0005484568.tif 000024
４−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を４００ｍＬのブラインで希釈した。固形物を減圧濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−シアノベンズアミド（３６４ｍｇ、７７％）を灰色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８（Ｍ＋１）。
【００５８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−シアノベンズアミド（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、次に硫酸（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭（０．２０ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下で反応が終了するまで撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）で中和した。その結果生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物（２３２ｍｇ、収率９６％）を灰色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【００５９】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミドの製造
【化１８】
0005484568.tif 000025
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１８６ｍｇ、収率７２％）を、４−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（３０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【００６０】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
【化１９】
0005484568.tif 000026
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１７３ｍｇ、収率６８％）を、４−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−メチル−ｏ−フェニレンジアミン（２９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【００６１】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造
【化２０】
0005484568.tif 000027
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１９２ｍｇ、収率７１％）を、４−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ｏ−フェニレンジアミン（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【００６２】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの製造
【化２１】
0005484568.tif 000028
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１９５ｍｇ、収率６３％）を、４−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ｏ−フェニレンジアミン（４２２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０（Ｍ＋１）。
【実施例１３】
【００６３】
３−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの製造
【化２２】
0005484568.tif 000029
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１４０ｍｇ、収率５８％）を、３−シアノ安息香酸（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【００６４】
６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ニコチンアミドの製造
【化２３】
0005484568.tif 000030
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１５７ｍｇ、収率６５％）を、６−シアノニコチン酸（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（８６４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４３（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【００６５】
６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ニコチンアミドの製造
【化２４】
0005484568.tif 000031
実施例８に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（１３５ｍｇ、収率５２％）を、６−シアノニコチン酸（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（３０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、灰色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６１（Ｍ＋１）。
【実施例１６】
【００６６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化２５】
0005484568.tif 000032
６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を２００ｍＬのブラインで希釈した。固形物を減圧濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標題化合物（３９．１ｍｇ、８４％）を褐色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６７  （Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【００６７】
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化２６】
0005484568.tif 000033
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４３．１ｍｇ、収率８９％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．４１  （ｔｄ，  Ｊ＝  ２．６  ａｎｄ  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６  ａｎｄ  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３５  （ｔｄ，  Ｊ＝  １．８  ａｎｄ  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８５  （Ｍ＋１）。
【実施例１８】
【００６８】
Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化２７】
0005484568.tif 000034
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３９．４ｍｇ、収率８２％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−メチル−ｏ−フェニレンジアミン（１４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  （ｉｓｏｍｅｒ  ｒａｔｉｏ  ０．７７／０．２３）  δ  ２．２１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−ＣＨ３），  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ４．７７  （ｓ，  ０．２３×２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ４．８９  （ｓ，  ０．７７×２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ０．７７×１Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  ０．７７×１Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ０．２３×１Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ０．２３×１Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１  （Ｍ＋１）。
【実施例１９】
【００６９】
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化２８】
0005484568.tif 000035
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４３．２ｍｇ、収率８７％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ｏ−フェニレンジアミン（１６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６  ａｎｄ  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２  ａｎｄ  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６２−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７  （Ｍ＋１）。
【実施例２０】
【００７０】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化２９】
0005484568.tif 000036
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４２．９ｍｇ、収率８３％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（１７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５８−７．６７  （ｍ，  ４Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０１  （Ｍ＋１）。
【実施例２１】
【００７１】
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３０】
0005484568.tif 000037
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４２．０ｍｇ、収率７７％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（２２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５８−７．６５  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４５  （Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【００７２】
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３１】
0005484568.tif 000038
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４２．３ｍｇ、収率７９％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ｏ−フェニレンジアミン（２１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ´  ＯＣＨ３），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５９−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９０−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３５  （Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【００７３】
Ｎ−（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３２】
0005484568.tif 000039
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４３．１ｍｇ、収率７２％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６００（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【００７４】
Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３３】
0005484568.tif 000040
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４６．３ｍｇ、収率７５％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド（３１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８（Ｍ＋１）。
【実施例２５】
【００７５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（（２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド）メチル）ニコチンアミドの製造
【化３４】
0005484568.tif 000041
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４１．４ｍｇ、収率６９％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ニコチンアミド（２９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６０１（Ｍ＋１）。
【実施例２６】
【００７６】
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド）メチル）ニコチンアミドの製造
【化３５】
0005484568.tif 000042
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４３．３ｍｇ、収率７７％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ニコチンアミド（３１．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６１９（Ｍ＋１）。
【実施例２７】
【００７７】
Ｎ−（３−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３６】
0005484568.tif 000043
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４８．５ｍｇ、収率８１％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６００（Ｍ＋１）。
【実施例２８】
【００７８】
Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）カルバモイル）ベンジル−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３７】
0005484568.tif 000044
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（５２．７ｍｇ、収率８６％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（３０．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６１４（Ｍ＋１）。
【実施例２９】
【００７９】
Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−メトキシフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３８】
0005484568.tif 000045
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（５１．６ｍｇ、収率８２％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０（Ｍ＋１）。
【実施例３０】
【００８０】
Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化３９】
0005484568.tif 000046
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４６．７ｍｇ、収率７０％）を、６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（３７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６６８（Ｍ＋１）。
【実施例３１】
【００８１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４０】
0005484568.tif 000047
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３９．６ｍｇ、収率９１％）を、６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５  ａｎｄ  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ４３６  （Ｍ＋１）。
【実施例３２】
【００８２】
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４１】
0005484568.tif 000048
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３３．１ｍｇ、収率７３％）を、６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．４１  （ｔｄ，  Ｊ＝  ２．５  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．５７−６．６１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．２  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５４  （Ｍ＋１）。
【実施例３３】
【００８３】
Ｎ−（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４２】
0005484568.tif 000049
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４８．３ｍｇ、収率８５％）を、６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチル−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．５８−６．６２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．２  ａｎｄ  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９７  （ｔｄ，  Ｊ＝  １．４  ａｎｄ  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．５  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５３−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９８−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．２１  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５６９  （Ｍ＋１）。
【実施例３４】
【００８４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド）メチル）ニコチンアミドの製造
【化４３】
0005484568.tif 000050
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４６．６ｍｇ、収率８２％）を、６−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６−アミノメチル−Ｎ−（２−アミノフェニル）ニコチンアミド（２９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５７０  （Ｍ＋１）。
【実施例３５】
【００８５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４４】
0005484568.tif 000051
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４０．０ｍｇ、収率８６％）を、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．６３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５６−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６６  （Ｍ＋１）。
【実施例３６】
【００８６】
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４５】
0005484568.tif 000052
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３９．１ｍｇ、収率８１％）を、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．５５−６．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５４−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８９−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４  （Ｍ＋１）。
【実施例３７】
【００８７】
Ｎ−（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４６】
0005484568.tif 000053
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４９．０ｍｇ、収率８２％）を、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．５６−６．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５３−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９８−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５９９  （Ｍ＋１）。
【実施例３８】
【００８８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（（２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−（ナフトアミド）メチル）ニコチンアミドの製造
【化４７】
0005484568.tif 000054
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４７．９ｍｇ、収率８０％）を、６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ニコチンアミド（２９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．５７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５５−７．６３  （ｍ，  ４Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４５−８．４８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．３０  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６００  （Ｍ＋１）。
【実施例３９】
【００８９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４８】
0005484568.tif 000055
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３５．６ｍｇ、収率８８％）を、６−（キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．３  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６４−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８３−７．９２  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０６  （Ｍ＋１）。
【実施例４０】
【００９０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化４９】
0005484568.tif 000056
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３７．７ｍｇ、収率９０％）を、６−（８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ａｒ−ＣＨ３），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４２０  （Ｍ＋１）。
【実施例４１】
【００９１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化５０】
0005484568.tif 000057
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３３．２ｍｇ、収率８３％）を、６−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６７−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４０  （Ｍ＋１）。
【実施例４２】
【００９２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化５１】
0005484568.tif 000058
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（３８．３ｍｇ、収率８１％）を、６−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４  ａｎｄ  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７４  （Ｍ＋１）。
【実施例４３】
【００９３】
Ｎ−（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化５２】
0005484568.tif 000059
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４２．４ｍｇ、収率７４％）を、６−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（２８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７５−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７０−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．３９−８．４２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。  ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５７３  （Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【００９４】
Ｎ−（４−（（２−アミノフェニル）カルバモイル）ベンジル）−６−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミドの製造
【化５３】
0005484568.tif 000060
実施例１６に記載する手法と類似の手法により、標題化合物（４７．３ｍｇ、収率７８％）を、６−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（３８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ニコチンアミド（２９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、褐色固形物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），  ６．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５３−７．６６  （ｍ，  ４Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．９５−８．０８  （ｍ，  ４Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ９．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＯＮＨ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ，  ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６０７（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【００９５】
錠剤の製造
処方（１０００錠）：
化合物３１  ５ｇ
微結晶セルロース  ９０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ５ｇ
４％ポリビドン（Ｋ３０）無水エタノール溶液  ５０ｇ
タルク末  ０．５ｇ
化合物３１を１００メッシュふるいで篩分した。微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびタルク末を、それぞれ８０メッシュふるいで篩分した。処方量の微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルデンプンを計量し、少しずつ、化合物３１と均一に混和した。適切な量の４％ポリビドン（Ｋ３０）無水エタノール溶液を加えて湿顆粒を作った。その顆粒を乾燥し、処方量のタルク末を加えた。次に打錠を行って錠剤を得た。
【実施例４６】
【００９６】
カプゼル剤の製造
処方（１０００カプセル）：
化合物３１  ５ｇ
微結晶セルロース  ５５ｇ
ラクトース  ３５ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．５ｇ
化合物３１を１００メッシュふるいで篩分した。微結晶セルロース、ラクトース、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを、それぞれ８０メッシュふるいで篩分した。処方量の微結晶セルロース、ラクトースおよびナトリウムカルボキシメチルデンプンを計量し、少しずつ、化合物３１と均一に混和した。次に、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した。次に、カプセル充填を行ってカプセル剤を得た。
【実施例４７】
【００９７】
注射剤の製造
処方：
化合物３１  １．００ｍｇ
ＤＭＳＯ  ０．１０ｍｌ
エタノール  １．００ｍｌ
化合物３１をＤＭＳＯに溶解し、次にエタノールを加えて注射剤を得た。
【実施例４８】
【００９８】
式（Ｉ）の化合物によるＰＤＧＦおよびＶＥＧＦリガンド依存的細胞増殖アッセイ
受容体リガンド依存的細胞増殖に対するインビボ阻害の測定
１．ＰＤＧＦ依存的細胞増殖：
ヒトＰＤＧＦＲβを安定に発現するように操作されたＮＩＨ−３Ｔ３マウス線維芽細胞株を構築し、それを使って、ＰＤＧＦ依存的細胞増殖を評価した。ＰＤＧＦＲβ  ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を１ウェルあたり５，０００個の割合で９６ウェルプレートにプレーティングし、２４時間後に無血清培地で終夜インキュベートした。被験化合物およびＰＤＧＦ  ＢＢ（５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、無血清培地中で７２時間インキュベートした。増殖に対する効果を、ＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ）により、その説明書に従って決定した。インキュベーションを、ＣＯ２培養器中、３７℃で２時間行い、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使って４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００９９】
２．ＶＥＧＦ依存的細胞増殖：
ＨＵＶＥＣ細胞を１ウェルあたり６，０００個の割合で９６ウェルプレートにプレーティングし、２４時間後に、無血清培地で２時間インキュベートした。被験化合物およびＶＥＧＦ１６５（５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、無血清培地中で７２時間インキュベートした。細胞増殖に対する効果を、ＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ）により、その説明書に従って決定した。インキュベーションを、ＣＯ２培養器中、３７℃で２時間行い、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使って４９０ｎｍにおける吸光度を決定した。
【０１００】
実験結果を表２に示す。
【表２】
0005484568.tif 000061
0005484568.tif 000062
【実施例４９】
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物による総ＨＤＡＣ酵素活性のインビトロ阻害およびＨＤＡＣサブタイプのインビボ阻害
インビトロ総ＨＤＡＣ酵素活性のアッセイ：
インビトロ総ＨＤＡＣ酵素活性を、ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ  Ｄｓｉｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ（ＨＤＡＣ蛍光測定アッセイ／創薬キット）（ＢＩＯＭＯＬ）により、製造者の説明書に従って決定した。実験の原理は次のとおりである。ヒストンデアセチラーゼ（この実験では、さまざまなサブタイプのＨＤＡＣに富むＨｅＬａ細胞核抽出物を使用した）の作用で、特殊な基質Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓからアセチル基が除去されて、遊離のアミノ基が露出する。顕色剤を加えると、基質は蛍光を発することになる。この蛍光の場合、励起波長は３６０ｎｍであり、蛍光波長は４６０ｎｍである。基質の脱アセチル化が完全に近いほど、高い蛍光が誘導される。阻害剤の非存在下での蛍光値を対照とする。阻害剤が存在する場合は、誘導される蛍光値が低下することになり、酵素が存在しない場合（酵素活性の完全な阻害に相当する）の蛍光値がブランクである。一般に、抑制後の蛍光値は、対照とブランクの間になるだろう。分析を行う際は、ブランクを０として使用し、対照を１として使用する。小さい値ほど高い阻害活性を意味する。
【０１０２】
１．マイクロタイタープレートの適当なウェルに、アッセイ緩衝液、希釈トリコスタチンＡおよび試験阻害剤を加える。次の表に、さまざまなアッセイタイプの各試薬について、使用量を掲載する。
[表]
0005484568.tif 000063
【０１０３】
２．「ブランク」と印を付けたウェルを除く全てのウェルに、希釈ＨｅＬａ核タンパク質抽出物を加える。
【０１０４】
３．マイクロタイタープレート中で希釈Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）基質および試料を２５℃に平衡化させる。
【０１０５】
４．各ウェルに希釈基質（２５μｌ）を加え、よく混合することにより、ＨＤＡＣ反応を開始する。
【０１０６】
５．反応を３０分間進行させた後、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）顕色剤（５０μｌ）を加えることによって、それらを停止させる。プレートを室温（２５℃）で１０〜１５分間インキュベートする。
【０１０７】
６．励起波長３６９ｎｍおよび蛍光波長４５１ｎｍのマイクロタイタープレート読み取り蛍光計で試料の蛍光を読み取る。
【０１０８】
レポーター遺伝子を使ったＨＤＡＣサブタイプに対する阻害剤の選択性のアッセイ：
異なるＨＤＡＣサブタイプは異なる転写因子と結合することができ、さまざまな遺伝子の発現調節に関与する。ＨＤＡＣサブタイプに対する阻害剤の選択的阻害を評価するために使用することができるレポーター遺伝子を構築する目的で、転写因子の適切な調節要素を選択する。簡単に述べると、トランスフェクション時に５０〜８０％コンフルエントになるように、トランスフェクションの前日に、ＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートに播種した。ルシフェラーゼ遺伝子構築物の上流にｐ２１プロモーター配列または応答要素を含有するレポーター遺伝子プラスミドの一つを、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬を使い、製造者の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って、細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション効率を規格化するために、ＧＦＰ発現プラスミドを同時トランスフェクトした。２４時間後に、化合物または媒体対照（ＤＭＳＯ）を加えた。２４時間後に細胞を収集し、溶解し、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使い、製造者の説明書に従って、ルシフェラーゼの量を評価した。
【０１０９】
実験結果を表３に示す。
【表３】
0005484568.tif 000064
0005484568.tif 000065
ＣＳ０５５：Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｃｎｅｓが開発したＨＤＡＣ阻害剤チダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）は優れた抗腫瘍活性を有し、現在、第ＩＩ相臨床試験中である。
【実施例５０】
【０１１０】
腫瘍細胞増殖に対する式（Ｉ）の化合物の阻害
腫瘍細胞をトリプシン処理し、１ウェルあたり３，０００個の割合で９６ウェルプレートにプレーティングし、１０％ＦＢＳを含む完全培地中で２４時間インキュベートした。被験化合物および媒体対照を加えた。化合物の最終濃度は１００ｎｍｏｌ／Ｌ〜１００μｍｏｌ／Ｌの範囲にある。化合物を完全培地中で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を説明書に従って加え、ＣＯ２培養器中、３７℃で２時間インキュベートした。次に、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使って４９０ｎｍにおける吸光度を読み取る。
【０１１１】
実験結果を表４に示す。
【表４】
0005484568.tif 000066
0005484568.tif 000067
nd：検出されず
ＣＳ０５５：Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｃｎｅｓが開発したＨＤＡＣ阻害剤チダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）は優れた抗腫瘍活性を有し、現在、第ＩＩ相臨床試験中である。
【実施例５１】
【０１１２】
ヒトＡ５４９肺がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の阻害
１４〜１６ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養Ａ５４９ヒト肺がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が直径６ｍｍを上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。他の４群は用量が５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物３１で処置した。各群に２４日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。２４回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１１３】
実験結果を表５および図１に示す。
【表５】
0005484568.tif 000068
【実施例５２】
【０１１４】
ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の阻害
１８〜２０ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養ヒトＨＣＴ−８結腸がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３を上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。他の４群は用量が２．５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物３１で処置した。各群に２４日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。２０回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１１５】
実験結果を表６および図２に示す。
【表６】
0005484568.tif 000069
【実施例５３】
【０１１６】
ヒトＳＳＭＣ７７２１結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３１の阻害
１８〜２０ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養ヒトＳＳＭＣ７７２１結腸がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３を上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。他の４群は用量が２．５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物３１で処置した。各群に２４日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。２４回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１１７】
実験結果を表７および図３に示す。
【表７】
0005484568.tif 000070
【実施例５４】
【０１１８】
ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３４の阻害
１８〜２０ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養ヒトＨＣＴ−８結腸がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３を上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。１群を異なる濃度の化合物３３で処置した。他の２群は異なる濃度の化合物３４で処置した。各群に２０日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。２０回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１１９】
実験結果を表８および図４に示す。
【表８】
0005484568.tif 000071
【実施例５５】
【０１２０】
ヒトＨＣＴ−８結腸がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３７の阻害
１８〜２０ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養ヒトＨＣＴ−８結腸がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３を上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。２群を異なる濃度の化合物３３で処置した。他の２群は異なる濃度の化合物３７で処置した。化合物３３は６時間毎の間隔で１日２回投与した。他の群では、投与は１日に１回行われた。各群に２０日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。２０回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１２１】
実験結果を表９および図５に示す。
【表９】
0005484568.tif 000072
【実施例５６】
【０１２２】
ヒトＳＳＭＣ７７２１肝がんから移植されたヌードマウス腫瘍に対する化合物３３および化合物３７の阻害
１８〜２０ｇの雌ｎｕ／ｎｕマウスに通常飼料を３日間与えた。次に、培養ヒトＳＳＭＣ７７２１肝がん細胞を５０匹のマウスの腋窩に移植した。腫瘍が少なくとも１００ｍｍ３を上回る大きさに達したら、マウスを６つの群にランダムに分割した。各群は８匹のマウスを含んだ。１群を媒体で処置した。１群を陽性対照薬スーテントで処置した。２群を異なる濃度の化合物３３で処置した。他の２群は異なる濃度の化合物３７で処置した。各群に３０日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍体積を体重と共に毎週２回記録した。３０回投与した翌日に、マウスを屠殺し、腫瘍重量を測定した。次の式を使って各群の腫瘍成長阻害を計算した。
｛［（対照群の平均腫瘍重量）−（試験群の平均腫瘍重量）］／（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００％。
【０１２３】
実験結果を表１０および図６に示す。
【表１０】
0005484568.tif 000073
【図１】
0005484568.tif 000083
【図２】
0005484568.tif 000084
【図３】
0005484568.tif 000085
【図４】
0005484568.tif 000086
【図５】
0005484568.tif 000087
【図６】
0005484568.tif 000088