(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量のＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターを含有し、
該ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌が、慢性骨髄性白血病および結腸直腸癌からなる群より選択される癌であり、
該ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが式（Ｉ）：
【化１１０】
0005484327.tif 000141
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１１１】
0005484327.tif 000142
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１１２】
0005484327.tif 000143
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７５％阻害する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約５０％阻害する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの前記メンバーが、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＹｅｓを含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記癌がメシル酸イマチニブに耐性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターがまた、Ｂｃｒ−Ａｂｌの活性を阻害し、そして前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌が白血病である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターがまた、ＴｒｋＢの活性を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量のＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターを含有し、
該ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌が、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫からなる群より選択される癌であり、
該ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、式（Ｉ）：
【化１１３】
0005484327.tif 000144
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１１４】
0005484327.tif 000145
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１１５】
0005484327.tif 000146
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する；
薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＴｒｋＢの活性を少なくとも約７５％阻害する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターがまた、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を阻害する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置するための有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１１９】
0005484327.tif 000147
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２０】
0005484327.tif 000148
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２１】
0005484327.tif 000149
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
薬学的組成物。
【請求項１４】
前記Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌が、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する癌である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌が、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫からなる群より選択される癌である、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ＦＬＴ３変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、ＦＬＴ３変異を有する癌を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該ＦＬＴ３変異を有する癌を処置するための有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１２２】
0005484327.tif 000150
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２３】
0005484327.tif 000151
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立
して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２４】
0005484327.tif 000152
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＦＬＴ３変異を有する癌が、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３  Ｙ８４２Ｃ、ＦＬＴ３  Ｋ６６３ＱまたはＦＬＴ３  Ｖ５９２Ａ変異を有する癌である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ＦＬＴ３変異を有する癌が白血病である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
中枢神経系腫瘍の処置を必要とする被験体において、中枢神経系腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該腫瘍を処置するための有効量の、式（Ｉ）：
【化１２５】
0005484327.tif 000153
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２６】
0005484327.tif 000154
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２７】
0005484327.tif 000155
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成し、
該式（Ｉ）の化合物は血液脳関門を通過し得る、
薬学的組成物。
【請求項２０】
動物の脳内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量対血漿中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量の比に基づいて、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の少なくとも約２０％が前記血液脳関門を通過する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
動物の脳内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量対血漿中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量の比に基づいて、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の少なくとも約５０％が血液脳関門を通過する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記中枢神経系腫瘍が、脳腫瘍、神経膠腫および神経芽細胞腫からなる群より選択される腫瘍である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
慢性骨髄性白血病、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌の処置を必要とする被験体において、該癌を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該癌を処置するための有効量の、式（Ｉ）：
【化１２８】
0005484327.tif 000156
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２９】
0005484327.tif 000157
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１３０】
0005484327.tif 000158
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
薬学的組成物。
【請求項２４】
【化１３１】
0005484327.tif 000159
が二重結合を表す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
Ｒ３が−ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｃがＨであり、そしてＲｂが非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ＲｃがＨであり、そしてＲｂがメチルまたはエチルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記化合物が：
【化１３２】
0005484327.tif 000160
、ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化１３３】
0005484327.tif 000161
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において、
Ｒ３は−ＮＨＲｂであり、そしてＲｂは、０、１個または２個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、そして、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキルアミノである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、そして、Ｒ３が、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルアミノからなる群より選択される基である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記化合物が：    
【化１３４】
0005484327.tif 000162
、ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物が、第二の化学療法薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記薬学的組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬学的組成物が、体重１ｋｇあたり約０．１０ｍｇ〜約２５ｍｇの投薬量で投与されることを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
以下に列挙される化合物：
【化１３５】
0005484327.tif 000163
【化１３６】
0005484327.tif 000164
【化１３７】
0005484327.tif 000165
【化１３８】
0005484327.tif 000166
、ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、化合物。
【請求項３６】
前記化合物は、以下
【化１３９】
0005484327.tif 000167
およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、以下
【化１４０】
0005484327.tif 000168
である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６１／０２９，１９６（２００８年２月１５日出願）；米国仮出願番号６０／９５１，９０６（２００７年７月２５日出願）；および米国仮出願番号６０／９５１，９０１（２００７年７月２５年出願）に対する優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
Ｆ１５２（ＬＬ−Ｚ１６４０−２）（ゼラレノン様マクロライド）は、最初、振盪フラスコ醗酵から単離され、その粗製抽出物は、睫毛のある原生動物であるＴｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓを阻害した（非特許文献１を参照のこと）。
【０００３】
【化１】
0005484327.tif 000002
この天然産物を使用した初期の生物学的研究は、特に増加した活性を何も得なかったが、さらなる誘導体の調製および／またはそれらの生物学的活性のさらなる調査の可能性は、企図された。例えば、Ｆ１５２およびその特定の異性体は、リン酸化酵素であるＭａｐ／Ｅｒｋキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害し、特定のＭＥＫに関連する癌および新脈管の形成により特徴付けられる他の疾患の処置のために有用であり得る（例えば、ＧＢ  ３２３  ８４５を参照のこと）。Ｆ１５２の誘導体はまた、チロシンキナーゼインヒビター（これらは例えば、癌および炎症性疾患の処置のために有用である）としての活性を有することが示された（例えば、ＥＰ  ６０６  ０４４；ＷＯ  ００／３８６７４；ＪＰ  ８−４０８９３；ＷＯ  ９６／１３２５９；５，７２８，７２６；５，６７４，８９２；５，７９５，９１０を参照のこと）。しかし、しばしば、Ｆ１５２およびその誘導体は、天然産物に対する醗酵技術および修飾により得られ、従って、調製および生物学的活性の評価が可能な誘導体の数および種類が限られている。さらに、Ｆ１５２およびその特定の誘導体は、インビトロでの強力な活性が実証されているが、これらの化合物は、生物学的に不安定であり得（例えば、マウスおよびヒトの血漿中でエノン異性化を受ける）、従って、ヒトまたは他の動物の処置のための治療剤としてのこれらの化合物の開発を制限している。
【０００４】
最近、Ｆ１５２アナログが、ＮＦ−κＢ活性化およびＭＥＫ１のインヒビターであることが示された（例えば、米国出願番号１０／５０７，０６７および特許文献１を参照のこと）。これらの化合物はまた、ＡＰ−１活性化およびいくつかのプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫＫ、ＰＤＧＦｒ、ＶＥＧＦｒ）を阻害すると報告された。これらの作用の機構に基づいて、これらの化合物が、種々の炎症誘発性サイトカインおよび／または免疫性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２など）の産生を阻害し、そしてまた、ＮＦ−κＢ経路の調節下での種々の炎症誘発性分子の産生（例えば、ＣＯＸ−２、ＩＣＡＭ−１ならびにＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３などから産生されるプロスタグランジン）を阻害することが示唆された。また、これらの化合物が、ＭＥＫ１の阻害によって、ＡＰ−１経路の調節下で細胞増殖を阻害する能力を有することが報告された。さらに、これらの化合物が、おそらくＶＥＧＦｒキナーゼに対する阻害活性およびＰＤＧＦｒキナーゼに対する弱い阻害活性に基づいて、新脈管形成を阻害する能力を有することが報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９３６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＭｃＧａｈｒｅｎら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２３３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が独特の多キナーゼ阻害プロフィールを有し、これらの化合物の独特の多キナーゼ阻害プロフィールに基づいて選択された特定の癌に対して有用であり得るという発見に基づく。一般に、化学療法薬物は、しばしば特異性を欠き、そしてその薬物に関連する望まれない副作用を有する。従って、本発明の目的は、標的化された癌治療のための癌特異的薬剤、ならびに化学療法に頻繁に関連する有害な副作用を回避し得る癌を処置および／または予防する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、いくつかの局面において、本発明は、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置する方法を提供する。この方法は一般に、この被験体に、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターをＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量で含有する組成物を投与する工程を包含する。いくつかの局面において、本発明はまた、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌の処置のための医薬の製造における、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターの使用に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７５％阻害する。Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーのメンバーは、Ｓｒｃファミリーの任意のメンバー（ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、ＨｃｋおよびＢｌｋが挙げられる）であり得る。いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約５０％阻害する。いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターは、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
0005484327.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【００１２】
【化３】
0005484327.tif 000004
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、これらの基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；この−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【００１３】
【化４】
0005484327.tif 000005
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌は、慢性骨髄性白血病または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターはまた、Ｂｃｒ−Ａｂｌの活性を阻害し、そしてＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌は、白血病である。いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターはまた、ＴｒｋＢの活性を阻害する。いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターはまた、約０．１μＭの濃度で、ＴｒｋＢの活性を、少なくとも本明細書中にさらに記載される程度まで（例えば、少なくとも約７５％）阻害する。
【００１５】
いくつかの局面において、本発明は、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置する方法に関する。これらの方法は一般に、この被験体に、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターをＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量で含有する組成物を投与する工程を包含する。いくつかの局面において、本発明はまた、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための医薬の製造における、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターの使用に関する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、ＴｒｋＢの活性を少なくとも約７５％阻害する。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターは、式（Ｉ）：
【００１８】
【化５】
0005484327.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【００１９】
【化６】
0005484327.tif 000007
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、これらの基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；この−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【００２０】
【化７】
0005484327.tif 000008
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する。
【００２１】
１つの実施形態において、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化８】
0005484327.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（ＩＩ）において、
Ｒ３は−ＮＨＲｂであり、そしてＲｂは、０、１個または２個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２３】
本明細書における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（あるいはこれらを含有する組成物）に対する言及は、これらの化合物の薬学的に受容可能な塩およびエステル（あるいはこれらを含有する組成物）を包含する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌は、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターはまた、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を阻害する。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターはまた、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を、少なくとも本明細書中にさらに記載される程度まで（例えば、少なくとも約７５％）阻害する。
【００２５】
いくつかの局面において、本発明は、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌の処置を必要とする被験体において、その癌を処置する方法を提供する。これらの方法は一般に、この被験体に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを、その癌を処置するために有効な量で含有する組成物を投与する工程を包含する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のうちの任意のものであり得る。
【００２６】
いくつかの局面において、本発明はまた、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌または黒色腫の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。いくつかの局面において、本発明は、転移プロセスの阻害を必要とする被験体における、転移プロセスの阻害の方法を提供する。これらの方法は一般に、この被験体に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを、その転移プロセスを阻害するための有効量で含有する組成物を投与する工程を包含する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のうちの任意のものであり得る。
【００２７】
他の局面において、本発明は、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置する方法を提供する。これらの方法は一般に、この被験体に、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置するための有効量で含有する組成物を投与する工程を包含する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のうちの任意のものであり得る。いくつかの実施形態において、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌は、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する癌である。いくつかの実施形態において、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌は、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌または黒色腫である。
【００２８】
他の局面において、本発明は、ＦＬＴ３変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、ＦＬＴ３変異を有する癌を処置する方法を提供する。例えば、この方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステル（あるいはこれらを含有する組成物）を、この被験体に、ＦＬＴ３変異を有する癌を処置するための有効量で投与する工程を包含し得る。この方法の特定の実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、残基Ｄ８３５の変異および／または残基Ｉ８３６の変異（例えば、Ｄ８３５Ｙ変異）を有する。いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００２９】
他の局面において、本発明は、中枢神経系腫瘍の処置を必要とする被験体において、中枢神経系腫瘍を処置する方法を提供する。これらの方法は一般に、この被験体に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを、この腫瘍を処置するための有効量で含有する組成物を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも２０％が血液脳関門を通過するように投与する工程を包含する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のうちの任意のものであり得る。いくつかの実施形態において、脳中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量対血漿中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量の比に基づいて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のうちの少なくとも約６５％が、血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態において、中枢神経系腫瘍は、脳腫瘍、神経膠腫または神経芽細胞腫である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）における
【００３１】
【化９】
0005484327.tif 000010
は、二重結合を表す。いくつかの実施形態において、
【００３２】
【化１０】
0005484327.tif 000011
は、三重結合を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲｂＲｃであり、ＲｃはＨであり、そしてＲｂは非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｃはＨであり、そしてＲｂはメチルまたはエチルである。例えば、式（Ｉ）の化合物としては、以下の化合物：
【００３３】
【化１１】
0005484327.tif 000012
ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルが挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法のうちの任意のものは、本明細書中に記載される組成物の静脈内投与を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の方法のうちの任意のものは、体重１ｋｇあたり約０．１０ｍｇ〜約２５ｍｇの、本明細書中に記載される組成物の投薬量の投与を包含する。
【００３５】
いくつかの局面において、本発明は、以下の化合物：
【００３６】
【化１２】
0005484327.tif 000013
【００３７】
【化１３】
0005484327.tif 000014
【００３８】
【化１４】
0005484327.tif 000015
【００３９】
【化１５】
0005484327.tif 000016
ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルに関する。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜３アルキルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群より選択される基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルアミノからなる群より選択される基である。例えば、式（ＩＩ）の化合物としては、以下の化合物：
【００４１】
【化１６】
0005484327.tif 000017
ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法のうちの任意のものは、第二の化学療法薬物の投与を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量のＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターを含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７５％阻害する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約５０％阻害する、項目１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
前記Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの前記メンバーが、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＹｅｓを含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターが式（Ｉ）：
【化１１０】
0005484327.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１１１】
0005484327.tif 000019
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１１２】
0005484327.tif 000020
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する；
項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌が、慢性骨髄性白血病および結腸直腸癌からなる群より選択される癌である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記癌がメシル酸イマチニブに耐性である、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターがまた、Ｂｃｒ−Ａｂｌの活性を阻害し、そして前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌が白血病である、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターがまた、ＴｒｋＢの活性を阻害する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌の処置を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための有効量のＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターを含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＴｒｋＢの活性を少なくとも約７５％阻害する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、約０．１μＭの濃度で、ＭＥＫ１の活性を少なくとも約５５％阻害する、項目１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターが、式（Ｉ）：
【化１１３】
0005484327.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１１４】
0005484327.tif 000022
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１１５】
0005484327.tif 000023
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する；
項目１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌が、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫からなる群より選択される癌である、項目１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターがまた、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を阻害する、項目１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
転移プロセスの阻害を必要とする被験体において、転移プロセスを阻害する方法であって、該方法は、該被験体に、該転移プロセスを阻害するための有効量の式（Ｉ）：
【化１１６】
0005484327.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する組成物を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１１７】
0005484327.tif 000025
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１１８】
0005484327.tif 000026
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
方法。
（項目１８）
Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置するための有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１１９】
0005484327.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する組成物を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２０】
0005484327.tif 000028
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２１】
0005484327.tif 000029
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
方法。
（項目１９）
前記Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌が、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する癌である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌が、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫からなる群より選択される癌である、項目１８〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
ＦＬＴ３変異を有する癌の処置を必要とする被験体において、ＦＬＴ３変異を有する癌を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該ＦＬＴ３変異を有する癌を処置するための有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１２２】
0005484327.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する組成物を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２３】
0005484327.tif 000031
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２４】
0005484327.tif 000032
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
方法。
（項目２２）
前記ＦＬＴ３変異を有する癌が、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３  Ｙ８４２Ｃ、ＦＬＴ３  Ｋ６６３ＱまたはＦＬＴ３  Ｖ５９２Ａ変異を有する癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＦＬＴ３変異を有する癌が白血病である、項目２１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
中枢神経系腫瘍の処置を必要とする被験体において、中枢神経系腫瘍を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該腫瘍を処置するための有効量の、式（Ｉ）：
【化１２５】
0005484327.tif 000033
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する組成物を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２６】
0005484327.tif 000034
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１２７】
0005484327.tif 000035
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成し、
該式（Ｉ）の化合物は血液脳関門を通過し得る、
方法。
（項目２５）
動物の脳内の式（Ｉ）の化合物の量対血漿中の式（Ｉ）の化合物の量の比に基づいて、該式（Ｉ）の化合物の少なくとも約２０％が前記血液脳関門を通過する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
動物の脳内の式（Ｉ）の化合物の量対血漿中の式（Ｉ）の化合物の量の比に基づいて、該式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％が血液脳関門を通過する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記中枢神経系腫瘍が、脳腫瘍、神経膠腫および神経芽細胞腫からなる群より選択される腫瘍である、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
慢性骨髄性白血病、膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫からなる群より選択される少なくとも１つの癌の処置を必要とする被験体において、該癌を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、該癌を処置するための有効量の、式（Ｉ）：
【化１２８】
0005484327.tif 000036
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含有する組成物を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【化１２９】
0005484327.tif 000037
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、該基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；該−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【化１３０】
0005484327.tif 000038
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する、
方法。
（項目２９）
【化１３１】
0005484327.tif 000039
が二重結合を表す、項目６〜１０または１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
Ｒ３が−ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｃがＨであり、そしてＲｂが非置換Ｃ１〜４アルキルである、項目６〜１０または１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
ＲｃがＨであり、そしてＲｂがメチルまたはエチルである、項目６〜１０または１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が：
【化１３２】
0005484327.tif 000040
、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化１３３】
0005484327.tif 000041
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり、式（ＩＩ）において、
Ｒ３は−ＮＨＲｂであり、そしてＲｂは、０、１個または２個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、
項目６〜１０または１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキルアミノである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
Ｒ３が、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群より選択される基である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルアミノからなる群より選択される基である、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物が：
【化１３４】
0005484327.tif 000042
、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
前記方法が、第二の化学療法薬物を投与する工程をさらに包含する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が静脈内投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が、体重１ｋｇあたり約０．１０ｍｇ〜約２５ｍｇの投薬量で投与される、項目１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
以下に列挙される化合物：
【化１３５】
0005484327.tif 000043
【化１３６】
0005484327.tif 000044
【化１３７】
0005484327.tif 000045
【化１３８】
0005484327.tif 000046
、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルから選択される、化合物。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ＲＡＳ−ＭＡＰＫシグナル伝達経路の概略図を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、生化学的ＭＥＫ１アッセイおよび細胞ベースのＭＥＫ１アッセイにおける例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の結果を記載する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、例示的な化合物のキナーゼ阻害の結果を記載する。
【図３】図３は、種々の癌細胞株での細胞増殖阻害アッセイにおける例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の結果を記載する。
【図４】図４は、Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸癌異種移植片での例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のインビボ抗腫瘍活性からの結果を示すグラフを含む。
【図５】図５は、ＢｘＰＣ−３ヒト膵臓癌異種移植片での例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のインビボ抗腫瘍活性からの結果を示すグラフを含む。
【図６】図６は、ＬＯＸヒト黒色腫異種移植片での例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のインビボ抗腫瘍活性からの結果を示すグラフを含む。
【図７】図７は、Ｂ細胞に駆動される血液学的な悪性癌細胞（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｄｒｉｖｅｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ）の増殖に対する化合物の効果を記載する。
【図８】図８は、ＰＡＮＣ−１膵臓癌細胞におけるＣＰＴ−１１（ＳＮ−３８）の抗癌活性に対する化合物の効果を記載する。
【図９】図９は、化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）実験を記載する。
【図１０】図１０は、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ細胞におけるＦｌｔ−３受容体のリン酸化に対する化合物の効果を記載する。
【図１１】図１１は、化合物によるＭＶ−４−１１細胞の増殖の阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
（本発明の詳細な説明）
ＷＯ０５／０２３７９２およびＷＯ０３／０７６４２４に考察されているように、Ｆ１５２の特定のアナログは、ＭＥＫ１に対して阻害活性を有し、増大した安定性を示し、そしてＮＦ−κＢ活性化、ＡＰ−１活性化およびプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫＫ、ＭＥＫ１、ＰＤＧＦｒ、ＶＥＧＦｒ）の強力なインヒビターであることが報告されている。本発明は、特定のＦ１５２マクロライドアナログもまた独特の多キナーゼ阻害プロフィールを有するという発見に、少なくとも部分的に基づく。すなわち、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書においてさらに詳細に考察されるように、複数の特定のキナーゼのインヒビターとして有効である。特定の多キナーゼインヒビター（ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅｓ）は、以前に癌に対して有効であることが示されている。最近、例えば、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ）（Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼのインヒビター）が、慢性骨髄性白血病の処置に好結果であることが発見された。この成功は、メシル酸イマチニブの多キナーゼ活性に、少なくとも部分的に因る。従って、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、これらの独特の多キナーゼ阻害プロフィールを有する化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＦ１５２マクロライドアナログ）が、選択的ＭＥＫ１インヒビターよりも広い治療スペクトルを有することが考えられる。例えば、この独特の多キナーゼ阻害プロフィールを有する化合物が、特定の癌の処置および／または予防に使用され得ることが考えられる。
【００４５】
（定義）
特許請求の範囲の内容をより明確かつ簡明に記載するために、以下の定義は、本明細書で使用される特定の用語の意味について、手引きを提供するように意図される。
【００４６】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他のことが言明されない限りは、「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」および「１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」を含むことが留意されるべきである。従って、例えば、「薬理学的に受容可能なキャリア」に対する言及は、２つ以上のキャリアの混合物および単一のキャリアなどを含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター」とは、ＭＥＫ１とＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーとの両方を阻害する単一の化合物をいう。Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの例示的なメンバーとしては、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、ＨｃｋおよびＢｌｋが挙げられる。いくつかの実施形態において、用語「ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター」とは、ＭＥＫ１とＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの１〜５つのメンバー（例えば、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのメンバー）との両方を阻害する単一の化合物をいう。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビター」は、ＭＥＫ１およびＴｒｋＢの両方を阻害する単一の化合物をいう。
【００４９】
本明細書で使用される場合、特定のプロテインキナーゼは、特定の名称（例えば、Ｓｒｃ、ＴｒｋＢおよび本明細書で具体的に言及された他のキナーゼ）によって呼ばれるが、これらは、当該分野で公知の多くの同義語を有し得る。例えば、Ｓｒｃプロテインキナーゼは、ＡＳＶ、ｃ−Ｓｒｃ、ｐ６０−Ｓｒｃ、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ、プロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼＳｒｃ、ＳＲＣ１、ＡＷ２５９６６６、ニューロンのプロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼ、ｆｃ５４ｇ０４、ｗｕ：ｆｃ５４ｇ０および／またはＳＤＲとも呼ばれ得る。加えて、ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体前駆体、ＧＰ１４５−ＴｒｋＢ、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体２型、Ｔｒｋ−Ｂ、ＴｒｋＢチロシンキナーゼ、ＡＩ８４８３１６、Ｃ０３００２７Ｌ０６Ｒｉｋ、ＧＰ１４５−ＴｒｋＢ／ＧＰ９５−ＴｒｋＢおよび／またはＴｋｒｂとも呼ばれ得る。Ｙｅｓは、ｃ−Ｙｅｓ、ＨｓＴ４４１、ｐ６１−Ｙｅｓ、プロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼＹｅｓ、Ｙｅｓ、ＡＩ３２３７６３、ｐ６１−Ｙｅｓ、チロシンプロテインキナーゼＹｅｓ、ＭＧＣ９４９３６および／またはｐ６０ｃ−ｙｅｓとも呼ばれ得る。Ｌｃｋはまた、ＬＳＫ、リンパ球細胞特異的プロテインチロシンキナーゼ、ｐ５６−ＬＣＫ、プロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼＬＣＫ、Ｔ細胞特異的プロテインチロシンキナーゼ、Ｈｃｋ−３および／またはＬｓｋ−ｔとも呼ばれ得る。Ｆｙｎは、ＭＧＣ４５３５０、ｐ５９−Ｆｙｎ、プロトオンコジーンＳｙｎ、プロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼＦｙｎ、ＳＬＫ、ＳＹＮ、ＡＩ４４８３２０、ＡＷ５５２１１９、ＭＧＣ１１５８７０、ＭＧＣ１３２１４０、ＭＧＣ５２８７８、Ｓｒｃキナーゼｐ５９、ｃ−ｆｙｎおよび／またはｚｇｃ：８６７２０とも呼ばれ得る。Ｌｙｎは、ＦＬＪ２６６２５、ＪＴＫ８、チロシンプロテインキナーゼＬｙｎ、ＡＡ４０７５１４、Ｈｃｋ−２、Ｌｙｎｃｅｉｎおよび／またはＴＢＣ１ドメインファミリーメンバー１とも呼ばれ得る。例えば、検索可能なタンパク質データベースを使用して、名称が、本明細書で引用されるプロテインキナーゼについての同義語であるか否かを調べるのは、当業者の能力の範囲内である。
【００５０】
本明細書で使用される場合、特定のプロテインキナーゼは、天然に存在するキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ、ＴｒｋＢおよび本明細書で具体的に言及された他のキナーゼ）だけではなく、改変されたキナーゼも含む。従って、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、天然に存在する対応物と少なくとも９０％の配列同一性を共有するキナーゼを阻害する。他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、天然に存在する対応物と少なくとも９５％の配列同一性を共有するキナーゼを阻害する。なお他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、天然に存在する対応物と少なくとも９７％の配列同一性を共有するキナーゼを阻害する。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、天然に存在する対応物と少なくとも９９％の配列同一性を共有するキナーゼを阻害する。天然に存在する対応物と配列同一性を共有するキナーゼは、天然に存在しても合成であってもよい。用語「配列同一性」とは、一般的に、２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列が、比較の特定の領域にわたり１残基ずつの基準で同一である程度をいう。用語「配列同一性のパーセンテージ」は、上記の比較の領域にわたって、最適に整列された２つの配列を比較し、両方の配列に同一の核酸塩基（核酸の場合、例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、ＵまたはＩ）が存在する位置の数を決定して、一致した位置の数を得、一致した位置の数を比較の領域内の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ（ｗｉｎｄｏｗ  ｓｉｚｅ））で割り、その結果に１００をかけて配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出される。いくつかの実施形態において、ウインドウサイズは、少なくとも２０個のヌクレオチド位置（例えば、少なくとも２５〜５０ヌクレオチド）である。他の実施形態において、ウインドウサイズは、５０ヌクレオチドよりも大きい。いくつかの実施形態において、ウインドウサイズは、天然に存在するプロテインキナーゼ全体である。他の実施形態において、ウインドウサイズは、天然に存在するプロテインキナーゼ上のＡＴＰ結合部位に少なくとも対応する配列である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌」とは、ＭＥＫ１およびＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性または機能に関連するか、または別様にそれらの活性または機能によって影響される癌をいう。一局面において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌において、ＭＥＫ１の活性または機能が上昇され、そしてＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性または機能が上昇される。例示的なＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌は、本明細書においてより詳細に考察され、そして慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および結腸直腸癌を含み得る。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌」とは、ＭＥＫ１およびＴｒｋＢの活性または機能に関連するか、または別様にそれらの活性または機能によって影響される癌をいう。一局面において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌において、ＭＥＫ１の活性または機能が上昇され、そしてＴｒｋＢの活性または機能が上昇される。例示的なＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌はまた、本明細書においてより詳細に考察され、そして膵臓癌、神経癌、神経膠腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含み得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、プロテインキナーゼ活性の調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に起因し得る癌である。他の実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、プロテインキナーゼ経路における上流または下流の事象の調節不全に起因し得る癌である。他の実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、プロテインキナーゼ活性を調節する遺伝子の突然変異に起因し得る癌である。いくつかの実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、１つ以上のシグナル分子の増大した活性化または構成的な活性化に起因し得る癌である。いくつかの実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、タンパク質をリン酸化するプロテインキナーゼの増大した活性または構成的な活性化に起因し得る癌である。なお他の実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、キナーゼ活性が増大されるような、酵素の結合部位へのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の結合の変更に起因し得る癌である。いくつかの実施形態において、１つ以上のプロテインキナーゼの「活性または機能に関連するか、または別様に活性または機能によって影響される」癌は、プロテインキナーゼへのリガンド結合および／またはプロテインキナーゼの二量体化に起因し得る癌である。
【００５４】
「ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する」、「ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する」、「Ｂ−ＲＡＦ突然変異と関連する」および／または「ＦＬＴ３突然変異と関連する」と指定される癌は、本明細書に詳細に記載されるように、特定のプロテインキナーゼまたは特異的なタンパク質の突然変異との明らかな関連性のために選択されている癌である。一度、癌（例えば、膵臓癌）が、（例えば、文献においてか、または実験を通じて）ＭＥＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＢまたは本明細書に記載の他のキナーゼのいずれかあるいはタンパク質の突然変異と関連すると決定されると、当業者は、特定の癌の処置が、本発明の癌（例えば、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌）の処置を示すことを理解する。
【００５５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の多くのプロテインキナーゼを阻害する。本明細書で使用される場合、用語「阻害する」とは、プロテインキナーゼと関連して使用される場合、プロテインキナーゼの活性を少なくとも部分的に低減する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の能力をいう。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、プロテインキナーゼのインヒビターが、特定のキナーゼの結合ポケットに関してＡＴＰと直接競合し得るか、そうでなければ、結合ポケットがもはやＡＴＰに対して利用可能ではないようにキナーゼと相互作用し得るかのいずれかであることが考えられる。化合物がプロテインキナーゼを阻害する量は、当該分野で公知の多くのアッセイによって確かめられる。例えば、化合物は、許容可能な緩衝液（例えば、ＭＯＰＳ、ＥＤＴＡ、Ｂｒｉｊ−３５、グリセロール、ＮａＣｌ、ＢＳＡ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００またはＴＲＩＳ）中に希釈され得、特定量の［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］および基質ペプチドの存在下でプロテインキナーゼに曝露され得る。インキュベーションおよびクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）の後、アリコートを採取して、取り込まれた３３Ｐの量を決定する。例えば、電離放射線を、シンチレーションカウンターを使用して測定し、キナーゼ活性と関連する基質に取り込まれたγ−３３Ｐの量を決定する。この値は、適切なコントロール（例えば、インヒビターが存在しない同様な処理）と比較される。キナーゼ活性を阻害する化合物の能力は、任意の適切な方法によって評価または測定され得ることが認識される。例えば、ホスホ−ペプチド基質またはホスホ−タンパク質基質に結合する抗体は、キナーゼ活性を示す、このようなリン酸化産物を検出するために使用され得る。基質への抗体の結合は、任意の適切な方法（例えば、標識化二次抗体）によって検出され得る。いくつかの実施形態において、受容体チロシンキナーゼサブユニットのリン酸基転移を阻害するか、または受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化を阻害する化合物の能力が評価または測定され得る。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約３０％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約４５％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約５０％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約５５％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約４０％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約５０％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μ���のインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の少なくとも約７５％、８０％、８５％または９０％を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭのインヒビターの濃度で、特定のプロテインキナーゼの活性の約９５％を阻害する。いくつかの実施形態において、阻害の量を決定するアッセイは、ＡＴＰの存在下で実行される。いくつかの実施形態において、阻害の量を決定するアッセイは、１０μＭ  ＡＴＰの存在下で実行される。いくつかの実施形態において、阻害の量を決定するアッセイは、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の存在下で実行される。いくつかの実施形態において、阻害の量を決定するアッセイは、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性を得る量の［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の存在下で実行される。いくつかの実施形態において、阻害の量を決定するアッセイは、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の痕跡量の存在下で実行される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「転移プロセスの阻害」とは、単一の腫瘍の増殖だけでなく、原発部位から離れた器官への腫瘍の拡散もまた阻害する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の能力をいう。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、転移が、癌の処置の失敗の共通原因であると考えられる。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、腫瘍細胞が、その隣接する細胞から分離する能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、細胞外マトリクスを通過する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、マトリクスを分解する酵素を分泌する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、血管の内皮の内張りを通過する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、リンパ系を通過する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、循環系内で生存する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。一実施形態において、転移プロセスの阻害は、器官の周囲の組織へ血管外遊出する腫瘍細胞の能力を阻害することを含む。転移プロセスに言及して使用される場合、用語「阻害」とは、被験体内での転移プロセスの完全な停止または被験体内での転移プロセスの遅延をいい得ることが理解される。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、転移プロセスを阻害する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の能力が、Ｓｒｃチロシンキナーゼを阻害する化合物の能力に少なくとも部分的に起因することが考えられる。
【００５７】
「処置」または「処置する」とは、本明細書中で使用される場合、治療剤（例えば、本発明の特定の多キナーゼインヒビター）の、患者、または患者から単離された組織もしくは細胞株への適用または投与として定義される。患者は一般に、疾患または障害、疾患または障害の症状、あるいは疾患または障害に対する素因を有する。処置の目的は一般に、このような疾患、障害、症状または素因を、治癒する（ｃｕｒｅ）か、治癒する（ｈｅａｌ）か、軽減する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）か、軽減する（ｒｅｌｉｅｖｅ）か、治療する（ｒｅｍｅｄｙ）か、回復させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）か、または改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）ことである。「処置される」とは、本明細書中で使用される場合、疾患または障害が、治癒される（ｃｕｒｅ）か、治癒される（ｈｅａｌ）か、軽減される（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）か、軽減される（ｒｅｌｉｅｖｅ）か、治療される（ｒｅｍｅｄｙ）か、回復される（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）か、または改善される（ｉｍｐｒｏｖｅ）ことをいう。例えば、本発明の処置の方法は、特定の癌または特定のクラスの癌（例えば、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌）の進行が遅延または停止されるような、本明細書中に記載されるようなインヒビターの投与を提供する。本発明の処置の方法は、特定の癌が治癒されるような、インヒビターの投与をさらに包含する。
【００５８】
用語「有効用量」または「有効投薬量」とは、所望の効果を達成するために有効な量として定義される。用語「所望の効果」とは、一般に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または組成物が被験体に投与される場合に、当業者により予期される任意の結果をいう。いくつかの実施形態において、所望の効果とは、疾患または障害の完全な寛解である。他の実施形態において、所望の効果とは、疾患または障害の部分的な処置である。なお他の実施形態において、所望の効果とは、疾患または障害の症状の、完全または部分的な処置である。例えば、いくつかの実施形態において、所望の効果とは、固形腫瘍の収縮である。別の例示的な実施形態において、所望の効果とは、固形腫瘍の排除である。用語「治療有効用量」とは、疾患およびその疾患にすでに罹患している被験体における合併症を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるために充分な量として定義される。
【００５９】
用語「被験体」とは、本明細書中で使用される場合、哺乳動物（ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスあるいは他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類種またはマウス種が挙げられるが、これらに限定されない）などの動物をいう。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００６０】
多数の値および範囲が、本発明の種々の実施形態に関連して記載される（例えば、組成物中に存在する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量）。列挙される値および範囲の間に入るすべての値および範囲は、他のことが明白に記載されない限り、本発明により包含されることが意図されると理解されるべきである。用語「約」は、パラメータ、範囲および量に関連して本明細書中で使用される場合、そのパラメータまたは量が、記載されるパラメータまたは量の±１％以内であることを意味する。
【００６１】
用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして検出されるために充分な時間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の安定な化合物とは、本明細書中に詳述される目的のために有用であるために充分な時間にわたってその一体性を維持する化合物である。例えば、プロドラッグは、身体内で最終的に代謝される場合でさえも、「安定」であるとみなされ得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」基は、１個以上の炭素原子を有する飽和炭化水素を包含し、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」基もしくは「脂環式」基もしくは「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなど）、およびアルキル置換アルキル基（例えば、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基）を包含する。特定の実施形態において、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基は、その骨格に８個以下の炭素原子を有し得る（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ８、または分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ８）。特定の実施形態において、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有し得る（直鎖についてはＣ１〜Ｃ６または分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。なお他の実施形態において、アルキル基は、約１個〜約４個の炭素を含む。他の実施形態において、アルキル基は、約１個〜約３個の炭素を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、約１個または約２個の炭素を含む。用語「低級アルキル」とは、鎖中に１個〜６個の炭素を含むアルキル基、および環構造中に３個〜６個の炭素を有するシクロアルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」においてのような用語「Ｃ１〜Ｃ６」とは、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、アルキルと類似であるが、それぞれ少なくとも１つの二重炭素−炭素結合または三重炭素−炭素結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。
【００６３】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子が付着したアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１個〜約８個の炭素原子を有する基を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜約６個の炭素原子を有する基を含む。なお他の実施形態において、アルコキシ基は、約４個より少ない炭素原子を有する基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【００６４】
用語「複素環式基」は、環内の炭素原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、硫黄、または酸素）である、炭素環式基に類似の閉じた環構造を含む。複素環式基は、飽和であっても不飽和であっても良い。さらに、複素環式基（例えば、ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニル、およびフリル）は、芳香族の性質を有し得、この場合、これらは、「ヘテロアリール」基または「ヘテロ芳香族」基と称され得る。例示的な複素環式基としては、イミダゾリル、例えば
【００６５】
【化１７】
0005484327.tif 000047
【００６６】
【化１８】
0005484327.tif 000048
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「アミン」または「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、非置換であるかまたは置換された、式−ＮＲａＲｂの部分をいい、この式において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環内に３個〜８個の原子を有する環式部分を形成する。従って、他のことが記載されない限り、用語アミノは、環状アミノ部分（例えば、ピペリジニル基またはピロリジニル基）を包含する。
【００６８】
包括的に考慮して、例えば、「アリールアルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。「アルキルアリール」部分とは、アルキル基で置換されたアリール基（例えば、ｐ−メチルフェニル（すなわち、ｐ−トリル））である。従って、用語イミダゾリル−アルキルとは、イミダゾリル部分で置換されたアルキル基をいう。
【００６９】
特定される場合、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の化学部分（上で議論された基を含む）は、「置換または非置換」であり得る。いくつかの実施形態において、用語「置換（された）」とは、その部分が、その部分上に配置された、水素以外の置換基を有し（すなわち、ほとんどの場合において、水素と置き換わる）、この分子がその意図された機能を実施することを可能にすることを意味する。「置換」または「〜で置換された」は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的には受けない）を生じることという暗黙の条件を包含することが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」とは、有機化合物の全ての許容可能な置換基を包含することを意味する。広い局面において、許容可能な置換基としては、有機化合物の脂環式置換基および環式置換基、分枝置換基および非分枝置換基、炭素環式置換基および複素環式置換基、芳香族置換基および非芳香族置換基が挙げられる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載されるような１つ以上の置換基を有し得る。
【００７０】
本明細書中の説明および図において使用される場合、任意の二重／三重結合は、第三の破線と一緒になった２つの実線により表され、そして２つの炭素原子間の、二重結合または三重結合のいずれでもあり得る共有結合をいう。例えば、構造：
【００７１】
【化１９】
0005484327.tif 000049
は、ブテンまたはブチンのいずれかを表し得る。
【００７２】
化合物の化学名（例えば、「アルキルアリール」、「アリールオキシ」など）が本明細書中で使用される場合、これらの化学名は、その化学構造のコアに対する特定の接続能力を有すると理解される。最も右に列挙される部分（例えば、「アルキルアリール」におけるアリール）は、そのコアに直接接続される部分である。すなわち、例えば、構造Ｖ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３において、可変物「Ｖ」がアルキルアリールである場合、この構造は、アルキル−アリール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であると理解される。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「化合物」は、分子（この分子はさらに、原子からなる）から構成される物質を意味することが理解される。化合物は、任意の天然物質または非天然物質（例えば、ペプチドまたはポリペプチド配列、有機物または無機物の分子または組成物、核酸分子、炭水化物、脂質あるいはこれらの組み合わせ）であり得る。化合物とは一般に、固相、液相または気相のいずれであれ、そして粗製混合物であれ精製および単離されたものであれ、化学実体をいう。化合物とは、化学化合物自体、ならびに適用可能である場合、化合物の非晶質形態および結晶性形態（多型形態を含む）であって、混合物の形態または単離形態；その化合物の遊離酸形態および遊離塩基形態；その化合物の異性体（幾何異性体、光学異性体、および互変異性体を含む）であって、これらの光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体を含み、これらの光学異性体は、単離された光学異性体または光学異性体の混合物（ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）を含む；これらの幾何異性体は、トランソイド（ｔｒａｎｓｏｉｄ）形態およびシソイド（ｃｉｓｏｉｄ）形態を含み、ここで異性体は、単離形態であっても１つ以上の他の異性体との混合物であってもよい；その化合物の同位体（ジュウテリウム含有化合物およびトリチウム含有化合物が挙げられ、放射線同位体（治療的に有効な放射線同位体および診断的に有効な放射線同位体が挙げられる）を含む化合物を含む）；その化合物の多量体形態（二量体、三量体などの形態が挙げられる）；その化合物の塩（酸付加塩および塩基付加塩（有機対イオンおよび無機対イオンを含み、双性イオン形態を含む）が挙げられ、化合物が２つ以上の対イオンと会合する場合、これらの２つの対イオンは、同じであっても異なっていてもよい）；ならびにその化合物の溶媒和物（半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物などが挙げられ、有機溶媒和物および無機溶媒和物を含み、この無機溶媒和物としては、水和物が挙げられ、化合物が２つ以上の溶媒分子と会合する場合、これらの２つ以上の溶媒分子は、同じであっても異なっていてもよい）を包含する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、用語「化合物」とは、明白には、低分子をいう。本明細書中で使用される場合、用語「低分子」とは、本明細書中で使用される場合、それ自体が遺伝子転写または遺伝子翻訳の産物（例えば、タンパク質、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）ではなく、そして好ましくは、低い分子量を有する化合物（例えば、約２，０００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有する有機分子）をいう。いくつかの実施形態において、低分子は、約１，５００Ｄａ未満の分子量を有する。他の実施形態において、低分子は、約１，０００Ｄａ未満の分子量を有する。なお他の実施形態において、低分子は、約７５０Ｄａ未満の分子量を有する。なお他の実施形態において、低分子は、約５００Ｄａ未満の分子量を有する。
【００７５】
語句「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、通常、かなり低下した薬理活性を有し、インビボでの除去を受けてその親分子を薬理学的に活性な種として生じるさらなる部分を含む、化合物の誘導体をいう。プロドラッグの一例は、エステルであり、これは、インビボで切断されて目的の化合物を生じる。種々の化合物のプロドラッグ、および親化合物を誘導体化してプロドラッグを生じる方法は、公知であり、そして本発明に適合され得る。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「エステル」とは、式Ｒ’−ＣＯＯＲを有する基をいい、この式において、Ｒ’またはＲのうちの一方は、例えば、アルキル基、ハロアルキル基または芳香族基であり、そしてＲ’またはＲのうちの他方は、活性部分である。「薬学的に受容可能なエステル」とは、プロドラッグとして働くエステル（例えば、インビボでコア構造からの少なくとも部分的な除去（例えば、加水分解または他の切断による）に供されるエステル）をいう。
【００７７】
用語「保護基」とは、本明細書中で使用される場合（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の合成に関して）、特定の官能基部分（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）が一時的にブロックされ、その結果、反応型官能性化合物における別の反応性部位で選択的に行われ得るものをいう。好ましい実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応のために適切な、保護された基質を与える。この保護基は、容易に利用可能な、好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬により、良好な収率で選択的に除去されなければならない。保護基は、容易に分離可能な（より好ましくは、新たな立体中心を生成させない）誘導体を形成する。保護基は、さらなる反応部位を回避するために、最小のさらなる官能基を有する。
【００７８】
用語「アミン」または「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、非置換であるかまたは置換された式−ＮＲａＲｂの部分をいい、この式において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、例えば、水素、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に３個〜８個の原子を有する環状部分を形成する。
【００７９】
（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物）
本発明は、式（Ｉ）：
【００８０】
【化２０】
0005484327.tif 000050
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを包含し、式（Ｉ）において：
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈおよびトリフルオロメチルカルボニルからなる群より選択される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、コア構造と一緒になって、式（ａ）：
【００８１】
【化２１】
0005484327.tif 000051
のヘテロシクリルジイル部分を形成し；
Ｒ３は、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より選択される部分であり；
Ｒａは、イミダゾリルで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基からなる群より選択される部分であり、ここでＲｂは、０、１個もしくは２個の基で置換されており、これらの基は各々独立して、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ｎが２〜４である−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−ＯＰＯ３Ｈ２およびヒドロキシルからなる群より選択され；この−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）基は、０、１個もしくは２個のヒドロキシル部分で置換されており、そしてＲ’およびＲ”は各々独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択され；そして
ＲｃはＨであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、式（ｂ）および式（ｃ）：
【００８２】
【化２２】
0005484327.tif 000052
からなる群より選択されるヘテロシクリル部分を形成する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、
【００８４】
【化２３】
0005484327.tif 000053
は、二重結合を表す。いくつかの実施形態において、
【００８５】
【化２４】
0005484327.tif 000054
は、三重結合を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂは非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂは、１個または２個の−ＯＨ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは２，３−ジヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲａであり、ここでＲａは、イミダゾリル基で置換されたＣ２〜３アルキルである。
【００８６】
例示的なイミダゾリル基としては、
【００８７】
【化２５】
0005484327.tif 000055
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
いくつかの実施形態において、このイミダゾリル基は、
【００８９】
【化２６】
0005484327.tif 000056
である。
【００９０】
例示的なモルホリニル基としては、
【００９１】
【化２７】
0005484327.tif 000057
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、このモルホリニル基は、
【００９３】
【化２８】
0005484327.tif 000058
である。
【００９４】
例示的なピペリジニル基としては、
【００９５】
【化２９】
0005484327.tif 000059
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
いくつかの実施形態において、このピペリジニル基は、
【００９７】
【化３０】
0005484327.tif 000060
である。
【００９８】
例示的なＮ−メチルピペリジニル基としては、
【００９９】
【化３１】
0005484327.tif 000061
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
いくつかの実施形態において、このＮ−メチルピペリジニル基は、
【０１０１】
【化３２】
0005484327.tif 000062
である。
【０１０２】
例示的なピロリジニル基としては、
【０１０３】
【化３３】
0005484327.tif 000063
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、このピロリジニル基は、
【０１０５】
【化３４】
0005484327.tif 000064
である。
【０１０６】
例示的なピペラジニル基としては、
【０１０７】
【化３５】
0005484327.tif 000065
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、このピペラジニル基は、
【０１０９】
【化３６】
0005484327.tif 000066
である。
【０１１０】
例示的なＮ−メチルピペラジニル基としては、
【０１１１】
【化３７】
0005484327.tif 000067
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、このＮ−メチルピペラジニル基は、
【０１１３】
【化３８】
0005484327.tif 000068
である。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中以下に列挙される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩またはエステルを包含する：
【０１１５】
【化３９】
0005484327.tif 000069
【０１１６】
【化４０】
0005484327.tif 000070
【０１１７】
【化４１】
0005484327.tif 000071
【０１１８】
【化４２】
0005484327.tif 000072
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【０１１９】
【化４３】
0005484327.tif 000073
ならびにその薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。
【０１２０】
少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、化合物０２９でも、化合物０６９でも、化合物０９１でも、化合物１０６でもない。少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、米国特許出願公開第２００４／０２２４９３６号に列挙される特定の化合物ではない。
【０１２１】
いくつかの局面において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。本明細書中に記載される全ての式（Ｉ）の新規化合物は、本発明に化合物として包含される。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中以下に列挙される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩またはエステルのうちの１つ以上に関する：
【０１２２】
【化４４】
0005484327.tif 000074
【０１２３】
【化４５】
0005484327.tif 000075
【０１２４】
【化４６】
0005484327.tif 000076
【０１２５】
【化４７】
0005484327.tif 000077
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１２６】
【化４８】
0005484327.tif 000078
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを包含し、式（ＩＩ）において、
Ｒ３は−ＮＨＲｂであり、そしてＲｂは、０、１個または２個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜３アルキル−アミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ３はエチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つのヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜３アルキル−アミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、２つのヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜３アルキル−アミノである。これらのヒドロキシル部分は、Ｃ１〜３アルキル鎖中の任意の炭素原子上にあり得る。さらに、１つより多くのヒドロキシル部分が、Ｃ１〜３アルキル鎖の１つの炭素上にあり得る。いくつかの実施形態において、アルキル鎖の２位の炭素上のヒドロキシル部分が存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシエチルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ）である。他の実施形態において、Ｒ３は、ジヒドロキシプロピルアミノ（例えば、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）である。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３アルキルは、非環式Ｃ１〜３アルキル鎖である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【０１２９】
【化４９】
0005484327.tif 000079
ならびにその薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。
【０１３０】
少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、化合物０２９でも、化合物０６９でも、化合物０９１でも、化合物１０６でもない。少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、米国特許出願公開第２００４／０２２４９３６号に列挙される特定の化合物ではない。
【０１３１】
いくつかの局面において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。本明細書中に記載される全ての式（Ｉ）の新規化合物は、本発明に化合物として包含される。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中以下に列挙される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩またはエステルプロドラッグのうちの１つ以上に関する：
【０１３２】
【化５０】
0005484327.tif 000080
少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、化合物０２９でも、化合物０９１でも、化合物１０６でもない。少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、米国特許出願公開第２００４／０２２４９３６号に列挙される特定の化合物ではない。
【０１３３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、種々の異性体形態（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）として存在し得る。従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、あるいは立体異性体の混合物の形態であり得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１３４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はまた、他のことが示されない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかで存在し得る１つ以上の二重結合を有し得る。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、および代替的に、種々の異性体の混合物としての化合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）をさらに包含する。
【０１３５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の結晶形態（例えば、多型）、溶媒和物または水和物のうちの１つまたは組み合わせとしてさらに存在し得る。種々の結晶形態は、再結晶のための様々な溶媒または様々な溶媒の混合物を使用して、異なる温度で結晶化を行うことによってか、あるいは様々な冷却の様式（結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲にわたる）を使用することによって、同定および／または調製され得る。異なる結晶形態はまた、その化合物を加熱または融解し、続いて次第にかまたは急激に冷却することにより得られ得る。多型の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折図および／または他の技術によって、決定され得る。
【０１３６】
（合成方法）
本発明を実施するために有用な化合物を調製するための指針は、例えば、ＷＯ  ０５／０２３７９２の第３２頁〜第３８頁、およびＷＯ  ０３／０７６４２４の第２８頁〜第３６頁、ならびにこれらに提供される実施例に見出され得る。これらの出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。これらの参考文献は、本明細書中に含まれる情報、およびマクロライド化学に関する知識のさらなる実体と組み合わせられて、当業者に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の合成のために有用な合成戦略、保護基、ならびに他の物質および方法に関する指針を提供する。例えば、上記参考文献は、本明細書中に記載される化合物または関連する中間体に類似の化合物を調製することに関する背景情報、ならびにこのような化合物の調合、使用、および投与に関する情報を提供する。
【０１３７】
種々の例示的な化合物およびその中間体に関する特定の指針および実施例がまた、本明細書中に提供される。従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびそれらの調製は、本明細書中の実施例によりさらに理解され得る。これらの実施例は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのうちのいくつかを説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を限定しないことが理解される。本発明のバリエーション（現在既知のものまたはさらに開発されるもの）は、本明細書中に記載され、そして特許請求されるような本発明の範囲内に入るとみなされる。
【０１３８】
本発明によれば、任意の利用可能な技術が、本発明の化合物またはそれらを含む組成物を作製または調製するために使用され得る。例えば、以下に詳細に議論される方法のような種々の固相合成方法が、使用され得る。代替的に、またはさらに、本発明の化合物は、当該分野において公知である種々のコンビナトリアル技術、平行合成および／または固相合成方法のうちの任意のものを使用して、調製され得る。
【０１３９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を合成する際に有用な出発物質および試薬は、市販の供給源から市販されているか、または当業者に公知である方法により調製され得るかのいずれかである。出発物質、中間体、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられる）を使用して、単離および精製され得る。これらは、従来の方法（物理定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して特徴付けられ得る。
【０１４０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の例示的な合成は、実施例に提供されている。本明細書中に記載されるような方法は、本明細書中に開示されるような化合物の各々、およびそれらの等価物に適用され得ることが理解される。さらに、試薬および出発物質は、当業者に周知である。上記参考文献に記載されるスキームは、特定の例示的な化合物を図示するが、代替の出発物質の使用は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の他のアナログを与えることが理解される。
【０１４１】
具体的に記載されない限り、反応混合物を、室温以下まで冷却し、次いで必要であれば、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液のいずれかでクエンチした。所望の生成物を、水と適切な水不混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間での分配により抽出した。所望の生成物を含有する抽出物を、水、次いでブラインの飽和溶液で適切に洗浄した。生成物を含有する抽出物が残留オキシダントを含有すると考えられる場合、上記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液中の亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄した。生成物を含有する抽出物が残留する酸を含有すると考えられる場合、上記洗浄プロセスの前に、この抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した（所望の生成物自体が酸性の特徴を有する場合以外）。生成物を含有する抽出物が残留する塩基を含有すると考えられる場合、上記洗浄プロセスの前に、この抽出物を１０％水性クエン酸溶液で洗浄した（所望の生成物自体が塩基性の特徴を有する場合以外）。洗浄後の所望の生成物を含有する抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。次いで、粗製生成物を、減圧下、適切な温度（一般に、４５℃未満）でのロータリーエバポレーションにより除去することによって、単離した。
【０１４２】
トリフェニルホスフィンオキシドがその反応の主要な副生成物であった場合、この反応混合物を、大容量の充分に攪拌したヘキサンに直接添加した。得られたトリフェニルホスフィンオキシドの沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を通常の様式で処理した。
【０１４３】
具体的に記載されない限り、クロマトグラフィーでの精製を使用した。クロマトグラフィーでの精製とは、単一溶媒または混合溶媒を溶出液として使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。適切に精製された、所望の生成物を含有する溶出物を合わせ、そして減圧下、適切な温度（一般に、４５℃未満）で、一定の質量になるまで濃縮した。固体である場合、最終生成物をそれらの固体形態で生物学的試験に供した。凍結乾燥が所望または必要とされる場合、最終化合物を一般に、５０％水性アセトニトリルまたは他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで高真空下で凍結乾燥させ、その後、生物学的試験に供した。
【０１４４】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面において、本明細書中に記載される化合物（またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル）のうちのいずれか１つを含有し、そして薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含有する、薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、これらの組成物はさらに、１種以上のさらなる治療剤を必要に応じて含有する。あるいは、本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、必要のある患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と一緒に投与するかまたは薬学的組成物に含有するためのさらなる治療剤は、本明細書中でより詳細に議論されるような癌の処置のために認可された抗癌剤であり得るか、または癌の処置のために最終的に認可を得る、食品医薬品局において認可手続き中の多数の薬剤のうちの任意のものであり得る。本発明の化合物のうちの特定のものは、処置のための遊離形態で存在し得るか、または適切である場合、その薬学的に受容可能な塩もしくはエステルとして存在し得ることもまた、理解される。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしでヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比にふさわしい塩をいう。アミン、カルボン酸、および他の型の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（本明細書中に参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する。これらの塩は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで調製され得るか、あるいは遊離塩基または遊離酸の官能基を以下に一般的に記載されるような適切な試薬と反応させることにより、別個に調製され得る。例えば、遊離塩基の官能基は、適切な酸と反応させられ得る。さらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩としては、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩））が挙げられ得る。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、アミノ基の、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるか、あるいは当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成される塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、第四級���ンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが挙げられる。
【０１４６】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、インビボで加水分解するエステルをいい、そしてヒトの身体内で容易に分解して親化合物またはそのエステルを残すエステルが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、各アルキル部分またはアルケニル部分が６個以下の炭素原子を有する、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸）から誘導されるエステル基が挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１４７】
上に記載されたように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含有する薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有し得、この薬学的に受容可能なキャリアとしては、本明細書中で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適切であるような、任意の全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、濃厚剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられ得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方する際に使用される種々のキャリア、およびこれらの調製のための公知の技術を開示する。いずれかの従来のキャリア媒体が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と非適合性である（例えば、何らかの望ましくない生物学的影響を生じることによるか、またはその薬学的組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で他に相互作用することによる）場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であるとみなされる。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤蝋）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、そして着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１４８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物は、任意の所望の濃度を有するように処方され得る。いくつかの実施形態において、この組成物は、少なくとも治療有効量を含むように処方される。いくつかの実施形態において、この組成物は、１つ以上の望まれない副作用を引き起こさない量を含むように処方される。特定の実施形態において、組成物は、化合物が約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ；約１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ；約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約２ｍｇ／ｍＬ〜約９ｍｇ／ｍＬ；約３ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ；約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬ；約４ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するように処方される。特定の実施形態において、組成物は、化合物が約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するように処方される。
【０１４９】
（処置の方法）
上記で考察されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、独特のキナーゼ阻害プロフィールを示す。いくつかの実施形態において、この独特のキナーゼ阻害プロフィールに少なくとも部分的に基づいて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書においてさらに詳細に考察されるように、種々の癌を処置および／または予防するのに有用である。例示的な癌としては、固形腫瘍、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫のような骨髄腫、神経癌（例えば、神経膠腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ））、黒色腫、膵臓癌、結腸直腸癌、甲状腺癌および／または乳癌が挙げられる。従って、いくつかの局面において、本発明は、被験体において癌を処置および／または予防する方法に関する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、被験体においてＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、被験体においてＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌に関連する癌を処置する方法に関する。
【０１５０】
本発明の方法は、概して、癌を処置するように、有効量の、選択された多キナーゼインヒビターを含む組成物を被験体に投与する工程を包含する。上記の選択された多キナーゼインヒビターは、それが、癌を標的化するか、または別様に癌と関連する独特の多キナーゼ阻害プロフィールを有するように、選択される。例えば、いくつかの実施形態において、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための方法は、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビターあるいは別の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。他の実施形態において、ＴｒｋＢ／ＭＥＫに関連する癌を処置するための方法は、ＴｒｋＢ／ＭＥＫインヒビターあるいは別の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１５１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、独特な多キナーゼ阻害プロフィールを有する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリー、ＭＥＫ１、ＭＥＫＫ１、ＴｒｋＢ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＦＬＴ−３およびＫＤＲキナーゼを含む多くのプロテインキナーゼに対する阻害活性を有する。このような化合物としては、例えば、化合物１０６および０９１が挙げられ、それらの合成および特定の生物学的特性は、本明細書の実施例および図において特徴付けられる。この独特のキナーゼ阻害プロフィールは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、選択的ＭＥＫ１インヒビターよりも広い治療スペクトルを有し得ることを示唆する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物としては、ＭＥＫ１のインヒビター；Ｓｒｃファミリーのメンバーのインヒビター（例えば、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ）；ＭＥＫＫ１阻害を介するＮＦ−κＢ経路のインヒビター；ＴｒｋＢのインヒビター；Ｂｃｒ−Ａｂｌのインヒビター；ＦＬＴ−３のインヒビター；および／またはＫＤＲのインヒビターとしての活性を示すものが挙げられる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物としては、ＭＥＫ１のインヒビターとしての活性を示すものが挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約５０％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約５１％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約５２％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％またはさらには６０％阻害する。さらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約８５％阻害する。なおさらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約８６％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＭＥＫ１の活性を少なくとも約８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％またはさらには９５％阻害する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＭＥＫ１を阻害する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２．５μＭ未満、１μＭ未満、０．７５μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２５μＭ未満、０．１μＭ未満、７５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満ののＩＣ５０値を示す。列挙された値の間の全ての範囲および値が、本発明によって包含されることが意図されている。
【０１５５】
ＲＡＳ−ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、広範な範囲のヒト腫瘍に由来する細胞の増殖および生存を調節することにおけるその中心的な役割に基づいて、抗癌療法のための重要な経路としてもみなされている（図１）。ＭＥＫ１は、ＲＡＳタンパク質およびＲＡＦタンパク質の下流であり、ＲＡＳタンパク質およびＲＡＦタンパク質は、癌においてしばしば突然変異され、異常に活性である。したがって、Ｂ−ＲＡＦ突然変異に基づく上昇したＭＥＫシグナル伝達を有する腫瘍は、本発明の組成物および方法を使用するための魅力的な標的である。
【０１５６】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル変換経路が、多様な型の細胞において細胞の増殖を調節すると考えられている。この経路における突然変異は、しばしば形質転換した細胞株において観察され、頻繁にヒトの癌と関連している。Ｄａｖｉｅｓら（Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，  ９４９−９５４，  ２００２）は、例えば、悪性黒色腫の６７％で、そして結腸直腸癌の１２％でＢ−ＲＡＦ（Ｒａｆのアイソフォーム）の体細胞ミスセンス突然変異を同定した。全ての突然変異は、Ｖ６００Ｅ（Ｖ５９９Ｅ）のような単一の置換でキナーゼドメイン内にあり、これは、これらの突然変異のうちの９０％を占める。突然変異したＢ−ＲＡＦタンパク質は、ＭＥＫの構成的活性を導く上昇したキナーゼ活性を有し、それは、その後、ＥＲＫのリン酸化を引き起こし、下流の経路を活性化する。黒色腫を含むＢ−ＲＡＦ変異を有する癌が、ＭＥＫインヒビターのための魅力的な治療上の標的であると考えられている。黒色腫および結腸直腸癌におけるＢ−ＲＡＦ突然変異の頻度、ならびに進行した病期のこれらの疾患に対する有効な療法の相対的な欠如は、Ｂ−ＲＡＦ活性の阻害が、これらの癌の型における重要かつ新規なストラテジであり得ることを示唆する。さらに、特定の実施形態において、Ｂ−ＲＡＦ突然変異は、「患者濃縮ストラテジ（ｐａｔｉｅｎｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）」（すなわち、本発明の組成物および方法から利益を受ける、Ｂ−ＲＡＦ突然変異を保持する患者を標的化するための）分子マーカーとして使用され得る。
【０１５７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌の細胞増殖の強力なインヒビターであり、したがって、選択的にＢ−ＲＡＦ変異を有する癌を標的化し得ることが、本発明者らによって発見された。本明細書で使用される場合、用語「Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌」とは、Ｂ−ＲＡＦの特定の点突然変異と関連する癌をいう。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置するための組成物および方法を提供する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物としては、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌に対して抗増殖活性を示し；インビトロで維持された安定な細胞株に対して、もしくは、科学的に許容可能なモデルを使用する動物研究において抗増殖効果を示し；および／または好ましい治療上のプロフィール（例えば、安全性、効能および安定性）を示す化合物が挙げられる。
【０１５８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、上昇したＭＥＫシグナル伝達を有する腫瘍（Ｂ−ＲＡＦ突然変異を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）を処置および／または予防するのに有用である。多くのタンパク質が、上昇したＭＥＫシグナル伝達のための標的として注目を受けてきた（以下の表１（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：４：９３７−９４７，２００４の表１から改変）を参照のこと）。これらのタンパク質における突然変異は、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化をもたらし得る。特に、卵巣癌、甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫は、高頻度のＢ−ＲＡＦ突然変異を示す。
【０１５９】
【表１】
0005484327.tif 000081
従って、特定の実施形態において、本発明の方法は、上昇したＭＥＫシグナル伝達を有する腫瘍（Ｂ−ＲＡＦ突然変異を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）を処置および／または予防するための方法を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌および／または甲状腺癌を処置および／または予防するのに有用である。従って、特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｂ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置および／または予防するための方法を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、Ｂ−ＲＡＦ突然変異（例えば、Ｖ６００Ｅ突然変異）を保持する癌を処置および／または予防するのに有用である。特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｖ６００Ｅ突然変異を保持するＢ−ＲＡＦ変異を有する癌を処置および／または予防するための方法を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物としては、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの多くのメンバーのインヒビターとしての活性を示すものが挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約４０％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約４５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％またはさらには５５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約８５％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約９０％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも５つのメンバーの活性を少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％またはさらには９５％阻害する。Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの例示的なメンバーとしては、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＹｅｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも４つのメンバーの活性を少なくとも約４０％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも４つのメンバーの活性を少なくとも約４５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも４つのメンバーの活性を少なくとも約４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％またはさらには５５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも４つのメンバーの活性を少なくとも約９０％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも４つのメンバーの活性を少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％またはさらには９７％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビター（例えば、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター）によって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの４つのメンバーは、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも３つのメンバーの活性を少なくとも約５５％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも３つのメンバーの活性を少なくとも約６０％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも３つのメンバーの活性を少なくとも約６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％またはさらには６９％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも３つのメンバーの活性を少なくとも約９３％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも３つのメンバーの活性を少なくとも約９４％、９５％、９６％、９７％またはさらには９８％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビター（例えば、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター）によって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバーは、ｃＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはインヒビターによって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバーは、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋである。例えば、他の実施形態において、本発明のインヒビターによって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバーは、ｃＳｒｃ、ＦｙｎおよびＬｃｋである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも２つのメンバーの活性を少なくとも約６５％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも２つのメンバーの活性を少なくとも約７０％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも２つのメンバーの活性を少なくとも約７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％またはさらには７９％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも２つのメンバーの活性を少なくとも約９５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも２つのメンバーの活性を少なくとも約９６％、９７％、９８％またはさらには９９％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはインヒビター（例えば、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター）によって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの２つのメンバーは、ＦｙｎおよびＬｃｋである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７０％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％またはさらには８５％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約９７％阻害する。なお他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性を少なくとも約９８％、９９％またはさらには１００％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはインヒビター（例えば、ＳｒｃＴＫ／ＭＥＫインヒビター）によって阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの１つのメンバーは、ＦｙｎおよびＬｃｋから選択される。
【０１６５】
当業者は、上記に示されるＳｒｃチロシンキナーゼのプロフィールのいずれかまたは全てが、単一の化合物に関して正確であり得ることを理解する。すなわち、本発明の単一のインヒビターは、約０．１μＭの濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの５つのメンバーを少なくとも約４５％阻害し得、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの４つのメンバーを少なくとも約５０％阻害し得、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバーを少なくとも約６０％阻害し得、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの２つのメンバーを少なくとも約７０％阻害し得、そしてＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの１つのメンバーを少なくとも約７５％阻害し得る。上記のシナリオにおいて、少なくとも７５％阻害されるＳｒｃチロシンキナーゼファミリーの１つのメンバーはまた、少なくとも４５％阻害される５つのメンバーのうちの１つであり得ることも理解される。したがって、例示的な場合において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、約０．１μＭの濃度で以下のプロフィールを有し得る：ｃＳｒｃの５０％阻害、Ｆｙｎの３１％阻害、Ｌｙｎの４２％阻害、Ｌｃｋの７３％阻害およびＹｅｓの５６％阻害。
【０１６６】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーのメンバーが、転移プロセスの阻害においても有用であり得ることも考えられる。例えば、Ｓｒｃは、細胞の運動性および侵襲を介する転移の確立と関連している。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、被験体における転移プロセスの阻害のための方法を含む。
【０１６７】
最近、Ｌｙｎ（Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーのメンバー）が、メシル酸イマチニブ耐性の機構において重要な役割を果たすことも示された。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの特定のメンバーが、慢性骨髄性白血病および／または結腸直腸癌と関連するとも考えられている。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病および／または結腸直腸癌を処置するための方法に関する。さらに、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの特定のメンバーは、例えば、慢性骨髄性白血病において、メシル酸イマチニブ耐性と関連している。従って、本発明は、イマチニブならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステル（例えば、メシル酸イマチニブ）に耐性である癌を処置するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、メシル酸イマチニブ耐性の慢性骨髄性白血病に関する。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、用語「耐性」とは、被験体が、時間をわたって治療剤に対して応答性がより低くなる場合をいう。従って、いくつかの実施形態において、治療剤に対する耐性とは、薬剤の投与がないことと比較して、薬剤に対する被験体の完全な非応答性（例えば、腫瘍の増殖の速度が阻害されない）をいう。いくつかの実施形態において、治療剤に対する耐性とは、薬剤の投与がないことと比較して、薬剤に対する被験体の部分的な非応答性（例えば、腫瘍の増殖の速度が非常に低い程度までしか阻害されない）をいう。治療剤に対して耐性であることの質は、大きく変動するものであり、種々の条件下において、種々の腫瘍が、所定の治療剤に対して種々のレベルの「耐性」を示す。他の実施形態において、治療剤に対する耐性とは、薬剤の以前の投与と比較して、薬剤に対する被験体の完全な非応答性または部分的な非応答性をいう。なお他の実施形態において、治療剤に対する耐性とは、薬剤を投与されており、そして追加の療法を望む被験体に適用される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物とは、ＴｒｋＢのインヒビターとしての活性を示すものが挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約６５％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約７０％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約７５％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％またはさらには８８％阻害する。さらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約８５％阻害する。なおさらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約９０％阻害する。他の実施形態において、本発明の化合物またはインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＴｒｋＢの活性を少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％またはさらには９８％阻害する。
【０１７０】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、ＴｒｋＢ（神経由来増殖因子（ｎｅｒｖｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（ＮＤＧＦ）受容体）が、神経膠腫、網膜芽細胞腫および神経芽細胞腫のような神経癌の増殖および生存において重要な役割を果たし得ると考えられている。さらに、ＴｒｋＢの活性が、膵臓癌と関連し得るとも考えられている。例えば、ＴｒｋＢを介するシグナル変換は、膵臓癌を有する患者において重篤な疼痛を引き起こし得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、神経膠腫、網膜芽細胞腫および神経芽細胞腫を処置および／または予防するための方法を含む。他の実施形態において、本発明の方法は、膵臓癌を処置および／または予防するための方法を含む。
【０１７１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその活性な代謝産物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通る高い通過を示す。ＢＢＢを横切る量に関して使用される場合、用語「式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物」は、その活性な代謝産物を含むことが意図される。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法としては、処置を必要とする被験体において中枢神経系腫瘍を処置するための方法が挙げられる。一般的に、この方法は、適切な動物において実証されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも一部が血液脳関門を通過するように、本明細書に記載の組成物（式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む）の投与を含む。いくつかの実施形態において、適切な動物において実証されるように、脳中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量対血漿中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量の比に基づいて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約２０％が血液脳関門を通過する。いくつかの実施形態において、適切な動物において実証されるように、脳中の上記化合物の量対血漿中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量の比に基づいて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約４０％が血液脳関門を通過する。他の実施形態において、適切な動物において実証されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約５０％が血液脳関門を通過する。なお他の実施形態において、適切な動物において実証されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはさらには１００％が血液脳関門を通過する。したがって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が被験体（例えば、ヒト）の血液脳関門を通過するか否かは、適切な動物（例えば、マウスのような齧歯類）において決定され得る。上記のパーセンテージが、脳対血漿における所定の期間にわたる濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）に基づいて算出されることに留意すべきである。従って、パーセンテージは、濃度の比を表す。すなわち、化合物についての（ＡＵＣ０−２４ｈ）が脳において２０ｎｇ／ｍＬであり、血漿において８０ｎｇ／ｍＬである場合、血液脳関門を通過する化合物のパーセンテージは、２０％である（（２０ｎｇ／ｍＬ＋８０ｎｇ／ｍＬ）の総濃度で割った脳中の２０ｎｇ／ｍｌ）。いくつかの実施形態において、このパーセンテージは、ｔ＝０（投薬の時間）から最終の定量化可能な濃度の点までの期間にわたる濃度−時間曲線の下の面積（すなわち、（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ））に基づいて算出される。例示的な中枢神経系腫瘍としては、脳腫瘍、神経膠腫および神経芽細胞腫が挙げられる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、Ｂｃｒ−Ａｂｌおよび／またはＦＬＴ−３を阻害する。Ｂｃｒ−ＡｂｌおよびＦＬＴ−３は、白血病処置のための公知の標的である。従って、特定の実施形態において、本発明の方法としては、白血病を処置および／または予防するための方法が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約４０％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約４５％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５２％またはさらには５４％阻害する。さらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約７５％阻害する。なおさらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約８０％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＢｃｒ−Ａｂｌの活性を少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８８％またはさらには９０％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約４５％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約５０％阻害する。いくつかの実施形態において、本発明のインヒビターは、約０．１μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６５％またはさらには７０％阻害する。さらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約８５％阻害する。なおさらなる実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約９０％阻害する。他の実施形態において、本発明のインヒビターは、約１．０μＭの濃度でＦＬＴ−３の活性を少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％またはさらには９６％阻害する。
【０１７３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および組成物は、被験体においてＦＬＴ３変異を有する癌を処置するのに有用である。本明細書で使用される場合、ＦＬＴ３変異を有する癌は、ＦＬＴ３における活性化突然変異（これは、コードされたタンパク質のキナーゼ機能を活性化する）と関連する癌である。
【０１７４】
ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ３遺伝子（ＦＬＴ３またはＦＬＴ−３）は、受容体チロシンキナーゼのＩＩＩ型血小板由来増殖因子ファミリーのメンバーをコードする。ＦＬＴ３は、多くの血液学的な悪性疾患において発現され、そのシグナル伝達カスケードは、複数の腫瘍形成経路に関係している。例えば、ＦＬＴ３突然変異は、ＳＴＡＴ５経路および／またはＲａｓ／ＭＡＰＫ経路の活性化をもたらし得る（Ｐａｒｃｅｌｌｓら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２４（５）；１１７４−１１８４（２００６））。
【０１７５】
ＦＬＴ３の活性化突然変異は、白血病患者において報告されている。例えば、成人の細胞遺伝学に正常な急性骨髄性白血病（ＣＮ−ＡＭＬ）に関連するＦＬＴ３突然変異の２つの最も頻発する型は、以下：（１）膜近傍ドメイン内の遺伝子内縦列重複（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（ＩＴＤ）（ＣＮ−ＡＭＬ患者のおよそ３０％に存在する）；および（２）第二のチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）内の突然変異（ＣＮ−ＡＭＬ患者のおよそ７％に存在する）である。一般的なＴＫＤ突然変異は、ＴＫＤの活性化ループ（Ａ−ループ）内のアミノ酸残基Ｄ８３５および／またはＩ８３６に影響を及ぼすヌクレオチド置換、欠失または挿入を含む。Ｄ８３５Ｙ置換は、報告されたＴＫＤ突然変異のおよそ５０％を構成する。Ｙ８４２Ｃ、Ｋ６６３ＱおよびＶ５９２Ａ突然変異もまた観察されている。これらのＩＴＤまたはＴＫＤ突然変異を有するＦＬＴ３タンパク質は、リガンド非依存的なＦＬＴ３二量体化および自己リン酸化を介する構成的な活性化を示す（Ｗｈｉｔｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１１１（３）：１５５２−１５５９（２００８）；Ｐａｒｃｅｌｌｓら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ、２４（５）；１１７４−１１８４（２００６）もまた参照のこと）。ＦＬＴ３の活性化突然変異は、劣った予後に関連している（Ｓｔｏｎｅ、Ｂｌｏｏｄ、１０４Ｉ：９１５−９１６（２００４））。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＦＬＴ３変異を有する癌の細胞増殖を阻害し得る。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＦＬＴ３変異を有する癌に対する抗増殖活性；インビトロまたは動物モデルで維持された安定な細胞株（例えば、ＦＬＴ３の活性化突然変異を含む）に対する抗増殖効果；および／または好ましい治療上のプロフィール（例えば、安全性、効能および安定性）を示し得る。
【０１７７】
従って、本発明は、処置を必要とする被験体においてＦＬＴ３変異を有する癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または組成物をこの被験体に投与する工程を包含する。この方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはそれを含む組成物は、ＦＬＴ３突然変異を保持する癌を処置するために使用される。この方法の特定の実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、膜近傍ドメイン内に遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）を保持する。この方法の特定の実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、第二のチロシンキナーゼドメイン（例えば、活性化ループ）内に突然変異を保持する。この方法の特定の実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、残基Ｄ８３５の突然変異および／または残基Ｉ８３６の突然変異（例えば、Ｄ８３５Ｙ突然変異）を保持する。この方法の特定の実施形態において、ＦＬＴ３変異を有する癌は、Ｙ８４２Ｃ、Ｋ６６３ＱまたはＶ５９２Ａ突然変異を保持する。さらに、特定の実施形態において、ＦＬＴ３突然変異は、処置のための患者を特定するために、「患者濃縮ストラテジ」のための分子マーカーとして使用され得る。
【０１７８】
上記のように、ＦＬＴ３の活性化突然変異は、白血病患者において報告されており、本発明は、被験体において白血病を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または組成物をこの被験体に投与する工程を包含する。この方法の一実施形態において、上記の白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０１７９】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の独特の多キナーゼ阻害プロフィールが、このような化合物が、血液学的な悪性疾患および固形腫瘍を標的化するのに有用であり得ることを示すと考えられている（例えば、Ｗａｒｍｕｔｈ，Ｍら、Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．７８（２）：４９−６４（１９９９）およびＨａｒｄｅｒ，ＫＷら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１５（４）：６０３−１５（２００１）を参照のこと）。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、おそらくＭＥＫＫ１（アポトーシスに対する化学療法抵抗性をもたらす、ＮＦ−κＢ活性化のための上流の分子）の阻害による、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫におけるアポトーシスの証拠を有する抗癌活性を示す。従って、特定の実施形態において、本発明の方法としては、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫のような血液学的な悪性癌細胞の増殖を処置および／または予防するための方法が挙げられる。
【０１８０】
なお他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、腫瘍細胞株の増殖をインビトロで阻害する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特定の他の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、２．５μＭ未満、１μＭ未満、０．７５μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２５μＭ未満、０．１μＭ未満、７５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。列挙された値の間の全ての範囲および値は、本発明によって包含されることが意図される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、インビボにおいて腫瘍の後退を引き起こす。特定の例示的な実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切なマウス腫瘍異種移植モデルにおいてインビボで腫瘍の後退を引き起こす。本明細書の実施例に実証されるように、特定の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ｉ．ｖ．投薬によって複数の異種移植片において強力なインビボ効能を有する。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切な癌細胞異種移植モデルにおいて化合物の投与の開始における腫瘍のサイズの７０％未満までサイズの低減を引き起こす。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切な癌細胞異種移植モデルにおいて化合物の投与の開始における腫瘍のサイズの６５％未満までサイズの低減を引き起こす。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切な癌細胞異種移植モデルにおいて化合物の投与の開始における腫瘍のサイズの６０％未満、５５％未満または５０％未満までサイズの低減を引き起こす。列挙された値の間の全ての値および範囲は、本発明によって包含されることが意図される。
【０１８２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、インビボにおいて腫瘍の増殖の阻害を引き起こす。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切な癌細胞異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖の有意な阻害を引き起こす。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、適切な癌細胞異種移植モデルにおいて、コントロール動物の腫瘍の増殖と比較して５０％超、処置された動物において腫瘍の増殖の阻害を引き起こす（すなわち、「処置された」腫瘍のサイズは、「コントロール」の腫瘍のサイズの５０％未満；または、５０％未満のＴ／Ｃ値）。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、７０％未満のＴ／Ｃ値を有する。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、６５％未満、６０％未満または５５％未満のＴ／Ｃ値を有する。列挙された値の間の全ての値および範囲が、本発明によって包含されることが意図される。
【０１８３】
Ｆ１５２（天然産物）を含む例示的な化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５および他の癌細胞株において、それらの増殖阻害活性について試験した。いくつかの化合物は、顕著な癌細胞増殖阻害活性（例えば、ｎＭ  ＩＣ５０値で）を有することを示した。種々の関連するアッセイにおける生物学的な特徴付けに基づいて（実施例および図面を参照のこと）、特定の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、特にＢ−ＲＡＦ変異を有する細胞に対する強力な細胞増殖阻害を示し；ＭＥＫ１、ＭＥＫＫ１、Ｓｒｃキナーゼファミリーチロシンキナーゼ、ＴｒｋＢ、ＦＬＴ−３およびＢｃｒ−Ａｂｌを含む多キナーゼ阻害プロフィールを持ち；有意な体重の喪失を伴わずに「主要な腫瘍型」を含む複数の腫瘍異種移植片において強力なインビボ抗腫瘍活性を有し；被験体においてＱ４Ｄおよび／またはＱ７Ｄ  ｉｖ  投薬での計画上の（ｐｒｏｊｅｃｔｉｎｇ）効能を有し；併用療法で当該分野において公知の特定のＭＥＫ１インヒビターよりも良好な効能の徴候を有し；血液脳関門を通過し得（このことは、これらの化合物を脳腫瘍を処置／予防するのに潜在的に有用にする）；特異的な癌のための可能性のあるバイオマーカーに基づく標的化療法に潜在的に有用であることが考えられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、癌関連キナーゼ（Ｓｒｃファミリー（Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ）、ＭＥＫＫ１阻害を介するＮＦ−ｋＢ経路、ＴｒｋＢ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ−３およびＫＤＲを含む）ならびにＢ−ＲＡＦ変異を有する癌細胞に対して非常に有効である天然産物ベースの多キナーゼインヒビターである。この独特なプロフィールは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に診療所において競合的な利点（例えば、分裂していない細胞に対する低レベルの細胞毒性、したがって、潜在的に良好な治療マージン（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍａｒｇｉｎ））を提供し得る。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、抗癌剤との併用療法において相乗作用を示す。特定の例示的な実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＳＮ−３８（ＣＰＴ−１１の活性な代謝産物）との併用療法において相乗作用を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、別の抗癌剤（例えば、ＳＮ−３８（ＣＰＴ−１１の活性な代謝産物）−例えば、実施例９を参照のこと）と組み合わせて使用する場合に、腫瘍細胞の殺傷により有効である。
【０１８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＮＦ−κＢに対する阻害活性を示す。そういうものとして、これらは、ＮＦ−κＢ活性に関連する癌を処置および／または予防するのに有用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、多発性骨髄腫および／またはＢ細胞リンパ腫のような血液学的な悪性疾患を処置および／または予防するのに有用である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＮＦ−κＢ活性化を介して従来の化学療法において耐性を示す癌患者に有益である。
【０１８７】
本発明にしたがって、本発明の化合物は、例えば、ＭＥＫ１阻害活性、プロテインキナーゼ阻害活性、ＮＦ−κＢ活性化阻害活性および癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を特定するために、当該分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかにおいてアッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性様式もしくは非細胞性様式、インビボ様式もしくはインビトロ様式、高スループット様式もしくは低スループット様式などであり得る。
【０１８８】
（投薬量および投与方法）
化合物および組成物は、本発明の方法によれば、癌の処置のために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得ることが理解される。従って、表現「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、腫瘍細胞の増殖を阻害するために充分な薬物の量をいうか、または癌の影響を低下させるために充分な量をいう。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および一般的状態、疾患の重篤度、特定の抗癌剤、その投与様式などに依存して、変動する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、投与を容易にするため、および投薬量を均一にするために、投薬単位形態で処方される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき患者のために適切な、治療剤の物理的に不連続な単位をいう。しかし、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および組成物の毎日の使用量は、担当する医師によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存する。これらの要因としては、処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の化合物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路および排出速度；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知である類似の要因が挙げられる（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１を参照のこと。これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）。
【０１８９】
特定の実施形態において、化合物または組成物は、全身投与される。本明細書中で使用される場合、「全身投与」とは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が全身で利用可能にされ得る任意の手段をいう。例えば、全身投与は、腸内（例えば、経口および直腸）ならびに非経口の投与方法を包含する。特定の実施形態において、全身投与は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、冠状脈内投与、動脈内投与（例えば、頚動脈内へ）、皮内投与、皮下投与、経皮送達、気管内投与、皮下投与、関節内投与、心室内投与、吸入（例えば、エアロゾル）、大脳内、鼻腔、臍、経口、眼内、肺投与、カテーテルの進入、組織への坐剤によるかもしくは直接注射、または全身吸収される局所投与もしくは粘膜投与を包含する。粘膜投与としては、呼吸組織への投与（例えば、吸入、点鼻薬、点眼薬などによる）；肛門または膣の投与経路（例えば、坐剤による）などが挙げられる。特定の例示的な実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の組成物は、静脈内投与される。
【０１９０】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよびアジュバントを含む投薬形態、処方物、または例えば、適切な送達デバイスもしくは移植物中で、この組成物の有効性が最適化されるように、全身投与され得ることが理解される。例えば、本発明の化合物は、適切な賦形剤と一緒に、薬学的組成物に処方され得、この賦形剤は、この組成物を被験体に投与すると、その活性物質を制御された様式で全身に放出する。あるいは、またはさらに、化合物の投薬形態設計は、投与の際の化合物の有効性を増加させるように最適化され得る。上記戦略（すなわち、投薬形態設計および薬物投入の速度制御）は、単独でかまたは組み合わせて使用される場合に、化合物の有効性の有意な増加を生じ得、そして本発明の一部とみなされる。
【０１９１】
さらに、適切な薬学的に受容可能なキャリアとの所望の投薬量での処方後に、本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的にか、直腸にか、非経口的にか、槽内にか、膣内にか、腹腔内にか、局所的に（例えば、散剤、軟膏剤、クリームまたはドロップによって）か、頬に、経口または経鼻スプレーとしてなどで投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇの投薬レベルで１日に１回以上、所望の治療効果を得るために、投与され得る。０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない投薬量、または５０ｍｇ／ｋｇより多い投薬量（例えば、５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ）が、被験体に投与され得ることもまた理解される。特定の実施形態において、化合物は、経口投与または非経口投与される。特定の実施形態において、投与は、断続的な投薬により、１週間あたり１回〜３回行われる。
【０１９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間あたり１回以上、約１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２；例えば、約５ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２；１週間あたり１回以上、約１０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬レベルで、所望の治療効果を得るために、投与され得る。列挙される範囲の間に入る特定の範囲および値もまた、本発明により企図される。
【０１９３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間あたり１回〜３回、静脈内投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間あたり１回、静脈内投与され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１週間あたり２回、静脈内投与され得る。
【０１９４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、特定の期間にわたって連続であり得るか、断続的であり得るか、またはボーラスであり得る。例えば、１つの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内での使用のために処方され、そして患者にゆっくりとした注射として（例えば、約３０分間〜約３時間にわたって）投与され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内での使用のために処方され、そしてボーラス注射（ＩＶ（静脈内）プッシュともまた称される）として患者に投与され得る。なお別の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、静脈内での使用のために処方され、そして時間（等しくても等しくなくてもよい）により分離された任意の回数の不連続な注射として、患者に投与され得る。
【０１９５】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野において通常使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤）を含有し得る。
【０１９６】
注射可能な調製物（例えば、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁物）は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンガー液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能物の調製において使用される。
【０１９７】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通しての濾過によってか、または滅菌固体組成物の形態の滅菌剤（この滅菌剤は、使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散され得る）を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０１９８】
薬物の効果を延長する目的で、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。このことは、液体懸濁物、または水溶性が乏しい結晶性もしくは非晶質の材料の使用により、達成され得る。従って、薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、その薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成され得る。注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の薬物の微小封入材料を形成することにより、作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な処方物はまた、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉することにより調製される。
【０１９９】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣の腔内で融解して活性化合物を放出する、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋）と混合することにより調製され得る。
【０２００】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液保持剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０２０１】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製薬処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そしてまた、活性成分を単独でかまたは優先的に、腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０２０２】
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤を用いた、微小カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施においてと同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そしてまた、活性成分を単独でかまたは優先的に、腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０２０３】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方物を包含する。用語「薬学的に受容可能な局所処方物」とは、本明細書中で使用される場合、上皮への処方物の適用による、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の皮内投与のために薬学的に受容可能な、任意の処方物を意味する。本発明の特定の実施形態において、局所処方物は、キャリア系を含む。薬学的に有効なキャリアとしては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏剤、油、硬膏、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張生理食塩水または緩衝化生理食塩水）、あるいは当該分野において公知である、局所投与する製薬のための他の任意のキャリアが挙げられるが、これらに限定されない。当該分野において公知であるキャリアのより完全な列挙は、当該分野において標準的である参考教科書（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，１９８０および第１７版，１９８５，両方、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．により出版されており、これらの開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）により提供される。特定の他の実施形態において、本発明の局所処方物は、賦形剤を含有し得る。当該分野において公知である任意の薬学的に受容可能な賦形剤が、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物を調製するために使用され得る。本発明の局所処方物に含有され得る賦形剤の例としては、防腐剤、酸化防止剤、保湿剤、軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、およびプロペラント、ならびに／または本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤としては、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸化防止剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、およびキレート剤（ＥＤＴＡなど）およびクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明と供に使用するために適切な緩衝剤としては、クエン酸緩衝剤、塩酸緩衝剤、および乳酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な可溶化剤としては、第四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所処方物において使用され得る適切な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラントイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物は、少なくとも式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および浸透増強剤を含有する。局所処方物の選択は、数個の要因（処置されるべき状態、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の生理化学的特徴、これらの処方物中での安定性、利用可能な製造設備、ならびに費用の制限が挙げられる）に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「浸透増強剤」とは、薬理学的に活性な化合物を、角質層を通して上皮または真皮内へと、好ましくは全身吸収がほとんどまたは全くなしで輸送し得る薬剤を意味する。広範な種々の化合物が、それらが皮膚を通しての薬物の進入の速度を増強する効果について評価されている。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）（これは、種々の皮膚浸透増強剤の使用および試験を与える）、ならびにＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照のこと。特定の例示的な実施形態において、本発明と供に使用するための浸透剤としては、トリグリセリド（例えば、ダイズ油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノステアリン酸プロピレングリコール）ならびにＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
特定の実施形態において、これらの組成物は、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチの形態であり得る。特定の例示的な実施形態において、本発明による組成物の処方は、クリームであり、このクリームはさらに、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルアルコール、オレイルアルコールであり、ステアリン酸が特に好ましい）を含有し得る。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシ−４０−ステアレート）を含有し得る。特定の実施形態において、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る場合、任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用処方物、点鼻剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これらの経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散されることにより作製される。上で議論されたように、浸透増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流れを増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより、制御され得る。
【０２０６】
特定の例示的な実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方物は、処置されるべき皮膚の領域に隣接して適用されるパッチに含まれる。本明細書中で使用される場合、「パッチ」は、少なくとも局所処方物および被覆層を備え、その結果、このパッチは、皮膚の領域を覆って配置され得る。当該分野において公知である任意のパッチが、本発明の組成物および方法と一緒に使用され得る。
【０２０７】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ステントのコーティングとして使用され得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物をこの能力で使用するための指針は、例えば、ＷＯ  ０５／０２３７９２に見出され得る。
【０２０８】
（同時投与）
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および薬学的組成物は、併用療法において調合および使用され得ることもまた理解される。すなわち、これらの化合物および薬学的組成物は、１つ以上の他の所望の治療または医療手順と同時にか、その前にか、またはその後に調合または投与され得る。併用計画において使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、達成されるべき所望の治療効果を考慮する。使用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が別の抗癌剤と同時に投与され得る）か、またはこれらが異なる効果（例えば、いずれかの有害な作用の制御）を達成し得ることもまた、理解される。
【０２０９】
例えば、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、外科手術、放射線治療（ほんの数個の例として名称を挙げると、γ−放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン治療、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌治療、生物的反応修飾物質（数個の名称を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱療法および寒冷療法、任意の有害な作用を減衰するための薬剤（例えば、制吐作用）、ならびに他の認可された化学療法薬物（アルキル化薬物（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または組成物と組み合わせて使用され得る他の抗癌剤としては、治療抗体または抗体フラグメント（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、および／または単鎖の抗体または抗体フラグメント）（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄＡｂ）など（例えば、トラスツズマブ、ベバシツマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、リツキシマブ）が挙げられる。更新された癌治療のより包括的な議論については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版、１９９９を参照のこと。その全内容は、本明細書中に参考として援用される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＮＩ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）、および食品医薬品局（ＦＤＡ）の、ＦＤＡにより認可された腫瘍学薬物の列挙についてのウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ−付録Ａを参照のこと）もまた参照のこと。
【０２１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含有する薬学的組成物は、１種以上のさらなる治療活性成分（例えば、化学療法成分および／または待機的成分）をさらに含有する。本発明の目的で、用語「待機的」とは、疾患の症状および／または治療計画の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的ではない処置をいう。例えば、待機的処置は、痛みを和らげる治療、制吐性投薬法および抗疾病薬物を包含する。さらに、化学療法、放射線治療および外科手術は全て、待機的に使用され得る（すなわち、治癒の目的には使用されずに症状を軽減するため。例えば、腫瘍を収縮させるため、ならびに圧力、出血、疼痛および癌の他の症状を軽減するため）。
【０２１１】
（処置キット）
いくつかの局面において、本発明は、本発明による方法を実施するためのキットを提供する。一般に、薬学的パックまたはキットは、１つ以上の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の薬学的組成物の成分を含む。例えば、このキットは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または組成物で（完全にかまたは部分的に）満たされた１つ以上の容器を含み得る。このようなキットは、例えば、例えば、固体経口形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）の送達のために適している。いくつかの実施形態において、このキットは、複数の単位投薬量を含み、そしてまた、これらの意図される使用の順序に関する投薬量を記載したカードを備え得る。所望であれば、その投薬量が投与され得る処置計画中の日にちを指定する記憶補助物（例えば、数字、文字、または他の印の形態、あるいはカレンダー挿入物を伴う）が提供され得る。あるいは、プラシーボ投薬量、またはカルシウム食餌栄養補助剤（薬学的組成物の投薬量と類似の形態または異なる形態のいずれか）が含まれて、投薬量が毎日摂取されるキットを提供し得る。いくつかの実施形態において、このキットは、このキットの他の成分の使用についての指示書または説明書を含む。いくつかの実施形態において、このキットは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物、および第二の治療剤を含み、これらの２つの薬剤の同時投与に関する指示書を伴う。必要に応じて、このような容器には、薬学的製品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により処方された形態の警告が付随し得、この警告は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の、その機関による認可を反映する。
【０２１２】
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または慣用的な実験のみを使用して確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【０２１３】
（参考による援用）
本願全体にわたって引用される全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０２１４】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのうちのいくつかを説明する実施例により、さらに理解され得る。しかし、これらの実施例は、本発明を限定しないことが理解される。本発明のバリエーション（現在既知のものまたはさらに開発されるもの）は、本明細書中に記載され、そして特許請求されるような本発明の範囲内に入るとみなされる。
【０２１５】
本明細書中に列挙されるスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法のほんの例示であり、そしてこれらのスキームに対する種々の改変がなされ得ることが理解されるべきである。
【０２１６】
（実施例１：化合物の合成）
（一般的な反応手順）
具体的に記載されない限り、反応混合物を、磁気駆動式攪拌棒を使用して攪拌した。不活性雰囲気は、一般に、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかをいう。反応を、その反応混合物の適切なサンプルの、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のいずれかにより監視した。
【０２１７】
共通の略語は、以下を含む：ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホロアミド；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＭＰＭ：パラ−メトキシベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバメート；ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸；Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＦＡＡ：酢酸無水物。
【０２１８】
（共通の出発物質の合成）
（化合物００３）
【０２１９】
【化５１】
0005484327.tif 000082
トリヒドロキシ安息香酸（１２０ｇ）の３５０ｍＬのアセトン中の溶液に、５００ｍＬのＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を攪拌しながら４０℃で添加した。４０℃で１時間後、３００ｍＬのＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）を添加した。この混合物を３日間加熱した。この混合物を建物用の減圧装置下５０℃蒸留して、溶媒を除去した。次いで、その粗製生成物を４ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、８５ｇの半純粋固体００１を得た。この固体をＥｔＯＨ（１ｇ／２ｍＬ）中で結晶化させて、２０ｇの純粋な結晶を得た。次いで、その母液をＣＨ２Ｃｌ２〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカゲルにより精製して、５５ｇのさらなる生成物００１を得た。
【０２２０】
【化５２】
0005484327.tif 000083
００１（５０ｇ，２３８ｍｍｏｌ）の１５６ｍＬのピリジン中の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１００ｍＬ，５９５ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で３時間で添加した。次いで、これを室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈した。この混合物を濾過し、そしてフィルタ上の固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１００ｇの固体００２を得た。
【０２２１】
【化５３】
0005484327.tif 000084
ジトリフレート００２（４５．３５ｇ）、ＢｏｃＮＨ２（１７．２２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３８ｇ）およびＰｔ−Ｂｕ３（４．３８ｇ）を１５０ｍＬのトルエン中で混合した。トリエチルアミン（２６．９２ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応物を不活性雰囲気下８０℃で４時間加熱した。この粗製反応混合物を冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９：１，４：１）でシリカゲルで精製して、２８．３ｇの所望の生成物である化合物００３を得た。
【０２２２】
（共通の中間体の合成）
中間体００９および０１０を、スキーム１に図示されるように合成した。
【０２２３】
【化５４】
0005484327.tif 000085
（化合物００４）
ＤＭＰＵ（４２ｍｌ）中の化合物００３（１８．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ（１．０Ｍ，４７ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）中の溶液を、５℃未満の内部温度を維持しながらシリンジポンプを使用してゆっくりと添加した。得られた暗赤褐色溶液を０℃でさらに１時間２０分攪拌した。ＴＢＳＯ−エチルヨージド（１６．０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）をカニューレを介して１０分間かけて添加し、この間、３℃未満の内部温度を維持した。この反応混合物を０℃でさらに１０分間攪拌し、引き続いて、室温で一晩攪拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）でクエンチし、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８．５ｇ（７４％）の純粋な、所望の生成物である化合物００４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），−０．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝６２２。
【０２２４】
（化合物００６）
００５（１３．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および００４（１８．６ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（８ｍｌ，３７．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ＤＢＡ）３（８．５１ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２．５時間加熱し、次いで、１１０℃で１０時間加熱した。次いで、その溶媒を減圧下で加熱しながら除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１０％〜１７％の勾配溶媒で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４．７ｇ（９０％）の化合物００６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．４８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝８６２。
【０２２５】
（化合物００７）
ＴＨＦ（１．４８Ｌ）中の００６（１２．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシリルアミド（０．５Ｍ，３０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと室温で、シリンジポンプを介して壁に沿わせて１．５時間にわたって添加した。この反応を水性塩化アンモニウム溶液（８００ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、そしてその水層を、ＭＴＢＥで３回（３×４００ｍＬ）および酢酸エチルで３回（３×４００ｍＬ）、逆抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、５％、次いで１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．９９ｇ（５４％）の化合物００７および２．３２ｇ（１９％）の回収された出発物質００６を得た。００７の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８および９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４および８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝８０４。
【０２２６】
（化合物００８）
０℃（氷／水浴）に冷却したＴＨＦ中の００７（５．９４ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（４．９ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）、次いでメトキシメチルクロリド（２．３ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を、少しずつ壁に沿わせて添加した。３時間攪拌した後に、この反応混合物を、水性塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで３回洗浄した。その水層を３回、ＭＴＢＥで逆抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、６．２７ｇ（９９％）の白色の泡状粗製生成物を得、これはきれいであったので、次の脱シリル反応に直接使用した。少量の粗製生成物を分取ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、所望の生成物である００８を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４および１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８および８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４および６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６および７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝８４８。
【０２２７】
（化合物００９）
化合物００８（６．２７ｇ）を１Ｌの丸底フラスコ中でＴＨＦ（２３０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、緩衝化ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＴＢＡＦおよび０．５Ｍイミダゾール／ＨＣｌ，１５．２ｍｌ）を、シリンジポンプを介して２６分間かけて添加した。添加の完了後、この混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を飽和水性重炭酸塩溶液、水およびブラインで順番に洗浄した。水相をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてクロマトグラフィーにより精製して、５．０８ｇ（９４％）の００９を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−６．８５（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，および１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，および６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｅ（ｍ＋２３）＝７３４。１１３ｍｇ（２％）の副生成物である化合物０２３もまた単離し、化合物０２４を合成するために使用した。
【０２２８】
（化合物０１０）
丸底フラスコに、００９（５００ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１４．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０８２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間後、ＴＬＣおよびＭＳによる確認は、この反応が完了したことを示し、きれいな所望の生成物が観察された。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで３回抽出した。その抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでトルエンと共沸した。無色の油状粗製生成物である０１０は合理的にきれいであったので、一般に直接、次の工程反応において精製せずに求核試薬に供した。収量５５５ｍｇ（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−６．９０（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，および１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ＡＢ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，および６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３３（重なったｓおよびｄ，１２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋２３＝８１２）。
【０２２９】
（選択された化合物の合成）
（化合物０１１）
【０２３０】
【化５５】
0005484327.tif 000086
上記のように調製した０１０（５５４ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５．４４ｍＬ）およびイミダゾールナトリウム誘導体（１．２６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによる確認は、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）と水性重炭酸塩との間で分配した。この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、１０％〜５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭの０〜７％の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５３１ｍｇ（１００％）の０１１を白色泡状物として得た。
【０２３１】
次いで、化合物０１１を、化合物０１２を得るためのＤＤＱでの処理、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、ならびにＴＦＡ／水およびＴｆＯＨ／水での処理に順番に供して（以下の化合物０９１の合成と類似）、アナログ０１３を白色粉末として得た。収量：４１ｍｇ（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１０％  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ，８Ｈｚ），４．３９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．８２（ｍ，１Ｈ，３Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）４５６（５％），（ｍ＋２３）４７８（１００％）。
【０２３２】
（化合物０１４）
【０２３３】
【化５６】
0005484327.tif 000087
化合物０１４を、化合物０１０化合物から、Ｎ−メチルピペリジンをナトリウムイミダゾールの代わりに使用したことを除いて、０１３の合成と同じ手順に従って合成した。収量１８ｍｇ（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９７（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）４８８（１００％）。
【０２３４】
（化合物０１５）
【０２３５】
【化５７】
0005484327.tif 000088
化合物０１５を、化合物０１０から、モルホリンをナトリウムイミダゾールの代わりに使用したことを除いて、０１３化合物の合成と同じ手順に従って合成した。その収量は、白色粉末であり、８０ｍｇ（７６％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９４（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．６６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．９７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）４７５（１００％），（ｍ＋２３）４９７（９％）。
【０２３６】
（化合物０１６）
【０２３７】
【化５８】
0005484327.tif 000089
化合物０１６を、化合物０１０から、ピロリジンをナトリウムイミダゾールの代わりに使用したことを除いて、０１３化合物の合成と同じ手順に従って合成した。収量１４．６ｍｇ（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１．８５，（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），５．９５（ｍ，１Ｈ）  ５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）４５９（１００）。
【０２３８】
（化合物０１８および０１９）
【０２３９】
【化５９】
0005484327.tif 000090
化合物０１７を、化合物０１０から、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミンをナトリウムイミダゾールの代わりに使用したことを除いて、０１３化合物の合成と同じ手順に従って調製した。０１７をＤＤＱ、ＰＣＣおよびＴＦＡでの処理に順番に供して、化合物０１８を得た。収量３２ｍｇ。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）５７９。
【０２４０】
次いで、化合物０１８を、化合物０１３の合成と同じ様式でＴｆＯＨで処理して、化合物０１９（９．２ｍｇ，２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｅ：（ｍ＋２３）４７９（１００％）。
【０２４１】
（化合物０２２）
【０２４２】
【化６０】
0005484327.tif 000091
化合物０２０を、化合物０１０から、２−ＴＢＳＯ−エタンアミンを２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミンの代わりに使用したことを除いて、０１７の合成と同じ手順に従って調製した。次いで、化合物０２０をＢｏｃ２Ｏ、ＤＤＱおよびＰＣＣでの処理に順番に供して０２１を得、これをＴＦＡおよびＴｆＯＨで順番に、０１９の合成についての手順と同じ様式で処理した。逆相ＨＰＬＣでの精製後、化合物０２２（５．２ｍｇ）がＴＦＡ塩形態で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｅ（ｍ＋１）４４５（１００）。
【０２４３】
（化合物０２４）
【０２４４】
【化６１】
0005484327.tif 000092
化合物０２３（１１３ｍｇ）を、００９の合成中に副生成物として得た。次いで、化合物０２３を化合物０１３の合成と同じプロセスに供して、アナログ化合物０２４を得た。収量１６．８ｍｇ（３工程で３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｅ（Ｍ＋２３）＝４５４，（Ｍ−１）＝４３０。
【０２４５】
（化合物０２５）
【０２４６】
【化６２】
0005484327.tif 000093
化合物０１０（２２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に、メタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ，１００ｍｌ）および濃アンモニア水溶液（２２ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸塩溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、そしてＤＣＭで４回、および酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの尿素化合物（６０％）を得た。
【０２４７】
次いで、この尿素化合物を、ＰＣＣ酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の代わりに適用して、化合物０１３の合成においてと同様のプロセスに供した。化合物０２５を９１％の収率（４９ｍｇ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ，ｍ／ｅ（ｍ＋２３）４５３（１００％）。
【０２４８】
（化合物０２９）
【０２４９】
【化６３】
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化合物０２９を００８から合成した。化合物００８を、ＤＤＱでの処理、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化に順番に供して、０２７を得た。０１３の合成と同様に、０２７を次いでＴＦＡ／水およびＴｆＯＨ／水で処理して、アナログ０２９を白色粉末として得た。収量：４０．１ｍｇ（４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１２（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０４（ｓ，８Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ，４Ｈｚ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋２３）４２８（１００％）。
【０２５０】
（化合物０３４）
【０２５１】
【化６４】
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化合物００９（３１０．０ｍｇ，０．０００４３５５ｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（２０２ｍｇ，０．０００８７１ｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（５４２．２μｌ，０．００８７１０ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５８１ｍＬ，０．０３０２７ｍｏｌ）中で混合し、そしてこの混合物を密封管中５分間の間隔でマイクロ波により加熱した。ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により示されるように、反応が完了した。この反応混合物をセライト５４５で濾過し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（０〜５％アセトン／ＤＣＭを使用する１２ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ  ｐａｃｋ  Ｓｉ−Ｇｅｌカラム）により精製した。不完全な分離を生じ、２ｍｍ  Ｐｒｅｐ  Ｐｌａｔｅ  Ｘ２での、５％アセトン／ＤＣＭを用いての再度の精製が必要であった。このプロセスを繰り返して、副生成物の全てを所望の生成物から除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン共溶媒は、全ての不純物を所望の生成物である０３０から除去するのに役に立った。収量：１６０ｍｇ（５１％）。次いで、０１３の合成と同じ手順に従って、化合物０３４を得た。収量：２５ｍｇ（４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）４２０（３０％），（ｍ＋２３）４４２（１００％）。
【０２５２】
（化合物０４１）
【０２５３】
【化６５】
0005484327.tif 000096
００９（２６．９ｍｇ，０．０３７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６．８ｍｇ，０．０６４２ｍｍｏｌ）をトルエン（０．４０ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）に溶解した。ヨウ化メチル（３．０６μｌ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６．５４μｌ，０．０４１６ｍｍｏｌ）を一度に同時に添加した。反応混合物を１．５時間攪拌し、そしてＴＬＣにより１５分間隔で監視した。この反応物を一晩攪拌した。ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、翌朝、生成物対出発物質の１：１の混合物（これを、ＭＳにより確認した）を示した。さらなるトリフェニルホスフィン（１６．８ｍｇ，０．０６４２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（３．０６μｌ，０．０４９１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６．５４μｌ，０．０４１６ｍｍｏｌ）を同時に添加した。この反応を１０分間隔で監視し、そして依然として、かなりの量の出発物質を示した。さらなるトリフェニルホスフィン（１６．８ｍｇ，０．０６４２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（３．０６μｌ，０．０４９１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６．５４μｌ，０．０４１６ｍｍｏｌ）を同時に添加した。この反応を１０分間隔でＴＬＣにより監視し、そして完了したことを示した。水での後処理を実施し、そしてＭＴＢＥで抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を４ｇのＲｅｄｉ−ｓｅｐカラムに充填し、そして１０％エタノール／ヘキサンで溶出した。化合物０３５を透明油状物として単離し、ＴＬＣ、ＭＳおよびＮＭＲにより確認した。収量：３１ｍｇ（１００％）。
【０２５４】
アミノ−ポリエーテルフラグメントを０３５に添加して、化合物０１３の合成において使用した手順と同じ手順を使用して、化合物０３６を生成した。この生成物の構造を、ＮＭＲ、ＭＳ、およびＴＬＣにより確認した。収量：１５０．２ｍｇ（６１％）。
【０２５５】
オーブンで乾燥させた丸底フラスコに、０３６（１７４．５ｍｇ，０．０００２０３６ｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１．６５１ｍＬ，２０．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２２．２ｍｇ，１．０１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．９７ｍｇ，０．０４０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。この反応物を１時間攪拌し、そしてＴＬＣおよびＭＳにより完了したことを決定した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＭＴＢＥで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣である化合物０３７を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するｒｅｄ−ｓｅｐカラムで精製した。収量：１６２．３ｍｇ（８３％）。
【０２５６】
化合物０１３の合成において使用した手順と同じ手順を、最終ポリエーテル生成物０４１を得る目的で、化合物０３７を用いて実施した。収量：４３．２ｍｇ（８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．８４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１２（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ＋１）５５１（１００％），（ｍ＋２３）５７３（１０％）。
【０２５７】
（化合物０４２）
【０２５８】
【化６６】
0005484327.tif 000097
２５０ｍｌの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍｌ）およびジクロロメタン中塩化オキサリル溶液（２．０Ｍ，２．１ｍｌ）を添加した。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＤＭＳＯを添加した。５分間攪拌した後に、ジクロロメタン中の００９（０．０５Ｍ，５５ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分間攪拌した後に、トリエチルアミン（２．３ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで４５分間かけて温めた。この混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンを使用して３回逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。
【０２５９】
上記粗製アルデヒド生成物（１．９５ｇ）を、ｔ−ブチルアルコール（５２ｍｌ）と、２００ｍｌの丸底フラスコ中で混合した。これに、２−メチル−２−ブテンをシリンジおよび針を介して添加し、亜塩素酸ナトリウム（２．５ｇ）、リン酸水素カリウム（１．８ｇ）および水（２５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。水性チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。層を分離し、そしてその水層を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して約３のｐＨまで酸性化し、そして酢酸エチルを使用して３回逆抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、１．８ｇ（２工程で９０％）を得た。４つのアナログを、０４２から、上のスキームに示されるように合成した。
【０２６０】
（化合物０４５）
【０２６１】
【化６７】
0005484327.tif 000098
化合物０４２（３１６ｍｇ）、ジメチルアンモニウム−ＯＯＢｔ塩（３７０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６７２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）を１０ｍｌの丸底フラスコに添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンを使用して３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇ（９８％）の０４３を得た。次いで、化合物０４３を化合物０１３の合成と同じ手順に供して、化合物０４５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６および１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝４６９。
【０２６２】
（化合物０４６）
【０２６３】
【化６８】
0005484327.tif 000099
化合物０４６の合成は、メチルアンモニウム−ＯＯＢｔ塩をジメチルアンモニウム−ＯＯＢｔの代わりに使用したことを除いて、０４５の合成と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝４５５。
【０２６４】
（化合物０４７）
【０２６５】
【化６９】
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化合物０４７の合成は、アンモニウム−ＯＯＢｔ塩をジメチルアンモニウム−ＯＯＢｔの代わりに使用し、そしてピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の代わりに使用したことを除いて、０４５の合成と同じであった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋２３）＝４４１。
【０２６６】
（化合物０４８）
【０２６７】
【化７０】
0005484327.tif 000101
化合物０４２を化合物０１３の合成についてと同じ手順に供して、８．５ｍｇ（５８％）の化合物０４８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），２．０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），５．９７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ−１）４１８（１００％）。
【０２６８】
（化合物０５４）
【０２６９】
【化７１】
0005484327.tif 000102
化合物００９（２００ｍｇ，０．０００２８ｍｏｌ）を塩化メチレン（１．４４ｍＬ，０．０２２５ｍｏｌ）に溶解した。ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイト（１７２ｍｇ，０．０００７０２ｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸ピリジニウム（１３６ｍｇ，０．０００７０２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃〜２５℃で攪拌した。この反応物を約０℃〜５℃まで冷却し、そして水中３０％のＨ２Ｏ２（３：７，Ｈ２Ｏ２：水，０．１４ｍＬ）を添加した。１５分後、ＴＬＣ（ＭＴＢＥ）は、中間体の消失を示した。この反応物に水（１．９８ｍＬ，０．１１０１ｍｏｌ）を添加し、そしてその生成物をＭＴＢＥで３回抽出した。その有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製無色フィルムにした。生成物である化合物０４９を、０〜１０％アセトン／ＤＣＭで溶出する４ｇのｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムで精製した。収量：２４２ｍｇ（９９％）。０４９のＤＤＱ脱保護は、化合物０１３の合成においてと同じであり、２０１ｍｇ（９７％）の化合物０５０を得た。
【０２７０】
丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した化合物０５０（１００．５ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、生理食塩水、フェニル−（９９．０μＬ，０．０００８０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ，０．０００１６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０分間攪拌し、そしてＴＬＣ（１：１  Ｍａｉｇｉｃ）がこの反応が完了したことを示すまで、この反応を１５分間隔で監視した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を２：３：１溶媒系に溶解し、そして１インチ直径のカラム中のＤＥＡＥ樹脂に装填した。この樹脂を２：３：１溶媒系でフラッシュして、全ての触媒および非極性物質を除去した。その濾液が透明になった後に、０．０４Ｍの酢酸アンモニウムを使用してこの樹脂の洗浄を続け、生成物である化合物０５１を溶出した。酢酸アンモニウムの濃度を０．１Ｍまで上昇させて、残りの生成物を樹脂から除去した。生成物を含む画分を収集し、そして濃縮して残渣にした。このフラスコを高真空下に置き、そして４０℃まで加熱して、全ての酢酸アンモニウムの残留物を除去した。収量：９４．３ｍｇ（１００％）。
【０２７１】
化合物０５４の合成についての手順の残りは、０５４についての後処理および精製が化合物０５１について上に示されるようなＤＥＡＥ樹脂を用いて達成されたことを除いて、アナログ化合物０１３と類似であった。１Ｈ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲ、およびＭＳにより構造を確認した。生成物０５４は、遊離形態で得られた。収量７．０ｍｇ（３０％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９８（ｍ，１Ｈ），），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６０（ｓ，１Ｐ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：（ｍ−１）４８４。
【０２７２】
（化合物０６５）
【０２７３】
【化７２】
0005484327.tif 000103
化合物０５５を、上に示される化合物００６の合成と類似の様式で合成した。０５５（５．３ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．３ｍｌ，１９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（２．１９ｍｌ，９．５４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてその水性物質を酢酸エチルで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中５％〜１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、５．２６ｇの所望の生成物である化合物０５６を得た。
【０２７４】
メタノール（１００ｍｌ）中の０５６（５．２６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）に、をＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ）室温で添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、２．４８ｇの所望の生成物０５７を得た。
【０２７５】
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の０５７（２．４８ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８６ｍｌ）に、Ｔｆ２Ｏ（０．７２ｍｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中５％〜１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、２．７７ｇの所望の生成物０５８を得た。
【０２７６】
【化７３】
0005484327.tif 000104
化合物０５８（１．７４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、化合物０５９（０．６２ｇ）および（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（１９６．１ｍｇ）を１００ｍｌの丸底反応フラスコ中に量り取り、トルエンとの共沸により乾燥させた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．１ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２１．１ｍｇ）をドライボックス中でこの反応フラスコ中に量り取った。このフラスコをドライボックスから取り出し、そして脱気トルエン（２０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間加熱し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中５％〜１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、１．６４ｇの所望の生成物０６０を得た。
【０２７７】
イミダゾールＨＣｌ（６５９．０ｍｇ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍの，１２．６ｍｌ）に溶解することにより、緩衝化ＴＢＡＦを調製した。０６０（１．６７ｇ）の緩衝化ＴＢＡＦ中の溶液を６０℃まで加熱し、そして６０時間攪拌した。この反応を水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。この水性物質をエーテルで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％〜３０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、０．８０ｇの所望の生成物０６１を得た。
【０２７８】
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３１ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＴＨＦ（９ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０６１（７１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加し、次いで２ｍｌのＴＨＦですすいだ。出発物質の添加が完了した後に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＴＢＳＣｌ（１３８．７ｍｇ）を０℃で添加した。この反応を２０分でクエンチし、そしてその水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、４０１．３ｍｇの所望の生成物である化合物０６２を得た。
【０２７９】
塩化メチレンおよび水（１０ｍｌ，４：１混合物）中の０６２（４０１．３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、ＤＤＱ（１２８．０ｍｇ）を添加し、そして室温で２時間攪拌した。この反応を水性Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、３３５．４ｍｇの所望の生成物０６３を得た。
【０２８０】
塩化メチレン（８ｍｌ）中の０６３（３３５．４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５４．４μｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２５９．２ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、そして水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、２３２．５ｍｇの所望の生成物０６４を得た。
【０２８１】
トルエン／水（１ｍｌ／０．０３５ｍｌ）中の０６４（４７．１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１６．８μｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、そして室温まで温めた。さらなるＴｆＯＨ（１６．８μｌ）を添加し、そしてこの反応を５分で飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。塩化メチレン中１０％のメタノールで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、７．４ｍｇの所望の生成物０６５を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．９２，（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６，（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ）。
【０２８２】
（化合物０６９）
【０２８３】
【化７４】
0005484327.tif 000105
丸底フラスコに、０５７（２．３３１ｇ，０．００３３４５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ，０．００４３５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１３．６ｍＬ，０．１６７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。イミダゾールエタノールフラグメント（０．４５０ｇ，０．００４０１ｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６８５ｍＬ，０．００４３５ｍｏｌ）を添加した。この反応物を、攪拌しながら室温までゆっくりと温めた。ＴＬＣ試験は、いくらかの未反応出発物質と一緒に、意図される生成物スポットを明らかにした。この反応物を０℃まで冷却し、そしてさらに０．２当量のアミン、トリフェニルホスフィン、およびＤＥＡＤを添加した。氷浴を取り除き、そして反応物を室温まで温めた。３０分後、ＴＬＣは、この反応が完了し、そして全ての出発物質が消費されたことを示した。全ての溶媒を高真空下で除去した。その残渣をＭＴＢＥに溶解し、この混合物を氷浴中で冷却し、そしていくらかのリン酸トリフェニルを濾別した。その残渣を４０ｇのカラムで、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。化合物０６６を含む生成物画分を合わせ、そして濃縮して残渣にした。収量：３．６５ｇ（１００％）。
【０２８４】
ＴＢＳ保護基をイミダゾール塩酸塩で緩衝化したＴＢＡＦを用いて除去し、化合物０６７全ての収量は約２．０ｇ（９０％）であった。
【０２８５】
化合物０６８を、化合物００７の合成において使用された手順と同じ手順を使用して、０６７から生成した。全てのバッチを合わせて、総収量は４６７ｍｇ（５０％）であった。
【０２８６】
中間体化合物０６８をＤＤＱで脱保護し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化し、そしてＴｆＯＨで脱保護して、生成物である化合物０６９（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．９６−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
（化合物０７６）
【０２８８】
【化７５】
0005484327.tif 000106
上記のように合成した化合物０５８（４５９．７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、化合物０７０（１０４．６ｍｇ）および（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（５１．８ｍｇ）を、２５ｍｌの丸底反応フラスコ中に量り取り、そしてトルエンとの共沸により乾燥させた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．４ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１６．８ｍｇ）を、ドライボックス中でこの反応フラスコに量り取った。このフラスコをドライボックスから取り出し、そして脱気トルエン（３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で６０時間加熱し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中５％〜１０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、２４７．５ｍｇの所望の生成物である化合物０７１を得た。
【０２８９】
イミダゾールＨＣｌ（１０８．３ｍｇ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．１ｍｌ）に溶解することにより、緩衝化ＴＢＡＦを調製した。０７１（２４７．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の緩衝化ＴＢＡＦ中の溶液を６０℃まで加熱し、そして３６時間攪拌した。この反応を水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。その水性物質をエーテルで抽出した。その有機物を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中１０％〜２０％の酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの残渣の精製により、１１６．６ｍｇの所望の生成物である化合物０７２を得た。
【０２９０】
ｔ−ＢｕＯＫ（０．２４ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の０７２（１１６．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加し、そして２ｍｌのＴＨＦですすいだ。出発物質の添加が完了した後に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＴＢＳＣｌ（２５．６ｍｇ）を０℃で添加した。この反応を２０分でクエンチし、そしてその水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで展開するｐＴＬＣによるこの残渣の精製により、４０．０ｍｇの所望の生成物である化合物０７３を得た。
【０２９１】
【化７６】
0005484327.tif 000107
塩化メチレンおよび水（２ｍｌ，４：１混合物）中の化合物０７３（４０．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）に、ＤＤＱ（１４．２ｍｇ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応を水性Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした。この水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで展開するｐＴＬＣによるこの残渣の精製により、２５．０ｍｇの所望の生成物である化合物０７４を得た。
【０２９２】
塩化メチレン（２ｍｌ）中の化合物０７４（２５．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．１μｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１．０ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、そして水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで展開するｐＴＬＣによるこの残渣の精製により、２４．０ｍｇの所望の生成物である化合物０７５を得た。
【０２９３】
トルエン／水（１ｍｌ／０．０３５ｍｌ）中の化合物０７５（２４．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１９．４μｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、そして室温まで温めた。この反応を１時間で、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水性物質をＡｃＯＥｔで抽出した。その有機物質を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮した。塩化メチレン中１０％のメタノールで溶出するｐＴＬＣによるこの残渣の精製により、２．４ｍｇの所望の生成物である化合物０７６を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１２（ｍ，３Ｈ），５．９９−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
（化合物０８１）
【０２９５】
【化７７】
0005484327.tif 000108
ＤＥＡＤを、化合物０７７ａ、Ｐｈ３Ｐおよび２−ＴＭＳ−エタノールのトルエン中の溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、これを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０７７ｂを得た。
【０２９６】
ＭＯＭ−Ｃｌ（２．８ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を、０７７ｂ（２．１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．１ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、その有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物０７８（１．８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をシリカゲルプラグから７４％の収率で得た。
【０２９７】
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミンの攪拌溶液に−５℃で滴下により導入した。この溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、これを−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中の化合物０７８を、冷ＬＤＡに、その内部温度が−７８℃未満に維持されるようにゆっくりと添加した。この混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ中の（ＰｈＳｅ）２を、その内部温度が−６０℃未満に維持されるようにゆっくりと添加した。この反応混合物を４０分間攪拌し、その後、これを水性ＮＨ４Ｃｌで−７８℃でクエンチした。ＥｔＯＡｃを、この反応混合物に室温で添加した。分離後、その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。トルエン中５％のＥｔＯＡｃを使用して、０７９をシリカゲルカラムから溶出させた。
【０２９８】
【化７８】
0005484327.tif 000109
２．５ＮのＮａＯＨをＥｔＯＨ中の０７９に添加した。この混合物を１２時間還流し、その後、これを酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、固体０８０を得た。ＤＥＡＤを、０８０、Ｐｈ３Ｐおよび２−ＴＭＳ−エタノールのトルエン中の溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、これを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物０８１を得た。
【０２９９】
（化合物０８７）
【０３００】
【化７９】
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ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳを、化合物０８１および０８２の、１０：１  ＴＨＦ−ＨＭＰＡ中の冷（−７８℃）溶液に滴下により導入した。この添加中、その内部温度を−７０℃未満に維持した。この混合物を−７８℃で約３０分間攪拌し、その後、これを水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０８３（１．９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を８２％の収率で得た。
【０３０１】
ｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０８３の冷（０℃）溶液に３回に分けて添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎを添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、これを水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そして水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物０８４を得た。
【０３０２】
０．３３モル当量のイミダゾール・ＨＣｌで緩衝化したＴＢＡＦの溶液中に、ＴＨＦ中の０８４の溶液を導入した。この混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その後、これをＥｔ２Ｏで希釈し、そして水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製０８５を得、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよびｎ−Ｂｕ３Ｎの、ＣＨ２Ｃｌ２中の還流混合物に滴下した。この混合物を２時間還流し、その後、これをＥｔ２Ｏで希釈し、そして０．０５Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物０８６を得た。
【０３０３】
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（７．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＴＨＦ中の０８６の溶液（０．８７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）に導入した。この混合物を室温で４時間攪拌し、その後、これをＥｔ２Ｏで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物０８７（０．４３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を３工程で５８％の収率で得た。
【０３０４】
（化合物０９１）
【０３０５】
【化８０】
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Ｔｆ２Ｏ（０．４２ＭＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、０８７（０．９５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５８ＭＬ，４．２ｍｍｏｌ）の、２０ＭＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で添加した。この混合物を１０分間攪拌し、その後、水性ＮａＨＣＯ３を添加した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルのショートプラグに通した（２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。
【０３０６】
このように得られたトリフレートを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）に、ドライボックス中で添加した。ベンゾフェノンイミン（０．３２ＭＬ，１．９ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのトルエンを窒素下で添加し、その後、この混合物を９０℃で１４時間加熱した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。
【０３０７】
得られた粗製物質を８ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＴＨＦに溶解し、その後、ＮａＯＡｃ（０．５６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０分後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを添加した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲル（３０  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、結晶性化合物０８８（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を生成した。
【０３０８】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ，８．０ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬのＴＨＦ中の０８８（０．８８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５５℃〜−５０℃でゆっくりと添加した。この混合物を−４５℃で５分間攪拌し、その後、ＢＯＣ２Ｏ（０．３８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−４０℃で３０分間攪拌した後に、ＭｅＩ（０．６０ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この混合物を２時間かけて室温まで温めた。この混合物を−３５℃まで再度冷却し、そして７２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよび４８ｍＬのＥｔＯＨを添加した。これを４５℃で１２時間加熱した後に、この混合物を１００ｍＬの水および１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その水層を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、無色ゲル０８９（０．５８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０９】
化合物０８９（０．４０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（０．５０ｇ）、およびセライト（０．５０ｇ）の、８ＭＬのＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁物を室温で２．５時間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ＭＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルプラグに通して（７５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、無色の結晶性０９０（０．３５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１０】
ＴＦＡ（５％水，６ＭＬ）を、化合物０９０（０．３５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、−３５℃でゆっくりと添加した。この混合物を−２０℃で１時間攪拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（ＰＨ約８）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（７５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、化合物０９１（１２４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を全８工程で２５％の収率で得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲδ（ベンゼン−ｄ６）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ３−ＣＨ３），２．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．１１（ｍ，２Ｈ，１０−ＣＨ２），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ９−ＯＨ），３．０６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．４４（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ８−ＯＨ），３．８９（ｄｄｔ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，Ｊ３＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，９−ＣＨ），４．２２（ｄｄ，Ｊ１＝２．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，８−ＣＨ），４．６７（ｄｑ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．４０（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），６．００（ｄｔ，Ｊ１＝１５．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，１１−ＣＨ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ），１３．０３（ｓ，１Ｈ，フェノール）。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｎａ，１００％）。
【０３１１】
（化合物０９２）
【０３１２】
【化８１】
0005484327.tif 000112
化合物０９１（１６ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ中の溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。次いで、この溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いで室温で１２時間攪拌した。この粗製混合物をシリカゲルで精製し、そして所望の生成物０９２（１３ｍｇ）を６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。１ＨＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）：６．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．９５Ｈｚ）；６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ）；５．８２（１Ｈ，ｍ）；５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；４．９８（１Ｈ，ｍ）；４．４２（１Ｈ，ｍ）；３．９７（１Ｈ，ｍ）；３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；３．０４（１Ｈ，ｍ）；２．３７（２Ｈ，ｍ）；２．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；２．０４（１Ｈ，ｍ）；１．６７（１Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；０．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。２つのエノンオレフィンの水素のカップリング定数は、０９１における１１Ｈｚから０９２においては１６Ｈｚに変化したことに留意のこと。
【０３１３】
（化合物１０６）
【０３１４】
【化８２】
0005484327.tif 000113
０９３（１６５．９ｇ，２６５ｍｍｏｌ）の、２．６５Ｌのヘキサン中の溶液に、キノリン（２．６５ｍＬ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（２８．２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。この混合物を減圧下で繰り返し脱気し、そして窒素（３ｘ）および水素（３ｘ）を再度充填した。水素化装置の水素の取り込みを０．１１４ｍｏｌに設定し、そしてこの反応をＭＳ／１Ｈ  ＮＭＲにより監視した。この反応を一晩進行させた後に、その懸濁物を濾過し、そして触媒および水素を再充填した。３日後、この反応物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、１０４ｇの０９４を油状物として得た。
【０３１５】
０９４（６７．４ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＰＭＣｌ（２１．９ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ，１．３当量）を、シリンジポンプでゆっくりと２時間かけて０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌した後に、これを飽和ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そしてその抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルで精製して、０９５を定量的に得た。
【０３１６】
０９５（１１９．６ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を、メタノール中１０％のＮａＯＨ（３．２Ｌ，ｖ／ｖ）と３．５ｍＬの水との混合物に溶解した。この反応物を４５℃で４８時間加熱した。冷却後、これを９ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回、飽和ＮＨ４Ｃｌで１回、およびブラインで１回洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を１０％〜２５％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、０９６（７８ｇ，収率９６％）を得た。
【０３１７】
【化８３】
0005484327.tif 000114
（ＣＯＣｌ）２（２５ｍＬ，２９５ｍｍｏｌ，２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８７０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（４１．８５ｍＬ，５９０ｍｍｏｌ，４当量）を−７８℃でゆっくりと添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後に、０９６（７５ｇ，１４７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の溶液を４５分間かけて添加した。この混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後に、Ｅｔ３Ｎ（８２．２ｍＬ，５９０ｍｍｏｌ，４当量）を同じ温度で添加した。この反応物をさらに３０分間攪拌した後に、これを１．５時間かけて０℃まで温めた。この反応を７５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１溶液２．５Ｌで再度懸濁させ、水で３回、そしてブラインで１回洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物０９７を次の工程で直接使用した。
【０３１８】
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１１５．８ｍＬ，３２４．３ｍｍｏｌ，２．２当量）の、ＴＨＦ（８７０ｍＬ）とＤＭＳＯ（４３３．６ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍの溶液１８４．３ｍＬ，２９４．８ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で添加した。１時間攪拌した後に、０９７の溶液（１７５ｍＬのＴＨＦ中７４．７ｇ，１４７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、これを室温まで温めた。２時間後、これを１．１Ｌの飽和ＮＨＣｌ４でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を水およびブラインで洗浄し次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、６６．５ｇの０９８を油状物として得た（収率８９％）。
【０３１９】
０９８（２．５ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）およびトリフレート００３（２．７ｇ，６．４ｍｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３６ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，０．３当量）をドライボックス中で添加した。この混合物をドライボックスから取り出した後に、これを８．３ｍＬのジオキサン中に懸濁させ、そしてＮ−メチルＮ−ジシクロヘキサンアミン（２．１ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この反応物を激しく攪拌しながら、１００℃で１２時間加熱した。冷却後、６ｇのセライトを添加し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をセライトプラグで濾過し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。その濾液を濃縮した。この粗製生成物を１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、３ｇの純粋な０９９（収率７６％）を得た。
【０３２０】
【化８４】
0005484327.tif 000115
０９９（４６．３ｇ，５８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（２９１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１１６ｍＬ，１１６．３ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で添加した。この混合物を同じ温度で４０分間攪拌した後に、ＥｔＩ（２７．９ｍＬ，３４９ｍｍｏｌ，６当量）を添加した。５分後、この混合物を室温まで温めた。この混合物を３時間攪拌した後に、これを１Ｌの飽和ＮＨＣｌ４で０℃でクエンチした。この混合物をＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、４０ｇの所望の生成物１００（収率８４％）を得た。
【０３２１】
１００（４８ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）の、２３０ｍＬ中の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（４０７ｍＬの１Ｍ溶液，４０７ｍｍｏｌ，７当量）およびイミダゾール・ＨＣｌ（２１．３ｇ，２０３．９ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。この反応物を６０℃で７２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後に、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエーテルで３回抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、３１．４ｇ（収率７６％）の１０１を得た。
【０３２２】
１０１（２０．３ｇ，２８．６ｇ）の、３ＬのＴＨＦ中の溶液に、０．５ＭのＫＨＭＤＳ溶液（６０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，１．０５当量）を、シリンジポンプにより１２０分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を５分間攪拌した後に、これを１．５Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物をエーテルで３回抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を１０％〜２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルで精製して、１４．２ｇの１０２（収率７６％）を得た。
【０３２３】
【化８５】
0005484327.tif 000116
１０２（１９ｇ，２９．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９４ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（４ｇ，５８．３ｍｍｏｌ，２当量）およびＴＢＳＣｌ（５．２７ｇ，３５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後に、これをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルカラムで精製して、２２ｇ（収率９９％）の１０３を得た。
【０３２４】
１０３（２２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５７．４ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＤＤＱ（９．７８ｇ，４３ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。この混合物を２時間攪拌した後に、これを水性飽和ＮａＨＣＯ３と１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との１Ｌの１：１混合物でクエンチした。この混合物を３回、それぞれエーテルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルで精製して、１８．１ｇの１０４を得た。
【０３２５】
１０４（１８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）の２７９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、乾燥させた４Åモレキュラーシーブ（１８ｇ）およびＰＣＣ（１８ｇ）を添加した。この混合物を９０分間攪拌した後に、これをＥｔ３Ｎ（１９．４５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてこのプラグをヘキサン中７５％のＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）ですすいだ。その濾液を濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルカラムで１０％〜１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、１４．６ｇ（８１％）の１０５を得た。
【０３２６】
２Ｌのフラスコ中で、１０５（８．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８２．５ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。５％  Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（４．１／７８．１ｍＬ）の溶液をゆっくりと（約３０分間）添加し、そしてこの混合物を０℃で１４．５時間攪拌した。この反応をＴＬＣにより監視した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で０℃で希釈した。次いで、この反応を水中ＮａＨＣＯ３の溶液（ＴＦＡと比較して約１．２当量）でクエンチした。この反応物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、この溶液を濾過し、そして濃縮した。Ｓｉ−Ｇｅｌでの、５０％〜６０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより、１０６を得た。４．８ｇ，収率９３％。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲδ（ベンゼン−ｄ６）０．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ３−ＣＨ３），２．１２（ｍ，２Ｈ，１０−ＣＨ２），２．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ９−ＯＨ），２．５２（ｄｔ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．４４（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ），３．８９（ｍ，２Ｈ，９−ＣＨおよびＣ８−ＯＨ），４．２４（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，８−ＣＨ），４．６７（ｄｑ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．４０（ｄｄ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），６．０１（ｍ，１Ｈ，１１−ＣＨ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，１２−ＣＨ），１３．０５（ｓ，１Ｈ，フェノール）。
【０３２７】
（化合物１１４）
【０３２８】
【化８６】
0005484327.tif 000117
００３（２．９１４ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２０．０ｍＬ，０．１６６ｍｏｌ）中の溶液に、０℃〜−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（８．０ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌および冷却した後に、この溶液に３−ヨード−１−プロペン（０．７４ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、そして４時間攪拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、１０．０ｍｌの１．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を飽和重炭酸塩（３０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。１０，１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーによる精製により、化合物１０７（２．４ｇ，７５％）を白色固体として得た。
【０３２９】
化合物１０７のｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水（１００．０ｍＬ，ｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水＝１０：３：１）中の溶液に、室温でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．７９ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１．７０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応はゆっくりと進行した。この反応混合物にさらなる四酸化オスミウム（４．７１ｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム（１０％，１５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、水性物質をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。溶媒のエバポレーションにより化合物１０８（１．８ｇ，７０％）を得た。
【０３３０】
１０８のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（２．０ｍＬ，０．０１６ｍｏｌ）およびＰＴＳ（１１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。この水性物質をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮した。クロマトグラフィーでの精製（２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１０９（１．６３ｇ，８４％）を油状物として得た。
【０３３１】
【化８７】
0005484327.tif 000118
１０ｍｌのフラスコに、化合物００５（０．９６２４ｇ，０．００２４６４ｍｏｌ）および１０９（１．４５ｇ，０．００２６１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を高真空下で乾燥させた。この混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．６７７ｇ，０．０００７３９ｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリジノン（２．５０ｍＬ，０．０２５９ｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアミン（１．０６ｍＬ，０．００４９３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＴＢＭＥで希釈した。この有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーでの精製（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１０（１．７３ｇ，８８％）を得た。
【０３３２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で化合物１１０（１．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液をシリンジポンプを介して添加した。化合物１１０の添加後、この反応混合物を１０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４９０ｍｇ，０．００３２ｍｏｌ）で０℃でクエンチした。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。クロマトグラフィーでの精製（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１１（０．６４ｇ，３５％）を得た。
【０３３３】
１１１（０．６５ｇ，０．０００７６ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の溶液に、０℃で水（２．０ｍＬ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノヒドロキノン（０．２４５ｇ，０．００１０６ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を確認した後に、この反応を飽和重炭酸塩中のチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。この反応混合物をＴＢＭＥで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィーでの精製（２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１２（０．５５７ｇ，１００％）を得た。
【０３３４】
【化８８】
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化合物１１２（１１１．２ｍｇ，０．０００１５１９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１８μｌ，０．０００２３ｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０７７ｇ，０．０００１８ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。依然として、いくらかの出発物質がＴＬＣにより検出された。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、得られた溶液をシリコンプラグで濾過し、そして３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。クロマトグラフィーでの精製（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１３（１０３．８ｍｇ，９４％）を得た。
【０３３５】
１１３（１０１．５ｍｇ，０．０００１３９０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、水（２０マイクロリットル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６１．５μｌ，０．０００６９５ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、そして室温まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。クロマトグラフィーでの精製（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により化合物１１４（４２．０ｍｇ，６９．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．１８（ｍ，２Ｈ），５．９３−６．００（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量４５７．９５（実測値）。
【０３３６】
（化合物１２２）
【０３３７】
【化８９】
0005484327.tif 000120
トリエチルシラン（５１０μｌ，０．００３２ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７５μｌ，０．９７ｍｍｏｌ）を００３（１７６ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）の確認後、依然として、多くの出発物質が残っていた。この反応混合物を室温まで温め、そして周囲温度で一晩攪拌した。ＴＬＣの確認により、さほど進行していなかった。この反応混合物にさらなるＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣによれば、出発物質が存在しなかった。この反応混合物を飽和重炭酸塩に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濾過した。この混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により化合物１１５（０．１０７ｇ，７９％）を得た。
【０３３８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，０．００２７ｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−カルボキシレート（４４８．１ｍｇ，０．００２１０１ｍｏｌ）、化合物１１５（３４８．０ｍｇ，０．００１０２０ｍｏｌ）、および酢酸（１３００μｌ，０．０２３ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、水での後処理なしで濃縮した。分取ＴＬＣ（３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用しての精製により化合物１１６（０．４１６４ｇ，７６％）を得た。
【０３３９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０２５１ｇ，０．０００１１５ｍｏｌ）を、化合物１１６（３１．０ｍｇ，０．００００５７６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７０３ｇ，０．００００５７６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０２μｌ，０．００００５７６ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。分取ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により化合物１１７（１６．４ｍｇ，４５％）を得た。
【０３４０】
【化９０】
0005484327.tif 000121
化合物１１７（０．３９１６ｇ，０．０００６１３２ｍｏｌ）および００５（０．２４２２ｇ，０．０００６２０２ｍｏｌ）を反応フラスコ中で合わせ、そして高真空下で乾燥させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１７ｇ，０．０００１９ｍｏｌ）を、ドライボックス中で上記混合物に添加した。Ｎ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−（２６８μｌ，０．００１２５ｍｏｌ）をこの反応フラスコに添加した。この反応混合物を油浴中８０℃で２０時間攪拌した。この混合物をＭＴＢＥで希釈し、そして１．０Ｍ塩酸で洗浄した。この水性物質をＭＴＢＥで抽出し、そして濃縮した。クロマトグラフィーでの精製（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１８（０．３７３ｇ，６９％）を得た。
【０３４１】
ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の化合物１１８（０．３７ｇ，０．０００４２ｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中の溶液（０．７１６ｍＬ，１．００Ｍ）に、テトラヒドロフラン（７．２０ｍＬ，０．０８８８ｍｏｌ）中０℃で５分間かけて添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、出発物質は観察されなかった（ＴＬＣ，３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。この反応をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１０８ｇ，０．０００７１６ｍｏｌ）で０℃でクエンチし、そして１０分間攪拌した。クロマトグラフィーでの精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１１９（０．１８２ｇ，４６％）を得た。
【０３４２】
水（２．０ｍＬ）およびジクロロジシアノキノン（５７．３ｍｇ，０．０００２５２ｍｏｌ）を、化合物１１９（１８１．６ｍｇ，０．０００１９４２ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで温め、そして３時間攪拌した。出発物質が検出されなくなった後（ＴＬＣ，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、この反応を１：１の１０％チオ硫酸ナトリウム／飽和重炭酸塩でクエンチした。この水性物質をＴＢＭＥで抽出した。クロマトグラフィーでの精製（２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１２０（０．１４６１ｇ，９２％）を得た。
【０３４３】
【化９１】
0005484327.tif 000122
化合物１２０（１４６．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、ピリジンおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０９９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、依然として、いくらかの出発物質がＴＬＣにより検出された。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして全ての出発物質が消費されるまで、周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、得られた溶液をシリコンプラグで濾過し、そして３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。クロマトグラフィーでの精製（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１２１（１０７．４ｍｇ，７４％）を得た。
【０３４４】
化合物１２１（１０７．４ｍｇ，０．０００１３２１ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５０ｍＬ，０．０２３４ｍｏｌ）中の溶液に、水（２２．４μｌ，０．００１２４ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（５５．０μｌ，０．０００６２２ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で９０分間攪拌した。依然として、いくらかの出発物質が消費されなかった（ＴＬＣ，１０％ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ）。この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、そして２０ｍｌのＴＢＭＥで希釈した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、この水性物質をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その粗製物質を分取ＴＬＣに装填し、そして１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨで溶出した（Ｒｆ  ０．１）。所望のバンドを収集し、そして１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨですすいで、化合物１２２（４６．８ｍｇ，７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．９８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２，（ｍ，２Ｈ），１，１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
（化合物１２７）
【０３４６】
【化９２】
0005484327.tif 000123
酢酸／水（４．０ｍＬ，酢酸：水＝４：１）の溶液を、０℃で化合物１２３（化合物０６４と同じ様式で調製した）（１９５．２ｍｇ，０．０００２６１７ｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を０℃で３０分間維持し、次いで周囲温度まで温めた。周囲温度で一晩攪拌した後に、この反応混合物を重炭酸ナトリウムで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。分取ＴＬＣ（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により化合物１２４（０．１６８６ｇ，９１％）を得た。
【０３４７】
化合物１２４（１６８．６ｍｇ，０．０００２３８８ｍｏｌ）の、トルエン（３．０ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、四酢酸鉛（０．１２７ｇ，０．０００２８７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２０分〜３０分間攪拌し、そしてセライトで濾過した。このセライトをＤＣＭで洗浄した。分取ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、化合物１２５（１０６．１ｍｇ，６６％）を得た。
【０３４８】
化合物１２５（１０６．０ｍｇ，０．０００１５７３ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ，０．００６２ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５０ｍＬ，０．０１５７ｍｏｌ）、２−メチルブタ−２−エン（０．５０ｍＬ，０．００４７ｍｏｌ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８８．９ｍｇ，０．０００７８６ｍｏｌ）および一塩基性リン酸カリウム（１００ｍｇ，０．０００７ｍｏｌ）の、０．６ｍｌの水中の溶液を周囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を水で希釈し、希ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。この水性物質をＥｔＯＡｃで抽出した。分取ＴＬＣにより化合物１２６（６６．１ｍｇ，６１％）を得た。
【０３４９】
化合物１２６（３２．５ｍｇ，０．０４７１ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１．０ｍＬ，０．０１６ｍｏｌ）および水（１．７μｌ，０．０９４ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１７μｌ，０．０００１９ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で６０分間攪拌し、そして周囲温度で６０分間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬｌ）で抽出した。所望の生成物は、このＤＣＭ溶液のＴＬＣに現われなかった。次いで、この水相をｐＨ３まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。分取ＴＬＣにより、化合物１２７（１０．２ｍｇ，５０％）を得た。
【０３５０】
（化合物１３７）
【０３５１】
【化９３】
0005484327.tif 000124
化合物０９８（１．０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ／５ｍｌ）中の溶液に、−７８℃でＯ３を吹き込んだ。７分後、Ｎ２を１０分間吹き込み、そしてピペットで２回Ｍｅ２Ｓを添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１２８（７３５ｍｇ，７３％）を得た。
【０３５２】
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中ＣＢｒ４（９６９ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１５．２ｇ  ５．８０ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに、化合物１２８（７３４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）の、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を０℃で添加した。氷浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温で１時間攪拌した。ヘキサンでの滴定後、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により化合物１２９（５５７ｇ，５８％）を得た。
【０３５３】
化合物１２９（５５７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（８４０μｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。１時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この水層をＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３０（３６０ｍｇ，８５％）を得た。
【０３５４】
【化９４】
0005484327.tif 000125
化合物１３０（３５８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、室温でＴＢＡＦ（１．１ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間加熱した。次いで、この混合物をＭＴＢＥで希釈し、水およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３１（２７７ｍｇ，１００％）を得た。
【０３５５】
化合物１３１（２６３．８ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）および化合物１３２（６３７．４ｍｇ，１．３５６ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（１．８ｍｌ）およびＥｔ２ＮＨ（１．２ｍｌ）中の溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２．９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間攪拌した。次いで、この混合物をＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３３（２５１．５ｍｇ，５２％）を得た。
【０３５６】
【化９５】
0005484327.tif 000126
ｔ−ＢｕＯＫ（５６５μｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＴＨＦ（１３．０ｍｌ）中の溶液に、０℃で化合物１３３（２００．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）中の溶液を０．１ｍｌ／分の速度で添加した。１時間後、ＴＢＳＣｌ（１６９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水で希釈し、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３４（１７５．４ｍｇ，８２％）を得た。
【０３５７】
化合物１３４（２００．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の溶液に、室温でＤＤＱ（９６．２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３５（１３３．１ｍｇ，７４％）を得た。
【０３５８】
化合物１３５（１３３．０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の溶液に、室温でピリジン（４２．０μｌ，０．５１８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１７５．０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３６（１１４．８ｍｇ，８６％）を得た。
【０３５９】
化合物１３６（１１３．０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の溶液に、０℃で水（１９．０μｌ，１．０５６ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（４６．０μｌ，０．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温めた。３０分後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３７（４６．４ｍｇ，６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），２．４７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．００（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．２３−６．３２（ｍ，３Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
（化合物１４４）
【０３６１】
【化９６】
0005484327.tif 000127
化合物１３０（４７５ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）および化合物１３８（５５８ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（２．２ｍｌ）およびＥｔ２ＮＨ（１．５ｍｌ）中の溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ，０．０４７２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１３９（４８５ｍｇ，５６％）を得た。
【０３６２】
化合物１３９（４８５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、緩衝化ＴＢＡＦ（３．６ｍｌ，０．５Ｎ，イミダゾール／ＨＣｌで緩衝）を室温で添加した。この反応混合物を５０℃で６０時間加熱した。次いで、この反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４０（２８０．８ｍｇ，６７％）を得た。
【０３６３】
ｔ−ＢｕＯＫ（７２０μｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中の溶液に、０℃で化合物１４０（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中の溶液を添加した。２時間後、ＴＢＳＣｌ（２１７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水で希釈し、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４１（１５５ｍｇ，５２％）を得た。
【０３６４】
【化９７】
0005484327.tif 000128
化合物１４１（１５３ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の溶液に、室温でＤＤＱ（６９．５ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４２（１２４．０ｍｇ，９６％）を得た。
【０３６５】
化合物１４２（１２４．０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の溶液に、室温でピリジン（４０．０μｌ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６７．０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４３（１２２．８ｍｇ，９９％）を得た。
【０３６６】
化合物１４３（５４．５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の溶液に、０℃で水（９．４μｌ，０．５２２ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（２３．０μｌ，０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温めた。３０分後、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４４（３０．０ｍｇ，９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．２），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．００（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｍ，２Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
（化合物１５５）
【０３６８】
【化９８】
0005484327.tif 000129
００５（２．４６ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホン酸（１．０２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４５（１．４２ｇ，６４％）を得た。
【０３６９】
化合物１４５（１．５３ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．８３ｍｌ，１３．１１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（２．１０ｍｌ，９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして３５分間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４６（１．１８ｇ，４１％）を得た。
【０３７０】
化合物１４６（１．０９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中の溶液に、室温でピリジン（３０３μｌ，３．７６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．２０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４７を粗製生成物として得た。
【０３７１】
【化９９】
0005484327.tif 000130
化合物１４７のＭｅＯＨ（１５．０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１４２ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４８（７１４ｍｇ，１００６−２１６Ｂから６６％）を得た。
【０３７２】
化合物１４８（７１０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、室温でＴＢＡＦ（３．７ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１７時間加熱した。次いで、この反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１４９（４１９ｍｇ，９７％）を得た。
【０３７３】
化合物１４９（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中の溶液に、室温で２，２−ジメトキシプロパン（４１９μｌ，３．４２ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１００ｍｇ）を添加した。２０分後、これをＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５０（４５０ｍｇ，９５％）を得た。
【０３７４】
【化１００】
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化合物１５０（３８４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および化合物１３８（５８２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（２．０ｍｌ）中の溶液に、室温でＰｄ２（ＤＢＡ）３（９０．０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＣｙ２ＮＭｅ（２７２μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、セライトで濾過し、１．０Ｎ水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５１（４４１．３ｍｇ，６５％）を得た。
【０３７５】
ｔ−ＢｕＯＫ（８８４μｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＴＨＦ（１５．０ｍｌ）中の溶液に、０℃で化合物１５１（４１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液を添加した。３０分後、ＴＢＳＣｌ（１７８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５２（１７０．１ｍｇ，３４％）を得た。
【０３７６】
化合物１５２（１７０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の溶液に、室温でＤＤＱ（７７．０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５３（１２２．６ｍｇ，８６％）を得た。
【０３７７】
【化１０１】
0005484327.tif 000132
化合物１５３（６１．０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）の溶液に、室温で、ピリジン（１９．６μｌ，０．２４３ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８２．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＭＴＢＥで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５４（４６．１ｍｇ，７６％）を得た。
【０３７８】
化合物１５４（４１．８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の溶液に、０℃で水（７．１μｌ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（１７．６μｌ，０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温めた。３０分後、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、化合物１５５（１１．１ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８０，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７９】
（化合物１５６）
【０３８０】
【化１０２】
0005484327.tif 000133
化合物１０６（１ｗｔ）をＴＦＡ（３容量，１５当量）に溶解し、そして室温で攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。４８時間の攪拌後、この反応混合物をＤＣＭ（２０容量）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５６を白色固体として得た（収率４８．３％）（以下のＮＭＲデータ）。化合物１０６もまた回収した（回収率９．１％）。１ＨＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ＝６．８３（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｑ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４８（ｑ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｑ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６０（ｔ，３Ｈ），−２．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
（化合物１５７）
【０３８２】
【化１０３】
0005484327.tif 000134
化合物１０６を１，４−ジオキサン（１１容量）に溶解し、そしてｎＢｕ３Ｐ（１．２当量）をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で攪拌し、そしてこの反応の進行をＴＬＣおよびＨＰＬＣにより追跡した。室温で２３時間攪拌した後に、この反応混合物をＴＢＭＥ（１００容量）で希釈し、水（２×１０容量）およびブライン（１０容量）で洗浄した。その水層をＴＢＭＥ（５０容量）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５７を白色固体（５８．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ＋Ｎａ＋＝４１２．１，Ｍ＋Ｈ＋＝３９０．１；ＭＳ（ＥＳ−）：Ｍ−Ｈ＋＝３８８．０；１ＨＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ＝６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｔ，３Ｈ），０．５８（ｄ，３Ｈ），−２．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
（化合物１５８）
【０３８４】
【化１０４】
0005484327.tif 000135
出発物質（１５９）（１００．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのメタノールに０℃で溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（４９．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２５分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。これを飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、１６０を８４％の収率で得た。キラルな出発物質（１５９）は、０９４（１０６の調製を参照のこと）のラセミ混合物の分離、および１０３を得るための工程を実施することにより得られ得る。
【０３８５】
【化１０５】
0005484327.tif 000136
０９４の（７位における）２つの立体異性体を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルの１２：１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。この立体化学の同定を、ＮＭＲ分光法により行った。極性が低い方の異性体は、７位において「Ｒ」立体化学を有し、一方で極性が高い方の異性体は、「Ｓ」立体化学を有することがわかった。「Ｒ」異性体である０９４−（７Ｒ）を使用して、０９４から１０３を生成するために使用した合成経路（参照として実施例化合物１０６を参照のこと）と同じ合成経路を用いて、１５９を生成した。
【０３８６】
【化１０６】
0005484327.tif 000137
化合物１６０（４６．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのジクロロメタンに０℃で溶解した。ピリジン（５１．０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）およびホスゲン（１６７．０μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。シリカゲル分取プレートでの精製後、１６１を定量的収率で得た。
【０３８７】
【化１０７】
0005484327.tif 000138
化合物１６１（４７．４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのジクロロメタンと０．５ｍｌの水との混合物に溶解した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３１．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中１０％のチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。シリカゲル分取プレートでの精製後、１６２を６９％の収率で得た。
【０３８８】
【化１０８】
0005484327.tif 000139
化合物１６２（２７．６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。ピリジン（８．９μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３７．０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液中１０％のチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、１６３を１００％の収率で得た。
【０３８９】
【化１０９】
0005484327.tif 000140
化合物１６３（２７．７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（１１．６μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）および水（４．８μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムでの精製後、１５８を８９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９０】
（実施例２−１２  生物学的なアッセイ）
３０個の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のセットを無作為に選択し、各々の化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＨＴ−２９癌細胞株においてその増殖阻害活性について試験した。いくつかの化合物は、顕著な癌細胞増殖阻害活性（例えば、ｎＭ  ＩＣ５０値）を有することが見出された。２つの化合物（本明細書において化合物０９１および１０６と呼ぶ）をさらなる研究のために選択し、このクラスの化合物（すなわち、Ｆ１５２アナログ）の生物学的な特性をさらに評価し、そして特徴付けた。生物学的なアッセイ（例えば、細胞ベースのアッセイ）に関して、示された結果が、１つより多いセットのデータの例示であり得ることが理解されるべきである。特定の場合（例えば、特定のインビトロアッセイ）において、平均および標準偏差は、得られたデータの典型を示す。他の場合（例えば、特定のインビボアッセイ）において、単一の代表的なデータセットを、いくつかの実質的に類似するデータセット（例えば、種々の投薬量を使用する同様なアッセイから選ばれたデータセットなど）から選択する。代表的なデータセットは、しばしば、ヒト投薬量のための臨床研究で使用されるアッセイ条件に最も類似するアッセイ条件に基づいて選択される。当業者は、異なるアッセイ条件（例えば、異なる投薬量または投薬スケジュール）が異なる結果を与え得ることを理解する。
【０３９１】
（実施例２）
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（例えば、化合物０２９、０９１、１０６および１１４）がＭＥＫ１インヒビターであるか否かを調べるために、生物学的なＭＥＫ１アッセイを実行した。化合物の生化学的なＭＥＫ１阻害を、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。全てのアッセイを、９６ウェル様式で実行した。ＥＲＫ２（ＭＥＫ１の基質タンパク質）で被覆したプレートを、生化学的なＭＥＫ１アッセイのために使用した。４０μＬの最終容量中、ＭＥＫ１（２５ｎｇ）を、試験化合物の存在下または非存在下で、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｎＣｌ２、および０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ３ＶＯ４とともにインキュベートした。反応を、１μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰの添加によって開始した。３０℃での４０分間のインキュベーションの後、反応混合物を捨て、次に、プレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで４回洗浄した。各ウェルを、１００μＬの１：４０００希釈したホスホ−ＥＲＫ１／２モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＭＡ）で１．５時間、室温でインキュベートした。その後、抗体を捨て、プレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで６回洗浄した。最後に、１００μＬの１：２０００希釈したＨＲＰ結合体化抗マウスＩｇＧ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＭＡ）を添加した。９０分間のインキュベーションの後、この抗体を捨て、プレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで８回洗浄した。その後、リン酸化ＥＲＫ２を、ペルオキシダーゼ反応によって視覚化し、４５０ｎｍで読み取った。図２Ａは、ＭＥＫ１アッセイからの結果を示す表である。
【０３９２】
これらの実験は、化合物０９１および１０６が、低ｎＭ活性を有する強力なＭＥＫ１インヒビターであることを確証する（図２Ａを参照のこと）。化合物０９１は、低濃度のＡＴＰでより強力なＭＥＫ１阻害活性を示し、ＭＥＫ１への結合の様式がＡＴＰ競合的であることを示唆した。
【０３９３】
（実施例３）
インビトロで種々の癌関連キナーゼに対する特異性を調べるために、研究を実行した。化合物０９１および１０６を、以下の９５種の癌関連キナーゼを含むパネルに対して、０．１μＭおよび１μＭの濃度で試験した：Ａｂｌ（ｈ）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＡＭＰＫ（ｒ）、Ａｒｇ（ｍ）、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ｈ）、Ａｘｌ（ｈ）、Ｂｌｋ（ｍ）、Ｂｍｘ（ｈ）、ＢＴＫ（ｈ）、ＣａＭＫＩＩ（ｒ）、ＣａＭＫＩＶ（ｈ）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（ｈ）、ＣＤＫ２／サイクリンＡ（ｈ）、ＣＤＫ２／サイクリンＥ（ｈ）、ＣＤＫ３／サイクリンＥ（ｈ）、ＣＤＫ５／ｐ３５（ｈ）、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ｈ）、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１（ｈ）、ＣＨＫ１（ｈ）、ＣＨＫ２（ｈ）、ＣＫ１δ（ｈ）、ＣＫ２（ｈ）、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＣＳＫ（ｈ）、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＥＧＦＲ（ｈ）、ＥｐｈＢ２（ｈ）、ＥｐｈＢ４（ｈ）、Ｆｅｓ（ｈ）、ＦＧＦＲ３（ｈ）、Ｆｌｔ３（ｈ）、Ｆｍｓ（ｈ）、Ｆｙｎ（ｈ）、ＧＳＫ３α（ｈ）、ＧＳＫ３β（ｈ）、ＩＧＦ−１Ｒ（ｈ）、ＩＫＫα（ｈ）、ＩＫＫβ（ｈ）、ＩＲ（ｈ）、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＪＮＫ２α２（ｈ）、ＪＮＫ３（ｈ）、Ｌｃｋ（ｈ）、Ｌｙｎ（ｈ）、ＭＡＰＫ１（ｈ）、ＭＡＰＫ２（ｈ）、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ｈ）、ＭＥＫ１（ｈ）、Ｍｅｔ（ｈ）、ＭＫＫ４（ｍ）、ＭＫＫ６（ｈ）、ＭＫＫ７β（ｈ）、ＭＳＫ１（ｈ）、ＭＳＴ２（ｈ）、ＮＥＫ２（ｈ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）、ＰＡＫ２（ｈ）、ＰＡＲ−１Ｂα（ｈ）、ＰＤＧＦＲα（ｈ）、ＰＤＧＦＲβ（ｈ）、ＰＤＫ１（ｈ）、ＰＫＡ（ｈ）、ＰＫＢα（ｈ）、ＰＫＢβ（ｈ）、ＰＫＢγ（ｈ）、ＰＫＣα（ｈ）、ＰＫＣβＩＩ（ｈ）、ＰＫＣγ（ｈ）、ＰＫＣδ（ｈ）、ＰＫＣａε（ｈ）、ＰＫＣη（ｈ）、ＰＫＣι（ｈ）、ＰＫＣμ（ｈ）、ＰＫＣθ（ｈ）、ＰＫＣζ（ｈ）、ＰＫＤ２（ｈ）、ＰＲＡＫ（ｈ）、ＰＲＫ２（ｈ）、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｒ）、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）、Ｒｏｓ（ｈ）、Ｒｓｋ１（ｈ）、Ｒｓｋ２（ｈ）、Ｒｓｋ３（ｈ）、ＳＡＰＫ２ａ（ｈ）、ＳＡＰＫ２ｂ（ｈ）、ＳＡＰＫ３（ｈ）、ＳＡＰＫ４（ｈ）、ＳＧＫ（ｈ）、Ｓｙｋ（ｈ）、Ｔｉｅ２（ｈ）、ＴｒｋＢ（ｈ）、Ｙｅｓ（ｈ）およびＺＡＰ−７０（ｈ）（図２Ｂ）。
【０３９４】
２５μＬの最終的な反応容量において、各ヒト酵素を、適切な緩衝液とともにインキュベートした。反応を、［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を含むＭｇＡＴＰの添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーションの後、反応を、５μＬのリン酸溶液の添加によって停止させた。全てのアッセイを、１０μＭのＡＴＰ濃度で実行した。
【０３９５】
１０μＬの反応物を、Ｐ３０フィルターマット上にスポットし、リン酸溶液で５分間、３回洗浄した。その後、基質ペプチドに転移した３３Ｐを、シンチレーション計数によって決定した。結果を、コントロール培養物（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）における結果のパーセンテージとして表現した。（１）０．１μＭ濃度の化合物で５０％を超えて阻害されたキナーゼ、および（２）０．１μＭと１μＭとの間で阻害の濃度−応答を有するキナーゼを、これらの化合物の標的キナーゼとみなした。
【０３９６】
強力なＭＥＫ１阻害に加えて、上記の化合物はまた、０．１μＭ濃度で、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーのメンバー（Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、ｃ−Ｓｒｃ）、ＦＬＴ−３およびＴｒｋＢキナーゼの活性を阻害した。さらに、これらの化合物が多数のセリン／トレオニンキナーゼを阻害しないことによって示されるように、これらがチロシンキナーゼに非常に選択的であるようである。
【０３９７】
さらに、これらの化合物の阻害活性を、最大限度の範囲（ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）の濃度を使用して、これらのキナーゼのうちの６つに対して確認した。３つの細胞質Ｓｒｃファミリーキナーゼ（ｃ−Ｓｒｃ、ＦｙｎおよびＬｙｎ）を研究した。本発明者らはまた、細胞質Ａｂｌキナーゼおよび２つの受容体チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ３およびＴｒｋＢ）を研究した。標準的な１０μＭのＡＴＰ濃度を、全ての反応に使用した。全ての実験を、二連の測定をともなって実行した。図２Ｂに見られるように、６つのキナーゼは、化合物０９１について２１４ｎＭ未満のＩＣ５０を示した。ＴｒｋＢおよびＳｒｃファミリーのメンバーは、化合物０９１の阻害に対して最も感受性の高い酵素であった。
【０３９８】
（実施例４）
例示的な化合物のインビトロ抗癌活性。化合物０９１および１０６を、固形癌細胞株において広範に試験した（化合物０９１について１８細胞株、そして化合物１０６について２０細胞株に関して図３に示される）。全ての細胞株を９６ウェルプレートに導入し、９６時間、０．３〜１００００ｎＭの化合物０９１または化合物１０６のいずれかの非存在下または連続的な存在下で増殖させた。細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはメチレンブルーアッセイを使用して評価した。ＩＣ５０値を、処理されていない細胞集団と比較して細胞増殖を50%阻害する基質の濃度として決定した。
【０３９９】
Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異を保持する細胞株は、図３に示されるように、低ｎＭまたはμＭ以下（ｓｕｂ−μＭ）の濃度範囲で化合物０９１および１０６に対して非常に感受性であった。
【０４００】
（実施例５）
Ｃｏｌｏ２０５ヒト結腸癌異種移植片におけるインビボ抗腫瘍活性（図４）。ヒトＣｏｌｏ２０５  ＢＲＡＦ変異を有する結腸癌異種移植片において、化合物０９１および１０６の抗癌活性を調べるために、研究を実行した。これらの化合物を、雌性無胸腺マウスにおいて、皮下移植したＣｏｌｏ２０５ヒト結腸癌異種移植片に対して評価した。
【０４０１】
Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）突然変異を有するヒト結腸癌細胞株であるＣｏｌｏ２０５を、雌性ヌードマウスに皮下移植した。この実験は、処置の初日に群あたり６匹のマウスから構成された。上記化合物を、ラウンド（ｒｏｕｎｄ）間に２日間の休憩期間を含む、５回の毎日の注射（ｑ１ｄ×５）の週ごとのラウンド２つにわたり静脈内投与した。化合物０９１を、体重１０ｇあたり０．１ｍＬのビヒクル容量で投与した。
【０４０２】
マウスの全身の健康を毎日モニタリングした。腫瘍の寸法および体重を、処置の初日に開始して１週間に２回記録した。式（ｌ×ｗ２）／２（ここで、ｌおよびｗとは、各測定で収集されたより大きな寸法およびより小さな寸法をいう）を使用して、腫瘍の重量を算出した。平均腫瘍容量が、１４０ｍｍ３に達したとき、ビヒクル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：エタノール：５％グルコース；１：１：８）または試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに投与した（６匹／群）。
【０４０３】
図４から見出され得るように、化合物０９１は、ＣＯＬＯ２０５  ＢＲＡＦ変異を有する結腸癌異種移植片においておよそ７０％の腫瘍の後退を引き起こした。異なる投薬スケジュールを使用する類似の研究において、化合物１０６は、ＣＯＬＯ２０５  ＢＲＡＦ変異を有する結腸癌異種移植片において、処置の初日から７０％の腫瘍の後退を引き起こした。
【０４０４】
（実施例６）
ＢｘＰＣ−３ヒト膵臓癌異種移植片におけるインビボ抗腫瘍活性（図５）。ヒトＢｘＰＣ−３膵臓癌異種移植片において化合物０９１の抗癌活性を調べるために、研究を実行した。この化合物を、雌性無胸腺マウスにおいて、皮下移植したＢｘＰＣ−３ヒト膵臓癌異種移植片に対して評価した。
【０４０５】
ヒト膵臓癌細胞株であるＢｘＰＣ−３−Ｔ１（Ｂ−ＲＡＦ遺伝子およびＲａｓ遺伝子に突然変異はない）を、雌性ヌードマウスに皮下移植した。この実験は、処置の初日に群あたり８匹のマウスから構成された。上記化合物を、ラウンド間に２日間の休憩期間を含む、５回の毎日の注射（ｑ１ｄ×５）の週ごとのラウンド２つにわたり静脈内投与した。この化合物を、体重１０ｇあたり０．１ｍＬのビヒクル容量で投与した。
【０４０６】
マウスの全身の健康を毎日モニタリングした。腫瘍の寸法および体重を、処置の初日に開始して１週間に２回記録した。式（ｌ×ｗ２）／２（ここで、ｌおよびｗとは、各測定で収集されたより大きな寸法およびより小さな寸法をいう）を使用して、腫瘍の重量を算出した。平均腫瘍容量が１３０ｍｍ３に達したとき、ビヒクル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：エタノール：５％グルコース；１：１：８）または試験化合物（１５、３０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに投与した（８匹／群）。
【０４０７】
図５に見られ得るように、３０ｍｇ／ｋｇの化合物０９１は、５０％の腫瘍の後退を引き起こした。
【０４０８】
（実施例７）
ＬＯＸヒト黒色腫異種移植片におけるインビボ抗腫瘍活性（図６）。ヒトＬＯＸ  ＢＲＡＦ変異を有する黒色腫異種移植片において、化合物０９１および１０６の抗癌活性を調べるために、研究を実行した。これらの化合物を、雌性無胸腺マウスにおいて、皮下移植したＬＯＸヒト黒色腫異種移植片に対して評価した。
【０４０９】
ヒト黒色腫細胞株である、Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）突然変異を有するＬＯＸを、雌性ヌードマウスに皮下移植した。この実験は、処置の初日に群あたり８匹のマウスから構成された。化合物を、ラウンド間に２日間の休憩期間を含む、５回の毎日の注射（ｑ１ｄ×５）の週ごとのラウンド２つにわたり独立して静脈内投与した。化合物を、体重１０ｇあたり０．１ｍＬのビヒクル容量で投与した。
【０４１０】
マウスの全身の健康を毎日モニタリングした。腫瘍の寸法および体重を、処置の初日に開始して１週間に２回記録した。式（ｌ×ｗ２）／２（ここで、ｌおよびｗとは、各測定で収集されたより大きな寸法およびより小さな寸法をいう）を使用して、腫瘍の重量を算出した。平均腫瘍容量が、１２８ｍｍ３に達したとき、ビヒクル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：エタノール：５％グルコース；１：１：８）または試験化合物のうちの１つ（１０、２０、３０または４０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに投与した（８匹／群）。
【０４１１】
図６に見られ得るように、１０ｍｇ／ｋｇの化合物０９１は、最初の３週間で、１００％の腫瘍の後退を引き起こした。化合物０９１はまた、全てのマウスにおいて２０、３０、４０ｍｇ／ｋｇの用量で１００％の腫瘍の後退を引き起こした。０９１を与えたマウスは、研究の終わりに腫瘍を有さなかった。さらに、３つの投薬量（１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ／用量）での化合物１０６の投与は、統計的に有意な抗癌活性を引き起こした。研究の終わりに、１０ｍｇ／ｋｇの１０６によって、８匹のマウスのうち５匹が腫瘍を有さず、２０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇは共に、８匹のマウスのうち８匹が腫瘍を有さなかった。
【０４１２】
（実施例８）
Ｂ細胞に駆動される血液学的な悪性癌細胞の増殖／非ホジキンリンパ腫の阻害（図７）。インビトロでヒトの血液学的な癌の細胞株のパネルにおいて、化合物０９１および１０６の抗癌活性を調べるために、研究を実行した。化合物０９１および１０６の抗増殖効果を、血液学的な悪性疾患のいくつかの異なる癌の型を代表する７つのヒト癌細胞株において評価した。培養したヒト癌細胞を９６ウェルプレートに置き、０．３〜１０００ｎＭの試験化合物の非存在下または連続的な存在下で９６時間増殖させた。細胞増殖を、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。ＩＣ５０値を、処理されていない細胞集団と比較して細胞増殖を５０％阻害する物質の濃度として決定した。
【０４１３】
図７に示されるように、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に由来する２つの細胞株は、化合物０９１に対して感受性であり、白血病に由来する細胞株または非ホジキンリンパ腫のようなＢ細胞は、化合物１０６に対して感受性であった。
【０４１４】
（実施例９）
ＰＡＮＣ−１膵臓癌細胞におけるＣＰＴ−１１（ＳＮ−３８）の抗癌活性の増強（図８）。ＳＮ−３８（ＣＰＴ−１１の活性な代謝産物）は、化学療法抵抗性をもたらす、ＮＦ−κＢ活性を増大させることが周知である。ＳＮ−３８と組み合わせた化合物０９１または１０６が、ＭＥＫＫ１阻害に起因して化学療法の抗癌活性を増強するか否かを決定するために、ＰＡＮＣ−１ヒト膵臓癌細胞を調べた。
【０４１５】
別個の実験において、１μＭの化合物０９１単独または化合物１０６単独が、ＰＡＮＣ−１癌細胞増殖に影響を及ぼさないことが留意される（データは示していない）。ＳＮ−３８の抗増殖効果を、化合物０９１または１０６と組み合わせてＰＡＮＣ−１膵臓癌細胞において評価した。培養したヒト癌細胞を９６ウェルプレートに置き、１μＭの試験化合物を含むかまたは含まずに０．０３〜１０００ｎＭ  ＳＮ−３８の非存在下または連続的な存在下で９６時間、増殖させた。細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価した。ＩＣ５０値を、処理されていない細胞集団と比較して細胞増殖を５０％阻害する物質の濃度として決定した。
【０４１６】
ＳＮ−３８単独による細胞増殖阻害についてのＩＣ５０値は、８２．５ｎＭだった。１μＭの化合物０９１および化合物１０６の両方は、組み合わせの設定においてＳＮ−３８の細胞毒性を増強した（例えば、１６．２ｎＭのＩＣ５０値を有した）。化合物０９１および１０６の両方は、２つの独立した実験において、この細胞株におけるＣＰＴ−１１（ＳＮ−３８）の抗癌活性を増強する。これらの結果は、化合物０９１および１０６が、化学療法に誘導されたＮＦ−κＢ活性化をブロックし、化学的感受性の増強をもたらすことを示唆するが、これらの実験は、依然進行中である。化合物０９１および１０６は、組み合わせの設定において抗癌活性を増強し得る。
【０４１７】
（実施例１０）
化合物０９１は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する（図９）。３．１７０の脳／血漿ＡＵＣ０−ｔ比によって測定されるように、脳組織への化合物０９１の浸透は、顕著に高かった。これらのデータは、化合物０９１が、本明細書に示されるキナーゼの組み合わせの阻害（例えば、ＭＥＫおよびＴｒｋＢおよび／または他のキナーゼの阻害）を介して、神経膠腫を含むＣＮＳ腫瘍を処置するのに有用であり得ることを示唆する。
【０４１８】
（実施例１１）
Ｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）のリン酸化の阻害（図１０）。インビトロでＦＬＴ３変異を有する（ＡＭＬ）細胞株において、Ｆｌｔ−３受容体のリン酸化を阻害する化合物１０６の能力を調べるために研究を実行した。Ｆｌｔ−３の活性化突然変異を保持するＭＶ−４−１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞（カタログ＃  ＣＲＬ−９５９１、ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、２５ｍｍ３フラスコにプレートし、１日インキュベートした。その後、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜３００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度での化合物１０６（または培養培地）を各フラスコに加え、２４時間培養した。コントロールのデッシュは、培養した培地のみを受容した。細胞溶解物を、氷冷溶解緩衝液を使用して調製した。
【０４１９】
ホスホ−Ｆｌｔ−３タンパク質を検出するために、ＭＶ−４−１１細胞溶解物のタンパク質を、還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ホスホ−Ｆｌｔ−３抗体（カタログ＃  ３４６４、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）に対する抗体で免疫ブロットした。ウェスタンブロットを、二次ＩＲＤｙｅ抗体（ＬＩ−ＣＯＲ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）でプローブした。ブロットしたタンパク質を、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を使用して視覚化した。抗アクチン抗体（カタログ＃  ｓｃ−８４３２、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）を、ローディングコントロールとして使用した。
【０４２０】
ＭＶ−４−１１細胞は、化合物１０６の非存在下で、Ｆｌｔ−３受容体の構成的なリン酸化を示した。ホスホ−Ｆｌｔ−３のタンパク質レベルは、濃度依存的な様式で、ＭＶ−４−１１細胞株において化合物１０６によって減少した。１０ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１０６は、Ｆｌｔ−３受容体の構成的なリン酸化を完全に阻害し、化合物１０６が、細胞全体においてＦｌｔ−３受容体チロシンキナーゼの強力なインヒビターであることを示した。
【０４２１】
（実施例１２）
インビトロでのＦＬＴ３変異を有する細胞株の細胞増殖の阻害（図１１）。インビトロでＦＬＴ−３変異を有する（ＡＭＬ）細胞株における化合物１０６の抗癌活性を調べるために、研究を実行した。化合物１０６の抗増殖効果を、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ細胞を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定した。
【０４２２】
Ｆｌｔ−３の活性化突然変異を保持するＭＶ−４−１１ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞を９６ウェルプレートにプレートし、０．０３〜１，０００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１０６の非存在下または連続的な存在下で９６時間増殖させた。細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して評価した。発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０２  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取った。ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒ．４、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、ＩＣ５０値の決定のために使用した。未処理のコントロールについての生の（ｒａｗ）値は、４ウェルからの平均を表す。
【０４２３】
Ｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異を保持するＭＶ−４−１１細胞は、低−ｎｍｏｌ／Ｌ濃度範囲の化合物１０６に対して感受性であった。化合物１０６は、インビトロにおいて、低−ｎｍｏｌ／Ｌ範囲のＩＣ５０値でＦＬＴ−３変異を有するヒト癌細胞に対する抗増殖活性を示した。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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