(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射による投与のための乾燥ドキソルビシン組成物であって、以下のステップ：
ａ)  水性媒体中に、
i）ドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩と、
ii）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体の混合物であって、前記共重合体混合物は、２つのブロック共重合体を含み、そのうちの１つは、前記共重合体混合物の１０重量％から５０重量％のエチレンオキシド含量を有する疎水性共重合体であり、もう１つは、前記共重合体混合物の５０重量％から９０重量％のエチレンオキシド含量を有する親水性ブロック共重合体であって、
両ブロック共重合体は、以下の式：
0005449784.tif 000013
（式中、ｘ、ｙ及びｚは、２から８００の値を有する）
で表される、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体の混合物と、
iii）ドキソルビシンまたはその塩の重量に基づき、２．５重量部から２５重量部のラクトースと、
を溶解することにより、溶液を形成するステップと、
ｂ）  前記溶液を乾燥するステップと、
を含む方法によって製造された、組成物。
【請求項２】
前記親水性ブロック共重合体が、前記疎水性ブロック共重合体の１重量部あたり３重量部から１０重量部の量で存在し、かつ、前記組成物は、前記組成物中のドキソルビシンの重量に基づき、１０重量部から１５重量部の前記共重合体混合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記疎水性ブロック共重合体が、以下の特徴を有するポリマーからなる群から選択される、請求項１記載の組成物：
疎水性重量９５０及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量１２００及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量１２００及び疎水性パーセンテージ７０％；
疎水性重量１２００及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量１７００及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量１７００及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量１７５０及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量１７５０及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量１７５０及び疎水性パーセンテージ７０％；
疎水性重量２０５０及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量２２００及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量２２５０及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量２２５０及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量２５００及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量２５００及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量２５００及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量２７５０及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量３１００及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量３１００及び疎水性パーセンテージ８０％；
疎水性重量３１００及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量３２５０及び疎水性パーセンテージ７０％；
疎水性重量３２５０及び疎水性パーセンテージ６０％；
疎水性重量４０００及び疎水性パーセンテージ９０％；
疎水性重量４０００及び疎水性パーセンテージ８０％；及び
疎水性重量４０００及び疎水性パーセンテージ７０％。
【請求項４】
前記親水性ブロック共重合体が、以下の特徴を有するポリマーからなる群から選択される、請求項１記載の組成物：
疎水性重量１０００及び疎水性パーセンテージ２０％；
疎水性重量１７００及び疎水性パーセンテージ２０％；
疎水性重量１７５０及び疎水性パーセンテージ２０％；
疎水性重量２２５０及び疎水性パーセンテージ３０％；
疎水性重量２２５０及び疎水性パーセンテージ２０％；
疎水性重量２７５０及び疎水性パーセンテージ２０％；
疎水性重量３２５０及び疎水性パーセンテージ２０％；及び
疎水性重量４０００及び疎水性パーセンテージ３０％。
【請求項５】
疎水性ブロック共重合体が疎水性重量１７５０及び疎水性パーセンテージ９０％を有し、親水性ブロック共重合体が疎水性重量４０００及び疎水性パーセンテージ３０％を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩の重量に基づき、０．１重量部から１０重量部の量のメチルパラベンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
乾燥ステップｂが、凍結乾燥により行われる、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
注射可能な水性媒体中に溶解された１６mgから２００mgのドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩を含む請求項１記載の組成物を含む、単位用量形態の注射可能な液体製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌患者への注射可能なドキソルビシンの投与のための改善された製剤およびこれらの製剤に基づく癌患者のための改善された治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ドキソルビシンは、癌を患う患者に、主に静脈内注射により投与される公知の化学治療剤である。その複雑な構造のため、ドキソルビシンは、生理学的液体において、限られた溶解性を示す。さらに、ドキソルビシンは、細胞膜を超えて十分に送達されず、血漿タンパク質と結合するだけでなく、ドキソルビシンが標的の癌に到達することができる以前に血流中で他の非特異的相互作用を起こす。これにより、ドキソルビシンは、治療量が標的の癌に到達するように高用量で使用されることとなる。ドキソルビシンは、非常に強い副作用を持つため、高用量の使用は、非常に不利である。
【０００３】
これらの問題のいくつかを回避するため、ドキソルビシンおよび他の化学治療剤は、化学治療剤、特に、ドキソルビシンおよびその医薬的に許容される塩が、水性媒体および生理学的液体に溶解され、効果的に標的に運搬されることを可能にする、ポリオキシエチレンポリプロピレンブロック共重合体混合物を使用して製剤化されている。化学治療剤、特に、ドキソルビシンおよびその医薬的に許容される塩を可溶化するためのこれらの共重合体混合物の使用は、米国特許第５，６９８，５２９号、米国特許第５，８１７，３２１号、米国特許第６，０６０，５１８号、米国特許第６，２２７，４１０号および米国特許第６，３８７，４０６号に開示されている。
【０００４】
注射可能な溶液を調製するためのこれらのブロック共重合体の使用は、困難を伴う。特に、親水性ブロック共重合体および疎水性ブロック共重合体は、蝋質で、粘着性の固体である。注射可能な溶液の調製におけるこのような材料の扱いは、困難であり、特殊な製造手順および品質管理を要する。このような材料の溶解は、しばしば、遅く、調節が困難である。したがって、強力な生物学的活性化合物の正確な投与においての蝋質の固体材料の使用は、臨床業務用の注射可能な溶液の調製においてのその使用を困難にする。さらに、そのような溶液は、その使用時または使用時近くに調製されなければならない。このため、水性媒体中での再構成後の成分の化学的安定性は、しばしば限られており、事前に調製された溶液は、しばしば、注射による医療用途には許容できる形態ではない。
【０００５】
したがって、直ちに可溶な組成物を得るために、生物学的に不活性な成分を用いて上述の組成物を改変することが提案される。注射可能な溶液のそのような改変は、困難かもしれない。一定の組成物の溶解を促進するために製剤混合物で使用されてよい可能性のあるいくつかの成分は、注射可能な溶液に適していない。生成混合物が注射により投与されねばならないという条件は、混合物を生物学的に不活性で安定した適合性のある材料のみに制限する。
【０００６】
さらに、ドキソルビシンを含むこれらの組成物は、限られた安定性を有し、放置すると変質し得ることが分っている。したがって、これらの組成物は、一度生成されると、いかなる分解も避けるため、患者にドキソルビシンを送達するために直ちに使用されなければならない。生成物は、バルクで調製し、後に、患者に投与するために、注射可能な単位用量形態に分配することができない。これらの組成物が、一度、液体の水性媒体で製剤化され、乾燥されると、これらの組成物は、水を添加することにより、再現性よく再構成することはできない。
【０００７】
したがって、長期間保存、乾燥および輸送することができ、後に、組成物が最初に製剤化されたのと同じ治療反応性形態で、患者に投与することができる可溶性形態に再現性よく再構成できるような安定した液体組成物としてドキソルビシンを調製することが、長い間、所望されていた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明によれば、ドキソルビシンブロック共重合体混合物がラクトースと共に製剤化される場合、ラクトースは、本組成物を即時に水に溶解可能にし、生成物を固体に乾燥させることを可能にすることが見出された。この固体は、無菌的な水性の注射可能な溶液の添加により、再現性よく再構成され、乾燥前の組成物の活性を再現することができる。このようにして、ラクトースは、生成物に溶解性を付加するため、生成物は、固体として長期間保存され、使用時に注射可能な形態に再構成されることができる。さらに、組成物中のドキソルビシンは、注射可能な形態に維持され、血流中に注射される際その溶解性を維持する。このようにして、本製剤から注射されたドキソルビシンは、特に、細胞膜に関して、容易にその標的に到達するための、優れた輸送特性を有する。これによって、本製剤により投与されるドキソルビシンを、以前より優れた効果で患者を治療するための化学治療剤として使用することを可能にする。
【０００９】
さらに、製剤にメチルパラベンを、好ましくは乾燥前に、添加することにより、そうして形成された固体が、後に、注射により患者に投与される時に、あらゆる活性の損失なしに、再現性よく再構成されるのを可能にする、向上した安定性を備えた製剤が提供されることが見出された。
【００１０】
（詳細な説明）
本発明によれば、ドキソルビシンブロック共重合体製剤へのラクトースの添加は、ドキソルビシンと残りの製剤に溶解性を提供するので、製剤は、水に溶解され、固体に乾燥されることが可能になり、固体は、後に、水性の注射可能な許容される担体の添加により、いかなる医薬的活性の損失もなしに再現性よく再構成され得ることが見出された。これにより、製剤は、最初にバルクで調製し、後に、それぞれがドキソルビシンまたはその塩の治療有効量を含む、患者に注射するための多数の注射可能な用量形態に分配することができる。この方法により、注射可能な製剤をバルクで調製、乾燥および輸送することが可能で、後に、注射可能な用量を、投与直前に乾燥固体から調製することができる。本発明によれば、再構成された固体は、その医薬的活性を失わず、製剤中のドキソルビシンは、水中および生理学的液体中に迅速かつ容易に可溶化される。
【００１１】
本発明の組成物は、ドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩、ブロック共重合体およびラクトース、そして安定性を向上したい場合、メチルパラベンの混合物を用意し、次に、水に混合物を溶解することにより製剤化することができる。ラクトースは組成物の溶解性を向上するので、組成物が１分以下で水性媒体に溶解できることが見出されている。組成物は、所定量のドキソルビシンまたは医薬的に許容される塩を使用することにより調製される。本発明は、ドキソルビシン製剤がバルクまたは少量で調製され、そして後に、固体を用いて再構成され、再構成された固体が、患者への注射用の溶液を生成するために水性の注射可能な担体の添加により再製剤化されることを可能にするため、その量は、患者への投与について、治療有効量を超える、またはそれを下回るものであり得る。一方、組成物は、注射可能な投与用に、適正な用量のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を用いて、注射直前に製剤化することができる。
【００１２】
好ましくは乾燥前または注射前のいずれかに、組成物に安定化量のメチルパラベンを添加して組成物を製剤化することにより、有利な安定化の結果が達成される。組成物中のラクトースの使用は、ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の溶解性を向上し、一方、メチルパラベンの使用は、製剤の安定性を向上するので、製剤は、乾燥すると、ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩のいかなる活性の損失もなしに、製剤化のかなり後に、再現性よく再構成することができる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、ドキソルビシンは、ドキソルビシンと、塩酸塩を含む酸添加塩などのその医薬的に許容される塩との双方を含む。
【００１４】
ドキソルビシン製剤中でのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体の使用は、以下の米国特許に記載されている。
第５，６９８，５２９号
第５，８１９，３２１号
第６，０６０，５１８号
第６，２７７，４１０号、および
第６，３８７，４０６号
これらのブロック共重合体は、本発明の組成物の製剤に使用することができる。
【００１５】
ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）共重合体の２つのブロック共重合体は、その疎水性親水性特性のゆえに選択される。一定のブロック共重合体の疎水性親水性特性は、重合体中のオキシプロピレン基の数に対するオキシエチレン基の数の割合に依存し、オキシプロピレン基の数が、重合体に、その疎水性の性質を提供し、オキシエチレン基の数が、重合体の親水性の性質を提供する。したがって、重合体中のポリオキシエチレン基が多いほど、重合体はより親水性となる。
【００１６】
本発明によれば、２つのブロック−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）重合体が使用され、１つが親水性ブロック共重合体、そしてもう１つが疎水性ブロック共重合体である。これらの共重合体は、疎水性共重合体が、疎水性共重合体の約１０重量％から約５０重量％のエチレンオキシド含量を有し、親水性共重合体が、親水性共重合体の約５０重量％から約９０重量％のエチレンオキシド含量を有するように選択されるべきである。このブロック共重合体混合物において、疎水性共重合体に対する親水性共重合体の重量比は、疎水性共重合体の１重量部当り約６から約２０重量部の親水性重合体であり、疎水性共重合体の１重量部当り約３から約１０重量部の親水性重合体が好ましい。これらの組成物の製剤化において、共重合体混合物は、組成物中のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の１重量部当り約５から約１５重量部の共重合体混合物を含む。
【００１７】
本発明の製剤における使用のために好ましいブロック共重合体は、以下の式：
【００１８】
【化１３】
0005449784.tif 000002
または
【００１９】
【化１４】
0005449784.tif 000003
（式中、ｘ、ｙ、ｚ、ｉおよびｊは、約２から約８００の値を有し、各Ｒ１、Ｒ２の対は、一方が水素であり、他方がメチル基である）
を有する。
【００２０】
本発明の別の好ましい一実施形態において、ブロック共重合体は、以下の式：
【００２１】
【化１５】
0005449784.tif 000004
または
【００２２】
【化１６】
0005449784.tif 000005
（式中、各Ｒ１、Ｒ２の対は、一方が水素であり、他方がメチル基である）
を有する。
【００２３】
特に好ましい共重合体は、プルロニックであり、共重合体混合物中の疎水性および親水性共重合体の双方が、以下の式：
【００２４】
【化１７】
0005449784.tif 000006
を有する。
【００２５】
もちろん、当業者は、ｍおよびｎの値が、通常は統計的平均を表すこと、および特定の分子の第１ブロックの反復単位の数は、一般的に、正確には第３ブロックの反復単位の数ではないことを認識するであろう。プルロニックの数の特徴は以下のとおりである。
【００２６】
【表１】
0005449784.tif 000007
【００２７】
これらのＣＭＣ値は、KabanovらのMacromolecules 28:2303-2314(1995)に記載された張力方法により決定された。
【００２８】
本発明に関する、さらなる特定のポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体は、以下のものを含む。
【００２９】
【表２】
0005449784.tif 000008
【００３０】
上に与えられたプルロニックのうち、本発明の製剤で使用するのに好ましい親水性重合体は、プルロニックＦ１２７であり、好ましい疎水性共重合体は、プルロニックＬ６１である。
【００３１】
本発明によれば、新しい予想外の結果は、乾燥前に、組成物にラクトースを添加して組成物を製剤化することにより得られる。実質的に医薬的効果を損失せずに組成物を容易に乾燥し再構成できるようにするのは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体の共重合体混合物と組み合わせたラクトースの添加である。様々な他の糖類および多糖類を試したが、ラクトースは、ドキソルビシン組成物を可溶化し、組成物を迅速、かつあらゆる医薬的活性の損失なしに再構成することを可能にする唯一のものである。
【００３２】
ラクトースは、少なくともドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を可溶化するのに十分な、任意の量で組成物に存在することができる。水がこの組成物に添加された際、少なくともドキソルビシン成分を可溶化するのに十分な任意のラクトースの量を、本発明の組成物に、または注射可能な溶液の製剤化に使用することができる。一般的に、ラクトースは、組成物中のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の重量に基づき、約２．５重量部から約２５重量部の量で存在する。
【００３３】
組成物は、注射可能な組成物に適切な従来の安定剤を含むことができる。これらの安定剤のいずれもが使用され得るが、所望するなら、本発明の組成物の製剤化において、前述の有利な安定性結果は、安定剤としてメチルパラベンを使用することにより、最もよく達成される。少なくとも、組成物または注射可能な製剤中のドキソルビシン成分を安定させるのに十分な、任意のメチルパラベンの量を、本発明にしたがって使用することができる。メチルパラベンが本発明の組成物で使用される場合、組成物中のドキソルビシンの重量に基づき、約０．１から約１０重量部の量のメチルパラベンの存在により、良好な結果が達成される。医薬的で注射可能な組成物用の他の従来の賦形剤が、製剤に存在してもよい。
【００３４】
そのように調製された製剤は、水性媒体に溶解される。製剤の調製において、任意の量のドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩は、そのように製剤化された組成物中に存在するドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の所定量に依存する量の、組成物中の他の成分とともに使用することができる。このようにして、組成物は、化学療法における使用に必要な治療有効量より多量または少量のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を用いて、バルクで調製される。治療的投与のための単位用量形態の提供は、組成物が、乾燥され、注射投与される直前に使用のために再構成された後に行なうことができる。一方、治療有効量のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含む注射可能な溶液は、最初調製し、乾燥後、化学治療剤として癌患者に注射投与するために単位用量形態として再構成することができる。
【００３５】
プロセスの次のステップにおいて、上記の調製されたドキソルビシンを含む溶液は、固体粉末を形成するために乾燥される。あらゆる従来の乾燥方法を、この手順を実施するために使用することができる。好ましい乾燥方法は、凍結乾燥である。凍結乾燥の使用において、このステップを実施するための従来のあらゆる技術を、本発明にしたがって使用することができる。乾燥および粉末の形成後、粉末は、注射または点滴による投与のための溶液を形成するために、水性の注射可能な媒体の添加により再構成することができる。このように生成された固体材料は、後に、無菌の発熱物質無含有の水など、無菌的水性媒体に添加することができ、得られた溶液は、注射のための単位用量形態に合併または分配されてよい。これらの単位用量形態は、所望するなら、さらなる防腐剤または安定剤を含むことができる。注射用のこれらの製剤は、バイアル、ボトルまたはアンプルなどの単位用量形態、あるいは複数用量容器、あるいは連続点滴用の容器で存在することができる。
【００３６】
ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含む水性の注射可能な製剤は、化学療法の目的のため、抗腫瘍剤として、患者、特に、癌患者に投与することができる。そのような患者の治療において、患者に注射される本発明の組成物は、癌患者の腫瘍を治療するために、有効量のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含むべきである。一般的に、本発明の組成物は、２から４週間ごとに投与される１平方メートル当り約３０mgから約８０mgの単位用量のドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を提供するように、静脈内に注射または点滴することができる。一般的に、ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩のこの単位用量は、３週間に１度投与されるのが好ましい。これは、約１６mgから約２００mgのドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含む注射可能な溶液として単位用量を提供することにより達成することができる。化学療法のための単位用量で注射により効果的に投与されうるドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の任意の量が、本発明の注射可能な組成物で使用できる。静脈内治療による正確な必要量は、年齢、大きさ、性別および対象者の状態、ならびに、治療する疾患の重症度などにより異なり、医師の判断に任されることを理解するべきである。
【００３７】
ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩を含む本発明の注射可能な組成物は、ドキソルビシンおよびその医薬的に許容される塩と同様に、化学治療の抗腫瘍剤として作用する。公知のように、ドキソルビシン、ならびにその医薬的に許容される塩は、広範な抗腫瘍作用を有し、様々な腫瘍と闘い治療するための化学療法で使用される。同様に、本発明の注射可能な組成物は、この目的のために使用することができる。本発明の製剤による、ドキソルビシンまたはその医薬的に許容される塩の向上した溶解性により、改善された薬剤の有効性が得られる。
【実施例】
【００３８】
（実施例）
実施例１および２は、ラクトースが、疎水性／親水性ポリオキシエチレンポリプロピレンブロック共重合体の混合物を含むドキソルビシン組成物に水溶解性を提供し、他の糖類はそうならないことの例証に向けられる。
実施例３は、ラクトースを含む本発明のこれらの組成物の向上した溶解性を示す。
【００３９】
実施例１：固体製剤の調製
下の表に示す製剤成分の秤量された重量を、ガラスのフラスコに入れた。０．５Lの水をフラスコに加え、均一になるまで混合物をゆっくり混ぜた。混合物をろ過し、複数のガラスのバイアルに、１バイアル当り０．５mLを移した。ボトル中の液体を−３０℃未満に凍結し、２４時間、０．１５トール未満の圧力でＥＺ５８５Ｒシステム（ＦＴＳ）を使用して凍結乾燥し、密閉した。生成物は、１バイアル当り２．０mgのドキソルビシンを含む固体ペレットであった。
以下の表において、「製剤ＩＤ」は、製剤の照合番号を示す。
【００４０】
【表３−１】
0005449784.tif 000009
【表３−２】
0005449784.tif 000010
【００４１】
実施例２：製剤の溶解
以下の表に示すように、実施例１により調製された固体製剤を、バイアルに１mLの水または１mLの生理食塩水（純水中の０．９％ＮａＣｌ溶液）を添加することにより再構成し、ＮａＣｌ等張水溶液（０．９％）中の２mg/mLのドキソルビシンの溶液を得た。１２０rpmに設定した１８０°振とう機でサンプルを混合することにより、全てのサンプルの溶解性を試験した。溶解プロセスは、視覚的に検査した。透明な溶液を得るために必要な時間を、表に記録した。１分または１分未満の溶解時間のみを良好とした。
【００４２】
【表４】
0005449784.tif 000011
【００４３】
上記の表からわかるように、ラクトースを含む組成物である製剤Ｆ８、Ｆ１２およびＦ１３のみが、水性媒体中での１分または１分未満の容認できる溶解特性を有していた。
【００４４】
実施例３：製剤中のドキソルビシンの化学安定性
実施例１により調製された固体製剤の化学的安定性を、密閉されたガラスのバイアルにこれらのサンプルを保管し、４ヶ月間、２５℃で放置することにより試験した。次に、実施例２で記載されたように、サンプルを１mLの水または生理食塩水（純水中の０．９％ＮａＣｌ溶液）を添加することにより再構成し、透明な溶液を得た。
【００４５】
各サンプルの安定性は、以下の方法で、再構成されたサンプル中のドキソルビシンの濃度をＨＰＬＣで評価することにより判断した。製剤サンプルを、０．９％ＮａＣｌ水溶液で稀釈した。０．０２０mLのサンプルを、Symmetry Shield  ＲＰ１８  ３．５μm、４．６mm×５０mmカラムに注入し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水性アセトニトリルの０％から８０％の勾配で溶出した。溶出物を、２２５nmでの光学密度により分析した。サンプル中のドキソルビシンの含有量は、ピーク下面積をそれぞれの標準サンプルのそれと比較することにより決定した。
【００４６】
上記の方法により測定された再構成されたサンプル中のドキソルビシンの濃度を、以下の表に記載する。
【００４７】
【表５】
0005449784.tif 000012
【００４８】
上記からわかるように、Ｆ１２およびＦ１３におけるメチルパラベンの添加は、これらのサンプルが、再構成後、実質的に開始濃度と同じドキソルビシンの濃度を有するといる事実により示されるように、向上した安定性を提供した。
【００４９】
実施例４：臨床使用のための製剤の調製
２００mgのドキソルビシン、２gのプルロニックＦ１２７、２５０mgのプルロニックＬ６１、２gのラクトース、および２００mgのメチルパラベンを、５０mLの水に溶解した。溶液を、０．２２μmフィルターでろ過し、無菌的１００mL血清ビン（Wheaton,USA）に移した。ビンを−４０℃で凍結し、４８時間、０．１５０ト−ルで凍結乾燥し、それから無菌的ゴムストッパーで密閉した。生成物を、２から８℃の調節された温度で、暗所で保存した。使用前に、１００mLの０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰを添加し、固体が完全に溶解するまで混合した。
【００５０】
実施例５
本研究は、治療目的での切除が不能な食道の腺癌をもつ患者において、実施例４の製剤の効果および安定性を示す。これは、進行した食道の転移性腺癌を有する患者の第１選択治療において、実施例４の製剤の非盲検２中心第II相窓試験（open label two-centre phase II window study）を構成する。本研究には、２２人の患者が研究に参加した。本研究の第１の目的は、治療目的での切除が不能な食道の腺癌を有する患者における、実施例４の製剤の治療活性を決定し、全体（完全および一部）の応答率を決定することである。第２の目的は、嚥下障害の緩和率の測定、生活の質のデータ収集および実施例４の製剤の安全性プロファイルの測定を含む。
【００５１】
本研究の対象患者は、次の基準を満たさなければならない。前記基準は、１８歳以上の男女、同意書、組織学的に証明された食道の腺癌を有すること、局所進行（Ｔ４）のため、あるいは肺、肝臓、骨、腹腔節または局所腹膜浸潤における遠隔転移の存在のためのいずれかにより、治療目的での切除不可とみなされる疾患、コンピュータ断層撮影法スキャンにより判定される測定可能（≧２cm）および／または評価可能な疾患、錠剤を飲み込めること、１２週間の予想生存率を伴うカルノフスキースコア≧６０であること、左室の駆出率が正常範囲内だが絶対に＜５０％でないこと、適度な腎臓、肝臓および骨髄機能、前２週間内に輸血していないこと、妊娠テストの陰性および効果的な避妊法、以前に化学療法を受けていないこと、試験に参加することにより危険となる基礎疾患のないこと、そして取得および記録した治療と経過観察における患者の期待される協力である。前向き分析計画は、転移病巣のみが標的疾患部位として評価可能であることも必要とする。
【００５２】
以下の付加的な除外基準が適用される。それは、原発性腫瘍への以前の放射線治療、研究参加前の６ヶ月以内の心筋梗塞の病歴、不安定な狭心症、心不全（ニューヨーク心臓協会のクラスIIIからIV）または参加時に管理されていない不整脈、他の以前の悪性腫瘍（臨床的に有意な活動性感染症、治療された非黒色腫性皮膚癌または治癒的に処置された同所発生部位の子宮頸管癌を除く）、他の深刻な疾患または医学的病状、研究の必要条件を理解する患者の能力を妨げる可能性のある精神疾患または病状の病歴、少なくとも３０日以内の治験薬の受理、アントラサイクリン療法への過敏性、および試験者の意見において、患者が試験の良好な候補でないものとなる他の病状である。
【００５３】
応答の定義は、修正されたＷＨＯ基準およびＲＥＣＩＳＴ基準の双方による個別の分析を可能にし、転移性の標的病巣のみを含むように、前向き研究分析計画で調整される。転移性の標的病巣測定のみ（標的病巣応答率）および二次元の標的病巣のベースラインからの全体のパーセント変化を使用した応答の評価も、前向き分析計画の探査分析として計画される。ベースライン評価の後に起こる明白な新しい病巣の発生は、その時点での患者の応答状態が、ＷＨＯおよびＲＥＣＩＳＴ評価において、進行性疾患となることを意味する。
【００５４】
患者は、７５mg/m2の実施例４の製剤を、３週間ごとに２コース受ける。効果評価可能な患者は、転移性疾患を有し、実施例４の製剤の２度の治療コースを完了し、ベースラインと、少なくとも１つの経過観察評価コンピュータ断層撮影法スキャンとの双方を完了した患者である。少なくとも４週間の応答持続時間に対する確認のスキャンがさらに２および４度の治療サイクルを完了した後に実施される。
【００５５】
分析の第１の終点は、効果評価可能な患者における実施例４の製剤に対する全体的なパー・プロトコール応答率である。第２の終点は、治療を受けた全ての患者における全体的な応答率、ならびに効果評価可能な患者におけるＲＥＣＩＳＴ基準による標的病巣応答率および全体的な応答率である。探査分析は、原発部位病巣が計算に含まれる場合、第２評価による未確認のままの応答、疾患部位に対する患者ごとおよび病巣ごとの応答、二次元標的病巣のベースラインからの変化のパーセント、および全体的な応答率を含む。
【００５６】
１７人の患者が独立した検討において、また、１８人の患者が症例報告書データベースにおいて、効果を評価可能である。２２人の患者が研究に参加し、２１人が、実施例４の製剤の少なくとも１用量を受ける（パー・プロトコールの治療を受けた全ての効果母集団）。効果評価の基準は、ＷＨＯおよびＲＥＣＩＳＴ基準による完全および部分応答、安定した疾患、および進行性疾患を含む応答カテゴリーへの、測定可能な疾患を伴う患者の割り振りを含む。未確認の完全および部分応答の追加的なカテゴリーも含まれる。
【００５７】
全体的な応答率は、独立した検討において効果評価可能な患者の４７％（患者１７人中８人）である。治療を受けた患者全ての全体的な応答率は、３８％（患者２１人中８人）である。ＲＥＣＩＳＴ基準による効果評価可能な患者の全体的な応答率は、４１％（患者１７人中７人）で、標的病巣応答率は、４７％（患者１７人中８人）である。二次元の標的病巣のベースラインからの変化パーセントについては、８２％（患者１７人中１４人）が、実施例４の製剤を用いた２コースの治療を完了した後で、ある程度の腫瘍の縮小を示す。効果評価可能な患者における二次元的に測定された標的病巣の疾患部位に対する、患者ごとによる全体的な確認された応答率は、原発部位について０％、肝臓転移について４４％、リンパ節転移について３８％、および残りの転移部位について３３％である。効果評価可能な患者の原発部位病巣を含む全体的な標的病巣応答率は、３５％（患者１７人中６人）である。
【００５８】
研究者データ（症例報告書データ）において３９％（効果評価可能な患者１８人中７人）、および独立した検討において４７％（効果評価可能な患者１７人中８人）の全体的な応答率が認められる。研究者（症例報告書）のデータベースにおいて、確認された応答７例のうち６例（８６％）が、独立した検討により確認される。
【００５９】
転移疾患において４７％の高い全体的な応答率が、食道腺癌に対する実施例４の製剤を用いた第１選択治療を受けた効果評価可能な患者において、独立した第三者の検討で認められる。治療を受けた患者全ての全体的な応答率は、３８％である。研究者データ（症例報告書データ）において３９％、および独立した検討において４７％の、全体的な応答率が認められる。研究者（症例報告書）のデータベースにおいて確認された応答７例のうち６例（８６％）が、独立した検討により確認される。これらの結果からわかるように、実施例４の製剤は、食道腺癌の患者における本研究において、高レベルの活性を生成した。
【００６０】
実施例６
これは、食道または胃食道接合部に測定可能な転移性腺癌を患う患者の第２選択治療において、実施例４の製剤の有効性を示すための研究である。これは、非盲検前向き多施設第II相試験である。３５人の効果評価可能な患者が、本研究に参加する。暫定的な応答率分析は、１０人の効果評価可能な患者が研究プロトコールを完了した後に実施される。
【００６１】
本研究の第１の目的は、第１選択の化学療法に失敗した後に実施例４の製剤を用いて１２ヶ月間治療を受けた食道または胃食道接合部に転移性腺癌を患う患者における部分的応答または完全な応答の比率として定義される、客観的応答率を推定することである。本研究の第２の目的は、１２ヶ月の治療期間中の、客観的応答の持続時間、進行なしでの生存の持続期間、全体的な臨床有益率、全体的な生存率、生活の質スケールの変化、安全性および認容性を推定することである。
【００６２】
安定した疾患またはそれよりも良好な病状の患者は、病状が進行するまで、最大６回、３週間ごとの治療を受け、次に、４週間の治療完了の訪問を受ける。６回の毎週の評価訪問は、疾患が進行するまで継続される。生存状態の調査は、疾患進行後、１２週ごとに実施される。全体的な応答率の研究分析についての臨床的カットオフは、最後の非進行患者の参加登録後６ヶ月で、生存分析の臨床については、最後の生存する患者の参加登録後１２ヶ月である。第１選択併用化学療法に失敗した、少なくとも１つの測定可能な遠隔転移を有する食道または胃食道接合部に腺癌を患う患者が、参加登録される。組織学的に確認された食道または胃食道癌を患い、同意書のある１８歳以上の外来患者が適格者である。患者は、少なくとも１つの１次元測定可能な病巣を有する。
【００６３】
患者は、疾患の進行または許容できない毒性がみられない限り、実施例４の製剤の合計６コースについて、３週間ごとに静脈内に６５mg/m2の実施例４の製剤を受ける。あらゆる研究特有の手順の前に、書面の同意書を得る。以下の評価を、治療前１４日以内に完了する。その評価は、人口統計データ、全病歴、全ての身体検査、身長および体重、生存徴候、妊娠の可能性のある女性に対する妊娠テスト、嚥下障害のベースライン評価、カルノフスキー病態指数、ニューヨーク心臓協会の心臓分類、胸部Ｘ線、１２導線心電図、左室の駆出率、血液学的検査、血液化学および尿検査である。ベースライン腫瘍評価は、コンピュータ断層撮影法スキャンにより評価される。
【００６４】
以下の評価は、実施例４の製剤を用いた治療の最初の２サイクル中に３週間ごとに完了される。その評価は、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、血液学的検査、血液化学および尿検査である。有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価も行われる。実施例４の製剤の最初の投与の１週間後、患者は、臨床的に評価され（有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患）、以下の臨床検査が実施される。その検査は、血液学的検査、血液化学および尿検査である。いかなる治療も受ける前の、ベースライン訪問（第１日目／サイクル１）およびサイクル２の第１日目の訪問開始時に、生活の質の調査票が、患者により記入される。
【００６５】
患者は、実施例４の製剤を用いた２コースの治療に対する応答を評価するために、サイクル２の第２２日目に診察される。以下の試験は、その訪問時に行われる。その試験は、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、血液学的検査、血液化学および尿検査である。有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価も行われる。実施例４の製剤の２コース後に腫瘍の応答を評価するために、コンピュータ断層撮影法スキャンをサイクル２の第２２日目に実施する。実施例４の製剤を用いた２コースの治療後に左室駆出率を評価する。
【００６６】
コンピュータ断層撮影法スキャン後の結果をさらに評価するために、実施例４の製剤の２コースの後、進行性疾患を患う患者は、研究から外れてよい。進行性疾患を患う患者は、研究終了訪問のために、サイクル２の第２８日目に診察され、以下の試験が行われる。その試験は、胸部Ｘ線、心電図、および有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価である。進行性疾患を患う患者は、サイクル２の第２８日目（終了訪問）に生活の質に関する質問表も記入する。これらの患者は、生存および生活の質のために監視され続ける。患者は、標準化学療法治療中および治療終了時に１回、生活の質の質問表を記入する。
【００６７】
実施例４の製剤を用いた２コースの治療後、安定した疾患またはより良好な病状なら、さらに最大４回までの実施例４の製剤のコースを患者に行ってよい。実施例４の製剤の第３の治療コースは、サイクル２の第２８日目に行われる。以下の評価は、実施例４の製剤を用いた治療の第２部の研究中、３週間ごとに行われる。その評価は、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、血液学的検査、血液化学および尿検査である。有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価も行われる。コンピュータ断層撮影法スキャンによる腫瘍評価および左室駆出率評価は、６週間ごと、例えば、サイクル４および６の完了時に実施される。サイクル４および６で、いかなる治療も受ける前の、訪問開始時に、生活の質の調査票が患者により記入される。
【００６８】
患者は、実施例４の製剤を用いた最後の治療サイクルの１週間後に診察され、以下の試験が行われる。その試験は、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、胸部Ｘ線、血液学的検査、血液化学、尿検査および心電図である。有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価も行われる。コンピュータ断層撮影法スキャンによる腫瘍評価は、最終サイクルの第２８日目に実施される。生活の質の質問表が患者により記入される。
【００６９】
実施例４の製剤を用いた３コース以上の治療後に何らかの理由で研究を中断した患者は、研究終了訪問に来るように求められる。以下のパラメータが評価される。そのパラメータは、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、胸部Ｘ線、血液学的検査、血液化学、尿検査および心電図である。有害な事象調査、併用薬、嚥下障害の評価および併発疾患を含む臨床評価も行われる。腫瘍評価が研究終了訪問時に実施される。生活の質の質問表が患者により記入される。
【００７０】
研究治療の完了後または研究治療からの早期離脱後、患者は、最大６ヶ月間、または早期に死亡する場合、死亡するまで、２ヶ月ごとに調査される。以下のパラメータが評価される。そのパラメータは、全ての身体検査、体重、機能状態、生存徴候、有害な事象調査、併用薬、嚥下障害、併発疾患およびコンピュータ断層撮影法スキャンによる腫瘍評価である。進行までの時間および生存状態調査は、研究完了まで６週ごとに行われ、それ以降、疾患進行以外の理由で治療を停止した患者において１２週ごとに行われる。生存状態調査は、疾患進行後、１２週ごとに実施される。
【００７１】
現在の研究における効果の第１の指標は、全体的な応答率である。第２の効果に関する結果指標は、標的病巣応答率、進行無しの生存の持続期間、全体的な生存に関する応答者の生存である。全体的な応答の持続期間、全体的な応答までの時間、ならびに全体的な臨床有益率および生活の質も評価される。安全性は、有害な事象の発生率および毒性評価として評価される。
【００７２】
本結果に基づくと、本研究の最後で、実施例４の製剤を用いて治療した患者グループのかなり多くの割合の患者が、以下の終点のうちの少なくとも１つを含むが、それらに限らない、臨床効果を有する。それは、全体的な応答率、全体的な応答の持続期間、全体的な応答までの時間、進行無しの生存の持続期間、全体的な臨床有益率、全体的な生存率および生活の質である。