(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0005558467.tif 000006
[式中、
X、Y、Zはそれぞれ水素またはハロゲンであり、
R1はC1〜C6-アルキルである]
の1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルの調製方法であって、式III
【化２】
0005558467.tif 000007
[式中、R2はC1〜C6-アルキルである]
のエノールエーテルを、-50℃から-80℃で、式II
H2N-NH-低級アルキル    (II)
のアルキルヒドラジン中に計量添加することを含む前記方法。
【請求項２】
XおよびYがそれぞれフッ素または塩素であり、Zが水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
IIのIIIとの反応を低級アルコール中で実施する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
エノールエーテルIIIの量を基準として、1.05〜1.3モル等量のアルキルヒドラジンIIを使用する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
IIのIIIとの反応を-50℃から-60℃で実施する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
式IV
【化３】
0005558467.tif 000008
[式中、X、YおよびZはそれぞれ請求項1に定義された通りである]
の1,3-二置換ピラゾールカルボン酸の調製方法であって、
a) 請求項1に従って式Iの1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルを調製し、
b) 化合物Iを化合物IVに変換する
ことを含む前記方法。
【請求項７】
式V
【化４】
0005558467.tif 000009
[式中、置換基はそれぞれ以下の通りに定義される：
Mは、ハロゲン置換されていてもよいチエニルまたはフェニルであり；
Qは、直接の結合、シクロプロピレン、または縮合ビシクロ[2.2.1]ヘプタンもしくはビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり；
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは一から三置換フェニル（ここで、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびトリフルオロメチルチオより選択される）である]
のピラゾリルカルボキサミドの調製方法であって、
a) 請求項1に従って式Iの1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルを調製し、
b) 化合物Iを化合物Vに変換する
ことを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)
【化１】
0005558467.tif 000002
【０００２】
[式中、
X、Y、Zはそれぞれ水素またはハロゲンであり、
R1はC1〜C6-アルキルである]
の1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルの調製方法であって、式III
【化２】
0005558467.tif 000003
【０００３】
[式中、R2はC1〜C6-アルキルである]
のエノールエーテルを、-41℃から-80℃で、式II
H2N-NH-低級アルキル    (II)
のアルキルヒドラジン中に計量添加することを含む前記方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
典型的には、ピラゾールエステルの合成は、+25℃から-15℃の温度範囲で実施される（例えば、WO 2005/003077、US 5,498,624、US 5,093,347、JP A 2000/212166、WO 2006/090778、JP 01113371を参照されたい）。
【０００５】
それに加えて、WO 2005/123690（調製例参照）には、-40℃での3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの合成が記載されている。
【０００６】
今日までに知られている1,3-二置換ピラゾール-4-カルボン酸エステルの合成において、10%を越える異性体の1,5-二置換ピラゾール-4-カルボン酸誘導体VI
【化３】
0005558467.tif 000004
【０００７】
も常に生成する。
【０００８】
価値のある生成物Iの精製（すなわち、異性体VIの除去）は非常に煩雑であることが見出されており、そのため収率が低い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 2005/003077
【特許文献２】US 5,498,624
【特許文献３】US 5,093,347
【特許文献４】JP A 2000/212166
【特許文献５】WO 2006/090778
【特許文献６】JP 01113371
【特許文献７】WO 2005/123690
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、工業的規模で使用可能な、実質的に異性体的に純粋な1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルIの調製方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その結果、エノールエーテルIIIを-41℃から-80℃でアルキルヒドラジンII中に計量添加することにより、1,3-二置換ピラゾールカルボン酸エステルIを、高収率で、かつ6.5:1を越える異性体純度で得ることができることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
アルキルヒドラジンIIは市販されている。それらは純粋な形で、または水溶液（例えば、35%）として使用することができる。しかしながら、それよりも水の量が多くなることは、異性体比が再び悪くなるので避けるべきである。
【００１３】
エノールエーテルIIIは、一般にWO 2005/003077に従って得ることができる。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、いずれの場合にも、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００１５】
「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルおよび1,1-ジメチルエチル、特にメチルを表す。
【００１６】
「C1〜C6-アルキル」は、本明細書において使用する場合、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピルおよびそれらの異性体を意味する。C1〜C4-アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチルを含む。
【００１７】
3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製が極めて好ましい。
【００１８】
本発明によれば、反応は-41℃から-80℃、特に-50℃から-60℃で実施する。
【００１９】
アルキルヒドラジンIIを、有利には溶媒または希釈剤中で反応温度まで冷却した後、エノールエーテルIIIを計量添加する。逆の順序で計量添加すると、一般に有意に悪い異性体比を与える。
【００２０】
エノールエーテルIIIは、好ましくは希釈しない形で使用するか、または最初に(II)を加えた有機溶媒中に溶解する。IIIの計量添加は、一般に0.58〜20時間、特に2〜10時間かけて実施する。
【００２１】
アルキルヒドラジンIIは純粋な形で、または水溶液（例えば、35%）として使用することができる。しかしながら、それよりも水の量が多くなることは、異性体比が再度悪くなるので避けるべきである。
【００２２】
使用可能な溶媒は、低級アルコール、特にエタノールである。安定性の理由から、使用するエノールエーテルIIIおよびアルコールの溶液は、計量添加の直前に新しく調製することが望ましい。
【００２３】
計量添加の時間が2時間を越える場合には、IIIを希釈せずに計量添加することが有利である。
【００２４】
エノールエーテルIおよびアルキルヒドラジンIIは、典型的にはおよそ等モル量で使用するが、一方の成分を約30 mol%までの小過剰で使用することも可能である。
【００２５】
有利には、アルキルヒドラジンを過剰に使用する。1.05〜1.3モル等量が好ましい。
【００２６】
通常、大気圧または反応混合物の自己圧力下で反応をおこなう。
【００２７】
生成したピラゾール-4-カルボン酸エステルIは、通常の方法（例えば、蒸留、結晶化等）により精製するか、または粗生成物として（適切な場合には溶媒に溶解して）さらに変換をおこなうことができる。
【００２８】
本発明の方法の好ましい実施形態において、中間精製をおこなわない粗ピラゾールエステル溶液を、例えばWO 2005/123690またはUS 5,498,624に従って加水分解して、ピラゾールカルボン酸IVを形成する。酸になった段階で初めて、1,3-二置換ピラゾール-4-カルボン酸IVを精製して、沈殿および濾過により単離する。
【００２９】
1,3-二置換ピラゾール-4-カルボン酸エステルIおよび1,3-二置換ピラゾール-4-カルボン酸IVは作物保護における価値の高い活性成分である。それらは、例えば、式V
【化４】
0005558467.tif 000005
【００３０】
[式中、置換基はそれぞれ以下の通りに定義される：
Mは、ハロゲン置換されていてもよいチエニルまたはフェニルであり；
Qは、直接の結合、シクロプロピレン、または縮合ビシクロ[2.2.1]ヘプタンもしくはビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり；
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、一から三置換フェニル（ここで、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびトリフルオロメチルチオより選択される）、またはシクロプロピルである]
のピラゾリルカルボキサミドを調製するために使用される。
【００３１】
好ましいアリールカルボキサミドVは、ペンチオピラド(penthiopyrad)、ビキサフェン(bixafen)、N-(3’,4’,5’-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル-カルボキサミド、N-(2-ビシクロプロピル-2-イルフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル-カルボキサミド（一般名：セダキサン(sedaxane)）および3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-カルボキサミド（一般名：イソピラザム(isopyrazam)）である。
【実施例】
【００３２】
調製例
実施例1（本発明の例）
-60℃での3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製およびそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
最初に、43.8 g (0.33 mol)のメチルヒドラジン溶液（34.7重量％のメチルヒドラジン水溶液）および270 gのエタノール（無水、未変性）を入れて-60℃に冷却した。2時間以内に、-60℃で、71.1 g (0.3 mol)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル(93.7%)の71 gのエタノール中の溶液を新しく調製して滴下した。これにより懸濁液が形成され、それを-60℃でさらに1時間攪拌した後、3時間以内に25℃から30℃に温めた。溶液は11.18重量％の目的の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルおよびわずかに1.14重量％の望まれない異性体である5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、外部標準による定量）。異性体比は9.8:1であった。
【００３３】
252.5 g (0.45 mol)の10%水酸化カリウム水溶液を計量添加し、反応混合物を60℃で3時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残った残渣を480 gの脱塩水に溶解した。100 g (0.877 mol)の濃塩酸(32%)を、55℃で20分以内に塩溶液に滴下すると、その過程で目的のカルボン酸が析出した。懸濁液を3℃に冷却し、この温度でさらに1時間攪拌した。固体を濾取し、100 gの冷脱塩水（3℃）により2回洗浄した。乾燥（60℃、20 mbar）した後、45.1 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸が、98.6重量％の純度で得られた。収率は、使用した2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量を基準として、84.2%であった。
【００３４】
実施例2（比較例）
-40℃での3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製およびそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
最初に、43.8 g (0.33 mol)のメチルヒドラジン溶液（34.7重量％のメチルヒドラジン水溶液）および270 gのエタノール（無水、未変性）を入れて-40℃に冷却した。2時間以内に、-40℃で、71.1 g (0.3 mol)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル(93.7%)の71 gのエタノール中の溶液を新しく調製して滴下した。これにより懸濁液が形成され、それを-40℃でさらに1時間攪拌した後、1時間以内に25℃から30℃に温めた。溶液は10.45重量％の目的の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルおよび1.6重量％の望まれない異性体である5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、外部標準による定量）。異性体比は6.5:1であった。
【００３５】
252.5 g (0.45 mol)の10%水酸化カリウム水溶液を計量添加し、反応混合物を60℃で3時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残った残渣を480 gの脱塩水に溶解した。100 g (0.877 mol)の濃塩酸(32%)を、55℃で20分以内に塩溶液に滴下すると、その過程で目的のカルボン酸が析出した。懸濁液を3℃に冷却し、この温度でさらに1時間攪拌した。固体を濾取し、100 gの冷脱塩水（3℃）により2回洗浄した。乾燥（60℃、20 mbar）した後、42.5 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸が、98.7重量％の純度で得られた。収率は、使用した2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量を基準として、79.4%であった。
【００３６】
実施例3（比較例）
-20℃での3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製およびそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
最初に、43.8 g (0.33 mol)のメチルヒドラジン溶液（34.7重量％のメチルヒドラジン水溶液）および270 gのエタノール（無水、未変性）を入れて-20℃に冷却した。2時間以内に、-20℃で、71.1 g (0.3 mol)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル(93.7%)の71 gのエタノール中の溶液を新しく調製して滴下した。これにより懸濁液が形成され、それを-20℃でさらに1時間攪拌した後、1時間以内に25℃から30℃に温めた。溶液は10.05重量％の目的の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルおよび2.27重量％の望まれない異性体である5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた（HPLC分析、外部標準による定量）。異性体比は4.4:1であった。
【００３７】
252.5 g (0.45 mol)の10%水酸化カリウム水溶液を計量添加し、反応混合物を60℃で3時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残った残渣を480 gの脱塩水に溶解した。100 g (0.877 mol)の濃塩酸(32%)を、55℃で20分以内に塩溶液に滴下すると、その過程で目的のカルボン酸が沈殿した。懸濁液を3℃に冷却し、この温度でさらに1時間攪拌した。固体を濾取し、100 gの冷脱塩水（3℃）により2回洗浄した。乾燥（60℃、20 mbar）した後、42.3 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸が、95重量％の純度で得られた（4.06重量％の望まれない異性体が得られた）。収率は、使用した2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのモル量を基準として、76.1%であった。
【００３８】
実施例4（本発明の例）
-50℃から-60℃での3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製およびそれに続く3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸への加水分解
最初に、400 lの容器に22.6 kg (172 mol)のメチルヒドラジン溶液（35重量％のメチルヒドラジン水溶液）および132 kgのエタノールを入れて撹拌し、-55℃に冷却した。2.33時間以内に、-50℃から-60℃の内部温度で、40.4 kg (172.5 mol)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチル(94.8%)をリザーバ容器から計測添加した。リザーバ容器を9.1 kgのエタノールにより洗浄した。懸濁液を-55℃でさらに1時間攪拌した後、容器の内容物を4時間以内に25℃に加熱した。45分以内に102.3 kg (255.75 mol)の10%水酸化ナトリウム溶液を計測添加し、供給ラインを10 lの脱塩水により洗浄し、反応混合物を60℃で3時間攪拌した。25℃に冷却した後、圧力を段階的に50 mbarまで下げた。ゆっくりと加熱して内部温度を42℃にする間に、合計180 lのエタノール／水が蒸発した。300 lの水を加えて、反応混合物を10℃に冷却した。この温度で、47.8 kg (419 mol)の塩酸(32%)を1時間以内に計測添加した。供給ラインを10 lの水により洗浄した後、得られた懸濁液を25℃で12時間攪拌した。次に、固体を圧力フィルターにより少しずつ濾取し、フィルターケーキを30 lの脱塩水により洗浄した（撹拌しながら）。固体に2.5 barの窒素を注入することにより液体を実質的に除去し、取り出した後、乾燥キャビネット（35℃から40℃、25 mbar）中で乾燥した。乾燥後、25.1 kgの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸が99.6%（GC面積％）の純度で得られた。収率は、使用したメチルヒドラジンのモル量を基準として、82.6%であった。