(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I
【化１】
0005449540.tif 000182
, (I)
（式中、
Xは、C-H、C-Cl又はNを表し、
Y、Zは、相互独立にそれぞれCH又はNを表し、
ここで、最大で1つだけの置換基X、Y又はZが窒素原子を表し、
(a)R1はHを表し、
R2はR2.1-C0-1-アルキレンを表し、
R2.1は下記基
【化２】
0005449540.tif 000183
から選択される基を表し、かつ
Aは-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O2)-を表し；或いは
(b)R1がHを表し、
R2がR2.1-CH2-を表し、かつ
R2.1が下記基
【化３】
0005449540.tif 000184
を表し；或いは
(c)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にC4-6-シクロアルキル基（いずれの場合もオキセタン又はテトラヒドロピラン環にスピロ環状に結合している）を表し；或いは
(d)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化４】
0005449540.tif 000185
を表し、かつ
R3は、H、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Raは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
Rbは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
Rcは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項２】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
(a)R1がHであり、かつ
R2が下記基
【化５】
0005449540.tif 000186
から選択される基を表し；或いは
(b)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化６】
0005449540.tif 000187
から選択される基を表し、
かつ
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【化７】
0005449540.tif 000188
から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【化８】
0005449540.tif 000189
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化９】
0005449540.tif 000190
から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化１０】
0005449540.tif 000191
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項７】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化１１】
0005449540.tif 000192
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項８】
下記一般式Ia
【化１２】
0005449540.tif 000193
, (Ia)
（式中、R1、R2、X、Y及びZは、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
かつ
R3はH又はCH3である）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項９】
式中、
R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcが、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１０】
式中、
R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項8に記載の一般式Iaの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１１】
下記化合物：
【化１３】
0005449540.tif 000194
0005449540.tif 000195
0005449540.tif 000196
0005449540.tif 000197
0005449540.tif 000198
0005449540.tif 000199
0005449540.tif 000200
の中から選択される、請求項1に記載の一般式Iの化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は請求項12に記載の生理学的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む薬物。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛の治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項１５】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、インスリン非依存性糖尿病(「NIDDM」)、複合性局所疼痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素に起因する下痢、皮膚疾患、日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒症中毒皮膚及び重度の痒みを含めた熱及び放射線誘発皮膚障害、炎症性疾患、関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及び結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う疾患、ショック及び敗血症、慢性疼痛、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、帯状疱疹後神経障害、組織外傷により誘発される神経障害、三叉神経痛、顎関節機能不全、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背部痛、内臓病訴、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群の治療のため、痛みを緩和するため、或いはエストロゲン欠乏女性並びにホルモン治療した前立腺癌患者及び去勢した男性における血管拡張及び血流増加に起因する更年期顔面紅潮の症状の予防的又は急性療法的治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項１６】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、片頭痛又は群発性頭痛の治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項１７】
前記治療が急性又は予防的であり得ることを特徴とする請求項14に記載の使用。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、過敏性腸症候群(IBS)の治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項１９】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、エストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的及び急性療法的治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項２０】
非化学的方法で請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項13に記載の薬物の調製方法。
【請求項２１】
下記一般式II
【化１４】
0005449540.tif 000201
, (II)
（式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【化１５】
0005449540.tif 000202
から選択される基を表し、
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項２２】
下記一般式II
【化１６】
0005449540.tif 000203
, (II)
（式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【化１７】
0005449540.tif 000204
から選択される基を表し、
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩
の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式III
【化１８】
0005449540.tif 000205
, (III)
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、
R5.1はベンジルを表し、かつ
R6は-O-C1-6-アルキルを表す）
の化合物を下記一般式IV
【化１９】
0005449540.tif 000206
, (IV)
（式中、LGは脱離基を表す）
の化合物と反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記一般式V
【化２０】
0005449540.tif 000207
, (V)
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、R5はベンジル又は-C(O)-O-ベンジルを表し、かつR6は基O-C1-6-アルキルを表す）
の化合物を還元条件下で下記一般式VI
【化２１】
0005449540.tif 000208
, (VI)
（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物に変換する工程；
(c)工程(b)で得られた一般式VIの化合物を下記一般式VII
【化２２】
0005449540.tif 000209
, (VII)
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式VIIの化合物を下記一般式VIII
【化２３】
0005449540.tif 000210
, (VIII)
（式中、LG'は脱離基を表し；かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた一般式II（式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである）の化合物を単離する工程
を含む方法。
【請求項２３】
下記一般式IX
【化２４】
0005449540.tif 000211
, (IX)
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項２４】
下記一般式IX
【化２５】
0005449540.tif 000212
, (IX)
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式X
【化２６】
0005449540.tif 000213
, (X)
（式中、nは数0、1又は2の1つを表す）
の化合物を[1,4]ジオキセンパン-6-オンと、相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記式XI
【化２７】
0005449540.tif 000214
, (XI)
の化合物を単離する工程；
(c)工程(b)で得られた式XIの化合物を下記一般式IX
【化２８】
0005449540.tif 000215
, (IX)
（式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式IXの化合物を下記一般式VIII
【化２９】
0005449540.tif 000216
, (VIII)
（式中、LG'は脱離基を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式IX
【化３０】
0005449540.tif 000217
, (IX)
（式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物を単離する工程
を含む方法。
【請求項２５】
下記一般式XII
【化３１】
0005449540.tif 000218
, (XII)
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項２６】
下記一般式XII
【化３２】
0005449540.tif 000219
, (XII)
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーまたはそれらの塩の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式X
【化３３】
0005449540.tif 000220
, (X)
（式中、nは数0、1又は2の1つを表す）
の化合物を3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンと、相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記式XIII
【化３４】
0005449540.tif 000221
, (XIII)
の化合物を単離する工程；
(c)工程(b)で得られた式XIIIの化合物を下記一般式XII
【化３５】
0005449540.tif 000222
, (XII)
（式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式XIIの化合物を下記一般式VIII
【化３６】
0005449540.tif 000223
, (VIII)
（式中、LG'は脱離基を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式XII
【化３７】
0005449540.tif 000224
, (XII)
（式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物を単離する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式I
【０００２】
【化１】
0005449540.tif 000002
, (I)
【０００３】
（式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、X、Y及びZは本明細書で後述する定義どおりである）の新しいCGRP拮抗薬、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩、これらの化合物を含む薬物、その使用並びにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
CGRP拮抗特性を有する構造的に類似した化合物は先行技術WO2008/020902に既述されている。本出願の化合物は、基R1及びR2の選択において先行技術と本質的に異なる。この構造上の差異の結果、本化合物はミクロソームの安定性を改善する可能性がある。このことが、血流内における本物質のより長い半減期の値、すなわちより長い保持時間をもたらす。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
第1実施形態の上記一般式I中、
Xは、C-H、C-Cl又はNを表し、
Y、Zは、相互独立にそれぞれCH又はNを表し、
ここで、最大で1つだけの置換基X、Y又はZが窒素原子を表し、
(a)R1はHを表し、
R2はR2.1-C0-1-アルキレンを表し、
R2.1は下記基：
【０００６】
【化２】
0005449540.tif 000003
【０００７】
から選択される基を表し、かつ
Aは-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O2)-を表し；或いは
(b)R1がHを表し、
R2がR2.1-CH2-を表し、かつ
R2.1が下記基
【０００８】
【化３】
0005449540.tif 000004
【０００９】
を表し；或いは
(c)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にC4-6-シクロアルキル基（いずれの場合もオキセタン又はテトラヒドロピラン環にスピロ環状に結合している）を表し；或いは
(d)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基：
【００１０】
【化４】
0005449540.tif 000005
【００１１】
を表し、かつ
R3は、H、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Raは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
Rbは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
Rcは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【００１２】
本発明の第2の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、 (a)R1がHであり、かつ
R2が下記基
【００１３】
【化５】
0005449540.tif 000006
【００１４】
から選択される基を表し；或いは
(b)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【００１５】
【化６】
0005449540.tif 000007
【００１６】
から選択される基を表し；
かつ
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００１７】
本発明の第3の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【００１８】
【化７】
0005449540.tif 000008
【００１９】
から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２０】
本発明の第4の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【００２１】
【化８】
0005449540.tif 000009
【００２２】
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２３】
本発明の第5の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【００２４】
【化９】
0005449540.tif 000010
【００２５】
から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２６】
本発明の第6の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【００２７】
【化１０】
0005449540.tif 000011
【００２８】
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２９】
本発明の第7の実施形態は、式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【００３０】
【化１１】
0005449540.tif 000012
【００３１】
を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基（1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００３２】
本発明の第8の実施形態は、下記一般式Ia
【００３３】
【化１２】
0005449540.tif 000013
, (Ia)
【００３４】
（式中、R1、R2、X、Y及びZは、前記実施形態1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3はH又はCH3である）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００３５】
本発明の第9の実施形態は、下記一般式Ib
【００３６】
【化１３】
0005449540.tif 000014
, (Ib)
【００３７】
（式中、R1、R2、X、Y及びZは、前記実施形態1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3はH又はCH3である）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００３８】
本発明の第10の実施形態は、下記一般式Ic
【００３９】
【化１４】
0005449540.tif 000015
, (Ic)
【００４０】
（式中、R1、R2、X、Y及びZは、前記実施形態1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3はH又はCH3である）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４１】
本発明の第11の実施形態は、式中、
R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcが、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４２】
本発明の第12の実施形態は、式中、
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Iaの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４３】
本発明の第13の実施形態は、式中、
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Ibの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４４】
本発明の第14の実施形態は、式中、
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Icの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４５】
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として以下の化合物：
【００４６】
【化１５】
0005449540.tif 000016
0005449540.tif 000017
0005449540.tif 000018
0005449540.tif 000019
0005449540.tif 000020
0005449540.tif 000021
0005449540.tif 000022
【００４７】
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩が挙げられる。
【００４８】
別の態様では、本発明は、下記一般式II
【００４９】
【化１６】
0005449540.tif 000023
, (II)
【００５０】
（式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【００５１】
【化１７】
0005449540.tif 000024
【００５２】
から選択される基を表し、
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
【００５３】
別の好ましい態様では、本発明は、下記一般式IIa
【００５４】
【化１８】
0005449540.tif 000025
, (IIa)
【００５５】
（式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【００５６】
【化１９】
0005449540.tif 000026
【００５７】
から選択される基を表し、
R4はH又は-CH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、下記一般式II
【００５９】
【化２０】
0005449540.tif 000027
, (II)
【００６０】
（式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【００６１】
【化２１】
0005449540.tif 000028
【００６２】
から選択される基を表し、
R4はH又は-CH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式III
【００６３】
【化２２】
0005449540.tif 000029
, (III)
【００６４】
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、
R5.1はベンジルを表し、かつ
R6は-O-C1-6-アルキルを表す）
の化合物を下記一般式IV
【００６５】
【化２３】
0005449540.tif 000030
, (IV)
【００６６】
（式中、LGは脱離基基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表す）
の化合物と反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記一般式V
【００６７】
【化２４】
0005449540.tif 000031
, (V)
【００６８】
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、R5はベンジル又は-C(O)-O-ベンジルを表し、かつR6は基-O-C1-6-アルキルを表す）
の化合物を例えば高圧高温で水素雰囲気内かつ触媒の存在下、例えば木炭上パラジウムの存在下のような還元条件下で下記一般式VI
【００６９】
【化２５】
0005449540.tif 000032
, (VI)
【００７０】
（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）
の化合物に変換する工程；
(c)工程(b)で得られた一般式VIの化合物を下記一般式VII
【００７１】
【化２６】
0005449540.tif 000033
, (VII)
【００７２】
（式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式VIIの化合物を下記一般式VIII
【００７３】
【化２７】
0005449540.tif 000034
, (VIII)
【００７４】
（式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた一般式II（式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである）の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
【００７５】
工程(c)に記載の変換は一般的に知られている方法を用いて、また例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なうことができる。
別の態様では、本出願は、一般式II（式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである）の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
別の態様では、本出願は、一般式IV（式中、LGは前記定義どおりである）の化合物、及び一般式IIの化合物を調製するための成分としてのそれらの使用に関する。
別の態様では、本出願は、下記一般式IX
【００７６】
【化２８】
0005449540.tif 000035
, (IX)
【００７７】
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
【００７８】
別の好ましい態様では、本発明は、下記一般式IXa
【００７９】
【化２９】
0005449540.tif 000036
, (IXa)
【００８０】
（式中
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
【００８１】
別の態様では、本出願は、下記一般式IX
【００８２】
【化３０】
0005449540.tif 000037
, (IX)
【００８３】
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式X
【００８４】
【化３１】
0005449540.tif 000038
, (X)
【００８５】
（式中、nは数0、1又は2の1つを表す）
の化合物を[1,4]ジオキセンパン-6-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記式XI
【００８６】
【化３２】
0005449540.tif 000039
, (XI)
【００８７】
の化合物を単離する工程；
(c)工程(b)で得られた式XIの化合物を下記一般式IX
【００８８】
【化３３】
0005449540.tif 000040
, (IX)
【００８９】
（式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式IXの化合物を下記一般式VIII
【００９０】
【化３４】
0005449540.tif 000041
, (VIII)
【００９１】
（式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式IX
【００９２】
【化３５】
0005449540.tif 000042
, (IX)
【００９３】
（式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルをを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
工程(c)に記載の変換は一般的に知られている方法に従って、また例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なうことができる。
別の態様では、本出願は、一般式IX（式中、R8及びR9は前記定義どおりである）の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
別の態様では、本発明は、下記一般式XII
【００９４】
【化３６】
0005449540.tif 000043
, (XII)
【００９５】
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
化合物
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、下記一般式XIIa
【００９６】
【化３７】
0005449540.tif 000044
, (XIIa)
【００９７】
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本出願は、下記一般式XII
【００９８】
【化３８】
0005449540.tif 000045
, (XII)
【００９９】
（式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程：
(a)下記一般式X
【０１００】
【化３９】
0005449540.tif 000046
, (X)
【０１０１】
（式中、nは数0、1又は2の1つを表す）
の化合物を3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程；
(b)工程(a)で得られた下記式XIII
【０１０２】
【化４０】
0005449540.tif 000047
, (XIII)
【０１０３】
の化合物を単離する工程；
(c)工程(b)で得られた式XIIIの化合物を下記一般式XII
【０１０４】
【化４１】
0005449540.tif 000048
, (XII)
【０１０５】
（式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物に変換する工程；
(d)工程(c)で得られた一般式XIIの化合物を下記一般式VIII
【０１０６】
【化４２】
0005449540.tif 000049
, (VIII)
【０１０７】
（式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す）
の化合物と反応させる工程；及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式XII
【０１０８】
【化４３】
0005449540.tif 000050
, (XII)
【０１０９】
（式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す）
の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
工程(c)に記載の変換は一般的に知られている方法に従って、また例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なうことができる。
別の態様では、本出願は、一般式XII（式中、R8及びR9は前記定義どおりである）の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
一般式(II)（式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである）の化合物、一般式(IX)（式中、R8及びR9は前記定義どおりである）の化合物及び一般式(XII)（式中、R8及びR9は前記定義どおりである）の化合物にエステル官能性が存在する場合、これらのエステル官能性をT.W. Greene、P.G.M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載の一般的に知られている方法によって、対応する酸に変換することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
（使用する用語及び定義）
発明のこの説明は、化学結合の慣例及び規則に従って解釈すべきである。この発明によって包含される化合物は、化学的にも安定した当該化合物である。
この出願の範囲内では、可能性がある置換基の定義において、これらの置換基を構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中にアスタリスク(*)が存在する場合、これは分子の残部への結合点であると解釈すべきである。例えばフェニル基を以下のように示す。
【０１１１】
【化４４】
0005449540.tif 000051
【０１１２】
さらに、結合点に続く置換基の原子を位置番号1の原子であると解釈する。
この発明の要旨は、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水と置き換わっている本発明の化合物をもその塩を含めて包含する。
この発明の要旨は、炭素原子がケイ素と置き換わっている本発明の化合物をもその塩を含めて包含する。
この発明の要旨は、互変異性体として存在する本発明の化合物をも包含する。
用語「C1-4-アルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、1、2、3又は4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。上記基について任意に略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用してもよい。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
用語「C1-アルキレン」(他の基の一部である場合を含めて)は、1個の炭素原子を有するメチレン基を意味する。
C0-アルキレンの定義は結合を表す。
「C4-6-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、4、5又は6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例として、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１３】
一般式Iの化合物は、酸性基及び／又は塩基性基を有し得る。従って、一般式Iの化合物は、内部塩として、とりわけ例えば臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの医薬的に使用できる無機酸又は例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸などの医薬的に使用できる有機酸との塩として、或いはアルカリ金属のオキシド又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン及びジシクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩として存在し得る。
本発明の化合物は、1つだけキラル要素を有する場合はラセミ体として存在し得るが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち(R)-形又は(S)-形として得られることもある。
しかし、本出願は、一般式Iの化合物に1つより多くのキラル要素が存在する場合に存在する対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
本発明は、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩の形態のそれぞれの化合物に関する。
【０１１４】
一般式Iのいわゆるプロドラッグもこの発明に包含される。用語プロドラッグを用いて、哺乳動物への投与後にin vivoで一般式Iの活性素を放出するいずれの分子をも表す。プロドラッグはそれ自体はほとんど又は全く薬理学的に活性でないが、投与後にin vivoで活性素を放出し、これが上記活性を有する。この分野の熟練者に知られているように、一般式Iの化合物の適切な官能基を変更することによって、一般式Iの化合物のプロドラッグを調製することができる(H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs (1986), Elsevier)。
この発明は、一般式Iの化合物から得られる当該代謝物をも包含する。代謝物とは、この文脈では、投与後に一般式Iの化合物からin vivoで形成される化合物を意味する。代謝物の例として以下のものが挙げられる。
−  一般式Iの化合物の二級アミンは、対応する一級アミンに変換され得る(-NR1R2→-NHR1又は-NHR2)
−  一般式Iの化合物の窒素原子は、対応する窒素酸化物に変換され得る(=N-→=N+-(O-)-)。
【０１１５】
（調製方法）
本発明はさらに下記一般式I
【０１１６】
【化４５】
0005449540.tif 000052
, (I)
【０１１７】
（式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは、前記定義どおりである）の化合物の調製方法に関する。
一般式Iの新規化合物及びそれらの前駆体を調製するいくつかの方法を以下の合成スキーム及び実施例で説明する。
場合によっては、反応を単純にするため又は望ましくない副生物を防ぐために反応スキームを実施する順序を変えてよい。以下の実施例を提供して、本発明を完全に理解できるようにする。実施例は本発明を説明することを意図しており、決して本発明を実施例に限定すべきでない。
提供したスキーム及び具体例又は対応するその変更に従って本発明の化合物及びそれらの中間体を調製することができる。当業者には知られているが、ここでは詳述されていない、これらの反応に修正を加えて実施してもよい。本発明の化合物を調製する一般的方法は以下のスキームの研究から明らかになるであろう。
出発化合物は商業的に入手可能であるか或いは文献に記載されているか、技術上周知又は本明細書に記載の方法で調製される。反応を行なう前に、化合物の対応する官能基を通常の保護基で保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で当業者によく知られている方法を利用して再び切断され得る。
【０１１８】
後述する反応では、反応中、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基又はイミノ基などの存在するいずれの反応基をも、反応後に再び切断される通常の保護基で保護してよい。
例えば
−  カルボキシル基に適した保護基には、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.基ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基があり、及び
−  アミド基に適した保護基には、N-メトキシメチル(MOM)基、N-ベンジルオキシメチル(BOM)基、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル基、N-tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、N-トリイソプロピルシリル(TIPS)基、N-ベンジル基、N-4-メトキシベンジル(PMB)基、N-トリフェニルメチル(Tr)基、N-tert-ブトキシカルボニル(BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル(SES)基があり、
−  アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に適した保護基には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基があり、さらにアミノ基には、フタリル基があり得る。
他の保護基及びそれらの切断は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されている。
【０１１９】
R1及びR2が前記定義どおりである、下記一般式(1-5)のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム1aに示す。
スキーム1a：
【０１２０】
【化４６】
0005449540.tif 000053
【０１２１】
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン(1-1)と一般式(1-2)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のα-アミノエステルの反応が一般式(1-3)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のアミノケトンをもたらす。この反応のため、例えばNaHCO3、K2CO3及びNa3PO4などの種々の塩基を使用し得る。適切な反応条件下におけるアミノケトン(1-3)のグリシンエチルエステルを用いた還元的アミノ化が一般式(1-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。一般式(1-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルを、塩基加水分解若しくは酸加水分解によって(J. March、Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons、1985)又は不活性溶媒中でのアルキル金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって、一般式(1-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の酸に変換することができる。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド)、ジアルキルアセトアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルアセトアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)であってよい。不活性溶媒中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いてアルカリ鹸化を行なうことが特に好ましい。適切な不活性溶媒は、水及び環状エーテル、例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン並びに溶媒混合物である。
或いは酢酸アンモニウムを用いた還元的アミノ化で一般式(1-3)のアミノケトンを対応するジアミンに変換してよく、これは即座に適切な試験条件下で環化されて一般式(1-6)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンを形成する。一般式(1-6)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて対応するカルバミン酸tert-ブチルに変換してからブロモ酢酸エチルと反応させて一般式(1-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルを形成し得る。或いは一般式(1-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物から、不活性溶媒中で二炭酸ジ-tert-ブチル及び例えばジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いて一般式(1-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物を調製することができる。前述したように、一般式(1-8)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応する酸を形成するためエステル(1-7)の鹸化を行なってもよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(1-8)の酸のBoc-保護基は、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように適切な条件下で切断され得る。好ましくは、常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用する。脱保護後に一般式(1-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の酸が得られる。
スキーム1b：
【０１２２】
【化４７】
0005449540.tif 000054
【０１２３】
スキーム1bに示すように、一般式(1-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）はスキーム1aと類似して合成することができる。
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン(1-9)と一般式(1-2)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のα-アミノエステルの反応が一般式(1-10)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のアミノケトンをもたらす。この反応のため、種々の塩基、例えばNaHCO3、K2CO3及びNa3PO4などを使用し得る。適切な反応条件下でグリシンエチルエステルを用いたアミノケトン(1-10)の還元的アミノ化が一般式(1-11)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。一般式(1-11)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルを、塩基加水分解若しくは酸加水分解によって(J. March、Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons、1985)又は不活性溶媒中でのアルキル金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって、一般式(1-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の酸に変換することができる。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド)、ジアルキルアセトアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルアセトアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)であってよい。不活性溶媒中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いてアルカリ鹸化を行なうことが特に好ましい。適切な不活性溶媒は、水及び環状エーテル、例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン並びに溶媒混合物である。
或いは酢酸アンモニウムを用いた還元的アミノ化で一般式(1-10)のアミノケトンを対応するジアミンに変換することができ、これは適切な試験条件下で即座に環化されて一般式(1-13)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンを形成する。一般式(1-13)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて対応するカルバミン酸tert-ブチルを形成してからブロモ酢酸エチルと反応させて一般式(1-14)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルを形成する。或いは適切な溶媒中で二炭酸ジ-tert-ブチル及び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン等を用いて一般式(1-11)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物から、一般式(1-14)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物を調製することができる。前述したように、一般式(1-15)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応する酸を形成するためエステル(1-14)の鹸化を行なってもよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(1-15)の酸のBoc-保護基は、適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断され得る。好ましくは、常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用する。脱保護後に一般式(1-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の酸が得られる。
下記スキーム2aに示すように、一般式(2-5)（式中、X、Y、Z、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物を調製することができる。
スキーム2a：
【０１２４】
【化４８】
0005449540.tif 000055
【０１２５】
不活性溶媒中で標準的なペプチドカップリング試薬と塩基の助けを借りて一般式(2-1)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のカルボン酸を一般式(2-2)（式中、X、Y及びZは前記定義どおりである）のアミンと反応させて一般式(2-5)（式中、X、Y、Z、R1及びR2は前記定義どおりである）のアミドを形成することができる(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2参照)。使用し得る不活性溶媒はジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又は溶媒混合物である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。適切な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等である。使用可能なカップリング試薬は、例えば1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、エチル-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド(EDC)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)である。EDCの使用が特に好ましい。さらに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を反応混合物に添加してよい。対応する酸無水物又は酸塩化物によってカルボキシル基の活性化を行なってもよい。反応は一般的に常圧下で-20℃〜溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用し、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するのが特に好ましい。類似して、一般式(2-5)（式中、X、Y、Z、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物は、一般式(2-3)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応するカルボン酸、及び一般式(2-2)（式中、X、Y及びZは前記定義どおりである）のアミンから合成され得る。このためには、一般式(2-4)（式中、X、Y、Z、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応するアミドを必要に応じて脱保護しなければならない。Boc保護基は、文献公知の方法、例えば適切な溶媒中でHClを用いて除去される。
場合によっては、例えば置換基の操作によって、最終生成物をさらに誘導体化することができる。これらの操作は、とりわけ、当該技術分野で一般的に知られている操作、例えば酸化、還元、アルキル化、アシル化及び加水分解などであり得るが、必ずしもこれらに限定する必要はない。
スキーム2aに類似して、下記スキーム2bに示すように一般式(2-8)（式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物を調製することができる。
スキーム2b：
【０１２６】
【化４９】
0005449540.tif 000056
【０１２７】
不活性溶媒中で標準的なペプチドカップリング試薬と塩基の助けを借りて一般式(2-6)（式中、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のカルボン酸化合物を一般式(2-7)（式中、X、Y及びZは前記定義どおりである）のアミンと反応させて一般式(2-8)（式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のアミドを形成することができる(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2参照)。使用し得る不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又は溶媒混合物である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。適切な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等である。使用可能なカップリング試薬は、例えば1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、エチル-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド(EDC)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)である。EDCの使用が特に好ましい。さらに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を反応混合物に加えてよい。対応する酸無水物又は酸塩化物によってカルボキシル基の活性化を行なってもよい。反応は一般的に常圧下で-20℃〜溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用し、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するのが特に好ましい。類似して、一般式(2-8)（式中、X、Y、Z、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりであり、かつR3は水素原子を表す）の化合物は、一般式(2-9)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応するカルボン酸、及び一般式(2-7)（式中、X、Y及びZは前記定義どおりである）のアミンから合成され得る。このためには、一般式(2-10)（式中、X、Y、Z、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応するアミドを必要に応じて脱保護しなければならない。Boc保護基は、文献公知の方法、例えば適切な溶媒中でHClを用いて除去される。
中間体として使用するα-アミノエステルは、技術上周知の方法又は文献に記載の方法を利用して合成される。例として、α-アミノエステルの合成を下記スキーム3及びスキーム4に示す。スキーム3及びスキーム4に記載の方法は純粋に説明のつもりであり、それらに限定するものではない。
スキーム3：
【０１２８】
【化５０】
0005449540.tif 000057
【０１２９】
一般式(3-1)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のケトンを酢酸などの適切な溶媒中でジベンジルアミン及びトリメチルシリルシアニドと反応させて一般式(3-2)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応するニトリルを形成することができる。一般式(3-2)のニトリルを例えばエタノール等の適切な溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させて一般式(3-3)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応する酸を形成することができる。ベンジル保護基の切断は、例えばパラジウム/木炭等の触媒の存在下でメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0℃〜50℃の温度、好ましくは周囲温度及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧下での水素化分解によって行なわれる。ベンジル保護基の切断後に一般式(3-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のアミノ酸が得られる。一般式(3-4)のアミノ酸を一般的に知られている方法で、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載のように、一般式(3-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応するα-アミノエステルに変換することができる。
スキーム4に示すように、Schollkopf-Hartwig法を用いて一般式(4-4)（式中、R1は前記定義どおりであり、かつR2は好ましくは水素原子を表す）のα-アミノエステルを合成してもよい。
スキーム4：
【０１３０】
【化５１】
0005449540.tif 000058
【０１３１】
一般式(4-1)のビス-ラクチムエーテルを一般式(4-2)（式中、R1は前記定義どおりである）の化合物と反応させることができる。ブロミド及びヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートが脱離基LGとして作用し得るが、それらに限定する必要はない。最も特に好ましくはヨージドが脱離基LGである。一般式(4-3)（式中、R1は前記定義どおりである）のビス-ラクチムエーテルを適切な溶媒中、適切な反応条件下で酸と反応させて、好ましくはアセトニトリル中で塩酸水溶液と反応させて、一般式(4-4)のα-アミノエステルに変換する。
化合物(5-6)の合成は、国際公開WO2008/020902に記載され(中間体41)、本明細書では下記スキーム5に示される。
スキーム5：
【０１３２】
【化５２】
0005449540.tif 000059
【０１３３】
化合物(6-5)の合成は、国際公開WO2008/020902に記載され(中間体42)、本明細書では下記スキーム6に示される。
スキーム6：
【０１３４】
【化５３】
0005449540.tif 000060
【０１３５】
化合物(7-5)の合成は、国際公開WO2008/020902に記載され(中間体43)、本明細書では下記スキーム7に示される。
スキーム7：
【０１３６】
【化５４】
0005449540.tif 000061
【０１３７】
一般式(8-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す）の化合物は下記スキーム8に示すように調製され得る。合成はUS2005/0261501に類似して行なわれる。
スキーム8：
【０１３８】
【化５５】
0005449540.tif 000062
【０１３９】
例えば水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシド等の塩基を用いて、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で一般式(8-1)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す）の化合物を脱保護してから環化して一般式(8-2)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す）の化合物を形成することができる。まず最初に適切な条件下で、例えばエタノール中でHClを用いてエステル基を鹸化してから脱炭酸して、一般式(8-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す）の化合物を得ることができる。
一般式(9-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す）の化合物は、下記スキーム9に示すように調製され得る。合成はUS2005/0261501に類似して行なわれる。
スキーム9：
【０１４０】
【化５６】
0005449540.tif 000063
【０１４１】
一般式(9-1)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の化合物を例えばジエチルエーテル等の適切な溶媒中で亜鉛及びトリクロロ酢酸と反応させ得る。必要に応じて超音波下で反応を行なう。一般式(9-2)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の化合物を必要に応じて、例えば水などの適切な溶媒中で酢酸及び亜鉛末で一般式(9-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の化合物に変換してよい。
一般式(10-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の化合物は、下記スキーム10に示すように調製され得る。合成はUS2005/0261501に類似して行なわれる。
スキーム10：
【０１４２】
【化５７】
0005449540.tif 000064
【０１４３】
一般式(10-1)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の化合物を適切な溶媒中でビニルケトンとマイケル(Michael)反応及び引き続き分子内アルドール反応で反応させて一般式(10-2)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）のシクロヘキセノン誘導体を得る。例えばエタノール性水酸化カリウム溶液を用いて反応を塩基触媒し、又は例えば硫酸を用いて反応を酸触媒してよい。一般式(10-2)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）のシクロヘキセノンを水素化して、一般式(10-3)（式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す）の対応するシクロヘキサノン誘導体を形成することができる。水素化は、例えば水素雰囲気内で例えば木炭上パラジウム及び適切な溶媒を用いて行なってよい。
スキーム11：
【０１４４】
【化５８】
0005449540.tif 000065
【０１４５】
例えばナトリウム-tert-ブトキシド等の塩基を用いて、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で式(11-1)の化合物を脱プロトンしてから環化して式(11-2)の化合物を形成することができる。エステル基をまず最初に適切な条件下で、例えばエタノール中でHClを用いて鹸化してから脱炭酸して式(11-3)の化合物を得ることができる。
一般式(12-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム12aに示す。
スキーム12a：
【０１４６】
【化５９】
0005449540.tif 000066
【０１４７】
例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中、クロロホルム、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び例えば水酸化ナトリウム溶液などの塩基の存在下での1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(12-1)と一般式(12-2)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のケトンの反応が一般式(12-3)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。一般式(12-3)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて一般式(12-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応するカルバミン酸tert-ブチルに変換してからブロモ酢酸メチルと反応させて一般式(12-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルを形成することができる。一般式(12-6)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応する酸を得るためのエステル(12-5)の鹸化は、不活性溶媒中で塩基加水分解又は酸加水分解で行なってよい(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(12-6)の酸のBoc保護基は、適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断し得る。常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。脱保護後、一般式(12-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の酸が得られる。
下記スキーム12bに示すように、一般式(12-13)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンは、スキーム12aに類似して調製され得る。
スキーム12b：
【０１４８】
【化６０】
0005449540.tif 000067
【０１４９】
例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中、クロロホルム、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び例えば水酸化ナトリウム溶液などの塩基の存在下での一般式(12-8)（式中、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物と一般式(12-2)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のケトンの反応が一般式(12-9)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。一般式(12-9)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて一般式(12-10)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応するカルバミン酸tert-ブチルを形成してから、ブロモ酢酸メチルと反応させて一般式(12-11)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルを形成することができる。一般式(12-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応する酸を形成するためのエステル(12-11)の鹸化は不活性溶媒中で塩基加水分解又は酸加水分解によって行ない得る(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(12-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の酸のBoc保護基は、適切な条件下で例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断し得る。常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。脱保護後、一般式(12-13)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の酸が得られる。
一般式(13-8)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム13aに示す。
スキーム13a：
【０１５０】
【化６１】
0005449540.tif 000068
【０１５１】
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン(13-1)とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応が一般式(13-2)のオキシムをもたらす。2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタンオキシムと一般式(13-3)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のα-アミノエステルの反応が一般式(13-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のオキシムをもたらす。この反応のためには不活性溶媒中の種々の塩基、例えばNaHCO3、K2CO3及びNa3PO4を使用し得る。適切な溶媒は、例えばTHFである。適切な反応条件下、触媒の存在下で一般式(13-4)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のオキシムの水素化が一般式(13-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。高い水素圧及び高温で触媒として木炭上パラジウムを用いる水素化が好ましい。一般式(13-5)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノン上への適切な保護基の導入は、文献記載の方法に類似して行ない得る(T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999)。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でBoc無水物を用いたBoc保護基の導入が特に好ましい。このようにして得られたピペラジノンを適切な反応条件下でブロモ酢酸エステル誘導体（ブロモ酢酸メチルが最も特に好ましい）と反応させて一般式(13-6)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルを形成することができる。一般式(13-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の対応する酸を形成するための一般式(13-6)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルの鹸化は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用するのが特に好ましい。
一般式(13-7)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のピペラジノンの脱保護は適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。Boc保護基の切断は、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はメタノール塩酸を用いて行なってよい。保護基の切断後に一般式(13-8)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の酸が得られる。
一般式(13-16)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム13bに示す。
スキーム13b：
【０１５２】
【化６２】
0005449540.tif 000069
【０１５３】
一般式(13-9)（式中、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のブロモケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応が一般式(13-10)（式中、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のオキシムをもたらす。一般式(13-10)（式中、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のオキシムと一般式(13-11)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のα-アミノエステルの反応が一般式(13-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のオキシムをもたらす。この反応のためには不活性溶媒中で種々の塩基、例えばNaHCO3、K2CO3及びNa3PO4を使用し得る。適切な溶媒は例えばTHFである。適切な反応条件下、触媒の存在下での一般式(13-12)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のオキシムの水素化が一般式(13-13)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンをもたらす。高い水素圧及び高温で触媒として木炭上パラジウムを用いた水素化が好ましい。一般式(13-13)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノン上への適切な保護基の導入は、文献記載の方法に類似して行ない得る(T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999)。適切な溶媒中、塩基の存在下でBoc無水物を用いたBoc保護基の導入が特に好ましい。このようにして得られたピペラジノンを適切な反応条件下でブロモ酢酸エステル誘導体（ブロモ酢酸メチルが最も特に好ましい）と反応させて一般式(13-14)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルを形成することができる。一般式(13-15)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応する酸を形成するための一般式(13-14)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルの鹸化は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用するのが特に好ましい。
一般式(13-15)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のピペラジノンの脱保護は適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。Boc保護基の切断は例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はメタノール塩酸を用いて行なってよい。保護基の切断後に一般式(13-16)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の酸が得られる。
一般式(14-5)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物は、下記スキーム14に示すように調製され得る。
スキーム14：
【０１５４】
【化６３】
0005449540.tif 000070
【０１５５】
一般式(14-1)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物のBoc保護基は適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断し得る。
適切な溶媒中で、必要に応じて塩基の助けを借りて一般式(14-2)（式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の化合物を一般式(14-3)（式中、R3は前記定義どおりであり、かつLGは脱離基を表す）の化合物と反応させることができる。ブロミド及びヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートが脱離基LGとして作用し得るが、それらに限定する必要はない。最も特に好ましくは、ヨージドが脱離基LGである。最も特に好ましくはメチルがR3である。アセトニトリルが適切な溶媒であり、炭酸カリウムが適切な塩基である。一般式(14-5)（式中、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）の対応する酸を形成するための一般式(14-4)（式中、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである）のエステルの鹸化は、不活性溶媒中で塩基加水分解又は酸加水分解によって行い得る(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用するのが特に好ましい。
【０１５６】
本発明の一般式Iの新化合物及びそれらの中間体は1つ以上のキラル中心を含むことがある。例えば2つのキラル中心がある場合、本化合物は対掌体の2種のジアステレオマー対の形で存在し得る。本発明は、個々の異性体及びその混合物を包含する。
ジアステレオマーをそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって、或いはキラル固定相又は好ましくは非キラル固定相を用いて高速液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
一般式Iに包含されるラセミ体及びそれらの中間体は、例えば適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上のHPLCによって分離し得る。塩基性又は酸性官能を含むラセミ体は、光学活性酸、例えば(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-モノメチルタルトラート又は(+)若しくは(-)-カンファースルホン酸、又は光学活性塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン若しくは(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマー光学活性塩によって分離することもできる。
異性体の通常の分離方法によれば、一般式Iの化合物及びその中間体のラセミ体を溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の1つと反応させ、結果として生じるその結晶性のジアステレオマー光学活性塩をそれらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、いずれのタイプの溶媒中でも、その塩の溶解度に関して十分異なるという条件で行ない得る。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物を例えば50:50の体積比で使用する。次に、光学活性塩をそれぞれ水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の塩基、又は適切な酸、例えば塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形で得られる。
(R)又は(S)配置の適切な反応成分を用いて上記合成を実施することによって、一般式Iに包含される(R)又は(S)エナンチオマーのみ或いは2種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物を得ることもできる。
結晶性生成物又は中間体のX線結晶解析によって絶対立体化学を決定し得る。これらの化合物を必要に応じて既知配置の不斉中心を有する適切な試薬と反応させる。
一般式Iの新化合物及びその生理学的に許容できる塩は、それらの選択的CGRP拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその製法に関する。
上記新化合物及びその生理学的に許容できる塩は、CGRP拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムにおいてCGRP拮抗特性を示す。
【０１５７】
以下の実験を行なって、ヒトCGRP受容体に対する上記化合物の親和性及びそれらの拮抗特性を実証した。
A.  SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現している)を用いた結合研究
SK-N-MC膜(約20μgのタンパク質)を周囲温度で180分間50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチドと共にかつ総体積250μl(アッセイ緩衝液：10mM トリス、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH=7.4)中の試験物質の濃度を上昇させながらインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス繊維フィルターを通す急速ろ過によって細胞収穫器を用いてインキュベーションを終わらせる。インキュベーション中の1μMのBIBN4096BSの存在後に結合した放射能として非特異性結合を定義する。
濃度結合曲線をコンピュータ支援非線形カーブフィッティングを利用して解析する。
前述した化合物は、上記試験でKi値≦50μmを示す。
【０１５８】
B.  SK-N-MC細胞内におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(1ウェル当たり約1000個の細胞)を増加する濃度のCGRP及び様々な濃度の試験物質の存在下で30分間インキュベートする。
AlphaScreen cAMPアッセイキット(Perkin Elmer)を用いてサンプルのcAMP含量を決定し、かつ拮抗的に作用する物質のpA2値を図表で決定する。
一般式Iの化合物が、様々な構造要素によって良い乃至非常に良いCGRP拮抗活性を示すことを実証するため、下表は、上記試験手順に従って得られたKi値を与える。
【０１５９】
0005449540.tif 000071
【０１６０】
（適応症）
このように本発明の化合物及び生理学的に許容できる酸とのその塩は、それらの薬理学的特性を考慮すると、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性及び予防的治療に適している。さらに、本発明の化合物は、以下の疾患に対してもプラス効果を有する：インスリン非依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素に起因する下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒症中毒皮膚(pruritic toxidermies)及び重度の痒みを含めた熱及び放射線誘発皮膚障害、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及び結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う疾患、例えばショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、帯状疱疹後神経障害、組織外傷により誘発される神経障害、三叉神経痛、顎関節機能不全、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背部痛、並びに内臓病訴、例えば過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群など。さらに、本発明の化合物は全身の痛み緩和効果を有する。エストロゲン欠乏女性並びにホルモン治療した前立腺癌患者及び去勢した男性における血管拡張及び血流増加に起因する更年期顔面紅潮の症状は、予防的及び急性治療能力において本出願のCGRP拮抗薬の良い影響を受ける。この治療手段は副作用がないことによってホルモン補充と区別される。
好ましくは、本発明の化合物は、片頭痛及び群発性頭痛の急性及び予防的治療、過敏性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的及び急性療法的治療に適している。
従って、本発明の別の態様は、上記疾患(適応症)の治療のための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、上記疾患(適応症)の治療用医薬組成物を調製するための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明によれば、用語「治療」は、急性、予防的、対症的又は根治的治療を意味する。  本発明は、さらに上記疾患(適応症)の予防的治療のための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
【０１６１】
対応する効果を果たすために必要な薬用量は、静脈内又は皮下投与する場合は便宜上0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、経鼻又は吸入による投与の場合は0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)である。
別の態様では、本発明は、生き物、好ましくは治療を必要とするヒトにおける前記疾患(適応症)の1つの治療方法であって、治療的に有効な量の一般式Iの化合物を必要に応じて1種以上の賦形剤及び／又は希釈剤と共に投与する工程を含む方法に関する。
CGRP拮抗薬及び／又はCGRP放出阻害薬による治療を通常のホルモン補充への補助として施す場合、上記規定用量を減らすのが賢明であり、この場合、薬用量は上記下限の1/5から規定上限の1/1までであってよい。
本発明はさらに、抗体の生成及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)のため並びに例えば適切な前駆体のトリチウム標識により、又は例えばトリチウムによる接触水素化若しくはハロゲン原子をトリチウムと置き換えることによる適切な放射能標識化後のRIA及びELISAアッセイにおける有益なアジュバントとして、及び神経伝達物質の研究における診断用又は分析用アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
【０１６２】
（併用）
併用し得る活性物質の分類として、例えば、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質（例えば硬脂肪）又はこれらの適切な混合物と共に通常のガレヌス製剤(galenic preparation)、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は座剤などに製剤化し得る制吐薬、運動促進薬、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1受容体拮抗薬、β遮断薬、α作動薬及びα拮抗薬、麦角アルカロイド、穏和な鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、カルシウム拮抗薬、5-HT1B/1D作動薬又は他の抗片頭痛薬が挙げられる。
従って上記併用のために使用し得る他の活性物質として、例えば非ステロイド性抗炎症薬アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パルアセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク又はこれらの医薬的に許容できる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2阻害薬、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブなど、並びにプロスタグランジン合成の初期若しくは後期段階を阻害する物質又はプロスタグランジン受容体拮抗薬、例えばEP2受容体拮抗薬及びIP受容体拮抗薬などが挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトキス、ガバペンチン、プレガバリン、ズロキセチン、トピラマート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロアート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1D作動薬、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタン等も使用可能である。
さらに、CGRP拮抗薬、例えばVR-1拮抗薬などのバニロイド受容体拮抗薬、例えばmGlu5受容体拮抗薬、mGlu1受容体拮抗薬、iGlu5受容体拮抗薬、AMPA受容体拮抗薬などのグルタミン酸受容体拮抗薬、例えばP2X3拮抗薬などのプリン受容体遮断薬、例えばINOS阻害薬などのNOシンターゼ阻害薬、例えばPQ型遮断薬、N型遮断薬などのカルシウムチャネル遮断薬、例えばKCNQチャネル開口薬などのカリウムチャネル開口薬、例えばPN3チャネル遮断薬などのナトリウムチャネル遮断薬、NMDA受容体拮抗薬、例えばASIC3拮抗薬などの酸感受性イオンチャネル拮抗薬、例えばB1受容体拮抗薬などのブラジキニン受容体拮抗薬、例えばCB2作動薬、CB1作動薬などのカンナビノイド受容体作動薬、例えばsst2受容体作動薬などのソマトスタチン受容体作動薬を使用し得る。
これらの活性物質の薬用量は便宜上、通常推奨される用量の1/5〜普通に推奨される用量の1/1、すなわち例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
【０１６３】
（製剤）
本発明に従って調製した化合物は、単独で又は必要に応じて片頭痛の治療用の他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、関節内、直腸内、鼻腔内経路で、吸入によって、局所、経皮又は経口投与し得るが、吸入にはエアロゾル製剤が特に適している。併用投与は、同時投与でも逐次投与でもよい。
適切な投与形態は例えば錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ剤、エマルション又は吸入可能散剤若しくはエアロゾルである。医薬的に有効な化合物の含量はいずれの場合も組成物全体の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
錠剤の形態で、又は散剤として、カプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、又は溶液若しくは懸濁液として製剤を投与し得る。吸入によって投与する場合、散剤として、又は水溶液若しくはエタノール水溶液として、又は噴霧ガス製剤を用いて活性物質の組合せを与えてよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態に従う一般式の1種以上の化合物の含量によって特徴づけられる。
一般式Iの化合物を経口投与すれば特に好ましく、該化合物を1日1回又は2回投与するのも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸などの崩壊剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等の結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び／又は例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート若しくはポリ酢酸ビニル等の放出を遅延させるための薬剤と混合することによって得られる。錠剤が数層を含んでもよい。
従って、錠剤と類似して作製したコアを錠剤コーティング用に普通に使用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて錠剤がいくつかの層から成って、遅延放出を達成することができる。
【０１６４】
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール若しくは糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン若しくはオレンジエキス等の香料をさらに含み得る。シロップ剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント若しくは増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤を含んでもよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって作製される。
使用可能な賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために錠剤は、上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、当然にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有し得る。さらに、錠剤化プロセスのためにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用し得る。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせてよい。
一般式Iの化合物を吸入により投与する場合も好ましく、該化合物を1日1回又は2回投与するのが特に好ましい。この目的のためには、一般式Iの化合物を吸入に適した形で利用できるようにしなければならない。吸入可能製剤には、必要に応じて通常の生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在する吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤なしの吸入可能溶液がある。
本発明の範囲内では、噴霧剤なしの吸入可能溶液という用語は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液をも包含する。本明細書の次のパートで本発明に従って使用し得る製法についてさらに詳述する。
【実施例】
【０１６５】
（実験セクション）
前述した一般的な調製方法(スキーム1〜14)に類似して以下の化合物を合成し得る。
実施例1
【０１６６】
【化６４】
0005449540.tif 000072
【０１６７】
実施例2
【０１６８】
【化６５】
0005449540.tif 000073
【０１６９】
実施例3
【０１７０】
【化６６】
0005449540.tif 000074
【０１７１】
実施例4
【０１７２】
【化６７】
0005449540.tif 000075
【０１７３】
実施例5
【０１７４】
【化６８】
0005449540.tif 000076
【０１７５】
実施例6
【０１７６】
【化６９】
0005449540.tif 000077
【０１７７】
実施例7
【０１７８】
【化７０】
0005449540.tif 000078
【０１７９】
実施例8
【０１８０】
【化７１】
0005449540.tif 000079
【０１８１】
実施例9
【０１８２】
【化７２】
0005449540.tif 000080
【０１８３】
実施例10
【０１８４】
【化７３】
0005449540.tif 000081
【０１８５】
実施例11
【０１８６】
【化７４】
0005449540.tif 000082
【０１８７】
実施例12
【０１８８】
【化７５】
0005449540.tif 000083
【０１８９】
実施例13
【０１９０】
【化７６】
0005449540.tif 000084
【０１９１】
実施例14
【０１９２】
【化７７】
0005449540.tif 000085
【０１９３】
実施例15
【０１９４】
【化７８】
0005449540.tif 000086
【０１９５】
実施例16
【０１９６】
【化７９】
0005449540.tif 000087
【０１９７】
実施例17
【０１９８】
【化８０】
0005449540.tif 000088
【０１９９】
実施例18
【０２００】
【化８１】
0005449540.tif 000089
【０２０１】
実施例19
【０２０２】
【化８２】
0005449540.tif 000090
【０２０３】
実施例20
【０２０４】
【化８３】
0005449540.tif 000091
【０２０５】
実施例21
【０２０６】
【化８４】
0005449540.tif 000092
【０２０７】
実施例22
【０２０８】
【化８５】
0005449540.tif 000093
【０２０９】
実施例23
【０２１０】
【化８６】
0005449540.tif 000094
【０２１１】
実施例24
【０２１２】
【化８７】
0005449540.tif 000095
【０２１３】
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、既製のTLCシリカゲルプレート60 F254(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05714)を用いて、チャンバー飽和しない状態でRf値を決定した。
溶離剤に対して与えた比率は、特定溶媒の体積単位に関するものである。NH3について与えた体積単位は、水中のNH3の濃縮溶液に関するものである。
特に断らない限り、反応溶液の仕上げで使用する酸、塩基及び塩溶液は規定濃度の水溶液系である。Millipore(MATREXTM、35〜70μM)製のシリカゲルをクロマトグラフ精製に使用する。
以下に列挙するパラメーターに従い、かつ以下のカラムを用いて、提供するHPLCデータを測定する。
【０２１４】
使用カラム：
(カラム温度：30℃；注入体積：5μl；254nmで検出)
0005449540.tif 000096
【０２１５】
使用溶媒：
酸性条件：
溶媒A:水(と0.1%ギ酸)
溶媒B:アセトニトリル(と0.1%ギ酸)
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
【０２１６】
勾配：
0005449540.tif 000097
0005449540.tif 000098
【０２１７】
酸性条件：
溶媒A：水(と0.2%ギ酸)
溶媒B：メタノール
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
【０２１８】
勾配：
0005449540.tif 000099
0005449540.tif 000100
【０２１９】
塩基性条件：
溶媒A：水(と0.2%アンモニア)
溶媒B:メタノール+3%水
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
【０２２０】
勾配：
0005449540.tif 000101
【０２２１】
方法：
使用するHPLCの特定方法は、上記カラムと勾配の組合せの結果であろう。
【０２２２】
0005449540.tif 000102
【０２２３】
分取HPLC精製では、一般的に、分析HPLCデータを得るために使用するのと同じ勾配を使用する。質量制御して生成物の収集を行ない、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。
立体配置に関して何らさらなる情報がない場合、純粋なエナンチオマーが含まれるか或いは部分的又はちょうど全体的なラセミ化が起こったかどうか不明である。
試験の説明では以下の略語を使用する。
AcOH  酢酸
BINAP  2.2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc  tert-ブチルオキシカルボニル
cyc  シクロヘキサン
CDI  1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM  ジクロロメタン
DIPE  ジイソプロピルエーテル
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dppf  1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン
of theoretical  理論の
EI  電子ジェットイオン化(MSで)
ESI  電子スプレーイオン化(MSで)
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
E-water  脱イオン水
FM  溶離剤
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルaメチルウロニウム
HCl  塩化水素
HCOOH  ギ酸
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS  HPLC結合質量分析
i.vac.  真空中(真空下)
conc.  濃縮した
MeOH  メタノール
MS  質量分析
MW  分子量[g/mol]
NaOH  水酸化ナトリウム
NH4OH  水酸化アンモニウム(アンモニア水溶液、30%)
NMP  N-メチル-2-ピロリジン
Pd2dba3  ビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(0)
PE  石油エーテル
Rf  保持指数(TLCで)
RP  逆相
RT  周囲温度
Rt  保持時間(HPLCで)
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
ULTS  循環空気乾燥機
【０２２４】
出発化合物の調製：
中間体1：
エチル 6-オキソ-[1,4]ジオキセンパン-5-カルボキシラート
【０２２５】
【化８８】
0005449540.tif 000103
【０２２６】
保護窒素ガス雰囲気下で混合を行なった。7.93g(80.0mmol)のナトリウム-tert-ブトキシドを150mlのTHFに入れ、沸点まで加熱した。この温度で100mlのTHF中8.50g(36.3mmol)の(2-エトキシカルボニルメトキシ-エトキシ)-酢酸エチル(Canadian Journal of Chemistry; 74; 8; 1996; 1437-1446に類似して調製した)を3時間以内で滴下により加えた。添加が終了した後、混合物を1時間還流させてからRTで一晩撹拌した。次に氷酢酸で反応混合物をpH5に調整し、回転蒸発によって濃縮した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、乾燥させ、減圧下で穏やかに加熱しながら溶媒を除去した。
収量：2.4g(理論の35%)
ESI-MS：m/z=189(M+H)+
Rf：0.5(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル=2:1)
【０２２７】
中間体2：
[1,4]ジオキセンパン-6-オン
【０２２８】
【化８９】
0005449540.tif 000104
【０２２９】
11.5.g(61.1mmol)のエチル6-オキソ-[1,4]ジオキセンパン-5-カルボキシラートを100mlの10%塩酸水溶液と2.5時間還流させた。冷却後、反応混合物を炭酸カリウムで飽和させてからジエチルエーテルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：4.50g(理論の63%)
EI-MS:m/z=116(M*)+
Rt(HPLC)：1.27分(方法C)
【０２３０】
中間体3：
(R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-5-オン
【０２３１】
【化９０】
0005449540.tif 000105
【０２３２】
3.13g(15.0mmol)の(R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン-塩酸塩を0.17g(0.73mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと共に30mlのジクロロメタンに入れ、氷/アセトンで冷却した。次に5.21ml(102.2mmol)の50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。0℃〜2℃で、1.70g(14.6mmol)の[1,4]ジオキセンパン-6-オンを1.83ml(22.7mmol)のクロロホルム及び20mlのジクロロメタンと共に1.5時間以内で滴下により加えた。混合物を一晩放置してRTに戻した。次にそれを0℃に冷却し、6N塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整した。相を分離した。4N水酸化ナトリウム溶液で水相をアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製を行なった。
収量：1.10g(理論の25%)
ESI-MS：m/z=299(M+H)+
Rt(HPLC)：0.95分(方法A)
対応する(S)配置の反応成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２３３】
中間体4：
(R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０２３４】
【化９１】
0005449540.tif 000106
【０２３５】
3.93g(18.0mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルボナートをRTで30mlのアセトニトリル中の1.10g(3.69mmol)の(R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-5-オン及び0.64ml(3.70mmol)のDIPEAに添加した。7時間の還流後、別の2.00g(9.16mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルボナートを加えて混合物を一晩還流させた。次に溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：0.52g(理論の35%)
ESI-MS：m/z=399(M+H)+
Rt(HPLC)：1.33分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２３６】
中間体5：
(R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０２３７】
【化９２】
0005449540.tif 000107
【０２３８】
保護窒素ガス雰囲気下で混合物を調製した。62.8mg(1.44mmol)の水素化ナトリウム(パラフィン油中55%)を0℃で20mlのDMF中の0.52g(1.31mmol)の5-(R)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ-[5.6]-ドデカン-1-カルボキシラートに加えて混合物を0℃で20分間撹拌した。次に5mlのDMF中の0.14ml(1.44mmol)のブロモ酢酸メチルを滴下によりゆっくり添加して混合物を0℃で30分間及びRTで5時間撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：0.49g(理論の80%)
ESI-MS：m/z=471(M+H)+
Rt(HPLC)：1.43分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２３９】
中間体6：
tert-ブチル (R)-4-カルボキシメチル-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０２４０】
【化９３】
0005449540.tif 000108
【０２４１】
0.235g(0.50mmol)のtert-ブチル(R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート、5mlのTHF、1mlの水及び13.2mg(0.55mmol)の水酸化リチウムをRTで2時間撹拌した。次に0.1N塩酸で混合物をpH7に調整した。反応混合物を回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：228mg(定量的)
ESI-MS：m/z=455(M-H)-
Rt(HPLC)：1.30分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２４２】
中間体7：
メチル (S)-2-アミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナート
【０２４３】
【化９４】
0005449540.tif 000109
【０２４４】
-78℃で、7.80ml(19.5mmol)のn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)を55mlのTHF中の2.90ml(16.2mmol)の(R)-2-イソプロピル-3.6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジンに滴下により加え、混合物を-50℃で2時間撹拌した。次に-70℃で15mlのTHF中の4.25g(17.8mmol)の(ヨードメチル)シクロヘプタンを滴下により加えてから混合物を-78℃で30分間、0℃で3時間及びRTで一晩撹拌した。水及びメタノールの添加後、混合物をRTで20分間撹拌した。酢酸エチルを加えて混合物を飽和食塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて回転蒸発によって濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル、水及び1M塩酸と混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させて除去し、水相を炭酸水素カリウムで中和した。それを酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：1.04g(理論の32%)
ESI-MS：m/z=200(M+H)+
Rt(HPLC)：0.96分(方法A)
対応する(R)配置の反応成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
【０２４５】
中間体8：
メチル (S)-2-ベンジルアミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナート
【０２４６】
【化９５】
0005449540.tif 000110
【０２４７】
1.04g(5.22mmol)のメチル(S)-2-アミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナートを0.62ml(5.22mmol)の臭化ベンジル、1.44g(10.4mmol)の炭酸カリウム及び20mlのDMFと100℃で3.5時間撹拌した。次に水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：824mg(理論の55%)
ESI-MS：m/z=290(M+H)+
Rt(HPLC)：1.25分(方法A)
対応する(R)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
【０２４８】
中間体9：
メチル (S)-2-(ベンジル-{2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-アミノ)-3-シクロヘプチル-プロピオナート
【０２４９】
【化９６】
0005449540.tif 000111
【０２５０】
820mg(2.83mmol)のメチル(S)-2-ベンジルアミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナートを0.71g(2.83mmol)の2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン-オキシム、0.51g(3.68mmol)の炭酸カリウム及び10mlのTHFと共にRTで一晩撹拌した。水及び酢酸エチルの添加後、有機相を混ぜ合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。残留物をRP-HPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、有機溶媒を除去し、水性残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。
収量：600mg(理論の46%)
ESI-MS：m/z=459(M+H)+
Rt(HPLC)：5.70分/5.93分(方法D)
対応する(R)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
【０２５１】
中間体10：
(S)-3-シクロヘプチルメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-オン
【０２５２】
【化９７】
0005449540.tif 000112
【０２５３】
水素雰囲気下で0.590g(1.29mmol)のメチル(S)-2-(ベンジル-{2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-アミノ)-3-シクロヘプチル-プロピオナートと、10mlのメタノール中の0.10gの木炭上パラジウム(10%)とを50℃及び3.45バールの水素圧で3日間水素化した。触媒の除去後にろ液を回転蒸発によって濃縮した。残留物を石油エーテル及びジイソプロピルエーテルと撹拌し、ろ過した。
収量：210mg(理論の51%)
ESI-MS：m/z=323(M+H)+
Rt(HPLC)：0.92分/1.00分(方法A)
【０２５４】
中間体11：
(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート
【０２５５】
【化９８】
0005449540.tif 000113
【０２５６】
120mg(0.37mmol)の(3S)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-2-オン、90mg(0.41mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナート及び0.06ml(0.37mmol)のDIPEAを4mlのアセトニトリル中RTにて一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。
収量：90mg(理論の57%)
ESI-MS：m/z=421(M-H)-
Rt(HPLC)：2.26/2.39分(方法F)
【０２５７】
中間体12：
(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート
【０２５８】
【化９９】
0005449540.tif 000114
【０２５９】
窒素雰囲気下で10mg(0.23mmol)の水素化ナトリウムを0℃で3mlのDMF中の90mg(0.21mmol)の(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラートに加えた。0℃で30分後に0.02ml(0.26mmol)のブロモ酢酸メチルを加えてから反応混合物を一晩RTに加熱した。エバポレーション後、残留物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。
収量：105mg(定量的)
ESI-MS：m/z=395(M-Boc+H)+
Rt(HPLC)：ジアステレオマー：2.26/2.39分(方法E)
【０２６０】
中間体13：
2-((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸
【０２６１】
【化１００】
0005449540.tif 000115
【０２６２】
800μlの水中の10mg(0.42mmol)の水酸化リチウムを2mlのTHF中の105mg(0.21mmol)の(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラートに加えた。2時間後に蒸留してテトラヒドロフランを除去し、水溶液を塩酸で中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させてエバポレートした。
収量：100mg(理論の98%)
ESI-MS：m/z=381(M-Boc+H)+
Rt(HPLC)：1.36/1.51分(方法E)
【０２６３】
中間体14：
3-オキサスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-9-オン
【０２６４】
【化１０１】
0005449540.tif 000116
【０２６５】
5.00g(43.8mmol)のテトラヒドロピラン-4-カルボキサルデヒド及び3.56ml(43.9mmol)のメチルビニルケトンを70mlのトルエンと0.07mlの濃縮硫酸中で水分離器を用いて煮沸した。3時間後にさらに3.56mlのメチルビニルケトンを加えて混合物をさらに3時間煮沸した。冷却後に反応混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。
収量：1.30g(理論の18%)
ESI-MS：m/z=167(M+H)+
Rt(HPLC)：1.07分(方法A)
【０２６６】
中間体15：
3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン
【０２６７】
【化１０２】
0005449540.tif 000117
【０２６８】
水素雰囲気下で1.30g(7.82mmol)の3-オキサスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-9-オンを50℃及び3バールの水素圧で15mlの酢酸エチル中0.2gのPd/C(10%)を用いて3日間水素化した。反応混合物を吸引ろ過し、エバポレートした。
収量：1.20g(理論の91%)
ESI-MS：m/z=168 M*+
Rt(HPLC)：0.69分(方法A)
【０２６９】
中間体16：
(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン-5-オン
【０２７０】
【化１０３】
0005449540.tif 000118
【０２７１】
1.53g(7.32mmol)の(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-エタン-1,2-ジアミン-塩酸塩及び82mg(0.36mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを50mlのジクロロメタンに入れた。氷/アセトンで冷却しながら2.55ml(50.0mmol)の50%NaOH水溶液を添加した。0〜2℃で、20mlのジクロロメタン中の1.20g(7.13mmol)の3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン及び0.89ml(11.0mmol)のクロロホルムを1.5時間以内で加えた。反応混合物を一晩RTに加熱した。0℃で2.14ml(12.9mmol)の6M塩酸を加えた。6M塩酸で水相をpH1に調整した。有機相を分別して捨てた。水相をアルカリ性にしてジクロロメタンで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：220mg(理論の9%)
ESI-MS：m/z=351(M+H)+
Rt(HPLC)：0.78分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２７２】
中間体17：
tert-ブチル (3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
【０２７３】
【化１０４】
0005449540.tif 000119
【０２７４】
687mg(3.15mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートをRTで10mlのACN中の220mg(0.63mmol)の(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサデカン-5-オン及び0.10ml(0.60mmol)のDIPEAに加えた。60℃で4時間後にさらに687mgのジ-tert-ブチルジカルボナートを加えた。60℃でさらに3時間後、687mgのジ-tert-ブチルジカルボナートを加えて混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルで結晶させた。固体を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル/石油エーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：83mg(理論の29%)
ESI-MS：m/z=451(M+H)+
Rt(HPLC)：1.65分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２７５】
中間体18：
tert-ブチル (3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
【０２７６】
【化１０５】
0005449540.tif 000120
【０２７７】
窒素雰囲気下で9mg(0.20mmol)の水素化ナトリウムを0℃で15mlのDMF中の80mg(0.18mmol)のtert-ブチル(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサンデカン-1-カルボキシラートに加えた。0℃で20分後に20μl(0.20mmol)のブロモ酢酸メチルを加えた。反応混合物を0℃で30分間及びRTで5時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：83mg(理論の89%)
ESI-MS：m/z=523(M+H)+
Rt(HPLC)：1.75分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２７８】
中間体19：
tert-ブチル 4-カルボキシメチル-(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
【０２７９】
【化１０６】
0005449540.tif 000121
【０２８０】
4mg(0.18mmol)の水酸化リチウムを80mg(0.15mmol)の5mlのTHFと1mlの水中のtert-ブチル(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサンデカン-1-カルボキシラートに加え、混合物をRTで2時間撹拌した。0.1M塩酸で混合物をpH7に調整し、エバポレートし、乾燥させた。
収量：78mg(定量的)
ESI-MS：m/z=507(M-H)-
Rt(HPLC)：1.56分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
【０２８１】
中間体20：
(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【０２８２】
【化１０７】
0005449540.tif 000122
【０２８３】
この化合物及びその前駆体をWO2007/061677に類似して合成した。
【０２８４】
中間体21：
(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【０２８５】
【化１０８】
0005449540.tif 000123
【０２８６】
この化合物及びその前駆体をWO2007/061677に類似して合成した。
【０２８７】
中間体22：
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタンオキシム
【０２８８】
【化１０９】
0005449540.tif 000124
【０２８９】
34.5g(146.8mmol)の3,5-ジフルオロフェナシルブロミド、30.6g(440.4mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩、44.0mlの水及び320.0mLのメタノールをRTで一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、150mLの水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：32.7g(理論の89%)
【０２９０】
中間体23：
3-(3-メトキシフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
【０２９１】
【化１１０】
0005449540.tif 000125
【０２９２】
5mlのDCM中の32mg(0.14mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び0.50gの1-(3-メトキシフェニル)エタン-1,2-ジアミン(DE2240256に類似して調製した)を0℃に冷却し、1.04ml(19mmol)の50%水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせた。この温度で4mlのDCM中の0.44gの80%(3mmol)の[1,4]ジオキセンパン-6-オン及び0.37ml(4.6mmol)のトリクロロメタンを滴下により添加した。反応混合物を放置して一晩でRTに戻した。反応を4N塩酸溶液で酸性にして相を分けた。水相を4N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：390mg(理論の45%)
ESI-MS：m/z=293(M-H)-
Rt(HPLC)：0.63分(方法A)
【０２９３】
中間体24：
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０２９４】
【化１１１】
0005449540.tif 000126
【０２９５】
0.44ml(2.6mmol)のDIPEA及び0.40g(1.8mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートを10mlのTHF中の0.38g(1.3mmol)の3-(3-メトキシフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オンに加えた。反応を一晩還流させた。反応混合物をエバポレートした。残留物をジエチルエーテルと摩砕した。固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：345mg(理論の69%)
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
【０２９６】
中間体25：
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０２９７】
【化１１２】
0005449540.tif 000127
【０２９８】
30mg(0.91mmol)の水素化ナトリウムを5mlのDMF中の0.33g(0.83mmol)のtert-ブチル3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。RTで5分後に89μl(0.91mmol)のブロモ酢酸メチルを添加してから反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：380mg(定量的)
ESI-MS：m/z=465(M+H)+
【０２９９】
中間体26：
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
【０３００】
【化１１３】
0005449540.tif 000128
【０３０１】
2.5ml(2.5mmol)の1N水酸化ナトリウム水溶液を5mlのMeOH中の0.38g(0.82mmol)のtert-ブチル(3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。1時間後に蒸留してMeOHを除去し、水溶液を1N塩酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させてエバポレートした。
収量：360mg(理論の98%)
ESI-MS：m/z=451(M+H)+
Rt(HPLC)：1.24分(方法A)
【０３０２】
中間体27：
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３０３】
【化１１４】
0005449540.tif 000129
【０３０４】
10mlのDMF中の0.44g(0.81mmol)の80%の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸を0.75g(2.0mmol)のHATU及び0.34ml(2.4mmol)のTEAと混ぜ合わせてRTで10分間撹拌した。次に0.25g(0.98mmol)の(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：610mg(理論の99%)
ESI-MS：m/z=682(M-H)-
Rt(HPLC)：1.39分(方法A)
【０３０５】
中間体28：
5-アミノ-6-クロロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【０３０６】
【化１１５】
0005449540.tif 000130
【０３０７】
20mlのDCM中の0.50g(2.0mmol)の5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを0.27g(2mmol)のN-クロロスクシンイミドと混ぜ合わせてRTで5時間撹拌した。混合物をエバポレートし、残留物をHPLCで精製した。
収量：0.14g(理論の25%)
ESI-MS：m/z=286(M+H)+
Rt(HPLC)：1.10分(方法A)
【０３０８】
中間体29：
(3R)-tert-ブチル 4-(2-(5-クロロ-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３０９】
【化１１６】
0005449540.tif 000131
【０３１０】
4mlのDMF中の0.11g(0.24mmol)の(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)酢酸を0.11g(0.3mmol)のHATU及び0.07ml(0.5mmol)のTEAと混ぜ合わせてRTで5分間撹拌した。次に70mg(0.24mmol)の5-アミノ-6-クロロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。
収量：40mg(理論の23%)
ESI-MS：m/z=725(M+H)+
Rt(HPLC)：1.5分(方法A)
【０３１１】
中間体30：
(R)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
【０３１２】
【化１１７】
0005449540.tif 000132
【０３１３】
0.63g(3.0mmol)の(1S)1-フェニルエタン二塩酸塩を32mg(0.14mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと共に6mlのジクロロメタンに入れて氷/アセトンで冷却した。次に1.0ml(19mmol)の50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。0℃で0.44g(3mmol)の80%の[1.4]ジオキセンパン-6-オンを0.37ml(4.6mmol)のクロロホルム及び5mlのジクロロメタンと共に滴下により加えた。混合物を一晩放置してRTに戻した。次に4N塩酸水溶液で反応混合物を酸性にした。相を分けた。4N水酸化ナトリウム溶液で水相をアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製を行なった。
収量：250mg(理論の32%)
ESI-MS：m/z=263(M+H)+
Rt(HPLC)：0.44分(方法A)
【０３１４】
中間体31：
(R)-tert-ブチル 5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３１５】
【化１１８】
0005449540.tif 000133
【０３１６】
0.31ml(1.8mmol)のDIPEA及び0.28g(1.2mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートを10mlのTHF中の0.22g(0.84mmol)の(3R)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オンに加えた。反応を一晩還流させた。反応混合物をエバポレートした。残留物をジエチルエーテルと摩砕した。固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：190mg(理論の63%)
ESI-MS：m/z=363(M+H)+
Rt(HPLC)：1.26分(方法A)
【０３１７】
中間体32：
(R)-tert-ブチル 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３１８】
【化１１９】
0005449540.tif 000134
【０３１９】
24mg(0.55mmol)の水素化ナトリウムを3mlのDMF中の0.18g(0.5mmol)の(3R)-tert-ブチル5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。RTで5分後に54μl(0.91mmol)のブロモ酢酸メチルを添加してから反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：215mg(定量的)
ESI-MS：m/z=435(M+H)+
Rt(HPLC)：1.33分(方法A)
【０３２０】
中間体33：
(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
【０３２１】
【化１２０】
0005449540.tif 000135
【０３２２】
1mlの水中の24mg(1.0mmol)の水酸化リチウムを10mlのMeOH中の0.22g(0.5mmol)の(R)-tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから蒸留してMeOHを除去した。残留物を水と混合し、4N塩酸水溶液で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させてエバポレートした。
収量：210mg(定量的)
ESI-MS：m/z=421(M+H)+
Rt(HPLC)：1.23分(方法A)
【０３２３】
中間体34：
3-(4-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
【０３２４】
【化１２１】
0005449540.tif 000136
【０３２５】
0.68g(3.0mmol)の1-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン二塩酸塩を32mg(0.14mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと共に6mlのジクロロメタンに入れて氷/アセトンで冷却した。次に1.0ml(19mmol)の50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。0℃で0.44g(3.0mmol)の80%の[1,4]ジオキセンパン-6-オンを0.37ml(4.6mmol)のクロロホルム及び5mlのジクロロメタンと共に滴下により加えた。反応混合物を一晩放置してRTに戻した。次に反応混合物を4N塩酸水溶液で酸性にした。相を分けた。水相を4N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製を行なった。
収量：260mg(理論の31%)
ESI-MS：m/z=281(M+H)+
Rt(HPLC)：0.56分(方法A)
【０３２６】
中間体35：
tert-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３２７】
【化１２２】
0005449540.tif 000137
【０３２８】
0.31ml(1.8mmol)のDIPEA及び0.28g(1.2mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートを10mlのTHF中の0.25g(0.89mmol)の3-(4-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オンに加えた。反応をRTで2時間加熱し、一晩還流させた。反応混合物をエバポレートした。残留物をジエチルエーテルと摩砕した。固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：240mg(理論の71%)
ESI-MS：m/z=381(M+H)+
Rt(HPLC)：1.28分(方法A)
【０３２９】
中間体36：
tert-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３３０】
【化１２３】
0005449540.tif 000138
【０３３１】
28mg(0.66mmol)の水素化ナトリウムを5mlのDMF中の0.23g(0.6mmol)のtert-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。RTで5分後に64μl(0.91mmol)のブロモ酢酸メチルを滴下により加えてから反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：290mg(定量的)
ESI-MS：m/z=453(M+H)+
Rt(HPLC)：1.39分(方法A)
【０３３２】
中間体37：
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
【０３３３】
【化１２４】
0005449540.tif 000139
【０３３４】
2.0ml(2.0mmol)の1N水酸化ナトリウム水溶液を5mlのMeOH中の0.29mg(0.61mmol)のtert-ブチル3-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。RTで1時間後に蒸留してMeOHを除去し、水溶液を1N塩酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させてエバポレートした。
収量：265mg(定量的)
ESI-MS：m/z=439(M+H)+
Rt(HPLC)：1.25分(方法A)
【０３３５】
中間体38：
2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０３３６】
【化１２５】
0005449540.tif 000140
【０３３７】
10mlのDMF中の0.26g(0.6mmol)の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸を0.46g(1.2mmol)のHATU及び0.20ml(1.4mmol)のTEAと混ぜ合わせてRTで10分間撹拌した。次に0.17g(0.66mmol)の(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：370mg(理論の92%)
ESI-MS：m/z=672(M-H)-
Rt(HPLC)：1.40分(方法A)
【０３３８】
中間体39：
2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０３３９】
【化１２６】
0005449540.tif 000141
【０３４０】
5mlのメタノール中の0.36g(0.53mmol)の2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミドを10mlの1.25Mメタノール塩酸と混ぜ合わせてRTで0.5時間及び50℃で3時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、水と混合し、NaHCO3飽和溶液で中和した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：220mg(理論の73%)
ESI-MS:m/z=572(M+H)+
Rt(HPLC)：1.02分(方法A)
【０３４１】
中間体40：
3-(3-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
【０３４２】
【化１２７】
0005449540.tif 000142
【０３４３】
0.47g(2.1mmol)の1-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン二塩酸塩を23mg(0.10mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと共に50mlのジクロロメタンに入れて氷/アセトンで冷却した。次に0.71ml(14mmol)の50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。0℃で0.23g(2mmol)の[1,4]ジオキセンパン-6-オンを0.24ml(4.6mmol)のクロロホルム及び20mlジクロロメタンと共に滴下により加えた。混合物を一晩放置してRTに戻した。次に反応混合物を0℃に冷却し、6N塩酸水溶液でpH1に調整した。相を分けた。水相を4N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしてDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：250mg(理論の44%)
ESI-MS：m/z=281(M+H)+
Rt(HPLC)：0.62分(方法A)
【０３４４】
中間体41：
tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３４５】
【化１２８】
0005449540.tif 000143
【０３４６】
0.33ml(1.9mmol)のDIPEA及び0.30g(1.4mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートを30mlのTHF中の0.25g(0.84mmol)の3-(3-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オンに加えた。反応混合物を一晩還流させた。次にさらに0.30gのジ-tert-ブチルジカルボナートを加えて混合物を12時間還流させた。次に別の0.30gのジ-tert-ブチルジカルボナートを加えて混合物を一晩還流させた。反応混合物をエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕した。固体を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：210mg(理論の62%)
ESI-MS：m/z=381(M+H)+
Rt(HPLC)：1.274分(方法A)
【０３４７】
中間体42：
tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３４８】
【化１２９】
0005449540.tif 000144
【０３４９】
28mg(0.66mmol)の水素化ナトリウムを20mlのDMF中の0.21g(0.55mmol)のtert-ブチル3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。RTで20分後に63μl(0.65mmol)のブロモ酢酸メチルを0℃で滴下により加えた。次に混合物を氷浴内で30分間、次いでRTで5時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：250mg(定量的)
ESI-MS：m/z=453(M+H)+
Rt(HPLC)：1.386分(方法A)
【０３５０】
中間体43：
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
【０３５１】
【化１３０】
0005449540.tif 000145
【０３５２】
15mg(0.62mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHFと1mlの水中の0.25g(0.55mmol)のtert-ブチル3-(3-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートに加えた。混合物をRTで2時間撹拌してから蒸留してMeOHを除去した。残留物を水と混合し、ギ酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥させてエバポレートした。
収量：230mg(定量的)
ESI-MS：m/z=439(M+H)+
Rt(HPLC)：1.253分(方法A)
【０３５３】
中間体44：
3-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
【０３５４】
【化１３１】
0005449540.tif 000146
【０３５５】
この化合物及びその前駆体をUS2007/265225に類似して合成した。
【０３５６】
中間体45：
(3R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-(2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０３５７】
【化１３２】
0005449540.tif 000147
【０３５８】
2mlのDMF中の0.13g(0.28mmol)のtert-ブチル(R)-4-カルボキシメチル-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを0.11g(0.29mmol)のHATU及び0.08ml(0.60mmol)のTEAを混ぜ合わせてRTで3分間撹拌した。次に72mg(0.28mmol)の3-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ-[シクロペンタ-[b]ピリジン-6.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：180mg(理論の92%)
ESI-MS：m/z=691(M+H)+
Rt(HPLC)：1.30分(方法A)
【０３５９】
中間体46：
エチル (rac)-ベンジルアミノ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタート
【０３６０】
【化１３３】
0005449540.tif 000148
【０３６１】
10mLのDMF中の0.53ml(4.5mmol)の臭化ベンジル、0.85g(4.5mmol)のエチル(rac)-アミノ-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アセタート及び1.9g(13.7mmol)の炭酸カリウムを2時間100℃で撹拌した。冷却後に混合物を水と混合し、酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和食塩水、0.5M塩酸で3回及びもう一度飽和食塩水で抽出した。混ぜ合わせた水相を濃アンモニア水溶液でpH9に調整してジクロロメタンで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。
収量：0.39g(理論の31%)
ESI-MS：m/z=278(M+H)+
Rt(HPLC)：0.813分(方法A)
【０３６２】
中間体47：
エチル (rac)-E/Z-{ベンジル-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-エチル]-アミノ}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタート
【０３６３】
【化１３４】
0005449540.tif 000149
【０３６４】
10mlのTHF中の0.35g(1.4mmol)の2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタンオキシム、0.39g(1.4mmol)のエチル(rac)-ベンジルアミノ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタート及び0.25g(1.8mmol)の炭酸カリウムをRTで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、有機溶媒を除去した。この水溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を混ぜ合わせ、乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮した。
収量：0.24g(理論38%)
ESI-MS：m/z=447(M+H)+
Rt(HPLC)：1.64/1.68分(方法A)
【０３６５】
中間体48：
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-2-オン
【０３６６】
【化１３５】
0005449540.tif 000150
【０３６７】
100mlのエタノール中の4.2g(9.4mmol)のエチル(rac)-E/Z-{ベンジル-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-エチル]-アミノ}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタートを0.80gの10%パラジウム木炭と共に水素雰囲気下で50℃にて20時間水素化した。さらに触媒を加えて混合物を70℃で水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールに溶かし、2gの炭酸水素ナトリウムと混ぜ合わせて一晩還流させた。冷却後に反応混合物の不溶成分を吸引ろ過した。ろ液をエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。フラクションをエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕した。沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.24g(理論の44%)
ESI-MS：m/z=297(M+H)+
Rt(HPLC)：0.476/0.635分(方法A)
【０３６８】
中間体49：
tert-ブチル-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【０３６９】
【化１３６】
0005449540.tif 000151
【０３７０】
0.71ml(4.1mmol)のDIPEA及び4.6g(21.0mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナートを50mlのアセトニトリル中1.2g(4.1mmol)の6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-2-オンに加えた。反応を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：0.3g(理論の19%；異性体混合物1)及び1.3g(理論の81%；異性体混合物2)
ESI-MS：m/z=397(M+H)+
Rt(HPLC)：1.397/1.296分(方法A)
【０３７１】
中間体50a：
tert-ブチル 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物1.1)
【０３７２】
【化１３７】
0005449540.tif 000152
【０３７３】
0℃で38mg(0.86mmol)の水素化ナトリウムを10mlのDMF中0.30g(0.76mmol)のtert-ブチル5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物1)に加えた。20分後、氷浴で冷却しながら84μl(0.86mmol)のブロモ酢酸メチルを滴下により加えた。次に混合物を氷浴内で30分間及びRTで5時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：310mg(理論の87%)
ESI-MS：m/z=469(M+H)+
Rt(HPLC)：1.521分(方法A)
【０３７４】
中間体50b：
tert-ブチル 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物2.1)
【０３７５】
【化１３８】
0005449540.tif 000153
【０３７６】
0℃で0.16g(3.7mmol)の水素化ナトリウムを20mlのDMF中1.30g(3.3mmol)のtert-ブチル5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物2)に加えた。20分後に氷浴で冷却しながら0.36ml(3.7mmol)のブロモ酢酸メチルを滴下により加えた。次に混合物を氷浴内で30分間及びRTで5時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。
収量：0.87g(理論の57%)
ESI-MS：m/z=469(M+H)+
Rt(HPLC)：1.485分(方法A)
【０３７７】
中間体51a：
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物1.1.1)
【０３７８】
【化１３９】
0005449540.tif 000154
【０３７９】
12mg(0.48mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHFと1mlの水中0.20g(0.43mmol)のtert-ブチル5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物1.1)に加えた。混合物をRTで2時間撹拌してから蒸発乾固させた。
収量：200mg(定量的)
ESI-MS：m/z=455(M+H)+
Rt(HPLC)：1.361分(方法A)
【０３８０】
中間体51b：
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物2.1.1)
【０３８１】
【化１４０】
0005449540.tif 000155
【０３８２】
12mg(0.48mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHFと1mlの水中0.20g(0.43mmol)のtert-ブチル5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物2.1)に加えた。混合物をRTで2時間撹拌し、0.1M塩酸溶液でpH=7に調整してから蒸発乾固させた。
収量：200mg(定量的)
ESI-MS：m/z=455(M+H)+
Rt(HPLC)：1.291分(方法A)
【０３８３】
中間体52：
(R)-メチル 2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタート塩酸塩
【０３８４】
【化１４１】
0005449540.tif 000156
【０３８５】
0.13g(0.28mmol)のtert-ブチル(R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを20mlの1Mメタノール塩酸溶液と混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：100mg(理論の89%)
Rt(HPLC)：0.99分(方法A)
【０３８６】
中間体53：
(R)-メチル 2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタート
【０３８７】
【化１４２】
0005449540.tif 000157
【０３８８】
20mlのアセトニトリル中の0.10g(0.25mmol)の(R)-メチル 2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタート塩酸塩を83mg(0.60mmol)の炭酸カリウム及び0.04ml(0.60mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。反応混合物をRTで5日間撹拌した。次に反応をエバポレートし、何らさらに精製せずに反応させた。
収量：75mg(理論の79%)
Rt(HPLC):1.20分(方法A)
【０３８９】
中間体54：
(R)-2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
【０３９０】
【化１４３】
0005449540.tif 000158
【０３９１】
7.2mg(0.30mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHFと1mlの水中の75mg(0.20mmol)の(R)-メチル2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタートに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから蒸留してMeOHを除去した。残留物を0.1M塩酸溶液で中性にして蒸発乾固させた。
収量：75mg(定量的)
Rt(HPLC)：1.0分(方法A)
【０３９２】
中間体55：
(R)-3-シクロヘプチルメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-オン
【０３９３】
【化１４４】
0005449540.tif 000159
【０３９４】
水素雰囲気下で5.5g(12.0mmol)のメチル(R)-2-(ベンジル-{2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-アミノ)-3-シクロヘプチル-プロピオナート(この化合物は、ここに記載のメチル(S)-2-(ベンジル-{2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-アミノ)-3-シクロヘプチル-プロピオナートの合成と類似して対応する(R)配置の出発成分を用いて調製し得る)及び0.70gの木炭上パラジウム(10%)を30mlのメタノール中で50℃〜60℃及び3バールの水素圧で3日間水素化した。触媒の除去後にろ液を回転蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：1.3g(理論の34%；異性体3)及び1.4g(理論の36%；異性体4)
ESI-MS：m/z=323(M+H)+
Rt(HPLC)：1.004分/1.076分(方法A)
【０３９５】
中間体56a：
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1)
【０３９６】
【化１４５】
0005449540.tif 000160
【０３９７】
1.3g(4.0mmol)の(3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(異性体3)、0.89g(4.1mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナート及び0.70ml(4.1mmol)のDIPEAを20mlのアセトニトリル中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、乾燥させてエバポレートした。
収量：1.7g(定量的)
ESI-MS：m/z=421(M-H)-
Rt(HPLC)：1.791分(方法A)
【０３９８】
中間体56b：
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1)
【０３９９】
【化１４６】
0005449540.tif 000161
【０４００】
1.3g(4.0mmol)の(3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(異性体4)、0.89g(4.1mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナート及び0.70ml(4.1mmol)のDIPEAを20mlのアセトニトリル中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、乾燥させてエバポレートした。
収量：1.6g(理論の94%)
ESI-MS：m/z=423(M+H)+
Rt(HPLC)：1.905分(方法A)
【０４０１】
中間体57a:
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1.1)
【０４０２】
【化１４７】
0005449540.tif 000162
【０４０３】
窒素雰囲気下で59mg(1.4mmol)の水素化ナトリウムを0℃で20mlのDMF中0.50g(1.2mmol)の(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1)に加えた。0℃で20分後に0.13ml(1.4mmol)のブロモ酢酸メチルを加えて混合物を0℃で30分間撹拌した。次に反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させてエバポレートした。
収量：0.53g(理論の91%)
ESI-MS：m/z=495(M+H)+
Rt(HPLC)：1.923分(方法A)
【０４０４】
中間体57b：
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1.1)
【０４０５】
【化１４８】
0005449540.tif 000163
【０４０６】
窒素雰囲気下で59mg(1.4mmol)の水素化ナトリウムを0℃で20mlのDMF中0.50g(1.2mmol)の(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1)に加えた。0℃で20分後に0.13ml(1.4mmol)のブロモ酢酸メチルを加えて混合物を0℃で30分間撹拌した。次に反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させてエバポレートした。
収量：0.55g(理論の94%)
ESI-MS：m/z=495(M+H)+
Rt(HPLC)：1.967分(方法A)
【０４０７】
中間体58a：
2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体3.1.1.1)
【０４０８】
【化１４９】
0005449540.tif 000164
【０４０９】
1.0mlの水中の29mg(1.2mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHF中の0.53g(1.1mmol)の(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1.1)に加えた。RTで2時間後に混合物を0.1M塩酸溶液で中和した。反応混合物を回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：0.53g(定量的)
Rt(HPLC)：1.744分(方法A)
【０４１０】
中間体58b：
2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体4.1.1.1)
【０４１１】
【化１５０】
0005449540.tif 000165
【０４１２】
1.0mlの水中の24mg(1.3mmol)の水酸化リチウムを5mlのTHF中の0.55g(1.1mmol)の(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1.1)に加えた。RTで2時間後に混合物を0.1M塩酸溶液で中和した。反応混合物を回転蒸発によって蒸発乾固させた。
収量：0.52g(理論の97%)
Rt(HPLC)：1.861分(方法A)
【０４１３】
（最終化合物の調製）
実施例1a：
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４１４】
【化１５１】
0005449540.tif 000166
【０４１５】
0.114g(0.25mmol)のtert-ブチル(R)-4-カルボキシメチル-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを67.9mg(0.27mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、63.3mg(0.33mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、44.6mg(0.33mmol)のHOBt、35μl(0.25mmol)のTEA及び1.5mlのDMFと共にRTで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を15mlのメタノール塩酸(1.25N)と50℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をPR-HPLCで精製した。生成物含有フラクションを回転蒸発によって濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕した。吸引ろ過後に固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：65mg(理論の42%)
ESI-MS:m/z=590(M+H)+
Rt(HPLC)：1.10分(方法A)
【０４１６】
実施例1b：
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((S)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４１７】
【化１５２】
0005449540.tif 000167
【０４１８】
0.114g(0.25mmol)のtert-ブチル(R)-4-カルボキシメチル-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを67.9mg(0.27mmol)の(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、63.3mg(0.33mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、44.6mg(0.33mmol)のHOBT、35μl(0.25mmol)のTEA及び1.5mlのDMFと共にRTで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を15mlのメタノール塩酸(1.25N)と50℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をPR-HPLCで精製した。生成物含有フラクションを回転蒸発によって濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕した。吸引ろ過後に固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：50mg(理論の32%)
ESI-MS:m/z=590(M+H)+
Rt(HPLC)：1.10分(方法A)
【０４１９】
実施例13：
2-((3S)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロール[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４２０】
【化１５３】
0005449540.tif 000168
【０４２１】
100mg(0.21mmol)の2-((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸、58mg(0.23mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロール[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、56mg(0.29mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、39mg(0.29mmol)のHOBT、0.03ml(0.23mmol)のTEA及び1.50mlのDMFをRTで一晩撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌した。ジアステレオマーをRP-HPLCで分離した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥した。
ジアステレオマー1：
収量：16mg(理論の12%)
ESI-MS：m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC)：1.13分(方法B)
ジアステレオマー2：
収量：10mg(理論の7%)
ESI-MS：m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC)：1.19分(方法B)
【０４２２】
実施例14：
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４２３】
【化１５４】
0005449540.tif 000169
【０４２４】
75mg(0.15mmol)のtert-ブチル4-カルボキシメチル-(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサンデカン-1-カルボキシラート、40mg(0.16mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロール[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、38mg(0.20mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、27mg(0.20mmol)のHOBT、0.02ml(0.16mmol)のTEA及び1.50mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と50℃で1時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をRP-HPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：59mg(理論の62%)
ESI-MS：m/z=642(M+H)+
Rt(HPLC)：1.13分(方法A)
【０４２５】
実施例15a：
2-(6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４２６】
【化１５５】
0005449540.tif 000170
【０４２７】
0.10g(0.22mmol)の2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物1.1.1)、60mg(0.24mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、58mg(0.30mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、41mg(0.30mmol)のHOBT、0.03ml(0.24mmol)のTEA及び1.5mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸溶液と50℃で1時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。生成物を異性体混合物として得た。
収量：52mg(理論の40%)
ESI-MS：m/z=588(M+H)+
Rt(HPLC)：1.067分(方法A)
【０４２８】
実施例15b：
2-(6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４２９】
【化１５６】
0005449540.tif 000171
【０４３０】
0.10g(0.22mmol)の2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物2,2,2)、60mg(0.24mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、58mg(0.30mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、41mg(0.30mmol)のHOBT、0.03ml(0.24mmol)のTEA及び1.5mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸溶液と50℃で1時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。生成物を異性体の混合物として得た。
収量：42mg(理論の33%)
ESI-MS：m/z=588(M+H)+
Rt(HPLC)：1.025分(方法A)
【０４３１】
実施例16a：
2-((3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４３２】
【化１５７】
0005449540.tif 000172
【０４３３】
0.20g(0.42mmol)の2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体3.1.1.1)、0.11g(0.45mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、0.11g(0.55mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、74mg(0.55mmol)のHOBT、0.06ml(0.45mmol)のTEA及び2.0mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と50℃で2時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：80mg(理論の31%)
ESI-MS：m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC)：1.278分(方法A)
【０４３４】
実施例16b：
2-((3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４３５】
【化１５８】
0005449540.tif 000173
【０４３６】
0.20g(0.42mmol)の2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体4.1.1.1)、0.11g(0.45mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、0.11g(0.55mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、74mg(0.55mmol)のHOBT、0.06ml(0.45mmol)のTEA及び2.0mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と50℃で1時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：41mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC)：1.313分(方法A)
【０４３７】
実施例17：
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４３８】
【化１５９】
0005449540.tif 000174
【０４３９】
75mg(0.20mmol)の(R)-2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-エタン酸、55mg(0.22mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、50mg(0.26mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド-塩酸塩、35mg(0.26mmol)のHOBT、0.07ml(0.50mmol)のTEA及び1.5mlのDMFをRTで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と50℃で1時間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物をHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：16mg(理論の13%)
ESI-MS：m/z=604(M+H)+
Rt(HPLC)：1.20分(方法A)
【０４４０】
実施例18：
2-(3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４４１】
【化１６０】
0005449540.tif 000175
【０４４２】
5mlのメタノール中の0.60g(0.79mmol)のtert-ブチル3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを15mlの1.25Mメタノール塩酸と混ぜ合わせて50℃で3時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、NaHCO3飽和溶液で中和した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：250mg(理論の54%)
ESI-MS:m/z=584(M+H)+
Rt(HPLC)：1.02分(方法A)
【０４４３】
実施例19：
N-(5-クロロ-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)-2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセトアミド
【０４４４】
【化１６１】
0005449540.tif 000176
【０４４５】
40mg(0.06mmol)の(3R)-tert-ブチル 4-(2-(5-クロロ-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを30mlの1Nメタノール塩酸溶液と混ぜ合わせて50℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を水に取り、NaHCO3飽和溶液でpH=8に調整した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：19mg(理論の55%)
ESI-MS:m/z=624(M+H)+
Rt(HPLC)：1.17分(方法A)
【０４４６】
実施例20：
(R)-tert-ブチル 5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
【０４４７】
【化１６２】
0005449540.tif 000177
【０４４８】
3mlのDMF中の0.21g(0.5mmol)の(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸を0.38g(1mmol)のHATU及び0.18ml(1.3mmol)のTEAと混ぜ合わせてRTで10分間撹拌した。次に0.13mg(0.5mmol)の(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オンを加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：320mg(理論の98%)
ESI-MS：m/z=654(M+H)+
Rt(HPLC)：1.41分(方法A)
【０４４９】
実施例21：
N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)-2-((R)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセトアミド
【０４５０】
【化１６３】
0005449540.tif 000178
【０４５１】
5mlのメタノール中の0.27g(0.41mmol)の(R)-tert-ブチル 5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ-[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]-ドデカン-1-カルボキシラートを10mlの1.25Mメタノール塩酸と混ぜ合わせて50℃で3時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、NaHCO3飽和溶液で中和した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：160mg(理論の71%)
ESI-MS:m/z =554(M+H)+
Rt(HPLC)：1.00分(方法A)
【０４５２】
実施例22：
2-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４５３】
【化１６４】
0005449540.tif 000179
【０４５４】
2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5,6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ-[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミドの0.10g(0.17mmol)のラセミ体をSFC装置(1xIB、溶離剤：30%MeOH+0.2%DEA；流量：10ml/分、c=25mg/分)を用いて対応するエナンチオマーに分割した。
収量：30.3mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=570(M-H)-
Rt(キラル-HPLC)：3.63分(方法Daicel IB、250mm×4.6mm、5μm、40℃、CO2、MeOH+DEA、均一濃度30%、4ml/分)
【０４５５】
実施例23：
2-(3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
【０４５６】
【化１６５】
0005449540.tif 000180
【０４５７】
0.23g(0.52mmol)の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸、0.15mg(0.58mmol)の(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン、0.13g(0.70mmol)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、95mg(0.7mmol)のHOBT、0.08ml(0.58mmol)のTEA及び2mlのDMFをRTで一晩撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を15mlの1.25Mメタノール塩酸と混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌した。反応混合物をエバポレートしてHPLCで精製した。
収量：51mg(理論の17%)
ESI-MS：m/z=572(M+H)+
Rt(HPLC)：1.047分(方法A)
【０４５８】
実施例24：
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-(2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イル)アセトアミド
【０４５９】
【化１６６】
0005449540.tif 000181
【０４６０】
0.18g(0.26mmol)の(3R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-(2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラートを30mlの1Nメタノール塩酸溶液と混ぜ合わせて50℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮してHPLCで精製した。生成物フラクションをエバポレートし、炭酸水素ナトリウムで中和して水相をDCMで抽出した。有機相を回転蒸発によって濃縮した。残留物をジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：14mg(理論の9.1%)
ESI-MS：m/z=589(M-H)-
Rt(HPLC)：0.90分(方法A)
【０４６１】
以下の実施例は、活性物質として一般式Iのいずれかの所望化合物を含む医薬製剤の製法を示す。
（実施例I）
1mgの活性成分を含む粉末吸入用カプセル剤
組成：
1つの粉末吸入用カプセル剤は下記成分を含む。
活性成分                 1.0mg
ラクトース              20.0mg
硬ゼラチンカプセル      50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に必要とされる粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルに移す。
【０４６２】
（実施例II）
1mgの活性成分を含む、Respimat(登録商標)用吸入可能溶液
組成：
1パフは下記成分を含む。
活性成分                  1.0mg
塩化ベンザルコニウム      0.002mg
エデト酸二ナトリウム      0.0075mg
精製水を加えて            15.0μl
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かしてRespimat(登録商標)カートリッジに移す。
【０４６３】
（実施例III）
1mgの活性成分を含む、噴霧器用吸入可能溶液
組成：
1バイアルは下記成分を含む。
活性成分                  0.1g
塩化ナトリウム            0.18g
塩化ベンザルコニウム      0.002g
精製水を加えて            20.0ml
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０４６４】
（実施例IV）
1mgの活性成分を含む、噴霧ガス操作型定量エアロゾル
組成：
1パフは下記成分を含む。
活性成分              1.0mg
レシチン              0.1%
噴霧ガスを加えて      50.0μl
調製方法：
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。計量バルブ付き加圧容器に懸濁液を移す。
（実施例V）
1mgの活性成分を含む点鼻薬
組成：
活性成分                  1.0mg
塩化ナトリウム            0.9mg
塩化ベンザルコニウム      0.025mg
エデト酸二ナトリウム      0.05mg
精製水を加えて            0.1ml
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かして適切な容器に移す。
【０４６５】
（実施例VI）
5ml当たり5mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                5mg
グルコース              250mg
ヒト血清アルブミン      10mg
グリコフロール          250mg
注射用水を加えて        5ml
製法：
グリコフロール及びグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って規定量にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０４６６】
（実施例VII）
20ml当たり100mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                                100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4            12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O      2mg
塩化ナトリウム                          180mg
ヒト血清アルブミン                      50mg
ポリソルベート80                        20mg
注射用水を加えて                        10ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って規定量にし；アンプルに移す。
【０４６７】
（実施例VIII）
10mgの活性物質を含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            300mg
ヒト血清アルブミン      20mg
注射用水を加えて        2ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って規定量にし；バイアルに移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート80=Tween80       20mg
マンニトール                   200mg
注射用水を加えて               10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
【０４６８】
（実施例IX）
20mgの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                      20mg
ラクトース                    120mg
トウモロコシデンプン          40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドンK25                   18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液を用いて造粒し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤機で圧縮；錠剤重量200mg。
【０４６９】
（実施例X）
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
活性物質                      20mg
トウモロコシデンプン          80mg
高分散性シリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム      2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で混合物を3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０４７０】
（実施例XI）
50mgの活性物質を含む座剤
組成：
活性物質                                                  50mg
硬脂肪(アデプスソリダス(Adeps solidus))を適量加えて        1700mg
製法：
硬脂肪を約38℃で融かし；溶融硬脂肪に粉砕活性物質を均質に分散させ；約35℃に冷ました後、それをチルド型に注ぐ。
【０４７１】
（実施例XII）
1ml当たり10mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            50mg
ヒト血清アルブミン      10mg
注射用水を加えて        1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って規定量にし；窒素ガス下でアンプルに移す。