(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005583201.tif 000113
［式中、
Ｘは、酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ハロゲン
であり、
Ｒ2／Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）非置換もしくは置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｖｉ）非置換もしくは置換のヘテロアリール、
（ｖｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルアリール、
（ｖｉｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、かつ
置換基Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、かつ
置換基Ｒ6は、
（ｉ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のヘテロアリール
であり、
かつ前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−アリール、ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−アリール、ＳＯ2−ＮＨ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよい］のキノキサリン誘導体、それらの生理学的に認容性の塩、水和物、溶媒和物（前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物又は溶媒和物は、それらのラセミ体、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形で、又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形で、互変異性体の形で存在してよい）。
【請求項２】
一般式Ｉで示され、その式中、
置換基Ｘは、独立して、酸素又は硫黄であり、
置換基Ｒ1は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
であり、
置換基Ｒ2／Ｒ3は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、
置換基Ｒ4は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）非置換もしくは置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｖ）非置換もしくは置換のピペリジル、
（ｖ）非置換もしくは置換のフェニル、ナフチル、
（ｖｉ）非置換もしくは置換のピリジル、イソキサゾリル、チオフェニル、
（ｖｉｉ）非置換もしくは置換のベンジル
であり、
置換基Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、かつ
置換基Ｒ6は、
（ｉ）非置換もしくは置換のフェニルであり、
かつ前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−アリール、ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−アリール、ＳＯ2−ＮＨ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよい、請求項１に記載のキノキサリン誘導体。
【請求項３】
一般式Ｉで示され、その式中、
置換基Ｘは、独立して、酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ハロゲン
であり、
Ｒ2／Ｒ3は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、
Ｒ4は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）非置換もしくは置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｖｉ）非置換もしくは置換のヘテロアリール、
（ｖｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルアリール、
（ｖｉｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、
Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、
前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−アリール、ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−アリール、ＳＯ2−ＮＨ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよく、かつ
Ｒ6は、独立して、
（ｉ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のヘテロアリール
であり、その際、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載のキノキサリン誘導体。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式Ｉのキノキサリン誘導体であって：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１）
【化２】
0005583201.tif 000114
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物２）
【化３】
0005583201.tif 000115
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物３）
【化４】
0005583201.tif 000116
１−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（化合物４）
【化５】
0005583201.tif 000117
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（化合物５）
【化６】
0005583201.tif 000118
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（化合物６）
【化７】
0005583201.tif 000119
１−ベンジル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７）
【化８】
0005583201.tif 000120
１−シクロペンチル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物８）
【化９】
0005583201.tif 000121
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物９）
【化１０】
0005583201.tif 000122
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１０）
【化１１】
0005583201.tif 000123
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（化合物１１）
【化１２】
0005583201.tif 000124
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１２）
【化１３】
0005583201.tif 000125
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１３）
【化１４】
0005583201.tif 000126
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（化合物１４）
【化１５】
0005583201.tif 000127
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（化合物１５）
【化１６】
0005583201.tif 000128
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−メチル尿素（化合物１６）
【化１７】
0005583201.tif 000129
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物１７）
【化１８】
0005583201.tif 000130
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１８）
【化１９】
0005583201.tif 000131
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１９）
【化２０】
0005583201.tif 000132
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２０）
【化２１】
0005583201.tif 000133
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２１）
【化２２】
0005583201.tif 000134
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２２）
【化２３】
0005583201.tif 000135
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２３）
【化２４】
0005583201.tif 000136
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２４）
【化２５】
0005583201.tif 000137
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物２５）
【化２６】
0005583201.tif 000138
１−ドデシル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物２６）
【化２７】
0005583201.tif 000139
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物２７）
【化２８】
0005583201.tif 000140
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物２８）
【化２９】
0005583201.tif 000141
１−アリル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物２９）
【化３０】
0005583201.tif 000142
１−シクロペンチル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物３０）
【化３１】
0005583201.tif 000143
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（化合物３１）
【化３２】
0005583201.tif 000144
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物３２）
【化３３】
0005583201.tif 000145
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（化合物３３）
【化３４】
0005583201.tif 000146
１−シクロブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物３４）
【化３５】
0005583201.tif 000147
１−ヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物３５）
【化３６】
0005583201.tif 000148
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（化合物３６）
【化３７】
0005583201.tif 000149
１−ドデシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物３７）
【化３８】
0005583201.tif 000150
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物３８）
【化３９】
0005583201.tif 000151
１−（３−アセチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物３９）
【化４０】
0005583201.tif 000152
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４０）
【化４１】
0005583201.tif 000153
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４１）
【化４２】
0005583201.tif 000154
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４２）
【化４３】
0005583201.tif 000155
１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４３）
【化４４】
0005583201.tif 000156
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４４）
【化４５】
0005583201.tif 000157
１−アダマンタン−１−イル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物４５）
【化４６】
0005583201.tif 000158
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ｐ−トリル尿素（化合物４６）
【化４７】
0005583201.tif 000159
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４７）
【化４８】
0005583201.tif 000160
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（化合物４８）
【化４９】
0005583201.tif 000161
１−アダマンタン−１−イル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物４９）
【化５０】
0005583201.tif 000162
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素（化合物５０）
【化５１】
0005583201.tif 000163
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素（化合物５１）
【化５２】
0005583201.tif 000164
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル尿素（化合物５２）
【化５３】
0005583201.tif 000165
１−（（Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物５３）
【化５４】
0005583201.tif 000166
１−（（Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物５４）
【化５５】
0005583201.tif 000167
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物５５）
【化５６】
0005583201.tif 000168
１−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（化合物５６）
【化５７】
0005583201.tif 000169
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素（化合物５７）
【化５８】
0005583201.tif 000170
１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物５８）
【化５９】
0005583201.tif 000171
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物５９）
【化６０】
0005583201.tif 000172
１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６０）
【化６１】
0005583201.tif 000173
１−ｓ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６１）
【化６２】
0005583201.tif 000174
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６２）
【化６３】
0005583201.tif 000175
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６３）
【化６４】
0005583201.tif 000176
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物６４）
【化６５】
0005583201.tif 000177
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソブチル尿素（化合物６５）
【化６６】
0005583201.tif 000178
１−（１−エチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６６）
【化６７】
0005583201.tif 000179
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物６７）
【化６８】
0005583201.tif 000180
１−［７−（４−アミノ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物６８）
【化６９】
0005583201.tif 000181
１−［７−（４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物６９）
【化７０】
0005583201.tif 000182
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７０）
【化７１】
0005583201.tif 000183
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（化合物７１）
【化７２】
0005583201.tif 000184
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７２）
【化７３】
0005583201.tif 000185
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（化合物７３）
【化７４】
0005583201.tif 000186
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチル尿素（化合物７４）
【化７５】
0005583201.tif 000187
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ヘプチル尿素（化合物７５）
【化７６】
0005583201.tif 000188
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物７６）
【化７７】
0005583201.tif 000189
１−ｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７７）
【化７８】
0005583201.tif 000190
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７８）
【化７９】
0005583201.tif 000191
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物７９）
【化８０】
0005583201.tif 000192
１−シクロブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物８０）
【化８１】
0005583201.tif 000193
１−シクロペンチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物８１）
【化８２】
0005583201.tif 000194
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物８２）
【化８３】
0005583201.tif 000195
１−シクロプロピル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物８３）
【化８４】
0005583201.tif 000196
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）尿素（化合物８４）
【化８５】
0005583201.tif 000197
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチル尿素（化合物８５）
【化８６】
0005583201.tif 000198
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（化合物８６）
【化８７】
0005583201.tif 000199
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物８７）
【化８８】
0005583201.tif 000200
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチルチオ尿素（化合物８８）
【化８９】
0005583201.tif 000201
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピルチオ尿素（化合物８９）
【化９０】
0005583201.tif 000202
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチルチオ尿素（化合物９０）
【化９１】
0005583201.tif 000203
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（化合物９１）
【化９２】
0005583201.tif 000204
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物９２）
【化９３】
0005583201.tif 000205
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物９３）
【化９４】
0005583201.tif 000206
１−ベンジル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物９４）
【化９５】
0005583201.tif 000207
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物９５）
【化９６】
0005583201.tif 000208
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）チオ尿素（化合物９６）
【化９７】
0005583201.tif 000209
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチルチオ尿素（化合物９７）
【化９８】
0005583201.tif 000210
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物９８）
【化９９】
0005583201.tif 000211
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）チオ尿素（化合物９９）
【化１００】
0005583201.tif 000212
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（化合物１００）
【化１０１】
0005583201.tif 000213
１−（２−シクロヘキセ−１−エニル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物１０１）
【化１０２】
0005583201.tif 000214
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）尿素（化合物１０２）
【化１０３】
0005583201.tif 000215
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（化合物１０３）
【化１０４】
0005583201.tif 000216
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］尿素（化合物１０４）
【化１０５】
0005583201.tif 000217
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１０５）
【化１０６】
0005583201.tif 000218
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１０６）
【化１０７】
0005583201.tif 000219
１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１０７）
【化１０８】
0005583201.tif 000220
１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１０８）
【化１０９】
0005583201.tif 000221
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１０９）
【化１１０】
0005583201.tif 000222
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１０）
【化１１１】
0005583201.tif 000223
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１１）
【化１１２】
0005583201.tif 000224
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１２）
【化１１３】
0005583201.tif 000225
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１３）
【化１１４】
0005583201.tif 000226
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１４）
【化１１５】
0005583201.tif 000227
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（化合物１１５）
【化１１６】
0005583201.tif 000228
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１１６）
【化１１７】
0005583201.tif 000229
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１１７）
【化１１８】
0005583201.tif 000230
１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物１１８）
【化１１９】
0005583201.tif 000231
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（化合物１１９）
【化１２０】
0005583201.tif 000232
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（化合物１２０）
【化１２１】
0005583201.tif 000233
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（化合物１２１）
【化１２２】
0005583201.tif 000234
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）チオ尿素（化合物１２２）
【化１２３】
0005583201.tif 000235
からなる群から選択される前記キノキサリン誘導体。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
更に、製剤学的に認容性の担体及び／又は助剤を含む、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更なる薬理学的に有効な物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タリドミド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテレ、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリーベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（ステント）からなる群から選択される、請求項５から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
活性化合物耐性の腫瘍疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物の使用及び請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
転移性癌腫の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物の使用及び請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
更に、医薬品が、少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含む、請求項１０から１２までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
更なる薬理学的に有効な物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タリドミド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテレ、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリーベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（ステント）からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種のキノキサリン誘導体を含む、腫瘍疾患を治療するための医薬品。
【請求項１６】
キノキサリン誘導体と組み合わせて、少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な化合物及び／又は製剤学的に認容性の担体及び／又は助剤を含む、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の１種以上のキノキサリン誘導体を加工して医薬品調剤とするか、又は認容性の担体及び／又は助剤を用いて製剤学的に有用な形態に変換することを特徴とする、請求項１５又は１６に記載の医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノキサリン誘導体、その製造並びに前記誘導体を医薬品として、特にヒト及び他の哺乳動物における良性の及び悪性の腫瘍を治療するための医薬品として用いる使用に関する。
【０００２】
技術水準
今後数年にわたり、腫瘍症及び腫瘍関連死の劇的な増加が世界的に予測される。２００１年には、世界中で約１０００万人の人々が癌を患い、６００万人の人々がこの疾病が原因で死んでいる。腫瘍の発生は、植物界、動物界及びヒトにおける高等生物の根本的な疾病である。一般に認識されている発癌現象の多段階モデルは、個別の細胞における突然変異の数の累積の結果として、その増殖や分化の挙動に改変がなされ、それは最終的には良性の中間段階を介して転移を伴う悪性段階に達することを想定している。癌又は腫瘍という用語の背後に、２００を越える種々の個別の疾病に関する病像が隠されている。腫瘍症は、良性的に又は悪性的に進行しうる。最も重要な腫瘍は、肺、胸部、胃、子宮頚部、前立腺、頭と首、大腸及び小腸、肝臓並びに血液系の腫瘍である。それらは、過程、予後及び療法への応答に関して大きな差異がある。確認される事例の９０％超は、充実性腫瘍に関連し、それは、特に進行段階又は転移に際しては現在では治療困難であるか又は治療不可能である。癌制御の３つの柱は、依然として、外科的除去、放射線照射及び化学療法である。大きな進展はあるものの、依然として、生存時間の顕著な延長をもたらす医薬品又は広くにわたる充実性腫瘍の完全な治療さえももたらす医薬品の開発はできていない。従って、癌制御のための新規医薬品を発明することに意義がある。
【０００３】
キノキサリン誘導体は、製薬産業において薬力学的に活性な化合物として、そして合成のための構成単位として多くの用途が見出されている。
【０００４】
キノキサリン誘導体は、文献ＷＯ０８／１４１０６５号Ａ１においてＰＩ３Ｋインヒビターとして、特許ＵＳ２００７／０２５４８９４号において脈管形成インヒビターとして、特許ＷＯ０８／０１５４２３号においてＣＨＫインヒビターとして、特許ＷＯ９８５４１５６号、ＷＯ９８５４１５７号、ＷＯ９８５４１５８号、ＷＯ２００００３１０４９号、ＷＯ２００００３１０５０号及びＷＯ２００００３１０５１号においてＰＤＧＦ及びＬｃｋ−チロシンキナーゼインヒビターとして、特許ＷＯ９９６２８８７号及びＷＯ９７３２８５８号においてグルタメート受容体アンタゴニストとして記載されている。文献の参考Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１７５８は、キノキサリン構造を有するＸＫ４６９誘導体の合成並びに前記誘導体を抗腫瘍剤として用いる使用を記載しており、文献の参考Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６，３５４０は、Ｆｌｋ−１インヒビターとしてのキノキサリンを記載しており、かつＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，９３は、中枢神経系活性のキノキサリン類の製造を記載している。
【０００５】
本発明の説明
本発明は、一般式Ｉのキノキサリン誘導体、その製造並びに前記誘導体を医薬品として、特にヒト及び他の哺乳動物における良性の及び悪性の腫瘍を治療するための医薬品として用いる使用に関する。
【０００６】
驚くべきことに、ここで、尿素基又はチオ尿素基を有する特にキノキサリン誘導体が様々なヒトの腫瘍細胞系統において優れた細胞毒性活性を有することが判明した。ナノモラーの濃度において、前記誘導体は、とりわけ腸管癌細胞の、卵巣癌細胞の、前立腺癌細胞の、子宮癌細胞の、グリア芽腫細胞、肺癌細胞、白血病細胞及び乳癌細胞の分裂を阻害する。本発明による尿素基又はチオ尿素基を有するキノキサリン類は、特にシスプラチン、ドキソルビシン及びビンクリスチンに対して耐性の細胞系統に対しても高度に活性である。本発明は、一般式Ｉのキノキサリンが、生物学的作用に関して高い効力を有することと、癌疾患の制御のための医薬品における活性化合物として使用することが従って可能であることを裏付けている。
【０００７】
本発明の課題は、多数の腫瘍を、特に他の医薬品に対して耐性の場合及び転移性の癌腫の場合において治療するのに適した細胞毒性物質を提供することである。
【０００８】
前記課題は、一般式Ｉ
【化１】
0005583201.tif 000002
［式中、
Ｘは、酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）ハロゲン
であり、
Ｒ2／Ｒ3は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル
であり、
Ｒ4は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）非置換もしくは置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｖｉ）非置換もしくは置換のヘテロアリール、
（ｖｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルアリール
（ｖｉｉｉ）非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、かつ
Ｒ5〜Ｒ8は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）非置換もしくは置換のアリール、
（ｉｖ）非置換もしくは置換のヘテロアリール、
（ｖ）ハロゲン、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシ、
（ｉｘ）アミノ、
（ｘ）カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキル、
（ｘｉ）アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル
であり、かつ前記置換基Ｒ5〜Ｒ8の少なくとも１つは、非置換もしくは置換のアリール基又はヘテロアリール基である必要がある］のキノキサリン誘導体によって解決される。
【０００９】
本願の発明の詳細な説明及び特許請求の範囲で使用される用語の幾つかを以下に定義する。
【００１０】
用語"アルキル"は、本発明の目的のためには、分枝鎖状もしくは直鎖状であってよく、１〜１２個の炭素原子を有する非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基、すなわちＣ1〜Ｃ12−アルカニル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル及びＣ2〜Ｃ12−アルキニルを含む。この関連で、アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチルエニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル及びオクチニルを含む群から選択される。
【００１１】
用語"シクロアルキル"は、本発明の目的のためには、飽和もしくは不飽和であってよく、３〜１２個の炭素原子を有する環式の炭化水素を意味する。一般構造Ｉの化合物への結合は、前記シクロアルキル基の任意の考えられる環員を介して行うことができる。前記シクロアルキル基は、また、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。
【００１２】
用語"ヘテロシクリル"は、少なくとも１つ、適宜、２、３、４又は５つのヘテロ原子を有する３員、４員、５員、６員、７員又は８員の環式の有機基を表し、前記ヘテロ原子は、同一もしくは異なり、かつ前記環式基は、飽和もしくは不飽和であるが、芳香族ではない。一般構造Ｉの化合物への結合は、前記ヘテロシクリル基の任意の考えられる環員を介して行うことができる。前記複素環は、また、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む群から選択することが好ましい。
【００１３】
用語"アリール"は、本発明の目的のためには、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、とりわけフェニル類、ナフチル類及びアントラセニル類を意味する。前記基は、また、他の飽和の、（部分）不飽和の又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。一般構造Ｉの化合物への結合は、前記アリール基の任意の考えられる環員を介して行うことができる。
【００１４】
用語"ヘテロアリール"は、５員、６員又は７員の環式の芳香族基であって、少なくとも１個、適宜、また２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を有する基を表し、前記ヘテロ原子は同一又は異なる。一般構造Ｉの化合物への結合は、前記ヘテロアリール基の任意の考えられる環員を介して行うことができる。前記複素環は、また、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルを含む群から選択されることが好ましい。
【００１５】
用語"アルキルアリール"又は"アルキルヘテロアリール"は、本発明の目的のためには、アルキル、アリール及びヘテロアリールが前記定義の意味を有し、かつアリール又はヘテロアリール基が、一般構造Ｉの化合物にＣ1〜Ｃ8−アルキル基を介して結合されていることを意味する。
【００１６】
"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"アルキルアリール"及び"アルキルヘテロアリール"の関連において、用語"置換の"とは、本発明の趣旨においては、発明の詳細な説明又は特許請求の範囲に特に定義がない限り、１つもしくはそれより多くの水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−アリール、ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（アルキル）2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−アリール、ＳＯ2−ＮＨ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール（前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"又は"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよい）によって置換されていることを意味するものと解されるべきである。前記置換基は、同一又は異なってよく、かつ前記置換は、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基の任意の考えられる位置であってよい。
【００１７】
多置換された基は、異なる原子又は同じ原子のいずれかで、多置換されている基、例えば二置換もしくは三置換されている基、例えばＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3の場合のように同じ炭素原子で三置換されている基又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2の場合のように異なる位置で三置換されている基として解されるべきであり、多置換は、同一もしくは異なる置換基によるものであってよい。
【００１８】
本発明による一般式Ｉの化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合に、前記化合物は、それらのラセミ体の形、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形、又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。該混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比で存在してよい。
【００１９】
このように、例えば、本発明による一般式Ｉの化合物であって１つもしくはそれより多くのキラル中心を有し、かつラセミ体として存在する化合物は、それらの光学異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーへと自体公知の方法によって分割することができる。前記分割は、キラル相でのカラム分割によって、又は光学活性溶剤からの再結晶化又は光学活性の酸もしくは塩基を用いた再結晶化によって、又は光学活性試薬、例えば光学活性アルコールなどの試薬を用いた誘導体化と、それに引き続くその基の除去によって行うことができる。
【００２０】
可能であれば、本発明による化合物は、互変異性体の形で存在してよい。
【００２１】
本発明による一般式Ｉの化合物は、該化合物が十分に塩基性の基、例えば第一級、第二級又は第三級のアミンを有するのであれば、無機酸及び有機酸を用いて変換して、その生理学的に認容性の塩を得ることができる。好ましくは、本発明による一般構造Ｉの化合物の製剤学的に認容性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルホ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成される。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフレート塩、スルホ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩である。本発明による化合物から形成される塩の化学量論量は、この場合に１の整数倍又は非整数倍であってよい。
【００２２】
本発明による一般式Ｉの化合物は、該化合物が十分に酸性の基、例えばカルボキシル基を有するのであれば、無機塩基及び有機塩基を用いて変換して、その生理学的に認容性の塩を得ることができる。好適な無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、かつ好適な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン及びリジンである。本発明による化合物から形成される塩の化学量論量は、この場合に１の整数倍又は非整数倍であってよい。
【００２３】
また、本発明による化合物の、例えば溶剤又は水溶液からの結晶化によって得ることができる溶媒和物及び特に水和物も好ましい。ここで、１つ、２つ、３つ又は任意の数の溶媒もしくは水分子又はその整数分の一（ｉｎｔｅｇｒａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、本発明による化合物に結合して、溶媒和物及び水和物を形成しうる。
【００２４】
化学物質が固体を形成し、それが多形又は多形変態として呼称される種々の原子状態で存在する。多形物質の種々の変態は、それらの物理特性において大きく異なることがある。本発明による一般式Ｉの化合物は、様々な多形で存在してよく、その際、一定の変態は準安定であってよい。
【００２５】
一般式Ｉの化合物であって、以下のセレクションから選択される化合物が最も好ましい：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（２）
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３）
１−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（６）
１−ベンジル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７）
１−シクロペンチル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（９）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１２）
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１３）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（１４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−メチル尿素（１６）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（１７）
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１８）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１９）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２０）
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２１）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２２）
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２３）
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２４）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２５）
１−ドデシル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２６）
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２７）
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２８）
１−アリル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２９）
１−シクロペンチル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（３０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（３１）
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３２）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（３３）
１−シクロブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３４）
１−ヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（３６）
１−ドデシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３７）
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３８）
１−（３−アセチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３９）
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４０）
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４１）
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４２）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４３）
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４４）
１−アダマンタン−１−イル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（４５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ｐ−トリル尿素（４６）
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４７）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（４８）
１−アダマンタン−１−イル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４９）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素（５０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素（５１）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル尿素（５２）
１−（（Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５３）
１−（（Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５４）
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５５）
１−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（５６）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素（５７）
１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５８）
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（Ｄ−１１８０６８）（５９）
１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６０）
１−ｓ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６１）
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６２）
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６３）
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（６４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソブチル尿素（６５）
１−（１−エチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６６）
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６７）
１−［７−（４−アミノ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６８）
１−［７−（４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６９）
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］尿素（７０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（７１）
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（７３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチル尿素（７４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ヘプチル尿素（７５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（７６）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７７）
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７８）
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７９）
１−シクロブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８０）
１−シクロペンチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８１）
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（８２）
１−シクロプロピル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）尿素（８４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチル尿素（８５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（８６）
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８７）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチルチオ尿素（８８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピルチオ尿素（８９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチルチオ尿素（９０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（９１）
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９２）
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９３）
１−ベンジル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９４）
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（９５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）チオ尿素（９６）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチルチオ尿素（９７）
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）チオ尿素（９９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１００）
１−（２−シクロヘキセ−１−エニル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１０１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）尿素（１０２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１０３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］尿素（１０４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１０５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（１０６）
１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０７）
１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１０９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（１１０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（１１１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（１１２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１５）
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１６）
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１７）
１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１１８）
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１９）
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１２０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１２１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）チオ尿素（１２２）
本発明による一般式Ｉのキノキサリンは、医薬品において、特に抗腫瘍剤として、ヒト及び他の哺乳動物の治療のために使用するのに適している。哺乳動物は、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ノウサギ、ヒツジなどの家畜化された動物であってよい。
【００２６】
本発明の更なる一態様によれば、ヒト及び他の哺乳動物における腫瘍の治療方法において、一般式Ｉによる少なくとも１種のキノキサリンを、前記ヒト又は他の哺乳動物へと腫瘍の治療のために有効な用量で投与することを特徴とする方法が提供される。該治療のために投与されるべき、本発明によるそれぞれのキノキサリンの治療学的に有効な用量は、とりわけ腫瘍疾患の種類及び段階、患者の年齢、体重及び性別、投与のタイプ並びに治療の期間に依存する。本発明による医薬品は、液体、半固体及び固形医薬形として投与することができる。これは、それぞれの場合に適した様式で、エーロゾル剤、粉末、散布剤及び粉末剤、被覆錠剤を含む錠剤、エマルジョン剤、フォーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤、軟膏剤、ペースト剤、丸剤、香錠、カプセル剤もしくは坐剤の形で行われる。
【００２７】
医薬形は、本発明の少なくとも１種の成分の他に、使用される医薬形に依存して、適宜、助剤、例えばとりわけ溶剤、溶解促進剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、抑泡剤、ゲル化剤、増粘剤、皮膜形成剤、バインダー、緩衝剤、塩形成剤、乾燥剤、流動調節剤、充填剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、離型剤、滑沢剤、崩壊剤及び矯味・矯臭剤を含む。助剤の選択及び使用されるべきその量は、選択される医薬形に依存し、かつ当業者に公知の処方を基礎としている。
【００２８】
本発明による医薬品は、好適な投与形で皮膚へと、上皮的に、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、フォーム剤、軟膏剤、ペースト剤もしくはプラスター剤として；経口及び舌粘膜を介して、頬側に、舌側にもしくは舌下に、錠剤、香錠、被覆錠剤、リンクタス剤もしくはうがい薬として；胃及び腸の粘膜を介して、腸内で、坐剤として、直腸カプセルもしくは軟膏として；鼻粘膜を介して、鼻内で、滴下剤、軟膏剤もしくは噴霧剤として；気管支及び肺胞上皮を介して、肺経路によってもしくは吸入によって、エーロゾル剤もしくは吸入剤として；結膜を介して、結膜的に、点眼剤、眼用軟膏、眼用錠剤、眼用ラメラ（ｌａｍｅｌｌａｅ）もしくは眼用ローションとして；生殖器の粘膜を介して、膣内で、膣坐剤、軟膏及び潅注液として、子宮内経路によって子宮ペッサリーとして；尿路を介して、尿道内で、潅注液、軟膏もしくはブージー剤として；動脈内に、動脈内的に、注入剤として；静脈中に、静脈内で注射もしくは輸液として、静脈傍で注射もしくは輸液として；皮膚内で、皮内で、注入もしくはインプラントとして；皮膚の下で、皮下的に、注入もしくはインプラントとして；筋肉中に、筋内で注入もしくはインプラントとして；腹腔中に、腹腔内で注入もしくは輸液として投与することができる。
【００２９】
一般構造Ｉの本発明の化合物の医薬効果は、実際の治療の必要性に鑑みて好適な措置によって延長することができる。この目的は、化学的及び／又は製剤学的な手段によって達成できる。効果の延長の達成の例は、インプラント、リポソーム、遅延放出形、ナノ粒子懸濁液及び本発明による化合物のいわゆるプロドラッグの使用、低い溶解性の塩及び錯体の形成又は結晶懸濁液の使用である。
【００３０】
本発明による化合物は、個別の物質として又は他の物質、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タリドミド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテレ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリーベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（ステント）と組み合わせて使用することができる。
【００３１】
ここで、以下のキノキサリン類の群の少なくとも１つの化合物を含む医薬品が特に好ましい：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（２）
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３）
１−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（６）
１−ベンジル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７）
１−シクロペンチル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（９）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１２）
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１３）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（１４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−メチル尿素（１６）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（１７）
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１８）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１９）
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２０）
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２１）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２２）
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２３）
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２４）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２５）
１−ドデシル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２６）
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２７）
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２８）
１−アリル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２９）
１−シクロペンチル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（３０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（３１）
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３２）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（３３）
１−シクロブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３４）
１−ヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（３６）
１−ドデシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３７）
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３８）
１−（３−アセチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３９）
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４０）
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４１）
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４２）
１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４３）
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４４）
１−アダマンタン−１−イル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（４５）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ｐ−トリル尿素（４６）
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４７）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（４８）
１−アダマンタン−１−イル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４９）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素（５０）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素（５１）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル尿素（５２）
１−（（Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５３）
１−（（Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５４）
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５５）
１−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（５６）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素（５７）
１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５８）
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（Ｄ−１１８０６８）（５９）
１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６０）
１−ｓ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６１）
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６２）
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６３）
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（６４）
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソブチル尿素（６５）
１−（１−エチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６６）
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６７）
１−［７−（４−アミノ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６８）
１−［７−（４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６９）
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］尿素（７０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（７１）
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（７３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチル尿素（７４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ヘプチル尿素（７５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（７６）
１−ｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７７）
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７８）
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７９）
１−シクロブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８０）
１−シクロペンチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８１）
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（８２）
１−シクロプロピル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）尿素（８４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチル尿素（８５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（８６）
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８７）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチルチオ尿素（８８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピルチオ尿素（８９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチルチオ尿素（９０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（９１）
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９２）
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９３）
１−ベンジル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９４）
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（９５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）チオ尿素（９６）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチルチオ尿素（９７）
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）チオ尿素（９９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１００）
１−（２−シクロヘキセ−１−エニル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１０１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）尿素（１０２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１０３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］尿素（１０４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１０５）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（１０６）
１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０７）
１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０８）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１０９）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（１１０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］尿素（１１１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］尿素（１１２）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１３）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］尿素（１１５）
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１６）
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１７）
１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１１８）
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１１９）
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（１２０）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］チオ尿素（１２１）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）チオ尿素（１２２）
これらの化合物は、遊離塩基としても、あるいは生理学的に認容性の酸の塩として存在してもよい。
【００３２】
化学合成
一般式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に従って得ることができる：
【化２】
0005583201.tif 000003
【００３３】
スキーム１
出発材料は、市販されているか、又は自体公知の手順によって製造することができる。出発材料Ｂ及びＣは、本発明による一般式Ｉのキノキサリンを製造するために有用な中間体である。出発材料及び標的化合物の製造のためには、例えば以下の主要な文献を参照できる。その内容は、本願で参照をもって開示されたものとする：
１）Ｗ．Ｃ．Ｌｕｍｍａ他によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２４，９３−１０１；
２）Ｊ．Ｐ．Ｈｏｒｗｉｔｚ他によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１７５８−１７７６
使用されるべき任意の溶剤及び助剤と、適宜、使用されるべき反応パラメータ、例えば反応の温度及び時間は、当業者には、その専門知識によって知られている。
【００３４】
以下の化合物（以下の概略からそれぞれの化学名の指示から明らかである）は、合成スキーム１に基づきステップ１、２及び３のための前記一般手順に従って合成した。本発明による化合物の分析的特徴付けは、その融点及び／又は1Ｈ−ＮＭＲ分光法及び／又は質量分光法によって実施した。
【００３５】
使用される化学薬品及び溶剤は、通常の供給元（Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣｌなど）から商業的に入手されるか又は合成された。
【００３６】
実施例
本発明は、以下の実施例によって詳細に説明されるべきであり、これらの実施例に制限されるものではない。
【００３７】
物質の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００ソフトウェア（ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ２；ＭＤＬ）を生成した。
【００３８】
実施例１（スキーム１のステップ１による反応）：
実施例１．１：
７−クロロキノキサリン−２−イルアミン
【化３】
0005583201.tif 000004
【００３９】
温度１２０℃で、３０．０ｇ（６０．０ミリモル）の２，７−ジクロロキノキサリンを、４００ｍｌのＮＨ3／ＭｅＯＨ（ｗ＝２２％）中で１６時間にわたり撹拌する。該混合物を次いで減圧下で蒸発乾涸させ、そして残留物を２５０ｍｌのジクロロメタン及び２５０ｍｌの水中に取る。相分離後に、有機相を次いで２５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を膜ポンプ真空下で除去する。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５；シリカゲル：２００〜３００メッシュ）によって精製し、それにより１０．５ｇの７−クロロキノキサリン−２−イルアミン（収率９８％）が得られる。
【００４０】
0005583201.tif 000005
【００４１】
実施例２（スキーム１のステップ２による反応）：
実施例２．１：
４−（３−アミノキノキサリン−６−イル）−２，６−ジメチルフェノール
【化４】
0005583201.tif 000006
【００４２】
アルゴン下で、１．６６ｇ（６．７ミリモル）の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルホウ酸ピナコールエステル、１．４２ｇ（１３．４ミリモル）の炭酸ナトリウムを１０ｍｌの水中に溶かしたもの及び０．１５５ｇ（０．１３ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ3）4を、０．８ｇ（４．５ミリモル）の７−クロロキノキサリン−２−イルアミンを４０ｍｌのジオキサン中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を１００℃で４時間にわたり撹拌する。
【００４３】
後処理のために、３０ｍｌの酢酸エチル及び３０ｍｌの水を反応混合物に添加し、相分離させ、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過し、溶剤を回転蒸発器上で除去する。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製し、それにより０．６５ｇの４−（３−アミノキノキサリン−６−イル）−２，６−ジメチルフェノールが得られる。
【００４４】
収率：３３．１％
0005583201.tif 000007
【００４５】
式Ｂの以下の中間体を、実施例２．１（４−（３−アミノキノキサリン−６−イル）−２，６−ジメチルフェノール）と同様に合成した。
【００４６】
実施例２．２：
７−フェニルキノキサリン−２−アミン
【化５】
0005583201.tif 000008
【００４７】
実施例２．３：
４−（３−アミノキノキサリン−６−イル）−２−メトキシフェノール
【化６】
0005583201.tif 000009
【００４８】
実施例２．４：
７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−アミン
【化７】
0005583201.tif 000010
【００４９】
実施例２．５：
４−（３−アミノキノキサリン−６−イル）−２，６−ジクロロフェノール
【化８】
0005583201.tif 000011
【００５０】
実施例２．６：
７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イルアミン
【化９】
0005583201.tif 000012
【００５１】
実施例３（スキーム１のステップ３による反応）：
尿素誘導体又はチオ尿素誘導体の製造のための一般手順（ＧＰ）：
氷冷しつつ、０．４５ミリモルの中間体Ｂ（実施例２を参照）を、０．７１ミリモルの水素化ナトリウム（鉱油中６０％濃度の懸濁液）を５ｍｌのジメチルホルムアミドもしくはＴＨＦ中に入れた混合物に添加する。０℃で３０分間の撹拌をした後に、０．５４ミリモルの好適なイソシアネートもしくはイソチオシアネートを２ｍｌのＴＨＦ中に溶かしたものを滴加し、そして氷冷を取り除く。室温での１６時間の撹拌後に、反応溶液を、膜ポンプ真空下で濃縮乾涸させ、そして残留物を５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチル中に取ることで、生成物の沈殿が生ずる。沈殿物を吸引により濾別し、次いで真空乾燥キャビネット中で乾燥させ、こうして標的化合物が得られる。
【００５２】
以下の式Ｉの化合物を、スキーム１の合成経路と同様に、かつ一般手順に従って合成した：
実施例３．１：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１）
【化１０】
0005583201.tif 000013
【００５３】
実施例３．２：
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（２）
【化１１】
0005583201.tif 000014
【００５４】
実施例３．３：
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３）
【化１２】
0005583201.tif 000015
【００５５】
実施例３．４：
１−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（４）
【化１３】
0005583201.tif 000016
【００５６】
実施例３．５：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（５）
【化１４】
0005583201.tif 000017
【００５７】
実施例３．６：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］尿素（６）
【化１５】
0005583201.tif 000018
【００５８】
実施例３．７：
１−ベンジル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７）
【化１６】
0005583201.tif 000019
【００５９】
実施例３．８：
１−シクロペンチル−３−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８）
【化１７】
0005583201.tif 000020
【００６０】
実施例３．９：
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（９）
【化１８】
0005583201.tif 000021
【００６１】
実施例３．１０：
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１０）
【化１９】
0005583201.tif 000022
【００６２】
実施例３．１１：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１１）
【化２０】
0005583201.tif 000023
【００６３】
実施例３．１２：
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１２）
【化２１】
0005583201.tif 000024
【００６４】
実施例３．１３：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１３）
【化２２】
0005583201.tif 000025
【００６５】
実施例３．１４：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（１４）
【化２３】
0005583201.tif 000026
【００６６】
実施例３．１５：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル尿素（１５）
【化２４】
0005583201.tif 000027
【００６７】
実施例３．１６：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−メチル尿素（１６）
【化２５】
0005583201.tif 000028
【００６８】
実施例３．１７：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（１７）
【化２６】
0005583201.tif 000029
【００６９】
実施例３．１８：
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１８）
【化２７】
0005583201.tif 000030
【００７０】
実施例３．１９：
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（１９）
【化２８】
0005583201.tif 000031
【００７１】
実施例３．２０：
１−シクロヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２０）
【化２９】
0005583201.tif 000032
【００７２】
実施例３．２１：
１−シクロヘキシル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２１）
【化３０】
0005583201.tif 000033
【００７３】
実施例３．２２：
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２２）
【化３１】
0005583201.tif 000034
【００７４】
実施例３．２３：
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２３）
【化３２】
0005583201.tif 000035
【００７５】
実施例３．２４：
１−シクロペンチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２４）
【化３３】
0005583201.tif 000036
【００７６】
実施例３．２５：
１−ｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（２５）
【化３４】
0005583201.tif 000037
【００７７】
実施例３．２６：
１−ドデシル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２６）
【化３５】
0005583201.tif 000038
【００７８】
実施例３．２７：
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２７）
【化３６】
0005583201.tif 000039
【００７９】
実施例３．２８：
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２８）
【化３７】
0005583201.tif 000040
【００８０】
実施例３．２９：
１−アリル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（２９）
【化３８】
0005583201.tif 000041
【００８１】
実施例３．３０：
１−シクロペンチル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（３０）
【化３９】
0005583201.tif 000042
【００８２】
実施例３．３１：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（３１）
【化４０】
0005583201.tif 000043
【００８３】
実施例３．３２：
１−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３２）
【化４１】
0005583201.tif 000044
【００８４】
実施例３．３３：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（３３）
【化４２】
0005583201.tif 000045
【００８５】
実施例３．３４：
１−シクロブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（３４）
【化４３】
0005583201.tif 000046
【００８６】
実施例３．３５：
１−ヘキシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３５）
【化４４】
0005583201.tif 000047
【００８７】
実施例３．３６：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（３６）
【化４５】
0005583201.tif 000048
【００８８】
実施例３．３７：
１−ドデシル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３７）
【化４６】
0005583201.tif 000049
【００８９】
実施例３．３８：
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３８）
【化４７】
0005583201.tif 000050
【００９０】
実施例３．３９：
１−（３−アセチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（３９）
【化４８】
0005583201.tif 000051
【００９１】
実施例３．４０：
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４０）
【化４９】
0005583201.tif 000052
【００９２】
実施例３．４１：
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４１）
【化５０】
0005583201.tif 000053
【００９３】
実施例３．４２：
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４２）
【化５１】
0005583201.tif 000054
【００９４】
実施例３．４３：
１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４３）
【化５２】
0005583201.tif 000055
【００９５】
実施例３．４４：
１−シクロオクチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４４）
【化５３】
0005583201.tif 000056
【００９６】
実施例３．４５：
１−アダマンタン−１−イル−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（４５）
【化５４】
0005583201.tif 000057
【００９７】
実施例３．４６：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ｐ−トリル尿素（４６）
【化５５】
0005583201.tif 000058
【００９８】
実施例３．４７：
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４７）
【化５６】
0005583201.tif 000059
【００９９】
実施例３．４８：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（４８）
【化５７】
0005583201.tif 000060
【０１００】
実施例３．４９：
１−アダマンタン−１−イル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（４９）
【化５８】
0005583201.tif 000061
【０１０１】
実施例３．５０：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素（５０）
【化５９】
0005583201.tif 000062
【０１０２】
実施例３．５１：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素（５１）
【化６０】
0005583201.tif 000063
【０１０３】
実施例３．５２：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル尿素（５２）
【化６１】
0005583201.tif 000064
【０１０４】
実施例３．５３：
１−（（Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５３）
【化６２】
0005583201.tif 000065
【０１０５】
実施例３．５４：
１−（（Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５４）
【化６３】
0005583201.tif 000066
【０１０６】
実施例３．５５：
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５５）
【化６４】
0005583201.tif 000067
【０１０７】
実施例３．５６：
１−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−（７−フェニルキノキサリン−２−イル）尿素（５６）
【化６５】
0005583201.tif 000068
【０１０８】
実施例３．５７：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）尿素（５７）
【化６６】
0005583201.tif 000069
【０１０９】
実施例３．５８：
１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５８）
【化６７】
0005583201.tif 000070
【０１１０】
実施例３．５９：
１−アリル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（５９）
【化６８】
0005583201.tif 000071
【０１１１】
実施例３．６０：
１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６０）
【化６９】
0005583201.tif 000072
【０１１２】
実施例３．６１：
１−ｓ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６１）
【化７０】
0005583201.tif 000073
【０１１３】
実施例３．６２：
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６２）
【化７１】
0005583201.tif 000074
【０１１４】
実施例３．６３：
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６３）
【化７２】
0005583201.tif 000075
【０１１５】
実施例３．６４：
１−イソプロピル−３−［７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（６４）
【化７３】
0005583201.tif 000076
【０１１６】
実施例３．６５：
１−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソブチル尿素（６５）
【化７４】
0005583201.tif 000077
【０１１７】
実施例３．６６：
１−（１−エチルプロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６６）
【化７５】
0005583201.tif 000078
【０１１８】
実施例３．６７：
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（６７）
【化７６】
0005583201.tif 000079
【０１１９】
実施例３．６８：
１−［７−（４−アミノ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６８）
【化７７】
0005583201.tif 000080
【０１２０】
実施例３．６９：
１−［７−（４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（６９）
【化７８】
0005583201.tif 000081
【０１２１】
実施例３．７０：
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］尿素（７０）
【化７９】
0005583201.tif 000082
【０１２２】
実施例３．７１：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチル尿素（７１）
【化８０】
0005583201.tif 000083
【０１２３】
実施例３．７２：
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７２）
【化８１】
0005583201.tif 000084
【０１２４】
実施例３．７３：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピル尿素（７３）
【化８２】
0005583201.tif 000085
【０１２５】
実施例３．７４：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチル尿素（７４）
【化８３】
0005583201.tif 000086
【０１２６】
実施例３．７５：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ヘプチル尿素（７５）
【化８４】
0005583201.tif 000087
【０１２７】
実施例３．７６：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（７６）
【化８５】
0005583201.tif 000088
【０１２８】
実施例３．７７：
１−ｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７７）
【化８６】
0005583201.tif 000089
【０１２９】
実施例３．７８：
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７８）
【化８７】
0005583201.tif 000090
【０１３０】
実施例３．７９：
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（７９）
【化８８】
0005583201.tif 000091
【０１３１】
実施例３．８０：
１−シクロブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８０）
【化８９】
0005583201.tif 000092
【０１３２】
実施例３．８１：
１−シクロペンチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］尿素（８１）
【化９０】
0005583201.tif 000093
【０１３３】
実施例３．８２：
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（８２）
【化９１】
0005583201.tif 000094
【０１３４】
実施例３．８３：
１−シクロプロピル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８３）
【化９２】
0005583201.tif 000095
【０１３５】
実施例３．８４：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）尿素（８４）
【化９３】
0005583201.tif 000096
【０１３６】
実施例３．８５：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチル尿素（８５）
【化９４】
0005583201.tif 000097
【０１３７】
実施例３．８６：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェニル尿素（８６）
【化９５】
0005583201.tif 000098
【０１３８】
実施例３．８７：
１−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（８７）
【化９６】
0005583201.tif 000099
【０１３９】
実施例３．８８：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−エチルチオ尿素（８８）
【化９７】
0005583201.tif 000100
【０１４０】
実施例３．８９：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−プロピルチオ尿素（８９）
【化９８】
0005583201.tif 000101
【０１４１】
実施例３．９０：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−ペンチルチオ尿素（９０）
【化９９】
0005583201.tif 000102
【０１４２】
実施例３．９１：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピルチオ尿素（９１）
【化１００】
0005583201.tif 000103
【０１４３】
実施例３．９２：
１−シクロヘプチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９２）
【化１０１】
0005583201.tif 000104
【０１４４】
実施例３．９３：
１−シクロオクチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９３）
【化１０２】
0005583201.tif 000105
【０１４５】
実施例３．９４：
１−ベンジル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］チオ尿素（９４）
【化１０３】
0005583201.tif 000106
【０１４６】
実施例３．９５：
１−［７−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−イソプロピル尿素（９５）
【化１０４】
0005583201.tif 000107
【０１４７】
実施例３．９６：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−（３−フェニル−プロピル）チオ尿素（９６）
【化１０５】
0005583201.tif 000108
【０１４８】
実施例３．９７：
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）キノキサリン−２−イル］−３−フェネチルチオ尿素（９７）
【化１０６】
0005583201.tif 000109
【０１４９】
本発明による化合物の生物学的作用
実施例４ 様々な腫瘍細胞系統における抗増殖作用
本発明による一般式Ｉの化合物の抗増殖作用は、増殖試験：
ａ）Ａｌａｍａｒブルーアッセイ（Ｐａｇｅ他によるＩｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９３，３，４７３）
ｂ）ＸＴＴアッセイ（Ｓｃｕｄｅｒｉｏ他によるＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８，４８，４８２７）
を使用して測定した。
【０１５０】
使用された細胞系統は、細胞系統ＫＢＧ／ＨｅＬａ（子宮頚部）、細胞系統ＳＫＯＶ−３（卵巣）、細胞系統ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）、細胞系統ＰＣ３（前立腺）、ＨＣＴ−１１６（結腸）、細胞系統ＭＤＡ−ＭＢ４６８（胸部）、細胞系統Ａ５４９（肺）、細胞系統Ｕ８７ＭＧ（グリオーマ）、細胞系統Ｌ３６３（白血病）、細胞系統ＴＭＭ（白血病）、細胞系統ＲＫＯｐ２７（結腸）、細胞系統ＲＳ４，１１（白血病）、細胞系統ＨＳＢ−２（白血病）、細胞系統ＮＡＬＭ−６（白血病）、細胞系統ＭＯＬＴ−３（白血病）、細胞系統ＭＯＬＴ−１６（白血病）、細胞系統ＭＣＦ−７（胸部）、細胞系統ＭＤＡ−ＭＢＡ４３５（胸部）及び細胞系統ＬｎＣａｐ（前立腺）である。
【０１５１】
本発明による化合物の細胞毒性活性及び増殖阻害活性は、第１ａ表と第１ｂ表に示される。それらの結果は、挙げられた物質による選択された腫瘍細胞系統の増殖の高い効力のある阻害を示している。
【０１５２】
第１ａ表
【表１】
0005583201.tif 000110
【０１５３】
第１ｂ表
【表２】
0005583201.tif 000111
【０１５４】
第１ａ表／第１ｂ表：  腫瘍細胞系統における増殖アッセイでの本発明による物質の増殖阻害
【０１５５】
実施例５ 耐性腫瘍細胞系統における抗増殖作用
更なる特徴付けのために、本発明による物質を、非耐性の野生型腫瘍細胞系統と比較して、耐性腫瘍細胞系統において試験した。
【０１５６】
試験した細胞系統は、細胞系統Ａ２７８０（卵巣）、シスプラチン耐性細胞系統Ａ２７８０（卵巣）、細胞系統Ｌ１２１０（白血病）、ビンクリスチン耐性細胞系統Ｌ１２１０（白血病）、細胞系統ＭＥＳＳＡ（子宮）、ドキソルビシン耐性細胞系統ＭＥＳＳＡ Ｄｘ５（子宮）、細胞系統ＮＣＩＨ６９（肺）及び多剤耐性細胞系統ＮＣＩＨ６９ ＡＲ（肺）である。
【０１５７】
それらの結果を、以下の第３表にまとめる：
【表３】
0005583201.tif 000112
【０１５８】
第３表：  非耐性腫瘍細胞系統と耐性腫瘍細胞系統におけるＸＴＴ増殖試験での複数のキノキサリンの阻害作用
【０１５９】
本発明による式Ｉのキノキサリンは、試験した細胞系統全てにおいて高い効力の阻害作用を示す。