(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005612070.tif 000092
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、硫黄又ＣＲａであるが、
但し、Ｚ１又はＺ２のいずれか一方は常に硫黄であり、他方はＣＲａであり；
Ｒａは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ、及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【請求項２】
Ｌが、ＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、メチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが、置換又は非置換アリールである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
アリールが、フェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化２】
0005612070.tif 000093
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｕ、及びＶは、請求項１に定義した通りである）。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、メチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕが、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖが、置換又は非置換アリールである請求項９〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
アリールが、フェニルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化３】
0005612070.tif 000094
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、メチルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８及びＲ９が水素である請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
以下から選択される化合物：
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］ナトリウム；
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
次式：
【化４】
0005612070.tif 000095
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
次式：
【化５】
0005612070.tif 000096
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
次式：
【化６】
0005612070.tif 000097
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
次式：
【化７】
0005612070.tif 000098
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
次式：
【化８】
0005612070.tif 000099
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物から選択される１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
対象におけるＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の予防、改善又は治療のための組成物であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を含み、
前記ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される組成物。
【請求項３０】
対象における疼痛の治療のための組成物であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を含み、前記化合物は、治療有効量含まれる組成物。
【請求項３１】
疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、リウマチ痛、又は変形性関節症痛である請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年３月２３日出願の印国特許出願第６６５／ＭＵＭ／２００９号；２００９年９月２３日出願の印国特許出願第２２１３／ＭＵＭ／２００９号；２００９年１２月１６日出願の印国特許出願第２９０６／ＭＵＭ／２００９号；２００９年４月２１日出願の米国仮出願第６１／１７１，３５５号；２００９年１０月１５日出願の米国仮出願第６１／２５１，９９４号；及び２０１０年１月１２日出願の米国仮出願第６１／２９４，４７０号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容体電位型アンキリン１（ＴＲＰＡ１）活性を有するＴＲＰＡ１調節因子としてのチエノピリミジンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位型（ＴＲＰ）チャネル又は受容体は、痛みの受容体である。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン、ＡＮＫＴＭ１）、及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーという７つのサブファミリーに分類されている。ＴＲＰＣファミリーは、配列の機能的類似性に基づいて、（ｉ）ＴＲＰＣ１、（ｉｉ）ＴＲＰＣ２、（ｉｉｉ）ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＣ７、及び（ｉｖ）ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５の４つのサブファミリーに分類することができる。現在、ＴＲＰＶファミリーには６つのメンバーが存在する。ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、又はＴＲＰＶ４よりも、互いにより密接に関連している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関連しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２とより密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーには、８つのメンバーが存在する。構成メンバーとしては、以下が挙げられる：最初に発見されたＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（ＴＲＰ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（ＭＴＲ１又はＬＴＲＰＣ５）、及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）。ＴＲＰＭＬファミリーは、ムコリピンからなり、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）、及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含む。ＴＲＰＰファミリーは、６回膜貫通ドメインを有すると予測されているチャネル及び１１回膜貫通ドメインを有するチャネルの２群からなる。ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）は、全て、６回膜貫通ドメインを有すると予測されている。ＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ、及びＰＫＤ−１Ｌ１は、全て、１１回膜貫通ドメインを有すると考えられている。哺乳類のＴＲＰＡファミリーの唯一のメンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。
【０００４】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢の損傷を知覚し、痛みシグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１は、膜に結合しており、ヘテロ二量体電位開口型チャネルとして作用している可能性が高い。特定の二次構造を有し、そのＮ末端には、バネ状構造を形成すると思われる多数のアンキリンリピートが並んでいると考えられている。ＴＲＰＡ１は、低温（１７℃で活性化される）、刺激性の天然化合物（例えば、カラシ、シナモン、及びニンニク）、及び環境刺激を含む様々な有害刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害化合物は、システインの共有結合修飾を通じてＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化して、共有結合付加体を形成する。組織の炎症／傷害中に産生される様々な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的活性因子として同定されている。これらとしては、炎症中に生じる酸化ストレスにより産生される過酸化水素、細胞内脂質の過酸化産物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、及び炎症／アレルギー反応中にＰＧＤ２から産生されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。また、ＴＲＰＡ１は、末梢末端における組織の傷害中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）により、受容体依存的に活性化される。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と他のＴＲＰ受容体との違いは、ＴＲＰＡ１のリガンド結合が何時間も持続し、それによって、生理学的応答（例えば、疼痛）が長時間に亘って長引くという点である。したがって、求電子物質を解離させるために、有効なアンタゴニストが必要とされている。
【０００６】
特許文献１〜６には、疼痛及び関連する状態の治療の標的としてＴＲＰチャネルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５；５４１−５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性疼痛及び慢性疼痛の両方を治療するためのより優れた鎮痛剤を見出し、様々な神経因性及び侵害受容性の疼痛状態の治療法を開発するために、ＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症候、及び／又は障害のより有効且つ安全な治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005612070.tif 000002
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、硫黄又ＣＲａであるが、
但し、Ｚ１又はＺ２のいずれか一方は常に硫黄であり、他方はＣＲａであり；
Ｒａは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ、及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉａ）：
【化２】
0005612070.tif 000003
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒａは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ、及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１２】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１３】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１４】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換５員複素環、好ましくはチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、又はチアジアゾールである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換６員複素環、好ましくはピリミジンである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１７】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、シアノ、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、及びハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００１８】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｂ）：
【化３】
0005612070.tif 000004
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、上記定義の通りである）。
【００１９】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２０】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素である式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２１】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２２】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換５員複素環、好ましくはチアゾールである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２３】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、及びハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００２４】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｃ）：
【化４】
0005612070.tif 000005
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【００２５】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２６】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２７】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選択される式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２９】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ９が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３０】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｄ）：
【化５】
0005612070.tif 000006
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【００３１】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３２】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３３】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選択される式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ９が水素である式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物は、構造に関して、本明細書に記載される分類の化学構造から予測することができる全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容しうる塩を含むことを理解すべきである。
【００３７】
本特許出願に記載される方法によって測定したとき、ＴＲＰＡ１活性に関して２５０ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のヒトＩＣ５０を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物が、特に意図される。
【００３８】
ＴＲＰＡ１調節因子として本発明の化合物が本明細書で用いられる理由は、該化合物が、１つのＴＲＰアイソフォームに対して他のアイソフォームに対するよりも選択的であるためである。例えば、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、及び／又はＴＲＰＶ３の１つ以上に対するよりも、２倍、５倍、１０倍、より好ましくは、少なくとも２０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、或いは少なくとも１００倍、更には１０００倍、ＴＲＰＡ１に対して選択的である。
【００３９】
別の態様によれば、本特許出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含むことが好ましい。本特許出願に記載される化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００４０】
本発明の化合物は、例えば、０．１％〜９９．５％（好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分と、薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物として投与することができる。最大投与量は、治療される症状、投与経路、患者の年齢、体重、及び状態、医師の裁量によって決定される。
【００４１】
本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患の治療のための医薬の製造に使用することができる。本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の調節であって、様々な疾患状態に関連する調節に有用と考えられる。
【００４２】
本発明の化合物は、単独又はその他の治療剤と共に投与することができる。例えば、ＴＲＰＡ１調節因子は、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕化剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は発毛阻害剤の１つ以上と共に投与される。
【００４３】
別の態様によれば、本特許出願は、ＴＲＰＡ１受容体の阻害を引き起こすのに有効な量の本明細書に記載される１以上の化合物を対象に投与することにより、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１受容体を阻害する方法を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
【００４５】
用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を含み、且つ一重結合によって残りの分子と結合する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４６】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、且つ２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖であっても分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、且つ２個〜約１２個の炭素原子を含む（２個〜約１０個の炭素原子を含む基が好ましい）直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、コア構造に結合している酸素原子に結合する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４９】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル又はアルコキシを意味し、ここで、アルキル及びアルコキシは、上に定義された通りである。用語「ハロ」は、本明細書において用語「ハロゲン」と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１−ブロモエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、３個〜約１２個の炭素原子を含む非芳香族単環系又は多環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等である。多環シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、架橋環式基、又はスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５２】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルで置換されるアルコキシを意味し、ここで、「アルコキシ」及び「シクロアルキル」は、（最も広い態様又は好ましい態様のいずれかにおいて）上に定義された通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としては、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、１−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロプロピルプロポキシ、３−シクロプロピルプロポキシ、１−シクロプロピル−ブトキシ、２−シクロプロピル−ブトキシ、３−シクロプロピル−ブトキシ、４−シクロプロピル−ブトキシ、シクロブトキシメトキシ、１−シクロブチルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、１−シクロブチルプロポキシ、２−シクロブチルプロポキシ、３−シクロブチルプロポキシ、１−シクロブチルブトキシ、２−シクロブチルブトキシ、３−シクロブチルブトキシ、４−シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、１−シクロペンチルエトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、１−シクロペンチルプロポキシ、２−シクロペンチルプロポキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、１−シクロペンチルブトキシ、２−シクロペンチルブトキシ、３−シクロペンチルブトキシ、４−シクロペンチルブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロヘキシルプロポキシ、２−シクロヘキシルプロポキシ、及び３−シクロヘキシルプロポキシ等が挙げられる。「シクロアルキルアルコキシ」は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシであることが好ましい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルコキシ基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５３】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５４】
用語「アリール」は、縮合していてもよい１個、２個、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。前記環が縮合している場合、前記環のうちの１個は、完全に不飽和でなければならず、縮合した環は、完全に飽和であっても、部分的に不飽和であっても、又は完全に不飽和であってもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通の２個の隣接する原子を有する（即ち、共有する）第２の環が存在する（即ち、結合している又は形成される）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同義である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニル等の芳香族基を包含する。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５５】
用語「アリールアルキル」は、上に定義されたアルキル基に直接結合している上に定義されたアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５又は−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５６】
用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環式基を指す。本発明の目的のために、複素環式基は、単環式、二環式、又は三環式環系であってもよく、これは、縮合、架橋、又はスピロ環系を含んでいてもよく、前記複素環式基における窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化されてもよい。更に、前記窒素原子は、任意で四級化されてもよく；前記環式基は、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、複素環又はヘテロアリール）。かかる複素環式基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル等が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての複素環式基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、上に定義された複素環式基を指す。ヘテロシクリル環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している複素環式基を指す。前記ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を指す。ヘテロアリール環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール環式基を指す。前記ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６１】
特に規定しない限り、用語「置換」とは、本明細書で使用するとき、以下の置換基のうちの任意の１以上又は任意の組み合わせによる置換を指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環、置換又は非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＣＯＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯＲｙ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯ２Ｒｙ’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ’）Ｒｙ’）、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＳＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯ２ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＯＲｘ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＮＲｙ’Ｃ（Ｏ）Ｒｚ’、−Ｒｘ’ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＳＲｘ’、−ＳＯＲｘ’、−ＳＯ２Ｒｘ’、及び−ＯＮＯ２（式中、Ｒｘ’、Ｒｙ’、及びＲｚ’は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、或いは置換又は非置換複素環から選択される）。
【００６２】
状態、障害、又は症状の「治療」又は「治療する」という用語は、（ａ）前記状態、障害、又は症状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、未だ記状態、障害、又は症状の臨床症候又は潜在性の症候を経験していないか、又は示していない対象において前記状態、障害、又は症状の臨床症候が現れるのを防ぐか又は遅延させること；（ｂ）前記状態、障害、又は症状を阻害すること、即ち、疾患の発現、又はその少なくとも１つの臨床症候若しくは潜在性の症候の発現を阻止するか又は低減すること；或いは、（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、前記状態、障害、若しくは体調、又はその臨床症候若しくは潜在性の症候のうちの少なくとも１つを後退させることを含む。
【００６３】
用語「対象」は、哺乳類（特に、ヒト）、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜動物（野生動物等）等の他の動物を含む。
【００６４】
「治療有効量」とは、状態、障害、又は症状を治療するために対象に投与されたとき、かかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性に依存して変化する。
【００６５】
本特許出願に記載される化合物は、塩を形成してもよい。この特許出願の一部を形成する薬学的に許容しうる塩の非限定的な例としては、無機塩基に由来する塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、及び非天然アミノ酸の塩等が挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物を含む本発明の特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）で存在することができる。本発明は、これら立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）及びその混合物を含む。本発明の化合物の様々な立体異性体の形態は、当該技術分野において公知である方法によって互いに分離することができるか、又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって所定の異性体を得ることができる。本明細書に記載される化合物の互変異性体の形態及び混合物も考えられる。
【００６７】
医薬組成物
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む。前記医薬組成物は、対象（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００６９】
前記医薬組成物は、当該技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、活性化合物を、担体と混合してもよく、担体で希釈してもよく、或いは、アンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入してもよい。担体が希釈剤として機能する場合、前記担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であってもよい。前記活性化合物は、例えば、サシェ等の粒状固体容器に吸着させてもよい。
【００７０】
前記医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、又は局所塗布用製品等の従来の形態であってもよい。
【００７１】
治療方法
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である：疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、化学療法−誘発性ニューロパシー、眼刺激、気管支刺激、皮膚刺激（アトピー性皮膚炎）、凍傷（冷傷）、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とＴＲＰＡ１阻害との関係は、例えば、Ｓｔｏｒｙ  Ｇ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００３，１１２，８１９−８２９；ＭｃＭａｈｏｎ  Ｓ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  Ｊ．Ｎ．，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１２３−１１２５；Ｖｏｏｒｈｏｅｖｅ  Ｐ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１６９−１１８１；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，  Ｕ，Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  Ｂ．Ａ．  ａｎｄ  Ｆｌｏｃｋｅｒｚｉ，  Ｖ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００４，９６，４７−５４及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
【００７２】
疼痛は、急性であっても慢性であってもよい。急性疼痛は、通常、自制内であるが、慢性疼痛は、３ヶ月間又はそれ以上持続し、且つ患者の人格、ライフスタイル、機能、及び全体的なＱＯＬを著しく変化させる場合がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｆ．Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．），２０ｔｈ  ｅｄ．，１９９６，１００−１０７）。疼痛の知覚は、任意の数の物理的刺激又は化学的刺激によって誘発される場合があり、この有害な刺激に対する応答を媒介する感覚ニューロンは、「侵害受容器」とも呼ばれる。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティを含む広範囲に亘る有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ線維及びＡδ線維）ニューロンである。侵害受容器は、損傷を受けた身体部分を知覚し、応答する神経である。侵害受容器は、組織の炎症、差し迫っている傷害、又は実際の傷害を伝える。活性化されると、侵害受容器は、（末梢神経及び脊髄を介して）脳に疼痛信号を伝達する。
【００７３】
慢性疼痛は、侵害受容性疼痛又は神経因性疼痛のいずれかに分類することができる。侵害受容性疼痛は、組織傷害誘導性疼痛及び関節炎に関連する疼痛等の炎症性疼痛を含む。神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系の感覚神経に対する損傷により引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。疼痛は、典型的には、非常に限局性であり、一定であり、且つ鈍い持続的な痛み又はずきずきする痛みを伴うことが多い。内臓痛は、内部器官に関連する侵害受容性疼痛の一種である。内臓痛は、間欠性であり、それ程限局性ではない傾向がある。侵害受容性疼痛は、通常、一過性であり、これは、組織の損傷が治癒すれば、疼痛は、典型的には、回復することを意味する（関節炎は、一過性ではないという点で注目に値する例外である）。
【００７４】
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物、並びに特定の実施例に記載される化合物を含む本明細書に記載される化合物は、スキーム１〜１０に記載される反応スキーム及びその他の方法を用いて、当業者に公知の技術によって調製される。更に、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当業者に公知である有機化合物の精製法のいずれかによって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
【００７５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、及びＬが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉ）で表されるチエノピリミジニルアセトアミドを合成するための一般的なアプローチをスキーム１に示す。好適な溶媒中、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の好適なカップリング剤及び塩基の存在下で、式（１）の化合物を式（２）のアミンとカップリング反応させることにより式（３）の化合物を得る。塩基及び溶媒の存在下で、式（４）の好適なアルキル化剤を用いて式（３）の化合物の選択的Ｎ−アルキル化を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【化６】
0005612070.tif 000007
【００７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ’）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトアミドを合成するための一般的なアプローチをスキーム２に示す。合成は、式（５）の市販の１，３−ジアルキルバルビツール酸を出発物質とする。公知の手順（Ｓｉｎｇｈ、Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８、３４２−３４４）に従って、中間体（５）をＰＯＣｌ３及びＤＭＦを用いてホルミル化することにより、公知の６−クロロ−５−ホルミル−１，３−ジメチルウラシル（６）を調製する。６−クロロ−５−ホルミル−１，３−ジアルキルウラシル（６）をメタノール中ヒドロキシルアミンで処理した後、オキシ塩化リンで脱水することにより、式（７）の６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジメチルウラシルを得る。好適な塩基の存在下で、式（７）の化合物を式（８）のアルキルメルカプトアセテート（式中、Ｒはアルキル）で処理し、カップリング反応とそれに続くｉｎ  ｓｉｔｕ環化により、式（９）のアミノエステルを得る。この変換は、Ｍｏｔｏｉ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９０、７１７−７２１．に記載されているものと同様である。アミノエステル（９）をジアゾ化し、次いでハロゲン化銅（臭化銅又はヨウ化銅）でハライド置換を行うことにより、式（１０）の中間体（式中、Ｘはハロゲン）を得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）  パラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下で、式（１０）のアリールハライドを式（１１）のアリルボロン酸ピナコールエステルと反応させて、式（１２）のアリル誘導体を得る（例えば、Ｋｏｔｈａ、ｅｔ  ａｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５、１２、１８７７−１８９０に記載のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇと同様の手順）。キノリンの存在下、銅を用いて高温で式（１２）のアリルチオフェン誘導体の加水分解及び脱カルボキシル化を行うことにより、式（１４）のアリルチエノピリミジンジオンを得る（Ｌｕｄｏ．，Ｅ．Ｊ．Ｋｅｎｎｉｓ．ｅｔ  ａｌによりＢｉｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、１０、７１−７４に報告された手順、及びＭａｓｈｒａｑｕｉ、Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１、３５０７−３５１３に報告された手順と同様の手順）。塩基性条件下、メタノール中で式（１４）の化合物をオゾン分解し、得られたエステル（１５）を酸性水溶液で加水分解することにより、式（１６）の化合物を得る（この変換は、Ｍｏｈｌｅｒ、Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、７４５−７４８に記載されているものと同様である）。標準的なアミンカップリング法を用いて、式（１６）の化合物を式（２）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉａ’）で表される化合物を得る。
【化７】
0005612070.tif 000008
【００７７】
Ｒａがアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉａ）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトアミドを合成するためのアプローチをスキーム３に示す。式（１８）の官能化されたチオフェンを、マロノニトリル、適切なアルデヒド、及び硫黄粉末を用いるワンポット３成分カップリング反応（Ｇｅｗａｌｄ合成）（Ｂｙｒｎ、Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ．、２００１、９０、３７１）により調製する。有機合成の技術分野でよく知られた一連の転換を行うことにより、式（１８）の化合物を式（１９）の化合物に変換する。式（１９）の化合物をトリホスゲンで環化させることにより式（２０）の化合物を得、選択的なＮ−アルキル化を行って式（２１）の化合物を得た。式（２１）のハロゲン化（例えば、ＢＦ３−エーテル又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下では、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミド）を行い、式（２２）の化合物を得た。この変換は、Ｇｅｏｒｇｅ、Ｏ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ、によりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．、２００４、１２６、１５７７０−１５７７６に報告されている手順に従っている。Ｐｄ（０）の存在下で、式（２２）のアリールハライドと式（１１）のアリルボロン酸との鈴木−宮浦カップリングを行うことにより、スキーム１に記載されているように式（２３）のアリルチオフェンを得る。式（２３）の化合物の式（２４）の化合物への転換は、当業者に知られた方法により行うことができる（例えば、Ｐｏｓｔｅｍａ、Ｍ．Ｈ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、４７４８−４７５４）。式（２４）の化合物は、文献によく知られた酸化方法により、式（２５）の化合物に変換することができる。標準的なカップリング法を用いて、式（２５）の化合物を式（２）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る。
【化８】
0005612070.tif 000009
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉｂ’）のチエノ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミド合成のための一般的なアプローチをスキーム４に示す。公知の６−メチルウラシル誘導体（２６）は、２つの異なる方法により調製することができる。一方のアプローチでは、Ｅｇｇ、Ｈ．ｅｔ  ａｌによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２、１０７１−１０７３に報告されているように、ピリジンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアを酢酸無水物と縮合させる。或いは、中間体（２６）は、Ｓｉｖｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌによりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８２、１０４、６４３４−６４３９に報告されている手順に従い、６−メチルウラシルのアルキル化により調製することができる。触媒量のルイス酸（例えば、ＺｎＣｌ２）の存在下での、中間体（２６）のフリーデル・クラフツアシル化により、式（２７）の化合物を得る。同様の手順が、Ｔｓｕｐａｋ、Ｅ．Ｂ．ｅｔ  ａｌによりＪ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、２００３、３９、９５３−９５９に報告されている。式（２７）の化合物をＧｅｗａｌｄ合成により環化させて、Ｔｏｒｍｙｓｈｅｙ、Ｖ．Ｍ．ｅｔ  ａｌによりＳｙｎｌｅｔｔ、２００６、２５５９−２１６４に記載されているよに、所望の式（２８）の５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンジオンを得る。好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（２８）の化合物をジアルキルカーボネートと反応させて式（２９）のジエステルを得る。水素化ナトリウム等の好適な塩基又はＤＭＳＯ／ＮａＣｌ／水を用いて、式（２９）の化合物の脱アルコキシカルボニル化を行うことにより、所望の式（３０）のチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンジオンエステルを得た。無水トルエン又はキシレン等の好適な溶媒の存在下で、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、式（３０）のエステルと式（２）の適切なアミンとのカップリング反応を行うことにより、一般式（Ｉｂ’）で表される化合物を得た。
【化９】
0005612070.tif 000010
【００７９】
Ｒａがメチル、エチル、プロピル等のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉｂ）で表されるチエノ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム５に示す。スキーム４の記載に従って調製されるウラシル誘導体（２６）を、リチウムジイソプロピルアミド等の好適な塩基の存在下で、式ＲａＸのアルキルハライドで処理し式（３１）の化合物を得る。同様のアプローチがＨｉｒｉｙａｋｋａｎａｖａｒ、Ｊ．ｅｔ  ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２、３３（４１）、６１７３−６１７６に報告されている。式（３１）の中間体のフリーデル・クラフツアシル化によりケトン（３２）を得る。式（３２）の化合物をＧｅｗａｌｄの合成により環化させて、所望の式（３３）のチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンジオンを得る。式（３３）の化合物は、スキーム４に記載されているように、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で、ジアルキルカーボネートと反応させて脱アルコキシカルボニル化を行うことにより、式（３４）のエステルに変換することができる。無水トルエン又はキシレン等の好適な溶媒の存在下で、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、式（３４）のエステルと式（２）の適切なアミンとのカップリング反応を行うことにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。
【化１０】
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【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉｂ’）で表されるチエノ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム６に示す。Ｓｈｉｒａｈａｓｈｉ、Ｍ．ｅｔ  ａｌによりＹａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９７１、９１、１３７２に記載されているように、ウラシル誘導体（２６）をオキシ塩化リン及び無水ＤＭＦを用いてホルミル化して式（３５）の５−ホルミル誘導体を得た。５−ホルミル誘導体（３５）をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシ塩化リンで脱水することにより、式（３６）の５−シアノ誘導体を得た。同様のアプローチがＨｉｒｏｔａ、Ｋ．ｅｔ  ａｌによりＨｅｔｅｏｃｙｃｌｅ、１９９８、４７、８７１−８８２に報告されている。Ｇｅｗａｌｄ反応条件下で式（３６）の中間体を硫黄粉末及びモルホリンと反応させることにより式（３７）のアミノチオフェンが得られる。アミノチオフェン（３７）をジアゾ化し、金属ハライド（臭化銅又はヨウ化銅）でハライド置換を行うことにより、式（３８）のハライド誘導体を得る。式（３８）のアリールハライドは、Ｐｄ（０）触媒の存在下での、式（１１）のアリルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木−宮浦カップリング反応により、式（３９）のアリルチオフェンに転換することができる。式（３９）のアリルチオフェンは、スキーム１に記載されているように末端二重結合の酸化的開裂により、式（４０）のチエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル酢酸に変換することができる。標準的なカップリング法を用いて、式（４０）の化合物を式（２）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉｂ’）で表される化合物を得る。
【化１１】
0005612070.tif 000012
【００８１】
Ｒａが水素又はアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が上記定義の通りである式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される化合物の合成のための一般的なアプローチをスキーム７に示す。一般的なアミドカップリング法を用いて、式（２５）の化合物を式（４６）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を得る。
同様に、一般的なアミドカップリング法を用いて、式（４０）の化合物を式（４６）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る。
【化１２】
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【００８２】
スキーム８は、公知のアプローチを用いて、式（４５）のアセトフェノンから調製される式（４６）の２−アミノ−４−アリールチアゾール（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りである）の合成を示す。或る種の２置換、３置換のアセトフェノンは市販されていなかったので、式（４１）の対応する安息香酸誘導体から３工程で調製した。即ち、無水ジクロロメタン中、触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化オキサリルを用いて式（４１）の酸を対応する式（４２）の酸クロライドに変換した。トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、式（４３）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、式（４２）の酸クロライドを対応する式（４４）のワインレブアミドに変換した。式（４４）のワインレブアミドにアルキルマグネシウムヨージドを付加させて式（４５）のアセトフェノン誘導体を得た。
式（４５）のアセトフェノン誘導体の、式（４６）の２−アミノ−４−置換アリールチアゾールへの変換は、スキーム８に記載するように２種のアプローチで行うことができる。一方の場合には、アセトフェノンを対応するフェナシルブロミドに変換し、続いて還流条件でテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中でチオウレアと反応させた。式（４５）のアセトフェノン誘導体はまた、還流エタノール中でチオウレア及びヨウ素と反応させることにより、２−アミノ−４−アリールチアゾール（４６）に１工程で変換することもできる（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，３７２２、及びＮａｉｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｈａｌｋａｒ，Ｕ．Ｐ．，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００５，ｘｉｉｉ，１４１−１４９）。
【化１３】
0005612070.tif 000014
【００８３】
式（４８）の２−アミノ−４−アリールイミダゾールアミン（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りである）の合成をスキーム９に示す。即ち、式（４５）のアセトフェノン誘導体を酢酸中で臭素と反応させフェナシルブロミドを得、これをアセトニトリル中還流温度でアセチルグアニジンと反応させて式（４７）のＮ−アセチルイミダゾールを得る。酸性条件下で（４７）のＮ−脱アセチル化を行い式（４８）の２−アミノ−４−アリールイミダゾールを得る。これは、Ｔｈｏｍａｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，７２９９−７３０５に報告されている手順と同様である。
【化１４】
0005612070.tif 000015
【００８４】
本発明の化合物を合成するために用いる５−アミノ−３−フェニルピラゾールの幾つかは市販されていた。市販の３−アミノ−１−アリールピラゾールをスキーム１０に示すように調製した。還流エタノール中でナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等の好適な塩基の存在下で、式（４９）のフェニルヒドラジン誘導体をアクリロニトリルと反応させて、式（５０）の化合物のジヒドロ誘導体を得る。Ｄｕｆｆｉｎ，Ｇ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，４０８−４１５の記載に従い、中間体（５０）をＮ−ブロモスクシンイミドで酸化させて式（５１）の３−アミノ−１−アリールピラゾール誘導体（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記定義の通り）を得る。
【化１５】
0005612070.tif 000016
【００８５】
実験
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｊ：単位がＨｚであるカップリング定数；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２℃〜２６℃）；Ａｑ．：水溶液；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量。
【００８６】
中間体
中間体１
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１６】
0005612070.tif 000017
工程１  ６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシアルデヒド：オキシ塩化リン（６９０ｍＬ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に０℃でゆっくり添加した。次に、混合物を室温まで加温した。１，３−ジメチルバルビツール酸（６０ｇ、３８４．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し４５分間還流した。過剰のオキシ塩化リンとＤＭＦを減圧下で留去し、粘性の残渣を氷冷水（２０００ｍＬ）に注いだ。反応混合物を室温にしクロロホルムで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。続いて、得られた粗生成物を１０％酢酸エチルのヘキサン溶液（１５０ｍＬ）中で攪拌し、５８ｇの生成物を淡黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １０．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００８７】
工程２  ６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシアルデヒドオキシム：工程１の中間体（５６ｇ、２６２．３７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．８ｇ、３２７．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５２５ｍＬ）混合物に、ＫＯＨ（１８．３ｇ、３２７．９７ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）溶液を、反応混合物を１０℃未満に維持しながら１時間かけて添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、生じたオキシム析出物を濾過により回収し、水（２×２５０ｍＬ）及びメタノール（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより、４６．３ｇの生成物を淡黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００８８】
工程３  ６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル：工程２の中間体（４６ｇ、２６３．４８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４１０ｍＬ）に室温で少しずつ添加し、更に反応混合物を２時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し水で粉砕した。得られた固体を濾過、メタノールで洗浄し乾燥させることにより、３３．４ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  δ  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８９】
工程４  エチル５−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート：工程３の中間体（３２ｇ、１６０．００ｍｍｏｌ）、エチルメルカプトアセテート（１９．４ｍＬ、１７６．８８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（１７．０ｇ、１０５．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）混合物を３時間攪拌下にて還流した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収し、水、エタノールで洗浄し、乾燥させることにより、４１．６ｇの生成物のオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【００９０】
工程５  エチル５−ブロモ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２６．３ｍＬ、２２０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５９０ｍＬ）の攪拌溶液に、臭化銅（３１．５ｇ、２２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり１０〜１５分間添加した。工程４の中間体（４１．４ｇ、１４６．１９１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。得られた粗生成物を、３％酢酸エチルのクロロホルム溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４．６ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００９１】
工程６  エチル５−アリル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート：工程５の中間体（２４．５ｇ、７０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（４６．０ｇ、１４１．２０ｍｍｏｌ）及びアリルボロン酸ピナコールエステル（２３．８ｍｌ、１２７．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を濃縮し得られた残渣を、５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．６２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５−６．０３  （ｍ，  １Ｈ）。
【００９２】
工程７  ５−アリル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸：工程６の中間体（４．６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、１．２５Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１５．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。分離した固体を濾過し乾燥させることにより、３．５０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１−５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５−６．０５  （ｍ，  １Ｈ）。
【００９３】
工程８  ５−アリル−１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：銅粉末（２３１ｍｇ、３．６４２ｇ（原子（ａｔｏｍ））を、工程７の中間体（３．４ｇ、１２．１４２ｍｍｏｌ）のキノリン（６０ｍＬ）懸濁物に添加し、得られた混合物を攪拌し窒素下で２３５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ及び水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ濃縮した。５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２．１７ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９４】
工程９  メチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：工程８の中間体（２．１４ｇ、９．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６ｍＬ）溶液に２．５Ｍのメタノール性ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）を添加した。溶液を冷却し（−７８℃）、オゾンガスによるバブリングを９０分間行った。反応混合物を室温まで加温し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣を、５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３５ｇの生成物を淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９５】
工程１０  （１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸：工程９の中間体（１．３ｇ、４．８５０ｍｍｏｌ）及び６ＮのＨ２ＳＯ４（１２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）混合物を還流温度で１時間攪拌し、均質な淡黄色溶液を得た。この溶液を冷却し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、得られた固体を濾過により回収して、４５０ｍｇの生成物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００９６】
中間体２
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１７】
0005612070.tif 000018
工程１  ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル：プロピオンアルデヒド（８７．９９ｇ、１５１４ｍｍｏｌ）及び硫黄粉末（４８．４ｇ、１５１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３２０ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（１２７．７ｍＬ、９０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた暗色の溶液を１時間かけて室温まで加温した。マロノニトリル（１００ｇ、１５１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液を添加漏斗に移し滴下した。得られた褐色の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。得られた残渣を、１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５．８ｇの生成物を淡褐色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９７】
工程２  ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミド：工程１の中間体（２５．５ｇ、１６３．４６ｍｍｏｌ）を、攪拌下で濃硫酸（１６３ｍＬ）に少しずつ添加し、混合物を５５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クラッシュアイスに注いだ。アンモニア水を添加して混合物を塩基性にした。分離した固体を濾過により回収して、１６．８ｇの生成物を淡茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９８】
工程３  ６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程２の中間体（１６．５ｇ、９４．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３１６ｍＬ）攪拌溶液に、トリホスゲン（１４．０７ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、攪拌下、水（２００ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過により回収し乾燥させることにより、１３．８ｇの所望の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  １１．７９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）。
【００９９】
工程４  １，３，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程３の中間体（１３．５ｇ、７４．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１４８ｍＬ）溶液を、無水Ｋ２ＣＯ３（５１．２５ｇ、３７０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（３４．７４ｇ、２４４．７８ｍｍｏｌ）を攪拌しながらゆっくり添加し、更に室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し析出した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥させることにより１２．６ｇの生成物を茶色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１００】
工程５  ５−ヨード−１，３，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程４の中間体（１２．５ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）のボロントリフルオリドジエチルエーテル（３００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１９．９ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を水で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ減圧下濃縮した。粗生成物を、２％酢酸エチルのクロロホルム溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．７ｇの生成物を淡茶色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３３７．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
工程６  ５−アリル−１，３，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：該化合物は、中間体１の工程６に記載されているように調製した。無水ＴＨＦ中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０９ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（８．１３ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）の存在下で、工程５の中間体（９．０ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）をアリルボロン酸ピナコールエステル（９．０ｍＬ、４８．２１ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、４．５ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．００−４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３−５．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１０２】
工程７  （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド：四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ．ブタノール中２．５ｗｔ．％、１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、工程６の中間体（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．７８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：４、８０ｍＬ）のスラリーに添加し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加することにより反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を蒸発させることにより、０．９２ｇの表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）。
【０１０３】
工程８  （１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸：工程７の中間体（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（６９３ｍｇ、７．１４２ｍｍｏｌ）のアセトン（１７．８ｍＬ）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（４８４ｍｇ、５．３５７ｍｍｏｌ）の水（５．３５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾取し乾燥させることにより３７５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２４９．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
中間体３
（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１８】
0005612070.tif 000019
本化合物は、第１工程でプロピオンアルデヒドに代えてブチルアルデヒドを用いたこと以外は、中間体２を調製するための前述の手順に従って、８工程で調製した。該化合物は、白色の固体として単離された；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１０５】
中間体４
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１９】
0005612070.tif 000020
本化合物は、第１工程でプロピオンアルデヒドに代えてバレルアルデヒドを用いたこと以外は、中間体２を調製するための前述の手順に従って、８工程で調製した。該化合物は、白色の固体として単離された；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１０６】
中間体５
（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化２０】
0005612070.tif 000021
本化合物は、第１工程でプロピオンアルデヒドに代えてイソバレルアルデヒドを用いたこと以外は、中間体２を調製するための前述の手順に従って、８工程で調製した。該化合物は、白色の固体として単離された；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ，  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＤＭＳＯ  ｐｅａｋ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１０７】
中間体６
エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート
【化２１】
0005612070.tif 000022
工程１  １，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（１０．０ｇ、１１３．５８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３．８７３ｇ、１１３．５８８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍＬ）溶液に、酢酸無水物（３２．２０ｍＬ、３４０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチしクロロホルムで抽出した（２×２５０ｍＬ）。有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて１０．２５ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１０８】
工程２  ５−アセチル−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程１の中間体（１０．０ｇ、６２．８９３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（４．４７ｍＬ、６２．８９３ｍｍｏｌ）、及び無水塩化亜鉛（８．５７ｇ、６２．８９３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１５０ｍＬ）混合物を、４８時間還流した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（５００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．７ｇの生成物を淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０９】
工程３  １，３，５−トリメチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程２の中間体（３．０ｇ、１４．１５０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５６ｍＬ）攪拌溶液に、モルホリン（１．８５４ｍＬ、２１．２２６ｍｍｏｌ）、硫黄（６７９．２ｍｇ、２１．２２６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４２４μＬ、７．０７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。７２時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒蒸発後に得られた残渣を、１５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１０】
工程４  ジエチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：工程３の中間体（２．３ｇ、１０．９５２ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（４３ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．０５ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。１２％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、１．５６ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２０−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１１】
工程５  エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：工程４の中間体（１．５ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１７ｍＬ）攪拌溶液に、触媒量の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１６．９４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間還流した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ水で希釈し、得られた固体を濾取し乾燥させて６１５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１２】
２−アミノ−４−アリールチアゾールを調製するための一般的手順
方法１
アセトフェノン誘導体（１．０当量）の氷酢酸（５体積）溶液に０℃の液体臭素（１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水ＴＨＦ（１０体積）に溶解させ、チオ尿素（２．０当量）を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を１ＮのＨＣｌで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、２−アミノ−４−アリール−チアゾール誘導体を得た。
【０１１３】
方法２
アセトフェノン誘導体（１．０当量）、チオ尿素（２．０当量）、及びヨウ素（１．０当量）の無水エタノール（５体積）溶液を２４時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を１ＮのＨＣｌで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法１に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
【０１１４】
適切なアリールアルキルケトンから出発して、方法１又は方法２のいずれかによって全ての２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体を調製した。選択した中間体についての構造情報及び特性評価データを表１に示す。
【表１−１】
0005612070.tif 000023
【表１−２】
0005612070.tif 000024
【０１１５】
４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの調製：
【化２２】
0005612070.tif 000025
工程１  Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝アセトアミド：２−ブロモ−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）攪拌溶液に、アセチルグアニジン（２．３８ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離した。水層を２〜３回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を２％メタノールのクロロホルム溶液と用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．１５ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １１．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１１６】
工程２  ４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン：工程１の中間体（１．１ｇ、３．８２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物の攪拌溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カルシウムで塩基性とし（ｐＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を５％メタノールのクロロホルム溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２９０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０１１７】
４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの調製：
【化２３】
0005612070.tif 000026
工程１  Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝アセトアミド：２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１．７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びアセチルグアニジン（０．９１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液を用いる記載の手順に従い表題化合物を調製し、４６０ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝    ７．８，  １Ｈ），  ７．４７−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１８】
工程２  ４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン：工程１の中間体（４５０ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）のメタノール−水（２２ｍＬ）混合物と濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を用いる記載の手順に従い表題化合物を調製し、１３０ｇの生成物を黄色の固体として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝    ７．８，  １Ｈ），  ７．５５−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０１１９】
１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
【化２４】
0005612070.tif 000027
還流エタノール中、ナトリウムエトキシド等の好適な塩基の存在下で、４−ブロモフェニルヒドラジンをアクリロニトリルと反応させ、続いてＮ−ブロモスクシンイミドで酸化することにより、表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１２０】
４−ブロモアセトフェノンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させた後、還流ジメチレングリコールモノエチルエーテル中で炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、グアニジン塩酸塩で環化させることにより、−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ。
【０１２１】
合成に用いた３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン、５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、及び５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンは、市販品でありＡｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０１２２】
本明細書に記載の例示化合物は、チエノピリミジン酢酸誘導体を適切なアリールアミンとカップリングさせて合成した。
【実施例】
【０１２３】
実施例の調製のための一般的手順
方法Ａ：
カルボン酸誘導体（１．０当量）の１，２−ジクロロエタン攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を添加し、混合物を室温で１０〜１５分間攪拌した。続いて、適切なアミン（１．０当量）を添加し、混合物を同温で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をメタノールで希釈し、室温で３０分間攪拌した。分離した固体を濾過により回収した。固体生成物をイソプロパノール又はメタノールからの再結晶化により更に精製して、所望の生成物を得た。
【０１２４】
方法Ｂ：
カルボン酸誘導体（１．０当量）のテトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：１）混合物の攪拌溶液にＥＤＣＩ（２．０当量）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。適切なアミン（１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．２当量）を添加し、混合物を攪拌下で更に２４時間８０℃に維持した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、２Ｎの塩酸を添加することにより混合物をｐＨ６．０に酸性化した。析出した固体を濾過により回収した。結晶化又はメタノール−クロロホルム混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を更に精製した。
【０１２５】
方法Ｃ：
適切なチアゾールアミン（１．２当量）の無水トルエン攪拌溶液に水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。チエノピリミジン酢酸エステル（１．０当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、２Ｎの塩酸を添加することによりｐＨ６．０に酸性化した。析出した固体を濾過により回収した。結晶化又はメタノール−クロロホルム混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を更に精製した。
【０１２６】
実施例１
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化２５】
0005612070.tif 000028
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（６６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０４．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例２
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２６】
0005612070.tif 000029
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１６３ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１４９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として９５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４５．２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例３
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２７】
0005612070.tif 000030
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例４
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化２８】
0005612070.tif 000031
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １０．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６９．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例５
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２９】
0005612070.tif 000032
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１０２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−８．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例６
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３０】
0005612070.tif 000033
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１０２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例７
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３１】
0005612070.tif 000034
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２３−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例８
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３２】
0005612070.tif 000035
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．２０  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３４】
実施例９
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３３】
0005612070.tif 000036
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．５１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例１０
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３４】
0005612070.tif 000037
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１１  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３６】
実施例１１
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３５】
0005612070.tif 000038
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１５．０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１２
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３６】
0005612070.tif 000039
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９６．５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．３２  （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例１３
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３７】
0005612070.tif 000040
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１４
［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］ナトリウム
【化３８】
0005612070.tif 000041
実施例１３（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をヘキサン（２×５ｍＬ）、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、十分に乾燥させて５０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１５
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３９】
0005612070.tif 000042
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例１６
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４０】
0005612070.tif 000043
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例１７
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４１】
0005612070.tif 000044
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８３．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例１８
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４２】
0005612070.tif 000045
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１１．０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例１９
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４３】
0005612070.tif 000046
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１７１ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１５７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、黄色の固体として１３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６１．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
実施例２０
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４４】
0005612070.tif 000047
１，２−ジクロロエタン（３．７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９５．４０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例２１
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４５】
0005612070.tif 000048
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１０．９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例２２
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４６】
0005612070.tif 000049
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６３．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例２３
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４７】
0005612070.tif 000050
１，２−ジクロロエタン（３．７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２４
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４８】
0005612070.tif 000051
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１−７．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例２５
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４９】
0005612070.tif 000052
１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．１９ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１８０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１８７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７．５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２６
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５０】
0005612070.tif 000053
１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．１９ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１８０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１８７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例２７
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５１】
0005612070.tif 000054
ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１）混合物（２．８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（２１４ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１５６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （２ｓ，  ６Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．９６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例２８
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５２】
0005612070.tif 000055
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１４０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（１２６ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １１．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９４．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例２９
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５３】
0005612070.tif 000056
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．８３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（１３７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６．５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １１．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９６．２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例３０
Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５４】
0005612070.tif 000057
１，２−ジクロロエタン（５．３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１０７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６４．３１  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１５６】
実施例３１
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５５】
0005612070.tif 000058
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１、１４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１１５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０−８．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例３２
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５６】
0005612070.tif 000059
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１、３．５４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１９９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４５．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例３３
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５７】
0005612070.tif 000060
１，２−ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１２５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６４．３１  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１５９】
実施例３４
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５８】
0005612070.tif 000061
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ２．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５７５．７５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３５
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５９】
0005612070.tif 000062
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１、３．３７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（２５８ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（２００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８５−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４０．８５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例３６
Ｎ−｛４−［４−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６０】
0005612070.tif 000063
ＴＨＦ：ＤＭＦ（３：１）混合物（２．５３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（１５０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）と４−［４−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１４０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．００−１．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５７．５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３７
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６１】
0005612070.tif 000064
１，２−ジクロロエタン（３．７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体５（１１０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８６−８．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４１．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３８
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６２】
0005612070.tif 000065
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（７６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １１．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４２９．１７  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
実施例３９
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６３】
0005612070.tif 000066
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（９４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １１．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７５．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例４０
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６４】
0005612070.tif 000067
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９３．５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７５．９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例４１
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６５】
0005612070.tif 000068
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４２８．２２  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
実施例４２
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６６】
0005612070.tif 000069
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９３．９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例４３
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６７】
0005612070.tif 000070
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）  δ  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−８．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６４−８．７０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８５．９６  （Ｍ）＋。
【０１６９】
実施例４４
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化６８】
0005612070.tif 000071
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１４８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９，  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １０．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６９．２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例４５
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６９】
0005612070.tif 000072
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１３３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として９０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例４６
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化７０】
0005612070.tif 000073
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例４７
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化７１】
0005612070.tif 000074
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例４８
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７２】
0005612070.tif 000075
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例４９
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７３】
0005612070.tif 000076
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として９０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例５０
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７４】
0005612070.tif 000077
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例５１
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７５】
0005612070.tif 000078
無水トルエン（４ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２５ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（９０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例５２
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７６】
0005612070.tif 000079
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１５．１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例５３
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７７】
0005612070.tif 000080
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１５６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例５４
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７８】
0005612070.tif 000081
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６７．８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例５５
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化７９】
0005612070.tif 000082
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３６ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１２  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１８１】
実施例５６
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８０】
0005612070.tif 000083
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １Ｈ），  １２．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例５７
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８１】
0005612070.tif 000084
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例５８
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８２】
0005612070.tif 000085
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例５９
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８３】
0005612070.tif 000086
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、褐色の固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．８，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例６０
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８４】
0005612070.tif 000087
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１９７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｃ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４７．１７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
薬理学的活性
（ａ）Ｔｏｅｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，７３，４８７−４９８．（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，１３５２５−１３５３０に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
【０１８７】
４５カルシウム取り込みアッセイを用いたＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＡ１受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、０．１％のＢＳＡ及び１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＧ−４１８を含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎを含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ラットＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。実験日に１ウェル当たり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に前記細胞を９６ウェルプレートに播種した。１０分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、３分間最終濃度３０μＭ（ヒトＴＲＰＡ１の場合）及び／又は１０μＭ（ラットＴＲＰＡ１の場合）のＡＩＴＣ及び５μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋を添加した。前記細胞を洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコレート、及び０．１％のＳＤＳを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで溶解物の放射活性を測定した。（Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （２００３）  ７３，  ４８７−４９８；  ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２００７）１０４，１３５２５−１３５３０）。
試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算することができる。
【０１８８】
上記アッセイ手順を用いて、調製した化合物を試験し、ヒトの場合で得られた結果を表２に、ラットの場合で得られた結果を表３にそれぞれ示す。選択した実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度における阻害率も表中に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表２及び３に記載し、表中、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が５０．０１ｎＭ〜５００．０ｎＭであることを示す。
【表２−１】
0005612070.tif 000088
【表２−２】
0005612070.tif 000089
【表３−１】
0005612070.tif 000090
【表３−２】
0005612070.tif 000091