(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される医薬的に許容される酸との結晶形態のスニチニブ塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
スニチニブＤ−酒石酸塩である請求項１に記載のスニチニブ塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記結晶形態が、
ａ）８．２、１０．５、１１．０、１３．０、１５．９、１６．５、２０．６および２５．６からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２０２から２０７℃の範囲内であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）３．０、３．３、６．６、８．２、１１．９、１４．２、２６．８および２７．９からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または融点が１８３から１９３℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）５．７、９．８、１３．４、１５．３、１６．５、１８．４、２２．２、２２．８、２６．５および２８．４からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または融点が２１９から２２６℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩＩ、
ｄ）４．８、１２．２、１３．８、１９．３、２０．７、２２．７、２３．９、２５．６、３１．７および３３．１からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または融点が２３３から２３５℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＶ、
およびこれらの組合せからなる群より選択される請求項１または２に記載のスニチニブＤ−酒石酸塩。
【請求項４】
スニチニブＬ−酒石酸塩である請求項１に記載のスニチニブ塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記結晶形態が、
ａ）８．２、１０．５、１１．０、１３．０、１５．９、１６．５、２０．６および２５．６からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２０２から２０７℃の範囲内であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）３．０、３．３、６．６、８．２、１１．９、１４．２、２６．８および２７．９からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が１８３から１９３℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）５．７、９．８、１３．４、１５．３、１６．５、１８．４、２２．２、２２．８、２６．５および２８．４からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２１９から２２６℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩＩ、
ｄ）４．８、１２．２、１３．８、１９．３、２０．７、２２．７、２３．９、２５．６、３１．７および３３．１からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２３３から２３５℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＶ、
およびこれらの組合せからなる群より選択される請求項１または４に記載のスニチニブＬ−酒石酸塩。
【請求項６】
スニチニブクエン酸塩である請求項１に記載のスニチニブ塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記結晶形態が、
ａ）融点が１６６から１７４℃の範囲であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）融点が１８５から１９８℃の範囲であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）融点が２１５から２２４℃の範囲であることを特徴とする形態ＩＩＩ、および
これらの組合せからなる群より選択される請求項１または６に記載のスニチニブクエン酸塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載のスニチニブ塩を調製する方法であって、
ａ）スニチニブ（塩基）と、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される有機酸とを含む混合物を提供する工程、
ｂ）得られたスニチニブ塩を単離する工程
を含む方法。
【請求項９】
前記混合物を、スニチニブ塩基と選択された有機酸とを液状溶媒中に溶解した後、溶液を、必要に応じて攪拌しながら、前記スニチニブ塩が形成されるまで、４０℃未満の温度で維持するように提供し、このとき得られたスニチニブ塩を４０℃以上の温度に上げることなく、液状溶媒から単離する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を調製する方法であって、
ａ）式Ｉ：
【化１】
0005558478.tif 000010
の化合物を、式ＩＩ：
【化２】
0005558478.tif 000011
の化合物と溶剤中で混合する工程、
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を還流する工程、
ｃ）工程ｂ）後、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される酸を、混合物に加える工程、および
ｄ）工程ｃ）後、スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を沈殿させる工程
を含む方法。
【請求項１１】
工程ａ）からｄ）を、工程ａ）およびｂ）で形成されるスニチニブ塩基を途中で単離することなく、ワンポットで行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ａ）を、有機塩基の存在下、有機溶剤中で行う請求項１０および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれか一項に記載のスニチニブ塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか一項に記載のスニチニブ塩を含む医薬組成物を調製する方法であって、所望の最終医薬組成物を得るためのスニチニブ塩の処理に関与する全ての工程が、４０℃未満の温度で行われる方法。
【請求項１５】
生体におけるプロテインキナーゼ関連障害の予防または治療処置のために用いられる請求項１３に記載された、または請求項１４に従って調製された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、スニチニブの新規な医薬的に許容される塩類、これらを調製する方法およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
スニチニブとも名づけられている、化合物Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリジン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（式Ｉ）は、プロテインキナーゼの阻害剤として作用することが示されている。
【０００３】
【化１】
0005558478.tif 000002
【０００４】
ＷＯ０１／６０８１４は、一般的に、ピロール置換２−インドリノンプロテインキナーゼ阻害剤に関する。化合物の一般的クラスの塩の例として、一般的に、正電荷部分、例えば、第四級アンモニウム、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩のような塩類、および負電荷部分が記載されている。ＷＯ０１／６０８１４は、塩類の特定の結晶形態の調製および性質については記載がない。
【０００５】
ＷＯ０３／０１６３０５では、スニチニブの遊離塩基および塩類（例えば、シクラミン酸、マレイン酸、臭化水素酸、マンデル酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、およびリンゴ酸の塩類）について、例えば、結晶性、毒性、吸湿性、安定性および形態を始めとする、塩の処理および塩からの経口医薬組成物の調製に関連する特性をスクリーニングしているとしているが、スクリーニングではリンゴ酸塩だけが選択され、スニチニブＬ−リンゴ酸塩の２種類の結晶形態だけが、具体的に開示されているのみである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／６０８１４号
【特許文献２】国際公開第０３／０１６３０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
塩類は、作用機序に基づく主要な薬理活性を変化させることなく、親化合物の物理的および生物学的特性を改良することが多い。
【０００８】
従って、改良された物理特性および／または化学特性を有するスニチニブの新しい塩類を得る必要性が続いている。本発明は、製剤処方の効率を決める活性医薬成分の不可欠な特性として、水または水性媒体に対する溶解性が著しく向上した、スニチニブの新しい塩類を提供することによって、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、主な態様および好ましい実施形態を始めとする、以下の項目を提供する。これらは、それぞれ、単独でまたは組み合わせて、特に前記目的の解決に貢献し、最終的に追加の利点をもたらす。
【００１０】
（１）医薬的に許容される酸とのスニチニブ塩（医薬的に許容される酸が、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される。）ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【００１１】
（２）結晶形態または非晶形態であってよいスニチニブＤ−酒石酸塩である項目（１）に記載のスニチニブ塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物。
【００１２】
（３）前記結晶形態が、
ａ）８．２、１０．５、１１．０、１３．０、１５．９、１６．５、２０．６および２５．６からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２０２から２０７℃の範囲内であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）３．０、３．３、６．６、８．２、１１．９、１４．２、２６．８および２７．９からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が１８３から１９３℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）５．７、９．８、１３．４、１５．３、１６．５、１８．４、２２．２、２２．８、２６．５および２８．４からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２１９から２２６℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩＩ、
ｄ）４．８、１２．２、１３．８、１９．３、２０．７、２２．７、２３．９、２５．６、３１．７および３３．１からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２３３から２３５℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＶ、
およびこれらの組合せ
からなる群より選択される項目（２）に記載のスニチニブＤ−酒石酸塩。
【００１３】
（４）結晶形態または非晶形態であってよい、スニチニブＬ−酒石酸塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物である項目（１）に記載のスニチニブ塩。
【００１４】
（５）前記結晶形態が、
ａ）８．２、１０．５、１１．０、１３．０、１５．９、１６．５、２０．６および２５．６からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２０２から２０７℃の範囲内であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）３．０、３．３、６．６、８．２、１１．９、１４．２、２６．８および２７．９からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が１８３から１９３℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）５．７、９．８、１３．４、１５．３、１６．５、１８．４、２２．２、２２．８、２６．５および２８．４からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２１９から２２６℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＩＩ、
ｄ）４．８、１２．２、１３．８、１９．３、２０．７、２２．７、２３．９、２５．６、３１．７および３３．１からなる群より選択される２θ値（示された２θ値は、それぞれ、正確に２θまたは２θ±０．２°）で任意の６ピークを有するＸＲＤパターンおよび／または
融点が２３３から２３５℃の範囲内であることを特徴とする形態ＩＶ、
およびこれらの組合せ
からなる群より選択される項目（４）に記載のスニチニブＬ−酒石酸塩。
【００１５】
（６）結晶形態または非晶形態であってよい、スニチニブクエン酸塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物である項目（１）に記載のスニチニブ塩。
【００１６】
（７）前記結晶形態が、
ａ）融点が１６６から１７４℃の範囲であることを特徴とする形態Ｉ、
ｂ）融点が１８５から１９８℃の範囲であることを特徴とする形態ＩＩ、
ｃ）融点が２１５から２２４℃の範囲であることを特徴とする形態ＩＩＩ、および
これらの組合せからなる群より選択される項目（６）に記載のスニチニブクエン酸塩。
【００１７】
（８）項目（１）から（７）のいずれか１つに記載のスニチニブ塩を調製する方法であって、
スニチニブ（塩基）と、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される有機酸とを含む混合物を提供する工程と、
得られたスニチニブ塩を単離する工程とを含む方法。
【００１８】
（９）前記混合物を、スニチニブ塩基と選択された有機酸とを液状溶媒中に溶解した後、溶液を、必要に応じて攪拌しながら、前記スニチニブ塩が形成されるまで、４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度で維持するように提供し、このとき得られたスニチニブ塩を４０℃以上の温度に上げることなく、液状溶媒から単離する項目（８）に記載の方法。
【００１９】
（１０）前記混合物を、溶剤としてメタノール中で提供し、および溶解後、塩が形成されるまで、約２０から２５℃の温度で維持する項目（８）または（９）に記載の方法。
【００２０】
（１１）スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を調製する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物、Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
【００２１】
【化２】
0005558478.tif 000003
を、式ＩＩの化合物、５−フルオロインドリン−２−オン
【００２２】
【化３】
0005558478.tif 000004
と溶剤中で混合する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を還流する工程と、
ｃ）工程ｂ）後、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される酸を、混合物に加える工程と、
ｄ）工程ｃ）後、スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を沈殿させる工程と、
を含む方法。
【００２３】
（１２）工程ａ）からｄ）を、工程ａ）およびｂ）で形成されるスニチニブ塩基を途中で単離することなく、ワンポットで行う項目（１１）に記載の方法。
【００２４】
（１３）工程ａ）を、有機塩基の存在下、有機溶剤中で行う項目（１１）および（１２）のいずれか１つに記載の方法。
【００２５】
（１４）前記有機溶剤が、低級アルコール、好ましくはエタノールである項目（１３）に記載の方法。
【００２６】
（１５）項目（１）から（７）のいずれか１つに記載のスニチニブ塩を含む医薬組成物。
【００２７】
（１６）前記スニチニブ塩がスニチニブＤ−酒石酸塩である項目（１５）に記載の医薬組成物。
【００２８】
（１７）前記スニチニブ塩がスニチニブＬ−酒石酸塩である項目（１５）に記載の医薬組成物。
【００２９】
（１８）前記スニチニブ塩がスニチニブクエン酸塩である項目（１５）に記載の医薬組成物。
【００３０】
（１９）項目（１）から（７）のいずれか１つに記載のスニチニブ塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、所望の最終の医薬組成物を得るためのスニチニブ塩の処理に関与する全ての工程が、４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度で行われる方法。
【００３１】
（２０）生体におけるプロテインキナーゼ関連障害（好ましくは、前記プロテインキナーゼ関連障害は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、直腸結腸癌、尿生殖器癌および消化器癌から選択される癌である。）の予防または治療処置のために用いられる項目（１５）から（１８）のいずれか１つに記載された、または項目（１９）に従って調製された医薬組成物。
【００３２】
驚くべきことに、本発明者らは、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸から選択される医薬的に許容されるイオンを使用して、特定の物理化学的特性を持つ、巧みに造られたスニチニブの塩が形成することを見出した。
【００３３】
本発明による塩類（スニチニブクエン酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩およびスニチニブＤ−酒石酸塩）は、安定で、水に対し非常に優れた溶解性を示す。本発明で見出された結果に基づいて、本明細書で開示される塩類中の少なくとも２種類のカルボン酸基および少なくとも１種類の水酸基に起因して、水および水溶液に対する溶解速度が著しく高められ、それによって、スニチニブ塩の重要な改良に導くと考えられる。
【００３４】
以下、本発明を、添付の図面を参照しながら、好ましい実施形態および実施例によってより詳しく記載するが、これらの実施形態、実施例および図面は、単に説明の目的のためにだけ載せたものであり、決して本発明を限定するものではないことに留意すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】スニチニブＬ−リンゴ酸塩の水に対する溶解度曲線を示す。
【図２】スニチニブＤ−酒石酸塩の水に対する溶解度曲線を示す。
【図３】スニチニブＬ−酒石酸塩の水に対する溶解度曲線を示す。
【図４】スニチニブクエン酸塩の水に対する溶解度曲線を示す。
【図５】本発明のスニチニブＤ−酒石酸塩またはスニチニブＬ−酒石酸塩の結晶形態Ｉの特徴的なＸ線回析パターンを示す。
【図６】本発明のスニチニブＤ−酒石酸塩またはスニチニブＬ−酒石酸塩の結晶形態ＩＩの特徴的なＸ線回析パターンを示す。
【図７】本発明のスニチニブＤ−酒石酸塩またはスニチニブＬ−酒石酸塩の結晶形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回析パターンを示す。
【図８】本発明のスニチニブＤ−酒石酸塩またはスニチニブＬ−酒石酸塩の結晶形態ＩＶの特徴的なＸ線回析パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一態様では、本発明は、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択されるスニチニブの新規な塩類に関する。
【００３７】
一態様では、本発明は、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択されるスニチニブ塩の水和物および溶媒和物に関する。
【００３８】
他の態様では、本発明は、スニチニブＤ−酒石酸塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３９】
他の態様では、本発明は、結晶性スニチニブＤ−酒石酸塩に関する。
【００４０】
他の態様では、本発明は、非晶形態のスニチニブＤ−酒石酸塩に関する。
【００４１】
他の態様では、本発明は、スニチニブＬ−酒石酸塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００４２】
他の態様では、本発明は、結晶性スニチニブＬ−酒石酸塩に関する。
【００４３】
他の態様では、本発明は、非晶形態のスニチニブＬ−酒石酸塩に関する。
【００４４】
他の態様では、本発明は、スニチニブクエン酸塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００４５】
他の態様では、本発明は、結晶性スニチニブクエン酸塩に関する。
【００４６】
他の態様では、本発明は、非晶形態のスニチニブクエン酸塩に関する。
【００４７】
他の態様では、本発明は、スニチニブ塩基と、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸の群から選択される医薬的に許容される酸との混合物であって、塩基および酸は、それぞれ、単一の溶剤または溶剤の混合物で構成される適切な溶剤系の形態である混合物を提供し、沈殿、固形塩のろ過、蒸発、噴霧乾燥、または他の当分野で公知の従来技術によって、得られたスニチニブ塩を単離することによって、スニチニブとＤ−酒石酸、Ｌ−酒石酸およびクエン酸の群から選択される医薬的に許容される酸との塩を調製する方法に関する。
【００４８】
適切な溶剤は、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、およびエステル類、またはこれらの混合物から選択される溶剤であって、アセトン、Ｃ１−Ｃ４アルコール類、アセトニトリル、酢酸エチルから選択されるものが好ましい。メタノールが最も好ましく使用される。
【００４９】
自然状態のまたは溶液とした医薬的に許容される酸を、スニチニブ塩基の溶液に加えることができる。
【００５０】
医薬的に許容される酸は、当モル比でスニチニブ塩基に加える、または過剰の酸を使用するのが好ましい。
【００５１】
スニチニブ塩基と医薬的に許容される酸との混合物を含む溶剤系の温度は、周辺温度から溶剤系の沸点までである。スニチニブ塩基および選択された有機酸を液状溶媒に溶解した後、得られた溶液を、塩が形成されるまで、好ましくは４０℃未満、より好ましくは３０℃未満の温度、適切には約２０から２５℃のような周辺温度付近に保つ。塩が形成する適切な時間は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間である。他の条件では生成物の分解が起こるリスクがあるが、このような低い温度条件は、このリスクなしに安定な塩を得、維持する一因となることに注意すべきである。本発明の塩類の溶液では、高温で、生成物の大量の分解または崩壊が起こることが見出されている。融点のような生成物特性は、本発明の安定な塩形態の基準として取り上げることができる。
【００５２】
スニチニブ塩は、反応溶液から沈殿によって単離または回収することができる。沈殿は、溶剤系によっては、自然に起こり得る。または、特に反応混合物の最初の温度が高い場合、反応混合物の温度を下げることによって沈殿を引き起こすことができる。また、沈殿は、好ましくは減圧下で、溶液の体積を減らすことによって、または溶剤を完全に蒸発させることによっても、引き起こすことができる。さらに、沈殿は、逆溶剤、例えば、水、エーテル類および炭化水素を加えることによって起こる場合もある。
【００５３】
本発明の一態様では、自然状態のまたは溶液とした医薬的に許容される酸を、アルコール類、ケトン類、ニトリル類およびエステル類、またはこれらの混合物から選択される、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４アルコール類、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される、中度の極性の溶剤中のスニチニブ溶液に加え、必要に応じて混合物を加熱して溶液を得、冷却することによって、スニチニブ塩を調製する。溶液を５０℃未満の適切な温度、好ましくは−１０℃と２５℃との間の温度で長時間放置した後、攪拌した混合物を、加熱した溶液から５０℃未満、好ましくは室温以下に冷却した後、溶剤を部分的に蒸発させることによって溶液を任意の濃度にした後、両方の処理をした後、塩の沈殿が起こる。
【００５４】
他の選択肢では、１つまたは両方の出発成分で構成される懸濁液での再沈殿によって、または逆溶剤、好ましくは水、エーテル類および炭化水素から選択される溶剤、最も好ましくは水およびジエチルエーテルから選択される溶剤を加える沈殿によって塩が形成する。
【００５５】
本発明の他の態様では、自然状態のまたは溶解した医薬的に許容される酸を、スニチニブ塩基の低級アルコール溶液、好ましくはメタノール溶液に加え、次いで溶剤を完全にまたは部分的に蒸発させることにより、スニチニブ塩を調製する。
【００５６】
本発明の他の態様では、それぞれ固体状態のＤ−酒石酸、Ｌ−酒石酸またはクエン酸を、アルコール類、ケトン類、ニトリル類およびエステル類から選択される、好ましくは、セトン、Ｃ１−Ｃ４アルコール類、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される、中度の極性の溶剤中のスニチニブ溶液に加え、必要に応じて混合物を加熱して溶液を得、冷却することによって、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩を調製する。溶液を５０℃未満の適切な温度、好ましくは−２０℃と２５℃の間の温度で長時間放置した後、攪拌した混合物を、加熱した溶液から５０℃未満、好ましくは室温以下に冷却した後、溶剤を部分的に蒸発させることによって溶液を任意の濃度にした後、両方の処理をした後、塩の沈殿が起こる。他の選択肢では、１つまたは両方の出発成分で構成される懸濁液での再沈殿によって、または逆溶剤、好ましくは水、エーテル類および炭化水素から選択される溶剤を加える沈殿によって塩が形成する。
【００５７】
本発明の他の態様では、それぞれ固体状のＤ−酒石酸、Ｌ−酒石酸またはクエン酸を、スニチニブ塩基の低級アルコール溶液、好ましくはメタノール溶液に加え、次いで溶剤を完全にまたは部分的に蒸発させることによって、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩を調製する。
【００５８】
好ましい一例では、スニチニブ塩基をメタノールに溶解する。固体状態のＤ−酒石酸をスニチニブ塩基の溶液に加える。溶液を、４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つのが好ましい。得られた沈殿物をろ過する。
【００５９】
このような手順に従って調製されたスニチニブＤ−酒石酸塩は、約１８３から１９３℃、好ましくは約１８３から１８７℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：３．０±０．２°、３．３±０．２°、６．６±０．２°、８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１４．２±０．２°、２６．８±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＩ）。
【００６０】
他の好ましい例では、スニチニブ塩基をメタノールに溶解する。固体状態のＬ−酒石酸をスニチニブ塩基の溶液に加える。溶液を、４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つのが好ましい。得られた沈殿物をろ過する。
【００６１】
このような手順に従って調製したスニチニブＬ−酒石酸塩は、約１８３から１９３℃、好ましくは約１８９から１９３℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：３．０±０．２°、３．３±０．２°、６．６±０．２°、８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１４．２±０．２°、２６．８±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＩ）。
【００６２】
他の例では、スニチニブ塩基の沸騰しているエタノール溶液とエタノール中の１モル当量のＬ−酒石酸とを合わせ、次いで４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つ。得られた沈殿物をろ過する。
【００６３】
このような手順に従って調製されたスニチニブＬ−酒石酸塩は、約２０２から２０７℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：８．２±０．２°、１０．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．９±０．２°、１６．５±０．２°、２０．６±０．２°および２５．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態Ｉ）。
【００６４】
さらに別の例では、スニチニブ塩基の沸騰しているエタノール溶液とエタノール中の１モル当量のＤ−酒石酸とを合わせ、次いで４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つ。得られた沈殿物をろ過する。
【００６５】
このような手順に従って調製されたスニチニブＤ−酒石酸塩は、約２０２から２０７℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：８．２±０．２°、１０．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．９±０．２°、１６．５±０．２°、２０．６±０．２°および２５．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態Ｉ）。
【００６６】
他の例では、スニチニブ塩基の沸騰しているエタノール溶液とエタノール中の約１／２モル当量のＬ−酒石酸とを合わせ、次いで４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つ。得られた沈殿物をろ過する。
【００６７】
このような手順に従って調製されたスニチニブＬ−酒石酸塩は、約２３３から２３５℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：４．８±０．２°、１２．２±０．２°、１３．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．７±０．２°、２２．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．６±０．２°、３１．７±０．２°および３３．１±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＶ）。
【００６８】
さらに別の例では、スニチニブ塩基の沸騰しているエタノール溶液とエタノール中の約１／２モル当量のＤ−酒石酸とを合わせ、次いで４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つ。得られた沈殿物をろ過する。
【００６９】
このような手順に従って調製されたスニチニブＤ−酒石酸塩は、約２３３から２３５℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：４．８±０．２°、１２．２±０．２°、１３．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．７±０．２°、２２．７±０．２°、２３．９±０．２°、２５．６±０．２°、３１．７±０．２°および３３．１±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＶ）。
【００７０】
他の例では、スニチニブ塩基をメタノールに溶解する。固体状態のクエン酸をスニチニブ塩基の溶液に加える。溶液を、４０℃未満、好ましくは３０℃未満の温度、通常は約２０から２５℃のような室温付近で保つのが好ましい。得られた沈殿物をろ過する。
【００７１】
このような手順に従って調製されたスニチニブクエン酸塩は、約１６６から１７４℃の融点を示す（形態Ｉ）。
【００７２】
他の例では、スニチニブ塩基と１モル当量のクエン酸とを、加熱しながら、好ましくは１：１の容量比のメタノールと水との混合物に溶解する。続いて溶液を、約２０から２５℃のような室温付近まで放冷し、スニチニブクエン酸塩を得る。
【００７３】
スニチニブクエン酸塩は、約１６６から１７４℃の融点を示す（形態Ｉ）。
【００７４】
さらに別の例では、エタノールに溶解したスニチニブ塩基と、エタノールに溶解した約１モル当量または僅かに過剰のクエン酸とを、加熱しながら合わせ、約２０から２５℃のような室温付近まで放冷し、スニチニブクエン酸塩を得る。
【００７５】
このような手順に従って調製されたスニチニブクエン酸塩は、約１６６から１７４℃の融点（形態Ｉ）、１８５から１９８℃の融点（形態ＩＩ）および２１５から２２４℃の融点（形態ＩＩＩ）を示す。
【００７６】
さらに別の例では、スニチニブ塩基を沸騰しているエタノールに溶解し、次にクエン酸を溶液に加え、次いでこれを、約２０から２５℃のような室温付近まで放冷し、スニチニブクエン酸塩を得る。
【００７７】
このような手順に従って調製されたスニチニブクエン酸塩は、約１６６から１７４℃の融点（形態Ｉ）および２１５から２２４℃の融点（形態ＩＩＩ）を示す。
【００７８】
本発明の他の態様は、スニチニブ塩、好ましくは、スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択される塩を調製する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物、Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【００７９】
【化４】
0005558478.tif 000005
を、式ＩＩの化合物、５−フルオロインドリン−２−オン
【００８０】
【化５】
0005558478.tif 000006
と溶剤中で混合する工程と、
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を還流する工程と、
ｃ）工程ｂ）の後に、酸、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸およびクエン酸からなる群より選択される酸を、混合物に加える工程と、
ｄ）工程ｃ）の後、スニチニブ塩、好ましくはスニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を沈殿させる工程とを含む方法に関する。
【００８１】
本発明のこの態様により、特に効果的な処理工程の組合せが提供され、純粋で、物理的に安定したスニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩が繰返して得られる。本発明のこの態様によるスニチニブの形成およびこのＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩またはクエン酸塩の形成は、一般的な方法の一部を構成し、即ち、関連する抽出物から出発して、最終的に所望のスニチニブ塩を得る連続する工程を含む。本方法は、経済的に有利で、目的の塩を簡単に繰返し精製することができる。本方法は、必要であった工程ａ）およびｂ）で形成されるスニチニブ塩基を途中で単離することなく、ワンポットで効果的に行うことができる。
【００８２】
驚くべきことに、先に規定した本発明の態様による方法により、工程ａ）およびｂ）で形成したスニチニブ塩基と、工程ｃ）で形成した、スニチニブのＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩またはクエン酸塩との両方を、工程ｄ）が開始されるまで、例えば、工程ｃ）で得られた混合物を冷却することによって、それぞれ溶液状態に保つことができることが見出された。例えば、適切な溶剤を選択し、溶液中でスニチニブ化合物濃度を適切に調整し、混合物を還流下液状溶媒の沸点に保ち、およびこの混合物に、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸またはクエン酸を、好ましくは高温、より好ましくは液状溶媒の沸点（ただし、室温までのより低い温度でも適切である）で添加することを含む（ただし、これに限定されない）適切な手段を助けとして、部分工程ａ）で製造されたスニチニブ塩基を溶液状態に保つことが、工程ｄ）で、スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択されるスニチニブ塩を、安定および純粋な形態で得るために重要であることが見出された。
【００８３】
式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物と、適切な溶剤、好ましくは有機溶剤中、より好ましくは有機塩基の存在下で、混合、反応させて、スニチニブを形成する。有機溶剤は、アルコール、アセトニトリル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、ホルムアミドおよびこれらの混合物から選択されるのが好ましい。有機溶剤としては、エタノールが最も好ましい。この比較的高い沸点が、反応を迅速に行うのに有利であり、これらと組み合わせることで、スニチニブの溶解が起こる。
【００８４】
所望の濃度は、方法のこの段階で、即ち、スニチニブ塩が形成する、または形成した塩が未熟な状態で沈殿または結晶化する前に、溶液からスニチニブが沈殿するのを防止するために、仮定上形成するスニチニブが約１５から２５ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。適切な条件は、反応工程ａ）のため、相応に計算された抽出物の量、反応媒体の容積などを使用して（これらに限定されない）、形成するスニチニブ塩基のこのような有利な濃度に合わせるように選択することができる。
【００８５】
適切な有機塩基は、例えば、モノアルキル、ジアルキルおよびトリアルキルアミン類のような直鎖アミン類、例えば、ピロリジンのような環状アミン類、およびアルコキシド類からなる群より選択される。最も好ましい有機塩基はピロリジンである。
【００８６】
式Ｉの化合物の化合物ＩＩに対するモル比は、約１：１が好ましい。
【００８７】
反応混合物は、好ましくは約０．５から１０時間、より好ましくは約５時間還流する。続いて、スニチニブＬ−酒石酸塩、スニチニブＤ−酒石酸塩およびスニチニブクエン酸塩からなる群より選択される酸を、好ましくは約１：２の比、または式ＩおよびＩＩの化合物に対しほぼ当モル比で加える。
【００８８】
スニチニブ塩は、任意に所望の結晶形態を結晶化させながら、反応溶液から、沈殿によって単離または回収することができる。沈殿は、溶剤系によっては自然に起こり得る。または、特に反応混合物の最初の温度が高い場合、反応混合物の温度を下げることによって沈殿を引き起こすことができる。また、沈殿は、好ましくは減圧下で、溶液の体積を減らすことによっても、または溶剤を完全に蒸発させることによっても、引き起こすことができる。さらに、沈殿は、逆溶剤、例えば、水、エーテル類および炭化水素を加えることによって起こる場合もある。
【００８９】
本発明の一態様では、溶液を、必要に応じて攪拌しながら、５０℃未満の適切な温度、好ましくは−１０から３０℃、最も好ましくは約２０から２５℃の室温で長時間放置した後、必要に応じて攪拌した混合物を、加熱した溶液から５０℃未満、好ましくは室温以下に冷却した後、溶剤を部分的に蒸発させることによって溶液を任意の濃度にした後、両方の処理をした後、スニチニブ塩の沈殿が起こる。
【００９０】
他の選択肢では、スニチニブ塩を、逆溶剤、好ましくは水、エーテル類および炭化水素から選択される溶剤を加える沈殿によって塩が形成する。
【００９１】
得られたスニチニブ塩を、当分野で周知の技術、例えば、ろ過、遠心分離、デカンテーションによって分離してもよい。好ましくはろ過が使用される。
【００９２】
このような手順に従って調製されたスニチニブＬ−酒石酸塩は、約２１９から２２６℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：５．７±０．２°、９．８±０．２°、１３．４±０．２°、１５．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．４±０．２°、２２．２±０．２°、２２．８±０．２°、２６．５±０．２°および２８．４±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＩＩ）。
【００９３】
このような手順に従って調製されたスニチニブＤ−酒石酸塩は、約２１９から２２６℃の融点を示し、さらに、以下の特徴的な反射角２θ：５．７±０．２°、９．８±０．２°、１３．４±０．２°、１５．３±０．２°、１６．５±０．２°、１８．４±０．２°、２２．２±０．２°、２２．８±０．２°、２６．５±０．２°および２８．４±０．２°を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴としてもよい（形態ＩＩＩ）。
【００９４】
本発明の他の態様は、治療的に有効な量の本発明の医薬的に許容される酸とのスニチニブ塩、好ましくは、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩を、１種以上の医薬的に許容される担体または他の賦形剤とともに、単位用量形態で投与するための医薬組成物である。
【００９５】
本発明のスニチニブ塩の治療的に有効な量は、スニチニブ塩基として計算して、５から１５０ｍｇ、好ましくは１０から１００ｍｇ、より好ましくは１０から５０ｍｇの範囲の塩の量である。
【００９６】
本発明による医薬的に許容される塩類は、例えば、錠剤、カプセル剤、ペレット、顆粒および座剤の形態、またはこれらを組み合わせた形態で具体化することができる。本発明による医薬組成物は、本発明のスニチニブ塩の即時放出または制御放出に適し得る。固形医薬組成物は、例えば、ペレット化適用性を増す、または崩壊もしくは吸収を調節する目的で被覆することができる。
【００９７】
医薬的に許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、防腐剤、滑剤、芳香剤、香味剤、甘味剤および製剤工学の分野で公知の他の賦形剤からなる群より選択してもよい。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム）、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状シリコーンジオキサイド、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび製剤工学の分野で公知の他の賦形剤からなる群より選択してもよい。
【００９８】
必要に応じて本発明の医薬組成物は、スニチニブ塩に加えて、１種以上の追加の医薬的に活性な成分を含む配合剤であってもよい。
【００９９】
本発明による医薬組成物は、製剤工学の分野で公知の方法によって調製してもよい。しかし、本明細書において開示されるスニチニブ塩の温度敏感性に鑑みて、本発明による医薬組成物を調製する方法の好ましい実施形態は、所望の最終医薬組成物を得るためにスニチニブ塩の処理に関与する全ての工程を、４０℃未満、好ましくは３０℃未満で行う方法である。これは、特に、溶液で、または湿潤条件下で行われる工程に適用される。その結果、個々のスニチニブ塩が安定性を維持し、分解生成物が殆ど製造されない。安定性および殆ど分解した生成物が製造されないことは、本明細書で開示した個々の融点によって定義することができる。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、有効量の本発明によるスニチニブ塩、好ましくは、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩を使用することにより、生体におけるプロテインキナーゼ関連障害を薬剤で治療する方法である。
【０１０１】
他の態様では、本発明は、本発明によるスニチニブ塩、好ましくは、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩の、生体におけるプロテインキナーゼ関連障害の治療用薬剤の製造のための使用に関する。前記プロテインキナーゼ関連障害は、好ましくは、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、直腸結腸癌、尿生殖器癌および消化器癌から選択される癌である。
【０１０２】
実験手順
【０１０３】
【表１】
0005558478.tif 000007
【０１０４】
表１および図１から図４に示す結果から、２５℃での水に対する溶解度は、スニチニブ塩が、スニチニブＤ−酒石酸塩、スニチニブＬ−酒石酸塩またはスニチニブクエン酸塩からなる群より選択される場合、Ｌ−リンゴ酸塩に比べて、大きく上がることがわかる。
【０１０５】
スニチニブＬ−リンゴ酸塩は、ＷＯ０３／０１６３０５の実施例１に記載された手順に従って調製した。
【０１０６】
スニチニブの遊離塩基は、ＷＯ０１／６０８１４の一般的手順に従って調製してもよい。
【０１０７】
実施例の一般的手順
スニチニブ塩基を適切な溶剤に懸濁し、酸（１モル当量）を加え、懸濁液を全ての物質が溶解するまで加熱した。溶液を室温まで放冷した。しばらくすると、相当する塩が、結晶性沈殿物として形成した。懸濁液を加熱または室温で放置し、溶解させた。溶液から結晶化した塩を、溶剤の蒸発により単離した。
【０１０８】
この一般的手順により、例えば、Ｄ−マンデル酸、馬尿酸、トランス経皮酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、安息香酸、（−）−カンフル−１０−スルホン酸、サリチル酸、クロトン酸、アスコルビン酸および塩酸を使用して、相当する塩を調製してもよい。
【０１０９】
スニチニブ塩基および酸の溶液／懸濁液を調製するために、メタノールの他に、２−プロパノール、アセトニトリル、水およびこれらの混合物を使用した。
【実施例１】
【０１１０】
スニチニブ（２．２０、５．５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）に懸濁した。０．８３ｇのＤ−酒石酸を加えた。全ての物質が溶解するまで混合物を加熱し、次いで室温まで放冷すると、結晶性スニチニブＤ−酒石酸塩、２．９５ｇが形成した。融点：１８３から１８７℃（形態ＩＩ）
【実施例２】
【０１１１】
スニチニブ（２．１５、５．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁した。０．８１ｇのＬ−酒石酸を加えた。全ての物質が溶解するまで混合物を加熱し、次いで室温まで放冷すると、結晶性スニチニブＬ−酒石酸塩、２．１ｇが形成した。融点：１８９から１９３℃（形態ＩＩ）
【実施例３】
【０１１２】
スニチニブ（２．２１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）に懸濁し、１．０７ｇのクエン酸を加えた。混合物を室温で数時間攪拌し、次いでろ過し、結晶性スニチニブクエン酸塩、３．２ｇを得た。融点：１６６から１７４℃（形態Ｉ）
【実施例４】
【０１１３】
スニチニブ（１．４１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（１３０ｍｌ）に溶解し、ここにＬ−酒石酸の溶液（１０ｍｌエタノール中に０．５３ｇ）を加え、室温まで放冷し、１．７８ｇのスニチニブＬ−酒石酸塩を得た。融点：２０２から２０５℃（形態Ｉ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）１：１
【実施例５】
【０１１４】
【化６】
0005558478.tif 000008
６．６３ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ）および３．７８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の５−フルオロインドリン−２−オン（ＩＩ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に、０．２５ｍｌのピロリジンを加え、混合物を５時間還流した。沸騰反応混合物に、Ｌ−酒石酸（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、ゆっくり（できる限りゆっくり）攪拌しながら、溶液を室温まで放冷した。攪拌をさらに１６時間続け、次いで生成物をろ過し、４．２０ｇのスニチニブＬ−酒石酸塩を得た。融点：２１９から２２３℃（形態ＩＩＩ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）２：１
【実施例６】
【０１１５】
スニチニブ（１．３５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、ここにＬ−酒石酸の溶液（１０ｍｌエタノール中に０．２５ｇ）を加え、室温まで放冷し、１．７８ｇのスニチニブＬ−酒石酸塩を得た。融点：２３３から２３５℃（形態ＩＶ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）２：１
【実施例７】
【０１１６】
スニチニブ（５．４１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（５４０ｍｌ）に溶解し、ここにＤ−酒石酸（２．２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を加え、室温まで放冷し、７．４１ｇのスニチニブＤ−酒石酸塩を得た。融点：２０５から２０７℃（形態Ｉ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）１：１
【実施例８】
【０１１７】
【化７】
0005558478.tif 000009
６．６３ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ）および３．７８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の５−フルオロインドリン−２−オン（ＩＩ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に、０．２５ｍｌのピロリジンを加え、混合物を５時間還流した。沸騰反応混合物に、Ｄ−酒石酸（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、溶液を、ゆっくり（できる限りゆっくり）攪拌しながら、室温まで放冷した。攪拌をさらに１６時間続け、次いで生成物をろ過し、４．５３ｇのスニチニブＤ−酒石酸塩を得た。融点：２２０から２２６℃（形態ＩＩＩ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）２：１
【実施例９】
【０１１８】
スニチニブ（７．４２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（７００ｍｌ）に溶解し、ここにＤ−酒石酸（１．４０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、室温まで放冷し、８．０８ｇのスニチニブＤ−酒石酸塩を得た。融点：２３３から２３５℃（形態ＩＶ）、スニチニブ／酒石酸比（ＮＭＲによる）２：１
【実施例１０】
【０１１９】
スニチニブ（２．２５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびクエン酸（１．０９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に加熱しながら溶解した。溶液を室温まで放冷し、スニチニブクエン酸塩を得た。融点：１６８から１７３℃（形態Ｉ）
【実施例１１】
【０１２０】
エタノール（１２０ｍｌ）に溶解したスニチニブ（１．１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）に溶解したクエン酸（０．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加熱しながら混合し、室温まで放冷し、融点が１６７から１７３℃（形態Ｉ）、１８５から１９８℃（形態ＩＩ）および２１５から２２２℃（形態ＩＩＩ）のスニチニブクエン酸塩を得た。
【実施例１２】
【０１２１】
スニチニブ（１．４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、次いでクエン酸（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを室温まで放冷し、融点が１６６から１７０℃（形態Ｉ）および２１９から２２４℃（形態ＩＩＩ）のスニチニブクエン酸塩を得た。
【０１２２】
分析方法
生成物を以下の方法により分析した。
【０１２３】
Ｘ線粉末回析法
粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）パターンを得るための条件：粉末Ｘ線回析パターンは、ブラッグ−ブレンターノ（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ）（反射）配置で、Ｃｕ−Ｋａ放射線（４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作するチューブ）を使用するＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回析計を使用して、当分野で公知の方法によって得た。データは、０．０３３°２θの工程の２から４０°２θを記録し、測定時間は、工程毎に５０秒であった。可変発散スリットおよび抗散乱スリットを使用して、１２ｍｍの照射サンプル長さを維持した。
【０１２４】
示差走査熱量測定法
ＤＳＣサーモグラムを得るための条件：サーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅ示差走査熱量計を使用して得た。サンプル（４から６ｍｇ）を密封されていない１個の穴のあるアルミニウム皿に置き、３０℃から２５０℃の温度範囲で、５℃／分で加熱した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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