(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005449181.tif 000058
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を製造する方法であって、
（１）式２
【化２】
0005449181.tif 000059
（式中、各Ｘは独立してＢｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を、
（２）少なくとも１つの式３
Ｍ１ＣＮ      ３
（式中、Ｍ１は、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムである）
の化合物、および
（３）式４
【化３】
0005449181.tif 000060
（式中、
Ｒ５は、任意選択でＲ１１から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ６は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、任意選択でＲ１２から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ７は、任意選択でＲ１３から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ８は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、任意選択で各環または環系は、Ｒ１４から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して置換可能な配位子であるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって二座の置換可能な配位子であり；そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである）
の化合物と接触させる工程を含み、
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ２はメチルである方法。
【請求項２】
試薬（１）、（２）および（３）を、金属還元剤およびシラン還元剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む還元剤の存在下に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤が、亜鉛およびポリメチルヒドロシロキサンからなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＮＨＲ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、そしてＸがＢｒまたはＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式４の化合物が、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
試薬（１）、（２）および（３）を、１つまたはそれ以上のニトリル溶剤を含む、適した溶剤の存在下に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
適した溶剤が、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の溶剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
適した溶剤がアセトニトリルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）式５
【化４】
0005449181.tif 000061
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、
（ii）シクロアルカジエン二座配位子、（iii）少なくとも１つの金属還元剤および（iv）ニトリル溶剤と接触させることにより、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座配位子である式４の化合物を製造する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環であり、そしてＲ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の２−アミノ−５−シアノ安息香酸の調製およびこれらの関連する殺虫性シアノアントラニルジアミドを調製するための中間体としての実用性が開示されている（例えば、特許文献１におけるスキーム９；特許文献２におけるスキーム９および実施例２、ステップＡ；ならびに、特許文献３におけるスキーム１５および実施例６、ステップＢを参照のこと）。
【０００３】
特許文献４は、ホスフィン−ニッケル触媒および遷移金属の塩の存在下にアルカリ金属シアン化物を用いるハロゲン化物置換を介して一定の芳香族化合物をシアノ化する方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第６１３７１９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を迅速にもたらすために好適な新規のまたは向上した方法に対する要求が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式１の化合物
【化１】
0005449181.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；および
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を調製する方法であって、
（１）式２の化合物
【化２】
0005449181.tif 000003
（式中、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
を、
（２）少なくとも１種の式３の化合物
Ｍ１ＣＮ    ３
（式中、Ｍ１は、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムである）
および（３）式４の化合物
【化３】
0005449181.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、Ｒ１１から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されたフェニル環であり；
Ｒ６は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、Ｒ１２から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１３から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されたフェニル環であり；
Ｒ８は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、Ｒ１４から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されており；
Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して置換可能なリガンドであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって二座の置換可能なリガンドであり；ならびに、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである）
と接触させる工程を含み、
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ２はメチルである方法に関する。
【０００７】
本発明はまた；
（ｉ）式５の化合物
【化４】
0005449181.tif 000005
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
を、（ｉｉ）シクロアルカジエン二座リガンド、（ｉｉｉ）少なくとも１種の金属還元剤および（ｉｖ）ニトリル溶剤と接触させる工程を含む、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座リガンドである式４の化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、（ａ）式５の化合物
【化５】
0005449181.tif 000006
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
を、（ｂ）シクロアルカジエン二座リガンドおよび（ｃ）少なくとも１種の金属還元剤と接触させて、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座リガンドである式４の化合物を含む混合物を形成する工程；次いで、式４の化合物を含む前記混合物を、（１）式２の化合物および（２）少なくとも１種の式３の化合物と接触させる工程を含む、式１の化合物（上記に定義されているとおり）を調製する方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式１の化合物を用いて式６の化合物
【化６】
0005449181.tif 000007
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、
シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１５は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１７はＨ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
を調製する方法を提供する。この方法は、（Ａ）上記に開示されている方法によって式２の化合物から式１の化合物を調製すること、または、（Ｂ）前記式１の化合物として上記に開示されている方法により調製された式１の化合物を用いることを特徴とする。
【００１０】
本発明のさらに関連する態様は、上記の方法を用いて式５の化合物から式４の化合物を調製する工程、次いで、上記のとおり式２の化合物、式３の化合物および式４の化合物から式１の化合物を調製する工程、次いで、式１の化合物を用いて式６の化合物を調製する工程を含む、式６の化合物を調製する方法を含む上述の方法の組み合わせに関する。この組み合わせは、式４の化合物を式５の化合物から調製する工程、ならびに、この式４の化合物を含む反応混合物を、式２の化合物および式３の化合物と接触させて式１の化合物を形成する工程を含む方法により式１の化合物を調製する工程、次いで、式１の化合物を用いて式６の化合物を調製する工程を含む、式６の化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００１２】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【００１３】
上記の言及において、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または異なるブチル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。
【００１４】
「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、他のシクロプロピル環でのシクロプロピル置換を示す。「シクロプロピルシクロプロピル」の例としては、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、１，１’−ビシクロプロピル−２−イル、ならびに、（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの異なるシス−およびトランス−シクロプロピルシクロプロピル異性体が挙げられる。
【００１５】
「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよび異なるブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」としては、直鎖または分岐アルキルで置換されたＮＨラジカルが挙げられる。「アルキルアミノ」の例としては、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、および（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨが挙げられる。「ジアルキルアミノ」の例としては、（ＣＨ３）２Ｎ、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２ＮおよびＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）Ｎが挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、単独で、もしくは、「ハロアルキル」などの複合語の一方で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。しかも、「ハロアルキル」などの複合語で用いられる場合、前記アルキルは、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換され得る。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「フルオロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＦ２が挙げられる。
【００１７】
本発明において、比は、一般に、数１に対する単一の数として記載されており；例えば、４の比は４：１を意味する。
【００１８】
本発明の文脈において、「還元剤」という用語は、他の化学種に電子を供与する（例えば、他の化学種の酸化状態を低くする）ことが可能である化学種、または、化合物種の混合物を意味する。本発明の一態様において、還元剤は、ニッケルを、式５の化合物における＋２から、式４の化合物を形成させるために０に還元する（すなわち、酸化状態を低くする）ために用いられる。
【００１９】
本発明の文脈において、「シラン還元剤」という用語はシランまたはシランの混合物を意味し、ここで、この文脈において、シランは、少なくとも１つのケイ素−水素結合（すなわち、Ｓｉ−Ｈ）を含む分子を指す。本方法に関して、特に有用なシラン還元剤は、ポリメチルヒドロシロキサン、あるいは、ポリ（メチルヒドロシロキサン）と命名されるもの（式Ａ）であるが、他のシラン還元剤も用いられることが可能である。
【化７】
0005449181.tif 000008
（式中、ｎは、大きな整数、または、ポリマーの典型的な整数の範囲である）
【００２０】
「当量比」および「当量割合」という用語は、本明細書においては、本方法における他の反応体の量に対する還元剤の量を記載するために用いられている。「当量割合」は、当量比（数１に対する）に１００を乗じることにより算出される。
【００２１】
ニッケルの＋２酸化状態が０酸化状態に還元される方法（例えば、式５の化合物からの式４の化合物の調製）において、当量は、ニッケルをその＋２酸化状態からその０酸化状態に還元するために２つの電子が必要とされるために、２モルの電子に相当するとみなされる。従って、＋２から０酸化状態に還元される１モルのニッケル（例えば、式５の化合物）が、１当量であるとみなされる。還元剤亜鉛金属は、その０酸化状態からその＋２酸化状態への移行において２つの電子を供与し、従って、ニッケルの還元の文脈において、１モルの亜鉛は、１当量の亜鉛であるとみなされる。従って、亜鉛のニッケル（例えば、式５の化合物）に対する当量比（すなわち、当量の比）は、モル比（すなわち、亜鉛のモル対ニッケルのモルの比）と同一である。２つの電子を供与するもの以外の還元剤に関するニッケルに対する当量比は、ニッケル（例えば、式５の化合物）に対する還元剤のモル比を２で除し、次いで、その商を、酸化されるときにその還元剤が供与する電子の数（例えば、リチウム金属については１、アルミニウム金属については３）で乗じることにより算出することが可能である。
【００２２】
生成物を形成する反応体の正式な、永久的な還元が存在しない方法（例えば、式４の化合物の存在下での式２の化合物および式３の化合物からの式１の化合物の調製）において、反応化学量論は、還元のために電子を必要とはしない。それにもかかわらず、本開示において報告されているとおり、いくつかの方法については、反応混合物における１種以上の還元剤の関与が生成物の収率および／または純度を増加させることが発見された。この文脈において、還元剤の当量は１モルの電子に相当するとみなされている。従ってこの文脈において、１モルの亜鉛金属は、１モルの亜鉛は０から＋２酸化状態への移行において２モルの電子を供与するために、還元剤としては２当量に相当するとみなされている。ポリメチルヒドロシロキサンなどのシラン還元剤は、水素化物イオン（すなわち、Ｈ−）の形態で１つの電子を供与し、従って、ｎが５０である式Ａの１モルのポリメチルヒドロシロキサンは、この文脈において、還元剤としては５０当量に相当する。式Ａにおいてｎが大きな数である場合、キャッピングトリメチルシリル基の総分子量への寄与は比較的わずかになり、従って、この文脈において、還元剤としてのこの化合物の当量は、約６０．１３ｇ／１モルの水素化物イオン（電子に等しい）に相当する。しかも、この文脈において、当量比の算出において還元剤の量が比較される化合物（例えば、式２の化合物）の当量数は、反応混合物に添加される化合物のモル数と同一であるとみなされる。
【００２３】
本発明の文脈において、「金属還元剤」という用語は、ニッケルより陽性であると共に、粉末形態であるいずれかの元素金属を指す。例としては、これらに限定されないが、亜鉛およびマンガンが挙げられ、これらを含む合金（例えば、マンガン−鉄合金）が含まれる。
【００２４】
本明細書において用いられるところ、「リガンド」という用語は、金属原子（この場合ニッケル原子）との配位結合に利用可能である少なくとも１対の電子を含む有機分子を指す。「二座リガンド」という用語は、金属原子（ニッケル原子）との配位結合に利用可能である少なくとも２つの電子対を含む有機分子を指す。「置換可能なリガンド」という用語は、ニッケル錯体中のニッケル原子から、採用されている反応条件下で置き換えられることが可能であるリガンドを示す。ニッケル錯体は、ニッケル原子が配位共有結合を介して１種以上のリガンドに結合している配位化合物を指す。
【００２５】
本明細書において用いられるところ、構造
【化８】
0005449181.tif 000009
はフェロセンを意味する。
【００２６】
炭素ベースのラジカルとは、単結合を介してラジカルを残りの化学的構造に結合する炭素原子を含む一価分子構成成分を指す。炭素ベースのラジカルは、任意により飽和、不飽和および芳香族基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を含むことが可能である。炭素ベースのラジカルはサイズに何ら特定の制限を課せられることがなく、本発明の文脈において、これらは、典型的には１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含む。注目すべきは、任意によりＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素ベースのラジカルである。
【００２７】
本開示に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。
【００２８】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．試薬（１）（すなわち、式２の化合物）を、試薬（２）（すなわち、少なくとも１種の式３の化合物）および試薬（３）（すなわち、式４の化合物）と接触させる工程を含む、式１の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【００２９】
実施形態Ａ２．試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）が少なくとも１種の還元剤の存在下に接触される、実施形態Ａ１の方法。
【００３０】
実施形態Ａ３．還元剤が、金属還元剤（例えば、亜鉛、マンガン）およびシラン還元剤（例えば、ポリメチルヒドロシロキサン）からなる群から選択される１種以上の化合物を含む、実施形態Ａ２の方法。
【００３１】
実施形態Ａ３ａ．還元剤が、亜鉛およびポリメチルヒドロシロキサンからなる群から選択される１種以上の化合物を含む、実施形態Ａ３の方法。
【００３２】
実施形態Ａ４．還元剤が亜鉛を含む、実施形態Ａ３ａの方法。
【００３３】
実施形態Ａ５．還元剤がポリメチルヒドロシロキサンを含む、実施形態Ａ３の方法。
【００３４】
実施形態Ａ６．還元剤が亜鉛およびポリメチルヒドロシロキサンを含む、実施形態Ａ３の方法。
【００３５】
実施形態Ａ７．Ｒ１がＮＨＲ３である、実施形態Ａ１〜Ａ６のいずれか１つの方法。
【００３６】
実施形態Ａ８．Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである、実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの方法。
【００３７】
実施形態Ａ９．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである、実施形態Ａ８の方法。
【００３８】
実施形態Ａ１０．Ｒ３がメチルである、実施形態Ａ９の方法。
【００３９】
実施形態１０ａ．ＸがＢｒまたはＣｌである、実施形態Ａ１〜Ａ１０のいずれか１つの方法。
【００４０】
実施形態１０ｂ．ＸがＢｒである、実施形態Ａ１０ａの方法。
【００４１】
実施形態Ａ１１．Ｍ１がナトリウムまたはカリウムである、実施形態Ａ１〜Ａ１０ｂのいずれか１つの方法。
【００４２】
実施形態Ａ１２．Ｍ１がナトリウムである、実施形態Ａ１１の方法。
【００４３】
実施形態Ａ１３．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、二座の、置換可能なリガンドである、実施形態Ａ１〜Ａ１２のいずれか１つの方法。
【００４４】
実施形態Ａ１４．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである（両方のアルケン結合を介してニッケル原子に結合されている）、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの方法。
【００４５】
実施形態Ａ１５．試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１である、実施形態Ａ１〜Ａ１４のいずれか１つの方法。
【００４６】
実施形態Ａ１６．試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１．５である、実施形態Ａ１５の方法。
【００４７】
実施形態Ａ１７．試薬（２）対試薬（１）のモル比が約５以下である、実施形態Ａ１〜Ａ１６のいずれか１つの方法。
【００４８】
実施形態Ａ１８．試薬（２）対試薬（１）のモル比が約２以下である、実施形態Ａ１７の方法。
【００４９】
実施形態Ａ１９．還元剤対試薬（１）の当量割合が少なくとも約１％である、実施形態Ａ２〜Ａ１８のいずれか１つの方法。
【００５０】
実施形態Ａ１９ａ．還元剤対試薬（１）の当量割合が少なくとも約５％である、実施形態Ａ１９の方法。
【００５１】
実施形態Ａ２０．還元剤対試薬（１）の当量割合が少なくとも約１０％である、実施形態Ａ１９ａの方法。
【００５２】
実施形態Ａ２１．還元剤対試薬（１）の当量割合が少なくとも約２０％である、実施形態Ａ２０の方法。
【００５３】
実施形態Ａ２２．還元剤対試薬（１）の当量割合が少なくとも約４０％である、実施形態Ａ２１の方法。
【００５４】
実施形態Ａ２３．還元剤対試薬（１）の当量割合が約１００％以下である、実施形態Ａ２〜Ａ２２のいずれか１つの方法。
【００５５】
実施形態Ａ２３ａ．試薬（１）に対する還元剤の当量割合が約８０％以下である、実施形態Ａ２３の方法。
【００５６】
実施形態Ａ２４．試薬（１）に対する還元剤の当量割合が約６０％以下である、実施形態Ａ２３ａの方法。
【００５７】
実施形態Ａ２５．試薬（１）に対する還元剤の当量割合が約５０％以下である、実施形態Ａ２４の方法。
【００５８】
実施形態Ａ２６．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが少なくとも約０．１％である、実施形態Ａ１〜Ａ２５のいずれか１つの方法。
【００５９】
実施形態Ａ２７．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが少なくとも約０．５％である、実施形態Ａ２６の方法。
【００６０】
実施形態Ａ２８．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが少なくとも約０．７５％である、実施形態Ａ２７の方法。
【００６１】
実施形態Ａ２９．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが少なくとも約１％である、実施形態Ａ２８の方法。
【００６２】
実施形態Ａ３０．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが約５％以下である、実施形態Ａ１〜Ａ２５のいずれか１つの方法。
【００６３】
実施形態Ａ３１．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが約３％以下である、実施形態Ａ３０の方法。
【００６４】
実施形態Ａ３２．試薬（１）に対する試薬（３）のモルパーセントが約１．５％以下である、実施形態Ａ３１の方法。
【００６５】
実施形態Ａ３３．試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）が、好適な溶剤の存在下に接触させられる、実施形態Ａ１〜Ａ３２のいずれか１つの方法。
【００６６】
実施形態Ａ３４．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、好適な溶剤の存在下に接触させられる、実施形態Ａ１〜Ａ３２のいずれか１つの方法。
【００６７】
実施形態Ａ３５．好適な溶剤が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ならびに、ハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、実施形態Ａ３３およびＡ３４のいずれか１つの方法。
【００６８】
実施形態Ａ３６．好適な溶剤が１種以上のニトリル溶剤を含む、実施形態Ａ３５の方法。
【００６９】
実施形態Ａ３６ａ．好適な溶剤が、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、実施形態Ａ３６の方法。
【００７０】
実施形態Ａ３７．好適な溶剤がアセトニトリルを含む、実施形態Ａ３６ａの方法。
【００７１】
実施形態Ａ３８．好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が少なくとも約４ｍＬ／ｇである、実施形態Ａ３４〜Ａ３７のいずれか１つの方法。
【００７２】
実施形態Ａ３９．好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が少なくとも約５ｍＬ／ｇである、実施形態Ａ３８の方法。
【００７３】
実施形態Ａ４０．好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約２０ｍＬ／ｇ以下である、実施形態Ａ３４〜Ａ３９のいずれか１つの方法。
【００７４】
実施形態Ａ４１．好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約１５ｍＬ／ｇ以下である、実施形態Ａ４０の方法。
【００７５】
実施形態Ａ４２．好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約８ｍＬ／ｇ以下である、実施形態Ａ４１の方法。
【００７６】
実施形態Ａ４３．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約１００℃以下の温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ３４〜Ａ４２のいずれか１つの方法。
【００７７】
実施形態Ａ４４．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約８５℃以下の温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ４３の方法。
【００７８】
実施形態Ａ４５．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約８０℃以下の温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ４４の方法。
【００７９】
実施形態Ａ４６．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約２５℃を超える温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ３４〜Ａ４５のいずれか１つの方法。
【００８０】
実施形態Ａ４７．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約５５℃を超える温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ４６の方法。
【００８１】
実施形態Ａ４８．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および少なくとも１種の還元剤が、約７０℃を超える温度で好適な溶剤と接触させられる、実施形態Ａ４７の方法。
【００８２】
実施形態Ｂ１．試薬（ｉ）（すなわち、式５の化合物）、試薬（ｉｉ）（すなわち、シクロアルカジエン二座リガンド）、試薬（ｉｉｉ）（すなわち、少なくとも１種の金属還元剤）および試薬（ｉｖ）（すなわち、ニトリル溶剤）を接触させる工程を含む、式４の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【００８３】
実施形態Ｂ２．試薬（ｉｉｉ）が亜鉛またはマンガンを含む、実施形態Ｂ１の方法。
【００８４】
実施形態Ｂ３．試薬（ｉｉｉ）が亜鉛を含む、実施形態Ｂ２の方法。
【００８５】
実施形態Ｂ４．試薬（ｉｉ）が、１，５−シクロオクタジエン、１，３−シクロペンタジエン、１，４−シクロヘキサジエン、２，３，５，６−テトラメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（ジュロキノンとしても知られている）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（ノルボルナジエンとしても知られている）などの、共役または非共役の、任意により置換されている、４員〜１２員シクロアルカジエン環を含む、実施形態Ｂ１〜Ｂ３のいずれか１つの方法。
【００８６】
実施形態Ｂ５．試薬（ｉｉ）が１，５−シクロオクタジエン（従って、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって１，５−シクロオクタジエンである）である、実施形態Ｂ４の方法。
【００８７】
実施形態Ｂ６．ＹがＣｌである、実施形態Ｂ１〜Ｂ５のいずれか１つの方法。
【００８８】
実施形態Ｂ６ａ．試薬（ｉｖ）が、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つの方法。
【００８９】
実施形態Ｂ６ｂ．試薬（ｉｖ）がアセトニトリルを含む、実施形態Ｂ６ｂの方法。
【００９０】
実施形態Ｂ７．試薬（ｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約１である、実施形態Ｂ１〜Ｂ６ｂのいずれか１つの方法。
【００９１】
実施形態Ｂ８．試薬（ｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約３である、実施形態Ｂ７の方法。
【００９２】
実施形態Ｂ９．試薬（ｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が約１０以下である、実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれか１つの方法。
【００９３】
実施形態Ｂ１０．試薬（ｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が約５以下である、実施形態Ｂ９の方法。
【００９４】
実施形態Ｂ１１．試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）の当量比が少なくとも約１である、実施形態Ｂ１〜Ｂ１０のいずれか１つの方法。
【００９５】
実施形態Ｂ１２．試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）の当量比が少なくとも約２である、実施形態Ｂ１１の方法。
【００９６】
実施形態Ｂ１３．試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）の当量比が少なくとも約５である、実施形態Ｂ１２の方法。
【００９７】
実施形態Ｂ１４．試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）の当量比が約２０以下である、実施形態Ｂ１〜Ｂ１３のいずれか１つの方法。
【００９８】
実施形態Ｂ１５．試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）の当量比が約１５以下である、実施形態Ｂ１４の方法。
【００９９】
実施形態Ｂ１６．試薬（ｉ）および試薬（ｉｖ）が接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（ｉｉ）および試薬（ｉｉｉ）が順番に混合物に添加される、実施形態Ｂ１〜Ｂ１５のいずれか１つの方法。
【０１００】
実施形態Ｂ１７．試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）および試薬（ｉｖ）が接触させられて混合物が形成され、次いで（ｉｉｉ）が混合物に添加される、実施形態Ｂ１〜Ｂ１５のいずれか１つの方法。
【０１０１】
実施形態Ｂ１８．試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）、試薬（ｉｉｉ）および試薬（ｉｖ）が、約５０℃以下の温度で接触させられる、実施形態Ｂ１〜Ｂ１７のいずれか１つの方法。
【０１０２】
実施形態Ｂ１９．試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）、試薬（ｉｉｉ）および試薬（ｉｖ）が、約４５℃以下の温度で接触させられる、実施形態Ｂ１８の方法。
【０１０３】
実施形態Ｂ２０．試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）、試薬（ｉｉｉ）および試薬（ｉｖ）が、約２５℃を超える温度で接触させられる、実施形態Ｂ１〜Ｂ１９のいずれか１つの方法。
【０１０４】
実施形態Ｂ２１．試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）、試薬（ｉｉｉ）および試薬（ｉｖ）が、約３５℃を超える温度で接触させられる、実施形態Ｂ２０の方法。
【０１０５】
実施形態Ｃ１．試薬（ａ）（すなわち、式５の化合物）を、試薬（ｂ）（すなわち、シクロアルカジエン二座リガンド）および試薬（ｃ）（すなわち、少なくとも１種の金属還元剤）と接触させて、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座リガンドである式４の化合物を含む混合物を形成する工程であって；式４の化合物を含む混合物が、試薬（１）（すなわち、式２の化合物）および試薬（２）（少なくとも１種の式３の化合物）と接触される工程をさらに含む、式１の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【０１０６】
実施形態Ｃ２．試薬（ｃ）が亜鉛またはマンガンを含む、実施形態Ｃ１の方法。
【０１０７】
実施形態Ｃ３．試薬（ｃ）が亜鉛を含む、実施形態Ｃ２の方法。
【０１０８】
実施形態Ｃ４．試薬（ｂ）が、１，５−シクロオクタジエン、１，３−シクロペンタジエン、１，４−シクロヘキサジエン、２，３，５，６−テトラメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（ジュロキノンとしても知られている）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（ノルボルナジエンとしても知られている）などの、共役または非共役の、任意により置換されている、４員〜１２員シクロアルカジエン環を含む、実施形態Ｃ１〜Ｃ３のいずれか１つの方法。
【０１０９】
実施形態Ｃ５．試薬（ｂ）が１，５−シクロオクタジエン（従ってＲ９およびＲ１０は一緒になって１，５−シクロオクタジエンである）である、実施形態Ｃ４の方法。
【０１１０】
実施形態Ｃ６．ＹがＣｌである、実施形態Ｃ１〜Ｃ５のいずれか１つの方法。
【０１１１】
実施形態Ｃ７．試薬（ｂ）対試薬（ａ）のモル比が少なくとも約１である、実施形態Ｃ１〜Ｃ６のいずれか１つの方法。
【０１１２】
実施形態Ｃ８．試薬（ｂ）対試薬（ａ）のモル比が少なくとも約２である、実施形態Ｃ７の方法。
【０１１３】
実施形態Ｃ９．試薬（ｂ）対試薬（ａ）のモル比が約１０以下である、実施形態Ｃ１〜Ｃ８のいずれか１つの方法。
【０１１４】
実施形態Ｃ１０．試薬（ｂ）対試薬（ａ）のモル比が約３以下である、実施形態Ｃ９の方法。
【０１１５】
実施形態Ｃ１１．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が少なくとも約５である、実施形態Ｃ１〜Ｃ１０のいずれか１つの方法。
【０１１６】
実施形態Ｃ１２．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が少なくとも約１０である、実施形態Ｃ１１の方法。
【０１１７】
実施形態Ｃ１３．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が少なくとも約１５である、実施形態Ｃ１２の方法。
【０１１８】
実施形態Ｃ１４．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が少なくとも約２０である、実施形態Ｃ１３の方法。
【０１１９】
実施形態Ｃ１５．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が約５０以下である、実施形態Ｃ１〜Ｃ１４のいずれか１つの方法。
【０１２０】
実施形態Ｃ１６．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が約３０以下である、実施形態Ｃ１５の方法。
【０１２１】
実施形態Ｃ１７．試薬（ｃ）対試薬（ａ）の当量比が約２５以下である、実施形態Ｃ１６の方法。
【０１２２】
実施形態Ｃ１８．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが少なくとも約０．１％である、実施形態Ｃ１〜Ｃ１７のいずれか１つの方法。
【０１２３】
実施形態Ｃ１９．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが少なくとも約０．５％である、実施形態Ｃ１８の方法。
【０１２４】
実施形態Ｃ２０．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが少なくとも約０．７５％である、実施形態Ｃ１９の方法。
【０１２５】
実施形態Ｃ２１．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが少なくとも約１％である、実施形態Ｃ２０の方法。
【０１２６】
実施形態Ｃ２２．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが約５％以下である、実施形態Ｃ１〜Ｃ２２のいずれか１つの方法。
【０１２７】
実施形態Ｃ２３．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが約３％以下である、実施形態Ｃ２２の方法。
【０１２８】
実施形態Ｃ２４．試薬（１）に対する式４の化合物のモルパーセントが約１．５％以下である、実施形態Ｃ２３の方法。
【０１２９】
実施形態Ｃ２５．試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１である、実施形態Ｃ１〜Ｃ２４のいずれか１つの方法。
【０１３０】
実施形態Ｃ２６．試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１．５である、実施形態Ｃ２５の方法。
【０１３１】
実施形態Ｃ２７．試薬（２）対試薬（１）のモル比が約５以下である、実施形態Ｃ１〜Ｃ２６のいずれか１つの方法。
【０１３２】
実施形態Ｃ２８．試薬（２）対試薬（１）のモル比が約２以下である、実施形態Ｃ２７の方法。
【０１３３】
実施形態Ｃ２９．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が、好適な溶剤の存在下に接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が混合物に添加される、実施形態Ｃ１〜Ｃ２８のいずれか１つの方法。
【０１３４】
実施形態Ｃ３０．好適な溶剤が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）およびハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、実施形態Ｃ２９の方法。
【０１３５】
実施形態Ｃ３１．好適な溶剤が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、実施形態Ｃ３０の方法。
【０１３６】
実施形態Ｃ３２．好適な溶剤がアセトニトリルを含む、実施形態Ｃ３１の方法。
【０１３７】
実施形態Ｃ３３．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約１００℃以下の温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ２９〜Ｃ３２のいずれか１つの方法。
【０１３８】
実施形態Ｃ３４．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約５０℃以下の温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ３３の方法。
【０１３９】
実施形態Ｃ３６．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約２０℃を超える温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ２９〜Ｃ３４のいずれか１つの方法。
【０１４０】
実施形態Ｃ３７．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約２５℃を超える温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ３６の方法。
【０１４１】
実施形態Ｃ３８．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約３５℃を超える温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ３７の方法。
【０１４２】
実施形態Ｃ３９．試薬（ａ）、試薬（ｂ）、および試薬（ｃ）が好適な溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（１）および試薬（２）が約４０℃を超える温度で混合物に添加される、実施形態Ｃ３８の方法。
【０１４３】
実施形態Ｃ４０．式４の化合物を含む反応混合物がルイス塩基、次いで、試薬（１）および試薬（２）と接触させられる、実施形態Ｃ１〜Ｃ３９のいずれか１つの方法。
【０１４４】
実施形態Ｃ４１．ルイス塩基が、第１級、第２級または第３級脂肪族アミンを含む、実施形態Ｃ４０の方法。
【０１４５】
実施形態Ｃ４２．ルイス塩基がトリエチルアミンを含む、実施形態Ｃ４１の方法。
【０１４６】
実施形態Ｄ１．式２の化合物から調製された式１の化合物を用いる、式６の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【０１４７】
実施形態Ｄ２．ＺがＮである、実施形態Ｄ１の方法。
【０１４８】
実施形態Ｄ３．ＺがＣＨである、実施形態Ｄ１の方法。
【０１４９】
実施形態Ｄ４．Ｒ２がＣＨ３である、実施形態Ｄ１〜Ｄ３のいずれか１つの方法。
【０１５０】
実施形態Ｄ５．Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである、実施形態Ｄ１〜Ｄ４のいずれか１つの方法。
【０１５１】
実施形態Ｄ６．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである、実施形態Ｄ５の方法。
【０１５２】
実施形態Ｄ７．Ｒ３がメチルである、実施形態Ｄ６の方法。
【０１５３】
実施形態Ｄ８．Ｒ２がメチルである、実施形態Ｄ１〜Ｄ７のいずれか１つの方法。
【０１５４】
実施形態Ｄ９．Ｒ１５がＢｒである、実施形態Ｄ１〜Ｄ８のいずれか１つの方法。
【０１５５】
実施形態Ｄ１０．Ｒ１６がＣｌである、実施形態Ｄ１〜Ｄ９のいずれか１つの方法。
【０１５６】
実施形態Ｄ１１．Ｒ１７がＨである、実施形態Ｄ１〜Ｄ１０のいずれか１つの方法。
【０１５７】
実施形態Ｅ１．Ｒ５が、Ｒ１１から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されたフェニル環である、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、およびＣ１〜Ｃ４２のいずれか１つの方法。
【０１５８】
実施形態Ｅ２．Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されているフェニル環である、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１のいずれか１つの方法。
【０１５９】
実施形態Ｅ３．Ｒ７が、Ｒ１３から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されているフェニル環である、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１〜Ｅ２のいずれか１つの方法。
【０１６０】
実施形態Ｅ４．Ｒ８が、Ｒ１４から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されているフェニル環である、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１〜Ｅ３のいずれか１つの方法。
【０１６１】
実施形態Ｅ５．各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立してフッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである、実施形態Ｅ１〜Ｅ４のいずれか１つの方法。
【０１６２】
実施形態Ｅ６．各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態Ｅ５の方法。
【０１６３】
実施形態Ｅ７．各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が未置換フェニル環である、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１〜Ｅ６のいずれか１つの方法。
【０１６４】
実施形態Ｅ８．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである（両方のアルケン結合を介してニッケル原子に結合している）、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１〜Ｅ７のいずれか１つの方法。
【０１６５】
実施形態Ｅ９．式４の化合物が、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケルを含む、実施形態Ａ１〜Ａ４８、Ｂ１〜Ｂ２１、Ｃ１〜Ｃ４２、およびＥ１〜Ｅ８のいずれか１つの方法。
【０１６６】
本発明の実施形態は、いずれかの様式で組み合わされることが可能である。
【０１６７】
以下のスキーム１〜１３において、式１〜１７の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、他に示されていない限りにおいて、発明の概要および実施形態の記載において上記に定義されているとおりである。式１ａ、１ｂおよび１ｃは式１のサブセットである。式２ａは式２のサブセットである。
【０１６８】
スキーム１に示されているとおり、本発明の方法において、式１の化合物は、式２の化合物が少なくとも１種の式３の化合物および式４の化合物と接触させられることにより調製される。
【化９】
0005449181.tif 000010
【０１６９】
スキーム１の方法において、式３の化合物は、Ｋ、Ｎａ、ＣｓまたはＲｂ、より好ましくはＫまたはＮａ、およびもっとも好ましくはＮａであることが可能であるＭ１を含む。典型的には、式３の化合物対式２の化合物のモル比は、約１〜約５であり、およびより典型的には約１〜約２である。式３化合物をより高レベルで用いることも可能であるが、そのようにすることに特に利点はなく、より高いレベルでは原料および廃棄物処理コストがかさみ、それ故、最適なモル比は約１〜約１．５である。式３化合物などのアルカリ金属シアン化物が用いられる場合、使用前にアルカリ金属シアン化物の粒径を小さくすることで、式１化合物の最適な収率を促進することが可能である。使用に先立ちアルカリ金属シアン化物を粉砕または磨砕することで、より小さな粒径の材料をもたらすことが可能である。あるいは、スキーム１の方法は、例えば、ホモジナイザなどの高速、高せん断ミキサによるカッティングおよびブレンディングを介して、固形分をより小さなサイズの粒子とする混合装置を用いて行うことが可能である。
【０１７０】
式４の化合物は、式２の化合物の式１の化合物への転換を触媒する化学種の供給源として作用する。式４中の置換基Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、置換可能なリガンドであるか、または、一緒になって二座の、置換可能なリガンドである。要件は：（１）リガンドは、式４の化合物中のニッケル原子との配位結合に利用可能である少なくとも一対の電子を有するか、または、二座リガンドの場合には少なくとも二対の電子を有すること、および、（２）反応の最中に置き換えられることにより、有効な触媒種を生成することが可能であることのみであるため、広く多様なリガンドが本方法において有用である。好適なリガンドとしては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、５員〜６員炭素環および５員〜６員複素環が挙げられる。Ｒ９およびＲ１０が一緒になって二座の
、置換可能なリガンドである場合、好適なリガンドとしては、例えば、シクロアルカジエンが挙げられる。好ましいリガンドは、１，５−シクロオクタジエン、１，３−シクロペンタジエン、１，４−シクロヘキサジエン、２，３，５，６−テトラメチル−２，５−シクロ−ヘキサジエン−１，４−ジオン（ジュロキノンとしても知られている）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（ノルボルナジエンとしても知られている）などの、共役または非共役であり、任意により置換されていると共に、４〜１２個の炭素原子を環中に有するシクロアルカジエンである。１，５−シクロオクタジエンが特に好ましい。式４は、各々、独立して、任意により置換されているフェニル環である置換基Ｒ５およびＲ７、ならびに、各々、独立して、任意により置換されているフェニル環またはナフタレニル環系である置換基Ｒ６およびＲ８をさらに含む。各環または環系は、発明の概要に開示されているものから独立して選択される基で任意により置換されている。スキーム１の方法において有用な式４の化合物としては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８置換基の種々の組み合わせが挙げられる。例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべて未置換のフェニルである式４の化合物（すなわち、フェロセン含有リガンドが１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）が特に有用である。式４の化合物におけるフェロセン含有リガンドの他の例としては、以下の：１，１’−ビス［ビス［２−（１−メチルエチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセン、１，１’−ビス［ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセンおよび１−［ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１’−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセンが挙げられる。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが、本方法における式４の化合物中のリガンドとして好ましい。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケル（すなわち、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環であると共に、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである）が特に好ましい式４の化合物である。式２の化合物に対する式４の化合物のモル割合は、典型的には、約０．１％〜約５％である。０．１％を超えるモル割合が度々反応を加速させることが可能であるが、その一方、５％超の割合は一般にコストを増加させる一方で追加的な有益性はほとんどもたらさない。この比は、コストを制限しながら簡便な反応速度をもたらす、約１％〜約１．５％であることが好ましい。
【０１７１】
スキーム１の方法は、典型的には、反応が少なくとも１種の還元剤の存在下に行われる場合にもっとも高い生成物収率を達成する。式１の生成物は還元剤の不在下においても形成されるが、収率は、還元剤の存在下に行われる反応と比して低い場合がある。この還元剤は、例えば、亜鉛もしくはマンガンなどの金属還元剤、または、ポリメチルヒドロシロキサンなどのシラン還元剤であることが好ましい。元素亜鉛が還元剤として用いられる場合、当量割合は、好ましくは式２の化合物に対して約１０％〜約１００％であり、および、より典型的には、約４０％〜約８０％である。亜鉛の最適な量は、粒径に応じて様々であることが可能である（しかしながら、典型的には、それでも上述の１０〜１００％範囲内である）。場合によっては、粉砕または磨砕などの標準的な手段によって、亜鉛の粒径を使用に先立って小さくすることが有益であり得る。ポリメチルヒドロシロキサンが還元剤として用いられる場合、もっとも高い生成物収率は、典型的には、反応が、ポリメチルヒドロシロキサンに追加して、少量の少なくとも１種の金属還元剤（例えば、亜鉛）の存在下に実施される場合に得られる。スキーム１の方法において、ポリメチルヒドロシロキサンが亜鉛と組み合わせて用いられる場合、ポリメチルヒドロシロキサンの当量割合は、好ましくは式２の化合物に対して約１％〜約８０％であり、およびより好ましくは約１０％〜約６０％；ならびに、亜鉛の当量割合は、好ましくは式２の化合物に対して約０．０２％〜約０．６％（注目すべきは、約０．０１％〜約０．３％）である。より高いレベルの亜鉛をポリメチルヒドロシロキサンと組み合わせて用いることが可能であるが、そのようにすることに特に利点はなく、一般に有利ではない。
【０１７２】
スキーム１の反応は、典型的には、好適な溶剤中に実施される。多様な溶剤を用いてこの方法について好適な溶剤を形成することが可能である。典型的には、この方法は、用いられる溶剤の体積中に、周囲温度（例えば、約１５〜４０℃）で、式２の化合物が好ましくは完全にまたは少なくとも実質的に可溶性であると共に、式３の化合物および式４の化合物が、典型的には低い溶解度を有する溶剤を用いて、もっとも良好に実施される。好適な溶剤の例としては、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルなどのニトリル；テトラヒドロフランなどのエーテル；ならびに、キシレン、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物などのハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素が挙げられる。本方法の反応は、特にこれらに限定されないが、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル溶剤中で特によく進行する。アセトニトリルが優れた結果をもたらし、もっとも好ましい。スキーム１の方法において用いられる溶剤の総体積は、好ましくは、式２の化合物の重量に対して約４ｍＬ／ｇ〜約２０ｍＬ／ｇ、およびより好ましくは約４ｍＬ／ｇ〜約８ｍＬ／ｇである。
【０１７３】
スキーム１の方法は、溶剤中に溶解している酸素が式４の化合物の酸化を生じさせてしまう可能性があるために、無酸素溶剤を用いて実施されることが好ましい。例えば、不活性雰囲気（例えば、窒素もしくはアルゴン）中での（任意により、水酸化カルシウムもしくは五酸化リンなどの乾燥剤の存在下に）溶剤の還流／蒸留、不活性ガス（例えば、窒素もしくはアルゴン）での溶剤のスパージング、または、溶剤を（液体窒素を用いて）冷凍し、減圧し、次いで溶剤を室温に温めさせることを含む標準的な技術を用いて無酸素溶剤を得ることが可能である。追加的に、スキーム１の方法は、無酸素環境において実施されることが好ましい。試薬を反応容器に移す最中の大気酸素の存在を低減させることが特に有利である。これは、例えば、グローブボックスまたはシュレンク技術を用いて不活性雰囲気中に試薬を反応容器に移す工程を含む、周知の技術を用いて達成することが可能である。
【０１７４】
試薬を組み合わせる際、式３の化合物の不存在下での長時間にわたる式２の化合物および式４の化合物の接触を避けることが特に有利である。スキーム１の方法において還元剤が用いられる場合、式３の化合物の不存在下での、式２の化合物、式４の化合物および還元剤の接触を避けることが特に有利である。そうでなければ、試薬は、式２の化合物および式３の化合物が好適な溶剤と組み合わされて混合物が形成され、次いで、式４の化合物がこの混合物に添加されるなどの、多様な順番で組み合わせられることが可能である。式１の化合物を調製するためにもっとも好ましい添加順は、式２の化合物、式３の化合物および式４の化合物を組み合わせ、次いで、好適な溶剤を添加して混合物を形成する工程を含むことが見出された。還元剤が用いられる場合、好ましい順番は、典型的には、式２の化合物、式３の化合物、式４の化合物および還元剤を組み合わせ、次いで、好適な溶剤を添加して混合物を形成する工程を含む。
【０１７５】
本方法は、典型的には、約２５〜１００℃およびより典型的には約２５〜８５℃の温度で実施される。度々、式１の化合物のもっとも高い生成物収率および純度をもたらすもっとも好ましい反応速度は、構成成分が約７０〜８５℃の範囲の反応温度で接触させられる場合に得られる。この温度範囲内での構成成分の反応を達成するために、構成成分は、おおよそ周囲温度（例えば、約１５〜４０℃）で組み合わされることが可能であり、次いで、温度が約７０〜８５℃に昇温されることが可能である。この反応は、この範囲内もしくはこの範囲を超える標準沸点を有する溶剤を用いて実施されることが可能であり、または反応は、高圧で、低沸点溶剤と一緒に実施されることが可能である。反応時間は様々であることが可能であるが、通常は、約３時間以内である。
【０１７６】
式１の生成物は、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該技術分野において公知である標準的な技術により単離されることが可能である。式１の化合物は、典型的には、周囲温度では固形分であるため、これらは、ろ過により最も容易に単離されるが、任意により、事前に反応混合物が濃縮され、ならびに、任意により、その後、水および／または溶剤（例えば、アセトニトリル）で洗浄される。さらに、生成物は、濾液の減圧下での濃縮、得られた残渣の好適な溶剤（例えばアセトニトリル）中でのスラリー化、ろ過、ならびに、任意により水および／または有機溶剤（例えば、アセトニトリル）での洗浄により単離されることが可能である。生成物は、適切な有機溶剤（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル）からの再結晶によりさらに精製されることが可能である。
【０１７７】
本方法の特徴は、式１の化合物を、典型的には、高収率（度々９８％）で、約１〜約３時間以内で生成する効率的な手段を提供する。特に注目すべきは、これらの化合物、ならびに、式２の出発化合物が、副反応に潜在的に関与する可能性があるアミノ置換基および場合によってはアミド置換基を含有している場合であっても、本方法は、優れた純度の式１の化合物を著しく高い収率でもたらすために用いられることが可能であることである。また、既に公知であるシアノ化プロセスと比して、本プロセスは、複雑なおよび／または追加的な操作または試薬を関与させることなく、ニッケル触媒の非活性化（非活性ニッケルシアン化物錯体の形成を介する）が回避された５−ハロ安息香酸および誘導体のシアノ化法を提供する。スキーム１の方法が、以下の実施例２〜４に例示されている。
【０１７８】
式２の出発化合物は、当該技術分野において公知である多数の方法によって形成されることが可能である。スキーム２に示されているとおり、１つの方法によれば、式２の化合物は、臭素、塩素、ヨウ素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ならびに、過酸化水素とハロゲン化水素とを含む混合物などのハロゲン化剤などの多様な試薬を用いる式７の化合物のハロゲン化により調製されることが可能である。この方法を記載している最新の文献については、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１および実施例１、ステップＥ）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、ステップＡ）、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５；実施例２、ステップＡ；実施例４、ステップＢおよび実施例５、ステップＢ）、および国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット（スキーム１１および実施例１、ステップＡ）を参照のこと。
【化１０】
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【０１７９】
式２の化合物（ＸがＢｒであると共にＲ１がＮＨＲ３である）を調製する他の方法は、参照例１の手法により例示されているとおり、臭素を含有するガスでの処理による式７の化合物の臭素化を含む。
【０１８０】
式２の化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である）はまた、スキーム３に例示されているとおり、式８のイサト酸無水物を式９のアルキルアミンと、カルボン酸の存在下に接触させることにより調製されることが可能である。
【化１１】
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【０１８１】
式９の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式８および式９の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的にカルボン酸の有効ｐＫａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。
【０１８２】
カルボン酸と式９の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式８のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式８の化合物とカルボン酸との混合物中に式９のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが、一般に最適である。
【０１８３】
混合物の有効ｐＨは、式９のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式９のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式９のアミン対カルボン酸のモル比は約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式８のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式９のアミンの計り入れを伴う場合、式９のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式８の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式９のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式９のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式８の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式９のアミン対式８のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式９のアミン対式８の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。
【０１８４】
反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式８および式９の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。
【０１８５】
スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２、式８および式９の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式８の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。
【０１８６】
スキーム３の反応の副生物として二酸化炭素が形成される。形成された二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式９のアミンを含有する反応媒体中に式８の化合物を添加すること、または式８の化合物を含有する反応媒体中に式９のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜５５℃である。
【０１８７】
ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該技術分野で既知の標準技術によって、式２の生成物を単離することができる。例えば、式９の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式２の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。
【０１８８】
スキーム４に記載されているとおり、式８のイサト酸無水物は、式２ａのアントラニル酸（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式２）から、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中でのトリホスゲンまたはアルキルクロロホルメート（例えば、クロロ蟻酸メチル）などのホスゲンまたはホスゲン等価物でのアントラニル酸の処理を含む環化反応を介して調製されることが可能である。この方法は、スキーム４に関連する特定の実施例を含む国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。また、Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、５０５およびＦａｂｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、１０７８９を参照のこと。
【０１８９】
式２ａの化合物は市販されていると共に、スキーム２の方法および化学技術分野において詳細に考証されている他の方法によって調製されることが可能である。
【化１２】
0005449181.tif 000013
【０１９０】
式４のホスフィノフェロセン化合物は、当該技術分野において公知である多数の方法により調製されることが可能である。スキーム５に例示されているとおり、１つの方法においては、式４の化合物（式中、各Ｒ９およびＲ１０は、独立して置換可能なリガンドである）は、式１０のホスフィノフェロセン誘導体を、式１１のニッケル二ハロゲン化物、式１２の化合物および金属還元剤（例えば、亜鉛）と反応させる第１のステップにより調製されることが可能である。得られた式１３のニッケル錯体は、その後、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理されて式４の化合物がもたらされることが可能である。第１のステップについての条件には、式１０のホスフィノフェロセン誘導体、式１１のニッケル二ハロゲン化物および式１２の化合物を好適な溶剤中で組み合わせる工程、次いで、金属還元剤を添加する工程が含まれる。好適な溶剤としては、例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、または、芳香族炭化水素とアルコールとの混合物（例えば、トルエンおよびエタノール）が挙げられる。この反応は、おおよそ周囲温度（例えば、約１５〜２０℃）から６０℃で実施される。式１３の化合物と有機リチウム試薬との反応である第２のステップは、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの有機溶剤中に、約−２０℃〜周囲温度の温度で実施される。スキーム５の方法についての基本手順は、欧州特許第３１４３２７−Ｂ１号明細書および欧州特許出願公開第６１３７１９−Ａ号明細書に記載されている。
【化１３】
0005449181.tif 000014
【０１９１】
スキーム６は、式４のホスフィノフェロセン化合物（式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一の置換可能なリガンドである）を調製するための他の方法を例示する。この方法においては、式５のホスフィノフェロセンニッケル二ハロゲン化物は、２当量の、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムあるいはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬（ＲＬｉ）、または、臭化エチルマグネシウムあるいは臭化フェニルマグネシウムなどのグリニャール試薬（ＲＭｇＸ１）と反応される。式４生成物中のＲ９およびＲ１０は、ＲＬｉまたはＲＭｇＸ１試薬におけるＲと同一である。この反応は、典型的には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中に、約−２０℃〜周囲温度（例えば、約１５〜２０℃）の温度で実施される。スキーム６の方法についての基本手順は、欧州特許第３１４３２７−Ｂ１号明細書および欧州特許出願公開第６１３７１９−Ａ号明細書に記載されている。
【化１４】
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【０１９２】
式５の化合物は市販されていると共に、ニッケル二ハロゲン化物（例えば、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＩ２；水和形態または無水形態のいずれかを用いることが可能である）および１，１’−ビス（ジアリールホスフィノ）フェロセン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などの市販されている出発材料から、文献に報告されている方法により容易に調製されることが可能である；例えば、Ａ．Ｗ．Ｒｕｄｉｅら、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８年、１７（１０）、２８５９〜２８６３ページ；Ｂ．Ｃｏｒａｉｎら、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９８９年、１５７、２５９〜２６６ページ；および、Ｇ．Ｊ．Ｇｒａｎｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６３７〜６３９ページ、６８３〜６９０ページを参照のこと。
【０１９３】
他の本発明の態様において、式４の化合物（式中、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって二座の置換可能なリガンドである）は、スキーム７に示されているとおり、式５のホスフィノフェロセンニッケル二ハロゲン化物、シクロアルカジエン二座リガンド、少なくとも１種の金属還元剤およびニトリル溶剤を接触させることにより調製されることが可能である。
【化１５】
0005449181.tif 000016
【０１９４】
スキーム７の方法において、式５のホスフィノフェロセンニッケル二ハロゲン化物は、上記発明の概要において開示されているとおり、各々が、独立して、任意により置換されたフェニル環である置換基Ｒ５およびＲ７を含む。式５は、上記発明の概要において開示されているとおり、各々が、独立して、任意により置換されたフェニル環またはナフタレニル環系である置換基Ｒ６およびＲ８をさらに含む。各環または環系は、発明の概要に列挙されているものから独立して選択される基で任意により置換されている。スキーム７の方法において有用である式５の化合物としては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８置換基の種々の組み合わせが挙げられる。例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がすべて未置換フェニル（すなわち、フェロセン含有リガンドが１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）である式５の化合物が特に有用である。式５の化合物におけるフェロセン含有リガンドの他の例としては以下が挙げられる：１，１’−ビス［ビス［２−（１−メチルエチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセン、１，１’−ビス［ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセンおよび１−［ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１’−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセン。本方法における使用のために好ましい式５の化合物は、商業的に入手可能である、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（すなわち、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はフェニル環である）である。
【０１９５】
唯一の要件が、リガンドが、式５の化合物中のニッケル原子との配位結合に利用可能である少なくとも二対の電子を含んでいることであるため、広く多様なシクロアルカジエンリガンドが本方法において有用である。１，５−シクロオクタジエン、１，３−シクロペンタジエン、１，４−シクロヘキサジエン、２，３，５，６−テトラ−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（ジュロキノンとしても知られている）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（ノルボルナジエンとしても知られている）などの、共役または非共役の、任意により置換されていると共に、４〜１２個の炭素原子を環中に有するシクロアルカジエンが好ましい。１，５−シクロオクタジエンが特に好ましい。シクロアルカジエンリガンド対式５の化合物のモル比は、典型的には、約１〜約１０、および好ましくは約３〜約５である。
【０１９６】
本方法に好適な金属還元剤としては、例えば、亜鉛またはマンガンが挙げられる。亜鉛金属が、本方法において特に有用であることが見出された。より大きな表面積をもたらすために、反応媒体中の亜鉛金属は、典型的には、粉末または粉剤（例えば、粒径＜１００μｍまたは＜１０μｍ）の形態である。亜鉛金属は、反応媒体に添加する前に、水性酸で処理して亜鉛金属粒子の酸化物皮膜を除去することにより活性化させることが可能である。しかしながら、亜鉛金属粉末または粉剤はまた、事前に活性化することなく用いることが可能である。典型的には、金属還元剤対式５の化合物の当量比は約１〜約２０である。亜鉛が金属還元剤として用いられる場合、当量比は、好ましくは約１５〜約２０である。活性化亜鉛粉剤が用いられる場合、当量比は好ましくは約１〜約５、およびもっとも好ましくは約１〜約２である。
【０１９７】
スキーム７の方法は、式５の化合物が典型的には低溶解度を有すると共にシクロアルカジエンが完全にまたは少なくとも実質的に可溶性であるニトリル溶剤中で実施される。アセトニトリルまたはプロピオニトリルを含む溶剤が特に良好に機能する。アセトニトリルは、優れた結果をもたらし、コストを含む理由から好ましい。式４の化合物は反応溶剤中に存在する大気酸素と反応し得るため、典型的には、無酸素溶剤が用いられる。無酸素溶剤を得るための技術としては、スキーム１の方法について既に考察されたものが挙げられる。
【０１９８】
スキーム７の方法において、好ましい組み合わせの順番は、式５の化合物、シクロアルカジエン、少なくとも１種の金属還元剤およびニトリル溶剤を組み合わせる工程を含むと見出された。他の添加順が本方法について許容される；しかしながら、式５の化合物の分解をもたらす可能性があるために、シクロアルカジエンの不存在下で、式５の化合物、金属還元剤およびニトリル溶剤を長時間にわたって組み合わせることは回避されるべきである。
【０１９９】
スキーム７の方法は、典型的には、周囲温度（例えば、約１５〜４０℃）、またはその近くで実施される。反応時間は、条件に応じて様々であることが可能であるが、通常は、約２４時間以下である。
【０２００】
式４の化合物は、典型的には、周囲温度で結晶性の固体であるため、これらは、ろ過によりもっとも簡便に単離される。例えば、冷却すると、反応混合生成物はろ過により回収されることが可能である。任意によりこの固体は、有機溶剤（例えば、アセトニトリル）で洗浄されると共に乾燥されることが可能である。スキーム７の方法は実施例１により例示されている。
【０２０１】
あるいは、式４の化合物（式中、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって二座の置換可能なリガンドである）は、スキーム８に示されているとおり、式１０のホスフィノフェロセン誘導体、式１４のニッケル錯体（式中、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって二座の置換可能なリガンドである）および好適な溶剤が接触させられることにより調製されることが可能である。この方法は、スキーム８に関連する特定の例を含む欧州特許出願公開第６１３７１９−Ａ号明細書中に記載されている。また、スキーム８の方法は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々がフェニル環であり、ならびに、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである参照例２によって例示されている。
【化１６】
0005449181.tif 000017
【０２０２】
スキーム９に示されているとおり、本発明の他の方法により、式１の化合物は、先ず、式５の化合物がシクロアルカジエン二座リガンドおよび少なくとも１種の金属還元剤と接触させられて式４の化合物を含む混合物が形成される工程を含む方法により式４の化合物（式中、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって二座の置換可能なリガンドである）が調製され；次いで、この式４の化合物を含む混合物が、式２の化合物および少なくとも１種の式３の化合物と接触させられて、調製されることが可能である。
【化１７】
0005449181.tif 000018
【０２０３】
スキーム９の反応順序において、２つのステップは、同一の反応容器中で、すべての反応順序が完了するまで生成物を単離または精製することなく、順番に実施される。両方のステップは好適な溶剤中で実施され、典型的には、同一の溶剤が、反応順序を通して用いられる。この方法に好適な溶剤を形成するために多様な溶剤が用いられることが可能である。この方法は、用いられる溶剤の体積中に、通常の周囲温度（例えば、約１５〜４０℃）で、シクロアルカジエンおよび式２の化合物が好ましくは完全にまたは少なくとも実質的に可溶性であると共に、式５の化合物、式３の化合物および式４の化合物が、典型的には低い溶解度を有する溶剤を用いて、最も良好に実施される。好適な溶剤としては、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルなどのニトリル；テトラヒドロフランなどのエーテル；ならびに、キシレン、トルエンおよびクロロベンゼン、および、これらの混合物などのハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素が挙げられる。より好ましい溶剤としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。スキーム９の反応は、アセトニトリル中で特に良好に機能する（すなわち、優れた結果をもたらす）ことが見出された。スキーム９の方法において用いられる溶剤の総体積は、典型的には、式５の化合物の重量に対して約１５０ｍＬ／ｇ〜約２００ｍＬ／ｇである。この溶剤は、反応順序の開始時に１回のバッチで、または、反応順序の最中に数回に分けて添加されることが可能である。例えば、所望される場合には、１分量の溶剤が第１のステップの最中に添加されると共に、さらなる分量が第１のステップの完了（すなわち、式４の化合物の調製）の後、いつでも添加されることが可能である。スキーム９の方法は、無酸素溶剤を用いて実施されることが好ましい。無酸素溶剤を得るための技術としては、スキーム１の方法について既に考察されたものが挙げられる。すべての反応順序は、典型的には、約２０〜１００℃の範囲の温度で実施される。約２０〜３０℃の温度が第１のステップに好ましく、第２のステップは、約８０〜１００℃の温度が好ましい。各ステップについての反応期間は様々であるが、典型的には、各々、約２〜４時間の範囲である。
【０２０４】
第１のステップにおいて、式４の化合物は、好適な溶剤がニトリル溶剤（上記の段落において考察されているとおり）に限定されず、かつ第１のステップの最中に添加される金属還元剤の量が典型的にはその後のシアノ化ステップにも十分であることを除き、スキーム７と同様の方法により調製される。第２のステップ（すなわち、シアノ化ステップ）は金属還元剤を必要とはしないが、式１の化合物のもっとも高い収率は、通常は、（スキーム１に関して上述されているとおり）反応が少なくとも１種の還元剤の存在下に実施されている場合に達成される。金属還元剤として亜鉛が用いられる場合、式５の化合物に対する約５〜約５０の初期当量比が、両方のステップについて十分である。注意すべきは、約１５〜約２５の当量比であり、もっとも注意すべきは、約２０〜約２５の比である。
【０２０５】
第１のステップにおける試薬は、シクロアルカジエンの不存在下で式５の化合物、金属還元剤および溶剤を接触させることは回避されるべきであることを除き、多様な順番で組み合わされ得る。好ましい添加順は、式５の化合物、シクロアルカジエン、金属還元剤および溶剤を組み合わせることである。
【０２０６】
第２のステップにおいては、第１のステップにおいて調製された混合物が式２の化合物および少なくとも１種の式３の化合物と接触させられる。試薬の比（すなわち、式４対式２、および式３対式２）は、スキーム１と同様である。この方法に好適である式３の化合物としては、スキーム１について記述のものが挙げられる。式３化合物の粒径を使用前に低減させること、および、これを行うための技術に関するスキーム１における解説はまた方法スキーム９にも適用される。
【０２０７】
試薬を組み合わせる場合、式３の化合物の不存在下での長時間にわたる式２の化合物と式４の化合物との接触を避けることが特に有利である。それ故、本方法におけるシアノ化ステップを実施する場合、もっとも好ましい添加順は、式３の化合物を、式４の化合物および好適な溶剤を含む反応混合物に添加し、次いで、式２の化合物を添加することを含むことが見出された。さらなる金属還元剤がシアノ化ステップの最中に添加される場合には、典型的には、式２の化合物の添加の直前に、または最後に、添加される。
【０２０８】
スキーム９の方法においては、対応する安息香酸誘導体を副産物としてもたらす式２の５−ハロ安息香酸誘導体の還元（すなわち、脱ハロゲン化）を含む望ましくない副反応が潜在的に生じる可能性がある。この副反応はスキーム１の方法においても生じる可能性があるが、この方法の好ましい条件下では、例え生じるとしても、通常はきわめてわずかな程度でしか生じることがない（すなわち、度々、１〜２ｍｏｌ％以下）。特定の理論に束縛されることはないが、亜鉛が金属還元剤として用いられる場合、第１のステップにおける式５の式４への還元の最中に生成される塩化亜鉛が、その後のシアノ化ステップにおいて副反応を促進させると考えられている。塩基の添加がこの副産物の形成を最低限とすることが可能であることが見出された。この塩基は、好ましくは、ルイス塩基であり、およびより好ましくはアミンルイス塩基である。広く多様な第１級、第２級および第３級脂肪族アミンが本方法において有用であり、例えば、メチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンが挙げられる。トリエチルアミンが特に好ましい。典型的には、式４の化合物に対する塩基の約１〜約２０のモル比が、最終的に所望される生成物における脱ハロゲン化安息香酸誘導体副産物の存在を最低限とするのに有効である。本方法において塩基が用いられる場合、これは、典型的には、新たに調製された式４の化合物を含む反応混合物に、式２の化合物が添加される前に添加されるか、または、式２の化合物の添加と同時に添加される。
【０２０９】
スキーム９の方法は以下の実施例５に例示されている。以下の実施例６がまた、塩基（トリエチルアミン）の、新たに調製された式４の化合物を含む反応混合物への添加を含むスキーム９の方法を例示する。
【０２１０】
本発明の他の態様において、スキーム１の方法またはスキーム９によって調製された式１の化合物は、式６の化合物を調製するための中間体として有用である。式６の化合物は、例えば国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されているとおり、殺虫剤として有用である。
【化１８】
0005449181.tif 000019
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１５は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１７はＨ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１８はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）。
【０２１１】
式１の化合物からの式６の化合物の調製のためには多様な方法が可能である。スキーム１０に概説されているとおり、このような方法の１つは、式１ａの化合物（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式１）と式１５のピラゾール−５−カルボン酸とのカップリングを含み、式１６のシアノベンゾキサジノンが得られる。シアノベンゾキサジノンの式９のアミンとのその後の反応が式６の化合物をもたらす。最初のステップのための条件は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式１５のピラゾールへのメタンスルホニルクロリドの逐次的な添加、続いて、式１ａの化合物の添加、続いて、第三級アミンおよびメタンスルホニルクロリドの２回目の添加を含む。この反応は、そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンあるいはクロロホルムを含む多様な好適な溶剤中に、周囲温度（例えば、約１５〜４０℃）から溶剤の還流温度までの範囲の最適な温度で実施されることが可能である。アントラニルアミドを生成するベンゾキサジノンのアミンとの反応である第２のステップは、化学文献中に十分に記載されている。ベンゾキキサジノン化学の一般的な概論に関してはＪａｋｏｂｓｅｎら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、８、２０９５〜２１０３ページおよびこの中の引用文献、ならびに、Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９年、３６、５６３〜５８８ページを参照のこと。また、スキーム１０に関連する実験例を含むスキーム１０に示される一般的な方法を教示する、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。
【化１９】
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【０２１２】
式６の化合物を調製するための他の方法がスキーム１１に示されている。この方法においては、式６の化合物は、式１ｂの化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である式１）、式１５のピラゾールおよび塩化スルホニルを、その全体が本明細書において参照により援用される国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示されている一般的な方法に準拠して組み合わせることにより調製される。
【化２０】
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【０２１３】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本変換には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１Ｂの化合物と式１５の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。通常本方法では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよ
びニトロからなる群から独立して選択される３個以下の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式１５の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式１５の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。
【０２１４】
式１ｂ、式１５の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式６の化合物が形成する。式１ｂおよび式１５の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式１５のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。
【０２１５】
スキーム１１の方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式６および式１５の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式１５のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加され得るが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜約２．２であり、好ましくは約２．１〜約２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式１５のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。
【０２１６】
式６の化合物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知である方法により、反応混合物から単離されることが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、スキーム１１のカップリング反応条件下のいくつかの場合において、式６の化合物は、以下のスキーム１２に示されているとおり、部分的に環化されて式１７のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することが可能である。
【化２１】
0005449181.tif 000022
【０２１７】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、これらの事例において、度々、単離の前に、式１７のイミノベンゾキサジン化合物を式６のアミドに転換し戻すことが有利である。この転換は、反応混合物を酸水溶液（例えば、水性塩酸）で処理し；または式１７の混合物および式６の化合物を単離し、次いで、この混合物を、任意により、好適な有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下で酸水溶液で処理することにより達成することが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、式６の化合物を単離する前の酸水溶液での反応混合物の処理を例示する実施例を含む、スキーム１１の方法に関連する特定の実施例を開示する。また、以下の実施例６は、式６生成物を単離する前の反応混合物の水および塩酸での処理を含むスキーム１１の方法を例示している。
【０２１８】
あるいは、式１７の化合物は、反応混合物を水と接触させると共に加熱することにより、単離の前に式６の化合物に転換し戻されることが可能である。典型的には、式１７の化合物の式６の化合物への転換は、式１の出発化合物の重量に対して約２〜６重量部の水を添加し、次いで、約４５〜約６５℃に加熱することにより達成することが可能である。式１７の化合物の式６の化合物への転換は、通常は、１時間以下で完了する。以下の参照例４は、式６の化合物を単離する前の水および加熱を伴う反応混合物の処理を含むスキーム１１の方法を例示している。
【０２１９】
式１５のピラゾール−５−カルボン酸は、ハロゲン化剤での処理により３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートがもたらされ、これが、その後、酸化剤で処理されてエステルとされ、次いで、酸に転換される（すなわち、式１５）ことにより、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから調製されることが可能である。用いることが可能であるハロゲン化剤としては、例えば、リンのオキシハロゲン化物、リンの三ハロゲン化物、リンの五ハロゲン化物、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、一過硫酸カリウム（例えば、オキソン（登録商標））または過マンガン酸カリウムであることが可能である。ハロゲン化および酸化法の記載、および出発５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートを調製するための手法については、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。無水条件下での求核性開裂、または、酸もしくは塩基の使用が含まれる加水分解を含む、化学文献において報告されている多様な方法を用いてエステルをカルボン酸に転換することが可能である（方法の概説については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、２２４〜２６９ページを参照のこと）。塩基触媒加水分解法が、対応するエステルから式１５のカルボン酸を調製するために好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、またはカリウムなど）水酸化物が挙げられる。例えば、エステルは、水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解されることが可能である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの処理で、エステルは鹸化してカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩がもたらされる。塩酸または硫酸などの強酸での酸性化がカルボン酸をもたらす。国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットは、エステルの酸への転換のための塩基触媒加水分解法を例示する関連する実験例を提供する。
【０２２０】
あるいは、式１５のピラゾール−５−カルボン酸は、酸触媒脱水反応を介して４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから式１５のエステルが得られ、次いで、これが酸に転換されることから出発して調製されることが可能である。典型的な反応条件は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの例えば硫酸といった酸での、酢酸などの有機溶剤中での、約０〜１００℃の温度での処理を含む。この方法は、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。エステルの酸への転換は、上述の方法を用いて行うことが可能である。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットは、エステルの酸への転換のための関連する実験例を提供する。
【０２２１】
式１ｂのアントラニルアミドはまた、以下のスキーム１３に示されているとおり、式１ｃの対応する酸またはエステル（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである式１）から調製されることが可能である。カルボン酸からのアミドの形成は、典型的には、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、または、代替的に、度々１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加を含む。アントラニル酸からのアントラニルアミドの調製は、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２９（１）、１０３〜５ページ；国際公開第０１／６６５１９−Ａ２号パンフレット；Ｔ．Ａｓａｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４（９）、２２９９〜２３０２ページ；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（２３）、５３３５〜５３３９ページ；およびＤ．Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（８）、２１２９〜２１３４ページに開示されている。また、Ｔ．Ａｓａｎｏらは、Ｎ−保護アニリン中間体または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を介するアントラニル酸からのアントラニルアミドの調製を報告している。エステルからのアミドの形成は、度々、エチレングリコールなどの極性溶剤中での適切なアミンとのエステルの加熱を伴う。アントラニルエステルのアントラニルアミドへの転換のために有用な手法が国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４５（２５）、５５４３〜５５５５ページが、シアン化ナトリウム触媒を用いる、対応するアントラニルエステルからのアントラニルアミドの調製を開示する。
【化２２】
0005449181.tif 000023
【０２２２】
スキーム１０および１１の方法は、式１の化合物を式６のカルボキサミドに転換するための多くの方法の単に２つの例示である。広く多様な一般的な方法が、カルボキサミドをカルボン酸およびアミンから調製するために当該技術分野において公知である。一般的な概説については、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５年、２、２６９〜２８７ページを参照のこと。特定の方法は、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されているとおり、式１ｂの化合物を式１５の化合物と、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸などの脱水カップリング剤；または、ポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー−結合類似薬の存在下に、典型的にはジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中に接触させる工程を含む。また、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットには、式１５の化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に接触させ、次いで、誘導された塩化アシルを式１ｂの化合物と、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびポリマー−担持類似体）または水酸化物またはカーボネート（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）などの酸掃去剤の存在下に、典型的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶剤中に接触させることによる、式１５の塩化アシル誘導体化合物の調製方法が開示されている。式６の化合物である生成物は、結晶化、ろ過、および抽出を含む当業者に公知の方法により反応混合物から単離されることが可能である。
【実施例】
【０２２３】
さらなる詳細なしで、前述の記載を利用する当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単に例示的であり、本開示を如何様にも限定することはないと解釈されるべきである。以下の実施例におけるステップは全合成形質転換における各ステップについての手法を例示しており、各ステップについての出発材料は、手法が他の実施例またはステップに記載されている特定の調製用試験によって調製されている必要性は必ずしもない。以下の実施例において、「無酸素」という用語は、溶剤に関して用いられている場合、水酸化カルシウムの存在下に不活性雰囲気中で蒸留することにより使用前に大気酸素を除去した溶剤を指す。「活性化亜鉛粉剤」という用語は、以下の実施例において用いられる場合、ゆっくりと窒素をパージしながら塩酸（１Ｎ）の溶液中で約１０分間攪拌し、次いで、ろ過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、および乾燥させることにより、使用前に活性化させた、商業的に入手した亜鉛粉剤を指す。以下の実施例において、粒子メッシュサイズ（例えば、「粒径−２００メッシュ（−７４μｍ）」）に対する参照は、特定のメッシュサイズで、所与の量の材料について、材料の１０重量％が特定のサイズより大きい粒径を有すると共に、他の９０重量％が特定のメッシュサイズよりも小さい粒径を有する（すなわち、材料の９０重量％が特定のメッシュサイズを通過することとなる）ことを意味する。実施例２および３において、生成物２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の逆相ＨＰＬＣ（ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６ｍｍ×７５ｍｍ）により測定した。溶剤系は、溶剤Ａ：０．１重量％トリフルオロ酢酸を含む水、および溶剤Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルであった（勾配は、０分で９５％溶剤Ａおよび５％溶剤Ｂで開始し、および８分間かけて、溶剤Ｂを９５％に増加した；流量は１ｍＬ／分であった）。１Ｈ  ＮＭＲおよび３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルが、それぞれ、テトラメチルシランおよびリン酸からの下流にｐｐｍで報告されており；ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ｍは多重項を意味し、およびｂｒ  ｓは幅広の一重項を意味する。
【０２２４】
参照例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の調製
機械的攪拌機、熱電対、コンデンサおよびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマーチューブ（１／１６インチ（０．１６）ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１／８インチ（０．３２ｃｍ）Ｏ．Ｄ．）（チューブの端部が反応混合物の表面下に浸るよう位置させた）を備えた１０００−ｍＬフラスコに酢酸（２２６ｍＬ）を充填した。水性水酸化ナトリウム（５０％、２５ｇ）の水（８５ｇ）中の溶液を１５分間かけて添加し、次いで、２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミド（５０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）（調製方法については国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加し、および、混合物を５５℃に加熱した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブ浸漬管を一方の首に取り付けた二首２００−ｍＬフラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を充填し、他方の首を、１０００−ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブに接続した。次いで、窒素ガスを液体臭素の表面下で、約０．０１２ｍ３（０．４ｃｕ  ｆｔ）／時間の流量で２．５時間浸漬管を通して流し、この時間の間、窒素ガス中に混入した蒸発した臭素および臭素蒸気のすべてが二首２００−ｍＬフラスコから流出すると共に、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを介して反応混合物に進入した。反応温度を臭素蒸気添加の最中およびその後３０分間は約５５℃で維持し、次いで、４５℃に冷却して一晩攪拌した。水性水酸化ナトリウム（５０％、５２ｇ）の水（８８ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０．８ｍＬ／分の流量で添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加された後、添加を停止すると共に、反応混合物を１時間４５℃で攪拌した。１時間後、残りの水酸化ナトリウム溶液を０．８ｍＬ／分の流量で添加した。添加が完了した後、反応を３０分間４５℃で攪拌し、次いで、１０℃に冷却すると共に１時間攪拌した。混合物をろ過すると共に、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、一定重量まで真空−オーブン中に４５℃で乾燥させて、表題の化合物を、１３３〜１３５℃で溶融する固体として得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる９９．４面積％純度、８９．７％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
参照例２
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］−ニッケル（式４の化合物）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、反応フラスコを、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．８４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０．７５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および無酸素トルエン（１０ｍＬ）で充填した。室温で４時間攪拌した後、ヘキサン（４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を一晩静置させ、次いで、溶剤を傾瀉して、残留したオレンジ−黄色の固体をヘキサンで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させてオレンジ−黄色の固体として表題の化合物を得た（１．８６ｇ、７８％収率）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）：δ３８．４（ｓ）。
【０２２６】
参照例３
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］−ニッケル（式４の化合物）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備える四首１００−ｍＬ丸底フラスコに、塩化ニッケル六水和物（３．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、無酸素エタノール（３５ｍＬ）および無酸素トルエン（３５ｍＬ）を充填した。攪拌混合物を約７５℃で３０分間加熱し、次いで、室温に冷却し、１，５−シクロオクタジエン（９．２１ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛粉剤（１．２９ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。およそ３０分間攪拌した後、この反応混合物は固形分を含んで極めて粘度が高くなり、無酸素エタノール（１０ｍＬ）をさらに添加した。さらに８時間攪拌した後、得られたオレンジ色がかったスラリーをろ過し、回収した固体をエタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させてオレンジ色の粉末として表題の化合物を得た（残存亜鉛を含めて１０．８０ｇ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８）δ３７．３（ｓ）。
【０２２７】
実施例１
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］−ニッケル（式４の化合物）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、２０−ｍＬシンチレーションバイアルに、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）ジクロロニッケル（０．５０ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、１，５−シクロオクタジエン（０．３８４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、無酸素アセトニトリル（１０ｍＬ）および活性化亜鉛粉剤（０．０８０ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を充填した。この反応混合物を室温で約１６時間攪拌し、次いで、得られたオレンジ色のスラリーをろ過した。回収した固体をアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させてオレンジ色がかった粉末として表題の化合物を得た（残存亜鉛を含めて０．４７７ｇ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８）δ３５．４（ｓ）。
【０２２８】
実施例２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備えた三首２５０−ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２．２６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、使用前に粉砕した）、亜鉛（０．８１５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２３．６ｍｅｑ、粒径−２００メッシュ（−７４μｍ））および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケル（参照例２の方法により調製した）（０．２９７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で充填した。このフラスコをグローブボックスから取り出し、窒素を１時間通気させ、その後、無酸素アセトニトリル（４８ｍＬ）をシリンジにより添加した。この反応混合物を８０℃で約３時間加熱した。３時間後、この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物とすると共に２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを副生成物として（モル比９８．５対１．５）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの完全な転換を示した。トルエン（５５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、アセトニトリル溶剤のほとんどを大気圧での蒸留により除去した（８０〜８２℃で沸騰する６７ｍＬの留出物を回収した）。トルエン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を濃縮した反応混合物に添加し、この混合物を還流で１．５時間加熱し、次いで、室温に冷却すると共にろ過した。回収した固体を、水（９０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で４５℃で乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題の化合物を得た（７．９６ｇ、ＨＰＬＣで９１．４％純度、９３．４％収率）。
【０２２９】
実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備える四首１００−ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（２．５０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．５６４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、使用前に粉砕した）、亜鉛（０．２０４ｇ、６．１８ｍｅｑ、３．０９ｍｍｏｌ、粒径−２００メッシュ（−７４μｍ））、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケル（参照例２の方法により調製した）（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無酸素ブチロニトリル（１２ｍＬ）を充填した。この反応混合物を８０℃で約３時間加熱した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドおよび２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミドの６６：３１：３のモル比での混合物を示した。
【０２３０】
実施例４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備える四首１００−ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（２．５０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、参照例１の方法により調製した）、シアン化ナトリウム（９７％、０．５６６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、使用前に粉砕した）、ポリメチルヒドロシロキサン（０．０８２ｍＬ、１．３７ｍｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケル（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、参照例３の方法により調製した）および無酸素アセトニトリル（１２ｍＬ）を充填した。この反応混合物を７０℃で加熱した。約３時間後、この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物とした２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの完全な転換を示した。濃い反応混合物を室温に冷却し、グローブボックスから取り出した。キシレン（１５ｍＬ）およびポリエチレングリコール（０．８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、アセトニトリル溶剤のほとんどを大気圧での蒸留により除去した（８０〜８５℃で沸騰する１１．２ｍＬの留出物を回収した）。キシレン（１ｍＬ）を濃縮した反応混合物にさらに添加し、攪拌を約７０℃で２０分間継続した。この反応混合物を約２５℃に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、攪拌を約１０分間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を、キシレン−水（１：１混合物、２×３ｍＬ）およびキシレン（１×３ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で約５５℃で乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題の化合物を得た（１．９２ｇ、ＨＰＬＣで９７．７％純度、９６％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例５
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（スキーム９の方法により調製した式１の化合物）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、反応フラスコに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロニッケル（６８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、亜鉛（１３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１，５−シクロオクタジエン（２８．３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および無酸素アセトニトリル（４ｍＬ）を充填した。室温で２時間攪拌した後、シアン化ナトリウム（０．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、使用前に粉砕した）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（２．４３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびさらなる無酸素アセトニトリル（８ｍＬ）を反応混合物に添加した。窒素雰囲気を維持しながらフラスコをグローブボックスから取り出し、次いで、この反応混合物を激しく攪拌しながら還流で（約８２℃）加熱した。約２時間と２５分間の後、この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物とする２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの約９６％転換を示した。反応混合物（０．０５ｍＬ）の一部を取り出し、乾燥するまで蒸発させて、１Ｈ  ＮＭＲ分析用の分析用サンプルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，３Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例６
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（スキーム９の方法による式１の化合物の第２の調製）の調製
グローブボックスにおいて窒素雰囲気下で、磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備える四首１００−ｍＬ丸底フラスコに、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）ジクロロニッケル（９７％、０．０７３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２０４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、粒径−２００メッシュ（−７４μｍ））、１，５−シクロオクタジエン（０．０２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および無酸素アセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。この反応混合物を周囲温度で約１時間攪拌し、その間、最初は濃い緑色の反応混合物が、明るい、黄色−オレンジ色のスラリーを形成した。この反応混合物に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（２．５０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、参照例１の方法により調製した）、シアン化ナトリウム（９７％、０．５６４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、使用前に粉砕した）、亜鉛（０．０６８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、粒径−２００メッシュ）、トリエチルアミン（０．１０５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および無酸素アセトニトリル（９．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で加熱した。約２．５時間後、反応のＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、および２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミドの、それぞれ、９６．７：２．０：１．３のモル比での混合物を示した。
【０２３３】
実施例７
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式６の化合物）の調製
熱電対、機械的攪拌機および還流凝縮器を備える四首３００−ｍＬ底部ドレイン樹脂ケトルに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（３１．２５ｇ、０．１２８ｍｏｌ、参照例１の方法により調製した）、シアン化ナトリウム（９７％、７．０７９ｇ、０．１４０ｍｏｌ、使用前に粉砕した）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケル（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ；参照例３の方法により調製した）を充填した。反応容器に減圧することにより脱気し、次いで、窒素で大気圧に再度加圧した（方法を５回反復した）。無酸素アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびポリメチルヒドロシロキサン（３．１１ｍＬ、５２ｍｅｑ）をシリンジによって反応混合物に添加し、この混合物を激しく攪拌すると共に、７２℃で加熱した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物とすると共に、２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを副生成物とする２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの転換を示した（モル比９７．８対１．５）。この反応混合物を室温に冷却させた
。
【０２３４】
上記の反応混合物に、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．６％純度、３７．７９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−ピコリン（３４．１６ｇ、０．３７ｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を約１５℃に冷却すると共に、メタンスルホニルクロリド（２１．７１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４回にわけて２０分間かけて添加した。この混合物を約２．５時間、２３℃で攪拌し、次いで、約２．５時間、３８℃で攪拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド（１．４０ｇ）を添加し、この反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、水（９５ｍＬ）、続いて塩酸（１２Ｎ、６ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、反応容器からドレインすると共にろ過し、回収した固体をアセトニトリル−水（２：１混合物、２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。反応容器中に残された残存固形分をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトニトリル−水（２：１混合物、６ｍＬ）と共に粉砕し、固形分をろ過により回収した。組み合わせた固形分を減圧下で、５５℃で乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題の化合物を得た（５５．７４ｇ、ＨＰＬＣにより９４．６％純度、９１％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
参照例４
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式６の化合物）の調製
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．４％純度、１５．４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（１３．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を１５〜２０℃で滴下した。１時間後、水（３７．３ｇ）をこの反応混合物に滴下する一方で、１５〜２０℃で温度を維持した。添加が完了した後、混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、次いで、１５〜２５℃に１時間冷却した。この混合物をろ過すると共に、回収した固形分をアセトニトリル−水（およそ５：１混合物、２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素下で乾燥させて２４．０ｇ（６％の含水量での９１．６％のアッセイに基づく９３．６％補正収率）の表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
表１は、本発明の方法により式１の化合物を調製する特定の変換を例示する。式２の化合物の式１の化合物への転換は、例えば、スキーム１またはスキーム９の方法により達成することが可能である。これらの形質転換について、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はフェニル環であり、ならびに、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって１，５−シクロオクタジエンである。表１および以下の表において：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎ
はノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、およびＢｕはブチルを意味する。基の連結は同様に略記されている；例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
【０２３７】
【表１】
0005449181.tif 000024
【０２３８】
【表２】
0005449181.tif 000025
【０２３９】
【表３】
0005449181.tif 000026
【０２４０】
表２は、本発明の方法による式２の化合物から式６の化合物を調製する特定の形質転換を例示する。式２の化合物の式１の化合物への転換は、例えば、スキーム１またはスキーム９の方法により達成することが可能である。式１の化合物の式６の化合物への転換は、例えば、メタンスルホニルクロリドなどの塩化スルホニルを用いる、アセトニトリルなどの溶剤および３−ピコリンなどの塩基の存在下でのスキーム１１の方法により達成することが可能である。これらの形質転換について、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はフェニル環であり、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって１，５−シクロオクタジエンであり、ならびに、Ｍ１はＮａである。
【０２４１】
【表４】
0005449181.tif 000027
【０２４２】
【表５】
0005449181.tif 000028
【０２４３】
【表６】
0005449181.tif 000029
【０２４４】
【表７】
0005449181.tif 000030
【０２４５】
【表８】
0005449181.tif 000031
【０２４６】
【表９】
0005449181.tif 000032
【０２４７】
【表１０】
0005449181.tif 000033
【０２４８】
【表１１】
0005449181.tif 000034
【０２４９】
【表１２】
0005449181.tif 000035
【０２５０】
【表１３】
0005449181.tif 000036
【０２５１】
【表１４】
0005449181.tif 000037
【０２５２】
【表１５】
0005449181.tif 000038
【０２５３】
【表１６】
0005449181.tif 000039
【０２５４】
【表１７】
0005449181.tif 000040
【０２５５】
【表１８】
0005449181.tif 000041
【０２５６】
【表１９】
0005449181.tif 000042
【０２５７】
【表２０】
0005449181.tif 000043
【０２５８】
【表２１】
0005449181.tif 000044
【表２２】
0005449181.tif 000045
【０２５９】
以上、本発明を要約すると下記のとおりである。
１．式１
【化２３】
0005449181.tif 000046
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を製造する方法であって、
（１）式２
【化２４】
0005449181.tif 000047
（式中、各Ｘは独立してＢｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を、
（２）少なくとも１つの式３
Ｍ１ＣＮ      ３
（式中、Ｍ１は、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムである）
の化合物、および
（３）式４
【化２５】
0005449181.tif 000048
（式中、
Ｒ５は、任意選択でＲ１１から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ６は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、任意選択でＲ１２から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ７は、任意選択でＲ１３から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ８は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、任意選択で各環または環系は、Ｒ１４から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して置換可能な配位子であるか；または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって二座の置換可能な配位子であり；そして、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである）
の化合物と接触させる工程を含み、
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ２はメチルである方法。
２．式２の化合物、少なくとも１つの式３の化合物および式４の化合物を、少なくとも１つの還元剤の存在下に接触させる、上記１に記載の方法。
３．還元剤が、金属還元剤およびシラン還元剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む、上記２に記載の方法。
４．還元剤が、亜鉛およびポリメチルヒドロシロキサンからなる群から選択される１つま
たはそれ以上の化合物を含む、上記３に記載の方法。
５．Ｒ１がＮＨＲ３である、上記１に記載の方法。
６．Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、そしてＸがＢｒまたはＣｌである、上記５に記載の方法。
７．Ｍ１が、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、上記１に記載の方法。
８．各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環である、上記１に記載の方法。
９．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである、上記１に記載の方法。
１０．式４の化合物が、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］［（１，２，５，６）−１，５−シクロオクタジエン］ニッケルを含む、上記１に記載の方法。１１．式２の化合物、少なくとも１つの式３の化合物、式４の化合物および還元剤を、適した溶剤の存在下に接触させる、上記２に記載の方法。
１２．適した溶剤が１つまたはそれ以上のニトリル溶剤を含む、上記１１に記載の方法。１３．適した溶剤が、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の溶剤を含む、上記１２に記載の方法。
１４．適した溶剤がアセトニトリルを含む、上記１３に記載の方法。
１５．（ｉ）式５
【化２６】
0005449181.tif 000049
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、
（ｉｉ）シクロアルカジエン二座配位子、（ｉｉｉ）少なくとも１つの金属還元剤および（ｉｖ）ニトリル溶剤と接触させることにより、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座配位子である式４の化合物を製造する工程をさらに含む、上記１に記載の方法。
１６．各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環であり、そしてＲ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである、上記１５に記載の方法。
１７．式４
【化２７】
0005449181.tif 000050
（式中、
Ｒ５は、任意選択でＲ１１から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ６は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、任意選択でＲ１２から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ７は、任意選択でＲ１３から独立して選択される最大５個の置換基で置換されるフェニル環であり；
Ｒ８は、フェニル環またはナフタレニル環系であって、各環または環系は、任意選択でＲ１４から独立して選択される最大５個の置換基で置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になってシクロアルカジエン置換可能な配位子であり；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである）
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式５
【化２８】
0005449181.tif 000051
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、
（ｉｉ）シクロアルカジエン二座配位子、（ｉｉｉ）少なくとも１つの金属還元剤および（ｉｖ）ニトリル溶剤と接触させる工程を含む方法。
１９．各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環である、上記１７に記載の方法。
２０．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって１，５−シクロオクタジエンである、上記１７に記載の方法。
２１．ニトリル溶剤がアセトニトリルを含む、上記１７に記載の方法。
２２．（ａ）式５
【化２９】
0005449181.tif 000052
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、
（ｂ）シクロアルカジエン二座配位子および（ｃ）少なくとも１つの金属還元剤と接触させて、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座配位子である式４の化合物を含む混合物を生成させる工程をさらに含み；ここで式４の化合物を含む混合物を、（１）式２の化合物および（２）少なくとも１つの式３の化合物と接触させる、上記１に記載の方法。
２３．各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がフェニル環であり、そしてＲ９およびＲ１０が一
緒になって１，５−シクロオクタジエンである、上記２２に記載の方法。
２４．式６
【化３０】
0005449181.tif 000053
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１５は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１７はＨ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、式１
【化３１】
0005449181.tif 000054
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を用いて製造する方法であって：
該式１の化合物を上記１に記載の方法により製造することを特徴とする、
上記方法。
２５．式１の化合物を製造する方法が、（ａ）式５
【化３２】
0005449181.tif 000055
（式中、各Ｙは、独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を、
（ｂ）シクロアルカジエン二座配位子および（ｃ）金属還元剤と接触させて、Ｒ９およびＲ１０が一緒になってシクロアルカジエン二座配位子である式４の化合物を含む混合物を生成させる工程をさらに含み；そしてここで式４の化合物を含む混合物を（１）式２の化合物および（２）少なくとも１つの式３の化合物と接触させる、上記２４に記載の方法。
２６．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１５がＢｒであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７がＨでありおよびＺがＮである、上記２１に記載の方法。
２７．式６
【化３３】
0005449181.tif 000056
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１５は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１７はＨ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、式１
【化３４】
0005449181.tif 000057
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を用いて製造する方法であって：
該式１の化合物として上記１に記載の方法により製造した式１の化合物を用いることを特徴とする、上記方法。
２８．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１５がＢｒであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７がＨでありそしてＺがＮである、上記２７に記載の方法。