(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カップに抗体を結合させて抗体チップを生産する生産装置であって、
緩衝液を保持する緩衝液保持手段と、
前記抗体が含まれた抗体液を保持する抗体液保持手段と、
前記カップ内の液体を調整する液体調整手段とを備え、
前記液体調整手段は、注入口から液体を前記カップに注入する注入手段を有し、
前記注入手段は、前記緩衝液が前記カップ内に移された後に、前記注入口が前記緩衝液中にある状態で、前記抗体液を注入する、生産装置。
【請求項２】
前記抗体と前記カップとを結合させる結合液を保持する結合液保持手段と、
前記抗体液及び前記結合液を前記緩衝液で分離しつつ保持する注入液保持手段をさらに備え、
前記注入手段は、前記注入口が前記緩衝液中にある状態で、前記注入液保持手段に保持された、前記抗体液、前記緩衝液及び前記結合液を注入する、請求項１記載の生産装置。
【請求項３】
前記注入液保持手段は、前記注入口に近い順に前記結合液、前記緩衝液及び前記抗体液を保持し、
前記注入手段は、前記結合液、前記緩衝液及び前記抗体液を注入して、前記カップ内において、前記結合液及び前記抗体液の層を注入の順に形成させる、請求項２記載の生産装置。
【請求項４】
前記液体調整手段は、排出口から前記カップ内の前記緩衝液を排出する排出手段をさらに有し、
前記排出手段は、前記注入手段による前記液体の注入に応じて前記緩衝液を排出する、請求項１から３のいずれかに記載の生産装置。
【請求項５】
前記カップは複数存在し、
前記注入手段は、前記複数のカップの一部又は全部に対して同時に液体を注入する、請求項４記載の生産装置。
【請求項６】
前記液体調整手段は、前記注入手段による前記液体の注入の経路及び前記排出手段による前記緩衝液の排出の経路を確保しつつ前記カップの開口をふさぐシール手段をさらに有し、
前記注入口及び前記排出口は、前記各カップに対応して複数存在し、
前記注入手段は、
前記各注入口及び前記各排出口が、前記各カップの中にあり、
前記各注入口が、前記各排出口よりも低い位置で前記抗体液を注入する、請求項５記載の生産装置。
【請求項７】
前記注入手段が前記同時に液体を注入する前記カップの個数は、偶数であり、
前記各注入口までに液体が移送される流路は、前記カップの個数の半分に分岐され、さらに、それぞれを２つに分岐して形成されたものであり、
前記排出口の高さは、前記注入手段が前記同時に液体を注入する前記カップの一部又は全部においてそろっている、請求項６記載の生産装置。
【請求項８】
前記抗体液保持手段から前記抗体液を前記注入手段に移送する移送手段をさらに備え、
前記移送手段は、前記抗体液が移送される流路への前記抗体液の流入を制御するバルブセレクタを有し、
前記バルブセレクタは、通電により弁を開閉して前記通電を停止しても弁の開閉状態を保持する電磁弁を有する、請求項２から７のいずれかに記載の生産装置。
【請求項９】
前記電磁弁を駆動させる駆動回路をさらに備え、
前記駆動回路は、
通電されることにより前記電磁弁を動作させるソレノイドと、
前記通電の開始に伴って電荷を蓄えるコンデンサと、
接続関係を切り替えるリレーと、
前記リレーによる接続関係の切り替えを制御する切替手段とを備え、
前記ソレノイドと前記コンデンサと前記リレーとは、順に接続されており、
前記切替手段は、前記ソレノイド、前記コンデンサ及び前記リレーと並列に接続されており、
前記リレーは、
電圧の印加が前記切替手段と並列に開始されることにより前記ソレノイドに対する前記通電を開始させ、
前記印加が停止されることにより前記ソレノイド、前記コンデンサ及び前記リレーが前記切替手段を含まない閉回路を形成するように、接続を切り替える、請求項８記載の生産装置。
【請求項１０】
カップに抗体を結合させて抗体チップを生産する生産方法であって、
緩衝液を前記カップに注入する緩衝液注入ステップと、
前記カップ内の前記緩衝液中に注入口がある状態で、前記抗体が含まれた抗体液を前記カップに注入する機能液注入ステップとを含む、生産方法。
【請求項１１】
前記機能液注入ステップにおいて、前記抗体液よりも先に、前記抗体と前記カップとを結合させる結合液を、前記抗体液とは緩衝液で分離しつつ前記カップに注入することにより、前記カップ内において、前記抗体液の層と前記カップとの間に前記結合液の層を形成する、請求項１０記載の生産方法。
【請求項１２】
前記機能液注入ステップにおいて、前記カップ内への液体の注入に応じて前記緩衝液が排出される、請求項１０又は１１に記載の生産方法。
【請求項１３】
抗体が結合するカップを有する抗体チップであって、
前記カップに予め注入された緩衝液中に注入口がある状態で、前記抗体が含まれる抗体液が注入されることにより、前記抗体が、空気に触れることなく注入されてカップに結合したものである、抗体チップ。
【請求項１４】
カップに液体を注入する注入手段を制御するコンピュータに、請求項１０から１２のいずれかに記載の生産方法を実行させるためのプログラム。
【請求項１５】
請求項１４に記載されたプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生産装置、生産方法、抗体チップ、プログラム及び記録媒体に関し、特に、カップに抗体を結合させて抗体チップを生産する生産装置等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎やインフルエンザといった感染症、あるいは、食品の環境汚染物質を検出するため、抗体を固定化した抗体チップが用いられている（例えば、特許文献１参照）。抗体チップを用いることで、例えば、インフルエンザウイルスがソ連型なのか、香港型なのか、新型なのかなどを迅速に判別することが可能となる。【０００３】
抗体チップとして、抗体が固定化されたカップを複数個備えたマイクロプレートが一般に用いられている。検査対象である検体に抗原が含まれていれば、カップに固定化された抗体と抗原抗体反応が生じ、検査によって陽性と判定される。【０００４】
図９を参照して、従来の抗体チップにおけるカップ１０５に抗体が固定化された様子を説明する。図９は、従来の抗体チップにおけるカップ１０５の断面図である。一般に、抗体は、樹脂製であるカップ１０５に直接は結合しない。そのため、カップ１０５に活性化層１１５、固定化層１１３、カップリング層１１１、抗体層１０９を順に積層させることにより、抗体をカップ１０５に固定化していた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−９９０１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の抗体チップは、以下に示すように、長期間かかる複数の処理を経て生産されるものであった。図１０を参照して、従来の抗体チップの生産工程の概要を説明する。【０００７】
まず、カップ１０５に活性化層１１５を形成する活性化液を注入する（ステップＳＴ１０１）。２−３時間そのまま静置し、活性化液がカップ１０５に付着して活性化層１１５が形成される（ステップＳＴ１０２）。カップ１０５を洗浄して余分な活性化液を除去する（ステップＳＴ１０３）。続いて、カップ１０５に固定化層１１３を形成する固定化液を注入する（ステップＳＴ１０４）。１−２時間そのまま静置し、固定化層１１３が活性化層１１５の上に形成される（ステップＳＴ１０５）。カップ１０５を洗浄して余分な固定化液を除去する（ステップＳＴ１０６）。続いて、カップ１０５にカップリング層１１１を形成するカップリング液を注入する（ステップＳＴ１０７）。１−２時間そのまま静置し、カップリング層１１１が固定化層１１３の上に形成される（ステップＳＴ１０８）。カップ１０５を洗浄して余分なカップリング液を除去する（ステップＳＴ１０９）。さらに、カップ１０５に抗体層１０９を形成する抗体液を注入する（ステップＳＴ１１０）。最後に、カップ１０５に緩衝層１１７を形成する緩衝液を注入する（ステップＳＴ１１１）。そのまま１日ほど静置し、抗体をカップリング層１１１に結合させることで抗体チップが完成する（ステップＳＴ１１２）。【０００８】
従来の生産工程では、全体として、抗体チップを生産するまでに２−３日を要していた。さらに、カップは、一般に、３０μＬ程度の容積であり、このような小さなカップに手作業のみで多ステップからなる処理により液体注入処理を行うため、抗体等を空気に触れさせていた。その結果、抗体液層１１３と緩衝層１１７との間に空気１１９が含まれ、抗体チップとしての寿命が１週間程度となり、抗体チップの寿命を大幅に損なっていた。【０００９】
このように、抗体チップの寿命が短いため、抗体チップを作り置きして保管しておくことができなかった。その結果、検査機関は、中毒検査や感染症検査など緊急を要する場合にも、分析受託会社に依頼して抗体チップを生産するための期間を要し、迅速な検査を行うことができなかった。【００１０】
ゆえに、本発明は、作り置きして在庫として保管することが可能な、寿命の長い抗体チップを生産する生産装置等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
請求項１に係る発明は、カップに抗体を結合させて抗体チップを生産する生産装置であって、緩衝液を保持する緩衝液保持手段と、前記抗体が含まれた抗体液を保持する抗体液保持手段と、前記カップ内の液体を調整する液体調整手段とを備え、前記液体調整手段は、注入口から液体を前記カップに注入する注入手段を有し、前記注入手段は、前記緩衝液が前記カップ内に移された後に、前記注入口が前記緩衝液中にある状態で、前記抗体液を注入する。【００１２】
請求項２に係る発明は、請求項１記載の生産装置であって、前記抗体と前記カップとを結合させる結合液を保持する結合液保持手段と、前記抗体液及び前記結合液を前記緩衝液で分離しつつ保持する注入液保持手段をさらに備え、前記注入手段は、前記注入口が前記緩衝液中にある状態で、前記注入液保持手段に保持された、前記抗体液、前記緩衝液及び前記結合液を注入する。【００１３】
請求項３に係る発明は、請求項２記載の生産装置であって、前記注入液保持手段は、前記注入口に近い順に前記結合液、前記緩衝液及び前記抗体液を保持し、前記注入手段は、前記結合液、前記緩衝液及び前記抗体液を注入して、前記カップ内において、前記結合液及び前記抗体液の層を注入の順に形成させる。【００１４】
請求項４に係る発明は、請求項１から３のいずれかに記載の生産装置であって、前記液体調整手段は、排出口から前記カップ内の前記緩衝液を排出する排出手段をさらに有し、前記排出手段は、前記注入手段による前記液体の注入に応じて前記緩衝液を排出する。【００１５】
請求項５に係る発明は、請求項４に記載の生産装置であって、前記カップは複数存在し、前記注入手段は、前記複数のカップの一部又は全部に対して同時に液体を注入する。【００１６】
請求項６に係る発明は、請求項５記載の生産装置であって、前記液体調整手段は、前記注入手段による前記液体の注入の経路及び前記排出手段による前記緩衝液の排出の経路を確保しつつ前記カップの開口をふさぐシール手段をさらに有し、前記注入口及び前記排出口は、前記各カップに対応して複数存在し、前記注入手段は、前記各注入口及び前記各排出口が、前記各カップの中にあり、前記各注入口が、前記各排出口よりも低い位置で前記抗体液を注入する。【００１７】
請求項７に係る発明は、請求項６記載の生産装置であって、前記注入手段が前記同時に液体を注入する前記カップの個数は、偶数であり、前記各注入口までに液体が移送される流路は、前記カップの個数の半分に分岐され、さらに、それぞれを２つに分岐して形成されたものであり、前記排出口の高さは、前記注入手段が前記同時に液体を注入する前記カップの一部又は全部においてそろっている。【００１８】
請求項８に係る発明は、請求項２から７のいずれかに記載の生産装置であって、前記注入手段に対して、前記抗体液保持手段及び前記緩衝液保持手段から前記抗体液及び前記緩衝液をそれぞれ移送する移送手段をさらに備え、前記移送手段は、前記抗体液及び前記緩衝液が移送される流路への前記抗体液及び前記緩衝液の流入を制御するバルブセレクタを有し、前記バルブセレクタは、通電により弁を開閉して前記通電を停止しても弁の開閉状態を保持する電磁弁を有する。【００１９】
請求項９に係る発明は、請求項８記載の生産装置であって、前記電磁弁を駆動させる駆動回路をさらに備え、前記駆動回路は、通電されることにより前記電磁弁を動作させるソレノイドと、前記通電の開始に伴って電荷を蓄えるコンデンサと、接続関係を切り替えるリレーと、前記リレーによる接続関係の切り替えを制御する切替手段とを備え、前記ソレノイドと前記コンデンサと前記リレーとは、順に接続されており、前記切替手段は、前記ソレノイド、前記コンデンサ及び前記リレーと並列に接続されており、前記リレーは、電圧の印加が前記切替手段と並列に開始されることにより前記ソレノイドに対する前記通電を開始させ、前記印加が停止されることにより前記ソレノイド、前記コンデンサ及び前記リレーが前記切替手段を含まない閉回路を形成するように、接続を切り替える。【００２０】
請求項１０に係る発明は、カップに抗体を結合させて抗体チップを生産する生産方法であって、緩衝液を前記カップに注入する緩衝液注入ステップと、前記カップ内の前記緩衝液中に注入口がある状態で、前記抗体が含まれた抗体液を前記カップに注入する機能液注入ステップとを含む。【００２１】
請求項１１に係る発明は、請求項１０記載の生産方法であって、前記機能液注入ステップにおいて、前記抗体液よりも先に、前記抗体と前記カップとを結合させる結合液を、前記抗体液とは緩衝液で分離しつつ前記カップに注入することにより、前記カップ内において、前記抗体液の層と前記カップとの間に前記結合液の層を形成する。【００２２】
請求項１２に係る発明は、請求項１０又は１１に記載の生産方法であって、前記機能液注入ステップにおいて、前記カップ内への液体の注入に応じて前記緩衝液が排出される。【００２３】
請求項１３に係る発明は、抗体が結合するカップを有する抗体チップであって、前記カップに予め注入された緩衝液中に注入口がある状態で、前記抗体が含まれる抗体液が注入されることにより、前記抗体が、空気に触れることなく注入されてカップに結合したものである。【００２４】
請求項１４に係る発明は、カップに液体を注入する注入手段を制御するコンピュータに、請求項１０から１２のいずれかに記載の生産方法を実行させるためのプログラムである。【００２５】
請求項１５に係る発明は、請求項１４に記載されたプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。【００２６】
なお、排出手段は、緩衝液がカップからあふれないようにさせればよく、例えば、各液をカップに注入すると同時に緩衝液を排出してもよいし、注入前後に注入分だけ緩衝液を排出してもよい。ここで、排出手段には、例えばカップ内の緩衝液を吸い出す吸出手段のような能動的な排出手段も含まれるし、例えば排出口と流路のみの受動的な排出手段も含まれる。【００２７】
また、注入手段が等量の液体を複数のカップのそれぞれに入れた際に、等量の緩衝液が排出手段により排出される限り、複数のカップの形状が必ずしも同一でなくともよいし、複数のカップにおける排出口のカップの底からの高さが必ずしもそろっていなくともよい。また、例えば、排出口は、同時に注入されるカップが同一の形状である場合には、カップの底からの高さが同じであるようにしてもよい。同様に、複数のカップにおける注入口も、カップの底からの高さが同じであるようにしてもよい。【００２８】
さらに、注入手段が同時に液体を注入する複数のカップの数は、自然数Ｎ及びＰに対して、２Ｎ×Ｐ個であってもよい。このとき、注入液保持手段から注入口までの流路が、Ｐ本に分割された後、二股にＮ回分岐したものであってもよい。さらに、注入液保持手段から各カップまでの距離が同一となることが好ましい。例えば、流路が二股にＮ回分岐した結果、注入液保持手段から注入口までの流路の一部又は全部がフラクタル図形をなすような経路としてもよい。【００２９】
さらに、移送手段が移送する液体は、抗体液に限られず、例えば緩衝液保持手段から緩衝液を注入手段へと移送するものや、結合液保持手段から結合液を注入手段へと移送するものであってもよい。【００３０】
さらに、製品として生産される抗体チップとは別に、例えば品質を検証するために１つ又は複数のカップに抗体が結合されるものであってもよい。このとき、品質を検証するためのカップは、必ずしも製品として生産される抗体チップと同時に液体を注入されて生産されるものでなくともよい。【００３１】
さらに、切替手段は、電磁コイルであってもよい。さらに、リレーは、３つの接点を有し、第１接点は、前記コンデンサに接続され、第２接点は、前記ソレノイド及び前記切替手段に接続され、第３接点は、前記切替手段に接続されるものであり、前記コンデンサは、一方を前記リレーの第１接点に、他方を前記ソレノイドに接続されるものであり、前記ソレノイドは、一方を前記コンデンサに、他方を前記リレーの第２接点及び前記切替手段に接続されるものであり、前記切替手段は、一方を前記リレーの第２接点及び前記ソレノイドに、他方を前記リレーの第３接点に接続されるものであり、前記リレーは、前記第１接点と前記第３接点を接続して、前記ソレノイドに対する前記通電を開始させ、前記印加が停止されることにより、前記第１接点と前記第２接点を接続して前記閉回路を形成する、ものであってもよい。
【発明の効果】
【００３２】
本願各請求項に係る発明によれば、あらかじめカップに緩衝液を入れておき、緩衝液中の注入口から抗体液を注入することにより、空気に触れさせないで抗体チップを生産することが可能となる。したがって、寿命の長い抗体チップを生産することが可能となる。結果として、抗体チップを作り置きして在庫として確保することが可能となる。すなわち、必要な時に迅速に検査を行うことが可能となる。【００３３】
特に、本願の請求項１から９に係る発明によれば、自動的に抗体チップを生産する生産装置を提供することが可能となる。したがって、抗体チップを迅速に、正確に、かつ、大量に生産することが容易となる。【００３４】
また、本願の請求項２又は１１に係る発明によれば、抗体液だけでなく結合液も空気に触れさせないで抗体チップを生産することが可能となる。したがって、より確実に抗体を空気から隔離することとなり、抗体チップを長期間保存することが容易となる。特に、請求項２に係る発明によれば、注入液保持手段の内部で抗体液と結合液とを緩衝液によって分離して保持し、抗体液と結合液とを、一度の注入によって、カップに注入することが可能となる。これにより、抗体チップの生産工程における静置や洗浄の処理が不要となり、安価かつ短時間に抗体チップを生産してコストを削減することが可能となる。【００３５】
さらに、本願の請求項３又は１１に係る発明によれば、結合液から抗体液の順番という、予め定めた順番によってカップに注入し、あらかじめ定めた順番によって抗体液及び結合液が層をなす抗体チップを生産することが可能となる。【００３６】
さらに、本願の請求項４又は１２に係る発明によれば、抗体液等を注入しながら緩衝液を排出することが可能となる。したがって、あらかじめカップに緩衝液を満たした状態から抗体液等を注入する際にも、緩衝液をカップからあふれさせることなく、抗体チップを生産することが可能となる。さらに、本願の請求項５に係る発明にあるように、マイクロプレートに複数のカップ同士を密集させた抗体チップを短時間で生産することも可能となる。【００３７】
さらに、本願の請求項６に係る発明によれば、シール手段が、各カップにおいて、注入手段による液体の注入の経路及び排出手段による緩衝液の排出の経路を確保しつつ、カップの開口をふさぐ。これにより、カップ内の液体を空気にさらさずに抗体チップを生産することがさらに容易となる。特に、あらかじめカップ内を緩衝液で満たすことで、カップ内は完全に抜気されることとなり、寿命の長い抗体チップを生産することがさらに容易となる。【００３８】
また、本願の請求項６に係る発明によれば、注入口が排出口よりもカップ内の低い位置にあるため、カップに対して抗体液等を確実に結合させることが容易となる。【００３９】
さらに、本願の請求項７に係る発明によれば、複数のカップに対して流路が２つに分岐されて形成される。複数のカップに対して同時に液体を注入するにあたり、各カップに等量の液体が注入されることは、均質な抗体チップの生産上、極めて重要である。しかし、一般に、流路の分岐箇所では、液体の流れが複雑となる。そのため、１つの注入液保持手段から複数の注入口を通じて同時に等量の液体が注入されることを担保するための工夫が必要となる。ここで、例えばカップが１０以下と少数であれば、規格品の分岐コネクタで対応することも可能である。しかし、例えば２０口以上の多数のカップに対して（電機ケーブルのタコ足配線のように）分岐コネクタを繰り返し用いて流路を分岐して対応することは困難である。各分岐コネクタが分岐先の流路における流速に与える影響が無視できなくなり、複数のカップへの等量の液体の注入が保証されないためである。【００４０】
そこで、本願の請求項７に係る発明により、例えば流路を１０口以下に分岐させる分岐コネクタを１つ程度用いるとしても、その他の流路の分岐は、分岐先の流路が対称である二股の分岐を繰り返すことが有効である。各注入口に至る流路の距離や形状といった流路環境を同一に保ちつつ、多数のカップに同時に等量の液体を注入することが可能となるためである。【００４１】
さらに、本願の請求項７によれば、カップごとの排出口の高さがそろっているため、いずれのカップからも緩衝液が同じように排出される。したがって、注入手段が液体を同時に注入するいずれのカップにおいても、同時かつ等量の注入及び排出が行われることとなり、複数のカップに均質に抗体が結合した抗体チップを生産することがさらに容易となる。【００４２】
さらに、本願の請求項８に係る発明によれば、生産装置が抗体液等の液体を自動的に移送する移送手段を備えることが可能となる。したがって、抗体チップを迅速に生産することがさらに容易となる。しかも、移送手段が流路に液体を流入させるバルブセレクタの電磁弁として自己保持型の電磁弁を用いた場合、電磁弁からの発熱が大幅に抑制される。したがって、抗体が熱のダメージを受けずに移送されることが可能となり、寿命の長い抗体チップを生産することがさらに容易となる。【００４３】
さらに、本願の請求項９によれば、１つのソレノイドで電磁弁の開閉を制御できる。さらに、切替手段のみが、ソレノイドに流れる電流の向きを決定する手段として回路の構成上必要なものである。したがって、従来よりも小さいサイズの制御回路で電磁弁を制御することが可能となる。その結果、発熱を極力抑えることが可能となる。例えば、ごく少量の液体を移送する流体移送装置において、バルブセレクタのような小さな機器に自己保持型の電磁弁を用いることにより、例えば抗体液のような高価で極度に熱に弱い液体を少量移送する際に、液体に深刻なダメージを与えずに移送することが可能となり、寿命の長い抗体チップを生産することがさらに容易となる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本願発明の実施例に係る抗体チップ１の概要を示す模式図である。
【図２】図１の抗体チップ１を生産する生産装置７１の概要を示す図である。
【図３】図１の抗体チップ１を生産する生産装置７の一例をより具体的に示す図である。
【図４】図１の抗体チップ１に対する液体調整の一例を示す図である。
【図５】図１の抗体チップ１における流路の一例を示す図である。
【図６】図３の駆動回路４２の回路図である。
【図７】図３の生産装置７による生産処理の一例を示すフロー図である。
【図８】図１の抗体チップ１において、液体の分布例を示す模式図である。
【図９】従来の抗体チップにおけるカップ１０５の断面図である。
【図１０】図８の抗体チップの生産処理の概要を示すフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、図面を参照して、本願発明の実施例について述べる。なお、本願発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４６】
図１は、本願発明の実施例に係る抗体チップ１の概要を示す模式図である。抗体チップ１は、マイクロプレート３を備える。マイクロプレート３は、抗体が固定化されたカップ５を備える。【００４７】
以下、図１の抗体チップ１の生産装置の概要を説明する。図２は、本願発明の実施例２に係る抗体チップ１を生産する生産装置７１（本願請求項の「生産装置」の一例）の概要を示す図である。【００４８】
一般に、抗体は直接カップ５には結合しない。そこで、抗体チップ１のカップ５に、抗体を固定化する際、抗体をカップ５に結合させる結合液７３（本願請求項の「結合液」の一例）を用いる。【００４９】
図２を参照して、生産装置７１は、抗体が結合していない状態のカップ５（本願請求項の「カップ」の一例）と、抗体を含む液体である抗体液９（本願請求項の「抗体液」の一例）を保持する抗体液保持装置１９（本願請求項の「抗体液保持手段」の一例）と、結合液７３を保持する結合液保持装置７５（本願請求項の「結合液保持手段」の一例）と、緩衝液１７（本願請求項の「緩衝液」の一例）を保持する緩衝液保持装置２７（本願請求項の「緩衝液保持手段」の一例）と、カップ５へ注入する液体を保持する注入液保持装置３５（本願請求項の「注入液保持手段」の一例）と、注入液保持装置３５内の液体をカップ５へ注入する注入装置３７（本願請求項の「注入手段」の一例）と、カップ５内の緩衝液１７を排出する排出装置３９（本願請求項の「排出手段」の一例）とを備える。注入装置３７は、注入口５５を備える。排出装置３９は、排出口５８を備える。カップ５は、あらかじめ緩衝液１７で満たされている。【００５０】
注入液保持装置３５には、結合液７３と抗体液９とが緩衝液１７で分離されつつ、注入口５５に近いところから結合液７３、緩衝液１７、抗体液９の順に保持される。その後、注入口５５がカップ５内の緩衝液１７中にある状態で、注入装置３７が、結合液７３、緩衝液１７及び抗体液９を順にカップ５に注入することで、抗体チップ１が生産される。この際、排出装置３９が必要な分だけ緩衝液１７を排出するので、緩衝液１７がカップ５からあふれずに済む。また、注入装置３７は、カップ５内に、カップ５に近いところから結合液７３及び抗体液９の順に層が形成されるように液を注入する。【００５１】
ここで、結合液７３としては、２種類以上の液体が使われることも多い。図２を参照して、実施例１では、結合液７３として、カップリング液１１、固定化液１３及び活性化液１５を用いる。ここで、カップリング液１１は、カップリング剤を含む液体である。固定化液１３は、固定化剤を含む液体である。活性化液１５は、活性化剤を含む液体である。抗体がカップリング剤と結合し、カップリング剤が固定化剤と結合し、固定化剤が活性化剤と結合し、活性化剤がカップ５と結合することで、全体として抗体がカップ５に固定化される。【００５２】
また、緩衝液１７は、抗体チップ１において、各液を空気から隔離したり、液同士を隔離する受動的な役割を担う。一方、抗体液９及び抗体をカップ５に結合させる結合液７３は、能動的な機能を担うことから、抗体液９及び結合液７３を総称して機能液と称することとする。【００５３】
図３から図７を参照して、本願発明の実施例についてより具体的に説明する。図３は、図１の抗体チップ１を生産する生産装置７（本願請求項の「生産装置」の一例）をより具体的に示す図である。【００５４】
図３を参照して、生産装置７は、抗体が結合していない状態のカップ５と、抗体液９を保持する抗体液保持装置１９と、カップリング液１１を保持するカップリング液保持装置２１と、固定化液１３を保持する固定化液保持装置２３と、活性化液１５を保持する活性化液保持装置２５と、緩衝液１７を保持する緩衝液保持装置２７を備える。ここで、カップリング液保持装置２１、固定化液保持装置２３及び活性化液保持装置２５は、それぞれ本願請求項の「結合液保持手段」の一例である。【００５５】
さらに、生産装置７は、緩衝液１７及び各機能液が流れる流路２９（本願請求項の「流路」の一例）と、流路２９の流れをコントロールするフローコントローラ３１と、各機能液保持装置１９・２１・２３・２５からの流路２９への機能液の流入をコントロールするバルブセレクタ３３と、カップ５に注入する液を保持する注入液保持装置３５と、カップ５に液を注入する注入装置３７と、カップ５から緩衝液１７を排出する排出装置３９と、流路２９からの廃液を回収する廃液回収装置４０と、各種手段を制御する制御装置４１とを備える。ここで、流路２９と、フローコントローラ３１と、バルブセレクタ３３とは、全体として本願請求項の「移送手段」の一例である。【００５６】
緩衝液保持装置２７は、流路２９を介してフローコントローラ３１に接続されている。抗体液保持装置１９、カップリング液保持装置２１、固定化液保持装置２３及び活性化液保持装置２５は、バルブセレクタ３３により流路２９へと接続されている。フローコントローラ３１と、バルブセレクタ３３と、注入液保持装置３５とは、流路２９を介して順に接続されている。また、注入液保持装置３５に保持される液は注入装置３７へと流入可能である。流路２９は、バルブセレクタ３３と注入液保持装置３５の間で分岐し、廃液回収装置４０へと廃液を流出可能である。【００５７】
フローコントローラ３１は、緩衝液保持装置２７と流路２９の間で緩衝液１７の出し入れを行うポンプ４３を備える。バルブセレクタ３３は、抗体液バルブ４５とカップリング液バルブ４７と固定化液バルブ４９と活性化液バルブ５１とを備える。抗体液バルブ４５、カップリング液バルブ４７、固定化液バルブ４９及び活性化液バルブ５１は、それぞれ、抗体液保持装置１９に保持された抗体液９、カップリング液保持装置２１に保持されたカップリング液１１、固定化液保持装置２３に保持された固定化液１３、活性化液保持装置２５に保持された活性化液１５について、流路２９への流入をコントロールする。注入液保持装置３５は、流路２９から注入液保持装置３５への液の流入をコントロールする注入液保持バルブ５３を備える。注入装置３７は、カップ５に液を注入する口である注入口５５と、注入装置３７からカップ５への液の注入をコントロールする注入バルブ５７とを備える。排出装置３９は、カップ５から緩衝液を排出する口である排出口５８と、カップ５から緩衝液１７の排出をコントロールする排出バルブ５９を備える。廃液回収装置４０は、流路２９から廃液回収装置４０への液の流出をコントロールする廃液バルブ６１を備える。【００５８】
ここで、図４を参照して、複数のカップ５における液体の調整について述べる。図４は、図１の抗体チップ１に対する液体調整の一例を示す図である。【００５９】
カップ５内の液体が調整されるにあたり、まだ抗体が結合していないカップ５を備えるマイクロプレート３、カップ５内の液体を調整するために用いられるシールプレート６３（本願請求項の「液体調整手段」の一例）、マイクロプレート３をシールプレート６３に固定させるプレートベース６４が用いられる。【００６０】
シールプレート６３は、複数のカップ５ごとに、注入液保持装置３５の液体をカップ５内に注入する注入装置３７と、カップ５内の緩衝液１７を排出する排出装置３９と、注入装置３７による液体の注入の経路及び排出装置３９による緩衝液の排出の経路を確保しつつカップ５の開口をふさぐシール６５（本願請求項の「シール手段」の一例）とを備える。また、シールプレート６３は、シールプレート６３、マイクロプレート３及びプレートベース６４を結合させる結合具６６を備える。プレートベース６４は、マイクロプレート３を固定するためのくぼみ６７と、結合具６６と結合するための結合孔６８とを備える。【００６１】
シールプレート６３、マイクロプレート３及びプレートベース６４が結合具６６により結合される。このとき、各カップ５内において、注入口５５が排出口５８よりも低い位置にある。結合液７３及び抗体液９を確実にカップ５に結合させるためである。また、液体が同時に注入される各カップ５について、排出口５８の高さがそろっている。いずれのカップからも同時に等量の緩衝液１７を排出するためである。【００６２】
さらに、図５を参照して、複数のカップ５に対して、注入装置３７が液体を同時に注入するための構成について述べる。図５は、図４のシールプレート６３をプレートの平面に垂直な方向Ｖから見たときの、図１の抗体チップ１における流路の一例を示す図である。【００６３】
図５を参照して、注入液保持装置３５からカップ５に向けて伸びた流路２９は、例えば図示しない分岐コネクタによって複数の流路に等しく分岐され、シールプレート６３が備える中継孔６９を経由する。さらに、各中継孔６９から各カップ５に至るまでに、流路２９は、１回又は複数回２つに分岐される。例えば、図５に示す例では、マイクロプレート３は、９６個のカップ５を備える。注入液保持装置３５から伸びた流路２９は、まず６つに分岐されて６つの中継孔６９１から６９６をそれぞれ経由し、さらに各中継孔６９の先でそれぞれ４回２つに分岐され、６×２４＝９６個のカップ５に達している。しかも、流路２９が各カップ５に到達する経路の一部をフラクタル図形としている。【００６４】
なお、図５においては、理解のために注入装置３７に至る流路２９のみを示し、排出装置３９から伸びる流路２９を省略している。【００６５】
このように、複数のカップ５に対して流路２９を分岐させるために二股の分岐とすることにより、注入液保持装置３５から各注入口５５に至る流路２９の距離や形状といった流路環境を同一に保ちつつ、多数のカップ５に同時に等量の液体を注入することが可能となる。結果として、複数のカップ５に対して同時かつ等量の液体の注入及び排出が行われ、抗体が複数のカップ５に均質に結合した抗体チップ１が生産される。【００６６】
続いて、フローコントローラ３１を用いた液体移送の制御について述べる。制御装置４１は、フローコントローラ３１と、バルブセレクタ３３と、注入液保持装置３５と、注入装置３７と、排出装置３９と、廃液回収装置４０を制御して、液体の流れをコントロールする。図３において、抗体液９、カップリング液１１、固定化液１３、活性化液１５は、それぞれ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄで表されている。各液は、制御装置４１がフローコントローラ３１及びバルブセレクタ３３を制御して、流路２９の内部では緩衝液１７によって分離されている。また、流路２９において、注入口５５に近いところから活性化液１５、固定化液１３、カップリング液１１、抗体液９の順に配置されている。注入液保持装置３５においても、注入口５５に近いところから同じ順序で保持され、注入装置３７によってカップ５に同じ順に注入される。【００６７】
ここで、制御装置４１が備える駆動回路４２は、バルブセレクタ３３が有する電磁弁８１（本願請求項の「電磁弁」の一例）を駆動させる。電磁弁８１は、流路２９への液体の流入を制御する重要な役割を果たす。一般に、抗体は空気への接触だけでなく熱によるダメージを受けやすい。一方、電磁弁８１を駆動させるためには一定以上の電圧が必要である。電磁弁８１は、電圧の印加に伴って電力消費により発熱する。したがって、抗体液９を始めとする液体への電磁弁８１からの発熱によるダメージを極力抑制する必要がある。そこで、電磁弁８１として、自己保持型の電磁弁、すなわち、通電されることにより開弁又は閉弁等の駆動を行い、通電を停止しても弁の開閉状態を保持するものを用いる。通電を停止しても弁の開閉状態を保持できるため、電磁弁からの発熱を極めて抑制することが可能である。【００６８】
電磁弁８１は、例えばラッチ式電磁弁である。電磁弁８１は、弁の開閉を担うプランジャ（図示を省略）、通電による電磁力によりプランジャを移動させるソレノイド８３（本願請求項の「ソレノイド」の一例）、通電の停止後にもプランジャの位置を保持する磁石（図示を省略）、プランジャの通電前の位置からの変位方向とは逆向きに力を加えて位置を保とうとするスプリング（図示を省略）を備える。ソレノイド８３に通電すると、電磁力によりプランジャが移動して弁を開閉する。移動したプランジャは、磁石により位置を保持されるため、通電を停止状態としてもプランジャの位置は保持される。このとき、スプリングは押しこまれて弾性エネルギーが蓄積されている。プランジャの位置を元に戻すには、通電する電圧の極性を逆方向にしてソレノイド８３に電圧を印加する。ソレノイド８３から磁石とは逆の磁界が発生し、蓄積されたスプリングの弾性エネルギーでプランジャは元の位置に戻る。【００６９】
ここで、必要最小限の電圧で電磁弁８１を駆動する駆動回路４２の回路構成について述べる。図６は、図３の駆動回路４２の回路図である。【００７０】
図６を参照して、駆動回路４２は、通電されることにより電磁弁８１を開閉するソレノイド８３と、ソレノイド８３への通電の開始に伴って電荷を蓄えるコンデンサ８５（本願請求項の「コンデンサ」の一例）と、接続関係を切り替えるリレー８７（本願請求項の「リレー」の一例）と、リレー８７の切り替えを制御する電磁コイル８９（本願請求項の「切替手段」の一例）と、電磁コイル８９並びにソレノイド８３、コンデンサ８５及びリレー８７に電圧を印加するための第１端子９１１及び第２端子９１２とを備える。【００７１】
電磁弁１は、ソレノイド８３に電流が流れると、電磁力により開閉する。ここで、電磁弁１は、一度電磁力により開閉した後は、ソレノイド５への電流が停止されてもその開閉が維持される。例えば、図６中の実践矢印Ａ方向に電流が流れたときに電磁弁８１が開弁されたとすると、Ａ方向の電流がゼロとなった後も開弁状態が保たれる。逆に、点線矢印Ｂ方向に電流が流れると電磁弁８１は閉弁し、Ｂ方向の電流がゼロとなった後も閉弁状態が保たれる。【００７２】
続いて、制御回路４２が備える回路素子の接続関係について述べる。ソレノイド８３とコンデンサ８５とリレー８７とは、順に接続されている。また、電磁コイル８９は、ソレノイド８３、コンデンサ８５及びリレー８７と並列に接続されている。さらに、電磁コイル８９と並列に電圧を印加するべく、第１端子９１１及び第２端子９１２が接続されている。リレー８７は、３つの接点（第１接点９３１（本願請求項の「第１接点」の一例）、第２接点９３２（本願請求項の「第２接点」の一例）及び第３接点９３３（本願請求項の「第３接点」の一例））を有する。リレー８７の第１接点９３１は、コンデンサ８５に接続され、第２接点９３２は、ソレノイド８３及び電磁コイル８９に接続され、第３接点９３３は、電磁コイル８９に接続される。第１ラインＬ１は、リレー８７の第３接点９３３と第１端子９１１とを接続する導線である。第２ラインＬ２は、ソレノイド８３と第２端子９１２とを接続する導線である。コンデンサ８５は、一方をリレー８７の第１接点９３１に、他方をソレノイド８３に接続される。ソレノイド８３は、一方をコンデンサ８５に、他方をリレー８７の第２接点９３２及び電磁コイル８９に接続される。電磁コイル８９は、一方で、接続点９５において第１ラインＬ１に接続されている。また、電磁コイル８９は、他方で、接続点９７において、第２ラインＬ２に接続されている。さらに、リレー８７の第２端子９１２も、接続点９９において、第２ラインＬ２に接続されている。リレー８７及び電磁コイル８９は、全体として電磁リレー１０１をなしている。【００７３】
ここで、電磁リレー１０１について具体的に説明する。リレー８７の第１接点９３１は、第２接点９３２又は第３接点９３３のいずれか一方にのみ接続されるコモン接点である。また、第１接点９３１は、電磁コイル８９への電圧の印加が無い場合には、ノーマルクローズ接点である第２接点９３２に接続され、電磁コイル８９への電圧の印加が有る場合には、ノーマルオープン接点である第３接点９３３に接続される。【００７４】
以下、駆動回路４２の動作について述べる。まず、第１端子９１１と第２端子９１２との間に電圧は印加されていない状態である。このとき、リレー８７において、第１接点９３１と第２接点９３２とが接続されている。【００７５】
第１端子９１１と第２端子９１２との間に電圧Ｖが印加されると、リレー８７において、第１接点９３１と第３接点９３３が接続される。このとき、ソレノイド８３に電圧Ｖが印加されて、図６中の例えばＡ方向に電流が流れる。すると、プランジャが電磁力により移動し、磁石によりプランジャの位置が自己保持される。また、コンデンサ８５には、電圧が印加されて充電が開始される。やがて、コンデンサ８５が充電されるにつれて、ソレノイド８３に流れる電流は低下する。コンデンサ８５の時定数で決まる時間だけ充電されると、電圧Ｖは全てコンデンサ８５に印加された状態となり、ソレノイド８３への通電がなくなる。したがって、電磁弁８１は通電による発熱をせずに、弁の働きを保持することが可能である。また、コンデンサ８５には電圧Ｖが印加されて電荷が蓄積されているが、電流が流れないため、電力消費も抑えられる。【００７６】
続いて、第１端子９１１と第２端子９１２との間の電圧Ｖの印加を停止すると、リレー８７が復帰して第１接点９３１と第２接点９３２が接続される。すると、コンデンサ８５に充電された電荷がソレノイド８３に対して逆方向（図６中のＢ方向）に電圧Ｖを印加する。ソレノイド８３の電磁力とスプリングの力により、磁石はプランジャを保持できなくなり、プランジャが元の位置に戻る。このように、コンデンサ８５の放電により電磁弁８１が復帰する。コンデンサ８５は、完全放電することにより、次回の充電にそなえる。【００７７】
駆動回路４２を用いることにより、自己保持型の電磁弁８１をごくシンプルで小さな回路により制御することが可能となる。また、操作者は、電磁弁８１を開閉させるために電圧の印加方向を変えることなくバルブセレクタ３３の操作が可能である。すなわち、単純に電磁弁８１を動作させる際に電圧Ｖを印加し、電磁弁８１を元に戻すために電圧Ｖの印加を停止すればよい。このように電圧の印加の有無と電磁弁の開閉とがシンプルに対応した操作を提供する駆動回路４２を用いることにより、迅速に抗体チップ１を生産することがさらに容易となる。【００７８】
以下、本願発明の実施例に係る抗体チップ１の生産処理の概要を説明するため、抗体を固定化する工程について説明する。図７は、本願発明の実施例に係る抗体チップ１を生産する生産処理の概要を示すフロー図である。【００７９】
図７を参照して、まず、注入装置３７が、カップ５に緩衝液１７を注入する（ステップＳＴ１）。続いて、制御装置４１がフローコントローラ３１及びバルブセレクタ３３を制御して、活性化液保持装置２５から活性化液１５を、固定化液保持装置２３から固定化液１３を、カップリング液保持装置２１からカップリング液１１を、抗体液保持装置１９から抗体液９を流路２９に流入させる。この際、注入口５５に近いところから活性化液１５・固定化液１３・カップリング液１１・抗体液９の順に、緩衝液１７でそれぞれ分離しつつ、流路２９に流入させる（ステップＳＴ２）。さらに、制御装置４１が注入液保持装置３５を制御して、流路２９から活性化液１５、固定化液１３、カップリング液１１、抗体液９を注入液保持装置３５へ流入して保持させる。この際、注入口５５に近いところから、活性化液１５、固定化液１３、カップリング液１１、抗体液９の順に、緩衝液１７でそれぞれ分離しつつ保持させる（ステップＳＴ３）。続いて、制御装置４１が注入装置３７及び排出装置３９を制御して、注入口５５がカップ５内の緩衝液１７中にある状態で、注入装置３７から液体をカップ５に注入させる（ステップＳＴ４）。この際、排出装置３９が必要な分だけ緩衝液１７を排出するので、緩衝液１７がカップ５からあふれずに済む。また、注入装置３７は、カップ５内に、カップ５に近いところから活性化液１５、固定化液１３、カップリング液１１、抗体液９の順に層が形成されるように液を注入する。【００８０】
廃液回収装置４０は、注入保持装置３５に液を保持させない間などに、流路２９から不要なものとして流出する液を廃液として回収する。【００８１】
生産装置７により、各液保持装置１７、１９、２１、２３、２５から注入装置３７まで各液が空気に触れずに自動的に移送される。さらに、あらかじめカップ５に緩衝液２１を入れておくことにより、空気に触れさせないで抗体チップ１を生産することが可能となる。完成した抗体チップ１においても、従来の抗体チップと異なり、抗体は空気に触れていない。したがって、抗体チップ１を長期間保存することが可能となる。出願人は、本願発明によって生産した抗体チップ１が６か月以上保存可能であることを確認している。そのため、抗体チップ１を在庫として確保することが可能となり、病院や食品メーカー等の現場で、必要な時に迅速に検査を行うことが可能となる。【００８２】
さらに、抗体チップ１の生産工程における静置や洗浄の処理が不要となる。したがって、安価かつ短時間に抗体チップ１を生産してコストを大幅に削減することが可能となる。【００８３】
さらに、排出装置３９が必要な分だけ緩衝液１７を排出するので、緩衝液をカップからあふれさせることなく、抗体チップを生産することができる。そのため、注入装置３７及び排出装置３９をカップ５ごとに設けて、複数のカップ５に対して同時に注入及び排出処理を行うことにより、例えば図１にあるようなマイクロプレート３に複数のカップ同士を密集させた抗体チップ１であっても、短時間で生産することも可能となる。【００８４】
なお、緩衝液１７は、機能液の注入前にカップ５にあらかじめ注入されていればよく、実施例１におけるステップＳＴ１とステップＳＴ２は逆の順序でもよい。また、ステップＳＴ３において、注入液保持装置３５が緩衝液１７を活性化液１５よりも注入口５５に近いところに保持していれば、実施例１におけるステップＳＴ１は、ステップＳＴ３の後であってもよい。さらに、機能液を空気に触れさせないためには、カップ５にあらかじめ緩衝液１７を満たすことが好ましいものの、注入の際に注入口５５が緩衝液１７に浸る限り、あらかじめカップ５に入れておく緩衝液１７の量は、カップ５に満ちていなくともよい。【００８５】
また、図２のカップ５内において、抗体液９とカップ５との間に結合液の層７２が形成されればよく、注入液保持装置３５における結合液７３と抗体液９とを保持する順序は問わない。抗体液９とカップ５との間に結合液７３の層が形成されれば、例えば、結合液７３、緩衝液１７、抗体液９の順に注入液保持装置３５の上部から流入させて保持させてもよい。また、抗体液９、緩衝液１７、結合液７３の順に注入口５５から注入液保持装置３５に吸入させて保持させてもよい。【００８６】
さらに、図３においても、抗体チップ１における抗体液９とカップリング液１１と固定化液１３と活性化液１５とは、カップ５と抗体とが結合されるような順にカップ５内に配置されればよい。図８は、抗体液９とカップリング液１１と固定化液１３と活性化液１５とがカップ５内に注入された際の液体の分布例を示す模式図である。各液体が作る層が、緩衝液１７層の水平面と並行でもよく（図８（ａ）参照）、波打ってもよく（図８（ｂ）参照）、垂直であってもよい（図８（ｃ）参照）。【００８７】
さらに、カップリング液１１と固定化液１３と活性化液１５は、全体としてカップ５に抗体を結合させるものであればよく、それぞれ別の液体でもよいし、結合液７３という１種類の液体でもよい。また、抗体液９も、複数の種類の抗体を保持するものであってもよい。【００８８】
さらに、抗体液９、カップリング液１１、固定化液１３、活性化液１５、緩衝液１７又は結合液７３は、全体としてカップ５に抗体を結合させる限り、ゾル状やゲル状であってもよい。ただし、液体に気体を混入させる場合、少なくとも抗体液９については、抗体の寿命を損なわないために窒素などの不活性ガスを混ぜることが望ましい。【００８９】
さらに、例えば窒素雰囲気下等の特殊な環境での作業を行う場合など、各液を空気にさらさずに移送することが可能であれば、一部の処理を手作業により実現するものであってもよい。【００９０】
さらに、図４において、シールプレート６３、マイクロプレート３、プレートベース６４を結合する際、シールプレート６３が動かないよう固定した状態で結合することが好ましい。あらかじめそろえておいた注入口５５及び排出口５８の高さをずれさせないためである。このようにすることで、マイクロプレート３を交換しながら迅速に抗体チップ１を量産することが容易となる。【００９１】
さらに、図５において、流路２９は、シールプレート６３に固定されていても固定されていなくてもよい。例えば、流路２９の全体が、シールプレート６３の中に埋め込まれ又は他のプレートとの間に挟まれて固定されてもよいし、流路２９の一部のみがシールプレート６３に固定されていてもよい。【００９２】
さらに、図６において、ソレノイド８３、コンデンサ８５及びリレー８７と、リレー８７を制御する電磁コイル８９と、電圧を印加するための第１端子９１１及び第２端子９１２間とが並列に接続されていれば、接続点９５は、必ずしも第１ラインＬ１の線分上になくともよい。同じく、接続点９７及び接続点９９は、必ずしも第２ラインＬ２の線分上になくともよい。【００９３】
また、リレー８７の第１接点９３１は、電圧の印加がある状態では第３接点９３３と接続され、かつ、電圧の印加が停止された際に第２接点９３２と接続されるものであればよく、コンデンサ８５に蓄積された電荷が完全に放出された後に電圧の印加が無い状態で待機する間、第３接点９３３と接続されるものであってもよい。【００９４】
さらに、電磁弁８１は、発熱を抑制するためにソレノイド８３に通電して弁の開閉を行う自己保持型の電磁弁であればよく、ラッチ式電磁弁以外のものであってもよい。
【符号の説明】
【００９５】
１  抗体チップ、５  カップ、７  生成装置、９  抗体液、１７  緩衝液、１９  抗体液保持装置、２７  緩衝液保持装置、２９  流路、３３  バルブセレクタ、３５  注入液保持装置、３７  注入装置、３９  排出装置、４１  制御装置、４２  駆動回路、５５  注入口、５８  排出口、６５  シール、８１  電磁弁
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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