(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸モキシフロキサシン０．０８％〜０．３２％（ｗ／ｖ）（モキシフロキサシン量に換算）と塩化ナトリウム０．４％〜０.９％（ｗ／ｖ）を含んでなる水性製剤。
【請求項２】
初めに塩酸モキシフロキサシン水溶液を調製し、次いで塩化ナトリウムを添加し、そして溶解することを特徴とする請求項１に記載の水性製剤の調製方法。
【請求項３】
０．４％（ｗ／ｖ）より多く２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン濃度（モキシフロキサシン量に換算）を有する塩酸モキシフロキサシンの水溶液を塩化ナトリウムを含む水溶液と混合することを特徴とする請求項１に記載の塩酸モキシフロキサシンの水性製剤の調製方法。
【請求項４】
０．４％（ｗ／ｖ）より多く２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン濃度（モキシフロキサシン量に換算）を有する塩酸モキシフロキサシンの水溶液と塩化ナトリウムを含む水溶液を相互に別々に含んでなる請求項３に記載の方法に使用するための組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）調製物。
【請求項５】
請求項１に記載の水性製剤を含んでなる、人または動物における細菌感染症の予防または処置のための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、塩酸モキシフロキサシンと塩化ナトリウムから成る水性製剤、医薬品として使用するための水性製剤、並びに、人または動物の細菌感染症の予防または治療用医薬品を調製するための該水性製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】  モキシフロキサシン（ＩＮＮ−国際非所有名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ））は、以下の一般式のキノロンカルボン部類の抗生物質である：【０００３】
【化１】
0005522877.tif 000002
【０００４】      １−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸
本物質は、非常に有効な抗感染薬であり、ＥＰ−Ａ−０３５０７３３に初めて記述された。しかし、ＥＰ−０３５０７３３は、非経口投与に適した医薬製剤については記述していなかった。だが、経口的に投与できない集中治療室で患者を治療するには、非経口的に投与できる上記の注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）用溶液が必要とされる。【０００５】  受け入れられる注入用溶液を配合するには、浸透圧を生体の生理的条件に合わせることが必要である（Ｓｕｃｋｅｒ／Ｆｕｃｈｓ／Ｓｐｅｉｓｅｒ；Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ）。比較的著しい低または高浸透圧の変動は、赤血球損傷および／または組織刺激をきたす可能性がある。比較的強い低浸透圧溶液の静脈内投与は、溶血を招き、大量の高浸透圧溶液の投与は、原形質分離を招く。低浸透圧溶液は、血液または組織液中に存在するよりも少ない溶解分子またはイオンを含有する。この場合、等張化剤（Ｂａｕｅｒ／ＦｒＯｅｍｍｉｎｇ／Ｆuｈｒｅｒ；Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ）を添加して等張化しなければならない。２７０−３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲が等張として適していると見なされている。【０００６】  市販の等張液は、例えば、５％濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のグルコース溶液または０．９％濃度の塩化ナトリウム溶液である。【０００７】  ＥＰ−Ａ−０５３４８６０は、例えば、アスコルビン酸のようなモノカルボキシル−ポリヒドロキシ酸またはそれらのラクトンとの、並びに、等張化剤としてのグルコースまたはグリセロールとのキノロンカルボン酸抗生物質スパルフロキサシンの製剤について記述している。発明は、モノカルボキシル−ポリヒドロキシ酸によるスパルフロキサシンの溶解度を改善し、受け入れられる、適切な濃度の等張または高張製剤を入手することに基づいている。【０００８】  ＵＳ−Ａ−５，５６３，１４９は、すぐに使用できる注射または点滴用溶液あるいは注射または点滴用濃縮液として、抗生物質であるピリドンカルボン酸およびそのエステルおよび塩の水溶液の製剤について記述している。等張化剤について、または、製剤の張性についての詳細は、示されていない。前記の発明の目的は、前述のピリドンカルボン酸の溶解度を改善することである。【０００９】  ＥＰ−Ａ−０５０７８５１は、キノロンカルボン酸／金属イオン酸錯体から成る製剤について記述している。マグネシウムイオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、亜鉛イオン、カドミウムイオン、アルミニウムイオン、セリウムイオンまたは鉄イオンの形で多価金属イオンを添加すると、中性ｐＨで錯体を形成した結果、有効物質の溶解度が増加することが認められている。前記の製剤は、等張化用のグルコースが存在する場合でさえ、化学的、物理的に安定であると記述されており、中性ｐＨによって認容性が改善される。【００１０】  ＵＳ５，８１１，１３０は、ダノフロキサシンとの金属イオン錯体について記述しており、その場合、錯体形成に特にマグネシウムイオンおよび亜鉛イオンを使用し、それによってダノフロキサシンの溶解度がかなり増加している。水中での金属イオン／有効物質錯体の溶解度を改善することで初めて成功する皮下注射用の高有効物質濃度���の製剤を記述している。【００１１】  さらに、ＵＳ５，０８４，２７６は、有効物質のテマフロキサン、トキシフロキサンまたはペフロキサシンと錯体を形成する、例えば、マグネシウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、カドミウム、２価鉄および３価鉄または６価セリウムの各イオンとのキノロンカルボン酸／金属イオン錯体の使用を説明しており、その場合、静脈刺激を軽減するため、有効物質錯体を、賦形剤と合わせて使用している。前述の非経口点滴用製剤は、グルコースで等張化されている。
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  モキシフロキサシンの開発研究中、驚くべきことに、モキシフロキサンの場合、５％市販グルコースまたは他の糖または２．５％グリセロールのような糖アルコールの添加による等張化が、不安定な溶液を生じることが認められた。この不安定性は、その数が薬局方（ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、ＢＰ９３）の許容範囲を越える、溶液中のサブビジュアル（ｓｕｂｖｉｓｕａｌ）粒子の発生によって明らかとなる。貯蔵中、茶色の無晶質の粒子が形成されるが、これは、４０℃で４−８週間後にようやく起こることが多く、その数は、貯蔵中、さらに増加する。室温で、または、冷蔵庫貯蔵時、これらの粒子の形成は、遅くなる。粒子形成は、モキシフロキサンおよび／またはその塩と糖またはグリセロールのような糖アルコールとの間の３倍の相互作用によって引き起こされると判明した。キノロンカルボン酸非経口製剤の同様の現象は、これまで知られていなかったので、これは驚きであり、特に、ＥＰ０５０７８５１、ＵＳ５，８１１，１３０およびＵＳ５，０８４，２７６は、安定化並びに溶解度増加のために、多価金属イオンのキノロンカルボン酸との相互作用を利用している。抗生物質のシプロフロキサシンは、例えば、かなり高めの鉄濃度に耐える。
【００１３】  元素鉄は、どこにでも存在し、特に、供給原料のグルコース中に存在し、その場合、錯体の形で結合しているので、上記の製剤は、分析上も、品質保証にも、非常に高価にしか製造できない。さらに、製造プラントでのスチールの使用は、問題があり、選別したスチールと管理された（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）原料のみを溶液に接触させる。さらに、前記の製剤は、原則として、非常に高価にしか製造できない、極端に鉄の少ない有効物質の品質が必要である。モキシフロキサシンの場合、２０ｐｐｂ以上の鉄含量を有する溶液は、粒子含量が経時的にかなり増加するので、調製後は、要求される製剤の製剤上の品質を必要な安定期間の間維持できない。さらに、グルコース等張化製剤は、患者のエネルギーバランスの追加ストレス（ｓｔｒｅｓｓ）になる場合があり、特に糖尿病患者の治療の際は特別な注意を要するので、様々な臨床応用分野で非常に不利と考えられる。
【００１４】  キノロンカルボン酸ハイドロクロライドの非経口水性製剤の場合、ＮａＣｌが存在すると溶解性に乏しいため、代用可能な点滴量の組成品を投与するのは、一般に問題がある。上述の金属錯体形成による溶解度を高める可能性の他に、塩形成の様々な可能性も追及されている。
【００１５】  従って、ＥＰ−Ａ−０２１９７８４は、生理的に受け入れられる酸とのシプロフロキサシンの点滴液について記述している。また、シプロフロキサン７５ｍｇ／５００ｍｌ（０．０１５％ｗ／ｖ）、１Ｍ塩酸０．２０３ｍｌ／５００ｍｌ（シプロフロキサシン／塩酸のモル比１．０対０．９に相当）および等張化剤として塩化ナトリウム４．５ｇ／５００ｍｌ（０．９％）の製剤も記述している。この有効物質濃度は、室温での上記の製剤中の飽和溶解度にほぼ相当する。シプロフロキサシンおよびその塩酸塩の溶解度が低いため、塩酸と等張量のＮａＣｌの存在下でシプロフロキサシンのこれ以上の濃度は、実現できない。１回１００−４００ｍｇを１日２−３回投与するシプロフロキサシンの常用量では、これは、１日約１．３Ｌ−８Ｌの受け入れられない点滴量になる。上記の用量の場合の点滴量が、非常に大量であるため、そのため、さらによく溶けるシプロフロキサシンラクテートの水性製剤を使用するのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】  初めて、驚くべきことに、塩化ナトリウムで等張化した塩酸モキシフロキサシンの製剤が、鉄イオンに感受性を示さないことを我々は認めた。しかし、塩化ナトリウムの存在下での塩酸塩としての有効物質モキシフロキサシンの溶解性は、極端に低いので、前記の製剤を開発する初期の計画は、沈殿が発生してしまった後、当面中止した。しかし、驚くべきことに、有効物質と等張化剤の一定の狭い濃度範囲を遵守すると、塩化ナトリウムによる等張化を使って塩酸モキシフロキサシンの受け入れられる製剤を調製することが可能であると判明した。
【００１７】  従って、本発明は、０．０４％−０．４％の塩酸モキシフロキサシン（モキシフロキサシン換算）と０．４％−０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含んで成る水性製剤を提供する。
【００１８】  水性製剤とは、製剤中の成分が水中に存在することを意味する。
【００１９】  ％（ｗ／ｖ）の表現は、１００ｍｌの体積当たりの重量ｇ、即ちｇ／１００ｍｌを意味する。
【００２０】  本発明の水性製剤は、好ましくは０．０８％から０．３２％（ｗ／ｖ）までのモキシフロキサシンＨＣｌ（モキシフロキサシンに換算）から、特に好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）から０．２％（ｗ／ｖ）までのモキシフロキサシンＨＣｌ（モキシフロキサシンに換算）から成る。極めて好ましくは製剤が４００ｍｇ／２５０ｍｌに相当する約０．１６％の塩酸モキシフロキサシンを含んで成る。
【００２１】  本発明に記載の水性製剤は、好ましくは０４％から０．９％（ｗ／ｖ）までの塩化ナトリウム、特に好ましくは０．７％から０．９％（ｗ／ｖ）までの塩化ナトリウムから成り、極めて好ましくは約０．８％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム量を示す。
【００２２】  従って、０．０４％から０．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシンの有効物質濃度で１００ｍｇから１０００ｍｇまでの用量範囲に対して、０．４％から０．９％までの塩化ナトリウムを添加することによって、浸透圧を生理的条件に調整することが可能である。この目的のために、５℃の温度における様々な塩化ナトリウム濃度の存在下で有効物質の飽和溶解度を考慮し、有効物質濃度と塩化ナトリウム濃度の本発明に従った至適比率を確定することが必要である。５℃で測定して、等張化に要求される塩化ナトリウム量が存在する場合の有効物質の飽和溶解度を越えてはならない。これは、短期低温貯蔵時でさえ、飽和溶解度を超えると起こる有効物質の沈殿を生じないことを保証する。
【００２３】  有効物質濃度が塩酸モキシフロキサシン約０．２％（ｗ／ｖ）以上の溶液に関しては、本物質の溶解度が低くなり過ぎるので、塩化ナトリウムを使って至適に等張化した溶液を調製することは不可能である。しかし、静注溶液の場合、点滴液は、血液によって急速に、無痛のまま希釈されるので、可能な限り、張性を生理的条件に合わせることで十分である。点滴速度を適当に調整することによって、これらの溶液が確実に至適認容性を示すようにすることが可能である（Ｌｉｔ．Ｓｕｃｋｅｒ／Ｆｕｃｈｓ／Ｓｐｅｉｓｅｒ，“Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９１，ｐ．４６０ｆｆ（Ｓｕｃｋｅｒ／Ｆｕｃｈｓ／Ｓｐｅｉｓｅｒ著「製剤テクノロジー」Ｔｈｉｅｍｅ出版  １９９１  ｐ．４６０以下））。
【００２４】  等張液は、約２７０−３３０ｍＯｓｍｏｌの浸透圧を有する溶液である。これは、約０．８％−０．９％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウム溶液に相当する。対照的に、塩酸モキシフロキサシンは、等張化にほとんど寄与しない。驚くべきことに、このＮａＣｌ濃度が存在すると、塩酸モキシフロキサシンは、十分量で、安定して溶解することが認められたので、前記の製剤は、非経口投与用製剤として使用するのに適している。
【００２５】
【表１】
0005522877.tif 000003
【００２６】  特に好ましいのは、モキシフロキサシン２００ｍｇから８００ｍｇまでの用量で、モキシフロキサシン０．０８％から０．３２％（ｗ／ｖ）のモキシフロキサシンの濃度に相当する。浸透圧は、０．９％−０．４％の塩化ナトリウムを使って調整する。極めて好ましいのは、モキシフロキサシン約０．１６％（ｗ／ｖ）溶液としてのモキシフロキサシン４００ｍｇの用量である。これは、約０．８％の塩化ナトリウムを使って等張化する。
【００２７】  さらに、有効物質塩酸モキシフロキサシンを導入し、水に溶解した初回仕込み量の塩化ナトリウムに常法通りに溶解しようとすれば、前記の塩化ナトリウムを含むモキシフロキサシン溶液の調製は、かなりの時間を要する。これには、製剤の透明溶液を得て、その後、濾過段階で有効物質を分離することによる有効物質の損失を回避するために、数時間の攪拌時間が必要である。有効物質を最初に水に溶解した後に初めて塩化ナトリウムを添加する方法を使用すると、数分以内に溶液を調製することができ、工業的規模で、より効率的な製造を可能にする。
【００２８】  従って、本発明は、初めに塩酸モキシフロキサシンの水溶液を調製し、次に塩化ナトリウムを添加、溶解する、本発明に記載の水性製剤の調製法も提供する。
【００２９】  塩酸モキシフロキサシンの水性製剤は、０．４％（ｗ／ｖ）以上で２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン濃度（モキシフロキサシン量に換算）を塩酸モキシフロキサシン水溶液、即ち水中塩酸モキシフロキサシン濃縮液を塩化ナトリウムから成る水溶液で希釈し、本発明に記載の塩酸モキシフロキサシン濃度にすることによって調製するのが有利である。
【００３０】  従って、本発明は、非経口投与用医薬品を製造するための０．４％（ｗ／ｖ）以上で２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン濃度（モキシフロキサシン量に換算）を含む塩酸モキシフロキサシン水溶液（以下、有効物質濃縮液と称する場合がある）の使用、並びに、塩酸モキシフロキサシンの濃縮水溶液を、治療担当の医師または看護婦が同封の、塩化ナトリウムを含む水溶液と混合するのが有利な、０．４％（ｗ／ｖ）以上で２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン濃度（モキシフロキサシン量に換算）を含む塩酸モキシフロキサシン水溶液と塩化ナトリウムを含む水溶液を相互に別々にすることを含んで成るコンビネーション（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）調製物も提供する。
【００３１】  塩酸モキシフロキサシンの濃縮水溶液は、０．４％（ｗ／ｖ）から２．４％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン（モキシフロキサシン量に換算）を含有する。本水溶液の最高濃度は、飽和溶解度約２．４％（ｗ／ｖ）によって制限される。有効物質濃縮液は、好ましくは１．０％から２．０％（ｗ／ｖ）までの塩酸モキシフロキサシン（モキシフロキサシン量に換算）を、特に好ましくは２．０％（ｗ／ｖ）の塩酸モキシフロキサシン（モキシフロキサシン量に換算）を含有する。有効物質濃縮液は、適当な容器に充填し、適宜滅菌する。容器は、ガラス、プラスチックのどちらでもよい。容器の材料は、例えば、遮光または酸素からの保護など、特殊な方法で内容物を保護する物質を含んで成るのがよい。
【００３２】  塩化ナトリウム含有溶液と混合することによって、有効物質濃縮液を本発明に記載の水性製剤と一致するモキシフロキサシン使用濃度まで希釈する。適宜、有効物質希釈液は、塩化ナトリウムの他に、均質な点滴液の形成が保証される限り、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどと、クロライド、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩のような他の塩、並びに、非経口投与形態の分野で常用されるような他の助剤なども含有する。有効物質濃縮液の希釈には、常用される、市販注入用キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）溶液も使用できる。
【００３３】  本発明に記載の水性製剤は、非経口投与用医薬品として、特に細菌感染症の予防または治療用医薬品として使用するのが有利である。非経口投与には、例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内投与があり、静脈内投与が最も重要である。適切と考えられる用量は、１日１回の静脈内点滴の場合、ベタイン型に換算して有効物質４００ｍｇである。投与する１日点滴量は、２００−２５０ｍｌを超えるべきでない。有効物質量４００ｍｇでは、これは、４００ｍｇ／２５０ｍｌに相当する約０．１６％（ｗ／ｖ）の有効物質濃度を生じる。
【００３４】  本発明に記載の水性医薬品製剤は、本発明に従って使用する成分の他に、例えば、ｐＨ調整用の酸および塩基、常用防腐剤および抗酸化剤のような、非経口投与形態の分野で常用される他の助剤を含む。
【００３５】  モキシフロキサシンの本発明に記載の製剤が、数週間低温で貯蔵し、有効物質の沈殿を生じた後でさえ、室温まで加温するだけで、透明な、粒子を含まない溶液に戻ることは、非常に驚くべきことである。沈殿の熟成、即ち、安定な粗結晶構造の形成は認められなかったので、本発明に記載の製剤は、販売上、安定で安全であると見なすことができる。
【００３６】  さらに、製造プラントには、一般製剤用品質のスチール（ｓｔｅｅｌ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｑｕａｌｉｔｙ）を使用するので十分である。これは、驚くべきことに、本発明に記載の製剤が、糖または糖アルコールを含むモキシフロキサシンの製剤とは対照的に、鉄が存在しても安定だからである。鉄イオンの溶液への意図的添加に関する下述の実験が、１ｐｐｍ、即ち、グルコース製剤の許容限界量の５０倍の鉄量でさえ、溶液に粒子形成を伴わないことを示している。従って、本発明に記載の製剤は、その安定性と、それらを簡単に調製できるという事実から、非経口投与用製剤としての使用に非常に適している。
【００３７】  下記の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。
比較例１：５％グルコースで等張化した等張モキシフロキサシン製剤、０．２％（ｗ／ｖ）（４００ｍｇ／２００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                        ０．２％（ｗ／ｖ）*
グルコースモノハイドレート                      ５．０％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      ９４．８％（ｗ／ｖ）
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
初めに製剤品位（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｑｕａｌｉｔｙ）のステンレススチール製反応容器に水を仕込み、そこに、塩酸モキシフロキサシンを攪拌しながら溶解する。その有効物質溶液にグルコース（市販品、Ｆｅ約３８０ｐｐｍ）を添加し、そこで溶解する。その混合液を０．２μｍ滅菌フィルターで濾過し、２００ｍｌづつを点滴ビンに充填し、これを密閉し、オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。完成溶液は約２５ｐｐｂの鉄を含有する。
【００３８】  ４０℃で貯蔵した後、調製済み製剤は、以下の粒子含量を有する：
【００３９】
【表２】
0005522877.tif 000004
【００４０】  製剤は安定ではなく、４０℃でわずか４週間の貯蔵後に、許容不能な粒子数の増加を示し、これは、薬局方の必要条件を満たしていない。
比較例２：
モキシフロキサシン製剤０．４％（ｗ／ｖ）（４００ｍｇ／１００ｍｌ）、張性を３％塩化ナトリウムを使って調整
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．４％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．３％（ｗ／ｖ）
注射用水                                    ９９．３％（ｗ／ｖ）
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
初めにステンレススチール製反応容器に水を仕込み、そこに、塩酸モキシフロキサシンを攪拌しながら溶解する。その有効物質溶液に塩化ナトリウムを添加し、そこで溶解する。その混合液を０．２μｍ滅菌フィルターで濾過し、１００ｍｌづつを点滴ビンに充填し、これを密閉し、オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
【００４１】  溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有するので、低張であり、非経口溶液を投与する通常の速度では、溶血と痛みを伴う投与を招く。
実施例１：モキシフロキサシン製剤０．１６％（ｗ／ｖ）（４００ｍｇ／２５０ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．１６％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．８％（ｗ／ｖ）
注射用水                                    ９９．０４％（ｗ／ｖ）
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
初めにガラス製反応容器に水を仕込み、そこに、塩酸モキシフロキサシンを攪拌しながら溶解する。その有効物質溶液に塩化ナトリウムを添加し、そこで溶解する。塩化第二鉄溶液を混合液に添加する。その混合液を０．２μｍ滅菌フィルターで濾過し、２５０ｍｌづつを点滴ビンに充填し、これを密閉し、オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
【００４２】  調製済み製剤の粒子状態は、室温および４０℃での貯蔵後、以下の数値を有する：
【００４３】
【表３】
0005522877.tif 000005
【００４４】  溶液は、貯蔵安定で、鉄イオンに感受性を示さないことが認められた。
【００４５】
【表４】
0005522877.tif 000006
【００４６】  溶液は、貯蔵安定で、鉄イオンに感受性を示さないことが認められた。
実施例２：モキシフロキサシン製剤０．１％（ｗ／ｖ）（１００ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．１％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．９％（ｗ／ｖ）
注射用水                                    ９９．０％（ｗ／ｖ）
浸透圧：３１３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
初めに製剤用ステンレススチール製反応容器に水を仕込み、そこに、塩酸モキシフロキサシンを攪拌しながら溶解する。その有効物質溶液に塩化ナトリウムを添加し、そこで溶解する。その混合液を０．２μｍ滅菌フィルターで濾過し、１００ｍｌづつを点滴ビンに充填し、これを密閉し、オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
【００４７】  調製済み製剤の粒子含量は、室温および４０℃での貯蔵後、以下の数値を有する：
【００４８】
【表５】
0005522877.tif 000007
【００４９】  溶液は、貯蔵安定で、通常の製造ユニットの製剤用ステンレススチール製容器での調製に感受性を示さなかった。
実施例３：モキシフロキサシン製剤０．０４％（ｗ／ｖ）（４０ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．０４％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．９％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      全量を１００ｍｌとする
浸透圧：３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
実施例４：モキシフロキサシン製剤０．０８％（ｗ／ｖ）（８０ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．０８％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．９％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      全量を１００ｍｌとする
浸透圧：３１２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
実施例５：モキシフロキサシン製剤０．２％（ｗ／ｖ）（２００ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．２％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．８％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      全量を１００ｍｌとする
浸透圧：２８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊べタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
実施例６：モキシフロキサシン製剤０．３％（ｗ／ｖ）（３００ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                      ０．３％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．５％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      全量を１００ｍｌとする
浸透圧：１８６ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
実施例７：モキシフロキサシン製剤０．４％（ｗ／ｖ）（４００ｍｇ／１００ｍｌ）
モキシフロキサシンＨＣｌ                        ０．４％（ｗ／ｖ）*
塩化ナトリウム                                ０．４％（ｗ／ｖ）
注射用水                                      全量を１００ｍｌとする
浸透圧：１５５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
＊ベタイン型のモキシフロキサシンに換算した量
実施例８：点滴用濃縮液２％（ｗ／ｖ）（４００ｍｇ／２０ｍｌ）
塩酸モキシフロキサシン    ４００ｍｇ（ベタインとして計算）
注射用水                                全量を２０ｍｌとする
初めに水を製剤用ステンレススチール製容器に仕込み、塩酸モキシフロキサシンを攪拌しながらそこで溶解する。溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、２０ｍｌづつをガラス製注射ビンに充填し、密閉し、滅菌する。
【００５０】  使用時、無菌条件下で注射ビンの内容物（２０ｍｌ中モキシフロキサシン４００ｍｇ）を注射筒を使って取り出し、市販の０．９％塩化ナトリウム溶液２３０ｍｌに添加、混合する。これが、０．１６％（ｗ／ｖ）に相当する４００ｍｇ／２５０ｍｌの濃度の点滴用等張液になる。浸透圧は３１５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。