(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４５】
0005612678.tif 000063
［式中、
Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３は、Ｎであるか；あるいは、
Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であり；
Ｒ１は、（ａ）ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル及び２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又はＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈにより場合により置換されているか、あるいは；
（ｂ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル及び２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルからなる群より選択される複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており、あるいは、（ｃ）ＮＲａＲｂ、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）−Ｘ（Ｒ７）［Ｃ（Ｒ６）］２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘは、Ｏ若しくはＮＲ７であり、Ｒ７は、水素又はＣ２−４アルキルであり、Ｒ６は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２個のＲ６残基は、Ｃ２−５アルキレンであるか、あるいは、異なる炭素上の２個のＲ６残基は、Ｃ１−４アルキレンである）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆから独立して選択される１〜３個の基により独立して置換されている環状アミンであり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又は（ｆ）ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、Ｃ１−３アルキルカルバモイル若しくはＣ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又は（ｆ）ＳＯ２ＮＲｋＲｌであり；
Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか；あるいは、
（ｉｉ）一緒になる場合、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４アルキレンであり、そして、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルであるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、３−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−２−イルであり；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒｇ及びＲｈは、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒｋ及びＲｌは、（ｉ）出現ごとに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒｋ及びＲｌは、環状アミンを形成し；
ｎは、出現ごとに独立して、０〜３である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＮＲａＲｂであり、そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲａＲｂが、一緒になって、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）により置換されている環状アミンであり；そして、Ｒｅ及びＲｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又は（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であり、そして、Ｒ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であり、そして、Ｒ１が、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０又は１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＮＲａＲｂが、一緒になって、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）により置換されている環状アミンであり；そして、Ｒｅ及びＲｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又は（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１及びＸ４が、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３が、ＣＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、Ｒ１が、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルであり；そして、Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−２−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−（３−ブロモ−６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（８−ブロモ−６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び、
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項２１】
以下からなるリストから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−安息香酸；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−メチル−キノキサリン−２−イル］−３−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−３−メチル−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−シアノ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−シアノ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
２−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛４−［８−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−tert−ブチル−３−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−５−メトキシ−キノリン−８−イル］−アセトアミド；
２−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−プロパ−２−イニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ブタ−３−イニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−メタンスルホンアミド；
プロパ−２−エン−１−スルホン酸｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フラン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ブタ−３−イニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（６−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ブタ−３−エニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；及び、
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−８−（６−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項２２】
ＨＣＶ感染症を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＨＣＶ感染症を処置するための、少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む組成物。
【請求項２５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための請求項２４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉで示される非ヌクレオシド化合物及びその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の処置に有用である。これらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染症の処置に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、全世界における慢性肝臓疾患の主要原因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶ感染症患者は、肝臓において肝硬変、その後の肝細胞癌を発症するリスクがあり、そのため、ＨＣＶは、肝移植の主な適応症となる。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス属を含むフラビウイルス科ウイルスファミリーのメンバーとして分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロ−プウイルスである。ウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム及び短い３’ＵＴＲから構成される。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子解析により、ＤＮＡ配列の３０％以上が相違する６種の主要な遺伝子型が同定された。３０種以上のサブタイプが分類されている。ＵＳでは、感染個体の約７０％が、１ａ型及び１ｂ型感染症である。１ｂ型は、アジアで最も一般的なサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染症は、２型又は３型遺伝子型よりも治療に対して耐性が高い（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルスの構造タンパク質は、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）並びに２個のエンベロープ糖タンパク質であるＥ１及びＥ２を含有する。ＨＣＶは、また、２個のプロテアーゼである、ＮＳ２−ＮＳ３領域によりコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ及びＮＳ３領域にコードされるセリンプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域を開裂して成熟ペプチドにするために必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシ半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質であるＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂ並びにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、未だに分かっていない。ＨＣＶのＲＮＡゲノムによりコードされる非構造タンパク質の多くが、ＲＮＡ複製に関与していると考えられている。
【０００６】
現在、限られた承認治療法がＨＣＶ感染症の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染症を処置し、且つ、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規な及び既存の治療アプローチが以下に概説されている：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；ビラゾール（登録商標））は、合成された非インターフェロン誘導性の広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科などの数種類のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対してin vitro活性を示す（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単剤療法においては、リバビリンは、患者の４０％で血清のアミノトランスフェラーゼレベルを正常値まで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない。リバビリンは、また、重大な毒性を示し、貧血を誘起することが知られている。ビラミジンは、肝細胞において、アデノシンデアミナーゼによりリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、最近約１０年間、慢性肝炎の処置に利用されている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２種の異なるタイプのインターフェロンが認知されている：１型は、数種類のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβを包含し、２型は、インターフェロンγを包含する。１型インターフェロンは、主に感染細胞により産生され、新たな感染から隣接細胞を保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染症の処置に単独で使用される場合、ＩＦＮは、血清のＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルまで抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清のアミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の停止は７０％の再発率をもたらし、わずか１０〜１５％が、正常血清のアラニントランスフェラーゼレベルである、持続的ウイルス応答化を示す（Davis, Luke-Bakaar, 上記）。
【０００９】
初期のＩＦＮ治療の制限の一つは、血中からタンパク質が急速に除去されることであった。ＩＦＮを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で化学誘導化することにより、薬物動態学的特性が大幅に改善されたタンパク質が得られる。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤ分岐モノメトキシＰＥＧとのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤモノメトキシＰＥＧとのコンジュゲートである（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9): 13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンとインターフェロン−αを用いたＨＣＶの併用療法が、現在のＨＣＶの最適な治療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記）の併用が、１型ＨＣＶ患者の５４〜５６％で持続的ウイルス（ＳＶＲ）をもたらす。２型及び３型ＨＣＶの場合では、ＳＶＲは８０％に達する（Walker, 上記）。残念なことに、併用療法は、また、臨床的な問題を引き起こす副作用を生じる。鬱状態、インフルエンザ様症状及び皮膚反応が皮下ＩＦＮ−αに付随し、そして溶血性貧血がリバビリンでの持続的な処置に付随する。
【００１１】
現在、抗ＨＣＶ治療薬として用いられる薬物の開発のための、数多くの可能性のある分子標的が同定されており、これには、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼを非限定的に含む。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖のプラスセンスＲＮＡゲノムの複製に必要不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間で高い関心が持たれている。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、ヌクレオチドとポリメラーゼとの結合を妨げる連鎖停止剤又は拮抗阻害剤として作用することができる。連鎖停止剤として機能するために、ヌクレオシド類似体はin vivoで細胞により取り込まれる必要があり、且つ、in vivoでその三リン酸エステル型に変換され、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位で基質として競合する必要がある。この三リン酸エステルへの変換は、通常、細胞キナーゼにより媒介されて、任意のヌクレオシドにさらなる構造的制限を付与する。さらに、リン酸エステル化についてのこの要件は、ＨＣＶ複製阻害剤として、ヌクレオシドの直接評価を細胞ベースアッセイに限定している（J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１３】
本発明の化合物及びその異性体並びにその薬学的に許容しうる塩は、また、互いに併用した場合、並びに、非限定的に、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、小分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝保護剤、抗炎症性薬剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗感染性化合物からなる群を含む他の生物学的に活性な薬剤と併用した場合に、生きた宿主におけるウイルス感染症、特に、Ｃ型肝炎感染症及び疾患の治療及び予防に有用である。このような併用療法は、また、本発明の化合物を、他の医薬用薬剤又は増強剤、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γなどの様々なインターフェロン、さらに、ペグ化インターフェロンなどの他の形態のインターフェロンと、同時に又は連続的に供給することを含むことができる。さらに、リバビリンとインターフェロンの組み合わせを、本発明の少なくとも１つの化合物との追加の併用療法として投与することができる。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンは、アルブインターフェロン−α−２ｂ（アルブフェロン）、ＤＵＲＯＳとのＩＦＮ−ω、ロクテロン（商標）及びインターフェロン−α−２ｂ  ＸＬを含む。これらの及び他のインターフェロンが販売されると、それらを本発明の化合物との併用療法で使用することが予想される。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、創薬の他の標的であり、そして開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４及びＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）を含む。
【００１６】
ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの阻害剤も、また、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると確認された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤は、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）を含む。開発初期段階の他のプロテアーゼ阻害剤は、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６（Phenomix）を含む。
【００１７】
抗ＨＣＶ療法のための研究中の他の標的には、ＲＮＡとＮＳ５ｂとの結合を阻害するサイクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（Migenix）、α−グルコシダーゼ−１の阻害剤、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプターアゴニスト及びＺａｄａｘｉｎ（SciClone）などの免疫刺激剤を含む。
【００１８】
発明の概要
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防的治療法はなく、ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている治療法は限定される。新規の医薬品の設計及び開発が必要である。
【００１９】
本発明の一態様においては、式Ｉ：
【化１】
0005612678.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３が、Ｎであるか；あるいは、
Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３は、ＣＲ５であるか；あるいは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５であり；
Ｒ１は、（ａ）ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル及び２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又はＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈにより場合により置換されているか、あるいは；
（ｂ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル及び２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルからなる群より選択される複素環基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール（ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている）、
（ｃ）ＮＲａＲｂ、
（ｄ）水素、
（ｅ）ハロゲン、
又は、（ｆ）−Ｘ（Ｒ７）［Ｃ（Ｒ６）］２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘは、Ｏ若しくはＮＲ７であり、そして、
Ｒ７は、水素又はＣ２−４アルキルであり、
Ｒ６は、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、あるいは、
同じ炭素上の２個のＲ６残基は、Ｃ２−５アルキレンであるか、あるいは、
異なる炭素上の２個のＲ６残基は、Ｃ１−４アルキレンである）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆから独立して選択される１〜３個の基により独立して置換されている環状アミンであり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又は（ｆ）ＳＯ２［Ｃ（Ｒ９）２］０−６ＮＲｋＲｌ、Ｃ１−３アルキルカルバモイル若しくはＣ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又は（ｆ）ＳＯ２［Ｃ（Ｒ９）２］０−６ＮＲｋＲｌであり；
Ｒｉ及びＲｊは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又は（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであるか、あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、Ｘ５は、Ｏ又はＮＲｋであり、そして、Ｒｋは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル又はＣ１−３アルキルスルホニルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＣＨＲ４ａＲ４ｂ又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、
式中、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか；あるいは、
（ｉｉ）一緒になる場合、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４アルキレンであり、そして、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルであるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、３−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−２−イルであり；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒｇ及びＲｈは、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒｋ及びＲｌは、（ｉ）出現ごとに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは、
（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒｋ及びＲｌは、環状アミンを形成し；
ｎは、出現ごとに独立して、０〜３である］
に係る化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２０】
一般式Ｉで示される化合物は、天然化合物又はその薬学的に許容しうる塩のいずれであってもよい。
【００２１】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉに係る化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルス感染症を処置するための方法を提供する。本化合物は、単独で投与すること又は他の抗ウイルス化合物若しくは免疫調節剤と共投与することができる。
【００２２】
本発明は、また、式Ｉに係る化合物を、ＨＣＶを阻害する有効量で投与することによる、細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
【００２３】
本発明は、また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルス感染症を処置するための、あるいは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、式Ｉに係る化合物の使用を提供する。本化合物は、単独で投与すること又は他の抗ウイルス化合物若しくは免疫調節剤と共投与することができる。
【００２４】
本発明は、また、細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための、あるいは、細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明は、また、式Ｉに係る化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される、語句「a」又は「an」の実体は、その実体の一つ以上を指し、例えば、「a」化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのようなものとして、用語「a」（又は「an」）、「一つ以上の」、及び「少なくとも一つの」は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００２７】
語句「本明細書上記で定義される」は、発明の概要又は最も広い特許請求の範囲で提供されるような各基に対する最も広い定義を指す。以下に提供されるその他の全ての実施態様において、各実施態様で存在することができ、且つ、明確に定義されない置換基は、発明の概要で提供される最も広い定義を保持する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、請求項の移行句で用いられるか請求項の本体で用いられるかに関わらず、用語「含む（comprise）」及び「含む（comprising）」は、非制限的な意味を有すると解釈される。即ち、前記用語は、語句「少なくとも有する（having at least）」又は「少なくとも含有する（including at least）」と同意義として解釈される。プロセスに関して使用される場合、用語「含む（comprising）」は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでいてもよいことを意味する。化合物又は組成物に関して使用される場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は要素を含むが、また、追加の特徴又は要素を含んでいてもよいことを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される、用語「独立して（independently）」は、可変部が、同じ化合物内で同じ又は異なる定義を有する可変部の存在又は不在に関わらず、任意のある場合において適用されることを示す。従って、Ｒ’’が２回出現し、「独立して、炭素又は窒素」として定義される化合物においては、両方のＲ’’が炭素であることができ、両方のＲ’’が窒素であることができ、あるいは、Ｒ’’の一方が炭素で他方が窒素であることができる。
【００３０】
本発明で用いられるか、あるいは、請求される化合物を表示又は記載する任意の部分又は式において、任意の可変部（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現ごとのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変部の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合においてのみ許容される。
【００３１】
結合の末端の記号「＊」又は結合を通って描かれる「−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りの部分へ結合する点を指す。従って、例えば：
【化２】
0005612678.tif 000003
【００３２】
環系内に向かって描かれる結合（明確に頂点に結合する場合に反して）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合することができることを示す。
【００３３】
本明細書で使用される、用語「場合による（optional）」又は「場合により（optionally）」は、その後に続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要はないこと、そして、その記載がその事象又は状況が起こる場合の例と、起こらない場合の例とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている（optionally substituted）」は、場合により置換されている部分が、水素又は置換基を含有しうることを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される、用語「約（about）」は、ほぼ、辺り、おおよそ又は前後を意味する。用語「約（about）」が数値範囲に関して使用される場合、記載の数値の上限及び下限を延長することによって範囲を修正する。一般的に、用語「約（about）」は、本明細書において、記載の数値の上下で２０％の変動だけ数値を修正するために使用される。
【００３５】
本明細書で使用されるように、可変部についての数値範囲の記述は、本発明がその範囲内の値のいずれかと等価な可変部で実施することができることを知らせることを意図する。従って、可変部が本質的に不連続である場合、その可変部は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値と等価であることができる。同様に、可変部が本質的に連続である場合、その可変部は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値と等価であることができる。例として、０〜２の値を有するように記載される可変部は、本質的に不連続である可変部について、０、１又は２であることができ、本質的に連続である可変部について、０．０、０．１、０．０１、０．００１又は他の任意の実数値であることができる。
【００３６】
式Ｉで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種で存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動により生成する。一般的に、互変異性体は平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子の化学的特徴に依存している。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位であり；フェノールでは、エノール型が優位である。通常のプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の２つは、特に、ヘテロアリール及び複素環で一般的であり、本発明は本化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００３７】
式Ｉで示されるいくつかの化合物が、１個以上のキラル中心を含有することができ、それによって、２個以上の立体異性体で存在することができることが当業者には明らかであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び１個のエナンチオマーが多く含まれる混合物、並びに、２つのキラル中心が存在する場合のジアステレオマー及び特定のジアステレオマーが部分的に多く含まれる混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、トロパン環の置換がエンド又はエキソのいずれかの立体配置をとることができることが、当業者には明らかであり、本発明がその両方の立体配置を包含する。本発明は、式Ｉで示される化合物の全ての個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物又は部分的に分割した混合物、必要に応じて、その個々の互変異性体を包含する。
【００３８】
ラセミ体をそのままで使用することができる、又は、その個々の異性体に分割することができる。分割することにより、立体化学的に純粋な化合物又は１個以上の異性体が多く含まれた混合物を得ることができる。異性体の分離方法は公知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in 「Topics in Stereochemistry」, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィーなどの物理的方法を含む。個々の異性体を、キラル前駆体からキラル型で調製することができる。あるいは、他の異性体を実質的に含有しない、即ち、光学純度が＞９５％である形態で、いずれか又は両方を得るために、個々の異性体を、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などのような個々のエナンチオマーのキラル酸とジアステレオマー塩を形成させ、その塩を分別結晶し、そして、分割した塩基の一つ又は両方を遊離させることにより、場合により、このプロセスを繰り返すことにより混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ体を、キラル化合物（補助剤）に共有結合させてジアステレオマーを生成し、これをクロマトグラフィー又は分別結晶により分離し、その後、キラル補助剤を化学的に除去して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、塩基性中心を含有することができ、適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩並びにパモ酸塩を含む。適切な塩の説明について、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 and G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照されたい。
【００４０】
本明細書で使用される技術及び科学用語は、特に規定しない限り、本発明に関連する当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書においては、当業者に公知の様々な方法及び材料を参照する。薬理学の一般原則を記載する標準的な参考文献には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。通常、これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手できるか、あるいは、参考文献に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。以下の記述及び実施例で参照される材料、試薬などは、特に断りのない限り、販売業者から入手することができる。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの論文に記載されており、これは当業者によく知られているだろう。
【００４１】
用語「同位体置換体」は、その同位体組成のみが異なる種を区別するために使用される（IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997）。同位体置換体は、１以上の位置における同位体濃縮のレベル及び／又は同位体濃縮の位置が異なりうる。
【００４２】
天然の同位体存在量の変化は、合成化合物においては、合成で使用される化学前駆体源に依存して起こり、合成中に同位体交換が生じうる。従って、重水素化部位として表される部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の部位での重水素化とは独立し、指定部位以外で重水素含有量のいくらかの変化が起こる可能性があり、これらの変化は、同位体置換体の形成により結果として起こりえ、これらの同位体置換体は、請求化合物の範囲内である。重水素又は「Ｄ」として表されない部位の重水素濃縮係数は、４９．５％未満であり、典型的には、４９．５％よりはるかに小さく、さらに一般的には、２０％未満である。
【００４３】
重水素の天然存在量が０．０１５％であるため、重水素のこれらの天然に観察されるレベルの変化は、化合物の観察される生物学特性に物質が影響を及ぼすことはないであろう。
【００４４】
特に明記しない限り、位置が明示的に又は非明示的に「Ｈ」又は「水素」として表される場合、その同位体比が、その天然存在量の同位体組成で水素を有すると推定される。ただし、合成過程で偶然の変化が起こる可能性があるものとする。
【００４５】
本明細書で使用される、用語「同位体濃縮係数」は、本発明の化合物における特定の位置でのＤの同位体存在量とその同位体の天然存在量の比を意味する。本発明の一実施態様においては、tert−ブチル部分の同位体濃縮係数が、少なくとも３３００（４９．５％）である式Ｉに係る化合物が提供される。曖昧さを避けるために、tert−ブチルの場合では、同位体濃縮係数は３個のメチル基の集合体を指し、メチル基は独立に評価されない。
【００４６】
他の実施態様においては、化合物の重水素化の可能性のある部位として表される部位に存在する各重水素について、少なくとも４０００（６０％重水素含有）、少なくとも４５００（６７．５％重水素含有）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素含有）、少なくとも６０００（９０％重水素含有）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素含有）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素含有）、少なくとも６６００（９９％重水素含有）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素含有）の同位体濃縮係数を有する式Ｉに係る化合物が提供される。
【００４７】
本発明の一実施態様においては、式Ｉ：
【化３】
0005612678.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである］
に係る化合物が提供される。
【００４８】
本発明の実施態様においては、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であるか；あるいは、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であるか；あるいは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３が、Ｎであるか；あるいは、Ｘ１及びＸ４が、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３が、ＣＲ５であるか；あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；特に、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、ＣＲ５であるか、あるいは、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；
Ｒ１が、（ａ）ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、特に、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｈ又はＸ−（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈ、特に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されているか、あるいは；（ｂ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル及び２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルからなる群より選択される複素環基であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３が、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）ＮＲａＲｂ、（ｄ）水素、（ｅ）ハロゲン、特に、（ａ）アリール、（ｃ）ＮＲａＲｂ、（ｄ）水素、（ｅ）ハロゲンであり、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニル、特に、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは、１である）からなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されているか、又は、（ｆ）−Ｘ（Ｒｇ）［Ｃ（Ｒ６）］ｐＮＲｅＲｆであり、Ｒ６が、出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２個のＲ６残基が、Ｃ２−５アルキレンであるか、あるいは、異なる炭素上の２個のＲ６残基が、Ｃ１−４アルキレンであり；Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ、特に、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）により独立して置換されている環状アミンであり；Ｒｃ及びＲｄが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊ、Ｃ１−３アルキルカルバモイル又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルであり、特に、Ｒｃが、水素であり、そして、Ｒｄが、Ｃ１−６スルホニルであり；Ｒｅ及びＲｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊであり；Ｒｉ及びＲｊが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又は（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであるか、あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、Ｘ５が、Ｏ又はＮＲｋであり、そして、Ｒｋが、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシル又はＣ１−３アルキルスルホニルであり；Ｒｇ及びＲｈが、出現ごとに独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、特に、Ｒｅが、水素であり、そして、Ｒｆが、Ｃ１−６スルホニルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか；あるいは、（ｉｉ）一緒になる場合、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２−４アルキレンであり、そして、Ｒ４ｃが、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルであるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それらが結合する炭素と一緒になって、３−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−２−イルであり、特に、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、メチルであるか、又は、Ｒ４が、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチルであるか、あるいは、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３又はＣＤ３であり；
Ｒ５が、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘが、出現ごとに独立して、Ｏ又はＮＲｇであり；
ｎが、出現ごとに独立して、０〜３である、式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ３が、（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており、ｎが、０〜３である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であるか；あるいは、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５である、式に係る化合物Ｉが提供される。Ｒ１は、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている。Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルコキシであるか、あるいは、Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルである。Ｒ３は、アリール、ＮＲａＲｂ、水素又はハロゲンであり、ここで、前記アリールは、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは、１である）からなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている環状アミンである。Ｒｅは、水素であり、そして、Ｒｆは、Ｃ１−６スルホニルである。Ｒｃは、水素であり、そして、Ｒｄは、Ｃ１−６スルホニルである。Ｒ４は、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル又はＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、ＣＨ３又はＣＤ３である。Ｒ５は、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルである。この実施態様は、本明細書に包含される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００５１】
本発明の実施態様においては、Ｒ３が、（ａ）アリール又は（ｂ）ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており、ｎが、０〜３である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、式Ｉに係る化合物が提供される。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。
【００５３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であり、そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、ＮＲａＲｂであり；そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、式中、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、ＮＲａＲｂであり；式中、ＮＲａＲｂが、一緒になって、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）により置換されている環状アミンであり；そして、Ｒｅ及びＲｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルであり；Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０又は１である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０又は１である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｒ３が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であり、そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシにより場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、そして、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、ＮＲａＲｂであり；式中、ＮＲａＲｂが、一緒になって、（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ（式中、ｎは、０〜２である）により置換されている環状アミンであり；そして、Ｒｅ及びＲｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、そして、Ｒ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、そして、（ａ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、ＣＨ３、ＣＤ３又はフッ素であるか、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、そして、（ｂ）Ｒ４ｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ又はＣ１−２フルオロアルキルである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３が、Ｎである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＲ５であり、そして、Ｘ３は、Ｎであり；Ｒ３は、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎは、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。
【００６６】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１及びＸ４が、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３が、ＣＲ５である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１及びＸ４が、Ｎであり、そして、Ｘ２及びＸ３が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、式Ｉに係る化合物が提供される。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。
【００６８】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５である、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり；Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、式Ｉに係る化合物が提供される。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。語句「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニル」は、（ｉ）非置換位置が場合によりさらに置換されていてもよいことを指す。
【００７０】
本発明の別の実施態様においては、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲ５であり、Ｒ１が、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル又は２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルであり；そして、Ｒ３が、（ａ）少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより４位が置換されているフェニルであり、ｎが、０であるか、あるいは、（ｂ）ＮＲａＲｂである、式Ｉに係る化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施態様においては、表ＩのＩ−１〜Ｉ−６０及び表ＩＩのＩＩ−１〜ＩＩ−２、特に、表ＩのＩ−１〜Ｉ−３３から選択される化合物、特に、表ＩのＩ−１〜Ｉ−３１から選択される化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施態様においては、それを必要とする患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施態様においては、それを必要とする患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物と少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤とを共投与することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施態様においては、それを必要とする患者におけるＨＣＶにより引き起こされる疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物とインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子から選択される少なくとも一つの免疫系調節剤とを共投与することを含む方法が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施態様においては、それを必要とする患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物とインターフェロン又は化学誘導化インターフェロンとを共投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施態様においては、それを必要とする患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物とＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される別の抗ウイルス化合物とを共投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施態様においては、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、治療有効量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）で示される化合物を、送達することにより、細胞におけるウイルス複製を阻害するための方法が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施態様においては、ＨＣＶ感染症を処置するための、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）で示される化合物の使用が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施態様においては、ＨＣＶ感染症を処置するための医薬を製造するための、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）で示される化合物の使用が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施態様においては、ＨＣＶ感染症を処置するための、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物と少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤の使用が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施態様においては、ＨＣＶ感染症を処置するための医薬を製造するための、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物と少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する、少なくとも一つの抗ウイルス剤の使用が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書上記で定義したとおりである）に係る化合物と少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物が提供される。
【００８３】
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、さらに単独で又は他の基との組み合わせで用いられることに関わらず、１〜１０個の炭素原子を含有する一価の非分岐鎖又は分岐鎖飽和炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、へキシル及びオクチルなどの低級アルキル基を含む。任意の炭素水素結合は、本発明の範囲から逸脱することなく炭素重水素結合に置き換えることができる。
【００８４】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連した組み合わせを形成することを補足されうる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」などのように別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、他の具体的に命名された基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されるアルキル基を指すことを意図する。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。従って、本明細書で使用される、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（Ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいづれをもを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいづれをも指す。
【００８５】
本明細書で使用される、用語「アルキレン」は、特に指定のない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を指す（あるいは、Ｃ０の場合は、アルキレン基は省略される）。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空の原子価は同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００８６】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは上記で定義されているとおりである）を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどで、さらにこれらの異性体をも含む。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記で定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００８７】
本明細書で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンで置換されている、上記で定義される非分岐鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書で使用される、用語「フルオロアルキル」は、ハロゲンがフッ素である、ハロアルキル部分を指す。
【００８８】
本明細書で使用される、用語「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキルである）を指す。本明細書で使用される、用語「ハロアルキルチオ」は、基−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキルである）を指す。
【００８９】
本明細書で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【００９０】
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００９１】
本明細書で使用される、用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれ、ヒドロキシル又はアルコキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシで置換されており、そしてアルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を指す。
【００９２】
本明細書で使用される、用語「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されるとおりである）の基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される、用語「シアノ」は、三重結合で窒素に結合している炭素、即ち、−Ｃ≡Ｎを指す。本明細書で使用される、用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。本明細書で使用される、用語「カルボキシ」は、基−ＣＯ２Ｈを指す。
【００９４】
用語オキソは、二重結合の酸素（＝Ｏ）、即ち、カルボニル基を指す。
【００９５】
本明細書で使用される、用語「アシル」（又は「アルカノイル」）は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義される低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。用語Ｃ１−６アシル又は「アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐鎖である場合、ヘキサノイルを指す。本明細書で使用される、用語「アリールカルボニル」又は「アロイル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用される、用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【００９６】
本明細書で使用される、用語「環状アミン」は、上記で定義したような３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を指し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている。例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであり、ここで、環状炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群から選択される、１個以上の置換基により場合により置換されているか、あるいは、炭素上の２個の水素原子の両方がオキソ（＝Ｏ）に置換されている。環状アミンがピペラジンである場合、１個の窒素原子がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで場合により置換されうる。
【００９７】
本明細書で使用される、用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義されるとおりである）の基を意味する。本明細書で使用される、用語Ｃ１−３アルキルスルホニルアミドは、基ＲＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒは、本明細書で定義されるＣ１−３アルキル基である）を指す。用語Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルは、化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである）を指す。
【００９８】
本明細書で使用される、用語「スルファモイル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を指す。本明細書で使用される、用語「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、水素及び低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ、独立して低級アルキルである）を指す。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例は、非限定的にメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルを含む。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例は、非限定的に、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピル−メチルアミノスルホニルを含む。
【００９９】
本明細書で使用される、用語「カルバモイル」は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭語「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ基ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’基は、独立して、本明細書で定義されるアルキルである）を意味する。接頭語「Ｎ−アリールカルバモイル」は、基ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリール基である）を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される、用語「ベンジル」は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２基を指し、式中、フェニル環は、特に指定のない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されうる。
【０１０１】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」は、追加の定義又は限定することなく、「ピリジニル」、「ピラジニル」及び「ピリダジニル」環を指す。用語「ピリジン」（「ピリジニル」）は、１個の窒素原子を有する６員芳香族複素環を指す。用語「ピリミジン」（「ピリミジニル」）、「ピラジン」（「ピラジニル」）及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）は、それぞれ、２個の窒素原子が１，３、１，４及び１，２の関係で配置された、６員の非縮合芳香族複素環を指す。各基の名称は括弧で示す。
【０１０２】
用語「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）及び「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）は、それぞれ、各々が１個の酸素原子を含有する、４、５及び６員の非縮合複素環式環を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される、用語「アリール」は、フェニルを指す。
【０１０４】
用語（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、（ｉｉ）３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、（ｉｉｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、（ｉｖ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、（ｖ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル及び（ｖｉ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルは、下記の部分を指す：
【化４】
0005612678.tif 000005
【０１０５】
用語（ｖｉｉｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、（ｉｘ）２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（ｘ）２−オキソ−ピペリジン−１−イル、（ｘｉ）２−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｘｉｉ）２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル及び（ｘｉｉｉ）２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルは、下記の部分を指す：
【化５】
0005612678.tif 000006
【０１０６】
用語（ｘｉｖ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、（ｘｖ）６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、（ｘｖｉ）６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、（ｘｖｉｉ）２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル及び（ｘｖｉｉｉ）２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルは、下記の部分を指す：
【化６】
0005612678.tif 000007
【０１０７】
本発明の化合物及びその異性体並びにその薬学的に許容しうる塩は、また、互いに併用した場合、並びに、非限定的にインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、小分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝保護剤、抗炎症性薬剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗感染性化合物からなる群を含む他の生物学的に活性な薬剤と併用した場合に、生きた宿主におけるウイルス感染症、特に、Ｃ型肝炎感染症及び疾患の治療及び予防に有用である。このような併用療法は、また、本発明の化合物を、他の医薬用薬剤又は増強剤、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロンγなどの様々なインターフェロン、さらに、ペグ化インターフェロンなどの他の形態のインターフェロンと同時に又は連続的の、いづれについても、供給することを含むことができる。さらに、リバビリンとインターフェロンの組み合わせを、本発明の少なくとも１つの化合物との追加の併用療法として投与することができる。
【０１０８】
一実施態様においては、式Ｉに係る本発明の化合物は、ＨＣＶウイルス感染症患者を処置するために他の活性治療成分又は薬剤と併用される。本発明によれば、本発明の化合物と併用される活性治療成分は、本発明の化合物と併用した場合に治療効果を示す任意の薬剤であることができる。例えば、本発明の化合物と併用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤及びＨＣＶを処置するための他の薬物、又はこれらの混合物であることができる。
【０１０９】
ＮＳ５ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤の例には、非限定的に、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４及びＩＤＸ１０２（Idenix）ＢＩＬＢ１９４１を含む。
【０１１０】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例は、非限定的に、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３及びＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（GNLB/NVS）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto等、国際公開公報第01/47833号、H. Hashimoto等、国際公開公報第03/000254号、P. L. Beaulieu等、国際公開公報第03/020240 A2号; P. L. Beaulieu等、米国特許第6,448,281 B1号; P. L. Beaulieu等、国際公開公報第03/007945 A1号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak等、国際公開公報第01/85172 A1号、5/10/2001出願; D. Chai等、国際公開公報第2002098424号、6/7/2002出願、D. Dhanak等、国際公開公報第03/037262 A2号、10/28/2002出願; K. J. Duffy等、国際公開公報第03/099801 A1号、5/23/2003出願、M. G. Darcy等、国際公開公報第2003059356号、10/28/2002出願; D.Chai等、国際公開公報第2004052312号、6/24/2004出願、D.Chai等、国際公開公報第2004052313号、12/13/2003出願; D. M. Fitch等、国際公開公報第2004058150号、 12/11/2003出願; D. K. Hutchinson等、国際公開公報第2005019191号、8/19/2004出願; J. K. Pratt等、国際公開公報第2004/041818 A1号、10/31/2003出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake等、米国特許公報第US20060252785号）及び１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake等、米国特許公報第2006040927号）を含む。
【０１１１】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例は、非限定的に、ＳＣＨ−５０３０３４（Schering, SCH-7）、ＶＸ−９５０（telaprevir, Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristol Myers Squibb）及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）を含む。
【０１１２】
インターフェロンの例は、非限定的に、ペグ化ｒＩＦＮ−α−２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α−２ａ、ｒＩＦＮ−α−２ｂ、ｒＩＦＮ−α−２ａ、コンセンサスＩＦＮ−α（インファージェン）、フェロン、レアフェロン、インターマックス（intermax）−α、ｒ−ＩＦＮ−β、インファージェン及びアクティミューン、ＤＵＲＯＳと組み合わせたＩＦＮ−ω、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロン−α、ＩＦＮ−α−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファージェン及びペグ化ＩＦＮ−βを含む。
【０１１３】
リバビリン類似体及びリバビリンプロドラッグビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶを抑制するためにインターフェロンと併せて投与されている。
【０１１４】
一般的に使用される略語には、下記のものを含む：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はＢｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチル（Ｅｔ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド／平方インチ（psi）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、satd.（飽和）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（sec−）、三級（tert−）及びネオ（neo−）を含��、従来の命名法は、これらはアルキル部分で使用される場合、その慣習的意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１１５】
本発明に包含され、且つ、本発明の範囲内の代表的化合物の例を次表に提供する。下記のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその説明及び例示的に示すものにすぎないことを理解すべきである。
【０１１６】
一般的に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を作成するためのBeilstein Instituteのコンピューターシステム、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。さらに、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含すると解釈される。
【０１１７】
下記のナンバリングシステムが、本明細書で使用される。
【化７】
0005612678.tif 000008
【０１１８】
【表１】
0005612678.tif 000009
0005612678.tif 000010
0005612678.tif 000011
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【０１１９】
表ＩＩの化合物は、本明細書の範囲内の追加の化合物を例示する。
【０１２０】
【表２】
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【０１２１】
本発明の化合物を、以下に示し、記載する例示的な合成反応スキームに記述される様々な方法により製造することができる。これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、通常、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手できるか、あるいは、下記の参考文献に記載されている手順に従って、当業者に公知の方法により調製される：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and/or ganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。下記の合成反応スキームは、単に本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を説明するためのものであり、これらの合成反応スキームに関して様々な改変を行うことができ、これは、当業者に本願に含まれる開示を参照することを示唆されるであろう。
【０１２２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０１２３】
特に断りのない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは及び簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度で行われる。
【０１２４】
下記のスキームのいくつかの化合物は、置換基を一般化して記述される；しかし、Ｒ基の性質を改変して、本発明で意図される様々な化合物を得ることができることを当業者はすぐに理解するであろう。さらに、その反応条件は例示的であり、代替的な条件はよく知られている。下記の実施例の反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１２５】
【化８】
0005612678.tif 000020
本発明に包含されるキノリン誘導体は、Skraupキノリン合成の改変により調製される。式中、アニリンＡ−２と１，２，２−トリブロモアクロレイン（Ａ−３）との酸触媒縮合により、ブロモキノリンＡ−４が得られる。縮合は、典型的には、発明の概要で提供されるように、Ｒ１がヘテロアリール部分又は最終的に前記ヘテロアリール部分に変換されるその保護形態のアニリンで行われる。Ｒ２がヘテロアリールであるＡ−２を与える、ヘテロアリール部分の導入は、オルトブロモアニリンＡ−１とヘテロアリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより容易に達成される。
【０１２６】
本発明の化合物の調製に有用なボロン酸は、非限定的に、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（CASRN 163105-90-6）、２−ベンジルオキシ−３−ピリジンボロン酸、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（CASRN 951655-49-5）、５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（CASRN 957120-32-0）、２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（CASRN 1000802-75-4）、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（CASRN 943153-22-8）、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１５、CASRN 221006-70-8）、Ｂ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ボロン酸（実施例１６）又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルボロン酸（CASRN 70523-22-7）を含む。当業者は、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル基などのボロン酸及びボロン酸エステルが、Suzukiカップリングにおいて互換的に使用されうることを認識するであろう。オキソ基は、アルキルエーテルとしてマスクすることができ、これは、その後の脱アルキル化工程を要し、オキソ基を与える。これは、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ中で加熱することにより容易に行われる。
【０１２７】
キノリンの合成の後、４−（メタンスルホンアミド）−フェニルボロン酸又は４−ニトロフェニルボロン酸などのアリールボロン酸との第二のSuzukiカップリングにより、Ｒ３として３−アリール置換基を直接導入することができ、Ａ−５が得られる。当業者は、必要な官能基変換の順序及びＲ３置換基の性質に関し、大きなフレキシビリティを与える、広範なアリールボロン酸の利用を理解するであろう。
【０１２８】
【化９】
0005612678.tif 000021
Skraup縮合は、また、ブロモアニリンで行って、Ｒ１が臭素であるＡ−４を与えることができ、ヘテロアリールのＲ１置換基を導入するSuzukiカップリングは、その後、キノリンで行われる。実施例１３で示されるように、好ましいカップリングは、３位で行われる。８−ブロモ誘導体（Ｂ−１）の有用性は、さらなる合成フレキシビリティを与えられる。８−ブロモキノリン（Ａｒは、反応条件下で反応しない）のメタル化により、ボロン酸をキノリン環（Ｂ−２）に導入することができ、これを、ハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ置換基により置換されているヘテロアリール化合物、例えば、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（CASRN 40155-28-0）とSuzukiカップリングさせることができ、これが脱メチル化され、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル部分を与える。
【０１２９】
Suzuki反応は、ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２）（式中、Ｒは、アリール又はビニルである）とアリール若しくはビニルハライド又はトリフレート（Ｒ’Ｙ、式中、Ｒ’＝アリール又はビニル；Ｙ＝ハライド又は−ＯＳＯ２ＣＦ３）とのパラジウム触媒カップリングであり、化合物Ｒ−Ｒ’を与える。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含む。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて、一級アルキルボラン化合物を、β−脱離を起すことなくアリール若しくはビニルハライド又はトリフラートとカップリングさせることができる。高活性な触媒が記載されている（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 and A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照）。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＭｅＣＮなどの様々な有機溶媒中、水性溶媒中並びに二相条件下で実施することができる。典型的には、反応は、ほぼ室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は、カップリングを促進させることが多い。Suzuki反応には、パラジウム源、配位子、添加剤及び温度を含む多くのパラメーターがあり、最適な条件は、時々、対象の反応体対についてのパラメーターの最適化を要する。上記のA. F. Littke等は、室温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−ｂｕ）３を使用する、高収率のアリールボロン酸とのSuzukiクロスカップリングの条件、及び、室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を使用する、アリール及びビニルトリフレートのクロスカップリングの条件を開示している。上記のJ. P. Wolf等は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル又はｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを使用する、Suzukiクロスカップリングの効率的な条件を開示している。当業者は、必要以上の実験を実施することなく、適正な条件を決定することができるであろう。
【０１３０】
【化１０】
0005612678.tif 000022
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、炭素−窒素結合により結合した複素環である）は、銅又はパラジウム触媒アリールアミノ化反応により調製することができる。アリールアミノ化の方法は、これまでに記載されている。２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル又は２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル置換基の導入は、ブロモキノリンと１，３−ジアミノ−プロパン（工程１）又は１，２−ジアミノ−エタン（D. Ma et al., Org. Lett. 2003 5(14):2453）とのＣｕＩ触媒アリールアミノ化、その後の、カルボニルジイミダゾールを用いた分子内環化（工程２）により達成することができる。あるいは、複素環式環を、一級アミンＣ−４から合成することができる。ハロゲンの置換により一級アミンをアリール環に導入する（工程３）、多くの方法がこれまでに記載されている（J.P. Wolfe et al. Tetrahedron Lett. 1997 38(36):6367; C.-Z. Tao et al., Tetrahedron Lett. 2008 49:70; Q. Shen and J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2006 128:10028; S. S. Surry and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007 129:10354）。５−ブロモ−ペンタン酸（工程５）又は４−ブロモ−酪酸を用いたＣ−４のアシル化、その後の、分子内環化（工程６）により、それぞれ、ピペリドン（Ｃ−８、ｎ＝１）及びピロリドン（Ｃ−８、ｎ＝０）置換体が得られる。Ｃ−４と３−イソシアナトプロパン酸エチル（CASRN 5100-34-5）又は４−イソシアナト酢酸エチル（CASRN 2949-22-6）との縮合（工程４）、その後の、分子内アシル化（工程７）により、それぞれ、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル（Ｃ−６、ｎ＝０）部分又は２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル（Ｃ−６、ｎ＝１）部分が得られる。２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル（Ｃ−９）部分は、臭素とウラシルとのＣｕＩ触媒置換により導入することができる（工程８）（R. Wagner等、国際公開公報第2009/039127号）。
【０１３１】
一般式Ａ−５の化合物（式中、アリール−Ｒ３結合は、炭素−窒素結合である）は、実施例１１及び１２に説明されるように、Ａ−３のブロモ置換基と場合により置換されている環状アミンとのパラジウム触媒置換により調製することができる（J.F. Hartwig et al., J. Org. Chem. 1999 64:5575）。
【０１３２】
２位での置換は、キノロン（実施例１）を介して行われるが、これは、Heckプロトコールを用いるアクリル酸メチルと２０ａとのパラジウム触媒クロスカップリング及びラクタムの酸触媒環化により調製され、ラクタムのＯ−アルキル化により２−メトキシ置換体が得られる。キノロンとオキシハロゲン化リンとの反応により、２−ハロ−キノリンが得られ、これは、置換により他の官能性を導入することができる。
【０１３３】
Ｒ３での非環式置換基の導入を、Heckカップリングを用いて、ヘテロアリールハライド及び適切に置換されたアルケン又はアルキンをカップリングさせ達成した（例えば、実施例２９参照）。Heck反応（又はMizoroki−Heck反応）は、アリール、アルケニル、アルキニル若しくはベンジルハライド又はトリフレートと、少なくとも１個のプロトンを含有するアルケン、スチレン、アクリル酸エステル、アクリロニトリルエノールエーテル又はエノールチオエーテルとのパラジウム触媒カップリングであり（A. se Meijere and F. E. Meyer, Angew Chem. Int. Ed. English 1994 33:2379-2411; W. Cabri and I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28(1):2-7）、アクリル酸エステル又ＭｅＣＮなどのような電子欠乏体がよく使用される。一般的に使用されるパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を含む。一般的に、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３及びＢＩＮＡＰなどのホスフィン配位子が、ホスフィン錯体として、又は、in situで錯体を形成することができる遊離ホスフィンとしてのいづれかで反応混合物に組み入れられる。典型的には、ＴＥＡ、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ａｇ２ＣＯ３及びＫＯ−tert−Ｂｕなどの塩基が必要である。反応は、一般的に、非プロトン性溶媒、多くは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ又はＭｅＣＮ中で行われる；しかし、低極性溶媒及び水性共溶媒を使用してもよい。いくつかの反応は変更可能であるが、プロトコールは確定されており、当業者は必要以上の実験を実施することなく、有用な条件を特定することができる。
【０１３４】
同様の変換により、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、三級ブチル以外である）が得られる。４−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンアミド（CASRN 114833-72-6）又は１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（CASRN108858-86-2）のジブロモ化により、全く同様の反応順序に供することができる中間体が得られる。あるいは、４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（CASRN 111049-68-4）を、３，８−ジブロモ−５−メトキシ−キノリン−６−カルボン酸メチル（１２２ａ）が得られる、Skraup合成に供することができ、これは、常法により、対応するシクロプロパンカルボニトリル（１２４ａ）に変換される（例えば、実施例２５参照）。ニトリル基は、対応するアルデヒドに容易に変換することができ（従って、また、対応する酸及びエステル）、そして、そこから、ジフルオロメチル（ＤＡＳＴフッ素化）又はヒドロキシメチル（ＢＨ３還元）置換体に変換することができる。同様の変換を用いて、対応する脱メトキシ類似体を得ることができる。４−トリフルオロメチル−アニリン（CASRN 455-14-1）及び３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−アニリンは、キノリン及びキナゾリン類似体に変換することができる。
【０１３５】
【化１１】
0005612678.tif 000023
本発明に包含されるキナゾリンは、適切に置換されたオルト−ジアミノベンゼンと１，２−ジカルボニル化合物との縮合により調製された。例えば、グリオキシル酸エチルと３２を縮合して、５−ブロモ−７−tert−ブチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと８−ブロモ−６−tert−ブチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの混合物が得られた。Ｃ−３及びＣ−８置換基の導入は、上述したような連続置換により行うことができる（例えば、実施例２参照）。
【０１３６】
【化１２】
0005612678.tif 000024
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘ３は、Ｎであり、そして、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＲ６である）は、Ｅ−３から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、Ｒ１及びＲ３置換基を導入して調製される。Ｅ−１からＥ−２への変換は、Heckパラジウムカップリングプロトコールを用いて行われた。アセチレン酸のパラジウム触媒分子内ラクタム化により、６−エンド−ｄｉｇと５−エキソ−ｄｉｇ生成物の混合物である１５２ａ及び１５２ｂが生成した（H. Sashida and A. Kawamuki, Synthesis 1999 1145）。１５２ａをアンモニアに曝すと、対応するイソキノロンが得られ、これを、ＰＯＣｌ３を用いてＥ−３に変換した。Ｅ−１の調製は、G.C. Colossi等の国際公開公報第2008/087057号に記載されている。
【０１３７】
【化１３】
0005612678.tif 000025
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘ３及びＸ２は、ＣＲ６であり、そして、Ｘ１及びＸ４は、Ｎ（シンノリン誘導体）は、Ｆ−１から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、Ｒ１及びＲ３置換基を導入して同様に調製される。Ｆ−２からＦ−１への変換は、オキシ臭化リンを用いて行われる。Ｆ−２は、Ｆ−３ｂを、ジエトキシアセチルクロリドで処理して、ヒドラジンにアシル化し、そして、分子内Friedel-Craftsアシル化を行い調製される。一般式Ｉの化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＲ６である）は、Ｆ−５から調製さるＦ−４から同様に調製される。Ｆ−５は、Ｆ−６ａを同様に分子内Friedel-Craftsアシル化することで調製される。曖昧さを避けるために、スキームＥの矢印（「⇒」）は、逆合成の結合切断を示すことを理解されたい（E.J. Corey Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 1991 30:455）。
【０１３８】
【化１４】
0005612678.tif 000026
一般式Ｉの化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５である）は、ジブロモナフタレンＧ−１から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、Ｒ１及びＲ３置換基を導入して調製した。Ｇ−１の調製は、Ｒ１及びＲ３部分を導入する連続Suzukiカップリングと共に、実施例２２に記載される。
【０１３９】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性を、in vivo及びin vitroアッセイを含む当業者に公知の任意の適切な方法により測定することができる。例えば、式Ｉで示される化合物のＨＣＶのＮＳ５Ｂ阻害活性を、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 and Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623に記載の標準アッセイ方法を用いて決定することができる。特に断りのない限り、このような標準アッセイにおいて、本発明の化合物はin vitroでＨＣＶのＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物で使用するＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件は、実施例８に記載されている。Ｈｕｈ７細胞において、非構造タンパク質がサブゲノムウイルスＲＮＡを安定的に複製する、ＨＣＶ用の細胞ベースレプリコンシステムが開発された（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 and K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物で使用する細胞ベースレプリコンアッセイ条件は、実施例４に記載されている。ウイルスの非構造タンパク質及び宿主タンパク質から構成される、精製した機能性ＨＣＶレプリカーゼが存在しない場合は、フラビウイルス科のＲＮＡ合成についての我々の理解は、活性な組み換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究及びＨＣＶレプリコンシステムにおけるこれらの研究の検証からもたらされる。in vitro生化学アッセイにおける、化合物による精製した組み換えＨＣＶポリメラーゼの阻害は、ポリメラーゼが、他のウイルス及び細胞ポリペプチドが適切な化学量論で会合したレプリカーゼ複合体内に存在する、レプリコンシステムを用いて検証するすることができる。ＨＣＶ複製の細胞ベース阻害の実証は、in vitro生化学アッセイにおける、ＨＣＶのＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりin vivo機能をより予測しやすい。
【０１４０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形とすることができる。本発明の化合物は、連続（点滴）局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に、患難の程度及び活性成分に対する患者の応答に従って調整可能な従来の一日投与量計画を用いる経口投与である。
【０１４１】
本発明の化合物並びにその薬学的に有用な塩は、一つ以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と併せて、医薬組成物及び単位投与剤形の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は活性成分を加えて、あるいは加えないで、従来の成分を従来の配合で含むことができ、そして、単位投与剤形は、使用される目的の一日投与量範囲に相当する任意の適切有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、経口用に、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体製剤、粉末製剤、徐放性製剤など固体製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤などの液体製剤として；あるいは、直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；あるいは、非経口用の無菌の注射剤の形態で用いることができる。典型的な製剤は、活性化合物（一つ又は複数）を約５％〜約９５％（w/w）含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含有することを意図とし、当業者には、活性成分が、標的器官又は組織、並びに、所望の投与用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤で存在することが理解できるであろう。
【０１４２】
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用な化合物を指し、獣医用及びヒトの医薬的使用に許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択される一つ以上の適切な薬学的な賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１４３】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用であること意味し、ヒトの医薬的使用に許容しうるものを含む。
【０１４４】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形態は、また、最初に非塩形態では示されなかった所望の薬物動態学的特性を活性成分に付与することができ、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学にさらに正の効果を及ぼすことができる。語句、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容され得、且つ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は（２）親化合物の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置換された、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基で配位したときに形成される塩を含む。
【０１４５】
固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる一つ以上の物質であってもよい。粉剤の場合、担体は、一般的に微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤の場合、活性成分は、一般的に必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含む。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０１４６】
液体製剤は、また、経口投与に適しており、これは、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換することを目的とする固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液で、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができ、あるいは、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有していてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加して調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性材料及び他の公知の懸濁剤と一緒に水に分散させて調製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に製剤化することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少容量輸滴の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回用量容器に存在してもよい。組成物は、油性又は水性溶剤例えば、ポリエチレングリコール水溶液で懸濁剤、液剤又は乳剤、のような形態取ってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶剤（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための、滅菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥から得られる粉末形態であってよい。
【０１４８】
本発明の化合物は、上皮への局所投与用に、軟膏、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化することができ、また、一般的に一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含んでいる。口腔の局所投与に適切な製剤は、香料基剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基材に活性成分を含む芳香錠；並びに、適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１４９】
本発明の化合物は、坐剤投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散する。次に、溶融した均一混合物を適当なサイズの鋳型に注ぎ、冷却して、固化させる。
【０１５０】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、当技術分野で適切であると知られている担体を含有する。本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は、単回用量又は多回用量形態で提供される。スポイト又はピペットの後者の場合では、適切で所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合では、例えば、定量噴霧式スプレーポンプを用いて達成できる。
【０１５１】
本発明の化合物は、特に、呼吸器への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に製剤化することができる。一般的に、化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粒化することにより得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素あるいは他の適切な気体などの適切な推進剤と共に圧縮パックで提供される。エアロゾルは、便宜上、レシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。薬物の用量は、定量バルブによって制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤と化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は単位用量形態、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジあるいは粉末を吸入器により投与することができるブリスター包装であってもよい。
【０１５２】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与に適した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮的又は皮下的な薬物送達デバイスに製剤化することができる。化合物の徐放が必要である場合、そして患者が処置計画に従うことが極めて重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮的な送達システムでは、しばしば化合物を皮膚接着性固体の支持体に結合させる。対象化合物を、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、外科的処置又は注射により、皮下層へ皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴム又は生分解性高分子、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入する。
【０１５３】
薬学的な担体、希釈剤及び賦形剤を一緒に含む適切な製剤化が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はそれらの治療活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で製剤を修飾して、特定の投与経路用の多数の製剤を提供することができる。
【０１５４】
本化合物を水又は他の溶剤により溶解させるための修飾は、例えば、当技術分野で公知の小規模な修飾（塩形成、エステル化など）を行うことで容易に達成することができる。また、患者が最大限の有益効果を得るように、本発明の化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路及び投与計画を修飾することも、当技術分野の従来技術において公知である。
【０１５５】
本明細書で使用される、用語「治療有効量」は、個々の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の事例において、個々の要件に対して調整される。用量は、多くの要因、例えば、処置する疾患の重症度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者の処置に用いられている他の医薬、投与経路及び形態、並びに、担当医の選好及び経験などに応じて、広い範囲内で変更することができる。経口投与において、単剤療法及び／又は併用療法では、約０．０１〜約１０００mg/kg体重／日の一日用量が適切である。一日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重／日が好ましく、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重／日、最も好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重／日である。従って、７０kgのヒトでは、投与用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲である。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には１〜５回の用量／日）で投与することができる。一般的に、処置は化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。本明細書に記載の疾患を処置する当業者は、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本願の開示を頼りに対象の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【０１５６】
本発明の実施態様においては、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、その他のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と併用して投与することができる。活性化合物、その誘導体又は塩を他の抗ウイルス剤と併用して投与すると、活性を親化合物より増加させることができる。処置が併用療法の場合、その投与はヌクレオシド誘導体の投与と同時又は連続的でありうる。従って、本明細書で使用される「同時投与」は、同時に又は異なった時間において薬剤を投与することを含む。同時に２つ以上の薬剤を投与することは、２つ以上の活性成分を含む単一製剤により、又は単一の活性剤と共に２つ以上の投与剤形の実質的な同時投与により行うことができる。
【０１５７】
本明細書において、処置とは、今ある症状を治療するだけでなく予防にまで及ぶことを理解されたい。さらに、本明細書で使用されるＨＣＶ感染の用語「処置」は、また、ＨＣＶ感染を伴う若しくはＨＣＶ感染に媒介される疾患又は症状あるいはその臨床的症状の治療又は予防を含む。
【０１５８】
本明細書で使用される、用語「治療有効量」は、個々の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の事例において、個々の要件に対して調整される。用量は、多くの要因、例えば、処置する疾患の重症度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者の処置に用いられている他の医薬、投与経路及び形態、並びに、担当医の選好及び経験などに応じて、広い範囲内で変更することができる。経口投与において、単剤療法及び／又は併用療法では、約０．０１〜約１０００mg/kg体重／日の一日用量が適切である。一日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重／日が好ましく、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重／日、最も好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重／日である。従って、７０kgのヒトでは、投与用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲である。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には１〜５回の用量／日）で投与することができる。一般的に、処置は化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。本明細書に記載の疾患を処置する当業者は、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本願の開示を頼りに対象の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【０１５９】
本発明の化合物、及び場合により一以上の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、ウイルス量を減少させる又は治療に対して持続したウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス量に加えて、持続応答の有用な指標は非限定的に、肝線維化、血清のトランスアミナーゼレベルの上昇及び肝臓の壊死性炎症活性を含む。例示的であり、限定的ではないマーカーの一般的な例は、標準的な臨床アッセイで測定される血清のアラニントランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ）である。本発明のいくつかの実施態様においては、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを血清中約４５IU/mL未満に減少させるものである。
【０１６０】
本化合物を水又は他の溶剤により溶解させるための修飾は、例えば、当技術分野で公知の小規模な修飾（塩形成、エステル化など）を行うことで容易に達成することができる。また、患者が最大限の有益効果を得るように、本発明の化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路及び投与計画を修飾することは、当技術分野の従来技術において公知である。
【０１６１】
実施例
下記の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。下記のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその説明的及び例示的であるにすぎないことを理解すべきである。
【０１６２】
実施例１
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−２−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）
【化１５】
0005612678.tif 000027
工程１  −  ２０ａ（１０．０ｇ）及びＭｅＣＮ（２００mL）の溶液に、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（１．３３ｇ）、Ｐｄ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（０．７３０ｇ）、ＴＥＡ（６．８mL）及びアクリル酸メチル（２．３５mL）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０％ ＥｔＯＡｃを０〜５分、２０％ ＥｔＯＡｃを５．５〜１５分、そして、４０％ ＥｔＯＡｃを１５．５〜３０分）で溶離させて精製し、３．０２ｇの２０ｂを得た。
【０１６３】
工程２  −  ２０ｂ（６．７３ｇ）及びＴＨＦ（１５０mL）の溶液に、６ＮのＨＣｌ（１５０mL）を添加し、得られた溶液を１００℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、真空で濃縮した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより工程１に記載のグラジエントで溶離させて精製した。合わせたフラクションを濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、２２ａをオフホワイトの固体として得た。
【０１６４】
工程３  −  ０℃（氷浴）に冷却した２２ａ（０．５００ｇ、１．７８mmol）のＤＣＭ（１０mL）溶液に、Ｂｒ２（９０μL、１．７８mmol）をシリンジでゆっくり添加した。反応物を、室温に温めながら３時間撹拌した後に濃縮した。粗混合物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０、２０、４０％ ＥｔＯＡｃに段階的）で溶離させて精製し、０．２７３ｇ（４２％）の２２ｂを得た。
【０１６５】
工程４  −  ２２ｂ（０．２７３ｇ、０．７６mmol）のＭｅＣＮ（１０mL）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１４mL、１．５２mmol）を添加した。反応物を１００℃で８時間加熱した後、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で２回洗浄した。合わせた抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、０．２８７ｇ（１００％）の２４ａを得た。
【０１６６】
工程５  −  ２４ａ（０．２４２ｇ、０．６４mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５４mL、０．５ＭのＭｅＯＨ溶液、０．７６９mmol）を添加した。反応物を９０℃で３０分間加熱した後、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、０．２３９ｇ（１００％）の２４ｂを得た。
【０１６７】
工程６  −  ２４ｂ（０．１００ｇ、０．２６mmol）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３mL／１mL）を含有するバイアルに、Ｎａ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．７８mmol）、４−メチルスルホニルアミノ−フェニルボロン酸（２５、０．０５６ｇ、０．２６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ、０．２６mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２フラッシュによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０％ ＥｔＯＡｃで０〜５分、２０％ ＥｔＯＡｃで５．５〜１５分、そして、４０％ ＥｔＯＡｃで１５．５〜３０分に段階的）で溶離させて精製し、０．０６８ｇ（５７％）の２６を得た。
【０１６８】
工程７  −  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３mL／１mL）に溶解させた２６（０．０６１ｇ、０．１３mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．４０mmol）、３０（０．０１７ｇ、０．１６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで順次展開して精製した後、乾燥させ、１００％ ＥｔＯＡｃで再度溶離させて、０．０１３ｇ（２１％）のＩ−１を得た。
【０１６９】
実施例２
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【化１６】
0005612678.tif 000028
工程１  −  ４−tert−ブチル−２−ニトロアニリン（３１ａ、５．０ｇ、２５．７４mmol）に、ＨＯＡｃ（４０mL）を添加した。清澄な橙褐色の溶液が生じるまで、反応物を５０℃で加熱した。マントルヒータを取り除き、臭素（１．４６mL、２８．３２mmol）をシリンジで慎重に添加した。反応物を、室温に冷ましながら４５分間以上撹拌した後、氷（１００mL）に注いだ。スラリーをガラス棒で撹拌したところ、氷が溶けるにつれ固体がさらに沈殿した。固体をガラスフリット上に集め、乾燥させて、６．９５ｇ（９９％）の３１ｂを得た。
【０１７０】
工程２  −  ３１ｂ（２．５ｇ、９．１５mmol）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００mL／２５mL）溶液に、電解鉄（１．５３ｇ、２７．４６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（１．４７ｇ、２７．４６mmol）を添加した。反応物を４時間加熱還流した後、Buchner漏斗を用いてガラス繊維濾紙で濾過して、鉄を除去した。固体をＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（５０mL／５０mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、２．２３ｇ（１００％）の３２を得た。
【０１７１】
工程３  −  ３２（０．５００ｇ、１．８mmol）のＥｔＯＨ溶液に、グリオキサル酸エチル（５０％（重量）トルエン溶液、０．５４mL、２．７mmol）を添加した。反応物を、一晩加熱還流した。さらなるグリオキサル酸エチル（０．５４mL、２．７mmol）を添加し、反応物を再度、一晩加熱還流した。オフホワイトの沈殿物をガラスフリット上に集め、０．２８０ｇ（５１％）の３４を得た（他の異性体も粗混合物中に存在していたが、単離しなかった）。
【０１７２】
工程４  −  ＭｅＣＮ（１０mL）に懸濁した３４（０．２６９ｇ、０．９６mmol）に、ＰＯＣｌ３（０．５２mL、５．７４mmol）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した後、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、０．２８６ｇ（定量的）の３６ａを得た。
【０１７３】
工程５  −  ３６ａ（０．０５０ｇ、０．１７mmol）のＭｅＯＨ及びＤＣＭ（３mL／１mL）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．５０mmol）、４−メチルスルホニルアミノ−フェニルボロン酸（０．０２８ｇ、０．１３mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１９ｇ、０．０１７mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波により１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０％ ＥｔＯＡｃで０〜５分、２０％ ＥｔＯＡｃで５．５〜１５分、そして、４０％ ＥｔＯＡｃで１５．５〜３０分に段階的）で溶離させて精製し、０．０４２ｇ（５８％）の３６ｂを得た。
【０１７４】
工程６  −  ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（３mL／１mL）に溶解させた３６ｂ（０．０５６ｇ、０．１３mmol）に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．３９mmol）、５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（４０、０．０２６ｇ、０．１６mmol、CASRN 1083168-95-9）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０％ ＥｔＯＡｃで０〜５分、２０％ ＥｔＯＡｃで５．５〜１５分、そして、４０％ ＥｔＯＡｃで１５．５〜３０分に段階的）で溶離させて精製し、０．０６１ｇ（１００％）の３８を得た。
【０１７５】
工程７  −  ３８（０．０５８ｇ、０．１４８mmol）のＨＯＡｃ（２mL）溶液に、ＨＢｒ（０．１mL、５０％水溶液）を添加した。砂浴中、密封管の反応物を７０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、氷（２５mL）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）をゆっくり添加した。氷を溶かし、得られた沈殿物をガラスフリット上に集め、０．０３４ｇ（６１％）のＩ−２を得た。
【０１７６】
Ｉ−６を、工程６で、４０を３０に交換した以外は同様にして調製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製した。
【０１７７】
実施例３
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
工程１  −  ３６ａ（０．１００ｇ、０．３３mol）及びＮ−ピペリジン−４−イルメタンスルホンアミドＨＣｌ塩（３７、０．１４３ｇ、０．６６mmol、CASRN 70724-72-0）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２mL、１．００mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却して、濃縮し、ＳｉＯ２に吸着させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製し、０．１０２ｇ（６９％）のＮ−［１−（５−ブロモ−７−tert−ブチル−キノキサリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド（４２）を得た。
【０１７８】
工程２  −  ４２（０．０４０ｇ、０．１０mmol）のＭｅＯＨ及びＤＣＭ（３mL／１mL）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．２７mmol）、３０（０．０１２ｇ、０．１１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．０１０mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製し、０．０３０ｇ（７３％）のＩ−３を得た。
【０１７９】
Ｉ−５を、工程２で、３０を４０に交換し、脱メチル化を実施例２の工程７に記載のように行った以外は同様にして調製した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製した。
【０１８０】
実施例４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
工程１  −  ３６ａ（０．０５０ｇ、０．１３mmol）及びＮ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドＨＣｌ塩（４４、０．０５３ｇ、０．２５mmol、CASRN 1064048-61-8）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、０．５０mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却して、濃縮し、シリカに吸着させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製し、０．０５０ｇ（６８％）のＮ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−７−tert−ブチル−キノキサリン−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］メタンスルホンアミド（４６）を得た。
【０１８１】
工程２  −  ４６と４０のSuzukiクロスカップリングを、実施例２の工程６に記載のように行った。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００mL）、その後、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００mL）で溶離させて精製し、０．０４７ｇ（８９％）のＮ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（４８）を得た。
【０１８２】
工程３  −  ４８の脱メチル化を、実施例２の工程７に記載のように行った。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより１００％ ＥｔＯＡｃ、次に、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで順次展開して精製し、Ｉ−４を得た。
【０１８３】
実施例５
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）
【化１７】
0005612678.tif 000029
工程１  −  ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（９mL／３mL）に溶解させた３６ａ（０．２１６ｇ、０．７２mmol）に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２９ｇ、２．２mmol）、５２（０．１４６ｇ、０．５８mmol、CASRN 877160-63-9）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８３ｇ、０．０７２mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０、２０、４０％ ＥｔＯＡｃに段階的）で溶離させて精製し、０．１４２ｇ（５１％）の５０ａを得た。
【０１８４】
工程２  −  ５０ａ（０．１４０ｇ、０．３６mmol）及びＤＣＭの溶液に、ピリジン（２１μL、０．３９mmol）を添加して、溶液を０℃（氷浴）に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４６μL、０．３９mmol）を添加し、１５分後に、氷浴を取り除き、反応物を、室温に温めて３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０、２０、４０％ ＥｔＯＡｃに段階的）で溶離させて精製し、０．１１０ｇ（６６％）の５０ｂを得た。
【０１８５】
工程３  −  バイアルに、５０ｂ（０．１１０ｇ、０．２４mmol）、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（３mL／１mL）を入れ、次に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７５ｇ、０．７１mmol）、３０（０．０３０ｇ、０．２８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７ｇ、０．０２４mmol）を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２５mL／２５mL）で分液した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製し、０．０４３ｇ（３８％）のＩ−６を得た。
【０１８６】
Ｉ−８を、工程１で、５２を４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（CASRN 819057-45-9）に交換した以外は同様にして調製した。
【０１８７】
Ｉ−９を、工程３で、３０を２、６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸に交換し、メチルエーテルを実施例１の工程７の手順に従って開裂した以外は同様にして調製した。
【０１８８】
Ｉ−１１を、工程１で、５２を４−アミノ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルに交換し、工程３で、３０を２、６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸に交換し、そして、メチルエーテルを実施例２の工程７の手順に従って開裂した以外は同様にして調製した。
【０１８９】
実施例６
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１０）
【化１８】
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工程１  −  ３２（２．５ｇ、１０．２８mmol）及びＥｔＯＨ（４０mL）の溶液に、ピルビン酸（０．８６mL、１２．３４mmol）を添加した。反応物を１００℃（還流下）で加熱し、２時間撹拌した。溶液を、一晩かけてゆっくり室温に冷ますると沈殿が生じた。結晶をガラスフリット上に集めたが、両方の異性体を含有していたため、母液を合わせ濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製し、０．６９４ｇの５４（２３％）及び０．９３１ｇの５６（３１％）を得た。
【０１９０】
５４を、工程６で、４０を３０に交換し、工程７を省略した以外は実施例２の工程４〜６に従ってＩ−１０に変換した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて精製し、Ｉ−１０を得た。
【０１９１】
実施例７
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−３−クロロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１２）
【化１９】
0005612678.tif 000031
工程１  −  マイクロ波バイアルに、５８（５８７mg、２．５７mmol）、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（５９、６６０mg、３．８６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８mg、０．１２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８１８mg、７．８mmol）及びＭｅＯＨ（０．７mL）／ＤＣＭ（３．５mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で２時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、４６０mg（６５％）の６０を褐色の油状物として得た。
【０１９２】
工程２  −  Ｂｒ２（１９１mg、１．６mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を、室温で、α−ブロモアクロレイン（２３０mg、１．７１mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液に、過剰臭素のかすかに赤みがかった色が現われるまで添加した。室温で１５分間撹拌した後、６０（４３７mg、１．５９mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷やした飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離させて精製し、２６０mg（４３％）の６２を褐色の油状物として得た。
【０１９３】
工程３−マイクロ波バイアルに、６２（６０mg、０．１６mmol）、２５（５２mg、０．２４１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg、０．００８mmol）及びＮａ２ＣＯ３（５１mg、０．４８mmol）のＭｅＯＨ（０．１mL）及びＤＣＭ（０．５mL）混合物を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で２時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、３２mg（４２％）のＩ−１２をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６
【０１９４】
実施例８
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３）
バイアルに、６２（７０mg、０．１８７mmol）、３７（４４mg、０．２０５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４mg、０．０１８mmol）、ＮａＯ−tert−Ｂｕ（７２mg、０．７５mmol）及びＰ（tert−Ｂｕ）３（４mg、０．０１８mmol）のトルエン（３mL）溶液を入れ、密封して、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開させて精製し、２８mg（３２％）のＩ−１３を褐色の油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３
【０１９５】
実施例９
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４）
【化２０】
0005612678.tif 000032
工程１  −  ６４ａ（６ｇ、２８．８４mmol、CASRN 79822-46-1）、ジフェニルホスホリルアジド（８ｇ、２９．０９mmol）、ＴＥＡ（４．３２mL、３０．９９mmol）のtert−ブタノール（５００mL）混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、揮発性物質を蒸発させた。粗物質を、０℃で、ＴＦＡ及びＤＣＭ（２０mL）の１：１混合物で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、２ＭのＮａＯＨ水溶液で処理した。反応混合物をヘキサンで希釈して、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製し、３．４ｇ（６６％）の６４ｂを褐色の油状物として得た。
【０１９６】
工程２  −  ＮＢＳ（４９８mg、２．７mmol）を、室温で、６４ｂ（５００mg、２．７mmol）のＭｅＣＮ（１０mL）溶液に添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮し、７００mgの６６を褐色の油状物として得た。
【０１９７】
工程３  −  マイクロ波バイアルに、６６（７００mg、２．７１mmol）、３０（６１２mg、４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１mg、０．２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（６３６mg、６mmol）、ＭｅＯＨ（１mL）及びＤＣＭ（９mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、４２０mg（５４％）の６８を褐色の油状物として得た。
【０１９８】
工程４  −  Ｂｒ２（１９１mg、１．６mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を、室温で、α−ブロモアクロレイン（２３０mg、１．７１mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液に、臭素のかすかな赤みがかった色が存在するまで添加した。室温で１５分間撹拌した後、６８（４２０mg、１．４７mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷やした飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、１５０mg（２６％）の７０を褐色の油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８
【０１９９】
工程５  −  マイクロ波バイアルに、７０（１５０mg、０．３８７mmol）、２５（１２５mg、０．５８１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５mg、０．０３８mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１２３mg、１．１６mmol）、ＭｅＯＨ（０．２mL）及びＤＣＭ（１．５mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離させて精製し、４０mg（２１％）のＩ−１４をオフホワイトの固体として得た。
【０２００】
実施例１０
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１５）
ＮＣＳ（１５mg、０．１１２mmol）を、７０℃に温めたＩ−１４（４８mg、０．１mmol）のＭｅＣＮ（５mL）及びＤＭＦ（２mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した後、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、２５mg（４９％）のＩ−１５を白色固体として得た。
【０２０１】
実施例１１
Ｎ−｛１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１９）及びＮ−｛１−［６−tert−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２）
工程１  −  バイアルに、７０（３０１mg、０．７７mmol）、Ｎ−アゼチジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド塩酸塩（２００mg、０．９３４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８mg、０．０８mmol）、ＮａＯ−tert−Ｂｕ（２９８mg、３．１mmol）及びＰ（tert−Ｂｕ）３（１６mg、０．０７９mmol）のトルエン（３mL）溶液を入れ、密封して、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントで溶離させて精製し、９５mg（２６％）のＩ−１９をオフホワイトの固体として得た。
【０２０２】
工程２  −  ＮＣＳ（１４mg、０．１０５mmol）を、７０℃で、Ｉ−１９（４５mg、０．０９５mmol）のＭｅＣＮ（５mL）溶液に添加した。反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開させて精製し、１３mg（２７％）のＩ−２２を半固体として得た。
【０２０３】
実施例１２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１８）
Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド（７２）  −  ＴＥＡ（１．０５mL、７．５mmol）を、０℃で、（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１ｇ、５mmol）のＤＣＭ（２５mL）溶液に添加した。次に、メタンスルホニルクロリド（０．４３mL、５．５mmol）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗物質を、室温で、１ＭＨＣｌのＭｅＯＨ（２５mL）溶液で処理し、室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、０．９５ｇの７２を白色固体として得た。
【０２０４】
工程１  −  バイアルに、７０（３０１mg、０．７７mmol）、７２（２００mg、０．７７８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８mg、０．０８mmol）、ＮａＯ−tert−Ｂｕ（２９８mg、３．１mmol）及びＰ（tert−Ｂｕ）３（１６mg、０．０７９mmol）のトルエン（３mL）溶液を入れ、密封して、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離させて精製し、６０mg（１６％）のＩ−１８及び６０mg（２５％）の３−（６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９］を白色固体として得た。
【０２０５】
実施例１３
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１）
【化２１】
0005612678.tif 000033
工程１  −  Ｂｒ２（１２６mg、１．０５mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を、室温で、α−ブロモアクロレイン（１４８mg、１．１mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液に、臭素のかすかな赤みがかった色が存在するまで添加した。室温で１５分間撹拌した後、６６（２６０mg、１．０１mmol）のＨＯＡｃ（５mL）溶液を添加した。反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、冷やした飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントで溶離させて精製し、１７０mg（４５％）の７４ａを褐色の油状物として得た。
【０２０６】
工程２  −  バイアルに、７４ａ（８５０mg、２．２７mmol）、２５（５３９mg、２．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６３mg、０．２２７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７２５mg、６．８３mmol）、ＭｅＯＨ（８mL）及びＤＣＭ（５mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１２０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、６００mg（５７％）の７４ｂをオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４
【０２０７】
工程３  −  バイアルに、７４ｂ（２００mg、０．４３１mmol）、ウラシル（７２mg、０．６４２mmol）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（１９mg、０．０８５mmol）、ＣｕＩ（８mg、０．０４２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１８３mg、０．８６mmol）、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを入れた後、脱気した。ＤＭＳＯ（１．５mL）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１５０℃で５時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮのＮａＨＳＯ４で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、１７mg（８％）のＩ−２１を半固体として得た。
【０２０８】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５５）は、７４ａから、実施例２４の工程２及び３の手順に従って、１１５とのSuzukiカップリング、そして、脱メチル化を用いて調製される。
【０２０９】
実施例１４
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２５）
【化２２】
0005612678.tif 000034
５mLのマイクロ波バイアルに、７４ｂ（９８．７mg、０．２１３mmol）、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルボロン酸（６７．９mg、０．４３６mmol、CASRN 70523-22-7）、Ｎａ２ＣＯ３（１１９．８mg、１．１３mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．８mg、０．０２４mmol）、ＭｅＯＨ（１．６mL）及びＤＣＭ（０．４mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で６０分間照射した。室温に冷ました後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０mL）、食塩水（４０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（２〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、１５mg（１４％）のＩ−２５を明黄色の固体として得た。
【０２１０】
Ｉ−２３を、実施例２の工程７の手順に従って、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を５９に交換し、メチルエーテルを開裂した以外は同様にして調製した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（２〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、Ｉ−２３をオフホワイトの固体として得た。
【０２１１】
Ｉ−２４を、実施例２の工程７の手順に従って、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸（CASRN 1000802-75-4）に交換し、メチルエーテルを開裂した以外は同様にして調製した。粗生成物は、黄色の結晶として析出した。
【０２１２】
Ｉ−２６を、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を３−フルオロ−ピリジン−４−イルボロン酸に交換した以外は同様にして調製した。粗生成物は、黄色の結晶として析出した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（２〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、Ｉ−２６をオフホワイトの固体として得た。
【０２１３】
Ｉ−３４を、実施例２の工程７の手順に従って、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を１１５に交換し、メチルエーテルを開裂した以外は同様にして調製した。
【０２１４】
実施例１５
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７）
【化２３】
0005612678.tif 000035
バイアルに、７４ｂ（８０mg、０．１７２mmol）、１，３−プロパンジアミン（３００μL）、Ｄ，Ｌ−プロリン（８mg、０．０６９mmol）、ＣｕＩ（８mg、０．０３６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（９６mg、０．６９５mmol）を入れ、脱気して、ＤＭＳＯ（０．５mL）を添加した。反応混合物を、１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（５mL）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（３５０mg）で処理した。室温で４時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。アミンは、完全に環化していなかった。従って、その物質をジオキサン（１５mL）に溶解させ、マイクロ波反応器により１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗残渣を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨで展開させて精製し、１５mg（１８％）のＩ−２７を明黄色の固体として得た。
【０２１５】
実施例１６
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（７６）
【化２４】
0005612678.tif 000036
Ｂ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ボロン酸（７８）：
工程ａ  −  １Ｌの丸底フラスコに、４−クロロ−５−ヒドラジニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８．０ｇ、５０mmol、CASRN 6959-56-4）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６．１２ｇ、１０．５mmol）及びＨ２Ｏ（３００mL）を入れ、混合物を撹拌して、一晩加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、ｐＨが４になるまでＮａＯＨ水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（各５００mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留水相を３７％ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで６回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、４．７５ｇの４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５）を得た。
【０２１６】
工程ｂ  −  マイクロ波バイアルに、７５（０．４００ｇ、３mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ、４mmol）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．０５８ｇ、０．１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１mmol）及びＫＯＡｃ（０．９０２ｇ、９mmol）を入れ、フラスコを脱気し、Ａｒを充填して密封した。ジオキサン（６mL）を添加し、反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１２０mL）で抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）、そして、食塩水（１０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、０．２１７ｇの７８を得た。
【０２１７】
７４ｂと７８のパラジウム触媒カップリングを、実施例１４に記載のようにして行って７６を得る。
【０２１８】
実施例１７
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２８）
【化２５】
0005612678.tif 000037
工程１  −  乾燥させたマイクロ波管をアルゴンでパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１１ｇ、０．１０６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．１３６ｇ、０．３２１mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．１０ｇ、１．０４１mmol）、７４ｂ（０．３３ｇ、０．７１２mmol）及びtert−ブチルカーバメイト（０．１０ｇ、０．８５５mmol）を入れた。トルエン（３．５mL）を添加し、アルゴンを溶液に１時間バブリングすることにより得られた混合物を脱気した。管に蓋をし、反応混合物を室温で２日間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７．５／２．５）で溶離させて精製し、０．３１５ｇ（収率８９％）の８０ａを得た。
【０２１９】
工程２  −  ＨＣｌ（６mL、４Ｍジオキサン溶液）を、室温で、８０ａ（０．３１５ｇ、０．６３１mmol）のＤＣＭ（５mL）溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで分液した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、８０ｂを得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０２２０】
工程３  −  アクリル酸（０．０９mL、１．３０４mmol）を、室温で、８０ｂ（理論的に、０．６３１mmol）のトルエン（２．５mL）溶液に、３回（０．０２、０．０２、０．０５mL）に分けて添加した。１回目の添加後、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。２回目の添加後、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、３回目の添加後、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣を氷ＨＯＡｃ（２mL）にとり、尿素（０．０９５ｇ、１．５７６mmol）を添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌し、次に、室温に冷まし濃縮した。暗褐色の残渣を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２）によりＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント（５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．０７ｇのＩ−２８を緑がかった灰色の粉末として得た。粉末を最少量ＤＣＭにとり、不溶な物質を濾過して、少量のＤＣＭですすぎ、０．０４ｇのＩ−２８を明灰色の粉末として得た。
【０２２１】
実施例１８
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２９）
【化２６】
0005612678.tif 000038
工程１  −  Ｃｕ（Ｉ）（１０．０３ｇ）及びＣｓＦ（２１．４０ｇ）の混合物を、グローブバッグ中、窒素雰囲気下で、乳鉢で細かく粉砕し、自由流動性の粉末を得て、オーブンで乾燥させた、撹拌子及びセプタムを備えた２５０mLの丸底フラスコに移した。次に、フラスコに、２−ヨード−５−ニトロアニソール（１５．１７ｇ）及びスルホラン（３０mL）を入れ、４５℃で素早く撹拌した。混合物に、シリンジポンプを用いて、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２０mL）を４時間かけて滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、いくらかのCELITE（登録商標）５１２で撹拌した。反応混合物を、CELITEパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで１Ｌに希釈し、１Ｌの１０％ ＮＨ４ＯＨ水溶液、１Ｌの１．０ＭのＨＣｌ及び５００mLの食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。琥珀色の残渣をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（７７０ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）によりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜４０％ ＤＣＭ）の１０カラム容積で溶離させて精製し、８．６１ｇの８２ｂを黄色の結晶固体として得た。
【０２２２】
工程２  −  ５００mLのParr水素化フラスコに、８２ｂ（８．６０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、ＥｔＯＨ（１５０mL）を慎重に添加した。混合物を、窒素で５分間パージした。Parrシェーカーを用いて、５７psiの水素圧下、５５℃で１８時間還元を行った。反応混合物を冷却し、触媒をガラス繊維フィルターで濾過して、ＩＰＡで洗浄した。溶媒を真空で除去した。粗物質をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（２００ｇのAnalogix（商標）SF65  ＳｉＯ２カラム）によりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）の１５カラム容積で溶離させて精製し、７．１８ｇの８４ａをロウ状のオフホワイトの固体として得た。
【０２２３】
工程３  −  撹拌子及びセプタムを備えた１００mLの丸底フラスコに、８４ａ（３．０１ｇ）を入れ、窒素雰囲気下で維持した。このフラスコに、無水ジオキサン（２５mL）及びＨＯＡｃ（７．５mL）を添加した。溶液を、氷浴中で素早く撹拌し、臭素及びジオキサンの溶液（２０mL、０．１３５ｇのＢｒ２／mL）を、シリンジポンプを用いて、３０分間かけて滴下した。ベージュ色の沈殿物が生じ、粘性の混合物が得られた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１．０ＭのＮａＯＨ（１５０mL）及び２．０ＭのＮａ２ＣＯ３（１５０mL）の混合物に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、０．５ＭのＮａ２ＣＯ３（１５０mL）、そして、食塩水（１５０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。得られた淡黄色の液体がゆっくり固化し、薄黒化し、８４ｂ（４．１０ｇ）の黒色の結晶固体を得た。
【０２２４】
工程４  −  撹拌子及びセプタムを備えた１００mLの丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（５０mL）を入れ、次に、２−ブロモアクロレイン（１．９１ｇ）を添加した。撹拌した混合物に、赤色が存在するまでＢｒ２（約７２０μL）を滴下した。この溶液に、８４ｂ（３．４８ｇ）のＨＯＡｃ（１５mL）溶液を添加した。粘性のある沈殿物が生じ、１００℃で１時間撹拌を続けた。沈殿物を溶解させて、１０分後、清澄な暗琥珀色の溶液を得た。第２の沈殿物が３０分後に生じた。反応物を室温に冷まし、撹拌させた２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（５５０mL）の氷冷溶液に注いだ。この混合物に、溶液のｐＨが約８になるまで、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加し［激しく発泡］、得られた溶液をＤＣＭ（３×２５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（５００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、暗色の樹脂を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（３８５ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）によりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＤＣＭ）の１０カラム容積で溶離させて精製した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ分析から、化合物が純粋でないことが分かった。生成物を、再度クロマトグラフィー（１００ｇのSupelco VersaPak（登録商標）ＳｉＯ２カラム）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）の３０カラム容積で溶離させて、９３８mgの８６をオフホワイトの固体として得た。
【０２２５】
工程５  −  撹拌子及びセプタムキャップを備えた２０mLのバイアルに、８６（８５０mg）及びＮ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホンアミド（６６１mg、CASRN 616880-14-9）、ジオキサン（１０mL）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２．３mL、０．９５６ｇのＣｓ２ＣＯ３／mL）を入れた。反応混合物を、窒素で１０分間スパージした後、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＤＣＭ（７４mg）を添加した。反応物を窒素で５分間スパージし、密封し、６５℃で１１０分間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１００mL）及び０．５ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）に注いだ。相を分離し、Ｈ２Ｏ（５０mL）、そして、食塩水（５０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇのSupelco VersaPak（登録商標）ＳｉＯ２カラム）によりＥｔＯＡｃ／ＤＣＭグラジエント（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）の１５カラム容積で溶離させて精製し、５３８mgの８８を明琥珀色の固体として得た。
【０２２６】
８８のＩ−２９への変換は、実施例１７の工程１〜３に従って行った。
【０２２７】
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド臭化水素酸塩（Ｉ−４９）を、工程５で、Ｎ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホンアミドを２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に交換した以外は同様にして調製した。ピリジニルＯ−メチルエーテルの脱メチル化は、実施例２の工程７の手順に従って行うことができる。
【０２２８】
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で、Ｎ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホンアミドを１１５に交換した以外は同様にして調製した。ピリジニルＯ−メチルエーテルの脱メチル化は、実施例２の工程７の手順に従って行うことができる。
【０２２９】
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５１）を、８８から、実施例１３の工程３の手順を用いて調製した。
【０２３０】
実施例１９
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［６−tert−ブチル−８−（ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−シクロペンチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３１）
【化２７】
0005612678.tif 000039
工程１  −  乾燥させたマイクロ波管をアルゴンでパージし、８６（０．４７ｇ、１．２６mmol）、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３８ｇ、１．８９７mmol、CASRN 173340-26-6）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．１８ｇ、１．８７３mmol）、xantphos（０．１４６ｇ、０．２５２mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０）（０．１１５ｇ、０．１２６mmol）を入れた。管をアルゴンでパージし、１mLのトルエンを添加した。混合物にアルゴンを１５分間バブリングすることにより、反応混合物を脱気して、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷ました後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分液した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２）によりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．２８ｇ（４５％）の９０ａを得た。
【０２３１】
工程２  −  ９０ａ（０．３２ｇ、０．６５mmol）のＤＣＭ（２mL）溶液に、室温で、ＨＣｌ（２mL、４Ｍジオキサン溶液）を添加した。得られた橙色の混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。明橙色の固体を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、０．２５ｇの粗９０ｂを得て、これを次の反応で用いてさらに精製した。
【０２３２】
工程３  −  ０℃に冷却した粗９０ｂ（０．２５ｇ、０．６３７mmol）及びピリジン（０．０６２ｇ、０．７６５mmol）のＤＣＭ（３mL）混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０５５mL、０．７１６mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び１ＭのＮａＯＨ水溶液で分液した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２２ｇのＳｉＯ２）によりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４／１）で溶離させて精製し、０．１２ｇ（収率４０％）の９０ｃを得た。
【０２３３】
ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルの導入は、実施例１８の工程１〜３に記載の手順に従って行い、Ｉ−３１を得た。
【０２３４】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５２）は、９０ｃから、実施例２３の工程１〜３に記載の２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル部分の導入手順を用いて調製される。
【０２３５】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミドＨＢｒ塩を、６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル部分を、実施例１の工程７に記載のように９０ｃの８位に導入した以外は同様にして調製した。
【０２３６】
実施例２０
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３０）
【化２８】
0005612678.tif 000040
工程１  −  撹拌子及びキャップを備えた２５０mLの丸底フラスコに、９２ａ（９．９３ｇ）及び無水ＤＭＥ（１００mL）を入れ、撹拌して、清澄な黄色の溶液を得た。この溶液に、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（９．０mL）、そして、ＣｓＦ（７９２mg）を順次添加した。反応混合物を２０分間超音波処理し、次に、室温でさらに４０分間撹拌した。２．０ＭのＨＣｌ溶液（１００mL）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL）及び食塩水（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（３８５ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）によりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＤＣＭ）の５カラム容積で溶離させて精製した。回収した生成物をＤＣＭ（１００mL）に溶解させて、ヘキサン（２００mL）を添加した。溶媒の約２／３をロータリーエバポレーターでゆっくり除去した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１３．１０ｇの９２ｂを白色固体として得た。
【０２３７】
工程２  −  撹拌子、還流冷却器及び窒素流入口を備えた１Ｌの丸底フラスコに、９２ｂ（１３．０１ｇ）を入れ、窒素雰囲気下で維持した。無水ＴＨＦ（３００mL）を添加し、混合物を撹拌して、清澄な黄色の溶液を得た。この溶液に、室温で、ＮａＨ（２．２５ｇ、６０ｗｔ％鉱油分散物）を添加した。混合物を２０分間超音波処理し、室温でさらに１０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．８６ｇ）及び乾燥ＴＨＦ（１００mL）の溶液を室温で添加し、５０℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却し、０．５ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈して、有機相を分離し、食塩水（５００mL）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、クロマトグラフィー（３８５ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）に付し、ＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＤＣＭ）の１０カラム容積で溶離させた。明黄色の樹脂をゆっくり結晶化させて、２０．３６ｇの９２ｃを白色固体として得た。
【０２３８】
工程３  −  Parr水素化フラスコに９２ｃ（２０．３５ｇ）を入れて、温めたＥｔＯＨ（２００mL）に溶解させ、固体を５０mLのＥｔＯＨを用いてフラスコ内で洗浄した。溶液を、温めながら、窒素で５分間パージした。溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．０２ｇ）を添加し、フラスコを窒素でフラッシュした。Parrシェーカーを用いて、５５psiの水素下、５０℃で１．５時間、溶液を水素化した。触媒をガラス繊維フィルターで濾過して除去し、温めたＥｔＯＨ（１００mL）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。トシレート塩が白色固体として沈殿した。残渣を１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（５００mL）及びＥｔ２Ｏ（３００mL）で分液した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３８５ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）によりＤＣＭで溶離させて精製し、９．０４ｇの９４ａをオフホワイトの固体として得た。
【０２３９】
工程４  −  撹拌子及びセプタムを備えた２５０mLの丸底フラスコに、９４ａ（８．１６ｇ）を入れ、窒素雰囲気下で維持した。このフラスコに、乾燥ジオキサン（１００mL）及びＨＯＡｃ（２３mL）を添加し、溶液を、氷浴で５〜１０℃に冷却した。Ｂｒ２（７．０３ｇ）のジオキサン（４５mL）溶液を、シリンジポンプを用いて、３０分間かけて滴下した。ベージュ色の沈殿物が生じた。溶液を室温に温めて、１時間撹拌した後、１．０ＭのＮａＯＨ（５００mL）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（４５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、１１．４２ｇの９４ｂを淡オリーブ色の固体として得た。
【０２４０】
工程５  −  撹拌子及びセプタムを備えた４０mLのバイアルに２−ブロモアクロレイン（２．７１ｇ）を入れ、ＨＯＡｃ（２５mL）を添加した。溶液を氷／水浴中で冷却し、Ｂｒ２を赤色が維持されるまで滴下した（約１．０mL）。数滴の２−ブロモアクロレインを溶液が再び無色になるまで添加した。この溶液を、撹拌した９４ｂ（５．６７ｇ）及びＨＯＡｃ（２５mL）の溶液に注ぎ、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して、Ｈ２Ｏ（２５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２００mL）、そして、食塩水（１５０mL）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（３８５ｇのSupelco VersaPak（商標）ＳｉＯ２カラム）によりＤＣＭで溶離させて精製し、２．６９ｇの９６を明橙色の固体として得た。
【０２４１】
３位の４−メタンスルホニルアミノフェニル置換基の導入は、実施例１９の工程５に記載の手順に従って行い、Ｎ−｛４−［８−ブロモ−５−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（９７）を得た。９７の８位へのジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルの導入は、実施例１８の工程１〜３に記載の手順に従って行い、Ｉ−３０を得た。
【０２４２】
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド臭化水素塩（Ｉ−５３）は、９６から、実施例１９の工程５に記載の手順を用いて、メタンスルホニルアミノ−フェニル部分を導入し、その後、工程３で、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸に交換した以外は、実施例９の工程３及び４に記載のSuzukiカップリング／脱メチル化を連続して行って調製される。
【０２４３】
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５４）は、工程３で、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を１１５で交換した以外は同様にして調製される。脱メチル化することで、両方の場合でＨＢｒ塩が得られた。
【０２４４】
Ｎ−｛４−［８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５６）を、９７の８位の２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルの導入を実施例２３の工程１〜３に記載の手順に従って行った以外は同様にして調製した。
【０２４５】
実施例２１
Ｎ−｛４−［６−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３２）
【化２９】
0005612678.tif 000041
工程１  −  ＣＤ３ＯＤ（２５mL）及び４−ブロモフェノール（８．５ｇ、４９．２mmol）の溶液を室温で３０分間撹拌し、フェノール性プロトンを交換して、次に、ＣＤ３ＯＤを真空で除去した。得られた固体を、ＣＤＣｌ３（１０mL）及び（ＣＤ３）３ＣＯＤ（４mL）に溶解させ、６０℃に温めた。濃Ｄ２ＳＯ４（１０mL）を、５回に分けて（２mL×５）、５０分間かけて添加した。反応混合物を６０℃で一晩維持した後、氷（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を２ＮのＫＯＨ水溶液（３×３００mL）で抽出し、１ＮのＨＣｌ水溶液（７５mL）及び食塩水（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ、４０分間）で溶離させて精製し、５．８３ｇの９８ａを褐色の油状物として得た：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ-Ｈ）２３６．１．
【０２４６】
工程２  −  氷浴で０℃に維持した２−（Ｄ９−tert−ブチル）−４−ブロモフェノール（９８ａ、３５．１ｇ、１４７mmol）及びＴＥＡ（１７．９ｇ、１７７mmol）のＥｔ２Ｏ（２８５mL）溶液に、クロロギ酸エチル（１８．４ｇ、１６．３mL、１６９mmol）を１０分間かけて滴下した。約５分後、白色の沈殿が観察された。反応物を激しく撹拌しながら０℃で３時間維持した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ、４５分間）で溶離させて精製し、３６．５ｇの９８ｂを褐色の油状物として得た：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１０．１
【０２４７】
工程３  −  ０℃に冷却した９８ｂ（３６ｇ、１１６mmol）の濃硫酸（１４７ｇ、８０mL、１．５mol）溶液に、７０％ ＨＮＯ３（８．７７ｇ、６．２２mL、１３９mmol）を１０分間かけて滴下した。反応物を０℃で２時間維持し、次に、氷（約５００ｇ）に注いだ。水溶液を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、ＳｉＯ２（１００ｇ）で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ、４５分間）で溶離させて精製し、３５．８ｇの１００ａを黄色の固体として得た：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５．１
【０２４８】
工程４  −  ＫＯＨの固体ペレット（８．２９ｇ、１４８mmol）を、１００ａ（３５．０ｇ、９８．５mmol）のＭｅＯＨ（８００mL）溶液に１分間かけて添加し、得られた溶液を、室温で水浴中に一晩放置した。ＭｅＯＨを真空で除去し、残渣をＤＣＭ（１５０mL）に溶解させた。有機溶液を２ＮのＨＣｌ（２００mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（５０mL）で逆抽出した。合わせた抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、２７．８ｇの１００ｂを粘性の橙色液体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ−Ｈ）２８１．１
【０２４９】
工程５  −  ヨードメタン（１７．４ｇ、７．６７mL、１２３mmol）を、室温で、１００ｂ（２７．８ｇ、９８．２mmol）及びＫ２ＣＯ３（２０．４ｇ、１４７mmol）のアセトン（１１０mL）懸濁液に滴下した。赤色の懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。氷水（５００mL）を添加し、黄色の微細沈殿物が生じた。混合物を３０分間撹拌して、濾過し、固体をＨ２Ｏ（１５０mL）で洗浄した。真空下、４０℃で固体を一晩乾燥させ、２４．８ｇの１００ｃを得て、これをさらに精製することなく使用した：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７．１
【０２５０】
工程６  −  １Ｌの三口フラスコに、１００ｃ（２４ｇ、８０．８mmol）、鉄粉（２２．５ｇ、４０４mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（２１．６ｇ、４０４mmol）、ＥｔＯＨ（２００mL）及びＨ２Ｏ（２００mL）を入れた。フラスコに、冷却器を取り付け、黄色の懸濁液を７０℃に加熱し、機械撹拌器で１５時間激しく撹拌した。反応物を室温に冷まし、CELITEで濾過した。CELITEパッドをＭｅＯＨ（約１００mL）で洗浄した。ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨの多くを真空で除去した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、２１．１ｇの１０２を明褐色の油状物として得た。これを放置して固化させて、さらに精製することなく使用した：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６７．１
【０２５１】
１０２のＩ−３２への変換は、工程３で、５９の代わりに２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を使用した以外は、実施例９の工程２〜５に記載の手順に従って行った：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ d 10.0 (br s, 1 H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H)
【０２５２】
実施例２２
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３４）
【化３０】
0005612678.tif 000042
２，７−ジブロモ−２−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１１０）：
工程ａ  −  （７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ）トリメチルシラン（６．８５ｇ、１１．５mmol、CASRN 309929-09-7）及びＤＣＭ（２３．０mL）の溶液を−４０℃に冷却した。２−クロロ−２−メチルプロパン（１．１２ｇ、１．３２mL、１２．１mmol）を添加し、溶液を窒素下で撹拌した。溶液を−４０℃に維持しながら、ＴｉＣｌ４（２．１９ｇ、１．２７mL、１１．５mmol）のＤＣＭ（６mL）溶液を滴下した。添加完了の直後のＴＬＣから、変換が約５０％行われたことが分かった。反応物を、室温で週末にかけて撹拌した後、氷に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分液し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をCELITEプラグで濾過して、塊の白色の沈殿物を除去した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をヘキサンで平衡化したＳｉＯ２カラムに装填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて、３．２６ｇ（定量的）の７−ブロモ−２−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０９）を黄色の固体として得た。
【０２５３】
工程ｂ  −  撹拌した１０９（３ｇ、１０．７mmol）及びＨＯＡｃ（４０mL）の溶液に、Ｎ２下、室温で、臭素（１．８８ｇ、６０５μL、１１．７mmol）のＨＯＡｃ（２０．０mL）溶液をカニューレで２０分間かけて滴下した。溶液を室温で１時間撹拌した後、反応物を５０℃に温め、１時間撹拌した。原液臭素のアリコート（１００μL）を添加して、加熱を続けた。総加熱時間は、２．５時間であった。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分液して、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりヘキサンで溶離させて精製し、３．８ｇ（定量的）の１１０を得た。
【０２５４】
工程１  −  丸底フラスコに、１１０（３．８ｇ、１０．６mmol）、ＬｉＢｒ（２７５mg、３．１７mmol）、Ｌｉ２ＣＯ３（７８０mg、１０．６mmol）及びＤＭＦ（４４．０mL）を入れ、白色の懸濁液にＡｒを１０分間バブリングした。懸濁液を、Ｎ２下、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷まして、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次に食塩水で３回洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮し、１１２ａを明褐色の粘性油状物として得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２５５】
工程２  −  １１２ａ（２．９ｇ、１０．４mmol）及びＫ２ＣＯ３（３．５９ｇ、２６．０mmol）のＤＭＦ（２９．７mL）溶液に、ＭｅＩ（１．７７ｇ、７７９μL、１２．５mmol）を添加して、混合物に蓋をし、２５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮し、１１２ｂを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２５６】
工程３  −  窒素下で維持した１１２ｂ（１．６ｇ、５．４６mmol）及びＨＯＡｃ（３０mL）の溶液に、臭素（８７２mg、２８１μL、５．４６mmol）のＨＯＡｃ（２０mL）溶液を添下漏斗で滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮し、１１２ｃを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２５７】
工程４  −  ２〜５mLのマイクロ波管に、１１２ｃ（１ｇ、２．６９mmol）、２５（５７８mg、２．６９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８５５mg、８．０６mmol）、ＭｅＯＨ（７．１４mL）、トルエン（３．５７mL）及びＨ２Ｏ（１．７９mL）を入れた。混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５mg、１３４μmol）を添加した。脱気をさらに５分間続けた後、バイアルを密封し、１１５℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ及び水で分液し、水相を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．６７ｇ（５４％）の１１４を白色固体として得た。
【０２５８】
工程５  −  ２〜５mLのマイクロ波管に、１１４（０．０８ｇ、１７３μmol）、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１５、３４．８mg、１９０μmol）及びＮａ２ＣＯ３（５５．０mg、５１９μmol）、ＭｅＯＨ（１．５mL）、トルエン（７５０μL）及びＨ２Ｏ（１６５μL）を入れた。混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０mg、８．６５μmol）を添加して、脱気をさらに５分間続けた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器により１１５℃で２０分間照射した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水相を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開させて精製し、８２mg（９２％）の１１６を明褐色の泡状物として得た。
【０２５９】
工程６  −  バイアルに、１１６（０．０８２ｇ）、ＨＢｒ（５３．１mg、３５．６μL、３１５μmol）及びＨＯＡｃ（０．７５mL）を入れ、アルゴンでフラッシュして、密封した。密封した混合物を、５５℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷に注いだ。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２プレートにより５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開させて精製し、４４mgのＩ−３４を得た。
【０２６０】
実施例２３
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３５）
【化３１】
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工程１  −  １０〜２０mLのマイクロ波管に、１１４（０．３５ｇ、０．７５７mmol）、tert−ブチルカーバメイト（１２４mg、１．０６mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１０７mg、１．１１mmol）、そして、トルエン（６．００mL）を入れると、白色の懸濁液が生じた。混合物を、アルゴンで１０分間フラッシュした。非常に粘性の高い混合物をトルエン（４mL）で希釈し、次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４mg、１１４μmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４５mg、３４１μmol）を添加し、混合物にアルゴンを５分間バブリングした。反応物を、密封バイアル中、室温で週末にかけて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分液し、水溶液を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、１９６mg（５２％）の１１６ａを得た。
【０２６１】
工程２  −  ２５mLのナシ型フラスコに、１１６ａ（０．１９６ｇ、１９７μmol）、ＤＣＭ（１．５mL）及び４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（４９１μL、１．９７mmol）を入れた後、室温で３時間撹拌した。出発物質が全て消失したときに、溶液を希釈して、氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、１１６ｂを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２６２】
工程３  −  ホイルで覆った小さいフラスコに、シアナト銀（１３５mg、９０３μmol）を入れ、高真空下、５０℃で一晩加熱した。得られた固体に、乾燥トルエン（１．２９mL）、そして、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルクロリド（６５．３mg、５４２μmol）を順次添加した。得られたスラリーを、窒素下、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷ました後、氷浴中に浸漬し、固体を沈殿させた。別の乾燥フラスコで、１１６ｂ（０．０７２ｇ、１８１μmol）をＤＭＦ（１．０３mL）に溶解させて、０℃に冷却した。ＤＭＦ溶液に、シアナト銀フラスコの上清を１０分間かけて滴下した。明褐色の不均一混合物が添加後に生じ、これを氷浴中で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄した。中間体尿素の存在をＮＭＲで確認したところ、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物であった。尿素をＥｔＯＨ（１．０３mL）にとり、１１％ Ｈ２ＳＯ４のＨ２Ｏ（１．０３mL）溶液を添加した。得られた混合物をバイアルに入れ、密封し、溶液が均一になるまで１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却して、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、約６０mgのＩ−３５を黄色の固体として得た。
【０２６３】
実施例２４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−８−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３６）
【化３２】
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工程１  −  １０〜２０mLのマイクロ波管に、（Ｓ）−７２（１８４mg、１．０３mmol）及びトルエン（４．６９mL）を入れ、褐色の溶液を得た。これに、１１２ｃ（３４９mg、９３８μmol）及びトルエン（４．６９mL）を添加した。アルゴンを溶液に１０分間バブリングし、次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５．９mg、９３．８μmol）及びXANTPHOS（１０９mg、１８８μmol）を添加した。脱気を５分間続け、その後、ナトリウムtert−ブトキシド（１３５mg、１．４１mmol）を素早く添加して、溶液をアルゴンでフラッシュして密封した。溶液を、マイクロ波シンセサイザーにより１００℃で１０分間照射し、次に、室温で一晩撹拌した。ＤＭＳＯをいくらか添加し、固体を溶解させて、バイアルを３時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレートにより５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回展開させて精製し、９２mgの１１８を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２６４】
工程２  −  ２〜５mLのマイクロ波管に、１１８（８５mg、１８１μmol）、１１５（３９．８mg、２１７μmol）、Ｎａ２ＣＯ３（５７．６mg、５４３μmol）、ＭｅＯＨ（０．４μL）、トルエン（０．２μL）及びＨ２Ｏ（０．２μL）を入れた。混合物にアルゴンを１０分間バブリングし、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．５mg、９．０５μmol）を添加した。溶液にアルゴンをさらに５分間バブリングした。バイアルを密封し、マイクロ波反応器により１１５℃で２０分間照射した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層を１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、５６．６mgの１２０を得た。
【０２６５】
工程３  −  実施例２２の工程６に記載のようにエーテルの脱メチル化を行って、ピリドンを得た。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、Ｉ−３６をオフホワイトの固体として得た。
【０２６６】
実施例２５
Ｎ−｛４−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３７）
【化３３】
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工程１  −  臭素（４．４８mL、８６．９mmol）のＨＯＡｃ（５０mL）溶液を、室温で、溶液がわずかなＢｒ２の色を示すまで、２−ブロモアクリルアルデヒド（１１．７ｇ、８６．９mmol、CASRN 111049-68-4）のＨＯＡｃ（１００mL）溶液に添加した。この溶液に、４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（２２．６ｇ、８６．９mmol）を添加し、得られた溶液を１００℃に徐々に加熱した。温度が１００℃に達した後、１５分間撹拌を続け、次に、溶液を冷却し、真空で濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過して、水で洗浄した。固体をエーテル、その後、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、１１．０４ｇの１２２ａを得た。濾液をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュカラムでＤＣＭ／ヘキサングラジエント（５０〜１００％ ＤＣＭ）で溶離させて精製し、追加の３．４６ｇの１２２ａを得た。
【０２６７】
工程２  −  不均一な１２２ａ（１１．０５ｇ、２９．５mmol）のＤＣＭ（５５０mL）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（９．２２ｇ、６４．３８mmol）滴下した。添加が終了したときに、反応が完了した。反応をRochelle塩水溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで分液した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、９．５ｇの１２２ｂを得た。
【０２６８】
工程３  −  １２２ｂ（７．８２ｇ、２２．５mmol）、ＣＢｒ４（８．９７ｇ、１．２当量）、Ｐｈ３Ｐ（７．０９ｇ、１．２当量）及びＤＣＭ（２５０mL）の溶液を室温で一晩撹拌した。翌朝、各０．５当量のＣＢｒ４及びＰＰｈ３を添加した。１時間後に、反応が完了した。粗反応混合物を、真空で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＤＣＭ）で溶離させて精製し、７．６２ｇの１２２ｃを白色固体として得た。
【０２６９】
工程４  −  １２２ｃ（８．００ｇ、１９．１mmol）、ＫＣＮ（１２．４ｇ、１９１mmol）、ＤＣＭ（１５６mL）及びＨ２Ｏ（１４０mL）の溶液を、１５分間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーカラムに乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（０〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、１２２ｄを白色固体として得た。
【０２７０】
工程５  −  １２２ｄ（５．０２ｇ、１４．１mmol）、１，２−ジブロモエタン（３．１８ｇ、１．４６mL、１６．９mmol）及びＤＭＦ（６０mL）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．６９ｇ、４２．３mmol、６０％鉱油分散物）を添加した。混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜１００％ ＤＣＭ）で溶離させて精製し、１．９１ｇの１２４ａを得た。
【０２７１】
工程６  −  １２４ａ（０．２８ｇ、０．７３３mmol）のＤＣＭ（１４mL）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（８７０μL、０．８７９mmol、１ＭのＤＣＭ溶液）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応をRochelle塩水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２２ｇの１２４ｂを白色固体として得た。
【０２７２】
工程７  −  １２４ｂ（０．６３ｇ、１．６４mmol）のＤＣＭ（１４．３mL）溶液に、ＤＡＳＴ（１．０５ｇ、６．５４mmol）を添加し、得られた溶液を７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（５０〜１００％ ＤＣＭ）で溶離させて精製し、０．６０ｇの１２４ｃを白色固体として得た。
【０２７３】
工程８〜１０を、工程５で、１１５を７５に交換した以外は実施例２２の工程４〜６の手順に従って行った。
【０２７４】
Ｎ−｛４−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３８）を、工程５で、１１５を７５に交換した以外は同様にして調製した。
【０２７５】
Ｎ−｛４−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−８−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３９）を、１２４ｃから、実施例２３の工程１〜３に従って、ウラシルを導入し調製した。
【０２７６】
実施例２６
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４０）
【化３４】
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２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１１７）
２５０mLの丸底フラスコに、５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（１．２３ｇ、５．６２mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２２９mg、２８１μmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１．７１ｇ、６．７４mmol）、ＫＯＡｃ（１．６５ｇ、１６．８mmol）及びＤＭＦを入れた。明黄色の溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を５０mLのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ／トルエン（１：１、３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×５０mL）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、１１７（１．６７ｇ、７８％）及び回収臭化物の７：３混合物を得た。暗色の固体を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７７】
工程１  −  １０mLのスクリューキャップ付の管に、Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−７−tert−ブチル−８−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド（１１８、０．１８８ｇ、４００μmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３mg、２０．０μmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９１mg、１．２mmol）及び１１７（１８２mg、４８０μmol）、ジオキサン（３．２mL）及びＨ２Ｏ（７９９μL）を入れ、暗褐色の溶液を得た。反応混合物を１００℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を５０mLのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０mL）及び食塩水（５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（０％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、０．０７７ｇ（３６％）の１２０を固体として得た。
【０２７８】
工程２  −  １０mLのスクリューキャップ付の管に、１２０（０．０５５ｇ、１０４μmol）、ＭｅＩ（２５０mg、０．１１mL、１．７６mmol）及びＤＣＭ（０．１１mL）を入れた。明黄色の溶液を５時間撹拌した後、濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０〜６％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、０．０２２ｇ（４０％）の（Ｓ）−Ｎ−（（１−（６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１２２）を固体として得た。
【０２７９】
工程３  −  １０mLのスクリューキャップ付の管に、１２２（０．０２１ｇ、３９．６μmol）、ＨＢｒ（１６．０mg、１０．８μL、１９８μmol）及びＨＯＡｃを入れた。４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、０．０２０ｇ（９８％）のＩ−４０を黄色の固体として得た。
【０２８０】
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドを、１１４から、この実施例の工程１〜３の手順を用いて調製した。
【０２８１】
実施例２７
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４２）
Ｉ−２４の臭化水素酸塩（３４mg、０．０５９mmol）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、遊離塩基を得て、これをＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１mL）及びＤＭＦ（１mL）に溶解させ、６０℃に温めた。次に、ＮＣＳ（８mg、０．０６mmol）を反応混合物に添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離させて精製し、８mg（４９％）のＩ−４２を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
実施例２８
３−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−８−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−４３）
【化３５】
0005612678.tif 000047
工程１  −  管に、７０（２０８mg、０．５８２mmol）、２−アミノ−ピリジン−５−イルボロン酸（２２７mg、０．８４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１mg、０．０５２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（２８６mg、２．６９mmol）、ＭｅＯＨ（１．６mL）及びＤＣＭ（０．５mL）を入れ、密封し、マイクロ波反応器により１１５℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）で洗浄した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントで溶離させて精製し、１７３mg（７１％）のＩ−４３を白色固体として得た。
【０２８３】
５−｛５−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド（１２４）は、実施例５の工程２の手順に従って、Ｉ−４３をメタンスルホニルクロリドでスルホニル化することにより調製することができる。
【０２８４】
実施例２９
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ブチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４４）
【化３６】
0005612678.tif 000048
３−（３−ブロモ−６−tert−ブチル−５−メトキシ−キノリン−８−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２８）は、工程３で、３０を７５に交換した以外は実施例９の工程１〜４で用いられる手順に従って、調製することができ、これにより７０を調製することができる。
【０２８５】
工程１  −  １−ブチノール（０．５ｇ、７．１３mmol）、ＭｓＮＨＢｏｃ（２．０９ｇ、CASRN 147741-16-4）、ＰＰｈ３（２．８ｇ）のＴＨＦ（３０mL）混合物を氷浴で冷却し、ＤＥＡＤ（１．８６ｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、固体を濾過した。濾液を濃縮し、このプロセスを繰り返した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、１．０ｇの１２６を得た。
【０２８６】
工程２  −  管に、１２８（０．２５ｇ、０．６２mmol）、１２６（０．３ｇ、１．２５mmol）、ＣｕＩ（１２mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７２mg）、ＴＥＡ（０．５mL）及びＤＭＦを入れ、密封して、９０℃で一晩加熱した。管を冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製した。残渣をＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡ（１mL）を添加して、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて、次に、再度クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃグラジエント（０〜８％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、８０mgの１３０を得た。
【０２８７】
工程３−Parrフラスコに、１３０（６０mg、１２８μmol）、Ｐｄ／Ｃ（１３．７mg）並びにＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ混合物を入れ、５０psiの水素下で２０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃの追加のアリコート（１３mg）を添加し、水素化を７２時間続けた。反応混合物をCELITEで濾過して、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃグラジエント（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離させて精製し、３０mgのＩ−４４を得た。
【０２８８】
Ｎ−｛３−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミドを、工程２で、１２６の代わりに３−プロピニルメタンスルホンアミドでパラジウム触媒アミノ化を行った以外は同様にして調製した。
【０２８９】
Ｎ−｛（Ｅ）−４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ブタ−３−エニル｝−メタンスルホンアミドを、工程１で、１−ブチノールをブタ−３−エン−１−オールに交換し、水素化（工程３）を省略した以外は同様にして調製した
【０２９０】
実施例３０
Ｎ−｛３−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イルオキシ］−プロピル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４５）
【化３７】
0005612678.tif 000049
３−（６−ブロモ−３−tert−ブチル−４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−６−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３１）を、工程３で、８０の代わりに７５を使用した以外は、実施例８の工程１〜４に従って調製した。
【０２９１】
工程１  −  ＤＭＦに溶解させた、７０の溶液をトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸を室温で３日間撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、１３２ａを得た。
【０２９２】
工程２  −  丸底フラスコに、１３２ａ（０．１ｇ、２４１μmol）、ＫＯＨ（１３５mg、２．４１mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２３．２mg、４８．２μmol）、ジオキサン及び水を入れ、無色の懸濁液を得た。混合物を窒素で３０分間スパージして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を添加し、Ｎ２でスパージをさらに１０分間続けた。反応容器に蓋をし、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２０mL）、そして、食塩水（２０mL）で順次洗浄した。有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、７０mg（８２．５％の１３２ｂを得た。
【０２９３】
工程３  −  フラスコに、１３２ｂ（１２０mg、３４０μmol）、２−ブロモエタノール（２１３mg、１．７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（９４．１mg、６８１μmol）及びＭｅＣＮ（５mL）を入れ、無色の溶液を得た。反応混合物を７０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２０mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、１００mg（７４．１％）の１３４ａを得た。
【０２９４】
工程４  −  フラスコに、１３４ａ（１００mg、２５２μmol）、tert−ブチルメチルスルホニルカーバメイト（７３．９mg、３７８μmol）、ＰＰｈ３（９９．２mg、３７８μmol）及びＴＨＦ（５mL）を入れ、溶液を氷浴で冷却した。溶液にＤＥＡＤを添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製した。上のスポット（１２０mg）は、生成物の１３４ｂ及び出発物質のＢｏｃＮＨＭｓ（ＵＶ非吸収、互いに分離することは困難）の１：１混合物であり、４０mgの１３４ａが回収された。
【０２９５】
工程５  −  丸底フラスコに、前工程の１３４ｂ（６０mg、１０５μmol）、ＨＢｒ（７４．５mg、９２１μmol）及びＨＯＡｃ（０．５mL）を入れた。混合物を、６０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ（５mL）及び４ＮのＮａＯＨ（１mL）で希釈した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて、その後、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、３０mg（６２．４％）のＩ−４５を得た。
【０２９６】
実施例３２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５９）
【化３８】
0005612678.tif 000050
工程１  −  ＮａＨ分散物（２２６mg、５．６４mmol、６０％鉱油分散物）を、ヘキサン（３×１０mL）でトリチュレートし、Ｎ２気流下で乾燥させ、ＴＨＦ（２３．５mL）に懸濁して、０℃に冷却した。３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．８８ｇ、３．７９mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。溶液にＭｅＩ（１．００ｇ、４４１μL、７．０５mmol）を添加し、混合物を室温に温めた。１時間後、粗反応混合物を真空で濃縮し、混合物をＨ２Ｏ（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮し、３−ブロモ−２−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン（１３６）を明黄色の油状物として得た。
【０２９７】
工程２  −  丸底フラスコに、１３６（０．８８ｇ、３．７９mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１５５mg、１９０μmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．５５mmol）、ＫＯＡｃ（１．１２ｇ、１１．４mmol）及びＤＭＦを入れた。明黄色の溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、５０mLのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ／トルエン（１：１、３×５０mL）で抽出した。集めた有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０mL）、そして、食塩水（５０mL）で順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、２−メトキシ−６−（メトキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３８）を得て、これを、さらに精製することなく使用した．
【０２９８】
工程３  −  １０mLのスクリューカップ付の管に、１１８（０．１０３ｇ、２１９μmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８．９４mg、１０．９μmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１４mg、６５７μmol）、１３８（１８３mg、２６３μmol）、ジオキサン（１．７５mL）及びＨ２Ｏ（４３８μL）を入れ、密封して、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０mL）、そして、食塩水（５０mL）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．０７３ｇ（６１％）の（Ｓ）−Ｎ−（（１−（６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−メトキシ−６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１３８）を黄色の泡状物として得た。
【０２９９】
工程４  −  １３８の脱メチル化は、実施例２の工程７の手順に従って行い、Ｉ−３２を得た。
【０３００】
実施例３３
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４７）
工程１  −  ２，３，６−トリフルオロピリジン（２ｇ、１５mmol）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（５mL）、その後、メタノール性ＮａＯＭｅ（５mL、２５％ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液）を添加した。発熱反応が起こり、固体がいくらか生じた。反応物を１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、そして、食塩水で順次洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、１．５ｇ（６９％）の３，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリジン（１４０）を得た。回収した物質は、さらに精製することなく使用した。
【０３０１】
工程２  −  ベンジルアルコール（１．１２ｇ、１０．３mmol）のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（０．４１３ｇ、１０．３mmol、６０％鉱油分散物）を添加し、３０分間撹拌した。この溶液に、１４０（１．５ｇ、１０．３mmol）を添加し、得られた溶液をマイクロ波シンセサイザーにより１００℃で１時間照射した。反応物を冷却して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１ｇ（４１％）の６−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（１４２）を得た。
【０３０２】
工程３  −  １４２（１ｇ、４．２９mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、氷浴で冷却し、ＮＢＳ（０．７６３ｇ、４．２９mmol）を添加した。無色の混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．５ｇの６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（１４４）を得た。
【０３０３】
工程３  −  Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１４６）を、実施例１６の工程ｂに記載の手順に従って、７４ｂとビス−（ピナコラト）ジボロンとの縮合により調製することができる。
【０３０４】
工程４  −  マイクロ波バイアルに、１４６（１当量）、１４４（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、ＭｅＯＨ（９mL）及びＤＣＭ（３mL）を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより１１５℃で１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、そして、食塩水で順次洗浄した。抽出物を  乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．１００ｇのＮ−（４−（８−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−tert−ブチル−５−メトキシキノリン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１４８）を得た。
【０３０５】
工程５  −  １４８（０．１００ｇ、０．１６２mmol）、Ｐｄ／Ｃ（３０mg）及びＥｔＯＡｃの混合物を、１気圧の水素下で２０時間撹拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、２５mg（２９．３％）のＩ−４７を得た。
【０３０６】
実施例３４
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−１−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４８）
【化３９】
0005612678.tif 000051
工程１  −  １５０ａ（５．９３ｇ、１７．４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１０mg、８７０μmol）、ＣｕＩ（０．３３１ｇ、１．７４mmol）及びＴＨＦ（１７８mL）の溶液に、ＴＥＡ（１４．１ｇ、１９．４mL、１３９mmol）を添加した。反応混合物を、Ａｒを用いて脱気し、次に、３，３−ジメチル−ブタ−１−インを混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、エーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機抽出物を、２ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、１５０ｂを得た。ＮＭＲから、生成物には出発物質が１０％含まれていた。
【０３０７】
工程２  −  標準条件下、メタノール性ＮａＯＨを用いて１５０ｂを加水分解して、１５０ｃを得た。
【０３０８】
工程３  −  １５０ｃ（４．５８ｇ、１６．３mmol）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１．６３mmol）、ＴＥＡ（５．８８ｇ、８．１mL、５８．１mmol）及びＴＨＦ（３２０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、そして、飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄した。有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、２．４７ｇ（５３．９％）の１５２ａ並びに１５２ａ及び１５２ｂ混合物の第二のフラクションを得た。
【０３０９】
工程４  −  フラスコにＥｔＯＨを入れ、アンモニアで飽和した。溶液に１５２ａ（２．４７ｇ、８．７９mmol）を添加し、溶液をマイクロ波シンセサイザーにより１３０℃で５時間照射した。反応物を室温に冷まし、白色の固体を沈殿させて、これを、濾過し、乾燥させて、１．８４９ｇの１５４ａを得た。濾液を濃縮し、０．５６２ｇの１５４ａ及び１５４ｂの１：１混合物を得た。
【０３１０】
工程５  −  １５４ａ（０．５ｇ、１．７８mmol）及びＰＯＣｌ３（５mL）の混合物を、１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２カラムに乾燥装填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて、０．５ｇ（９３．８％）の１５６を得た。
【０３１１】
工程６  −  バイアルに、１５６（０．５ｇ、１．６７mmol）及び２５（０．３９５ｇ、１．８４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（５３２mg、５．０２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９３ｇ、０．１６７μmol）、ジオキサン（３mL）及びＨ２Ｏ（１mL）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をガラス繊維濾紙で濾過し、濾液をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで分液した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．３８ｇ（５８．４％）の１５８（Ａｒ＝４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）を得た。
【０３１２】
工程７  −  バイアルに、１５８（０．３８ｇ、９７７μmol）、７５（３２６mg、１．９５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（３１１mg、２．９３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１３ｇ、９７．７μmol）及びＤＭＥを入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩加熱した。１８時間後、１５８がまだ少し存在していた。反応混合物をガラス繊維濾紙で濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離させて精製し、０．１２０ｇ（２５．８％）の１６０を得た。
【０３１３】
工程８  −  １６０（０．１２ｇ）の脱メチル化を、実施例２の工程７に記載の手順に従って行い、０．１０ｇ（８５．９％）のＩ−４８を得た。生成物を沈殿させて、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄して精製した。
【０３１４】
実施例３５
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シンノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１６１）
【化４０】
0005612678.tif 000052
工程１  −  文献（J. Organomet. Chem. 2009 694:2493）の手順を用いて、１６２ａ（１当量）を、０℃で、ＮａＮＯ２（３当量）及びＨＣｌのＨ２Ｏ溶液と混合する。反応物を室温に温めて、１時間撹拌する。反応物を再び０℃に冷却し、ＳｎＣｌ２（５当量）を添加する。反応物を室温で一晩温める。反応物をＤＣＭで希釈して、２ＮのＫＯＨで洗浄し、スズ塩を除去する。有機層を乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を、ＳｉＯ２のショートプラグを通してさらに精製し、１６２ｂを得た。
【０３１５】
工程２  −  １６２ｂ（１当量）、ジエトキシアセチルクロリド（１当量、ジエトキシ酢酸及びＳＯＣｌ２から調製）及びＴＥＡ（２当量）のＤＣＭ溶液を、室温で一晩維持する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残渣を、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、反応物を室温に温め、２０時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１６４を得る。
【０３１６】
工程３  −  実施例３６の工程３に記載の手順を用いて、１６４（１当量）及びＰＯＢｒ３（３当量）のＤＭＦ溶液から、ジブロモシンノリン１６６を得る。
【０３１７】
１６６の１６１への変換は、２５及び３０を用いた連続パラジウム触媒カップリングにより達成される。
【０３１８】
実施例３６
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−５−メトキシ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イソキノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１７４）
【化４１】
0005612678.tif 000053
工程１  −  １６８ａ（１当量、Bull. Soc. Chim. Fr. 1969 6:2129）、ＮＢＳ（１当量）及びＡＩＢＮ（０．００５当量）及びベンゼンの溶液を、１４時間加熱還流する。反応物を室温に冷まし、固体沈殿物を濾過により除去する。ベンゼンを真空で除去し、得られた残渣をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４Ｍ）に溶解させ、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１６８ｂを得る。
【０３１９】
工程２  −  １６８ｂ（１当量）、ジエトキシアセチルクロリド（１当量、ジエトキシ酢酸及びＳＯＣｌ２から調製）及びＥｔ３Ｎ（２当量）のＤＣＭ溶液を、室温で３時間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残渣を、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、次に、反応物を室温に温めて、２８時間維持する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１７０を得る。
【０３２０】
工程３  −  文献（Chem, Lett. 2007 36(8):1036）の手順を用いて、１７０（１当量）及びＰＯＢｒ３（３当量）のＤＭＦ溶液を９０℃で２時間維持する。溶液を室温に冷まし、１ＮのＫＯＨ溶液で塩基性にして、ＤＣＭで抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１７２を得る。
【０３２１】
１７２の１７４への変換は、２５及び３０を用いた連続パラジウム触媒カップリングにより達成される。
【０３２２】
実施例３８
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（６−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４１）
【化４２】
0005612678.tif 000054
工程１  −  ６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（dixaborolan）−２−イル）ピリジン（１７６、CASRN 1206776-83-1）を、１７４から、２，４−ジメトキシ−５−ブロモ−ピリミジンの代わりに１７４を使用した以外は実施例２６の手順に従って調製した。
【０３２３】
工程２  −  バイアルに、７４ｂ（０．１２５ｇ、０．２７mmol）、１７６（７１mg、０．２７mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１１ｇ、０．０５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６９ｇ、０．８０９mmol）、ジオキサン（２mL）及びＨ２Ｏ（０．５mL）を入れ、脱気し、密封して、１００℃で１時間加熱した。生成物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分液した。有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮し、１７８を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３２４】
工程３  −  １７８の脱メチル化を、実施例２の工程７の手順に従って行った。粗生成物を、分取ＴＬＣプレートにより１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開させて精製し、３mgのＩ−４１を得た。
【０３２５】
実施例３９
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−tert−ブチル−８−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−６０）
【化４３】
0005612678.tif 000055
６−tert−ブチル−３，８−ジブロモキノリン（１８０）を、２−ブロモ−４−tert−ブチルナフタレンから、実施例７の工程２の手順に従って、アクロレイン及び臭素を使用して調製する。１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミド部分の導入は、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例１９の工程１〜３の手順に従って行うことができる。ピリジン環の導入は、実施例２４の工程２の手順に従って、ブロモキノリン中間体と１１５とのSuzuki縮合、その後、実施例２２の工程６の手順に従って、メチルピリジニルエーテルの脱メチル化を行って、Ｉ−６０を得る。
【０３２６】
実施例４０
Ｎ−｛４−［６−tert−ブチル−８−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−キノリン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−６１）
【化４４】
0005612678.tif 000056
標記化合物を、１８０から、実施例１３の工程２の手順に従って、SuzukiカップリングＩを用いて、メタンスルホニルアミノフェニル部分を導入することにより調製する。ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル置換体の合成は、実施例１７の工程１〜３の手順に従って行い、Ｉ−６１を得る。
【０３２７】
実施例４１
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（NS5B570n-Con1）の酵素活性を、酸不溶性ＲＮＡ産物への放射性標識ヌクレオチド一リン酸塩の取り込みとして測定した。非取り込み放射性標識基質を濾過により除去し、シンチラントを、放射性標識ＲＮＡ産物を含有する洗浄及び乾燥したフィルタープレートに添加した。反応の最後に、NS5B570-Con1により生成したＲＮＡ産物量は、シンチラントによる発光量に正比例していた。
【０３２８】
HCV Con1株、遺伝子型１ｂ（NS5B570n-Con1）由来のＮ末端６−ヒスチジンタグ化ＨＣＶポリメラーゼは、完全長ＨＣＶポリメラーゼに関してＣ末端に２１アミノ酸の欠損を含み、Ｅ．ｃｏｌｉのBL21(DE)pLysS株から精製された。HCV NS5B Con1（GenBank登録番号AJ242654）のコード配列を含有する構築物を、プラスミド構築物pET17bのＴ７プロモータの発現カセットの下流に挿入し、E.coliで形質転換した。単一コロニーをスターター培養として一晩増殖させた後、これを、１００μg/mLアンピシリンを添加した１０ＬのＬＢ培地中、３７℃で植菌した。培養物６００nMにおいて、光学密度が０．６〜０．８になった時に、０．２５mMのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加してタンパク質発現を誘導し、３０℃で１６〜１８時間の後に細胞を採取した。NS5B570n-Con1を、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ及びSuperdex７５樹脂の連続カラムクロマトグラフィーを含む３工程プロトコールを用いて精製し均一にした。
【０３２９】
各５０μlの酵素反応物には、内部リボソーム導入部位（ｃＩＲＥＳ）の相補配列由来の２０nMのＲＮＡテンプレート、２０nMのNS5B570n-Con1酵素、０．５μCiのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer、カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ci/mmol；ストック溶液濃度、７．５×１０−５Ｍ〜２０．６×１０−６Ｍ）、各１μMのＡＴＰ、ＣＴＰ及びＧＴＰ、４０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０mMのＮａＣｌ、４mMのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４mMのＭｇＣｌ２及びＤＭＳＯで連続的に希釈した化合物５μｌを含有した。反応混合物を、９６ウェルフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＤＶＮ０Ｂ、Millipore Co.）に集め、３０℃で２時間インキュベーションした。最終濃度１０％（ｖ／ｖ）のトリクロロ酢酸を添加して反応を止め、４℃で４０分間インキュベーションした。反応物を濾過し、８反応容積の１０％（v/v）トリクロロ酢酸、４反応容積の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄して、風乾し、各反応ウェルに２５μｌのシンチラント（Microscint 20, Perkin-Elmer）を添加した。
【０３３０】
シンチラントからの発光量を、Topcount（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer、エネルギーレンジ：低、効率モード：標準、カウント時間：１分間、バックグラウンド減算：なし、クロストーク減少：オフ）でカウント／分（ＣＰＭ）に変換した。
【０３３１】
Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））及びActivityBase（登録商標）（idbs（登録商標））でデータを解析した。酵素非存在下での反応を使用してバックグラウンドシグナルを決定し、これを酵素反応から差し引いた。ポジティブコントロール反応を化合物非存在下で行って、これからバックグラウンド補正活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。全データを、ポジティブコントロールのパーセンテージとして表した。ＲＮＡ合成の酵素触媒速度が５０％（ＩＣ５０）減少した化合物の濃度を、数式（ｉ）：
【数１】
0005612678.tif 000057
をデータに当てはめて算出した。数式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、最大相対酵素活性であり、「Ｘ」は、化合物濃度に対応し、「Ｓ」は、Ｈｉｌｌ係数（又は傾き）に対応である。
【０３３２】
実施例４２
ＨＣＶレプリコンアッセイ
本アッセイは、式Ｉで示される化合物のＨＣＶのＲＮＡ複製を阻害する能力、即ち、そのＨＣＶ感染症の処置のための潜在的有用性を測定するものである。アッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルについての単純読み出しとしてレポーターを利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、内部リボソームエントリー（導入）部位（ＩＲＥＳ）配列の直後の、遺伝子型１ｂレプリコン構築物ＮＫ５．１の第一オープンリーディングフレームに導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、口蹄疫ウイルス由来の自己開裂ペプチド２Ａを介して、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro転写した後、ＲＮＡをヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞にエレクトロポレーションして、Ｇ４１８耐性コロニーを単離し増殖させた。安定に選択された細胞株２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、レプリコンにより発現されたウミシイタケルシフェラーゼ活性は、細胞におけるそのＲＮＡレベルを反映する。化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を並行して測定するために、一方が不透明白色であり、他方が透明である２連プレートでアッセイを実施し、細胞増殖の減少又は細胞死によるものではない実測活性を確認した。
【０３３３】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（FBS, Invitrogen、カタログ番号Ｔ10082-147）を添加したダルベッコＭＥＭ（Invitrogen、カタログ番号10569-010）中で培養し、９６ウェルプレートに、５０００細胞／ウェルで幡種して、一晩インキュベーションした。２４時間後、増殖培地中の様々な希釈化合物を細胞に添加し、これをさらに３７℃で３日間インキュベーションした。インキュベーション終了時に、白色プレートの細胞を採取し、ルシフェラーゼ活性を、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、カタログ番号E2820）を用いて測定した。以下のパラグラフに記載の全ての試薬は、製造業者のキットに含まれており、その試薬の調製は製造業者の説明書に従って行った。細胞を各ウェル当り、１００μlのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、２０μlの１×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイライシスバッファーですすいだ後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro LB 960マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）に入れ、１００μlのウミシイタケルシフェラーゼアッセイバッファーを各ウェルに注入して、２秒遅れ、２秒測定プログラムを用いてシグナルを測定した。未処理細胞コントロール値に関してレプリコンレベルを５０％減少させるのに必要な薬物濃度であるＩＣ５０を、上述のルシフェラーゼ活性の減少パーセンテージ対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０３３４】
細胞毒性アッセイのため、Roche DiagnosticのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号1644807）を使用した。ブランクとして培地のみを含有するウェルを含む透明プレートの各ウェルに、１０μlのＷＳＴ−１試薬を添加した。次に、細胞を３７℃で２時間インキュベーションして、４５０nm（リファレンスフィルター、６５０nm）におけるＯＤ値を、MRX Revelationマイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を用いて測定した。再度、未処理細胞コントロール値に関して細胞増殖を５０％減少させるのに必要な薬物濃度であるＣＣ５０を、上述のＷＳＴ−１値の減少パーセンテージ対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０３３５】
【表３】
0005612678.tif 000058
【０３３６】
実施例４３
いくつかの経路で投与するための対象化合物の医薬組成物を、本実施例に記載のようにして調製した。
【０３３７】
【表４】
0005612678.tif 000059
【０３３８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注した；１カプセルはおおよそ全一日用量に相当する。
【０３３９】
【表５】
0005612678.tif 000060
【０３４０】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を用いて粉状にする。次に、製剤を乾燥して適切な錠剤成形機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【０３４１】
【表６】
0005612678.tif 000061
【０３４２】
成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を成形する。
【０３４３】
【表７】
0005612678.tif 000062
【０３４４】
活性成分を、注射剤用水の一部に溶解させる。次に、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを添加し溶液を等張にする。溶液を残りの注射剤用水で合計重量にして、０．２ミクロンのメンブランフィルターで濾過し、無菌条件下で包装する。
【０３４５】
これまでの記載又は以下の特許請求の範囲に開示され、開示された機能を遂行するための特定の形態又は手段に表示された特徴あるいは、開示された結果を達成するための方法又はプロセスは、必要に応じて、そのような特徴を個々に、又は任意に組み合わせて、その種々の形態で本発明を実現するために使用することができる。
【０３４６】
明確化と理解のために、上記の発明を、説明及び例により詳細に記載する。当業者にとって、添付の特許請求の範囲内で変更及び修飾を実施できることは明らかであろう。従って、これまでの記載は例示的であって、限定的ではないことを意図したものであることを理解されたい。従って、本発明の範囲は、これまでの記載に関して決定されるものではなく、以下に添付の特許請求の範囲と当該請求項が権利を与えられている均等物の全範囲と合わせて決定するべきものである。
【０３４７】
本願に引用される特許、公開特許出願及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、それによって、あたかも、各々が参照により組み込まれたものであることを具体的に、且つ、個別に示されたかのようと同程度に、その全体に参照により組み込まれる。本明細書に引用される任意の参照と本明細書の特定の教示との間に何らかの不一致が生じた場合、後者を優先して解決されるものとする。同様に、技術分野で理解される言語又は語句の定義と本明細書において具体的に教示されたような言語又は語句の定義との間に何らかの不一致が生じた場合、後者を優先して解決されるものとする。