(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化２５３】
0005558489.tif 000290
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、血管漏出症候群を治療するための組成物
［式中、Ｒは、式
【化２５４】
0005558489.tif 000291
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化２５５】
0005558489.tif 000292
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
【請求項２】
式
【化２５６】
0005558489.tif 000293
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、炎症性疾患を有する被験体における血管漏出を治療するための組成物
［式中、Ｒは、式
【化２５７】
0005558489.tif 000294
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化２５８】
0005558489.tif 000295
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
【請求項３】
前記炎症性疾患が、狼瘡、敗血症または過敏性腸疾患である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式
【化２５９】
0005558489.tif 000296
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、がん治療を受けている被験体における血管漏出症候群を制御するための組成物
［式中、Ｒは、式
【化２６０】
0005558489.tif 000297
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化２６１】
0005558489.tif 000298
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコ
キシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
【請求項５】
前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記がんが、髄芽腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、重細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
式
【化２６２】
0005558489.tif 000299
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、がん治療過程の開始前またはその最中に、被験体の脈管構造を安定化するための組成物
［式中、Ｒは、式
【化２６３】
0005558489.tif 000300
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化２６４】
0005558489.tif 000301
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
【請求項８】
前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記がん治療が、有効量のＩＬ−２を被験体に投与するステップを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
式
【化２７１】
0005558489.tif 000302
を有する１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、病原体に感染している被験体の血管を安定化するための組成物
［式中、Ｒは、式
【化２７２】
0005558489.tif 000303
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化２７３】
0005558489.tif 000304
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］。
【請求項１１】
前記病原体が、細菌、ウイルス、酵母、真菌または原生動物から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
有効量の抗菌剤、抗ウイルス薬、殺菌剤またはその組合せと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒが、式
【化２８０】
0005558489.tif 000305
を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素または置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチルまたはエチルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ２がアルキル単位であり、該アルキル単位中の１つまたは複数の水素原子が、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
各Ｒ１１が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ２が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ３が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ２が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ３が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、または［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ２が、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒが、式
【化２８１】
0005558489.tif 000306
を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ４が、水素あるいは置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載のための組成物。
【請求項２４】
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ４が、メチルまたはエチルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ４が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ３が水素である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ４がアルキル単位であり、該アルキル単位中の１つまたは複数の水素原子が、
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
各Ｒ１１が、独立に、水素あるいはＣ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ４が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ４が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
Ｒ４が、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルで置換されているメチルである、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
Ｌが、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＮＨＣ（Ｏ）−
を有し、Ｒ５ａが、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字ｘが、１または２である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒ５ａが、式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｗＲ８
を有し、各Ｒ７ａが、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、各Ｒ７ｂが水素であり、Ｒ８が、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、Ｃ３〜Ｃ４分枝鎖または環式アルキル、あるいは置換または非置換のフェニルであり、その置換基が、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ５ｂが水素であり、添え字ｗが、１または２である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
Ｌが、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
から選択される式を有し、
Ｒ５ａが、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチル
である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
Ｒ４が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
Ｒ４が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロアリール単位であり、前記置換基が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖およびＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；または
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９
から選択され、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、水素、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されているヘテロアリール単位である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
Ｒ１が、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位によって置換されているヘテロアリール単位であり、Ｒ９が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、式
【化２８２】
0005558489.tif 000307
を有し、Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６ａが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、またはイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、式
【化２８３】
0005558489.tif 000308
を有し、Ｒ４が、メチル、エチル、フェニルまたはチオフェン−２−イルであり、Ｒ６ａが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、またはイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、式
【化２８４】
0005558489.tif 000309
を有し、Ｒ２が、メチル、エチル、フェニルおよびチオフェン−２−イルから選択され、Ｒ３が、水素またはメチルであり、Ｒ１が、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、式
【化２８５】
0005558489.tif 000310
を有し、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、式
【化２８６】
0005558489.tif 000311
を有するか、またはそのアンモニウム塩である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
Ｒ１が、
ｉ）それぞれの式
【化２８７】
0005558489.tif 000312
を有する、１，２，３，４−テトラゾール−１−イルおよび１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、
ｉｉ）それぞれの式
【化２８８】
0005558489.tif 000313
を有する、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルおよび［１，２，４］トリアゾール−５−イル、
ｉｉｉ）それぞれの式
【化２８９】
0005558489.tif 000314
を有する、イミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−４−イル、
ｉｖ）それぞれの式
【化２９０】
0005558489.tif 000315
を有する、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル、
ｖ）それぞれの式
【化２９１】
0005558489.tif 000316
を有する、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル、
ｖｉ）それぞれの式
【化２９２】
0005558489.tif 000317
を有する、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イル、
ｖｉｉ）それぞれの式
【化２９３】
0005558489.tif 000318
を有する、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
ｖｉｉｉ）式
【化２９４】
0005558489.tif 000319
を有する、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、
ｉｘ）それぞれの式
【化２９５】
0005558489.tif 000320
を有する、フラン−２−イルおよびフラン−３−イル、
ｘ）それぞれの式
【化２９６】
0005558489.tif 000321
を有する、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル、
ｘｉ）それぞれの式
【化２９７】
0005558489.tif 000322
を有する、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル、
ｘｉｉ）それぞれの式
【化２９８】
0005558489.tif 000323
を有する、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル、ならびに
ｘｉｉｉ）それぞれの式
【化２９９】
0005558489.tif 000324
を有する、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］チアジアゾール−５−イル
から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり、
該ヘテロアリール単位置換基が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖およびＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ならびに
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９
から選択され、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６直鎖およびＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、水素、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
Ｒ４が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式
から選択される単位である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物が、
（Ｓ）−４−［２−ベンズアミド−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イルエチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−１メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル））フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（４−メトキシカルボニル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル−スルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（ｓｕｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミデン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル−カルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル−カルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル））エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド］−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）チアゾール−４イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記化合物が、以下の式を有する化合物
【化３００】
0005558489.tif 000325
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項１から５０のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
Ａ）式：
【化３４７】
0005558489.tif 000326
を有する有効量の１つまたは複数の化合物
［式中、Ｒは、式
【化３０１】
0005558489.tif 000327
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化３０２】
0005558489.tif 000328
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］、または
薬学的に許容されるその塩と、
Ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される成分
を含む、被験体の血管を安定化するための組成物。
【請求項５３】
血管漏出症候群を治療するための医薬を作製するための化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、該化合物は以下の式：
【化３４８】
0005558489.tif 000329
［式中、Ｒは、式
【化３４９】
0005558489.tif 000330
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であるか；あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Ｚは、式
【化３５０】
0005558489.tif 000331
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択され、
Ｌは、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する連結単位であり、
ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキルであり、
添え字ｎは０または１であり、添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４であり、添え字ｙおよびｚは、それぞれ独立に、０または１である］を有する、
使用。
【請求項５４】
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項５３に記載の使用。
【化３５１】
0005558489.tif 000332
【化３５２】
0005558489.tif 000333
；もしくは
【化３５３】
0005558489.tif 000334
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／１４４，０２２号、および２００９年６月８日に出願された米国仮特許出願第６１／１８４，９８５号の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の双方の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
分野
血管漏出症候群を治療する方法が開示される。さらに、炎症性疾患、中でも敗血症、狼瘡、過敏性腸疾患に起因する血管漏出を治療する方法が開示される。また、病原体の存在に起因する血管漏出を治療する方法が開示される。またさらに、転移性腎細胞がんおよび転移性黒色腫を治療する方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
背景
血管漏出は、低血圧症、末梢性浮腫および低アルブミン血症を特徴とする。血管漏出は、疾病、特に病原体、中でもウイルスおよび細菌に起因する疾病の副作用として生じ得る。血管漏出は、治癒過程を複雑化し、それ自体が特定の療法の直接的な結果となり得る。例えば、悪性腎がんに罹患している患者は、患者の免疫系強化を助けるためにインターロイキン−２を投与されるが、この治療は、多くの患者において重症の血管漏出の発症が原因で、完全な治療過程が施され得るよりかなり前に中止されなければならない。したがってがん治療は、療法がその効果を望ましくは通常最大限に発揮するよりも早く中止される。ＶＬＳは、ヒトに投与できるＩＬ−２の用量を制限し、ある場合には療法の休止を余儀なくする。
【０００４】
ＶＬＳは、間質性浮腫および臓器不全をもたらす、体液およびタンパク質の血管外遊出を伴う血管透過性の増大を特徴とする。ＶＬＳの発現には、体液貯留、体重増加、末梢性浮腫、胸水および心膜液貯留、腹水症、全身浮腫、ならびに重症形態の肺および心血管不全の発現が含まれる。症状は、患者によって大きなばらつきがあり、その原因は完全には理解されていない。内皮細胞の一時変異または損傷が重要であると考えられており、これが血管漏出となる。内皮細胞（ＥＣ）損傷の病変形成は複雑であり、この病変形成には、ＥＣおよび白血球の活性化または損傷、サイトカインおよび炎症性メディエーターの放出、細胞と細胞および細胞とマトリックスの接着の変化、ならびに細胞骨格機能の変化が伴い得る。
【０００５】
ウイルスおよび細菌感染症の治療過程中に、患者は、初感染の結果として誘発される血管漏出を発症することがある。長年、ウイルスまたは細菌感染症に起因する血管漏出を予防する方法が必要とされており、したがって、１つまたは複数の病原体に罹患しているヒトまたは他の哺乳動物の生存を増大する方法が提供される。さらに、抗がん薬または他の抗がん療法を、長期の治療または療法にわたってヒトまたは他の哺乳動物に投与できるように、特定の抗がん薬または他の抗がん療法に起因する血管漏出を予防する方法が長年必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本明細書では、ヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータ（ＨＰＴＰ−β）分子の細胞内触媒部位を阻害する化合物が開示される。ＨＰＴＰ−βは、血管内皮細胞においてのみ発現することが公知である。ＨＰＴＰ−βの阻害は、Ｔｉｅ−２受容体チロシンキナーゼの脱リン酸化の速度を低減する。この阻害は、Ｔｉｅ−２を介してアンジオポエチン１（Ａｎｇ−１）シグナルの増幅をもたらし、Ｔｉｅ−２に対するアンジオポエチン２（Ａｎｇ−２）の抑制効果に有効に対抗する。Ｔｉｅ−２は、血管内皮の完全性を維持するのに非常に重要であるため、開示のＨＰＴＰ−β阻害剤は、ヒトおよび哺乳動物の血管を安定化する方法を提供する。したがって、開示のＨＰＴＰ−β阻害剤は、Ｔｉｅ−２シグナル増幅をもたらす。血管の不安定化の重要な発現の１つが血管漏出症候群（ＶＬＳ）であり、これには多くの原因、例えば病原体によるヒトまたは哺乳動物の感染症がある。血管漏出症候群の別の一般的な原因は、特定の化学療法剤、中でも特定の形態のがんを治療するのに用いられるＩＬ−２の使用である。
【０００７】
本明細書では、ヒトおよび哺乳動物の脈管構造を安定化する方法が開示される。病原体、中でも細菌、ウイルス、酵母および真菌の存在に起因する感染症に易感染性の患者の脈管構造の安定化は、敗血症、肺水腫などの感染症に起因する合併症を予防する方法を提供する。特定のがんに罹患しているまたはその診断を受けた被験体は化学療法剤を投与されるが、これは主な副作用として血管漏出症候群をもたらし、所望の全過程が達成される前に治療を休止させる。衰弱したヒトおよび哺乳動物にとって、障害をもたらす１つまたは複数の事象に起因する血管漏出症候群の発症は、Ａｎｇ−２のレベルをモニタリングし、適量のＨＰＴＰ−β阻害剤を単独で、または予防的併用療法の一部として投与する開示の方法によって回避することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、低用量および高用量のＩＬ−２におけるＩＬ−２誘発型ＶＬＳの最中のマウスの血圧に対する、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（阻害剤）の効果を示す図である。図示の通り、Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質（ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）なしの高用量のＩＬ−２は、死をもたらした。Ａは、対照サンプルを示し、Ｂは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｃは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示し、Ｄは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｅは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示す。
【図２】図２は、マウスのＩＬ−２誘発型ショックに対する、Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩の効果を示す図である。Ａは、対照サンプルを示し、Ｂは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｃは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示し、Ｄは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｅは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示す。
【図３】図３は、ＩＬ−２によって誘発されるマウスの死亡率に対する、Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩の効果を示す図である。Ａは、対照サンプルを示し、Ｂは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｃは、１８０，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示し、Ｄは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスを示し、Ｅは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスを示す。
【図４】図４は、Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩と共に、またはそれなしに高用量のＩＬ−２で治療した後の各群の動物の状態を示す図である。Ａは、対照サンプルを示し、Ｂは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間治療したマウスの状態を示し、Ｃは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で５日間、最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇで治療したマウスの状態を示す図である。
【図５】図５は、ＩＬ−２誘発型の低血圧症および死亡からのマウスの救出を示す図である。Ａは、ビヒクル対照で治療したＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マウスの収縮期圧を表す。Ｂは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２で治療したＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マウスの収縮期圧を表す。Ｃは、４００，０００ＩＵのＩＬ−２および４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ９１で治療したＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マウスの収縮期圧を表す。測定は、治療の５日後に行った。
【図６】図６は、４００，０００ＩＵのＩＬ−２を、様々な用量のＤ９１と組み合わせて５日間治療したマウス（４匹／群）を示す図である。Ａは０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を表し、Ｂは１ｍｇ／ｋｇのＤ９１を表し、Ｃは３ｍｇ／ｋｇのＤ９１を表し、Ｄは１０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を表し、Ｅは３０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を表す。
【図７】図７は、体重２５ｇ当たり大腸菌のリポ多糖０．２ｍｇをｉ．ｐ．注射した雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスの、０時間における血液尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示す図である。線（○）は、ＬＰＳのみを投与した０、８および１６時間におけるマウスを表し、線（●）は、ＬＰＳと５０ｍｇ／ｋｇのＤ９１を投与した０、８および１６時間におけるマウスを表す。
【図８】図８は、０時間に体重２５ｇ当たり大腸菌のリポ多糖０．２ｍｇをｉ．ｐ．注射した雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスの、２４時間におけるＬＰＳ誘発性の腎臓好中球浸潤レベルを示す図である。Ａは、シャム（対照）の好中球浸潤を示し、Ｂは、体重２５ｇ当たり大腸菌のリポ多糖０．２ｍｇおよび５０ｍｇ／ｋｇのＤ９１をｉ．ｐ．注射した雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスの好中球浸潤を示し、Ｃは、ＬＰＳのみを投与したマウスを示す。
【図９ａ】図９ａは、ＥＡ．ｈｙ９６２細胞を様々な量のＤ９１の存在下で１０分間培養した場合の、ｐＡＫＴおよびｐＥＲＫ１／２の増加を示すウエスタンブロット分析の図である。
【図９ｂ】図９ｂは、ＥＡ．ｈｙ９６２細胞を１０μｇ／ｍＬのＤ９１の存在下で開始（Ｔ＝０）〜１２０分まで培養した場合の、ｐＡＫＴ、ｐＥＲＫ１／２およびβ−アクチンのレベルを示すウエスタンブロット分析の図である。
【図１０ａ】図１０ａは、ビヒクル対照で治療し、その後７０ｋＤａ蛍光固定可能デキストラン（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｆｉｘａｂｌｅ  ｄｅｘｔｒａｎ）を静脈内カテーテルで注射して２分後に屠殺したマウスの腎臓切片の顕微鏡写真である。Ｇは、普通は色素が含有されるはずの糸球体毛細血管を示す。
【図１０ｂ】図１０ｂは、ＬＰＳで治療し、その後７０ｋＤａ蛍光固定可能デキストランを静脈内カテーテルで注射して２分後に屠殺したマウスの腎臓切片の細胞における血管漏出を示す顕微鏡写真である。ここで７０ｋＤａ蛍光デキストランは、毛細管と細胞の間の間質腔に著しく位置している。
【図１０ｃ】図１０ｃは、ＬＰＳおよびＤ９１で治療し、その後７０ｋＤａ蛍光固定可能デキストランを静脈内カテーテルで注射して２分後に屠殺したマウスの腎臓切片の細胞について、ＬＰＳ治療したマウスと比較して血管の完全性が保存されていることを示す顕微鏡写真である。この切片の染色パターンは、１０ａと類似している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、物質および方法は、開示した主題の特定の態様の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
【００１０】
本発明の材料、化合物、組成物、物質、装置および方法を開示し、記載する前に、以下に記載の態様は特定の合成法または特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら変わり得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語法は、特定の態様のみを説明する目的のものであり、限定することを企図しないことも理解されたい。
【００１１】
また、本明細書を通して様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示の全体は、開示の事物が関連する最新技術をより完全に説明するために、参照によって本願に組み込まれる。開示の参考文献はまた、その参考文献に依存する文において議論されている本明細書が含有する材料に関して、個々にかつ具体的に、参照によって本明細書に組み込まれる。
一般的な定義
以下の本明細書および特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及するが、それらは以下の意味を有すると定義される。
【００１２】
本明細書のすべての百分率、比および割合は、別段特定されない限り重量によるものである。すべての温度は、別段特定されない限り摂氏（℃）とする。
【００１３】
「薬学的に許容される」とは、生物学的に望ましい、またはその他の点でも望ましい材料を意味し、すなわち該材料は、関連する活性な化合物と共に、臨床的に許容されない生物学的作用を引き起こすことなく、または該化合物を含有する薬学的組成物の他の成分のどれとも有害な方式で相互反応することなく個体に投与することができる。
【００１４】
範囲は、本明細書では「およそ」ある特定の値から、および／または「およそ」もう１つの特定の値までと表すことができる。かかる範囲が表される場合、もう１つの態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」の使用によって値が近似として表される場合、特定の値は、もう１つの態様を形成することを理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連して重要であること、および他の端点とは独立して重要であることの両方を意味することを理解されよう。
【００１５】
成分の重量パーセントは、具体的に異なる記載がない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００１６】
「有効量」は、本明細書で使用される場合、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投与量および時間において有用な、１つまたは複数の開示のＴｉｅ−２シグナル増幅物質の量」を意味する。有効量は、治療を受けるヒトまたは動物の病状、年齢、性別および体重などの、当技術分野で公知の因子に従って変わり得る。本明細書の実施例では、特定の投薬計画が記載され得るが、当業者は、最適な治療反応を得るために投薬計画を変更し得ることを理解されよう。例えば、１日にいくつかの分割用量を投与することができ、またはその用量は、治療状況の危急によって示される場合には比例的に低減することもできる。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することができる。
【００１７】
本明細書で一般に使用される「混合物」または「ブレンド」は、２つ以上の異なる成分の物理的な組合せを意味する。
【００１８】
「賦形剤」は、本明細書では、開示の阻害剤の１つまたは複数に含有され、またはそれと組み合わせることができるが、治療上活性なまたは生物学的に活性な化合物ではない任意の他の化合物を含むために使用される。したがって賦形剤は、薬学的または生物学的に許容されるまたは関連しているべきである（例えば、賦形剤は、被験体にとって一般に非毒性であるべきである）。「賦形剤」は、単一のかかる化合物を含み、複数の賦形剤を含むことも企図する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「被験体」は個体を意味する。したがって「被験体」には、ペット動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等）および鳥が含まれ得る。「被験体」には、霊長類またはヒトなどの哺乳動物も含まれ得る。
【００２０】
「低減する」、または「減少する」もしくは「低減」などの他の形の用語は、事象または特徴（例えば、血管漏出）を減じることを意味する。これは一般に、いくつかの標準値または期待値に関連するものであり、換言すれば相対的であるということであるが、参照される標準値または相対値は必ずしも必要でないことを理解されたい。
【００２１】
「予防する」、または「防止する」もしくは「予防」などの他の形の用語は、特定の事象もしくは特徴を停止させ、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化もしくは遅延させ、または特定の事象または特徴が生じる機会を最小限にすることを意味する。予防するとは、一般に、例えば低減するよりも絶対的なものなので対照との比較は必要ない。本明細書で使用される場合、何かが低減されても予防されないことがあり、低減される何かが予防されることもある。同様に、何かが予防されても低減されないことがあり、予防される何かが低減されることもある。低減するまたは予防するという用語が使用される場合、別段具体的に示されない限り、他の用語の使用も明確に開示されることを理解されたい。
【００２２】
「治療する」、または「治療された」もしくは「治療」などの他の形の用語は、特定の特徴または事象（例えば、血管漏出）を低減、予防、阻害、崩壊または排除するための組成物を投与し、またはそのための方法を実施することを意味する。本開示の化合物は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を強化または増幅するＨＰＴＰ−β（およびげっ歯類の等価物、ＶＥ−ＰＴＰ）を阻害することによって、血管漏出に影響を及ぼす。
【００２３】
「化学療法剤」は、併用療法の一部として被験体に投与することができる任意の薬物、医薬品またはその他を意味する。化学療法剤の非限定的な例には、抗がん薬、例えば、ＩＬ−２、タキソール等、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗殺菌剤（ａｎｔｉ−ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）等が含まれる。
【００２４】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」ならびに「含んでいる」および「含有する」などの他の形の用語は、限定することなく含むことを意味し、例えば他の添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図するものではない。
【００２５】
説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって例えば、「１つの組成物」の言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「１つのフェニルスルファミン酸」は、２つ以上のかかるフェニルスルファミン酸の混合物を含み、「該化合物」は、２つ以上のかかる化合物の混合物等を含む。
【００２６】
「任意選択の」または「任意選択により」は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよく、事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合をその記載が含むことを意味する。
【００２７】
範囲は、本明細書では「およそ」ある特定の値から、および／または「およそ」もう１つの特定の値までと表すことができる。かかる範囲が表される場合、もう１つの態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」の使用によって、値が近似として表される場合、特定の値は、もう１つの態様を形成することを理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関連して重要であること、および他の端点とは独立して重要であることの両方を意味することを理解されよう。また、本明細書ではいくつかの値が開示されており、各値は、その値自体に加えて「およそ」その特定の値としても本明細書に開示されることを理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。また、ある値が開示される場合、当業者によって適切に理解される通り、その値「以下」、「その値以上」、および各値の間の可能な範囲も開示されることを理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」ならびに「１０以上」も開示されている。アプリケーションデータを通していくつかの異なるフォーマットが提供され、このデータは、そのデータ点の任意の組合せに関して、端点および起始点および範囲を表すことも理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０および１５を超える、それ以上、それ未満、それ以下およびそれに等しい点、ならびに１０と１５の間が開示されると見なされることを理解されたい。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されることを理解されたい。例えば１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３および１４も開示されている。
【００２８】
以下の化学的序列は、本開示の範囲を記載し、可能にし、本開示の化合物を含む単位を具体的に指摘し、明確に特許請求するために本明細書を通して使用されるが、別段具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によって理解される用語と同じである。用語「ヒドロカルビル」は、任意の炭素原子系単位（有機分子）を表し、前記単位は、塩、中でもカルボン酸塩、第４級アンモニア塩を含む無機原子を含む１つまたは複数の有機官能基を任意選択により含有する。広範な意味の用語「ヒドロカルビル」には、「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロカルビル」といった種類が含まれ、これらの用語は、ヒドロカルビル単位を、環式および非環式の種類に分類するために使用される。
【００２９】
以下の定義に関する場合、「環式ヒドロカルビル」単位は、環（すなわち、炭素環およびアリール環）中に炭素原子だけを含むことができ、または環（すなわち、炭素環およびアリール環）中に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「炭素環式」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子３個である（シクロプロピル）。「アリール」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子６個である（フェニル）。「複素環式」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子１個である（ジアジリニル）。エチレンオキシドは２個の炭素原子を含み、Ｃ２複素環である。「ヘテロアリール」環に関して、環中の炭素原子の最小数は、炭素原子１個である（１，２，３，４−テトラゾリル）。以下は、本明細書で使用される用語「非環式ヒドロカルビル」および「環式ヒドロカルビル」の非限定的な説明である。
Ａ．置換および非置換の非環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の非環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の３つの分類を包含する。
１）直鎖または分枝鎖アルキル（その非限定的な例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）等が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルキル（その非限定的な例には、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）等が含まれる）。
２）直鎖または分枝鎖アルケニル（その非限定的な例には、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）等が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルケニル（その非限定的な例には、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）等が含まれる）。
３）直鎖または分枝鎖アルキニル（その非限定的な例には、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が含まれる）；置換された直鎖または分枝鎖アルキニル（その非限定的な例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）等が含まれる）。
Ｂ．置換および非置換の環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の５つの分類を包含する。
１）用語「炭素環式」は、「３〜２０個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、１つまたは複数の水素原子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の炭素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）単一の置換または非置換の炭化水素環を有する炭素環（その非限定的な例には、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ５）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ６）および３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル（Ｃ６）が含まれる）。
ｉｉ）２つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する炭素環（その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル（Ｃ９）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が含まれる）。
ｉｉｉ）置換または非置換の二環式炭化水素環である炭素環（その非限定的な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる）。
２）用語「アリール」は、「少なくとも１つのフェニルまたはナフチル環を包含する単位であり、そのフェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリールまたは複素環は存在せず、さらに各環は、１つまたは複数の水素原子を置き換えることができる１つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換のアリール環；置換または非置換いずれかのフェニルおよびナフチル環（その非限定的な例には、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）が含まれる）。
ｉｉ）１つまたは２つの飽和環と縮合してＣ８〜Ｃ２０環系を形成するＣ６またはＣ１０アリール環（その非限定的な例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル（Ｃ８）およびインダニル（Ｃ９）が含まれる）。
３）用語「複素環式」および／または「複素環」は、「３〜２０個の原子を有する１つまたは複数の環を含む単位であり、少なくとも１つの環中の少なくとも１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含有する環が芳香族環でもない」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例には、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（ｕｒａｚｏｌｙｌ）（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキザゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ８）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が含まれる）。
ｉｉ）１つが複素環である２つ以上の環を有する複素環式単位（その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｙｌ）（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（Ｃ９）およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ１０）が含まれる）。
４）用語「ヘテロアリール」は、「５〜２０個の原子を含む１つまたは複数の環を包含し、少なくとも１つの環の少なくとも１つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、ＯおよびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つが芳香族環である」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例には、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェニル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピリミジニル（Ｃ４）、ピリジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）および４−ジメチルアミノピリジニル（Ｃ５）が含まれる）。
ｉｉ）１つがヘテロアリール環である２つ以上の縮合環を有するヘテロアリール環（その非限定的な例には、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ７）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリニル（Ｃ８）、５−メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル（Ｃ９）、８−ヒドロキシ−キノリニル（Ｃ９）およびイソキノリニル（Ｃ９）が含まれる）。
５）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン単位によって分子の別の部分、単位またはコアに連結している、Ｃ１〜Ｃ６テザー化（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）環式ヒドロカルビル単位（炭素環式単位、Ｃ６もしくはＣ１０アリール単位、複素環式単位またはヘテロアリール単位のいずれか）。テザー化環式ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、式
【００３０】
【化１】
0005558489.tif 000002
を有するベンジルＣ１〜（Ｃ６）が含まれ、
式中、Ｒａは任意選択により、１つまたは複数の独立に選択された水素の置換基である。さらなる例には、他のアリール単位、中でも（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ６〜（Ｃ６）；ナフタレン−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ１０）、４−フルオロベンジルＣ１〜（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルＣ２〜（Ｃ６）、ならびに置換および非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキレン炭素環式単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ１〜（Ｃ３）、シクロペンチルエチルＣ２〜（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる。この分類には、置換および非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレン−ヘテロアリール単位、例えば、式
【００３１】
【化２】
0005558489.tif 000003
を有する２−ピコリルＣ１〜（Ｃ６）単位が含まれ、
式中、Ｒａは、先に定義したものと同じである。さらに、Ｃ１〜Ｃ１２テザー化環式ヒドロカルビル単位には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン複素環式単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルＣ１〜（Ｃ２）およびオキサゾール−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ３）が含まれる。
【００３２】
本開示の目的では、炭素環はＣ３〜Ｃ２０であり、アリール環はＣ６またはＣ１０であり、複素環はＣ１〜Ｃ９であり、ヘテロアリール環はＣ１〜Ｃ９である。
【００３３】
本開示の目的では、本開示の定義に一貫性をもたらすために、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環、二環等を、ヘテロ原子を含有する環に相当する環式ファミリーによって包含されるものとして特徴付け、また本明細書ではそのように呼ぶが、当業者は代替の特徴付けを有することができる。例えば、式
【００３４】
【化３】
0005558489.tif 000004
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本開示の目的では複素環式単位と見なされる。式
【００３５】
【化４】
0005558489.tif 000005
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本開示の目的ではヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が、飽和環（複素環）およびアリール環（ヘテロアリール環）の両方にヘテロ原子を含有する場合、本発明を記載する目的で環が本明細書で割り当てられる分類は、主にアリール環によって占められ、アリール環によって決定されることになる。例えば、式
【００３６】
【化５】
0005558489.tif 000006
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフトピリジン（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｅ）は、本開示の目的ではヘテロアリール単位と見なされる。
【００３７】
用語「置換されている」は、本明細書を通して使用される。用語「置換されている」は、「置換されている単位または部分が、本明細書で以下に定義の１つまたは複数の置換基によって置き換えられる１つまたは複数の水素原子を有する、非環式または環式いずれかのヒドロカルビル単位または部分である」として本明細書で記載される単位に適用される。単位は、それが水素原子を置換している場合、ヒドロカルビル部分の１つの水素原子、２つの水素原子または３つの水素原子を同時に置き換えることができる。さらにこれらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素原子を置き換えて、前記置換基、新しい部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置き換えには、エポキシ等が含まれる。３つの水素の置き換えには、シアノ等が含まれる。置換されているという用語は、ヒドロカルビル部分、中でも芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられる水素原子の１つまたは複数を有することができることを示すために、本明細書を通して使用される。ある部分が「置換されている」と記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、４−ヒドロキシフェニルは「置換芳香族炭素環（アリール環）」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換Ｃ８直鎖アルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ３直鎖アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは「置換ヘテロアリール単位」である。
【００３８】
以下は、炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＯＲ１０１；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｒ１０１；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０１；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮＯ２；
ｘｉｖ）−ＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＲ１０１；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ２Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ３Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ１０１は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ１０１単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ１０２ａおよびＲ１０２ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字「ａ」は０〜４である。
【００３９】
本開示の目的では、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、互いを同様に表し、本明細書を通して交換可能に使用される。開示の化合物には、すべての鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、塩等が含まれる。
【００４０】
本明細書に開示の化合物には、すべての塩の形態、例えば塩基性基、中でもアミンの塩、ならびに酸性基、中でもカルボン酸の塩の両方が含まれる。以下の、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等は、プロトン化塩基性基と塩を形成することができるアニオンの非限定的な例である。以下の、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、リジン等は、酸性基と塩を形成することができるカチオンの非限定的な例である。
【００４１】
開示の化合物は、式（Ｉ）
【００４２】
【化６】
0005558489.tif 000007
を有し、式中、アミノ単位を有する炭素原子は、次式
【００４３】
【化７】
0005558489.tif 000008
で示される（Ｓ）立体化学を有する。
【００４４】
ＲおよびＺを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって開示の化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの対またはその組合せであってよい。さらに化合物は、塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は、一つより多くのカチオンまたはアニオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数の水分子またはその一部が存在することができる（例えば類似体の各分子につき１個未満の水分子が存在する）。
Ｒ単位
Ｒは、式
【００４５】
【化８】
0005558489.tif 000009
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、多種多様な非炭素原子含有単位（例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロ等）または本明細書に記載の置換および非置換の非環式ヒドロカルビルおよび環式ヒドロカルビル単位などの有機置換基単位から独立に選択することができる置換基である。炭素含有単位は、１〜１２個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含むことができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ単位が、式
【００４７】
【化９】
0005558489.tif 000010
を有するチアゾール−２−イル単位である化合物が含まれ、
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択され、または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
【００４８】
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の例は、式
【００５０】
【化１０】
0005558489.tif 000011
を有するＲ単位を含み、
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、１−メチルブチル（Ｃ５）、２−メチルブチル（Ｃ５）、３−メチルブチル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、４−メチルペンチル（Ｃ６）およびシクロヘキシル（Ｃ６）から選択される単位である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の例は、式
【００５２】
【化１１】
0005558489.tif 000012
を有するＲ単位を含み、
式中、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３は、メチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である。Ｒのこの態様の非限定的な例には、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルチアゾール−２−イルおよび４，５−ジエチルチアゾール−２−イルが含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のさらなる一例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換アルキル単位であるＲ単位を含み、前記置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１から選択され、
式中、各Ｒ１１は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。Ｒ単位上のＲ２またはＲ３の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００５４】
Ｒ単位上のＲ２またはＲ３の水素原子を置換することができる単位のさらなる非限定的な例には、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシルおよび４−クロロシクロヘキシルが含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のＲ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルである単位が含まれ、Ｒ２単位の非限定的な例には、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４−クロロフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルが含まれ、Ｒの定義に組み込まれる場合には、以下のＲ単位、４−フェニルチアゾール−２−イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチアゾール−２−イル、４−シクロプロピルフェニルチアゾール−２−イル、４−ジエチルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニルチアゾール−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−２−イル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、３−クロロフェニルチアゾール−２−イル、４−クロロフェニルチアゾール−２−イルおよび３，４−ジクロロフェニルチアゾール−２−イルをもたらす。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルから選択され、Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルであるＲ単位を含む。Ｒ単位の第１の分類の第５の態様によるＲ単位の非限定的な例には、４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イルが含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の別のさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であるＲ単位を含む。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる非限定的な例は、Ｒ２が置換または非置換のチオフェン−２−イル、例えばチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イルおよび５−メチルチオフェン−２−イルであるＲ単位を含む。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ２が置換または非置換のチオフェン−３−イル、例えばチオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イルおよび５−メチルチオフェン−３−イルであるＲ単位を含む。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の例は、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成するＲ単位を含む。Ｒ単位の第１の分類の第６の態様の非限定的な例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルが含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、式
【００６２】
【化１２】
0005558489.tif 000013
を有するチアゾール−４−イル単位であるＲ単位を含み、
式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択される単位である。
【００６３】
以下は、Ｒ４単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の一例は、Ｒ４が水素であるＲ単位を含む。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる一例は、Ｒ４が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であるＲ単位を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例には、２−メチルチアゾール−４−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イルおよび２−（イソ−プロピル）チアゾール−４−イルが含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる一例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルであるＲ単位を含み、その非限定的な例には、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルおよび４−メトキシフェニルが含まれる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のまたさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールであるＲ単位を含み、その非限定的な例には、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イルおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが含まれる。
【００６８】
５員環のＲ単位の別の例には、式
【００６９】
【化１３】
0005558489.tif 000014
を有する置換または非置換のイミダゾリル単位が含まれる。
【００７０】
イミダゾリルＲ単位の一例には、式
【００７１】
【化１４】
0005558489.tif 000015
を有するイミダゾール−２−イル単位が含まれ、
式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニル；
ｖ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式から選択され、あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の１〜３個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
【００７２】
以下は、Ｒ２およびＲ３単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、置換まもしくは非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｐは０〜４である。
【００７３】
Ｒ単位の一例には、Ｒ単位が式
【００７４】
【化１５】
0005558489.tif 000016
を有する化合物が含まれ、
式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である。
【００７５】
Ｒ単位の別の例には、Ｒ２が、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり、Ｒ３が、メチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である化合物が含まれる。Ｒのこの態様の非限定的な例には、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルイミダゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルイミダゾール−２−イルおよび４，５−ジエチルイミダゾール−２−イルが含まれる。
【００７６】
Ｒ単位の一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が選択された置換アルキル単位である化合物が含まれ、前記置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；ならびに
ｉｉｉ）−ＯＲ１１から選択され、
式中、各Ｒ１１は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
【００７７】
Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００７８】
Ｒ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位が含まれる。Ｒ単位のまたさらなる一例には、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位が含まれる。
Ｚ単位
Ｚは、式
【００７９】
【化１６】
0005558489.tif 000017
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ；
ｖｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環から選択される。
【００８０】
以下は、Ｒ１単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＯＲ３０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮ（Ｒ３０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＲ３０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ２Ｒ３０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ３Ｒ３０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ３０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ３０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｑは０〜４である。
【００８１】
Ｒ１単位の一例には、置換または非置換のフェニル（Ｃ６アリール）単位が含まれ、各置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖アルキルまたは環式アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２および−ＳＯ２Ｒ１１から選択され、各Ｒ１１は、独立に、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖、分枝鎖、環式アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換または非置換のフェニルまたはベンジルであり、あるいは２つのＲ１１単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができる。
【００８２】
Ｒ１単位の別の例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
【００８３】
Ｒ１単位のさらなる一例には、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、および２，４，６−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のＣ６アリール単位が含まれる。
【００８４】
Ｒ１単位のまたさらなる一例には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピルフェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
【００８５】
Ｒ１単位のまたさらなる別の例には、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換Ｃ６アリール単位が含まれる。
【００８６】
Ｒ１は、ヘテロアリール単位を含むことができる。ヘテロアリール単位の非限定的な例には、
【００８７】
【化１７】
0005558489.tif 000018
【００８８】
【化１８】
0005558489.tif 000019
が含まれる。
【００８９】
Ｒ１ヘテロアリール単位は、置換または非置換であってよい。水素を置換できる単位の非限定的な例には、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖および環式アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ならびに
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から選択される単位が含まれ、
式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖および分枝鎖アルコキシ、または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００９０】
Ｒ１の一例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されている単位に関する。
【００９１】
Ｒ１の別の例には、置換または非置換のフェニルおよびベンジルによって置換されている単位が含まれ、該フェニルおよびベンジル置換基は、１つまたは複数の
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１６から選択され、
式中、Ｒ１１およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである。
【００９２】
Ｒ１の別の例は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位に関し、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチルおよびエトキシから選択される。
【００９３】
Ｒ１のさらなる一例には、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位が含まれ、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００９４】
Ｒ１のまたさらなる一例には、１つまたは複数のフルオロまたはクロロ単位によって置換されているフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
Ｌ単位
Ｌは、添え字ｎが１に等しい場合に存在する連結単位であるが、添え字ｎが０に等しい場合には存在しない。Ｌ単位は、式
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有し、
式中、ＱおよびＱ１は、それぞれ独立に、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
添え字ｙが１に等しい場合、Ｑが存在する。添え字ｙが０に等しい場合、Ｑは存在しない。添え字ｚが１に等しい場合、Ｑ１が存在する。添え字ｚが０に等しい場合、Ｑ１は存在しない。
【００９５】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル；あるいは
ｖ）式
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位であり、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
Ｒ８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール；あるいは
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環式である。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、
ｉ）水素；あるいは
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルである。
添え字ｔ、ｗおよびｘは、それぞれ独立に、０〜４である。
【００９６】
以下は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８単位上の１つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、ならびに本明細書に記載されていない他のものも、以下からそれぞれ独立に選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ぶ）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９複素環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；本明細書で以下に記載の通り；
ｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＯＲ４０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮ（Ｒ４０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは０〜６である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＲ４０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ２Ｒ４０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ３Ｒ４０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ４０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは２つのＲ４０単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む環を形成することができ、Ｒ４１ａおよびＲ４１ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字ｒは０〜４である。
【００９７】
Ｌ単位の一態様は、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＮＨＣ（Ｏ）−
を有する単位に関し、
式中、Ｒ５ａは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字ｘは、１または２である。一実施形態は、式
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
を有する連結単位に関し、
Ｒ５ａは、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチルである。
添え字ｘが１に等しい場合、この実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
【００９８】
【化１９】
0005558489.tif 000020
添え字ｘが２に等しい場合、この実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的な例を提供する。
【００９９】
【化２０】
0005558489.tif 000021
Ｌ単位の別の実施形態には、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−であり、添え字ｘおよびｚが０に等しく、ｗが１または２に等しく、第１のＲ６ａ単位が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され、第２のＲ６ａ単位が水素であり、Ｒ６ｂ単位が水素である単位が含まれる。例えば連結単位は、式
【０１００】
【化２１】
0005558489.tif 000022
を有する。
【０１０１】
Ｌのこの実施形態のさらなる一例には、本明細書で先に記載した置換または非置換のヘテロアリール単位である、本明細書で先に示した第１のＲ６ａ単位が含まれる。
【０１０２】
Ｌのこの実施形態のまたさらなる一例には、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、添え字ｗは、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１０３】
Ｌ単位の別の実施形態には、式
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＣ（Ｏ）−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、添え字ｘは、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【０１０４】
Ｌ単位のまたさらなる一実施形態には、式
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、添え字ｗは、０、１または２に等しく、前記単位は、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１０５】
Ｌ単位のまたさらなる一例には、式
−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
を有する単位が含まれ、
式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素またはメチルであり、添え字ｗは、０、１または２に等しく、前記単位は、
ｉ）−ＳＯ２−；
ｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質
開示の化合物（類似体）をいくつかの分類に割り当てて、本明細書で明確には例示されていない類似体を調製するのに合理的な合成方略を調合者が適用するための一助にする。各分類への割当ては、本明細書に記載の物質の組成物のいずれかに対する効率の高さまたは低さを意味するものではない。
【０１０６】
本明細書で先に記載の通り、開示の化合物は、すべての薬学的に許容される塩の形態を含む。式
【０１０７】
【化２２】
0005558489.tif 000023
を有する化合物は、塩、例えばスルファミン酸塩
【０１０８】
【化２３】
0005558489.tif 000024
を形成することができる。
【０１０９】
化合物は、双性イオンの形態、例えば
【０１１０】
【化２４】
0005558489.tif 000025
または強酸の塩、例えば、
【０１１１】
【化２５】
0005558489.tif 000026
として存在することもできる。
【実施例】
【０１１２】
本開示の分類Ｉの第１の態様は、Ｒが、式
【０１１３】
【化２６】
0005558489.tif 000027
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
【０１１４】
【化２７】
0005558489.tif 000028
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ２およびＲ３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表Ｉにさらに記載する。
【０１１５】
【表１】
0005558489.tif 000029
本開示の分類Ｉの第１の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩに概説し、実施例１に記載した手順によって調製することができる。
【０１１６】
スキームＩ
【０１１７】
【化２８】
0005558489.tif 000030
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＮＨ３；０℃、３０分間。
【０１１８】
【化２９】
0005558489.tif 000031
試薬および条件：（ｂ）ローソン試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。
【０１１９】
【化３０】
0005558489.tif 000032
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、３時間。
【０１２０】
【化３１】
0005558489.tif 000033
試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１２１】
【化３２】
0005558489.tif 000034
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、２時間。
【０１２２】
（実施例１）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチルモルホリン（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、イソ−ブチルクロロホルメート（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後ＮＨ３（ｇ）を反応混合物に０℃で３０分間通過させる。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％クエン酸、水、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ／石油エーテル混合物で摩砕して、所望の生成物２．２ｇ（７４％）を白色固体として得る。
【０１２３】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．２６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精製して、所望の生成物０．３５０ｇ（８３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ．  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２４】
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、３時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物０．２４２ｇ（収率９０％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３４５ｇを得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ５２５（Ｍ＋１）。
【０１２６】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．２２２ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−６．７２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．４４−５．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３−２．７６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１２７】
開示の阻害剤は、遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定的な例を、本明細書の以下の実施例４に記載する。
【０１２８】
以下は、本開示の分類Ｉの第１の態様のこの実施形態に包含される化合物の非限定的な例である。
【０１２９】
【化３３】
0005558489.tif 000035
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．２２−７．０２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２４−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１３０】
分類Ｉのこの態様の別の実施形態は、式
【０１３１】
【化３４】
0005558489.tif 000036
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＩＩにさらに記載する。
【０１３２】
【表２】
0005558489.tif 000037
この実施形態の化合物は、先のスキームＩに概説し、実施例１に記載した手順に従って、ステップ（ｄ）の（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を適切なＢｏｃ−β−アミノ酸に置き換えることによって調製することができる。
【０１３３】
以下は、この実施形態の化合物の非限定的な例である。
【０１３４】
【化３５】
0005558489.tif 000038
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０１−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３５】
【化３６】
0005558489.tif 000039
｛１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．２３（ｍ，  ７Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３６】
本開示の分類Ｉの第２の態様は、Ｒが、式
【０１３７】
【化３７】
0005558489.tif 000040
を有する置換または非置換のチアゾール−４−イルである化合物に関し、その一実施形態は、式
【０１３８】
【化３８】
0005558489.tif 000041
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＩＩＩにさらに記載する。
【０１３９】
【表３】
0005558489.tif 000042
本開示の分類Ｉの第２の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームＩＩに概説し、実施例２に記載した手順によって調製することができる。
【０１４０】
スキームＩＩ
【０１４１】
【化３９】
0005558489.tif 000043
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；室温、３時間。
【０１４２】
【化４０】
0005558489.tif 000044
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【０１４３】
【化４１】
0005558489.tif 000045
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１４４】
【化４２】
0005558489.tif 000046
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０１４５】
（実施例２）
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後イソ−ブチルクロロホルメート（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、濾過する。濾液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、所望の生成物１．１ｇ（収率８２％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．６，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１４６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート（７）の調製：０℃の（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで反応物を０℃において飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物０．４００ｇを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（８）の調製：チオベンズアミド（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３９５ｇ（収率９０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ５７３（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸（９）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、８（０．３６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０５０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．２３（ｍ，  ７Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１４９】
本開示の分類ＩＩの第１の態様は、Ｒが、式
【０１５０】
【化４３】
0005558489.tif 000047
を有する置換または非置換のチアゾール−４−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
【０１５１】
【化４４】
0005558489.tif 000048
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−４−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ４単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表ＩＶにさらに記載する。
【０１５２】
【表４】
0005558489.tif 000049
本開示の分類ＩＩの第２の態様に包含される化合物を、本明細書の以下のスキームＩＩＩに概説し、実施例３に記載した手順によって調製することができる。
【０１５３】
スキームＩＩＩ
【０１５４】
【化４５】
0005558489.tif 000050
試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１５５】
【化４６】
0005558489.tif 000051
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１５６】
（実施例３）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１３）
メチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（１２）の調製：プロパンチオアミド（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３００ｇ（収率８１％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋ＭＳ  ４８３（Ｍ＋１）。
【０１５７】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（１３）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２（０．３００ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（２２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１２ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２５ｍｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．１４−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９７−７．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−３．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および６．３  ＨＺ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１５８】
本開示の過程をもう１度繰り返す際、化合物１３ならびに本開示を構成する他の類似体は、本明細書で以下に記載の手順を適合することによって遊離酸として単離することができる。
【０１５９】
【化４７】
0005558489.tif 000052
試薬および条件：（ａ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間。
【０１６０】
【化４８】
0005558489.tif 000053
試薬および条件：（ｂ）ＳＯ３−ピリジン、ＣＨ３ＣＮ；加熱、４５分。
【０１６１】
（実施例４）
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸［遊離酸形態］（１３）
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）の調製：Ｐａｒｒ水素化容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、１２（１８．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および固体としてのＰｄ／Ｃ（Ｃ上１０％Ｐｄ、５０％湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を入れる。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を添加して懸濁液を得る。容器をＰａｒｒ水素化装置上に置く。容器を、Ｎ２（３×２０ｐｓｉ）を用いる充填／真空による排出過程にかけて不活性にし、その後Ｈ２（３×４０ｐｓｉ）を用いて同じ手順を行う。容器をＨ２で充填し、容器を４０ｐｓｉで約４０時間振とうする。容器から排出し、雰囲気をＮ２（５×２０ｐｓｉ）でパージする。一定分量を濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、完全な変換を確実にする。懸濁液を、セライト紙を介して濾過して触媒を除去し、均一な黄色濾液を、ロータリーエバポレーションさせることによって濃縮して、所望の生成物１６．０６ｇ（収率９５％）を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０１６２】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに、本明細書で先に記載のステップで調製した｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル、１２ａ（１０．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れる。アセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加し、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第２の５００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、ＳＯ３・ｐｙｒ（５．１３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびアセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶液が赤色−オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する（一般に、この例については約４４℃）。この基質含有溶液を、３５℃でＳＯ３・ｐｙｒの撹拌懸濁液に一度に注ぐ。得られた不透明な混合物（３９℃）を激しく撹拌すると同時に、ゆっくり室温に冷却する。４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって反応が終了したと決定される。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）をオレンジ色の懸濁液に添加して、ｐＨ約２．４の黄色−オレンジ色の均一な溶液を得る。濃縮したＨ３ＰＯ４を、１２分かけてゆっくり添加して、ｐＨを約１．４に下げる。このｐＨ調節中に、オフホワイト色の沈殿物が形成し、溶液を室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄する。フィルターケーキをフィルター上で終夜空気乾燥させて、所望の生成物１０．８９ｇ（収率８９％）を黄褐色固体として得る。
【０１６３】
以下は、本開示の分類ＩＩの第２の態様のさらなる非限定的な例である。
【０１６４】
【化４９】
0005558489.tif 000054
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２−３．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０１６５】
【化５０】
0005558489.tif 000055
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．１６−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０１６６】
【化５１】
0005558489.tif 000056
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．２２−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ４．３６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １４．５Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １３．８Ｈｚ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ）。
【０１６７】
【化５２】
0005558489.tif 000057
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１５−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６−６．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８６−６．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ４．２２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０１６８】
【化５３】
0005558489.tif 000058
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９６−７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．８３−７．８０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．４４−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１４−７．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ５．２２−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０１６９】
【化５４】
0005558489.tif 000059
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４０−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ５．０１−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０１７０】
【化５５】
0005558489.tif 000060
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２−６．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１１−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚおよび９．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０１７１】
【化５６】
0005558489.tif 000061
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６１−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．０１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．３８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ）．  
【０１７２】
【化５７】
0005558489.tif 000062
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７８−７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ７．３６−７．１４  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．５４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０１７３】
【化５８】
0005558489.tif 000063
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ７．１５−６．９３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０１７４】
【化５９】
0005558489.tif 000064
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．７９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．５５−６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２−５．００  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ４．１６−４．１４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０１７５】
【化６０】
0005558489.tif 000065
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．２１（ｍ，  ８Ｈ），  ５．１８−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１４．１および６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０１７６】
【化６１】
0005558489.tif 000066
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−５．１６  （ｍ．  ９Ｈ），  ５．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０１７７】
【化６２】
0005558489.tif 000067
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ７．０７−６．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．  
本開示の分類ＩＩＩは、Ｒが、式
【０１７８】
【化６３】
0005558489.tif 000068
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
【０１７９】
【化６４】
0005558489.tif 000069
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位はチアゾール−２−イル単位であり、それが置換されている場合には、Ｒ２およびＲ３単位で置換されている。ＲおよびＲ５ａ単位を、表Ｖにさらに記載する。
【０１８０】
【表５】
0005558489.tif 000070
本開示の分類ＩＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＶに概説し、実施例５に記載した手順によって調製することができる。
【０１８１】
スキームＩＶ
【０１８２】
【化６５】
0005558489.tif 000071
試薬および条件：（ａ）Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１８３】
【化６６】
0005558489.tif 000072
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０１８４】
（実施例５）
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３４３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．２６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２０１ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．３１３ｇ（収率７０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ４６７（Ｍ＋１）。
【０１８５】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド、１４（０．３１３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．２１５ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２３−６．９８  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ３．２６−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１８６】
以下は、本開示の分類ＩＩＩに包含される化合物のさらなる非限定的な例である。
【０１８７】
【化６７】
0005558489.tif 000073
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２２−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１８８】
【化６８】
0005558489.tif 000074
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−６．９３  （ｍ，  １１Ｈ），  ５．５４−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０６  （３Ｈ），  ２．８６−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８９】
本開示の分類ＩＶの第１の態様は、Ｒが、式
【０１９０】
【化６９】
0005558489.tif 000075
を有する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位である化合物に関し、その一実施形態は、式
【０１９１】
【化７０】
0005558489.tif 000076
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＶＩにさらに記載する。
【０１９２】
【表６】
0005558489.tif 000077
本開示の分類ＩＶに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶに概説し、実施例６に記載した手順によって調製することができる。
【０１９３】
スキームＶ
【０１９４】
【化７１】
0005558489.tif 000078
試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１９５】
【化７２】
0005558489.tif 000079
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、２時間。
【０１９６】
（実施例６）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１６）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．２００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（０．１３３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）を添加し、その後ジイソプロピルアミン（０．１５１ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２１９ｇ（収率８２％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ４７７（Ｍ＋１）。
【０１９７】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート、１６（０．２１９ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１４８ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ０．８３  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１９８】
以下は、本開示の分類ＩＶの第２の態様のさらなる非限定的な例である。
【０１９９】
【化７３】
0005558489.tif 000080
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセトアミド−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．０９−６．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．６０−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０２００】
【化７４】
0005558489.tif 000081
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１９−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５０−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １８Ｈｚ），  ３．１２  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．８Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １４．７Ｈｚ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ），  ０．９２  （ｑ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６，  １０．８Ｈｚ）．  
【０２０１】
【化７５】
0005558489.tif 000082
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６Ｈｚ），  ７．０９−６．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９５−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ）．  
【０２０２】
【化７６】
0005558489.tif 000083
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．０９−６．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．６０−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０２０３】
分類ＩＶのさらなる実施形態は、式
【０２０４】
【化７７】
0005558489.tif 000084
を有する阻害剤に関し、Ｒ単位およびＲ５ａ単位を、表ＶＩＩにさらに記載する。
【０２０５】
【表７】
0005558489.tif 000085
分類ＩＶのこの実施形態に包含される化合物は、スキームＶに概説し、実施例６に記載した手順に従って、Ｂｏｃ−保護試薬を対応するメチルカルバメートに置き換えることによって生成することができる。以下は、この実施形態の非限定的な例である。
【０２０６】
【化７８】
0005558489.tif 000086
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１２−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ５．４０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ），  ４．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １１．２Ｈｚ），  １．６６−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ），  ０．９６−０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２０７】
【化７９】
0005558489.tif 000087
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１２−７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ３．８３−３．６８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１１．４  Ｈｚ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．
【０２０８】
【化８０】
0005558489.tif 000088
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ９Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ７．２Ｈｚ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２０９】
【化８１】
0005558489.tif 000089
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９Ｈｚ），  ７．６２−７．５７  （ｍ，  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６Ｈｚ），  ７．１０−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １３．５Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １３．６Ｈｚ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）．
本開示の分類ＶＩは、式
【０２１０】
【化８２】
0005558489.tif 000090
を有する化合物に関し、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イルまたはチオフェン−４−イル単位であり、Ｒ２の非限定的な例を、表ＶＩＩＩにさらに記載する。
【０２１１】
【表８−１】
0005558489.tif 000091
【０２１２】
【表８−２】
0005558489.tif 000092
【０２１３】
【表８−３】
0005558489.tif 000093
本開示の分類ＩＶに包含される化合物は、本明細書の以下のＶＩに概説し、実施例７に記載した手順によって調製することができる。
【０２１４】
スキームＶＩ
【０２１５】
【化８３】
0005558489.tif 000094
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ３ＣＮ；還流、１．５時間。（ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、２時間。
【０２１６】
【化８４】
0005558489.tif 000095
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流。（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０２１７】
（実施例７）
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２（０．３４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（０．２３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、１．５時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精製して、所望の生成物０．１７６ｇ（３９％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ４２６（Ｍ＋１）。
【０２１８】
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１８（０．１７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１９５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０８０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１３−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５および１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６および１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２１９】
以下は、本開示の分類ＩＶのさらなる非限定的な例である。
【０２２０】
【化８５】
0005558489.tif 000096
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２２１】
【化８６】
0005558489.tif 000097
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３−３．４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２および１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２２】
【化８７】
0005558489.tif 000098
（Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８および１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５および１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２３】
【化８８】
0005558489.tif 000099
（Ｓ）−４−（２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．４１−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１および１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７および９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２４】
【化８９】
0005558489.tif 000100
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９４−８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１および１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２および１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２５】
【化９０】
0005558489.tif 000101
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９６−７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ５．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２６】
【化９１】
0005558489.tif 000102
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１１−８．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ７．９６−７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６７−６．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ５．５５−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２７】
【化９２】
0005558489.tif 000103
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．３８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２２８】
【化９３】
0005558489.tif 000104
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８８−７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （２，  ９Ｈ）．  
【０２２９】
【化９４】
0005558489.tif 000105
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３０】
【化９５】
0005558489.tif 000106
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９１−６．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ５．５１−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３１】
【化９６】
0005558489.tif 000107
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６３−７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ７．４９−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．４３−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３２】
【化９７】
0005558489.tif 000108
（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ８．０４−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．５７−３．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３３】
【化９８】
0005558489.tif 000109
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ６．９９−７．００２（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２３４】
【化９９】
0005558489.tif 000110
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１８−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０６−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．０，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ７Ｈ），  １．３３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．９８８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ  ３Ｈ）．  
【０２３５】
【化１００】
0005558489.tif 000111
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １Ｈ）．  
【０２３６】
【化１０１】
0005558489.tif 000112
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７−１．３１  （ｍ，  ９Ｈ）．  
【０２３７】
【化１０２】
0005558489.tif 000113
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．２２−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．００−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３８】
【化１０３】
0005558489.tif 000114
（Ｓ）−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−チアゾール−２−イル）−エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），
７．０９−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８および１４．１  ＨＺ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚおよび１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２３９】
【化１０４】
0005558489.tif 000115
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１および１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３および１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２４０】
【化１０５】
0005558489.tif 000116
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシ）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ６．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１３．５および４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２４１】
【化１０６】
0005558489.tif 000117
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２４２】
【化１０７】
0005558489.tif 000118
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２４３】
【化１０８】
0005558489.tif 000119
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２４４】
【化１０９】
0005558489.tif 000120
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ６．８５−６．９４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）。
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルファミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．２２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２４５】
【化１１０】
0005558489.tif 000121
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  ４Ｈ），  ５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ８Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １Ｈ）．  
【０２４６】
【化１１１】
0005558489.tif 000122
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８６−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１０−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ６．９９−７．００２（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２４７】
本開示の分類Ｖの第１の態様は、式
【０２４８】
【化１１２】
0005558489.tif 000123
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬを、本明細書の以下の表ＩＸでさらに定義する。
【０２４９】
【表９−１】
0005558489.tif 000124
【０２５０】
【表９−２】
0005558489.tif 000125
【０２５１】
【表９−３】
0005558489.tif 000126
本開示の分類Ｖの第１の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶＩＩに概説し、実施例８に記載した手順によって調製することができる。
【０２５２】
スキームＶＩＩ
【０２５３】
【化１１３】
0005558489.tif 000127
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０２５４】
【化１１４】
0005558489.tif 000128
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０２５５】
（実施例８）
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２１）
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（２０）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．１９０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２６０ｇ（収率６０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３９６（Ｍ＋１）。
【０２５６】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］−フェニル｝スルファミン酸（２１）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、２０（０．２６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１３６ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．４４−５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．８Ｈｚ）  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．６Ｈｚ）。
【０２５７】
以下は、本開示の分類Ｖの第１の態様の非限定的な例である。
【０２５８】
【化１１５】
0005558489.tif 000129
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．４６−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ），  ３．０４  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ９．６Ｈｚ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ３．９Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４３．６４．  
【０２５９】
【化１１６】
0005558489.tif 000130
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．３２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １４．２Ｈｚ），  ７．１０−６．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．４７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （１Ｈ），  ３．１１  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １４．１Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １５．１Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  δ  ４７．４２．  
【０２６０】
【化１１７】
0005558489.tif 000131
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１６−７．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０３  （１Ｈ），  ２．８０  （ｑ，  Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．８Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２６１】
【化１１８】
0005558489.tif 000132
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．２３−７．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （１Ｈ），  ３．０２  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．９Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．８Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２２．１８，  １９．４５．  
【０２６２】
【化１１９】
0005558489.tif 000133
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−６．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４９−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７Ｈｚ），  ３．３２  （１Ｈ），  ３．０４  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １３．９Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １５．３Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２６３】
【化１２０】
0005558489.tif 000134
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４３  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．６Ｈｚ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １４．１Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  
【０２６４】
【化１２１】
0005558489.tif 000135
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１６−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０４  （ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２６５】
【化１２２】
0005558489.tif 000136
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２Ｈｚ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４４−５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ５．１Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ８．４Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １５．６Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ）．  
【０２６６】
【化１２３】
0005558489.tif 000137
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ７．２１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．１２−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４５−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．１Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ）．  
【０２６７】
【化１２４】
0005558489.tif 000138
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２５−６．９８  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．４３−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ３Ｈｚ），  ２．５８−２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ７．２Ｈｚ），  １．２９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ）．  
【０２６８】
【化１２５】
0005558489.tif 000139
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１２−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （１Ｈ），  ３．０３  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．７９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．２Ｈｚ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．  
【０２６９】
【化１２６】
0005558489.tif 000140
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．１１−６．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４９−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ９Ｈｚ），  ２．８０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．５Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２７０】
【化１２７】
0005558489.tif 000141
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２７−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．４Ｈｚ），  ３．２８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １４．１Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １３．９Ｈｚ），  ２．８８−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  
【０２７１】
【化１２８】
0005558489.tif 000142
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ６．８２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ５．４０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  １５，  ５．４Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．５Ｈｚ），  ２．８８−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  
【０２７２】
【化１２９】
0005558489.tif 000143
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１９−７．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ５．４Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．６Ｈｚ），  ２．８６−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７，  １．２Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２７３】
【化１３０】
0005558489.tif 000144
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１３−６．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８２−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （１Ｈ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １３．３，  １１．４Ｈｚ），  ２．８３−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ３．３Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ）．  
【０２７４】
【化１３１】
0005558489.tif 000145
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．２Ｈｚ），  ３．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６Ｈｚ），  ３．５９−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １３．９Ｈｚ），  ２．８２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １５Ｈｚ），  １．３２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）。
【０２７５】
【化１３２】
0005558489.tif 000146
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．１８  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１６．５  Ｈｚ），  ３．２４−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．  
【０２７６】
【化１３３】
0005558489.tif 000147
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ５．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．３２−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．  
【０２７７】
【化１３４】
0005558489.tif 000148
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１０−７．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．  
【０２７８】
【化１３５】
0005558489.tif 000149
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７１−８．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１０−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０２７９】
【化１３６】
0005558489.tif 000150
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６７−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６−５．４１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．  
【０２８０】
【化１３７】
0005558489.tif 000151
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  ７．０４−６．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ３．２５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ）  １．９３  （ｓ，  ２Ｈ）  １．２２−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ）．  
本開示の分類Ｖの第２の態様は、式
【０２８１】
【化１３８】
0005558489.tif 000152
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ４およびＬを、本明細書の以下の表Ｘでさらに定義する。
【０２８２】
【表１０−１】
0005558489.tif 000153
【０２８３】
【表１０−２】
0005558489.tif 000154
【０２８４】
【表１０−３】
0005558489.tif 000155
【０２８５】
【表１０−４】
0005558489.tif 000156
【０２８６】
【表１０−５】
0005558489.tif 000157
本開示の分類Ｉの第２の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＩに概説し、実施例９に記載した手順によって調製することができる。
【０２８７】
スキームＶＩＩＩ
【０２８８】
【化１３９】
0005558489.tif 000158
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、５時間。
【０２８９】
【化１４０】
0005558489.tif 000159
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０２９０】
【化１４１】
0005558489.tif 000160
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０２９１】
（実施例９）
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２３）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（２２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（７．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボチオ酸アミド（３．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を、５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物７．１４ｇ（収率８７％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３３２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（２３）の調製：２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン、２２（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（０．１７０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１９０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．２９０ｇ（収率６０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＥＳＩ−ＭＳ４８２（Ｍ−１）。
【０２９３】
（Ｓ）−（４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ］−２−（２−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２４）の調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、２３（０．２９０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７８ｇをアンモニウム塩として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１Ｈｚ），  ７．４１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−６．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ３．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．９Ｈｚ），  ３．２３  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．８Ｈｚ），  ３．０７  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．５Ｈｚ）．
以下は、本開示の分類Ｖの第２の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
【０２９４】
【化１４２】
0005558489.tif 000161
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １３．６Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １３．８Ｈｚ）．
【０２９５】
【化１４３】
0005558489.tif 000162
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９Ｈｚ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １３．８Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １３．６Ｈｚ）．
【０２９６】
【化１４４】
0005558489.tif 000163
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７７．５Ｈｚ），  ６．８７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ３．１８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．８Ｈｚ），  ２．９７  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １３．８Ｈｚ），  ２．８７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．
【０２９７】
【化１４５】
0005558489.tif 000164
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ），  ７．０２−６．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．９Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １３．６Ｈｚ）．  
【０２９８】
【化１４６】
0005558489.tif 000165
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．３３−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０２９９】
【化１４７】
0005558489.tif 000166
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ），  ５．４２−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ），  ３．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．９Ｈｚ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １３．８Ｈｚ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ）．  
本開示の分類Ｖの第３の態様は、式
【０３００】
【化１４８】
0005558489.tif 000167
を有する化合物に関し、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は、式
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ）］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａはフェニルまたは置換フェニルであり、単位Ｒ２、Ｒ３およびＲ５ａの非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＩでさらに例示する。
【０３０１】
【表１１】
0005558489.tif 000168
本開示の分類Ｖの第３の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＩＸに概説し、実施例１０に記載した手順によって調製することができる。
【０３０２】
スキームＩＸ
【０３０３】
【化１４９】
0005558489.tif 000169
試薬および条件：（ａ）ジフェニルプロピオン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ；０℃〜室温、１８時間。
【０３０４】
【化１５０】
0005558489.tif 000170
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０３０５】
（実施例１０）
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸（２６）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド（２５）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．９５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルプロピオン酸（０．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．５０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．９０３ｇ（収率７０％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０３０６】
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２６）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、２５（０．９０３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．６２１ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．４１５ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．０４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９７−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （１Ｈ，  ＡＢＸのＡ，  溶媒により不明瞭），  ３．１５  （１Ｈ，  ＡＢＸのＢ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ３３．８Ｈｚ），  ２．９９−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３０７】
分類Ｖの第３の態様を構成するＺ単位の多くの前駆体は、容易には入手できない。以下の手順は、本開示の様々なＲ５ａ単位を提供するために使用できる手順の例を示すものである。当業者は、スキームＸに概説し、実施例１１に記載した手順を使用して、過度の実験なしに本開示によって包含されるＲ５ａ単位を得るための改変を加えることができる。
【０３０８】
スキームＸ
【０３０９】
【化１５１】
0005558489.tif 000171
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＬＤＡ、ＴＨＦ；０℃〜室温、１８時間。
【０３１０】
【化１５２】
0005558489.tif 000172
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１８時間。
【０３１１】
（実施例１１）
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）
メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（２７）の調製：５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（２−メトキシフェニル）アセテート（８．４９６ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れる。均一な混合物を氷浴で０℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２３．５ｍＬ）を添加し、温度を３℃未満に維持する。反応物を、この低温で４５分間撹拌する。臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加する。反応物を徐々に室温に温め、１８時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、等量のＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカで精製して、所望の化合物４．４３３ｇ（３５％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ２９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１２】
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）の調製：メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（４．４３３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ：ｖ）混合物１００ｍＬに溶解する。水酸化ナトリウム（３．２８ｇ、８２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を、次いでＨ２Ｏに注ぎ、１ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨを２に調節する。白色沈殿物が形成し、それを濾過によって除去する。得られた溶液を、ジエチルエーテル３部で抽出する。抽出物をプールし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカで精製して、所望の化合物２．１０７ｇ（５１％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ２５５（Ｍ−１）、２１１（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）。
【０３１３】
中間体２８を、スキームＩＸに概説し、実施例１０に記載した手順に従って進めて、分類Ｖの第３の態様の以下の化合物を生成することができる。
【０３１４】
【化１５３】
0005558489.tif 000173
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３２−７．１２  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０５−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３１５】
以下は、本開示の分類Ｉの第３の態様の化合物のさらなる非限定的な例である。
【０３１６】
【化１５４】
0005558489.tif 000174
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３３−６．８７  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．３９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  δ  ４７．５９。
【０３１７】
【化１５５】
0005558489.tif 000175
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．  
本開示の分類Ｖの第４の態様は、式
【０３１８】
【化１５６】
0005558489.tif 000176
を有する化合物に関し、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は、式
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａは置換または非置換のヘテロアリールであり、単位Ｒ２、Ｒ３およびＲ５ａを、本明細書の以下の表ＸＩＩでさらに例示する。
【０３１９】
【表１２】
0005558489.tif 000177
本開示の分類Ｖの第４の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＶに概説し、実施例５に記載した手順によって調製することができる。
【０３２０】
スキームＸＩ
【０３２１】
【化１５７】
0005558489.tif 000178
試薬および条件：（ａ）２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０３２２】
【化１５８】
0005558489.tif 000179
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン；還流、１８時間
【０３２３】
【化１５９】
0005558489.tif 000180
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）塩化スズ（ＩＩ）、ＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０３２４】
（実施例１２）
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（３１）
エチル２−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］−３−オキソプロパノエート（２９）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．４０６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．２７７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３０６ｇ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．１６９ｇ（収率３１％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０３２５】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド（３０）の調製：エチル２−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−３−オキソプロパノエートをトルエン（５ｍＬ）に溶解して、加熱還流する。炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびアセトアミドオキシム（４３ｍｇ）を添加し、炭酸カリウム８０ｍｇおよびアセトアミドオキシム４３ｍｇで還流下において処理する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物０．２２１ｇ（９４％）を黄色油として得る。
【０３２６】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（３１）の調製：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド、３０（０．２２１ｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（５０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を４時間還流させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和溶液を添加し、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをピリジン（０．１４３ｇ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１４３ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２９−６．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３８−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３８−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
本開示の分類ＶＩは、式
【０３２８】
【化１６０】
0005558489.tif 000181
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬを、本明細書の以下の表ＸＩＩＩにおいて本明細書でさらに定義する。
【０３２９】
【表１３−１】
0005558489.tif 000182
【０３３０】
【表１３−２】
0005558489.tif 000183
本開示の分類ＶＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＩに概説し、実施例１３に記載した手順によって調製することができる。
【０３３１】
スキームＶＩ
【０３３２】
【化１６１】
0005558489.tif 000184
試薬および条件：（ａ）３−ベンゾイルプロピオン酸、ＳＯＣｌ２、Ｎ−メチルイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【０３３３】
【化１６２】
0005558489.tif 000185
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３３４】
（実施例１３）
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸（３３）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３２）の調製：３−ベンゾイルプロピオン酸（０．２５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイミダゾール（０．３３３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却し、その後塩化チオニル（０．３２０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下添加する。０．５時間後、（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン、３（０．３８８ｇ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質をシリカで精製して、所望の生成物０．４１５ｇを得る。
【０３３５】
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸（３３）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、３２（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５３ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０９０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．８０−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．６９−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０３３６】
以下は、本開示の分類ＩＩに包含される化合物の非限定的な例である。以下の中間体ニトロ化合物は、スキームＩの中間体４の形成について本明細書で先に記載した条件下で、適切な４−オキソ−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）と中間体３をカップリングさせることによって調製することができる。
【０３３７】
【化１６３】
0005558489.tif 000186
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ），  ５．４０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４−２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．０９  （ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．０，  ２．２  Ｈｚ）。
【０３３８】
【化１６４】
0005558489.tif 000187
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ），  ７．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ５．４２−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．６７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  １．３２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．  
【０３３９】
【化１６５】
0005558489.tif 000188
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ），  δ  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．２１−７．１１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ），  ３．８８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ），  ３．２２−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６９  Ｈｚ）．  
【０３４０】
【化１６６】
0005558489.tif 000189
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ８．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ），  ７．９１−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  ３．３６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２１−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０３４１】
【化１６７】
0005558489.tif 000190
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５２−７．４７  （  ｍ，２  Ｈ），  ７．１１（ｓ，４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，１Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ５．４１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ），  ４．３１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ３．２４−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．６２−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）。
【０３４２】
【化１６８】
0005558489.tif 000191
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ），  δ  ７．１０  （ｓ  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．５２−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）。
【０３４３】
【化１６９】
0005558489.tif 000192
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｑ，１Ｈ，  ３．７  Ｈｚ），  ４．１５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．２８−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ），  ２．５４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．２４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）。
【０３４４】
本開示の分類ＶＩＩの第１の態様は、式
【０３４５】
【化１７０】
0005558489.tif 000193
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＩＶにさらに記載する。
【０３４６】
【表１４】
0005558489.tif 000194
本開示の分類ＶＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＩＩに概説し、実施例１４に記載した手順によって調製することができる。
【０３４７】
スキームＸＩＩＩ
【０３４８】
【化１７１】
0005558489.tif 000195
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアネート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【０３４９】
【化１７２】
0005558489.tif 000196
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３５０】
（実施例１４）
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素（３４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３（０．３６０ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ溶液に、ベンジルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物０．４２５ｇ（収率９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０３５１】
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）の調製：（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素、３４（０．４２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．２２０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．１４３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３２−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ），  ５．３５−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １３．０Ｈｚ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ）．  
以下は、本開示の分類ＶＩＩの第１の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１２−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．１２−２．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３５２】
本開示の分類ＶＩＩの第２の態様は、式
【０３５３】
【化１７３】
0005558489.tif 000197
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関し、Ｒ１およびＲ４の非限定的な例を、本明細書の以下の表ＸＶにさらに記載する。
【０３５４】
【表１５−１】
0005558489.tif 000198
【０３５５】
【表１５−２】
0005558489.tif 000199
本開示の分類ＶＩＩの第２の態様に包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＩＶに概説し、実施例１４に記載した手順によって調製することができる。
【０３５６】
スキームＸＩＶ
【０３５７】
【化１７４】
0005558489.tif 000200
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアネート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【０３５８】
【化１７５】
0005558489.tif 000201
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３５９】
（実施例１５）
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸（３７）
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素（３６）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エタン−アミン臭化水素酸塩、８およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、ベンジルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物０．４４５ｇ（収率９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０３６０】
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（３７）の調製：１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素、３６（０．４４５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１１０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０８０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６Ｈｚ），  ７．３３−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６１】
本開示の分類ＶＩＩＩは、式
【０３６２】
【化１７６】
0005558489.tif 000202
を有する２−（チアゾール−４−イル）に関し、Ｒ１、Ｒ４およびＬを、本明細書の以下の表ＸＶＩにおいて本明細書でさらに定義する。
【０３６３】
【表１６−１】
0005558489.tif 000203
【０３６４】
【表１６−２】
0005558489.tif 000204
本開示の分類ＶＩＩＩに包含される化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶに概説し、実施例１６に記載した手順によって調製することができる。
【０３６５】
スキームＸＶ
【０３６６】
【化１７７】
0005558489.tif 000205
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；０℃〜室温、１４時間。
【０３６７】
【化１７８】
0005558489.tif 000206
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３６８】
（実施例１６）
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド（３８）の調製：２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン、８（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化フェニルメタンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で１４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物２１０ｍｇを白色固体として得る。
【０３６９】
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）の調製：（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、３８（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０６０ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５２−７．６３  （ｍ，  ６．７０−７．２８  （ｍ，  １１Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １０１３７７０。
【０３７０】
スキームＸＶのステップ（ａ）で使用するための中間体は、本明細書の以下のスキームＸＶＩに概説し、実施例１７に記載した手順によって好都合に調製することができる。
【０３７１】
スキームＸＶＩ
【０３７２】
【化１７９】
0005558489.tif 000207
試薬および条件：（ａ）Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏ；２００℃のマイクロ波、２０分。
【０３７３】
【化１８０】
0005558489.tif 000208
試薬および条件：（ｂ）ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３；５０℃、３時間。
【０３７４】
（実施例１７）
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム（４０）の調製：４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（２２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、２００℃で２０分間、マイクロ波照射にかける。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水層を濃縮して、所望の生成物０．３６８ｇを黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  １９４（Ｍ＋１、遊離酸）。
【０３７５】
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）の調製：（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム、４０（３５７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解し、五塩化リン（３４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．０９５ｇを褐色油として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ２１１（Ｍ＋１）。中間体は、さらなる精製の必要なしにスキームＩＸに従って進めるのに十分な純度で得られる。
【０３７６】
【化１８１】
0005558489.tif 000209
（Ｓ）−（４−（２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド）−２−（２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１０  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ４．３０−４．１６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ），  ３．３４−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
以下は、本開示の分類ＶＩＩＩに包含される化合物の非限定的な例である。
【０３７７】
【化１８２】
0005558489.tif 000210
（Ｓ）−（４−（２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（（３−エトキシフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．２７−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５−７．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３７８】
【化１８３】
0005558489.tif 000211
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ．  １Ｈ），  ６．９４−７．０８  （ｍ，４Ｈ），  ６．８８−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  ＨＺ，  ３Ｈ）．  
【０３７９】
【化１８４】
0005558489.tif 000212
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９０−７．９４−  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０８  （４，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ）．  
【０３８０】
【化１８５】
0005558489.tif 000213
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ，  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−３．１４  （ｍ，３Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３および１５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０３８１】
【化１８６】
0005558489.tif 000214
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０３８２】
【化１８７】
0005558489.tif 000215
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．９４−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ）），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０３８３】
【化１８８】
0005558489.tif 000216
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．１７  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０３８４】
【化１８９】
0005558489.tif 000217
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０３８５】
【化１９０】
0005558489.tif 000218
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６７−７．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．２５−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．  
本開示の分類ＩＸの第１の態様は、式
【０３８６】
【化１９１】
0005558489.tif 000219
を有する化合物に関し、本明細書の以下の表ＸＶＩＩにさらに記載の通り、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
【０３８７】
【表１７−１】
0005558489.tif 000220
【０３８８】
【表１７−２】
0005558489.tif 000221
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む分類ＩＸの第１の態様による化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶＩＩに概説し、実施例１８に記載した手順によって調製することができる。
【０３８９】
スキームＸＶＩＩ
【０３９０】
【化１９２】
0005558489.tif 000222
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、還流；２４時間。
【０３９１】
【化１９３】
0005558489.tif 000223
試薬および条件：（ｂ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
【０３９２】
【化１９４】
0005558489.tif 000224
試薬および条件：（ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ；室温、２時間。
【０３９３】
【化１９５】
0005558489.tif 000225
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；還流、４時間、（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３９４】
（実施例１８）
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５ーイルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩（４２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびチオベンズアミド（０．６３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物１．２ｇ（収率６７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ３２６（Ｍ＋１）。
【０３９５】
（Ｓ）−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール（４３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、４２（７２６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（７１６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＣＣｌ４（３ｍＬ）を添加し、その後チオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物４８０ｍｇ（７３％）を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．０  Ｈｚ）。
【０３９６】
（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４４）の調製：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、メチルイソシアノアセテート（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｓ）−２−フェニル−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール、４３（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮する。粗残渣をシリカで精製して、所望の生成物３２３ｍｇ（収率約１００％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−７  ９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３９７】
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５ーイルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）の調製：（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート、４４（３２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（６１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、溶液を還流させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、それをピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９７−８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−２−イル単位を含む分類ＩＸの第１の態様の化合物は、本明細書の以下のスキームＸＶＩＩＩに概説し、実施例１９に記載した手順によって調製することができる。中間体４６は、チオフェン−２−カルボチオ酸アミドをシクロプロパン−カルボチオ酸アミドに置き換えることによって、スキームＩＩおよび実施例２に従って調製することができる。
【０３９８】
スキームＸＶＩＩＩ
【０３９９】
【化１９６】
0005558489.tif 000226
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
【０４００】
【化１９７】
0005558489.tif 000227
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
【０４０１】
【化１９８】
0005558489.tif 000228
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０４０２】
（実施例１９）
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２ーイルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（４９）
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素（４７）の調製：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタン−アミン臭化水素酸塩、３２（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（２．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（２５ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１２０ｍＬ）で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物２．９０ｇを赤色−褐色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ−３４７（Ｍ−１）。
【０４０３】
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン（４８）の調製：（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素、４７（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ３ｍＬ中で混合し、２４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、生成物０．１７２ｇを黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋  ４７９（Ｍ＋１）。
【０４０４】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２ーイルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（４９）の調製：（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン、４８（０．１７２ｇ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン５ｍＬに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１１４ｍｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液１０ｍＬを添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３６  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ），  １．２０−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４０５】
以下は、分類ＩＸの第１の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
【０４０６】
【化１９９】
0005558489.tif 000229
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０７】
【化２００】
0005558489.tif 000230
（Ｓ）−４−（２−｛５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  Ｊ  ＝  １３．５および８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４０８】
【化２０１】
0005558489.tif 000231
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５および１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４０９】
【化２０２】
0005558489.tif 000232
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０３−７．２７  （ｍ，  １０  Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４１０】
【化２０３】
0005558489.tif 000233
（Ｓ）−｛４−｛２−［５−（４−メトキシカルボニル）フェニル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４１１】
【化２０４】
0005558489.tif 000234
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０３−７．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．７９−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４１２】
【化２０５】
0005558489.tif 000235
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル−スルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４１３】
【化２０６】
0005558489.tif 000236
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３６  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ），  １．２０−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４１４】
【化２０７】
0005558489.tif 000237
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７９−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．２９−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｑ，  ２．４０，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  １．２３−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４１５】
【化２０８】
0005558489.tif 000238
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．８９−７．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．１０−６．９６  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．０３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．３８  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．２１−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４１６】
【化２０９】
0005558489.tif 000239
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０６−８．０２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ７．１２−６．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．２２−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４１７】
【化２１０】
0005558489.tif 000240
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２２−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７８−６．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  １．１９−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４１８】
【化２１１】
0005558489.tif 000241
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ６．９７−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２−３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１９】
本開示の分類Ｖの第２の態様は、式
【０４２０】
【化２１２】
0005558489.tif 000242
を有する化合物に関し、本明細書の以下の表ＸＶＩＩＩにさらに記載の通り、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のヘテロアリールである。
【０４２１】
【表１８−１】
0005558489.tif 000243
【０４２２】
【表１８−２】
0005558489.tif 000244
【０４２３】
【表１８−３】
0005558489.tif 000245
Ｒ１の置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含む分類ＩＸの第２の態様の化合物は、スキームＸＩＸ、ＸＸおよびＸＸＩに概説し、本明細書の以下の実施例２０、２１および２２に記載の手順によって調製することができる。
【０４２４】
スキームＸＩＸ
【０４２５】
【化２１３】
0005558489.tif 000246
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分。（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；０℃〜室温、３時間。
【０４２６】
【化２１４】
0005558489.tif 000247
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【０４２７】
【化２１５】
0005558489.tif 000248
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
【０４２８】
【化２１６】
0005558489.tif 000249
試薬および条件：（ｄ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
【０４２９】
【化２１７】
0005558489.tif 000250
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ；還流、２時間。（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、室温、１８時間；５０℃。２時間。
【０４３０】
【化２１８】
0005558489.tif 000251
試薬および条件：（ｆ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０４３１】
（実施例２０）
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２ーイルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（５５）
［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製：０℃の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、イソ−ブチルクロロホルメート（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、所望の生成物１．１ｇ（収率８２％）をわずかに黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および６．６，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５および６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３２】
［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）の調製：０℃の［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５０（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、０℃において飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物０．４００ｇを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３３】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩（５２）の調製：［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５１（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびベンゾチオアミド（０．６３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物１．０５９ｇ（６３％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３２６（Ｍ＋１）。
【０４３４】
（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール（５３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、５２（２．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０：７．５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物１．７１ｇ（収率９３％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３６８（Ｍ＋１）。
【０４３５】
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５４）の調製：（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール、５３（３３２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（６５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、２時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶液を５０℃に２時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、約８のｐＨを維持するまで、得られた溶液を１ＮのＮａＯＨで処理する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物０．３４５ｇ（収率９３％）を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ＋  ＭＳ  ４２４  （Ｍ＋１）。
【０４３６】
（Ｓ）−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２ーイルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（５５）の調製：（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、５４（０．４０４ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、反応が終了したと判断されるまで、混合物を水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３０４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物０．０５２ｇ（収率１１％）をアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．００−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０４  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ５．１８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．３４−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−  ＭＳ  ４７２  （Ｍ−１）。
【０４３７】
スキームＸＸ
【０４３８】
【化２１９】
0005558489.tif 000252
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間。
【０４３９】
【化２２０】
0005558489.tif 000253
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、５時間
【０４４０】
【化２２１】
0005558489.tif 000254
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０４４１】
（実施例２１）
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２ーイルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（５８）
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素（５６）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩、８（１．２３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（０．５９７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２９．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物０．４９０ｇを赤色−褐色固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０４４２】
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン（５７）の調製：（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素、５６（２６５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１７１ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）で処理して、生成物０．２２１ｇを黄色固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ５２１（Ｍ＋１）。
【０４４３】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（５８）の調製：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン、５７（０．２２９ｇ）を、ＭｅＯＨ１２ｍＬに溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン６ｍＬに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１４０ｍｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌した後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液１０ｍＬを添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９６−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−６．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４４】
Ｒ１の置換または非置換のオキサゾール−２−イル単位を含む分類ＩＸの第２の態様の化合物は、スキームＸＸＩに概説し、本明細書の以下の実施例２２に記載した手順によって調製することができる。中間体３９は、スキームＸＶＩＩおよび実施例１８に従って調製することができる。
【０４４５】
スキームＸＸＩ
【０４４６】
【化２２２】
0005558489.tif 000255
試薬および条件：（ａ）１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン、ＰＰｈ３、ジオキサン、９０℃、２０分。
【０４４７】
【化２２３】
0005558489.tif 000256
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０４４８】
（実施例２２）
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン（６０）の調製：（Ｓ）−４−（イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール、５３（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８ｇ、ポリマー結合したもの、約３ｍｍｏｌ／ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、９０℃で２０分間加熱する。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物３００ｍｇ（収率７４％）を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７５−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４９】
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）の調製：［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン、６０（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０４２ｇをアンモニウム塩として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），７．２３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４および２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５０】
以下は、本開示の分類ＩＸの第２の態様の非限定的な例である。
【０４５１】
【化２２４】
0005558489.tif 000257
（Ｓ）−４−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９７−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．３５−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４５２】
【化２２５】
0005558489.tif 000258
４−（（Ｓ）−２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．３２−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  １．７６−１．６３  （ｈ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ０．９７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．  
【０４５３】
【化２２６】
0005558489.tif 000259
４−（（Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５−６．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４５４】
【化２２７】
0005558489.tif 000260
４−（（Ｓ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０８−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４５５】
【化２２８】
0005558489.tif 000261
４−（（Ｓ）−２−（５−（（メトキシカルボニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５６】
【化２２９】
0005558489.tif 000262
４−（（Ｓ）−２−（５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６０−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０３  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ５．１４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４５７】
【化２３０】
0005558489.tif 000263
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０６−８．０２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ７．５９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０１−６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．３６−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５８】
【化２３１】
0005558489.tif 000264
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０２−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．３５−４．２８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．３８−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．  
【０４５９】
【化２３２】
0005558489.tif 000265
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ４．１７−４．１０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）．  
【０４６０】
【化２３３】
0005558489.tif 000266
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．５１−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４６１】
【化２３４】
0005558489.tif 000267
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０３−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．４０−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４６２】
【化２３５】
0005558489.tif 000268
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０４−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９２−７．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４６３】
【化２３６】
0005558489.tif 000269
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．１６−４．０９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．１４−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）．  
【０４６４】
【化２３７】
0005558489.tif 000270
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９７−８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４６５】
【化２３８】
0005558489.tif 000271
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０４６６】
【化２３９】
0005558489.tif 000272
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９２−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ０），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４６７】
【化２４０】
0005558489.tif 000273
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９７−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１５−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０４６８】
【化２４１】
0005558489.tif 000274
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．７７−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１および８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０４６９】
【化２４２】
0005558489.tif 000275
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．００−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ）．  
【０４７０】
【化２４３】
0005558489.tif 000276
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），  ６．９７−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．  
本開示の分類Ｘの第１の態様は、式
【０４７１】
【化２４４】
0005558489.tif 000277
を有する化合物に関し、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ４を、本明細書の以下の表ＸＩＸにさらに記載する。
【０４７２】
【表１９−１】
0005558489.tif 000278
【０４７３】
【表１９−２】
0005558489.tif 000279
【０４７４】
【表１９−３】
0005558489.tif 000280
分類Ｘの第１の態様の化合物は、スキームＸＸＩＩに概説し、本明細書の以下の実施例２３に記載した手順によって調製することができる。
【０４７５】
スキームＸＸＩＩ
【０４７６】
【化２４５】
0005558489.tif 000281
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
【０４７７】
【化２４６】
0005558489.tif 000282
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０４７８】
【化２４７】
0005558489.tif 000283
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０４７９】
（実施例２３）
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（６２）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバメート、７（３８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボキサミド（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから利用可能）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得、それを次のステップで精製なしに使用することができる。
【０４８０】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（６３）の調製：（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミンＨＢｒ、４７（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル−酢酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０４８１】
−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）の調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、６３（３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得ることができる。
【０４８２】
本開示の分類Ｘの第２の態様は、式
【０４８３】
【化２４８】
0005558489.tif 000284
を有する化合物に関し、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２およびＲ３を、本明細書の以下の表ＸＸにさらに記載する。
【０４８４】
【表２０】
0005558489.tif 000285
分類Ｘの第２の態様の化合物は、スキームＸＸＩＩＩに概説し、本明細書の以下の実施例２４に記載した手順によって調製することができる。
【０４８５】
スキームＸＸＩＩＩ
【０４８６】
【化２４９】
0005558489.tif 000286
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
【０４８７】
【化２５０】
0005558489.tif 000287
試薬および条件：（ｂ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０４８８】
【化２５１】
0005558489.tif 000288
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０４８９】
（実施例２４）
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン（６５）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、４．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、１８時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去し、さらなる精製なしに使用する。
【０４９０】
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（６６）の調製：（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン、６５（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用する。
【０４９１】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（６７）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、６６（０．２６０ｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト（商標）ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
方法
血管内皮は、すべての血管の内側を裏打ちし、血流へのおよび血流からの血漿および白血球の流入および流出を制御する非血栓形成性の表面を形成している。静止状態の内皮は、数カ月から数年の代謝回転率を有し、脈管形成の活性化後に初めて増殖する。内皮の静止状態の喪失は、炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、新脈管形成および様々な種類の血管症などの状態の一般的な特徴である。
【０４９２】
脈管形成および新脈管形成は、健康な成人では下方制御され、女性の生殖器系器官を除いて、新脈管形成が微小環境因子によって誘発される低酸素症または炎症などの病理にほぼ唯一関連する。新脈管形成に関連するまたは新脈管形成によって誘発されるこれらの病理過程には、がん、乾癬、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、血栓症、ならびに関節炎およびアテローム性動脈硬化症（ａｔｈｒｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を含む炎症性障害などの多様な疾患が含まれる。しかし、ある場合には、不十分な新脈管形成によって、虚血性心疾患および子癇前症などの疾患が生じ得る。
【０４９３】
静止状態の血管内皮は、血流から下層組織への血漿および細胞の通過を制御する密なバリアを形成する。内皮（ｅｎｄｏｔｈｅｌｌｉａｌ）細胞は、特定の細胞内（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｌａｒ）構造複合体およびシグナル伝達複合体と結合している接合部膜貫通タンパク質を介して互いに接着している。内皮層は、静止状態から活性状態に移行することができ、内皮の活性化は接着分子の発現をもたらす。この内皮活性化は、新脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｓｅｓｉｓ）、炎症および炎症関連疾患を開始する必要条件である。
【０４９４】
受容体様チロシンキナーゼであるＴｉｅ−２は、内皮細胞においてもっぱら発現し、内皮分化を制御する。Ｔｉｅ−２は、Ｔｉｅ−２受容体の自己リン酸化を促進する刺激性リガンドアンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｉｔｉｎ）−１（Ａｎｇ−１）と結合し、それによって活性化され、内皮細胞生存の促進および基底膜分解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）の防止によって血管構造の安定化をもたらす一連の事象を引き起こす。したがって、Ｔｉｅ−２の活性化は、静止状態の無傷血管内皮を維持することによって脈管構造物の漏出を軽減するための方法である。Ｔｉｅ−２の活性化はＡｎｇ−２によって阻害されるが、このＡｎｇ−２は、Ｔｉｅ−２へ競合して結合することによってＡｎｇ−１拮抗作用を示し、したがってＴｉｅ−２のリン酸化を阻止する。高いレベルのＡｎｇ−２が、炎症性疾患、中でも敗血症、狼瘡、過敏性腸疾患およびがんなどの転移性疾患に関連することが見出されている。
【０４９５】
Ａｎｇ−２が高レベルである期間の間に、内皮に亀裂または破損が形成し、それが血管漏出症候群をもたらす。血管漏出症候群は、組織および肺の水腫などの生命を危うくする作用をもたらす。多くの病状（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅ）に関して、高レベルのＡｎｇ−２が病状または病態の存在を示す明白なマーカーとなる。病状が回復すると、Ａｎｇ−１／Ａｎｇ−２の平衡が元通りになり、血管内皮が安定する。
Ｔｉｅ−２シグナル伝達の増幅
開示の化合物は、Ａｎｇ−１とＡｎｇ−２の間の正常な平衡が崩れている状態において、ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−β（ＨＰＴＰ−β）の阻害を介してリン酸化Ｔｉｅ−２の脱リン酸化を阻害することによって、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を増幅することが見出されている。さらに、開示の化合物は、非常に制御された方式でＴｉｅ−２シグナル伝達を増大し、したがってＴｉｅ−２の増幅レベルを滴定するために、可変的な量で使用することができる。
ＩＬ−２誘発型血管漏出：転移性がんの治療
免疫療法は、がん治療の一方法である。身体自体の免疫系の上方制御は、免疫療法の一態様である。多くの免疫系の中でも、微生物感染に対する身体の自然な応答および異物（非自己）と自己の間の識別に役立つシグナル伝達分子が、インターロイキン−２（ＩＬ−２）である。高用量のインターロイキン−２（ＨＤＩＬ−２）は、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）および転移性黒色腫を有する患者のための、ＦＤＡによって承認された治療薬である。この療法を施された被験体の２３％しか腫瘍応答を示さないことが報告されているものの、この応答期間は１０年を超え得る（Ｅｌｉａｓ  Ｌ．ら、「Ａ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１年）；６１巻：９１〜１０１頁）。したがってＩＬ−２療法は、治癒に可能性を付与する唯一利用可能な治療である。
【０４９６】
Ｇａｌｌａｇｈｅｒ（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，  Ｄ．  Ｃ．ら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  ２  Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋ」、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７年）：１３巻（７）２１１５〜２１２０頁）は、高レベルのアンジオポエチン−２が、高用量のＩＬ−２で治療を受けた患者において見出されることを報告しており、またＡｎｇ−２によるＴｉｅ−２シグナル伝達の遮断を克服することが、この療法の副作用である血管漏出症候群の治療になり得ることを示唆している。このＩＬ−２療法を受けている患者の６５％もが、ＶＬＳに起因して治療の中断または中止を余儀なくされる。ＶＬＳは一般に、以下の３つの症状（低血圧症、浮腫、低アルブミン血症）の２つ以上を特徴とするが、他の発現には、腎前性高窒素血症、代謝性アシドーシス、胸水および非心原性の肺水腫が含まれる。
【０４９７】
ＩＬ−２は、内皮細胞の活性化を引き起こすことが公知であるが、適切なバリア機能を喪失させる。高用量のＩＬ−２による免疫療法中のＴｉｅ−２シグナル伝達の増幅は、Ｔｉｅ−２の刺激が内皮細胞の安定性を促進することから、血管漏出の軽減をもたらし得る。したがって、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を増幅できる薬剤を投与することによって血管安定性を増大することができ、したがって高用量のＩＬ−２による副作用が緩和される。本開示の化合物は、アンジオポエチン−１の低濃度条件下で、またはＩＬ−２治療を受けている患者に見られるような高濃度のアンジオポエチン−２が存在する場合に、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を増幅することができる。
【０４９８】
Ａｎｇ−２レベルに影響を及ぼすことなくＴｉｅ−２シグナル伝達を増幅することによって、潜在的な病理マーカーとしての高レベルのＡｎｇ−２の使用が保持される。例えば、敗血症などの炎症性疾患に罹患している患者は、普通、Ｔｉｅ−２を刺激するＡｎｇ−１を抑制するように作用する高レベルのＡｎｇ−２を有する。この高レベルのＡｎｇ−２は、血管漏出の症状である浮腫をもたらす。本発明の方法は、Ａｎｇ−２レベルに影響を及ぼすことなくＴｉｅ−２シグナル伝達を増幅することによって、疾患の進行および回復の尺度としてのＡｎｇ−２レベルの使用能を保持しながら血管漏出に関連する症状を緩和する方法を提供する。
抗がん療法によって引き起こされる血管漏出の低減
以下は、開示の化合物のＴｉｅ−２シグナル増幅に対する有効性、したがって血管漏出症候群を誘発する高用量の抗がん治療薬、すなわちＩＬ−２の投与に起因する血管漏出の軽減を実証するものである。
【０４９９】
２５匹のマウスを以下の実験で使用した。５匹を対照として選択し、治療しなかった。残り２０匹のマウスを、それぞれ５匹のマウスの４群に分割し、５日間にわたって以下の通り投薬した。
【０５００】
低用量のＩＬ−２は、１日当たり１８０，０００単位とした。
【０５０１】
高用量のＩＬ−２は、１日当たり４００，０００単位とした。
【０５０２】
最初の２日間は４０ｍｇ／ｋｇのＴｉｅ−２シグナル増幅物質、その後の３日間は２０ｍｇ／ｋｇ。
【０５０３】
動物を、高用量のＩＬ−２で治療した患者に見られた血管漏出症候群に関係する症状、中でも血圧（低血圧（ｈｙｐｏｒｔｅｎｓｉｏｎ）／ショック）、生存率（死亡率）、肺組織構造（ＶＳＬ病変）および血清サイトカイン等（ＶＳＬの機構的分析についてモニターした。
【０５０４】
式
【０５０５】
【化２５２】
0005558489.tif 000289
を有する開示の化合物としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン−アミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、Ｄ９１を、Ｔｉｅ−２シグナル増幅物質として使用した。図１に示す通り、高用量のＩＬ−２で治療した動物の血圧は、０ｍｍＨｇに低下したが（死亡）、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩で治療した動物は、高用量のＩＬ−２で治療した動物の場合でも、血圧への作用はほとんど示さなかった。
【０５０６】
図２に示す通り、高用量のＩＬ−２を投与した動物の６０％は、ショックの臨床的な症状を示したが、高用量のＩＬ−２およびＴｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩を投与した動物は、ショックの徴候を全く示さなかった。
【０５０７】
図３に示す通り、高用量のＩＬ−２を投与した動物の４０％は死亡したが、高用量のＩＬ−２およびＴｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩を投与した動物は生存した。
【０５０８】
図４は、対照と比較した、高用量のＩＬ−２で治療した動物、高用量のＩＬ−２およびＴｉｅ−２シグナル増幅物質としての４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム塩で治療した動物の状態の概要を示す。
【０５０９】
本開示の化合物は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達増幅物質として作用することができ、したがって、血管漏出を低減するのに有効な療法として使用することができる。本開示の化合物は、ＩＬ−２と併用投与することができ、または別個に投与することができる。したがってＩＬ−２およびＴｉｅ−２シグナル増幅物質は、任意の順序で、任意の方法、例えば静脈内、経口により、パッチ、皮下注射等により投与することができる。
【０５１０】
本明細書では、治療を必要としている患者に、
ａ）免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−２と、
ｂ）有効量の本開示の化合物の１つまたは複数
を含む療法を施すことによって、腎細胞がんを治療する方法が開示され、該インターロイキン−２および本開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５１１】
したがって本明細書では、患者に、
ａ）高用量のインターロイキン−２と、
ｂ）有効量の本明細書に開示の化合物の１つまたは複数
を含む組成物を接触させることによって、腎細胞がんを治療する方法が開示される。
【０５１２】
本明細書では、患者に、
ａ）高用量のインターロイキン−２と、
ｂ）有効量の本明細書に開示の化合物の１つまたは複数
を含む組成物を接触させることによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示される。
【０５１３】
さらに、患者に一連の組成物を接触させることによって転移性黒色腫を治療する方法が開示され、該組成物は、任意の順序で任意の有効量において投与することができ、第１の組成物は高用量のインターロイキン−２を含み、第２の組成物は有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を含む。
【０５１４】
またさらに、患者に一連の組成物を接触させることによって腎細胞がんを治療する方法が開示され、該組成物は、任意の順序で任意の有効量において投与することができ、第１の組成物は高用量のインターロイキン−２を含み、第２の組成物は有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を含む。
【０５１５】
本明細書では、治療を必要としている患者に、
ａ）免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−２と、
ｂ）有効量の本開示の化合物の１つまたは複数
を含む療法を施すことによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示され、該インターロイキン−２および上記１つまたは複数の開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５１６】
また本明細書では、治療を必要としている患者に、
ａ）免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−２と、
ｂ）有効量の本開示の化合物の１つまたは複数
を含む療法を施すことによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示され、該インターロイキン−２および１つまたは複数の開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５１７】
腫瘍成長は、細胞増殖の制御の喪失によって開始する複数段階過程であることが多い。次いでがん性細胞は、急速に分裂し始め、微視的に小さい球状の腫瘍、上皮内がん（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）をもたらす。腫瘤が成長するにつれ、細胞は、最も近い毛細血管から離れていくことになる。最後に、腫瘍は成長を停止し、増殖細胞の数が死滅細胞の数と均衡する定常状態に達する。栄養分および酸素の欠乏によって、その大きさは制限される。組織中では、酸素の拡散限界は、毛細血管と細胞の間の距離である１００μｍに相当するが、この距離は単一の血管の周りの３〜５列の範囲の細胞である。上皮内がんは、多年も休止状態であって、検出され得ず、転移がこれらの小型（２〜３ｍｍ２）の無血管性腫瘍に関連することはめったにない。
【０５１８】
腫瘍の成長が栄養分および／または酸素の欠如により停止すると、腫瘍脈管構造のこの低減によって、悪性細胞への抗腫瘍薬物の送達能も制限される。さらに、腫瘍の脈管構造がわずかに増大すると、転移をおこすことなく、悪性細胞への抗腫瘍治療薬（ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）の送達が可能となる。したがって本開示の化合物は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達をわずかに増幅するために使用される場合、悪性細胞に抗がん薬を送達する方法を提供する一方で、転移または制御されない腫瘍細胞増殖を開始することなく腫瘍細胞への血流を増大するために使用できる。
【０５１９】
本明細書では、Ｔｉｅ−２シグナル伝達を増幅する量の本開示の化合物の１つまたは複数を、それを必要としている患者に、化学療法用化合物または免疫療法用化合物と共に投与するステップを含む、がんの治療方法が開示される。「化学療法用化合物」は、腫瘍細胞の存在を減弱または排除する目的で患者に投与できる１つまたは複数の化合物を含む任意の組成物を意味する。「Ｔｉｅ−２シグナル伝達をわずかに増幅する」は、腫瘍細胞の脈管構造の量が増大し、その結果循環が増大し、腫瘍の成長を刺激することなく抗腫瘍化合物または治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）の送達が可能となり、腫瘍細胞の成長速度が腫瘍細胞の死滅速度より遅くなるように、十分な量の開示の化合物が患者に投与されることを意味する。
【０５２０】
本明細書では、がんが、髄芽腫、上衣腫、乏突起神経膠腫（ｏｇｌｉｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、重細胞性星状細胞腫（ａｓｒｏｃｙｔｏｍａ）、びまん性星状細胞腫、未分化（ａｎａｐｌａｓｉｃ）星状細胞腫または膠芽腫である、がんの治療方法が開示される。さらに、有効量の１つまたは複数の開示のＴｉｅ−２シグナル増幅物質が被験体に投与される、髄芽腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、重細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫から選択される腫瘍または侵襲性のがんを治療する方法が開示される。さらに該方法は、被験体が治療を受けている間に、該被験体のＡｎｇ−２レベルをモニターするステップを含むことができる。
【０５２１】
アンジオポエチン−２は、グリーソンスコア、転移およびがん特異的な生存に有意に相関している（Ｌｉｎｄ  Ａ．  Ｊ．ら、「Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｇｒａｄｅ，  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｎｓｉｔｙ，  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ」Ｐｒｏｓｔａｔｅ（２００５年）６２巻：３９４〜２９９頁）。アンジオポエチン−２は、前立腺がんの骨、肝臓およびリンパ節転移に発現するが、アンジオポエチン−１は、骨、肝臓およびリンパ節の前立腺がんの腫瘍細胞において全くかほとんど発現しないことが見出された（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  Ｃ．ら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ，  ｌｉｖｅ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ」Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２００８年）２５巻：３７７〜３８８頁）。したがって、Ａｎｇ−２のレベルをモニターすることによって、前立腺がんの存在および血管漏出に起因する全身への前立腺がん細胞の拡大を評価する方法が提供される。
病原体によって引き起こされる疾患における脈管構造の安定化
本明細書では、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物に、有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を投与するステップを含む、１つまたは複数の病原体によって引き起こされる血管漏出症候群を治療する方法が開示される。
【０５２２】
また本明細書では、
ａ）ヒトまたは哺乳動物に存在する病原体に対して有効な、有効量の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量の本開示の化合物の１つまたは複数
を含む組成物を、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物に投与するステップを含む、１つまたは複数の病原体によって引き起こされる血管漏出症候群を治療する方法が開示され、病原体に対して有効な１つまたは複数の化合物と本開示の化合物の１つまたは複数は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５２３】
さらに本明細書では、
ａ）ヒトまたは哺乳動物に存在する病原体に対して有効な、有効量の１つまたは複数の化合物と、
ｂ）有効量の本開示の化合物の１つまたは複数
を含む組成物をヒトまたは哺乳動物に投与するステップを含む、ヒトまたは哺乳動物に血管漏出症候群をもたらし得る病原体を有していると診断されたヒトまたは他の哺乳動物における血管漏出症候群を予防する方法が開示され、病原体に対して有効な１つまたは複数の化合物と本開示の化合物の１つまたは複数は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５２４】
本開示の化合物を使用するＴｉｅ−２シグナル伝達の増幅の増大は、Ａｎｇ−１および／またはＡｎｇ−２レベルに影響を及ぼす必要なしに脈管構造を安定化する方法を提供する。本明細書では、有効量の本開示のＴｉｅ−２増幅物質の１つまたは複数を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、脈管構造を安定化する方法が開示される。
【０５２５】
本開示の化合物は、Ａｎｇ−２の量を増大することなくＴｉｅ−２シグナル伝達を増幅できるので、本開示の化合物の１つまたは複数を被験体に投与する一方で、被験体の血清中のＡｎｇ−２の量をモニターすることは、血管漏出症候群に関連する様々な疾病または病状、例えば感染の結果としての敗血症の過程を決定する方法として働く。したがって、
ａ）被験体に、治療薬としての有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を投与するステップ、
ｂ）被験体に存在するアンジオポエチン−２のレベルをモニターするステップ、および
ｃ）アンジオポエチン−２のレベルが正常な範囲に戻る場合には治療を中断するステップ
を含む、アンジオポエチン−２が増大する炎症性疾患に罹患している患者の脈管構造を安定化する方法が開示される。
【０５２６】
本明細書では「正常なアンジオポエチン−２のレベル」は、血清中約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬのＡｎｇ−２の量を意味する。あるいはＡｎｇ−２のレベルは、病状、例えば重症の敗血症に罹患している個体に対して決定することができ、Ａｎｇ−２のレベルは、被験体の血清中のＡｎｇ−２の量が正常な範囲近くのレベルに減少するまでモニターすることができる。この場合、薬物の併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を継続してもよく、または中断してもよい。したがって本明細書では、
ａ）治療剤として、有効量の本開示の化合物の１つまたは複数および１つまたは複数の薬物を被験体に併用投与するステップ、
ｂ）被験体に存在するアンジオポエチン−２のレベルをモニターするステップ、ならびに
ｃ）血清中アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｔｉｎ）−２のレベルが減少しない場合には、上記１つまたは複数の薬物の投与を中断し、治療剤として使用するための１つまたは複数の他の薬物を選択するステップ
を含む、治療過程中に被験体の脈管構造を安定化する方法が開示される。
【０５２７】
本開示の化合物は、病原体に対する治療過程が維持され得るように患者の脈管構造を安定化するが、病原体に対する有効な治療の決定が行われつつある期間中、被験体を安定化するために使用することもできる。すなわち、開示の化合物それら自体が、血管漏出およびその合併症を低減することによって、病原体によって引き起こされる疾患の転帰に対して有益な効果を有することができる。
リポ糖（ｌｉｐｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）誘発型血管漏出モデル
以下のリポ糖誘発型血管漏出モデルを使用して、病原体によって引き起こされる血管漏出症候群の作用を低減する本開示の化合物の能力を確認することができる。以下の実施例では、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）を試験して、敗血症性のＡＫＩの腎臓内皮Ｔｉｅ２リン酸化を保存することができる成功した戦略としてのＤ９１の効果を示した。
【０５２８】
急性腎臓損傷は、入院患者において頻度の高い重症の問題であり、敗血症の結果として生じることが多い。腎臓内皮は、敗血症によって誘発されるＡＫＩにおいて重要な役割を果たす。主に内皮細胞表面に発現する活性化Ｔｉｅ２は、接着分子発現の下方制御、アポトーシスの阻害、バリア機能の保存、および新脈管形成などの、敗血症誘発性ＡＫＩを防御すると期待される多くの作用を有する。
【０５２９】
９〜１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスに、０時間において体重２５ｇ当たり大腸菌のリポ多糖０．２ｍｇをｉ．ｐ．注射した。マウスに、０、８および１６時間において５０ｍｇ／ｋｇのＤ９１、５０μＬ対ビヒクル（５０μＬ）を注射した。ＬＰＳ注射の２４時間後に、マウスを屠殺（ｓａｃｒｉｆｉｅｃｄ）した。ビヒクル対照（生理食塩水）を注射したマウスを、対照として同時に試験した。腎機能のマーカーとしての血液尿素窒素（ＢＵＮ）について、血清サンプルを分析した。
【０５３０】
図７に示す通り、ＬＰＳのみを投与した動物（○）の血液尿素窒素（ＢＵＮ）レベルは、２４時間において約１５０ｍｇ／ｄＬであったが、５０ｍｇ／ｋｇのＤ９１で治療した動物（●）は、８０ｍｇ／ｄＬ未満の血液尿素（ｕｒｉｎｅ）窒素レベルを有していた。これらのデータは、Ｄ９１がこのモデルにおいてマウスをＡＫＩから保護できることを示す。
【０５３１】
存在する多形核白血球の数を決定するために、強拡大視野顕微鏡によって動物の組織サンプルを分析した。図８に示す通り、ＬＰＳ／ビヒクルの動物に存在するＰＭＮ細胞の数は、平均２６であったが、Ｄ９１を投与された動物に存在するＰＭＮ細胞の数は、平均１２であった。したがってこのモデルは、病原体、すなわち大腸菌に起因する急性腎臓損傷の予防におけるＤ９１の有効性を実証している。
【０５３２】
本開示のＰＴＰ−β阻害剤によるホスファターゼ阻害によって、ＬＰＳ誘発性の腎臓血管漏出が低減する。マウスに、０時間においてＬＰＳを注射し、１、６および１６時間においてＤ９１またはビヒクルを注射した。２４時間目の屠殺の２分前に、静脈内カテーテルによって７０ｋＤａ蛍光固定可能デキストランを投与した。小管周毛細血管（ｓｍａｌｌ  ｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ）外の色素の放出を示した凍結切片は、ＬＰＳによって誘発されたものであったが、これはＤ９１によって低減する。図１０ａは、７０ｋＤａサンプルに関する対照サンプルの顕微鏡写真であり、文字「Ｇ」は、普通は色素が含有されるはずの糸球体毛細血管を表す。図１０ｂは、ＬＰＳで治療した動物から切り出した腎臓切片を表し、図１０ｃは、ＬＰＳおよびＤ９１で治療した動物から切り出した腎臓切片を表す。
【０５３３】
以下は、生物によって誘発される血管漏出の度合いを軽減することによって病原性が制御できるウイルス（ｖｉｒｓｕｓ）、細菌および他の病原体の非限定的な例である。以下は、本開示の化合物の単独または併用療法での有効性を決定するために使用できる試験およびアッセイを説明するものである。
炭疽
炭疽は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓによって引き起こされる疾患であり、かつては動物の間に一般に拡大する疾患であったが、現在はこの疾患がバイオテロリズムの一部として使用されることが懸念されている。吸入炭疽は致命的な疾患であり、これには現在有効な治療薬がない。炭疽毒素は、この生物の主な病原性因子（ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒ）であり、防御抗原（ＰＡ）、致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ）の３つのポリペプチドからなる。ＰＡは、標的細胞へのＥＦおよびＬＦの結合および転位にとって必要である（Ｃｏｌｌｉｅｒ  Ｒ．  Ｊ．ら、（２００３年）Ａｎｔｈｒａｘ  ｔｏｘｉｎ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．１９巻：４５〜７０頁）。したがって、致死因子であるメタロプロテイナーゼは、炭疽の発症および進行にとって必須の３部からなる炭疽致死性毒素の不可欠の構成成分である。動物への致死性毒素（ＬＴは、ＬＦとＰＡ）の注射は、血管漏出および致死を示す胸水を含む炭疽感染症のいくつかの症状を十分に誘発する（Ｂｅａｌｌ  Ｆ．  Ａ．ら（１９６６年）Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｔｈａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｘ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．１１６巻：３７７〜３８９頁；Ｂｅａｌｌ  Ｆ．  Ａ．ら、（１９６２年）Ｒａｐｉｄ  ｌｅｔｈａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｏｆ  ａ  ｔｈｉｒｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｆｏｕｎｄ  ｕｐｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｎ  ｏｆ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ．  Ｊ．  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．８３巻：１２７４〜１２８０頁；Ｃｕｉ  Ｘ．ら、（２００４年）Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｎｔｈｒａｘ  ｌｅｔｈａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｓｈｏｃｋ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｏｒ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｇｕｌ．  Ｉｎｔｅｇｒ．  Ｃｏｍｐ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８６巻：Ｒ６９９〜Ｒ７０９頁；Ｆｉｓｈ  Ｄ．  Ｃ．ら、（１９６８年）Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｈｒａｘ  ｔｏｘｉｎ．  Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．１１８巻：１１４〜１２４頁；Ｋｌｅｉｎ  Ｆ．ら、（１９６２年）Ａｎｔｈｒａｘ  ｔｏｘｉｎ：ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３８巻：１３３１〜１３３３頁；Ｋｌｅｉｎ，  Ｆ．ら、（１９６６年）Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｘ．  Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．１１６巻：１２３〜１３８頁；ならびにＭｏａｙｅｒｉ  Ｍ．ら、（２００３年）Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｌｅｔｈａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ＴＮＦ−α−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．１１２巻：６７０〜６８２頁）��炭疽の初期の研究は、致死性毒素がショックのような非特異的発現を誘発することによって動物を死亡させることを示唆しており、マウスおよびラットを用いた最近の研究では、ＬＴ媒介性のサイトカインに依存しない血管虚脱が確認されている。エアロゾルによって胞子に曝露されたヒトおよび霊長類は、疾患の最も一般的な症状として胸水の存在が報告されている。吸入炭疽感染症を有するヒト被験体の病理組織学的分析は、大血管および小血管両方の破壊から生じる様々な器官の出血を示す。ＬＴは、明らかに重要な病原性因子であり、胞子感染により観測される病理のすべてではないがいくらかに寄与する。
【０５３４】
最近になって、ＬＴ媒介性の内皮細胞の死滅が、炭疽過程中に観測される血管病理に寄与すると提案された（Ｋｉｒｂｙ，  Ｊ．  Ｅ．（２００４年）Ａｎｔｈｒａｘ  ｌｅｔｈａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．７２巻：４３０〜４３９頁）。このＬＴ誘発性の内皮細胞傷害性は徐々に（７２時間かけて）生じ、ＬＴ媒介性血管虚脱による死亡は、わずか４５分間で生じ得ることから（Ｅｚｚｅｌｌ  Ｊ．  Ｗ．ら、（１９８４年）Ｉｍｍｕｎｏｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｎｄ  ｌｅｔｈａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｔｏｘｉｎ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．４５巻：７６１〜７６７頁）、炭疽致死性毒素に起因する血管漏出の増大を防止する方法が必要とされている。
インビボ血管漏出
Ｍｉｌｅｓアッセイ（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＭｉｌｅｓ，  Ａ．  Ａ．およびＥ．  Ｍ．  Ｍｉｌｅｓ（１９５２年）Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ，  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｌｉｂｅｒａｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｏｔａｘｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１８巻：２２８〜２５７頁）を使用して、マウスモデルにおける致死性毒素、ならびに浮腫毒素（ＥＴ［ＰＡとＥＦ］）媒介性の血管漏出を直接調査し、定量化することができる。以下は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｏｚｅｓ  Ｙ．ら、Ａｎｔｈｒａｘ  Ｌｅｔｈａｌ  Ｔｏｘｉｎ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  ｉｎ  Ｃｅｒｔａｉｎ  Ｉｎｂｒｅｄ  Ｍｉｃｅ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００６年２月；７４（２）：１２６６〜１２７２頁によって記載の、改変型Ｍｉｌｅｓアッセイであり、これは、本開示の化合物を、炭疽菌（ａｎｔｈｒａｘ）に曝露されたヒトおよび動物の血管漏出を予防するそれらの能力について評価するために使用することができる。
【０５３５】
高度に純粋なＰＡ、ＬＦおよび変異体ＬＦ  Ｅ６８７Ｃを、以前に記載の通り精製する（その全体が参照によって本明細書に含まれるＶａｒｕｇｈｅｓｅ  Ｍ．ら、（１９９８年）Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｃ−Ｍｙｃ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉ−ｃ−Ｍｙｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．４巻：８７〜９５頁）。ＥＴまたはＬＴの用量は、各成分の量を指す（すなわちＬＴ１００μｇは、ＰＡ１００μｇとＬＦ１００μｇ）。アゼラスチンを除くすべての薬物は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から購入することができ、アゼラスチンは、ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ミネソタ州セントポール）から購入することができる。
動物
ＢＡＬＢ／ｃＪ、ＤＢＡ／２Ｊ、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ、Ｃ３Ｈ／ＨｅＯｕＪ、ＷＢＢ６Ｆ１／Ｊ−ＫｉｔＷ／ＫｉｔＷ−ｖおよびコロニー対応（ｃｏｌｏｎｙ−ｍａｔｃｈｅｄ）野生型ホモ接合体対照マウスは、Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（メイン州バーハーバー）から購入することができる。ＢＡＬＢ／ｃヌード、Ｃ５７ＢＬ／６ＪヌードおよびＣ３Ｈ無毛（Ｃ３．Ｃｇ／ＴｉｆＢｏｍＴａｃ−ｈｒ）マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から購入することができる。Ｃ３Ｈヌードマウスは、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｒｅａ（メリーランド州フレデリック）から購入することができる。８〜１２週齢のマウスを使用する。Ｃ３Ｈ無毛およびヌード動物を除き、すべてのマウスを皮内（ｉ．ｄ．）注射の２４時間前に剃毛する。全身性ＬＴに対する感受性を評価するために、マウスにＬＴ１００μｇを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、倦怠感または死亡の徴候について５日間にわたって観測する。Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４ラットは、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から購入することができ、体重１５０〜１８０ｇを使用する。マスト細胞の安定剤としての薬物ケトチフェン２５０μｇと共に、またはそれなしに、ラットの尾静脈にＬＴ１２μｇを静脈内（ｉ．ｖ．）注射し、正確な死亡時間をモニターする。
Ｍｉｌｅｓアッセイ
Ｍｉｌｅｓアッセイでは、試験物質のｉ．ｄ．注射後の末梢血管からの高分子の漏出を評価するためのトレーサーとして、エバンスブルー色素（内因性血清アルブミンと結合する）のｉ．ｖ．注射を使用する。ヌードマウスおよび正常な剃毛マウスに、０．１％エバンスブルー色素（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）２００μｌをｉ．ｖ．注射する。１０分後、試験毒素または対照サンプル（ＰＡのみ、ＬＦのみ、ＥＦのみまたはリン酸緩衝食塩水）３０μｌを、左右両方の側腹部、ならびに片方または両方の背側部位にｉ．ｄ．注射する。漏出の度合いを定量化するために、ｉ．ｄ．注射部位周辺の同じ大きさの（１．０〜１．５ｃｍ直径）皮膚領域を、注射の６０分後に取り出し、ホルムアミド（１ｍＬ）中に４１℃で４８時間置いて色素を抽出する。サンプルのＡ６２０を読み取り、漏出の度合いを、リン酸緩衝食塩水、ＰＡまたはＬＦで治療した対照と比較することによって算出する。
【０５３６】
ＬＴ媒介性漏出について本開示の化合物の有効性を試験する実験では、マウスに上記の通りエバンスブルーをｉ．ｖ．注射し、色素注射の１０分後に試験化合物をｉ．ｐ．注射によって全身的に導入する。ＬＴは、エバンスブルー注射の３０分後にｉ．ｄ．注射によって導入した。別の実施形態では、試験する化合物をｉ．ｄ．注射によって局所的に導入し、１０分後に同じ部位にＬＴを注射することができる。
細胞傷害性実験
ＭＣ／９マスト細胞は、ＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から得ることができ、ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（０．０５ｍＭ）、Ｒａｔ  Ｔ−ＳＴＩＭ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ、マサチューセッツ州ベッドフォード）（１０％）およびウシ胎仔血清（ＦＢＳ、１０％最終濃度；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、メリーランド州ゲイサーズバーグ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地で培養する。次いで、細胞を９６ウェルプレートに１０４／ウェルの密度で播種した後、様々なＬＴ濃度のものまたはＰＡのみの対照で治療する。６、１２および２４時間後、生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ’ｓ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジソン）を使用して製造者のプロトコルによって評価する。あるいは、ＦＢＳを除くすべての補充物を供給した培地（無血清培地）で、毒性アッセイを実施することができる。他の実施形態では、３〜５継代のプールしたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．（Ｃａｍｂｒｅｘ、メリーランド州ウォーカーズビル）から得ることができ、フラスコ中、内皮細胞接着因子（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）で事前処理したＥＧＭ−ＭＶ  Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ、メリーランド州ウォーカーズビル）で増殖させる。細胞傷害性実験では、細胞を、一般にＥＧＭ−ＭＶ  Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔの９６ウェルプレートに播種する。アッセイ当日、この培地を、１０％ＦＢＳまたはヒト血清（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を補充したＭ１９９培地（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）で置き換え、細胞を、２×１０３／０．１ｍｌ／ウェルの密度で９６ウェルプレートに再度播種し、３連の様々なＬＴ濃度を用いて処理する。細胞生存率を、一般に２４、４８および７２時間の時点でＭＣ／９細胞について評価する。
ＨＵＶＥＣ透過性アッセイ
ＨＵＶＥＣ単層は、２４−ウェルプレート中、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−Ｃｌｅａｒ細胞培養インサート（６．５ｍｍ直径、０．４μｍ孔径；Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ、マサチューセッツ州アクトン）で、内腔コンパートメント（インサートの内側）および内腔下（ｓｕｂｌｕｍｉｎａｌ）コンパートメント（組織培養プレートウェル）からなる２チャンバー培養系を作製して有効に培養することができる。細胞を播種する前に、インサートを内皮細胞接着因子（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）でコーティングする。１０％鉄を補充した仔ウシ血清および１％内皮細胞増殖因子（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含有する予め暖めておいたＣＳ−Ｃ培地（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）をウェルに添加した後、インサートを入れる。ＨＵＶＥＣ細胞懸濁液（２００μＬの５×１０５個の細胞／ｍｌ）を、次いで各インサートに添加する。細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で最大２１日間培養して、単層の適切な形成を確実にする。バリア機能を試験するために、培地を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩまたは血清なしのＲＰＭＩに変えることができる。バリア機能を評価するために、セイヨウワサビペルオキシダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）をインサートに添加する（１０μｇ／ウェル）。ＬＴ（１μｇ／ｍＬ）またはＰＡのみの対照処理（１μｇ／ｍＬ）またはＬＦのみ（１μｇ／ｍＬ）をウェルに２連で添加し、毎時間（１２時間）、サンプル１０μＬを内腔下コンパートメントから取り出し、基質［２’，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチゾリン（ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｔｈｉｚｏｌｉｎ）６−スルホン酸）］（Ａ−３２１９；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）１００μＬを添加し、４０５ｎｍで読み取ることによって、セイヨウワサビペルオキシダーゼの酵素活性について試験した。
炭疽併用療法
血管組織の安定化の増大によって、炭疽感染に対する公知の抗菌剤の有効性を高めることができる。したがって本開示の化合物は、炭疽治療のための併用療法として評価することができる。以下は、炭疽感染症の治療に有用な併用療法の一部としての本開示の化合物の有効性を決定するために使用できる一連のアッセイを記載するものである。
【０５３７】
ＬＦは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）を切断することが見出されており、シグナル伝達を中断し、マクロファージの溶解をもたらす。したがって、Ｍｉｌｅｓアッセイに加えて、以下の細胞系アッセイおよびペプチド切断アッセイを使用して、ＬＴ活性の作用を阻害する本開示の化合物の効力を確認することができる。以下のアッセイでは、ＭＡＰＫＫｉｄｅを、Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州キャンベルから購入することができる。フッ化ペプチド基質は、Ａｎａｓｐｅｃ（カリフォルニア州サンホセ）から利用可能である。
インビボアッセイ
炭疽に対する併用治療過程の評価を開始する１週間前に、試験化合物（各２００ｍｇ）をＤＭＳＯ８００μＬに溶解し、−２０℃で保存する。注射の直前、各化合物をＰＢＳで希釈し、２％ＤＭＳＯ中最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬにする。試験動物に、マウス１匹当たりＰＢＳ中２×１０７個の胞子を、０日目にｉ．ｐ．注射によりチャレンジする。治療は、チャレンジの２４時間後に開始した。適切な治療投与計画の一例は、シプロフロキサシン（５０ｍｇ／ｋｇ）および本開示の化合物の１つまたは複数（５ｍｇ／ｋｇ）の組合せである。未治療動物の対照サンプル、シプロフロキサシンのみ、開示の化合物のみ、およびシプロフロキサシンと開示の化合物の組合せを動物に投与し、注射の１４日後まで１日当たり２回モニターする。
【０５３８】
シプロフロキサシンおよび試験化合物は、１日当たりそれぞれ１回で１０日間、体積２００μＬを非経口注射により好都合に投与することができる。すべての生存動物を、１４日目に屠殺する。瀕死に見える病気の動物（すなわち、活動もしくは移動レベルの大幅な低下もしくは欠如、外的刺激への無応答、または容易に利用可能な食餌もしくは水の摂取不能と共に、以下の付随の徴候：逆立った被毛状態（ｒｕｆｆｌｅｄ  ｈａｉｒｃｏａｔ）、猫背の姿勢、正常な体温の維持不能、低体温の徴候、呼吸困難、または他の重症の衰弱病態のいずれかを示す）は、これらの症状が現れた日に屠殺すべきである。
バクテリア誘発性血管漏出の調節
病原菌は、血管漏出を引き起こすことが公知である。この誘発された血管漏出は、侵入微生物を標的とする抗菌剤および他の医薬品の能力を阻害する。したがって、本開示の化合物を単独で、または他の医薬品成分と組み合わせて使用して、細菌感染の結果として生じる過剰の血管漏出を予防することによって、宿主免疫系を追加免疫することができる。
【０５３９】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、グラム陽性敗血症ショックの主な病原体であり、血漿キニノーゲンの消費に関連する。Ｓ．ａｕｒｅｕｓによって誘発される血管漏出活性に対する本開示の化合物の効果は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓによって分泌される２つのシステインプロテイナーゼに関してこれらの化合物の活性を測定することによって決定できる。タンパク分解活性のあるｓｔａｐｈｏｐａｉｎ  Ａ（ＳｃｐＡ）は、モルモットの皮膚においてブラジキニン（ＢＫ）Ｂ２−受容体依存方式で血管漏出を誘発する。この作用は、それ自体血管漏出活性を有していなかったｓｔａｐｈｏｐａｉｎ  Ｂ（ＳｓｐＢ）によって増大する。ＳｃｐＡはまた、ヒト血漿からの血管漏出活性をもたらす。
【０５４０】
敗血症ショックの重要な病態生理学的機構は、血液量減少の低血圧症であり、これは血管外空間への血漿漏出によって引き起こされる。ＳｃｐＡは、モルモットの皮膚への注射後５分以内に２０ｎＭもの低濃度で血管漏出を誘発し、その反応は共存するＳｓｐＢによって増大することが見出されたが、このことは、これらのプロテイナーゼによる血管漏出誘発がインビボで効率的に生じることを示す（Ｉｍａｍｕｒａ  Ｔ．ら、Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｋｉｎｉｎ  ｂｙ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（２００５年）Ｊ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１：１０巻、１６６９〜１６７６頁）。
【０５４１】
Ｓｔａｐｈｏｐａｉｎはまた、血漿モル濃縮がＨＫよりも３倍高いことが見出されたＬＫに対して作用することができ、Ｓｔａｐｈｏｐａｉｎはまた、ＨＫからＢＫのみを生成するプロテイナーゼよりも、基質と相互作用する機会が多い。統合すると、これらの結果は、ｓｔａｐｈｏｐａｉｎによる血管漏出の誘発が、重症のＳ．ａｕｒｅｕｓ感染における敗血症ショックの誘発機構であることを示しており、したがって血管漏出を調節する化合物の有効性を決定するためのアッセイを提供する。
血管漏出アッセイ
動物を、以下の手順を使用して血管漏出について評価することができる。エバンスブルー色素（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の生理食塩水中１％溶液１００μＬを、尾静脈に注射する。３０分後、マウスを屠殺し、右心室を介して生理食塩水をかん流して、血管内エバンスブルーを除去する。肺を摘出し、ホルムアミド１ｍＬ中で５５℃において終夜抽出する。エバンスブルー含量を、ホルムアミド抽出物のＯＤ６２０−ＯＤ５００として決定する。
インフルエンザ
第１次世界大戦以後数年間、世界的なインフルエンザの大流行によって５千万を超える人が死亡したと推定される。最近では、アジアからの病原性の高いトリインフルエンザＡ（Ｈ５Ｎ１）ウイルスの拡大が、別のインフルエンザの大流行になる脅威にもなっている。病原性の高い（ＨＰ）インフルエンザ株は、季節性株よりも強い免疫応答を刺激し、重症の血管漏出および肺水腫、および最終的な死亡を引き起こすと考えられる。季節性インフルエンザまたはＨＰインフルエンザ株のいずれかを模倣するマウス適応インフルエンザウイルスへの曝露後のマウス免疫細胞応答の試験（Ａｌｄｒｉｄｇｅ  Ｊ．  Ｒ．ら、（２００９年）、ＴＮＦ／ｉＮＯＳ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｔｈｅ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｅｖｉｌ  ｏｆ  ｌｅｔｈａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６巻：５３０６〜５３１１頁）。
【０５４２】
本明細書に開示の化合物は、ウイルスによって引き起こされる血管漏出の作用を媒介し、したがって身体自体の免疫系が、これらの病原体に対するより高い耐性に影響を与えられるようにすることによって、インフルエンザの重症度を予防するための単一の薬学的療法として使用することができる。以下のアッセイは、血管の完全性の改善により、ウイルス重症度を阻害する本開示の化合物の効果を決定するために使用できる。
【０５４３】
本開示のアッセイは、ウイルスのプラーク、ウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）およびウイルス赤血球凝集素（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｔｉｎ）の阻害を利用することができる。
タンパク分解性感受性アッセイ
本開示の化合物は、赤血球凝集素と結合し、それによってタンパク質集合体を不安定にすると決定され得る。以下の手順を使用して、本開示の化合物によって引き起こされる不安定化の増大、したがってタンパク分解攻撃に対する赤血球凝集素の感受性の増大を決定することができる。融合物の立体構造において、ＨＡはプロテアーゼ消化に対してより感受性が高くなる。この特性を使用して、融合阻害剤がＨＡと相互作用するかどうかを確認することができる（Ｌｕｏ  Ｇ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  ｖｉｒｕｓ」、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（１９９７年）；７１巻（５）：４０６２〜７０頁）。したがって本開示の化合物は、血管漏出の制御に起因して、身体の免疫応答を強化することによってＨＡ消化に間接的に作用するそれらの能力について評価することができる。
【０５４４】
赤血球凝集素外部ドメインの精製三量体を、５μＭの濃度の試験化合物でインキュベートする。三量体を、未処理ＨＡおよび試験化合物を溶解するために使用される溶媒であるＤＭＳＯで処理したＨＡの対照と共に、ｐＨ７．０およびｐＨ５．０でトリプシン消化する。ｐＨ５．０のサンプルでは、ＨＡ三量体をｐＨ５．０のバッファーで１５分間処理し、ｐＨ７．０に中和する。トリプシン（２０ｎｇ）を、１０μＬのサンプルに添加し、３７℃で１時間消化させる。存在するＨＡの量を、抗ＨＡ（Ｈ３）抗血清を使用してウエスタンブロットゲル電気泳動法によって評価する。有効な阻害剤を含有するサンプルは、トリプシンによるＨＡ消化を増大することになる。
【０５４５】
さらに併用療法は、インフルエンザウイルスに起因する血管漏出の重症度を予防する化合物と一緒に抗ウイルス医薬品を提供することによって、インフルエンザを治療する方法を提供することができる。
【０５４６】
抗ウイルス化合物、例えばオセルタミビルは、本開示の併用療法のインビボ評価のために、そして、本開示の化合物の有効性を評価するために使用することができる。薬物の組合せは、インフルエンザＡ／ＮＷＳ／（Ｈ１Ｎ１）ウイルスに感染したマウスに単回用量で投与される。ある場合には、動物の感染は、それらの肺を介してウイルスの複数継代を含むことになる。ある好都合なプロトコルは、ウイルス曝露の４時間前に開始され、１日当たり２回で５日間、１日につき２０ｍｇ／ｋｇの投与を含む。次いで動物を、１０−２から１０倍の範囲の異なるウイルス濃度でチャレンジする（１ｍＬ当たり１０５．７５細胞培養５０％感染用量（ＣＣＩＤ５０））。各群４匹のマウスを６日目に屠殺し、それらの肺を取り出し、０（正常）〜４（最大のプラム色の呈色）の範囲の硬化スコアに割り当て、秤量し、ホモジナイズし、そのホモジネートを２０００×ｇで１０分間遠心分離にかけ、エンドポイントとして３７℃で９６時間インキュベーションした後に生成したＣＰＥを使用して、様々な上清（ｓｕｐｅｒｎａｔａ）の１０倍希釈物を、ＭＤＣＫ細胞のウイルス力価についてアッセイした。
【０５４７】
６日目にマウスから得た血清を、一元放射免疫拡散法キット（ｋｉｔｅｓ）を使用してａ１−ＡＧについてアッセイする。各群８匹のさらなるマウスを、２１日間毎日継続的に死亡に関して観測し、それらの動脈酸素飽和（ＳａＯ２）値を、通常はＳａＯ２の減少が生じ始める３日目にパルスオキシメトリー（ｐｕｌｓｅ  ｏｘｉｍｅｔｅｒｙ）によって測定し（Ｓｉｄｗｅｌｌ  Ｒ．ら、（１９９２年）Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｓｅ  ｏｘｉｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６巻、４７３〜４７６頁）、動脈酸素飽和値が、普通なら死亡する動物について最大限まで減少すると思われる１１日目まで測定する。
血管原性浮腫
ドイツＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した２５０〜３３０ｇの体重の３０匹の成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験で使用した。動物を、標準温度（２２±１℃）で光制御環境（７ａｍ〜８ｐｍに点灯）に収容し、食餌および水を自由に摂取させた。動物を以下の通り群に分けた。
群Ａ：ビヒクル（２ｍＬ／ｋｇ、ｔ．ｉ．ｄ．、ｓ．ｃ．）治療を、発作発症の１時間後に開始した１５匹のラット
群Ｂ：ＡＫＢ−９７７８−ＡＳ（１５ｍｇ／ｋｇ、ｔ．ｉ．ｄ．、ｓ．ｃ．）治療を、発作発症の１時間後に開始した１５匹のラット
ｔＭＣＡＯ
Ｋｏｉｚｕｍｉ（Ｋｏｉｚｕｍｉら、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｓｔｒｏｋｅ  ８巻：１〜８頁、１９８６年）に改変を加えて、一過性の限局性脳虚血を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおいてＭＣＡ閉塞によって生じさせた。ラットを、７０％Ｎ２Ｏおよび３０％Ｏ２中イソフルランにより、流速３００ｍＬ／分で麻酔した。５％イソフルランによる２〜３分の麻酔導入の後、１〜２％のイソフルラン。直腸温度を、恒温（ｈｏｍｅｏｔｈｅｒｍｉｃ）ブランケット系で３６．０℃超に維持した。皮膚の正中切開後、右総頸動脈（ＣＣＡ）を露出させ、外頸動脈（ＥＣＡ）を頸動脈分岐部の遠位で結紮した。先端が鈍になった０．２５ｍｍ直径のモノフィラメントナイロン糸を、内頸動脈（ＩＣＡ）中にＭＣＡの起源まで２２〜２３ｍｍ挿入した。創傷を一時的に閉じ、ラットを回復させた。虚血の６０分後、ラットを再度麻酔し、糸を除去することによってＭＣＡ血流を回復させた。創傷を閉じ、消毒し、動物を麻酔から回復させた。ラットを、ｔＭＣＡＯ後に生じ得る術後合併症について注意深くモニターした。ラットに、水道水に懸濁した標準の実験食を与えた。
【０５４８】
Ｄ９１またはビヒクルを、１日３回ｓ．ｃ．投与した。治療は、閉塞の発症の１、８、１６、２３、３２、４０および４７時間後に行った。投与体積は２ｍｌ／ｋｇとし、ビヒクルは滅菌生理食塩水とする。各動物の体重を、毎日測定する。
２４時間および４８時間におけるＭＲＩ：血管原性浮腫および梗塞体積の絶対Ｔ２およびスピン密度
Ｔ２−ＭＲＩを、Ｖａｒｉａｎ  ＤｉｒｅｃｔＤｒｉｖｅコンソール（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）に接続したＭａｇｎｅｘグラジエントセット（最大グラジエント強度４００ｍＴ／ｍ、ボア１００ｍｍ）を備えた、ボア寸法１６０ｍｍの水平７Ｔマグネット（Ｍａｇｎｅｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．、英国オックスフォード）で、送信用ボリュームコイルおよび受信用サーフェスフェーズドアレイコイル（Ｒａｐｉｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＧｍｂＨ、Ｒｉｍｐａｒ、ドイツ）を使用して、虚血の２４時間および４８時間後に実施した。イソフルランで麻酔した（３０／７０のＯ２／Ｎ２中１％）ラットをヘッドホルダーに固定し、マグネットボアに、グラジエントコイルに対して標準配向に配置した。インハウスの書込み済みのＭａｔｌａｂソフトウェアを使用して、すべてのＭＲＩデータを分析した。関心領域解析を、同側半球、病変コアおよび病巣周辺領域について実施した。対側半球の値を参照として使用した。
【０５４９】
組織生存率および血管原性浮腫を、絶対Ｔ２のＭＲＩを使用して決定した。マルチエコーマルチスライスシーケンスを、以下のパラメータ；ＴＲ＝３秒、６つの異なるエコー時間（１２、２４、３６、４８、６０、７２ミリ秒）および４つの平均で使用した。厚さ１ｍｍの１７個の冠状スライスを、視野３０×３０ｍｍ２および２５６×１２８イメージングマトリックス（ゼロ充填〜２５６×２５６）を使用して収集した。絶対Ｔ２に加えて、同側および対側のＲＯＩのスピン密度（血管原性浮腫の指標であるＭＲＩ可視プロトン量）比を、複数ＴＥデータからＴＥ＝０におけるシグナル強度（Ｔ２フィッティングの切片）を外挿することによって決定した。
【０５５０】
梗塞体積の決定のために、同じ得られたＴ２強調画像（Ｔ２−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｉｍａｇｅ）を、インハウスの書込み済みのＭａｔｌａｂに基づくソフトウェアを使用して形態学的な測定について分析した。梗塞体積の分析は、治療群を、盲検化した観測者によって行った。
細胞傷害性浮腫についてのＤａｖ
また、細胞傷害性浮腫（およびその時間経過）を、拡散ＭＲＩを使用して２４時間および４８時間において対照尺度（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅａｓｕｒｅ）として評価した。拡散テンソルのトレースの１／３の算出データ（見かけの水拡散の配向独立性尺度である）を、拡散強調高速スピンエコーシーケンスを使用して収集した。以下のパラメータ、ＴＲ＝１．５秒、ＥＴＬ／ＴＥｅｆｆ＝４／２６ミリ秒、ｂ値０、１０００×１０−３秒／ｍｍ２、ＮＴ＝４を使用した。画像分解能、スライス厚およびスライス位置を、上記の絶対Ｔ２のＭＲＩ収集物と同一に維持した。５つのスライスを収集し、これらを、前側−後側方向の病変の中心に最も一致する絶対Ｔ２画像から選択した。
ＢＢＢ漏出に対するコントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩ
手術の４８時間後に、ガドリウムに基づくコントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩを適応して、血液脳関門漏出を検出した。大腿静脈をカニューレ治療した後、ラットをＭＲＩに置いた。造影剤をｉ．ｖ．ボーラス（０．５ＭのＧｄ−ＤＴＰＡ０．４ｍｌ／ｋｇのｉ．ｖ．ボーラス）として注射した。造影剤投与前および投与後のＴ１強調画像を、造影剤を適切に取り込ませるために１５分遅らせて収集した。ＭＲＩを、従来のＴ１強調グラジエントエコーシーケンスにより、同一の画像分解能およびスライス位置、ならびに以下のパラメータ；ＴＲ＝０．１６秒、ＴＥ＝５ミリ秒、７０度フリップおよびＮＴ＝３２で実施した。サブトラクション画像（δＲ、Ｇｄ後−Ｇｄ前）を作製して、ＢＢＢ漏出を強調し、定量化した。Ｇｄに基づく造影剤はＴ２緩和に影響を及ぼすため、このＭＲＩ成分はＭＲＩセッションの最後に実施した。
エンドポイント−浮腫評価
４８時間のＭＲＩの後にラットを断頭した。脳をすばやく取り出し、同側および対側半球に切断し、それらを組織の湿重量について秤量した（浮腫分析）。浮腫％は、［同側半球の湿重量（ｍｇ）／対側半球の湿重量（ｍｇ）］×１００で算出した。その後、脳を、可能なＰＫまたは生化学的目的のためにドライアイスで新鮮凍結した。脳（Ｂｂｒａｉｎ）組織の湿重量は、Ｄ９１治療したラットの虚血半球において著しく低いことが見出されたが、このことは、Ｄ９１がｔＭＣＡＯ後の脳浮腫を低減することを示唆している。
細胞におけるタンパク質チロシンホスファターゼベータの阻害
本明細書では、有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を細胞に接触させるステップを含む、細胞のタンパク質チロシンホスファターゼベータ（ＰＴＰ−β）活性を阻害する方法が開示される。細胞は、インビボ、エクスビボまたはインビトロで接触させることができる。
組成物
本明細書では、患者の血管漏出症候群を誘発する１つまたは複数の抗がん剤による治療を受けている、がんを有する患者を治療するために使用できる組成物が開示される。したがって本明細書では、抗がん治療によって生じる血管漏出を低減するのに有効な、有効量の本開示の化合物の１つまたは複数を含む組成物が開示される。
【０５５１】
もう１つの態様では、本明細書では、その治療が血管漏出症候群を誘発する病態または病状を有するヒトまたは他の哺乳動物を治療するのに有効な、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）１つまたは複数の薬学的薬剤
（該薬学的薬剤の少なくとも１つは、血管漏出症候群を誘発する）を含む組成物が開示される。
【０５５２】
さらなる一態様では、本明細書では、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）１つまたは複数の化学療法剤
を含む組成物が開示される。
【０５５３】
また本明細書では、血管漏出を制御するために使用できる、有効量の本明細書に開示の化合物の１つまたは複数を含む組成物が開示される。またさらに、本明細書では、非限定的な例として敗血症、狼瘡および過敏性腸疾患を含む炎症性疾患を有する患者を治療するために使用できる、有効量の本明細書に開示のＴｉｅ−２シグナル伝達増幅物質の１つまたは複数を含む組成物が開示される。
【０５５４】
本明細書では、細菌またはウイルス感染症に起因する血管漏出を有するヒトまたは他の哺乳動物を治療するために使用できる、有効量の本明細書に開示の化合物の１つまたは複数を含む組成物が開示される。
【０５５５】
本明細書では、本開示の病態、疾病、損傷の治療、治療過程、細胞の治療等に有用な、本開示の化合物の１つまたは複数を含む組成物が開示される。
【０５５６】
一態様は、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される成分
を含む組成物に関する。
【０５５７】
別の態様は、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）有効量の１つまたは複数の抗ウイルス剤または抗菌剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記抗ウイルス成分または抗菌成分は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５５８】
さらなる一態様は、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）炭疽に対して有効な有効量の１つまたは複数の抗菌剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記炭疽に対して有効な抗菌成分は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５５９】
またさらなる一態様は、
ａ）有効量の１つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
ｂ）有効量の１つまたは複数の抗ウイルス剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記抗ウイルス剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
【０５６０】
本開示の目的では、用語「賦形剤」および「キャリア」は、本開示の説明を通して交換可能に使用され、本明細書では、「安全で有効な薬学的組成物の製剤化の実施に使用される成分」と定義される。
【０５６１】
調合者は、賦形剤が、主に安全で安定な機能的医薬品を送達する役目を果たすために使用され、送達のための全般的なビヒクルの一部としてだけでなく、レシピエントによる活性成分の有効な吸収を達成するための手段として働くことを理解される。賦形剤は、不活性な増量剤である（ｆｉｌｌｅｒ）と同様に単純で直接的な増量剤としての役割を果たすことができ、または本明細書で使用される賦形剤は、胃への成分の安全な送達を確実にするためのｐＨ安定化系またはコーティングの一部であってもよい。調合者は、本開示の化合物が、細胞能力、薬物動態特性の改善、ならびに経口生体利用能の改善を有するという事実を活用することもできる。
【０５６２】
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投与量で、およびその期間のために有効な、１つまたは複数のＰＴＰ−β阻害剤の量」を意味する。有効量は、治療を受けるヒトまたは動物の病状、年齢、性別および体重などの、当技術分野で公知の因子に従って変わり得る。本明細書では、特定の投薬計画を実施例で記載することができるが、当業者は、最適な治療反応を得るために投薬計画を変更し得ることを理解されよう。例えば、１日にいくつかの分割用量を投与することができ、またはその用量は、治療状況の緊急な事情によって示される場合には比例的に低減することもできる。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することができる。
【０５６３】
本開示のＰＴＰ−β阻害剤は、鼻、喉または気管支の通路などの身体腔にエアロゾル形態の活性な治療剤を送達するために、液剤、乳剤または懸濁剤で存在することもできる。これらの調製物におけるＰＴＰ−β阻害剤と他の配合剤の比は、剤形の必要に応じて変わることになる。
【０５６４】
意図する意図する投与方法に応じて、薬学的組成物は、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形の、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などのような固体、半固体または液体剤形の形態であってよい。組成物は、上記の通り、有効量のＰＴＰ−β阻害剤を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせてみ、さらに、他の医用薬剤、医薬品、キャリア、アジュバント、希釈剤等を含むことができる。
【０５６５】
固体組成物に関して、従来の非毒性の固体キャリアには、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意選択の薬学的アジュバントを、例えば水、食塩水  ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノールなどの賦形剤に、例えば溶解し、分散することなどによって調製し、それによって液剤または懸濁剤を形成することができる。所望に応じて、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、トリエタノールアミンオレアートなどの、少量の非毒性の補助物質を含有することもできる。かかる剤形の実際の調製方法は当業者に公知であり、または明らかとなる。例えば、上で言及したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照。
【０５６６】
非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与は、使用される場合には一般に注射を特徴とする。注射剤は、従来の形態で、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態、または乳剤のいずれかとして調製することができる。最近になって非経口投与に合わせて修正された手法には、持続放出または徐放系の使用が伴い、これによって一定の投与量レベルが維持される。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，７１０，７９５号参照。
キット
ヒト、哺乳動物または細胞に送達される化合物を含むキットも開示される。キットは、ヒト、哺乳動物または細胞に送達される１つまたは複数の化合物を含む組成物の、１つまたは複数のパッケージされた単位用量を含むことができる。送達される化合物が使用前にパッケージされている単位投与量のアンプルまたは複数用量容器は、薬学的に有効な用量または複数の有効な用量に適した物質を含有するある量のポリヌクレオチドまたは溶液を封入する密封容器を含むことができる。化合物は、滅菌調合物としてパッケージすることができ、密封容器は、製剤が使用されるまでその無菌性を保存するように設計される。
【０５６７】
本開示の化合物は、鼻、喉または気管支の通路などの身体腔にエアロゾル形態の活性治療剤を送達するための、液剤、乳剤または懸濁剤で存在することもできる。これらの調製物における化合物と他の配合剤の比は、剤形の必要に応じて変わる。
【０５６８】
意図する投与方法に応じて、薬学的組成物は、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形の、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などのような固体、半固体または液体剤形の形態であってよい。組成物は、上に記載の通り、有効量の化合物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含み、さらに、他の医用薬剤、医薬品、キャリア、アジュバント、希釈剤等を含むことができる。
【０５６９】
固体組成物に関して、従来の非毒性の固体キャリアには、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意選択の薬学的アジュバントを、例えば水、食塩水  ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノールなどの賦形剤に、例えば溶解し、分散することなどによって調製し、それによって溶液剤または懸濁剤を形成することができる。所望に応じて、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、トリエタノールアミンオレアートなどのような、少量の非毒性の補助物質を含有することもできる。かかる剤形の実際の調製方法は当業者に公知であり、または明らかとなる。例えば、上で言及したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照。
【０５７０】
非経口投与は、使用される場合には一般に注射を特徴とする。注射剤は、従来の形態で、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態、または乳剤のいずれかとして調製することができる。最近になって非経口投与に合わせて修正された手法には、持続放出または徐放系の使用が伴い、これによって一定の投与量レベルが維持される。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，７１０，７９５号参照。
【０５７１】
化合物がヒト以外の哺乳動物に送達される場合、該哺乳動物は、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってよい。ヒトおよび哺乳動物という用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、雄性または雌性いずれかの成体および新生児の被験体、ならびに胎児が包含されるものとする。患者、被験体、ヒトまたは哺乳動物は、疾患または障害に罹患している被験体を指す。用語「患者」には、ヒトおよび獣医学的被験体が含まれる。
【０５７２】
本開示の特定の実施形態を例示し、説明してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく様々な他の変更および改変を加え得ることが当業者には明らかとなろう。したがって、添付の特許請求の範囲では、本開示の範囲内にあるかかるすべての変更および改変を包含するものとする。
【図８】
0005558489.tif 000335
【図１０ａ】
0005558489.tif 000336
【図１０ｂ】
0005558489.tif 000337
【図１０ｃ】
0005558489.tif 000338
【図１】
0005558489.tif 000339
【図２】
0005558489.tif 000340
【図３】
0005558489.tif 000341
【図４】
0005558489.tif 000342
【図５】
0005558489.tif 000343
【図６】
0005558489.tif 000344
【図７】
0005558489.tif 000345
【図９ａ】
0005558489.tif 000346
【図９ｂ】
0005558489.tif 000347