(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005620816.tif 000008
［式中、
Ｚは、水素であり、
ｎは、１から選択される整数であり、
Ｘは、Ｆであり、
ｍは、２から選択される整数であり、および
Ｙは、独立に、Ｃｌである。］の単官能性、二官能性および／または多官能性ビアリールを調製する方法であり、
一般式（ＩＩ）
【化２】
0005620816.tif 000009
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］のハロ芳香族を、
（ａ）一般式（ＩＩＩ−ａ）
【化３】
0005620816.tif 000010
［式中、
Ｑ１およびＱ２は、ヒドロキシル基である。］の少なくとも１つのボロン酸と、
もしくは式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸から形成される無水物、二重体および三重体と、
もしくは式（ＩＩＩ−ａ）
［式中、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ６−１０アリールオキシ基から成る群から選択される。］の少なくとも１つのボロン酸誘導体と、
または、
（ｂ）式（ＩＩＩ−ｂ）
【化４】
0005620816.tif 000011
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−からなる群から選択される基から選択される。］の少なくとも１つの環状ボロン酸エステルと、
または、
（ｃ）一般式（ＩＩＩ−ｃ）
【化５】
0005620816.tif 000012
［式中、
Ｍ＋は、カチオンである。］の少なくとも１つのボロン酸塩と、
または、
（ｄ）一般式（ＩＩＩ−ｄ）
【化６】
0005620816.tif 000013
［式中、Ｙ、Ｑ１およびｍは上記で規定された通りである。］の少なくとも１つのボリン酸と、
ホスフィン基が、メチルジ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィン、トリ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィン、および１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンから選択されていることを特徴とする少なくとも１つのパラジウムホスフィン錯体であって、該パラジウムホスフィン錯体が、パラジウム源およびＰｄリガンドを加えることによってその場で生成され、該パラジウム源が、パラジウムアセチルアセトナートまたはパラジウムジベンジリデンアセトナートである、パラジウムホスフィン錯体の存在下において反応させることにより、
単官能性、二官能性および／または多官能性ビアリールを調製する方法。
【請求項２】
Ｘが５−Ｆであり、Ｙが３’−Ｃｌおよび４’−Ｃｌであり、ＨａｌがＢｒであり、ならびにＱ１およびＱ２がそれぞれヒドロキシル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が、有機溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、水と溶媒の混合物に対して０．１と９５容積％の間の水を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）のハロ芳香族が、２−ブロモ−４−フルオロアニリンであることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
パラジウムホスフィン錯体が、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス［メチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン］−パラジウムおよび［１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムから選択されることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
リガンドが、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはこの塩であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
リガンドが、メチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはこの塩であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
対応するテトラフルオロホウ酸水素塩が使用されることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸が、３，４−ジクロロフェニルボロン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ−ｄ）のボリン酸が、ビス（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスフィンリガンドを有するパラジウム化合物に基づく触媒を使用してビアリールを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビアリール化合物、特にビフェニル化合物は、ファインケミカル、薬剤、蛍光増白剤および農薬の中間体として工業的に重要である。
【０００３】
実験規模でビアリールを合成するために頻繁に使用される方法は、ヨード芳香族またはブロモ芳香族または例外的な場合はクロロ芳香族がアリールボロン酸、ビニルボロン酸もしくはアルキルボロン酸誘導体とパラジウム触媒の存在下において反応させられる鈴木反応である。この方法を解説している総説記事は例えばＮ．宮浦、Ａ．鈴木、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７頁、およびＢｅｌｌｉｎａ，Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４年、２４１９頁において見出され得る。クロロ芳香族のＰｄに触媒される反応におけるトリアルキルホスフィンリガンドの使用の総説はＬｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．およびＦｕ，Ｇ．Ｃ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００２年、１１４巻、４３５０頁において見出され得る。
【０００４】
鈴木反応の目的のために使用される触媒は、一般にパラジウムおよびニッケルの化合物である。ニッケル触媒の経済的な利点にもかかわらず（Ａ．Ｆ．Ｉｎｄｏｌｅｓｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、３８巻、３５１３頁を参照されたい。）、パラジウム触媒が、そのより低い毒性および官能基に対するより高い耐性が理由で、ニッケル触媒よりも好まれる。パラジウム触媒を使用する場合は、パラジウム（ＩＩ）およびパラジウム（０）錯体の両方が鈴木反応において使用される（Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｗ．Ａ．Ｈｅｒｒｍａｎｎ、Ｋ．Ｏｆｅｌｅ、Ｃ．Ｂｒｏｓｓｍｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、１０７巻、１９９２頁を参照されたい。）。この文献によれば、ホスファンなどのドナーリガンドによって安定化されている配位的に不飽和な１４および１６電子パラジウム（０）種が触媒として活性な種として配合される。特に具化アリールまたは塩化アリールなどの比較的安価な出発原料を使用する場合は、満足できる触媒による出発原料の活性化を達成するために安定化作用のあるリガンドを加えることが必要である。記載されている鈴木反応の重要な不都合は、満足な触媒回転数（＝ＴＯＮ）が、ヨード芳香族および活性化された（すなわち、電子不足の）ブロモ芳香族などの高価な出発原料を用いてしか達成され得ないことである。そうではなくて非活性化された（すなわち、電子リッチな）ブロモ芳香族またはクロロ芳香族を使用する場合は、工業的に許容される転化率を達成するためには大量の触媒が、通常１から５ｍｏｌ％、加えられなければならない。
【０００５】
さらに、オルト置換されたハロ芳香族は、より大きい立体障害の故にもっと低い反応性を有する。ハロアニリンも、これらが触媒に対するリガンドとしてさらに作用し得るので、問題がある反応体であり得る。
【０００６】
触媒の存在下におけるフルオロハロアニリンと置換ボロン酸との反応が国際公開第０３／０７０７０５号に記載されている。
【０００７】
これに関連して、国際公開第００／６１５３１号は、ホスファイトを含有しているリガンドを有する触媒の使用を記載している。
【０００８】
欧州特許第１１８６５８３号明細書は、担持されているＰｄ触媒の使用を教示している。
【０００９】
欧州特許第１０６４２４３号明細書および国際公開第０１１６０５７号はアリルＰｄ錯体の使用を教示しており、欧州特許第０６９００４６号明細書においてはパラダサイクルが触媒として使用されている。
【００１０】
述べられた全ての方法は、高価であるかまたは複雑な態様でしか調製され得ないまたは良好な収率を達成するために過剰のアリールボロン酸の使用を必要とするパラジウム錯体の使用を含んでいる。これは、価値のあるアリールボロン酸の損失のためだけでなく、過剰のボロン酸および脱ボロン芳香族およびホモカップリング生成物などのこの方法からもたらされる副生成物を分離するために必要なより複雑な精製および単離の工程のために、この方法の費用を増大させる。
【００１１】
国際公開第２００６／０９２４２９号は、水性溶媒系中とりわけトリアルキルホスフィンの存在下における芳香族ボリン酸のハロゲン化アリールとの反応を記載している。しかし、ボリン酸の合成は必ずしも容易ではない。
【００１２】
国際公開第２００６／０２４３８８号は、置換フェニルアセトアミドをブチノールと反応させること、および続く二酸化チオフェンとのディールスアルダー反応によってビフェニルアミンを調製するための代替法を記載している。
【００１３】
国際公開第２００５／１２３６８９号は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用する鈴木カップリングによる３，４−（ジクロロフェニル）アニリンの調製を記載している。
【００１４】
使用されるボロン酸またはボリン酸の反応性も鈴木反応の経過に決定的な影響を有し、特に電子を引き抜く置換基によって不活性化された芳香族はよりゆっくり反応してホモカップリング生成物を形成する。しかし、この問題は、ここではボロン酸の大過剰が一般的に使用されるので、方法を指向している文献において考慮に入れられることはほとんどなく、収率は単にハロ芳香族の転化率に基づくだけである。したがって、先行技術において前記された方法のさらなる欠点は、有毒なポリハロゲン化ビフェニルを生成するハロ芳香族の競合的ホモカップリング反応である。
【００１５】
さらに、反応混合物の複雑さの故に簡単な触媒のリサイクルは不可能であり、触媒コストも一般的に工業的な実施を妨げる。水溶性ホスファンに基づく触媒系は、２−クロロベンゾニトリルのｐ−トリルボロン酸との工業的に重要な反応において満足な触媒活性を与えるが、この触媒は高価なスルホン化されたホスファンを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０３／０７０７０５号
【特許文献２】国際公開第００／６１５３１号
【特許文献３】欧州特許第１１８６５８３号明細書
【特許文献４】欧州特許第１０６４２４３号明細書
【特許文献５】国際公開第０１１６０５７号
【特許文献６】欧州特許第０６９００４６号明細書
【特許文献７】国際公開第２００６／０９２４２９号
【特許文献８】国際公開第２００６／０２４３８８号
【特許文献４】国際公開第２００５／１２３６８９号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎ．宮浦、Ａ．鈴木、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７頁
【非特許文献２】Ｂｅｌｌｉｎａ，Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４年、２４１９頁
【非特許文献３】Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．およびＦｕ，Ｇ．Ｃ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００２年、１１４巻、４３５０頁
【非特許文献４】Ａ．Ｆ．Ｉｎｄｏｌｅｓｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、３８巻、３５１３頁
【非特許文献５】Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｗ．Ａ．Ｈｅｒｒｍａｎｎ、Ｋ．Ｏｆｅｌｅ、Ｃ．Ｂｒｏｓｓｍｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、１０７巻、１９９２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、知られている方法の欠点を示さず、工業的実施のために適当であり、またビアリールを高収率、高純度および最適の触媒生産性において与える、ビアリールを調製する新規な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的は、一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
0005620816.tif 000002
［式中、
Ｚは、水素または酸素であり、
ｎは、１、２または３から選択される整数であり、
Ｘは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルオキシ基から成る群から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４または５から選択される整数であり、
Ｙは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびヒドロキシ基から選択される。］の単官能性、二官能性および／または多官能性ビアリールを調製する方法であり、
一般式（ＩＩ）
【００２１】
【化２】
0005620816.tif 000003
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子である。］のハロ芳香族を、
（ａ）一般式（ＩＩＩ−ａ）
【００２２】
【化３】
0005620816.tif 000004
［式中、
Ｑ１およびＱ２は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。］の少なくとも１つのボロン酸と、
もしくは式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸から形成される無水物、二重体および三重体と、
もしくは式（ＩＩＩ−ａ）
［式中、
Ｑ１およびＱ２は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４アルキルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシ基から成る群から選択される。］の少なくとも１つのボロン酸誘導体と、
または、
（ｂ）式（ＩＩＩ−ｂ）
【００２３】
【化４】
0005620816.tif 000005
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−からなる群から選択される基から選択される。］の少なくとも１つの環状ボロン酸エステルと、
または、
（ｃ）一般式（ＩＩＩ−ｃ）
【００２４】
【化５】
0005620816.tif 000006
［式中、
Ｍ＋は、カチオンである。］の少なくとも１つのボロン酸塩と、
または、
（ｄ）一般式（ＩＩＩ−ｄ）
【００２５】
【化６】
0005620816.tif 000007
［式中、Ｙ、Ｑ１およびｍは上記で規定された通りである。］の少なくとも１つのボリン酸と、
ホスフィン基が少なくとも１つの分岐Ｃ３−８アルキル基によって置換されている少なくとも１つのパラジウムホスフィン錯体の存在下において反応させることによる方法によって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の文脈において、ハロゲン（Ｘ）という用語は、別途に規定されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される元素を含み、フッ素、塩素および臭素が好ましく使用され、フッ素および塩素が特に好ましく使用される。
【００２７】
場合によって置換されている基は、モノ置換されているまたは多置換されていてもよく、多置換中の置換基は同一であることも異なっていることも可能である。
【００２８】
１つまたは複数のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＩＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２９】
本発明の文脈において、アルキル基は、別途に規定されない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ、または２つ以上のヘテロ原子を場合によって含有することができる直鎖、分枝したまたは環状の炭化水素基である。加えて、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ（−ＯＲ’）、チオエーテルまたはメルカプト（−ＳＲ’）、アミノ（−ＮＲ’２）、シリル（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）、シアノ（−ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）およびアミド（−ＣＯＮＲ２’）基から選択されるさらなる基により場合によって置換されていてもよく、ここでＲ’は水素またはＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得るＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ２−１０アルキル基、特に好ましくはＣ３−８アルキル基である。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ１２アルキルの定義はアルキル基に関して本明細書において規定される最大の範囲を含む。具体的には、この定義は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルという意味を含む。
【００３１】
本発明の文脈において、アリール基は、別途に規定されない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ、または２つ以上のヘテロ原子を含有し得る芳香族炭化水素基であり、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ（−ＯＲ’）、チオエーテルまたはメルカプト（−ＳＲ’）、アミノ（−ＮＲ’２）、シリル（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）、シアノ（−ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）およびアミド（−ＣＯＮＲ２’）基から選択されるさらなる基により場合によって置換されていてもよく、ここでＲ’は水素またはＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得るＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ２−１０アルキル基、特に好ましくはＣ３−８アルキル基である。
【００３２】
Ｃ５−１８アリールの定義は５から１８個の骨格原子を有するアリール基に関して本明細書において規定される最大の範囲を含む。具体的には、この定義は例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルという意味を含む。
【００３３】
本発明の文脈において、アリールアルキル基（アラルキル基）は、別途に規定されない限り、Ｃ１−８アルキレン鎖を含有し得るアリール基によって置換されているアルキル基であり、アリール骨格においてまたはアルキレン鎖においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ（−ＯＲ’）、チオエーテルまたはメルカプト（−ＳＲ’）、アミノ（−ＮＲ’２）、シリル（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）、シアノ（−ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）およびアミド（ＣＯＮＲ２’）基から選択されるさらなる基により場合によって置換されていてもよく、ここでＲ’は水素またはＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得るＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ２−１０アルキル基、特に好ましくはＣ３−８アルキル基である。
【００３４】
Ｃ７−１９アラルキル基の定義は、合計７から１９個の原子を骨格およびアルキレン鎖中に有するアリールアルキル基に関して本明細書において規定される最大の範囲を含む。具体的には、この定義は例えばベンジルおよびフェニルエチルという意味を含む。
【００３５】
本発明の文脈において、アルキルアリール基（アルカリール基）は、別途に規定されない限り、Ｃ１−８アルキレン鎖を含み得るアルキル基によって置換されているアリール基であり、アリール骨格またはアルキレン鎖においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ（−ＯＲ’）、チオエーテルまたはメルカプト（−ＳＲ’）、アミノ（−ＮＲ’２）、シリル（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）、シアノ（−ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）およびアミド（−ＣＯＮＲ２’）基から選択されるさらなる基により場合によって置換されていてもよく、ここでＲ’は水素またはＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得るＣ１−１２アルキル基、好ましくはＣ２−１０アルキル基、特に好ましくはＣ３−８アルキル基である。
【００３６】
Ｃ７−１９アルキルアリール基の定義は、合計７から１９個の炭素原子を骨格およびアルキレン鎖中に有するアルキルアリール基に関して本明細書において規定される最大の範囲を含む。具体的には、この定義は例えばトルイル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルという意味を含む。
【００３７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキル基はさらに、別途に規定されない限り、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子は表示された炭素原子に置き換わる。本発明による化合物は、適切であれば、異なる可能な異性体形態、Ｅ−およびＺ−異性体、トレオおよびエリトロ異性体および光学異性体などの特に立体異性体の混合物として存在し得るが、適切ならば互変異性体としても存在し得る。ＥおよびＺ異性体の双方ならびにトレオおよびエリトロ異性体も、また光学異性体も、これらの異性体のいかなる混合物も、また可能な互変異性体形態も開示され特許請求されている。
【００３８】
本発明の文脈において、式（ＩＩ）のハロ芳香族はフルオロ芳香族、クロロ芳香族、ブロモ芳香族またはヨード芳香族である。好ましい一実施形態において、式（ＩＩ）のハロ芳香族はアニリン（Ｚ＝Ｈ）から選択され、２−ブロモ−４−フルオロアニリンが特に優先的に選択される。
【００３９】
式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸またはこれらの誘導体において、Ｑ１およびＱ２はホウ素原子および１つまたは２つの酸素原子と一緒になってさらなるメチル基で置換され得る５または６員の環を形成し得る。
【００４０】
Ｑ１、Ｑ２＝ＯＨを有する式（ＩＩＩ−ａ）のホウ素化合物またボロン酸が特に優先的に選択される。
【００４１】
あるいは、式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸から形成される無水物、二重体および三重体またはこれらの誘導体はカップリングの相手として使用され得る。
【００４２】
式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸またはこれらの誘導体は、アリールマグネシウムハライド（グリニャール試薬）をトリアルキルボレートと、好ましくはＴＨＦなどの溶媒中において反応させることによって得ることができる。競合するアリールボリン酸の形成を抑制するために、Ｒ．Ｍ．Ｗａｓｈｂｕｒｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ４巻、６８頁またはＢｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００５年、２８ｆｆ頁に記載されているように、反応を低温（−６０℃）で行わなければならず、また試薬の過剰を避けるべきである。
【００４３】
式（ＩＩＩ−ｂ）の環状ボロン酸エステルはさらに優先的に選択される。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施形態は、ｍ＝２、Ｙ＝３−Ｃｌおよび４−Ｃｌ、Ｑ１、Ｑ２＝ＯＨを有する一般式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸ならびにこれらの二量体、三量体および無水物に関する。
【００４５】
一般式（ＩＩＩ−ｂ）の環状ボロン酸エステルは、好ましくはＹ＝Ｃｌおよびｍ＝２、特に好ましくはＹ＝３−Ｃｌおよび４−Ｃｌを有するものである。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ−ｂ）の環状ボロン酸エステルは、Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００５年、２８ｆｆ頁に記載されているように調製され得る。
【００４７】
本発明の文脈において、一般式（ＩＩＩ−ｃ）のボロン酸塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、またはＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕｔ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋などのトリアルキルアンモニウムカチオンから選択されるカチオン（Ｍ＋）を含有する。好ましく使用される一般式（ＩＩＩ−ｄ）のボロン酸塩は、Ｙ＝Ｃｌ、ｍ＝２、Ｍ＋＝Ｎａ、Ｋ、Ｍｇを有するものであり、Ｙ＝３−Ｃｌおよび４−Ｃｌを有するものが特に優先的に選択される。
【００４８】
式（ＩＩＩ−ｃ）のボロン酸塩は、Ｓｅｒｗａｔｏｗｓｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４４巻、７３２９頁（２００３年）に記載されているように得ることができる。
【００４９】
式（ＩＩＩ−ｄ）のボリン酸は、国際公開第２００７／１３８０８９号に記載されているように得ることができる。
【００５０】
ホウ素化合物は、例えば、水、脂肪族エーテル、場合によってハロゲン化されている芳香族または脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、芳香族または脂肪族ニトリルおよびジアルキルスルフォキシド、脂肪族カルボン酸またはアルキル化ラクタムのＮ，Ｎ−ジアルキルアミドなどの双極性非プロトン性溶媒から成る群から選択される少なくとも１つの溶媒の存在下において好ましくは反応させられる。
【００５１】
ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水およびこれらの混合物から成る群から選択される溶媒が特に優先的に選択される。
【００５２】
環境にやさしい溶媒水を含む混合物が極めて特別に優先的に選択される。
【００５３】
有機溶媒への少量の水の添加が競合するホモカップリング反応の大幅な抑制に貢献することも観察されている。
【００５４】
しかし、出発原料および得られる生成物の溶解性の故に、一般的に完全に有機（非極性）溶媒をなしで済ますことは不可能である。したがって、有機溶媒が好ましくは共溶媒として使用される。
【００５５】
本発明の溶媒混合物は、水と有機溶媒の混合物に対して０．１と９５容積％の間の、好ましくは１と６０容積％の間の水を含有し得る。
【００５６】
反応において酸が形成されるので、生成する酸を塩基を加えることによって中和することが好都合である。塩基は最初から存在してもよく、反応の間に連続的に加えられてもよい（半連続法）。
【００５７】
本発明によれば適当な塩基は、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンなどの第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンであり、これらのそれぞれは脂環式であっても開鎖であってもよく；酢酸塩、プロピオン酸塩または安息香酸塩などの脂肪族および／または芳香族カルボン酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩および／または水酸化物；および金属アルコキシド、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属イソアミロキシドである。塩基は好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはセシウムの炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩である。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが特に優先的に選択される。
【００５８】
生成した酸の中和は別として、使用された塩基はアリールボロン酸を活性化してアニオン性のボロネート種を形成することによって反応の経過に有益な影響力も有し得る。上述の塩基とは別に、かかる活性化はＣａＦ、ＮａＦ、ＫＦ、ＬｉＦまたはＣｓＦなどのフッ化物塩の添加によっても達成され得る。
【００５９】
使用されるパラジウム触媒は、一般的にその場において少なくとも１つのパラジウム（ＩＩ）塩またはパラジウム（０）化合物および付随するホスフィンリガンドから生成される。しかし、これらは直接パラジウム（０）化合物としても当初の触媒活性を低減させることなく使用され得る。
【００６０】
適当なパラジウム源は、例えばトリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムフルオロアセチルアセトナート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトナート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｌｉ［ＰｄＣｌ４］、Ｐｄ／Ｃまたはパラジウムナノ粒子から成る群から選択される。
【００６１】
好ましい実施形態はリガンドとして、アルキル部分において分岐しているメチルジ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンまたはトリ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンリガンドまたはこれらの塩、特に好ましくはメチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの使用を想定している。
【００６２】
トリアルキルホスフィンは、トリアルキルホスホニウム塩、例えばテトラフルオロホウ酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、３巻、４２９５頁）、過塩素酸塩または硫酸水素塩などとしても使用され得て、その場で塩基を用いて塩から放出される。
【００６３】
パラジウム対ホスフィンリガンドのモル比は、４：１と１：１００の間でなければならず、好ましくは１：１と１：５の間、特に好ましくは１：１と１：２の間である。
【００６４】
本発明によれば、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕｔ）３］２を直接使用することも可能であり、この調製は（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６年、９８巻、５８５０頁；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７年、９９巻、２１３４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３巻、２７１９頁）に記載されている。
【００６５】
さらに好ましい実施形態は、１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｄ．ｔ．ＢＰＦ）のパラジウムに対するリガンドとしての使用を含む。
【００６６】
この反応を行うときには、触媒系（Ｐｄ＋リガンド）は一緒にまたは別々に、室温または高められた温度のいずれかで加えられ得る。この系は、別々に反応が行われる直前にＰｄ塩およびリガンドを合わせることによって調製され得るが、これを結晶形態で購入することもできる。また、リガンドに次いでパラジウム塩のバッチへの直接添加も可能である（その場法）。
【００６７】
本発明によれば、式（ＩＩ）のハロ芳香族および式（ＩＩＩ−ａ）から（ＩＩＩ−ｃ）のホウ素化合物は等モル比において使用される。あるいは、２つの成分の一方（ＩＩまたはＩＩＩ）を、好ましくはホウ素化合物（ＩＩＩ−ａ）から（ＩＩＩ−ｃ）を過剰に使用することも可能である。また、この反応を計測制御下において行うことも可能であり、その場合は２つの反応成分のうちの１つが反応の間ずっとゆっくり計測投入される。この目的のためには、例えばボロン酸の溶液またはボロン酸塩を使用することが優先的に選択される（ハロゲン成分、触媒および塩基は、使用される場合、最初に投入される）。
【００６８】
反応は、一般的に１０と２００℃の間、好ましくは２０と１４０℃の間の温度において、１００ｂａｒまでの圧力、好ましくは大気圧−４０ｂａｒの間の圧力において行われる。
【００６９】
反応は、好ましくは大気酸素の不在下でアルゴンまたは窒素雰囲気下などの保護ガス雰囲気下において行われる。
【００７０】
触媒の活性および安定性のおかげで、本発明の方法は、相当する方法のための知られている鈴木反応とは対照的に、触媒の費用が制約的ではないほど極めて少量の触媒を使用することを可能にする。
【００７１】
本発明の方法において、ハロ成分に対して０．０００１から５ｍｏｌ％の触媒含有量、特に好ましくは＜０．１ｍｏｌ％の触媒含有量が使用される。
【００７２】
ほとんどの事例において、触媒量が少ないので触媒は最終生成物中に留まり得る。あるいは、得られるビアリールは、例えばセライトを投入して行うろ過によって精製され得る。
【００７３】
以下の実施例は本発明の方法を、それらに限定することなく、例示する。
３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの調製の実施例
この実施例は、本発明による方法が、０．１ｍｏｌ％未満の触媒およびリガンド量を使用して、ごく少量（例えば１０％ではなく＜１％）のボロン酸のホモカップリング生成物しか生成せずに、高収率を達成することを可能にすることを実証している。
市販触媒（０．０１ｍｏｌ％）のアセトニトリル−水中における使用
炭酸カリウム２９．５ｇ（２１３．５ｍｍｏｌ）を水２１０ｍｌ、（３，４−ジクロロブロモベンゼン１％およびＰＣＢ０７７  ０．３％を含有していた）３，４−ジクロロフェニルボロン酸２２．３ｇ（９４．２％、１１０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５０ｍｌに加え、混合物を２５分間撹拌し、アセトニトリル５０ｍｌ中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン１９．１６ｇ（９９．２％、１００ｍｍｏｌ）を加える。溶液を６回真空にしてはアルゴンで満たし、次いでビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム６ｍｇを加える。混合物をアルゴン下の６７−６９℃において２０時間撹拌し、室温まで放置冷却し、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、有機相を分離し、混合物をそれぞれ酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発させて結晶化するオイル２９．２５ｇを得る。純度（ＨＰＬＣ）８６．２％、収率９９．１％。
新たに調製された触媒（０．０１ｍｏｌ％）の使用
トリ−ｔ−ブチルホスフィンの１２．９％トルエン中溶液５４８ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌ中に加える。この溶液２．２８ｍｌ中にＴＨＦ１５ｍｌ中のＰｄ２ｄｂａ３  ６９ｍｇ溶液４ｍｌを加え、混合物を１０分間撹拌する。上記の触媒溶液１．５７ｍｌを水１１５ｍｌおよびトルエン１１５ｍｌ中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン１９．３５ｇ（９９．２％、１００ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸２２．５ｇ（９４．２％、１１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２９．３ｇ（２１２ｍｍｏｌ）のアルゴンで飽和させた溶液に加え、混合物を６７−６９℃において１７時間撹拌する。有機相を分離し、水性相をトルエン５０ｍｌを用いて１回洗浄する。合わせた有機相を減圧下で蒸発させると結晶化するオイル２７．９３ｇが残る。純度（ＧＣＭＳ）：８９％。収率８９．８％。ＰＣＢ＜０．１％。
１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｄ．ｔ．ＢＰＦ）の使用
トルエン／水中
最初に３，４−ジクロロフェニルボロン酸８．１５ｇ（９７％、０．０４２ｍｏｌ）を水５０ｇおよびトルエン５０ｇ中に投入する。続いてリン酸カリウム１８．７ｇ（０．０８５ｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロアニリン８．２ｇ（９８％、０．０４２ｍｏｌ）を加える。窒素雰囲気にした後、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド０．０１４ｇ（０．００００２ｍｏｌ）を加え、混合物を７９−８１℃において２時間撹拌する。有機相を分離し、減圧下において蒸発させると結晶化するオイル１０．５ｇが残る。純度（ＨＰＬＣ）：９７％、収率：９５％。ＰＣＢ＜１％。
ＴＨＦ／水中
最初に２−ブロモ−４−フルオロアニリン８．１５ｇ（９８％、０．０４２ｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェニルボロン酸７．８ｇ（９７％、０．０４０ｍｏｌ）を水２０ｇおよびテトラヒドロフラン５０ｇ中に投入する。窒素雰囲気にした後、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド０．０１４ｇ（０．００００２ｍｏｌ）を加え混合物を６５−６７℃に加熱する。次いで水３０ｇ中の炭酸ナトリウム１３．４ｇ（９９．８％、０．１２６２ｍｏｌ）の溶液を１時間以内で滴加し、添加が完了した後、混合物を６５−６７℃においてさらに２時間撹拌する。有機相を分離し、減圧下において蒸発させると結晶化するオイル１０．５ｇが残る。純度（ＨＰＬＣ）：９６％、収率：９３．７％。ＰＣＢ＜１％。
ＮａＯＨを含むトルエン／水中での半連続法
最初に、２−ブロモ−４−フルオロアニリン８５．４６ｇ（９９．２％、０．４４６ｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェニルボロン酸９０．２ｇ（０．４７３ｍｏｌ）を水２００ｇおよびトルエン５６５ｇ中に投入する。窒素雰囲気にした後、混合物を８５℃に加熱し、水５ｍｌ中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩２５．９ｍｇ（０．０２ｍｏｌ％）およびトルエン５ｍｌ中のパラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート２７．２ｍｇ（０．０２ｍｏｌ％）を加える。
【００７４】
次いで水酸化ナトリウムの１０％溶液を約２時間以内で８−８．５のｐＨが維持されるように滴加する。これは約１．２−１．４当量を必要とする。ＨＰＬＣを使用して完全な転化を検出した後、有機相を分離し、減圧下において蒸発させると結晶化するオイル１０．５ｇが残る。純度（ＨＰＬＣ）：９６％、収率：９３．７％。ＰＣＢ＜１％。さらなる精製は、濃ＨＣｌを用いて沈殿させること、沈殿した塩酸塩をトルエンを用いて洗浄すること、およびトルエン／ＭｅＯＨ／水／ＮａＯＨを使用して開放することによって行われる。有機相を減圧下において蒸発させると所望の生成物がオイルの形態で得られる（１５７．９ｇ；含有量（ＨＰＬＣ標準に対して）：７１．２％；収率８９．５％）。