(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エプリバンセリンヘミフマラートを調製する方法であって、以下の段階：
ｉ）エプリバンセリンベースをフマル酸の存在下で加熱し、次いで冷却する段階、
ｉｉ）エプリバンセリンベースおよびフマル酸を含む溶液中に、（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートを導入する段階、
ｉｉｉ）静止期を介して温度を低下させる段階、
ｉｖ）濾過し、洗浄する段階
により、エプリバンセリンベースを、沸点が１００℃超の極性溶媒、または沸点が１００℃超の極性溶媒の混合物の存在下でフマル酸の作用により異性化させ、結晶化させることを特徴とする方法。
【請求項２】
極性溶媒がイソブタノールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
極性溶媒がｎ−ブタノールである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒がｎ−ペンタノールである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒の混合物がイソブタノール／ＤＭＦ混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
得られる生成物が、（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階ｉ）において、混合物を１０５℃に加熱し、次いで１００℃に冷却することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
段階ｉｉｉ）において、２つの静止期の間の温度を、１時間当たり５℃だけ低下させ、７０℃に下げることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階ｉｉｉ）において、静止期の持続時間が３０分から６時間の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｉｉｉ）において、静止期の持続時間が４時間から６時間の間であることを特徴とする請求項１または７に記載の方法。
【請求項１１】
以下の段階：
【化１】
0005518897.tif 000004
ａ）アセトンオキシムを、塩基および溶媒の存在下で（２−クロロエチル）ジメチルアミンと縮合させてジメチルアミノアセトキシムを形成させる段階；
ｂ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、溶媒中で２−フルオロアセトフェノンと縮合させて２−フルオロヒドロキシカルコンを形成させる段階；
ｃ）段階ｂ）において得られた２−フルオロヒドロキシカルコンを、溶媒中で、段階ａ）において得られたジメチルアミノアセトキシムと縮合させてエプリバンセリンベースを形成させる段階；
ｄ）エプリバンセリンベースを溶媒から結晶化させる段階
により、エプリバンセリンベースを得ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階ａ）において、塩基がＫＯＨであり、極性溶媒がＴＨＦであることを特徴とする請求項１１に記載の合成方法。
【請求項１３】
段階ｂ）において、溶媒がエタノール性塩酸溶液であることを特徴とする請求項１１に記載の合成方法。
【請求項１４】
段階ｃ）において、溶媒がｎ−ブタノールであることを特徴とする請求項１１に記載の合成方法。
【請求項１５】
段階ｄ）において、溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１１に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【０００２】
【化１】
0005518897.tif 000002
のエプリバンセリン（１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム）ヘミフマラートを調製する新規方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エプリバンセリンは、Ｃ＝Ｎ二重結合のＺまたはＥ立体配置に従って２種の異性体の形態で存在し得、Ｃ＝Ｃ二重結合はＥ立体配置のものである。エプリバンセリンは、この合成の間、オキシム官能基のＣ＝Ｎ二重結合の２種の異性体（ＺおよびＥ）の混合物の形態で得られる。この混合物を以下「エプリバンセリンベース」と称する。エプリバンセリンのＺ異性体が殊に有利であるので、２種の異性体を効率的に分離することが必要である。従って、所望のエプリバンセリン異性体の単離および結晶化を可能にする新規調製方法が特に求められている。
【０００４】
技術水準から公知のオキシムを異性化させる方法には、一般に、強酸もしくはルイス酸タイプの触媒（例えば、文献ＷＯ９８／３２７５８、ＷＯ０３／０３３４８８またはＥＰ０４３５６８７を参照のこと）または光照射（文献ＷＯ２００６／０６７０９２）が要求される。驚くべきことに、本発明による調製方法には、このような付加的なものが要求されない。
【０００５】
エプリバンセリンおよびこの塩、ならびにこれらの調製方法は、文献ＥＰ０３７３９９８に記載されている。しかしながら、記載の方法では、２種のＺおよびＥ異性体を十分に分離することはできない。即ち、反応終了時におけるこのＥ異性体の核生成（新たな結晶の形成）を回避しても、０．５％未満の望ましくないＥ異性体が得られる。さらに、この方法は、工業規模に十分に転換することができない。本発明により、このような欠点を克服することができる一方、さらに収率が顕著に改善される。
【０００６】
エプリバンセリンヘミフマラートは、特に文献ＥＰ０３７３９９８に記載されており、セロトニン５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであることが公知である（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９２），ｖｏｌ．２６２（２），ｐｐ．７５９−６８）。エプリバンセリンヘミフマラートは、睡眠障害の治療において特に有用である（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），ｖｏｌ．２１（３），ｐｐ．４５５−４６６、および文献ＷＯ２００７／０２０３３７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９８／３２７５８号
【特許文献２】国際公開第０３／０３３４８８号
【特許文献３】欧州特許第０４３５６８７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／０６７０９２号
【特許文献５】欧州特許第０３７３９９８号明細書
【特許文献６】国際公開第２００７／０２０３３７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９２），ｖｏｌ．２６２（２），ｐｐ．７５９−６８
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），ｖｏｌ．２１（３），ｐｐ．４５５−４６６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による合成方法は、以下の段階：
ｉ）エプリバンセリンベースをフマル酸の存在下で加熱し、および次いで冷却する段階、
ｉｉ）播種する段階、
ｉｉｉ）静止期を介して温度を低下させる段階、
ｉｖ）濾過し、および洗浄する段階
により、エプリバンセリンベースを、沸点が１００℃超の極性溶媒、または沸点が１００℃超の極性溶媒の混合物の存在下でフマル酸の作用により異性化させ、および結晶化させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
文献ＥＰ０３７３９９８と比較すると、この新規な方法により、Ｚ異性体をＥ異性体から効率的に単離することができる一方、核生成によるＥ異性体の再形成が防止され、最終生成物を単離する段階も減り、これにより時間が顕著に節約される。理論収率の倍化（５０％ではなく１００％）も観察され、本方法は大規模工業生産に適合する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
エプリバンセリンベースを、酸、例えば、フマル酸の存在下で、沸点が１００℃超の極性溶媒、例えば、イソブタノール（２−ブタノール）、ｎ−ブタノールもしくはｎ−ペンタノール中で、または沸点が１００℃超の極性溶媒の混合物中で異性化させ、結晶化させる。このような混合物の例として、特に、イソブタノール／ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）混合物を挙げることができる。一実施形態によれば、溶媒はイソブタノールである。
【００１２】
極性溶媒（または極性溶媒の混合物）の沸点が１００℃超であることにより、結晶化の間の異性化が可能になり、従って、本方法の動力学に必要な至適条件を開発することができる。
【００１３】
混合物を、好ましくは、１００℃超で加熱し、異性化平衡において結晶化を開始することができるようにし、次いで、静止期を介して濾過温度に冷却する。例えば、溶媒がイソブタノールである場合、混合物を１０５℃に加熱し、この温度により異性化平衡が達せられることを確保し、次いで１００℃に冷却する。
【００１４】
播種は、所望形態の結晶を、エプリバンセリンベースを含む結晶化媒体中に導入することを意味するものと解される。好ましくは、播種は、例えば、文献ＥＰ０３７３９９８に従って調製された（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートを使用して実施する。
【００１５】
極性溶媒は、高い双極子モーメントを有する溶媒、例えば、水、アセトン、アンモニア、アルコール、ＤＭＳＯまたはＤＭＦを意味するものと解される。極性溶媒の中では、２種のカテゴリーが区別される：水素結合を生じさせることができるプロトン性溶媒（例えば、水またはアルコール）、および不安定なプロトンの不存在下で水素結合を形成することができない非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）。
【００１６】
温度静止期は、温度を経時的に徐々に低下させることを意味するものと解され、一対（Ｔ，ｔ）を特徴とし、Ｔは、静止期の温度を表し、ｔは、静止期の持続時間を表す。２つの静止期の間で、温度を、好ましくは１時間当たり５℃低下させ、最終温度が７０±５℃未満にならないようにすることが不可欠である。静止期の持続時間ｔは、好ましくは、３０分から６時間の間であり、特に、４時間から６時間の間である。
【００１７】
濾過および洗浄は、当業者に公知の任意の方法により実施することができる。
【００１８】
特に好ましい、上記方法に従って得られる生成物は、９９．５％超の（Ｚ，Ｅ）異性体の割合を含む１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートである。
【００１９】
特に好ましい、上記方法に従って得られる生成物は、０．５％未満の（Ｅ，Ｅ）異性体の割合を含む１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートである。
【００２０】
得られたエプリバンセリン塩は、続いて、例えば、結晶化の段階により、または当業者に公知の任意の他の方法により精製することができる。
【００２１】
以下の段階：
【００２２】
【化２】
0005518897.tif 000003
ａ）アセトンオキシムを、塩基および溶媒の存在下で（２−クロロエチル）ジメチルアミンと縮合させてジメチルアミノアセトキシムを形成させる段階；
ｂ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、溶媒中で２−フルオロアセトフェノンと縮合させて２−フルオロヒドロキシカルコンを形成させる段階；
ｃ）段階ｂ）において得られた２−フルオロヒドロキシカルコンを、溶媒中で、段階ａ）において得られたジメチルアミノアセトキシムと縮合させてエプリバンセリンベースを形成させる段階；
ｄ）エプリバンセリンベースを溶媒から結晶化させる段階
により、エプリバンセリンベースを得ることができる。
【００２３】
段階ｄ）において使用される溶媒は、トルエンである。
【００２４】
段階ｃ）において得られるエプリバンセリンベースは、溶媒、例えば、ｎ−ブタノールの存在下で２−フルオロヒドロキシカルコンおよびジメチルアミノアセトキシムから得る。
【００２５】
２−フルオロヒドロキシカルコンは、エタノール性塩酸溶液、ペンタノール性塩酸溶液、イソプロパノール性塩酸溶液またはｎ−ブタノール性塩酸溶液から選択される溶媒中で、３０℃未満の温度において４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−フルオロアセトフェノンから得る。一つの実施形態によれば、溶媒は、エタノール性塩酸溶液である。
【００２６】
ジメチルアミノアセトキシムは、塩基、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、および極性溶媒、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の存在下で、アセトンオキシムおよび（２−クロロエチル）ジメチルアミンから得る。一つの実施形態によれば、塩基はＫＯＨである。ジメチルアセトキシムは、シュウ酸塩の形態で単離し、またはＴＨＦ／ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）混合物中の溶液中に塩基形態で保持することができる。
【実施例１】
【００２７】
エプリバンセリンヘミフマラートの合成
８０ｋｇの２−フルオロアセトフェノンおよび６７ｋｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、エタノール中で溶解させる。エタノール性塩酸溶液（少なくとも６４ｋｇ）を混合物に添加し、次いで媒体を３０℃未満の温度において５時間１５分の間撹拌する。媒体を冷却し、２−フルオロヒドロキシカルコンの結晶化を確認し、この生成物を濾別し、トルエンにより洗浄し、次いで真空下で６０℃未満の温度において乾燥させる。
【００２８】
２−フルオロアセトフェノンから出発する化学収率：７５±１５％。
【００２９】
（２−クロロエチル）ジメチルアミン（ＣＤＭＡ）の水溶液（２４６ｋｇの６５ｗ／ｗ％溶液）を、アセトンオキシム（１６２ｋｇ）および水酸化カリウム（１６０ｋｇ）のＴＨＦ（６００ｌ）中混合物に添加する。反応媒体を少なくとも５時間還流させる。続いて、媒体を水、ＮａＣｌ水溶液および水酸化ナトリウム水溶液により希釈し、次いでＭＴＢＥにより抽出する。有機相をＮａＣｌおよび水酸化ナトリウム溶液により洗浄して、ＭＴＢＥ溶液においてジメチルアミノアセトキシム（ＤＭＡアセトキシム）を得、２−フルオロヒドロキシカルコンとのカップリングの段階においてこのまま使用する。
【００３０】
上記の通り調製された、ジメチルアミノアセトキシム溶液（１０５ｋｇのジメチルアミノアセトキシム、１００％塩基）を、シュウ酸（１００ｋｇ）の１−ブタノール（６００ｌ）中溶液に添加する。ＴＨＦおよびＭＴＢＥを１−ブタノールにより除去し、得られたシュウ酸塩を２−フルオロヒドロキシカルコン（９０ｋｇ）と、水性ＨＣｌ（２０２ｋｇ）の存在下で反応させる。混合物を少なくとも６時間、１０２℃にし、アセトンを、これが形成されたら留去し、１−ブタノールと置き換える。反応終了時、１−ブタノールを蒸留により水と置き換える。得られた水相をＭＴＢＥにより洗浄し、濃縮水酸化アンモニウムを添加することにより中性ｐＨに戻し、次いで炭酸ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ９から９．５にする。次いで、得られた固体を濾別し、水により洗浄し、乾燥させる。続いて、粗製エプリバンセリンベース混合物をトルエン（１５８０ｌ）中で約９５℃において溶解させる。溶液を高温条件下で、活性炭を含浸させたフィルター媒体に通して濾過し、次いで溶液を冷却し、エプリバンセリンベースの結晶化を可能にし、このエプリバンセリンベースを濾別し、真空下で７０℃未満の温度において乾燥させる。
【００３１】
２−フルオロヒドロキシカルコンから出発する化学収率：８０±１５％。
【００３２】
ＺおよびＥ異性体の混合物（エプリバンセリンベース）（１０７ｋｇ）ならびにフマル酸（１９ｋｇ）をイソブタノール（約１７００ｌ）中で溶解させ、混合物を溶解が完了するまで還流させる。媒体を約３０分間還流下に保持する。続いて、媒体を約−１０℃／時間の冷却勾配により１００℃に冷却する。約２％の（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートを溶液中に導入する。等温条件を１／２時間保ってから、懸濁液を−５℃／時間の冷却勾配により約９０℃に冷却する。６時間の９０℃における静止期を保ってから、懸濁液を−５℃／時間の冷却勾配により８５℃に再度冷却する。６時間の８５℃の静止期を保ってから、−５℃／時間の冷却勾配により８２．５℃に冷却する。４時間の８２．５℃の温度における静止期を維持してから、−５℃／時間の冷却勾配により８０℃に冷却する。温度を８０℃において４時間維持してから、−２．５℃／時間の冷却勾配により７０℃に冷却する。温度を７０℃において等温条件下で約３０分間維持してから、懸濁液を濾過する。得られた粉末を約１７０ｌのエタノールにより洗浄し、次いで約４５℃において真空下で乾燥させる。こうして、０．５％未満の（Ｅ，Ｅ）異性体を含む（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムヘミフマラートの粉末を約９６ｋｇ、即ち、約７７％の収率で得る。
【００３３】
比較可能な手法において、極性溶媒として、例えば、ｎ−ブタノールまたはｎ−ペンタノールを、極性溶媒の混合物として、またはイソブタノール／ＤＭＦ（９５／５）混合物を使用することにより同様の結果を得ることができる。