(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ')：
【化１】
0005466759.tif 000195
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルケニレンであるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；そしてＡ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は、何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
0005466759.tif 000196
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の、請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃが、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３が、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＨであり；
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；ここで、Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａが、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１が、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ２が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、
請求項１または２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式IIまたはIIA：
【化３】
0005466759.tif 000197
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式IIIまたはIIIA:
【化４】
0005466759.tif 000198
[式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式IVまたはIVA：
【化５】
0005466759.tif 000199
[式中、Ｙ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式ＶまたはVA：
【化６】
0005466759.tif 000200
[式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式VIまたはVIA:
【化７】
0005466759.tif 000201
[式中、Ａ２は(ＣＨ２)ｐであり、ｐは、０、１、２または３である。]
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ２が結合であり、
Ｒ４が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾロン、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される５員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項８に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシであり、
ｎが、０、１または２であり、
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである、
請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが、１または２であり；
Ｒ２がメタ−クロロであり、他の所望のＲ２基が、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシである、
請求項１〜１０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩；および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤および５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される、１種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１４】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を阻害するための医薬であって、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１５】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための医薬であって、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１６】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１５に記載された医薬。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
処置を必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１８に記載された使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明の背景
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)は、心房性ナトリウム利尿因子(ＡＮＦ)とも呼ばれ、哺乳類において、利尿機能、ナトリウム利尿機能および血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、代謝により、特に酵素中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ) EC 3.4.24.11に対応すると認識されている分解酵素、例えばエンケファリンの代謝的不活性化を担っている分解酵素により不活性化されている。
【０００２】
中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11; エンケファリン分解酵素；アトリオペプチダーゼ(atriopeptidase)；ＮＥＰ)は、疎水性残基のアミノ酸側鎖で様々なペプチド基質を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである [Pharmacol Rev, Vol.45, p.87 (1993)を参照のこと]。この酵素の基質は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ；ＡＮＦとしても知られる)、脳ナトリウム利尿ペプチド(ＢＮＰ)、メチオニンエンケファリンおよびロイシンエンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１およびＰ物質を含むが、これらに限定されない。ＡＮＰは、強力な血管弛緩剤であり、ナトリウム利尿剤である [J Hypertens, Vol.19, p.1923 (2001)を参照のこと]。正常な対象において、ＡＮＰの注入は、ナトリウム排泄分画、尿流速および糸球体濾過速度の増大を含むナトリウム利尿および利用の再現性のある著しい増大を引き起こす [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p.927 (1987)を参照のこと]。しかし、ＡＮＰは循環における半減期が短く、ＮＥＰが、腎皮質膜において、このペプチドの分解に係わる主要な酵素であることが示されている[Peptides, Vol.9, p.173 (1988)を参照のこと]。従って、ＮＥＰ阻害剤(中性エンドペプチダーゼ阻害剤, ＮＥＰｉ)は、ＡＮＰの血漿レベルを上昇させ、その結果、ナトリウム利尿効果および利尿効果を誘発すると予測される。
【０００３】
この酵素は、幾つかの生物活性なオリゴペプチドの分解に関与しており、疎水性アミノ酸残基のアミノ側鎖のペプチド結合を切断する。代謝されたペプチドは、心房性ナトリウム利尿ペプチド類(ＡＮＰ)、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン類、エンケファリン類、ニューロテンシン、Ｐ物質および血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチドの幾つかは、強力な血管拡張機能および神経ホルモン機能、利尿活性およびナトリウム利尿活性を有するか、あるいは、行動仲介効果を有する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の概要
本発明の目的は、哺乳動物において、より活性の低い代謝物へのＡＮＦの分解を阻害することによって、ＡＮＦの利尿作用、ナトリウム利尿作用および血管拡張作用を延長し、増強するために、哺乳類において、中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、例えばＡＮＦ分解酵素の阻害剤として、有用な新規化合物を提供することである。
【０００５】
従って、本発明の化合物は、特に、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ) EC 3.4.24.11の阻害に応答する状態および障害の処置に有用である。
【０００６】
従って、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11を阻害することによって、生物活性ペプチドの生物学的作用を増強することができる。従って、特に、本化合物は、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧(resistant hypertension)、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)および高カルシウム尿症、腹水症を含む多くの障害の処置に有用性を有する。さらに、そのＡＮＦの作用を増強する能力のために、本化合物は、緑内障の処置に有用性を有する。その中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症および生殖障害(特に男性および女性不育症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)の処置を含む他の治療領域において、活性を有し得る。また、本発明の化合物は、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、例えば鬱病、および、精神病状態、例えば認知症および老齢期錯乱、肥満、および胃腸障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性潰瘍および静脈性潰瘍、および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症およびアテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下を処置する。好ましい態様において、本発明の化合物は、心血管障害の処置に有用である。
【０００７】
本発明は、本明細書に記載された化合物、それらを使用する方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、実施例の化合物を含む。
【０００８】
従って、本発明は、式(Ｉ')：
【化１】
0005466759.tif 000002
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
【０００９】
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルが、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルケニレンであるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；そしてＡ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は、何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明は、従って、式(Ｉ)：
【化２】
0005466759.tif 000003
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
【００１１】
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルは、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11 (ＮＥＰ)の阻害に応答する障害または疾患を処置する方法であって、対象において中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11 (ＮＥＰ)の阻害に応答する障害または疾患を処置するために、対象に、有効量の式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
また、他の態様において、本発明は、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)および高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、および、生殖障害(特に男性および女性不育症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、例えば鬱病、および、精神病状態、例えば認知症および老齢期錯乱、肥満、および、胃腸障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性潰瘍および静脈性潰瘍、および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症およびアテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下を処置する方法であって、対象を処置するために、対象に、治療有効量の式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１４】
また、他の態様において、本発明は、式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
また、他の態様において、本発明は、式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ剤、および、１種以上の治療活性な薬物の薬学的に組み合わせ剤に関する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11を阻害する方法であって、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11を阻害するために、対象に、治療有効量の式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物
式ＩまたはＩ'の化合物についての下記の記載は、式IB〜VICの何れか１つの化合物に同様に適用する。
本発明の態様についての下記の記載は、その態様が存在する限り、式ＩまたはＩ'の化合物および式IB〜VICの何れか１つの化合物に同様に適用する。
本発明の種々の態様が本明細書に記載されている。各態様において明記された特徴は、さらなる態様を提供するために、他の明記された特徴と組み合わされ得ると認識される。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１がＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃが、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３が、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＨであり；
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルが、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；ここで、Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａが、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１が、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ２が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、
式ＩまたはＩ'の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
或る式ＩまたはＩ'の化合物は、式IA：
【化３】
0005466759.tif 000004
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の式Ｉの定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
或る式ＩまたはＩ'の化合物は、ｎが１、２、３、４または５であり；Ｒ２がハロであり、メタ位で結合しており、他の所望のＲ２基が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。この態様は、式IBおよびIC：
【化４】
0005466759.tif 000005
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；ｐは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【００２１】
或る式ＩまたはＩ'の化合物は、式II：
【化５】
0005466759.tif 000006
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２２】
或る式Ｉ、Ｉ'またはIIの化合物は、式IIA：
【化６】
0005466759.tif 000007
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
或る式ＩまたはＩ'の化合物は、式IIBおよびIIC：
【化７】
0005466759.tif 000008
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２は、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；ｐは、０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルが、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよい、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２５】
さらなる態様は、Ａ１が、下記の式：
【化８】
0005466759.tif 000009
{式中、Ｒｄ１およびＲｄ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−７アルキルであり、少なくとも１個のＲｄ１およびＲｄ２がＨ以外であり；あるいは、Ｒｄ１およびＲｄ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒｅ１およびＲｅ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−７アルキルであり、少なくとも１個のＲｅ１およびＲｅ２がＨ以外であり；あるいは、Ｒｅ１およびＲｅ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを形成してもよい。}
を有する、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
この態様の１つの局面において、Ａ１は、下記：
【化９】
0005466759.tif 000010
の１つである。
【００２７】
また、他のさらなる態様は、Ａ１が、下記の式：
【化１０】
0005466759.tif 000011
[式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４、Ｒｄ５およびＲｄ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｏ−アセテートまたはＣ１−７アルキルであり、少なくとも１個のＲｄ３、Ｒｄ４、Ｒｄ５およびＲｄ６はＨ以外である。]
である、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２８】
この態様のさらなる局面において、Ａ１が、下記：
【化１１】
0005466759.tif 000012
の１つである。
【００２９】
他の態様において、本発明は、Ａ１が直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；Ａ１が、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａが、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。１つのさらなる態様は、Ａ１が、
【化１２】
0005466759.tif 000013
の１つである、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物を含む。
【００３０】
また、他の態様において、本発明は、Ａ１がＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の１つの局面において、Ａ１が、所望により置換されたＣ３−７シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロシクリルである、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
１つのさらなる態様は、Ａ１が、
【化１３】
0005466759.tif 000014
の１つである、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３２】
上記の態様の或る化合物は、Ａ１が５員のヘテロアリール環である、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様は、式III：
【化１４】
0005466759.tif 000015
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって、５員のヘテロアリール環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって説明される。
【００３３】
この態様の１つの局面において、本発明は、式IIIA：
【化１５】
0005466759.tif 000016
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって、５員のヘテロアリール環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
この態様の他の局面において、本発明は、式IIIBまたはIIIC：
【化１６】
0005466759.tif 000017
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２は、上記の式Ｉの定義を有し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって、５員のヘテロアリール環を形成し；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２ａはハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それらが結合している環原子と一体となって、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される５員のヘテロアリール環を形成する、式III〜IIICの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
１つのさらなる態様は、５員のヘテロアリールが、
【化１７】
0005466759.tif 000018
の１つである、式IIIの化合物を含む。
【００３７】
また、上記の態様の他の局面において、本発明は、Ａ１が１個の窒素原子で結合している５員のヘテロアリールである、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様は、式IVまたはIVA：
【化１８】
0005466759.tif 000019
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；
Ｙ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって説明される。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、ｎが、１、２、３、４または５であり；Ｒ２がメタ位でハロであり；他の所望のＲ２基が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式IVまたはIVAの化合物に関する。
【００３９】
また、上記の態様のさらに他の局面において、本発明は、Ａ１が、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、本明細書に記載された式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の一つの局面は、Ａ１が、アミドＣ(Ｏ)ＮＨ部分に、そしてパラ位でＣ(Ｏ)Ｘ１部分に連結している式Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の他の局面は、Ａ１が、アミドＣ(Ｏ)ＮＨ部分に、そしてメタ位でＣ(Ｏ)Ｘ１部分に連結している、式Ｉ'〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４０】
この態様の化合物は、式Ｖ：
【化１９】
0005466759.tif 000020
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から独立して選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、式VA：
【化２０】
0005466759.tif 000021
[式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４およびｎは、上記の式Ｉ、Ｉ'またはＶの定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
この態様の一つの局面において、本発明は、Ａ１がフェニル、ピリジンまたはピリミジンである、式ＶまたはVAの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。一つのさらなる態様は、Ａ１が、
【化２１】
0005466759.tif 000022
の１つである、式ＶまたはVAの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
上記の態様のさらなる局面において、本発明は、ｎが、１、２、３、４または５であり；Ｒ２が、メタ位でハロであり、他の所望のＲ２基が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式ＶまたはVAの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
上記の態様の或る化合物は、Ａ１が、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−、−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキレン−、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレンまたは−ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキレン−である、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの局面において、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、該アルキレン部分はＣ(Ｏ)ＮＨ基に結合し、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、Ｃ(Ｏ)Ｘ１に結合している。この態様の他の局面において、Ａ１は、−ＣＨ２−フェニル−または−フェニル−ＣＨ２−である。この態様の他の局面において、Ａ１は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−ＣＨ２−である。さらなる態様において、Ａ１は、−ＣＨ２−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−ＣＨ２−である。
【００４５】
Ａ１の代表例は、
【化２２】
0005466759.tif 000023
である。
【００４６】
或る式ＩまたはＩ'の化合物は、式VI：
【化２３】
0005466759.tif 000024
[式中、Ｘ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
さらなる態様は、式VIA：
【化２４】
0005466759.tif 000025
[式中、Ｘ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
或る式VIまたはVIAの化合物は、式VIBおよびVIC：
【化２５】
0005466759.tif 000026
[式中、Ｘ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、上記の式ＩまたはＩ'の定義を有し；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２ａは、ハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
この態様のさらなる局面は、Ａ２が(ＣＨ２)ｐであり、ｐが０、１、２または３である、式VI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの局面において、ｐは０であり、従ってＡ２は、結合である。この態様の他の局面において、Ａ２は、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２である。
【００５０】
この態様の他の局面において、本発明は、Ｒ４が所望により置換されたＣ６−１０アリールである、式VI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。アリールの代表例は、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイソチアゾロンまたはフェニルである。この態様の一つのさらなる局面において、Ｒ４はフェニルである。フェニル環の置換基は、例えば、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル(例えばＣＦ３)、Ｃ１−７アルコキシまたはＣ１−７アルキルを含む。
【００５１】
この態様の他の局面において、本発明は、Ｒ４が所望により置換された二環式ヘテロアリールである、式VI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
また、この態様の他の局面において、本発明は、Ｒ４が所望により置換された５員または６員のヘテロアリールである、式VI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの局面において、Ｒ４は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキソ−ピラニル(例えばピランオン、所望により置換されたピラン−４−オン、ピラン−２−オン、例えば３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン、３−ヒドロキシ−ピラン−２−オン)、および、オキソ−ピリジニル(例えばピリジノン、所望により置換されたピリジン−４−オンまたはピリジン−２−オン、例えば３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリジン−４−オンまたは１−ベンジル−ピリジン−２−オン)；またはピリミジノン(すなわちオキソ−ピリミジニル)からなる群から選択される、６員環ヘテロアリールである。この態様の他の局面において、Ｒ４は、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール(例えば１−オキサ−３,４−ジアゾール、１−オキサ−２,４−ジアゾール)、オキサジアゾロン(例えばオキサジアゾール−２−オン)、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される５員環ヘテロアリールである。Ｒ４の他の代表例は、オキサゾロン、チアゾロン、オキサジアゾロン、トリアゾロン、オキサゾロン、イミダゾロン、ピラゾロンである。さらなる態様において、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリールの所望の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはベンジルから選択される。
【００５３】
また、上記の態様の他の局面において、本発明は、Ｒ４が二環式ヘテロアリールである、式VI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様は、Ｒ４が、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである、式VIの化合物を含む。
【００５４】
Ｒ４の代表例は、
【化２６】
0005466759.tif 000027
【化２７】
0005466759.tif 000028
である。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がメチルである、式Ｉ'、Ｉ〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルであり、ｎが、０、１または２である、式Ｉ'、Ｉ、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式Ｉ'、Ｉ、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物または薬学的に許容される塩のさらなる態様において、ｎは、１、２、３、４または５であり、Ｒ２は、メタ位でハロであり、他の所望のＲ２基は、独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルである。また、さらなる態様において、本発明は、ｎが１または２であり、Ｒ２がメタ−クロロであり、他の所望のＲ２基がハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキルである、式Ｉ'、Ｉ、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
また、他の態様において、本発明は、ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキル(例えばＯ−エチルまたはＯ−メチル)である、式Ｉ'、Ｉ〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの特定の局面において、ＸおよびＸ１はＯＨである。この態様の他の局面において、ＸおよびＸ１は、独立して、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２で置換されている。ＸまたはＸ１の代表例は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリン、−Ｏ−ＣＨ２−ジオキソロンまたは−Ｏ−ベンジルである。また、この態様の他の局面において、ＸおよびＸ１は、−Ｏ−Ｃ６−１０アリールである。−Ｏ−Ｃ６−１０アリールの代表例は、−Ｏ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン)である。
【００５８】
他の態様において、Ｘ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４基は、下記の実施例の章でＸ、Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４基によって定義されたものである。
【００５９】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下記の実施例の章で挙げられた化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
本明細書を説明する目的で、特記しない限り、そして適切であればいつでも、下記の定義を適用する。単数で用いられた用語はまた、複数の場合を含み、逆もまた然りである。
【００６１】
本明細書で用いられるとき、用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む完全に飽和の分枝または非分枝(または直鎖または直線状)の炭化水素部分を言う。好ましくは、アルキルは、１〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を言う。用語“アルキレン”は二価のアルキル基を言い、ここで、アルキルは前に定義した通りである。
【００６２】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の炭化水素を言う。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素を言う。アルケニルの代表例は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。用語“アルケニレン”は二価のアルケニル基を言い、ここで、アルケニルは、先に定義した通りである。
【００６３】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロアルキル”は、１個以上の本明細書で定義されたハロ基によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを言う。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、または、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個までの、または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルを言う。用語“ハロ−Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基によって置換されている炭化水素を言う。
【００６４】
本明細書で用いられるとき、用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−を言い、ここで、アルキルは本明細書で上で定義されている。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７個の、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００６５】
本明細書で用いられるとき、用語“シクロアルキル”は、飽和または不飽和であるが芳香族性ではない、単環式、二環式または三環式の、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個または３〜７個の炭素原子の炭化水素基を言う。二環式および三環式のシクロアルキル系において、全ての環が芳香族性ではない。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。二環式の炭化水素基の例は、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。三環式炭化水素基の例はアダマンチルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を言う。
【００６６】
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族性炭化水素基を言う。用語“アリール”はまた、芳香環がシクロアルキル環に縮合している基を言い、ここで、結合点は、芳香環上または縮合シクロアルキル環上にある。アリールの代表例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル(hexahydroindyl)、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を言う。
【００６７】
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子、および、それぞれがＯ、ＮまたはＳ (ここで、ＳおよびＮは、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。)から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環員を含む単環式または二環式ヘテロアリールを含む。二環式ヘテロアリール系において、系は、完全に芳香族性である(すなわち、全ての環が芳香族性である)。
【００６８】
典型的な単環式ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ−２,３−ジアゾリル、オキサ−２,４−ジアゾリル、オキサ−２,５−ジアゾリル、オキサ−３,４−ジアゾリル、チア−２,３−ジアゾリル、チア−２,４−ジアゾリル、チア−２,５−ジアゾリル、チア−３,４−ジアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００６９】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、ヘテロ芳香環上または縮合アリール環上に結合点がある基を言う。二環式ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]-ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサピニル(benzoxapinyl)、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンゾアザピニル(benzazapinyl)、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニル、または、ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
【００７０】
ヘテロアリール部分がヒドロキシで置換されているとき、本発明はまた、そのオキソ互変異性体に関する。例えば、ヒドロキシで置換されたオキサジアゾールはまた、オキソ−オキサジアゾールまたはオキサジアゾロンとしても知られるものを含む。互変異性化は、下記の通り表される：
【化２８】
0005466759.tif 000029
【００７１】
本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロシクリル”は、所望により置換された、飽和のまたは不飽和であって芳香族性ではない(部分的に不飽和の)環または環系を言い、例えば、３員、４員、５員、６員、または７員の単環式の、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式の、あるいは、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員の三環式の環系であって、Ｏ、ＳおよびＮ (ここで、ＮおよびＳはまた、所望により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。)から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。二環式および三環式のヘテロシクリル環系において、芳香族性ではない環系は、完全ではないが部分的に不飽和の環系として定義される。従って、二環式および三環式ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個の環が芳香族性であるが他の環(複数であってもよい)が芳香族性ではないヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル部分は、５〜７個の環原子を含み、所望によりさらにＯ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含む飽和の単環式環を表す。ヘテロ環基は、１個のヘテロ原子または１個の炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、オキサチアニル(oxathianyl)、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル(oxepanyl)、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル(oxapinyl)、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル(thiepanyl)、アゼパニル、ジオキセパニル(dioxepanyl)およびジアゼパニル(diazepanyl)を含む。
【００７２】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシで置換された上記のアルキル基を言う。
用語“ヒドロキシ”は、−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。用語“パーハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置き換えられている部分を言う。
【００７３】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の何れかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。他の態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
【００７４】
本発明の化合物の幾つかの構造は、不斉炭素原子を含むことに留意する。従って、このような不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、特記しない限り、本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離方法によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、本明細書で論じられた構造および他の化合物および部分はまた、その全ての互変異性体を含む。
【００７５】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。或る本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有する。全ての互変異体の形態も含まれることが意図されている。
【００７６】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミで存在しても、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置のエナンチオマーについて富化していてもよい。或る態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置について少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−型またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−型で存在し得る。
【００７７】
従って、本明細書で用いられるとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の何れか１つの形態で、例えば実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在し得る。
【００７８】
得られた異性体混合物は何れも、成分の物理化学的な相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００７９】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離し得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離され得る。
【００８０】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持しており、かつ、生物学的またはその他の意味で望ましくないことがない塩を言う。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらと同様の基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と共に形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基や有機塩基と共に形成され得る。塩を誘導し得る無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特にアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が好ましい。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば第１級、第２級および第３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などを含み、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基部分または酸部分から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が、実用的な場合に好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
【００８１】
また、本明細書に記載された式は何れも、本化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことが意図されている。例えば、本明細書の何れかの式において“Ｈ”によって表される水素は何れも、水素の全ての同位体の形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を表すことが意図されており；本明細書の何れかの式において“Ｃ”によって表される炭素は何れも、炭素の全ての同位体の形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を表すことが意図されており；“Ｎ”によって表される窒素は何れも、窒素の全ての同位体の形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を表すことが意図されている。本発明に含まれる同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識された本明細書で定義された化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、本明細書の式中の原子は、天然に豊富に在るものである。他の態様において、１個以上の水素原子が２Ｈで富化されていてもよく；または／かつ１個以上の炭素原子が１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてもよく；または／かつ１個以上の窒素が１４Ｎで富化されていてもよい。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(１４Ｃにて)、反応速度試験(例えば２Ｈまたは３Ｈにて)、検定または造影法、例えば陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または、患者の放射活性な処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物が、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されない反応剤の代わりに容易に利用可能な同位体標識された反応剤を用いて、下記のスキームまたは実施例および製造方法で開示された手順を行うことによって製造され得る。
【００８２】
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での富化は、代謝安定性の増加、例えば、in vivoでの半減期増加、または必要投与量の減少、または治療指数の改善に起因する特定の治療的利点を提供し得る。この内容において、重水素は、式Ｉ'、Ｉ〜VICの何れか１つの化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。用語“同位体富化因子”は、本明細書で用いられるとき、特記された同位体の存在量と天然存在量の間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示すならば、このような化合物は、示された重水素原子のそれぞれについて、少なくとも３５００(示された重水素原子それぞれで５２.５％重水素組み込み)、少なくとも４０００(６０％重水素組み込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素組み込み)、少なくとも５０００(７５％重水素組み込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素組み込み)、少なくとも６０００(９０％重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素組み込み)、少なくとも６６００(９９％重水素組み込み)、または、少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素組み込み)の同位体富化因子を有する。
【００８３】
同位体富化された式Ｉ'、Ｉ〜VICの何れか１つの化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた同位体富化されていない反応剤の代わりに、適切な同位体富化された反応剤を用いて、実施例および製造例に記載された方法と類似の方法によって製造され得る。
【００８４】
本発明によると、薬学的に許容される溶媒は、結晶化の溶媒が同位体置換されているものを含んでもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである。
【００８５】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物は、適当な共結晶形成剤(co-crystal former)と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物から、既知の共結晶形成法によって製造され得る。このような方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または、結晶化条件下で共結晶形成剤と共に式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物を溶液に含めて、形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、国際公開第2004/078163号に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物を含む共結晶を提供する。
【００８６】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗生物質、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤および色素ならびにそれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００８７】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防するなどの量の本発明の化合物を言う。一つの非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(i)中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11の阻害によって寛解する、または(ii)中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する、または(iii)中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11の異常な活性によって特徴付けられる状態、障害または疾患またはその症状を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を減少させるまたは阻害する；または(３)中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11の発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害する；または中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11の発現を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。
【００８８】
本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。好ましくは動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００８９】
本明細書で用いられるとき、用語“阻害”または“阻害する”は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物学的活性または過程の基本的な活性の著しい減少を言う。
【００９０】
本明細書で用いられるとき、何らかの疾患または障害についての用語“処置する”または“処置”は、一つの態様において、その疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床学的症状の発症を遅らせる、阻止するまたは軽減する)ことを言う。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者に認識されないものを含む身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば認識される症状の安定化)または生理学的に(例えば身体的パラメーターの安定化)、またはその双方で、疾患または障害を調節することを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を言う。
【００９１】
本明細書で用いられるとき、本発明の内容(特に特許請求の範囲の内容)で用いられる用語“a”、“an”、“the”および同様の用語は、特記しない限り、または、内容に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。
【００９２】
用語“高血圧症”は、身体を循環するとき血管内の血液の圧力が正常値より高い状態を言う。長期間にわたり、収縮期血圧が１５０mmHgを越えるかまたは拡張期血圧が９０mmHgを越えるとき、身体に損傷が生じる。例えば、高い収縮期血圧は如何なる場所でも血管を破裂させ、それが脳内で起こる場合は、卒中を起こす。高血圧症はまた、血管の肥厚化および狭小化を引き起こし、最終的にはアテローム動脈硬化症を引き起こし得る。
【００９３】
用語“２型糖尿病”は、高血圧症に関連する２型糖尿病を含み、膵臓β細胞機能障害により膵臓が十分量のインスリンを分泌しない、および／または産生されたインスリンに対する非感受性がある(インスリン抵抗性)疾患を言う。典型的には、空腹時血漿ブドウ糖が１２６mg/dL未満であり、一方、糖尿病前症は、例えば空腹時血糖障害(１１０〜１２５mg/dL)および耐糖能障害(空腹時ブドウ糖レベルが１２６mg/dL未満、および食後ブドウ糖レベルが１４０mg/dLおよび１９９mg/dLの間)の状態の１つによって特徴付けられる状態である。２型糖尿病は、高血圧症に関連していてもしていなくてもよい。真性糖尿病は、アフリカ系アメリカ人、ラテン系／ヒスパニック系アメリカ人、ネイティブアメリカン、アジア系アメリカ人および太平洋の島民などで、高頻度で起こる。インスリン抵抗性のマーカーは、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ ＩＲ、コラーゲン断片測定、尿中のＴＧＦ−β、ＰＡＩ−１およびプロレニンを含む。
【００９４】
本明細書に記載された全ての方法は、特記しない限り、または内容に明らかに矛盾しない限り、何れの適当な順序でも行われ得る。何れかの、および全ての例または例示的表現(“例えば”など)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に主張しない限り、本発明の範囲を限定しない。
【００９５】
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００９６】
塩基性基と酸性基の双方が同一の分子中に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成し得る。
【００９７】
本発明はまた、in vivoで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、in vivoでの生理作用、例えば加水分解、代謝などによって化学的に修飾されて本発明の化合物となる、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの合成および使用に関連する適合性および方法は、当業者に周知である。プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性な薬物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物および全ての放出される代謝生成物が双方とも許容され得る低い毒性を有するべきである。
【００９８】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグにおいて、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、または薬物化合物より活性が低く、そして放出される輸送部分の何れもが許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを増やすよう意図されたプロドラッグにおいては、典型的に、輸送部分の放出は速いべきである。他の場合においては、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、下記の特性の一つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増大、薬理学的作用の持続時間延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤における改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)によるヒドロキシ基のエステル化、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール類、例えば脂肪族アルコール類)によるカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。
【００９９】
プロドラッグの例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、および、チオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する。)である。生理学的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当技術分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどが好ましい。さらに、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これは、エステラーゼによってin vivoで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性のＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
【０１００】
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。
【０１０１】
一般的な合成方法
本発明の化合物を、下記のスキーム、実施例に記載された方法を用いて、および当技術分野で認識されている方法を用いることによって合成することができる。本明細書に記載された全ての化合物は、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、スキーム１〜３に記載された方法の少なくとも１つに従って合成され得る。
【０１０２】
この明細書の範囲内では、文章から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特に望ましい最終生成物の構成成分ではない容易に除去され得る基のみを“保護基”と示す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身およびその脱保護反応は、例えば標準的な参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
【０１０３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩で；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物塩、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムで；対応するカルシウム化合物で；または、アンモニアまたは適当な有機アミンで、本化合物を処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましくは少し過剰量の塩形成剤を用いる。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。遊離のカルボキシ基および遊離のアミノ基などの酸および塩基の塩形成基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、等電点まで中和することによって、あるいは、イオン交換剤で処理することによって形成され得る。
【０１０４】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することによって変換され；そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応剤で処理することによって変換され得る。
【０１０５】
本発明により得られる異性体混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離される；ジアステレオアイソマーは、例えば多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／またはシリカゲルなどのクロマトグラフィー分離によって、または、例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーによって分離され得る；そして、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成剤との塩形成およびそのようにして得られたジアステレオアイソマー混合物を、例えば分別結晶の方法によって、または、光学的に活性なカラム物質のクロマトグラフィーによって分離することによって、分離され得る。
【０１０６】
中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理され、そして／または精製され得る。
【０１０７】
下記は、上記および下記の方法全てに適用される。
本明細書で記載された全ての工程は、具体的に記載された反応条件を含む、それ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に不活性であってこれらを溶解可能な溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋の形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤のタイプに依存して、低温、通常温度または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃から４０℃または還流温度を含む約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下、または密閉容器中で適切な場合は加圧下で、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
【０１０８】
全ての反応工程で、形成される異性体混合物は、ジアステレオアイソマーまたはエナンチオマーなどの個々の異性体に分離され得るか、または、“追加的工程”に記載された方法と同様の方法などで、ラセミ体またはジアステレオアイソマー混合物などの異性体の何れかの望ましい混合物に分離され得る。
【０１０９】
何れかの特定の反応に適当である溶媒を選択し得る溶媒には、工程の記載において特記しない限り具体的に記載されたものが含まれ、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、または１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環状窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸の無水物、例えば低級アルカン酸の酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、またはこれらの溶媒混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配などによる後処理でも用いられ得る。
【０１１０】
その塩を含む本化合物はまた、水和物の形態で得られてもよく、その結晶は、例えば、結晶化のために用いられた溶媒を含む。異なる結晶形が存在してもよい。
【０１１１】
本発明はまた、本方法の何れかの工程で中間体として得られる化合物を、出発物質として用いて残りの工程を行うもの、あるいは、出発物質が本反応条件下で形成されるか、または、保護された形態または塩の形態などの誘導体の形態で用いられるもの、または、本発明の方法によって得られる化合物が本反応条件下で製造され、インサイチュでさらに加工されるものである、本方法の態様に関する。
【０１１２】
本発明の化合物を合成するために用いられる全ての出発物質、構成成分、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１１３】
典型的に、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物は、下記のスキーム１〜３に従って製造され得る。
本明細書に記載された化合物の製造および合成の一般的な方法は、スキーム１、２、３および４で説明される。
【０１１４】
スキーム１
【化２９】
0005466759.tif 000030
【０１１５】
中間体Ａまたはその塩を、米国特許第5,217,996号または国際公開第2008/083967号に記載された経路に従って製造した。ここで、Ｐは、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１は上記の式ＩまたはＩ'で定義されたものである。Ｒ３が上で定義されたものであるアミドＢは、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどであるがこれらに限定されない塩基の存在下で、中間体Ａをアルキルまたはアリール酸塩化物と縮合することによって製造される。中間体Ａはまた、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなどであるがこれらに限定されないカップリング反応剤を用いて、種々のアルキルまたはアリールカルボン酸とアミド化反応させることによって、式Ｂの化合物に変換され得る。式Ｃの化合物は、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどであるがこれらに限定されない塩基の存在下で、Ａ１が上で定義されたものである適切な酸無水物と反応させることによって、中間体Ａから得られる。同様に、Ａ１がシクロアルキルである式Ｄの化合物は、ｎ＝１〜４である二環式酸無水物を用いて得られる。
【０１１６】
スキーム２は、Ａ１が直鎖のＣ１−４アルキレンであって、１個の炭素が１個の窒素原子に置き換えられているか、あるいは、Ａ１がヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、式Ｉ'、Ｉ〜ICおよびII〜IICの何れか１つの化合物の合成を説明している。
スキーム２
【化３０】
0005466759.tif 000031
【０１１７】
化合物Ｅによって表されている、Ａ１が直鎖のＣ１−４アルキレンであって、１個の炭素が窒素原子によって置き換えられている式II〜IICの何れか１つの化合物は、中間体Ａから、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどであるがこれらに限定されない塩基の存在下で、Ｐ１がアルキルまたはベンジルであり、ＡＫがアルキルであるアルキル イソシアネートと反応させることによって製造される。あるいは、中間体Ａは、ＮａＨＣＯ３などであるがこれに限定されない塩基の存在下で、トリホスゲンなどであるがこれに限定されない反応剤により、イソシアネートＦに変換される。化合物Ｇによって表されている置換アナログは、化合物Ｆを、ＮａＨＣＯ３などであるがこれに限定されない塩基の存在下で、適切な保護アミノ酸と反応させることによって製造される。同様に、化合物Ｈによって表されている、Ａ１がＣ(Ｏ)ＮＨアミド結合に結合している窒素原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールである式II〜IICの何れか１つの化合物は、化合物Ｆと、Ｂがヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、カルボキシレート基がヘテロ原子に占められていない何れかの位置で結合している保護環状アミノ酸との反応により製造される。化合物ＢからＨは、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどであるがこれらに限定されない塩基を用いた標準的な加水分解法によって、その対応するカルボン酸(Ｐ、Ｐ１＝Ｈ)に変換される。加水分解反応は、環境温度または高温で行われる。ＰまたはＰ１がベンジルであるとき、好ましい脱保護の方法は、パラジウム／炭素などであるがこれに限定されない触媒の存在下、大気圧または高圧で、水素化することである。
【０１１８】
スキーム３は、Ｒ４がテトラゾールである式Ｖの化合物の合成を説明している。
スキーム３
【化３１】
0005466759.tif 000032
【０１１９】
中間体Ａは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰから選択されるがこれらに限定されない標準的なカップリング反応剤を用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールなどの反応剤の存在下または非存在下で、工程１ａで記載された適切なカルボン酸と反応させ、中間体Ｉを得る。ここで、保護基Ｐ１は、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨから選択されるがこれらに限定されない塩基、または、ＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるがこれらに限定されない酸を用いて、あるいは、パラジウム／炭素などであるがこれに限定されない触媒で、水素下で水素化することによって脱保護され、中間体Ｊが得られる；あるいは、中間体Ａは、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択されるがこれらに限定されない塩基の存在下で、工程１ｂに記載された適切な酸無水物と反応させ、中間体Ｊを得る。中間体Ｊは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰから選択されるがこれらに限定されない標準的なカップリング反応剤を用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールなどの反応剤の存在下または非存在下で、Ｐ２がメチル、エチル、ベンジルまたはプロピオニトリルから選択されるがこれらに限定されないＰ２保護アミンとカップリングさせて、中間体Ｋを得る。最終的に、Ｋは、アジ化トリメチルシリル、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどであるがこれらに限定されない反応剤を用いて、Ｒ４がテトラゾールである式Ｖの化合物に変換され、中間体Ｌが得られる。ここで、保護基Ｐ２は、例えば、工程３で用いられるＰ２保護アミンが３−アミノプロピオニトリルであるならば、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの塩基を用いて脱保護され得る。
【０１２０】
スキーム４は、式Ｉ'またはＩの化合物の製造に有用な中間体Ａの合成を説明している。
スキーム４
【化３２】
0005466759.tif 000033
【０１２１】
アルデヒドＭは、保護アミノ酸エステルを、水素化ジイソブチルアルミニウムなどであるがこれに限定されない還元剤で還元することによって製造される。保護基Ｐ３は、ＢｏｃまたはＣｂｚから選択され得るがこれらに限定されず、基Ｙは、ハロゲンまたはトリフレートから選択され得るがこれらに限定されない。中間体Ｎは、トリフェニル ホスホニウム イリドなどであるがこれに限定されない適切なリン反応剤を用いるウィッティヒ反応などであるがこれに限定されない方法によって、中間体Ｍから製造される。置換ビフェニル中間体Ｏは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物などであるがこれらに限定されないパラジウム(0)錯体を触媒として、アリールボロン酸類またはアリールボロン酸エステルなどであるがこれらに限定されない反応剤を用いる、スズキ反応などであるがこれに限定されない方法によって、中間体Ｎから製造される。中間体Ｏのオレフィンを、白金／炭素または酸化白金などであるがこれらに限定されない触媒の存在下で、大気圧または高圧で水素化することによって還元し、中間体Ｐを得る。あるいは、還元は、特許明細書国際公開第2008/031567号に記載されたものであるがこれに限定されないキラル触媒およびリガンドを用いて行ってもよい。ＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるがこれらに限定されない酸により、あるいは、パラジウム／炭素などであるがこれに限定されない触媒で水素下で水素化して、保護基Ｐ３を脱保護し、中間体Ａを得る。
【０１２２】
本発明は、その何れかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行う方法、または、出発物質が反応条件下でインサイチュで形成される方法、または、反応がその塩または所望により純粋な対掌体の形態で用いられる方法である、本発明の方法の何れかの変法を含む。
【０１２３】
本発明の化合物および中間体はまた、それ自身一般的に知られている方法に従って、互いに変換され得る。代理人事件番号PAT053601-US-USP3の米国特許明細書(2010年4月16日出願)(言及することによって組み込まれる)はまた、式ＩまたはＩ'において記載されたＲ３部分を組み込んだ種々の中間体の合成を記載している。
【０１２４】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経腸投与および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む固体の形態、あるいは、溶液剤、懸濁液またはエマルジョンを含む液体の形態で製造され得る。医薬組成物は、滅菌処理などの慣用の薬学的操作を行ってもよく、かつ／または慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、および、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１２５】
典型的には、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１２６】
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
【０１２７】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って製造され、このような組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
【０１２８】
或る注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２９】
経皮適用に適当な組成物は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【０１３０】
例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
【０１３１】
本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関する。それらは、好都合には、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
【０１３２】
本発明は、さらに、水が特定の化合物の分解を容易にし得るため、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投与形を提供する。
【０１３３】
本発明の無水の医薬組成物は、無水または水分含量の少ない成分および水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質を維持するように製造され、保存され得る。それゆえに、無水の組成物は、好ましくは、適当な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を予防することが知られている物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位容量容器(例えばバイアル)、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含むがこれらに限定されない。
【０１３４】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を遅らせる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形を提供する。このような薬物は、本明細書で“安定剤”として記載され、これらは、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ'、Ｉ〜VIC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物は、有益な薬理学的性質、例えば次の章で示したin in vitroおよびin vivo試験で示される中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11を調節する性質を示し、それにより、治療に適応される。
【０１３６】
本発明の化合物は、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)および高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、および、生殖障害(特に男性および女性不育症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、例えば鬱病、および、精神病状態、例えば認知症および老齢期錯乱、肥満および胃腸障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性潰瘍および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症およびアテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される徴候の処置に有用であり得る。従って、さらなる態様として、本発明は、式Ｉ'、Ｉ〜VIC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患から選択される。他の態様において、疾患は、上記のものから選択され、適当には、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、２型糖尿病、および糖尿病合併症であり、最も適当には高血圧症などの心血管障害、浮腫を含む腎機能不全、および鬱血性心不全である。
【０１３７】
他の態様において、本発明は、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療的に許容される量の式Ｉ'、Ｉ〜VIC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる態様において、該疾患は、上記のものから選択されるものであり、適当には、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、２型糖尿病および糖尿病合併症であり、最も適当には、高血圧症などの心血管障害、浮腫を含む腎機能不全、および鬱血性心不全である。
【０１３８】
本発明の医薬組成物または組み合わせ剤は、約５０〜７０kgの対象において、約１〜１０００mgの有効成分、または、約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mg、または約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組み合わせ剤の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害または疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻害に必要な各有効成分の有効量を、たやすく決定することができる。
【０１３９】
上記の投与量の性質は、in vitroおよびin vivo試験で、好都合には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出した臓器、組織およびその調製物を用いて証明可能である。本発明の化合物は、in vitroで、溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液の形態で、そして、in vivoで、経腸で、非経腸で、好都合には静脈内で、例えば懸濁液または水溶液として適用され得る。
【０１４０】
in vitroの投与量は、約１０−３Ｍと１０−９Ｍの間のモル濃度範囲であり得る。治療有効量は、in vivoで、投与経路に依存して、約０.１〜５００mg/kgの間、または約１〜１００mg/kgの間の範囲であり得る。
【０１４１】
下記のin vitroおよびin vivo法によって、および／または当技術分野でよく記載されているin vitroおよびin vivo法によって、本発明の化合物の活性をアッセイし得る。“A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7” Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9を参照のこと。
【０１４２】
特に、組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ, EC 3.4.24.11)のin vitro阻害を、下記の通り測定することができる：
組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(昆虫細胞内で発現して標準的な方法を用いて精製, 最終濃度７ｐＭ)を、種々の濃度の試験化合物と共に、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０.０５％(w/v)  ＣＨＡＰＳを含む１０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で、室温で１時間プレインキュベートする。合成ペプチド基質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OHを最終濃度０.７μＭで添加することによって、酵素反応を開始させる。基質加水分解により、Doering et al. (2009)に記載された通り、ＦＬＴリーダーによって測定されるＰＴ１４の蛍光寿命(ＦＬＴ)が増大する。酵素活性に対する本化合物の効果を、室温で１時間(ｔ＝６０分)インキュベーションした後に測定した。阻害剤非存在下で測定されるＦＬＴ値の５０％減少を示す阻害剤濃度に対応するＩＣ５０値を、非線形回帰分析ソフトウェアを用いて、％阻害 対 阻害剤濃度のプロットから計算する。
【０１４３】
試験アッセイ(上記)を用いて、本発明の化合物は下記の表１による阻害効果を示した。
【表１】
0005466759.tif 000034
【０１４４】
本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と同時に、その前にまたはその後に投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与形路によって別個に、または、同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０１４５】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ'、Ｉ〜VIC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物および少なくとも１種の他の治療薬を、治療において同時、別個または連続使用するための組み合わせ製剤(combined preparation)として含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態の処置である。
【０１４６】
組み合わせ製剤として提供される製品は、式Ｉ'、Ｉ〜VIC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、Ｖ、VAおよびVI〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、他の治療薬(複数の場合を含む)を、同じ医薬組成物中で一緒に含む組成物、あるいは、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、他の治療薬(複数の場合を含む)を、別個の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
【０１４７】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、他の治療薬(複数の場合を含む)を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１４８】
一つの態様において、本発明は、２種以上の別個の医薬組成物であって、その少なくとも一方が式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの包みなどの、当該組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられるブリスターパックである。
【０１４９】
本発明のキットは、例えば経口および非経腸の異なる投与形で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために用いられ得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示書を含む。
【０１５０】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる製造者によって製造され、および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療は、一緒に、(i)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(iii)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用治療に用いられ得る。
【０１５１】
従って、本発明は、他の治療薬と共に投与するために製造される、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置する医薬の製造における、式Ｉ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与するために製造される、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置する医薬の製造における、他の治療薬の使用を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置する方法に使用するための式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、他の治療薬と共に投与するために製造される式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11に関連する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬であって、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与するために製造される他の治療薬を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11に関連する疾患または状態を処置する方法に使用するための式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、他の治療薬と共に投与される式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬であって、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される他の治療薬を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療薬で処置されている場合に中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、患者が、予め(例えば２４時間以内に)、式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている場合に中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、他の治療薬の使用を提供する。
【０１５４】
一つの態様において、他の治療薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ＡＲＢ、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト)、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤(ＡＳＩ)、ＣＥＴＰ阻害剤、または、５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される。
【０１５５】
第２薬物または第２処置との“組み合わせ”という用語は、本発明の化合物を最初に投与し、続いて第２薬物または第２処置を投与する、および、第２薬物または第２処置を最初に投与し、続いて本発明の化合物を投与する、第２薬物または第２処置と本発明の化合物(例えば式Ｉ'およびＩ〜VICの何れか１つの化合物または本明細書で別に記載された化合物)の共投与を含む。
【０１５６】
用語“第２薬物”は、本明細書に記載された疾患または障害、例えば中性エンドペプチダーゼの阻害に応答性の障害または疾患、例えば、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全(浮腫および塩類貯蔵を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)および高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、および生殖障害(特に男性および女性不育症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)、閉塞性睡眠時無呼吸、喘息、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、例えば鬱病、および、精神病状態、例えば認知症および老齢期錯乱、肥満、および、胃腸障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性潰瘍および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症およびアテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下を処置、予防またはその症状を軽減することが知られている何れかの薬物を含む。
【０１５７】
第２薬物の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤(ＡＳＩ)およびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１５８】
用語“ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤”(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤とも呼ぶ)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために用いられ得る活性な薬物を含む。その例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)、または、これらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１５９】
用語“ＡＣＥ阻害剤”(アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ぶ)は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンIIへの酵素による分解を妨害する分子を含む。このような化合物は、血圧の制御および鬱血性心不全の処置に用いられ得る。その例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト(enaprilat)、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル(moveltopril)、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、または、これらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６０】
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(欧州特許第526708 A号参照)、テゾセンタン(国際公開第96/19459号参照)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１６１】
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(zankiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−α−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩、または、SPP630、SPP635およびSPP800 (Speedelにより開発)、または、式(Ａ)および(Ｂ)：
【化３３】
0005466759.tif 000035
のRO 66-1132およびRO 66-1168またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６２】
用語“アリスキレン”は、特に定義されなければ、遊離塩基およびその塩の両方として理解され、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはヘミフマル酸塩として理解される。
【０１６３】
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが受容体の活性化を起こさない有効成分であると理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として、または、鬱血性心不全を処置するために用いられ得る。
【０１６４】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、本来好ましいのは、非ペプチドのものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン(saprisartan)、タソサルタン、テルミサルタン、E-1477の名称を持つ式：
【化３４】
0005466759.tif 000036
の化合物、SC-52458の名称を持つ式：
【化３５】
0005466759.tif 000037
の化合物、および、ZD-8731の名称を持つ式：
【化３６】
0005466759.tif 000038
の化合物、または各々の場合の薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を言う。
【０１６５】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されている薬物であり、最も好ましいのは、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
用語“カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ類)および非ＤＨＰ類(例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ類)を含む。その例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン(niludipine)、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピン(nivaldipine)を含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル(anipamil)、チアパミル(tiapamil)およびベラパミル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰの代表例である。ＣＣＢ類は、降圧剤、抗狭心症薬、または抗不整脈薬として用いられ得る。
【０１６７】
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド(methylclothiazide)およびクロロタリドン(chlorothalidon))を含む。
【０１６８】
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬”は、Ｄ４Ｆペプチド(例えば式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)を含む。
【０１６９】
用語“抗糖尿病薬”は、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進するインスリン分泌促進剤を含む。その例は、ビグアナイド誘導体(例えばメトホルミン)、スルホニル尿素(ＳＵ)(例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリクロピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボルヌリド(glibonuride)、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリミジン、グリピナミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)およびトリルシクラミド(tolylcyclamide)またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式：
【化３７】
0005466759.tif 000039
のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](欧州特許第196222号および欧州特許第526171号を参照のこと))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸](欧州特許第589874号、欧州特許第147850 A2号、特に実施例１１(61頁)および欧州特許第207331 A1号)；(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオン酸カルシウム 二水和物(例えばミチグリニド(欧州特許第507534号を参照のこと))；およびグリメピリド(欧州特許第31058号を参照のこと)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１７０】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化に係わる。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを生成させ、それにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を減少させる。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主要な刺激因子であり、ブドウ糖処理に対して直接的に有益な効果を有する。
【０１７１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチドであってもよく、好ましくは非ペプチドである。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合において、国際公開第98/19998号、ドイツ特許第196 16 486 A1号、国際公開第00/34241号および国際公開第95/15309号(これらの文献について言及することによって本明細書に組み込まれる)などにおいて、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物、最終生成物の要旨、医薬組成物および特許請求の範囲において、それぞれ一般的におよび具体的に開示されているものである。国際公開第98/19998号の実施例３および国際公開第00/34241号の実施例１で具体的に開示された化合物がそれぞれ好ましい。
【０１７２】
ＧＬＰ−１は、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707、および米国特許第5,705,483号に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
【０１７３】
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特に米国特許第5,120,712号、米国特許第5,118666号、米国特許第5,512,549号、国際公開第91/11457号、および、C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に開示されたＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体およびアナログを含む。さらなる例は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７番目でＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧｌｙで置き換えられた化合物であるＧＬＰ−１(７−３７)、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)、特にＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。また、Greigらによって、Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されたＧＬＰアゴニストアナログであるエキセンディン−４が特に好ましい。
【０１７４】
また、定義“抗糖尿病薬”に含まれるのは、損なわれたインスリン受容体機能を元に戻してインスリン抵抗性を軽減し、結果としてインスリン感受性を増強するインスリン感受性増強剤である。その例は、血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体(例えばグリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(DRF2189)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(BM-13.1246)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(AY-31637)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(AD-5075)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(DN-108)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(MCC555)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(T-174)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
【０１７５】
さらなる抗糖尿病薬は、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰアーゼ)阻害剤、抗糖尿病性非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)阻害剤などのインスリンシグナル伝達経路調節剤；グルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐアーゼ)阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐアーゼ)阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)阻害剤などの脱制御された肝臓ブドウ糖生成に影響を及ぼす化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃内容排出阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３阻害剤；レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；β−３ＡＲアゴニスト；脱共役タンパク質(ＵＣＰ)アゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニストなどのインクレチンホルモン類；β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリン作動性アンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７６】
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット)および食欲抑制剤(例えばシブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
【０１７７】
アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、アルドステロンの産生を阻害する性質を有する有効成分であると理解される。アルドステロン合成酵素(ＣＹＰ１１Ｂ２)は、副腎皮質において、アルドステロン産生の最終工程、すなわち１１−デオキシコルチコステロンをアルドステロンに変換する工程を触媒するミトコンドリアのチトクロムＰ４５０酵素である。いわゆるアルドステロン合成酵素阻害剤によるアルドステロン産生の阻害は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動または腎不全を処置するための良好な変法であることが知られている。このようなアルドステロン合成酵素阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば米国特許第2007/0049616号)に従って当業者によって容易に測定される。
【０１７８】
アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤の双方を含み、後者が最も好ましい。
市販のアルドステロン合成酵素阻害剤または当局により承認されたアルドステロン合成酵素阻害剤が好ましい。
【０１７９】
アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、構造的特徴が異なる化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬であるアナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびに、ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタン、または、それぞれの場合で適用可能ならばその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を言う。
【０１８０】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤は、式：
【化３８】
0005466759.tif 000040
のファドロゾール塩酸塩の(＋)−エナンチオマー(米国特許第4617307号および第4889861号)、または適切ならばそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１８１】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式：
【化３９】
0005466759.tif 000041
のエプレレノン(欧州特許第122232 A号参照)、またはスピロノラクトン；あるいは、それぞれの場合で適切ならばそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１８２】
組み合わせに有用なアルドステロン合成酵素阻害剤は、例えば、US 2007/0049616に全体的にかつ具体的に開示された化合物およびアナログ、特に請求項の化合物および実施例の最終生成物であり、最終生成物の主題、医薬製剤および特許請求の範囲は言及することによって本明細書に組み込む。本発明に使用するのに適当な好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤は、４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−メチルベンゾニトリル；５−(２−クロロ−４−シアノフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸 (４−メトキシベンジル)メチルアミド；４'−フルオロ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリル；５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；５−(２−クロロ−４−シアノフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロベンジルエステル；５−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸 ２−イソプロポキシエチル エステル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メチルベンゾニトリル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−(７−メチレン−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル；ｃｉｓ−３−フルオロ−４−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]ベンゾニトリル；４'−フルオロ−６−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリル；４'−フルオロ−６−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリル、または各々の場合におけるその(Ｒ)または(Ｓ)−エナンチオマー；または適切であればその薬学的に許容される塩を含み、これらに限定されない。
【０１８３】
用語“アルドステロン合成酵素阻害剤”はまた、国際公開第2008/076860号、国際公開第2008/076336号、国際公開第2008/076862号、国際公開第2008/027284号、国際公開第2004/046145号、国際公開第2004/014914号、国際公開第2001/076574号に開示された化合物およびアナログを含む。
【０１８４】
さらに、アルドステロン合成酵素阻害剤はまた、米国出願である米国特許第2007/0225232号、米国特許第2007/0208035号、米国特許第2008/0318978号、米国特許第2008/0076794号、米国特許第2009/0012068号、米国特許第2009/0048241号に、および、ＰＣＴ出願である国際公開第2006/005726号、国際公開第2006/128853号、国際公開第2006/128851号、国際公開第2006/128852号、国際公開第2007/065942号、国際公開第2007/116099号、国際公開第2007/116908号、国際公開第2008/119744号に、および、欧州出願である欧州特許第1886695号に開示された化合物およびアナログを含む。本発明に使用するのに適当な好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤は、８−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２,６−ジフルオロベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；３−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)フタロニトリル；４−(８−(４−シアノフェニル)−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ナフタレン−１−カルボニトリル；８−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン (Speedelにより開発)、または各々の場合においてその(Ｒ)または(Ｓ)−エナンチオマー；または適切であればその薬学的に許容される塩を含み、これらに限定されない。
【０１８５】
用語“エンドセリン受容体遮断薬”はボセンタンを含む。
【０１８６】
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの、種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)が介在する輸送を阻害する化合物を言う。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば米国特許第6,140,343号)に従って、当業者により容易に測定される。その例は、米国特許第6,140,343号および米国特許第6,197,786号に開示された化合物(例えば[２Ｒ,４Ｓ]−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許第6,723,752号に開示された化合物(例えば(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願第10/807,838号に開示された化合物；米国特許第5,512,548号に開示されたポリペプチド誘導体；J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)にそれぞれ開示されたロセノラクトン(rosenonolactone)誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまた、国際公開第2000/017165号、国際公開第2005/095409号および国際公開第2005/097806号に開示されたものを含む。
【０１８７】
特に興味深い第２薬物は、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、抗糖尿病薬、例えばＤＰＰＩＶ阻害剤およびアルドステロン合成酵素阻害剤を含む。
【０１８８】
本発明の実施例：
【表２】
0005466759.tif 000042
【０１８９】
【表３】
0005466759.tif 000043
【０１９０】
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、これを限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏で示されている。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHgと１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の間で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えば微量分析および分光学的特性決定、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略号は当技術分野で慣用されているものである。
【０１９１】
本発明の化合物の合成に利用される全ての出発物質、構成成分、反応剤、酸、塩基、乾燥剤、溶媒および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造されるかの何れかである(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例で示された通り、当業者に既知の有機合成によって製造され得る。
【０１９２】
実施例１−１から５９−１の化合物は、ＮＥＰについて、約０.０１ｎＭから約１０,０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが見出された。
【０１９３】
保持時間の測定条件は、下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：INERTSIL C8-3, ３μｍ×３３mm×３.０mm, ４０℃
流速：２ml/分
移動相：Ｈ２Ｏ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)
濃度勾配：５％〜９５％  ＭｅＣＮの直線的濃度勾配, ２分
検出：ＤＡＤ−ＵＶ(２００〜４００nm)
【０１９４】
ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：INERTSIL C8-3, ３μｍ×３３mm×３.０mm, ４０℃
流速：２ml/分
移動相：０.１％  蟻酸
濃度勾配：５％〜９５％  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨの直線的濃度勾配, ２分
検出：ＵＶ(２１５nm)
【０１９５】
ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：INERTSIL C8-3, ３μｍ×３３mm×３.０mm, ４０℃
流速：２ml/分
移動相：Ａ)  Ｈ２Ｏ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)、Ｂ)５０％  ＭｅＯＨ／５０％  ＭｅＣＮ
濃度勾配：５％ Ｂ〜９５％ Ｂの直線的濃度勾配, ２分
検出：ＤＡＤ−ＵＶ(２００〜４００nm)
【０１９６】
ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：Inertsil C8-3, ３μｍ×３３mm×３.０mm, ４０℃
流速：２ml/分
移動相：Ａ)  Ｈ２Ｏ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)、Ｂ)  ５０％  ＭｅＯＨ／５０％ＭｅＣＮ
濃度勾配：４０％ Ｂ〜９５％ Ｂの直線的濃度勾配, ２分
検出：ＵＶ(２１４nm)
【０１９７】
ＨＰＬＣ条件Ｅ：
カラム：Inertsil C8-3, ３μｍ×３３mm×３.０mm, ４０℃
流速：２ml/分
移動相：Ａ)  Ｈ２Ｏ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)、Ｂ)  ５０％  ＭｅＯＨ／５０％ＭｅＣＮ
濃度勾配：６０％ Ｂ〜９５％ Ｂの直線的濃度勾配, ２分
検出：ＵＶ(２１４nm)
【０１９８】
二次元ＮＭＲを用いて相対的立体化学を決定した。反応条件下で、ビスフェニル−メチル基を有する立体中心はラセミ化しないと予測される。従って、絶対立体化学は、ビスフェニル−メチル基を有する立体中心の相対的立体化学および絶対立体化学に基づいて決定した。
【実施例】
【０１９９】
実施例１−１：Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチル)−イソフタルアミド酸の合成
【化４０】
0005466759.tif 000044
塩化メチレン(０.５ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(７０mg, ０.２０１mmol)および３−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル(０.３０２mmol)の混合物に、ピリジン(０.５ml)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加える。溶液を１Ｍ  水性ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチル)−イソフタルアミド酸を得る。
【０２００】
次に、エタノール(１０ml)中のＮ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチル)−イソフタルアミド酸(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.２ml, １.１２mmol)を加え、混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌する。エタノールを減圧下で除去し、水を加える。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にして、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、Ｎ−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチル)−イソフタルアミド酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.05分(条件Ａ); MS 432.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55-7.66 (m, 5H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
【０２０１】
適切な反応剤および条件で、実施例１−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表４】
0005466759.tif 000045
【０２０２】
実施例１−２：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.71 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=5.56 Hz, 5.70 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.34 Hz, 3H), 7.31 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.56 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.97 Hz, 1H)。
実施例１−３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.59 (td, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H), 7.85 (q, 4H), 10.46 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例２−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化４１】
0005466759.tif 000046
１：１  塩化メチレン／ピリジン(１.４ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(１００mg, ０.２８７mmol)および３,３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２,５−ジオン(０.４３１mmol)の溶液を、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を次の加水分解反応に直接用いる。次に、エタノール(１０ml)中の得られた残渣(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ６.９７mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.03分(条件Ａ); MS 412.4 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.07 (m, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.88 (s, broad, 1H)。
【０２０４】
適切な反応剤および条件で、実施例２−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表５】
0005466759.tif 000047
【０２０５】
【表６】
0005466759.tif 000048
【０２０６】
【表７】
0005466759.tif 000049
【０２０７】
【表８】
0005466759.tif 000050
【０２０８】
【表９】
0005466759.tif 000051
【０２０９】
実施例２−２：  1H-NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.11 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.6 (d, J=7.58 Hz, 2H)。
実施例２−３：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.54 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.34Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.58 Hz, 1H)。
実施例２−４：  1H-NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.07 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 5H), 4.06 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例２−５：  1H-NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.09 (d, J=6.69 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.71 Hz, 2H)。
【０２１０】
実施例２−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例２−７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 3H), 2.31-2.42 (m,2H), 2.59 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 3H)。
実施例２−８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 3H)。
実施例２−９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.75 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例２−１０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.59 (d, J=5.18 Hz, 1H), 3.72 (d, J=4.93 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
【０２１１】
実施例２−１１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.30-2.08 (m, 11H), 2.40 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.76 (m,1H), 3.99 (m, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.53-7.66 (m, 4H)。
実施例２−１２：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.88 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (dd, J=6.69 Hz, 6.57 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=7.58 Hz, 7.58 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 2H)。
実施例２−１３：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.85 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 2.21 (dd, J=7.71 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)。
実施例２−１４：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (dd, J=9.09 Hz, 8.97 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=5.18 Hz, 4.67 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=0.63 Hz, 1.26 hz, 2H)。
実施例２−１５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (m, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=0.76 Hz, 1.14 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H)。
実施例２−１６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.15 Hz, 2H), 8.19 (d, J=8.25 Hz, 1H)。
【０２１２】
実施例３−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸の合成
【化４２】
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ＤＭＦ(５ml)中のチオフェン−２−イル−酢酸(０.１４４mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.２１６mmol)を加える。混合物を室温で１０分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(０.１４４mmol)およびトリエチルアミン(０.３５９mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌで、そして塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルを得る。これを次の加水分解反応に直接用いる。
【０２１３】
次に、エタノール(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ６.９７mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.23分(条件Ａ); MS 408.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, J=7.71 Hz,7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=5.81 Hz, 5.66 Hz, 1H), 3.64 (d, J=1.26 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０２１４】
適切な反応剤および条件で、実施例３−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表１０】
0005466759.tif 000053
【０２１５】
【表１１】
0005466759.tif 000054
【０２１６】
【表１２】
0005466759.tif 000055
【０２１７】
【表１３】
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【０２１８】
【表１４】
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【０２１９】
【表１５】
0005466759.tif 000058
【０２２０】
【表１６】
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【０２２１】
【表１７】
0005466759.tif 000060
【０２２２】
【表１８】
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【０２２３】
【表１９】
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【０２２４】
【表２０】
0005466759.tif 000063
【０２２５】
【表２１】
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【０２２６】
【表２２】
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【０２２７】
【表２３】
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【０２２８】
【表２４】
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【０２２９】
【表２５】
0005466759.tif 000068
【０２３０】
【表２６】
0005466759.tif 000069
【０２３１】
【表２７】
0005466759.tif 000070
【０２３２】
【表２８】
0005466759.tif 000071
【０２３３】
【表２９】
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【０２３４】
【表３０】
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【０２３５】
【表３１】
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【０２３６】
【表３２】
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【０２３７】
【表３３】
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【０２３８】
【表３４】
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【０２３９】
【表３５】
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【０２４０】
【表３６】
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【０２４１】
【表３７】
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【０２４２】
【表３８】
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【表３９】
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【０２４３】
実施例３−２：  1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.47 (M, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.7 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例３−３：  1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 5H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 4.48 (M, 1H), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.67 (t, 2H), 7.80 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例３−４：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.71 (dd, J=8.84 Hz, 8.72 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=5.43 Hz, 5.32 Hz, 1H), 3.72(d, J=5.81 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=6.32 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.32 Hz, 2H)。
実施例３−５：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.01 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.33 Hz, 7.20 Hz, 1H), 2.73(dd, J=5.81 Hz, 5.61 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.20 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
【０２４４】
実施例３−６：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.87 (dd, J=5.43 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.22 Hz, 1H)。
実施例３−９：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 d, J=7.45 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1H)。
実施例３−１０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=6.32 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
【０２４５】
実施例３−１１：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=5.68 Hz, 5.81 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.08 Hz, 3H), 7.59 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例３−１２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.26 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−１３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08, 2H), 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例３−１４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.71 (d, J=3.92 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.92 Hz, 1H)。
実施例３−１５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０２４６】
実施例３−１６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.80 (d,J=6.57 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.15 (q, 2H), 6.47 (d, J=9.47 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 8H), 7.44 (t, 2H), 7.53 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例３−１７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.46 Hz, 1H), 12.04 (s, broad, 1H), 12.84 (s, broad, 1H)。
実施例３−１８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.98-8.07 (m, 3H)。
実施例３−１９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.18-8.26 (m, 3H), 9.02 (d, J=9.22 Hz, 1H)。
実施例３−２０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.32 (m,1H), 8.57 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
【０２４７】
実施例３−２１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (m, 3H)。
実施例３−２２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例３−２３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例３−２４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.88 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.58 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.14 (dd, J=14.02 Hz, 2H)。
実施例３−２５：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.21 Hz, 8.34 Hz, 2H), 8.60 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.02 (m, 2H), 9.24 (m, 1H)。
【０２４８】
実施例３−２６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.74 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.83 (d, J=4.42 Hz, 1H)。
実施例３−２７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.93 Hz, 1H)。
実施例３−２８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例３−２９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−３０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
【０２４９】
実施例３−３１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.72,1H)。
実施例３−３２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.85 (dd, J=7.45 Hz, 6.19 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=7.96 Hz, 8.08 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.03 (d, J=9.22 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 14.16 (s, 1H)。
実施例３−３３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.83 (dd, J=6.06 Hz, 6.06 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=7.83 Hz, 7.96 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.94 (d, J=1.26 Hz, 1.26 Hz, 1H), 8.91 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.03 (d, J=5.05 Hz, 1H), 9.34 (d, J=1.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H)。
実施例３−３４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.45 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.83 (d, J=9.22 Hz, 1H), 9.10 (m, 1H)。
【０２５０】
実施例３−３６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.87 (d, J=8.49 Hz, 1H)。
実施例３−３７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.72 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.84 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.92 (s, broad, 1H)。
実施例３−３８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例３−３９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例３−４０：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.54 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.82 (d, J=7.83 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.56 (m, 2H)。
【０２５１】
実施例３−４１：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53 (m, 7H), 1.96 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.74 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6.95 Hz, 6.06 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H)。
実施例３−４２：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.07, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, J=8.21 Hz, 8.21 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=6.19 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=6.95 Hz, 7.83 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
実施例３−４３：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.09 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.15 (dd, J=7.96 Hz, 7.96 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=6.44 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
実施例３−４４：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.62 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.96 (dd, J=14.20, 5.90 Hz, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 1H), 6.63 (dd, J=8.10, 4.50 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.20, 1.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.10 Hz, 4H), 7.75 (dt, J=8.53, 2.15 Hz, 1H)。
実施例３−４５：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.61 - 1.79 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.46 - 2.64 (m, 1H), 2.80 - 2.96 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 7.19 - 7.38 (m, 6H), 7.43 - 7.55 (m, 4H)。
【０２５２】
実施例３−４６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.75 (t, 1H), 8.07 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.83 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−４７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.28(d, J=8.34, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.05-8.45 (m, broad, 1H)。
実施例３−４８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例３−４９：  1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 8.94 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
実施例３−５０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.00 (s, broad, 2H)。
【０２５３】
実施例３−５１：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.17-1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 6.14-6.16 (m, 1H), 6.79-6.81 (dd, J=1.26 Hz, 1.52 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H)。
実施例３−５２：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.17-1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 - 1.68 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.91-2.93 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.68-6.69 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H)。
実施例３−５３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 - 1.56 (m, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 2.41 - 2.51 (m, 1H), 2.80 (A of AB, J = 14.5 Hz, 1H), 2.81 (B of AB, J = 14.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.65 (br s, 2H), 12.04 (br s, 1H)。
実施例３−５４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.09 (s, broad, 0.35H), 8.33 (s, broad, 0.5H), 8.61-8.81 (m, 2H), 12.04 (s, broad, 1h), 14.42 (s, broad, 0.45H), 14.88 (s, broad, 0.35H)。
【０２５４】
実施例３−５５：  1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (d, J=6.32 Hz, 3H), 1.63 - 1.76 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.50 - 2.65 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 1H), 6.51 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.88 - 7.96 (m, 2H)。
実施例３−５６：  1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.17 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.74 (ddd, J=14.24, 10.77, 3.66 Hz, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.56 - 7.64 (m, 4H), 7.85 (br. s., 1H)。
実施例３−５７：  1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 6.88 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 8.04 (d, J=1.01 Hz, 1H)。
実施例３−５８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.37 (d, J=9.35 Hz, 1H)。
実施例３−５９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.79 (s, broad, 1H)。
実施例３−６０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.89-7.91 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H)。
【０２５５】
実施例３−６１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 6.45-6.46 (q, J=2.53 Hz, 4.29 Hz, 1H), 6.71-6.73 (q, J=2.27 Hz, 4.45 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 11.09 (s, 1H), 12.07 (s, 1H)。
実施例３−６２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.62 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=13.77, 9.47, 4.04 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.73 - 2.96 (m, 2H), 4.16 - 4.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.01 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.01 Hz, 1H)。
実施例３−６３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。
実施例３−６４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.33 Hz, 3H), 1.58 (ddd, J=13.89, 9.73, 4.17 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.29 - 2.47 (m, 1H), 2.67 (dt, J=3.73, 1.80 Hz, 0H), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 4.19 (d, J=6.06 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1H)。
実施例３−６５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.66 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (s, broad, 1H)。
【０２５６】
実施例３−６６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (ddd, J=14.02, 9.98, 4.55 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 1H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 2.67 - 2.82 (m, 1H), 2.89 (dd, J=13.64, 7.58 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (dd, J=9.60, 7.07 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例３−６７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−６８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.14 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
実施例３−６９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.80-2.81 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 6.59-6.60 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 4H), 8.12-8.14 (d, J=8.84 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.52 (s, 1H)。
実施例３−７０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3H), 1.42 - 1.61 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=13.64, 9.47, 4.17 Hz, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.75 - 2.86 (m, 2H), 4.18 (d, J=9.09 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０２５７】
実施例３−７１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 - 1.70 (m, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.74 - 2.96 (m, 2H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.75 (d, J=9.85 Hz, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 1H), 12.03 (br. s., 1H)。
実施例３−７２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.94-7.97 (dd, J=2.27 Hz, 1H), 8.25-8.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.31-8.32 (d, J=2.27 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。
実施例３−７３：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19-1.21 (d, J=7.33 Hz, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.98-3.00 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.18-8.19 (d, J=4.80 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=4.80, 1H)。
実施例３−７４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.41-7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.07-8.08 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.94-8.96 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.18-9.19 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.58 (s, 1H)。
実施例３−７５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 4H), 1.51 - 1.69 (m, 1H), 1.87 (ddd, J=13.83, 9.66, 4.04 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 2H), 2.74 - 2.92 (m, 2H), 4.12 - 4.29 (m, 1H), 6.42 (dd, J=5.81, 2.53 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.22 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.84 Hz, 1H), 12.07 (br. s., 1H)。
【０２５８】
実施例３−７６：  1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 2.74 - 2.81 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 4.20 (br. s., 1H), 6.71 (d, J=7.43 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.52 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.57 (d, J=7.98 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)。
実施例３−７７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.25-7.27(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J= 8.34 Hz, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.63-8.65 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H), 12.34 (s, 1H)。
実施例３−７８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (ddd, J=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.86 (d, J=6.32 Hz, 2H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−７９：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.16-1.18 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 8.61-8.63 (d, J=9.53, 1H)。
実施例３−８０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H)。
【０２５９】
実施例３−８１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.98 (dd, J=8.59 and 2.27, 1H), 8.34 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1H), 11.57 (s, broad, 1H)。
実施例３−８３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.34 - 1.46 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.43 (td, J=4.74, 2.65 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.39, 7.33 Hz, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 3.04 (d, J=10.36 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.41 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３−８４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.44 (m, 1H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 12.02 (br. s., 1H)。
実施例３−８５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.39 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 12.01 (br. s., 1H)。
【０２６０】
実施例３−８６：  1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.56 (ddd, J=14.1, 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.54 (m, 1H), 2.68 - 2.87 (m, 3H), 4.18 - 4.35 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (dt, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H)。
実施例３−８７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=13.6, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.3, 7.1, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.02 - 4.19 (m, 1H), 7.00 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.22 (br. s., 1H), 12.03 (br. s., 1H)。
実施例３−８９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.48 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.8, 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=9.4, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.87 (m, 2H), 3.98 - 4.22 (m, 1H), 7.27 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.71 (m, 3H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.04 (br. s., 1H)。
実施例３−９０：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.3 Hz, 3H),1.63 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=13.9, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J=9.7, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.22-4.39 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
【０２６１】
実施例３−９１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=14.2, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2.88 (dd, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H)。
実施例３−９２：  1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.06 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=14.2, 10.5, 3.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=10.7, 8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.1 Hz, 2H)。
実施例３−９３：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=10.6, 6.9, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.50 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H)。
実施例３−９４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.53 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.7, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.2, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
実施例３−９５：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 2.00 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.63 (m, 1H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 2H)。
実施例３−９６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.61 (m, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.24 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.24 (s, 1H), 12.03 (br. s., 1H)。
【０２６２】
実施例４−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジアセトキシ−３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化４３】
0005466759.tif 000083
１：１  塩化メチレン／ピリジン(１.４ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(１００mg, ０.２８７mmol)および酢酸 (３Ｓ,４Ｓ)−４−アセトキシ−２,５−ジオキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(０.４３１mmol)の溶液を、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を次の加水分解反応に直接用いる。次に、酢酸エチル中の該ベンジルエステルの溶液を、１atmで、１０％  Ｐｄ／Ｃで、１８時間水素化する。メタノールを加え、触媒をセライトで濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジアセトキシ−３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.95分(条件Ａ); MS 500.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.70 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.53 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.72 Hz, 1H)。
【０２６３】
実施例５−１：  ６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の合成
【化４４】
0005466759.tif 000084
ＤＭＦ(１０ml)中の４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２,６−ジカルボン酸(９９mg, ０.５３５mmol)の溶液に、ＨＯＢｔ(９８mg, ０.６４３mmol)およびＥＤＣＩ(１２３mg, ０.６４３mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、これに、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(２００mg, ０.５３５mmol)およびトリエチルアミン(０.２２４ml, １.６１mmol)を加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、生成物である６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を溶出する。
MS 540.2 (M+1)。
【０２６４】
次に、塩化メチレン(５ml)中の６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸(１００mg, ０.１８５mmol)の溶液に、ＢＣｌ３(６５.１mg, ０.５５６mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ  ２〜３まで酸性にして、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、生成物を溶出する。適切なフラクションを凍結乾燥し、６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得る。
MS 450.1 (M+1); 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6); δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.08 Hz, 6.57 Hz, 3H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.61 (d, J=8.72 Hz, 1H)。
【０２６５】
実施例６−１：  (Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４５】
0005466759.tif 000085
塩化メチレン／８％  水性ＮａＨＣＯ３(３０ml)の１：１混合物に、激しく撹拌しながら、０℃で、トリホスゲン(１１４mg, ０.３８４mmol)を加える。混合物を０℃で５分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(４００mg, １.１５mmol)を加え、１５分間撹拌を続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、塩化メチレン(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１.１５mmol)の溶液に、(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.１５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.３mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／塩化メチレンを用いて精製し、生成物を溶出する。次に、エタノール(１０ml)中の得られた残渣(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ６.９７mmol)を加え、室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.97分(条件Ａ); MS 425.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.84 (m,1H), 6.00 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
【０２６６】
適切な反応剤および条件で、実施例６−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表４０】
0005466759.tif 000086
【０２６７】
【表４１】
0005466759.tif 000087
【０２６８】
実施例６−２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H)。
実施例６−３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.20 (d, J=7.20, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.77 (m,1H), 4.06 (m, 1H), 5.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例６−４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39-1.58 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 3.79 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.28 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H)。
実施例６−５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 2H), 3.83 (m,1H), 3.96 (m, 4H), 6.33 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例６−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.03 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.46 (m,3H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例６−７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.44 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例６−８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
【０２６９】
実施例７−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化４６】
0005466759.tif 000088
ＤＭＦ(８ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(５０mg, ０.１６１mmol)およびイソシアネート−酢酸エチルエステル(０.１６１mmol)の混合物に、ピリジン(０.１６１mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、エステル生成物を得る。これを次の加水分解反応に用いる。次に、エタノール(１０ml)中の得られた残渣(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ６.９７mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(Ｓ)−１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.91分(条件Ａ); MS 385.4 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.32 Hz, 2H), 3.85 (d, J=1.89Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)。
【０２７０】
適切な反応剤および条件で、実施例７−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表４２】
0005466759.tif 000089
実施例７−２：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.39 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例８−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[３−((Ｒ)−１−カルボキシ−エチル)−ウレイド]−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化４７】
0005466759.tif 000090
塩化メチレン／８％  水性ＮａＨＣＯ３の１：１混合物(３０ml)に、激しく撹拌しながら、０℃で、トリホスゲンを加える。混合物を０℃で５分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(４００mg, １.１５mmol)を加え、１５分間撹拌を続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、塩化メチレン(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１.１５mmol)の溶液に、(Ｒ)−２−アミノ−プロピオン酸ベンジルエステル(１.１５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.３mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／塩化メチレンを用いて精製し、生成物を溶出する。次に、酢酸エチル中の該ベンジルエステルの溶液を、１atmで、１０％  Ｐｄ／Ｃで、１８時間水素化する。メタノールを加え、触媒をセライトで濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[３−((Ｒ)−１−カルボキシ−エチル)−ウレイド]−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.94分(条件Ａ); MS 399.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.20, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.19 Hz, 2H), 3.78 (m,1H), 4.08 (m, 1H), 5.98 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.07 (d, broad, J=6.44 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
【０２７２】
実施例９−１：  １−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化４８】
0005466759.tif 000091
塩化メチレン／８％  水性ＮａＨＣＯ３の１：１混合物(６ml)に、激しく撹拌しながら、０℃で、トリホスゲン(１８mg, ０.０６１mmol)を加える。混合物を０℃で５分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(７５mg, ０.１８３mmol)を加え、１５分間撹拌を続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る。次に、ＤＭＦ(１ml)中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２０.５mg, ０.１８３mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.０３２ml, ０.１８３mmol)を加える。１５分後、ＤＭＦ(１ml)中の上記(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮから１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得る。次に、ＥｔＯＡｃ(１０ml)中の１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ビフェニル−４−イルメチル−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６０mg, ０.１１７mmol)の溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ(４０mg)で、１atmで５時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮから１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、１−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.96分(条件Ａ); MS 422.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.84 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.29 (d, J=2.78 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
【０２７３】
適切な反応剤および条件で、実施例９−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【表４３】
0005466759.tif 000092
実施例９−２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
【０２７４】
実施例１０−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸
【化４９】
0005466759.tif 000093
ＴＨＦ(１ml)中の５−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−チオフェン−２−カルボン酸(１１５mg, ０.２４７mmol)の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(６３.８mg, ０.４９４mmol)を加え、次に、ＴＨＦ(０.１ml)中のクロロ蟻酸イソブチル(３３.７mg, ０.２４７mmol)の溶液を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水酸化アンモニウム(０.３mlの１４.８Ｍ溶液)を加える。混合物を室温まで温め、１Ｍ  水性ＨＣｌ(３ml)を加える。大部分のＴＨＦを減圧下で除去し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
MS 465.3 (M+1)。
【０２７５】
次に、エタノール(８ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１１５mg, ０.２４８mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.８６６ml, ０.８６６mmol)を加え、混合物を５０℃で３.５時間撹拌する。エタノールを減圧下で除去し、水を残渣に加える。得られた溶液を１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄する。固体を、分取ＨＰＬＣによって、５０％  ＭｅＣＮ／水を用いて精製し、生成物を溶出する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルバモイル−チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を得る。
MS 437.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 1.09 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1H), 12.07 (s, broad, 1H)。
【０２７６】
実施例１１−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−プロピオニルアミノ)−ペンタン酸の合成
【化５０】
0005466759.tif 000094
ジクロロメタン(１ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(３２mg, ０.０６５mmol)の溶液に、ＤＢＵ(２４mg, ０.１６４mmol)を加える。３時間撹拌した後、さらにＤＢＵ(２４mg, ０.１４６mmol)を加える。２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ  水性ＮａＯＨで処理する。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ)によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−プロピオニルアミノ)−ペンタン酸を得る(１４mg)。
ＨＰＬＣ保持時間 1.17分(条件Ｃ); MS 408.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.34 (ddd, J=4.80, 10.11, 14.91Hz, 1H), 1.78 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.07Hz, 2H), 3.03 (dd, J=7.58, 7.58Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=9.09Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.34Hz, 1H), 11.99 (bs, 1H)。
【０２７７】
実施例１２−１：  (２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((Ｓ)−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化５１】
0005466759.tif 000095
ＤＭＦ(５ml)中の(Ｓ)−２−シクロヘキシル−コハク酸 １−メチルエステル(０.１４４mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.２１６mmol)を加える。混合物を室温で１０分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(０.１４４mmol)およびトリエチルアミン(０.３５９mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌで、そして塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、エステル生成物を得る。これを次の加水分解反応に直接用いる。次に、エタノール(１０ml)中の得られたエステル生成物(０.２８７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ６.９７mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて、残渣を精製し、ジアステレオマーを分離する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｓ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−((Ｓ)−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.21分(条件Ａ); MS 466.4 (M+1)。
【０２７８】
実施例１３−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸の合成
【化５２】
0005466759.tif 000096
ＭｅＯＨ中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(１２６mg, ０.２２５mmol)の混合物を、１０％  Ｐｄ／Ｃで６時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.16分(条件Ｄ); MS 380.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=10.23Hz, 2H), 7.61-7.64 (2H, m), 9.16 (d, J=9.09Hz, 1H), 12.03, (s, 1H)。
【０２７９】
実施例１４−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(５−トリフルオロメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸の合成
【化５３】
0005466759.tif 000097
ＴＨＦ(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ヒドラジノ]−アセチルアミノ}−ペンタン酸ベンジルエステル(１７７mg, ０.３１９mmol)の溶液に、室温で、ブルゲス試薬(３０４mg, １.２７４mmol)を加える。マイクロ波中、１３０℃で３０分間、反応を行う。反応を塩水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ[７０％から８５％  アセトニトリル−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ含有)]によって精製し、表題化合物のベンジルエステルを得る。得られたベンジルエステル中間体をＭｅＯＨ(４ml)に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃで室温で２０分間水素化する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ[４５％から７０％  アセトニトリル−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ含有)]によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(５−トリフルオロメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.38分(条件Ｄ); MS 448 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.84 - 1.95 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, J=13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 9.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.05 (br. s., 1H)。
【０２８０】
実施例１５−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化５４】
0005466759.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)およびＤＭＦ(２ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(２００mg, ０.５８mmol)の溶液に、室温で、３,５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸(１０８mg, ０.５８mmol)を加え、続いてＴＥＡ(０.３２ml, ２.３mmol)およびＨＡＴＵ(２６２mg, ０.６９mmol)を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた物質を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート(溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３／２)によって精製し、２６５mgの(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
【０２８１】
次に、ＤＣＭ(２.６ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１２５mg, ０.２６０mmol)の溶液に、ＢＢｒ３(２.６０ml, ２.６０mmol)を、窒素下でゆっくりと加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた物質を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨ)によって精製し、１００mgの(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
【０２８２】
次に、ＭｅＯＨ(２ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(３０mg, ０.０６４mmol)の溶液に、室温で、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(４ml, ４.０mmol)を加える。１時間撹拌した後、反応を１Ｍ  水性ＨＣｌ(４ml, ４.０mmol)でクエンチする。混合物を減圧下で濃縮し、濾過してＮａＣｌ塩を除く。得られた残渣を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨ)によって精製し、１７.１mgの(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.56分(条件Ｂ); MS 440 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=14.27, 10.74, 3.79 Hz, 1H), 1.90 - 1.96 (m, 1H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.91 (dd, J=6.69, 3.16 Hz, 2H), 4.25 - 4.43 (m, 1H), 6.49 (d, J=9.60 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.49 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 2H)。
【０２８３】
上記の実施例に記載された加水分解反応の前、カップリング反応の後に、下記の化合物を製造し、単離する。
【表４４】
0005466759.tif 000099
【０２８４】
【表４５】
0005466759.tif 000100
【０２８５】
【表４６】
0005466759.tif 000101
【０２８６】
実施例１６−１：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.12 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.20 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (dd, J=7.20 Hz, 7.20 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=6.57 Hz, 6.69 Hz, 1H), 4.06 (d, J-7.20 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (t, J=6.69 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=1.01 Hz, 1.26 Hz, 2H), 8.93 (d, J=8.72 Hz, 1H)。
実施例１８−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.19 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07, 2H), 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例１９−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例２０−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.29 Hz, 1H)。
【０２８７】
実施例２１−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.110 (t, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.84 (d, J=4.93 Hz, 1H)。
実施例２２−１：  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.98 (d, J=9.47 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
実施例２３−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84,1H)。
実施例２４−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.59, 1H), 7.29(d, J=8.21, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H)。
実施例２５−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.18 (s, broad, 1H), 7.28 (d, J=8.34, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.25 (d, broad, J=8.34 Hz, 1H)。
【０２８８】
実施例２６−１：  １−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化５５】
0005466759.tif 000102
塩化メチレン／８％水性ＮａＨＣＯ３(８ml)の１：１混合物に、激しく撹拌しながら、０℃でトリホスゲン(２８.４mg, ０.０９６mmol)を加える。混合物を０℃で５分間撹拌した後、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(１００mg, ０.２８７mmol)を加え、１５分間撹拌を続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、ＤＭＦ(１ml)中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３２.２mg, ０.２８７mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.０５ml, ０.２８７mmol)を加える。１５分後、ＤＭＦ(１ml)中の上記の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮから１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.5分(条件Ａ); MS 450.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.86 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 4.11 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J-8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.29 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.22 Hz, 1H), 13.33 (s, broad, 1H)。
【０２８９】
実施例１５−１に記載された加水分解反応の前、カップリング反応後に、下記の化合物を製造して単離する：
【表４７】
0005466759.tif 000103
【０２９０】
【表４８】
0005466759.tif 000104
【０２９１】
【表４９】
0005466759.tif 000105
【０２９２】
実施例２７−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.91-3.99 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 6.73-6.74 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (J=7.33 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.57-7.59 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.08-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。
実施例２８−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.12 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d, broad, J=8.34 Hz, 1H), 8.73 (s, broad, 1H)。
実施例２９−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 11.67 (s, 1H)。
実施例３０−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.12 (m, 6H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.96-4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 7.26 (s, br, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.94-7.95 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.85-8.88 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.02-9.03 (d, J=4.80 Hz, 1H)。
【０２９３】
実施例３１−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.11 (m, 6H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.95-4.00 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.42-7.45 (t, J= 8.08 Hz, 2H), 7.56-7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.84-7.88 (s, 1H), 8.77-8.79 (d, J=8.08 Hz, 1H), 9.00(s, 1H)。
実施例３２−１：  1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.11 Hz, 3H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.79 Hz, 2H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.07 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.07 Hz, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.80 Hz, 1H), 11.63 - 11.73 (m, 1H)。
実施例３３−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (q, 6H), 1.65 (br. s., 1H), 1.83 (d, J=9.60 Hz, 1H), 2.71 - 2.95 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=8.97, 6.19 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 7.97 - 8.27 (m, 1H)。
【０２９４】
実施例３４−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.14 (m, 6H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.85 (ddd, J=13.77, 9.85, 3.92 Hz, 1H), 2.75 - 2.94 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.12 - 4.26 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例３５−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.94-3.99 (q, J=7.07 Hz, 14.05 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.07-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.74 (s, 1H)。
実施例36-1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.13 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H)。
【０２９５】
実施例３７−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成、および、
実施例３８−１：  ３−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−安息香酸の合成
【化５６】
0005466759.tif 000106
ＤＭＦ(３ml)中の、中間体１(１００mg, ０.２８７mmol)、中間体２１(５７mg, ０.３１６mmol)、ＥＤＣＩ(７１.６mg, ０.３７４mmol)およびＨＯＢｔ(５０.５mg, ０.３７４mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１１６mg, ０.１５９ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。全ての不溶性物質を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去する。次に、上記の残渣をＥｔＯＨ(８ml)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ(１.２７ml, １.２７mmol)を加える。混合物を５０℃で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。水(５ml)を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、生成物を溶出する。
【０２９６】
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシメチル−ベンゾイルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.02分(条件Ｃ); MS 446.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
【０２９７】
３−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−安息香酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.03分(条件Ｃ); MS 446.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.61 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０２９８】
実施例３７−２：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成、および、
実施例３８−２：  ５−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−フラン−２−カルボン酸の合成
【化５７】
0005466759.tif 000107
表題化合物を、実施例３７−１および実施例３８−１と類似の方法で、中間体１および２２を用いて製造する。
【０２９９】
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.13分(条件Ｃ); MS 436.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０３００】
５−[((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−フラン−２−カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.03分(条件Ｃ); MS 436.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.30 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
【０３０１】
実施例３８−３：  (２Ｒ,４Ｓ)−４−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸
【化５８】
0005466759.tif 000108
表題化合物を、実施例３７−１および実施例３８−１と類似の方法で、中間体２２および３１を用いて製造する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.37分(条件Ｃ); MS (m+1) = 470.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.69 (m,1H), 8.09 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
【０３０２】
実施例３９−１：  ６−アミノ−２−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピリミジン−４−カルボン酸の合成、および、
実施例４０−１：  ４−アミノ−６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【化５９】
0005466759.tif 000109
ＤＭＦ(１５ml)中の１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリカルボン酸トリエチル(J. Org. Chem. 59, 4950, 1994)(２.０２ｇ, ６.８０mmol)の溶液に、撹拌しながら、１−アミノエタンイミニウム クロリド(１.２９ｇ, １３.６０mmol)を加える。添加後、混合物を１００℃で１８時間加熱し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝３：１)によって精製し、６−アミノピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.89分(条件Ｃ); MS 240.3 (M+1)。
【０３０３】
次に、ＥｔＯＨ(３ml)中の６−アミノピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチル(１２０mg, ０.５０mmol)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.５ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にして、溶媒を減圧下で除去し、４−アミノ−６−(エトキシカルボニル)ピリミジン−２−カルボン酸および６−アミノ−ピリミジン−２,４−ジカルボン酸 ２−エチルエステルの混合物を得る。次に、ＤＭＦ(８ml)中の、中間体１(１００mg, ０.３２１mmol)および上記モノエステル混合物の溶液に、ＨＡＴＵ(１２２mg, ０.３２１mmol)およびトリエチルアミン(０.１３４ml, ０.９６３mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を次の反応に直接用いる。次に、ＥｔＯＨ(５ml)中の上記の残渣の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(３ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、生成物を溶出する。
【０３０４】
６−アミノ−２−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピリミジン−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.03分(条件Ｃ); MS 449.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-0.99 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.75 - 1.79 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.85-8.88 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
【０３０５】
４−アミノ−６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピリミジン−２−カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間 1.13分(条件Ｃ); MS 449.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.09 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.78-8.80 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。
【０３０６】
実施例４１−１：  ６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化６０】
0005466759.tif 000110
ＤＭＦ(１０ml)中の２−ヒドロキシピリミジン−４,６−ジカルボン酸(７１mg, ０.３９mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＨＯＢＴ(５９mg, ０.３９mmol)およびＥＤＣＩ(７４mg, ０.３９mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体１)(１２０mg, ０.３５mmol)およびトリエチルアミン(０.１５ml, １.１６mmol)を加える。混合物を室温で５時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.32分(条件Ｃ); MS 478.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09-1.12 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.95-4.01 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.73-8.76 (d, J=9.35 Hz, 1H)。
【０３０７】
実施例４２−１：  ６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−２−エトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化６１】
0005466759.tif 000111
ＤＭＦ(１０ml)中の中間体１(３１１mg, １mmol)および中間体２４(２６０mg, １.２mmol)の溶液に、ＨＡＴＵ(３８０mg, １mmol)およびトリエチルアミン(０.４１８ml, ３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。これを次の反応に直接用いる。次に、ＥｔＯＨ(７ml)中の上記の生成物の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製し、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮの濃度勾配を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.15分(条件Ｃ); MS 478.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.18-1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43-1.46 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-2.98 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.55-4.61 (q, J=7.07 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37-7.41 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.58-8.61 (d, J=9.35, 1H)。
【０３０８】
実施例４３−１：  ６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化６２】
0005466759.tif 000112
ＴＨＦ(５ml)中の６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(７４mg, ０.１４５mmol, 実施例４２−１より)の溶液に、ナトリウム メトキシド(４７mg, ０.２１８mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。次に、ＥｔＯＨ(３ml)中の上記のジエステルの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(３ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をｐＨ  ３まで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.31分(条件Ｃ); MS 464.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.18-1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-2.98 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.63-8.66 (d, J=9.35, 1H)。
【０３０９】
実施例４４−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(６−カルバモイル−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化６３】
0005466759.tif 000113
ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液(５ml)に、６−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(１２０mg, ０.２３５mmol, 実施例４２−１より)の溶液に、混合物を室温で２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(６−カルバモイル−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.50分(条件Ｃ); MS 495.3 (M+H);
【０３１０】
次に、ＥｔＯＨ(５ml)中の上記化合物の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(５ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をｐＨ  ３まで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.08分(条件Ｃ); MS 449.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.29-8.31 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)。
【０３１１】
実施例４５−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化６４】
0005466759.tif 000114
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを、中間体２および５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸から、実施例４１−１と類似の方法で製造する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.32分(条件Ｃ); MS 510.3 (M-1)。
【０３１２】
次に、ＤＭＦ(１ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(５４mg, ０.１０６mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２９.２mg, ０.２１１mmol)およびＭｅＩ(１６.５mg, ０.１１６mmol)を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。氷／水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る。これをさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ保持時間 1.55分(条件Ｃ); MS 526.3 (M+1)。
【０３１３】
次に、塩化メチレン(１ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、ＢＣｌ３(０.１２mlの塩化メチレン中１Ｍ溶液)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。さらに０.１２mlのＢＣｌ３溶液を加え、５時間撹拌を続ける。さらに０.１２mlのＢＣｌ３溶液を加え、１８時間撹拌を続ける。混合物を水(２滴)でクエンチし、ＤＭＦ(１ml)を加える。溶液を分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.28分(条件Ｃ); MS 436.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.30 (m, 3H), 1.43 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.99 (m, 1H), 2.71 - 3.01 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.97 - 4.42 (m, 1H), 6.52 - 6.94 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
【０３１４】
実施例４６−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化６５】
0005466759.tif 000115
水(１ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[(５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(実施例２３−１)(５０mg)の懸濁液に、メチルアミン(１mlの水中４０％溶液)を加え、得られた混合物を６時間還流する。混合物を減圧下で減らし、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.21分(条件Ｃ); MS 435.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45 - 1.65 (m, 1H), 1.82 - 1.98 (m, 1H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.79 - 2.97 (m, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 1H), 6.45 (br. s., 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.55 - 7.68 (m, 4H), 8.79 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
【０３１５】
実施例４７−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−[(ピリダジン−４−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸の合成
【化６６】
0005466759.tif 000116
ＤＭＦ(６ml)中のピリダジン−４−カルボン酸(２１mg, ０.１７mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＨＯＢＴ(２６mg, ０.１７mmol)およびＨＢＴＵ(６５mg, ０.１７mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(５０mg, ０.１４mmol)およびＤＩＥＡ(４２mg, ０.５６mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.19分(条件Ｃ); MS 390.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.85-2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (q, J=2.27 Hz, 1H), 8.76-8.78 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.41-9.43 (m, 1H), 9.45-9.46 (m, 1H), 12.09 (s, 1H)。
【０３１６】
上記の実施例に記載された加水分解反応の前、カップリング反応後に、下記の化合物を製造して単離する：
【表５０】
0005466759.tif 000117
【０３１７】
【表５１】
0005466759.tif 000118
【０３１８】
【表５２】
0005466759.tif 000119
【表５３】
0005466759.tif 000120
【０３１９】
実施例４７−２：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64 (ddd, J=14.2, 9.9, 4.2 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.42 (m, 1H), 6.45 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=14.5, 7.7 Hz, 4H), 12.79 (br. s., 1H)。
実施例４７−３：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 6H), 1.55 - 1.76 (m, 1H), 1.99 - 2.17 (m, 1H), 2.55 - 2.75 (m, 1H), 2.88 - 3.07 (m, 2H), 4.02 - 4.22 (m, 2H), 4.45 - 4.66 (m, 1H), 6.49 - 6.69 (m, 1H), 6.77 - 6.94 (m, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 8.88 (br. s., 1H)。
実施例４７−４：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.22 (m, 6H), 1.80 - 2.16 (m, 2H), 2.33 - 2.55 (m, 1H), 2.70 (dd, J=13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 4.53 (m, 2H), 5.46 - 5.70 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 3H)。
実施例４７−５：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.62 - 1.75 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 3.98 - 4.14 (m, 2H), 4.20 - 4.36 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H)。
【０３２０】
実施例４７−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.67 (ddd, J=14.1, 10.2, 4.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=13.8, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.46 (m, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 9.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 13.10 (br. s., 1H)。
実施例４７−７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.85 (ddd, J=13.7, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=12.4, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 3.91 - 4.05 (m, 2H), 4.08 - 4.24 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (q, J=7.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
実施例４７−８：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.54 (ddd, J=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J=14.1, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.64 (m, 1H), 2.76 - 2.99 (m, 2H), 3.65 - 3.76 (m, 3H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.24 - 4.44 (m, 1H), 5.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 - 6.43 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H)。
【０３２１】
実施例４７−９：  1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.68 - 1.86 (m, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.73 (ddd, J=9.1, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.35 - 4.51 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.53 - 7.65 (m, 4H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例４７−１０：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58 (ddd, J=14.2, 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J=10.5, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 4.19 - 4.37 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
実施例４７−１１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=13.7, 9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.77 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.07 - 4.20 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 13.12 (br. s., 1H)。
【０３２２】
実施例４９−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成、および、
実施例５０−１：  (２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸の合成
【化６７】
0005466759.tif 000121
ＤＭＦ(３ml)中の３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸(中間体２０)(７４.６mg, ０.５７８mmol)、ＨＡＴＵ(２６４mg, ０.６９４mmol)の溶液に、ピリジン(０.１４ml, １.７３５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、(Ｓ)−４−アミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体３１)(２００mg, ０.５７８mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。全ての不溶性物質を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。ジアステレオマー混合物を、さらに、キラルＨＰＬＣによって、Chirapak IAカラムで、ヘプタン／エタノール(８０：２０)(０.１％  ＴＦＡ)を用いて精製し、各ジアステレオマー、すなわち(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを溶出する。
【０３２３】
次に、エタノール(４ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(７３mg, ０.１６mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２ml)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.05分(条件Ｃ): MS 429.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.58 (ddd, J=13.89, 9.98, 4.42 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=6.69, 3.41 Hz, 2H), 4.10 - 4.24 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
【０３２４】
第２のジアステレオマーである(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸を、上記の実施例と類似の(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの加水分解から製造する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.17分(条件Ｃ); MS 429.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J=13.83, 10.67, 4.80 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=9.09, 7.07, 5.05 Hz, 1H), 2.86 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.68 (d, J=9.09 Hz, 1H), 11.67 (s, 1H)。
【０３２５】
適切な反応剤および条件で、実施例４９−１と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造する：
【表５４】
0005466759.tif 000122
【０３２６】
【表５５】
0005466759.tif 000123
【０３２７】
【表５６】
0005466759.tif 000124
【０３２８】
実施例４９−２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.70 - 2.93 (m, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.25 (br. s., 1H)。
実施例４９−３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H, 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 2.85 (dd, J=10.23, 6.95 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例４９−４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.83 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.34, 1H), 11.89 (s, broad, 1H)。
実施例４９−５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.70-2.71 (m, 2H), 3.67-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.97-6.01 (t, J=8.08 Hz, 1H), 6.12-6.14 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。
【０３２９】
実施例４９−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.94-3.99 (q, J=7.07 Hz, 14.05 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.07-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.74 (s, 1H)。
実施例４９−７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 4.26 - 4.40 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.80 Hz, 1H)。
実施例４９−８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 4.26-36 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, 1H), 8.12-8.13 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.87-8.89 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.19-9.21 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.99 (s, 1H)。
実施例４９−９：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=13.96, 10.04, 4.29 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=13.71, 9.79, 4.04 Hz, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 11.59 - 12.34 (m, 1H)。
実施例４９−１０：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 3H), 1.59 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=13.71, 9.54, 4.04 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.78 - 2.92 (m, 2H), 4.13 - 4.29 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 8.68 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (br. s., 1H)。
【０３３０】
適切な反応剤および条件で、実施例５０−１と同様の手順を用いて、下記の(２Ｓ,４Ｓ)化合物を製造する：
【表５７】
0005466759.tif 000125
【０３３１】
【表５８】
0005466759.tif 000126
【０３３２】
実施例５０−２：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.13 (m, J=7.07, Hz 3H), 1.42 - 1.65 (m, 1H), 1.86 - 2.10 (m, 1H), 2.73 - 2.96 (m, 2H), 4.17 - 4.37 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 3H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 8.10 - 8.49 (m, 1H), 12.12 (br. s., 1H), 13.98 - 14.30 (m, 1H)。
実施例５０−３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04-1.05 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 6.72 (d, J=1.77 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H)。
実施例５０−４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10-1.12 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.25-9.28 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
実施例５０−５：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99-1.01 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 2H), 3.68-3.69 (d, J=7.33 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 1H)。
【０３３３】
実施例５０−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.60 Hz, 1H), 8.85 (d, J=5.05 Hz, 1H)。
実施例５０−７：  1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 4.31-40 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.42-7.46 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.10-8.11 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.88-8.90 (d, J=9.85 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H)。
実施例５０−８：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3H), 1.59 (ddd, J=13.64, 9.60, 3.79 Hz, 1H), 1.93 - 2.15 (m, 1H), 2.28 - 2.44 (m, 1H), 2.77 - 3.00 (m, 2H), 4.32 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.13 (br. s., 1H)。
【０３３４】
実施例５１−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−４−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化６８】
0005466759.tif 000127
(Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを、(Ｓ)−４−アミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体３１)およびトリホスゲンから、実施例６−１に記載された手順と類似の方法で製造する。次に、ＤＭＦ(５ml)中の２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１４０mg, １.０６５mmol)の溶液に、ＤＩＥＡ(３４４mg, ２.６６mmol)を加える。溶液を室温で５分間撹拌し、(Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−イソシアネート−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(３３０mg, ０.８８７mmol)を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、(Ｓ)−４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ウレイド)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。これを次の反応に直接用いる。次に、８mlの塩化メチレン／ＴＦＡ(１：１)中の(Ｓ)−４−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ウレイド)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(２６１mg, ５９.１mmol)の溶液を、室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、さらに、生成物を、キラルＨＰＬＣによって、Chirapak OD-H カラムで、ヘプタン／エタノール(９０：１０)(０.１％ＴＦＡ)を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.48分(条件Ｃ); MS 447.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.08-1.12 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.95-4.00 (q, J=7.07 Hz, 14.40 Hz, 2H), 5.94-5.97 (t, J=5.56 Hz, 1H), 6.07-6.09 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例５２−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化６９】
0005466759.tif 000128
ＤＭＦ(２ml)中の２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸(中間体３２)(１４９mg, ０.６３６mmol)の溶液に、ＨＡＴＵを加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、(Ｓ)−４−アミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩(中間体３１)(２００mg, ０.５７８mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。全ての不溶性物質を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣによって、１０％  ＭｅＣＮ／水から１００％  ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、(Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−{[２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル]−アミノ}−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.79分(条件Ｃ); MS 562.4 (M+1)。
【０３３６】
次に、ＴＦＡ(５ml)中の(Ｓ)−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−４−{[２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル]−アミノ}−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(２１２mg, ０.３７７mmol)の溶液を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、キラルＨＰＬＣによって、Chirapak IA カラムで、ヘプタン／エタノール(８０：２０)(０.１％ＴＦＡ)を用いて精製し、表題化合物を溶出する。
ＨＰＬＣ保持時間 1.59分(条件Ｃ); MS 442.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 3H), 1.10 - 1.16 (m, 3H), 1.69 - 1.79 (m, 1H), 1.88 (ddd, J=13.89, 9.98, 3.92 Hz, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.96 (m, 1H), 3.91 - 4.05 (m, J=10.72, 7.14, 7.14, 3.66, 3.66 Hz, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 6.85 - 6.85 (m, 0H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.18 (br. s., 1H)。
【０３３７】
実施例５３−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル)−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化７０】
0005466759.tif 000129
適切な中間体および条件で、実施例５２−１に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。中間体３１および３２の代わりに、中間体１およびベンジル−Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル クロリド(J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従って製造)を用いる。カップリング反応において、ＨＡＴＵおよびＤＭＦの代わりにＥｔ３ＮおよびＤＣＭを用いる。脱保護において、ＴＦＡの代わりに、Ｐｄ／炭素での水素化を用いる。
ＨＰＬＣ保持時間 1.36分(条件Ｃ); MS 408 (M+1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.75 (ddd, 1H, J = 4.2, 10.4, 13.9 Hz), 1.89 (ddd, 1H, J = 4.1, 9.9, 13.9 Hz), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 6.1, 13.6 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.43 (dd, 2H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7.1 Hz)。
【０３３８】
実施例５４−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド)ペンタン酸の合成
【化７１】
0005466759.tif 000130
ＭｅＯＨ(２ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド)ペンタノエート(２５mg, ０.０５５mmol)の溶液に、１Ｎ  水性ＮａＯＨ(４ml)を加える。室温で２時間撹拌した後、粗製の物質を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除く。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド)ペンタン酸を得る(２２mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.64分(条件Ｂ); MS (m+1) = 430.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=14.3, 10.5, 4.0 Hz, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=10.2, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 4.27 - 4.44 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.58 (t, J=1.9 Hz, 1H)。
【０３３９】
実施例５５−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタン酸の合成
【化７２】
0005466759.tif 000131
ＭｅＯＨ(２ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタノエート(９１mg, ０.１９８mmol)の溶液に、１Ｎ  水性ＮａＯＨ(４ml, ４mmol)を加える。室温で２時間撹拌した後、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタン酸を得る(６２mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.60分(条件Ｂ); MS (m+1) = 430.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=13.6, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.28 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.05 (br. s., 1H), 12.92 (s, 1H)。
【０３４０】
実施例５６−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド)ペンタノエートの合成
【化７３】
0005466759.tif 000132
ジオキサン(６ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート(中間体１９)(１７１mg, ０.３８mmol)の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.２５ml, １.００mmol)を加える。粗製の物質を室温で５時間撹拌する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製する。適切なフラクションを凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド)ペンタノエートを得る(５７mg)。
ＨＰＬＣ保持時間 = 1.80分(条件Ａ); MS 439.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.67 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.5 Hz, 1H), 1.85 - 2.03 (m, 1H), 2.51 - 2.69 (m, 1H), 2.77 - 2.91 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 5.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 9.46 (br. s., 1H)。
【０３４１】
実施例５７−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタノエート
【化７４】
0005466759.tif 000133
ＴＨＦ(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート(中間体２４)(２００mg, ０.５０mmol)の溶液に、ＣＤＩ(８６mg, ０.５３mmol)を加える。粗製の物質を室温で４時間撹拌する。粗製の物質を６０℃で３０分間加熱する。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残渣を、ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタノエートを得る(６９mg)。
ＨＰＬＣ保持時間 = 1.79分(条件Ａ); MS 424.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J=14.3, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.2, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 4.03-4.19 (q, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H), 10.51 (br. s., 1H)。
【０３４２】
実施例５８−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキサミド)ペンタノエートの合成
【化７５】
0005466759.tif 000134
ジオキサン(５ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート(中間体２０)(１７５mg, ０.４０mmol)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液(５０１μｌ, ２.０１mmol)を、室温で加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％  ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキサミド)ペンタノエートを得る(１５４mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.89分(条件Ｂ); MS 423.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.61 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=13.8, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.73 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.99 (q, J=7.1, 2H), 4.05 - 4.22 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.25 (s, 1H)。
【０３４３】
実施例５９−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタノエートの合成
【化７６】
0005466759.tif 000135
ＴＨＦ(１６ml)中の、(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート(中間体２６)(５４２mg, １.２５mmol)の溶液に、ＣＤＩ(２４４mg, １.５０mmol)を室温で加える。室温で１８時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏおよび１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、そしてキラルＨＰＬＣ(OJ-H 21x250mm, ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ)／ヘプタン＝３０／７０)によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチル−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ペンタノエートを得る(３３３mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.74分(条件Ａ); MS 458.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.77 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.95 (s, 1H)。
【０３４４】
実施例６０−１：  (２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸、および、
実施例６１−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸の合成
【化７７】
0005466759.tif 000136
ＤＭＦ(２ml)およびＤＣＭ(２ml)中の、２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸(９５mg, ０.６８mmol)の溶液に、(４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩(２１５mg, ０.５６mmol)、ＨＡＴＵ(３２１mg, ０.８４mmol)およびＴＥＡ(３９２μｌ, ２.８１mmol)を加える。２時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエートを得る(２６４mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝0.71分(条件Ｂ); MS (m+1) = 469.3。
【０３４５】
次に、ＭｅＯＨ(２ml)中の(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート(２６４mg, ０.５６mmol)の溶液に、１Ｎ  水性ＮａＯＨ(４ml)を加える。室温で２時間撹拌した後、粗製の物質を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％  ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、キラルＨＰＬＣ(OJ-H, １５％ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ)／ヘプタン)によって精製し、凍結乾燥して、(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸(４３mg)、および、(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸(６０mg)を得る。
【０３４６】
(２Ｓ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸
ＨＰＬＣ保持時間＝1.63分(条件Ｂ); MS (m+1) = 441.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.0, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J=14.1, 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.55 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.1, 5.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.52 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 4H), 7.57 (t, J=1.9 Hz, 1H)；
【０３４７】
(２Ｒ,４Ｓ)−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタン酸
ＨＰＬＣ保持時間＝1.62分(条件Ｂ); MS (m+1) = 441.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.3 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.63 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.49 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
【０３４８】
実施例６０−１および実施例６１−１に記載された手順と同様の手順を用いて、ＨＡＴＵで種々のアミン塩酸塩中間体を種々のカルボン酸とアミド結合カップリング反応させて、下記の実施例を製造する。エチルエステル加水分解は、メタノール中水性ＮａＯＨ条件下、室温で行う。
【表５９】
0005466759.tif 000137
【０３４９】
【表６０】
0005466759.tif 000138
【０３５０】
【表６１】
0005466759.tif 000139
【０３５１】
【表６２】
0005466759.tif 000140
【０３５２】
実施例６２−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=14.0, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J=14.0, 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.56 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.52 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.3 Hz, 1H)。
実施例６３−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.57 (ddd, J=13.9, 9.7, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=13.9, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 12.00 (br. s., 1H)。
実施例６４−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.1, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.52 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.33 - 4.49 (m, 1H), 6.94 - 7.06 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
実施例６５−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
【０３５３】
実施例６６−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J=13.9, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.64 (m, 1H), 2.87 - 2.93 (m, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.56 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例６７−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=14.0, 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.55 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例６８−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.66 (m, 1H), 2.89 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.51 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例６９−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=14.0, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J=14.0, 10.7, 6.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.59 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.4, 8.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.53 (m, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０３５４】
実施例７０−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J=14.0, 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.55 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J=13.9, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.55 (m, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (s, 1H)。
実施例７１−１：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=14.1, 6.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.52 (m, 1H), 7.15 (dd, J=10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H)。
実施例７２−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, 3H), 1.56 (ddd, J=13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.33 (ddd, J=9.16, 6.76, 5.05 Hz, 1H), 2.88 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=9.09, 6.57 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 8.62 - 8.77 (m, 1H), 11.66 (br. s., 1H), 11.97 - 12.31 (m, 1H)。
【０３５５】
実施例７３−１：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエートの合成
実施例７４−１：  (２Ｓ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエートの合成
【化７８】
0005466759.tif 000141
ＤＭＦ(３ml)およびＤＣＭ(３ml)中の３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸(１３７mg, １.０６mmol)の溶液に、(４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩(３５０mg, ０.８８mmol)、ＨＡＴＵ(５０４mg, １.３３mmol)およびＴＥＡ(６１６μｌ, ４.４２mmol)を加える。２時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％  ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、キラルＨＰＬＣ(OJ-H, １５％  ＥｔＯＨ(０.１％  ＴＦＡ)／ヘプタン)によって精製し、凍結乾燥し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート(１１０mg)および(２Ｓ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート(６６mg)を得る。
【０３５６】
(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート
ＨＰＬＣ保持時間＝1.46分(条件Ａ); MS (m+1) = 471.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.2, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=14.0, 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 1H), 2.85 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 4.23 - 4.42 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H)；
【０３５７】
(２Ｓ,４Ｓ)−エチル ５−(５'−フルオロ−２'−メトキシビフェニル−４−イル)−４−(３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート
ＨＰＬＣ保持時間＝1.60分(条件Ａ); MS (m+1) = 471.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.0, 10.6, 6.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.97 - 4.10 (m, 2H), 4.32 - 4.43 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H)。
【０３５８】
実施例７３−１および実施例７４−１に類似した方法で、中間体３１または３１−３を用いて、表題化合物を製造する。
【表６３】
0005466759.tif 000142
【０３５９】
【表６４】
0005466759.tif 000143
【０３６０】
実施例７５−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.15 (m, 6H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.97-4.02 (q, J=6.95 Hz,14.02 Hz, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.68-7.69 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.08-8.10 (d, J=5.18 Hz, 1H), 8.83-8.85 (d, J=7.33 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=4.80 Hz, 1H)。
実施例７６−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.20 (m, 6H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.73 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.05 Hz, 1H)。
実施例７７−１：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 6H), 1.65 (ddd, J=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=13.77, 9.85, 3.92 Hz, 1H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 8.69 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.71 (br. s., 1H)。
【０３６１】
実施例７９−１：  ２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸 ((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−アミドの合成
【化７９】
0005466759.tif 000144
ＤＣＭ(３ml)中の、((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg, ０.１９５mmol)の溶液に、室温で、ＴＦＡ(１ml, １２.９８mmol)を加える。反応物を室温で撹拌する。混合物を濃縮して、Ｎ−((２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタノイル)−メタンスルホンアミドを得る。次に、この粗製の物質に、ＤＣＭ中の２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル クロリド(１３１mg, ０.５８８mmol)の溶液の半量を０℃で加え、続いてＴＥＡ(０.１０９ml, ０.７８２mmol)の半量を加える。半時間後、残りの半量の反応剤を反応物に加える。反応物を室温までゆっくりと温める。反応を塩水によってクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣ[１５〜５０％  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ), １０分, X-bridge フェニルカラム]により、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸 ((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−アミドが得られる。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.50分(条件Ｃ), MS (M-1) = 545.3。
【０３６２】
次に、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸 ((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−アミドの溶液を、Ｈ２バルーン下、１０％  Ｐｄ／Ｃ wetを触媒として、２時間水素化する。反応物を濾過して触媒を除き、濃縮する。逆相ＨＰＬＣ[３５〜８０％  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ), １０分, Sunfire C18 カラム]により、２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸 ((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−アミドが得られる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J=13.8, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J=13.7, 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.15 - 4.28 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 9.19 (br. s., 1H), 11.54 (br. s., 1H);
ＨＰＬＣ保持時間＝1.24分(方法Ｃ); MS (m+1) = 457.1。
【０３６３】
出発物質または中間体を、下記の方法で製造する。
中間体１：  (２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【化８０】
0005466759.tif 000145
国際公開第2008/083967号または米国特許第005217996号に記載された手順と同一の手順を用いる。
【０３６４】
中間体２：  (２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩
【化８１】
0005466759.tif 000146
ＤＭＦ(１５ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸(国際公開第2008/083967号に記載された手順を用いて製造)(１.０ｇ, ２.６１mmol)および臭化ベンジル(４６８mg, ２.７４mmol)の溶液に、炭酸カリウム(５４１mg, ３.９１mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣油状物を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)を用いて精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る。次に、ＴＨＦ(５ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３ml)を加え、溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
MS 374.4 (M+1)。
【０３６５】
中間体３：  (２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【化８２】
0005466759.tif 000147
ＤＣＭ(２ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−ベンジル ４−アミノ−５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート(９２mg, ０.２２４mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０７８ml, ０.５６１mmol)の溶液に、ベンジル−Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル クロリド(１−および２−ベンジル異性体の混合物, ６０mg, ０.２６９mmol, J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従って製造)を加える。０.５時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ(０.０７８ml, ０.５６１mmol)および酸塩化物(６０mg, ０.２６９mmol)を加える。０.５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルおよび(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの混合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.71分(条件Ｄ); MS 560.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.05 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.27-7.50 (m, 15H), 7.55 (d, J=7.07Hz, 2H)。
【０３６６】
中間体４：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ヒドラジノ]−アセチルアミノ}−ペンタン酸ベンジルエステル
【化８３】
0005466759.tif 000148
ジクロロメタン(３０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(８００mg, ２.１４２mmol)の懸濁液に、氷浴で、エチルオキサリル クロリド(０.２８８ml, ２.５７mmol)を、続いてトリエチルアミン(０.６５７ml, ４.７１mmol)を加える。混合物を、氷浴で、５分間撹拌し、反応を塩水によってクエンチし、ジクロロメタンを加える。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ２０％〜４０％  酢酸エチル／ヘプタン)によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(エトキシオキサリル−アミノ)−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを得る(８３０mg, 収率８２％)。
ＨＰＬＣ保持時間 1.61分(条件Ｄ); MS 474.0 (M+1)。
【０３６７】
次に、ＥｔＯＨ(２５ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(エトキシオキサリル−アミノ)−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(６４５mg, １.３６２mmol)の溶液に、−２０℃で、ＥｔＯＨ(１０ml)中のヒドラジン水和物(０.０６６ml, １.３６２mmol)の溶液を加え、混合物を−２０℃から−５℃で撹拌する。３時間後、さらにヒドラジン水和物を加え、反応物を−２０℃から−５℃で撹拌し続ける。懸濁液混合物を濾過して、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(ヒドラジノオキサリル−アミノ)−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを集める(５５５mg, 収率８９％)。
ＨＰＬＣ保持時間 1.44分(条件Ｄ); MS 460.0 (M+1)。
【０３６８】
次に、ＴＨＦ(６ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(ヒドラジノオキサリル−アミノ)−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル(２００mg, ０.４３５mmol)の氷浴中で冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０９９ml, ０.５６６mmol)を、続いて無水トリフルオロ酢酸(０.０８０ml, ０.５６６mmol)を加える。反応物を室温で撹拌する。反応を塩水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, １％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−{２−オキソ−２−[Ｎ'−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−ヒドラジノ]−アセチルアミノ}−ペンタン酸ベンジルエステルを得る(１７７mg)。
ＨＰＬＣ保持時間 1.01分(条件Ｅ); MS 554.0 (M-1)。
【０３６９】
中間体５：  ｔｒａｎｓ−１,２−シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル
【化８４】
0005466759.tif 000149
エタノール(３ml)中のｔｒａｎｓ−１,２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル(１１０mg, ０.５９mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.６５ml, ０.６５mmol)を加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。この混合物に、０.６５mlの１Ｍ  水性ＨＣｌを加え、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
【０３７０】
中間体６：  ５−クロロイソフタル酸モノメチルエステル
【化８５】
0005466759.tif 000150
メタノール(１０ml)中の、５−クロロイソフタル酸ジメチルエステル(４５７mg, ２mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.０ml, ０.６５mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加える。溶液を酢酸エチルで洗浄し、水相を１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性とする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
MS 213.2 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 3.91 (s, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)。
【０３７１】
中間体７：  ５−カルバモイルメトキシイソフタル酸モノメチルエステル
【化８６】
0005466759.tif 000151
ＤＭＦ(７ml)中の、５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルエステル(５００mg, ２.３８mmol)およびクロロアセトアミド(２４５mg, ２.６２mmol)の混合物に、炭酸カリウム(９８６mg, ７.１４mmol)を加え、混合物を室温で２日間撹拌する。水を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を体積が１／４になるまで濃縮し、沈殿物を得る。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、５−カルバモイルメトキシイソフタル酸ジメチルエステルを得る。
MS 268.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 3.96 (s, 6H), 4.59 (s, 2H), 5.87 (s, broad, 1H), 6.55 (s, broad, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.37 (s, 1H)。
【０３７２】
次に、ＭｅＯＨ(１０ml)中の５−カルバモイルメトキシイソフタル酸ジメチルエステル(３７１mg, １.３９mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１.３９ml, １.３９mmol)を加え、混合物を５０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加える。水溶液を、１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にして、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、５−カルバモイルメトキシイソフタル酸モノメチルエステルを得る。
MS 254.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 3.89 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (m 3H), 8.10 (s, 1), 13.38 (s, 1H)。
【０３７３】
中間体８：  ピリミジン−４,６−ジカルボン酸
【化８７】
0005466759.tif 000152
J. Chem. Soc. 525 (1959)に記載された手順に従って、２,６−ジメチルピリミジンのＫＭｎＯ４酸化によって、製造する。
【０３７４】
中間体９：  (５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−酢酸
【化８８】
0005466759.tif 000153
ＴＨＦ(７ml)中の、ヒドラジノカルボニル酢酸エチルエステル(１.０ｇ, ６.８４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.７７ｇ, １３.６９mmol)の混合物に、ＴＨＦ(２ml)中の塩化プロピオニル(６３３mg, ６.８４mmol)の溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで、そして塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、３−オキソ−３−(Ｎ'−プロピオニルヒドラジノ)−プロピオン酸エチルエステルを得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
【０３７５】
次に、ＴＨＦ(３０ml)中の３−オキソ−３−(Ｎ'−プロピオニルヒドラジノ)−プロピオン酸エチルエステル(６００mg, ２.９７mmol)およびローソン試薬(３.６ｇ, ８.９０mmol)の混合物を、５０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、２０〜５０％  ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて精製し、生成物である(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−酢酸エチルエステルを溶出する。
MS 201.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.31 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.24 (q, 2H)。
【０３７６】
次に、エタノール(５ml)中の(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−酢酸エチルエステル(２３０mg, １.１５mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(２ml, ２.０mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にして、エタノールを減圧下で除く。残った水溶液を凍結乾燥して、(５−エチル−[１,３,４]チアジアゾール−２−イル)−酢酸を得る。
【０３７７】
中間体１０：  ３−ベンゼンスルホニルアミノプロピオン酸
【化８９】
0005466759.tif 000154
ピリジン(１０ml)中の塩化ベンゼンスルホニル(５００mg, ２.８３mmol)の溶液に、３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル(６７２mg, ８.４９mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ  水性ＨＣｌで、そして塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、１０〜５０％  ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて精製し、３−ベンゼンスルホニルアミノプロピオン酸エチルエステルを得る。
MS 258.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.20 Hz, 2H)。
【０３７８】
次に、エタノール(１５ml)中の３−ベンゼンスルホニルアミノプロピオン酸エチルエステル(３４０mg, １.３２mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(４ml, ４.０mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。水相を１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にして、溶液を凍結乾燥し、３−ベンゼンスルホニルアミノプロピオン酸を得る。
【０３７９】
中間体１１：  ３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−プロピオン酸
【化９０】
0005466759.tif 000155
６−ヨード−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５mg, １mmol)、アクリル酸メチル(１０３mg, １.２mmol)、ジアセトキシパラジウム(２２mg, ０.１mmol)、トリエチルアミン(３０４mg, ３mmol)およびＭｅＣＮ(８ml)の混合物を、マイクロ波装置中、１００℃で１０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, ２：１)によって精製し、(Ｅ)−３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アクリル酸メチルエステルを得る。
MS 234.3 (M+1)。
【０３８０】
次に、酢酸エチル(１０ml)中の(Ｅ)−３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−アクリル酸メチルエステルの溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ(２２mg, １０％ｗ)で、１atmで１８時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, ２：１)によって精製し、３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステルを得る。
MS 236.3 (M+1)。
【０３８１】
次に、ＥｔＯＨ(５ml)中の３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル(１５０mg, １.６７mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(５ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ  ３まで酸性にして、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／水(０.１％  ＴＦＡ)の濃度勾配を用いて精製し、３−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−プロピオン酸を得る。
【０３８２】
中間体１２：  ４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタン酸
【化９１】
0005466759.tif 000156
６−ヨード−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５mg, １mmol)、ブタ−３−エン酸メチルエステル(１００mg, １.２mmol)、ジアセトキシパラジウム(２２mg, ０.１mmol)、トリエチルアミン(３０４mg, ３mmol)およびＭｅＣＮ(８ml)の混合物を、マイクロ波装置中、１３０℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, ２：１)によって精製し、(Ｅ)−４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタ−３−エン酸メチルエステルを得る。
MS 248.3 (M+1)。
【０３８３】
次に、ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｅ)−４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタ−３−エン酸メチルエステルの溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ(２２mg, １０％wet)で、１atmで４８時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, ２：１)によって精製し、４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタン酸メチルエステルを得る。
MS 250.4 (M+1)。
【０３８４】
次に、ＥｔＯＨ(４ml)中の４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタン酸メチルエステルの溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(４ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性にして、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、４−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−ブタン酸を得る。
MS 236.3 (M+1)。
【０３８５】
中間体１３：  ２−メチル−コハク酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
0005466759.tif 000157
コハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、J. Org. Chem. 59, 4862 (1994)に記載された手順に従って製造される。
ＴＨＦ(５ml)中のＬＤＡ(６.３mmol, ヘキサン中２Ｍ)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＴＨＦ(２ml)中のコハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２３mg, ３mmol)の溶液を滴下する。添加後、混合物を−２０℃までゆっくりと温め、−２０℃で３０分間撹拌する。溶液を−７８℃まで再度冷却し、ＭｅＩ(５１１mg, ３.６mmol)を滴下する。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、２−メチル−コハク酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０３８６】
中間体１４：  １−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【化９３】
0005466759.tif 000158
ＤＭＦ(１５ml)中のシクロペンタンカルボン酸(１.１４ｇ, １０mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３(２.０７ｇ, １５mmol)および臭化ベンジル(１.７１ｇ, １０mmol)を加える。懸濁液を室温で１８時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, １０：１)によって精製し、シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。
【０３８７】
次に、ＴＨＦ(８ml)中のＬＤＡ(４mmol, ヘキサン中２Ｍ)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＴＨＦ(３ml)中のシクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル(８１７mg, ４mmol)の溶液を滴下する。添加後、混合物を−７８℃で５時間撹拌し、臭化アリル(７２６mg, ６mmol)を滴下する。混合物を室温まで４時間かけて温め、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチする。硫酸マグネシウム(２ｇ)を加え、全てのＭｇＳＯ４が溶解するまで撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ,  １０：１)によって精製し、１−アリル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。
【０３８８】
次に、オゾンを、塩化メチレン(１５ml)中の１−アリル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルの溶液に３０分間通気し、ＰＳ−トリフェノールホスフィン(３００mg)を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, １０：１)によって精製し、１−(２−オキソ−エチル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。
MS 247.3 (M+1)。
【０３８９】
次に、ＴＨＦ(５ml)中の１−(２−オキソ−エチル)−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル(２００mg, ０.８１mmol)の溶液に、酸化銀(II)(２０１mg, １.６２mmol)および１Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.８１ml, １.０Ｎ, ０.８１mmol)を加え、懸濁液を室温で１８時間撹拌する。混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ  ３まで酸性にして、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、１−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。
MS 263.3 (M+1)。
【０３９０】
中間体１５：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[３−(２−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−２−メチルペンタン酸エチルエステル
【化９４】
0005466759.tif 000159
ＤＭＦ(３ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(米国特許第005217996号に記載された手順を用いることによって製造)(２００mg, ０.４８６mmol)の溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ(１１２mg, ０.５８３mmol)およびＨＯＡｔ(７９mg, ０.５８３mmol)を室温で加える。１０分間撹拌した後、３−アミノプロピオニトリル(４１mg, ０.５８３mmol)およびトリエチルアミン(０.０８１ml, ０.５８３mmol)を加え、一夜撹拌する。さらに、ＥＤＣ−ＨＣｌ(６６mg, ０.２９２mmol)、ＨＯＡｔ(４０mg, ０.２９２mmol)、アミノプロピオニトリル(２１mg, ０.２９２mmol)およびトリエチルアミン(０.０８１ml, ０.５８３mmol)を加える。１時間撹拌した後、反応混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[３−(２−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−２−メチルペンタン酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.37分(条件Ｂ); MS 464 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (d, J=7.33Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.51 (ddd, J=4.29, 0.85, 14.14Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=4.29, 9.60, 13.89Hz, 1H), 2.41-2.59 (m, 5H), 2.58 (t, J=6.57Hz, 2H), 2.83 (d, J=6.57Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=2.53, 8.00, 12.0Hz, 2H), 4.14 (ddd, J=2.53, 8.00, 14.01Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 5.64 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.83Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.07Hz, 2H)。
【０３９１】
中間体１６：  (２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【化９５】
0005466759.tif 000160
ＴＨＦ(２ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−[３−(２−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−２−メチルペンタン酸エチルエステル(１５０mg, ０.３２４mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(８５mg, ０.３２４mmol)を加える。１０分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０６３ml, ０.３２４mmol)およびアジ化トリメチルシリル(０.０４３ml, ０.３２４mmol)を加える。混合物を８時間撹拌し、さらに、トリフェニルホスフィン、アゾカルボン酸ジイソプロピルおよびアジ化トリメチルシリル(各０.３２４mmol)を加える。一夜撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.42分(条件Ｂ); MS 489 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.47 (ddd, J=4.29, 10.10, 14.39Hz, 1H), 1.91 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 4H), 3.00 (t, J=6.82Hz, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 4.03-4.22 (m, 3H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.69 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.83Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.07Hz, 2H)。
【０３９２】
中間体１７：  １Ｈ−ピロール−２,５−ジカルボン酸モノメチルエステル
【化９６】
0005466759.tif 000161
２−ピロールカルボン酸メチルから、Eur. J. Org. Chem. 2397 (1999)に記載された手順に従って製造する。
【０３９３】
中間体１８：  １Ｈ−ピロール−２,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル
【化９７】
0005466759.tif 000162
ＤＭＦ(１５ml)中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(１.１１ｇ, １０mmol)の溶液に、撹拌しながら、炭酸カリウム(２.０７ｇ, １５mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(１.８０ｇ, １０.５０mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝５：１)によって精製し、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルを得る。
【０３９４】
次に、１,２−ジクロロエタン(１５ml)中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル(２.０ｇ, ９.９４mmol)の溶液に、撹拌しながら、５℃で、ＤＭＦ(１.１２ｇ, １５.３１mmol)および三塩化ホスホリル(２.３５ｇ, １５.３１mmol)を連続して加える。添加後、混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝３：１)によって精製し、５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.64分(条件Ｃ): MS 230.3 (M+1)。
【０３９５】
次に、アセトン(１００ml)中の５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル(１.１０ｇ, ４.８０mmol)の溶液に、撹拌しながら、１５０mlのアセトン／水(１：１)中の過マンガン酸カリウム(１.５２ｇ, ９.６０mmol)の溶液を滴下し、混合物を３時間撹拌する。混合物を、２００mlの１Ｎ  ＨＣｌ中１０％  ＮａＨＳＯ３の溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.88分(条件Ｃ): MS 244.3 (M-1)。
【０３９６】
中間体１９：  １−メチル−１Ｈ−ピロール−２,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル
【化９８】
0005466759.tif 000163
ＤＭＦ(１０ml)中の５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル(中間体１８の製造より)(４００mg, １.７５mmol)の溶液に、撹拌しながら、炭酸セシウム(８５３mg, ２.６２mmol)およびＭｅＩ(２９７mg, ２.０９mmol)を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.26分(条件Ｃ): MS 244.3 (M+1)。
【０３９７】
次に、アセトン(２５ml)中の５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル(４００mg, １.６４mmol)の溶液に、撹拌しながら、４０mlのアセトン／水(１：１)中の過マンガン酸カリウム(５２０mg, ３.２９mmol)の溶液を滴下し、混合物を３時間撹拌する。混合物を、６０mlの１Ｎ  ＨＣｌ中１０％  ＮａＨＳＯ３の溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.10分(条件Ｃ); MS 260.3 (M+H)。
【０３９８】
中間体２０：  ３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸
【化９９】
0005466759.tif 000164
メタノール(７ml)中の３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２８６mg, ２.０mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(４.０ml, ４.０mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、４.０mlの１Ｎ  ＨＣｌを残渣に加える。得られた溶液を凍結乾燥し、生成物を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
【０３９９】
中間体２１：  ３−カルボキシメチル安息香酸
【化１００】
0005466759.tif 000165
メタノール(３０ml)中の３−ブロモメチル安息香酸(２.２９ｇ, １０mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(０.４９ｇ, １０mmol)を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加える。混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて精製し、３−シアノメチル安息香酸を得る。
【０４００】
次に、水(２.５ml)および硫酸(２.５ml, ｄ  １.８４)中の３−シアノメチル安息香酸(９５０mg, ５.４２mmol)の混合物を、１１５℃で１８時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、３−カルボキシメチル安息香酸を得る。
【０４０１】
中間体２２：  ５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボン酸
【化１０１】
0005466759.tif 000166
メタノール(５ml)中の５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル(２５０mg, １.２６mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.７８ml, ２.７８mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、２.７８mlの１Ｎ  ＨＣｌを残渣に加える。得られた溶液を凍結乾燥し、生成物を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
【０４０２】
中間体２３：  ５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸
【化１０２】
0005466759.tif 000167
メタノール(８ml)中の中間体２２(２２０mg, １.２９mmol)の溶液に、Amberlyst-15樹脂(５０mg)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, broad, 1H)。
【０４０３】
中間体２４：  ２−クロロ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸モノメチルエステル
【化１０３】
0005466759.tif 000168
ジオキサン(２０ml)中の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル(３.７３ｇ, ２０mmol)の溶液に、撹拌しながら、二酸化セレン(３.５５ｇ, ３２mmol)を加え、混合物を１０５℃で１２時間加熱する。懸濁液をセライトで濾過し、ジオキサンでよく洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、２−クロロ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸モノメチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.65分(条件Ｃ); MS 217.2 (M+1)。
【０４０４】
中間体２５：  ２−ヒドロキシ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸
【化１０４】
0005466759.tif 000169
次に、ＴＨＦ(３ml)中の２−クロロ−ピリミジン−４,６−ジカルボン酸モノメチルエステル(１２０mg, ０.５５mmol)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ(１.１０ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にして、溶媒を減圧下で除去し、２−ヒドロキシピリミジン−４,６−ジカルボン酸を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
【０４０５】
中間体２６：  ピリミジン−２,４−ジカルボン酸
【化１０５】
0005466759.tif 000170
ＤＭＦ(１５ml)中の１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリカルボン酸トリエチル(J. Org. Chem. 59, 4950, 1994)(２.０２ｇ, ６.８０mmol)の溶液に、撹拌しながら、１−アミノエタンイミニウム クロリド(１.２９ｇ, １３.６０mmol)を加える。添加後、混合物を１００℃で１８時間加熱し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝３：１)によって精製し、６−アミノピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.89分(条件Ｃ); MS 240.3 (M+1)。
【０４０６】
次に、ＤＭＦ(５ml)中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(２６８mg, ２.３４mmol)の溶液に、撹拌しながら、６０℃で、ＤＭＦ(０.５ml)中の６−アミノピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチル(２８０mg, １.１７mmol)の溶液を滴下し、混合物を６０℃で１８時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ(１０ml)に注ぐ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝４：１)によって精製し、ピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチルを得る。
【０４０７】
次に、ＭｅＯＨ(３ml)中のピリミジン−２,４−ジカルボン酸ジエチル(１３０mg, ０.５８mmol)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ(２ml)を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にして、溶媒を減圧下で除去し、ピリミジン−２,４−ジカルボン酸を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
【０４０８】
中間体２７：  １Ｈ−イミダゾール−２,４−ジカルボン酸 ２−メチルエステル
【化１０６】
0005466759.tif 000171
この中間体を、国際公開第2005/040345号特許明細書に記載された手順に従って製造する。
【０４０９】
中間体２８：  ２−クロロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸
【化１０７】
0005466759.tif 000172
２−クロロメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル(J. Chromatography B, 674, 167, 1995)(１９０mg, １mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(２ml, ２mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ(２ml, ２mmol)を加え、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。これをそのまま次の反応に用いる。
【０４１０】
中間体２９：  ５−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【化１０８】
0005466759.tif 000173
この中間体を、Nippon Kagaku Zasshi, 82, 932 (1961)に記載された手順に従って製造する。
【０４１１】
中間体３０：  (Ｅ)−(Ｒ)−５−(４−ブロモ−フェニル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル
【化１０９】
0005466759.tif 000174
ＤＭＦ(５ml)中の(Ｒ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(１.０ｇ, ２.９１mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.０４１ｇ, ３.２mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、ヨードメタン(１.０３１ｇ, ７.２６mmol)を加え、混合物を室温で約７２時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、ｐＨを５〜６に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、(Ｒ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.49分(条件Ｃ); MS 358.3 (M-1)。
【０４１２】
次に、ＤＣＭ(２０ml)中の(Ｒ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(１.０ｇ, ２.７９mmol)の溶液に、シリンジポンプを用いることによって、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(４.８５ml, ＤＣＭ中１.０Ｍ)を、−７８℃でゆっくりと加える。添加完了後、ＥｔＯＡｃを添加することによって反応をクエンチし、混合物を室温まで温める。次いで、飽和酒石酸ナトリウムカリウムを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、[(Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。これを次の反応に直接用いる。
【０４１３】
次に、ＤＣＭ(２０ml)中の[(Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００mg, ２.４３８mmol)の溶液に、(カルボエトキシリデン)トリフェニルホスホラン(１.７６７ｇ, ４.８８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０４１４】
中間体３１：  (Ｓ)−４−アミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩
【化１１０】
0005466759.tif 000175
ＤＭＦ(３０ml)中の、(Ｒ)−５−(４−ブロモ−フェニル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル(中間体３０)(２.６ｇ, ６.３１mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(１.０８５ｇ, ６.９４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.２５７ｇ, ０.３１５mmol)の混合物に、窒素を１０分間通気し、Ｎａ２ＣＯ３(６.３mlの２Ｎ水溶液)を加える。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却する。氷と水の混合物を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステルを得る。
【０４１５】
次に、エタノール(２０ml)中の(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル(２.５ｇ, ５.６３mmol)の溶液に、Ｐｔ／Ｃ(２５０mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(Ｈ２バルーン)で一夜撹拌する。触媒をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、(Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る。
【０４１６】
次に、ＤＣＭ(１５ml)中の(Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(３'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(２.４７ｇ, ５.５４mmol)の溶液に、５mlのＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.48分(条件Ｃ); MS 346.2 (M+1)。
【０４１７】
下記の中間体を、上記の手順に従って、関連したボロン酸類と(Ｅ)−(Ｒ)−５−(４−ブロモ−フェニル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステルのスズキ反応、水素化反応、Ｂｏｃ基のＨＣｌ介在脱保護を用いて合成し、対応するアミン塩酸塩を得る。
【表６５】
0005466759.tif 000176
【０４１８】
中間体３２：  ２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化１１１】
0005466759.tif 000177
ＤＭＦ(８ml)中のテトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム(２ｇ, １２.１９mmol)の溶液に、臭化 ４−メトキシベンジル(３.６８ｇ, １８.２８mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(５.１０ml)を加える。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、氷／水を加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間 1.37分(条件Ｃ): MS 263.2 (M+1)。
【０４１９】
次に、エタノール(１０ml)中の２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステル(１.５ｇ, ５.７２mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml, １０mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.73分(条件Ｃ); MS 233.2 (M -1)。
【０４２０】
中間体３３：  (Ｓ)−１−カルボキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１１２】
0005466759.tif 000178
ＤＣＭ(５０ml)中のクロロ酢酸ベンジルエステル(１.８ｇ, ９.７５mmol)の溶液に、(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(１.５１ｇ, １１.７０mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(４.０９ml, ２３.４０mmol)およびヨウ化 テトラブチルアンモニウム(３.６０ｇ, ９.７５mmol)を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、２〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの濃度勾配を用いて精製し、(Ｓ)−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81-2.05 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)。
【０４２１】
次に、メタノール(３０ml)／酢酸エチル(３０ml)中の、(Ｓ)−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２.５０ｇ, ９.０１mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３００mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(Ｈ２バルーン)で１８時間撹拌する。触媒をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ保持時間 0.94分(条件Ｃ); MS 188.4 (M+1)。
【０４２２】
中間体３４：  ５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
【化１１３】
0005466759.tif 000179
ジオキサン(１５.００ml)中の２−(ヒドロキシアミノ)−２−イミノ酢酸エチル(２ｇ, １５.１４mmol)の溶液に、ＣＤＩ(２.７ｇ, １６.６５mmol)およびＤＢＵ(２.５ml, １６.６５mmol)を室温で加える。８０℃で１時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルを得る(２.４ｇ)。
ＨＰＬＣ保持時間＝0.72分(条件Ｂ); MS 159.1 (M+1)。
【０４２３】
中間体３５：  ５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化１１４】
0005466759.tif 000180
ＭｅＯＨ(２ml)中の粗製の５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル(２.４ｇ, １５.１４mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＮａＯＨ(４ml, ４mmol)を、室温で加える。室温で５時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ(５ml, ５mmol)でクエンチし、粗製の物質を、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去する。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸を得る(１.９ｇ)。
【０４２４】
中間体３６：  ６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチン酸
【化１１５】
0005466759.tif 000181
ＥｔＯＨ(１２ml)中の６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(２ｇ, ９.８９mmol)の溶液に、室温で、５Ｍ  ＮａＯＨ(１１.９ml, ５９.４mmol)を加える。粗製の物質を１.５時間還流する。粗製の物質を濃縮してＥｔＯＨを除去する。粗製の物質をエーテルおよび水で希釈する。水層をエーテルで抽出する。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にする。この時点で、白色の沈殿物が形成する。この粗製の物質をエーテルに再度溶解する。エーテル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチン酸を得る(１.７ｇ)。
【０４２５】
中間体３７：  ６−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチン酸の合成
【化１１６】
0005466759.tif 000182
乾燥ＭｅＣＮ中のＴＭＳＣｌ(０.７５ml, ５.８８mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(０.９８ｇ, ５.８８mmol)を加える。粗製の物質を室温で１０分間撹拌する。この粗製の物質に、ＭｅＣＮ(２ml)中の６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(１.３ｇ, ５.８８mmol)の溶液を加える。粗製の物質を、８０℃で４時間、室温で一夜撹拌する。粗製の物質を濃縮して、エーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)により精製し、６−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ニコチン酸を得る(３７７mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝0.85分(条件Ｂ); MS 208.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 2H)。
【０４２６】
中間体３８：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート
【化１１７】
0005466759.tif 000183
ＤＭＦ(６ml)中の２−メトキシチアゾール−５−カルボン酸(１０１mg, ０.６４mmol)の溶液に、ＨＯＡｔ(１０７mg, ０.５８mmol)、ＥＤＣＩ(１３３mg, ０.６９mmol)およびＴＥＡ(０.４８ml, ３.４７mmol)を加える。粗製の物質を室温で１５分間撹拌する。この粗製の物質に、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩を加える。粗製の物質を室温で一夜撹拌する。粗製の物質を、１Ｎ  ＨＣｌおよび水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエートを得る(１７０mg)。
ＨＰＬＣ保持時間 1.94分(条件Ａ); MS 453.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.56 - 2.73 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 4.30 - 4.47 (m, 1H), 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H)。
【０４２７】
中間体３９：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエート
【化１１８】
0005466759.tif 000184
ＤＭＦ(２ml)およびＤＣＭ(２ml)中の、２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸(中間体２２)(６８mg, ０.４７mmol)の溶液に、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩(１５０mg, ０.４３mmol)、ＨＡＴＵ(２４６mg, ０.６５mmol)およびトリエチルアミン(１８０μｌ, １.２９mmol)を加える。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18, Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ)によって精製し、凍結乾燥して、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)−２−メチルペンタノエートを得る(１７５mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.71分(条件Ａ); MS 437.5 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.65 (ddd, J=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 1H), 2.63 (ddd, J=9.4, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.34 - 4.54 (m, 1H), 6.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.3, 1.26 Hz, 2H)。
【０４２８】
中間体４０：  ２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸
【化１１９】
0005466759.tif 000185
この中間体を、Okonya, J. F.; Hoffman, R. V.; Johnson, M. C.; J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108に従って製造する。
【０４２９】
中間体４１：  ２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸
【化１２０】
0005466759.tif 000186
無水ＭｅＣＮ(１０ml)および無水ＭｅＯＨ(１０ml)中の２−クロロオキサゾール−５−カルボン酸エチル(５１０mg, ２.９０mmol)の溶液に、ＮａＯＭｅ(６２８mg, １１.６２mmol)を加える。粗製の物質を、２時間還流しながら撹拌する。この粗製の物質に、さらにＭｅＯＨを加える。粗製の物質をさらに４時間還流する。粗製の物質を冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨ(１０ml)に再度溶解する。この粗製の物質に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml, １０mmol)を加える。粗製の物質を室温で３時間撹拌する。粗製の物質を濃塩酸でクエンチし、ｐＨ試験紙でｐＨを７に調節する。粗製の物質を濃縮して、ＭｅＯＨを除去する。粗製の物質を水で希釈する。水層を濃塩酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸を得る(２９０mg)。この酸をさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ保持時間＝0.58分(条件Ｂ); MS 144.0 (M+1)。
【０４３０】
中間体４２：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート
【化１２１】
0005466759.tif 000187
ＤＭＦ(１０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩(１ｇ, ２.８７mmol)の溶液に、ＴＥＡ(０.４２ml, ３.０２mmol)を、続いて２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル(３９２mg, ２.８７mmol)を加える。粗製の物質を室温で１時間撹拌する。この粗製の物質に、さらに０.２mlの２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルを、続いてトリエチルアミン(１.２６ml, ９.０６mmol)を加える。粗製の物質を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエートを得る(９７０mg)。
【０４３１】
中間体４３：  (２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート
【化１２２】
0005466759.tif 000188
無水ＭｅＯＨ(２０ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート(９７０mg, ２.３４mmol)の−２０℃に冷却した溶液に、撹拌しながら、ＭｅＯＨ(１０ml)中５０％wt  ヒドラジン水和物(０.１５ml, ２.３６mmol)の溶液を滴下する。粗製の物質を２時間で室温まで温め、一夜撹拌する。粗製の白色の沈殿物を濾過し、(２Ｒ,４Ｓ)−エチル ５−(ビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエートを得る(８７０mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.70分(条件Ａ); MS 398.2 (M+1)。
【０４３２】
中間体４４：  (４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート
【化１２３】
0005466759.tif 000189
ＤＭＦ(１３.１ml)中の(４Ｓ)−エチル ４−アミノ−５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルペンタノエート塩酸塩(６００mg, １.７４mmol)の溶液に、ＴＥＡ(０.２５ml, １.８２mmol)および２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル(０.１９ml, １.７４mmol)を室温で加える。この反応物を室温で１時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から５０：５０)によって精製し、(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエートを得る(６３７mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.66分(条件Ａ); MS 446.5 (M+1)。
【０４３３】
中間体４５：  (４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート
【化１２４】
0005466759.tif 000190
ＭｅＯＨ(４０ml)中の(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエート(６３７mg, １.４３mmol)の溶液に、ＭｅＯＨ(１０ml)中５０％wt  ヒドラジン(０.０９ml, １.４３mmol)の溶液を、−２０℃で加える。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、(４Ｓ)−エチル ５−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−４−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)−２−メチルペンタノエートを得る(５４２mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.54分(条件Ａ); MS 432.3 (M+1)。
【０４３４】
中間体４６：  ２−ビニルオキサゾール−５−カルボン酸エチル
【化１２５】
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ジオキサン(３７ml)中のトリブチル(ビニル)スタンナン(１.１ml, ３.８３mmol)および２−クロロオキサゾール−５−カルボン酸エチル(５４６mg, ３.１１mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２２２mg, ０.３２mmol)を室温で加える。１００℃で窒素下で４時間撹拌した後、溶液を環境温度まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチする。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から８０：２０)によって精製し、２−ビニルオキサゾール−５−カルボン酸エチルを得る(４７０mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝0.39分(条件Ｂ); MS (m+1) = 168.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H)。
【０４３５】
中間体４７：  ２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸
【化１２６】
0005466759.tif 000192
ＭｅＯＨ(７ml)中の２−ビニルオキサゾール−５−カルボン酸エチル(４７０mg, ２.８１mmol)の溶液に、１０％wt  Ｐｄ／Ｃ(１００mg, ０.０９４mmol)を室温で加える。室温で水素バルーン下で１時間撹拌した後、粗製の物質を濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去する。濾液を集めて、濃縮し、２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルを得る(４７０mg)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.09分(条件Ａ); MS (m+1) = 170.3; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H)。
【０４３６】
次に、ＭｅＯＨ(１０ml)中の２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg, ２.８１mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(６ml, ６mmol)を加える。室温で１８時間撹拌した後、粗製の物質を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸を得る(２４４mg)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H), 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H)。
【０４３７】
中間体４８：  ((２Ｒ,４Ｓ)−５−(ビフェニル−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルペンタン酸
【化１２７】
0005466759.tif 000193
国際公開第2008/083967号に記載された手順と同様の手順を用いる。
【０４３８】
中間体４９：  ((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
0005466759.tif 000194
ＤＭＦ(１０ml)中の、(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸(５００mg, １.３０４mmol)の溶液に、室温で、メチルスルホンアミド(２２３mg, ２.３４７mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(４５０mg, ２.３４７mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(２８４mg, ２.０８６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５０１ml, ２.８７mmol)を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物を塩水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣ[１５〜６０％  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ), １０分, X-bridgeフェニルカラム]を行って、((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−４−オキソ−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(３３３mg, ５５％)。
ＨＰＬＣ保持時間＝1.03分(条件Ｄ), MS (m-1) = 495.5, MS (m-55) = 405.3, MS (m-99) = 361.3。
【０４３９】
本発明の化合物が、中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11)活性の阻害剤として有用であること、従って、中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.11)活性に関連する疾患および状態、例えば本明細書に開示された疾患の処置に有用であることが分かる。
【０４４０】
本発明は、例示のためにのみ記載されており、本発明の範囲および精神の範囲内である限り修飾を行ってもよいと理解される。