(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005583148.tif 000033
｛式中、
ｍは、０、１、２または３を表し、 
Ｒ１は、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１ー６アルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
［但し、Ｒ１がヘテロシクリルを意味するとき、上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合はヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる］
Ｒ２は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｙは、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）−、ＳＯ２、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、およびＲ９ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）２またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し、
［この場合、Ｒ７ａはＲ８ａと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよい］
ここで、「置換されたアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表し；
ここで、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；＝Ｏ；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；またはＣ２−８ヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ２Ｈ５；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表す｝
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態にある置換された２−メルカプト−３−アミノピリジン。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（エチル）、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ＯＨからなる群から選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−エチル、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−メチル、ベンジル、フェニル、ピリジル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジルはそれぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチルおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換、二置換または三置換されている）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたフェニル、ピリジルまたはチエニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項３】
Ｒ１が、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｎ（メチル）２、モルホリニル、Ｓ−メチル、ＳＣＦ３、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換、二置換または三置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項４】
Ｒ２が、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルは、それぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項５】
Ｒ２基が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項６】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ３−１０アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項７】
Ｒ７ａがＲ８ａと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよい６員環のシクロアルキル基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項８】
ｍ＝０または１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項９】
Ｙは、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）−を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル; エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;ＣＨ２ＣＦ３；Ｏ−メチル; Ｏ−エチル;Ｏ−ｎ−プロピル；Ｏ−イソプロピル；Ｏ−ブチル；Ｏ−ｓｅｃ−ブチル;Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル;Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−メチル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−エチル；Ｓ−メチル；Ｓ−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル、（ＣＨ２）２−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）−メチル、（Ｃ＝Ｏ）−エチルからなる群から選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項１１】
ｍが数字の０を表し、Ｒ１がアリール基またはヘテロアリール基を表すか；
ｍが数字の１を表し、Ｒ１がチエニル基、フェニル基、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいＣ３−８アルキル基、または、飽和または不飽和 （しかし芳香族ではない）、非置換または一置換または多置換であってもよい単環または二環Ｃ３−８シクロアルキル基を表すか；または
ｍが数字の２を表し、Ｒ１がフェニル基、シクロアルキル基またはアルキル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【請求項１２】
次の群、
１  Ｎ−[２-[２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
２  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
６  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
７  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
８  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
９  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１０  ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１１  ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
１２  ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１３  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１４  ２−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド；
１９  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２０  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２１  Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
２２  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２３  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２４  ２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２５  ４−フェニル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド；
２６  ３−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２７  ３−フェニル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２８  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２９  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３１  （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アクリルアミド:
３３  Ｎ−［２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
３５  ６−クロロ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
３６  ２−ピリジン−４−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３７  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸アミド；
３９  ２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４０  ２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４１  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
４４  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４５  Ｎ−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
４６  ２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４７  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
４８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸アミド；
４９  ２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５０  ４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５１  ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５２  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５３  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５５  ２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５６  Ｎ−［４−メチル−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
５７  ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
５８  ３−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
５９  ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６０  ２−ピリジン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
６１  Ｎ−［２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
６２  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６３  Ｎ−［２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
６４  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
６５  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
６６  Ｎ−［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
６７  ２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６８  ２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン、またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形態である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換されたアミノピリジン、ならびに、場合によっては、適した添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の作用物質を含有する医薬。
【請求項１４】
それぞれ、痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための医薬を製造するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換されたアミノピリジンの使用。
【請求項１５】
痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁を治療するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換されたアミノピリジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された２−メルカプト−アミノピリジン、その製造方法、この化合物を含有する医薬、および医薬を製造するためのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、とりわけ神経因性痛の治療は、医療において非常に重要である。有効な痛みの治療が世界的に必要とされている。患者指向性で目的にかなった慢性痛および非慢性痛の状態の治療（これは患者にとって好結果が得られ、且つ満足のいく痛みの治療であると解釈される）を行うことが急務となっていることが、最近、応用鎮痛学の分野または痛覚の基礎研究の分野で発表された多数の学術論文にも記載されている。
【０００３】
慢性痛の病態生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。Ｋ＋チャンネルの活性はこのニューロンの興奮性に決定的な影響を及ぼすが、それは、Ｋ＋チャンネルの活性が細胞の静止膜電位、ひいては興奮性閾値を決定するからである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）神経系および末梢（背根神経節）神経系の様々な領域のニューロンにおいて発現され、その興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルの活性化により細胞膜の過分極が起こり、ひいてはそれに伴ってこれらのニューロンの電気的興奮性が低下する。ＫＣＮＱ２／３を発現する背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性興奮の伝達に関与する（非特許文献１）。
【０００４】
それに対応して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビンに関して前臨床神経因性痛モデルおよび炎症性痛モデルで鎮痛効果を証明することができた（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
従って、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、痛み、とりわけ、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛（非特許文献４）からなる群から選択される痛み、とりわけ、神経因性痛および炎症性痛を治療するための適切な手掛かりになる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、例えば、偏頭痛（特許文献１）、認知症（ｋｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｒｋｒａｎｋｕｎｇｅｎ）（非特許文献５）、不安状態（非特許文献６）、てんかん（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）、尿失禁（非特許文献１０）、依存症（非特許文献１１）、躁病／双極性障害（非特許文献１２）、ジストニアに関連する運動障害（非特許文献１３）などの他の多くの疾患の治療のための適切な標的である。
【０００７】
従来技術から、置換されたピリジン誘導体（特許文献２）、置換されたヘテロアリール化合物（特許文献３）および含窒素へテロアリール誘導体（特許文献４）が知られており、これらはＫＣＮＱレセプターに対する親和性を有する。
【０００８】
ＫＣＮＱ２／３に対する親和性だけでなく、このようなもの（効能、有効性）に関して同等の、またはより優れた特性を有する化合物がさらに必要とされている。
【０００９】
従って、代謝安定性、水性媒体に対する溶解性または化合物の透過性を向上させることが有利な可能性がある。これらの要因は、経口バイオアベイラビリティに良い影響を及ぼすことができ、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロファイルを変化させることができ、それによって、例えば、作用時間がより有利になり得る。
【００１０】
また、医薬の吸収および排泄に関与する担体分子との相互作用が弱いまたは存在しないことも、バイオアベイラビリティの向上、および場合によっては低い医薬相互作用を示唆するものと見なすことができる。さらに、医薬の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけ低くなければならないが、それは、このような試験結果も同様に、場合によっては医薬相互作用が低いかまたは全くないことを期待できることを示唆するからである。
【００１１】
さらに、化合物が、ＫＣＮＱ系統の別のレセプターに対して、例えば、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５またはＫＣＮＱ４に対して高い選択性を示す（特異性）ことが有利な可能性がある。高い選択性は、副作用プロファイルに良い影響を及ぼすことができる。従って、例えば、ＫＣＮＱ１に（も）結合する化合物は心臓への副作用のリスクが高く、そのため、ＫＣＮＱ１に対する選択性が高いことが望ましい可能性があることが知られている。しかし、高い選択性は、別のレセプターに対しても有利な可能性がある。ｈＥＲＧイオンチャンネルに対するまたはＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合部位、ベンゾチアゼピン結合部位、ジヒドロピリジン結合部位）に対する親和性が低いことは有利な可能性があるが、それは、これらのレセプターが心臓への副作用の発生と関連付けられるからである。全体として、別の内在性タンパク質（即ち、例えば、レセプターまたは酵素）への結合に関する選択性の向上は、副作用プロファイルの向上、およびそれによって忍容性の向上に繋がり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／０９２１４３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０１０３８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０５１３１１号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３；２３（１８）：７２２７−３６
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；４６０（２−３）：１０９−１６
【非特許文献３】Ｄｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４；３６９（４）：３８２−３９０
【非特許文献４】Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４８７（１−３）：９３−１０３
【非特許文献５】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００３；７（６）：７３７−７４８
【非特許文献６】Ｋｏｒｓｇａａｒｄ  ｅｔ ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，１４（１）：２８２−９２
【非特許文献７】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００４；１４（４）：４５７−４６９
【非特許文献８】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８，２１（５）：５６５−８１
【非特許文献９】Ｍｉｃｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，８（１）：６５−７４
【非特許文献１０】Ｓｔｒｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００４；１７２：２０５４−２０５８
【非特許文献１１】Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７，５７０（１−３）：７７−８８
【非特許文献１２】Ｄｅｎｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２００８，１２（１）：４９−５３
【非特許文献１３】Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，１４９（６）：７４７−５３
【非特許文献１４】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．，Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７−１０７
【非特許文献１５】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ  １９９２，５０（３），３５５−３６３
【非特許文献１６】Ｄｅ  Ｓａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，３６３，３３０−３３６
【非特許文献１７】Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７
【非特許文献１８】Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７
【非特許文献１９】Ａｕｔｏｒｅｎｋｏｌｌｅｋｔｉｖ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ
【非特許文献２０】Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｓ．Ｇ．，１９７７，Ｐａｉｎ，４，１６１−１７４
【非特許文献２１】Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｔ．，Ｗｉｌｃｏｘｏｎ，Ｊ．Ｊ．，１９４９，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６,９９−１１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の課題は、従来技術の化合物と比較して有利な新規化合物を提供することであった。化合物は、とりわけ、医薬の、好ましくは、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに起因する障害または疾患を治療するための医薬の薬理作用物質として適していなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１６】
意外なことに、後述の一般式（１）の置換された２−メルカプト−アミノピリジンは、痛みの治療に適していることが分かった。さらに意外なことに、後述の一般式（１）の置換された２−メルカプト−アミノピリジンは、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに対する親和性が非常に高く、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに起因する障害または疾患の治療に適していることが分かった。その場合、置換された２−メルカプト−アミノピリジンは、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルのモジュレータ、即ち、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の対象は、一般式（１）、
【化１】
0005583148.tif 000002
｛式中、
ｍは、０、１、２または３を表し、
Ｒ１は、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１ー６アルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
［但し、Ｒ１がヘテロシクリルを意味するとき、上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合はヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる］
Ｒ２は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｙは、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）−、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）２またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し、
［この場合、Ｒ７ａはＲ８ａと一緒に、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよい］
ここで、「置換されたアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール;Ｏ−ヘテロアリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール;ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル;ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル;Ｓ-アリール;Ｓ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール;Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ-アリール; およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；＝Ｏ；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール;Ｏ−ヘテロアリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール;ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル;ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル;Ｓ−アリール;Ｓ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール;Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール; およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;またはＣ２−８ヘテロアルキル;アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル; ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール;ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ２Ｈ５；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール;ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール;Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表す｝
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態にある置換された２−メルカプト−３−アミノピリジンである。
【００１８】
「アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」、「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−１０アルキル」、「Ｃ２−８アルキル」および「Ｃ４−１０アルキル」の表現は、本発明に関しては、分岐または非分岐および非置換または一置換または多置換であってもよい、炭素数１〜１０、または１〜 ８、または１〜６、または１〜４、または２〜１０、または２〜８、または４〜１０の非環式、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、即ち、Ｃ１−１０アルカニル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルまたはＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルまたはＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６−アルキニルまたはＣ１−４アルカニル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルまたはＣ２−１０アルカニル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルまたはＣ２−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルまたはＣ４−１０アルカニル、Ｃ４−１０アルケニルおよびＣ４−１０アルキニルを含む。この場合、アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニルおよびヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニルおよびデシニルを含む群から選択される。
【００１９】
「シクロアルキル」または「Ｃ３−１０シクロアルキル」および「Ｃ３−７シクロアルキル」またはの表現は、本発明の目的では、炭素数３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の、または、炭素数３、４、５、６もしくは７の環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、前記炭化水素は、飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）、非置換または一置換または多置換であってもよい。各上位の一般構造へのシクロアルキルの結合は、シクロアルキル基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、シクロアルキル基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。このような環系の例としては、クロマニル、テトラヒドロナフチルおよびデカヒドロナフチルがある。シクロアルキル基は、さらに、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１]へプチルまたはビシクロ［２．２．２]オクチルの場合のように、一架橋または多架橋されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、
【化２】
0005583148.tif 000003
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。
【００２０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」の概念は、少なくとも１個、場合によっては２個または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−８アルキル）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基、好ましくはＮ（ＣＨ３）によって置換されている３〜１０員環の、即ち、３、４、５、６、７、８、９または１０員環の脂肪族飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）シクロアルキルを含み、ここで、環員は非置換または一置換または多置換であってもよい。上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合は、ヘテロシクリル基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、ヘテロシクリル基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和（複素）環式または芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。好ましくは、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソキサゾロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルを含む群から選択される。
【００２１】
「アリール」の概念は、本発明に関しては、１４員環以下の芳香族炭化水素、とりわけフェニルおよびナフチルを意味する。どのアリール基も非置換でまたは一置換または多置換されて存在していてもよく、その場合、複数のアリール置換基は同じであってもまたは異なってもよく、且つアリールの任意の可能などの位置に存在してもよい。上位の一般構造へのアリールの結合は、アリール基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、アリール基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。縮合したアリール基の例としては、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルがある。好ましくは、アリールは、それぞれ非置換または一置換または多置換であってもよいフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む群から選択される。特に好ましいアリールは、非置換または一置換または多置換のフェニルである。
【００２２】
「ヘテロアリール」の概念は、少なくとも１個、場合によっては２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の環式芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は、それぞれ互いに独立してＳ、ＮおよびＯの群から選択され、ヘテロアリール基は、非置換または一置換または多置換であってもよく；ヘテロアリールが置換されている場合、その複数の置換基は同じであってもまたは異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の可能などの位置に存在してもよい。上位の一般構造への結合は、ヘテロアリール基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。ヘテロアリールは、１４員環以下の二環式または多環式の系の一部であってもよく、この場合、その環系は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、または芳香族または複素環式芳香族の環系と一緒に、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと一緒に形成されてもよい。ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルを含む群から選択されることが好ましい。フリル、ピリジル、およびチエニルが、特に好ましい。
【００２３】
「アルキル」に関連して、「一置換または多置換」の概念は、本発明に関しては、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;Ｃ３−８シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル;ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール;ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル;ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって一置換または多置換、例えば、二置換、三置換もしくは四置換されていることと解釈され；この場合、多置換された基とは、異なる原子または同じ原子において多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されている、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子において三置換されているか、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、異なる位置で三置換されている基と解釈される。場合によっては、置換基自体もまた同様に一置換または多置換されていてもよい。多置換は同じ置換基で行われても、または異なる置換基で行われてもよい。
【００２４】
好ましい「アルキル」の置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；チエニル；フリル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−フェニル；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−フェニル；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２５】
「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」に関連して、「一置換または多置換」の概念は、本発明に関しては、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；＝Ｏ；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル;ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール;ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル;ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって一置換または多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されていることと解釈され；ここで、多置換された基とは、異なる原子または同じ原子において多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されている、例えば、１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように、同じＣ原子において二置換されているか、または、１，２−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように、異なる位置で二置換されている基と解釈することができる。置換基は、場合によっては、それ自体も同様に一置換または多置換されていてもよい。多置換は同じ置換基で行われていてもよく、または異なる置換基で行われていてもよい。
【００２６】
好ましい「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」の置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；チエニル；フリル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−８アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ −（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−フェニル；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−フェニル；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２７】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、「一置換または多置換」とは、本発明に関しては、環系の１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;またはＣ２−８ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル;ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール;ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ２Ｈ５；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル;ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって、１個の原子または場合によっては異なる原子において、一置換または多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されていることと解釈され；ここで、場合によっては、置換基自体もまた同様に一置換または多置換されていてもよい。多置換は、同じ置換基で行われても、または異なる置換基で行われてもよい。
【００２８】
好ましい「アリール」および「ヘテロアリール」の置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；チエニル；フリル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ２Ｈ５；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−フェニル；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−フェニル；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルである。
【００２９】
本発明の化合物は、置換基によって、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義されており、場合によっては、その置換基自体も置換されている（第２世代の置換基）。定義により、これらの置換基の置換基はそれ自体が新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えば、Ｒ１＝アリール（第１世代の置換基）である場合、アリール自体が、例えば、Ｃ１−８アルキル（第２世代の置換基）で置換されていてもよい。それは、官能基アリール−Ｃ１−８アルキルとなる。次いで、Ｃ１−８アルキル自体が新たに、例えば、Ｃｌ（第３世代の置換基）で置換されていてもよい。このとき、それは、全体として官能基アリール-Ｃ１−８アルキル−Ｃｌとなる。
【００３０】
好ましい実施形態では、第３世代の置換基は、しかしながら、新たに置換されていてはならない、即ち、このとき第４世代の置換基は存在しない。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、第２世代の置換基は新たに置換されていてはならない、即ち、このとき既に第３世代の置換基は存在しない。換言すれば、この実施形態では、例えば、一般式（１）の場合、Ｒ１〜Ｒ５の官能基はそれぞれ、場合によっては置換されていてもよいが、その各置換基自体は、しかしながら、新たに置換されていてはならない。
【００３２】
幾つかの場合、本発明の化合物は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリール基またはヘテロアリール基であるもしくはそれを有する置換基、または、１個もしくは複数の環員として、それらと結合している１個または複数の炭素原子もしくはヘテロ原子と一緒に環、例えば、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを形成する置換基によって定義されている。このアリール基またはヘテロアリール基も、このようにして形成された芳香族環系も、場合によっては、それぞれ飽和または不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルと、即ち、シクロペンチルなどのＣ３−１０シクロアルキルまたはモルホリニルなどのヘテロシクリルと縮合していてもよく、この場合、そのようにして縮合したＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基自体がそれぞれ非置換または一置換または多置換であってもよい。
【００３３】
幾つかの場合、本発明の化合物は、それぞれ非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基であるまたはそれを有する置換基、または、１個もしくは複数の環員として、それらと結合している１個または複数の炭素原子もしくはヘテロ原子と一緒に環、例えば、それぞれ非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する置換基によって定義されている。このＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、形成された脂肪族環系も、場合によっては、アリールまたはヘテロアリールと、即ち、フェニルなどのアリールまたはピリジルなどのヘテロアリールと縮合していてもよく、この場合、そのようにして縮合したアリール基またはヘテロアリール基自体がそれぞれ非置換または一置換または多置換であってもよい。
【００３４】
本発明の範囲内では、式中に使用される記号
【化７】
0005583148.tif 000008
は、各上位の一般構造への対応する基の結合を示す。
【００３５】
生理学的に許容し得る酸で形成される塩の概念とは、本発明に関しては、各作用物質と、生理学的に、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する際に許容される無機酸または有機酸との塩であると解釈される。塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸がある。クエン酸および塩酸が、特に好ましい。
【００３６】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンである各化合物と、生理学的に、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する際に許容される少なくとも１種類の、好ましくは無機カチオンとの塩である。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニウム塩が特に好ましく、（一）もしくは （二）ナトリウム塩、（一）もしくは（二）カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩がとりわけ好ましい。
【００３７】
本発明の化合物の好ましい実施形態では、ｍは、０または１、特に好ましくは１を表す。
【００３８】
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態では、Ｒ１基は、
飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前述のアルキル基も同様にそれぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述のアルキル基およびヘテロアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく；ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）;
それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリール（ここで、前述のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく；Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく；ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）を表し;
【００３９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１基は、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリール（ここで、前述のアルキル基およびヘテロアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく；Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく；ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）を表し;
【００４０】
好ましくは、Ｒ１基は、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２（ここで、アルキルは、それぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯ−メチルおよびＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル（ここで、アルキルは、それぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換であってもよい）、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（それぞれ非置換）、ベンジル、フェニルまたはピリジル（ここで、ベンジル、フェニルまたはピリジルはそれぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリルを表し；
【００４１】
特に好ましくは、Ｒ１は、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（エチル）、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３および（ＣＨ２）２−ＯＨからなる群から選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−エチル、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−メチル、ベンジル、フェニル、ピリジル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジルはそれぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチルおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換、二置換または三置換されている）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し;
【００４２】
特に非常に好ましくは、Ｒ１は、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｎ（メチル）２、モルホリニル、Ｓ−メチル、ＳＣＦ３、ベンジルおよびフェニル（それぞれ非置換）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換、二置換または三置換されたフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し;
【００４３】
他の好ましい実施形態では、ｍは数字の１を表し、この場合、Ｒ１は、前述の実施形態の１つによる意味を有し、しかし好ましくは、チエニル基、フェニル基、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよいＣ３−８アルキル基であるか、または飽和または不飽和 （しかし芳香族ではない）、非置換または一置換または多置換であってもよい単環または二環Ｃ３−８シクロアルキル基である。 
【００４４】
好ましくは、これらのシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、または
【化８】
0005583148.tif 000009
である。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、ｍは数字の２を表し、この場合、Ｒ１は前述の実施形態の１つによる意味を有し、しかし好ましくは、フェニル基、シクロアルキル基またはアルキル基を表す。
【００４６】
他の好ましい実施形態では、ｍは数字の０を表し、この場合、Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００４７】
好ましい実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＯＨ；Ｏ−メチル；Ｏ−エチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；またはＯ−（ＣＨ２）２−ＯＨを表し； 
【００４８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２基は、それぞれ、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し;
【００４９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ７ａ基、Ｒ７ｂ基、Ｒ８ａ基、Ｒ８ｂ基、Ｒ９ａ基およびＲ９ｂ基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
【００５０】
好ましくは、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ３−１０シクロアルキルを表し；
【００５１】
特に好ましくは、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル; ＣＨ２ＣＦ３；ＯＨ; Ｏ−メチル; Ｏ−エチル; Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ−メチル; Ｎ（メチル）２；ＮＨ−エチル;Ｎ（エチル）２; または Ｎ（メチル）（エチル）を表し；
【００５２】
特に非常に好ましくは、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、それぞれ互いに独立してＨまたはメチルを表す。
【００５３】
Ｒ７ａがＲ８ａと一緒にシクロアルキル基を形成する場合、これは、好ましくは３〜６員環、特に好ましくは６員環であり、飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換であってもよい。
【００５４】
他の好ましい実施形態では、Ｙは、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）−（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、互いに独立して、水素またはハロゲンを表し、特に好ましくは、Ｒ９ａ＝Ｒ９ｂ＝水素またはハロゲンであり、特に非常に好ましくはＲ９ａ＝Ｒ９ｂ＝フッ素または水素である）を表す。
【００５５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ５基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または、それぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）２またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ３−７シクロアルキル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、非置換またはＣ１−４アルキルで一置換または多置換されたヘテロシクリルを形成する）を表す。
【００５６】
好ましくは、Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ５基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル; エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;ＣＨ２ＣＦ３；Ｏ−メチル; Ｏ−エチル;Ｏ−ｎ−プロピル；Ｏ−イソプロピル；Ｏ−ブチル；Ｏ−ｓｅｃ−ブチル;Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル;Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−メチル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−エチル；Ｓ−メチル；Ｓ−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル、（ＣＨ２）２−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）−メチル、（Ｃ＝Ｏ）−エチルからなる群から選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）を表す。
【００５７】
特に好ましくは、Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ５基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル; エチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；シクロプロピル；ＣＮ；ＣＦ３；Ｏ−メチル;ＯＣＦ３；Ｓ−メチル；ＳＣＦ３を表す。
【００５８】
特に非常に好ましくは、Ｒ３基、Ｒ３基およびＲ５基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；メチル; エチル；ＣＦ３；とりわけＨを表す。
【００５９】
一般式（１）の本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（２ａ）または（２ｂ）を有する。
【化９】
0005583148.tif 000010
【化１０】
0005583148.tif 000011
【００６０】
次の群、
１  Ｎ−[２-[２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
２  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
６  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
７  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
８  Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
９  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１０  ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１１  ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
１２  ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１３  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１４  ２−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド；
１９  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２０  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２１  Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
２２  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２３  ２−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２４  ２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２５  ４−フェニル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド；
２６  ３−チオフェン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２７  ３−フェニル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２８  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２９  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３１  （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アクリルアミド:
３３  Ｎ−［２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
３５  ６−クロロ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
３６  ２−ピリジン−４−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３７  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
３８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸アミド；
３９  ２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４０  ２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４１  ３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
４４  ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４５  Ｎ−［２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
４６  ２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
４７  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
４８  Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸アミド；
４９  ２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５０  ４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５１  ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５２  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５３  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
５５  ２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
５６  Ｎ−［４−メチル−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
５７  ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
５８  ３−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
５９  ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６０  ２−ピリジン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
６１  Ｎ−［２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
６２  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６３  Ｎ−［２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
６４  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
６５  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
６６  Ｎ−［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
６７  ２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６８  ２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
の化合物、またはその生理学的に許容し得る塩がとりわけ好ましい。
【００６１】
本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンならびにそれぞれその対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は医薬の薬学的作用物質として適している。
【００６２】
本発明の他の対象は、従って、一般式（１）（式中、Ｒ１基〜Ｒ５基は上述の意味を有する）の少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を含有する医薬である。
【００６３】
本発明の医薬は、少なくとも１種類の本発明の化合物の他に、場合によっては適切な添加剤および／または助剤、並びに担体物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含有し、液状の医薬剤形として注射液、滴剤または液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤／スプレープラスター剤またはエアゾール剤の形態に加工することができる。助剤等の選択およびその用量は、医薬が、経口（ｏｒａｌ）、経口的（ｐｅｒｏｒａｌ）、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸または局所（例えば、皮膚、粘膜または眼内に）投与されるべきものであるかどうかに依存する。経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤およびシロップ剤の形態の製剤が適しており、腸管外、局所および吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤並びにスプレー剤が適している。場合によっては皮膚浸透を促進する薬剤を添加した、デポー剤、溶解した形態またはプラスター剤の形態の本発明の化合物は、適切な経皮投与製剤である。経口または経皮投与することができる製剤剤形は、本発明の化合物を遅延放出することができる。本発明の化合物は、腸管外長時間作用型デポー剤形、例えば、インプラントまたはインプラントされるポンプの形態でも投与することができる。原則として、本発明の医薬に、当業者に公知の他の作用物質を添加してもよい。
【００６４】
本発明の医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすのに適しており、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用、とりわけアゴニスト作用を及ぼす。
【００６５】
好ましくは、本発明の医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患の治療に適している。
【００６６】
好ましくは、本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁からなる群から選択される１種類以上の疾患の治療に適している。
【００６７】
特に好ましくは、本発明の医薬は、痛み、特に非常に好ましくは慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療に適している。
【００６８】
さらに、本発明の医薬は、特に好ましくはてんかんの治療に適している。
【００６９】
本発明の他の対象は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤の使用である。
【００７０】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが好ましい。
【００７１】
痛み、特に非常に好ましくは、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが特に好ましい。
【００７２】
さらに、てんかんの治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが特に好ましい。
【００７３】
本発明の他の対象は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患を治療するための、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤である。
【００７４】
本発明の他の対象は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤である。
【００７５】
痛み、特に非常に好ましくは、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤が特に好ましい。
【００７６】
また、てんかんの治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤も特に好ましい。
【００７７】
痛みに対する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔモデルまたはＣｈｕｎｇモデル（非特許文献１４；非特許文献１５）で示すことができる。てんかんに対する有効性は、例えば、ＤＢＡ／２マウスモデル（非特許文献１６）で証明することができる。
【００７８】
好ましくは、本発明の置換された２−メルカプト−３−アミノピリジンのＥＣ５０値は、１０μＭ以下または６μＭ以下であり、より好ましくは５μＭ以下または４μＭ以下、さらにより好ましくは３μＭ以下または２μＭ以下、最も好ましくは１μＭ以下または０．７μＭ以下、とりわけ０．６μＭ以下または０．４μＭ以下である。ＥＣ５０値を求める方法は、当業者に公知である。好ましくは、ＥＣ５０値は蛍光測定法により、特に好ましくは「薬理学的実験」に記載のように求められる。
【００７９】
本発明の他の対象は、本発明の置換された２−メルカプト−アミノピリジンの製造方法である。
【００８０】
後述の変換に使用される化学物質および反応成分は市販されているか、またはそれぞれ当業者に公知の常法に従って製造することができる。
【００８１】
一般反応式
反応式１：
【化１１】
0005583148.tif 000012
工程ｗ０１、ｗ０５およびｗ１１では、化合物Ｓ−ＩＩおよびＳ−ＶＩのニトロ基を、当業者に周知の還元方法で、例えば、酸性溶液中で金属の存在下にて、または触媒を用いた水素化により、対応するアミンＳ−Ｉ、Ｓ−ＶおよびＳ−ＶＩＩＩに変化させることができる。
【００８２】
工程ｗ０２およびｗ０７では、２−ハロゲン−ピリジンＳ−ＩＩおよびＳ−ＩＶ（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＦまたは塩素を表す）を、当業者に公知の方法で、例えば、チオール（例えば、３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル）で置換することによって、まず対応するチオエーテルに変化させ、続いて、それを、場合によっては酸または塩基の存在下で、チオールＳ−ＩＩＩまたはＳ−ＶＩＩに分解することができる。
【００８３】
工程ｗ０３、ｗ０９およびｗ１３で、アミンＳ−Ｉ、Ｓ−ＶおよびＳ−ＶＩＩＩを対応するアミドＳ−ＩＶ、Ｓ−ＶＩＩおよびＩに変化させることができる。これは、例えば、それぞれ酸塩化物Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌとの反応により当業者に周知の方法で、場合によっては塩基の存在下で、または、酸Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨとの反応により適したカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩ）の存在下で、場合によっては塩基を添加して達成することができる。
【００８４】
工程ｗ０４およびｗ０８では、２−ハロゲン−ピリジンＳ−ＩＩおよびＳ−ＩＶ（式中、Ｘはそれぞれハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表す）から出発して、当業者に周知の方法により、例えば、対応するチオールＲ２−ＳＨとの反応により、イプソ置換で、場合によっては塩基の存在下にて、チオエーテルＩおよびＳ−ＶＩを形成することができる。
【００８５】
工程ｗ０６、ｗ１０およびｗ１２では、チオールＳ−ＩＩＩ、Ｓ−ＶおよびＳ−ＶＩＩを、当業者に周知の方法で、例えば、ハロゲン化アルキルＲ２−Ｈａｌとの反応により、場合によっては塩基の存在下で、対応するチオエーテルＳ−ＶＩ、Ｓ−ＶＩＩＩおよびＩに変化させることができる。
【００８６】
反応工程ｗ０１〜ｗ１３を実施するための当業者に周知の方法は、有機化学の基準的学術書、例えば、非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９などから読み取ることができる。さらに、他の方法および一般的なデータバンク（例えば、Ｆｉｒｍａ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ）のＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔｅｎｂａｎｋ、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳ）のＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔｅｎｂａｎｋなど）の文献参照指示を使用することができる。
【００８７】
合成の説明
略称
ＡｃＯＨ       酢酸
ａｑ．         水性
ｄ            日
ＢＯＰ        １−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 
飽和食塩水    飽和塩化ナトリウム溶液
ＤＣＣ        Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ＥＥ          酢酸エチル
Ｅｔｈｅｒ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇｅｓ．      飽和
ｈ            時間
ＨＡＴＵ       Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ       Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ       １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｌｓｇ．       溶液
ＬＧ           脱離基
ｍ／ｚ         質量対電荷の比
ＭｅＣＮ       アセトニトリル
ＭｅＯＨ       メタノール
ｍｉｎ         分
ＭＳ          質量分析法
Ｎ／Ａ        データなし
ＮＥｔ３      トリエチルアミン
ＲＧ          レチガビン
ＲＴ          室温２３±７℃
ＳＣ          シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ｖｖ          体積比
【００８８】
明記されていない出発物質は全て、市販されている（提供者は、例えば、Ｆｉｒｍａ  ＭＤＬ（Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳ）のＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅで調査することができる）か、または、その合成が専門文献に既に正確に記載されている（実験規定は、例えば、Ｆｉｒｍａ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ）のＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔｅｎｂａｎｋで調査することができる）か、または、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【００８９】
カラムクロマトグラフィー（ＳＣ）の固定相としてシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００９０】
全ての中間生成物および実施例の化合物の分析キャラクタリゼーションは、１Ｈ−ＮＭＲ分析法で行った。さらに、全ての実施例の化合物および選択された中間生成物について、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚを示す）を行った。
【実施例】
【００９１】
中間生成物の合成
中間生成物ＶＰＦ−００１：［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
ａ）３−ニトロ−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジンの合成
３−ニトロ−２−メルカプト−ピリジン１．５６ｇ（１０．０ ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で炭酸カリウム４．１５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロエチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン２．５９ｇ（９．５ｍｍｏｌ）と混合し、続いて、６０℃に１６時間加熱した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水およびＥＥで取り出した。相を分離し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を数回、ヘキサンで洗浄し、３−ニトロ−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン２．３５ｇ（６．０ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【００９２】
ｂ）［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
３−ニトロ−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチル−スルファニル］−ピリジン１．９６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍｌ）に溶解させた溶液を、亜鉛１．３１ｇ（２０ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。この温度でＮＨ４Ｃｌ水溶液２００ｍｌ（０.２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、９０℃に３０分間加熱した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水で取り出し、ＮａＨＣＯ３で中和した。その後、ＥＥで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ４：１）で精製することにより、［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン１．３８ｇ（３．８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【００９３】
中間生成物ＶＰＦ−００２: ［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
ａ）２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−３−ニトロ−ピリジンの合成
２−（フェニルスルホニル）エタンチオール３．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解させた溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．８ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。続いて、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン２．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１時間さらに撹拌した。次いで、飽和食塩水／ＥＥ混合物（１：１ｖｖ）で希釈し、室温でさらに３０分間撹拌した。続いて、有機相を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ６：１）で精製することにより、２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−３−ニトロ−ピリジン２．２ｇ（６．８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【００９４】
ｂ）２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−３−ニトロ−ピリジン２．２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３４ｍｌ）に溶解させた溶液を、濃塩酸５.５ｍｌおよび鉄くず１．１ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）と混合した後、６０℃に４５分間加熱した。続いて、ＭｅＯＨで希釈し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を水で取り出し、それをＥＥで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ３：１）で精製することにより、２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【００９５】
中間生成物ＶＰＦ−００６：［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
ａ）３−ニトロ−２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジンの合成
２−メルカプト−３−ニトロ−ピリジン１．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を（２−クロロエチル）（フェニル）スルファン３．４４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５．５３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃に４時間加熱した。続いてＥＥで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ９：１）で精製することにより、３−ニトロ−２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン１．９３ｇ（６．６ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【００９６】
ｂ）［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アミンの合成
３−ニトロ−２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン１．４６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）から出発して、前駆体ＶＰＦ−００１工程ｂ）に関して記載した方法に従って、［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アミン８７８ｍｇ（３．４ ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【００９７】
他の中間生成物の合成
他の中間生成物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表１に、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
【００９８】
【表１】
0005583148.tif 000013
【００９９】
実施例の化合物の合成
実施例の化合物１：Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミドの合成
［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００２）２９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液をＮａＨＣＯ３３３６ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。続いて、２−シクロヘキシルアセチルクロリド３２１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、それを室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ６：１）で精製することにより、Ｎ−［２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチル−スルファニル］−ピリジン−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド３６８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１００】
実施例の化合物９:２−（２−メトキシフェニル）−N−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成
２−（２−メトキシフェニル）酢酸５８２ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液をＨＡＴＵ１．７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および ＤＩＰＥＡ１．３６ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。１５分間撹拌した後、［２−［２−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００１）７２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃で添加した。その後、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、順に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７：３）で精製することにより、２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド８２７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０１】
実施例の化合物１２: ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド （実施例の化合物９）５１１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を ＤＣＭ（９ｍｌ）に溶解させた溶液を１０℃でＢＢｒ３２１４μｌ（２．５ｍｍｏｌ）と混合し、この温度で２時間撹拌した。その後、水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ３：２）で精製することにより、２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド３３８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０２】
実施例の化合物１４: ２−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成
２−シクロペンチル酢酸１９２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を、塩化オキサリル２５４μｌ（３．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物をジオキサン（６ｍｌ）で取り出した。この溶液を［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００１）３６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させた溶液に０℃で添加した。続いて、反応溶液をＮａＨＣＯ３４２０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。次いで、減圧濃縮し、残留物を水で取り出した。次いで、ＥＥで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ３：１）で精製することにより、２−シクロペンチル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド２３１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０３】
実施例の化合物２１: Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドの合成
［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００６）２６２ｍｇ（１．０ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃でＮａＨＣＯ３４２０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）および２−（チオフェン−２−イル）酢酸クロリド４０２ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と混合し、 続いて、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ９：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（２−フェニルスルファニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド１８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０４】
実施例の化合物５０:４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの合成
４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸５１０ｍｇ（３．０ ｍｍｏｌ）を塩化チオニル （３ｍｌ）に溶解させた溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、 減圧濃縮し、残留物をジオキサン（１５ｍｌ）で取り出した。次いで、［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００１）１．０９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させた溶液およびＮａ２ＣＯ３１．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物を水で取り出し、ＥＥで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を結晶化（ＤＣＭ／ヘキサン）させることにより、４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド８９５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０５】
実施例の化合物５１：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの合成
４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（実施例の化合物５０）５１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却した。この温度で、ＢＢｒ３５ｍｌ（１Ｍ  ＤＣＭ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、それを−７８℃で１時間撹拌した。続いて、反応溶液を氷水混合物に注ぎ、それをＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。次いで、ＤＣＭで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド２９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０６】
実施例の化合物５５：２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成
２−（３−オキソシクロヘキシル）酢酸５５０ｍｇ（３５.２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン５６０μｌ（４.２３ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で１５分間撹拌した後、［２−［２−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００１）１.５ｇ（４.２３ｍｍｏｌ）と混合した。続いて、反応溶液を０℃でさらに１６時間撹拌した。その後、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ６：４）で精製した後、２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド２２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０７】
実施例の化合物６０：２−ピリジン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成
［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アミン（ＶＰＦ−００１）３６２ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍｌ）に溶解させた溶液をメチル２−（ピリジン−２−イル）アセテート３０２ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）と混合し、続いて、１５０℃に７時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ６：４）で精製した後、２−ピリジン−２−イル−Ｎ−［２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−イル］−アセトアミド１５４ｍｇ（０．３２ ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０８】
他の実施例の化合物の合成
他の実施例の化合物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表２には、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
【０１０９】
【表２】
0005583148.tif 000014
0005583148.tif 000015
0005583148.tif 000016
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【０１１０】
薬理学的実験
「電位感受性色素」を使用した蛍光測定法
ヒトＫＣＮＱ２／３−チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を細胞培養フラスコ（例えば、８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Ｎｕｎｃ）中で、１０％ＦＣＳ（ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、例えば、３３０２−Ｐ２７０５２１）を含むＤＭＥＭ−ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ７７７７）、あるいはＭＥＭ  Ａｌｐｈａ  Ｍｅｄｉｕｍ（１×、液状、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２２５７１）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０２７０−１０６、熱不活性化）および必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気湿度で接着培養する。
【０１１１】
測定のために播種する前に、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まない１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４１９０−０９４）で細胞を洗浄し、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃Ｌ１１−００７）を用いて培養容器の底部から剥離させる（３７℃で１５分間Ａｃｃｕｔａｓｅと共にインキュベート）。そのとき存在する細胞数を、ＣＡＳＹ（商標）細胞カウンター（Ｍｏｄｅｌｌ  ＴＣＣ、Ｓｃｈａｅｒｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定し、続いて、個々の細胞系統の最適密度に応じて２０，０００〜３０，０００細胞／ウェル／前述の培地１００μｌを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）ＣｅｌｌＢＩＮＤ（商標）タイプの９６穴測定プレート（Ｆｌａｔ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ，＃３３４０）上に播種する。その後、室温で通気または空気湿度の調節を行わずに１時間インキュベートした後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気湿度で２４時間インキュベートする。
【０１１２】
膜電位測定キット（Ｒｅｄ（商標）Ｂｕｌｋ  ｆｏｒｍａｔ  ｐａｒｔ  Ｒ８１２３  ｆｏｒ  ＦＬＩＰＲ，ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標））からの電位感受性蛍光色素は、膜電位測定キット赤色成分Ａ（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  Ｒｅｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａ）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＥＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶解させることによって準備する。培地を除去した後、細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、続いて上記の色素溶液１００μｌで覆い、光を遮断して室温で４５分間インキュベートする。
【０１１３】
蛍光測定は、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＦＬＵＯｓｔａｒ（商標）装置、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＮＯＶＯｓｔａｒ（商標）装置またはＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＯＬＡＲｓｔａｒ（商標）装置を用いて行う（５２５ｎｍ励起（Ｅｘｉｃａｔｉｏｎ）、５６０ｎｍ蛍光（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、下方測定モード）。色素−インキュベーションの後、所望の濃度の被験物質５０μｌ、または対照のためにＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティに入れ、光を遮断して室温で３０分間インキュベートする。続いて、５分間色素の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、各ウェルの蛍光値Ｆ１を算出する。その後で、各ウェルに１００ｍＭのＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌを添加する。続いて、関連する全ての測定値が得られるまで（特に、５〜３０分間）、蛍光の変化を測定する。ＫＣｌを加えた後、規定された時点で、この場合、蛍光ピークの時点で蛍光値Ｆ２を算出する。
【０１１４】
計算のために、蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、それから目的化合物のカリウムチャンネルに対するアゴニスト活性を算出する。このためにＦ２とＦ１を次のように算入する：
【数１】
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物質がアゴニスト活性を有するかどうかを確認するために、例えば、
【数２】
0005583148.tif 000021
を、対照細胞の
【数３】
0005583148.tif 000022
と比較することができる。
【数４】
0005583148.tif 000023
は、反応バッチ（Ｒｅａｋｔｉｏｎｓａｎｓａｔｚ）に、被験物質の代わりに緩衝剤溶液だけを添加して蛍光強度の値Ｆ１Ｋを測定し、カリウムイオンを上述のように添加して蛍光強度の値Ｆ２Ｋを測定することによって算出される。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように算入する：
【数５】
0005583148.tif 000024
物質は、
【数６】
0005583148.tif 000025
が、
【数７】
0005583148.tif 000026
よりも大きい場合、即ち、
【数８】
0005583148.tif 000027
の場合、カリウムチャンネルに対するアゴニスト活性を有する。
【数９】
0005583148.tif 000028
と
【数１０】
0005583148.tif 000029
との比較とは無関係に、目的化合物の用量の増加に伴って
【数１１】
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の増加が認められる場合には、目的化合物のアゴニスト活性が推論される。
ＥＣ５０値の計算は、「Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０」（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（商標））のソフトウェアを用いて行われる。
【０１１５】
マウスのホルマリン試験
ホルマリン試験（非特許文献２０）は、急性痛および慢性痛のモデルである。後肢足蹠に１回ホルマリン注射することにより、自由に動くことができる実験動物に２相性の侵害反応を誘発させるが、その反応は３つの明らかに互いに異なる行動パターンを観察することによって把握される。この反応は２相性である：第１相＝即時の反応（１０分までの持続時間；肢を震わせる、舐める）、第２相＝後期の反応（鎮静期（Ｒｕｈｅｐｈａｓｅ）の後；場合によっては肢を震わせる、舐める；６０分までの持続時間）。第１相は、脊髄への侵害性入力が高い末梢侵害受容器（Ｎｏｚｉｓｅｎｓｏｒｅｎ）の直接刺激を反映し（急性痛相）；第２相は、脊髄および末梢の過敏化を反映する（慢性痛相）。ここに示す試験では、慢性痛部分（第２相）を評価する。
【０１１６】
ホルマリンを２０μｌの量および１％の濃度で各動物の右後肢足蹠に皮下投与する。肢を持ち上げる、震わせる、または舐める（スコア３、非特許文献２０）などの特定の行動変化を、ホルマリン注射後２１分〜２４分の観察時間で観察し、記録する。物質投与量に応じた動物の行動（各物質投与量当たりｎ＝１０）を、賦形剤を投与した対照群（ｎ＝１０）と比較した。
【０１１７】
痛み行動の定量化に基づき、ホルマリン試験における物質の作用を、対照と比較した変化としてパーセントで算出する。ＥＤ５０（ＥＤ５０＝半数有効量）の計算は、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ（非特許文献２１）の方法に従って回帰分析することによって行った。静脈内投与の場合はホルマリン注射の５分前に、経口投与の場合は３０分前に化合物を投与した。
【０１１８】
薬理学的データ
表３に、前述の薬理学的モデルからの結果を要約する。
【０１１９】
【表３】
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