(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５〜２００ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物と、乳糖と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、前糊化デンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを含む薬学的処方物。
【請求項２】
前記薬学的処方物が、５ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項３】
前記薬学的処方物が、１０ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項４】
前記薬学的処方物が、２５ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項５】
前記薬学的処方物が、５０ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項６】
前記薬学的処方物が、１００ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項７】
前記薬学的処方物が、２００ｍｇの（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物を含む、請求項１に記載の処方物を含むカプセル。
【請求項８】
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための組成物であって、請求項１に記載の処方物または請求項２〜７に記載のカプセルを含む、組成物。
【請求項９】
化学療法とともに急性嘔吐および／または急性悪心に対する治療を提供する組成物であって、前記組成物は、請求項１に記載の処方物または請求項２〜７に記載のカプセルを含む、組成物。
【請求項１０】
前記処方物が化学療法剤の同時期投与と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記処方物が化学療法剤の投与前に患者に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１２】
前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項１０または１１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記カプセルが化学療法剤の同時期投与と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２〜７に記載のカプセル。
【請求項１４】
前記カプセルが化学療法剤の投与前に患者に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１５】
前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項１３または１４に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、一般的に８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む薬学的に有用な処方物と、それを使用した処置方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（Ｂｉｅｌｓｔｅｉｎ命名法に従い）８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンと命名されたジアザスピロデカン−２−オン、例えば（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の調製は、全体が参考として本明細書で援用される、特許文献１（「’３２０号特許」；２００６年５月２３日発行）に開示されている。
【０００３】
【化１】
0005415587.tif 000002
’３２０号特許に開示される化合物は、タキキニン化合物に分類され、また神経ペプチドニューロキニン−１受容体の拮抗薬（「ＮＫ−１」受容体拮抗薬）である。「ＮＫ−１」受容体拮抗薬は、有用な治療剤であることが示されている。例えば、特許文献２（１９９８年）には、いくつかの「ＮＫ−１」受容体拮抗薬が、疼痛、炎症、片頭痛および嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））の処置に有用であるとして記載されており、特許文献３（１９９７年）、特許文献４（１９９５年）、特許文献５（１９９４年）、および特許文献６（１９９４年）のそれぞれには、疼痛、痛覚および炎症の処置に有用である他の「ＮＫ−１」受容体拮抗薬が記載されている。他のＮＫ１受容体拮抗薬については、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に記載されている。前述の’３２０号特許に開示されている多くの化合物の中には、いくつかの新規のジアザスピロデカン−２−オンがあるが、これには化学療法処置に関連する悪心および嘔吐（化学療法に伴う悪心および嘔吐；「ＣＩＮＥ」）の処置に有用であると考えられている式Ｉの化合物が含まれる。嘔吐は化学療法において問題となってきた。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびテモゾロミドなどの化学療法剤は、急性および遅発性の悪心および嘔吐に関連してきた。例えば、テモゾロミドとオンダンセトロンとの併用投与について記載する特許文献７に記載されているように、化学療法剤を抗嘔吐薬とともに投与することが知られているが、このような治療は、遅発性悪心および嘔吐の予防には有効でない。
【０００４】
治療活性を有すると確認されている化合物は、その化合物の治療特性を必要とする患者への投与に適した処方物にて提供されなければならない。一般的には、投与の簡便性、投与手順の極めて低い侵襲性、および種々の個別の投薬サイズで医薬を提供できる利便性から、経口投与に適した剤形が好ましい。また一般的には、胃腸管を通して服用者に治療剤を投与する固体経口剤形を提供するのが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，９３９，０９８号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６，  ３０４３−３０５１  （２０００）
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２，  ７３９７−７３９９  （２００１）
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７，  ８９７１−８９８１  （２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（目的）
上記を考慮すると、式Ｉの化合物の塩を含有する固体の経口投与可能な剤形が望まれている。また、治療上有効な血清中レベルの治療剤をもたらし、取扱いや保管がなされる環境条件下における分解に対して頑丈な剤形も望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、これらおよびその他の目的を提供し、一局面においては、１つ以上の賦形剤と、場合により１つ以上の５ＨＴ−３受容体拮抗薬と、場合によりコルチコステロイドとの混合剤中に式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩を含む顆粒薬学的処方物を提供する。５ＨＴ−３受容体拮抗薬は、使用する場合、ゾフラン（オンダンセトロン）、カイトリル（グラニセトロン）、アロキシ（パロノセトロン）、アンゼメット（ドラセトロン）、ナボバン（トロピセトロン）から選択されるのが好ましく、コルチコステロイドは、使用する場合、デキサメタゾンとなるように選択されるのが好ましい。いくつかの好ましい実施形態において、顆粒組成物は、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物と、乳糖一水和物と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、前糊化デンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの実施形態において、顆粒組成物は、ゼラチンカプセルに含有される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、塩酸塩およびトシレート塩から選択される、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む。いくつかの好ましい実施形態において、塩は、表Ｉに示す数値に相当する回折角（２θで表され、値はすべて±０．２の精度を表す）にて存在し、関連する格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）を有する特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する結晶性一水和物塩酸塩である。
【００１０】
【表１０】
0005415587.tif 000003
本発明の別の局面は、表ＩＩに示す数値に相当する回折角（２θで表され、値はすべて±０．２の精度を示す）にて存在し、関連する格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）を有する特徴的なＸ線粉末回折ピークを有し、
【００１１】
【表１１】
0005415587.tif 000004
かつ０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により、表ＩＩＩに示す特徴的な１２サンプル平均溶出プロファイルを有する、
【００１２】
【表１２】
0005415587.tif 000005
結晶性塩酸塩一水和物形態の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）
【００１３】
【化２】
0005415587.tif 000006
を２．５ｍｇ／用量含む、カプセル形態の固体経口剤の提供である。
【００１４】
本発明の別の局面は、表ＩＶに示す数値に相当する回折角（２θで表され、値はすべて±０．２の精度を示す）にて存在し、関連する格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）を有する特徴的なＸ線粉末回折ピークを有し、
【００１５】
【表１３】
0005415587.tif 000007
かつ０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により、表Ｖに示す特徴的な１２サンプル平均溶出プロファイルを有する、
【００１６】
【表１４】
0005415587.tif 000008
結晶性塩酸塩一水和物形態の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）
【００１７】
【化３】
0005415587.tif 000009
を１０．０ｍｇ／用量含む、カプセル形態の固体経口剤の提供である。
【００１８】
本発明の別の局面は、表ＶＩに示す数値に相当する回折角（２θで表され、値はすべて±０．２の精度を示す）にて存在し、関連する格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）を有する特徴的なＸ線粉末回折ピークを有し、
【００１９】
【表１５】
0005415587.tif 000010
かつ０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により、表ＶＩＩに示す特徴的な１２サンプル平均溶出プロファイルを有する、
【００２０】
【表１６】
0005415587.tif 000011
結晶性塩酸塩一水和物形態の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）
【００２１】
【化４】
0005415587.tif 000012
を５０．０ｍｇ／用量含む、カプセル形態の固体経口剤の提供である。
【００２２】
本発明の別の局面は、表ＶＩＩＩに従い単回投与上昇率試験条件下で得られた薬物動態（ＰＫ）プロファイル（試験被験体８名の平均）を有する、カプセル経口剤形に式ＩＩの塩酸塩一水和物を含む薬学的処方物の提供である。
【００２３】
【表１７】
0005415587.tif 000013
＊単回投与後の平均最高血漿中濃度
＊＊投与から最高血漿中濃度までの期間（時）の中央値
＊＊＊０時間から投与後７２時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・時／ｍＬ）。
【００２４】
本発明は、悪心および／または嘔吐の処置方法もさらに提供する。式Ｉの化合物の塩を含む本発明の医薬は、例えば、化学療法や放射線療法に起因する、術後回復期に生じる、動揺病に起因する、早朝嘔吐に起因する、内耳障害および感染に起因するなど、あらゆる原因による悪心および嘔吐に対する抗悪心および抗嘔吐処置の提供に有用であり得ると考えられている。しかしながら、式Ｉの化合物は、化学療法処置、放射線処置に関連し、術後回復期に生じる遅発性悪心および／または嘔吐に対する抗悪心および／または抗嘔吐処置の提供に最も有効であると考えられている。いくつかの実施形態においては、本発明のＮＫ−１剤形を、例えば化学療法剤（例えば、テモゾロミドやシスプラチンであって、好ましくはテモゾロミド）などの他の治療剤と併用投与するのが好ましい。いくつかの実施形態において、他の治療剤の投与は、別個の剤形に含有される他の治療剤の同時期投与と、本発明の顆粒を１つ以上の治療剤とともに含有する剤形の同時投与とから選択される。
【００２５】
同時期投与の例には、本発明の顆粒を含む医薬の投与前、投与中または投与後に、１つ以上の他の剤形に含有される１つ以上の他の治療剤を投与することがある。同時投与の例には、複数の治療剤を含む医薬を含有する剤形がある。後者の投与スキームの例には、例えば化学療法剤（例えばテモゾロミド）などの１つ以上の他の治療剤とともに、ＮＫ−１治療剤を含有するカプセル剤形がある。複数の治療剤を含有するいくつかの剤形では、例えば本処方物のＮＫ−１塩などの単一の薬物物質の代わりに、すべての治療剤の混合物を処方物に導入することによって、剤形に含有された処方物を調製するのが好ましい。
【００２６】
一形態において、治療は、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物（式ＩＩの一水和物塩）と、乳糖一水和物と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、前糊化デンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを含む粒子形状の医薬を、悪心および嘔吐の処置および／または予防のために、治療上有効な血清中レベルの式ＩＩの塩酸塩一水和物をもたらす量で投与することを含む。このような粒子医薬の投与では、粒子がカプセルに含有されるのが好ましい。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物と、乳糖と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、前糊化デンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを含む薬学的処方物。
（項目２）
以下のＰＫプロファイル
【表１】
0005415587.tif 000014
＊単回投与後の平均最高血漿中濃度
＊＊投与から最高血漿中濃度までの期間の中央値
＊＊＊０時間から投与後７２時間までの期間の総濃度
を有する、項目１に記載の処方物。
（項目３）
前記塩酸塩一水和物が、回折角（２θ、すべての値が±０．２の精度を示す）で表される、１６．１、１８．４、２１．６、２３．５の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、項目１または２のいずれかに記載の処方物。
（項目４）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表２】
0005415587.tif 000015
を提供する、２．５ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１または２のいずれかに記載の処方物を含有するカプセル。
（項目５）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表３】
0005415587.tif 000016
を提供する、１０．０ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１または２のいずれかに記載の処方物を含有するカプセル。
（項目６）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表４】
0005415587.tif 000017
を提供する、５０．０ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１または２のいずれかに記載の処方物を含有するカプセル。
（項目７）
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための方法であって、前記哺乳類に項目１または２のいずれかに記載の処方物を投与することを含む、方法。
（項目８）
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための方法であって、前記哺乳類に項目３に記載の処方物を投与することを含む、方法。
（項目９）
前記乳糖が乳糖一水和物である、項目１または２のいずれかに記載の処方物。
（項目１０）
Ｓ−１の条件下で錠剤６個の平均として試験される場合に、７５％以上のＱ−４５を有することを特徴とする、式Ｉの顆粒で充填されたカプセル。
（項目１１）
（ａ）（ｉ）式Ｉの結晶性塩酸塩一水和物と、乳糖一水和物と、クロスカルメロースナトリウムと、前糊化デンプンとを乾式混合して、均質の粉末混合物を得る工程と、
（ｉｉ）約３２重量％未満の水を含有する顆粒が得られるまで、工程「ａ」で得た前記均質の粉末混合物を精製水とともに顆粒化する工程と、
（ｉｉｉ）工程「ｂ」で得た前記顆粒を８〜１０メッシュのスクリーン篩に通して湿式粉砕する工程と、
（ｉｖ）工程「ｃ」で得た前記湿式粉砕した顆粒を流動層乾燥器内で乾燥させる工程と、を含むプロセスによって顆粒を調製する工程と、
（ｂ）工程「ａ」で調製した顆粒を、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと乾式混合して、均質の粉末化処方物を形成する工程と、
を含むプロセスによって調製される、項目１または２のいずれかに記載の薬学的処方物。
（項目１２）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表５】
0005415587.tif 000018
を提供する、２．５ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１１に記載の処方物を含有するカプセル。
（項目１３）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表６】
0005415587.tif 000019
を提供する、１０．０ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１１に記載の処方物を含有するカプセル。
（項目１４）
０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を含む溶出溶媒９００ｍＬにおいて、７５ＲＰＭで作動させたＵＳＰ２装置パドル攪拌器をシンカーとともに使用した測定により以下の溶出プロファイル
【表７】
0005415587.tif 000020
を提供する、５０．０ｍｇ／用量の前記塩酸塩一水和物を提供する量の項目１１に記載の処方物を含有するカプセル。
（項目１５）
抗嘔吐処置および／または抗悪心処置をそれを必要とする哺乳類に提供する方法であって、項目１０および１２〜１５のいずれかに記載の処方物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目１６）
ヒトに投与される場合に以下のＰＫプロファイル
【表８】
0005415587.tif 000021
＊単回投与後の平均最高血漿中濃度
＊＊投与から最高血漿中濃度までの期間の中央値
＊＊＊０時間から投与後７２時間までの期間の総濃度
を有する、項目１１に記載の処方物。
（項目１７）
化学療法剤もさらに含む、項目１に記載の処方物。
（項目１８）
前記化学療法剤がテモゾロミドである、項目１７に記載の処方物。
（項目１９）
項目１７または１８のいずれかに記載の処方物を化学療法を必要とする患者に投与することによって、化学療法とともに遅発性嘔吐および／または遅発性悪心に対する治療を提供する方法。
（項目２０）
化学療法剤の同時期投与もさらに含む、項目１５に記載の処置方法。
（項目２１）
前記化学療法剤がテモゾロミドである、項目２０に記載の処置方法。
（項目２２）
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための方法であって、前記哺乳類に項目４に記載の処方物を投与することを含む、方法。
（項目２３）
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための方法であって、前記哺乳類に項目５に記載の処方物を投与することを含む、方法。
（項目２４）
哺乳類の悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するための方法であって、前記哺乳類に項目６に記載の処方物を投与することを含む、方法。
（項目２５）
工程「ａ」で使用した前記結晶性塩酸塩一水和物が、表１ａに示す、回折角（２θ、すべての値が±０．２の精度を示す）と、格子「ｄ」間隔（オングストローム）と、相対ピーク強度（「ＲＩ」）とで表される以下の特徴的なピーク
【表９】
0005415587.tif 000022
を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、項目１１に記載のプロセス。
（項目２６）
項目１に記載の処方物と他の治療剤との組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】結晶性塩酸塩一水和物形態の式Ｉの化合物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度ＣＰＳ、計数（平方根）；横軸：２θ（度）］。
【図２】式Ｉの化合物の塩酸塩を含有する医薬の健常なヒト志願者への単回用量投与後の血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【図３】式Ｉの化合物の塩酸塩を含有する医薬の健常なヒト志願者への投与１日後（１日目）および投与数日後（１０日目）の血漿中濃度−時間を示す、薬物動態プロファイルを示す［横軸：投与後の期間（時）；縦軸：血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）］。
【図４】ＡＵＣ（０時間から単回用量投与後７２時間までの曲線下の面積）の中央値と個々の値を示す［縦軸：ＡＵＣ（ｎｇ・時／血漿ｍＬ）；横軸：投与した式Ｉの化合物の塩酸塩一水和物の単回用量（ｍｇ）］。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
ＮＫ−１受容体拮抗薬として有用なタキキニン化合物の調製は、米国特許第７，０４９，３２０号（２００２年１２月１７日出願、本明細書では’３２０号特許と称し、全体が参考として本明細書で援用される）に記載されており、これには（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）が含まれる。
【００２９】
【化５】
0005415587.tif 000023
医薬の提供に有用な物理的および化学的特性を有する、式ＩＩの一水和物塩酸塩（上記）および種々のトシレート塩を含めた、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の塩の調製は、それぞれの全体が参考として本明細書で援用される、米国特許出願第６０／７８９，２８０号および第６０／７８９，５１３号に開示されている。
【００３０】
細胞傷害性化学療法の最も消耗させる副作用のうちの２つは、悪心と嘔吐である。これには、急性期の化学療法に伴う悪心および嘔吐（ＣＩＮＥ）と、遅延期のＣＩＮＥとがある。急性期のＣＩＮＥは化学療法施行後２４時間以内に発生するのに対し、遅延期のＣＩＮＥは化学療法施行後２日〜５日の間に発現する。急性期のＣＩＮＥは、５ＨＴ３受容体拮抗薬を例えばデキサメタゾンなどのコルチコステロイドとしばしば組み合わせて投与することによって管理されてきたが、この処置は、遅延期のＣＩＮＥを管理するのには有効でなかった。急性期のＣＩＮＥと遅延期のＣＩＮＥは異なる生理現象により生じると考えられている。例えば（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩などのＮＫ−１受容体拮抗薬を単独で、あるいは例えばデキサメタゾンなどのコルチコステロイド、および／または例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬のうちの１つ以上と組み合わせて投与することにより、ヒトのＣＩＮＥ処置に有効な治療が提供されると考えられている。
【００３１】
一般的には、胃腸管を通して被験体に治療剤を投与する経口剤形が好ましいが、これは、このような剤形が、投与の簡便性と、治療を受ける被験体への最小限の侵襲とを同時にもたらすためである。粒子医薬を含有する、例えば錠剤やカプセルなどの固形の経口医薬は、医薬の個別の剤形を提供し、医薬の取扱い環境および保管環境において液体剤形よりも一般的に丈夫な形態で医薬を提供する。従って、これらのＮＫ−１受容体拮抗薬を含有する医薬を経口投与に適した固体剤形で提供するのが望ましい。
【００３２】
本発明者等は、ＣＩＮＥのほか、例えば動揺病や早朝嘔吐などの他の原因要素による悪心および／または嘔吐といった、ＮＫ−１阻害剤の投与による処置に適した他の病態に対処するための治療の提供に有用な薬物動態（ＰＫ）と溶出特性とを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩（活性塩）を含有する粒子が調製できることを発見した。驚くべきことに、この粒子は、一定量の活性塩を乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、および前糊化デンプンと混合し、その混合物を精製水とともに顆粒化し、その顆粒を乾燥させ、その顆粒をステアリン酸マグネシウム、および追加量の微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムと混合し、所望の量の活性塩を有する剤形を提供する充填重量で、得られた顆粒混合物をゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。驚くべきことに、本処方物の医薬は、経口投与時に治療レベルの血清中活性塩を好適に提供する。本処方物は、有効な投薬量で投与した場合、また場合により、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロンまたはトロピセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬、および／または例えばデキサメタゾンなどの１つ以上のコルチコステロイドを含有する別個の医薬とともに投与した場合に、ＣＩＮＥの管理に有用であると考えられている。場合により、本発明の処方物は、急性期と遅延期の両ＣＩＮＥの処置で治療を提供する際に、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、もしくはトロピセトロンなどの１つ以上の５ＨＴ３受容体拮抗薬、および／または例えばデキサメタゾンなどの１つ以上のコルチコステロイドもさらに含む場合がある。別個の医薬として投与されるのであっても、本発明の処方物中に含まれるのであっても、５ＨＴ３受容体拮抗薬が使用される場合には、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、およびトロピセトロンから選択されるのが好ましく、また別個の医薬として投与されるのであっても、本発明の処方物中に含まれるのであっても、コルチコステロイドが使用される場合には、デキサメタゾンから選択されるのが好ましい。
【００３３】
本処方物はまた、例えば化学療法剤（例えばテモゾロミド）などの他の治療剤を含有して、化学療法処置と、このような化学療法剤投与に関連する悪心および／または嘔吐の軽減および／または予防とを施行するための単一の医薬を提供することもできる。テモゾロミドの投薬量レベルの例については、米国特許第５，９３９，０９８号（’０９８号特許、１９９９年８月１７日発行）、欧州特許第０８５８３４１Ｂ１号（’３４１号特許、２００１年１０月２４日付与）、および米国特許出願公開第２００６／０１００１８８号（’１８８号広報、２００６年５月１１日公開）に記載されている。’０９８号特許と’３４１号特許のそれぞれには、化学療法に関連する即時型悪心および嘔吐に対する治療を提供するためのテモゾロミドと５ＨＴ３阻害剤との併用投与について記載されている。’１８８号広報の表１および２（第２〜３ページ）には、テモゾロミド投与のための詳細な投与計画が記載されている。いくつかの実施形態においては、本発明に従って調製される式Ｉの化合物の塩、またはその塩を含有する薬学的組成物と、例えば化学療法剤（例えばテモゾロミドやシスプラチンであって、好ましくはテモゾロミド）などの他の治療剤との組み合わせを提供するのが好ましい。
【００３４】
本明細書で使用される「組み合わせ」とは、単一剤形で投与するために薬学的組成物中に物理的に混合された治療剤と；１つ以上の容器内に複数の治療剤を含有する医薬またはキットと；治療上有効なレベルの式Ｉの化合物と他の治療剤とを、例えば本明細書に記載の通り複数の治療剤の同時期投与または同時投与によって提供する工程を含む治療の提供方法とを含む。キットの組み合わせが提供される場合には、一般的に複数の医薬が、このような治療を必要とする患者への投与時に、医薬に含有される治療有効量の活性薬学的成分を提供するような形態で供給される。
【００３５】
本明細書で使用される「他の治療剤の同時期投与」とは、本発明の塩形態のうちの１つ以上を含む医薬の投与前、投与中または投与後に、第２の医薬を投与することであり、この場合、第２の医薬は、１つ以上の他の剤形で１つ以上の他の治療剤を含有する。「他の治療剤の併用投与」はまた、単一剤形に含有される複数の治療剤の同時投与によっても実施できる。
【００３６】
また、本医薬は、咳、早朝嘔吐、ならびに動揺病に起因する悪心および／または嘔吐を含むがこれらに限定されない、ＮＫ−１阻害剤の投与による処置に適した他の病態の処置に有用であり得るとも考えられている。
【００３７】
本発明の処方物で使用される活性塩は、その塩が図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物、および（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシレート塩であるのが好ましい。この塩は、表ＩＸに示す数値に相当する回折角（２θで表され、値はすべて±０．２の精度を示す）にて存在し、関連する格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）を有する４つの最も特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【００３８】
【表１８】
0005415587.tif 000024
一般的に、本願の処方物で使用するのに好適な塩は、それぞれ全体が参考として本明細書で援用される、「ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ  ＳＡＬＴＳ  ＯＦ  ８−［１−（３，５−Ｂｉｓ−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ］−８−ｐｈｅｎｙｌ−１，７−ｄｉａｚａ−ｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−２−ｏｎｅ  ＡＮＤ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＳＳ  ＴＨＥＲＥＦＯＲ」という発明の名称の米国仮特許出願第１０／７８９，２８０号（２００６年４月５日同時出願）、および代理人整理番号ＣＤ０６４５３ＵＳ０１として本願とともに同時出願される出願に記載の手順に従って調製され得る。その他の好適な塩は、全体が参考として本明細書で援用される、「ＳＡＬＴＳ  ＯＦ  ８−［１−（３，５−Ｂｉｓ−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ］−８−ｐｈｅｎｙｌ−１，７−ｄｉａｚａ−ｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−２−ｏｎｅ  ＡＮＤ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＳＳ  ＴＨＥＲＥＦＯＲ」という発明の名称の米国仮特許出願第６０／７８９，５１３号（２００６年４月６日出願）に記載の手順に従って調製され得る。特に好ましいのは、本明細書において式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩形態の塩として特定され、式ＩＩの塩として上に図示する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの一水和物塩酸塩である。
【実施例】
【００３９】
本発明の処方物の調製には、篩分、造粒、粉砕、流動層乾燥、および粉末混合を含めた標準的な製薬プロセスが使用される。本発明の顆粒処方物の調製に当たっては、以下の一般的手順に従ってこれらの作業が行われる。混合作業は、Ｄｉｏｎｓａ製の高剪断造粒機で行われる。造粒は、均質の混合物となるように乾燥材料を混合した後、Ｄｉｏｎｓａ造粒機で行われる。湿式粉砕は、Ｎｏ．５メッシュスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７で行われる。乾燥作業は、Ｓｔｒｅａ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｔ２  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ乾燥機で行われる。乾式粉砕作業は、１６メッシュスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７で行われる。混合作業は、Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ混合機で行われる。
【００４０】
異なる指摘がない限り、処方物に使用される材料はすべて、米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）の現行の要件を満たす商品であり、活性塩は、全体が参考として本明細書で援用される、上記の特許出願第６０／７８９，２８０号および第６０／７８９，５１３号（２００６年４月５日同時出願）、および代理人整理番号ＣＤ０６６２８Ｌ０１ＵＳとして２００７年３月２２日に出願された出願に記載の手順を使用して得られたものである。
【００４１】
塩酸塩一水和物のＸ線粉末回折分光分析は、以下の手順を用い、Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ分光計を使用して行った。分析用試料を、低バックグラウンドプレート上に軽く詰め、これらの試料を周囲温度と周囲湿度の室内環境に暴露した。Ｒｉｇａｋｕ分光計は、試料を５４ｒｐｍで回転させて、試験サンプルにおける結晶の優先配向を最低限に抑える６プレート回転台を備えていた。また、Ｒｉｇａｋｕ分光計は、Ｋα２フィルタなしで使用される銅Ｋα線源も備えているほか、可変発散スリットと０．３ｍｍの受光スリットも備えていた。走査範囲は２．０〜４０°（２θ）であった。計器較正は、１１１面のＣｕ  Ｋα１ピークを使用して検証した。走査時のステップサイズは、０．６秒のステップ継続時間にわたり０．０２度であった。データ分析は、Ｊａｄｅ  Ｐｌｕｓ（リリース５．０．２６）解析ソフトウェアを使用して行った。データは、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物線フィルタにより１１点で平滑化した。通常報告されている「ｄ」間隔値は、±０．４Å以内の精度である。
【００４２】
上述の手順によるサンプル調製分析は、あらゆる形態変化を防ぐために最低限の調製がなされた。サンプル粒子は、平滑な表面を形成し、凝集しないように、サンプルホルダー内に軽く詰めた。上述の手順に従って調製した溶媒和サンプル以外には、溶剤も乾燥もその他の調製手順も使用しなかった。
【００４３】
（実施例１）  顆粒処方物
以下の手順で使用した薬物物質は、図１に示すＸ線粉末パターンを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩酸塩一水和物（本明細書では塩酸塩一水和物と称する）であった。図１の粉末パターンは、前述の手順に従って生成された、２θ＝１６．１（ｍ）、１８．４（ｍ）、２１．６（ｓ）、および２３．５（ｗ）で認められる４つの最も特徴的なピークを有する。２．５ｍｇ／用量または１０ｍｇ／用量または５０ｍｇ／用量の量で塩を含有する剤形を提供する、塩酸塩一水和物を含有するゼラチンカプセルに充填するための顆粒処方物を、以下の手順に従って調製した。使用した顆粒成分のそれぞれの重量は、以下の表ＸＩＩＩに示すが、顆粒から生成されるカプセルの各投薬強度で使用される充填剤の量がやや異なっている。顆粒を、３００ｍｇの粉末が記載の薬物物質量を提供するように産生した。すべての投薬強度の顆粒を、以下の手順に従って調製した。
【００４４】
薬物物質を、６００ミクロンのスクリーンで手で篩分し、残りの賦形剤を、１０００ミクロンのスクリーンで使用前に篩分した。表ＸＩＩＩに記載した量の薬物物質と「予備混合物」として表ＸＩＩＩに記載した量の乳糖一水和物（微細グレード）とを造粒機に入れて、１３３ＲＰＭの羽根速度で２分間混合し、均質の混合物を生成した。「主混合物」として表ＸＩＩＩに記載した量の乳糖一水和物（微細グレード）と、「顆粒内」として表ＸＩＩＩに記載した量のクロスカルメロースナトリウム（ＮＦ  ヨーロッパ薬局方）と、表ＸＩＩＩに記載した量のデンプンとを造粒機に添加し、１３３ＲＰＭの羽根速度で２分間混合した。造粒機の作動中に、乾燥混合材料内に精製水を注入し（７５ｇ／分の添加速度で３６００ｍｌになるまで）、含水量３２重量％の顆粒が形成されるまで、混合材料を凝集させた。湿潤顆粒を湿式粉砕し、Ｎｏ．５メッシュスクリーンを備えた円錐型スクリーンミルを使用して分級し、分級した湿潤顆粒を得た。分級した湿潤顆粒を流動層乾燥器に移し、自由水３重量％未満の目標重量まで乾燥させた（乾燥の際の減量により測定）。乾燥させた顆粒を、円錐型ミルで１６メッシュのスクリーンに通して粉砕した。この乾式粉砕した顆粒を、「顆粒外」として表ＸＩＩＩに記載した重量のクロスカルメロースナトリウム、および表ＸＩＩＩに記載した重量の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）とともに混合機に移した。これらの成分を１５ＲＰＭで２０分間混合した。表ＸＩＩＩに記載した重量のステアリン酸マグネシウム（非ウシ、ＮＦ）を４２５ミクロンのスクリーンで篩分し、混合機に添加した。これらの成分を１５ＲＰＭで１０分間混合し、混合した処方物をカプセル封入のために取り出した。
【００４５】
上述の通り、以下の表ＸＩＩＩには、記載した投与量範囲でカプセルを充填するための顆粒の調製に使用した各成分の重量が示されている。
【００４６】
【表１９】
0005415587.tif 000025
カプセルのサンプルに上で調製した顆粒処方物３００ｍｇを充填し、カプセル内に充填した処方物によって活性塩を２．５ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇを得た。充填したカプセルの代表的なサンプルに溶出試験を行った。溶出試験装置は、０．０５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ４．５に緩衝された０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる溶出溶媒９００ｍＬを充填した、ＵＳＰ２装置パドル攪拌器とした。試験は周囲温度で行い、パドルを７５ＲＰＭに設定して溶出溶媒を試験温度で安定化させることにより行った。パドルを作動させた状態で、試験カプセルを溶出溶媒中に落とし、定期的に溶出溶媒のアリコートサンプルを回収して、ＨＰＬＣにより活性成分の含有量を分析する。そして溶出溶媒中に存在する活性成分の総量をＨＰＬＣ測定に基づいて計算し、溶出溶媒に入れたカプセルに含有される活性成分の総量の百分率として報告する。各サンプルの結果を以下の表Ｘに示す。前述の手順に従って調製したカプセルは、Ｓ−１の条件下で錠剤６個の平均として試験される場合に、７５％以上のＱ−４５を有し、８０％を超える錠剤は１つもないことがわかる。
【００４７】
【表２０】
0005415587.tif 000026
活性塩５ｍｇ（２．５ｍｇカプセル×２個）〜活性塩２００ｍｇ（５０ｍｇカプセル×４個）のカプセルに封入された処方物の単回投与を６コホートに対して行った。各コホートは、健常なヒトの志願者１０名で構成され、そのうちの８名が無作為に選択されて活性薬物を服用し、２名が無作為に選択されてプラセボを服用した。各志願者から血液サンプルを、各志願者から投与前（０時間）と、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、および７２時間後に採取した。活性薬物を服用した志願者の血清中薬物レベルを、図２のグラフに示す。本試験で得た薬物動態（ＰＫ）データを、以下の表ＸＩに集計する。
【００４８】
【表２１】
0005415587.tif 000027
＊単回投与後の平均最高血漿中濃度
＊＊投与から最高血漿中濃度までの期間（時）の中央値
＊＊＊０時間から投与後７２時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・時／ｍＬ）。
【００４９】
図４には、個別データ点（黒丸）と試験群の統計的平均（線）との両方に関するＡＵＣデータをグラフ表示している。これらのデータは、本処方物が迅速に吸収される形態で活性塩を提供し、用量依存的に増加する活性成分の暴露量を提供することを示している。
【００５０】
第２の試験では、それぞれ８名の健常な志願者で構成される３コホートに対して、１０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日の投与を１０日間行った。各例への投与は、１０時間の断食後に行った。各志願者から血液サンプルを、１日目と１０日目にそれぞれ投与前（０時間）と、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、および７２時間後に採取した。本試験の結果を、図３Ａ（１日目）および図３Ｂ（１０日目）のグラフに示し、以下の表ＸＩＩに集計する。
【００５１】
【表２２】
0005415587.tif 000028
＊単回投与後の平均最高血漿中濃度
＊＊投与から最高血漿中濃度までの期間（時）の中央値
＊＊＊０時間から投与後７２時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・時／ｍＬ）。
【００５２】
これらのデータは、活性成分が迅速に吸収され、用量の増加に伴って暴露量が増加することを示している。半減期は用量に依存せず、単回投与試験で認められた値と一致している。蓄積は活性成分の長い半減期と一致しており、単回投与の約５倍である。
【図１】
0005415587.tif 000029
【図２】
0005415587.tif 000030
【図３】
0005415587.tif 000031
【図４】
0005415587.tif 000032