(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005643349.tif 000095
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；ＳＯ２Ｒ１０；Ｓ−場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；ＣＮ；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５；ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは各々独立してＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；またはＲ６はＨであり、Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成し、Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＲ４ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−５〜６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアリールであり、ここで、アリールが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該ヘテロ環基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールであり、ここで、該アリールが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ｍが０または１であり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３がＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式II
【化２】
0005643349.tif 000096
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−５〜６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０１は
【化３】
0005643349.tif 000097
【化４】
0005643349.tif 000098
【化５】
0005643349.tif 000099
【化６】
0005643349.tif 000100
であり；
Ｒ１１は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１８は、各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは、独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
Ｒ１９およびＲ２１は、各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
により表される、化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸([１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メチル−２−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル；
３−アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(オキサゾール−２−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メチル−２−(トリフルオロメチル)ブチル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
５−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３−メチル−２−オキソ−ブチル)−アミド；
３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
(Ｓ)−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；および
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化７】
0005643349.tif 000101
の３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
式
【化８】
0005643349.tif 000102
の３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
式
【化９】
0005643349.tif 000103
の３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
式
【化１０】
0005643349.tif 000104
の３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；および
式
【化１１】
0005643349.tif 000105
の３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
医薬として使用する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和により利益を受ける疾患または状態の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和により利益を受ける疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および
１種以上の薬学的に許容される添加物
を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む第一活性剤および
浸透物質、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびドルナーゼアルファから選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジンおよびピラジン化合物、その製造および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症(ＣＦ)は、肺を含む複数臓器における塩および体液輸送に関連するタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)活性化上皮性アニオンチャネルであるＣＦ膜コンダクタンス制御因子(ＣＦＴＲ)をコードする遺伝子の変異が原因の致命的遺伝子疾患である。ほとんどのＣＦ変異は細胞表面でのＣＦＴＲチャネル数を減らすか(例えば、合成またはプロセシング変異)またはチャネル機能を障害するか(例えば、ゲーティングまたはコンダクタンス変異)またはその両方である。現在、ＣＦＴＲを直接標的とする承認された治療薬はない。本発明は、変異および／または野生型ＣＦＴＲの機能を回復または亢進し、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を処置する化合物を開示する。
【０００３】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005643349.tif 000002
〔式中：
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；ＳＯ２Ｒ１０；Ｓ−場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；ＣＮ；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５；ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは各々Ｈまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
【０００４】
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成し、Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
【０００５】
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
【０００６】
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類を提供する。
【０００７】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定する性質を他の特定の性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが認識されよう。
【０００８】
ここに記載する本発明の一つの態様において、ＡはＮである。
ここに記載する本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａである。
【０００９】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００１０】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。例えば、−ＣＨ３またはＣＦ３。
【００１１】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシである。例えば、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３。
【００１２】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１はアリールであり、ここで、アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいフェニルであり、具体例は４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは２,４−ジクロロフェニルである。
【００１３】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１は６員ヘテロシクリル基であり、ここで、６員ヘテロシクリル基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいピリジルであり、具体例は１−メチル−４−ピリジルである。
【００１４】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ１はＢｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは２,４−ジクロロフェニルである。
【００１５】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ２はＣＦ３ＣＦ２−、(ＣＦ３)２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＨ３−ＣＣｌ２−、ＣＦ３ＣＦＣＣｌＨ−、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ−ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００１６】
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ２はＣＦ３である。
ここに記載する本発明の一つの態様において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
ここに記載する本発明のさらなる態様において、Ｒ４ａはＨである。
【００１７】
上に定義する本発明の一態様は、Ｒ５が１個のヘテロ原子２個の炭素をアミド窒素から提供し、ここで、ヘテロ原子が酸素または窒素である化合物を提供する。
【００１８】
上に定義する本発明の一態様は、
Ｒ４がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは存在しないか；
Ｒ５が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’またはＯＨであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５が一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成し；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである
式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲン、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；またはＯＨであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲン、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ４およびＲ５が一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成し；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；またはＯＨであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ；またはＯＨであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８；またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８；またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８；またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
ここに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい。
【００２７】
ここに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＯＲ１９、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい。
【００２８】
ここに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚが独立して、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである。
【００２９】
上に定義する本発明の他の態様は、Ｒ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーの化合物を提供する。
【００３０】
上に定義する本発明の他の態様は、Ｓ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーの化合物を提供する。
【００３１】
ある式Ｉの化合物は、式II：
【化２】
0005643349.tif 000003
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの定義を有し、
Ｒ１０１は
【化３】
0005643349.tif 000004
【化４】
0005643349.tif 000005
である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３２】
本発明の式IIのさらなる態様において、ＡはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨである。
【００３３】
本発明の式IIのさらなる態様において、Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００３４】
本発明の式IIのさらなる態様において、Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；Ｃ６アリール；または６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００３５】
本発明の式IIのさらなる態様において、Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンである。
【００３６】
本発明の式IIのさらなる態様において、Ｒ３がＨまたはメチルである。
【００３７】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化５】
0005643349.tif 000006
である、
式IIの化合物を提供する。
【００３８】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化６】
0005643349.tif 000007
である、
式IIの化合物を提供する。
【００３９】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化７】
0005643349.tif 000008
である、
式IIの化合物を提供する。
【００４０】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲン、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化８】
0005643349.tif 000009
である、
式IIの化合物を提供する。
【００４１】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲン、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化９】
0005643349.tif 000010
である、
式IIの化合物を提供する。
【００４２】
上に定義する本発明の一態様は、
ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がハロゲン、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ１０１が
【化１０】
0005643349.tif 000011
である、
式IIの化合物を提供する。
【００４３】
上に定義する本発明の他の態様は、次のものにより代表される式Ｉおよび式IIの化合物を提供する：
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((４−メチルピペラジン−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−６−(１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(４−カルバモイル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−(ピリジン−３−イル)エチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−エチルピロリジン−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；または
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド。
【００４４】
上に定義する本発明の他の態様は、次のものにより代表される式Ｉの化合物を提供する：
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル；
３−アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(オキサゾール−２−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メチル−２−(トリフルオロメチル)ブチル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
５−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３−メチル−２−オキソ−ブチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル)−３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；または
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
【００４５】
本発明の任意のおよび全ての態様を、任意の他の態様と組み合わせて、本発明のさらなる態様を述べ得ることは当然である。さらに、ある態様のある要素は、態様からの任意のおよび全ての要素と組み合わせて、さらなる態様を述べることを意図する。不可能である置換基の組合せは、本発明の局面ではないことは当業者には当然である。
【００４６】
特に好ましい特定の式(Ｉ)または式(II)の化合物は、下の実施例に記載されているものである。
【００４７】
定義
本明細書で使用する用語は次の意味を有する：
“場合により置換されていてよい”は、述べられている基が、１個所以上、その前に挙げられた基の任意の一つまたは任意の組合せで置換され得ることを意味する。
【００４８】
“場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい”は、関連する基が、各々Ｚの定義に包含される基から独立して選択される１個以上の置換基を含んでよいことを意味する。それ故に、２個以上のＺ置換基があるとき、これらは同じでも異なってもよい。
【００４９】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００５０】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のように異なる炭素原子数が特定されているならば、定義はそれに従い修正し、例えば、“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００５１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のように異なる炭素原子数が特定されているならば、定義はそれに従い修正し、例えば、“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
【００５２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有する、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のように異なる炭素原子数が特定されているならば、定義はそれに従い修正し、例えば、“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素であるとき：ＣＦ３ＣＦ２−、(ＣＦ３)２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００５３】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−シクロアルキル基”は、飽和または一部飽和である３〜１５環炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを含むが、これに限定されない。Ｃ６のように異なる炭素原子数が特定されているならば、定義はそれに従い修正する。
【００５４】
ここで使用する“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基”は、６〜１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。Ｃ１０のように異なる炭素原子数が特定されているならば、定義はそれに従い修正する。
【００５５】
“４〜８員ヘテロ環基”、“５〜６員ヘテロ環基”、“３〜１０員ヘテロ環基”、“３〜１４員ヘテロ環基”、“４〜１４員ヘテロ環基”および“５〜１４員ヘテロ環基”、ｒは、それぞれ、飽和、一部飽和または不飽和(芳香族性)であり得る、少なくとも１個の環窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員ヘテロ環式環を意味する。ヘテロ環基は単環基、縮合環基および架橋基を含む。かかるヘテロ環基の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の第二の局面は、医薬として使用するための、ここに定義した式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる局面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和に使用するための式Ｉ、IIまたはIIIの化合物に関する。かかる状態は、例えば、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を含む。
【００５８】
本発明のさらに別の局面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和のための医薬の製造のための、上の態様に定義した遊離形態態または薬学的に許容される塩形態形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から成る群から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、上の態様に定義した遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明の一態様はＣＦＴＲ仲介状態または疾患の予防または処置方法であって、ここに定義する化合物の少なくとも１種の有効量をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。かかるＣＦＴＲ仲介状態または疾患は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される。
【００６１】
この明細書および添付する特許請求の範囲の全体にわたって、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”またはその変異形“含み”または“含んで”は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の補愚案を意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の除外は意図しないことは理解すべきである。
【００６２】
ここで使用する用語"薬学的に許容される塩類"は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００６３】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００６４】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００６５】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。
薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００６６】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００６７】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００６８】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることにより、または適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００７０】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式Ｉ、IIまたはIIIの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。従って、本発明は、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００７１】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
【００７２】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００７３】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００７４】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７５】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７６】
本発明の化合物が医薬組成物での使用を意図するので、それらが好ましくは各々実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純度で、より適切に少なくとも７５％純度で、および好ましくは少なくとも８５％純度で、特に９８％純度で(％は重量対重量基準である)低級尾されることは容易に理解される。化合物の不純な調製物は、医薬組成物で使用されるより純粋な形態の製造のために使用されてもよい；あまり純粋ではないこれらの化合物の調製物は少なくとも１％、より適切に少なくとも５％、および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【００７７】
本発明の化合物は遊離形態で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７８】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【００７９】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００８０】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において、重水素が式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の置換基と見なされることは理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００８１】
同位体標識した式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００８２】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００８３】
合成
一般的に、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、スキーム１、２および３および実施例に記載する経路により合成できる。
ＡがＣＨであるとき、ピリジニル基は、下に示す一般スキーム１に従い合成し得る。
【化１１】
0005643349.tif 000012
または
【化１２】
0005643349.tif 000013
【００８４】
Ａが窒素であるとき、ピラジン基は、下に示す一般スキーム２に従い合成し得る。
【化１３】
0005643349.tif 000014
または
【化１４】
0005643349.tif 000015
【００８５】
基の右手側は、典型的に下の一般スキーム３に示すアミド形成反応を介して添加する。
【化１５】
0005643349.tif 000016
ＨＡＴＵ(２−(１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)はペプチドカップリング剤である。当業者には、他のカップリング剤が恐らく機能するであろうことは当然である。上記スキームのハロゲン基を、適当な求核剤および触媒を選択することにより他の基に変えることができる。アリールＮＨ２基の保護が必要であることがあり、Ｐで表す。下のスキーム４〜７はいくつかの代表例を示す。
【００８６】
【化１６】
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【００８７】
【化１７】
0005643349.tif 000018
【００８８】
【化１８】
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【００８９】
【化１９】
0005643349.tif 000020
【００９０】
上に詳細に示す一般的合成経路が必要に応じて出発物質を変換する一般的反応を示すことは当業者には当然である。特定の反応条件は記載しないが、当業者に周知のものであり、適当な条件は当業者の共通一般知識の範囲内であると見なされる。
【００９１】
出発物質は市販化合物であるか、または既知化合物であり、有機化学技術に記載されている方法で製造できる。
【００９２】
遊離形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を当業者に理解される慣用法で塩形態に変換でき、その逆も可能である。遊離または塩形態の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は慣用法で反応混合物から回収でき、精製できる。異性体、例えば立体異性体を慣用方法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換し、例えば、光学活性の出発物質から出発して、得ることができる。
【００９３】
式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、例えば、下におよび実施例に記載の反応および技術を使用して、製造できる。反応を、用いる反応材および物質に適当であり、行う変換に適切な溶媒中で行い得る。有機合成の当業者には、本分子上に存在する官能基が提案される変換と適合すべきであることは当然である。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を修飾することまたは一つの特定の工程スキームを選択することを必要とすることがある。
【００９４】
下の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に同化された形態で、当業者により理解されるとおり必要なとき適当な保護基と共にまたは当業者に周知の方法により最終形態に同化できる前駆形態で存在できる。置換基をまた一連の合成の種々の段階でまたは一連の合成の完了後に付加してよい。多くの場合、共通して使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体にまたは一つの式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を他の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基をまたアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用しても付加できる。かかる操作は当分野で既知であり、多くの参考書がかかる操作の工程および方法を要約している。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される多くの他の変換についての例および有機合成の初級文献の参照を示すいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野の合成経路の計画に際しての他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択である。同じ分子内の多くの保護基を、所望の結果によって、これらの保護基の各々が同じ分子内の他の保護基を除去せずに除去できるか、または数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に対して多くの選択肢を記載する記載する信頼できる報告は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【００９５】
薬理学的活性
ＣＦＴＲ活性の調節を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態、例えば嚢胞性線維症の処置に有用である。
【００９６】
ＣＦＴＲ活性の調節が仲介する疾患は、上皮性膜を通る体液量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の容量は粘膜毛様体クリアランスおよび肺健康維持の重要なレギュレーターである。ＣＦＴＲ活性の調節は、気道上皮の粘膜側での体液蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、粘液および痰が呼吸器組織(肺気道を含む)に蓄積することを妨げる。かかる疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌を含む。ＣＦＴＲ活性の調節が仲介する疾患はまた、恐らく表面上の保護的表面液体の異常生理学が関与する、上皮を通る異常体液制御と関連する呼吸器疾患以外の疾患、例えば、シェーグレン症候群、口内乾燥(ドライマウス)または乾性角結膜炎(ドライアイ)も含む。さらに、腎臓におけるＣＦＴＲ活性の調節が、利尿を促進し、故に血圧低下効果を誘発する。
【００９７】
本発明による処置は対症的でも予防的でもよい。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的関心を以て設定された患者群であって、今日では、しばしば初期または早期相喘息と判定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
【００９８】
喘息の処置における予防効果は、症候性発作、例えば急性喘息性または気管支収縮性の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに、他の対症治療、すなわち症候性発作がおきたときその制限または停止を意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の低下によっても証明され得る。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向にある対象において明らかであり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息の症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、おおよそ午前４〜６時、すなわち、前回の何らかの対症喘息治療剤の投与から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００９９】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬治療の結果の気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含み、タイプおよび原因にかかわりなく、気管支炎の処置に適用される。
【０１００】
ドライアイ疾患は、類液(tear aqueous)産生減少および異常涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、レーザー眼手術、関節炎、投薬、化学物による／熱による熱傷、アレルギーおよび嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌増加が角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの体液輸送を亢進して、角膜水和を増加させる。これが、ドライアイ疾患と関連する症状の軽減を助ける。
【０１０１】
シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む体中の水分産生腺(moisture-producing glands)を攻撃する、自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、ドライマウスおよび乾燥膣、ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎(polymypositis)／皮膚筋炎と関連する。タンパク質輸送欠損が本疾患の原因であると考えられ、それに対する処置選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは本疾患に冒された種々の臓器を水和し、関連症状の軽減に役立ち得る。
【０１０２】
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としてのＣＦＴＲ活性モジュレーターの適合性は、適当な細胞ベースのアッセイにおけるクロライドイオンの移動の決定により試験し得る。例えば、ＣＦＴＲを内因性に発現するか過剰発現するように操作した一細胞またはコンフルエントな上皮を使用して、電気生理学的技術またはイオン流束試験を使用してチャネル機能を評価できる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004);Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載された方法参照。
【０１０３】
式(Ｉ)の化合物を含むＣＦＴＲ活性モジュレーターは、特に嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上に記載のものの処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤医薬物質のような他の医薬物質と組み合わせて、例えば、かかる医薬の治療活性増強剤としてまたはかかる薬剤の必要投与量または可能性のある副作用を軽減する手段として、また有用である。
【０１０４】
式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、他の医薬物質と、固定医薬組成物中に混合してよく、または他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【０１０５】
従って、本発明は、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターと浸透物質(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ医薬物質との組合せを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびさらなる医薬物質は同じ医薬組成物にあっても、異なる医薬組成物にあってもよい。
【０１０６】
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
【０１０７】
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ＤＮＡを選択的に開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度精製溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
【０１０８】
ＣＦＴＲ活性モジュレーターと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
【０１０９】
適当な抗炎症剤は、ステロイド類、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド類；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩類およびＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)(この文献は引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例の化合物、特にインダカテロールおよびその薬学的に許容される塩類、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５���ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【０１１０】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)およびグリコピロレート、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【０１１１】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性剤はデュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示のものを含む。
【０１１２】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものを含む。
【０１１３】
前記によって、本発明はまた、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する体液量の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１４】
他の局面において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の使用を提供する。
【０１１５】
本発明の薬剤を任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は上に記載したとおり、併用剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含んでよい。かかる組成物は慣用の希釈剤または添加物およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取り得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１１６】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(最大２０重量％)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸または三オレイン酸ソルビタンおよび／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、場合により、所望の粒子径分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能劣化に対する保護に役立つ化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が霧状製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールを含む媒体に溶解または懸濁した式Ｉ、IIまたはIIIの化合物および界面活性剤であり得る安定化剤を含む。
【０１１７】
本発明のさらなる局面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
【０１１８】
本発明の実施に際して用いる式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の投与量は、例えば、処置する戸口絵の状態、所望の効果および投与方式によって当然変わる。一般に、吸入により投与する適当な１日量は０.００５〜１０mg程度であり、経口投与に適当な１日量は０.０５〜１００mg程度である。
【０１１９】
医薬使用およびアッセイ
式Ｉ、IIまたはIIIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類(以下、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、適当なＣＦＴＲ活性モジュレーターであり、次のアッセイで試験し得る。
【０１２０】
膜電位アッセイ
ＣＦＴＲ活性を、膜電位差を測定することにより定量化できる。生物学的系における膜電位差を測定する手段は、電気生理学的および光学蛍光ベースの膜電位アッセイを含む多くの方法を使用できる。
【０１２１】
光学膜電位アッセイは、負に荷電した電位差測定色素、例えばＦＬＩＰＲ膜電位色素(ＦＭＰ)(Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. ‘A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.’ J Biomol Screen. 2002 Feb;7(1):79-85参照)を使用し、これは、細胞外で消光物質に結合する。細胞脱分極により、負に荷電した色素が細胞内区画に再分散し、膜不透過性消光剤から離れ、蛍光の増強が生じる。蛍光のこの変化は、ＣＦＴＲ活性に由来し得る膜電位差の変化に比例する。蛍光の変化は適当に装備された蛍光ディテクター、例えば９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートでのＦＬＩＰＲ(蛍光定量的イメージングプレート読取装置)により実時間でモニターできる。
【０１２２】
細胞培養：
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を膜電位実験に使用した。細胞を８％ｖ／ｖ  ウシ胎児血清、１００μg／ml  メトトレキサートおよび１００Ｕ／ml  ペニシリン／ストレプトマイシン添加改変イーグル培地(ＭＥＭ)中、３７℃で、５％ｖ／ｖ  ＣＯ２の１００％湿度で維持した。細胞を２２５cm２組織培養フラスコで増殖させた。膜電位アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに４０,０００細胞／ウェルで播種し、接着させ、２６℃で４８時間維持して、チャネル挿入を促進した。
【０１２３】
ポテンシエーターアッセイ：
膜電位スクリーニングアッセイは、二倍添加プロトコール(double addition protocol)と組み合わせた低クロライドイオン含有細胞外溶液(〜５mM)を使用した。最初の添加は、化合物含有または非含有緩衝液の添加であり、５分後、フォルスコリン(１−２０μM)を添加した  −  このプロトコールは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答した最大クロライド流出を支持する。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ仲介クロライドイオン流出は膜脱分極をもたらし、これを光学的にＦＭＰ色素でモニターする。
【０１２４】
溶液：
低クロライド細胞外(mM)：１２０  グルコン酸Ｎａ、１.２  ＣａＣｌ２、３.３  ＫＨ２ＰＯ４、０.８  Ｋ２ＨＰＯ４、１.２  ＭｇＣｌ２、１０.０  Ｄ−グルコース、２０.０  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ７.４
ＦＭＰ色素：上に詳細に記載した低クロライド細胞外溶液中、製造者の指示に従い、最終濃度の１０倍で製造し、１mLずつ−２０℃で貯蔵した。
【０１２５】
IonWorks Quattroアッセイ：
ＣＦＴＲ活性を、ホールセル配置のパッチクランプ法を使用して、電気生理学的にも定量化できる(Hamill et al Pflugers Acrhive 1981)。このアッセイは、直接ＣＦＴＲチャネルを通るクロライド流に関連する電流を、経膜電位を維持または調節しながら測定する。このアッセイは、未処置または組み換え細胞系からのＣＦＴＲ活性を測定するために、一ガラスマイクロピペットまたは平面パラレルアレイを含む。平面パラレルアレイを使用して測定した電流を、適切に整備された装置、例えばIonWorks Quattro(Molecular Devices)またはQpatch(Sophion)を使用して定量化できる。Quattro系は、一細胞／記録ウェル(ＨＴ配置)またはあるいは６４細胞／ウェルの集団(Population Patch Clamp PPC)からのＣＦＴＲ電流を測定できる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.’ J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96)。
【０１２６】
細胞培養：
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞をIonWorks Quattro実験に使用した。細胞を１０％(ｖ／ｖ)  ＦＣＳ、１００Ｕ／mL  ペニシリン／ストレプトマイシン、１％(ｖ／ｖ)  ＮＥＡＡ、１mg／ml  ゼオシンおよび５００μg／mlハイグロマイシンＢ添加Ｄ−ＭＥＭ中、３７℃で、５％ｖ／ｖ  ＣＯ２で１００％湿度で維持した。実験細胞を２２５cm２組織培養フラスコで、ほぼコンフルエンスになるまで培養し、その後２６℃で４８〜７２時間培養して、チャネル挿入を促進した。細胞をフラスコから除き、直ぐ実験するならば細胞外記録溶液に再懸濁し、または後日使用するならば１０％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ添加増殖培地に再懸濁し、−８０℃で１〜２mL量で凍結させた。
【０１２７】
ポテンシエーターアッセイ：
細胞を、１,５００,０００〜３,０００,０００／mL密度で、Quattro系に入れ、平面パッチアレイに添加し、５〜１０分間確立させた。シール抵抗(一般に＞５０MΩ)評価後、１００μg／mL  アンホテリシンＢでの穿孔によりホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により化合物前走査を得た。その後、緩衝液または２０μM  フォルスコリン添加細胞外溶液で希釈した試験化合物を平面パッチアレイの３８４ウェルの各々に添加した。インキュベーション工程(５〜２０分間)後、化合物後電流を、再び、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により測定した。化合物前および化合物後走査の電流差は、ＣＦＴＲ増強の効果を規定した。
【０１２８】
溶液：
細胞外溶液(ＥＣＳ)：１４５mM  ＮａＣｌ、４mM  ＣｓＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１０mM  ＴＥＳ、１mM  ＣａＣｌ２、１mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４  ＮａＯＨ
細胞内緩衝液(ＩＣＳ)：１１３mM  Ｌ−アスパラギン酸、１１３mM  ＣｓＯＨ、２７mM  ＣｓＣｌ、１mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＥＧＴＡ、１０mM  ＴＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７.２。使用前にフィルター滅菌。
【０１２９】
イオン輸送アッセイ：
ＣＦＴＲ機能測定のための他の方法は、Ussingsチャンバー短絡電流測定である。走査したまたは未処置の上皮性細胞を、半透性フィルター上でコンフルエント単層まで増殖させ、２個のパースペクスブロック間にサンドイッチする。上皮の一方から他方へのＣＦＴＲを介するクロライドイオンの流れを、経上皮電位を０mVに維持しながら測定することにより定量化できる。これは、細胞単相を固定することおよび電流の流れを測定することの両方にＫＣｌ充填寒天ベース電極を使用して達成される。
【０１３０】
細胞培養：
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞を、増殖培地として、３２mM  ＮａＨＣＯ３、１０％ｖ／ｖ  ウシ胎児血清、２mM  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mL  ペニシリン、１００μg／mL  ストレプトマイシンおよび３０μg／mLハイグロマイシンＢ添加Coon改変Ｆ−１２培地中のプラスチック上で培養した。Ussingチャンバー実験のために、細胞をSnapwell透過性支持体インサート(増殖培地中、５０００００細胞／インサート)上の分極上皮として増殖させ、７〜９日間培養した。インサートに新鮮Coon改変Ｆ−１２増殖培地を、Ussingチャンバー実験４８時間および２４時間前に与えた。細胞表面でのΔＦ５０８−ＣＦＴＲタンパク質発現を増加させるために、Ussingチャンバー実験実施前にプレートを２７℃で４８時間インキュベートした。
【０１３１】
ポテンシエーターアッセイ：
ヒトΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(ＦＲＴ)上皮性細胞を透過性支持体上の単層培養として使用した。Ｃｌ−電流を、短絡電流法を使用して、Ussingチャンバー内の負荷された基底面から頂端Ｃｌ−勾配の下に測定した。安定Ｃｌ−電流を測定するために、ＦＲＴ細胞を４８時間、２７℃で培養して、原形質膜へのΔＦ５０８−ＣＦＴＲの挿入を促進した。Ussingチャンバー試験を同様に２７℃で行った。これらの条件下、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流に対する試験化合物の累積添加の影響を効力エンドポイントおよび有効性エンドポイントの両方で定量化できた。化合物を頂端側および基底側の両方に添加し、１０μM  フォルスコリンを添加した。化合物の有効性を、既知ポテンシエーター、例えばゲニステイン(gensitein)と比較した。
【０１３２】
溶液：
基底リンゲル溶液溶液(mM)：１２６  ＮａＣｌ、２４  ＮａＨＣＯ３、０.３８  ＫＨ２ＰＯ４、２.１３  Ｋ２ＨＰＯ４、１  ＭｇＳＯ４、１  ＣａＣｌ２および１０  グルコース。
頂端リンゲル溶液(mM)：１４０  グルコン酸Ｎａ、１  ＭｇＳＯ４、２  ＣａＣｌ２、１  ＨＣｌ、１０  グルコースおよび２４  ＮａＨＣＯ３。
【０１３３】
また上記アッセイを使用して、化合物がΔＦ５０８−ＣＦＴＲの細胞膜への挿入を促進する能力についても試験できる。これらのアッセイについて、プロトコールは、細胞を低温(２６℃または２７℃)で培養せず、その代わりにこれらの化合物とアッセイ前１２〜２４時間インキュベートする以外、同一である。
【０１３４】
以下の実施例化合物は、一般的に上に記載のデータ測定で、１０μM未満のＥＣ５０値を有する。表１は、代表的化合物とそのＥＣ５０値を示す。
【表１】
0005643349.tif 000021
【０１３５】
下に記載する化合物は広いクレームの範囲内であり、上に記載するデータ測定でのＣＦＴＲ  ＥＣ５０値は５μM以上である：
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
２−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)酢酸；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
６−((３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)オキシ)−３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(６−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((４−メチルピペラジン−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−(メチルアミノ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−６−(１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(４−カルバモイル−２−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−(ピリジン−３−イル)エチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−Ｎ−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ヒドロキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ヒドロキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)(４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−((１−エチルピロリジン−２−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１３６】
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【０１３７】
一般的条件：
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ−ＭＳ系で行った。これらは、Agilent 1100 HPLC／Micromass Platform質量分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を言う。
ＮＭＲスペクトルを、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。
光学回転を、５８９nmおよび５４６nmで、光学活性ＡＡ−１０００旋光計を２１℃で使用して測定した。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈すべきではない。温度は摂氏度で示す。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しないとき、その用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１３８】
【表２】
0005643349.tif 000022
【０１３９】
次の実施例について、好ましい態様の化合物をここに記載の方法、または当分野で既知の他の方法を使用して合成した。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるとき、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質を商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類を化合物から既知塩形態成法により製造してよい。
【０１４０】
好ましい態様の有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は一つの可能な互変異性形態しか示していないが、好ましい態様は記載の構造の全ての互変異性形態を包含すると理解すべきである。
【０１４１】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
方法10minLC_v001
カラム：Waters BEH C18 100×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.７ml／分
勾配：０.２５分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを７.７５分間、１.００分間９５％Ｂ
【０１４２】
方法10minLC_v002
カラム：Waters BEH C18 50×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.８ml／分
勾配：０.２０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを７.８０分間、１.００分間９５％Ｂ
【０１４３】
方法10minLC_v003
カラム：Waters BEH C18 50×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.８ml／分
勾配：０.２０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを７.８０分間、１.００分間９５％Ｂ
【０１４４】
方法2minLC_v001
カラム：Waters BEH C18 100×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.７ml／分
勾配：０.２５分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.００分間、０.２５分間９５％Ｂ
【０１４５】
方法2minLC_v002
カラム：Waters BEH C18 50×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.８ml／分
勾配：０.２０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.３０分間、０.２５分間９５％Ｂ
【０１４６】
方法2minLC_v003
カラム：Waters BEH C18 50×2.1mm、１.７μm
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０.１％ＴＦＡ含有
流速：０.８ml／分
勾配：０.２０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.３０分間、０.２５分間９５％Ｂ
【０１４７】
方法10minC18
カラム：Gemini C18 100×3mm、3ミクロン
カラム温度：５０℃
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、０.１％ギ酸
流速：１ml／分
勾配：０.００分間０％Ｂ、１０.００分間９５％Ｂ
【０１４８】
方法AD25IPA_DEA
移動相：２５％イソプロパノール＋０.１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／７５％ＣＯ２
カラム：Chiralpak AD-H、２５０×１０mm  ｉｄ、５μm
検出：２２０nmでのＵＶ
流速：１０ml／分
【０１４９】
本発明の実施例化合物は次のものを含む
【０１５０】
最終化合物の製造
実施例１.０
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化２０】
0005643349.tif 000023
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ａ)(３９７mg、１.３９２mmol)、３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩(２５０mg、１.３９２mmol)およびＨＡＴＵ(５２９mg、１.３９２mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ＲＴで２分間撹拌した。４−メチルモルホリン(０.４１３ml、４.１８mmol)を添加し、撹拌をＲＴで３時間続けた。反応混合物氷／水(１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２５０ml)で抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(〜５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、薄褐色油状物として得た。油状物をＣＨＣｌ３(〜３ml)に溶解し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する２４ｇ  ＩＳＣＯ(シリカ)カラムに充填して、表題生成物を得た；LC-MS Rt = 1.46分;[M+H]+ 410.1, 方法2minLC_v002. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.71 (CF3, s),-80.48 (CF3, s)。
【０１５１】
次の表の実施例に記載の化合物(表２)を、実施例１に準じる方法で、適当な出発化合物およびアミンから製造した。一エナンチオマーをキラルアミン類を使用して製造し、または生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。出発化合物およびアミン類の製造は、それらが市販されていない限り、中間体の章に記載する。いくつかの反応で、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを４−メチルモルホリンの代わりに使用してよい。
【０１５２】
【表３】
0005643349.tif 000024
【表４】
0005643349.tif 000025
【０１５３】
【表５】
0005643349.tif 000026
【表６】
0005643349.tif 000027
【０１５４】
【表７】
0005643349.tif 000028
【表８】
0005643349.tif 000029
【０１５５】
【表９】
0005643349.tif 000030
【表１０】
0005643349.tif 000031
【０１５６】
実施例２および３
これらの化合物、すなわち、
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例２)
【化２１】
0005643349.tif 000032
および３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例３)
【化２２】
0005643349.tif 000033
を、３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例１)の次の条件を条件で超臨界クロマトグラフィーを使用するキラル分割により製造する：
移動相：１２％イソプロパノール＋０.１％ＤＥＡ／８８％ＣＯ２
カラム：Chiralpak OJ-H、250×10 mm id、５μm
検出：２２０nmでのＵＶ
流速：１０ml／分
サンプル濃度：５ml  ＥｔＯＨ中３４７mg。
注入量：５０μl
【０１５７】
実施例２：最初に溶出したピーク：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド。
LC-MS:Rt = 4.97分[M+H]+410.1/412.2 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.47 (CF3, s)
５８９nmでの光学回転[α]２１Ｄ  ＋１４.４°(ｃ＝０.５２２、ＭｅＯＨ)。
【０１５８】
実施例３：二番目に溶出したピーク：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド。
LC-MS Rt = 4.94分[M+H]+412.1 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.48 (CF3, s)。
この化合物の立体化学をＸ線結晶学により確認した。
【０１５９】
実施例４、５および６
この化合物、すなわち、
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例４)
【化２３】
0005643349.tif 000034
を、次の方法に従い製造した：
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｄ)(４ｇ、１６.９４mmol)および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩(中間体Ｒ)(３.０４ｇ、１６.９４mmol)を含むＮＭＰ(１８８ml)溶液をＨＡＴＵ(７.７３ｇ、２０.３３mmol)で処理し、ＤＩＰＥＡ(８.８８ml、５０.８mmol)を１時間かけて滴下(２mlずつ)した。さらに１時間撹拌後、反応混合物を水(４５０ml)およびＥｔＯＡｃ(４５０ml)に注いだ。水相を５Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)で酸性化し、層を分離した。有機部分を２Ｍ  ＮａＯＨ(２００ml)、水(４×２００ml)、塩水(２×１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体として得た。固体を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィー(２２０ｇ予充填シリカカートリッジ)で精製して、ラセミ体である３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例４)を黄色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, t), 7.7 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s),3.7 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.2 (3H, s)。
LC-MS:Rt 1.24 min;MS m/z 362.4 [M+H]+;方法2minLC_v003。
ラセミ体の超臨界クロマトグラフィーによるキラル分割を次の条件で行い、下に記載する化合物を得た：
移動相：１２％２−プロパノール＋０.１％ＤＥＡ／５０％ＣＯ２
カラム：Chiralcel OD-H、250×10 mm id、５μm(連続して２個のカラムが連結)
検出：２２０nmでのＵＶ
流速：１０ml／分
サンプル濃度：３０ml  ＥｔＯＨ中３.５ｇ
注入量：１００μl
【０１６０】
実施例５および６はエナンチオマーである。
実施例５：最初に溶出したピークＲｔ＝７.３０分。３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド：
【化２４】
0005643349.tif 000035
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, t), 7.6 (1H, s), 6.6 (2H, broad), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.3 (3H, s);
LC-MS Rt = 1.15 mins, [M+H]+362.4 (方法2minLC_v003)。
５８９nmでの光学回転[α]２１Ｄ  −２０.８３°(ｃ＝０.５１３、ＭｅＯＨ)。
この化合物の立体化学をＸ線結晶学により確認した。
【０１６１】
実施例６：二番目に溶出したピークＲｔ＝８.２９分。３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化２５】
0005643349.tif 000036
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, t), 7.6 (1H, s), 6.6 (2H, broad), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.3 (3H, s);
LC-MS Rt = 1.15分[M+H]+362.4 (方法2minLC_v003)。
【０１６２】
別法として、実施例５の化合物を次の方法に従い製造し得る：
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｄ)(１０ｇ、４２.３mmol)および(Ｓ)−３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩(中間体ＲＡ)(７.６０ｇ、４２.３mmol)のＮＭＰ(４００ml)溶液にＨＡＴＵ(１９.３ｇ、５０.８mmol)を添加し、ＤＩＰＥＡ(２２.１９ml、１２７mmol)を〜１時間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ(２Ｌ)に添加し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２×１Ｌ)、水(１Ｌ)、塩水(１Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、粗生成物を暗褐色油状物として得た。１〜２５％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、黄色油状物を得た。油状物をイソヘキサン／ＤＣＭから再結晶して、３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドを結晶性固体として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, t), 7.66 (1H, s), 6.67 (2H, s), 6.27 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.45 (1H, m), 1.24 (3H, s)。
19F NMR (376MHz, DMSO-d6) -62.58 ppm (s), -80.43 ppm (s)
【０１６３】
実施例７
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化２６】
0005643349.tif 000037
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例３)(１００mg、０.２４４mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(３７.５mg、０.２６８mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１９.９０mg、０.０２４mmol)を含む混合物をＴＨＦ(２ml)および１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３(０.６６７ml)に懸濁した。バイアルにＮ２を通し、密閉し、１６０℃でマイクロ波照射を使用して１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機部分を分離し、塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、セライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ(２ml)に溶解し、ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ溶離剤を使用する質量分析ＬＣＭＳで精製して、浄化した生成物を得た。ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ溶液として得た生成物フラクションをＥｔＯＡｃ(５０ml)に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄して、生成物を遊離塩基とした。有機部分を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色結晶性固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (1H, m), 7.7 (1H, s), 7.49 (2H, m), 7.29 (2H, t), 7.2 (2H, br s), 6.22 (1H, s), 3.68 (1H, m), 3.44 (1H, m), 1.22 (3H, s);LC-MS Rt 4.41分[M+H]+426 (方法10minLC_v003)。
【０１６４】
実施例８
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化２７】
0005643349.tif 000038
この化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例２)から、実施例８に準じて製造した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (1H, m), 7.7 (1H, s), 7.5 (2H, m), 7.3 (2H, t), 7.21 (2H, br s), 6.24 (1H, s), 3.68 (1H, m), 3.44 (1H, m), 1.22 (3H, s);LC-MS Rt = 4.39分[M+H]+426 (方法10minLC_v003)。
【０１６５】
実施例９および１０
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドのエナンチオマーを３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｈ)および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩から実施例１に準じて製造し、超臨界クロマトグラフィーを使用してキラル分割することにより分離した：
【０１６６】
実施例９：最初に溶出したピーク。３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドのエナンチオマー１：
【化２８】
0005643349.tif 000039
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t,1H), 7.83 (s,1H), 7.78 (s,1H), 7.60 (d,1H), 7.54 (d,1H), 7.39 (br s ,2H), 6.25 (br s,1H). 3.71 (dd,1H), 3.48 (dd,1H), 1.26 (s,3H);LC-MS Rt = 1.65分[M+H]+476 (方法2minLC_v002)。
【０１６７】
実施例１０：二番目に溶出したピーク。３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドのエナンチオマー２。
【化２９】
0005643349.tif 000040
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t,1H), 7.83 (s,1H), 7.78 (s,1H), 7.60 (d,1H), 7.54 (d,1H), 7.39 (br s ,2H), 6.25 (br s,1H). 3.71 (dd,1H), 3.48 (dd,1H), 1.26 (s,3H);LC-MS Rt 1.65分[M+H]+=476.1 (方法2minLC_v002)。
【０１６８】
実施例１１
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化３０】
0005643349.tif 000041
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例１.１０)(１８０mg、０.５０５mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸(１０６mg、０.７５８mmol)のトルエン：ＥｔＯＨの２：１混合物(１２ml)中の懸濁液に、窒素下、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(水性)(１.０１１ml、２.０２２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４１mg、０.０５１mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射を使用して１４０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、水(１００ml)で洗浄した。有機相を分離し、セライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物／固体を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物／固体を得た。これを５００mg  Isolute(登録商標)Ｓｉ−ＴＭＴカートリッジ(２,４,６−トリメルカプトトリアジンシリカ、ＤＣＭで予め湿らせた)を通し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５０ml)で溶出して、黄色油状物／固体を得た。粗生成物を真空で乾燥させ、〜０.５ml  ＤＣＭ中にスラリー化した。得られた懸濁物を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題化合物を明黄色／褐色泡状固体として得た；LC-MS Rt = 5.30分[M+H]+372 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.29 (1H, t), 7.69 (1H, s), 7.49 (2H, t), 7.29 (2H, t), 7.22 (2H, s), 4.63 (1H, s), 3.24 (2H, d), 1.08 (6H, s)。
【０１６９】
実施例１２
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
【化３１】
0005643349.tif 000042
工程１：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
この化合物を３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｄ２)および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールから、実施例１に準じて製造した；LC-MS Rt = 1.50分[M+H]+426 (方法2minLC_v002)。
【０１７０】
工程２：３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(３５０mg、０.８２３mmol)をＥｔＯＨ(１４ml)および水(７ml)に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(５７２mg、８.２３mmol)、ＴＥＡ(１６７mg、１.６４６mmol)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。ＡＲＴに冷却後、混合物をＭｅＯＨ；水(０.１％ＴＦＡ)で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た；LC-MS Rt= 4.20分[M+H]+348.2 (方法10minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (NH, t), 7.66 (1H, s), 6.68 (NH2, b s), 6.51 (OH, d), 4.27-4.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.64-3.58 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.67 (CF3, s), -77.05 (CF3, s), Trace TFA。
【０１７１】
実施例１４
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド
【化３２】
0005643349.tif 000043
この化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド(実施例１.２８)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸から、実施例８に準じて製造した。LC-MS Rt 1.28分;477[M+H]+;(方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, s), 7.40 (1H, d), 4.00 (2H, s), 2.62 (3H, s)。
【０１７２】
実施例１５
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化３３】
0005643349.tif 000044
この化合物を、５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例１.２９)の、超臨界クロマトグラフィーを使用するキラル分割により製造した；LC-MS Rt 3.15分[M+H]+423;(方法10minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.25 (2H, s), 6.22 (1H, s), 3.69 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.54 (3H, s), 1.22 (3H, s). SFC 保持時間:4.87分。
【０１７３】
実施例１６および１７
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドおよび３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化３４】
0005643349.tif 000045
工程１：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
撹拌中の３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｍ)(１.１６ｇ、３.２９mmol)のＮＭＰ(３２ml)溶液に、３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩(市販)(５９１mg、３.２９mmol)、ＨＡＴＵ(１.２５ｇ、３.２９mmol)およびＮＥｔ３(９１８μl、６.５９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。１時間後さらに０.２当量ＮＥｔ３を添加した。１５分間後さらに０.４当量ＮＥｔ３および０.２当量アミンを添加した。３０分間後さらに０.１当量ＨＡＴＵを添加した。３０分間後出発物質のほとんどが消費された。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)に添加し、０.１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×１５０ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。
粗物質を０〜１５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を黄色固体として得た；LC-MS Rt 1.32分;MS m/z 478.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０１７４】
工程２：３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
撹拌中の３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド(９８５mg、２.０６４mmol)の２：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(７.５ml)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(１.４３ｇ、２０.６４mmol)、ＮＥｔ３(５７５ml、４.１３mmol)を添加した。反応混合物を還流(〜９８℃)で１１.５時間加熱し、ＲＴに冷却した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２５ml)と水(２５ml)に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗物質を０〜２５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を薄黄色固体として得た；LC-MS:Rt 1.24分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０１７５】
工程３：３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドおよび３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド
【化３５】
0005643349.tif 000046
これらの化合物を、３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドのキラル分割により製造した；
エナンチオマー１：LC-MS Rt 1.23分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003. SFC 保持時間 5.07分。
エナンチオマー２：LC-MS Rt 1.23分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003. SFC 保持時間 5.13分。
【０１７６】
実施例１８
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
【化３６】
0005643349.tif 000047
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｄ)および３,３,３−トリフルオロ−Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(中間体Ｎ)から、実施例１に準じて表題化合物を製造した。ＤＩＰＥＡを本反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.25 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.70 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.80 (1H, t), 1.24 (3H, s)
【０１７７】
実施例１９
３−アミノ−Ｎ−(２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
【化３７】
0005643349.tif 000048
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(実施例１８)(０.９ｇ、１.８７３mmol)をＴＦＡ(５０ml)中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却後、２Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨ１２に調節した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液フラクションを真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, m), 7.67 (1H, s), 6.67 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.22 (2H, s), 1.14 (3H, s)。
LC-MS Rt 0.94分;MS m/z 361.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０１７８】
実施例２０
３−アミノ−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
【化３８】
0005643349.tif 000049
工程１：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
中間体ＤＡから、実施例１に準じて表題化合物を製造した；LC-MS Rt 1.42分;MS m/z 479.3 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０１７９】
工程２：３−アミノ−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
この化合物を３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドから、中間体Ｄ(最終工程)に準じて製造した。得られたラセミ体をＳＦＣで分離して、表題化合物を得た；最初に溶出したピーク：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, m), 7.6 (1H, s), 6.4 (2H, br s), 6.32 (1H, s), 3.64 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.35 (4H), 1.88 (4H, m), 1.25 (3H, s);
LC-MS Rt 3.87分;MS m/z 401.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
【０１８０】
実施例２１
(Ｓ)−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
【化３９】
0005643349.tif 000050
中間体ＤＢおよび中間体Ｒから、実施例２０に準じて表題化合物を製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, t), 7.7 (1H, s), 6.6 (2H, broad), 6.3 (1H, s), 4.4 (2H, q), 3.6 (1H, mult), 3.5 (1H, mult), 1.3 (3H, t), 1.2 (3H, s)。
LC-MS Rt 1.20分;MS m/z 376.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０１８１】
実施例２２
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
【化４０】
0005643349.tif 000051
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体Ｃ)(２５０mg、０.８７４mmol)のＮＭＰ(８ml)溶液に、４−(２−アミノエチル)モルホリン(１３８μl、１.０４９mmol)、ＤＩＰＥＡ(７６３μl、４.３７mmol)を添加した。この溶液にＨＡＴＵ(４９９mg、１.３１１mmol)を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。さらに１当量の４−(２−アミノエチル)モルホリンを添加した。さらに１.５時間後、０.５当量ＨＡＴＵ(１６６mg,０.４２５mmol)を添加し、ＲＭをさらに３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)に添加し、０.１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(５０ml)で逆抽出した。合わせた有機物を水(５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、褐色油状物(４１８mg)。粗生成物をクロマトグラフィー(Biotage−シリカ  ２０ｇ／７０mlカラム、３：１  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製した。得られた黄色残留物を予めＭｅＯＨで湿らせたＳＣＸ−２カートリッジ(１０ｇ)に充填した。カートリッジをＭｅＯＨ(１４０ml)で洗浄し、３.５Ｍアンモニアのメタノール溶液(７０ml)で溶出した。適当なフラクションを減圧下蒸発させて、固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、真空下で濾過した。濾液を減圧下蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た；
LC-MS:Rt 2.61分;MS m/z 398.2 [M+H]+;方法10minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.10 (2H, s), 3.58 (4H. t), 3.40 (2H, q), 2.45 (2H, m), 2.40 (4H, s)。
【０１８２】
実施例２３
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル)−３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体Ｃ)および２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロパン−１−アミン(Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1984), 317(9), 771-6;に記載する方法により製造)から表題化合物を製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (1H, s), 9.0 (1H, t), 8.1 (2H, s), 7.0 (1H, s), 6.8 (1H, s), 3.55 (2H, m), 3.15 (1H, m), 1.2 (3H, d). LC-MS [M+H]+393.0/395.1
【０１８３】
実施例２４ａおよび２４ｂ
３−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー
【化４１】
0005643349.tif 000052
中間体ＢＡおよび３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールから、実施例４に準じて表題化合物を製造した。ラセミ体の超臨界クロマトグラフィーによるキラル分割により、表題化合物を得た；
【０１８４】
実施例２４ａ：最初に溶出したピーク：３−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー１；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.74 (1H, broad hump), 8.5 - 8.61 (1H, broad hump), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s)
LC-MS:Rt 4.23分;MS m/z 401.2 [M+H]+;方法10minLC_v003。
【０１８５】
実施例２４ｂ：二番目に溶出したピーク：３−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー２；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.76 (1H, broad hump), 8.5 - 8.60 (1H, broad hump), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s)
LC-MS:Rt 4.24分;MS m/z 401.2 [M+H]+;方法10minLC_v003。
５８９nmでの光学回転[α]２１Ｄ  ＋２２.０°(ｃ＝０.５１７、ＭｅＯＨ)。
【０１８６】
実施例２５
３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
【化４２】
0005643349.tif 000053
工程１：３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(５００mg、１.６７２mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２０５mg、０.２５１mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３８３mg、１.８３９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６.６９ml、６.６９mmol)のＴＨＦ(１２ml)溶液を、Ｎ２下、マイクロ波照射を使用して、１５０℃で１０分間加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨ(５ml)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、有機溶媒を除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ１に酸性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０１８７】
工程２：３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールから、実施例４に準じて表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s)
LC-MS:Rt 3.22分;MS m/z 412.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
【０１８８】
実施例２６
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化４３】
0005643349.tif 000054
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体ＰＡ)および適当なアミンから表題化合物を製造した；MS m/z 406.93[M+H]+
【０１８９】
中間体の製造
中間体Ａ
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化４４】
0005643349.tif 000055
中間体Ａ１：２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(３１.００ｇ、１４９mmol)をアセトニトリル(２５０ml)に溶解して、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リン(Ｖ)(８５ｇ、２９８mmol)を添加し、混合物を４.５時間加熱還流し、ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム(１１０ｇ)含有水(６００ml)に注ぐことにより反応停止させた。暗褐色混合物をＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、有機相を水(２００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1H-NMR:[400MHz, CDCl3, δH 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH)。
【０１９０】
中間体Ａ２：３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(１０.００ｇ、３６.８７mmol)をトルエン(２５０ml)に撹拌しながら溶解して、薄黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド(１１.９０ｇ、３６.９mmol)、シアン化銅(Ｉ)(９.９２ｇ、１１１mmol)を添加し、混合物を１０時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水(７５０ml)およびＥｔＯＡｃ(７５０ml)に分配した。有機フラクションを合わせ、水(２×２５０ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1H, m, ArH)
【０１９１】
中間体Ａ３：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル(６.５ｇ、２９.９mmol)をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶解し、薄黄色溶液を得て、窒素雰囲気下に置いた。１０％パラジウム／活性炭(３.１９ｇ、２.９９mmol)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を濃ＨＣｌ(４５ml)に溶解し、２４時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空で濃縮した。固体をＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、硫酸(１４.４ml)を添加した。得られた溶液を４８時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３(水性)(６００ml)添加により中和した。生成物をＤＣＭ(３×２００ml)で中和し、合わせた有機相を水(２００ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー(溶離剤勾配：イソヘキサン(５００ml)、１０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１０００ml)、２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１５００ml))で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M+H]+
【０１９２】
中間体Ａ４：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(９.４９ｇ、４３.１６mmol)を水(３００ml)に懸濁した。硫酸(４.６０ml、８６mmol)を添加し、臭素(２.２２２ml、４３.１mmol)の酢酸(２９.６ml、５１７mmol)溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらに１００mlの水を添加し、さらに０.２５当量の臭素／ＡｃＯＨ混合物(７.４ml  ＡｃＯＨ中５５０μL  臭素)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに９０分間撹拌した。反応混合物を５００ml  水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３(〜８５ｇ)で中和した。懸濁液をＤＣＭ(３×３００ml)で中和し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２５０ml)、水(２５０ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗物質を沸騰ＭｅＯＨ(〜３００ml)から再結晶して、表題生成物を薄オレンジ色固体として得た。m/z 301.0 [M+H]+1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH 7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArCO2CH3)。
【０１９３】
中間体Ａ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.４０ｇ、４.６８mmol)をＭｅＯＨ(１５ml)に添加した；水酸化ナトリウム(２.０Ｍ水溶液)(１４.０４ml、２８.１mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで一夜撹拌した。混合物を真空で乾燥させ、得られた残留物を水(１００ml)に溶解し、５.０Ｍ  ＨＣｌ(水性)添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル(２×７５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(５０ml)、塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH 13.24 (1H, br s, CO2H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M+H]＋
【０１９４】
中間体Ｂ
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
0005643349.tif 000056
中間体Ｂ１：カルバミムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル
２Ｍアンモニアのエタノール溶液(１５２ml、０.３０４mmol)に、０℃〜５℃で、エトキシカルボニルアセトイミド酸エチルＨＣｌ(２５ｇ、０.１２７mmol)を３０分間かけて添加した。反応物をその温度で３時間激しく撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水(９.６３ｇ、０.１３９mmol)溶液を一度に添加した。５Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをｐＨ６に調節した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を真空下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t)。
【０１９５】
中間体Ｂ２：アミノ−カルバミムイミドイル−酢酸エチルエステル
カルバミムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル(５.５ｇ、３１.４mmol)のエタノール／５Ｍ  ＨＣｌ(１：１比、２５０ml)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.３ｇ)を添加した。反応混合物を定圧で、２夜かけて水素化(Ｈ２(ｇ))した。Ｐｄ／Ｃをセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程に使用した。
【０１９６】
中間体Ｂ：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
アミノ−カルバミムイミドイル−酢酸エチルエステル(２ｇ、９.２２mmol)および水(５０ml)の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド２０％水溶液(２.３２ｇ、１８.４３mmol)を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウム(５.２９ｇ、６４.５２mmol)を添加した(反応混合物のｐＨはｐＨ５)。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。得られた沈殿を真空下で濾過し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)。
【０１９７】
中間体ＢＡ
３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸
【化４６】
0005643349.tif 000057
工程１：３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸エチル
アミノ−カルバミムイミドイル−酢酸エチルエステル(中間体Ｂ２)および１,１,１,４,４,４−ヘキサフルオロブタン−２,３−ジオンから、中間体Ｂに準じて表題化合物を製造した；10 LCMS Rt = 4.72分間, [M+H]+304.2/326.1 方法10minLC_v002。
【０１９８】
工程２：３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸エチル(３００mg、０.９９０mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.４９５ml、０.９９０mmol)を１分間かけて滴下した。ＲＴで３０分間撹拌後、反応混合物を水(３０ml)に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌ添加によりｐＨ４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４(５ｇ)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を灰白色結晶性固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8.6 - 9.2 (2H, broad hump), 7.8 - 8.3 (2H, broad hump), 4.4 (2H, q), 1.32 (3H, t)。
【０１９９】
中間体Ｃ
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
【化４７】
0005643349.tif 000058
中間体Ｃ１：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体Ｂ)(３０mg、０.１３mmol)の酢酸(５ml)溶液に、炭酸ナトリウム(１５mg、０.１４mmol)を添加した。この混合物に、臭素(７μL、０.１３mmol)の酢酸(５ml)の半分を添加し、炭酸ナトリウム(１５mg、０.１４mmol)を添加した。臭素の酢酸溶液の残りを添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を真空下で濾過して、表題化合物を得た。
【０２００】
中間体Ｃ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(１０ｇ、３１.８mmol)のエタノール(２０ml)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml、３１.８mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで５分間撹拌し、水(５０ml)に注いだ。１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ６に調節した。得られた懸濁液を真空下で濾過し、水(２０ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た；
MS m/z 287[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 7.98 (2H, s)。
【０２０１】
中間体Ｄ
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化４８】
0005643349.tif 000059
【０２０２】
中間体Ｄ１：６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
0005643349.tif 000060
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(２ｇ、６.６９mmol)をトルエン(８ml)に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸(ＴｓＯＨ)(０.１１５ｇ、０.６６９mmol)およびアセトニルアセトン(０.９４１ml、８.０３mmol)で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し(Dean-Stark装置を使用)、ＲＴに一夜かけて冷却した。得られた暗赤色／黒色溶液を真空で濃縮してトルエンを除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色固体として得た。固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；LC-MS Rt = 5.58分[M+H]+377/379 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.77 (2H, s), 5.83 (3H, s), 1.90 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.26 (CF3, s)。
【０２０３】
中間体Ｄ２：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化５０】
0005643349.tif 000061
６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２ｇ、５.３０mmol)をＭｅＯＨ(４０ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)で処置して懸濁液を得て、ＲＴで１時間撹拌して、透明溶液を得た。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した；LC-MS Rt=1.50分[M+H]+315.2.1/316.2 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.42-12.61 (COOH, b), 8.25 (1H, s), 5.84 (2H, s), 4.13 (3H, s), 1.97 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.43 (CF3, s)。
【０２０４】
中間体Ｄ：３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２.１ｇ、６.６８mmol)をＥｔＯＨ(４０ml)および水(２０ml)に溶解した。この混合物にＴＥＡ(２.７９ml、２０.０５mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(４.６４ｇ、６６.８mmol)を添加した。得られた混合物を５時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、ＨＣｌ水溶液(１Ｍ、１００ml)で洗浄し。水相をＥｔＯＡｃ(１００ml)で逆抽出し、合わせた有機相を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た。本物質は粗製のまま使用しても、イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ(１０：１)から再結晶してもよい。LC-MS Rt =1.0分[M+H]+237 (方法2minLC_v003)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (NH2, b), 7.70 (1H, s), 3.89 (3H, s)。
【０２０５】
中間体ＤＡ
３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−(ピロリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
【化５１】
0005643349.tif 000062
工程１：６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.９ｇ、５.０４mmol)および２Ｍ  ＮａＯＨ(２.５２ml、５.０４mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、有機部分を塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４(５ｇ)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を結晶性オレンジ色固体として得た；LC_MS Rt=1.21分[M+H]+363.1 (方法2minLC_v003)。
【０２０６】
工程２：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−(ピロリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
撹拌中の６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(３００mg、０.８２６mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に、ピロリジン(０.１３６ml、１.６５２mmol)を添加した。オレンジ色溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ(３０ml)およびＥｔＯＡｃ(３０ml)に分配し、振盪した。有機部分を分離し、塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、赤色油状物を得た。粗生成物を０〜４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカで精製して、表題生成物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 5.74 (2H, s), 3.58 (5H, br s), 1.88 - 2.0 (11H, 解明できないピーク)。
【０２０７】
中間体ＤＢ
３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−エトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
【化５２】
0005643349.tif 000063
工程１：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｄ２)(５００mg、１.５９１mmol)のメタノール(１５.９１ml)溶液をＨ２ＳＯ４(０.０４２４ml、０.７９５mmol)で処理し、溶液を一夜加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色油状物を、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄し、相分離器を通し真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.1 (3H, s), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s)。
【０２０８】
工程２：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル
３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(１００mg、０.３０５mmolのアセトニトリル(３.０５ml)溶液をＫＩ(２０２mg、１.２１８mmol)およびＴＭＳ−クロライド(０.１５６ml、１.２２１mmol)で処理し、６時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、水(２×１０ml)および塩水(１０ml)で洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色粉末として得た。LC-MS Rt = 1.11分[M+H]+315.4 (方法2minLC_v003)。
【０２０９】
工程３：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−エトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル
３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(６２mg、０.１６８mmol)の１,４−ジオキサン(１.５ml)(乾燥)をＥｔＯＨ(０.０２０ml、０.３３５mmol)およびトリフェニルホスフィン(８８mg、０.３３５mmol)で処理し、溶液を撹拌した。ＤＥＡＤ(０.０５３ml、０.３３５mmol)を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.5 (2H, q), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s), 1.4 (3H, t)。
【０２１０】
工程４：３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−エトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−６−エトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(１４０mg、０.４０９mmol)をＴＨＦ(２.０４５ml)に溶解した。ＮａＯＨ(０.６１３ml、１.２２６mmol)を添加し、６時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２５ml)で希釈し、ＨＣｌ(５Ｍ)を使用してｐＨ１に酸性化した。有機部分を塩水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
LC-MS Rt = 1.26分[M+H]+329.2 方法2minLC_v003。
【０２１１】
中間体Ｅ
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化５３】
0005643349.tif 000064
撹拌中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ３)(１ｇ、４.５４mmol)のＭｅＯＨ(２０ml)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.１８２ｇ、４.５４mmol)を添加した。オレンジ色溶液をＲＴで１分間撹拌し、水(１０ml)に添加した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)で抽出した。有機部分を合わせ、塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色固体として得た；LC-MS Rt = 0.82分[M+H]+207.1 (方法2minLC_v002);1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.9 (1H, broad hump), 8.11 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.08 (2H, broad hump)(痕跡量のＥｔＯＡｃが存在する以外、想定した構造と一致した)。
【０２１２】
中間体Ｇ
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化５４】
0005643349.tif 000065
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ａ)(１ｇ、３.５１mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(０.７３６ｇ、５.２６mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.２８６ｇ、０.３５１mmol)および１.０Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３(３.３ml)含むＴＨＦ(１０ml)中の混合物を１０時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、混合物をＤＣＭ(１００ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ(２×１００ml)に分配した。水相を５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、得られた乳状溶液をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、生成物を粗油状物として得た。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨの０％〜１０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーカートリッジで精製して、表題生成物を薄黄色固体として得た；
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.9 (1H, br s, COOH), 7.7 (1H, s, CH, Ar-H), 7.4 (2H, m, Ar-H), 7.25 (2H, m, Ar-H), 7.1 (2H, br s, NH2)。
【０２１３】
中間体ＧＡ
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
【化５５】
0005643349.tif 000066
工程１：３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
マイクロ波バイアルにアミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(０.５ｇ、１.７５４mmol)、シクロプロピルボロン酸(０.７５３ｇ、８.７７mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.１４３ｇ、０.１７５mmol)を仕込んだ。混合物をＴＨＦ(６ml)中の溶液として集め、Ｎ２で通気し、密閉し、マイクロ波照射を使用して１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗い流した。濾液をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(５０ml)に分配した。相を分離し、有機部分を塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、シリカ(２〜３ｇ)に乾燥充填した。物質をCombiflash Rf Teledyne ISCO System  １００％イソヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで精製して、幾分純粋な物質を得て、さらに精製せずに使用した。
【０２１４】
工程２：３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
撹拌中の３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(４７２mg、１.８１４mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml、２０.００mmol)を添加した。オレンジ色溶液をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物を水(３０ml)に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ６に調節した。生成物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出し、有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を赤色／オレンジ色油状物を得た。LC-MS Rt = 1.10分[M+H]+247.1 (方法2minLC_v003)。
【０２１５】
中間体Ｈ
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化５６】
0005643349.tif 000067
中間体Ｈ１：３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(３ｇ、１０.０３mmol)、２,４−ジクロロフェニルボロン酸(２.２９７ｇ、１２.０４mmol)、カリウムホスフェート(４.２６ｇ、２０.０６mmol)およびFibrecat(登録商標)１０３４Ａ(Johnson Matthey、ポリマー支持パラジウム複合体)(５００mg、１０.０３mmol)をトルエン(５０ml)および水(１５ml)に懸濁した。反応混合物を、激しく撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ml)を添加した。有機層を分離し、塩水(１５ml)で洗浄した。ＭＰ−ＴＭＴ(マクロ多孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、３ｇ、Polymern labs)を添加し、１時間、ＲＴで撹拌した。ＭｇＳＯ４を添加し、懸濁液を濾別した。濾液を真空で濃縮し、残留物を水／ＭｅＯＨで溶出する逆相クロマトグラフィー(１３０ｇ  Ｃ１８カラム)で精製して、表題化合物を白色固体として得た；LS-MS Rt = 1.55分[M+H]+365 (方法2minLC_v002)。
【０２１６】
中間体Ｈ：３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(０.９ｇ、２.４６５mmol)をＭｅＯＨ(１５ml)に懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２.４６５ml、４.９３mmol)を撹拌しながら添加した。１,４−ジオキサン(１５.００ml)を添加し、溶液をＲＴで一夜静置した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(１０ml)に溶解し、撹拌しながら２Ｍ  ＨＣｌ(２ml)をゆっくり添加して、ｐＨ４まで注意深く酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を水／ＭｅＯＨで溶出する逆相クロマトグラフィー(１３０ｇ  Ｃ１８カラム)で精製して、表題化合物を得た；LS-MS Rt = 1.57分[M+H]+351.0 (方法2minLC_v002)。
【０２１７】
中間体Ｉ
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
0005643349.tif 000068
この化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)および４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸から、中間体Ｈに準じて製造した；LC-MS Rt =1.53分, [M+H]+331 (方法2minLC_v002)。
【０２１８】
中間体Ｊ
２−アミノメチル−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
撹拌中の３５％アンモニウム溶液(１ml)およびジエチルエーテル(１ml)の混合物に、３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１,２−プロペンオキシド(５００mg、２.７８mmol)を滴下し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジエチルエーテル(２×３ml)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、白色結晶性固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 (broad), 3.30 (broad), 3.15 (s), 3.02 (s), 2.50 (s, DMSO). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -85 (CF3), -84.5 (CF3)。
【０２１９】
中間体Ｋ
５−アミノ−６’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,３’−ビピリジン−６−カルボン酸
【化５８】
0005643349.tif 000069
中間体Ｋ１：５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸メチルエステル
この化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸から、３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｇ)に準じて製造した；LC-MS Rt 0.96分[M+H]+312 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.10 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.52 (3H, s)。
【０２２０】
中間体Ｋ：５−アミノ−６’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,３’−ビピリジン−６−カルボン酸
この化合物を５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸メチルエステルから、３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ｉ)に準じて製造した；LC-MS Rt 0.90分;[M+H]+298 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (1H, broad), 8.45 (1H, s), 7.72 (2H), 7.32 (1H, d), 7.12 (2H, broad), 2.51 (3H)。
【０２２１】
中間体ＫＡ
５−アミノ−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−カルボン酸
【化５９】
0005643349.tif 000070
中間体Ｋに準じて、工程１で適当なボロン酸を使用して表題化合物を製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (1H, broad), 8.65 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.18 (2H, broad)。
【０２２２】
中間体Ｍ
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化６０】
0005643349.tif 000071
中間体Ｍ１：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
撹拌中のＫＦ(２.１２ｇ、５.６２mmol)およびＣｕＩ(０.４９０ｇ、８.４３mmol)の混合物を、密閉１０.０〜２０.０ml  マイクロ波バイアルで、真空下、わずかに緑色がかった色が現れるまで加熱した。バイアルを窒素下に置いて、冷却した。６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ｄ)(２.６４ml、１６.８６mmol)の１：１  乾燥ＤＭＦ／乾燥ＮＭＰ(１４ml)溶液、ＴＭＳ−ＣＦ３(２.６４ml、１６.８６mmol)を添加した。新たな隔膜を使用してバイアルを密閉し、反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、撹拌しながら１００℃で３時間撹拌し、冷却した。混合物を５Ｍ  ＮＨ３溶液(５０ml)に添加し、ジエチルエーテル(４×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を５Ｍ  ＮＨ３溶液(３×２０ml)、１Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物として得た。粗物質を０〜１０％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た；LC-MS Rt 1.37分;MS m/z 367.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０２２３】
中間体Ｍ：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.２８ｇ、３.４９mmol)のメタノール(２５ml)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(７ml、６.９９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水(２０ml)を残った残留物に添加した。１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４／５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、真空オーブン(５０℃)で一夜乾燥させて、粗表題生成物をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した；LC-MS:Rt 1.23分;MS m/z 353.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０２２４】
中間体Ｎ
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン
【化６１】
0005643349.tif 000072
工程１：１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イリデン)メタンアミン
撹拌中のトリフルオロアセトン(７.７５ｇ、６９.２mmol)のジエチルエーテル(６０ml)溶液に、−４０℃で、４−メトキシベンジルアミン(９.４９ｇ、６９.２mmol)およびトリエチルアミン(１４ｇ、１３８mmol)のジエチルエーテル(４０ml)溶液を添加した。冷却した(０℃)ＴｉＣｌ４(６.５６ｇ、３４.６mmol)のヘキサン(４０ml)中の混合物を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を２０分間かけて環境温度に温め、５０℃で２.５時間撹拌した。無機沈殿を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、黄色油状物として得た。粗生成物を０％〜２５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。
【０２２５】
工程２：３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロパンニトリル
冷却した(０℃)１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イリデン)メタンアミン(４.４１ｇ、１９.０７mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液に、シアノトリメチルシラン(２.８４ｇ、２８.６mmol)および臭化マグネシウムを添加した。混合物をＲＴで９０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３(２００ml)で希釈した。ＲＴで１時間撹拌後、有機相を分離し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２２６】
工程３：３,３,３−トリフルオロ−Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン
冷却した(０℃)３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロパンニトリル(１.５ｇ、５.８１mmol)の乾燥ジエチルエーテル(５０ml)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１１.６２mlの２Ｍ  ＴＨＦ溶液)を添加し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水１５％ＫＯＨおよび水を連続的に添加することにより加水分解した。得られた沈殿をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、有機部分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s)
LC-MS:Rt 3.22分;MS m/z 412.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
【０２２７】
中間体Ｏ
ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメタンアミン
【化６２】
0005643349.tif 000073
Pigini, Maria; Giannella, Mario; Gualtieri, Fulvio; Melchiorre, Carlo; Bolle, Paola; Angelucci, Luciano. Analogs with a 1,2-benzisoxazole nucleus of biologically active indole derivatives. III. Tryptamine and gramine isosteres. European Journal of Medicinal Chemistry (1975), 10(1), 29-32 (Compound 11 page 31-32)の方法に従い表題化合物を製造した。
【０２２８】
中間体Ｐ
３−アミノ−６−(オキサゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(５００mg、１.６７２mmol)、２−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(０.７０４ml、３.３４mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１９３mg、０.１６７mmol)のジオキサン(１０ml)溶液を１３時間加熱還流した。８時間かけて室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を熱メタノールで摩砕して、黄色固体不純物を除去した。残った粗物質をさらに精製せずに使用した。LC-MS:Rt 0.95分;MS m/z 288 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０２２９】
中間体ＰＡ
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
【化６３】
0005643349.tif 000074
工程１：３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体Ｃ１)およびトリブチルスズ−２−フリルスタンナンから、３−アミノ−６−(オキサゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(中間体Ｐ)に準じて表題化合物を製造した。
【０２３０】
工程２：３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸および６Ｍ  ＮａＯＨから、３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体Ｃ、最終工程)に準じて表題化合物を製造した。
【０２３１】
中間体Ｑ
２−ヒドロキシ−３−メチル−２−(トリフルオロメチル)ブタン−１−アミニウムクロライド
【化６４】
0005643349.tif 000075
工程１：１,１,１−トリフルオロ−３−メチル−２−(ニトロメチル)ブタン−２−オール
冷却した(０℃)水酸化リチウム(０.０４８ｇ、２.０１５mmol)の水(２０ml)溶液を撹拌し、ニトロメタン(１.２３ｇ、２０.１５mmol)、１,１,１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オン(３.１１ｇ、２２.１７mmol)、塩化セチルトリメチルアンモニウム(０.８７１ｇ、２.７２mmol)およびＭｇＳＯ４(０.４８５ｇ、４.０３mmol)で処理した。白色懸濁液を０℃で１時間、次いでＲＴで２日間撹拌した。得られた二相混合物を分離し、高密度の下層を回収し、ジエチルエーテル(３０ml)に溶解した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、薄黄色油状物として得た。油状物をジエチルエーテル(１０ml)に溶解し、１００％ジエチルエーテルで溶出する予充填ＳＣＸ−２カートリッジを通した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.74 (1H, d), 4.59 (1H, d), 4.29 (1H, s), 2.29 (1H, m), 1.1 (6H, 二組の未分割二重項)
【０２３２】
工程２：２−ヒドロキシ−３−メチル−２−(トリフルオロメチル)ブタン−１−アミニウムクロライド
１,１,１−トリフルオロ−３−メチル−２−(ニトロメチル)ブタン−２−オール(７５３mg、３.７４mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液に、２５ml中圧ガラス水素化容器中、Ｎ２下、１０％Ｐｄ／炭素(３９.８mg、０.３７４mmol)を添加した。容器にＮ２を通し、Ｈ２(２２.６４mg、１１.２３mmol)を５バール圧で通し、ＲＴで６日間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＨ(３０ml)、ＤＣＭ(１０ml)で線上した。濾液を真空下に濃縮して、無色油状物として得た。粗生成物をメタノール(２０ml)に溶解し、１.２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液で処理した。得られた無色溶液をＲＴで１時間撹拌し、真空下に濃縮して、表題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (3H, broad peak), 6.74 (1H, s), 3.58 (broad peak), 3.6 (2H, m), 2.12 (1H, m), 0.99 (6H)。
【０２３３】
中間体Ｒ
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
【化６５】
0005643349.tif 000076
工程１：１,１,１−トリフルオロ−２−メチル−３−ニトロプロパン−２−オール
３首丸底フラスコ中のＬｉＯＨ(０.１９３ｇ、８.０６mmol)に水(２５ml)、ニトロメタン(３.７６ml、８１mmol)およびトリフルオロアセトン(７.９５ml、８９mmol)を添加した。塩化セチルトリメチルアンモニウム(３.８ｇ、１０.８８mmol)およびＭｇＳＯ４(１.９ｇ、１６.１２mmol)を添加し、得られた黄色溶液を２０〜２５℃で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(１２０ml)に注ぎ、水(３×２００ml)および塩水(１×１００ml)で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.7 (1H d), δ 4.5 (1H, d), δ 3.7 (1H, broad), δ 1.6 (3H, s)。
【０２３４】
工程２：３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
Ｐｄ／Ｃ(１ｇ)を、２００mlガラス容器に仕込んだ。エタノール(５０ml、乾燥)をＣＯ２雰囲気下、注意深く添加した。１,１,１−トリフルオロ−２−メチル−３−ニトロプロパン−２−オール(１０ｇ、５７.８mmol)をエタノール(５０ml、乾燥)に溶解し、ガラス容器に添加した。反応混合物を水素(５バール)の陽圧下、室温に置き、２日間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。溶媒を真空下除去して、無色油状物として得た。油状物をＭｅＯＨ(５０ml)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ)のＭｅＯＨ(３０ml)を滴下して処理した。溶液を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、ＭｅＣＮと共沸蒸留して、表題化合物を蝋状白色固体として得た；1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.3 (3H, broad s), 6.9 (1H, broad), 3.0 (2H, q), 1.4 (3H, s)。
【０２３５】
中間体ＲＡ
(Ｓ)−３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
【化６６】
0005643349.tif 000077
工程１：３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル
撹拌中のアミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩(中間体Ｒ)(１.５ｇ、８.３５mmol)のＤＣＭ(５０ml)懸濁液に、ＴＥＡ(９３.５４ｇ、３５.０mmol)、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル炭酸ベンジル(１.９８３ｇ、７.９６mmol)を添加した。混合物をＲＴで６時間撹拌し、水で希釈した。有機部分を相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。０〜７０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (6H, m), 5.98 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 1.21 (3H. s)LC-MS:Rt 1.05分;MS m/z 278.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０２３６】
工程２：３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジルの分離
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル(１.７ｇ)を２−プロパノール(１０ml)に溶解し、次のクロマトグラフィー条件を使用して精製した：
移動相：１０％２−プロパノール／９０％ＣＯ２
カラム：２×Chiralcel OJ-H、２５０×１０mm  ｉｄ、５μm(カラムが連続して連結)
検出：２２０nmでのＵＶ
流速：１０ml／分
サンプル濃度：１０ml  ２−プロパノール中１.７ｇ
注入量：７５μl
最初に溶出したピーク：Ｒｔ＝６.９４分  (Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル
二番目に溶出したピーク：Ｒｔ＝８.０４分  (Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル(次工程により製造した最終化合物の分析により立体化学確認)
【０２３７】
工程３：(Ｓ)−３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸ベンジルをＥｔＯＨ(１６５ml)中に含む混合物を、８時間、１０％パラジウム／炭素触媒カートリッジを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ(水素化リアクター、１〜２ml／分、１バール圧、ＲＴ)を通してポンプ輸送した。１.２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液(１３０mlを混合物に添加し、３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＭｅＣＮと共沸蒸留して、表題生成物を白色粉末として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (3H, broad), 6.8 (1H, s), 3.0 (2H, s), 1.5 (3H, s)。
別法として、ラセミ３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールを別のエナンチオマーに、イソプロパノールまたはエタノール中、(Ｓ)−マンデル酸またはＬ−酒石酸と再結晶することにより分割できる。
【０２３８】
中間体Ｓ
２−アミノメチル−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１,２−プロペンオキシド(１ｇ、５.５５mmol)を、撹拌中のアンモニア水溶液(０.８８ｇ／ml、３ml)およびジエチルエーテル(３ml)に添加した。得られた無色溶液を室温で３時間撹拌した。二相混合物を分離し、および水性部分をさらにジエチルエーテル(２×５ml)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空(加熱なし)で濃縮して、表題化合物を白色結晶性固体として得て、それをさらに精製せずに使用した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)割り当てられないシグナルδ 4.20 (broad), 3.15 (s)。
【０２３９】
中間体Ｔ
３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン
工程１：２−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン
【化６７】
0005643349.tif 000078
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−アンモニウム(０.９ｇ)、フタル酸無水物(１.０３９ｇ)およびＤＩＰＥＡ(２.１８８ml)をクロロホルム(３０ml)中に含む混合物を７０℃で５時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を水で洗浄し、相分離器に通した。有機相を乾固させて減量した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより０％〜３０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を留去して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (2H, m), 7.85 (2H, m), 3.95 (2H, m), 1.36 (3H, s)。
【０２４０】
工程２：２−(３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン
撹拌中の２−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(２５０mg、０.９１５mmol)溶液に、０℃で、ＴＨＦ(８ml)、ＮａＨ(８０mg、２mmol)を添加した。３０分間後ヨウ化メチル(１.２９９、９.１５mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で撹拌し、２５℃に３.５時間かけて温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、相分離器を使用して分離し、０％〜３０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (2H, m), 7.85 (2H, m), 3.97 (2H, m), 3.44 (3H, s), 1.42 (3H, s);LC-MS:Rt 1.17分;MS m/z 288.10 [M+H]+;方法2minLC_v003。
【０２４１】
工程３：３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン
２−(３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(２７２mg、０.９５mmol)およびヒドラジン(０.０３３ml、１.０４５mmol)を含む混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題生成物として得て、それをさらに精製せずに使用した(利用可能な特徴付けデータはない)。
【０２４２】
本発明の特定の態様を説明の目的で記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾を成し得ることは前記から当然である。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲以外には限定されない。
【０２４３】
態様列挙
態様１：式Ｉ：
【化６８】
0005643349.tif 000079
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；ＳＯ２Ｒ１０；Ｓ−場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；ＣＮ；ＮＲ１１Ｒ１２；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５；ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５またはＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａは各々独立してＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５およびＲ６は各々独立して式：
−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であり；または
Ｒ５およびＲ６は各々独立して式：
−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ４
の基であり；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全てが同じであってはならず；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８とＲ９、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４およびＲ１７とＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
【０２４４】
態様２：式Ｉ
【化６９】
0005643349.tif 000080
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；ＳＯ２Ｒ１０；Ｓ−場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；ＣＮ；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５；ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは各々独立してＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ４およびＲ５は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成し、Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
【０２４５】
態様３：Ｒ１がＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；Ｃ６−Ｃ１４アリール；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１または２に記載の化合物。
【０２４６】
態様４：Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、態様１〜３の化合物。
【０２４７】
態様５：Ｒ１が−ＣＨ３またはＣＦ３である、態様１〜４のいずれかの化合物。
【０２４８】
態様６：Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシである、態様１、２または３の化合物。
【０２４９】
態様７：Ｒ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３である、態様１、２、３または６の化合物。
【０２５０】
態様８：Ｒ１がアリールであり、ここで、アリールが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいフェニルである、態様１、２または３の化合物。
【０２５１】
態様９：Ｒ１が４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは２,４−ジクロロフェニルである、態様１、２、３または８の化合物。
【０２５２】
態様１０：Ｒ１が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいピリジル、オキサゾール、ピロリジンまたはピラゾールである、態様１、２または３の化合物。
【０２５３】
態様１１：Ｒ１が１−メチル−４−ピリジル、オキサゾイル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはピロリジン−１−イルである、態様１、２、３または１０の化合物。
【０２５４】
態様１２：Ｒ１がＢｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、１−メチル−４−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、オキサゾイル−２−イルまたはピロリジン−１−イルである、態様１〜１１のいずれかの化合物。
【０２５５】
態様１３：Ｒ５が１個のヘテロ原子２個の炭素をアミド窒素から提供し、ここで、ヘテロ原子が酸素または窒素である、態様１〜１２の化合物。
【０２５６】
態様１４：Ｒ４がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’またはＯＨであり；
Ｒ’がＨまたは場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−５〜６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０２５７】
態様１５：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ’；またはＯＨであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
【０２５８】
態様１６：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８；またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
【０２５９】
態様１７：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８；またはＯＨであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
【０２６０】
態様１８：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ４およびＲ５がオキソ基を形成し；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；フェニル；または５〜６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、フェニル基およびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０２６１】
態様１９：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ４およびＲ５がオキソ基を形成し；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＯＲ１９、ＣＮまたはハロゲン；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
態様１〜１３または１８のいずれかの化合物。
【０２６２】
態様２０：Ｒ３がＨであり；
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ４およびＲ５がオキソ基を形成し；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｚが独立して場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである、
態様１〜１３または１８〜１９の化合物。
【０２６３】
態様２１；化合物が式II
【化７０】
0005643349.tif 000081
〔式中、
Ｒ１０１は次のものから選択される：
【化７１】
0005643349.tif 000082
【化７２】
0005643349.tif 000083
【化７３】
0005643349.tif 000084
【化７４】
0005643349.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０２６４】
態様２２：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が
【化７５】
0005643349.tif 000086
である、態様２１の化合物。
【０２６５】
態様２３：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が
【化７６】
0005643349.tif 000087
である、態様２１の化合物。
【０２６６】
態様２４：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が
【化７７】
0005643349.tif 000088
【化７８】
0005643349.tif 000089
である、態様２１の化合物。
【０２６７】
態様２５：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が
【化７９】
0005643349.tif 000090
である、態様２１の化合物。
【０２６８】
態様２６：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が−(Ｃ１−Ｃ２アルキル)−５〜１０員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０２６９】
態様２７：Ｒ３がＨであり；
Ｒ１０１が
【化８０】
0005643349.tif 000091
である、態様２１または２６の化合物。
【０２７０】
態様２８：式III
【化８１】
0005643349.tif 000092
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
ＸはＮＲｙまたはＯであり；
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ハロゲン；ＣＮ；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは各々独立してＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５ａはＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲｙはＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５ａおよびＲ６はそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ａおよびＲｙはそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立してＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立してＨ；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１１とＲ１２およびＲ１３とＲ１４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環基を形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
【０２７１】
態様２９：ＡがＮまたはＣＲ４ａであり；
ＸがＮＲｙまたはＯであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリール；または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−５〜６員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａがＨであり；
Ｒ４がＨまたは場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５ａがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリールまたは−５〜８員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリールおよび−５〜８員ヘテロ環基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲｙがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリールまたは−５〜８員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリールおよび−５〜８員ヘテロ環基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ＯＨ；ＣＮ；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６アリール；または−５〜８員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここで−Ｃ６アリールおよび−５〜８員ヘテロ環基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５ａおよびＲ６がそれらが結合している原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ａおよびＲｙがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｚが独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、場合により１個以上のＯＨ基もしくがＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは５〜８員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)であり；ここでヘテロ環基が場合によりハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−ＣＮで置換されていてよく；
Ｒ１８がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基が、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１がそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい、
態様２８の化合物。
【０２７２】
態様３０：ＡがＮまたはＣＲ４ａであり；
ＸがＮＲｙまたはＯであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３およびＲ４ａがＨであり；
Ｒ４がＨまたは場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５ａがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｙがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ＯＨまたはＣＮであるか；または
Ｒ４およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環式環系を形成し；または
Ｒ５ａおよびＲ６がそれらが結合している原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ａおよびＲｙがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくがＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンであり；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり；ここで、該アルキル基が、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１がそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜６員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい、
態様２８または２９の化合物。
【０２７３】
態様３１：ＡがＮまたはＣＲ４ａであり；
ＸがＮＲｙまたはＯであり；
Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３およびＲ４ａがＨであり；
Ｒ４がＨまたは場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５ａがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｙがＨ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；ＯＨまたはＣＮであり；または
Ｒ５ａおよびＲ６がそれらが結合している原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ａおよびＲｙがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくがＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンである；
態様２８〜３０のいずれかの化合物。
【０２７４】
態様３２：ＡがＮである、先の態様のいずれかの化合物。
【０２７５】
態様３３：ＡがＣＲ４ａである、態様１〜３１のいずれかの化合物。
【０２７６】
態様３４：ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがＨである、態様３３の化合物。
【０２７７】
態様３５：Ｒ２がＣＦ３ＣＦ２−、(ＣＦ３)２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＨ３−ＣＣｌ２−、ＣＦ３ＣＦＣＣｌＨ−、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ−ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である、先の態様のいずれかの化合物。
【０２７８】
態様３６：Ｒ２がＣＦ３である、先の態様のいずれかの化合物。
【０２７９】
態様３７：化合物がＳ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーである、先のいずれかの化合物。
【０２８０】
態様３８：化合物がＲ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーである、態様１〜３６のいずれかの化合物。
【０２８１】
態様３９：化合物が次の名称により表される、態様２、２１または２８の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸([１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メチル−２−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル；
３−アミノ−Ｎ−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(オキサゾール−２−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メチル−２−(トリフルオロメチル)ブチル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
５−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３−メチル−２−オキソ−ブチル)−アミド；
３−アミノ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
(Ｓ)−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(ピロリジン−１−イル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；または
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
【０２８２】
態様４０：化合物が次のものである、態様３９の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸([１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−アミド；または
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル)−アミド。
【０２８３】
態様４１：化合物が次のものである、態様２、２１または２８の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(３−メチル−２−モルホリン−４−イル−ブチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(１−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；または
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−ジメチルアミノ−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド。
【０２８４】
態様４２：化合物が次のものである、態様２、２１または２８の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(３−メチル−２−モルホリン−４−イル−ブチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(１−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−ジメチルアミノ−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
３−アミノ−６−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
３−アミノ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)プロピル)−３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；または
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド。
【０２８５】
態様４３：化合物が次のものである、態様３９の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；または
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド。
【０２８６】
態様４４：炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和に使用するための医薬の製造における、態様１〜４３のいずれかの化合物の使用。
【０２８７】
態様４５：ＣＦＴＲが仲介する疾患の処置に使用するための医薬の製造における、態様１〜４３のいずれかの化合物の使用。
【０２８８】
態様４６：ＣＦまたはＣＯＰＤであるＣＦＴＲが仲介する疾患の処置に使用するための医薬の製造における、態様４２の化合物の使用。
【０２８９】
態様４７：嚢胞性線維症の処置に使用するための医薬の製造における、態様１〜４３のいずれかの化合物の使用。
【０２９０】
態様４８：態様１〜４３のいずれかの化合物および
１個以上の薬学的に許容される添加物
を含む、ＣＦＴＲが仲介する疾患または障害の処置用医薬組成物。
【０２９１】
態様４９：疾患または障害が嚢胞性線維症またはＣＯＰＤである、態様４８の医薬組成物。
【０２９２】
態様４９：疾患または障害が嚢胞性線維症である、態様４９の医薬組成物。
【０２９３】
態様５０：態様１〜４３のいずれかの化合物を含む第一活性剤および
浸透物質、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。
【０２９４】
態様５１：第二活性剤がＥｎａＣブロッカーである、態様５０の組合せ剤。
【０２９５】
態様５２：式(Ｉ)
【化８２】
0005643349.tif 000093
の化合物の製造方法であって：
化合物１と化合物２をペプチドカップリング反応で反応させ
【化８３】
0005643349.tif 000094
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここで定義した通りであり、Ｐは適当なアミノ保護基である。〕；
保護基を除去して、式Ｉの化合物を単離する
ことを含む、方法。
【０２９６】
態様５３：ペプチドカップリング条件が非プロトン性溶媒中のＨＡＴＵである、態様４８の方法。