(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４８．６１重量％〜５２．５３重量％の量のペラルゴン酸コレステリル、４６．４７重量％〜５０．３９重量％の量の炭酸コレステリルオレイル、０．１８重量％〜０．２８重量％の量のプロピオン酸コレステリル、０．１６重量％〜０．２０重量％の量の塩化コレステリルおよび０．５２重量％〜０．６６重量％の量の４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなることを特徴とする、液晶化合物の混合物。
【請求項２】
３１．８℃〜３４．８℃の温度範囲で熱光学的に活性な中間相を形成することを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
４８．６１重量％のペラルゴン酸コレステリル、５０．３９％重量の炭酸コレステリルオレイル、０．２８重量％のプロピオン酸コレステリル、０．２０重量％の塩化コレステリルおよび０．５２重量％の４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなることを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項４】
３１．８℃〜３２．８℃の温度範囲で熱光学的に活性な中間相を形成することを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項５】
５０．２８重量％のペラルゴン酸コレステリル、４８．７２％重量の炭酸コレステリルオレイル、０．２４重量％のプロピオン酸コレステリル、０．１８重量％の塩化コレステリルおよび０．５８重量％の４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなることを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項６】
３２．８℃〜３３．８℃の温度範囲で熱光学的に活性な中間相を形成することを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項７】
５２．５３重量％のペラルゴン酸コレステリル、４６．４７％重量の炭酸コレステリルオレイル、０．１８重量％のプロピオン酸コレステリル、０．１６重量％の塩化コレステリルおよび０．６６重量％の４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなることを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項８】
３３．８℃〜３４．８℃の温度範囲で熱光学的に活性な中間相を形成することを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項９】
生物体表面の温度差異を比色検出するための請求項１に記載の混合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から８に記載のサーモトロピック中間相を形成する３種の液晶混合物の系であって、前記混合物が３１．８℃〜３４．８℃の狭い温度範囲の生物体表面における等温分布のイメージングのために適合され、中間相において選択的に反射される光の３原色（波長７２０ｎｍの赤色、波長５４５ｎｍの緑色および波長４１０ｎｍの青色）の０．５℃間隔のサーモクロミックな分離を維持することを特徴とする系。
【請求項１１】
生物体表面の温度差異を３１．８℃〜３４．８℃の狭い温度範囲で比色検出するための請求項１０に記載の系の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正確に決定された重量比で混合され、３１．８℃〜３２．８℃、３２．８℃〜３３．８℃、および３３．８℃〜３４．８℃の温度範囲において０．５℃ごとの確立された狭い範囲の熱光学的遷移間隔を有する熱光学的に活性な中間相を形成する能力によって特徴付けられる、液晶特性を有する有機化合物の３種の混合物、およびこれらの混合物を含む系に関する。本発明はまた、生物体（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｂｊｅｃｔ）表面の温度差異を狭い温度範囲で比色検出するための、これらの混合物および上記混合物を含有する系の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断法としての、したがってまたその生理学的基礎としてのサーモグラフィは、女性の乳腺における病変のイメージングの、一般的に認められた臨床的方法である。乳房サーモグラフィは９０％程度のレベルの感度および特異性によって特徴付けられる。乳房サーモグラフィは、他の診断法によって検出される病変より１０年も早く乳癌形成の最初の兆候を示すことができ、他の診断法と関連づければ（医学的検査＋マンモグラフィ＋サーモグラフィ）、乳癌の初期相の９５％を検出することが可能である。乳癌の早期発見ができることから、女性における長期生存率が乳房サーモグラフィによって６１％にも大幅に増大することが、臨床研究で示されている。病的サーモグラムは乳癌の高発現リスクの自律的なマーカーであるとみなすことができ、病的サーモグラムの繰り返しは、将来の２２倍高い乳癌発生リスクと関連づけられる。サーモグラフィは、家族歴が陽性の女性における連続的抗癌モニタリングに最適な診断法として推奨されている。
【０００３】
医学的イメージング診断におけるサーモグラフィの使用の生理学的基礎は、患者の身体（乳腺の表面をも含む）の検査領域における対応する熱的変化の等高線記録を通して、病的細胞の異なった代謝速度を直接マッピングすることに基づく皮膚熱効果（ｄｅｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）である。病変は、観察される疾患の型に応じて、平均生理学的温度に比べて温度低下または温度上昇を発現することがあり、それにより、十分に大きい温度識別で健常組織の領域と明確に区別することが可能になる。サーモグラムにおいては、病変は、温度が低下したまたは上昇した明確な病巣として目視可能である。
【０００４】
遠隔サーモグラフィおよび接触サーモグラフィを用いる診断法が知られている。既知の接触サーモグラフィ法においては、コレステリック液晶のサーモトロピック中間相の特性に起因する熱光学的効果が用いられており、これは正確に選択された液晶混合物の光学回転面の変化に基づく。この効果は正確に決定された温度において現れ、それにより色温度応答スケールの正確な較正が可能となる。これらの解決策は、とりわけ特許明細書ＵＳ３，８４７，１３９、ＧＢ２０６０８７９、ＥＰ００５９３２８によって知られている。しかし、上述の解決策は、個別に記録された温度に対して必要な色識別をもたらすことによる、一定の診断的価値を有する熱的変化の読み出しの独特さの問題と特に関連しており、そのため、その実際的な応用はかなり困難で、あるいは不可能でさえあったので、満足できるものではなかった。
【０００５】
Ｚｈａｏらの最新の研究（Ｑｉ  Ｚｈａｏ、Ｊｉａｍｉｎｇ  Ｚｈａｎｇ、Ｒｕ  Ｗａｎｇ、Ｗｅｉ  Ｃｏｎｇ；Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｔｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；Ｉｅｅｅ  Ｅｎｇ．ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍａｇ．、Ｊａｎｕａｒｙ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８）によれば、周囲の健常組織に比べて＋０．５℃（平均＋０．７℃）を超える熱的差異は乳腺の悪性新生腫瘍に特有であり、そのため、乳房表面温度が上昇している異常病巣を観察するだけで、それらの間接的な位置特定が可能になる。これが、当技術分野において乳房表面の等温分布のレンジ・イメージング（ｒａｎｇｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）（０．５℃ごと）に適した新規な液晶混合物に対するニーズが存在する理由である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、３１．８℃〜３２．８℃、３２．８℃〜３３．８℃、および３３．８℃〜３４．８℃の温度範囲において０．５℃ごとの確立された狭い範囲の熱光学的遷移間隔を有する熱光学的に活性な中間相を形成することができる液晶混合物を提供することである。上記の目的は、必要な特性を有する液晶混合物の組成を開発することによって実現される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明による系における液晶混合物は、その独特の長さ変化の特性により、したがって各混合物についてわずか１．５℃の極めて狭い範囲の熱光学的応答における正確に０．５℃ごとの中間相における選択的反射光の色により、固定キャリア上に配置されたこれらの混合物がその上に置かれる生物体表面の温度差異の比色インジケータとして作用することができる。
【０００８】
好ましくは、液晶化合物の３種の混合物の各々から形成される中間相が熱光学的応答能力を維持している温度範囲は、累積的に３１．８℃〜３４．８℃の範囲を含み、これは女性乳腺表面のインビボの測定温度範囲に対応しており、したがって、これらの混合物は乳房表面の等温分布のレンジ・イメージング（０．５℃ごと）に有用である。乳房温度のそのような表面イメージングは、乳房内部ならびに乳房表面で起こっている病理過程の熱的マーカーの早期診断への用途を有している。
【０００９】
熱光学的に活性なパッシブ中間相を生成する（Ｒ．Ｄａｂｒｏｗｓｋｉらによる１９７９年７月２４日付けのポーランド特許出願ＰＬ１２４２６４Ｂ１に記載されている、電界効果によって制御されるインジケータの液晶混合物の成分として存在する場合とは異なる）新規な応用である、混合物としての４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンの有利な使用のため、０．５℃ごとの中間相のサーモクロミック応答間隔が可能であり、それにより、腫瘍の新生物悪性成長型に特徴的な、文献からわかっている定格勾配（０．７℃）に少なくとも対応する、熱的差異を有する検査臓器表面領域の明確な検出が可能となる。特に、これは、第１の混合物、次いで第２の混合物および第３の混合物をキャリア上に固定する連続的適用により、熱的特性に関して異常な乳房の検査表面領域が、この臓器について実験的に登録された表面温度の全範囲において検出可能となること、それと同時に、所与の液晶混合物によって形成される中間相において反射される光の色として目視可能な個別の原色（赤、緑、青）が正確に０．５℃ごとに観察され、したがって色が異なる２つの隣接領域が最小限度に互いにこの温度範囲の差で異なり得るという事実により、限局的な温度変化を極めて容易に検出することができることを意味している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
第１の態様においては、本発明は、色遷移が０．５℃ごとに変化する、狭い温度範囲において熱光学的に活性なサーモトロピック中間相を形成する能力を有する液晶化合物の混合物に関する。
【００１１】
本発明による液晶混合物は、以下の化合物を含む：
−  温度９０℃（透明化温度）で等方性液体状態を実現する、温度８０．５℃で融解するペラルゴン酸コレステリル（キラルネマティック）（ＣＡＳ登録番号６３３−３１−８、構造は式１で表わされる）
【化１】
0005621005.tif 000002
【００１２】
−  炭酸コレステリルオレイル（ＣＡＳ登録番号１７１１０−５１−９、構造は式２で表わされる）
【化２】
0005621005.tif 000003
【００１３】
−  プロピオン酸コレステリル（ＣＡＳ登録番号６３３−３１−８、構造は式３で表わされる）
【化３】
0005621005.tif 000004
【００１４】
−  塩化コレステリル（ＣＡＳ登録番号９１０−３１−６、構造は式４で表わされる）
【化４】
0005621005.tif 000005
【００１５】
−  ４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼン（ＣＡＳ登録番号３７５９２−８７−３、構造は式５で表わされる）
【００１６】
【化５】
0005621005.tif 000006
【００１７】
本発明による液晶化合物の混合物は、４８．６１重量％〜５２．５３重量％の量のペラルゴン酸コレステリル、４６．４７重量％〜５０．３９重量％の量の炭酸コレステリルオレイル、０．１８重量％〜０．２８重量％の量のプロピオン酸コレステリル、０．１６重量％〜０．２０重量％の量の塩化コレステリルおよび０．５２重量％〜０．６６重量％の量の４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなり、３１．８℃〜３４．８℃の温度範囲で熱光学的に活性な中間相を形成する。
【００１８】
一実施形態において、本発明による第１の混合物の重量％組成は、以下の通りである：
−  ペラルゴン酸コレステリル            ４８．６１％
−  炭酸コレステリルオレイル            ５０．３９％
−  プロピオン酸コレステリル              ０．２８％
−  塩化コレステリル                      ０．２０％
−  ４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼン  ０．５２％
【００１９】
好ましくは、本発明による第１の混合物において、中間相は３１．８℃〜３２．８℃の温度範囲において熱光学的に応答性であり、温度３１．８℃で赤色（波長７２０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３２．３℃で緑色（波長５４５ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３２．８℃で青色（波長４１０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持される。
【００２０】
第２の実施形態において、本発明による第２の混合物の重量％組成は、以下の通りである：
−  ペラルゴン酸コレステリル            ５０．２８％
−  炭酸コレステリルオレイル            ４８．７２％
−  プロピオン酸コレステリル              ０．２４％
−  塩化コレステリル                      ０．１８％
−  ４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼン  ０．５８％
【００２１】
好ましくは、本発明による第２の混合物において、中間相は３２．８℃〜３３．８℃の温度範囲において熱光学的に応答性であり、温度３２．８℃で赤色（波長７２０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３３．３℃で緑色（波長５４５ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３３．８℃で青色（波長４１０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持される。
【００２２】
第３の実施形態においては、本発明による第３の混合物の重量％組成は、以下の通りである：
−  ペラルゴン酸コレステリル            ５２．５３％
−  炭酸コレステリルオレイル            ４６．４７％
−  プロピオン酸コレステリル              ０．１８％
−  塩化コレステリル                      ０．１６％
−  ４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼン  ０．６６％
【００２３】
好ましくは、本発明による第３の混合物において、中間相は３３．８℃〜３４．８℃の温度範囲において熱光学的に応答性であり、温度３３．８℃で赤色（波長７２０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３４．３℃で緑色（波長５４５ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持され、温度３４．８℃で青色（波長４１０ｎｍ）の反射光が中間相に現れ、この色は０．５℃にわたって維持される。
【００２４】
その独特の熱光学的特性を考慮すると、上述の本発明による混合物は、生物体表面の温度差異の比色検出における、活性層としての使用に適している。
【００２５】
第２の態様において、本発明は、サーモトロピック中間相を形成する３種の液晶混合物の系に関する。この混合物は、３１．８℃〜３４．８℃の狭い温度範囲の生物体表面の等温分布のイメージングのために適合され、中間相において選択的に反射される光の３原色（波長７２０ｎｍの赤色、波長５４５ｎｍの緑色および波長４１０ｎｍの青色）の０．５℃間隔のサーモクロミックな分離を維持する。
【００２６】
上述の系は、生物体表面の温度差異を３１．８℃〜３４．８℃の狭い温度範囲で比色検出するための連続的な適用、特に女性乳腺における病変のイメージングに適している。
【実施例１】
【００２７】
液晶混合物の調製
化学天秤を用いて、液晶混合物の個々の成分を秤量した。混合物の組成を表１に示す。
【００２８】
【表１】
0005621005.tif 000007
【００２９】
秤量した個々の混合物成分の試料を２００ｍｌのビーカーに入れた。混合物を、機械的撹拌器ＲＤ５０Ｄ型を用いて約２４時間混合しながら、約７０℃の温度に加熱し、均一な混合物を得た。
【００３０】
得られた液晶混合物を、温度相遷移を検討するために制御した。溶融した混合物の試料を、Ｓｈｉｍａｎｏ社製のプログラム可能な温度制御器が装着された、電子的に安定化された予熱が行われているＳｅｍｉｃ社製の５０ｍｍ×５０ｍｍの寸法の冷却加熱テーブルの黒化金属プレートに適用した。混合物試料を、色応答測定の位置関係を安定化するためのホルダーアセンブリーの中に配置された光源Ｄ６５（白色光の模倣）で照射した。混合物試料を所定の温度に冷却し、色応答を目視で検討した。
【００３１】
混合物Ｉについて、
温度３１．８℃〜３２．３℃において赤色（７２０ｎｍ）の反射光、
温度３２．３℃〜３２．８℃において緑色（５４５ｎｍ）の反射光、
温度３２．８℃〜３３．３℃において青色（４１０ｎｍ）の反射光
が得られた。
【００３２】
混合物ＩＩについて、
温度３２．８℃〜３３．３℃において赤色（７２０ｎｍ）の反射光、
温度３３．３℃〜３３．８℃において緑色（５４５ｎｍ）の反射光、
温度３３．８℃〜３４．３℃において青色（４１０ｎｍ）の反射光
が得られた。
【００３３】
混合物ＩＩＩについて、
温度３３．８℃〜３４．３℃において赤色（７２０ｎｍ）の反射光、
温度３４．３℃〜３４．８℃において緑色（５４５ｎｍ）の反射光、
温度３４．８℃〜３５．３℃において青色（４１０ｎｍ）の反射光
が得られた。
【実施例２】
【００３４】
熱検出器として使用するための、実施例１の混合物ＩＩＩを含有するプレートの調製
透明な有機ポリマー、たとえばポリカーボネートまたはポリエステル製の長方形プレート表面に、接着性コーティング、たとえばアクリロニトリルコポリマーの水性分散液を適用し、温度８０℃で約２時間乾燥した。次に、そのようにして調製した接着性コーティングの上に、実施例１による液晶混合物Ｉをポリビニルアルコールの水性分散液に懸濁して、スクイージによって適用した。液晶のキャリアとして機能するプレートを温度２８０℃で３０分、赤外照射器の下に置くことによって分散成分を予備蒸発させた後に、液晶層をビニルポリマーのカプセル化層で被覆した。相対湿度８０％以上、温度２５℃の条件で約１２時間、重合プロセスを実施した。重合プロセスが完了した後、液晶で被覆した透明なプレートを、黒色有機顔料を含有する吸収性コーティングで、ビニルポリマーの側からスクリーン印刷法によって被覆した。吸収性コーティングを乾燥（温度２５℃で約１２時間）させた後、液晶混合物ＩＩＩを含むプレートが得られた。これは、３３．８℃〜３４．８℃の温度範囲で熱光学的応答を示し、検査乳腺表面の等温分布のイメージングのための熱検出器として直ちに使用できるものであった。