(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４９】
0005415957.tif 000066
〔式中：
Ｒ１は、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニル又はヘテロアリール（ここで、前記へテロアリール基は、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル又はキノリルからなる群より選択され、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、場合により：
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）  Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｄ）  Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（ｅ）  カルボキシル、
（ｆ）  ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、
（ｇ）  Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｈ）  シアノ、
（ｉ）  ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）  ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
（ｋ）  ハロゲン、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  Ｃ１−３シアノアルキル、
（ｎ）  ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、
（ｏ）  ＮＲ１０ａＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）  ＣＨＲ１１ａＲ１１ｂＣＯＲ１２、
（ｑ）  ヒドロキシル、及び
（ｒ）  Ｃ１−６ヘテロアルキル；
からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はアミノであり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか又は一緒になってエチレンであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアルキル及びＣ１−６アミノアルキルからなる群より選択されるか；
（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで置換されているか；あるいは、
（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで置換されているか；あるいは、
（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｒ１１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１２は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ９であり
ｐは、０〜２の整数である〕
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで置換され、かつ（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されているフェニルであり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルで置換され、かつ（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素又は臭素であり；Ｒ４が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＣ１−６アルキルスルホニルにより、３位で置換され、かつ（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−カルボキシアミド−フェニル、３−アミノスルホニル−フェニル又は３−メタンスルホニル−フェニルであり、Ｒ３が水素又は臭素であり、Ｒ４が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により置換されているフェニルＣ１−３アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−３アルキルであり、Ｒ１０が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、場合により置換されているフェニルＣ１−３アルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１−６アルキルスルホニルで置換され、かつ（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＣ１−６アルキルスルホニルにより、４位で置換され、かつ（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素又は臭素であり；Ｒ４が水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−３アルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ４、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣＯＲ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが水素であり、Ｒ１２がＣ１−６アルコキシ又はＮＲ７ａＲ７ｂである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が
４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−［５−ブロモ−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−［５−ブロモ−２−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−［５−ブロモ−２−（１−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−［５−ブロモ−２−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−（４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
Ｎ−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を有する化合物、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ安息香酸、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４’−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−［５−ブロモ−２−（１−キノリン−８−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ安息香酸イソプロピルエステル、
３−クロロ−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−［５−ブロモ−２−（１−ピリミジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−［２−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−クロロ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル、
４−｛４−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛４−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド、
４−｛６−アミノ−５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−Ｎ４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−｛４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｅ）−３−（４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−アクリロニトリル、
３−クロロ−４−（４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸イソプロピルエステル、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル、
（Ｅ）−３−（４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−アクリロニトリル、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ安息香酸、
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド、
４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−アミノ−２−［１−（３−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
４−［５−ブロモ−２−（１−ピリミジン−５−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３，５−ジメチル−４−｛２−［１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル、
４−｛５−フルオロ−２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−クロロ−２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−クロロ−５−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−クロロ−５−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−５−クロロ−ベンズアミド、
３−クロロ−５−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
２−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−クロロ−５−メチル−４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−メチル−４−［２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛２−［１−（３−シアノメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド、
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
Ｎ−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド、
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−酢酸、
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アセトアミド、
４−（５−ブロモ−２−｛１−［３−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
２−（３−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸、
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−メトキシ−酢酸、
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸、
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸、
（３−｛４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−メトキシ−酢酸、
（３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−メトキシ−酢酸、
４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボン酸アミド、
４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボン酸アミド、
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
３−（４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、
３−（４−｛４−［２−クロロ−４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−６−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、
３−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、
４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−カルボン酸メチルエステル、
４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−カルボン酸、
３，５−ジメチル−４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
３，５−ジメチル−４−［２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
４−［５−ブロモ−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛５−アミノ−２−［１−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−｛２−［１−（３−シアノメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
３−｛４−［５−ブロモ−４−（２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド、及び
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
からなる群より選択される化合物の遊離塩基又は薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ＨＩＶ−１感染、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の治療有効量及び少なくとも１種の担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野に関し、特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に媒介される疾患を処置するために有用な非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、ＨＩＶに媒介される疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のための、式Ｉで表される新規なピリミジン化合物を提供し、前記化合物を、単剤療法又は併用療法で用いる。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、日和見感染に対して付随する感受性を伴う、免疫系、特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊により特徴付けられる疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因病原体である。ＨＩＶ感染もまた、例えば、持続性全身性リンパ節腫、発熱及び体重減少などの症状により特徴付けられる症候群である、前兆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）と関連する。
【０００３】
その他のレトロウイルスと共通して、ＨＩＶゲノムは、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を得るために、ウイルスプロテアーゼにより加工処理される、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして既知のタンパク質前駆体をエンコードする。この加工処理の妨害は、普通、感染性ウイルスの産生を阻止する。相当な努力が、ウイルスにエンコードされる酵素の阻害による、ＨＩＶの制御に向けられてきている。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、２つの非常に重要なウイルス酵素を標的としている：ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素（J. S. G. Montanerら、 Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的なクラス：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が特定されている。現在、ＣＣＲ５共レセプターが、抗ＨＩＶ化学療法のための潜在的な標的として浮上している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなくてはならない２'，３'−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）アナログである。対応する三リン酸は、ウイルスＲＴに対して競合的阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への取り込み後、ヌクレオシドアナログは鎖伸長過程を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能力を有し、それは、耐性株がヌクレオシドアナログを開裂し、伸長を継続させることにより、封鎖を克服することを可能にする。現在臨床的に使用されるＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノフォビル（ＰＭＰＡ）を包含する。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位で可逆的に結合し、それにより、活性部位の形状を変化させるか又はポリメラーゼ活性をブロックするアロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26）。ＮＮＲＴＩの３０種以上の構造クラスが実験室において特定されているにもかかわらず、わずか３種の化合物：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンのみがＨＩＶ治療のために認可されているにすぎない。
【０００７】
最初に、化合物の有望なクラスとして考察されると、生体外及び生体内の研究は、ＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ株の出現に対する低いバリア及びクラス特異的な毒性を与えることをただちに明らかにした。薬物耐性は、頻繁にＲＴ中のただ一箇所の変異のみを伴って発現する。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩを用いた併用療法が、多くの場合、ウイルス量を劇的に低減し、疾患の進行を遅延させる一方で、顕著な治療的課題が残っている（R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193）。カクテル療法は、全ての患者に有効ではなく、潜在的に重篤な副作用がしばしば生じ、迅速に再生するＨＩＶウイルスが、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異による薬物耐性変異株を創出することに長けていると分かった。ＨＩＶの野生型及び普通に生じる耐性株に対する活性を有する、より安全な薬物の必要性が残っている。
【０００８】
【化１】
0005415957.tif 000002
【０００９】
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤であるピリミジン化合物が開示されている（J. Guillemontら、WO2006/035068 published April 6, 2006; J. Guillemontら、WO2006/035067 published April 6, 2006; J. Guillemontら、WO2006/045828 published May 4, 2006; J. Guillemontら、WO2006/035369 published April 6, 2006; H. A. De Kock and P. Wigerinck, WO2006/094930 published September 14, 2006; H. A. De Kock and P. Wigerinck, WO2006/087387 published August 24, 2006; P. A. J. Jansenら、J. Med Chem. 2005 48(6):1901-09; K. Dasら、J. Med. Chem. 2004 47(10):2550-2660; J. Guillemontら、J. Med. Chem. 2005 48(6):2072-2079）。ＨＩＶ逆転写酵素の有効な阻害を示すことが報告されたピリミジン化合物は、ＴＭＣ１２５（８ａ）及びＴＭＳ１２０（８ｂ）を包含する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化２】
0005415957.tif 000003
【００１２】
〔式中：
Ｒ１は、ＣＯ２−tert−Ｂｕ、ＣＯ２Ｅｔ、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニル又はヘテロアリール（ここで、前記へテロアリール基は、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル又はキノリルからなる群より選択され、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、：
（ａ）  Ｃ１−６アルキル
（ｂ）  Ｃ１−６アルコキシ
（ｃ）  Ｃ１−６ハロアルキル
（ｄ）  Ｃ１−６ハロアルコキシ
（ｅ）  カルボキシル
（ｆ）  ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ
（ｇ）  Ｃ１−６アルコキシカルボニル
（ｈ）  シアノ
（ｉ）  ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
（ｊ）  ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ
（ｋ）  ハロゲン、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  Ｃ１−３シアノアルキル；
（ｎ）  ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；及び、
（ｏ）  ＮＲ１０ａＳＯ２Ｃ１−６アルキル
（ｐ）  ＣＨＲ１１ａＲ１１ｂＣＯＲ１２、
（ｑ）  ヒドロキシル、及び
（ｒ）  Ｃ１−６ヘテロアルキル；
からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はアミノであり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか又は一緒になってエチレンであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアルキル及びＣ１−６アミノアルキルからなる群より選択されるか；
（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは、
（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは、
（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アシルであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｒ１１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１２は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ９であり
ｐは、０〜２の整数である〕
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害して、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を提供する。ＨＩＶ−１は、その遺伝子コードの容易な変異を受け、現在の治療法の選択肢を用いる治療に対し感受性の低下した株をもたらす。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉの化合物を含有する組成物に関する。本発明は、さらに、単剤療法又はその他の抗ウイルス剤との併用療法において有用な、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
成句「本明細書において上記に定義されるとおり」は、各々の基に対して、本発明の概要又は最も広範な請求項において提供されるとおりである最も広範な定義を指す。以下に提供されるその他の実施態様において、明確に定義されない各々の実施態様に存在する置換基は、本発明の概要で提供される最も広範な定義を保持する。
【００１５】
本明細書において使用されるとおり「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こりうるかも知れないが、起こらなければならない訳ではなく、記載が、事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。
【００１６】
成句「本明細書において上記に定義されるとおり」は、各々の基に対して、本発明の概要又は最も広範な請求項において提供されるとおりである最も広範な定義を指す。以下に提供されるその他の全ての実施態様において、各々の実施態様に存在することができ、明確に定義されない置換基は、本発明の概要で提供される最も広範な定義を保持する。
【００１７】
本明細書において使用される技術的及び科学的な用語は、特にことわりがない限り、本発明に関連する当業者により普通に理解される意義を有する。本明細書において、当業者に既知である様々な手法及び物質について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。技術者に既知である任意の適切な物質及び／又は方法は、本発明を実施することに利用することができる。しかしながら、好ましい物質及び方法を記載する。以下の記述及び実施例に述べる物質、試薬などは、特にことわりがない限り、商業的供給源から得ることができる。
【００１８】
本明細書において使用されるとおり、移行句中か又は請求項の主文中のいずれであっても、用語「〜を含む（comprise(s)）」及び「〜を含む（comprising）」は、非制約的意義を有するように解釈される。すなわち、この用語は、成句「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を包含する」の同意語として解釈される。方法の文脈において使用される場合、用語「〜を含む」は、方法が、少なくとも記載の工程を包含するが、追加の工程を包含しうることを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用される場合、用語「〜を含む」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載の特性又は成分を包含するが、追加の特性又は成分も包含しうることを意味する。
【００１９】
用語「約」は、大体、〜の辺りで、概略で、又はおよそを意味するために本明細書において使用される。用語「約」が数値域とともに使用される場合、示された数値の上下の境界を拡大することにより、範囲を修正する。一般に、用語「約」は、表示値の上下の数値を相違２０％で修正するために本明細書において使用される。
【００２０】
本明細書において使用されるとおり、変数に対する数値の記載は、本発明がその範囲内の値のいずれかと等しい変数で実行しうることを伝えることが意図される。したがって、本質的に不連続である変数については、その変数は、範囲の端点を包含する、数値の任意の整数値と同等であることができる。同様に、本質的に連続的である変数について、その変数は、範囲の端点を包含する、数値の任意の実値と同等であることができる。一例として、０〜２の値を有するように記載されている変数は、本質的に不連続である変数については、０、１又は２であることができ、本質的に連続的である変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他のいかなる実値であることができる。
【００２１】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、構成要素中、又は、本発明において用いられるか、又は請求される化合物を図示及び記載する任意の化学式中に１回以上生じる場合、各事例におけるその定義は、他の全ての事例発現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定化合物である場合に限り許容されうる（Merck WO2007/002368）。
【００２２】
結合の末端における記号「＊」、又は、結合を介して引かれる記号「------」の各々は、官能基の結合点、又はそれが一部分である残りの分子に対するその他の化学的部分を指す。したがって、例えば：
【００２３】
【化３】
0005415957.tif 000004
【００２４】
本発明の一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。変数に関する場合、用語「上記に定義されるとおり」及び「本明細書において上記に定義されるとおり」は、本発明の概要又は最も広範な請求項中に提供される変数の最も広範な定義を、参照により組み込む。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００２８】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルあり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ３が、水素又は臭素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３１】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで３位において置換されているフェニルであり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、３−カルボキシアミド−フェニル、３−アミノスルホニル−フェニル又は３−メタンスルホニル−フェニルであり；Ｒ３が、水素又は臭素であり、Ｒ４が水素であり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルＣ１−３アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−３アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が、場合によりが提供される。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３５】
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり、ここで、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで４位において置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルで４位において置換されているフェニルＣ１−３アルキルであり、該フェニル基が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｊ）ハロゲン、及び、（ｋ）ニトロからなる群より選択される基で場合によりさらに置換されており；Ｒ３が、水素又は臭素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂがＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＸが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−３アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ４、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３９】
Ｒ１がＣＲ１１ａＲ１１ｂＣＯＲ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが水素であり、Ｒ１２がＣ１−６アルコキシ又はＮＲ７ａＲ７ｂである、請求項１に記載の化合物。
【００４０】
本発明のもう一つの実施態様において、表１−５中の化合物より選択される化合物の遊離塩基又は薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、それを必要としている宿主に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療、又はＨＩＶ−１感染を予防、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置するための方法が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量、ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要としている宿主に共投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療、又はＨＩＶ−１感染を予防、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置するための方法が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量、ならびにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル及びエンフビルチドからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要としている宿主に共投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療する、又はＨＩＶ−１感染を予防、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置するための方法が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、それを必要としている宿主に投与することを含む、ＨＩＶ−１に感染した宿主において、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害するための方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、それを必要としている宿主に投与することを含む、野生型ＨＩＶ−１と比較して、少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ−１逆転写酵素を、ＨＩＶ−１に感染した宿主において阻害するための方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、それを必要としている宿主に投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対して感受性の低下を示すＨＩＶ−１逆転写酵素を、ＨＩＶ−１に感染した宿主において阻害するための方法が提供される。
【００４７】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ１及びｐが、本明細書において上記に定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物及び少なくとも１つの担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ：〔式中、Ｒ１が、ＣＯ２−tert−Ｂｕ、ＣＯ２Ｅｔ、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニル又はヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル又はキノリルからなる群より選択され、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは：（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｈ）シアノ、（ｉ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ｊ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、（ｋ）Ｃ１−６アシル−アミノ、（ｌ）ハロゲン、（ｍ）ニトロ、（ｎ）Ｃ１−３シアノアルキル、（ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；及び（ｐ）ＮＲ１０ａＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ４は、水素又はアミノであり；Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素であるか、又は一緒になってエチレンであり；Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは、（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、（ｉ）独立して、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；（ii）それらが結合した窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは、（iii）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アシルであり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ又はＯであり；Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ９であり；ｐは、０〜２の整数である〕で表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００４９】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分枝鎖状の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例は、低級アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含するが、これらに限定されない。
【００５０】
「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、用語「アルキル」が別の用語に続けて接尾語として使用される場合、これは、その他の特に指名された基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記に定義されるとおりであるアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ'Ｒ”−（ここで、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるという了解のもとで、Ｒ'はフェニル基であり、Ｒ”は本明細書において定義されるとおりのアルキレン基である）を示す。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、及び３−フェニルプロピルを包含するが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ'がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「（ヘテロ）アリールアルキル」又は「（ヘテロ）アラルキル」は、Ｒ'が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。
【００５１】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、特にことわりがない限り、１〜１０個の炭素原子の飽和二価直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の飽和二価分枝鎖状炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。アルキレン基の開放原子価（open valence）は同一原子と結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含するが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを示す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中、３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記に定義されるとおりの非分岐鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５４】
本明細書において使用される用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書において定義されるとおりのハロアルキルである、−ＯＲ基を指す。本明細書において使用される用語「ハロアルキルチオ」は、Ｒが本明細書において定義されるとおりのハロアルキルである、−ＳＲ基を指す。
【００５５】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが上記に定義したとおりの−Ｏ−アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、これらの異性体を包含する。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたとおり「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００５６】
本明細書において使用される用語「アシル」は、Ｒが水素又は本明細書において定義されるとおりの低級アルキルである、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示す。この用語又は本明細書において使用される「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書において定義されるとおりのアルキルである、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示す。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、Ｒがアリール基である、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する；本明細書において使用される用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基である。
【００５７】
本明細書において使用される用語「アリール」は、１個の個別の環、又は１個以上の縮合環〔ここで、少なくとも１個の環は、本来は芳香族であり、それは、特にことわりがない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される１個以上、好ましくは１又は３個の置換基で場合により置換されることができる〕からなる５〜１５個の炭素原子を含有する一価芳香族炭素環式基を示す。代替的には、アリール環の２個の隣接した原子が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルなどを包含するが、これらに限定されない。１個の環中にヘテロ原子を有する二環式アリール置換基の結合点は、芳香族炭素環式環上である。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環式」は、１環につき４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２環の単環式又は二環式の基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上である。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環はその全て炭素の対応物より少ない芳香族性を有する。したがって、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有してさえいれば十分である。ヘテロアリール部分の例は、５〜６環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環を包含し、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（oxadiaxoline）（それは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されることができる）を包含するが、これらに限定されない。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含するが、これらに限定されない。二環式部分は、どちらか一方の環上で場合により置換されることができる；しかしながら、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。用語「（ヘテロ）アリール」又は「（ヘタ）リール」は、特定な部分が、アリール又はヘテロアリール基のいずれかになることができることを示すために使用される。
【００５９】
用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、Ｒ'が本明細書において定義したとおりの場合により置換されているヘテロアリールであり、そしてヘテロアリール基の結合点がアルキレン基上であるという了解のもと、Ｒ”が本明細書において定義したとおりのアルキレン基である、式Ｒ'Ｒ”の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例は、２−イミダゾリルメチル、及び３−ピロリルエチルを包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書において使用される用語「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールが本明細書において定義されたとおりである、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示す。
【００６１】
本明細書において使用される用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ及び−ＮＲ２を指し、Ｒは上記定義のとおりのアルキルである。ジアルキル部分中の窒素と結合している２つのアルキル基は、同じであるか又は異なっていてもよい。本明細書において使用される用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、ｎが１〜６であり、Ｒが上記定義のとおりのアルキルである、それぞれ、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−、及びＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−を指す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０である、アミノアルキルを指す。本明細書において使用される用語「フェニルアミノ」は、Ｐｈが、場合により置換されているフェニル基を表す、−ＮＨＰｈを指す。
【００６２】
本明細書において使用される用語「アシルアミノ」は、Ｒが水素又は本明細書において定義されるとおりの低級アルキルである、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を示す。Ｃ１−６アシル−アミノは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ部分が計６個の炭素原子を含むアシルアミノ基を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００６４】
用語「シアノアルキル」は、Ｒがシアノであり、Ｒ１が本明細書において定義されるとおりのアルキレン基である、ＲＲ１基を指す。本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を意味し、ここで、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられ、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を経るという了解のもと、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎがは０の場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、又はアルキルアミノである。代表例は、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−メチルエチル、３−ヒドロキシ−ブチル、２，３−ジヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−メチルスルホニル−エチル、アミノスルホニル−メチル、アミノスルホニル−エチル、アミノスルホニル−プロピル、メチルアミノスルホニル−メチル、メチルアミノスルホニル−エチル、メチルアミノスルホニル−プロピルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アゼチジン」、「ピロリジン」、「ピペリジン」及び「アゼピン」は、１つの窒素原子が１個の炭素原子に取って代る、それぞれ４−、５−、６−又は７−員環のシクロアルカンを指す。
【００６６】
ピリジン環の窒素原子は、酸素原子で場合により置換され、窒素Ｎ−オキシドを形成する。Ｎ−オキシドの調製は周知であり、例えば、適切な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン又はｔ−ブタノールなど）中、過剰量の酸化剤（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸又は他の過酸、ＯＸＯＮＥ（登録商標）(ペルオキシ一硫酸カリウム)、過マンガン酸カリウム又はクロム酸）の存在下、典型的には２０〜６０℃の温度で実施しうる。
【００６７】
ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル又はキノリルとして表されるヘテロアリールＲ１基は、ヘテロアリール環上の任意の炭素原子でピリミジンに結合させることができる。
【００６８】
本明細書において使用される用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に曝露されていない、正規母集団において、天然に存在する優勢な遺伝子型を保有するＨＩＶウイルス株を指す。本明細書において使用される、用語「野生型逆転写酵素」は、受入番号Ｐ０３３６６を有する、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースにおいて、配列決定され、寄託されている野生型株により発現された逆転写酵素を指す。
【００６９】
本明細書において使用される用語「感受性の低下」は、同じ実験系において、野生型ウイルスにより示される感受性と比較して、特定のウイルス単離物の感受性において、約１０倍又はそれ以上の変化を指す。
【００７０】
本明細書において使用される用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド及びヌクレオチドならびにそれらの類似物を意味する。ＲＴＩ及びＰＩ阻害剤の開発における最近の進歩が概説されている：F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 and S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88。
【００７１】
典型的かつ適切なＮＲＴＩは、GSKのジドブジン（AZT；RETROVIR（登録商標））；Bristol−Myers Squibb Co.（BMS）のジダノシン（ddl；VIDEX（登録商標））；Rocheのザルシタビン（ddC；HIVID（登録商標））；BMSのスタブジン（d4T；ZERIT（登録商標））；GSKのラミブジン（3TC；EPIVIR（登録商標））；WO96/30025に開示されており、GSKから入手可能であるアバカビル（1592U89；ZIAGEN（登録商標））；Gilead Sciencesのアデフォビル ジピボキシル（bis(POM)-PMEA；PREVON（登録商標））；EP-0358154及びEP-0736533に開示されており、BMSにより開発下にあるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるロブカビル（BMS-180194）；Biochem Pharmaにより開発下にある逆転写酵素阻害剤（BCH−10618及びBCH-10619のラセミ混合物の形態）BCH−10652;Emory Univ.のU.S.Pat.No.5,814,639に基づき、Emory Universityからライセンスされ、Gilead Sciences,Incにより開発下にあるエミトリシタビン[(-)-FTC]；Yale UniversityによりVion Pharmaceuticalsにライセンスされているエブシタビン（β−Ｌ−Ｄ４ＦＣ；β−Ｌ−２'，３'−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン）；EP-0656778に開示されており、Emory University及びUniversity of GeorgiaによりTriangle Pharmaceuticalsにライセンスされているプリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソランである、ＤＡＰＤ；及び、NIHにより発見され、U.S.Bioscience Inc.により開発下にある酸安定性プリンベースの逆転写酵素阻害剤、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニンである、ロデノシン（ＦｄｄＡ）を包含する。
【００７２】
３つのＮＮＲＴＩが米国において認可されている：Boehringer Ingelheim(BI)から入手可能なネビラピン（BI-RG-587;VIRAMUNE（登録商標））；Pfizerから入手可能なデラビラジン（BHAP、U-90152;RESCRIPTOR（登録商標））；BMSからのエファビレンツ（DMP-266、SUSTIVA（登録商標））、ベンズオキサジン−２−オン。現在審査下の他のＮＮＲＴＩは、Pfizerにより開発下にあるPNU-142721、フロピリジン−チオ−ピリミド；Shionogi及びPfizerによるカプラビリン（S-1153又はAG-1549；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート）；Mitsubishi Chemical Co.及びTriangle Pharmaceuticalsによるエミビリン［MKC-442；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；（＋）−カラノリドＡ（NSC-675451）及びＢ、ＮＩＨのU.S.Pat.No.5,489,697に開示され、Sarawak/Advanced Life Sciencesにライセンスされているクマリン誘導体；Tibotec-Virco及びJohnson＆Johnsonによるエトラビリン（TMC-125；４−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）及びＤＡＰＹ（TMC120；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル）；Boehringer-IngleheimによるBILR-355 BS（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；Paradigm Pharmaceuticalsによる、PHI-236（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）及びPHI-443（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオウレア）を包含する。
【００７３】
本明細書において使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、感染性ＨＩＶ−１において見られる、ウイルスポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク質）の個々の機能性タンパク質へのタンパク分解的切断に必要とされる酵素、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド類似構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVAN（登録商標）ならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPT（登録商標）を包含する。
【００７４】
典型的かつ適切なＰＩは、INVIRASE（登録商標）として硬ゲルカプセルで、FORTOVASE（登録商標）として軟ゲルカプセルで、Rocheから入手可能であるサキナビル；NORVIRとしてAbbott Laboratoriesから入手可能であるリトナビル（ABT-538）；また、Abbotから入手可能であるロピナビル（ABT-378）；Abbott Laboratoriesから入手可能である、ロピナビルと治療量以下の容量のリトナビルの配合剤である、KALETRA（登録商標）；Merck＆Co.から、CRIXIVAN（登録商標）として入手可能であるインジナビル（MK-639）；Agouron Pharmaceuticals,Inc.から、VIRACEPT（登録商標）として入手可能であるネルフィナビル（AG-1343）；Vertex Pharmaceuticals,Inc.及びGSKから、AGENERASE（登録商標）として入手可能であるアンプレナビル（141W94）；BIから、APTIVUS（登録商標）として入手可能であるティプラナビル（PNU-140690）；BMSによるラシナビル（BMS-234475/CGP-61755）；BMS-2322623、第２世代ＨＩＶ−１ ＰＩとしてBMSによって開発下のアザペプチド；GSKとVertexの共同開発下にあるGW-640385X（VX-385）；Agouron/Pfizerによる前臨床開発下のAG-001859；Sumitomo Pharmaceuticalsにより開発下のSM-309515を包含する。
【００７５】
前臨床開発中のさらなるＰＩは、BMSによるＮ−シクロアルキルグリシン、Enanta Pharmaceuticalsによるα−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−又は複素環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体；Merckによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Pfizerによるジヒドロピロン誘導体ならびにα−及びβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；ならびに、ProcyonによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体を包含する。ＨＩＶの標的細胞への進入は、ＣＤ−４細胞表面レセプター及びＣＣＲ５（Ｍ−トロピック株）及びＣＸＣＲ４（Ｔ−トロピック株）ケモカインコレセプターを要する。ケモカインへのウイルス結合を阻止するケモカイン拮抗剤は、ウイルス感染の有用な阻害剤である。Takedaは、潜在的なＣＣＲ５アンタゴニストとして、TAK-779（M. Shiraishiら、J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babbaら Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びTAK-220（C. Tremblayら Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）を同定した。WO0039125（D. R. Armourら）及びWO0190106（M. Perrosら）は、強力かつ選択的ＣＣＲ５アンタゴニストである複素環式化合物を開示している。Miraviroc（UK-427,857；ＭＶＣ）は、Pfizerにより、第III相臨床試験に進められ、ＨＩＶ−１単離物及び実験株に対して活性を示す（P.Dorrら、Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A.Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C.Watsonら、Mol.Pharm.2005 67(4):1268-1282; M.J.Macartneyら、43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。Scheringは、Sch-351125（SCH-C）を第Ｉ／II相臨床研究に進め、より強力なフォローアップ化合物、Vicroviroc（Sch-417690、SCH-D）を第Ｉ相研究に進めていることを報告している（S. W. McCrombieら、WO00066559；B. M. Baroudyら、WO00066558；A. Palaniら、J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagatら、J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzkiら、Proc. Nat. Acad Sci.USA 2001 98:12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５レセプターに対する優れた親和性及び強力なＨＩＶ活性を有する（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４'−ピペリジン−１'−イル）ブタン Ｓ−オキシド（１）及び関連する誘導体の調製を開示している（P. E. Finkeら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finkeら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finkeら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Haleら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kimら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102）;C. L. Lynchら、Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazeyら、J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562。GSK-873140（ONO-4128、E-913、AK-602）は、熊本大学で開始されたプログラム中で同定され（K Maedaら、J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakataら、J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）、臨床試験へと進んでいる。WO00/166525；WO00/187839；WO02/076948；WO02/076948；WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425において、Astra Zenecaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである４−アミノピペリジン化合物を開示する。２００５年８月１１日に公開されたU.S.Pubication. 20050176703において、S.D.Gabriel及びD.M.Rotsteinは、ＨＩＶ細胞の進入を阻止することが可能な複素環ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。２００６年１月１９日に公開されたU.S.Pubication 20060014767において、E.K.Leeらは、ＨＩＶ細胞の進入を阻止することが可能な複素環ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。
【００７６】
結合阻害剤は、ウイルスエンベロープタンパク質とケモカインレセプター又はＣＤ４０タンパク質の間の相互作用を効果的に阻止する。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２上の立体構造エピトープに結合する、ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である（L. C. Burklyら、J. Immunol. 1992 149:1779-87）。ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−及びデュアル／混合トロピックＨＩＶ−１株のウイルスの付着を阻害することができる（E. Godofskyら、In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual- Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Intersaence Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844; D. Norrisら、TNX−355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV- Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #4020）。
【００７７】
抗体、可溶性レセプター及び生物学的に活性なその断片を包含する巨大分子の治療薬は、従来の低分子量の薬物に対するますます重要な補助剤となる（O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821）。高い特異性及び親和性を有する抗体は、ウイルス細胞融合に必須な、細胞外タンパク質で標的化することができる。ＣＤ４、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４は、ウイルスの融合を阻害する抗体に関し標的化されている。
【００７８】
V. Roschkeら（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). October 29, 2004, Washington DC. Abstract #2871）は、ＣＣＲ５レセプターに結合し、ＣＣＲ５レセプターを発現する細胞へのＨＩＶ進入を阻害するモノクローナル抗体を開示している。L.Wu及びC.R MacKayは、２００１年５月３０日に出願されたU.S.Ser.No09／870,932に、細胞のＨＩＶ感染を阻害することが可能である方法で、ＣＣＲ５レセプターに結合するモノクローナル抗体５Ｃ７及び２Ｄ７を開示する。W.C.Olsenら（J. Virol. 1999 73(5):4145-4155）は、（ｉ）ＨＩＶ−１細胞進入、（ii）ＨＩＶ−１エンベロープ媒介性の膜融合、（iii）ＣＣＲ５に結合するｇｐ１２０及び（iv）ＣＣ−ケモカイン活性を阻害することが可能であるモノクローナル抗体を開示する。抗ＣＣＲ５抗体のＰｒｏ １４０と低分子量ＣＣＲ５アンタゴニストの間の相乗作用が、Murgaらにより開示されている（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27,2005, Rio de Janeiro, Brazil）。ＨＩＶ−１細胞進入を阻害する抗ＣＣＲ５抗体が単離され、M. Brandtらにより、２００６年３月３１日に出願されたU.S. Ser. No. 11/394,439にも開示されている。
【００７９】
FUZEON（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ−１７８、ペンタフシド）は、U.S.Pat.No.5,464,933に開示される。Ｔ−２０及び類似物Ｔ−１２４９は、ＨＩＶ融合のために必要とされる立体構造の変化を効果的に阻害する、ＨＩＶ ｇｐ４１断片の類似物である。Ｔ−２０は認可され、Roche及びTrimerisから入手可能である。FUZEONは、他のクラスの抗ＨＩＶ薬物と共に併用療法において、連続的皮下点滴又は注射として投与される。
【００８０】
ＨＩＶ治療に有用でありうる他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドを包含する。ヒドロキシウレア（Droxia）、Ｔ細胞の活性化に関与する酵素である、リボヌクレオシド３リン酸還元酵素阻害剤は、NCIで発見され、Bristol-Myers Squibbにより開発下にあり；前臨床的研究において、ジダノシンの活性に相乗効果を有することが示され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、AjinomotoのEP-0142268、TakedaのEP-0176299、及びChironのU.S.Pat.No.RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585、及び4,949,314に開示され、ＩＶ注入又は皮下投与のための凍結乾燥粉末として、PROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン）の商品名で、Chiron Corp.から入手可能である。ＩＬ−１２は、WO96/25171に開示され、Roche及びWyeth Pharmaceuticalsから入手可能である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、U.S.Pat.No.4,211,771に記載され、ICN Pharmaceuticalsから入手可能である。
【００８１】
本出願において使用される略号は：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、気圧（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチル ｔ−ブチル エーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、重量ポンド毎平方インチ（psi）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）を包含する。接頭語ｎｏｒｍａｌ（n）、ｉｓｏ（i-）、第二級（sec-）、第三級（tert-）及びｎｅｏを包含する���来の命名法は、アルキル部分と一緒に使用される場合、それらの通常の意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００８２】
本発明の化合物は、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームで叙述される多様な方法により製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される、出発物質及び試薬は、一般、Aldrich Chemical Co.,のような商業的な供給者から入手可能であるか、又は当業者に既知の方法により、以下の参考文献に記載の手順に従って製造されるかのいずれかである：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法を単に例示しているに過ぎず、本出願に含まれる開示を参照して、これらの合成反応スキームに対する多様な修飾を行うことができることが、当業者に示唆されるであろう。
【００８３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶、クロマトグラフィーなどを包含するがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離し、精製することができる。そのような物質は、物理学的定数及びスペクトルデータを包含する従来の手段を使用して、特徴付けることができる。
【００８４】
特記のない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、行われる。
【００８５】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基を伴って叙述される；しかしながら、当業者は、本発明中に意図される様々な化合物を得るために、Ｒ基の性質及び数を変化させることができることを直ちに理解するであろう。スキームにおける一般式は、例示することを意図し、添付の請求項により定義される本発明の範囲に対する限定を示唆することを意図しない。さらに、反応条件は例示的であり、代替的な条件が周知である。以下の実施例における反応順序は、請求項に記載の本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００８６】
置換されているピリミジンの調製方法を教示する当技術分野で既知の多数の引例がある。読本は、（ａ） D. J. Brown; Pyrimidines and their Benzo Derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1st Edition; A. R. Katritzky and C. W. Rees, Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1984, vol. 3, pp. 106-141 and references cited therein, （ｂ） K. Undheim and T. Benneche: Pyrimidines and their Benzo Derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2nd Edition; A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriver, Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996, vol. 6, pp. 195-221 and references cited therein, （ｃ） D. J. Brown; The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds; A. Weissberger, Ed.; Wiley Interscience, New York, 1962, vol 52, pp. 49-238 and references cited thereinが参照される。
【００８７】
表１に例示される（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン誘導体を、２，４−ジクロロピリミジン又は５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（経路Ａ１）のいずれかから調製した（スキームＡ）。アルコキシ及びアリールオキシ求核試薬により２−及び４及び／又は６−ハロ−置換ピリミジンの求核置換は、ピリミジン環の他の位置に強力な電子供与置換基が存在する場合を除いて容易に起こる。金属アリールオキシドは、２−ハロ置換基より４−又は６−ハロ置換基とより容易に反応する（T. J. Delia and A. Nagarajan, J. Heterocyclic Chem. 1998 35:269-273）。したがって、フェノールと１０ａとの反応により、エーテル１０ｂを得る。続いて、２−クロロ置換基の１２による置換により、１４ａを得る。弱酸処理による脱保護を行って、１４ｂを得て、それを、場合により置換されているハロゲン化ベンジルによりピペリジン窒素上でアルキル化して、表１の化合物を得た。代替的には、化合物を２−メチルチオ−４−クロロピリミジンから調製することができる（２６ａ、経路Ａ２）。
【００８８】
【化４】
0005415957.tif 000005
【００８９】
フェノールによるピリミジン上でのクロロ置換基の置換は、塩基の存在下で好都合に実施される。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ金属炭酸塩又は水酸化物、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、あるいは、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵ又はＤＢＮである。代替的には、アルカリ金属水素化物、例えば、ＮａＨ又はＫＨ、あるいはアルカリ金属アミド、例えば、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２を、アルカリ金属アルコキシドを製造するために使用することができる。反応は、エーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はジオキサン、芳香族炭化水素溶媒、例えば、トルエン、あるいは、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような不活性溶媒中で好都合に実施する。反応は、１０〜１２０℃の範囲内の温度で好都合に達成する。２−クロロ置換基の次の置換は、高温でそのままのアミン１２の存在下で好都合に実施した。
【００９０】
Ｂｏｃ保護基は、酸性条件下で不安定であり、それは、好ましくは室温で、ＤＣＭ、ジオキサン又はＴＨＦのような溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌでの処理により除去することができる（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照）。
【００９１】
ピペリジン窒素のアルキル化は、アミン又はアミンの金属塩（すなわち、脱プロトン化体）を、場合により塩基及び／又は１８−クラウン−６のような相間移動触媒の存在下、アルキル化剤Ａｒ２ＣＨ２Ｚ１（ここで、Ａｒ２は場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているヘテロアリール部分であり、Ｚ１はハロ、メシラート、ベンゼンスルホニルオキシ又はトシラートのような脱離基である）で処理することにより達成する（スキームＡ、工程４ａ）。反応は、典型的には、塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、又は無機塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はトルエンのような溶媒中で実施しうる。代替的には、アミンの金属塩（すなわち、脱プロトン化体）は、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で使用しうる。式１６の化合物はまた、Mitsunobu反応により入手可能であり（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭなどのような非プロトン性溶媒中で、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などのようなホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルのようなジアゾ−化合物の混合物により活性化された、場合により置換されているベンジルアルコールを適用する。関与する反応又は試薬に悪影響がなく、試薬を少なくとも部分的に溶解することができるという条件において、用いられる溶媒の種類に対する特定の制限はない。反応は、周囲温度から用いられる溶媒の還流温度に及ぶ広い範囲の温度にわたって行うことができる。
【００９２】
ベンジル置換基の導入もまた、１４ｂでの（ヘテロ）アリールアルデヒドの還元的アミノ化により達成することができる（スキームＡ、工程４ｂ）。還元的アミノ化は、錯体金属水素化物還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はボラン／ピリジン錯体の存在下、好都合にはｐＨ１〜７で、あるいは水素化触媒の存在下、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素を用いて、水素圧１〜５bar、好ましくは２０℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、アミン及びカルボニル化合物を混ぜ合わせることにより好ましくは実施した。場合により、モレキュラーシーブ又はＴｉ（IV）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４のような脱水剤を、周囲温度で、中間体イミンの形成を促進するために加える。反応の間に、潜在的に反応性の基を従来の保護基により保護することもまた有利であり得、それは、反応後に従来方法により再度開裂される。還元的アミノ化手順を概説している：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
【００９３】
Ｎ−アラルキル−４−アミノ−ピペリジン（例えば、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン、ＣＡＳＲＮ  ５０５４１−９３−０）又はＮ−ヘテロアラルキル−４−アミノ−ピペリジンが入手可能であるか、又は４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（ＣＡＳＲＮ  ７３８７４−９５−０）のような選択的に保護された前駆体から調製される場合、完全に構成されたピペリジニル側鎖を、一工程で導入することができる（スキームＡ、工程４ｃ）。
【００９４】
【表１】
0005415957.tif 000006
0005415957.tif 000007
0005415957.tif 000008
【００９５】
本発明の化合物は、ピリミジン環の５位の臭素及び６位のアミノ置換基の両方で置換することができる（表II）。４−アミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−ピリミジン（１８ａ、CAS Reg No. 1005-38-5、D. L. Andersonら、U.S Pub. No.2005/0288502）は、アミノ置換化合物に対する便利な前駆体である。電子供与アミノ置換基は、２−クロロ基の反応性を弱める。チオメチル置換基は、２−クロロ置換基より不十分な脱離基であり、それは結果として４位のアリールオキシ部分の選択的な導入に至る。４−アリールオキシ置換基の導入後、チオメチルの酸化により、非常に不安定なメタンスルホニル基が得られ、それを、スキームＢに示されるように４−アミノ−ピペリジン部分により選択的に置換する。
【００９６】
【化５】
0005415957.tif 000009
【００９７】
スルホンへの酸化は、ぺルオキシ酸又はＭｏＯ５．ＨＭＰＡ．Ｈ２Ｏを用いて容易に達成される（E. Vedejsら、J. Org, Chem. 1978 43:l88-196）。１−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジンの導入（工程３）及びその後のＮＢＳでのピリミジン環の臭素化（工程４）により、２４ａを得る。脱保護（工程５）及びピペリジン窒素のアルキル化（工程６）を、上記のとおり実施する。
【００９８】
【表２】
0005415957.tif 000010
【００９９】
Ｎ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを、スキームＣで叙述するように、４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン（CAS Reg No. 49844-90-8、J.-P. Roduit WO2000/063184）から調製する。反応順序はスキームＡに記載されたものと同等であるが、但し、メチルチオ部分をまず最初のアミノ化（工程１）の間に２位の反応性を抑制するために使用し、次いで、電子供与アリールアミンを４位に導入した後に２位の活性化する。スルフィドの酸化（工程２）、１−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジンでの２位のメチルスルホニルの置換（工程３）、Ｂｏｃ基の除去（工程４）ならびに場合により置換されているベンジル部分の導入（工程５）を、
【０１００】
【化６】
0005415957.tif 000011
【０１０１】
前述のように実施して、３４（Ｙ２＝Ｈ）を得る。ピリミジン環の５位で臭素を導入することが有利である場合には、３０ａをＮＢＳで臭素化して３２ａを得（工程６）、次いで脱保護及び場合により置換されているベンジル基を導入する（工程７及び８）。
【０１０２】
【表３】
0005415957.tif 000012
【０１０３】
【化７】
0005415957.tif 000013
【０１０４】
アクリロニトリル置換基を含有する本発明の化合物を、３６（スキームＣに記載されたとおり２６ａから同様に調製したが、但し、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン又は４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル フェニル−アミンを、４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの代わりに使用した）から調製し、３８ａを得る。アクリロニトリルのカップリングを、Ｈｅｃｋプロトコルを使用して達成した（スキームＤ）。Ｈｅｃｋ反応は、パラジウム触媒クロスカップリング、すなわちハロゲン化又はトリフルオロメタンスルホン酸アルケニル、アリール、アルキニル又はベンジルと、オレフィンである（R. Heck, Angew. Chem. Int. Ed.  1995 33:2379; A. de Meijere and F. E. Meyer Angew. Chem. Int. Ed. 1994 33:2379-2411; W. Cabri and I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28:2-7）。オレフィンは、電子供与基又は電子求引基で置換されることができる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３を包含するが、これらに限定されない、様々なパラジウム種を利用することができる。ホスフィンリガンドは反応混合物に取り込まれ、Ｐｄ（０）を可溶化し、また、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３を包含するが、これらに限定されない様々な範囲の塩基も加えられる。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で行われるが、広範囲の溶媒極性が反応に適合する。本方法は、前述のとおり、Ｂｏｃ保護基の除去（工程２）及びピペリジン窒素のアルキル化（工程３）により完了する。
【０１０５】
【表４】
0005415957.tif 000014
0005415957.tif 000015
0005415957.tif 000016
【０１０６】
本発明の化合物はまた、１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミンの代わりに、場合により置換されている１−フェニル−又は１−ヘテロアリール−ピペリジン−４−イルアミン置換基を含有することができる（表IV及びＶ）。アリール又はヘテロアリール置換基を、典型的には、ピリミジン核に組み込む前に、ピペリジン環上へ導入する。１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミンは、２つの方法により調製することができる。電気陰性置換基を有するフルオロ芳香族化合物（４０、Ｒ＝電子求引基）は、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルによるフッ素原子の直接ＳＮＡｒ置換を受ける（方法Ａ、スキームＥ）。フッ素置換基は、一般に、他のハロゲン置換基より著しく不安定である。水及び水酸化物のようなハードな求核試薬は、フッ化物を置換しないが、一方、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール及びいくつかのアミドのようなソフトな求核試薬は、室温であっても容易に置換反応を受ける（D. Bogerら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10:1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。保護基の除去（工程３）により、必要な１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミン  ４４ｂを得る。代替的には、非活性化置換基で置換されたヨード又はクロロベンゼン化合物の置換は、Ｃｕ（Ｉ）塩により触媒される（方法Ｂ、スキームＥ）（J. Lindley, Tetrahedron 1984 40:1433-1456; J. Hassanら、Chem. Rev. 2002 102:1359; D. Maら、J. Org. Chem. 2005 70:5164-5173）。
【０１０７】
【化８】
0005415957.tif 000017
【０１０８】
１−（ヘテロ）アリール−ピペリジン−４−イルアミンを、表IV及びＶ中の対応するベンジル誘導体に関して、スキームＡ及びＣに例示するものと同様の反応順序を使用してピリミジンに導入した。このように、４−アリールオキシ化合物を１０ｂから調製するか、あるいは４−アリールアミンを２８から調製した。アクリロニトリル側鎖の組み込みを、Ｈｅｃｋカップリング条件下、アクリロニトリルで５０ａを処理することにより達成した。
【０１０９】
【化９】
0005415957.tif 000018
【０１１０】
【表５】
0005415957.tif 000019
【０１１１】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投薬形態及び担体で製剤化しうる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の内、連続的（点滴）非経口、筋肉内、静脈内、及び坐剤投与をはじめとする他の投与経路により投与する場合に効果がある。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び有効成分に対する患者の生体反応に従って調整することができる簡便な１日用量の投薬計画を使用する経口的なものである。
【０１１２】
１種又は複数の本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは成分の有無にかかわらず、従来の割合で従来の成分から成り、単位投薬形態は、意図された１日の使用用量範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含有しうる。医薬組成物は、経口的な使用のため、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、粉末剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内もしくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口的使用のため滅菌注射液剤の形態で使用しうる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の１種又は複数の活性化合物（w/w）を含有するであろう。用語「製剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を包含することを意図し、当業者は、活性成分が、標的器官又は組織により、かつ所望の投与量及び薬物動態パラメーターにより、異なる製剤中に存在できることを理解するであろう。
【０１１３】
本明細書において使用される用語「賦形剤」は、一般に、安全、無毒、かつ生物学的にも他の点においても望ましくなくない医薬組成物を調製する際に有用である化合物を指し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容しうる賦形剤を包含する。本明細書において使用される用語「賦形剤」は、１以上のそのような賦形剤の両方を包含する。
【０１１４】
成句、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容されて、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、：（１）酸付加塩：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるもの；又は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成されるもの；あるいは、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩を包含する。Ｎ−アシルスルホンアミドは酸性プロトンを有するが、それは抽出されて、有機又は無機陽イオンを有する塩を形成することができる。
【０１１５】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。当然の事ながら、薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及は、本明細書において定義したように、同じ酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形）を包含する。
【０１１６】
固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又は封入材料としても作用しうる１種以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分と混合する微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを包含するが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０１１７】
液体製剤もまた、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、及び水性懸濁剤をはじめとする液体製剤であり経口投与に適している。これらは、使用直前に、液体形態製剤に変換されることを意図する固体形態製剤を包含する。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製するか、又は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有しうる。水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、例えば、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料と、水に微粉化した活性成分を分散することにより調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために製剤化し得、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、少量注入容器又は防腐剤を添加した多回用量容器に単位投与量形態で存在しうる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有しうる。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切な媒体、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態でありうる。
【０１１９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化しうる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化しうる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化し得、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む芳香製剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含んでいる洗口剤を包含する。
【０１２０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化しうる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を、例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１２１】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化しうる。活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０１２２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化しうる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法により、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は、単回又は多回投与形態で提供しうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、これは、液剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者が投与することにより達成しうる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成しうる。
【０１２３】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアロゾル投与用に製剤化しうる。化合物は、一般に、例えば、５μ以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で既知である手段、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルもまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有しうる。薬物の投与量は、計量弁により制御しうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、あるいはブリスターパックのような単位投与形態で提供され、これから粉末剤を吸入器を用いて投与しうる。
【０１２４】
所望の場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合される腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、処置投薬計画を伴う患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、高い頻度で皮膚接着性固体支持体に加えられる。関心の化合物もまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続放出送達系は、外科手術又は注射により皮下層へ皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中にカプセル化する。
【０１２５】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を有する適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、edited by E. W. Martin、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton、Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定な状態にしたり、それらの治療的活性を損なうことなく、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために、明細書の教示の範囲内で製剤を改良しうる。
【０１２６】
本化合物を水中又は他の媒体中でより可溶性の状態にするためのそれらの改良は、例えば、軽微な改良（塩形成、エステル化など）により、容易に達成し得、それらは十分に当技術分野で通常の技能範囲内である。患者における最大の有益な効果のため、本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を改良することもまた、十分に当技術分野の通常の技能範囲内である。
【０１２７】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、個体における疾患の症状を低減させるために必要とされる量を意味する。ＨＩＶ感染の状況は、ウイルス量（ＲＮＡ）を測定することによるか、又はＴ細胞レベルをモニターすることにより、モニターすることができる。投与量は、各々の特定の場合において、個々の要求に適合されるであろう。その用量は、例えば、処置するべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与経路及び投与形態、ならびに関与する医師の選択及び経験などの多数の因子に依存して、広範な範囲内で変化することができる。経口投与に関しては、１日あたり約０．０１〜約１００mg／kg体重の１日用量が、単剤療法及び／又は併用療法において適切であるべきである。好ましい１日用量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／kg体重であり、より好ましくは、０．１〜約１００mg／kg体重であり、最も好ましくは、１．０〜約１０mg／kg体重である。よって、７０kgのヒトへの投与に関しては、用量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として又は分割用量で、典型的には、１日あたり１〜５用量で、投与することができる。一般的には、処置は、化合物の最適な投与量未満の、より少ない用量で開始される。その後、用量は、個々の患者についての最適効果が達成されるまで、少量ずつ増やされる。本明細書中に記載される疾患を処置する当業者は、過度な実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本出願の開示に依存して、所定の疾患及び患者のために、本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１２８】
本発明の態様において、活性化合物又は塩を、別の抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシチド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物あるいはその誘導体又は塩を、別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する場合、活性は親化合物よりも増加しうる。処置が併用療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体のものに対して、同時的又は連続的でありうる。したがって、本明細書中で使用される「同時投与」は、同時又は異なる時点での薬物の投与を包含する。２種以上の薬物を同時に投与することは、２種以上の活性成分を含有する単一の製剤によるか、又は、単一の活性薬物を有する２種以上の剤形の実質的同時投与により達成することができる。
【０１２９】
本明細書中の処置への言及は存在している状態の予防ならびに治療に及び、動物の処置はヒトならびに他の動物の処置を含むことが理解されるであろう。さらに、本明細書中で使用されるＨＩＶ感染の処置もまた、ＨＩＶ感染に関連するか又はＨＩＶ感染により媒介される疾患又は状態、あるいはその臨床的症状の治療又は予防を包含する。
【０１３０】
医薬調製物は、好ましくは、単位投薬剤形である。そのような剤形において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量へとさらに分割される。単位投薬剤形は、包装された調製物であることができ、その包装は、別々の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルもしくはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬剤形は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができ、又は、それは、これらのいずれかの適切な数の包装形態であることができる。
【０１３１】
以下の、これらの実施例及び調製は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきでなく、単に、それらの例示及び代表例として考えられるべきである。
【実施例】
【０１３２】
実施例１
４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−２）
【０１３３】
【化１０】
0005415957.tif 000020
【０１３４】
１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（０．５mL、２．５mmole、ＣＡＳＲＮ  ５０５４１−９３−０）、ＤＩＰＥＡ（２．８mL、１６mmol）及び４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（５２、０．５４ｇ、１．６mmol）を、ＮＭＰ（３０mL）中で合わせて、１００℃で３時間温めた。粗反応混合物を冷却し、水及びブラインに注いだ。得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、白色の固体としてＩ−２  ６２０mgを得た：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ、フェニル）、６．９８（ｂｒ．ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ  ２Ｈ）、１．８１（ｍ  ２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）；融点１５８．０−１５９．８℃；ｍｓ（ＥＳＩ）Ｍ＝４９２、４９４。
【０１３５】
４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−１）を同様に調製したが、但し、５２を４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（６８ａ）と置き換えた。
【０１３６】
４−［５−ブロモ−２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（IV−１）を同様に調製したが、但し、５４を１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミン（ＣＡＳＲＮ  ６３９２１−２３−３）と置き換えた。
【０１３７】
実施例２
Ｎ−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１３）
【０１３８】
【化１１】
0005415957.tif 000021
【０１３９】
４−［５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（５６、１７mg、０．０４２mmol）及びＮ−（３−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（８．２mg、０．０５mmol）を、ＭｅＯＨ（０．３mL）中で、ＨＯＡｃ  １滴と合わせた。得られた溶液に、ＤＣＭ  ０．２mL中のＰＬ−シアノ水素化ホウ素樹脂（４２mg、０．８mmol）のスラリーを加えた。室温で２４時間撹拌後、樹脂を濾別して、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ水溶液緩衝化勾配）により精製して、ＴＦＡ塩としてＩ−１３  １８．６mgを得た：Ｍ＋Ｈ＝５４９、５５１。
【０１４０】
下記のものを同様に調製したが、但し、Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−アセトアミドを、括弧内のアルデヒドに置き換えた：Ｉ−４（４−ホルミル−安息香酸）、Ｉ−５（ピリジン−４−カルバルデヒド）、Ｉ−６（チオフェン−２−カルバルデヒド）、Ｉ−７（チオフェン−３−カルバルデヒド）、Ｉ−８（チアゾール−２−カルバルデヒド）、Ｉ−９（４−ホルミル−ベンゾニトリル）、Ｉ−１０（Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−アセトアミド）、Ｉ−１１（ピロール−２−カルバルデヒド）、Ｉ−１２（３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド）、Ｉ−１４（３−フルオロ−ベンズアルデヒド）及びＩ−１５（３−ニトロベンズアルデヒド）。
【０１４１】
実施例３
４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−３）
【０１４２】
【化１２】
0005415957.tif 000022
【０１４３】
ＮＭＰ（８mL）中の５８（１００mg、０．３１mmole）、ＤＩＰＥＡ（０．５５mL、３．１mmol）及び１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１２０mg、０．４８mmol）の混合物を、１００℃で３時間温めた。反応混合物を３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに分配し、減圧下で濃縮し、１：５０：５０  ＴＥＡ／アセトン／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体としてＩ−３  ９８mgを得た：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ  ２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）；ｍｓ（ＥＳＩ）Ｍ＝４９１。
【０１４４】
実施例４
４−｛５−ブロモ−２−［１−（４−メタンスルホニルベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−１６）
【０１４５】
【化１３】
0005415957.tif 000023
【０１４６】
４−［５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（２０mg、０．０５０mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０２５mL）及び５９（１４mg、０．０５５mmol）を、ＤＭＦ  ０．５mL中で合わせて、２５℃で２４時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液緩衝液勾配）による精製を行って、ＴＦＡ塩としてＩ−１６  ２４．４mgを得た：Ｍ＋Ｈ＝５７０、５７２。
【０１４７】
下記のものを同様に調製したが、但し、５９を括弧内の臭化ベンジルに置き換えた：Ｉ−１７（４−ブロモメチル−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン）、Ｉ−１８（４−ブロモメチル−１−ニトロ−ベンゼン）、Ｉ−１９（２−ブロモメチル−ベンゾニトリル）、Ｉ−２０（３−ブロモメチル−ベンゾニトリル）、Ｉ−２１（４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド）及びＩ−２２（４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを５６と縮合して、エステルをＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨで加水分解した）、Ｉ−５４（４−ブロモメチル−ピリミジン）。
【０１４８】
Ｉ−５３を同様に調製したが、但し、５６を３−クロロ−５−メチル−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリルと置き換えて、５９を４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンズアミドと置き換えた。
【０１４９】
Ｉ−５１、Ｉ−５９及びＩ−６０を同様に調製したが、但し、５６を、４−［５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリルと置き換えて、５９を、それぞれ、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン、４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンズアミド及び４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと置き換えた。
【０１５０】
実施例５
３−クロロ−４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−５−メチル−ベンゾニトリル（Ｉ−４８）
【０１５１】
【化１４】
0005415957.tif 000024
【０１５２】
工程１−ＮＢＳ（１００mmol）を、ＨＯＡｃ（２００mL）中の６０ａ（１００mmol）の混合物に加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＯＡｃを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、白色の固体として６０ｂを得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１５３】
工程２−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（６０ｃ）を、U.S.Pat.No.5,464,848中のG. D. Diana and T. J. Nitzにより記載されたように６０ｂから調製することができる。
【０１５４】
工程３−ＮＭＰ（１０mL）中の６０ｃ（６．９mmol）の溶液に、ＮａＨ（７．３mmol）を少しずつ加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液に２６ａ（７．３mmol）を加えて、反応混合物を１４０℃にて、マイクロ波中で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、６２ａを得て、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０１５５】
工程４−ＭＣＰＢＡ（６mmol）を、０℃に冷却したＤＣＭ（３０mL）中の６２ａ（６．９mmol）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温に温めた後、３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、６２ｂの中間体１．８ｇ（２工程に対して８３％）を得た。
【０１５６】
工程５−ＮＭＰ（１０mL）中の６２ｂ（３．８mmol）及び１２（４．２mmol）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として６４ａ  ０．６００ｇ（３６％）を得た。
【０１５７】
工程６−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を、室温で、ＤＣＭ（１０mL）中の６４ａ（０．４７mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、６４ｂ  ０．４００ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１５８】
工程７−ＮＭＰ（１mL）中の６４ｂ（０．１７５mmol）、６６（０．１７５mmol、ＣＡＳＲＮ  １８０２００−８６−６）及びＴＥＡ（０．２mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体としてＩ−４８  ０．０７８ｇ（８２％）を得た。
【０１５９】
Ｉ−２６を同様に調製したが、但し工程３で、６０ｃを、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ  ４１９８−９０−７）に置き換えて、工程７で、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、４−ブロモメチル−３−クロロベンズアミド（３−クロロ−４−メチル−ベンズアミド、ＣＡＳＲＮ  ２４３７７−９５−５のＮＢＳ臭素化により調製）と置き換えた。
【０１６０】
Ｉ−２７を同様に調製したが、但し工程３で、６０ｃを、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（７０、ＣＡＳＲＮ  ４１９８−９０−７）と置き換えた。
【０１６１】
Ｉ−２９を同様に調製したが、但し工程３で、６０ｃを７０に置き換えて、工程７で、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾニトリルと置き換えた。
【０１６２】
実施例６
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２３）
【０１６３】
【化１５】
0005415957.tif 000025
【０１６４】
工程１−水素化ナトリウム（１mmol、油中６０％）を、室温で、ＴＨＦ中の７０の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を１０分間撹拌して、次に、２，４−ジクロロピリミジン（１mmol、ＣＡＳ  Ｒｅｇ  Ｎｏ．  ３９３４−２０−１）を加えた。反応混合物を、室温で、６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、６８ｂ  ０．２３０ｇ（８８．８％）を得て、それを次の工程で直接使用した。
【０１６５】
工程２−６８ｂ（１mmol）及び１２（１mmol）の混合物を、１５０℃で２時間溶融した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７２ａ  ０．２１０ｇ（４９．６％）を得た。
【０１６６】
工程３−ＤＣＭ中の７２ａ（１mmol）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加えて、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物として７２ｂのＴＦＡ塩０．４６０ｇ（１００％）を得て、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０１６７】
工程４−ＭｅＣＮ中の７２ｂ（０．２mmol）の溶液にＴＥＡ（０．３mmol）及び７３（０．２mmol）を加えて、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＲＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２３  ０．０２３ｇ（２２％）を得た。
【０１６８】
４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７３）の調製−
標記化合物を、３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ  ５１８９３−２７−６、R. Wigwagら、U.S. Publication No. 20050282793）のＮＢＳ／ＡＩＢＮ媒介の臭素化により調製した。
【０１６９】
実施例７
３−クロロ−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２５）
【０１７０】
【化１６】
0005415957.tif 000026
【０１７１】
工程１−水素化ナトリウム（１mmol、油中６０％）を、室温で、ＮＭＰ中の７４（１mmol）の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を５分間撹拌して、次に、２６ａ（１mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波中で撹拌した。反応が完了した後、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを加えて、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、７６ａ  ０．２３４ｇ（８４．４％）を得て、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０１７２】
工程２−ＤＣＭ中の７６ａ（１mmol）の溶液にＭＣＰＢＡ（４mmol）を加えて、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、順次、飽和ＮａＨＳＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、７６ｂ  ０．３０４ｇ（９８％）を得た。
【０１７３】
工程３−ＮＭＰ中の７６ｂ（１mmol）の溶液に１２（１mmol）を加えて、得られた混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、７８及び４位置換からの副生成物７９の得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、７８  ０．１０７ｇ（２４．５％）を得た。
【０１７４】
工程４−ＤＣＭ中の７８（０．２mmol）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加えて、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色の油状物０．０９８ｇ（１００％）を得て、それを精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１７５】
工程５−ＭｅＣＮ中の工程４からの第二級アミン（０．１mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）及び７３を加えて、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２５  ０．００６ｇ（１１％）を得た。
【０１７６】
実施例８
３−クロロ−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル｝−ベンズアミド（Ｉ−４６）
【０１７７】
【化１７】
0005415957.tif 000027
【０１７８】
３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル８０を、WO2005/080389に開示されているD. Marquessらの手順により調製した。
【０１７９】
４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンズアミドの調製（８４）
ＣＣｌ４（２０mL）中の３−クロロ−４−メチル−ベンズアミド（３８８mg、２．２８８mmol、ＣＡＳＲＮ  ２４３７７−９５−５））、ＮＢＳ（４５６mg、２．５６４mmol）及びＡＩＢＮ（１００mg）の混合物を４時間加熱還流し、その時点で、ＴＬＣ分析が反応完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．４２６ｇ（７５％）を得て、それを、精製しないで次の工程に供した。
【０１８０】
工程１−ＤＭＦ（２０mL）中の７０（１０mmol）、６８ａ（１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１５mmol）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を水（５０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。６８ｂを含有する残留物を精製しないで次の工程で使用した。
【０１８１】
工程２−ｎ−ＢｕＯＨ中の６８ｂ（２mmol）及び８０（２mmol）の混合物を、密閉管中、１６０℃で６時間加熱した。出発物質がＴＬＣにより検出されない場合、反応物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。粗生成物８２ａをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１８２】
工程３−ＴＦＡ（２mL）を、室温で、ＤＣＭ（１０mL）中の８２ａ（１mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて、８２ｂ  ０．３４９ｇ（１００％）を得た。
【０１８３】
工程４−ＭｅＣＮ（２mL）中の８２ｂ（１mmol）、８４（１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−４６  ０．０４２４ｇ（８２％）を得た。
【０１８４】
Ｉ−４７を同様に調製したが、但し工程４で、４−ブロモメチル−３−クロロベンズアミドを４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと置き換えた。
【０１８５】
Ｉ−４９、Ｉ−５０及びＩ−５６を同様に調製したが、但し工程１で、６８ａを５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと置き換えて、Ｉ−４９及びＩ−５６の調製において、工程４で、４−ブロモメチル−３−クロロベンズアミドを、それぞれ、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン及び臭化ベンジルで置き換えた。
【０１８６】
実施例９
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５５）
【０１８７】
【化１８】
0005415957.tif 000028
【０１８８】
工程１−ＤＭＦ（２０mL）中の８４（２０mg、０．９２２mmol、ＣＡＳＲＮ  ３９３２−９７−６）、７０（１７６mg、１．２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、８６  ０．２３８７ｇ（７９％）を得た。
【０１８９】
工程２−８６（２００mg、０．６１mmol）及び１２（１４７mg、０．７３mmol）の混合物を、１５０℃に一晩加熱した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として８８ａ  ０．１８２ｇ（６１％）を得た。
【０１９０】
工程３−ＴＦＡ（２mL）を、室温でＤＣＭ（１０mL）中の８８ａ（０．１mmol）の溶液に加えて、一晩撹拌した。溶媒を除去して、８８ｂ  ０．０３９２ｇ（１００％）を得て、それをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９１】
工程４−ＭｅＣＮ（２mL）中の８８ｂ（０．１mmol）、６６（０．１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−５５  ０．０４８７ｇ（８２％）を得た。
【０１９２】
実施例１０
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５７）
【０１９３】
【化１９】
0005415957.tif 000029
【０１９４】
工程１−ＤＭＦ（２０mL）中の９０（５００mg、２．９９mmol、ＣＡＳＲＮ  ２９２７−７１−１）、７０（４８５mg、３．３mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、９２  ０．６３３ｇ（７６％）を得た。
【０１９５】
工程２−９２（６３０mg、２．２７mmol）及び１２（４６０mg、２．３mmol）の混合物を、１５０℃に一晩加熱して、その時点で、出発物質はＴＬＣにより検出されなかった。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として９４ａ  ０．６１０ｇ（６１％）を得た。
【０１９６】
工程３−ＴＦＡ（２mL）を、室温で、ＤＣＭ（１０mL）中の９４ａ（１mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、９４ｂ  ０．３４１ｇ（１００％）を得て、それをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９７】
工程４−ＭｅＣＮ（２mL）中の９４ｂ（０．１mmol）、６６（０．１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−５７  ０．０３５ｇ（７２％）を得た。
【０１９８】
４−｛５−クロロ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５８）を同様に調製したが、但し工程１で、９０を、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（ＣＡＳＲＮ  ５７５０−７６−５）と置き換えた。
【０１９９】
実施例１１
４−｛４−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド（II−２）
【０２００】
【化２０】
0005415957.tif 000030
【０２０１】
工程１−水素化ナトリウム（１mmol、油中６０％）を、室温でＮＭＰ中の７０の溶液に少しずつ加えて、得られた溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムフェノキシド溶液に、９６（１mmol）を加えて、得られた混合物を３０時間、１５０℃で撹拌した。反応が完了した後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、油状物として９８ａを得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２０２】
工程２−ＤＣＭ中の９８ａの溶液に、ＭＣＰＢＡ（４mmol）を加えて、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、順次、飽和ＮａＨＳＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、９８ｂ  ０．１２３ｇ（３８．６％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０２０３】
工程３−中間体９８ｂ（０．５mmol）及び１２（０．５mmol）の混合物を溶融し、１５０℃で２時間加熱して、１００  ０．１９７ｇ（９０％）を得て、それを精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２０４】
工程４−ＤＣＭ中の１００（０．５mmol）の溶液に、ＮＢＳ（０．５mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で、１０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物として１０２ａ  ０．２７３ｇ（１００％）を得て、それを精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２０５】
工程５−ＤＣＭ中の１０２ａ（０．５mmol）の溶液にＴＦＡ（２．５mL）を加えて、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として１０２ｂ  ０．２７３ｇ（１００％）を得て、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０２０６】
工程６−ＭｅＣＮ中の１０２ｂ（０．２mmol）の溶液にＴＥＡ（０．４mmol）及び８４（０．２mmol）を加えて、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、II−２  ０．０２１ｇ（１８．８％）を得た。
【０２０７】
下記のものを同様に調製したが、但し、８４を括弧内の臭化ベンジルに置き換えた：II−１（４−ブロモメチル−３−クロロ−スルホンアミド）、II−３（１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン）。
【０２０８】
実施例１２
３−クロロ−４−｛４−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド（III−１８）
【０２０９】
【化２１】
0005415957.tif 000031
【０２１０】
工程１−ＩＰＡ中の２６ａ（１mmol）の溶液に４−メチル−４−アミノ−ベンゾニトリル（１０４、１mmol）、次に濃ＨＣｌ（５滴）を加えた。溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＩＰＡで十分に洗浄して、１０６ａ  ０．２０４ｇ（８０％）を得た。
【０２１１】
工程２−ＤＣＭ中の１０６ａ（１mmol）の溶液にＭＣＰＢＡ（４mmol）を加えて、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、順次、飽和ＮａＨＳＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１０６ｂ  ０．２９６ｇ（１００％）を得た。
【０２１２】
工程３−ＮＭＰ中の１０６ｂ（１mmol）の溶液に１２（１mmol）を加えて、得られた混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０８  ０．０８０ｇ（２０．８％）を得た。
【０２１３】
工程４及び５−ＤＣＭ中の１０８（０．２mmol）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加えて、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として所望のアミンのＴＦＡ塩０．０８６４ｇ（１００％）を得て、それをＭｅＣＮに溶解して、それにＴＥＡ（０．５mmol）及び７３（０．２mmol）を加えて、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、III−１８  ０．００７８ｇ（８％）を得た。
【０２１４】
下記のものを、括弧内のアニリン及び臭化ベンジルを使用して同様に調製した：III−２（４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリン、７３）、III−４（４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリン、７３）、III−６（４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリン、８４）、III−８（４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリン、６６）及びIII−１３（４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリン、イソ−プロピル４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾアート）。III−１４をＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨでIII−１３の加水分解により調製した。
【０２１５】
実施例１３
４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（III−１）及び４−｛５−ブロモ−２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（III−５）
【０２１６】
【化２２】
0005415957.tif 000032
【０２１７】
工程１−４−シアノ−２，６−ジメチルアニリンの調製
ＮＭＰ（１０mL）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（７．５mmol、ＣＡＳＲＮ  ２４５９６−１９−８）及びＣｕＣＮ（３７．５mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃で、１時間撹拌した。混合物を水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）の混合物に注いだ。沈殿物を濾過して、濾液を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、明桃色の固体として１０７  ０．３８３ｇ（３５％）を得て、それをさらに精製しないで使用することができた。
【０２１８】
工程２−２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸（６５ａ、２１．３mmol、ＣＡＳＲＮ  ５３２５０−８３−２）を、Ｎ２の存在下、０℃で無水ＴＨＦ（５０mL）中のＬｉＡｌＨ４（２５．５mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。水（１mL）、ＮａＯＨ  １５％（１mL）及び水（３mL）を、順次加えて、反応物をクエンチした。沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、無色の油状物として２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジルアルコール（６５ｂ）を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２１９】
工程３−ＰＢｒ３（４０mmol）をＥｔ２Ｏ（５０mL）中の６５ｂ（２１．３mmol）の溶液に加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１mL）を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジルブロミド（６６）５．２５ｇ（８７％）を得た。
【０２２０】
工程４−２６ａ（２mmol）及び１０７（２mmol）の混合物を、そのまま、密閉管中、１６０℃で加熱した。３０分後、反応混合物は清澄な溶液になり、形成された生成物として凝固し始めた。６時間後、ＴＬＣは、出発物質が残存していないことを示した。１０９ａを含有する粗生成物をさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２２１】
工程５−ＭＣＰＢＡ（６mmol）を、０℃で、ＤＣＭ（１５mL）中の化合物１０９ａ（２mmol）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温に温めて、３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈して、順次、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１０９ｂ  ０．５７３ｇ（９５％）を得た。
【０２２２】
工程６−ＮＭＰ（５mL）中の１０９ｂ（１．９mmol）及び１２（２．１mmol）の混合物を１５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として１１１ａ  ０．４２２ｇ（６３％）を得た。
【０２２３】
工程７−ＴＦＡ（１mL）を、室温で、ＤＣＭ（１０mL）中の１１１ａ（１mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去して、１１１ｂ  ０．７００ｇ（１００％）を得た。
【０２２４】
工程８−ＮＭＰ（２mL）中の１１１ｂ（１mmol）、６６（１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体としてIII−１  ０．０６０ｇ（８０％）を得た。
【０２２５】
工程９−ＮＢＳ（０．０６７mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中のIII−１（０．０６７mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌して、水（１mL）でクエンチした。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてIII−５  ０．０３０ｇ（６４％）を得た。
【０２２６】
下記のものを、括弧内のアニリン及び臭化ベンジルを使用して同様に調製した：III−７（４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリン、４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンアミド）、III−１１（４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリン、４−ブロモメチル−３−クロロ−ピリジン）及びIII−１５（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−アニリン、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン）。
【０２２７】
III−１７を同様に調製したが、但し工程８で、６６をイソ−プロピル４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾアートで置き換えて、工程９の後、カルボン酸エステルをＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨで加水分解した。
【０２２８】
実施例１４
４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（III−１２）
【０２２９】
【化２３】
0005415957.tif 000033
【０２３０】
工程１−ＮＭＰ（５mL）中の化合物１０９ｂ（１．９mmol）及び８０（２mmol）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として１２０ａ  ０．５０２ｇ（５６％）を得た。
【０２３１】
工程２−ＴＦＡ（２mL）を、室温でＤＣＭ（１０mL）中の化合物１２０ａ（１mmol）の溶液に加えて、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、１２０ｂ  ０．７０９ｇ（１００％）を得て、それをさらなる精製をしないで使用した。
【０２３２】
工程３−ＭｅＣＮ（２mL）中の１２０ｂ（０．１mmol）、６６（０．１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、III−１２  ０．０４２ｇ（７６％）を得た。
【０２３３】
実施例１５
（Ｅ）−３−（４−｛２−［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−アクリロニトリル（III−９）
【０２３４】
【化２４】
0005415957.tif 000034
【０２３５】
出発物質を１０８（実施例１３）と同様に調製したが、但し、４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリンを、工程４で、４−シアノ−２，６−ジメチル−アニリンの代わりに使用した。
【０２３６】
工程１−ＭｅＣＮ（２０mL）中の１１２（４．１８mmol）、Ｐｄ（０）（ＯＡｃ）２（０．８３６mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４．１８mmol）、アクリロニトリル（１６．７mmol）及びＴＥＡ（１６．７mmol）の混合物を、密閉管中、１４０℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として１１４ａ  ０．５６０ｇ（３０％）を得た。
【０２３７】
工程２−ＴＦＡ（１mL）を、室温でＤＣＭ（１０mL）中の１１４ａ（１．２５mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、１１４ｂ  ０．９２０ｇ（１００％）を得た。
【０２３８】
工程３−ＮＭＰ（２mL）中の１１４ｂ（０．２mmol）、６６（０．２mmol）及びＴＥＡ（１mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体としてIII−９  ０．０８０ｇ（７２％）を得た。
【０２３９】
III−１０を同様に調製したが、但し工程３で、６６を４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンズアミド（８４）と置き換えた。
【０２４０】
III−１６を、III−９を、実施例１３の工程９に記載のとおりＮＢＳで処理することにより調製した。
【０２４１】
実施例１６
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド（IV−４）
【０２４２】
【化２５】
0005415957.tif 000035
【０２４３】
工程１（方法Ａ）−ＤＭＳＯ（２１mL）中の３−フルオロベンゾニトリル（２４．８mmol）、１１６（３７．２mmol、ＣＡＳＲＮ  ７３８７０−９５−０）及びＫ２ＣＯ３（４９．６mmol）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１８ａ  ６．５ｇ（８７％）を得た。
【０２４４】
工程２−ＴＦＡ（５mL）を、ＤＣＭ（１００mL）中の１１８ａ（２１．５mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させて、１１８ｂ  １２ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０２４５】
工程３−ＮＭＰ（２mL）中の化合物１１８ｂ（０．５mmol）、９８ｂ（０．６mmol）及びＴＥＡ（１mmol）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。それを、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、IV−４  ０．１００ｇ（４８％）を得た。
【０２４６】
IV−５及びIV−６を同様に調製したが、但し工程３で、９８ｂを、それぞれ４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（５２）及び４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（６８ｂ）と置き換えた。
【０２４７】
IV−７及びIV−８を、それぞれ９８ｂの代わりに６８ｂ及び５２を利用し、各ピリミジンを１２４と縮合して（実施例１８参照）、同様に調製した。
【０２４８】
実施例１７
４−｛２−［１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（IV−１０）
【０２４９】
【化２６】
0005415957.tif 000036
【０２５０】
工程１−ＤＩＰＥＡ（１mL）及びＤＭＳＯ（１０mL）中の１−フルオロ−３−メタンスルホニル−ベンゼン（５mmol）及び１１６（５mmol）の混合物を、４８時間加熱還流した。冷却後、混合物を水（５０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として１２０ａ  ０．９７０ｇ（７７％）を得た。
【０２５１】
工程２−ＴＦＡ（１mL）を、室温でＤＣＭ（１０mL）中の１２０ａ（３．８５mmol）の溶液に加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、１２０ｂ  ２．３ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２５２】
工程３−６８ｂ（０．０７７４mmol）、１２０ｂ（０．１５６mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２mL）の混合物を、密閉管中、１３０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてIV−１０  ０．０３３ｇ（８９％）を得た。
【０２５３】
【化２７】
0005415957.tif 000037
【０２５４】
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル（１２１ａ）及び３−クロロ−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル（１２１ｂ）を、実施例６の工程１に記載のとおり６０ｃで、それぞれ５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（ＣＡＳＲＮ  ３６０８２−５０−５）及び６８ｃを処理することにより調製した。
【０２５５】
下記のものを、工程３において、６８ｂの代わりに括弧内の置換ピリミジンを使用して同様に調製した：IV−９（４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、５２）、IV−１１（１２１ｂ）、IV−１２（１２１ａ）、IV−１９（４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、９２）、IV−２０（４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）、IV−２１（４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）。
【０２５６】
下記のものを、工程３において、１２０ｂの代わりに１２４を使用して、６８ａの代わりに括弧内の置換ピリミジンを使用して同様に調製した：IV−１３（４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル）、４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル）、IV−１４（３−クロロ−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリル）、IV−１５（４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、９２）、IV−１６（４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）、IV−１７（４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）。
【０２５７】
下記のものを、工程３において、括弧内の置換ピリミジン及び１−アリール−４−アミノ−ピペリジン（実施例２０参照）を使用して同様に調製した：IV−２２（１２１ａ、１３４ｋ）、IV−２３（１０９ｂ、１３４ｋ）、IV−２４（１２１ａ、１３５ａ）、IV−２５（１０９ｂ、１３５ａ）、IV−２６（１０９ｂ、１３５ｃ）、IV−２７（１０９ｂ、１３５ｂ）。
【０２５８】
下記のものを、工程３において、６８ｂの代わりに１２１ｂ及び括弧内の１−アリール−４−アミノピペリジン（実施例２０参照）を使用して同様に調製した：IV−２８（１３４ａ）、IV−２９（１３４ｃ）、IV−３０（１３４ｄ）。
【０２５９】
IV−１８を、６８ａ及び１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミン（ＴＦＡ塩に関して、ＣＡＳ  Ｒｅｇ  Ｎｏ．  ４６１７２０−０７−０、U.S.Pub.No.20040106622）を使用して同様に調製した。IV−３１を、IV−１８の還元により調製する。ニトロ基を第一級アミンに還元するための多数の方法が存在し、当技術の範囲内で周知である。
【０２６０】
実施例１８
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド（Ｖ−４）
【０２６１】
【化２８】
0005415957.tif 000038
【０２６２】
工程１−ＥｔＯＨ（１０mL）中の１１８ａ（８．７１mmol）及びＮａＯＨ（８．７１mmol）の混合物に、室温でＨ２Ｏ２（１０mL）を滴下した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１２２  ２．５１ｇ（９０％）を得た。
【０２６３】
工程２−ＴＦＡ（５mL）を、ＤＣＭ（１００mL）中の１２２（８．３mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、１２４を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２６４】
工程３−ＮＭＰ中の１０９ｂ（０．２mmol）の溶液に、１２４のＴＦＡ塩（０．２mmol）及びＴＥＡ（０．４mmol）を加えた。反応物を１５０℃で一晩撹拌し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｖ−４  ０．０２３ｇ（２６％）を得た。
【０２６５】
下記のものを、工程３において、括弧内の置換ピリミジン及びピペリジンを使用して同様に調製した：Ｖ−１（１０９ｂ、１１８ａ）、Ｖ−６（３  ４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン、１２０ｂ）及びＶ−１２（１０９ａ、１３４ａ）。
【０２６６】
Ｖ−９を同様に調製したが、但し工程３で、１０９ｂを、３−クロロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾニトリルと置き換えた。後者を、２６ａと３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルの縮合、その後のＭＣＰＢＡ酸化により調製する。
【０２６７】
Ｖ−２を、本実施例の工程３に記載のとおりの１０９ｂと１１８ａ（実施例２０から）の縮合、その後の実施例１３の工程９に記載のとおりのＮＢＳ媒介臭素化により調製した。
【０２６８】
Ｖ−１３を、本実施例の工程３に記載のとおりの１０９ｂと１３４ｂ（実施例２０から）の縮合により調製した。Ｖ−１４を、本実施例の工程３に記載のとおりの４−（５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（１０９ｂのＮＢＳ媒介臭素化により調製した）と１３４ｂ（実施例２０参照）の縮合により調製した。
【０２６９】
Ｖ−５及びＶ−３を、実施例１３の工程９に記載のとおり、それぞれＶ−１及びＶ−４のＮＢＳ媒介臭素化により調製した。
【０２７０】
実施例１９
３−（４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｖ−７）
【０２７１】
【化２９】
0005415957.tif 000039
【０２７２】
（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（１２６）を、実施例１３の、それぞれ工程４及び５に記載のとおりの手順により調製したが、但し、１０７を４−ブロモ−３，５−ジメチル−アニリンで置き換えた。
【０２７３】
工程１−ＮＭＰ（８mL）中の１２６（４mmol）及び１２４（４．３mmol）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として１２８  ０．４７５ｇ（２４％）を得た。
【０２７４】
工程２−ＴＥＡ（０．５mL）及びＭｅＣＮ（５mL）中の１２８（０．１２mmol）、Ｐｄ（０）（ＯＡｃ）２（０．０２４mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１２mmol）及びアクリロニトリル（０．５mL）の混合物を、密閉管中、１４０℃で４８時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＶ−７  ０．０２１５ｇ（３８％）を得た。
【０２７５】
Ｖ−８を同様に調製したが、但し、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（実施例１３の工程４及び５に記載のとおり４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ  ３０２７３−４２−８及び２６ａから調製）を、１２６の代わりに工程１で使用した。
【０２７６】
実施例２０
４−［５−ブロモ−２−（１−ピリミジン−５−イル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｖ−１５）
【０２７７】
【化３０】
0005415957.tif 000040
【０２７８】
ＣｕＩ触媒カップリングに関する一般的手順（方法Ｂ−スキームＥ）
【０２７９】
ＤＭＳＯ（３mL）中のアリール−又はヘテロアリールハロゲン化物（１mmol）、１１６（１．２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２mmol）、ＣｕＩ（０．２mmol）及びＬ−プロリン（０．３mmol）の混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。冷却した混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離して、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、対応する保護された１−（ヘテロ）アリール−ピペリジン−４−イルアミン誘導体（収率：２０〜８０％）を得た。
【０２８０】
tert−ブトキシカルボニル保護基を、実施例１７の工程２に記載のとおり、ＴＦＡ及びＤＣＭを用いてカップリングされた生成物から除去した。
【０２８１】
ＮＭＰ中の１０９（０．２mmol）の溶液に、１３０のＴＦＡ塩（０．２mmol）及びＴＥＡ（０．４mmol）を加えた。反応物を１５０℃で一晩撹拌し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｖ−１５  ０．０２３ｇ（２６％）を得た。
【０２８２】
下記の４−アミノ−１−（ヘテロ）アリール−ピペリジンを、上述の一般的スキームを使用して調製した。
【０２８３】
【表６】
0005415957.tif 000041
【０２８４】
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−ベンズアミド（１３５ａ）、４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド（１３５ｂ）及び２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド（１３５ｃ）を、実施例１８の工程１に記載された手順を使用して、それぞれ１３４ｋ、１３４ｎ、１３４ｏから調製した。
【０２８５】
実施例２１
４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（Ｖ−１０）及び４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（Ｖ−１１）
【０２８６】
【化３１】
0005415957.tif 000042
【０２８７】
工程１−５−ヨード−ニコチン酸（１３６ａ、ＣＡＳＲＮ  １５３６６−６５−１）をＭｅＯＨに溶解し、ＳＯＣｌ２（３当量）を加えて、反応物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配して、ＤＣＭを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１３６ｂを得た。
【０２８８】
工程２−１１６と１３６ｂのＣｕ（Ｉ）媒介縮合を、実施例２０に記載のとおり方法Ｂを使用して実施して、１３８ａを得た。
【０２８９】
工程３及び４を、実施例１８の工程２及び３に記載したとおり実施して、Ｖ−１０を得た。Ｖ−１１を、本反応の副生成物として単離した。
【０２９０】
実施例２２
４−｛５−ブロモ−２−［１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−６１）
【０２９１】
ＭｅＣＮ中の５６のＴＦＡ塩（１mmol）の溶液にＴＥＡ（１．５mmol）及び（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（１mmol）を加えて、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する３０×１００mm  Ｃ１８  ＯＤＢカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−６１  ０．１２０ｇ（２４．６％）を得た。
【０２９２】
実施例２３
４−｛２−［１−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−３３）
【０２９３】
【化３２】
0005415957.tif 000043
【０２９４】
工程１−ＤＣＭ（１０ml）中の１４０（１mmol）の溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．１mmol）、ＨＯＢｔ（１．１mmol）、ＮＭＰ（２．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次に１１６（１mmol）を加えて、反応物を５時間撹拌した。混合物を２％ＮａＯＨの溶液（１０mL）でクエンチして、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、白色の固体１４２ａ  ６５９mg（９７．４％）を得た。
【０２９５】
工程２−ＴＨＦ中の１４２（１mmol）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、４mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。溶液を蒸発乾固した後、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１４４ａ  １９４mg（６０％）を得た。
【０２９６】
工程３−ＤＣＭ中の１４４ａ（０．３mmol）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加えて、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１００％）を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２９７】
工程４−ＤＩＰＥＡ中の６８ｂ（０．２mmol）及び１４４ｂの溶液を、密閉管中、１２０℃に５時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体としてＩ−３３  ２９mg（３２％）を得た。
【０２９８】
実施例２４
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド（IV−４０）
【０２９９】
【化３３】
0005415957.tif 000044
【０３００】
工程１−ＤＭＳＯ（５０mL）中の１４６ａ（１００mmol）及びＣｕＣＮ（２００mmol）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）の混合物に注いだ。沈殿物を濾過して、濾液を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、生成物１４６ｂ（収率：７１．６％）を得た。
【０３０１】
工程２−ＤＭＦ（２０mL）中の１４６ｂ（１０mmol）、２，４−ジクロロ−５−ブロモ−ピリミジン（１５０、１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１５mmol）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を水（５０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０３０２】
工程３−１２４（０．０７７４mmol）、１４８（０．０７７４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２mL）の混合物を、密閉管中、１１０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてIV−４０  ０．０３７ｇ（８９％）を得た。
【０３０３】
IV−３２、IV−３３、IV−３４及びIV−３５を同様の手順を使用して調製したが、但し、１２４を、実施例２７の工程１に記載された条件を利用して、メチル  ３−ブロモベンゾアート及び１１６から調製した３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルで置き換えた。エステルの加水分解及びアミドへの変換を、メチルアミン、シクロプロピルアミン、２−アミノ−エタノール及び２−ジメチルアミノ−エタン−アミンと、得られた酸とのＥＤＣＩ触媒カップリングにより実施した。代表的なカップリング手順を、実施例２７の工程５に記載する。
【０３０４】
実施例２５
３−｛４−［４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド（IV−４５）
【０３０５】
【化３４】
0005415957.tif 000045
【０３０６】
工程１−１５４を得るために７０と１５２（ＣＡＳＲＮ  １７８０−３１−０）の縮合を、実施例２４の工程２に記載のとおり実施した。
【０３０７】
工程２−ＤＭＳＯ（１mL）中の１２４（０．１mmol）、１５４（０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２mL）の混合物を、密閉管中、１５０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、IV−４５  ０．０３３ｇ（７３％）を得た。
【０３０８】
実施例２６
３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２−フルオロ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンズアミド（IV−４８）
【０３０９】
【化３５】
0005415957.tif 000046
【０３１０】
工程１−ＭｅＯＨ（２５０mL）中の１５６ａ（３．０ｇ、２１．５mmol、ＣＡＳＲＮ  ３９４−５０−３）の溶液に、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３００mg）を加えた。混合物を、５０℃で３日間、５０psi水素雰囲気下で加熱した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１５６ｂを得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０３１１】
工程２−氷水浴中に、ＨＯＡｃ（３０mL）中の１５６ｂ（およそ２１．５mmol、工程１から）の溶液に、ＮＢＳ（４．０ｇ、２２．６mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として１５８ａ  ２．８ｇ（２工程に対して６３．７％）を得た。
【０３１２】
工程３−ＤＭＳＯ（１６mL）中の１５８ａ（２．８ｇ、１３．７mmol）の溶液に、ＣｕＣＮ（３．６８ｇ、４１mmol）を加えた。混合物を１４０℃で、Ａｒ雰囲気下、一晩加熱した。混合物を約１００℃に冷まし、撹拌したＥｔＯＡｃにゆっくり注いだ。混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１５８ｂ  １．７２ｇ（８０％）を得た。
【０３１３】
フェノール１５８ｂを、実施例２４の工程２に記載のとおり１５０と縮合し、１６０を得て、それを、実施例２４の工程３に記載のとおり１２４と縮合して、II−４８を得た。
【０３１４】
実施例２７
２−（３−｛４−［４−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド（IV−４６）
【０３１５】
【化３６】
0005415957.tif 000047
【０３１６】
工程１−ＤＭＳＯ（１０mL）中の（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６２、５mmol）、１１６（７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１０mmol）、ＣｕＩ（０．５mmol）及びＬ−プロリン（１mmol）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１６４ａ  ０．９１ｇ（７４％）を得た。
【０３１７】
工程２を、実施例５の工程６に記載のとおり実施して、１６４ｂを得た。１６４ｂと１６６の縮合（工程３）を、実施例２４の工程３に記載のとおり実施して、１６８ａを得た。必要なピリミジン１６６を、実施例２４の工程２に記載のとおり３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル及び１５２の縮合により調製した。
【０３１８】
工程４−ＴＨＦ（３mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の１６８ａ（１mmol）及びＬｉＯＨ（１０mmol）の混合物を加熱還流して、一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を除去し、混合物を水で希釈して、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでおよそ３に調整した。生成物を濾過し、減圧下で乾燥させて、１６８ｂ（９３％）  ４５８mg（９３％）を得た。
【０３１９】
工程５−ＤＣＭ中の１６８ｂ（０．１mmol）、ＥＤＣＩ（０．１５mmol）及びＨＯＢｔ（０．１５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次にアンモニアを加えて、混合物を一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈して、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、IV−４６  ０．０４０ｇ（８２％）を得た。
【０３２０】
IV−４３をIV−４６と同様に調製したが、但し、１５２を１５０と置き換えて、対応する５−ブロモ−ピリミジンを得て、工程５で、アンモニアを２−アミノ−プロパン−１−オールと置き換えた。IV−４２をIV−４３と同様に調製したが、但し、工程５を省略した。
【０３２１】
IV−３６−を同様に調製したが、但し、１６６を４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルと置き換えた。IV−４１をIV−３６と同様に調製したが、但し、工程５で、アンモニウムを２−ジメチルアミノ−エタンアミンと置き換えた。
【０３２２】
実施例２８
４−｛２−［１−（３−シアノメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（Ｖ−１７）
【０３２３】
【化３７】
0005415957.tif 000048
【０３２４】
１７２ｂの調製を、実施例２７の工程１に記載のとおり実施したが、但し、（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルを１６２の代わりに使用した。工程２を、実施例５の工程６に記載のとおり実施して、１７２ｂを得た。
【０３２５】
工程３−２６ａ（２mmol）及び４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２mmol）の混合物を、そのまま密閉管中、１６０℃で加熱した。３０分後、反応混合物は清澄な溶液になり、形成された生成物として凝固し始めた。６時間後、ＴＬＣは、出発物質が残存していないことを示した。粗生成物を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０３２６】
工程４−ｍ−ＣＰＢＡ（６mmol）を、０℃でＤＣＭ（１５mL）中の１７４ａ（２mmol）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温に温めた後、３時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈して、順次、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１７４ｂ  ０．５７３ｇ（２工程に対して９５％）を得た。
【０３２７】
工程５−ＤＭＳＯ（２mL）中の１７２ｂ（０．１mmol）、１７４ｂ（０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２mL）の混合物を密閉管中、１５０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｖ−１７  ０．０２４ｇ（５６％）を得た。
【０３２８】
実施例２９
Ｎ−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−アセトアミド（ＩＶ−３９）
【０３２９】
【化３８】
0005415957.tif 000049
【０３３０】
１７６ｂの調製を、実施例２７の工程１に記載のとおり実施したが、但し、３−ブロモ−ニトロベンゼンを１６２の代わりに使用した。工程２を、実施例５の工程６に記載のとおり実施して、１７６ｂを得た。４−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（５２）を、実施例２４の工程２に記載のとおり３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１７７）と１５０の縮合により調製したが、但し、１４６ｂを１７７に置き換えた。１７６ｂと５２の縮合（工程３）を、実施例２４の工程３に記載された手順により実施した。
【０３３１】
工程４−ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の１７８ａ（２mmol）及びＳｎＣｌ２（６mmol）の混合物を、一晩還流した。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０mL）及びブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１７８ｂを得て、それをさらなる精製をしないで次の工程で使用した。
【０３３２】
工程５−ＤＣＭ（５mL）中の１７８ｂ（０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２mL）の溶液に、０℃で塩化アセチル（０．１２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、IV−３９  ０．４０ｇ（２工程に対して７４％）を得た。
【０３３３】
IV−３８を同様のやり方で調製したが、但し、工程５で、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドと置き換えた。
【０３３４】
実施例３０
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｖ−１９）
【０３３５】
【化３９】
0005415957.tif 000050
【０３３６】
工程１−ＤＣＭ中の１８０ａ（０．５mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１mmol）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチして、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１８０ｂ  ０．１６９ｇ（８５％）を得た。
【０３３７】
１６４ｂと１８０ｂの縮合（工程２）を、実施例２８の工程５に記載された手順により実施して、１８２ａを得た。工程４及び５を、実施例２７の工程４及び５に記載のとおり実施したが、但し、工程５で、アンモニアをジメチルアミンに置き換えた。
【０３３８】
実施例３１
４−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−３−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（III−１９）
【０３３９】
【化４０】
0005415957.tif 000051
【０３４０】
工程１−ＣＣｌ４（２０mL）中の１８４ａ（２mmol）、ＮＢＳ（２．２mmol）及びＡＩＢＮ（１００mg）の混合物を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１８４ｂ  ０．３９５ｇ（７５％）を得た。
【０３４１】
工程２−ＤＣＭ（２mL）中の３２ｂ（１mmol）、１８４ｂ（１mmol）及びＴＥＡ（０．１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１８６ａ  ０．４６７ｇ（８０％）を得た。
【０３４２】
工程３及び４を、実施例２７の工程４及び５に記載された手順により実施したが、但し、工程５で、アンモニアを、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンと置き換えた。
【０３４３】
実施例３２
４−｛５−ブロモ−２−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル（Ｉ−６２）
【０３４４】
【化４１】
0005415957.tif 000052
【０３４５】
工程１−ＤＣＭ（２０mL）中の１８８（５mmol）の溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（１５mmol）を加えて、反応物を２４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、濾液をＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１９０  ０．０６６ｇ（９２％）を得た。
【０３４６】
１９０での１４ｂのアルキル化を、実施例３１の工程２に記載のとおり実施して、Ｉ−６２を得た。
【０３４７】
実施例３３
４−｛５−ブロモ−２−［１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（IV−３７）
【０３４８】
【化４２】
0005415957.tif 000053
【０３４９】
工程１−メチル ３−ブロモアセタートと１１６の縮合を、実施例２７の工程１に記載された手順により実施した。
【０３５０】
工程２−室温で、ＴＨＦ（１５mL）中の１９２ａ（５mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５mmol）を少しずつ加えた。４時間撹拌後、反応混合物を０°に冷却して、水（０．２５mL）、１５％  ＮａＯＨ（０．２５mL）、水（１mL）を加えてクエンチした。沈殿物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１９２ｂ  １．１２ｇ（７３％）を得た。
【０３５１】
Ｂｏｃ−保護基の除去（工程３）を、実施例５の工程６に記載された手順により達成して、１９４を得た。１９４と５２の縮合（工程４）を、実施例２４の工程３６に関して記載された手順により実施して、IV−３７を得た。
【０３５２】
実施例３４
４−（５−ブロモ−２−｛１−［３−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（IV−４４）
【０３５３】
【化４３】
0005415957.tif 000054
【０３５４】
３−ブロモ−スチレンと１１６の縮合（工程１）を、実施例２７の工程１に記載された手順により実施した。Ｂｏｃ−保護基の除去（工程２）を、実施例５の工程６に記載された手順により達成して、１９６ｂを得た。１９６ｂと５２の縮合（工程３）を、実施例２４の工程３に関して記載された手順により実施して、１９８ａを得た。
【０３５５】
工程４−室温で、１９８ａ（０．５mmol）及びアセトン（３mL）の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（１mmol）及びＯｓＯ４（５mg）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて反応物をクエンチして、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、IV−４４  ０．２６９ｇ（４０％）を得た。
【０３５６】
実施例３５
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−プロピオン酸（IV−５２）
【０３５７】
【化４４】
0005415957.tif 000055
【０３５８】
工程１−氷−水浴中で、ＴＨＦ（２mL）中の１６４ｂ（３００mg、０．８６mmol）の溶液に、カリウム ヘキサメチルジシラザン（２mL、０．５mol／Ｌ、１mmol、ＫＨＭＤＳ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２４６mg、１．７２mmol）を加えて、混合物を、室温に１時間温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応物をクエンチして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として２００  ０．１８０ｇ（５８％）を得た。
【０３５９】
工程２−ＤＣＭ（２mL）中の２００（１８０mg、０．５mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をさらなる精製をしないで次の工程で使用した。
【０３６０】
工程３−ＤＭＳＯ（２mL）中の２００のＴＦＡ塩の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４６mg、５mmol）、その後に５２（１２０mg、０．５mmol）を加えた。混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水に注いで、次にＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、油状物として２０２  ０．１５０ｇ（５３．２％）を得た。
【０３６１】
工程４−ＭｅＯＨ（２mL）中の化合物２０２（１５０mg、０．２７mmol）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５２mL、１．０４mmol）を加えた。混合物を４５℃で２時間加熱した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した後、混合物を希ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＤＭＦに溶解した。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、IV−５２  ０．０６７ｇ（４６．２％）を得た。
【０３６２】
実施例３６
２−（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（IV−５１）
【０３６３】
【化４５】
0005415957.tif 000056
【０３６４】
工程１−Ａｒ下で、ＤＭＳＯ（１mL）中の１６４（２００mg、０．５７mmol）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．４mg、０．０３mmol）、その後にパラホルムアルデヒド（２２mg、０．６９mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、４５℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、水に注いで、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、油状物として２０４  ０．１３０ｇ（６２．５％）を得た。
【０３６５】
工程２〜４を、実施例３５の工程２〜４に記載された手順により実施して、IV−５１を得た。
【０３６６】
実施例３７
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−ジフルオロ酢酸（IV−５５）
【０３６７】
【化４６】
0005415957.tif 000057
【０３６８】
工程１−  −７０℃で、ＴＨＦ（６．８mL）中の１６４ｂ（４００mg、１．１４mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（６．８mL、０．５mol／Ｌ、３．４４mmol）の溶液を滴下した。混合物を、−７０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（１．０８ｇ、１．７２mmol、ＣＡＳＲＮ  １３３７４５−７５−２）を少しずつ加えて、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に、−１０℃に１０分間温めた。水を加え、反応物をクエンチして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、油状物として２１０  ０．３８０ｇ（８６．７％）を得た。
【０３６９】
工程２〜４を、実施例３５の工程２〜４に記載のとおり実施して、IV−５５を得た。
【０３７０】
実施例３８
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−ヒドロキシ酢酸（IV−５４）
【０３７１】
【化４７】
0005415957.tif 000058
【０３７２】
工程１−  −７０℃で、ＴＨＦ（２mL）中の２１２ａ（６２６mg、１．１４mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（５．５mL、０．５mol／Ｌ、２．７４mmol）の溶液を滴下した。混合物を、−７０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（３３５mg、２．５１mmol、ＮＣＳ）を少しずつ加え、次に、混合物を−７０℃で３０分間撹拌して、次に、１０分間０℃に温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２１２ｂ  ０．６８０ｇを得て、それを次の工程で直接使用した。
【０３７３】
工程２−ＭｅＯＨ（２mL）中の化合物２１２ｂ（２３０mg、０．３７mmol）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．８mL、２mol／Ｌ、３．６mmol）を加えた。混合物を室温で撹拌して、室温に冷却した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した後、混合物を希ＨＣｌ水溶液で酸性化して、濾過した。得られた固体は不安定であり、次の工程で直接使用した。
【０３７４】
工程３−室温で、ＭｅＯＨ（２mL）中の工程２からの２１４ａ（１２０mg、０．２１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（７５mg、２．１mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加え、反応物をクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、IV−５４  ０．０４５ｇ（３８．９％）を得た。
【０３７５】
実施例３９
（３−｛４−［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−メトキシ酢酸（IV−５３）
【０３７６】
【化４８】
0005415957.tif 000059
【０３７７】
工程１−ＣＣｌ４（３０mL）中の２１６ａ（１．１９ｇ、５mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１．０８ｇ、６mmol）、その後に過酸化ベンゾイル（触媒量）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、濾過して、固体をヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として２１６ｂ  １．５８ｇ（１００％）を得た。
【０３７８】
工程２−Ｎａ金属（０．４４ｇ、１８．９mmol）及びＭｅＯＨ（５０mL）からのナトリウムメトキシド−ＭｅＯＨ溶液に、２１６ｂ（４．８６ｇ、１５．８mmol）を加えて、混合物を８０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、油状物として２１６ｃ  ２．５ｇ（６２％）を得た。
【０３７９】
工程３−ＤＭＳＯ（４０mL）中の２１６ｃ（２．５ｇ、９．６mmol）、ＣｕＩ（１６４mg、０．９６mmol）、Ｌ−プロリン（２２１mg、１．９２mg）及びＫ２ＣＯ３（２．６５ｇ、１９．２mmol）の混合物に、１１６（２．７ｇ、１３．５mmol）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、化合物２１８ａ  ０．６７０ｇ（１８．４％）を得た。
【０３８０】
工程４〜６−Ｂｏｃ−保護基の除去を、実施例２４の工程３に記載された手順により達成して、２１８ｂを得た。実施例２４の工程２に記載された手順を使用して、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（ＣＡＳＲＮ  ３６０８２−５０−５）と３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの縮合を行って、４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（２２０）を得た。IV−５３を得るために、５２と２１８ｂの縮合、その後エステルの加水分解を、実施例３４の工程３及び４に記載のとおり実施した。
【０３８１】
IV−５６及びIV−５７を同様の手段により調製したが、但し、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンを、それぞれ２，４，５−トリクロロ−ピリミジン及び２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンと置き換えた。
【０３８２】
実施例４０
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイ阻害剤ＩＣ５０測定：
ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化ｄＮＴＰ基質を使用して、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。新たに合成されたＤＮＡを、ストレプトアビジン被覆したScintillation Proximity Assay（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）上に、ビオチン化プライマー分子を捕捉することにより定量した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８ｎｔ ＤＮＡプライマー、５'−ビオチン／ＧＴＣ ＣＣＴ ＧＴＴ ＣＧＧ ＧＣＧ ＣＣＡ−３'；４７ｎｔ ＲＮＡテンプレート、５'−ＧＧＧ ＵＣＵ ＣＵＣ ＵＧＧ ＵＵＡ ＧＡＣ ＣＡＣ ＵＣＵ ＡＧＣ ＡＧＵ ＧＧＣ ＧＣＣ ＣＧＡ ＡＣＡ ＧＧＧ ＡＣ−３'であった。ビオチン化ＤＮＡプライマーは、Integrated DNA Technologies Inc.より入手し、ＲＮＡテンプレートは、Dharmaconにより合成した。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（最終容量５０μｌ）は、３２nM ビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nM ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μＭで）、１０３nM ［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μＣｉ／mmol）を、４５mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ８．０、４５mM ＮａＣｌ、２．７mM Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ｗ／ｖ、０．９mM ＥＤＴＡ中に含有した。反応物は、ＩＣ５０測定のために、１００％ ＤＭＳＯ中に連続的な化合物の希釈物５μｌを含有させ、ＤＭＳＯの最終濃度は１０％とした。ＨＩＶ−ＲＴ酵素３０μｌ（最終濃度１〜３nM）の添加により、反応を開始した。タンパク質濃度を、インキュベーションの少なくとも３０分間、直線的な生成物形成を提供するように調整した。３０℃で３０分間インキュベーションした後、２００mMのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）５０μｌ及び２mg/mlのＳＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham、ＲＰＮＱ０００９、２０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ８．０、１００mMＥＤＴＡ及び１％ＢＳＡ中で再構成される）の添加により、反応物をクエンチした。ビーズを一晩放置し、９６ウェルトップカウンター−ＮＸＴ（Packard）でＳＰＡシグナルをカウントした。GraphPad Prism 3.0（GraphPad Software, Inc.）を使用してシグモイド型回帰分析により、ＩＣ５０値を得た。
【０３８３】
実施例４１
組み換え型ＨＩＶ−１抗ウイルスアッセイ
記載された化合物に対する野生型実験室株ＨＩＶ−１  ＨＸＢ２の感度を、ＭＴ−４細胞を用いる３−［４，５−ジメチルチアゾール−２イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）細胞生死判別アッセイにより決定した（R. Pauwelsら,"Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds," J. Virological Methods 1988 20:309-321）。簡潔には、ＭＴ−４細胞を、ウイルス（ＭＯＩ  ０．０００１）と、１時間、３７℃でインキュベートして、次に、１０％  ＦＣＳを伴うＲＰＭＩ  １６４０（フェノールなし）（Gibco）中に７．５×１０５／mLで再懸濁して、９６ウェルプレート上へ蒔いた（Corning Costar, USA）。インキュベーションの５日後、ＭＴＴ（Sigma-Aldrich）（ＰＢＳ中５mg／mL）２０μＬを加えて、プレートを２時間インキュベートし、次いで酸性のＩＰＡ  １７０μＬの添加した。吸光度を５４０nmで測定して、Spearman-Karber法によりＴＣＩＤ５０を測定した。
【０３８４】
【表７】
0005415957.tif 000060
【０３８５】
実施例４２
いくつかの経路を介した投与のために、対象化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のとおり調製した。
【０３８６】
【表８】
0005415957.tif 000061
【０３８７】
成分を混合して、各々約１００mgを含有するカプセルに分注する。１カプセルは、ほぼ１日の総投薬量となる。
【０３８８】
【表９】
0005415957.tif 000062
【０３８９】
成分を合わせて、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次に、製剤を乾燥させて、適切な錠剤機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有）に形成する。
【０３９０】
【表１０】
0005415957.tif 000063
【０３９１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３９２】
【表１１】
0005415957.tif 000064
【０３９３】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを用いて溶液の重量にして、０．２μ膜フィルターを通して濾過して、滅菌条件下で包装する。
【０３９４】
【表１２】
0005415957.tif 000065
【０３９５】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合して、総重量２．５ｇを含有する型へと注ぐ。
【０３９６】
具体的形態において、又は開示された機能を実行するための手段に関して表現された、上述の記載、又は以下の特許請求の範囲で開示される特徴、あるいは、開示された結果を達成するための方法もしくはプロセスは、必要に応じて、別々に、又はそのような特徴の任意の組み合わせにおいて、その多様な形態で本発明を実現するために利用しうる。
【０３９７】
上述の発明は、明確化及び理解を目的として、説明及び実例により、幾らか詳細に記載してきた。変更及び改変が添付の特許請求の範囲内で実践しうることが、当業者には明らかであろう。したがって、上記記載は例示的なものであって、限定的なものではないことが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるものではなく、以下に添付の特許請求の範囲を参照し、そのような請求項が権利を与えられるものに対する均等物の全ての範囲とともに決定されるべきである。
【０３９８】
本出願中に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、これにより、各特許、特許出願又は刊行物が個々に示されるような範囲まで、全ての目的に関し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。