(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005583694.tif 000185
(I)
（Ｘは、ＮＨであり、
Ａｒ1が、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびフラザニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｒ1が、オキソ（＝Ｏ）であり、
Ｌ1が、結合であり、
Ｌ2が、結合、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
可能な場合は、Ｌ2が、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
各Ａｒ1およびＡｒ2、またはその置換基は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、
矢印で示される立体中心炭素が、（Ｓ）配置にある）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ1が、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジン、トリアジン、およびＣ3-6シクロアルキルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、フラザニルおよび１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリンから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｌ2が、結合である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1が、ピリジニル、フェニルおよびチエニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルまたは−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、１〜３個のＣ1-5アルキルおよびシクロプロピルで置換されていてもよいイソオキサゾリルから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ2が、
【化２】
0005583694.tif 000186
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
【化４】
0005583694.tif 000187
(III)
（式（ＩＩＩ）の
【化５】
0005583694.tif 000188
は、表ＩのＡ１〜Ａ３４、Ａ３６〜Ａ４４、Ａ４６、及びＡ４８〜Ａ５６から選択され、式（ＩＩＩ）の
【化６】
0005583694.tif 000189
は、表ＩのＢ１、Ｂ５〜Ｂ７、Ｂ９〜Ｂ１６、Ｂ１８〜Ｂ２０、及びＢ２２〜Ｂ２８、及びＢ３５から選択される）
表I
0005583694.tif 000190
0005583694.tif 000191
0005583694.tif 000192
0005583694.tif 000193
0005583694.tif 000194
0005583694.tif 000195
0005583694.tif 000196
0005583694.tif 000197
0005583694.tif 000198
0005583694.tif 000199
の請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）中矢印で示される立体中心炭素が、（Ｓ）配置にある、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
0005583694.tif 000200
0005583694.tif 000201
0005583694.tif 000202
0005583694.tif 000203
0005583694.tif 000204
0005583694.tif 000205
0005583694.tif 000206
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
疼痛、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性、眼疾患、耳、鼻、および喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病、重篤なショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管または子宮の痙攣、疝痛、神経因性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球分離および顆粒球輸血に関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎ならびに発熱から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規化合物およびその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）（マリファナとしても知られる）中に見られる約６０種の異なる化合物の一群であり、カンナビノール、カンナビジオールおよびΔ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が最も代表的な分子である。大麻の治療上の使用は、古代中国王朝まで遡ることができ、食欲不振、嘔吐、腹痛、生理痛、痙縮からリウマチに至る様々な病気への適用を含む。大麻の使用の長い歴史は、いくつかの製剤の開発へと至った。例えば、それぞれＴＨＣおよびその類似体ナビロンをベースとしたマリノールおよびセサメットは、制吐薬および食欲増進薬として使用される。臨床的利点にもかかわらず、大麻の治療上の使用は、幻覚、中毒性および依存性を含むその精神活性作用により制限されている。Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ編、Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６には、大麻の薬学的使用に関する概説が記載されている。
【０００３】
カンナビノイドの生理学的効果は、少なくとも２種のＧタンパク質共役受容体、ＣＢ１およびＣＢ２により媒介される。オートラジオグラフィー研究では、主に中枢神経系において、具体的には大脳皮質、海馬、大脳基底核および小脳において、ＣＢ１受容体が発現することが実証されている。また、生殖器系、および免疫系の組織を含む他の末梢組織においても、より低い程度でＣＢ１受容体が見られる。ＣＢ１受容体は、シナプス前ニューロンからの神経伝達物質の放出を調整し、ＴＨＣ誘発性リングカタレプシー（ｒｉｎｇ−ｃａｔａｌｅｐｓｙ）、低可動性、および低体温等の大麻の陶酔作用および他の中枢神経系作用のほとんどを媒介すると考えられ、これらは、ＣＢ１遺伝子が欠失したマウスにおいては全く見られないことが判明した（Ｚｉｍｍｅｒら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，  ｈｙｐｏａｃｔｉｖｉｔｙ，  ａｎｄ  ｈｙｐｏａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（１９９９）９６：５７８０−５７８５）。
【０００４】
ＣＢ２受容体は、ほぼ免疫系にのみ見られ、脾臓において最も高密度に見られる。免疫細胞内のＣＢ２の発現レベルは、ＣＢ１よりも約１０〜１００倍高いと推定される。免疫系内では、ＣＢ２は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹枝状細胞および肥満細胞を含む様々な細胞型で見られ、これは広範な免疫機能がＣＢ２調節因子により調整され得ることを示唆している（Ｋｌｅｉｎら、Ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ（２００３）７４：４８６−４９６）。これは、ＴＨＣの免疫調節効果がＣＢ２欠失マウスにおいて見られないという所見（Ｂｉｃｋｌｅｔら、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｉｓ  ａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００）３９６：１４１−１４９）により裏付けられる。ＣＢ２選択的リガンドが開発され、様々な炎症状況におけるその効果について試験された。例えば、炎症の動物モデルにおいて、ＣＢ２選択的作動薬、逆作動薬および拮抗薬は、炎症の抑制において効果的であることが示されている（Ｈａｎｕｓら、ＨＵ−３０８：  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ＣＢ（２），  ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（１９９９）９６：１４２２８−１４２３３、Ｕｅｄａら、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ，  ＪＴＥ−９０７，  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）５２０：１６４−１７１およびＳｍｉｔｈら、Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４３２：１０７−１１９）。さらに、ＣＢ２選択的作動薬は、多発性硬化症の動物モデルにおいて、疾患重症度および痙縮を阻害する（Ｂａｋｅｒら、Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０００）４０４：８４−８７．Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎら、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）２３：２５１１−２５１６）。総合すると、これらの結果は、炎症性要素を有する病状の治療にＣＢ２受容体調節因子を使用することができるという考えを支持している。
【０００５】
炎症に加えて、ＣＢ２作動薬は、疼痛および嘔吐を阻害することが示されている。例えば、ＣＢ２選択的作動薬は、熱刺激またはその他の刺激により誘発される疼痛反応を鈍らせる（Ｍａｌａｎら、ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．  Ｐａｉｎ．（２００１）９３：２３９−４５およびＮａｃｋｌｅｙら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｐｉｎａｌ  ｆｏｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００３）１１９：７４７−５７）。また、ＣＢ２活性化は、神経因性疼痛反応を阻害することが実証されている（Ｉｂｒａｈｉｍら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｎｏｔ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（２００３）１００：１０５２９−３３）。最後に、脳内にＣＢ２が見られなかった初期のデータとは対照的に、最近の論文では、脾臓内のレベルの約１．５％のレベルでの脳内ＣＢ２発現が実証された。この論文により、ＣＢ２活性化は、内在性カンナビノイドの制吐作用を担っていることが示されている（Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎｓｔｅｍ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５  ３１０：３２９−３３２）。上記の結果は、炎症性および神経因性疼痛、ならびに嘔吐の治療にＣＢ２作動薬を使用することができることを裏付けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合して調節する新規化合物を提供する。本発明はまた、治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法および医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、治療量のＣＢ２作動薬である新規化合物の投与により疼痛を治療するための方法および医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の１つの一般的態様において、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
0005583694.tif 000002
(I)
【０００９】
（Ｘは、ＮＨまたはＮであり、
Ａｒ1は、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-10アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-10アルキルおよびヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ａｒ2は、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-10アルキル炭素環、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-10アシル、ヒドロキシルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｃ1-10アルキルおよび炭素環は、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、またはＣ1-5アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、結合またはＣ1-10アルキル鎖から選択され、前記鎖の各−ＣＨ2−は、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）mまたは−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、
可能な場合は、各Ｌ1およびＬ2は、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ1は、オキソ（＝Ｏ）およびＯＨから選択され、
ｍは、０、１または２であり、
各Ａｒ1およびＡｒ2、またはその置換基は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、
ＸがＮである場合、環化して５〜７員ヘテロ環を形成することができる）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ｘが、ＮＨであり、
Ａｒ1が、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびフラザニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｒ1が、オキソ（＝Ｏ）であり、
Ｌ1が、結合であり、
Ｌ2が、結合、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択され、
可能な場合は、Ｌ2が、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで置換されていてもよい化合物が提供される。
【００１１】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ａｒ1が、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジン、トリアジン、およびＣ3-6シクロアルキルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、フラザニルおよび１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリンから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｌ2が、結合および−ＣＨ2−から選択される化合物が提供される。
【００１２】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ａｒ1が、ピリジニル、フェニルおよびチエニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルまたは−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、１〜３個のＣ1-5アルキルおよびシクロプロピルで置換されていてもよいイソオキサゾリルから選択される化合物が提供される。
【００１３】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ａｒ2が、
【００１４】
【化２】
0005583694.tif 000003
から選択される化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の上述の実施形態のいずれに対しても、矢印で示される立体中心炭素は、（Ｓ）配置にある。
【００１６】
本発明の別の一般的態様において、式（ＩＩ）
【００１７】
【化３】
0005583694.tif 000004
(II)
（式中、
Ｒaは、Ｃ1-6アルキルおよびＡｒ1から選択され、各Ｒaは、１〜３個のＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-10アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）−Ｓ（Ｏ）m−Ｃ1-10アルキルおよびヘテロシクリルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1-5アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ａｒ1は、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
Ａｒ2は、Ｃ1-6アルキル、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-10アルキル、炭素環、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-10アシルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｃ1-6アルキルおよび炭素環は、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルまたはＣ1-5アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、結合またはＣ1-10アルキル鎖から選択され、前記鎖の各−ＣＨ2−は、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）mまたは−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、
可能な場合は、各Ｌ1およびＬ2は、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲンおよびＯＨから選択され、
あるいは、Ｒ1およびＲ2は結合してオキソ（＝Ｏ）であり、
Ｒ3は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒa、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2もしくはＲ3またはその置換基は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
ｉ）Ｌ1が、結合または−ＣＨ2−から選択され、
Ｒaが、テトラヒドロピラニルであり、
Ａｒ2が、Ｃ1-5アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびフラザニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ａｒ2置換基Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルは、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルまたはＣ1-5アルコキシで置換されていてもよく、
あるいは、
【００１９】
ｉｉ）Ｌ2が、結合であり、
Ａｒ2が、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｒaが、Ｃ1-5アルキル、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、これらの基はそれぞれ、Ｃ1-3アルキルでさらに置換されていてもよい化合物が提供される。
【００２０】
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
ｉ）Ａｒ2が、Ｃ1-5アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、フラザニルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＮ、ハロゲン、ピリミジニル、アセチルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ａｒ2置換基Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルは、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルまたはＣ1-5アルコキシで置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒaが、Ｃ1アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン、モルホリニルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され、それぞれ、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、モルホリニルまたはピペラジニルで置換されていてもよく、これらの基は、Ｃ1-2アルキルでさらに置換されていてもよい化合物が提供される。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の上述の実施形態のいずれに対しても、矢印で示される立体中心炭素は、（Ｓ）配置にある。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の上述の実施形態のいずれに対しても、矢印で示される立体中心炭素は、（Ｒ）配置にある。
本発明の別の一般的態様において、式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化４】
0005583694.tif 000005
(III)
（式（ＩＩＩ）の
【００２２】
【化５】
0005583694.tif 000006
は、表ＩのＡ１〜Ａ５６から選択され、式（ＩＩＩ）の
【００２３】
【化６】
0005583694.tif 000007
は、表ＩのＢ１〜Ｂ３７から選択される）
【００２４】
表I
0005583694.tif 000008
【００２５】
（表I続き）
0005583694.tif 000009
【００２６】
（表I続き）
0005583694.tif 000010
【００２７】
（表I続き）
0005583694.tif 000011
【００２８】
（表I続き）
0005583694.tif 000012
【００２９】
（表I続き）
0005583694.tif 000013
【００３０】
（表I続き）
0005583694.tif 000014
【００３１】
（表I続き）
0005583694.tif 000015
【００３２】
（表I続き）
0005583694.tif 000016
【００３３】
（表I続き）
0005583694.tif 000017
【００３４】
（表I続き）
0005583694.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）中矢印で示される立体中心炭素は、（Ｓ）配置にある。
本発明の別の一般的態様において、式（ＩＶ）
【００３５】
【化７】
0005583694.tif 000019
(IV)
（式（ＩＶ）の
【００３６】
【化８】
0005583694.tif 000020
は、表ＩＩのＡ１〜Ａ７２から選択され、式（ＩＶ）の
【００３７】
【化９】
0005583694.tif 000021
は、表ＩＩのＢ１〜Ｂ５５から選択される）
【００３８】
表II
0005583694.tif 000022
【００３９】
（表II続き）
0005583694.tif 000023
【００４０】
（表II続き）
0005583694.tif 000024
【００４１】
（表II続き）
0005583694.tif 000025
【００４２】
（表II続き）
0005583694.tif 000026
【００４３】
（表II続き）
0005583694.tif 000027
【００４４】
（表II続き）
0005583694.tif 000028
【００４５】
（表II続き）
0005583694.tif 000029
【００４６】
（表II続き）
0005583694.tif 000030
【００４７】
（表II続き）
0005583694.tif 000031
【００４８】
（表II続き）
0005583694.tif 000032
【００４９】
（表II続き）
0005583694.tif 000033
【００５０】
（表II続き）
0005583694.tif 000034
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施形態、表ＩＩ中の化合物において、式（ＩＶ）中矢印で示される立体中心炭素は、（Ｓ）配置にある。
【００５２】
本発明の別の実施形態、表ＩＩ中の化合物において、式（ＩＶ）中矢印で示される立体中心炭素は、（Ｒ）配置にある。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、本明細書に示される方法および例、ならびに当技術分野において知られた方法により作製することができる、表ＩＩＩ
【００５４】
表III
0005583694.tif 000035
【００５５】
（表III続き）
0005583694.tif 000036
【００５６】
（表III続き）
0005583694.tif 000037
【００５７】
（表III続き）
0005583694.tif 000038
【００５８】
（表III続き）
0005583694.tif 000039
【００５９】
（表III続き）
0005583694.tif 000040
【００６０】
（表III続き）
0005583694.tif 000041
【００６１】
（表III続き）
0005583694.tif 000042
【００６２】
（表III続き）
0005583694.tif 000043
【００６３】
（表III続き）
0005583694.tif 000044
【００６４】
（表III続き）
0005583694.tif 000045
【００６５】
（表III続き）
0005583694.tif 000046
【００６６】
（表III続き）
0005583694.tif 000047
【００６７】
（表III続き）
0005583694.tif 000048
【００６８】
（表III続き）
0005583694.tif 000049
【００６９】
（表III続き）
0005583694.tif 000050
【００７０】
（表III続き）
0005583694.tif 000051
【００７１】
（表III続き）
0005583694.tif 000052
【００７２】
（表III続き）
0005583694.tif 000053
【００７３】
（表III続き）
0005583694.tif 000054
【００７４】
（表III続き）
0005583694.tif 000055
【００７５】
（表III続き）
0005583694.tif 000056
【００７６】
（表III続き）
0005583694.tif 000057
【００７７】
（表III続き）
0005583694.tif 000058
【００７８】
（表III続き）
0005583694.tif 000059
【００７９】
（表III続き）
0005583694.tif 000060
【００８０】
（表III続き）
0005583694.tif 000061
【００８１】
（表III続き）
0005583694.tif 000062
【００８２】
（表III続き）
0005583694.tif 000063
【００８３】
（表III続き）
0005583694.tif 000064
【００８４】
（表III続き）
0005583694.tif 000065
【００８５】
（表III続き）
0005583694.tif 000066
【００８６】
（表III続き）
0005583694.tif 000067
【００８７】
（表III続き）
0005583694.tif 000068
【００８８】
（表III続き）
0005583694.tif 000069
【００８９】
（表III続き）
0005583694.tif 000070
【００９０】
（表III続き）
0005583694.tif 000071
【００９１】
（表III続き）
0005583694.tif 000072
【００９２】
（表III続き）
0005583694.tif 000073
【００９３】
（表III続き）
0005583694.tif 000074
【００９４】
（表III続き）
0005583694.tif 000075
【００９５】
（表III続き）
0005583694.tif 000076
【００９６】
（表III続き）
0005583694.tif 000077
【００９７】
（表III続き）
0005583694.tif 000078
【００９８】
（表III続き）
0005583694.tif 000079
【００９９】
（表III続き）
0005583694.tif 000080
【０１００】
（表III続き）
0005583694.tif 000081
【０１０１】
（表III続き）
0005583694.tif 000082
【０１０２】
（表III続き）
0005583694.tif 000083
【０１０３】
（表III続き）
0005583694.tif 000084
【０１０４】
（表III続き）
0005583694.tif 000085
【０１０５】
（表III続き）
0005583694.tif 000086
【０１０６】
（表III続き）
0005583694.tif 000087
【０１０７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０８】
上記化合物のうち、以下が好ましいＣＢ２作動薬である：
【０１０９】
表(IV)
0005583694.tif 000088
【０１１０】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000089
【０１１１】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000090
【０１１２】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000091
【０１１３】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000092
【０１１４】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000093
【０１１５】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000094
【０１１６】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000095
【０１１７】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000096
【０１１８】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000097
【０１１９】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000098
【０１２０】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000099
【０１２１】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000100
【０１２２】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000101
【０１２３】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000102
【０１２４】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000103
【０１２５】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000104
【０１２６】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000105
【０１２７】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000106
【０１２８】
（表(IV)続き）
0005583694.tif 000107
【０１２９】
本発明はまた、従来の賦形剤および／または担体と組み合わされてもよい、活性物質として１種または複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する医薬調製物に関する。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、その同位体標識化形態を含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識化形態は、前記活性薬剤の１個または複数の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子（複数可）により置換されている点を除いて、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分確立された手順に従い本発明の組合せの活性薬剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。上記同位体および／または他の原子のその他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１３１】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして定義されるものとする。これらの化合物のそのような異性体型のすべてが本発明に明示的に含められる。各立体中心炭素は、ＲもしくはＳ配置、またはこの配置の組合せであってもよい。
【０１３２】
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
【０１３３】
本明細書において使用される全ての用語は、特に指定されない限り、当技術分野において知られるその通常の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合であって特に指定されない限り、分岐または非分岐であると理解されたい。他のより具体的な定義は以下の通りである。
【０１３４】
炭素環またはシクロアルキル基には、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環またはシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族環系であってもよい。非芳香環系は、単不飽和または多不飽和であってもよい。好ましい炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。シクロブタニルおよびシクロブチル等、シクロアルキルに対するある特定の用語は交換可能に使用されるものとする。
【０１３５】
「複素環」という用語は、安定な非芳香族４〜８員（ただし好ましくは５員もしくは６員）単環式または非芳香族８〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指し、飽和または不飽和であってもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は環の任意の原子で結合していてもよく、それにより安定な構造が形成される。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳ等の１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜８員単環式または８〜１１員二環式環を意味すると理解されたい。
特に指定されない限り、複素環およびヘテロアリールには、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリル、または２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル、１−アザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル、１−アザ−スピロ［４．４］ノナ−１−イル、２−アザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル、２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ等の、炭素以外の原子を意味すると理解されたい。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで置換されていてもよいが、Ｎが置換されていない場合ＮＨであることを理解されたく、またヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子と置換されてもよいことを理解されたい。そのような基は、上述のようにオキソ等の基で置換されてもよく、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等の定義が得られる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に定義されるような芳香族炭素環を意味すると理解されたい。特に指定されない限り、各アリールには、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、ナフチルには、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）等の水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載のアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基の場合、特に指定されない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルがこれに含まれることを理解されたい。
【０１３８】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基または２〜１２個の炭素原子を含有する単不飽和もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基を指す。単不飽和または多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。「アルキル」は、分岐および非分岐アルキル基の両方を指す。「アルク」または「アルキル」の接頭辞を使用した任意の合成語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体を指すことを理解されたい。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」等の用語は、酸素または硫黄原子を介して第２の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「１個または複数のハロゲン原子で置換された」の定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルの場合、制限されない例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3等である。
【０１３９】
本明細書に記載の各アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいことを理解されたい。
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。例えば、「未結合原子価」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法により企図される化合物ではない。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明に有用な化合物を（直接的または間接的に）提供することができるその他の任意の化合物、またはそれらの薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味することを理解されたい。これには、例えば、本発明の水酸化または酸化誘導体化合物が含まれる。
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸等のその他の酸が、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用されてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が含まれる。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も、本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学転換により本発明の化合物を生成するように改質される化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上で開示された化合物に転換され、それにより所望の薬理効果をもたらすことができる。
本発明の化合物は、これも本発明の一部を構成する後述の一般的合成法を使用して作製することができる。
【０１４１】
一般的合成法
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を作製するためのプロセスを提供する。全てのスキームにおいて、特に指定されない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、ＡおよびＢは、上記の本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、ＡおよびＢの意味を有するものとする。
【０１４２】
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に依存して変動し得る。特に指定されない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順を合成例の項に記載する。典型的には、反応の進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができ、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶化により精製することができる。
以下に続く例は例示的であり、当業者に認識されるように、特定の試薬または条件は、必要以上の実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて修正され得る。以下のスキームにおいて使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者により市販の材料から容易に調製される。
【０１４３】
式（ＩおよびＩＩＩ）の化合物は、スキーム１で概説される方法により合成することができる。
【０１４４】
【化１０】
0005583694.tif 000108
スキーム１
スキーム１に示されるように、例１６のステップ１に記載のような標準アリール化条件下での、適切に置換された２−オキソプロリン（Ｖ）とボロン酸または式（ＶＩ）のエステルとの反応により、式（ＶＩＩ）の酸が得られる。あるいは、式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を好適なハライドＨａｌ−Ｌ1−Ａｒ1（ＩＸ）（式中、Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）と好適な溶媒中で反応させて式（Ｘ）のエステルを得ることにより、例２０のステップ１に記載のように標準ＳＮＡｒ化学を介して調製することができる。Ｐｒｏｔは、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の酸保護基である。トリフルオロ酢酸の存在下等の標準条件下での式（Ｘ）の加水分解により、式（ＶＩＩ）の酸が得られる。例１のカップリング方法Ａ〜Ｊに記載のような標準カップリング条件下での酸（ＶＩＩ）と式（ＸＩ）（式中、Ｘ＝ＮＨまたはＮＨ2である）のアミンとの反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、スキーム１により、適切に置換されたオキソ−プロリン出発材料（Ｖ）を使用して調製することができる。
【０１４６】
式（ＩＩおよびＩＶ）の化合物は、スキーム２および３で概説される方法により合成することができる。
【０１４７】
【化１１】
0005583694.tif 000109
スキーム２
【０１４８】
スキーム２に示されるように、標準カップリング条件下での、例１のカップリング方法Ａ〜Ｊに記載のような、適切に置換されたプロリン（ＸＩＩ）と式（ＸＩ）（式中、Ｘ＝ＮＨまたはＮＨ2である）のアミンとの反応により、式（ＸＩＩＩ）のアミドが得られる。Ｐｒｏｔ．は、ＢＯＣ等のアミン保護基である。好適な溶媒中での中間体（ＸＩＩＩ）と塩酸等の酸との反応により、脱保護されたアミン中間体（ＸＩＶ）が得られる。好適な溶媒中での中間体（ＸＩＶ）と好適なハライドＨａｌ−Ｌ1−Ａｒ1（ＩＸ）（式中、Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）との反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。また、還元アミノ化条件下で、中間体（ＸＩＶ）を式（ＸＶ）のカルボニル化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることもできる。標準カップリング条件下での中間体（ＸＩＶ）と式（ＸＶＩ）の酸との反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。標準スルホニル化条件下での中間体（ＸＩＶ）と式（ＸＶＩＩ）の塩化スルホニル化合物との反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。あるいは、標準アシル化条件下での中間体（ＸＩＶ）と式（ＸＶＩＩＩ）の塩化カルボニルとの反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物はまた、スキーム２により、適切に置換されたプロリン出発材料（ＸＩＩ）を使用して調製することができる。
式（ＩＩおよびＩＶ）の化合物は、スキーム３に従い調製することができる。
【０１４９】
【化１２】
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スキーム３
【０１５０】
スキーム３に概説されるように、好適な溶媒中での式（ＸＩＸ）のプロリン出発材料と好適なハライドＨａｌ−Ｌ1−Ａｒ1（ＩＸ）（式中、Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）との反応により、式（ＸＸ）の化合物が得られる。また、還元アミノ化条件下で、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＶ）のカルボニル化合物と反応させて、式（ＸＸ）の中間化合物を得ることができる。
標準カップリング条件下での、例１のカップリング方法Ａ〜Ｊに記載のような、中間体（ＸＸ）と式（ＸＩ）（式中、Ｘ＝ＮＨまたはＮＨ2である）のアミンとの反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物はまた、スキーム３により、適切に置換されたプロリン出発材料（ＸＩＸ）を使用して調製することができる。
当業者に知られた方法による、および以下の例において示される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の最初の生成物のさらなる改質により、本発明の追加の化合物が得られる。
【実施例】
【０１５１】
例１：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０１５２】
【化１３】
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【０１５３】
ステップ１：（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
カップリング方法Ａ：
０℃のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（０．５ｇ；２．３２３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（０．２２８ｇ；１．６２６ｍｍｏｌ）のピリジン（９．３ｍＬ；２．３２３ｍｍｏｌ）中のスラリーに、オキシ塩化リン（０．２１３ｍＬ；２．３２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
これは、アミド結合カップリングの１つの方法を示すが、いくつかの他の方法が使用された。以下は、中間体を作製するための一般的カップリング方法である。
【０１５５】
カップリング方法Ｂ：
酸（０．５ｇ；２．３２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、アミン（０．３７７ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．８０９ｍＬ；４．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５１６ｇ；２．７８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で４５分間、マイクロ波反応器内で加熱する。混合物を濃縮し、続いて酢酸エチルで希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、およびブラインで洗浄する。フラッシュクロマトグラフィーおよび１６カラム体積にわたり０〜２０％のメタノール：ジクロロメタン勾配を使用して、粗材料を精製する。生成物の分画を合わせ、濃縮すると、中間体が得られた。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
カップリング方法Ｃ：
酸（０．５ｇ；２．３２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。４−メチルモルホリン（０．３０６ｍＬ；２．７８８ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．４５２ｍＬ；３．４８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を低温で３０分間撹拌し、その後にアミン（０．４２７ｇ；２．７８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄する。次いで有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗材料が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、中間体が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
カップリング方法Ｄ：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．４２８ｍＬ；１３．９３８ｍｍｏｌ）中にアミン（０．７２６ｇ；４．６４６ｍｍｏｌ）および酸（１ｇ；４．６４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、０℃に冷却し、クロロトリピロリジノホスホニウム（ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｊｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート（１．９５９ｇ；４．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌する。この後に、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物の分画を溜めて真空下で濃縮すると、中間体が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
カップリング方法Ｅ：
周囲温度の酸の１，２−ジクロロエタン中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、およびアミンを添加する。油浴内で反応混合物を８０℃で９０分間加熱する。この後に、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈する。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ硫酸およびブライン溶液で洗浄する。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、中間体が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
カップリング方法Ｆ：
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（１．６０４ｇ；６．４８６ｍｍｏｌ）を、アミン（０．６０６ｇ；４．３２４ｍｍｏｌ）および酸（１ｇ；４．３２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、混合物を４８時間撹拌する。この後に、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物の分画を溜めて真空下で濃縮すると、中間体が得られた。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＝Ｈ］＋
カップリング方法Ｇ：
カップリング試薬としてブロモトリピロリジノホスホニウム（ｂｒｏｍｏｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｊｕｍ）ヘキサフルオロホスフェートを使用する以外、カップリング方法Ｄと同じである。
【０１６０】
カップリング方法Ｈ：
丸底フラスコに撹拌棒を装着し、酸（０．５ｇ；２．１６２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジンのチップを入れる。フラスコをアルゴンの不活性雰囲気下に設置する。塩化メチレン（６ｍＬ）およびピリジン（０．３６７ｍＬ；４．５４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いてクロロトリメチルシラン（０．５７６ｍＬ；４．５４ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応物を室温で３時間撹拌し、この後に、０℃に冷却し、２〜３滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（０．１８９ｍＬ；２．１６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温まで３０分間温め、０℃に冷却してから、ピリジン（０．５７７ｍＬ；７．１３５ｍｍｏｌ）中のアニリン（０．３３３ｇ；２．３７８ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。この後に、メタノール（４．３ｍＬ）中のクエン酸（０．４５７ｇ；２．３７８ｍｍｏＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせる。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮する。粗材料を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、最終化合物が中間体として得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
カップリング方法Ｉ：
室温のアミン（０．３０ｍｍｏｌ）および酸（４５．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００μＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのジクロロメタン中０．７５Ｍ溶液（４００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１６時間振盪する。室温の反応溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのジクロロメタン中０．７５Ｍ溶液（４００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１６時間振盪する。反応物を減圧下で濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、所望の化合物が得られる。
【０１６２】
カップリング方法Ｊ：
室温の酸（２００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、アミン（０．１１ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を３０分間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮すると、中間体が得られる。
【０１６３】
アミド中間体およびそれらを合成するためのカップリング方法は、表１に記載されている。
【０１６４】
表1
0005583694.tif 000112
【０１６５】
（表1続き）
0005583694.tif 000113
【０１６６】
（表1続き）
0005583694.tif 000114
【０１６７】
（表1続き）
0005583694.tif 000115
【０１６８】
（表1続き）
0005583694.tif 000116
【０１６９】
ステップ２：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩の合成
（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（８ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
表２中の中間体もまた、同様の様式で作製された。
【０１７１】
表2
0005583694.tif 000117
【０１７２】
（表2続き）
0005583694.tif 000118
【０１７３】
（表2続き）
0005583694.tif 000119
【０１７４】
（表2続き）
0005583694.tif 000120
【０１７５】
ステップ３：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
マイクロ波反応槽に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン、トリエチルアミンおよびエタノールを入れる。反応器が停止しないようにするために６０ワットに維持しながら、マイクロ波反応器内で混合物を１７５℃で１時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮すると、油が得られ、これを逆相調製ＨＰＬＣで精製する。生成物の分画を合わせて真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる（６４．４ｍｇ）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
表ＩＩＩ方法１の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１７７】
例２：１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０１７８】
【化１４】
0005583694.tif 000121
【０１７９】
ステップ１および２は、カップリング方法Ａを使用した例１と同じである。
ステップ３：１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
アセトンおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（０．２ｇ；０．８４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中の溶液に数滴の酢酸および約１０当量の重硫酸ナトリウムを加えたものを、３０分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７９ｇ；１．２６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗材料が得られる。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のポリスチレン結合イソシアネート樹脂（５００ｍｇ：１．５１ｍｍｏｌ／ｇ）を数時間使用して、過剰の出発物質を除去する。塩化メチレンおよびテトラヒドロフランを使用して、粗生成物を樹脂から溶出する。濾液を濃縮し、逆相調製ＨＰＬＣを使用して最終精製を行うと、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法２の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１８０】
例３：（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミドの合成
【０１８１】
【化１５】
0005583694.tif 000122
【０１８２】
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｌ−プロリン、４−トリフルオロメチルベンゼンブロミド、炭酸カリウムおよびヨウ化銅を含有する反応槽に対し、排気およびアルゴンによるパージを数回行う。ジメチルホルムアミドを添加し、密封槽内で溶液を９０℃で４日間加熱する。この後に、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。２つの層を分離し、濃塩酸を使用して水層をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が中間体として得られ、これを粗物質として続く反応に使用する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表３中の中間体は、同様の様式で作製される。
【０１８３】
表3
0005583694.tif 000123
【０１８４】
（表3続き）
0005583694.tif 000124
【０１８５】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミドの合成
例１カップリング方法Ｂに記載のアミド結合カップリング方法を使用して、表題化合物を合成する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
表ＩＩＩ方法３の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１８７】
表ＩＩＩ方法５に記載の化合物は、カップリング方法Ｄを使用して例３と同様に調製される。
【０１８８】
表ＩＩＩ方法６に記載の化合物は、カップリング方法Ｇを使用して例３と同様に調製される。
表ＩＩＩ方法７に記載の化合物は、カップリング方法Ａを使用して例３と同様に調製される。
表ＩＩＩ方法８に記載の化合物は、カップリング方法Ａを使用して例３と同様に調製される。
【０１８９】
例４：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０１９０】
【化１６】
0005583694.tif 000125
丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２６０ｇ；１．０８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２９ｍＬ；３．７９８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れる。プロピルリン酸塩無水物（酢酸エチル中５０％）（０．６７８ｍＬ；１．１３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、３０分間撹拌する。３−アミノ−５−ｔｅｒｔブチルイソオキサゾール（０．１５２ｇ；１．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器内で反応物を８０℃で４０分間加熱する。この後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法４に記載の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１９１】
例５：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−アミドの合成
【０１９２】
【化１７】
0005583694.tif 000126
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−アミド；塩酸塩（０．３１０ｇ；１．０７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．２４４ｇ；２．１４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ；３．４９７ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（５〜１０当量）を添加した。混合物を３０〜４５分間撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５４ｇ；２．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。この後に、混合物をシリカ／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、真空下で濃縮する。粗材料を調製ＨＰＬＣで精製する。生成物の分画を溜めて真空下で濃縮すると、表題化合物が油として得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法９の化合物は、同様の様式で作製される。
例６：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−アミドの合成
【０１９３】
【化１８】
0005583694.tif 000127
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−アミド；塩酸塩（０．２１２ｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ；０．７３１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０９６ｍＬ；０．７３１ｍｍｏｌ）を添加する。油浴内で混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却する。粗混合物を濾過し、調製ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。生成物の分画を溜めて真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法１０の化合物は、同様の様式で作製される。
例７：（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０１９４】
【化１９】
0005583694.tif 000128
最終化合物は、例１カップリング方法Ａと同様の様式で、アミド結合カップリングにより達成された。
表ＩＩＩ方法１１の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１９５】
例８：（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０１９６】
【化２０】
0005583694.tif 000129
【０１９７】
ステップ１：１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボニルクロリドの合成
チオモルホリン１，１−ジオキシド（１ｇ；７．３９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に分散させ、続いてトリエチルアミン（１．２３８ｍＬ；８．８８ｍｍｏｌ）およびトルエン中２０％ホスゲン（１１．７４３ｍＬ；２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物をエーテルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をエーテルで数回洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られる。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 3.15 (4H, m), 4.13 (2H, s), 4.24 (2H, s).
ステップ２：（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（０．０９２ｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の溶液に、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボニルクロリド（０．０６７ｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ；０．７０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌してから、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄する。有機物を真空下で濃縮し、調製ＨＰＬＣで精製する。生成物の分画を溜めて真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋／３９７  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法１２の化合物は、同様の様式で調製される。
【０１９８】
例９：（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０１９９】
【化２１】
0005583694.tif 000130
【０２００】
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；塩酸塩（０．２ｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に、ブロモメチル−シクロヘキサン（０．１５３ｍＬ；１．０９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０３２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏＬ）、および炭酸カリウム（０．５０５ｇ；３．６５５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で７日間加熱する。この後に、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を水、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。粗材料を調製逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法１３の化合物は、同様の様式で調製される。
例１０：３−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２０１】
【化２２】
0005583694.tif 000131
【０２０２】
ステップ１：３−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアセトニトリルに溶解し、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を真空下で濃縮する。粘着性固体をヘキサンで磨砕し、液体をデカンテーションし、シリカのパッドに通過させてあらゆるトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、真空下で濃縮する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.3 (9H, s), 2.06-2.27 (2H, m), 4.07-4.25 (2H, m).
ステップ２：３−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
合成は、例９と同様である。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋／３６４  ［Ｍ−Ｈ］−
【０２０３】
表ＩＩＩ方法１３の化合物は、同様の様式で調製される。
例１１：（Ｓ）−１−シクロプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２０４】
【化２３】
0005583694.tif 000132
【０２０５】
参考：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６（４１）、７３９９−７４０２、１９９５。
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（０．２ｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（０．５８５ｍＬ；２．９２４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウムを添加し、続いて酢酸（０．４１９ｍＬ；７．３１０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ；２．１９３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩還流加熱した。この後に、混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中で抽出し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。粗材料を調製ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋／２７６  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法１４の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２０６】
例１２：（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２０７】
【化２４】
0005583694.tif 000133
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
硫酸ヒドロキシルアミン（２７．５７５ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２０ｇ；０．１６０ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２６．２４ｇ；０．６５６ｍｏｌ）の水（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加する。混合物を２時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
ステップ２：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；塩酸塩の合成
表題化合物は、例１の表２に示されるように作製される。
【０２０９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；塩酸塩（０．２ｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、モルホリンカルボニルクロリド（０．０８４ｍＬ；０．７３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６７ｍＬ；１．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。粗材料を調製ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋／３４９  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法１５の化合物は、同様の様式で調製される。
例１３：［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸の合成
【０２１０】
【化２５】
0005583694.tif 000134
塩化メチレン中２０％トリフルオロ酢酸溶液（２０ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ；０．６５４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を真空下で濃縮し、調製ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋／２９４  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法１６の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２１１】
例１４：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−アミドの合成
【０２１２】
【化２６】
0005583694.tif 000135
【０２１３】
ステップ１：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミンの合成
２−フルオロ−５−クロロニトロベンゼン（０．７６２ｇ；４．３４１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピランメチルアミン（０．５ｇ；４．３４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５６ｍＬ；４．３４１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を、油浴内で８０℃で４日間加熱する。この後に、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題化合物が橙色油として得られ、これは静置すると固化し、これを粗物質として続く反応に使用した。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ1−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（１．２８ｇ；４．７２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、金属スズ（１．７４０ｇ；１４．６６０ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸（３２．１５７ｍＬ；３２．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．６ｇＮａＯＨ／水４０ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
ステップ３：５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミンの合成
４−クロロ−Ｎ1−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０２６ｇ；４．２６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（０．９０３ｇ；８．５２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。この後に、混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋／２６４  ［Ｍ−Ｈ］−
【０２１６】
ステップ４：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−アミドの合成
表題化合物は、Ｄにより説明される同様の手順で調製される。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋／４７１  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法５の化合物は、同様の様式で調製される。
例１５：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２１７】
【化２７】
0005583694.tif 000136
【０２１８】
ステップ１：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｌ−プロリン（１ｇ；８．６８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）／酢酸（１．９８ｍＬ；３３．００７ｍｍｏｌ）中の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．９９１ｇ；８．６８６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（約１０当量）を添加する。オービタルシェーカー上での４５分の撹拌後、ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素樹脂（４．２７２ｇ；１０．４２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌して濾過し、樹脂を塩化メチレンで洗浄する。合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。ロータリーエバポレータでのトルエンとの連続共沸蒸留により、過剰の酢酸を除去する。この方法により表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表４中の化合物は、同様の様式で作製される。
【０２１９】
表4
0005583694.tif 000137
【０２２０】
ステップ２：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−アミドの合成
表題化合物は、カップリング方法Ｇと同様の手順を使用して作製された。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋／３７１  ［Ｍ−Ｈ］−
表ＩＩＩ方法６の化合物は、同様の手順を使用して調製される。
【０２２１】
例１６：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２２２】
【化２８】
0005583694.tif 000138
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（７７５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１０分後、ジ−μ−ヒドロキシ−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン）−銅（ＩＩ）クロリド（Ｃｕ−ＴＭＥＤＡ）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、透明溶液に添加する。青緑色の混合物を１０分間撹拌し、４−クロロフェニルボロン酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加する。２０時間後、アセトニトリルを真空下で蒸発させ、濃縮物を塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）中で抽出し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄する。水層を氷浴内で冷却し、１Ｎ硫酸でｐＨ２まで処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様の手順を使用して、表５に記載の５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸が合成される。（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸は、対応するボロン酸の代わりにメチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することにより調製される。
【０２２３】
表5
0005583694.tif 000139
【０２２４】
（表5続き）
0005583694.tif 000140
【０２２５】
（表5続き）
0005583694.tif 000141
【０２２６】
（表5続き）
0005583694.tif 000142
【０２２７】
（表5続き）
0005583694.tif 000143
【０２２８】
（表5続き）
0005583694.tif 000144
【０２２９】
（表5続き）
0005583694.tif 000145
【０２３０】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
表題化合物は、例１カップリング方法Ｄと同様の手順を使用して調製される。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
表ＩＩＩ方法５の化合物は、同様の様式で調製される。
表ＩＩＩ方法６の化合物は、カップリング方法Ｇを使用して同様の様式で調製される。
表ＩＩＩ方法７の化合物は、カップリング方法Ａを使用して同様の様式で調製される。
表ＩＩＩ方法１７の化合物は、カップリング方法Ｉを使用して同様の様式で調製される。
【０２３２】
例１７：（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２３３】
【化２９】
0005583694.tif 000146
【０２３４】
ステップ１：（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
圧力フラスコに、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（２５ｇ、１９３．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、撹拌懸濁液をドライアイスアセトン浴内で冷却する。液体２−メチルプロペン（１５０ｍＬ）、続いて濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加する。圧力フラスコを密封し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。圧力フラスコをドライアイスアセトン浴（ｄｒｙ  ａｃｅｔｏｎｅ  ｂａｔｈ）内で冷却し、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、発泡が止むまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物が白色結晶固体として得られる。粗材料を、精製することなく使用する。
【０２３５】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
室温の（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４４０ｍｇの鉱物油中６０％分散液、１１ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて数回に分け添加する。３０分後、４−フルオロニトロベンゼン（１．０６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に維持された油浴内で４時間入れることにより混合物を加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が淡黄色固体として得られる。
【０２３６】
同様の手順を使用して、表６に記載の５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが合成される。
【０２３７】
表6
0005583694.tif 000147
【０２３８】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理する。１時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、濃縮物を氷／水で処理する。沈殿した淡褐色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
ステップ４：（Ｓ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋）は、例１６、ステップ２に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。
表ＩＩＩ方法１８に記載の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２３９】
例１８：（Ｓ）−１−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２４０】
【化３０】
0005583694.tif 000148
【０２４１】
ステップ１：３−［（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−安息香酸の合成
３−［（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル（８７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウムの水中２Ｍ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１８時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、濃縮物を氷浴内で冷却し、１Ｎ硫酸を使用してｐＨ２まで酸性化する。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
ステップ２：（Ｓ）−１−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
３−［（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−安息香酸（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。５分後、メチルアミン（０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、溶媒を真空下で除去し、粗材料を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋）として得られる。
【０２４２】
表ＩＩＩ方法１９に記載の例は、同様の手順に従い調製される。
【０２４３】
例１９：（Ｓ）−１−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２４４】
【化３１】
0005583694.tif 000149
【０２４５】
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
｛４−［（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、氷浴内で冷却する。事前に冷却したトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴内で３０分間維持する。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、残渣を氷および重炭酸ナトリウム溶液で処理する。酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
ステップ２：（Ｓ）−１−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
（Ｓ）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液を、氷浴内で冷却する。塩化アセチル（２０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後に氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間静置する。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させる。粗物質を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
表ＩＩＩ方法２０に記載の例は、同様の手順に従い調製される。
例２０：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２４６】
【化３２】
0005583694.tif 000150
【０２４７】
ステップ１：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇの鉱物油中６０％分散液、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１０分後、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で撹拌する。３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
ステップ２：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、事前に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理する。透明溶液を室温で１時間維持する。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、濃縮物を氷／水で処理する。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄すると、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られる。
ステップ３：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋）は、例１６、ステップ２に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。
表ＩＩＩ方法２１に記載の例は、同様の手順に従い調製される。
【０２４８】
例２１：（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２４９】
【化３３】
0005583694.tif 000151
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（０．１５０ｇ；０．５８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、４−クロロフェニルスルホニルクロリド（０．１２２ｇ；０．５８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４３ｍＬ；１．７４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。この後に、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。粗材料を調製ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋ＮＨ4］＋
【０２５０】
表ＩＩＩ方法２２に記載の化合物は、同様の様式で作製される。
【０２５１】
例２２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミドの合成
【０２５２】
【化３４】
0005583694.tif 000152
【０２５３】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミドの合成
０℃の４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（表ＩＩＩ）（５７．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（５００μＬ）中の溶液に、オキシ塩化リン（２２．４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間振盪する。反応物を減圧下で濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミドの合成
ＨＰＬＣから得られた生成物に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を添加する。反応物を室温で２時間振盪し、次いで減圧下で濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；４２０  ［Ｍ−Ｈ］−
【０２５４】
表ＩＩＩ方法２３の化合物は、同様の様式で作製された。
【０２５５】
例２３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの合成
【０２５６】
【化３５】
0005583694.tif 000153
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（６００μＬ）中の溶液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの１．１３Ｍ溶液（４００μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間振盪する。反応物を減圧下で濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；塩酸塩の合成
ＨＰＬＣから得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（５００μＬ）を添加する。反応物を室温で１６時間振盪し、次いで減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０２５７】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの合成
ジメチルホルムアミドを（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；塩酸塩に添加すると、約０．１Ｍ溶液が得られる。溶液に、酢酸（５３μＬ）およびテトラヒドロピラニル−４−カルボキシアルデヒドのジメチルホルムアミド中０．５Ｍ溶液（２．０当量）を添加する。反応物を４時間振盪する。反応物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの０．７５Ｍ溶液（３．０当量）を添加する。反応物を１６時間振盪する。水（１００μＬ）を添加し、反応物を減圧下で濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；３８９  ［Ｍ−Ｈ］−。
表ＩＩＩ方法２４の化合物は、同様の様式で作製される。
【０２５８】
例２４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドの合成
【０２５９】
【化３６】
0005583694.tif 000154
【０２６０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；塩酸塩（７５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムブロミド（１０．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（６４．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、排気およびアルゴン充填を３サイクル行う。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃に加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、濃縮する。残渣を、メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（ｍ／ｚ  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
表ＩＩＩ方法２５の化合物は、同様の様式で調製される。
例２５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドの合成
【０２６１】
【化３７】
0005583694.tif 000155
【０２６２】
例１、カップリング方法Ｊに記載のアミド結合カップリング方法を使用して、表題化合物を合成する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ+］。
表ＩＩＩ方法２６の化合物は、同様の様式で調製される。
例２６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２６３】
【化３８】
0005583694.tif 000156
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０７３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で４５分間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２．５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物が低純度で得られ、調製ＨＰＬＣでのさらなる精製により、純粋な表題化合物（ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
表ＩＩＩ方法２７の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２６４】
例２７：（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２６５】
【化３９】
0005583694.tif 000157
例１カップリング方法Ｆに記載のアミド結合カップリング方法を使用して、表題化合物を調製する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ+］。
表ＩＩＩ方法２８の化合物は、同様の様式で調製される。
例２８：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２６６】
【化４０】
0005583694.tif 000158
【０２６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（１８３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（１１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で４時間撹拌する。反応混合物にさらにトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（１５５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２時間継続する。反応物を１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、溶液から沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーでの精製、および調製ＬＣ−ＭＳを使用したさらなる精製により、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
表ＩＩＩ方法２９の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２６８】
例２９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２６９】
【化４１】
0005583694.tif 000159
【０２７０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（４５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に室温で溶解し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ+］。
表ＩＩＩ方法３０の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２７１】
例３０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２７２】
【化４２】
0005583694.tif 000160
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
２，４−ジクロロピリミジン（３３．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；塩酸塩（６６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２７３】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
モルホリン（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（４２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液に添加する。反応物を６０℃で一晩撹拌する。さらにモルホリン（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３．５時間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ+］。
表ＩＩＩ方法３１の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２７４】
例３１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ピリミジン−４−イル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２７５】
【化４３】
0005583694.tif 000161
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加する。反応物を水素雰囲気下で室温で一晩撹拌する。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮する。４〜４５％アセトニトリル／水で溶出する調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ+］。
表ＩＩＩ方法３２に記載の化合物は、同様の様式で調製される。
【０２７６】
例３２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミドの合成
【０２７７】
【化４４】
0005583694.tif 000162
【０２７８】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物は、例２６に記載の手順を使用して調製される。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミドの合成
表題化合物は、例１に記載のカップリング方法Ｅを使用して調製される。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
表ＩＩＩ方法３３に記載の化合物は、この様式で調製される。
例３３：５−オキソ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２８０】
【化４５】
0005583694.tif 000163
【０２８１】
ステップ１：（Ｓ）−５−オキソ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
炭酸セシウム（１．５３９ｇ；４．７２５ｍｍｏｌ）、臭化銅（０．０３２ｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）およびエチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．０７２；０．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１．２５ｍＬ）中の溶液をアルゴンで脱気し、３０分間撹拌する。この溶液に、無水ジメチルスルホキシド１ｍＬ中の（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ；２．６９９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（０．５０８ｇ；２．２５ｍｍｏｌ）を添加する。密封管内で混合物を油浴内で６０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ステップ２：（Ｓ）−５−オキソ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
例１７、ステップ２と同様である。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５−オキソ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
カップリング方法Ａを使用する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法３６の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
例３４：（Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２８３】
【化４６】
0005583694.tif 000164
カップリング方法Ａを使用する以外、例１７と同じ実験シーケンスである。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法３７の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２８４】
例３５：（Ｓ）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミドの合成
【０２８５】
【化４７】
0005583694.tif 000165
例１６、方法７と同様の様式で、（Ｓ）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミドを合成する。（Ｓ）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミド（０．５４６ｇ；１．１０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０５５ｇ；０．２２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５５℃で４時間加熱し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法３８の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
例３６：１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの合成
【０２８６】
【化４８】
0005583694.tif 000166
【０２８７】
１−（４−メトキシメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド（０．１３０ｇ；０．３５０ｍｍｏｌ）を、エタンチオール（１．９８８ｍＬ；２６．８８０ｍｍｏｌ）で希釈し、０℃に冷却する。この溶液に、三塩化アルミニウム（０．７９３ｇ；５．９５０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を３時間撹拌し、徐々に室温まで温める。この溶液を、滴下により濃塩酸を含有する水の溶液に添加する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮する。調製ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法３９の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２８８】
例３７：（Ｓ）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミドの合成
【０２８９】
【化４９】
0005583694.tif 000167
参考：Ｃｈｅｍ．  Ｂｕｌｌ．  Ｐｈａｒｍ．３１、（１１）４１７８−４１８０。
５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド（０．０２５ｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０８８ｇ；０．５９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ；０．０５９ｍｍｏｌ）で希釈し、溶液を０℃に冷却する。三塩化アルミニウム（０．０７９ｇ；０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間撹拌し、徐々に室温まで温める。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表ＩＩＩ方法４０の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２９０】
例３８：（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミドの合成
【０２９１】
【化５０】
0005583694.tif 000168
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミド（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の水中メタノール（１０：１、３ｍＬ）中の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。この後に、反応混合物を真空下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物（ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
表ＩＩＩ方法４１の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２９２】
例３９：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２９３】
【化５１】
0005583694.tif 000169
ステップ１：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５７ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２３１ｇ、３．７７９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含有する圧力管に、１３．５ｍＬの脱気された無水１，４−ジオキサンを添加する。混合物をアルゴンの雰囲気下で１２０℃で一晩加熱する。溶液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、３０５酢酸エチル／ヘプタンで生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物の分画を溜めて減圧下で濃縮すると、４５ｍｇの表題化合物が得られる。収率６％。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２５＝ＭＨ＋
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
条件は、例２０ステップ２に使用される条件と同様である。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２５＝ＭＨ＋
ステップ３：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
使用する条件は、例１、カップリング方法Ａで使用した条件と同様であり、２ｍｇの表題化合物が得られる。収率３％。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４７＝ＭＨ＋
【０２９４】
表ＩＩＩ方法４２の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２９５】
例４０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
【０２９６】
【化５２】
0005583694.tif 000170
【０２９７】
ステップ１：（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（６ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（６．７５ｍｌ、９２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２〜３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（６．５１４ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２４．２８ｍｌ、１３９．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下により添加する。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水および飽和ブライン溶液で順次洗浄する。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗残渣を、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物に富む分画を溜めて蒸発させると、３．０２ｇの表題化合物が得られる（収率３２．７％）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５２＝ＭＨ＋。
【０２９８】
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
使用する条件は、例３９、ステップ１と同様である。収率８％。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６４＝ＭＨ＋
表ＩＩＩ方法４３の化合物は、同様の手順を使用して作製される。
【０２９９】
例４１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミドの合成
【０３００】
【化５３】
0005583694.tif 000171
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミド（１２３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を、５５℃で４２時間加熱する。この後に、反応混合物を真空下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物（ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
例４２：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
【０３０１】
【化５４】
0005583694.tif 000172
【０３０２】
ステップ１：（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドの合成
使用する条件は、例４０、ステップ１と同様である。
【０３０３】
ステップ２  （Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．８０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（６２．２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（６５４．１６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（２２６．９０、１．２０ｍｍｏｌ）を槽に入れ、ジオキサン（無水、３ｍｌ）で希釈し、１００℃に一晩加熱する。終了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水と分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗残渣を、ヘプタン／酢酸エチル０〜５０％の勾配溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、１１７ｍｇの表題化合物が白色固体として単離される（収率２７％）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６１＝ＭＨ＋
表ＩＩＩ方法４４に記載の化合物は、この様式で調製される。
【０３０４】
例４３：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミドの合成
【０３０５】
【化５５】
0005583694.tif 000173
【０３０６】
ステップ１：（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミドの合成
（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２ｇ；１．００４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムＰＦ６（０．５７３ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（０．６２６ｍＬ、３．５１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］イソオキサゾール−５−イルアミン（０．２４１ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．１ｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。上記溶液を添加し、混合物を室温まで温め、１時間撹拌する。反応を水およびメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製すると、０．０７５ｇの表題化合物が油として得られる。収率１８％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２２＝ＭＨ＋。
【０３０７】
ステップ２（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミドの合成
混合物を７５℃で加熱する以外、使用する条件は例３５と同様である。収率３３％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３８＝ＭＨ＋。
表ＩＩＩ方法４５に記載の化合物は、この様式で調製される。
【０３０８】
以下の方法は、記載される出発材料を調製するために使用される。
【０３０９】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０３１０】
【化５６】
0005583694.tif 000174
【０３１１】
ステップ１：（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの合成
Ｂｏｃ−ＨＹＰ−ＯＭｅ（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ジョーンズ試薬（１１ｍＬ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加する。撹拌をさらに３０分間継続する。反応物をメタノール（３ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。これを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １４４  ［Ｍ＋Ｈ+−１００］。
ジョーンズ試薬の一般的調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３、２５４８に見出すことができる。
【０３１２】
ステップ２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの合成
（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（２．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．３６ｇ、５．５９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に−７８℃で添加する。反応物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重にクエンチする。水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １６６  ［Ｍ＋Ｈ+−１００］。
【０３１３】
ステップ３：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水酸化リチウム一水和物（４６９ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．４８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の３：１の水中アセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。反応物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出する。水層を約ＰＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １５２  ［Ｍ＋Ｈ+−１００］。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０３１４】
【化５７】
0005583694.tif 000175
【０３１５】
Ｈ−ＨＹＰ（ｔＢｕ）−ＯＨ（８５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．４９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加することにより水層を約ＰＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １８８  ［Ｍ＋Ｈ+−１００］。
（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０３１６】
【化５８】
0005583694.tif 000176
Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５５ｍＬ）中の溶液に、ジョーンズ試薬（３．９ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加する。撹拌をさらに３０分間継続する。反応物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。これを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １３０  ［Ｍ＋Ｈ+−１００］。
３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【０３１７】
【化５９】
0005583694.tif 000177
【０３１８】
ステップ１：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルの合成
ヒドロキシピバル酸メチルエステル（４ｍＬ、３１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．８４ｍＬ、６３．９９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、シリカゲル上の硫酸（１２５ｍｇ、０．２ｍＬ硫酸／１０ｇシリカゲル）を添加し、反応混合物を室温で２５分間撹拌する。この後に、反応混合物をガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。これを精製することなく使用する。
【０３１９】
ステップ２：４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルの合成
２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（７．６７ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．６ｍＬ、４９．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（１．９９ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の還流下の懸濁液に滴下により添加する。添加後、反応混合物を還流下で３時間撹拌する。この後に、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液を添加することにより水層を約ＰＨ６〜７まで中和する。層を合わせ、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。これを精製することなく使用する。
【０３２０】
ステップ３：３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
硫酸ヒドロキシルアミン（Ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）（０．７２９ｇ、４．４３９ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリル（２ｇ、８．８７８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加する。反応混合物を還流下で１８時間撹拌する。この後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮すると、表題化合物（ｍ／ｚ  １５７  ［Ｍ＋Ｈ+−８４］）が得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.17 (6H, d), 1.45 (4H, br), 1.58 (1H, br), 1.68 (1H, br), 3.26 (1H, d), 3.4 (1H, br), 3.59 (1H, d), 3.68 (1H, br), 4.5 (1H, br), 4.88 (1H, s), 6.43 (2H, s).
【０３２１】
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【０３２２】
【化６０】
0005583694.tif 000178
【０３２３】
ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
粉末水酸化カリウム（３．５１９ｇ、６２．７１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ヒドロキシピバル酸メチルエステル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｖａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅａｔｅｒ）（２ｍＬ、１５．６７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．９０４ｍＬ、６２．７１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、水で２回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ステップ２：５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
トルエン（１５ｍＬ）中の鉱物油中６０％水素化ナトリウム（６６７．２ｍｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）を還流加熱する。３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（１．７４２ｇ、１１．９１６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．８７８ｍＬ、１６．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を、添加用漏斗を介してＮａＨのトルエン中懸濁液に滴下により添加する。添加後、反応物を還流下で３時間撹拌する。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより、反応混合物を約ＰＨ７まで中和する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ステップ３：５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
硫酸ヒドロキシルアミン（９７６ｍｇ、５．９４７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を、５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１．６７８ｇ、１０．８１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４９０．３ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に添加する。反応混合物を３０分かけて還流加熱し、還流下で１時間維持した。冷却後、３７％ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間還流加熱する。冷却後、４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、混合物のｐＨを約１２に調節する。混合物を塩化メチレンで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物（ｍ／ｚ  １７１  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
【０３２４】
３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【０３２５】
【化６１】
0005583694.tif 000179
【０３２６】
硫酸ヒドロキシルアミン（Ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）（１．５６ｇ、９．５０４ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（２．９５ｇ、１９．００８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．６３５ｇ、４０．８６５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加する。１００℃の油浴内で反応混合物を６時間加熱する。この後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物（ｍ／ｚ  １７１  ［Ｍ＋Ｈ+］）が得られる。
３−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンの合成
【０３２７】
【化６２】
0005583694.tif 000180
参考：ＢＯＭＣ  ２００１、９、３２３１−３２４１。
ステップ１：４−メトキシ−ベンズクロロアミジンの合成
次亜塩素酸ナトリウム（４５ｍＬ、０．７０５Ｍ、４８．２ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−ベンズアミジン塩酸塩（９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の水９０ｍＬ中の溶液に、０℃で添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、５．５ｇの表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １８５＝ＭＨ＋
ステップ２：３−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミンの合成
４−メトキシ−ベンズクロロアミジン（５．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。チオシアン酸カリウム（５．７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、４．３ｇの表題化合物が得られる。収率７０％、ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２０８＝ＭＨ＋。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソチアゾール−５−イルアミンの合成
【０３２８】
【化６３】
0005583694.tif 000181
【０３２９】
ステップ１：４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
水素化ナトリウム（３３．１８ｇ、５５３．０３ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン２７５ｍＬ中の還流溶液に、アセトニトリル７９ｍＬ（５５３．０３ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（３０ｇ、２３０．４３ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン２５ｍＬ中の混合物に添加する。混合物を一晩８０℃に維持する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られ、これを粗物質として続く反応に使用した。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １２４＝ＭＨ−
【０３３０】
ステップ２：（Ｚ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンニトリルの合成
４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（２２ｇ、１７５．７６ｍｍｏｌ）のエタノール２５０ｍＬ中の溶液に、硝酸アンモニウム（２１ｇ；２６３．６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で一晩撹拌しながら、アンモニアガスを溶液に吹き込む。混合物を室温まで冷却し、水１００ｍＬで希釈する。混合物を減圧下で濃縮し、エタノールのほとんどを除去する。水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ、０．３Ｎ）を添加し、混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。定量的収率を想定し、これを粗物質として続く反応に使用する。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １２５＝ＭＨ＋
ステップ３：（Ｚ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンチオ酸アミドの合成
ベンゼンおよび水（２１５ｍＬ、２．５：１、ｖ／ｖ）中の（Ｚ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンニトリル（２６ｇ、２０９．３５ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム十水和物（５．７１ｇ、７３．２７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（９．３１ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）を、硫化水素ガス下で、７５℃で３日間撹拌する。酢酸エチル２００ｍＬを添加し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られる。３ステップにわたる収率は２３％である。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １５９＝ＭＨ＋
【０３３１】
ステップ４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソチアゾール−５−イルアミンの合成
（Ｚ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンチオ酸アミド（８．３ｇ、５２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１４０ｍＬ中の撹拌溶液に、ヨウ素（１３．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２０ｍＬ中の溶液を還流下で添加する。混合物を２時間還流し、冷却する。水を添加し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が５３％の収率で得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １５７＝ＭＨ＋
２，５−ジクロロ−ピリミジンの合成
【０３３２】
【化６４】
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オキシ塩化リン（７．０１３ｍＬ、７６．６１０ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−５−クロロピリミジン（２ｇ、１５．３２２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３０分間還流加熱する。粗混合物を減圧下で濃縮すると、１．１２０ｇの表題化合物が得られる。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １４９＝ＭＨ＋
【０３３３】
２−（４−フルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０３３４】
【化６５】
0005583694.tif 000183
【０３３５】
ステップ１：１−ブロモ−４−フルオロメチル−ベンゼンの合成
（４−ブロモ−フェニル）−メタノール（１ｇ、５．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄（１．０８４ｍＬ、５．８８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応物を３時間かけて徐々に室温まで温め、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチする。有機相を水相から分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、９９０ｍｇの黄色油が得られ、これを特性決定または精製することなく使用する。
【０３３６】
ステップ２：２−（４−フルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
フラスコに、１−ブロモ−４−フルオロメチル−ベンゼン（０．２８０ｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．７５２ｇ、２．９６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４３６ｇ、４．４４３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（０．１２１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および脱気された無水１，４−ジオキサン１５ｍＬを入れる。アルゴンの雰囲気下で混合物を９０℃で１８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルおよび５％塩化ナトリウム水溶液に分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２７０ｍｇの表題化合物が得られる。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (12H, s), 5.34 (1H, s), 5.45 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=7.43Hz), 7.71 (2H, d, J=8.78Hz)
２−（４，４−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０３３７】
【化６６】
0005583694.tif 000184
【０３３８】
ステップ１：１−ブロモ−４，４−ジフルオロメチル−ベンゼンの合成
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７３、７８７から採用した手順に従い、４−ブロモベンズアルデヒド（０．４ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノ三フッ化硫黄（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｅ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（０．２８３ｍＬ、２．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を、初期の発熱反応まで慎重に加熱し、次いで６０℃で１５分間加熱する。混合物をジクロロメタンに溶解し、氷水に注ぐ。ジクロロエタンを使用して生成物を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、０．３８０ｇの表題化合物の生成物が得られる（収率８５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.61 (1H, t, J=56.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1Hz), 7.6 (2H, d, J=9.4Hz).
【０３３９】
ステップ２：２−（４，４−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
上記２−（４−フルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと同様の様式で化合物を調製すると、０．４４ｇの表題化合物が得られる（収率９４％）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５５＝ＭＨ＋
【０３４０】
生物学的特性の評価
本発明の化合物の生物学的特性を、以下に記載するアッセイを使用して評価した。
【０３４１】
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験方法：
ＣＢ２膜を購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞から作製した。ＣＢ１膜は、ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡを安定に同時トランスフェクトしたＨＥＫ細胞から単離した。膜調製物は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．８％脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、室温で４時間、シンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）に結合させた。非結合膜は、アッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜−ビーズ混合物を、９６ウェルアッセイプレートに、ウェル当たり１５ｕｇの膜（ＣＢ２）またはウェル当たり２．５ｕｇ（ＣＢ１）およびウェル当たり１ｍｇのＳＰＡビーズの量で添加した。化合物を、１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量−反応濃度でＤＭＳＯの最終濃度が０．２５％となるように、膜−ビーズ混合物に添加した。競合反応は、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で添加することにより開始した。反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダで計測した。全結合および非特異的結合は、１．２５ｕＭ  Ｗｉｎ  ５５２１２（Ｓｉｇｍａ社製）の非存在下および存在下で決定した。各化合物に対するＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ  ４．１  ４パラメータロジスティックモデルを使用して、受容体に対する放射線標識化リガンドの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算した。ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて阻害定数（Ｋｉ）値に変換した。
【０３４２】
Ｂ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介調節：
本発明の化合物は、以下の実験方法に従い、そのＣＢ２作動薬または逆作動薬活性について評価した。上述の結合アッセイによりＣＢ２に結合することが示されたが、このアッセイによりｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介調節を見せることが示されなかった化合物は、ＣＢ２拮抗薬と推定した。
【０３４３】
実験方法：
ヒトＣＢ２Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現しているＣＨＯ細胞を、３８４ウェルプレートに、ウェルあたり５０００細胞の密度で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除去した後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭフォルスコリンを含有する刺激緩衝液中に希釈された試験化合物で、細胞を処理した。分析試料を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを使用して、製造者のプロトコルに従いｃＡＭＰ濃度を測定した。この設定において、作動薬は、ｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方逆作動薬は、ｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させる。作動薬のＥＣ５０は、以下のように計算した。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されたｃＡＭＰのレベルと比較したフォルスコリンにより産生されたｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成の５０％が阻害された濃度として決定された。データは４パラメータロジスティックモデルを使用して分析した。（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
【０３４４】
Ｃ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介調節：
本発明の化合物は、以下の実験方法に従い、そのＣＢ１作動薬または逆作動薬活性について評価した。上述の結合アッセイによりＣＢ１に結合することが示されたが、このアッセイによりｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介調節を見せることが示されなかった化合物は、ＣＢ１拮抗薬と推定した。
【０３４５】
実験方法：
ヒトＣＢ１Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現しているＣＨＯ細胞を、３８４ウェルプレートに、ウェルあたり５０００細胞の密度で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除去した後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭフォルスコリンを含有する刺激緩衝液中に希釈された試験化合物で、細胞を処理した。分析試料を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを使用して、製造者のプロトコルに従いｃＡＭＰ濃度を測定した。この設定において、作動薬は、ｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方逆作動薬は、ｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させる。作動薬のＥＣ５０は、以下のように計算した。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されたｃＡＭＰのレベルと比較したフォルスコリンにより産生されたｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成の５０％が阻害された濃度として決定された。データは４パラメータロジスティックモデルを使用して分析した。（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
作動薬活性を有する化合物
上述のアッセイの使用により、化合物は、作動薬活性を示すこと、ひいては特に疼痛の治療および炎症の治療に非常に適していることが判明した。好ましいＣＢ２作動薬は、ＥＣ５０ｎＭでのＣＢ２  ＣＡＭＰが５００ｎＭ未満である。
【０３４６】
治療上の用途
上述のアッセイにより実証され得るように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体機能の調節に有用である。この事実によって、これらの化合物は、ＣＢ２受容体機能が媒介する、またはＣＢ２受容体機能の調節が有益となり得る病状および状態の処置における治療上の用途を有する。
【０３４７】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体機能を調節するため、非常に有用な抗炎症および免疫抑制活性を有し、病状および状態の治療のために、薬物として、特に以下に記載する医薬組成物の形態で患者に使用することができる。
【０３４８】
上述のように、ＣＢ２作動薬であるそれらの化合物は、疼痛の治療にも使用することができる。
【０３４９】
本発明による作動薬化合物は、以下の病状または炎症プロセスが伴う適応症の治療のための薬物として、患者に使用することができる。
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息ならびに「喘鳴幼児症候群」を含む喘息、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む塵肺；
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患：全ての形態のリウマチ性疾患、特に、関節リウマチ、急性リウマチ熱、およびリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の原因の炎症性軟組織疾患；変形性関節疾患における関節炎症状（関節症）；腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎；任意の原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、フェルティー症候群；ならびに骨粗しょう症および他の骨再吸収疾患；
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：全ての形態のアレルギー反応、例えば血管神経性浮腫、花粉症、虫刺され、薬物、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏症）、蕁麻疹、および接触性皮膚炎；
（ｉｖ）血管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｎｅｒ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害および結節性紅斑；
（ｖ）皮膚疾患：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
（ｖｉ）腎臓疾患：例えば、ネフローゼ症候群；および全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎；膵炎；
（ｖｉｉ）肝疾患：例えば、急性肝細胞壊変；様々な原因の急性肝炎、例えばウィルス性、毒性、薬物誘導性；ならびに慢性侵攻性および／または慢性間欠性肝炎；
（ｖｉｉｉ）胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、小児脂肪便症、限局性回腸炎、逆流性食道炎；
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中後の神経変性の治療において；心搏停止；心肺バイパス；外傷性脳損傷；脊髄損傷等；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎または虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；脈絡膜炎；緑内障および交感性眼炎；
（ｘｉ）耳、鼻および喉（ＥＮＴ）の領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎または花粉症；外耳炎；接触性湿疹によって起こるもの、感染等および中耳炎；
（ｘｉｉ）神経性疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；外傷；認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病；パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動ニューロン疾患を含む）、血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）および頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；ギラン−バレー症候群；重症筋無力症、脳卒中；ならびに様々な形態の発作、例えば点頭痙攣；
【０３５０】
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、および突発性血小板減少症；
（ｘｉｖ）腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移；
（ｘｖ）内分泌疾患：内分泌性眼症；内分泌性眼窩症；甲状腺クリーゼ；亜急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；およびグレーブス病；Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
（ｘｖｉ）臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病；
（ｘｖｉｉ）重篤なショック状態、例えば敗血症ショック、アナフィラキシーショック、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
（ｘｖｉｉｉ）歯痛、術中、術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、火傷した皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛；胃腸管または子宮の痙攣、疝痛等の急性疼痛；
（ｘｉｘ）慢性骨盤疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血に関連する疼痛等の内臓痛；
【０３５１】
（ｘｘ）腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、有痛性外傷性単神経障害、毒素および化学療法誘導性疼痛、幻肢痛、有痛性多発神経障害、視床症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後症候群に誘導される疼痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、開胸術後症候群、痛覚過敏及び異痛症に関連する神経因性疼痛等の神経因性疼痛；
（ｘｘｉ）変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、腱炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛、線維筋痛症、捻挫および筋違い、交感神経依存性疼痛、筋炎、片頭痛に関連する疼痛、歯痛、インフルエンザおよび感冒等の他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス等の障害により誘導される、またはそれに関連する炎症性／侵害受容性疼痛；
（ｘｘｉｉ）リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移等の腫瘍により誘導される、またはそれに関連する癌疼痛；
（ｘｘｉｉｉ）群発性頭痛、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛、予防薬および急性使用を含む頭痛障害等の頭痛；
（ｘｘｉｖ）経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球分離および顆粒球輸血に関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷（ｂｕｍｓ）、捻挫または骨折に関連する外傷から生じる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗または膵島炎に関連する糖尿病性症候群（例えば、高血糖、多尿、蛋白尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄量の増加）等の糖尿病を含むさまざまな他の病状または状態。
【０３５２】
他の適応症には、てんかん、敗血症ショック、例えば抗血液減少および／または抗低血圧薬、癌、敗血症、骨粗しょう症、良性前立腺肥大および過活動膀胱、掻痒症、白斑、一般胃腸障害、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域における内臓運動の障害、創傷、火傷、組織損傷および術後の熱、掻痒に関連する症候群が含まれる。
【０３５３】
人間の治療に有用であることに加え、これらの化合物は、哺乳類、齧歯類等を含む、ペット、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的な治療にも有用である。
上述の疾患および状態の治療のために、治療有効量は、一般に、本発明の化合物の投薬当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり、好ましくは、投薬当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。例えば、７０ｋｇの人に対する投与では、用量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇであり、好ましくは投薬当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の慣例的な用量最適化が必要となり得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。
【０３５４】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１種の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、例えば本発明の化合物の安定性を向上させ、ある特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易化し、増加した溶解性もしくは分散性、増加した阻害活性を提供し、補助療法を提供するようなアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または薬学的に効果的な量で投与されるが、診断またはその他の目的でより低い量で投与されてもよい。
【０３５５】
純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口的、口腔的（例えば舌下的）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体の投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾル等で、好ましくは正確な用量の単純な投与に好適な単位投薬形態で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の薬学的担体または賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、さらに、他の薬物、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤、および様々な投与形態のための医薬組成物を作成する方法は、当業者に周知である。最新技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ＆Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ、２０００；Ｈ．Ｃ．ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０において明らかにされており、それぞれ参照することにより本明細書にその全内容が組み込まれ、最新技術をより良く説明している。
【０３５６】
当業者には推測されるように、製剤が有効となるために必要とされる好適な物理的特性（例えば水溶性）を有する特定の医薬製剤に使用される本発明の化合物の形態（例えば塩）が選択される。