(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005522355.tif 000008
式中、
Ｒ1は、フェニル環がメトキシにより置換されていてもよいベンジル基、フェニル環がメ
トキシにより置換されていてもよいベンズヒドリル基またはフェニル環がメトキシにより置換されていてもよいトリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、アセタール、アリル、トリ−直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリル、ハロゲン原子１〜３個により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立して、保護されたヒドロキシル基を表し、ここで、保護基はハロゲン原子１〜３個により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、メトキシにより置換されていてもよいベンジルオキシ基、アリルオキシ基、トリ−直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、ピバロエートエステル基、レブリネートエステル基を表し、あるいはまたＲ2はメトキシにより置換されていてもよいベンジルオキシ基、アリルオキシ基、トリ−
直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基ピバロエートエステル基、レブリネートエステル基、アセチルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−フタルイミノ基、を表してもよく、あるいはまた
Ｒ4及びＲ5は一緒になって、環状アセタールである、イソプロピリデンアセタール、ベン
ジリデンアセタール、シリルアセタールを形成する原子団を表してもよく、
ａ及びｂは、相互に独立して、０〜３の整数を表し、
ただし、ａ及びｂは全体で３〜６員環を形成するように定義されており、
ｍは１〜１２の整数を表し、
ｎは１〜１２の整数を表し、そして
（ｉ）Ａ及びＢはいずれか一方が、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯ−またはＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−を表し、他方は上記Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表すか、または
（ｉｉ）ＡおよびＢは相互に独立して、ヒドロキシル基、または上記Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び
Ｒ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表す、
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物であって、Ａ及びＢのいずれか一方が、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯ−またはＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−を表し、他方が上記Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表す、上記化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ1が、フェニル環がメトキシにより置換されてい
てもよいトリチル基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、アセチルオキシ基を表し、ａ及びｂが整数１である、上記の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載された化合物であって、（ｉｉ）Ａ及びＢは相互に独立して、ヒドロキシル基、または上記Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表す、上記化合物。
【請求項５】
請求項２記載の化合物が、該化合物におけるＡまたはＢのＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯ−及びＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−からなる群より選ばれるカルボキシル基を介してアミノ基を担持する固体支持体表面に固定された構造物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）における、保護されたヒドロキシル基を有する糖部分が、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−ラムノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フルクトース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミン酸及びＮ−グライコリルノイラミン酸からなる群より選択される糖残基に由来する、請求項１〜４のいずれかの一項に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）における、保護されたヒドロキシル基を有する糖部分が、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−ラムノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フルクトース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミン酸及びＮ−グライコリルノイラミン酸からなる群より選択される糖残基に由来する、請求項５に記載の構造物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は配糖体に関し、特に、固相合成法を利用して各種生物活性物質の糖修飾を実施する際に都合よく使用できる配糖体に関する。
【背景技術】
【０００２】
次世代の医薬品としてアンチセンス、アプタマー、ｓｉＲＮＡ等の核酸分子が医薬として開発され、かつ、それらの臨床使用が検討されており、既に眼科領域では幾つかの化合物が製品化されている。今後、当該核酸分子を様々な部位の疾患に適用させるにはそれぞれの疾患に適した有効なデリバリー方法の開発が必要である。近年では核酸の安定性及び安全性の向上を目差して、核酸に様々な化学修飾が施され、臨床の場で用いられている。さらにミセルやリポソーム等に内包させることで、全身投与系での臨床試験も行われ始めた。
【０００３】
この様に近年様々な核酸医薬品の生体内特定標的へのデリバリー方法が開発され、今後もその流れは続くと考えられるが、臨床試験や製品化を見据えた際に、効果的で大量生産可能な方法で核酸を機能化し、安定化や標的指向性を付与する技術の開発は極めて重要である。例えば、ｓｉＲＮＡの場合、核酸の３’末端の修飾はその活性を損なわないことが既に知られている。現在、固相での核酸合成の起点となる３’末端にコレステロール分子を導入するように核酸を修飾し機能化する手法が報告されている（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。これらの文献では、例えば、第一級ヒドロキシル基と第二級ヒドロキシル基を有するアミノジオールのリンカー分子を、まず、所望のコンジュゲート分子でアシル化し、次いでジメトキシトリチルエーテルとして保護した後、残りの第二級ヒドロキシル基をスクシニル化するとともに、該コンジュゲート分子（例えば、コレステロール）の結合されたリンカー分子を体支持体に固定している。こうして調製されたコレステロール修飾固体支持体から、標準的なホスホラミジトカップリング及び脱保護条件を用いることにより３’修飾オリゴデオキシヌクレオチドを調製している。キャリヤー媒介型デリバリーは、インビボでのアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞取り込みを有意に増進し、それ故に、該ヌクレオチドの治療効率を向上させるために前途有望と思われている。このようなキャリヤーとして、ε−アミノカプラミドリンカーを介してコラン（Ｃｈｏｌａｎ）骨格に結合された３個のガラクトシル残基を含む合成リガンを固体支持体に結合せしめ、次いで固相でオリゴヌクレオチドとのコンジュゲートを調製することも報告されている（非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００５／１１５４８１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｗ．Ｒｅｅｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｒ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２，２１７−２２５
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎ  Ａ．Ｍａｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００３，１４，１８−２９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来技術は利用する反応が複雑であり、収率は必ずしもよくない。例えば、非特許文献３では、該コンジュゲートが３個のガラクトシル残基を適当な空間特性と
方向性を提供するように設計されていることから実質肝細胞のレセプターに高い親和性を有することが示唆されている。しかしながら、３個のガラクトシル残基を導入するに際し、β−アミノガラクトシル残基を用いアミド結合を介して残基を核酸分子に導入している。
【０００７】
本発明は、仮に、特定のレセプターに対する親和性の程度をいくらか犠牲にするかも知れないが、より簡易にリガンドを導入でき、しかも、核酸分子の機能に悪影響を及ぼさないように機能的な修飾が達成できる手段の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、今ここに、炭素環式環を含有する環式化合物を多官能性リンカーとし用い、該リンカーに炭水化物をその１位でＯ−グリコシド化した配糖体を生成し、該配糖体を固体支持体に固定し、次いで、固相でオリゴヌクレオチドを結合せしめると、オリゴヌクレオチドの機能に悪影響を及ぼすことなく、また、糖の特性、例えば、標的指向性を保持したままオリゴヌクレオチドの３’末端を糖残基で効率よく修飾できることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
0005522355.tif 000002
【００１１】
で表される配糖体が提供される。
上記式中、
Ｒ1は、フェニル環がメトキシにより置換されていてもよいベンジル基、フェニル環がメ
トキシにより置換されていてもよいベンズヒドリル基またはフェニル環がメトキシ、により置換されていてもよいトリチル基（例えば、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基）、アセタール（例えば、テトラヒドロピラニル）、アリル、トリ−直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリル、ハロゲン原子１〜３個により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して、保護されたヒドロキシル基を表し、ここで、保護基はハロゲン原子１〜３個により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ1−
Ｃ6アルキルカルボニル基、メトキシにより置換されていてもよいベンジルオキシ基、ア
リルオキシ基、トリ−直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、ピバロエートエステル基、レブリネートエステル基を表し、あるいはまた
Ｒ2はメトキシにより置換されていてもよいベンジルオキシ基、アリルオキシ基、トリ−
直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキルシリルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、ピバロエートエステル基、レブリネートエステル基、アセチルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−フタルイミノ基を表してもよく、あるいはまた
Ｒ4とＲ5は一緒になって、環状アセタールである、イソプロピリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、シリルアセタール（例えば、１，３−（１，１，３，３，テトライソプロピルジシロキサニリデン）を形成する原子団を表してもよい。
ａ、ｂ及びｃは、相互に独立して、０〜３の整数を表し、あるいはまた
ｃの付された結合〔式中の（＞）ｃ部分〕は存在しなくてもよく、
ただし、ａ、ｂ及びｃは全体で３〜７員環を形成するように定義されており、
ｍは０〜１２の整数を表し、そしてｎは０〜１２の整数を表す。
（ｉ）Ａ及びＢはいずれか一方が、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯ−またはＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−を表し、他方は上記Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表し、または
（ｉｉ）Ａ及びＢは相互に独立して、ヒドロキシル基、または上記Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5について定義したのと同じ保護されたヒドロキシ基を表し、または
（ｉｉｉ）Ａ及びＢは一緒になって、単結合を表す。
なお、上記において、ｃの付された結合〔式中の（＞）ｃ部分〕が存在しない場合は、（ＣＨ2）n及び（ＣＨ2）mを構成する両メチレンが同一の炭素原子に結合する、所謂ジェミナルの結合位置関係を有することを意味し、当該ｃが整数０である場合は、前記両メチレンが、所謂ビシナルの結合位置関係を有することを意味する。
【００１２】
上記配糖体は、上記一般式（Ｉ）における、Ａ及びＢのいずれか一方のＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ−またはＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−のカルボキシ基（ＨＯＯＣ−）を介して固体支持体表面に固定され、Ｒ１の置換反応を介して各種生物活性物質、限定されるものでないが、核酸分子、抗腫瘍性物質、抗ウィルス物質を固相合成により結合することができるか、または、必要により、液相で、Ｒ１の置換を介して各種生物活性物質を修飾するのに使用できる。また、一般式（Ｉ）のＡ及びＢが、上記の（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の意味を有する化合物の場合、上記の後者と同様に、相当する配糖体で各種生物活性物質を修飾するのに使用できる。さらに、後述するように、これらの化合物は、一般式（Ｉ）のＡおよびＢが、上記の（ｉ）の意味を有する化合物の合成前駆体としても使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ガラクトース修飾したｓｉＲＮＡを用いたＲＮＡｉ活性評価の結果を示すグラフである。この評価試験では、ＳｕｒｖｉｖｉｎのｍＲＮＡがターゲットとされた。用いたｓｉＲＮＡの組み合わせは、１：ネガティブコントロール、２：ＲＮＡ１／ＲＮＡ３、３：ＲＮＡ１／ＲＮＡ４、４：ＲＮＡ２／ＲＮＡ３、５：ＲＮＡ２／ＲＮＡ４である。
【図２】ガラクトース修飾したｓｉＲＮＡの細胞内への取り込みの促進効果の評価の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一般式（Ｉ）における各基の定義は、限定されるものでないが、より詳細には、次の意味を有する。
【００１５】
フェニル環がメトキシにより置換されていてもよいという場合の、メトキシは、好ましくは、フェニル環が結合するメチル基に対しｐ位に結合している。
【００１６】
直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルは、限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルを表す。これらのアルキルがハロゲン原子により置換されている場合のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、好ましくは、塩素を挙げることができる。したがって、保護されたヒドロキシル基のうちの典型的な好ましい基は、アセチル基、クロロアセチル基、イソプロピルカルボニル基、等である。
【００１７】
Ｒ２は上記のような保護されたヒドロキシル基であることができるが、メトキシにより置換（ｐ位において）されていてもよいベンジルオキシ基、アリルオキシ基、トリ−直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ（例えば、トリメチルシリルオキシ、ジメチルｔ−ブチルシリル）基、フェニルカルボニルオキシ基、アセチルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−フタルイ
ミノ基、であることができる。
【００１８】
Ｒ４とＲ５も、上記のような保護されたヒドロキシル基であることができるが、一緒になって、環状アセタールである、イソプロピリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、シリルアセタール（例えば、１，３−（１，１，３，３，テトライソプロピルジシロキサニリデン）を形成する原子団（イソプロピルメチレンジオキシ、ベンジルメチレンジオキシ）であることができる。
【００１９】
これらの基または保護されたヒドロキシル基を有する糖部分は、限定されるものでないが、ガラクトース、特に、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−ラムノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フルクトース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミン酸、Ｎ−グライコリルノイラミン酸、好ましくは、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フルクトース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミン酸に由来する糖残基であることができる。
【００２０】
ａ、ｂ及びｃは、相互に独立して、０〜３の整数を表し、あるいはまた
ｃの付された結合〔式中の（＞）ｃ部分〕は存在しなくてもよくとの定義に該当するものの具体的な組み合わせの例は、限定されるものでないが、ａ＝ｂ＝ｃ＝０、ａ＝ｂ＝０でｃＣａ＝ｂ＝１でｃの付された結合が存在しておらず、ａ＝ｂ＝０でｃ＝１、ａ＝１でｂ＝ｃ＝０、ａ＝ｂ＝１でｃ＝０、ａ＝３でｂ＝０でｃの付された結合が存在しておらず、ａ＝１でｂ＝２でｃの付された結合が存在しておらず、ａ＝ｂ＝０でｃ＝２、ａ＝ｃ＝１でｂ＝０、ａ＝ｂ＝１でｃ＝１、及びａ＝ｂ＝０でｃ＝３であるものを挙げることができる。これらの中、ａ＝ｂ＝ｃ＝０、ａ＝ｂ＝１でｃの付された結合が存在しておらず、ａ＝ｂ＝０でｃ＝１、ａ＝ｂ＝１でｃ＝０、ａ＝ｂ＝０でｃ＝２の組み合わせが好ましく、ａ＝ｂ＝１でｃの付された結合が存在しておらず、ａ＝ｂ＝０でｃ＝１、ａ＝ｂ＝１でｃ＝０、の組み合わせが特に好ましい。
【００２１】
このような合わせを有し、ＡとＢが一緒になって単結合を表す、場合のアグリコン部分に相当する、炭素環式化合物は、それぞれ順に、下記に表すものを挙げることができる（ｍ及びｎは上記定義のとおりである。）。
【００２２】
【化２】
0005522355.tif 000003
【００２３】
なお、これらの化合物は、後述する文献等一覧に示される文献から殆どが公知であり、又、仮に新規化合物であっても、記載されている化合物と同様に製造できる。
【００２４】
ｍは０〜１２、好ましくは、１〜６、より好ましくは１〜４の整数を表し、そしてｎは０〜１２、好ましくは、１〜６、より好ましくは１〜４の整数を表す。
【００２５】
また、限定されるものでないが、上記アグリコン部を有する配糖体の典型的なものは、下記の化学構造式で表される。
【００２６】
【化３】
0005522355.tif 000004
【００２７】
９，１０，１１の構造は以下のものである。
【００２８】
【化４】
0005522355.tif 000005
【００２９】
Ａｃ，ＣｌＡｃ，Ｂｎの構造を以下に示す。
【００３０】
【化５】
0005522355.tif 000006
【００３１】
上記の本発明に従う配糖体は、例えば、上記の炭素環式化合物のヒドロキシル基の一方を保護した化合物を出発原料として、糖の１位にアセチル基、トリクロロメチルイミドイルオキシ基、臭素原子、塩素原子、アルキルチオ基、フェニルセレノ基等を有する糖と反応せしめ、糖の１位に前記炭素環式化合物をグリコシド結合せしめる当該技術分野でそれ自体公知の反応条件を用いて製造できる。限定されるものでないが、説明を簡潔にするために、本発明の典型的な配糖体の製造例について説明する反応スキームを下記に示す。
【００３２】
【化６】
0005522355.tif 000007
【００３３】
化合物１は既知の合成方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）２５２９）により合成できる。上記反応スキーム中の反応条件は、後述する製造例において具体的に説明する。
【００３４】
かような反応スキーム及びそれに準ずる反応スキームに従い製造できる本発明の配糖体は、上述したとおり各種生物活性物質、核酸（アンチセンス、アプタマー、ｓｉＲＮＡ等）の修飾、特に、固相合成法を利用する修飾に都合よく用いることができる。
【００３５】
固相合成法は、当該技術分野で周知の核酸の固相化学合成に用いられている反応条件、反応試薬、操作法等に従って実施できる。かような固相合成に用いる固体支持体は、当該技術分野で公知のものが使用できる。かような固体支持体は、架橋ポリスチレンをベースとするもの、多孔質ガラスビーズ等であることができ、市販されている種々多様な固体支持体を利用できる。
【実施例】
【００３６】
製造例：
以下、本発明はこれらの例に限定されるものでないが、上記反応スキームを参照しながら、特定の配糖体の製造例を具体的に説明する。
【００３７】
（１）化合物２の合成
化合物１（３００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｍｌに溶解させた溶液を、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させた溶液へ滴下させた後１時間攪拌した。こうして調製した溶液にベンジルブロマイド３０６μｌを加え１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）で分液をした後飽和食塩水（３０ｍｌ）で有機層を洗浄し硫酸アンモニウムで乾燥させた後、シリカゲルカラム（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ３０００）で精製し、表題の化合物４４０ｍｇを得た（収率８６％）。
【００３８】
（２）化合物３の合成
化合物２（１００ｍｇ）にテトラアセチルガラクトピラノース（１７９ｍｇ）を加えトルエン（１０ｍｌ）で三回共沸した。２時間真空ポンプで減圧（または吸引）乾燥させた後、塩化メチレン（４ｍｌ）三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体８４．９μｌを加え１２時間攪拌させた。攪拌溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ反応をクエンチした。分液した後有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸アンモニウム（１０ｇ）で乾燥させた後、シリカゲルカラムで精製した（２４０ｍｇ収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ，７．３８−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．５），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．５），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８３，２．４），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），３．５０（１Ｈ，Ｊ＝９．３），３．４０（１Ｈ，ｄ，８．７），３．３４（１Ｈ，ｄ，８．７），２．２２（２Ｈ，ｄ，１１．７），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｄ，１１．７），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ  ＴＯＦ／ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５７１．２２９６．
【００３９】
（３）化合物４の合成
化合物３（２４０ｍｇ）をアセトン１ｍｌ、水１ｍｌ、アセトニトリル１ｍｌに溶解させ４−メチルモルホリン１０２ｍｇ、酸化オスミウム固定化触媒（３ｍｇ）を加え室温で１２時間反応させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸アンモニウム（１０ｇ）で乾燥させた後、シリカゲルカラムで精製した（１７０ｍｇ、収率６７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），５．２１及び５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．５及びＪ＝７．９，１０．５），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０５），４．４８（１Ｈ，ｄ，６．０５），４．４７及び４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４及びＪ＝７．９），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２），４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ）３．７１及び３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．８），３．４４及び３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．８），３．３６及び３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４及び９．１），３．３０及び３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，９．１），３．００及び２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），２．４８及び２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．８），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．８），１．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．５），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，５．２，１３．５）。
【００４０】
（４）化合物５の合成
化合物４（１．１６ｇ）をピリジン１９ｍｌに溶解させ無水酢酸１８９μｌを加え室温で１２時間反応させる。１規定塩酸水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）で分液し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄する。硫酸アンモニウム（１０ｇ）で乾燥させた後、シリカゲルカラムで精製した（６１０ｍｇ、収率５０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．５），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．５），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），４．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７６及び３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．４），３．４６及び３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．４），３．３５及び３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３及び８．８），３．１３及び３．２３（１０．３及び８．８），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ）。
【００４１】
（５）化合物６の合成
化合物５（６００ｍｇ）をメタノール１６ｍｌに溶解させ、パラジウム／炭素４８８ｍｇを加え水素雰囲気下室温で１２時間反応させる。セライトろ過した後、エバポレーションで溶媒を除き、シリカゲルカラムで精製した（４４０ｍｇ、収率８６％）。
【００４２】
（６）化合物７の合成
化合物６（２００ｍｇ）をピリジン３ｍｌに溶解させジメトキシトリチルクロライド（１４０ｍｇ）を加え１２時間室温で反応させる。酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）で分液し硫酸アンモニウム（１０ｇ）で乾燥させた後、シリカゲルカラムで精製した（２１３ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２２（９Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．５），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．００及び３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び９．１），３．４７及び３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び９．１），３．１３及び３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．６），３．００及び２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０及び８．６），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ  ＴＯＦ／ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋  ８５９．３４４９
【００４３】
（７）化合物８の合成
化合物７（１１０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）、無水コハク酸（２６ｍｇ）を加え室温で１２時間反応させる。１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）で分液をした後、飽和食塩水（１０ｍｌ）で有機層を洗浄するシリカゲルカラムで精製した（収率５０％）。
【００４４】
（８）化合物８の固相への固定化
化合物８（３０ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、ＬＣＡＡ−ＣＰＧ（ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ）を９１５ｍｇ加え１８時間反応させた。塩化メチレン（１０ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄し、次にピリジン９ｍｌ、無水酢酸１ｍｌを加えて１２時間反応させた。塩化メチレン（１０ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。
【００４５】
実施例１：糖で３’末端に修飾した核酸の核酸合成機での合成
（１）糖を担持させたＣＰＧ（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ）（２０ｍｇ）を核酸合成機の反応カラム（グレンリサーチ社製）に入れてホスホロアミダイト法で核酸を合成した。合成した核酸は５’ｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴｄＴ−ｇａｌａｃｔｏｓｅ−３’であり合成後、アンモニア／エタノール（３／１）で５５℃において６時間反応させ脱保護及び切り出しを行った。Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）で精製した後、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳで分子量を解析したところ、３３６５に目的分子量が得られた。
【００４６】
（２）の１．核酸−糖コンジュゲート体による遺伝子発現抑制
以下に示す配列の核酸を合成した
ＲＮＡ１：５’−ＧＧＡ  ＣＣＡ  ＣＣＧ  ＣＡＵ  ＣＵＣ  ＵＡＣ  ＡｄＴｄＴ−３’ＲＮＡ２：５’−ＧＧＡ  ＣＣＡ  ＣＣＧ  ＣＡＵ  ＣＵＣ  ＵＡＣ  ＡｄＴｄＴ−ｇａｌ−３’
ＲＮＡ３：５’−ＵＧＵ  ＡＧＡ  ＧＡＵ  ＧＣＧ  ＧＵＧ  ＧＵＣ  ＣｄＴｄＴ−３’ＲＮＡ４：５’−ＵＧＵ  ＡＧＡ  ＧＡＵ  ＧＣＧ  ＧＵＧ  ＧＵＣ  ＣｄＴｄＴ−ｇａｌ−３’
ここで、ＲＮＡ１及びＲＮＡ３は二本鎖にした場合、Ｓｕｒｖｉｖｉｎに対するｓｉＲＮＡであり、ＲＮＡ２、ＲＮＡ４はそれぞれ３’末端にガラクトースで修飾したものである。
【００４７】
これらの核酸を用いてｓｉＲＮＡによるＳｕｒｖｉｖｉｎの遺伝子発現抑制を検討した。
【００４８】
用いた細胞はＨｕＨ７を用いた。１Ｘ１０４個の細胞を９６ｗｅｌｌプレートに撒き５０ｎＭの濃度で二本鎖ＲＮＡをトランスフェクションした。４８時間後にＳｕｒｖｉｖｉｎのｍＲＮＡ量をＲｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＲＴ−ＰＣＲ法にて測定した。トランスフェクションにはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いた。
【００４９】
結果を図１に示す。レーン１は通常のｓｕｒｖｉｖｉｎのｍ−ＲＮＡ発現レベル、レーン２はＲＮＡ１とＲＮＡ３の組み合わせのｓｉＲＮＡをトランスフェクションさせた細胞のｓｕｒｖｉｖｉｎのｍ−ＲＮＡ発現レベル、レーン３はＲＮＡ２とＲＮＡ３の組み合わせのｓｉＲＮＡをトランスフェクションさせた細胞のｓｕｒｖｉｖｉｎのｍ−ＲＮＡ発現レベル、レーン４はＲＮＡ１とＲＮＡ４の組み合わせのｓｉＲＮＡをトランスフェクションさせた細胞のｓｕｒｖｉｖｉｎのｍ−ＲＮＡ発現レベル、レーン５はＲＮＡ２とＲＮＡ４の組み合わせのｓｉＲＮＡをトランスフェクションさせた細胞のｓｕｒｖｉｖｉｎのｍ−ＲＮＡ発現レベルである。図１から、ガラクトース修飾したｓｉＲＮＡを用いても遺伝子を発現抑制できることが理解できる。
【００５０】
（２）の２．核酸−糖コンジュゲートによる細胞内への取り込み促進
ガラクトースに対するレセプターであるＡｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒを発現しているＨｅｐＧ２細胞を用いて、ガラクトース修飾されたｓｉＲＮＡの取り込みがガラクトースによって促進されているか検討した。以下の核酸を合成した。
ＲＮＡ５：５’−Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−ＧＧＡ  ＣＣＡ  ＣＣＧ  ＣＡＵ  ＣＵＣ  ＵＡＣ  ＡｄＴｄＴ−３’
ＲＮＡ６：５’−Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−ＧＧＡ  ＣＣＡ  ＣＣＧ  ＣＡＵ  ＣＵＣ  ＵＡＣ  ＡｄＴｄＴ−ｇａｌ−３’
ここで、ＲＮＡ５およびＲＮＡ６はＳｕｒｖｉｖｉｎに対するｓｉＲＮＡのセンス鎖であるが、５’末端に蛍光分子であるＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを修飾したものである。このＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎはグレンリサーチ社より販売されているアミダイト（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０−５９０１）を用いて修飾した。
【００５１】
これらの核酸を用いてガラクトースによるＡｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒを介したＨｅｐＧ２細胞への取り込み促進の検討を行った。２Ｘ１０４個のＨｅｐＧ２細胞を９６ｗｅｌｌプレートに撒き、２４時間後に１０μＭの濃度で二本鎖ＲＮＡを添加した。添加してから２４時間後にフローサイトメーターにより蛍光強度を測定した。
【００５２】
結果を図２に示す。レーン１はガラクトース修飾されていないＲＮＡ３とＲＮＡ５の組み合わせからなるｓｉＲＮＡを添加した細胞の結果であり、レーン２はガラクトース修飾されたＲＮＡ４とＲＮＡ６の組み合わせからなるｓｉＲＮＡを添加した細胞の結果である。図２から、ガラクトース修飾したｓｉＲＮＡはガラクトース修飾されていないｓｉＲＮＡと比較して、細胞への取り込みが促進されていることが理解できる。
【００５３】
〔さらなる文献等の一覧〕
上記アグリコン部分に相当する、炭素環式化合物について記載する文献としては、例えば、下記のものを挙げることができる。
化合物ｄ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｇｏｓｓｅ，Ｔａｍｍｙ  Ｌ．；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ａ．
Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），８２（１１），１５８９−１５９６
化合物ｅ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｂｕｒｄｉｓｓｏ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇａｍｂａ，Ａｎｎａ；Ｇａｎｄｏｌｆｉ，Ｒｅｍｏ；Ｔｏｍａ，Ｌｕｃｉｏ；Ｒａｓｔｅｌｌｉ，Ａｕｇｕｓｔｏ；Ｓｃｈｉａｔｔｉ，Ｅｌｓａ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），５５（１０），３３１１−２３３１．
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｈｕｂｅｒｔ，Ｃｅｃｉｌｅ；Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ；Ｈｕｅｔ，Ｆｒａｎｃｏｉｓ
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２），５８（１９），３７７５−３７７８．
化合物ｆ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｗ．；Ａｋｔｅｋｉｎ，Ｎｅｖｚａｔ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８２），（１），２０−２２
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｂｒｏｇｇｉ，Ｊｕｌｉｅ；Ｊｏｕｂｅｒｔ，Ｎｉｃｏｌａｓ；Ａｕｃａｇｎｅ，Ｖｉｎｃｅｎｔ；Ｂｅｒｔｅｉｎａ−Ｒａｂｏｉｎ，Ｓａｂｉｎｅ；Ｄｉｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｓ．；Ｎｏｌａｎ，Ｓｔｅｖｅ；Ｔｏｐａｌｉｓ，Ｄｉｍｉｔｒｉ；Ｄｅｖｉｌｌｅ−Ｂｏｎｎｅ，Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ；Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊａｎ；Ｎｅｙｔｓ，Ｊｏｈａｎ；ｅｔ  ａｌ
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ（２００７），２６（１０−１２），１３９１−１３９４
化合物ｇ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｊｕｎｇ，Ｊｏｅｒｇ；Ｌｅｈｎｅｍａｎｎ，Ｂｅｒｎｄ  Ｗｉｌｈｅｌｍ
ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００８），ＷＯ  ２００８１５１７５０  Ａ１
（ｎ，ｍ）＝（０，１）
Ｈｕｄｏｎ，Ｊｏｎａｔｈａｎ；Ｃｅｒｎａｋ，Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ａ．；Ａｓｈｅｎｈｕｒｓｔ，Ｊａｍｅｓ  Ａ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｌ．
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８），４７（４６），８８８５−８８８８
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｇｒｏｂ，Ｃｙｒｉｌ  Ａ．；Ｐｆａｅｎｄｌｅｒ，Ｈ．Ｒ．
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９７０），５３（８），２１５６−９．
（ｎ，ｍ）＝（２，２）
Ｋａｔｏ，Ｍｉｃｈｉｈａｒｕ；Ｋａｇｅｙａｍａ，Ｍａｓａｎｏｒｉ；Ｙｏｓｈｉｋｏｓｈｉ，Ａｋｉｒａ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：
Ｏｒｇａｎｉｃ及びＢｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）（１９７７），（１１），１３０５−１３０８
（ｎ，ｍ）＝（０，２）
Ｍａｒｓｃｈｎｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ；Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ，Ｊｕｄｉｔｈ；Ｇｒｉｅｎｇｌ，Ｈｅｒｆｒｉｅｄ
Ｆｒｏｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），６０（１６），５２２４−５２３５
化合物ｈ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｋｏｒａｃｈ，Ｍ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｒｉｄｅｏｕｔ，Ｗ．Ｈ．
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９６２），４２
（ｎ，ｍ）＝（０，１）
Ｈｕａｎｇ，Ｈａｉｄｏｎｇ；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍａｒｃ  Ｍ．
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），７３（７），２６９５−２７０３
（ｎ，ｍ）＝（１，０）
Ａｈｎ，Ｈｙｕｎｓｅｏｋ；Ｃｈｏｉ，Ｔａｅｈｙｕｎ；Ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ，Ｋａｔｈｌｉａ；Ｌｅｅ，Ｋｙｏｃｈｕｌ；Ｋｉｍ，Ｂｙｏｕｎｇｓｏｏ；
Ｍｏｏｎ，Ｂｙｕｎｇｓｅｏｋ；Ｈｏｎｇ，Ｓｕｈｅｅ；Ｌｅｅ，Ｊｏｎｇｃｈａｎ；Ｃｈｕｎ，ＫｗｏｎＳｏｏ；Ｃｈｅｏｎ，Ｇｉｊｅｏｎｇ；ｅｔ  ａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），５０（２４），６０３２−６０３８
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｓｈｙａｍａｐａｄａ；Ｇｈｏｓｈ，Ｓａｒｉｔａ；Ｓｉｎｈａ，Ｓａｉｋａｔ；Ｇｈｏｓｈ，Ｓｕｂｒａｔａ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），７０（１０），４１９９−４２０２．
（ｎ，ｍ）＝（０，２）
Ｇｉｒａｒｄ，Ｆ．；Ｄｅｍａｉｓｏｎ，Ｃ．；Ｌｅｅ，Ｍ．−Ｇ．；Ａｇｒｏｆｏｇｌｉｏ，Ｌ．Ａ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８），５４（３０），８７４５−８７５２
（ｎ，ｍ）＝（２，０）
Ｋｉｍ，Ｗｏｎ；Ｋｉｍ，Ｈｙａｎｇｄｕｇ；Ｒｈｅｅ，Ｈａｋｊｕｎｅ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２０００），５３（１），２１９−２２４．
化合物ｉ
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｔｓｕｊｉ，Ｙｏｓｈｉｈｉｓａ；Ｋｏｄａｎｉ，Ｍｉｅ；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔｏｍｏｙｕｋｉ；Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈｉｄｅｈａｒｕ
ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００５），ＷＯ  ２００５０１０１０１  Ａ１  ２０
０５０２０３
（ｎ，ｍ）＝（１，２）
Ｋａｐｌａｎ，Ｌｅｓｔｅｒ  Ｊａｙ；ＭｃＭｉｌｌａｎ，Ｍｏｓｅｓ  Ｗ．
Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９８５），ＥＰ  １６２６９０  Ａ２  １９８５１１２７．
化合物ｊ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｂａｙｏｎ，Ｐａｕ；Ｍａｒｊａｎｅｔ，Ｇｅｏｒｇｉｎａ；Ｔｏｒｉｂｉｏ，Ｇｌａｄｉｓ；Ａｌｉｂｅｓ，Ｒａｍｏｎ；ｄｅ  Ｍａｒｃｈ，Ｐｅｒｅ；Ｆｉｇｕｅｒｅｄｏ，Ｍａｒｔａ；Ｆｏｎｔ，Ｊｏｓｅｐ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），７３（９），３４８６−３４９１
化合物ｋ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｋｕｅｎｄｉｇ，Ｅ．Ｐｅｔｅｒ；Ｇａｒｃｉａ，Ａｌｖａｒｏ  Ｅｎｒｉｑｕｅｚ；Ｌｏｍｂｅｒｇｅｔ，Ｔｈｉｅｒｒｙ；
Ｐｅｒｅｚ  Ｇａｒｃｉａ，Ｐａｂｌｏ；Ｒｏｍａｎｅｎｓ，Ｐａｔｒｉｃｋ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）（２００８），（３０），３５１９−３５２１
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｂａｒａｎ，Ａｒｉｆ；Ｂａｌｃｉ，Ｍｅｔｉｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），７４（１），８８−９５
（ｎ，ｍ）＝（２，２）
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋｙｒｉａｃｏｓ  Ｃ．；Ｚｕｃｃｈａｒｅｌｌｏ，Ｇｕｉｄｏ；Ｏｇａｗａ，Ｙｕｊｉ
Ｕ．Ｓ．（１９９２），ＵＳ  ５０９７０６２  Ａ  １９９２０３１７．
化合物ｌ
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｒｅｘ  Ｅ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓｏｎｇｓｈｅｎｇ
Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９２），１９１（２），２７１−８
化合物ｐ
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｍｉｓｒａ，Ｒａｊ  Ｎ．；Ｄａｓ，Ｊａｇａｂａｎｄｈｕ；Ｈａｌｌ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｅ．；Ｈａｎ，Ｗｅｎ  Ｃｈｉｎｇ；Ｓｈｅｒ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｍ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｄ．
Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９９３），ＥＰ  ５３６７１３  Ａ１  １９９３０４１４
化合物ｑ
（ｎ，ｍ）＝（１，１）
Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｐｅｔｒｚｉｌｋａ，Ｍａｒｔｉｎ
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７５），（３０），２５３７−４０．
化合物ｓ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｌａｕｔｅｎｓ，Ｍａｒｋ；Ｒｏｖｉｓ，Ｔｏｍｉｓｌａｖ；Ｓｍｉｔｈ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｄ．；Ｏｓｔｒｏｖｓｋｙ，Ｄｅｎｎｉｓ
Ｆｒｏｍ  Ｐｕｒｅ及びＡｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），７０（５），１０５９−１０６４
化合物ｔ
（ｎ，ｍ）＝（０，０）
Ｓａｉｔｏ，Ｙｕｋａｋｏ；Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔａｋｕｍｉ；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙｕｉｃｈｉ；Ｔａｋａｈａｔａ，Ｈｉｒｏｋｉ
Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），１７（２１），５８９４−５８９６
【００５４】
反応スキーム１中の化合物２が記載されている文献
Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ  Ｍ．；Ｇｉｂｂｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｒ．；Ｄｒｅｗ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｂ．
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ及びＢｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），（２４），３５７９−３５９０．Ｌａｎｇｕａｇｅ：Ｅｎｇｌｉｓｈ，Ｄａｔａｂａｓｅ：ＣＡＰＬＵＳ
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明は、修飾核酸の製造、具体的には医薬品の製造業で都合よく利用できる。
【図１】
0005522355.tif 000009
【図２】
0005522355.tif 000010
【配列表】
0005522355000001.app