(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物を治療する装置において、
哺乳動物の膨張性組織に挿入できるように形成されたカテーテルと、
前記カテーテルに動作可能に接続されている薬物送達ポンプと、
を含み、
前記薬物送達ポンプは、１または複数の所定の時間間隔に亘って間欠動作して、前記カテーテルを通して前記組織内へと薬物の拍動フラックスを生成するように構成されており、前記薬物送達ポンプは、２５秒間の運転と３７５秒間の停止、または、４０秒間の運転と３６０秒間の停止の、運転と停止のシーケンスを１時間にわたり繰り返しながら一定の流速で動作するよう構成されており、その後、前記薬物送達ポンプは、１時間にわたり停止するように構成されており、前記薬物送達ポンプは、このシーケンスを必要な治療期間にわたって繰り返すように構成されており、
前記１または複数の所定の時間間隔のポンプの間欠動作により、前記膨張性組織が前記カテーテルの周りに後戻りするのに十分な時間を確保して、それによって、前記カテーテルの外壁に沿った前記薬物の逆流を防止する、装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、
前記カテーテルから出る前記フラックスは、前記カテーテルのポートの数およびサイズを変えることによって制御される装置。
【請求項３】
請求項１記載の装置において、
前記膨張性組織は、脳、肝臓、腎臓、肺、脾臓、および膵臓の組織からなる群から選択される、装置。
【請求項４】
請求項３記載の装置において、
前記膨張性組織は脳組織である、装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の装置において、
前記薬物送達ポンプは、プログラム可能な薬物送達ポンプである、装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、哺乳動物の治療と処置に有用なカテーテルを用いた薬物送達の方法に関する。詳細には、この方法では、拍動フラックスを用いて送達ジオメトリを制御するとともに、カテーテルシャフトから局所組織が離れるのを制限して、カテーテルトラックに沿った流体の逆流を防止する。この方法は、治療用流体の特定の器官、特に脳への送達に有用である。
【０００２】
〔発明の背景〕
哺乳動物の組織へ治療用流体を送達するためにカテーテルを使用することは、医学の分野で周知である。カテーテルは、脊髄および脳への鎮痛薬の送達、脳、肝臓、および他の組織への抗新生物剤の送達、および様々な生理活性剤の脈管系への直接の送達を含め、様々な組織に様々な治療用流体を送達するために用いられる。標的組織に治療用流体を直接送達するためにカテーテルを使用することにより、従来の投与経路に比べて、経口投与によって生じる胃での代謝を回避できるなどのいくつかの利点が得られる。別の大きな利点として、使用する生理活性剤が少なくて済むこと、毒性の極めて高い抗新生物剤または高度に特異的なタンパク質、成長因子、および遺伝子治療薬のように生理活性剤が不所望の副作用を有する場合でも処置後に非標的組織が温存されることが挙げられる。
【０００３】
一部の生理活性剤は、血液と脳との間の障壁を越えることが非常に困難であり、脳内で有効な薬剤の濃度に達するためにはかなり高い血中濃度にする必要がある。脳組織内に直接植え込まれる薬物送達カテーテルの使用は、以前は治療不可能であった様々な神経の疾患および症状に対する治療薬の使用の可能性を広げた。
【０００４】
対流増加送達（ＣＥＤ）では、細い頭蓋内カテーテルを用いて陽圧下で低速で連続的に注入して、脳の細胞外空間に薬物を直接与える。この技術は、１９９０年代に米国立保険研究所によって初めて導入され、近年になって漸く脳腫瘍の治療に使用されるようになり、特定の標的領域への薬物の集中的な送達が可能になった。ＣＥＤは、拡散に依存するのではなく、カテーテルのデザインおよびに正確に制御される注入速度に依存して、圧力勾配を作成し、この圧力勾配に従って治療薬を細胞外空間に直接送る。このため、脳および脊髄の大きな容積に対して、たとえタンパク質などの比較的大きい分子でも制御下で均一に分布させることができる。
【０００５】
しかし、ＣＥＤによる脳への直接注入には多数の課題があり、最も顕著な課題は、薬物の分布が予測不可能なことである。予測不可能となる最大の要因は、カテーテルの挿入トラックに沿った、注入された薬の逆流である。注入剤が周囲組織に流れると、カテーテルを取り囲む組織が徐々に「クリープ」現象を受けて、流体がカテーテルの外面に沿ってゆっくりと流れ、周囲組織を移動させて、最終的に周囲組織がカテーテルトラックを密閉しなくなり、流体が、カテーテルの入口点に達して組織内に流れる。この入口点に達すると、カテーテルに沿った流体経路が、抵抗が最小の経路、すなわち流体の流れの主経路となり、非標的組織の近接に不所望の薬物分布が作成される。ＣＥＤの考察については、例えば、モリソン（Morrison）ら著、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am J Physiol）、１９９９年１０月、２７７（４Ｐｔ２）：Ｒ１２１８−２９を参照されたい。
【０００６】
他の者は、カテーテルのサイズ、デザイン、および材料を様々に変更することによってこの制限を解消しようとした。例えば、クラウゼ（Krauze）らは、「段付きカニューレを使用した逆流の制限または防止（ジャーナル・オブ・ニューロサージェリー（J. Neurosurg）、２００５年、１０３：９２３−９２９）」について記載した。国際出願公開第２００８／０２０２４１Ａ２では、ギル（Gill）らが、硬質のカテーテルシャフト材料を使用した振動および運動の防止、すなわち逆流の防止について述べている。米国特許出願第２００７／０２７６３４０Ａ１では、ポストン（Poston）らが、カテーテルシャフトの拡張可能なステントを使用した組織の密閉の作成について述べている。
【０００７】
このような機械的な変更は、逆流を完全には防止できないばかりか、カテーテルを複雑にし、コストを増大させる。したがって、治療用流体を哺乳動物の組織内に安全に送達するための方法が要望されている。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明の方法は、哺乳動物の膨張性組織に配置されたカテーテルを介して治療用流体の拍動フラックスを送達するために薬物ポンプを用いることから構成されており、流体の拍動間隔のタイミングを調節して治療薬を標的組織に効率的に送達するとともに、カテーテルトラックに沿った非標的組織への流体の逆流を防止することもさらに含む。非標的組織への逆流は、前の拍動の流体送達の圧力波から回復するのに十分な時間を膨張性組織に与えて、カテーテルの周りの組織の密閉を維持または再設定し、これによりカテーテルトラックに沿った治療用流体の逆流を防止するように、拍動のタイミングを調節して防止する。別法では、同様の結果を達成するために流体の流速を調整することができる。分布のジオメトリおよび容量を、カテーテルの送達ポートのサイズおよび数によって変更して、標的組織への薬物の制御された送達を維持することができる。
【０００９】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、カテーテルの外壁に沿った治療用流体の逆流を防止しながら、治療用流体を膨張性組織内に器官特異的に制御下で送達するための方法を提供する。本発明の方法は、様々なタイプおよびデザインのカテーテルに有用であり、採用するカテーテルのタイプやデザインによって限定されるものではない。特に中枢神経系（ＣＮＳ）への治療用流体の送達にカテーテルを用いると、有効性に必要な生理活性剤の量が、他の投与経路に比べて大幅に減少する。しかし、カテーテルトラックに沿った流体の逆流によって生じる予測不可能な分布ジオメトリにより、合併症が、治療薬の対流増加送達から生じることがある。
【００１０】
請求する本発明を明確かつ正確に指し示すためには、使用されるいくつかの用語を定義することが有用であろう。本願に記載し使用する語「対流増加送達」は、本願ではＣＥＤとも呼び、組織における治療用流体の陽圧勾配の設定から生じる大流量による治療用流体の組織内への送達を意味することを理解されたい。
【００１１】
本願に記載し使用する語「カテーテル」は、実質的に円筒状であって、流体が流れることができる中空内腔を有するシャフトによって接続された近位端部と遠位端部を有する可撓性チューブを意味することを理解されたい。本願に使用する語「カテーテル」は、円筒状というよりむしろ楕円状の形状をした変形体、カテーテルの遠位端部の構造のサイズ、形状、および材料などのカテーテルの遠位端部の変形体、および遠位端部の孔（ポートとも呼ぶ）の数、サイズ、および幾何学的位置の変形体を含め、カテーテルのあらゆる全ての変形体を含むことを理解されたい。語「カテーテル」はまた、プラスチック、金属、セラミック、複合材料、繊維、フィラメント、粉末、および粒子を含め、シャフトの構造の材料の変形体も含む。
【００１２】
また、語「カテーテル」には、例えば、吸入、主内腔で送達される流体とは異なる別の流体の送達、または様々な機能に使用される１または複数のワイヤの受容などの追加の機能を有する複数の内腔の使用を含め、カテーテルの基本デザインの変形体も含まれる。このワイヤを使用した様々な機能には、例えば、機械式プルワイヤを用いた案内と、治療のための電気エネルギー、例えば、電極および組織に直接加えることができる高周波（ＲＦ）エネルギーもしくはＤＣ電流、または圧電超音波トランスデューサなどの遠位端部のトランスデューサに電力を供給するために用いることができるＡＣ電流などの伝達および送達と、が含まれる。カテーテルの遠位端部に位置させたセンサまたは組織から集められたエネルギーの伝達のために、電気生理学の分野で一般に知られているプラチナ電極バンドなどの導体を複数の内腔に追加的に使用することができる。
【００１３】
本願に記載し使用する語「カニューレ」は、実質的に円筒状であって、流体が流れることができる中空内腔によって接続された近位端部と遠位端部を有する非可撓性チューブを意味することを理解されたい。語「カニューレ」は、カニューレの遠位部分の変形体、例えば、先端部の形状の変形体、遠位先端部における孔の数、サイズ、および幾何学的位置の変形体、およびプラスチック、金属、セラミック、複合材料、繊維、フィラメント、粉末、および粒子を含む材料の変形体を含め、カニューレのあらゆる全ての変形体を含むことを理解されたい。
【００１４】
カテーテルとカニューレの大きな違いの１つは剛性である。一般的な慣習では、カテーテルは、可撓性であり、１または複数のポリマー材料から作製され、任意選択で、ポリマー層間にステンレス鋼ワイヤまたは編みジャケットが埋め込まれて補強され、これにより強い可撓性チューブをもたらす。一般的な慣習では、カニューレは、金属から形成され、実質的に硬質であり、カテーテルに比べて殆どまたは全く可撓性がもたらさない。当業者であれば理解するだろうが、特定の適用例により、特定の処置に対する、他方よりも優れたカテーテルまたはカニューレが決まるが、本発明の概念から逸脱することなく、いずれの器具を用いても本発明の方法で治療用流体を送達することができる。
【００１５】
針とカニューレの大きな違いは、遠位先端部の鋭さである。一般的な慣習では、カニューレは、流体を送達または吸引できる硬質チューブをもたらす金属から作製されており、組織が傷つかないように通常は尖っていない、方形、または丸い遠位先端部を有しているが、針は、組織を刺入するための尖った先端部を有する。一般に、針は、通常はカニューレよりも直径が小さいが、本発明の概念から逸脱することなく、いずれの器具を用いても本発明の方法で治療用流体を送達することができる。
【００１６】
同様に、トロカールは、器具が組織内に挿入された後に引き戻される、尖った三角形の先端部を備えたオブチュレータが適合する金属カニューレからなる。したがって、語「カテーテル」、「針」、「カニューレ」、および「トロカール」は全て、本発明のために置き換え可能に用いることができるが、語「カテーテル」が好ましい。当業者であれば、これらの装置のサイズおよび剛性における僅かな差は、本発明の有用性に影響を与えるものではないことを理解できよう。
【００１７】
本願で用いる語「カテーテルトラック」は、カテーテルが組織内に挿入されて、組織をカテーテルの外壁に対して移動させることによって組織に作成される経路を意味することを理解されたい。上記したように、語「カテーテルトラック」および語「針トラック」は、本発明の文脈において同義である。カテーテルの外壁を取り囲む組織は、カテーテルの外壁に直に隣接してカテーテルトラックを効果的に密閉することもあるし、またはカテーテルの外壁から一定距離離隔してカテーテルの外壁の周りに環状の自由空間を有効に作成することもある。カテーテルを抜去した直後に組織に残る空洞部も、カテーテルトラックと呼ぶ。一定期間経過しても、組織内のカテーテルトラックは、開いた空間として残ることがあるが、一般的には治癒して、天然の周囲組織、または、瘢痕組織などの再生組織で満たされる。
【００１８】
本願で用いる語「流量」は、単位時間当たりの一定量の流体の運動を意味し、その単位はμＬ／分であることを理解されたい。本願で用いる語「フラックス（flux）」は、単位時間当たりに単位面積を流れる物質の量を意味することを理解されたい。したがって、一定の治療薬濃度（ｍｇ／ｍＬ）を有する治療用流体が一定の平面の表面積（ｍｍ×ｍｍ）を流れる場合、フラックスの単位は、ｍｇ／分・ｍｍ２となる。本願で用いる語「拍動フラックス」は、一連の交互する、プラスのフラックス期間と実質的にゼロのフラックス期間とから構成される単位時間当たりのフラックスを意味することを理解されたい。ゼロのフラックス期間は、フラックスが完全にゼロであるとは限らず、むしろポンプまたは圧力源のスイッチを切ると生じることがある、システムにおける残圧による僅かなフラックスのみからなってもよいことを理解されたい。或いは、拍動フラックスは、一連の交互する、高いプラスのフラックス期間と低いプラスのフラックス期間から構成され得る。
【００１９】
本願で用いる語「逆流」は、流体がカテーテルの遠位端部からカテーテルトラックに沿ってカテーテルの近位端部に向かって流れ、組織の非標的領域に流体が送達される不所望の流れを意味する。本願で説明し使用するように、語「逆流」は、語「環流」と同義であり、これらの語を置き換え可能に用いることができる。
【００２０】
本願で用いる語「投薬計画」は、カテーテルの遠位端部で流体の拍動フラックスを作成するために一定期間に亘ってカテーテル内の流体の一連の連続的な圧力調整を意味することを理解されたい。この語「投薬計画」は、本願で用いる語「投与計画」と同意である。
【００２１】
本願で用いる語「治療用流体」は、医療効果を提供するために哺乳動物に投与される液体を意味することを理解されたい。このような治療用流体は、生理活性剤を含んでも含まなくてもよく、例えば、等張食塩水液は、生理活性剤を一切含まない治療用流体と見なすことができる。
【００２２】
本願で用いる語「生理活性剤」は、宿主となる器官、組織、または細胞における生体反応を刺激する物質を意味することを理解されたい。生理活性剤の例として、限定するものではないが、薬物、化学種、医薬品、ホルモン、ペプチド、タンパク質、成長因子、シグナル伝達因子、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、およびリボ核酸（ＲＮＡ、ｉＲＮＡ）が含まれる。
【００２３】
ＣＥＤは、多量の治療用流体および治療薬を中枢神経系の標的領域に分布させることを可能にする。このアプローチは、普通ならこれらの治療薬の全身投与に対する反応が乏しい、または、アクセスが外科的に困難もしくは外科的に処置不能である、様々な疾患および症状の治療から生じる多くの課題を緩和する。
【００２４】
ＣＥＤ中の流体のポンピングは、シリンジなどを用いて手動で行うことができるが、シリンジポンプ、蠕動ポンプ、または植込み薬物ポンプなどで自動的に実施するのがより好ましい。植込み薬物ポンプは、当分野で知られており、圧電式ポンプ、ダイヤフラム、ベローズ、ピストン、蠕動ローラおよびチューブ型ポンプ機構から通常はなり、これら全てが本発明の範囲内である。標的組織における治療薬の分布ゾーンおよびカテーテルの流体出力を変更し作用させるために、様々なサイズおよび位置の複数のポートを有する、カテーテルの遠位端部における変形体が当分野でよく知られている。残念ながら、極めて遅いフラックスを除き、ＣＥＤ法を用いて組織に設定される圧力勾配が、カテーテルトラックにおける組織を移動させるのに最終的に十分であり、治療用流体の逆流を生じさせる。治療用流体を送達するために本発明の拍動フラックス法を用いることにより、タンパク質などの巨大分子を送達するのに十分な圧力勾配が形成される。これにより、連続送達の方法よりも比較的大きなフラックスを利用することができるとともに、逆流防止という利点が得られる。
【００２５】
注入剤に含まれる治療薬の濃度、注入剤の流速、および／または流体の流量出力の相対表面積を変更することによってフラックスに影響を与えることができる。これらの変数を個別または組み合わせて変えることにより、薬物分布の制御可能なジオメトリが達成され得る。
【００２６】
ここで図を参照されたい。図１は、ヒト（１１０）の脳（１１１）内に配置され、治療用流体（１３０）を含む薬物ポンプ（１２０）に接続された薬物送達カテーテル（１００）を示す断面図である。薬物送達カテーテル（１００）は、頭蓋骨（１１２）内の入口点から非標的脳組織（１１４）を通過して、近接した非標的脳組織（１１４）にカテーテルトラック（斜線領域１０１）を作成している。カテーテル（１００）の遠位端部（１０２）は、脳内の深い位置にあり、周囲標的組織（１１５）内で近接して位置されている。対流増加送達の際、薬物ポンプ（１２０）が、治療用流体（１３０）をカテーテル（１００）の内腔を介してカテーテルの遠位端部（１０２）から周囲標的脳組織（１１５）にポンプで押し出す。一定時間経過すると、非標的脳組織（１１４）がカテーテル（１００）から離れる方向に移動してカテーテルトラック（１０１）が拡張し、治療用流体（１３０）が、矢印（１５０）で示すようにカテーテルトラック（１０１）に沿って近接した非標的脳組織（１１４）に逆流し、最終的に矢印（１５１）に示すように頭蓋骨（１１２）の入口点まで流れ、そこから流出する。
【００２７】
ここで図２を参照されたい。図２は、実験装置の例の断面図である。ビーカー（２００）は、アガロースゲル（２０１）を含んでおり、この中にカテーテル（２１０）がアガロースゲルの表面（２０２）から約３８ｍｍの深さまで挿入され、アガロースゲル（２０１）内にカテーテルトラック（斜線領域２０３）を作成する。遠位端部（２１１）が、アガロースゲル（２０１）の標的領域（２０４）内に位置されている。中心に孔（２２１）を有するディスクの形状のプラスチックホルダ（２２０）が、アガロースゲルの表面（２０２）に配置されており、カテーテル（２１０）が孔（２２１）を通過しているため、アガロースゲル（２０１）内のカテーテル（２１０）の遠位端部（２１１）の場所が安定している。カテーテル（２１０）の近位端部（２１２）は、蛍光標識タンパク質溶液（２３１）を含むシリンジ（２３０）に接続されている。シリンジ（２３０）は、プログラム可能なシリンジポンプ（２４０）に取り付けられており、アガロースゲル（２０１）を含むビーカー（２００）、カテーテル（２１０）、シリンジ（２３０）、およびプログラム可能なシリンジポンプ（２４０）からなる試験装置全体が、オーブン（２５０）内に含まれている。プログラム可能なシリンジポンプ（２４０）は、蛍光標識タンパク質溶液（２３１）をカテーテル（２１０）を介してカテーテルの遠位端部（２１１）に送り、カテーテルポート（不図示）からカテーテルの遠位端部を囲むアガロースゲル（２０１）の標的領域（２０４）にポンプで押し出すことによって、本発明の方法に従って蛍光標識タンパク質溶液（２３１）の拍動フラックス投与計画をもたらすようにプログラムされている。逆流の発生が、カテーテルトラック（２０３）を囲む非標的領域（２０５）およびアガロースゲルの表面（２０２）における蛍光標識タンパク質溶液（２３１）の存在によって確認できるであろう。
【００２８】
図３は、遠位端部（３０１）、近位端部（３０２）、および流体が流れることのできる内腔（３０４）を有するシャフト（３０３）を有する単一ポート段付きカテーテル（３００）の断面図である。遠位端部（３０１）は、１つの開口すなわちポート（３０５）を有しており、流体が、このポートを介して内腔（３０４）から出て周囲領域（３０７）に流れることができる。図示するように、任意選択で、内腔（３０４）および任意選択のカテーテルシャフト（３０５）は、内部に段（３０６）を有することができ、この段の直径は、カテーテルの流体の流量特性を高めるために縮小されている。
【００２９】
図４は、図３の単一ポート段付きカテーテルおよび１．０μＬ／分の一定流速の３００分の注入を用いて得られたアガロースゲルのビーカー内の蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（４０１）は、カテーテルトラック（４５０）の断面を提供するために約２ｍｍの断片に切断した。アガロースゲル（４０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（４１５）および非標的領域（４１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（４０２）に挿入した挿入点（４１２）を含む。この画像は、標的領域（４１５）における蛍光標識タンパク質の分布、ならびに非標的領域（４１４）に位置するカテーテルトラック（４５０）に沿って周囲のアガロースゲル（４５１）を介して入口点（４１２）まで至る逆流を示している。
【００３０】
図５は、遠位端部（５０１）、近位端部（５０２）、および流体が流れることのできる内腔（５０４）を有するシャフト（５０３）を有する８ポート段付きカテーテル（５００）のポートのジオメトリを示す断面図である。遠位端部（５０１）は、８つのポート（５０５）を備えており、その内の４つのポートは、断面図に示されており、残りの４つのポートは、図示されている各ポートから１８０度反対側に位置付けられており、これらのポートを介して流体が内腔（５０４）から出て周囲領域（５０７）に流れることができる。任意選択で、内腔（５０４）および任意選択のカテーテルシャフト（５０３）は、内部に段（５０６）を有することができ、この段の直径は、カテーテルの流体の流量特性を高めるために縮小されている。任意選択で、カテーテル遠位先端部（５０８）の内腔を密閉することができる。
【００３１】
図６ａ〜図６ｅは、本発明の様々な拍動フラックス投与計画を示している。例示的な一実施形態では、拍動フラックスは、本願ではステップと表される３つの区別できる時間間隔から構成されている。ここで図６ａを参照すると、横座標は、流速（μＬ／分）を表し、２．７μＬ／分に固定されている。ステップ１は、縦座標に２５秒の時間規模で示されている。したがって、ポンプは、２．７μＬ／分の流速で２５秒間運転される。次いでポンプは、ステップ２として示されているように３７５秒間停止される。したがって、ステップ１とステップ２で合わせて、ポンプの間欠運転を有する４００秒の時間間隔を作り出す。ステップ１とステップ２が繰り返され、流れが再び２５秒間運転され、再び３７５秒間停止される。ここで図６ｂを参照すると、２５秒間の運転と３７５秒間の停止から構成されるステップ１と２の周期的時間サイクルは、１時間の間の行程で数回繰り返される。１時間の間欠ポンプ動作の後、ポンプは、ステップ３として示されているように１時間停止される。ステップ１の２５秒間の運転と、ステップ２の３７５秒間の停止と、ステップ３とを表す、１時間の繰り返しおよび１時間の完全な停止を表す２５／３７５／１の投与計画を有する拍動フラックスを生成するために、治療行程中にステップ１、２、および３の周期的シーケンスが繰り返される。
【００３２】
同様の要領で、図６ｃおよび図６ｄは、４０／３６０／１の拍動フラックス投与計画のステップ１、２、および３を示している。このステップ１は、２．７μＬ／分で４０秒間運転され、ステップ２は、３６０秒間停止され、ステップ３は１時間である。
【００３３】
図６ｅは、ステップ１と２の可変流速投与計画を示している。この流速は、一連の第１のステップの初めで３．０μＬ／分で運転され、次いで３２秒間に徐々に０まで流速が減少し、次いで流速が再び３．０μＬ／分まで徐々に増大して再び０まで減少し、このシーケンスが５分間の行程に亘って繰り返され、次いで０の流速が３分間続く。
【００３４】
これらの組合せは単なる例示目的であり、当業者であれば、本発明の拍動フラックスを生成するために有用なステップ、運転と停止のサイクル、流速、および増減サイクルの数え切れない順列と複雑な組合せが存在し、かつこのような様々な順列が本発明の範囲内とみなされることを理解できよう。
【００３５】
図７は、８ポート段付きカテーテル（図５を参照）および注入が２４時間に亘る図６ｂの２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。このアガロースゲル（７０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（７１５）および非標的領域（７１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（７０２）に挿入した挿入点（７１２）を含む。この画像は、標的領域（７１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（７５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（７１５）と比べると、カテーテルトラック（７５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（７１４）、または入口点（７１２）に近接した周囲アガロースゲル（７５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。
【００３６】
図８は、遠位端部（８０１）、近位端部（８０２）、および流体が流れることのできる内腔（８０４）を有するシャフト（８０３）を有する１５ポート段付きカテーテル（８００）のポートのジオメトリを示す断面図である。遠位端部（８０１）は、１５のポート（８０５）を備えており、その内の５つのポートは、断面図に示されており、残りの１０のポートは、図示されている各ポートから６０度および１２０度ずれており、これらのポートを介して流体が内腔（８０４）から出て周囲領域（８０７）に流れることができる。任意選択で、内腔（８０４）および任意選択のカテーテルシャフト（８０５）は、内部に段（８０６）を有することができ、この段の直径は、流体の流量特性を高めるために縮小されている。任意選択で、カテーテル遠位先端部（５０８）の内腔を密閉することができる。
【００３７】
図９は、１５ポート段付きカテーテル（図８を参照）および注入が２４時間に亘る図６ｂの２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（９０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（９１５）および非標的領域（９１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（９０２）に挿入した挿入点（９１２）を含む。この画像は、標的領域（９１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（９５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（９１５）と比べると、カテーテルトラック（９５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（９１４）、または入口点（９１２）に近接した周囲アガロースゲル（９５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。
【００３８】
図１０は、８ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｄの４０／３６０／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１００１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１０１５）および非標的領域（１０１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１００２）に挿入した挿入点（１０１２）を含む。この画像は、標的領域（１０１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（１０５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（１０１５）と比べると、カテーテルトラック（１０５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１０１４）、または入口点（１０１２）に近接した周囲アガロースゲル（１０５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。
【００３９】
図１１は、１５ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｄの４０／３６０／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１１０１）は、カテーテルトラック（１１５０）の断面を提供するために、約２ｍｍの断片に同様に切断したが、この例の切断の位置は、カテーテルトラックの空洞部を明確に示さなかった。アガロースゲル（１１０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１１１５）および非標的領域（１１１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１１０２）に挿入した挿入点（１１１２）を含む。この画像は、標的領域（１１１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。図４および標的領域（１１１５）と比べると、カテーテルトラック（１１５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１１１４）、または入口点（１１１２）に近接した周囲アガロースゲル（１１５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。
【００４０】
図１２Ａおよび図１２Ｂは、２つの別個の１５ポート段付きカテーテルおよび注入が７６時間に亘る図６ｂの２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１２０１ａ、１２０１ｂ）は、カテーテルトラック（１２５０ａ、１２５０ｂ）の断片を提供するために約２ｍｍの厚みに切断した。アガロースゲル（１２０１ａ、１２０１ｂ）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１２１５ａ、１２１５ｂ）および非標的領域（１２１４ａ、１２１４ｂ）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１２０２ａ、１２０２ｂ）に挿入した挿入点（１２１２ａ、１２１２ｂ）を含む。この画像は、標的領域（１２１５ａ、１２１５ｂ）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。
【００４１】
図１３は、８ポート段付きカテーテルおよび注入が５日間に亘る図６ｂの２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１３０１）は、カテーテルトラック（１３５０）の断面を提供するために約２ｍｍの断片に切断した。アガロースゲル（１３０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１３１５）および非標的領域（１３１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１３０２）に挿入した挿入点（１３１２）を含む。この画像は、標的領域（１３１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（１３５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（１３１５）と比べると、カテーテルトラック（１３５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１３１４）、または入口点（１３１２）に近接した周囲アガロースゲル（１３５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。
【００４２】
本発明の目的は、哺乳動物の組織に治療用流体を送達する方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、治療用流体の逆流を防止するとともに、治療用流体の送達の量およびジオメトリが、カテーテルから出る流体の所定のフラックスに一致した拍動送達投与計画を適用することによって制御される、哺乳動物の組織に治療用流体を送達する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、周囲組織の弾性に基づいてカテーテルにおける流体フラックスの拍動間隔を計算することによって治療用流体の逆流を防止する、哺乳動物の組織への治療用流体の送達の方法を提供することにある。本発明の別の目的は、所定のフラックスおよび制御可能な分布ジオメトリを作成するためにデリバリカテーテルにおけるポートのサイズおよび数を決定することにある。本発明のさらに別の目的は、脳、肝臓、腎臓、肺、脾臓、膵臓、筋肉、または骨の組織とすることができる哺乳動物の特定の組織に治療用流体を送達する方法を提供することにある。
【００４３】
本発明の一実施形態では、カテーテルを哺乳動物の脳に挿入して、非標的組織を介して標的組織へと通す。カテーテルは、薬物ポンプに動作可能に接続されており、薬物ポンプは、拍動フラックスを生成するために間欠動作され、薬物ポンプは、必要とされる治療の間、運転と停止の周期的な反復サイクルのために一定の流速で動作され、拍動フラックスは、治療用流体がカテーテルトラックに沿って非標的組織内へ逆流するのを防止する。
【００４４】
本発明の一実施形態では、カテーテルを、哺乳動物の脳内に挿入し、非標的組織を介して標的組織へと通す。カテーテルは、薬物ポンプに動作可能に接続されており、薬物ポンプは、拍動フラックスを作成するために間欠動作され、薬物ポンプは、１時間の時間間隔の内２５秒間の運転と３７５秒間の停止という運転‐停止シーケンスの周期的な反復サイクルのために一定の流速で動作され、次いで薬物ポンプが１時間の間停止され、次いで１時間の時間間隔の内２５秒の運転と３７５秒の停止という運転‐停止シーケンスの周期的な反復サイクルが繰り返され、次いで薬物ポンプが１時間の間再び停止され、必要とされる治療の間、全てのシーケンスが繰り返され、拍動フラックスが、治療用流体がカテーテルトラックに沿って非標的組織内へ逆流するのを防止する。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、カテーテルを哺乳動物の脳に挿入して、非標的組織を介して標的組織へと通す。カテーテルは、薬物ポンプに動作可能に接続されており、薬物ポンプは、拍動フラックスを生成するために動作され、薬物ポンプは、必要とされる治療の間、高い流速と低い流速の周期的な反復サイクルを得るために、薬物ポンプの動作中に高い流速と低い流速との間の可変流速で動作され、可変流速によって作成される拍動フラックスが、治療用流体がカテーテルトラックに沿って非標的組織内へ逆流するのを防止する。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、カテーテルを哺乳動物の脳に挿入して、非標的組織を介して標的組織へと通す。カテーテルは、薬物ポンプに動作可能に接続されており、薬物ポンプは、拍動フラックスを作成するために動作され、薬物ポンプは、１時間の間、高い流速と低い流速の周期的な反復サイクルを得るために、薬物ポンプの動作中に高い流速と低い流速との間の可変流速で運転され、次いで薬物ポンプが１時間の間停止され、次いで１時間の間、高い流速と低い流速の周期的な反復サイクルが繰り返され、次いで薬物ポンプが、１時間の間再び停止され、この全てのシーケンスが、必要とされる治療の間、繰り返され、可変流速によって作成される拍動フラックスが、治療用流体がカテーテルトラックに沿って非標的組織内へ逆流するのを防止する。
【００４７】
以下の例は、本発明の様々な実施形態を実証するために含まれるが、本発明の範囲を決して限定するものではない。当業者であれば、同様の結果を得るためのこれらの特定の実施形態の変更形態および変形形態が本発明の概念および範囲内であることを理解できよう。
【００４８】
〔例１‐アガロースゲルおよび蛍光標識タンパク質の調製〕
本発明の実験の全てのアガロースゲルは、溶媒としてＴＢＥ（８９ ｍＭ Ｔｒｉｓ；８９ｍＭ ホウ酸；２ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ ８．４）の代わりにＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用いた点を除き、チェン（Chen）らの方法（ジャーナル・オブ・ニューロサージェリー（J Neurosurg）、２００４年、１０１：３１４〜３２２）に従って作製した。次いで、ＰＢＳ １Ｌとアガロース ６ｇを１Ｌのビーカー内で混合して、溶液が透明になるまで５分間加熱した。この溶液を冷却して、４つの２５０ｍＬの別々のビーカーに分けて次に使用するまでパラフィルムで覆った。
【００４９】
蛍光標識アルブミンのタンパク質原液を、分子プローブ（カタログ番号：Ａ１３１０１）（ＢＳＡとＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４の抱合体）を用いて作製した。蛍光標識アルブミン ５ｍｇを１ｍＬの生理食塩水に入れて攪拌し、原液 ５μｇ／ｍＬを作成し、必要になるまで冷蔵庫内に２℃〜４℃で保管した。使用の際に、３５ｍＬの食塩水が入っているビーカーに原液 ３５０μＬを配置して原液を希釈し、攪拌して溶液 ５０ｍｇ／ｍＬを作成した。
【００５０】
〔例２‐単一ポート段付きカテーテルを用いた一定流量投与計画〕
例１で調製した２５０ｍＬビーカーのアガロースゲルを、膨張性組織を模倣するために試験媒体として用いた。例１による蛍光注入剤もまた使用した。ＧＥ Ｕｌｔｅｍ １０００Ｆから作製した単一ポート段付きカテーテル（図３を参照）の遠位端部を、アガロースゲルの２５０ｍＬビーカーに挿入し、表面から約３８ｍｍの深さまで挿入させた。この単一ポート段付きカテーテルは、外径が０．８００ｍｍ、内径が０．６３０ｍｍであり、０．５００ｍｍの外径と０．３３０ｍｍの内径を有する遠位部分を有し、０．６３０ｍｍから０．３３０ｍｍに縮径した段を備える。中心に孔を有するディスクの形状のプラスチックホルダを製作し、カテーテルの位置を維持するために、このホルダをアガロースゲルの表面に配置した。各カテーテルの近位端部を、１．０ｍＬシリンジに接続し、これをプログラム可能なシリンジポンプ（ハーバード・アパラタス社（Harvard Apparatus）、型番：ＰＨＤ２００））内に配置した。シリンジポンプを含む実験装置全体を、３７℃のオーブンの中に配置し、その温度まで温めた。図２を参照されたい。
【００５１】
シリンジポンプを運転させ、１μＬ／分の流速で３００分実行した。したがって、注入した蛍光標識タンパク質溶液の総量は、計算上３００μＬとなった。３００分後に、カテーテルをアガロースゲルから抜去し、アガロースゲルをビーカーから除去した。ミクロトーム刀で２ｍｍの厚みの断片に裁断し、蛍光標識タンパク質の分布を、ＬＡＳ‐３０００発光イメージアナライザ（富士フィルム・ライフ・サイエンス社（FujiFilm Life Science））でゲルの断片を撮影して特徴付けた。露出時間は、全ての画像で８分の１秒とし、さらなる検査および分析のために中心部分の画像を選択した。
【００５２】
ここで図４を参照されたい。図４は、図３の単一ポート段付きカテーテルおよび一定の流速１．０μＬ／分の３００分の注入で得たアガロースゲルのビーカーの蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（４０１）は、カテーテルトラック（４５０）の断面を提供するために約２ｍｍの断片に切断した。アガロースゲル（４０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（４１５）および非標的領域（４１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（４０２）に挿入した挿入点（４１２）を含む。この画像は、標的領域（４１５）における蛍光標識タンパク質の分布と、非標的領域（４１４）に位置するカテーテルトラック（４５０）に沿った周囲アガロースゲル（４５１）を経て入口点（４１２）まで達している逆流を示している。
【００５３】
〔例３‐２４時間に亘る拍動フラックス投与計画２５／３７５／１〕
実験装置は例２と同一としたが、この例では、異なるカテーテルおよび異なる流量投与計画を用いた。８ポート段付きカテーテル（図５を参照）は、ＧＥ Ｕｌｔｅｍ １０００Ｆから作製した。このカテーテルは、外径が０．８００ｍｍ、内径が０．６３０ｍｍであり、０．２５ｍｍのポートを備えた０．５００ｍｍの外径と０．３３０ｍｍの内径を有する遠位部分と、０．６３０ｍｍから０．３３０ｍｍに縮径した段を有する。カテーテルの流体がポートのみから出るように遠位の内腔をロックタイト・ハイソルＭ‐３１ＣＬエポキシ（Loctite Hysol M-31CL epoxy）で密閉した。カテーテルの遠位端部を、アガロースゲルの２５０ｍＬビーカー内に、表面から約３８ｍｍの深さまで挿入させた。例２と同じプラスチックホルダを、カテーテルの場所を維持するためにアガロースゲルの表面に配置した。カテーテルを備えたゲルのビーカーを３７℃のオーブンの中に入れ、その温度まで温めた。この際、プログラム可能なシリンジポンプの１．０ｍＬシリンジに接続されたカテーテルの近位端部もオーブンの中に入れた。
【００５４】
３つの別々のステップを有するように拍動フラックス投与計画を選択した。第１のステップでは、シリンジポンプが、２．７μＬ／分の流速で２５秒間運転され、次いで第２のステップで、シリンジポンプが３７５秒間停止される（０流速）。ステップ３では、１時間の間、ステップ１とステップ２が繰り返され、次いで１時間の間、シリンジポンプが完全に停止（流速０）されるため、２５／３７５／１の表記は、この拍動フラックス投与計画を表す。この事象シーケンスは、２４時間繰り返され、図６ｂに示されている。実験装置および実験の全てを、８ポート段付きカテーテルの代わりに１５ポート段付きカテーテル（図８を参照）を用いて再現した。したがって、１５ポート段付きカテーテル（図８を参照）も同様に、ＧＥ Ｕｌｔｅｍ １０００Ｆから作製した。このカテーテルは、外径が０．８００ｍｍ、内径が０．６３０ｍｍであり、０．２５ｍｍのポートを備えた０．５００ｍｍの外径と０．３３０ｍｍの内径を有する遠位部分と、０．６３０ｍｍから０．３３０ｍｍに縮径した段を有する。カテーテルの流体がポートのみから出るように遠位の内腔をロックタイト・ハイソルＭ‐３１ＣＬエポキシ（Loctite Hysol M-31CL epoxy）で密閉した。カテーテルの遠位端部を、アガロースゲルの２５０ｍＬビーカー内に、表面から約３８ｍｍの深さまで挿入させ、カテーテルの場所を維持するために、例２に示すプラスチックホルダを使用した。カテーテルを備えたゲルのビーカーを３７℃のオーブンの中に入れ、その温度まで温めた。この際、プログラム可能なシリンジポンプの１．０ｍＬシリンジに接続されたカテーテルの近位端部も全てオーブンの中に入れた。
【００５５】
２４時間の拍動フラックス投与計画の実行後、カテーテルをアガロースゲルから抜去し、アガロースゲルをビーカーから除去した。注入した蛍光標識タンパク質溶液の総量は、両方の実験で、計算上１２１．５μＬとなった。ミクロトーム刀を用いてアガロースゲルを２ｍｍの厚みの断片に裁断し、蛍光標識タンパク質の分布を、ＬＡＳ‐３０００発光イメージアナライザ（富士フィルム・ライフ・サイエンス社（FujiFilm Life Science））でゲルの断片を撮影して特徴付けた。露出時間は、全ての画像に対して８分の１秒とし、さらなる検査および分析のために中心部分のイメージを選択した。
【００５６】
ここで図７を参照されたい。図７は、８ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（７０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（７１５）および非標的領域（７１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（７０２）に挿入した挿入点（７１２）を含む。この画像は、標的領域（７１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（７５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（７１５）と比べると、カテーテルトラック（７５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（７１４）、または入口点（７１２）に近接した周囲アガロースゲル（７５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図７は、２４時間に亘る８ポート段付きカテーテルを用いた２５／３７５／１拍動フラックス投与計画を用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００５７】
ここで図９を参照されたい。図９は、１５ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（９０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（９１５）および非標的領域（９１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（９０２）に挿入した挿入点（９１２）を含む。この画像は、標的領域（９１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（９５０）に沿った蛍光標識タンパク質の圧力は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（９１５）と比べると、カテーテルトラック（９５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（９１４）、または入口点（９１２）に近接した周囲アガロースゲル（９５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図９は、２４時間に亘る１５ポート段付きカテーテルを用いた２５／３７５／１拍動フラックス投与計画を用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００５８】
〔例４‐２４時間に亘る拍動フラックス投与計画４０／３６０／１〕
この実験では、例２および例３の実験を再現したが、代わりに図６ｄに示されている拍動フラックス圧力投与計画を用いた。したがって、ステップ１の２５秒の運転とステップ２の３７５秒の停止を用いる代わりに、それぞれ４０秒の運転と３６０秒の停止を用いた。ステップ３を１時間維持し、実験の時間は２４時間のままとした。同じタイプの８ポート段付きカテーテルと１５ポート段付きカテーテルを、この実験にも用いた。注入剤の総量は、この例の両方のカテーテルに対して計算上１９４．４μＬとなった。
【００５９】
図１０は、８ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｄの４０／３６０／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１００１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１０１５）および非標的領域（１０１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１００２）に挿入した入口点（１０１２）を含む。この画像は、標的領域（１０１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（１０５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（１０１５）と比べると、カテーテルトラック（１０５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１０１４）、または入口点（１０１２）に近接した周囲アガロースゲル（１０５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図１０は、２４時間に亘る４０／３６０／１拍動フラックス投与計画および８ポート段付きカテーテルを用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００６０】
図１１は、１５ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る４０／３６０／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１１０１）は、カテーテルトラック（１１５０）の断面を提供するために同様に約２ｍｍの断片に切断したが、この例における切断の位置は、カテーテルトラックの空洞部を明確には示さなかった。アガロースゲル（１１０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１１１５）および非標的領域（１１１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１１０２）に挿入した挿入点（１１１２）を含む。この画像は、標的領域（１１１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。図４および標的領域（１１１５）と比較すると、カテーテルトラック（１１５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１１１４）、または入口点（１１１２）に近接した周囲アガロースゲル（１１５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図１１は、２４時間に亘る４０／３６０／１拍動フラックス投与計画および１５ポート段付きカテーテルを用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００６１】
〔例５‐７６時間に亘る拍動フラックス投与計画２５／３７５／１〕
この実験では、２５／３７５／１投与計画を用いた例３の実験を再現したが、（８ポートカテーテルを採用せずに、）一対の１５ポート段付きカテーテルを用い、実験の時間を７６時間に延ばした。注入剤の総量は、この例の両方のカテーテルに対して計算上３８４μＬとなった。
【００６２】
図１２Ａおよび図１２Ｂは、２つの別個の１５ポート段付きカテーテルおよび注入が７６時間に亘る図６ｂの２５／３７５／１拍動フラックス加圧投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１２０１ａ、１２０１ｂ）は、カテーテルトラック（１２５０ａ、１２５０ｂ）の断面を提供するために約２ｍｍの断片に切断した。アガロースゲル（１２０１ａ、１２０１ｂ）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１２１５ａ、１２１５ｂ）および非標的領域（１２１４ａ、１２１４ｂ）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１２０２ａ、１２０２ｂ）に挿入した挿入点（１２１２ａ、１２１２ｂ）を含む。この画像は、標的領域（１２１５ａ、１２１５ｂ）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（１２５０ａ、１２５０ｂ）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（１２１５ａ、１２１５ｂ）と比べると、カテーテルトラック（１２５０ａ、１２５０ｂ）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１２１４ａ、１２１４ｂ）、または入口点（１２１２ａ、１２１２ｂ）に近接した周囲アガロースゲル（１２５１ａ、１２５１ｂ）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図１２Ａおよび図１２Ｂは、７６時間に亘る２５／３７５／１拍動フラックス投与計画および１５ポート段付きカテーテルを用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００６３】
〔例６‐５日間に亘る拍動フラックス投与計画２５／３７５／１〕
この実験では、８ポート段付きカテーテルを用い、期間を５日に延ばして例３の実験を再現した。注入剤の総量は、この実験では計算上６０７μＬとなった。
【００６４】
図１３は、８ポート段付きカテーテルおよび注入が５日に亘る２５／３７５／１拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルの断片における蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示している。アガロースゲル（１３０１）は、カテーテルトラック（１３５０）の断面を提供するために約２ｍｍの断片に切断した。アガロースゲル（１３０１）は、カテーテルの遠位端部の場所および配置に基づいた標的領域（１３１５）および非標的領域（１３１４）を含み、かつカテーテルをアガロースゲルの表面（１３０２）に挿入した挿入点（１３１２）を含む。この画像は、標的領域（１３１５）における蛍光標識タンパク質の分布を示している。カテーテルトラック（１３５０）に沿った蛍光標識タンパク質の存在は、カテーテルの抜去から生じるアーチファクトによるものである。図４および標的領域（１３１５）に比べると、カテーテルトラック（１３５０）を囲むアガロースゲル、非標的領域（１３１４）、または入口点（１３１２）に近接した周囲アガロースゲル（１３５１）に位置する蛍光標識タンパク質が殆どまたは全く存在しないことに留意されたい。したがって、図１３は、５日間の行程に亘る２５／３７５／１拍動フラックス投与計画および８ポート段付きカテーテルを用いると、逆流が存在しないことを実証している。
【００６５】
これらの例は、本発明の様々な実施形態を実証するために含まれるが、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。当業者であれば、同様の結果を得るためのこれらの特定の実施形態の変更形態および変形形態が本発明の概念および範囲内であることを理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ヒトの脳に配置された薬物送達カテーテルを示す図である。
【図２】例２〜例６の実験装置を示す図である。
【図３】単一ポート段付きカテーテルの断面図である。
【図４】単一ポートカテーテルおよび１．０μＬ／分の一定流速の３００分の注入を用いて得られたアガロースゲルの断片の中心における蛍光標識タンパク質の分布ゾーン、ならびにカテーテルトラックの周りおよびアガロースゲルの表面まで至る流体の逆流を示す図である。
【図５】８ポートカテーテルのポートのジオメトリを示す図である。
【図６ａ】拍動フラックス投与計画の実施形態を示す図である。
【図６ｂ】拍動フラックス投与計画の別の実施形態を示す図である。
【図６ｃ】拍動フラックス投与計画の別の実施形態を示す図である。
【図６ｄ】拍動フラックス投与計画の別の実施形態を示す図である。
【図６ｅ】拍動フラックス投与計画の別の実施形態を示す図である。
【図７】８ポートカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｂの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図８】１５ポートカテーテルのポートのジオメトリを示す図である。
【図９】１５ポートカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｂの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１０】８ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｄの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１１】１５ポート段付きカテーテルおよび注入が２４時間に亘る図６ｄの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１２Ａ】１５ポート段付きカテーテルおよび注入が７６時間に亘る図６ｂの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１２Ｂ】別個の１５ポート段付きカテーテルおよび注入が７６時間に亘る図６ｂの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１３】８ポート段付きカテーテルおよび注入が５日間に亘る図６ｂの拍動フラックス圧力投与計画を用いて得られたアガロースゲルにおける蛍光標識タンパク質の分布ゾーンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図６ｅ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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