(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日の投与量として、(i) ０．３ｍｇ〜３ｍｇのエストラジオールまたはそのエステルと、(ii) ０．３ｍｇ〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと、(iii) 薬理学的に許容される賦形剤とを含み、酢酸ノメゲストロールに対するエストラジオールまたはそのエステルの重量比が１〜５である避妊組成物。
【請求項２】
エストラジオールまたはそのエステルの投与量が０．５ｍｇ〜２ｍｇである請求項１または２に記載の避妊組成物。
【請求項３】
０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと、１ｍｇのエストラジオールと、薬理学的に許容される賦形剤とを含む請求項１に記載の避妊組成物。
【請求項４】
０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと、１．５ｍｇのエストラジオールと、薬理学的に許容される賦形剤とを含む請求項１に記載の避妊組成物。
【請求項５】
０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと、２ｍｇのエストラジオールと、薬理学的に許容される賦形剤とを含む請求項１に記載の避妊組成物。
【請求項６】
賦形剤が消化経路での投与に適した賦形剤である請求項１〜５のいずれか一項に記載の避妊組成物。
【請求項７】
裸錠、被覆錠、糖衣錠、ゲルカプセル、オブラートカプセル、丸薬、カシェ剤または粉末の形をしている請求項１〜６のいずれか一項に記載の避妊組成物。
【請求項８】
１日の投与量として、(i) ０．３ｍｇ〜３ｍｇのエストラジオールまたはそのエステルと、(ii) ０．３ｍｇ〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと、(iii) 薬理学的に許容される賦形剤とを含み、酢酸ノメゲストロールに対するエストラジオールまたはそのエステルの重量比が１〜５である避妊組成物を２１〜２８錠収容した避妊用製品。
【請求項９】
酢酸ノメゲストロールの量が０．６２５ｍｇである請求項８に記載の避妊用製品。
【請求項１０】
酢酸ノメゲストロールの量が１．２５ｍｇである請求項８に記載の避妊用製品。
【請求項１１】
０〜７錠の偽薬をさらに含む請求項９に記載の避妊用製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】  本発明は新規な避妊薬と、その製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  最も広くかつ最も有効に用いられている避妊手段は、重要な順に下記（１）〜（３）の３つの異なる機構で作用するホルモンの併用である：
（１）  性腺刺激機能を抑制してＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）およびＬＨ（黄体形成ホルモン）の分泌を停止し、それによって卵胞の成熟および産卵に必須なＬＨの排卵ピークの出現を妨げる；
（２）  頚管卵白質粘液（cervical glairy mucus）の分泌および物理化学的特性を変えて精子が浸透を阻止する；
（３）  子宮粘膜の発達を抑制して卵子着床を不適にする。【０００３】  従来の避妊に用いられるエストロ−プロゲステロンの併用では、性腺刺激機能の抑制は主として合成エストロゲンから成るエストロゲン成分：エチニロエストラジオールによるものであった。１９−ノル−テストステロン誘導体を同時に用いると、プロゲステロン成分が排卵の抑制を助け、また、頚管卵白質粘液および子宮内膜への周辺避妊効果を確実にする。
しかし、現在入手可能なエストロ−プロゲステロン避妊薬には大きな欠点がある。【０００４】  エチニロエストラジオールは肝機能に対して非常に強い影響を与え、血漿凝固因子の合成障害および脂質特性異常の原因となる（Bonnar達, 1987; Meade, 1988; Lindberg達, 1989; von Shoultz達, 1989; DalyおよびBonnar, 1990; Burkman, 1997; Spitzer, 1997）。そのためエストロ−プロゲステロン避妊薬の使用は危険性のある女性（循環器障害の女性、更年期前後の女性、喫煙女性等）には問題がある。エチニロエストラジオールの有害な影響は、それと同時に存在することが多い残留アンドロゲン作用のために、プロゲステロン成分によって増加するため、この影響はさらに大きくなる（Bonnar, 1987; SabraおよびBonnar, 1983; Bonnar達, 1987）。【０００５】  現在入手可能なエストロ−プロゲステロン避妊薬のプロゲストロン成分は一般に１９−ノル−テストステロン誘導体から成り、これはエチニロエストラジオールのように肝機能、脂質特性および血管に負の影響を与える。こうした影響は明確に立証されてはいないが、第３世代プロゲステロンとして知られている現在の１９−ノル−テストステロン誘導体は血管塞栓性障害の増加を引き起こすのではないかと疑われている（O'Brien, 1999）。【０００６】  エチニロエストラジオールの欠点を無くすために、下記（１）、（２）の２つの方法で、１９−ノル−テストステロン誘導体を単独で避妊に用いることがある：
（１）  低投与量で用いる。この場合にはプロゲステロン剤の周辺効果によって避妊作用が確実になるが、これは、非常に低投与量のプロゲステロン剤が卵胞を発達させ、場合によってはエストラジオールの内因性分泌を増加させることが多いため、排卵の抑制が一定にならないことがある。
（２）  多投与量で用いて無条件に排卵を抑制させる。この場合には低エストロゲン症（hypooestrogenia）を引き起こす危険性があり、若い女性に対する使用は制限される。【０００７】  従って、現在入手可能なものと同程度に有効で、有害な副作用を無くしたエストロ−プロゲステロン併用剤を開発することは非常に有用である。そのために容易に考えられることは下記の（１）と（２）であった：
（１）  エチニロエストラジオール（ＥＥ）を、ＥＥより毒性がずっと少ないが（Buckman達, 1980; Bergink, 1981; Lindberg, 1989）、抗性腺刺激性が弱い、卵巣から分泌されるホルモン１７β−エストラジオール（Ｅ２）と置換する（Hirvonen, 1995）。多くの試みが行われたが、実際に使用可能な製品は得られなかった。一般に、明らかな抗排卵効果が得らるが、失敗の多くは月経周期をうまく制御できず、月経間に斑点および出血が現れ、そのためこの方法は受け入れられなかった。【０００８】  天然エストロゲンとデソゲストレル（desogestrel）（Wenzl, 1993; KivinenおよびSaure, 1996; Csemicsky達, 1996）、酢酸シプロテロン（Hirvonen他, 1988; Hirvonen達, 1985）およびノルエチステロン（Astedt, 1977; World Health Organization, 1980; Serup達, 1981）との併用剤が避妊薬になることが発見されたが、月経間出血、斑点および月経の質が悪く、許容されなかった。こうした失敗の原因はエストラジオールまたはそのエステルの生体利用効率が乏しいことによる、不十分なエストロゲン刺激によるものである場合があり、過剰に強烈なプロゲステロン効果によって、子宮内膜の増殖を部分的に抑制して不正出血を引き起こす場合がある（Hirvonen達, 1995; Csemicsky, 1996）。１つの組み合わせのみが月経周期の制御に関して十分な結果をもたらした。【０００９】  それはエストラジオールバレレートとジエノゲスト(dienogest)の組み合わせであった（Oettel, 1999; Hoffman, 1999）。この筆者によると、肯定的な結果は、ジエノゲストに対する子宮内膜の作用による中心作用（抗排卵作用）と周辺作用（子宮内膜作用）との強力な分離によるものと考えられた。すなわち出版された全てのデータは、プロゲステロン剤の抗排卵作用と、用いられた配合物中のエストラジオールまたはその誘導体の生体利用効率と、エストロゲン刺激およびプロゲステロン刺激の最適比率とに結果が依存することを示している。
（２）  １９−ノル−テストステロン誘導体を肝機能、糖質−脂質代謝または凝固因子への影響が全く無いことが知られている抗排卵性の高い合成プロゲステロン剤と置換する。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】酢酸ノメゲストロール／エストラジオール併用剤の避妊効果
本発明は、出産可能年齢（若年または更年期前後）の女性の新規の経口避妊製剤に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明の経口避妊製剤は下記１〜３を組み合わせたものである：
１．  代謝性副作用の無い合成プロゲステロン剤、ノメゲストロールまたはそのエステル（その抗排卵作用がエストラジオールまたはそのエステルによって強化されることは全く偶然に発見された）；
２．  エストラジオールまたはその誘導体（月経周期中の長い月経期間に投与されるプロゲステロン剤による低エストロゲン症を補償する）；
３．  エストロゲン成分とプロゲステロン成分の最適比を使用（月経周期の制御を良好にする）
【実施の態様】
【００１２】  エストロゲン成分にはエストラジオールまたはそのエステル、例えばバレート、ベンゾエート、エナンテート等が含まれ、使用投与量はエストラジオール当量で計算され、投与量は１日当たり約０．３ｍｇ〜３ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ〜２ｍｇである。論文（Hirvonen, 1995）のデータではこの投与量では排卵を抑制するのに不十分であるが、低エストロゲン状態を補償するのに相当する投与量である。例えば、更年期の女性で低エストロゲン状態を補償するのに推奨される投与量は約１．５ｍｇである。
【００１３】  プロゲステロン成分にはノメゲストロールまたはそのエステルが含まれ、酢酸ノメゲストロールを用いるのが好ましい。投与量は１日当たり０．１〜２．５ｍｇ、好ましくは１日当たり０．３〜１．２５ｍｇである。このように非常に低投与量でエストラジオールと酢酸ノメゲストロールとを併用し、周期の１日目から２１日目まで２つの主成分を同時に投与した場合には１００％の比率で排卵および卵胞熟成を抑制し、不正出血および月経間出血は許容可能な頻度になる。
酢酸ノメゲストロール投与量に対するエストラジオール投与量の比は約０．５〜５、好ましくは約１〜３である。
酢酸ノメゲストロールとエストラジオールとの併用剤を周期の１日目から、２１日〜２８日の期間に同じ投与量で毎日投与し、次に、２８日周期を完了するのに必要な期間（０〜７日）、毎日偽薬の錠剤を摂取する。
【００１４】  酢酸ノメゲストロールは経口活性の強いプロゲステロン剤であり、下記のような独特の薬理学的特性を有する：
（ａ）  酢酸ノメゲストロールは、１９−ノル−テストステロン誘導体と同様に抗生成刺激作用が高いが、１９−ノル−テストステロン誘導体とは違って、残留アンドロゲン作用またはエストロゲン作用を示さず、強力な抗エストロゲン作用を示す。
（ｂ）  酢酸ノメゲストロールは、１７α−ヒドロキシプロゲステロン誘導体と同様に純粋な薬理学的特性を有するが、この誘導体とは違って強い抗性腺刺激効果を有する。
酢酸ノメゲストロールは、混成体（ハイブリッド）に分類されるプロゲステロン剤（OETTEL達、1999）に属するが、１７α−エチニル官能基が無いため有害な代謝作用が全く無く、プロゲストロン誘導体の利点と１９−ノルテストステロン誘導体の最も新しい誘導体の利点を併せ持つ。
【００１５】  カウフマン治験に類似の臨床治験によって、１ｍｇの酢酸ノメゲストロールを毎日（すなわち周期全体で１０ｍｇ）を投与すると子宮内膜の形質転換が得られることが分かる。１日投与量２．５ｍｇの酢酸ノメゲストロールを用いると女性の排卵が抑制され、卵胞が発達しなくなるということは既に示されていた（Bazin達、1987）。Neumann(1977)が定義した子宮内膜の黄体形成作用（１周期当たりｍｇ単位）に対する排卵抑制作用（１日当たりｍｇ単位）の比は約０．２、すなわち酢酸シプロテロンと酢酸クロルマジノンとの比に近く、このことから中心作用が強力であることが分かる（Oettel, 1999）。この意味で酢酸ノメゲストロールはその作用が周辺作用で不均衡なジエノゲストとは明らかに異なる。このため、エストラジオールバレレート／ジエノゲスト併用避妊薬を用いて得られた結果から本発明のエストラジオール／酢酸ノメゲストロール併用剤で得られる結果が予測されたり、明らかであるとすることは全くできない。
【００１６】  酢酸ノメゲストロール／エストラジオール併用剤の抗排卵効果の研究から、全く偶然に、約０．６２５ｍｇの低投与量を用いることで排卵が抑制され、卵胞が発達しなくなること、すなわち、エストラジオールによる酢酸ノメゲストロールの抗性腺刺激効果が増強されることが分かった。用いたエストラジオールの投与量が排卵を抑制する周知の投与量（Hirvonen達、1995）よりずっと少ないので、この結果はエストラジオールの抗性腺刺激効果から得られるものでも、２つの有効成分間の効果を加えて得られるものでもなく、全く予期し得ない技術的革新である。これによって低投与量のプロゲステロン剤を使用でき、許容範囲が良くなる。このことは酢酸ノメゲストロールの投与量が約１．５〜５ｍｇである本出願人のフランス国特許第２，７５４，１７９号の対象とは異なる。
【００１７】  本発明は２１〜２８日の間、周期の１日目から１段階方式（monophasique）で投与されるエストロ−プロゲステロン剤に関するものである。すなわち、本発明は、段階毎にエストロゲン剤および／またはプロゲステロン剤の投与量を修正し、場合によっては各段階でプロゲステロン剤を変える多段階方式(polyphasique)で投与されるエストラジオールまたはエストラジオールエステルの併用剤に関する他の多くの特許とは違っている。多段階方式に関しては例えば下記の特許が挙げられる：欧州特許第770,338号、国際特許第9,741,868号、第9,909,993号、9,835,682号、国際・米国特許第9,817,288号、国際特許第9,602,486号、第9,707,074号、第9,707,083号、第9,707,084号、第9,707,085号、第9,707,089号、第9,712,785号、第9,712,785号、第9,712,786号、第9,712,787号、第9,712,788号、第9,712,789号、第23,228号、第9,741,868号、第9,913,882号、欧州特許第491,438号、第491,415号、国際特許第9,004,330号、欧州特許第3,092,263号、米国特許第4,628,051号、欧州特許出願第0,911,029A2号、第0,770,388A1号およびドイツ国特許3,229,612号。さらに、エストラジオールバレレート／酢酸シプロテロン併用剤を用いる２段階避妊法はHirvonen達（1988, 1995）の刊行物に記載され、エストラジオールバレレート／ジエノゲスト併用剤を用いる２段階避妊法はHoffmann達（1988, 1995）の刊行物に記載されている。
【００１８】  本発明はさらに、１７β−エストラジオールまたはそのエステルと、ノメゲストロールまたはそのエステル、好ましくは酢酸ノメゲストロールとを併用した避妊方法に関するものである。本発明の避妊方法は、１段階方式で投与されるエストラジオール（またはそのエステルの１つ）およびプロゲステロン剤から成るエストロ−プロゲステロン併用剤に関する特許および刊行物に対しても新規である。すなわち、全ての文献は、全ての臨床結果は使用したプロゲステロン剤の種類、その薬理学的特性、「中心」効果／「周辺」効果の比率およびエストロゲン作用とプロゲステロン作用との比率の視床下部下垂体軸への影響に完全に依存するということを示している。この理由から、エストロゲンとプロゲステロン剤の組み合わせのみに関する一段避妊方法を記載した多くの特許、例えば国際特許第WO95/17194号、第WO99/12531号および欧州特許第0,253,607号や刊行物、例えばノルエチステロン／エストラジオール併用剤に関する刊行物（Astedt達, 1977; Task force on oral contraception, 1980; Serup 達, 1981）、デソゲストレル(desogestrel)／エストラジオール併用剤（Wenzl達, 1993; Czemicky達, 1996）またはジエノゲストとエストラジオールの併用剤（Hoffman達, 1998）に記載の用法は酢酸ノメゲストロール／エストラジオールの併用剤に適用することはできない。さらに、エストラジオールと酢酸ノメゲストロールとの間に相乗作用が確認されているので、薬理学的特性から投与量を外挿することはできない。さらに、酢酸ノメゲストロールは使用可能なプロゲステロン剤として挙げられていない。欧州特許第309,263号および国際特許第90/04330号には１７α−１９−ノルプロゲステロンとそのエステルとの使用の可能性が挙げられているが、酢酸ノメゲストロールは１７α−１９−ノルプロゲステロンのエステルではなく、１７α−１９−ノルプロゲステロンエステルは抗利尿特性を有するため女性に用いるのに不適切であることは理解されよう（Paris達, 1987）。
【００１９】  好ましい化合物はエストラジオール１ｍｇにつき０．３１２ｍｇの酢酸ノメゲストロールまたは、０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと１ｍｇのエストラジオールまたは０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと１．５ｍｇのエストラジオール或いは０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールと２ｍｇのエストラジオールを含むものである。
本発明の薬理学的組成物は消化経路に適し、特に裸の錠剤または被覆錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル、オブラートカプセル、丸薬、カシェ剤または粉末の形にすることができ、香味料を含んでいてもよい。この組成物には稀釈剤および／または充填剤および／または錠剤化補助剤および／または潤滑剤および／または分解剤が含まれる。被覆形成剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hypromellose）およびセルロースアセトフタレートが挙げられる。
【００２０】  使用可能な結合剤としてはポリビニルプロリドン、カルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはスターチ（化学的に改質されていてもよい）が挙げられる。充填剤としては炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、粘度、ゼオライト、珪藻土等が挙げられる。錠剤化補助剤としては粉砂糖またはラクトースである。潤滑剤として挙げられるのはタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイドシリカが挙げられる。分解剤としてはマンニトール、カルボキシメチルスターチおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００２１】  一般に、本発明組成物の重量は４０〜１００ｍｇの範囲であり、組成物は１〜２０重量％の有効成分に対し８０〜９９重量％の稀釈剤を含む。
酢酸ノメゲストロールおよびエストラジオールを１つの製剤で同時に投与しても、連続的にまたは同時に摂取する２つの医薬品の形態にしてもよい。
１日投与量は１回または２回の摂取量であり、処置期間は１ヶ月間である。酢酸ノメゲストロールの平均月間投与量は全部で約８ｍｇ〜７５ｍｇとなる。この投与量は全く許容可能である。
【００２２】実施例Ｉ
配合例
酢酸ノメゲストロールとエストラジオールとの併用剤は裸錠剤または被覆錠剤の形である。
本実施例の組成物では、例えばポビドン (povidone)(１０〜２５％)およびラクトース（ｑｓ１００％）中に２〜５％のエストラジオールを含む予備混合物の形でエストラジオールを最終混合物中に導入するのが好ましい。
【００２３】
【表１】
0005484646.tif 000002
【００２４】  予備混合物を最終混合物に入れ、直接錠剤化によって錠剤を得る。
裸の錠剤の重量は一般に６０〜９０ｍｇであり、下記の全配合組成になる：
裸錠剤の配合
組成
１錠当たりの重量（ｍｇ）
−エストラジオール(予備混合物、十分量)      0.5〜1.5
−酢酸ノメゲストロール                      0.300〜2.500
−コロイドシリカ                            0.300〜1.500
−Crospovidone                              2.500〜5.000
−ラクトース                                4.000〜40.000
−セルロース                                6.000〜40.000
−ステアリン酸                              0.900〜3.00
−タルク                                    0.450〜1.500mg
【００２５】  重量が９０ｍｇの例では下記配合物を有する錠剤が挙げられる：
９０ｍｇの錠剤の配合物（ＵＦ＝単位配合量）の例
配合物 １錠（90ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−２．５％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ４０．０００            ４４．４５
−酢酸ノメゲストロール              ０．３００              ０．３３
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．４９５              ０．５５
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．２４０              ３．６０
−ラクトース                        ２６．０００            ２８．８９
−微結晶性セルロース
(Avicel PH101)                    １７．２６５            １９．１８
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．８００              ２．００
−タルク                            ０．９００              １．００
総計 ９０．００ １００．０００
【００２６】 配合物 １錠（９０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−２．５％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ４０．０００            ４４．４５
−酢酸ノメゲストロール              ２．５００              ２．７７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．４９５              ０．５５
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．２４０              ３．６０
−ラクトース                        ２４．９００            ２７．６７
−微結晶性セルロース
(Avicel PH101)                    １６．１６５            １７．９６
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．８００              ２．００
−タルク                            ０．９００              １．００
総計 ９０．００ １００．０００
【００２７】 配合物 １錠（９０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−２．５％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ６０．０００            ６６．６７
−酢酸ノメゲストロール              ０．３００              ２．７７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．４９５              ０．５５
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．２４０              ３．６０
−ラクトース                        １２．２１５            ８．９１
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                  １３．０５０            １４．５０
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．８００              ２．００
−タルク                            ０．９００              １．００
総計 ９０．００ １００．０００
【００２８】 配合物 １錠（９０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−２．５％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ６０．０００            ６６．６７
−酢酸ノメゲストロール              ０．６２５              ０．６９
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ９．０００            １０．００
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ０．４９５              ０．５５
−ラクトース                        ３．２４０              ３．６０
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                １３．０５０            １４．５０
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．８００              ２．００
−タルク                            ０．９００              １．００
−ラクトース                        ０．８９０              ０．９９
総計 ９０．００ １００．０００
【００２９】  重量が６０ｍｇの例では下記配合物を有する錠剤が挙げられる：
６０ｍｇの錠剤の配合物（ＵＦ＝単位配合量）の例
配合物 １錠（６０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−４．０％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ２５．０００            ４１．６７
−酢酸ノメゲストロール              ０．３００              ０．５０
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．３２４              ０．５４
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．０００              ５．００
−ラクトース                        １６．０７６            ２６．７７９
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                  １３．５００            ２２．５０
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．２００              ２．００
−タルク                            ０．６００              １．００
総計 ６０．００ １００．０００
【００３０】 配合物 １錠（６０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−４．０％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ２５．０００            ４１．６７
−酢酸ノメゲストロール              ２．５００              ４．１７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．３２４              ０．５４
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．０００              ５．００
−ラクトース                      １４．９７６            ２４．９６
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                １２．４００            ２０．６６
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．２００              ２．００
−タルク                            ０．６００              １．００
総計 ６０．００ １００．０００
【００３１】 配合物 １錠（６０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−４．０％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ３７．５００            ６２．５０
−酢酸ノメゲストロール              ０．３００              ４．１７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．３２４              ０．５４
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．０００              ５．００
−ラクトース                        ７．０７６              １６．０８
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                  １０．０００          ８．７１
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．２００              ２．００
−タルク                            ０．６００              １．００
総計 ６０．００ １００．０００
【００３２】 配合物 １錠（６０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−４．０％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ２５．０００            ４１．６７
−酢酸ノメゲストロール              ２．５００              ４．１７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．３２４              ０．５４
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．０００              ５．００
−ラクトース                      １４．９７６            ２４．９６
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                １２．４００            ２０．６６
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．２００              ２．００
−タルク                            ０．６００              １．００
総計 ６０．００ １００．０００
【００３３】 配合物 １錠（６０ｍｇ） ＵＦ％
当たりのＵＦｍｇ
−４．０％のエストラジオール
を含む予備混合物                  ３７．５００            ６２．５０
−酢酸ノメゲストロール              ０．６２５                １．０４
−コリドン                          ７．０００            １１．６７
−コロイドシリカ(Aerosil 200)       ０．３２４              ０．５４
−Crospovidone(Polyplasdone XL)     ３．０００              ５．００
−微結晶性セルロース
（Avicel PH101）                  ８．２１３            １３．６９
−ステアリン酸(AC68/50VG)           １．２００              ２．００
−タルク                            ０．６００              １．００
−ラクトース                        １．５３８              ２．５６
総計 ６０．００ 100.000
【００３４】  これらの錠剤は例えば下記（１）または（２）で被覆することができる：
（１）  OPADRY PVA「防湿剤」型のポリビニルアルコールベースの薄膜形成剤（ポリビニルアルコール、二酸化チタン、精製タルク、レシチン、キサンタンガム、色素、ラッカー）
（２）  SEPIFILM L.P.型のセルロースベースの薄膜形成剤（[H.P.M.C.(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)]、微結晶質セルロース、ステアリン酸、色素、ラッカー）
【００３５】実施例II
エストラジオールによる酢酸ノメゲストロールの抗性腺刺激効果の強化
エストラジオール／酢酸ノメゲストロール併用剤の抗排卵作用を、健康な１８〜３５歳の卵巣活性期の３８名の女性ボランティア（予め血漿中のプロゲステロンの測定および体温曲線により排卵月経周期があることを確認した）に対するランダム二重盲検試験で評価した。
【００３６】  ２回の連続する周期に渡って女性達をモニターした。最初の周期は処置をしない対照周期であり、その後に続く周期（処置下の周期）で周期の１日目から２１日目まで毎日経口投与でホルモン処置した。
ランダム化によって：
(1)  ９人の女性は１．５ｍｇのエストラジオール＋０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールを受けた（グループＡ）
(2)  １０人の別の女性は１．５ｍｇのエストラジオール＋１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールを受け（グループＢ）、
(3)  別の１０人は１．５ｍｇのエストラジオール＋２．５ｍｇの酢酸ノメゲストロールを受け（グループＣ）、
(4)  残りの９人は２．５ｍｇの投与量の酢酸ノメゲストロールのみ受けた（グループＤ）。
対照周期中に４グループ間にホルモンパラメータに有意差は無かった。
【００３７】  [表２]は２１日間の処置中に得られた各ホルモンのパラメータの平均濃度を示す。
投与量に関係無く、全女性でＬＨの周期中期のピークが消え、血漿中のプロゲステロン水準は１ｎｇ／ｍｌ未満となり、処置下の周期は全く無排卵であった。
グループＣとＤのホルモンパラメータを比較することによって、エストラジオールと酢酸ノメゲストロールの併用が血漿中のエストラジオール水準を有意に増加させるだけでなく、プロゲステロン剤の抗性腺刺激効果を強化することが分かる。特に、エストラジオールの存在下で酢酸ノメゲストロールを単独投与した場合よりもＬＨおよびＦＳＨの水準が統計的に低くなることが分かった。
【００３８】  グループＡ，ＢおよびＣでホルモンパラメータの有意差が無いので、酢酸ノメゲストロールをエストラジオールと併用した場合には低投与量（０．６２５ｍｇおよび１．２５ｍｇ）でも抗性腺刺激効果があることが分かる。
上記の研究と同じ方法を用い、ただしプロゲステロン剤のみを用いて実施した他の臨床治験の結果とを比較することによって、エストラジオールの相乗効果が確認される。すなわち、この比較によって１．２５ｍｇの投与量の酢酸ノメゲストロールでは、エストラジオールの添加は血漿中のプロゲステロンと性腺刺激ホルモン（ＬＨとＦＳＨ）の水準に対してほとんど影響を与えないことが示された。他方、エストラジオールの添加によって医薬品摂取の２４時間後に検定したエストラジオールの血漿水準が約３００％低下する。このパラメータは卵巣の内因性分泌を十分に反映するものである(表３)。
【００３９】  １日当たり１．２５ｍｇの比率で酢酸ノメゲストロールを単独で与えると、排卵が停止し且つ黄体の形成が妨げられ、同時に血漿中のエストラジオールの水準が増加することは知られている。これはプロゲステロンのマイクロピルの場合と同様に排卵無しの卵胞の発達を示すものである。
この研究によって、１回分の投与量のエストラジオール（これだけで排卵を止めるには不十分である）の添加によって、医薬品摂取後かなりの時間、エストラジオールの水準を１００ｐｇ／ｍｌ未満に明らかに維持しなから、プロゲステロン剤の抗排卵効果が強化され、卵胞形成が抑制されることが分かる。エストラジオールと併用した場合、最初に用いた投与量より低投与量の酢酸ノメゲストロールで抗排卵効果が見られる。このことから別の研究でエストラジオールと併用した１日当たり０．６２５ｍｇの酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）で得られる結果が確認される。
【００４０】  この研究では、性器出血の判断によって月経周期に対するエストラジオール／酢酸ノメゲストロール併用剤の効果を評価した。エストロ−プロゲステロン併用剤で処置した全女性の５０％で月経周期の期間が１ヶ月未満となり、２人に１人の女性から斑点が完全に無くなり、処置停止後の不正出血は平均して５．４日間であり、８６％の女性で７日間を超えなかった。これらのデータはグループ間で差が無かった。第１処置サイクルではこれらのデータが十分な水準の許容度を反映し、実際にこのタイプの併用剤を用いて得られる月経周期の質は２、３周期の処置後に改善することが知られている。
【００４１】
【表２】
0005484646.tif 000003
【００４２】
【表３】
0005484646.tif 000004
【００４３】実施例III
酢酸ノメゲストロール／エストラジオール併用剤の子宮内膜に対する効果
１．５ｍｇに等しい経口投与量のエストラジオールと各種投与量の酢酸ノメゲストロールとを併用して子宮内膜に対する影響をテストした。
この研究では少なくとも３年間更年期にあった１７９人の女性が毎日連続して４つの異なる投与量（５ｍｇ（ｎ＝４７）、２．５ｍｇ（ｎ＝４２）、１．２５ｍｇ（ｎ＝４３）、０．６２５ｍｇ（ｎ＝４７））の酢酸ノメゲストロールと２ｍｇのエストラジオールバレレートとを併用して摂取した。
【００４４】  処置の前後に子宮内膜の厚さを膣内超音波検査で測定し、また子宮内膜の生検を実施して４種の併用剤の子宮内膜に対する効果を評価した。
[表４]は超音波検査の結果を示す。処置終了後の子宮内膜の厚さは４ｍｍ未満または約４ｍｍのままである。処置中の厚さの増加は最も低容量の酢酸ノメゲストロール（０．６２５ｍｇ／日）で平均０．３９ｍｍである。子宮内膜の厚さは投与量が増加するとわずかに増えるが、２．５ｍｇ／日で１．５ｍｍ未満のままである。
【００４５】  研究終了時に実施した生検(表５)では、６ヶ月の処置後の子宮粘膜に増殖性または肥厚性の徴候は全く現れなかった。最低投与量の酢酸ノメゲストロールで最大数の萎縮性の子宮内膜が観察された。
こうした結果から、エストラジオールと一緒に連続して投与した低投与量の酢酸ノメゲストロールによって子宮内膜を十分に妊娠させ、最終的には子宮粘膜の成長を抑制することができることが分かった。
【００４６】
【表４】
0005484646.tif 000005
【００４７】
【表５】
0005484646.tif 000006
増殖性または肥厚性の子宮内膜は無かった。