(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位端と遠位端とを有する外側の側壁であって、外側の側壁の遠位端が眼に係合して薬物を送達するようになされている外側の側壁と、
近位端と遠位端とを有する内側の側壁であって、内側の側壁の遠位端が眼に係合して薬物を送達するようになされるとともに、外側の側壁の直径よりも小さい直径を有する内側の側壁と、
外側及び内側の側壁の近位端同士を接続するアクティブ電極と、を備えた眼に薬物を送達するための眼球イオン導入装置において、
アクティブ電極が、導電層と、この導電層に接続された保護層とを含み、保護層は薬物の眼球送達の間において導電層に比べて大幅に小さい反応性を有し、
外側の側壁、内側の側壁、及びアクティブ電極の保護層は、薬物を収容するための収容体を画成しており、
前記保護層は、薬物の眼球送達の間において殆ど或いは全く腐食せず、前記導電層による電界の適用が過度に減少しないよう十分に導電性である材料からなり、
少なくとも１つの側壁は近位端に向かって収容体の開口から離れるに従い徐々に剛性を増し、側壁の各断面が収容体の開口から離れるに従い徐々に増大する
ことを特徴とする眼球イオン導入装置。
【請求項２】
前記材料は、ポリアセチレン、ポリアニリン、ポリピロール、ポリフェニレン、ポリチオフェン、カーボンブラックを添加されたポリマー、炭素繊維、グラファイト、及びダイアモンド類似の炭素のうちの少なくともひとつからなることを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項３】
保護層は導電層を実質的に覆うことを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項４】
側壁は、収容体の開口から離れるに従い徐々に傾斜する傾斜路を有することを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項５】
側壁は、収容体の開口と窪んだ側面から離れるに従い増大する断面のリップを有することを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項６】
側壁は、収容体の開口から離れるに従い増大する断面の連続する層を有することを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項７】
層は収容体の開口から離れるに従い増大する硬度を有することを特徴とする、請求項６に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項８】
側壁は剛性の部分を有し、この剛性の部分は近位端において収容体を閉鎖するとともにまぶたからの機械的力に対する補強を提供することを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項９】
アクティブ電極は、リング又はその一部の形状をなしていることを特徴とする請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１０】
リザーバの開口がその形状において眼の表面の凸状の湾曲形状に実質的に相補的である凹状湾曲表面を画成するように、内側の側壁の自由端は外側の側壁の自由端に対してわずかに引き込んでいることを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１１】
収容体は、収容体の近位端から延出する後部を更に有することを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１２】
収容体は、電気的に絶縁性の材料からなることを特徴とする、請求項１に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１３】
電気的に絶縁性の材料は、プラスチック材料、シリコーン材料及びポリマーのうちの少なくとも１つからなることを特徴とする、請求項１２に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１４】
薬物は電気的に絶縁性の材料に収容されていることを特徴とする、請求項１３に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１５】
薬物は保護層と収容体の遠位端との間に収容されていることを特徴とする、請求項１４に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１６】
薬物はゲル又は溶液として電気的に絶縁性の材料内に収容されていることを特徴とする、請求項１３に記載の眼球イオン導入装置。
【請求項１７】
アクティブ電極は湾曲しているとともに、アクティブ電極は角膜の曲率半径に近似する内側の曲率半径を有することを特徴とする請求項１３に記載の眼球イオン導入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分を送達する（眼内に）眼球イオン導入装置に関する。
【０００２】
眼球イオン導入療法の原理は、有効成分を含む電解質物質に電界を加えることにより、眼の生体膜を通して治療される人体または器官にこれらの有効成分を運搬することである。
【０００３】
眼は、脳と同様に、生物学的障壁（血液−眼、血液−水、血液−網膜）により中心静脈系から保護されており、この障壁により、十分な濃度で、眼の後部、特に網膜に薬剤を投与することが極めて難しくなっている。
【背景技術】
【０００４】
全身系（経口または静脈内への）投与のみにより、初期量の極めて少部分（数％）が眼の内部組織に到達でき、したがってすぐに不十分になる。
【０００５】
この理由は、眼に対する局部的な薬の投与技術がこれまで開発されてきたか、または開発中であるためである。これら技術には以下を含む。
【０００６】
− 眼の周りに（眼球周囲、眼球後）または眼に（眼球内）直接挿入すること（これは、大きな外傷性が残る）。さらに、薬剤が急速に希釈され２〜３日でガラス体から消滅するかまたは全身系に転送される。投与のこの方法にはまた、感染、出血、白内障および網膜剥離の危険性も存在する。最終的に、緑内障などの疾患は、眼内圧が高くなる理由からこの方法では治療できない。
【０００７】
− 点滴薬の局所投与は、浸透が極めて限定されており（通常５％未満）、前部分を越えて治療濃度に達することができないため、後部分を治療できない。さらに、涙が急速に薬剤を流し去り、眼液が浸透を妨害し、したがって、拡散経路が相当長くなる。投与は頻繁に繰返される必要がある。
【０００８】
− 光線力学療法は全身系に薬剤を注入し、角膜の透過性を利用することにより、所定の波長のレーザーを用いて局所的に薬剤を活性化することにある。しかし、不都合な点が存在する。すなわち、患者は視界が不明瞭な状態に残され、薬剤は、活性化までその活動を阻止する感光剤を加えることにより改質される必要があり、医師は相対的に高価な装置を必要とする。
【０００９】
− 薬剤収容体を挿入して、コンタクトレンズと同様に眼の表面上に、または好ましくは結膜の嚢に置き（非侵襲的に）、連続的にまたはプログラム化した方法で薬剤を送達する。多くのシステムが、コンタクトレンズまたはリングの形体で、または結膜の嚢に挿入される小さなレンズ状またはチューブ状の収納体の形体のいずれかで、開発されてきた。これらのシステムの主な欠点は、一方では、後部分への通過に限定されるために前部分の病変（炎症、結膜炎）への使用を制限されることと、他方では、挿入物が突き出ることである。
【００１０】
− 薬剤の眼球内のプログラム化解放インプラントは、おそらくは薬剤再解放ポリマー層（ＩｎｎｏＲｘ／Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）でコーティングされる螺旋形インプラントとして強膜に取り付けられる、Ｂａｕｓｈ ＆ Ｌｏｍｂ Ｖｉｔｒａｓｅｒｔｅなどの外科手術によりガラス体内に配置されるか、または生体内分解性／生物分解性（Ｏｃｕｌｅｘ社、現在はＡｌｌｅｒｇａｎ社のＳｕｒｏｄｅｘ（登録商標））である。この種類の装置の欠点の１つは、装置がガラス体内で自由に動き、網膜に接触する危険性があると同時に、局所的な薬剤濃度を毒性レベルにまで上げることである。インプラントを縫合することは可能であるが、比較的大きな切開部（５ｍｍ）を必要とする。別の不都合な点は定期的な交換が必要なことである。最終的に、治療される病変の進行に応じて治療を中断または加速することが不可能である。
【００１１】
眼球イオン導入法はまた、眼への局所的な薬剤の投与技法であるが、他の技法の上述の大部分の不都合を改善する。さらに、上述の技法と同等またはより優れた非侵襲的方法で眼球内の濃度および残留時間を得ることができる。
【００１２】
イオン導入装置は典型的には、アクティブ電極およびパッシブ電極と呼ばれる２つの電極に接続される一定電界発生源から構成される。アクティブ電極は有効成分を含む電解液に作用し、パッシブ電極はリターン電極として作用し、患者の体を通る電気回路を閉じる。
【００１３】
図１によってその原理が示されるイオン導入法を実現するために、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極システムは、金属電極酸化還元反応システムが好ましかったが、この反応システムでは毒性の金属粒子が溶液中に混入する可能性がある。このようなイオン導入法は生体表面２１０を通して生体組織２００に適用され、上記生体表面２１０は、一方では、アクティブＡｇ電極１００（ここではアノード）を含む第１区画１０００の食塩水（ここでは陽極性の）と接触し、他方では、パッシブＡｇｃｌ電極１１０（ここではカソード）を含む（ここでは陰極性の）第２区画１１００の食塩水と接触する。陽極性の区画１０００はさらに、イオン性型（イオン化されると１つの対イオンＡ−を生じる）で有効成分Ｄを含む。このように、電極１００および１１０の分極化は溶液中にイオン種の電気移動を発生する。このイオン種は、生体表面２１０と交差するイオン化有効成分を含み、このようにして生体組織２００内に導入される。したがって、このようなイオン導入法では、ＡｇＣｌがアクティブ電極１００上に析出し、パッシブ電極１１０上で分解して溶液中に塩化物イオンを提供することを意味する。この原理は、食塩水中の薬剤の使用を要求し、このとき、Ｎａ＋およびＣｌ−イオンは有効成分と競合し、したがって、イオン導入法の性能を無視できないほど低下させる。
【００１４】
イオン導入法は、皮膚科学においては薬剤を送達するために臨床的に数十年間にわたり使用されているが、眼科学ではまだ比較的最新の技術である。
【００１５】
眼は、大部分の他の動物の体の部位に比べて多くの側面（角膜の透過度、粘膜の敏感性など）において極めて異なり、特に極めて脆弱な器官であり、眼球イオン導入法には他の種類のイオン導入法の側面とはまったく異なる技術的な特異性が存在する（印加する電界強度の、密度、持続時間および制御、涙液の存在による漏電電流（「アーク効果」と呼ばれる）、特に投与する化学種の投与量および溶液中の不純物の存在に関する特有の覚性、電気分解の間に溶液中に生じる電気化学的現象への特別な注意等）。
【００１６】
したがって、送達効率を改善するために、組織の火傷および毒性の危険性、および一般に、眼球イオン導入法の使用を制限する全般的な組織の炎症（紅斑）の危険性を低減する必要がある。
【００１７】
眼球イオン導入法の改善は、
− 角膜ではなく強膜に優先的に電界を印加して、視覚機能に直接関係する極めて脆弱な角膜の表面を保護すること、
− 電界印加表面および電極表面の最大化によって電界密度（強度／表面割合）を最小化すること、
− 印加する電界強度を高精度で制御して、優れた再現性を可能にすること、
− 電界印加時間を制限して、涙液の良好な循環を可能にすること、
− イオンが眼に入るのを促進すること、
によって実現できる。
【００１８】
文献ＥＲ ２ ７７３ ３２０は、上述の利点を正確に提供する、導電材料から形成されるアクティブ表面電極が内部に配置されている有効成分収容体を含む、角膜の周りに有効成分を送達するイオン導入装置を開示している。したがって、上記装置は、主としてアクティブ表面電極を有することおよび眼から特定の距離に配置されていることから、電界が印加される表面上にある程度均一および一定に電界分布を提供する。
【００１９】
しかし、このような最新装置を使用することにより、臨床試験時に、眼の炎症は、減少するが残存することが知られている。このような実験結果はＨａｌｈａｌらの「イオン導入法：実験室から臨床現場に（Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ： ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｂ ｔｏ ｔｈｅ ｂｅｄ ｓｉｄｅ）」（「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」７８（２００４）７５１−７５７）に記載されている。
【００２０】
これに加えて、適用中の潜在的な危険性を減らし患者の快適性を向上するために、イオン導入法の適用時間をさらに短くすることが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の１つの目的は本発明の技術の状態に関して眼の炎症の危険性を減少することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、食塩水などのイオン化有効成分と競合するイオンをまったくまたはほとんど含まない溶液によって機能し、この方法で、所定の電界に対して、より大きな有効成分の送達割合を達成する、眼球イオン導入装置を提供することである。
【００２３】
別の目的は、電解液に印加される電界の強度および均一性を低下することなく先に目的を達成し、一定割合で有効成分を投与し、およびイオン導入法の適用時間を大幅に低減すること（したがってそれによる危険性を低減すること）である。
【００２４】
これに付随して、別の目的はまぶたを閉じることにより受ける圧力に耐える、眼球イオン導入装置を提案することである。
【００２５】
別の目的は、より簡単なイオン性型で存在する有効成分を含む眼球イオン導入装置を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、第１の態様によれば、有効成分を送達するための眼球イオン導入装置が提案され、このイオン導入装置は眼球上に置くのに適する有効成分収容体、収容体内の溶液の有効成分、収容体内に配置されるアクティブ電極および非塩水に溶解されている有効成分を含むパッシブ電極から構成され、上記溶液のｐＨは６．５から８．５の範囲にあり、有効成分は約５．５から９．５の範囲のｐＫａを有し、補助剤、すなわち、デンドリマー、ポリマー、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソームまたはエマルションに結合され、１に等しいまたは１より大きなイオン原子価を有する。
【００２７】
また、眼球イオン導入法による治療の方法が提案され、この方法に従ってイオン導入装置が有効成分の送達のために眼球の上に位置合わせされ、上記装置は溶液中の有効成分の収容体を含み、アクティブ電極およびパッシブ電極が収容体内に配置される。上記方法を用いて上記装置により眼球イオン導入療法を適用することができ、有効成分は非塩水に溶解され、溶液のｐＨは６．５から８．５の範囲にあり、有効成分は約５．５から９．５の範囲のｐＫａを有し、補助剤、すなわち、デンドリマー、ポリマー、ナノ粒子、マイクロスフェア、リポソームまたはエマルションに結合され、１に等しいまたは１より大きなイオン原子価を有する。
【００２８】
別の独立した、事例が発生するとすれば、相補的な態様によれば、眼球イオン導入装置が提案され、この装置は、アクティブ電極が、溶液中の有効成分を電気分解するのに十分なだけこの電極を分極できる電界を受けるように構成された導電層を含み、さらに、導電層と溶液の間に配置される保護層を含み、上記保護層は上記溶液中の電気分解の間において導電層に比べて大幅に反応が小さいことを特徴とする。
【００２９】
本発明の他の特徴、目的および利点は以下の図に関する記述を読むことにより詳細に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
図２によって、概略的に眼球イオン導入システムが示されており、このシステムはイオン導入装置１を備え、イオン導入装置にはアクティブ電極１０、収容体２０および収容体２０に収納された有効成分３０、電気回路を形成するためのパッシブ電極４０、および電極１０および４０に直流電流を供給する電源３００を含む。
【００３１】
アクティブ電極１０は収容体に挿入するか、または収容体内に直接形成すること（すなわち電着）により収容体２０内に配置される。
【００３２】
収容体２０は、例えばプラスチック、シリコン、ポリマーまたはこの種の任意の他の材料などの電気絶縁材料から作製される。
【００３３】
有効成分３０は、ジェルまたは溶液中に入れられ、イオン化を促進する（適合する補助剤）形態で自己イオン化またはイオン化可能となる。
【００３４】
パッシブ電極４０は、例えば、耳、額、頬といった体の一部分上に配置できる（体を通る電流回路を「閉じて」形成するために）。
【００３５】
装置１は、まぶたの下に挿入されるかまたはされることなく、眼球５００上に置かれる。
【００３６】
装置１の寸法は、眼球５００のサイズに適合されるが、人間の眼のサイズは生涯の最初の３年の間に急速に増加し、その直径は（前後方向で）１６から２３ｍｍに拡大し、成人の人間の眼の容積は５．５ｍｌであり前後方向の直径は２４ｍｍであることは公知である。
【００３７】
ただし、眼の寸法は人間集団内で極めて安定しており、人種の身体の大きさの相違とは関係なく、みしろ急速に成熟するため、普遍的な寸法を装置１に対して選択できる。
【００３８】
装置１は、
− 角膜５０１のみ、または
− 強膜５０２および角膜５０１、または
− 強膜５０２のみ、
を通して有効成分３０を投与することができる。
【００３９】
角膜５０１は眼球の表面全体の約５％（角膜１ｃｍ２および強膜１７ｃｍ２±１．５ｃｍ２）を占め、リム部５０３のレベルで強膜５０２と接合する。成人のリム部５０３の直径は１１．７ｍｍである。
【００４０】
角膜５０１は透過性であり、無血管の組織であって、成人の曲率半径は７．８ｍｍであり中心での厚さは０．７ｍｍおよび周辺部では０．５ｍｍであり、機能的網膜の反対に位置する。角膜は３層（上皮、間質、内皮）で構成され、１つ（上皮）は、親油性物質を支持し、かつほぼ完全に１０Åより大きいサイズの高分子を除外する隔壁を形成する理由から、一般に制限因子である。
【００４１】
強膜５０２は弾性および微孔質組織であり、７０％の水分を含む。強膜は実際には眼球表面の残余分を覆い、角膜−強膜のリム部５０３で平均０．５３ｍｍ±０．１４ｍｍの厚みを有する。その厚みは赤道で０．３ｍｍ±０．１７ｍｍ減少し、視神経の方向に向かって０．９から１．０ｍｍに徐々に増加する。強膜は、薄い血管の通った粘膜である結膜を含む。粒子サイズの除外制限値は２０，０００Ｄａ〜１５０，０００Ｄａの範囲である。
【００４２】
強膜５０２に関しては、通過する分子についての制限因子は親油性ではなくこれら分子サイズに依存する。
【００４３】
強膜５０２は、角膜より浸透性である。
【００４４】
電流密度に対する強膜５０２および角膜５０１の許容値の電流の合意値はそれぞれ１００および２０ｍＡ／ｃｍ２である。以後、角膜５０１および強膜５０２に対する物理的および生物学的値は下記のとおり比較される。
【表１】
0005558411.tif 000002
【００４５】
本発明の好ましい変形形態によれば、強膜５０２を通して有効成分３０を投与することを選択できる。この理由は、強膜がイオン導入法に好都合な特徴（浸透性が大きく、投与表面がより大きく、大きい電流の印加に対してより好都合である）を備え、および角膜５０１が強膜５０２より重要な眼の部位であるためである。
【００４６】
この最後の変形形態によれば、特定の装置１はしたがって、強膜５０２を通しておよび強膜５０２のみを通して有効成分を投与すると予測され、上記装置１は文献仏国特許第２ ７７３ ３２０号に記載された装置に類似しており、この装置には、
− 強膜５０２の反対側に配置される環状のアクティブ電極１０と、
− 外側の側壁および内側の側壁を有する収容体２０と、を備え、
これにより、アクティブ電極１０をそれらの間に収容し、収容体の底部がアクティブ電極１０または内側の側壁の一端に外側の側壁の一端を連結する横壁となるようにすることができる。
【００４７】
別の変形形態によれば、アクティブ電極１０は環状ではなく、収容体２０は単一の外側の側壁を有し、したがって、アクティブ電極１０が収容体２０に収容され、収容体は収容体の底部を形成する横壁によりまたはアクティブ電極１０のどちらかにより、端部で閉じられる（図２に示されている収容体に正確に類似の収容体である）。
【００４８】
図３を参照すると、本発明によるアクティブ電極１０は以下の２つの層を含む。すなわち、
− 収容体２０（図示せず）内の溶液の有効成分を電気分解するのに十分に分極可能な電界を受ける方法で配置される導電層１２、
− 導電層１２との一体物を形成する保護層１１であり、上記保護層１１は考えられる溶液中での電気分解中において導電層１２よりも大幅に反応が小さい。
【００４９】
電気接続部５０が導電層１２上に設けられ（例えば、はんだ付けにより）、これにより電気接続部６０をアクティブ電極１０に接続できる。
【００５０】
保護層１１を構成する材料は、詳細には、導電層１２により提供される印加される電界を減少し過ぎないために十分に導電性であると同時に、電気分解中に酸化または侵食しないようにまたはほとんどしないように選択される。
【００５１】
例えば、ポリアセチレン、ポリアニリン、ポリピロール、ポリフェニレン、ポリチオフェン、カーボンブラックを添加されたポリマー、炭素繊維、グラファイトまたはダイアモンド類似炭素と呼ばれるＤＬＣといった、本質的導電性ポリマーなどの、少なくとも部分的に炭素を含む材料が選択される。
【００５２】
例えば、半導体物質を選択できる。
【００５３】
保護層１１は約０．１ナノメートル〜０．５ミリメートルの範囲の厚みを有する。
【００５４】
導電層１２は、例えば銀などの金属の、任意の優れた導電材料から作製できる。
【００５５】
導電層１２は０．１ナノメートル〜数ミリメートルの範囲の厚み有してもよい。
【００５６】
保護層１１は有利には導電層１２全体を覆う。
【００５７】
アクティブ電極１０が収容体内に配置されると、有利には保護層１１が収容体の底部全体を覆う。
【００５８】
上記電極１０の種類により、
− 導電性が大きい理由から導電層１２が大きい電流密度および優れた電流均一性を保証するため、炭素のみから作製された電極（上記電極は十分な導電性を持たない、したがって、局所的に給電される場合十分な電流均一性を実現せず、特に、例えば角膜−強膜のリム部５０３の中間および周辺において、対象の組織で、不均質な薬剤投与を引き起こす）
− 溶液が必ずしも食塩水ではないため（Ａｇ／ＡｇＣｌ電極の場合と同様に）、イオン化有効成分とナトリウムおよび塩化物イオンとの間の低減された競合を意味する、ＡｇまたはＡｇＣｌ電極、
と比較してイオン導入性能を向上できる。
【００５９】
イオン導入性能の向上は、適用時間を低減できるため極めて有利である。眼球イオン導入法においては、実際には、通常１０分に制限された適用時間を遵守する（仏国特許第２ ７７３ ３２０号に推奨されているとおり）ことが重要である。この理由は、この適用時間全体にわたって重大な角膜の炎症を引き起こす危険性があり、眼の粘膜の水和作用で涙膜の生理的役割を大きく乱す危険性を伴うため、さらに、この適用時間の低減が患者の不快感を減らすためである。
【００６０】
他方では、保護層１１が使用される電流レベルに対して被酸化性材料から作られていないため、したがって、有毒イオン（例えば、網膜の機能を乱すまたは結膜を刺激する金属粒子など）を生成する可能性がない。
【００６１】
さらに、本発明によるアクティブ電極１０は、金または白金といった希少材料を使用しないため、安価に作製できる。これに関しては、本出願者は、臨床試験において金のパッシブ電極４０を使用することがそれでも酸化反応を発生するのに対して、上記パッシブ電極４０が炭素から作製されていた場合はこれが発生しないことを実証した。
【００６２】
さらに、塩化物およびナトリウムイオンのみが水に存在するＡｇ／ＡｇＣｌ電極とは異なり、本発明によるアクティブ電極１０は親油性薬剤に適用可能である。
【００６３】
これにより、保護層１１が装置の収容体内に含まれる薬剤との完全な界面を生成して、電極を形成する。
【００６４】
本発明による上記アクティブ電極１０は、治療のために洗浄する眼の表面に適合する形状を有する。
【００６５】
アクティブ電極１０のサイズおよび形状は、上記電極が角膜５０１の少なくとも一部または角膜５０１の少なくとも一部および強膜５０２の少なくとも一部または強膜５０２の少なくとも一部を、突起部により覆うように形成される。
【００６６】
この最後の実現形態は、上述のとおり強膜５０２を通るイオン導入法により提供される利点から好ましい。
【００６７】
第１の構成においては、考えられる溶液中での電気分解中に導電ワイヤを形成する材料より大幅に小さい反応を有する材料で導電性ワイヤ（ここでは導電層１２を示す）をコーティングしてアクティブ電極１０を形成し、これにより導電層１２の上に保護層１１を形成することを選択できる。
【００６８】
したがって、このようなアクティブ電極１０は、銀および保護炭素層から作製される導電性ワイヤから実現できる。
【００６９】
このようなアクティブ電極の可能な構造はワイヤのネットワークであって、各ワイヤは、整合性が組織に類似し、繊維（またはワイヤ）のコアが電流を供給される、先に記載したとおりに実現されているワイヤ（コーティングされた導電性ワイヤ）である。
【００７０】
第２の構成においては、アクティブ電極１０の表面は、治療する表面全体わたる電流密度をさらに均一に分散するように選択される。
【００７１】
本発明に従って電極の表面に与えられる特定の形状は、図４ａから４ｆに提示されているとおり、ディスクまたは楕円形（図４ｅ）またはリングの一部（図４ｂ）またはリング形（図４ｃ）である。
【００７２】
図４ｄおよび４ｅを参照すると、導入ワイヤ６０を設けて、適切な電源（図示せず）にアクティブ電極１０を電気的に接続し、アクティブ電極と導入ワイヤ６０との電気接続点５０は導電層１２上に局所的に形成される。上記接続点５０は、収容体内に存在しない（電極が収容体内に置かれると）ようにアクティブ電極１０に対して突き出た幅部分１５によって実現され、突き出た幅部分１５の一端はアクティブ電極１０の導電層１２と電気的に接続し、上記部分の反対端は導入ワイヤ６０を受ける。したがって、収容体から幅広い接続部５０を突き出すことができ、電気接続の予測される悪影響（放熱、局部的な電流漏洩等）を低減できる。
【００７３】
図４ｆを参照すると、導電層１２はグリッドまたはネットワークとして形成されている。
【００７４】
随意には、アクティブ電極１０は十分な柔軟性を有し、眼球に装置を適用するときに受ける種類の機械力の作用で変形する。
【００７５】
アクティブ電極１０は有利には、処置中に約１０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を有し、約１０分間分極されるように構成される。
【００７６】
アクティブ電極１０は収容体２０の底部上に置くことができる。
【００７７】
アクティブ電極１０は収容体の底部上に直接形成できる。この実施のため、以下の技術の１つが利用される。
− 導電層を形成するための電着、その後保護層を形成するための粒子の放出
− 導電層を形成するために導電材料を添加されたインクの連続的な堆積、その後保護層を形成するためにより導電性の小さい材料を添加されたインクの連続的な堆積
− 導電層を形成するために導電材料を添加された固体膜の連続的な堆積、その後保護層を形成するためにより少ない導電材料を添加された固体膜の連続的な堆積
− 導電層を形成するために導電材料を添加されたポリマー、および保護層を形成するためにより低い電気導電性材料を添加されたポリマーそれぞれの連続的なオーバーモールド。
【００７８】
図５を参照すると、眼球イオン導入装置１は、アクティブ電極１０が、環状構造を有するために交差する開口部を備えるか、また環状形状である収容体２０の底部に配置される。
【００７９】
有利には装置１は、装置１が動作中はアクティブ電極１０が眼球表面から約４ｍｍに位置するように調整され、本発明によるアクティブ電極１０の電流は１０ｍＡ／ｃｍ２を超えず、適用時間は１０分を超えない。
【００８０】
アクティブ電極１０は、先にすでに記載されているとおり（図４ｄおよび４ｅを参照して）、この部分により、収容体から幅方向に突き出た（したがって、有効成分３０を含む溶液の外に）電源導入ワイヤ６０との接続５０を可能にする。
【００８１】
収容体２０は外側の側壁２１ａおよび内側の側壁２１ｂを含み、したがって、アクティブ電極はそれらの間に収容できる。
【００８２】
随意には、内側の側壁２１ｂの自由端は、外側の側壁２１ａの自由端に対してわずかに引き込んでおり、この結果、収容体２０の開口（これらの自由端の間の）は、眼球表面の凸型に湾曲した形状を、認識できる程度に相補的な形状に一致する、凹型の湾曲面を形成する。
【００８３】
外側の側壁２１ａの一端は収容体の底部を形成する横壁により内部の側壁２１ｂの一端に接続される。アクティブ電極１０はその後上記収容体の底部上に配置または形成される。
【００８４】
１つの変形形態として、アクティブ電極１０が収容体の側壁２１ａと２１ｂの間に配置または形成され、収容体の底部を形成する。
【００８５】
随意には、上記収容体２０の内側の側壁２１ｂは、Ｄが角膜５０１の直径であり、Ｄ＜ｄｉ≦１．２Ｄである、平均内径ｄｉを有する。
【００８６】
この場合、イオン導入法は強膜５０２を通して限定的に適用される。
【００８７】
随意には、収容体２０の外側の側壁２１ａは、１．４Ｄ＜ｄｅ≦１．８Ｄである、平均外径を有する。
【００８８】
本発明の別の態様によれば、およびさらに図５を参照すると、収容体２０の側壁２１ａおよび２１ｂは十分に柔軟であって、眼球表面に一致する。
【００８９】
さらに、収容体２０はまぶたにより作用する圧力に十分に抵抗できる補強されたまたは硬質の後部２２を有する。
【００９０】
アクティブ電極１０は、硬質の後部２２上に置かれる、収容体２０のこれら２つの部分の間に設置される。
【００９１】
したがって、収容体２０が所定の位置にあるとき、眼球表面からアクティブ電極１０の表面を分離する距離は、まぶたにより作用する機械的抑制力にもかかわらずほぼ一定に保たれる。
【００９２】
アクティブ電極１０により形成されるリングは実際には、まぶたによる圧力の下で、その形状、したがって、適用面および治療される組織から約４ｍｍの距離（上記参照）を維持しなければならず、そうでないときは、アクティブ電極１０と組織の間に好都合な電流線を生成することにより短絡回路を引き起こす危険性がある。
【００９３】
柔軟な外側の側壁は、装置１の動作（電気のアーク放電）を乱す、外部不純物および涙液に対する障壁の追加の役割を果たす。上記柔軟な側壁は収容体２０の漏電に対しておよび／または収容体２０内の外部不純物の侵入に対する障壁を形成する。
【００９４】
柔軟な側壁２１ａおよび２１ｂはシリコンから作製され、この材料は眼球との接触に極めてよく適合している。
【００９５】
しかし、この柔軟性のために、正確に形状を維持できないことは明らかである。
【００９６】
これは、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡとも呼ばれる）またはポリジメチルシロキサン型シリコン（ＰＤＭＳとも呼ばれる）などの材料で、上述の硬質の補強された後部２２を実現するのに有効である理由である。
【００９７】
ＰＭＭＡはアクティブ電極１０の形状の維持に適した硬質の材料である。他方では、柔軟な側壁２１ａおよび２１ｂを実現するには適していない（繊細な眼の粘膜に対して極めて外傷性の材料である）。
【００９８】
したがって、両方の材料の組み合わせは、眼球イオン導入法に完全に適合する装置構造を提供する。
【００９９】
収容体２０の硬質部分２２は例えば、機械加工、フライス切削、真空鋳造または、ポリスチレン（ＰＳとも呼ばれる）、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン樹脂（ＡＢＳとも呼ばれる）、ポリエチレン（ＰＥとも呼ばれる）、）ポリプロピレン（ＰＰとも呼ばれる）、ポリアミド（ＰＡとも呼ばれる）、ポリカーボネート（ＰＣとも呼ばれる）、ＰＭＭＡ、ウレタン樹脂（ＰＵＲとも呼ばれる）、その他、といった硬質または半硬質特性の高分子材に適切に適用される任意の他の方法により作製される。
【０１００】
この部分を製造する際に、有効成分３０で収容体２０を満たす手段および／または収容体２０内の有効成分３０を循環するための手段を成形することを実現できる。例えば、有効成分３０を供給する管およびあるいは有効成分３０を排出するための管を設けることができる。
【０１０１】
導電層１２および保護層１１から成るアクティブ電極１０は、上述の方法の１つを使用する間に、薬剤の収容体の底部を形成する部分の表面上に置くことができる。
【０１０２】
最終的に、柔軟な部分２１ａ−２１ｂは、高分子材料、すなわちＰＵＲ型の弾性ポリマー、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡとも呼ばれる）、シリコン（ＳＩとも呼ばれる）、スチレン・エチレン・ブタジエン−スチレン（ＳＥＢＳとも呼ばれる）から作製され、任意の適切なプロセス、すなわち、接着、（はんだ付例えば超音波、スピニングまたはミラーによる）またはオーバーモールドを使用してアセンブリを形成できる。
【０１０３】
収容体２０の柔軟な部分２１ａ−２１ｂはさらに、それぞれ最も厚いから最も薄いおよび最も硬質から最も軟質に、徐々に変化する部分および硬度の連続的な材料分布によって形成され、これにより、治療される表面から始まる剛性の徐々に増加する収容体を実現できる（以下を参照）。
【０１０４】
随意には、収容体２０の内壁は、区画を区切るために設けられ、次にアクティブ電極１０がアクティブ電極の各部に分割され、各アクティブ電極部分は清浄な区画内に配置されるのに適する。この結果、特定の治療薬は、それぞれが区画内に分散され、同時にまたは連続的に投与される、様々なアクティブ電極３０から実現される（後者の場合、電極の各部分はそれぞれの電流制御を有する）。有利には、有効成分３０を再充填および／または循環する手段が各区画内に設けられる。
【０１０５】
本発明の特定の態様によれば、収容体２０の柔軟な側壁２１ａおよび２１ｂは、作動中において装置１の適用表面から徐々に離れるに伴い（収容体の開口を意味する）、徐々に硬質になる。
【０１０６】
図６ａ〜６ｄを参照すると、上記増加する剛性を備える側壁２１のいくつかの例が示されており、各側壁は、収容体２０の開口部から離れるに伴い徐々に大きくなる部分を有する。
【０１０７】
図６ａを参照すると、側壁２１は収容体２０の開口から離れるに伴い、連続的レールを形成する。
【０１０８】
図６ｂを参照すると、側壁２１は収容体２０の開口から離れるほど、より大きなリップ部分を形成し、その側面は凹んでいる。
【０１０９】
図６ｃを参照すると、側壁２１は、徐々に大きくなる連続層および大きくなる部分を形成する（収容体２０の開口部から離れるに伴い）。最後に、これらの様々な層は徐々に固くなる。
【０１１０】
図６ｄを参照すると、これは収容体２０の一例であり、この側壁２１は、収容体２０の開口から離れるに伴い剛性を増し、その剛性部分２２が一端で収容体２０を閉じると同時に、収容体をまぶたの機械的力に対して補強する。
【０１１１】
図７ａを参照すると、収容体２０の剛性または補強された部分２２の変形形態が示されている。
【０１１２】
図７ａを参照すると、装置１は小型ユニットを有する収容体２０を含み、この小型ユニットは、眼球５００と接触するように設定されるリップ２１を形成する薄い部分（柔軟な）と、閉じるまぶたにより作用する力に抵抗するために設けられる厚い部分２２（剛性）とを含む。アクティブ電極１０の全体形状は湾曲しており、角膜５０１の曲率半径に近い内側の曲率半径を有する。アクティブ電極１０は収容体２０のくぼんだ部分に配置されている。
【０１１３】
図７ｂを参照すると、装置１は、後部２２の剛性が装置を補強する新しいより固い材料により構成されていることを除いて、図７ａとほぼ同一である。
【０１１４】
本発明の別の態様は、収容体２０の内容物、例えば有効成分３０に関し、形状は、眼球組織、特に網膜への投与に適する形体にできる。
【０１１５】
眼科学においては、この方式の投与に関連する薬剤の例が以下に提供される。すなわち、これらの例には、抗炎症（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸、ベータメタゾン、トリアムシノロン等）、抗アレルギー性、抗緑内障、抗血管新生および血管新生内皮に作用する生成物（網膜芽細胞腫、年齢と関係のある網膜の変性疾患、糖尿病性の網膜疾患）、抗生物質、抗真菌性、抗ウイルス性、ニューロプロテクタなどの薬剤がある。
【０１１６】
さらに、多数の分子が、網膜変性の病理学において確認される新血管形成を停止することを減速するために開発中である。これらの分子はまたイオン導入法により転送でき、したがって、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１７】
これに加えて、特定の生成物はさらに、糖尿病の急増または結果により特徴付けられる病気の診断に役立つ。実際の診断は、眼球の前部組織の状態の目視診断を提供する全身系のフルオレセインの注入により実行される。また、イオン導入法によるこれらの生成物の投与を可能にする。
【０１１８】
イオン導入中に発生するエレクトロマイグは電荷の移送に関連し、生成物の原子価に依存する。
【０１１９】
＋＋＋水溶性有効成分の場合
解離法則によると、溶液中の帯電したイオン種の存在を確認することが好ましい。
【０１２０】
好ましくは、眼は、眼球表面を洗浄する涙液の緩衝システム（ｐＨは約７．４である）のため、４．５〜１１．５の間の広範なｐＨ範囲を維持できる。
【０１２１】
しかし、眼球表面への装置の適用は、この仕組みの効果を大幅に制限する。
【０１２２】
したがって、実際には、約６．５〜約８．５の範囲のｐＨ溶液を使用することが好ましい。
【０１２３】
結果として、薬剤のｐＫａ、すなわち酸解離指数がこれらの値より高くないかまたはｐＫｂ、すなわち基本解離指数がこれらの値より低くない場合、溶液中のイオン化種の割合は低い。
【０１２４】
したがって、約５．５〜約９．５の範囲のｐＫａを備える有効成分が選択される。
【０１２５】
次に、ポリマー（図８ａ参照）、デンドリマー（図８ｂ参照）、ナノ粒子のポリマーまたはマイクロスフェア（図８参照）またはイオン終端を示すリポソーム（図８ｃ参照、薬剤はこのとき水性コア３７に含まれ、リポソーム３５の壁３６には含まれない）といった補助剤（およびアセンブリを電気的に中和する、Ｉと記される配位子）に投与されるまたは活性分子（Ｄと呼ばれる）に結合されるために薬剤の酸性または基本形式を使用できる。
【０１２６】
図８ｆを参照すると、薬剤はさらに改質され、その後活性分子Ｄと配位子Ｉの間の中間構造を示す。
【０１２７】
＋＋＋親油性有効成分の場合、薬剤を再配合して、陰イオンまたは陽イオンのエマルション形体とするか（薬剤はこのとき水のエマルション中で油の油相に溶解される）、またはリポソーム形体とする（図８ｄによると、薬剤はこのときリポソーム３５の壁３６に含まれ水性コア３７には含まれない）ことができ、またプラスにまたはマイナスに帯電できる。
【０１２８】
＋＋＋中性生成物の場合、電気−浸透構造のみが有利である。この場合には、溶液中で中性であるデキサメタゾンより、デキサメタゾンホスファートといった、活性分子のイオン型を使用することが好ましい。
【０１２９】
最後に、生成物の濃度は可能な限り高くなければならず、単独の制限因子は、溶解性と、強膜の膜が投与できる最大粒子の分子量、または生成物の接触により生成される粘膜の刺激といった眼球の許容範囲である。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】本発明の技術の状態によるイオン導入法の理論図である。
【図２】眼球イオン導入システムの例を示す。
【図３】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極を示す。
【図４ａ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図４ｂ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図４ｃ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図４ｄ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図４ｅ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図４ｆ】本発明による眼球イオン導入装置のアクティブ電極の１つの形態を示す。
【図５】本発明による眼球イオン導入装置を示す。
【図６ａ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の軟質部分の１つの形態を示す。
【図６ｂ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の軟質部分の１つの形態を示す。
【図６ｃ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の軟質部分の１つの形態を示す。
【図６ｄ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の軟質部分の１つの形態を示す。
【図７ａ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の硬質および補強部分の１つの形態を示す。
【図７ｂ】本発明による眼球イオン導入装置の収容体の硬質および補強部分の１つの形態を示す。
【図８ａ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図８ｂ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図８ｃ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図８ｄ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図８ｅ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図８ｆ】各種の補助財に投与される有効成分を結合する１つの分子を示す。
【図１】
0005558411.tif 000003
【図２】
0005558411.tif 000004
【図３】
0005558411.tif 000005
【図４ａ】
0005558411.tif 000006
【図４ｂ】
0005558411.tif 000007
【図４ｃ】
0005558411.tif 000008
【図４ｄ】
0005558411.tif 000009
【図４ｅ】
0005558411.tif 000010
【図４ｆ】
0005558411.tif 000011
【図５】
0005558411.tif 000012
【図６ａ】
0005558411.tif 000013
【図６ｂ】
0005558411.tif 000014
【図６ｃ】
0005558411.tif 000015
【図６ｄ】
0005558411.tif 000016
【図７ａ】
0005558411.tif 000017
【図７ｂ】
0005558411.tif 000018
【図８ａ】
0005558411.tif 000019
【図８ｂ】
0005558411.tif 000020
【図８ｃ】
0005558411.tif 000021
【図８ｄ】
0005558411.tif 000022
【図８ｅ】
0005558411.tif 000023
【図８ｆ】
0005558411.tif 000024