(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される、化合物
0005612573.tif 000112
0005612573.tif 000113
0005612573.tif 000114
【請求項２】
活性成分として、１以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬理学的に許容可能な塩を、任意に従来の賦形剤及び/または担体と組み合わせて含む医薬製剤。
【請求項３】
癌、感染症、炎症もしくは自己免疫疾患の治療及び/又は予防の為の請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
癌の治療及び/又は予防の為の請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び請求項1に記載の化合物とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤であって、前記請求項１に記載の化合物が任意に互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物の形態、又は全ての上記形態の夫々の薬理学上許される塩である、前記医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は一般式（１）の新規化合物だけでなく、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び全てのこれらの形態の塩、並びに坑増殖性活性を有する薬物としてのそれらの使用に関する。【０００２】
【化１】
0005612573.tif 000002
【０００３】  式中、基Ｒ４〜Ｒ７並びに単位Ｗ、Ｌ、Ｑａ及びＱＨは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する。
【背景技術】
【０００４】  置換ピリジノンカルボン酸アミドがＰＤＫ１のインヒビターとしてＷＯ２００８／００５４５７に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規活性物質を発見することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  今、驚くことに、−般式（１）の化合物（式中、基Ｒ４〜Ｒ７並びに単位Ｗ、Ｌ、Ｑａ及びＱＨは以下に示される意味を有する）が細胞増殖を制御することに関係する特別なシグナル酵素のインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、かつ過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式（１）の化合物に関する。【０００７】
【化２】
0005612573.tif 000003
【０００８】  式中、
ＱａはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい環系であり、
Ｗは−ＣＲ１Ｒ２、−ＮＲ３−、及び−Ｏ−の中から選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３はＲａを表し、
基Ｑａ−Ｗ−は未置換又は置換ベンジルではなく、
Ｒ４は水素又はＣ１−６−アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｌは基−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−を表し、この場合、Ｌ１は単位−ＮＲ４−に結合し、かつＬ３は環系ＱＨに結合し、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は互いに独立にＣ１−６アルキレン、２−６員ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、５−１２員ヘテロアリーレン、３−１４員ヘテロシクロアルキレンの中から選ばれ、
全ての上記２価の単位は夫々必要により互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｇ−、−Ｎ（ＯＲｇ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇ−、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｏ−及び−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇ−により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は夫々互いに独立に結合を表し、
但し、単位Ｌ１、Ｌ２又はＬ３の少なくとも一つは結合以外である必要があり、
環系ＱＨは下記の環系の中から選ばれ、【０００９】
【化３】
0005612573.tif 000004
【００１０】
【化４】
0005612573.tif 000005
【００１１】
上記環系QH は夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でRa及び／又はRbにより置換されていてもよく、
R8 はRaを表し、
Ｂは=CR9R10 又は=NR11を表し、
R9 は基Ra1 を表し、かつR10 は基Ra2 を表し、又は
=CR9R10 は必要により１個以上の同じ又は異なるRa 及び／又はRbにより置換されていてもよい、5-12 員ヘテロアリールもしくは5-14 員ヘテロシクロアルキルを表し、
R11 は基Ra3を表し、
Ra1 はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、2-6 員 ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12 員 ヘテロアリール及び3-14 員 ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されていてもよい基、或いは
-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc, -NRgS(O)2Rc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc 及び-NRgNRgC(NRg)Rcの中から選ばれた好適な置換基を表し、
Ra2 は水素又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員 ヘテロアリール及び3-14 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されていてもよい基、或いは
-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc 及び-C(O)NRgORcの中から選ばれた好適な置換基であり、
Ra3 はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12 員ヘテロアリール及び3-14 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されていてもよい基、或いは
-ORc 及び-NRcRcの中から選ばれた好適な置換基であり、
【００１２】  夫々のＲａは互いに独立に水素又はＣ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基であり、
夫々のＲｂは好適な置換基を表し、夫々が互いに独立に−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＯＲｃ及び−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、並びに２価の置換基＝Ｏの中から選ばれ、後者は非芳香族環系中でのみ置換基であってもよく、
夫々のＲｃは互いに独立に水素又はＣ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｄ及び／又はＲｅにより置換されていてもよい基であり、
夫々のＲｄは好適な置換基であり、夫々が互いに独立に−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＯＲｅ及び−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、並びに２価の置換基＝Ｏの中から選ばれ、後者は非芳香族環系中でのみ置換基であってもよく、
夫々のＲｅは互いに独立に水素又はＣ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｆ及び／又はＲｇにより置換されていてもよい基であり、
夫々のＲｆは好適な置換基であり、夫々が互いに独立に−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＯＲｇ及び−ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、並びに２価の置換基＝Ｏの中から選ばれ、後者は非芳香族環系中でのみ置換基であってもよく、
夫々のＲｇは互いに独立に水素又はＣ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｈにより置換されていてもよい基であり、かつ
夫々のＲｈは互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】  一局面（Ａ１）において、本発明は
ＱａがＣ６−１０アリール及び５−１２員ヘテロアリールの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい環系であり、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ａ２）において、本発明は
Ｑａがフェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル及びキノリニルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい環系であり、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ａ３）において、本発明は
Ｑａがフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリジルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい環系であり、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ａ４）において、本発明は
Ｑａがフェニル及びピリジルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい環系であり、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
【００１４】  別の局面（Ｂ１）において、本発明は
環系ＱａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｒｈ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈ１Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ１及び＝Ｏの中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、後者は非芳香族環系中でのみ置換基であってもよく、かつ
Ｒｈ１が夫々の場合に互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルの中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｂ２）において、本発明は
環系Ｑａがメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、化合物（１）に関する。
【００１５】  別の局面（Ｃ１）において、本発明は
Ｗが−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−及び−Ｏ−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｃ２）において、本発明は
Ｗが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｃ３）において、本発明は
Ｗが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
上記構造の局面Ａ１〜Ａ４、Ｂ１、Ｂ２及びＣ１〜Ｃ３は本発明の化合物（１）の部分範囲Ｑａ−Ｗを特徴づける２４の異なる組み合わせＡＢＣ（＝Ｄ）を形成するのに所望されるとおりに互いと並び換えられてもよい。全てのこれらの実施態様（Ｄ１〜Ｄ２４）が明らかに含まれ、基Ｑａ−Ｗ−が未置換又は置換ベンジルを表す化合物は含まれない。
別の局面（Ｄ２５）において、本発明は
Ｑａがフェニルを表し、
このフェニルがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｒｈ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈ１Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１及び−ＮＲｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ１の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈ１が夫々の場合に互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルの中から選ばれ、かつ
Ｗが−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｏ−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｄ２６）において、本発明は
Ｑａがフリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリジルの中から選ばれ、
その環系ＱａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｒｈ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈ１Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ１、−ＮＲｈ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ１Ｒｈ１及び−ＮＲｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ１の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈ１が夫々の場合に互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルの中から選ばれ、かつ
Ｗが−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−及び−Ｏ−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
【００１６】  別の局面（Ｄ２７）において、本発明は
Ｑａがフェニルを表し、
このフェニルが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｏ−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｄ２８）において、本発明は
Ｑａがフリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリジルの中から選ばれ、
環系Ｑａが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−及び−Ｏ−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
【００１７】  別の局面（Ｄ２９）において、本発明は
Ｑａがフェニルを表し、
このフェニルが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｄ３０）において、本発明は
Ｑａがフリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリジルの中から選ばれ、
その環系Ｑａが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｄ３１）において、本発明は
Ｑａがフリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリジルの中から選ばれ、
その環系Ｑａが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｄ３２）において、本発明は
Ｑａがピリジルを表し、
このピリジルが互いに独立にメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた、３個までの同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、かつ
Ｗが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−の中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｅ１）において、本発明は
Ｒ４が水素を表す、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｆ１）において、本発明は
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｈ２、−ＮＲｈ２Ｒｈ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ２Ｒｈ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈ２Ｒｈ２、−ＮＲｈ２Ｃ（Ｏ）Ｒｈ２、−ＮＲｈ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ２、−ＮＲｈ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ２Ｒｈ２及び−ＮＲｈ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ２の中から選ばれ、かつ
Ｒｈ２が夫々の場合に互いに独立に水素、Ｃ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルの中から選ばれる、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｆ２）において、本発明は
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が夫々の場合に水素を表す、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ１）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００１８】
【化５】
0005612573.tif 000006
【００１９】
【化６】
0005612573.tif 000007
【００２０】  示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合し、必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ２）において、本発明は
ＬがＬ−１〜Ｌ−４７及びＬ−５３〜Ｌ−５６の中から選ばれ、
２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合し、必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ３）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００２１】
【化７】
0005612573.tif 000008
【００２２】  示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合し、
ｐが０又は１を表し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が夫々の場合に互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、かつ
Ｒ４０がＲａを表し、又は
Ｒ１５及びＲ１７が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ１４及びＲ１６はそれらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３−７シクロアルキレン又は３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、上記環系が必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
Ｒ１９及びＲ２１が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ１８及びＲ２０はそれらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３−７シクロアルキレン又は３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、上記環系が必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
【００２３】  Ｒ２３及びＲ２４が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ２２及びＲ２５はそれらが結合されている炭素原子と一緒に不飽和Ｃ４−７シクロアルキレン又は不飽和４−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、上記環系が必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３５が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３２及びＲ３５はそれらが結合されている炭素原子と一緒にＣ３−７シクロアルキレン又は３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、上記環系が必要により夫々互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３６及びＲ４０はそれらが結合されている原子と一緒に３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、このヘテロシクロアルキレンが必要により夫々の場合に互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３９が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３８及びＲ４０はそれらが結合されている原子と一緒に３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、このヘテロシクロアルキレンが必要により夫々の場合に互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ４）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００２４】
【化８】
0005612573.tif 000009
【００２５】  示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合し、
ｐが０又は１を表し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、かつ
Ｒ４０がＲａを表し、又は
Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３６及びＲ４０はそれらが結合されている原子と一緒に３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、このヘテロシクロアルキレンが必要により夫々の場合に互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、又は
Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３９が夫々互いに独立にＲａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ３８及びＲ４０はそれらが結合されている原子と一緒に３−７員ヘテロシクロアルキレンを形成し、このヘテロシクロアルキレンが必要により夫々の場合に互いに独立に１個以上の同じ又は異なるＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ５）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００２６】
【化９】
0005612573.tif 000010
【００２７】  かつ示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合する、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ６）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００２８】
【化１０】
0005612573.tif 000011
【００２９】  かつ示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合する、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｇ７）において、本発明は
Ｌが下記の中から選ばれ、
【００３０】
【化１１】
0005612573.tif 000012
【００３１】  かつ示された２価の単位Ｌが右側で環系ＱＨに結合し、かつ左側で式（１）のアミド窒素−ＮＲ４−に結合する、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００３２】
【化１２】
0005612573.tif 000013
【００３３】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する炭素原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｂ、Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ２）において、本発明は
Ｂが＝ＣＲａ１Ｒａ２を表し、
Ｒａ１がＣ６−１０アリール及び５−１２員ヘテロアリールの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基であり、
Ｒａ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれ、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、構造の局面Ｈ１を有する化合物（１）に関する。
【００３４】  別の局面（Ｈ３）において、本発明は
Ｒａ１がフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−チアトリアゾリル、１，２，３，５−チアトリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロリル及び１−ベンゾピラン−４−オン−イルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、構造の局面Ｈ２を有する化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ４）において、本発明は
Ｒａ１がピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、構造の局面Ｈ３を有する化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ５）において、本発明は
Ｒａ２が水素、メチル又はエチルである、構造の局面Ｈ１〜Ｈ４の一つを有する化合物（１）に関する。
【００３５】  別の局面（Ｈ６）において、本発明は
Ｒａ１が１個以上の同じ又は異なるＲｂ１及び／又はＲｃ１により置換されており、
夫々のＲｂ１が好適な置換基であり、夫々の場合に互いに独立に−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＯＲｃ及び−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ並びに２価の置換基＝Ｏの中から選ばれ、後者が非芳香族環系中でのみ置換基であってもよく、
夫々のＲｃ１が独立にＣ１−６アルキル、２−６員ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１２員ヘテロアリール及び３−１４員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｄ及び／又はＲｅにより置換されていてもよい基を表し、かつ
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｇが先に定義されたとおりである、構造の局面Ｈ１〜Ｈ５の一つを有する化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ７）において、本発明は
Ｂが＝ＣＲａ１Ｒａ２又は＝ＮＲａ３を表し、
Ｒａ１及びＲａ３が互いに独立に−ＮＨＲｃ２又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｒｃ２の中から選ばれ、
Ｒａ２が水素、メチル及びエチルの中から選ばれ、
Ｒｃ２がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、シクロヘキシル及びベンジルの中から選ばれ、全ての上記基が必要により１個以上の同じ又は異なるＲｄ及び／又はＲｅにより置換されていてもよく、かつ
Ｒｄ及びＲｅが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ８）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００３６】
【化１３】
0005612573.tif 000014
【００３７】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒ８、Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ９）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００３８】
【化１４】
0005612573.tif 000015
【００３９】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒ８、Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１０）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００４０】
【化１５】
0005612573.tif 000016
【００４１】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、
Ｒ８がＲｃを表し、かつ
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１１）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００４２】
【化１６】
0005612573.tif 000017
【００４３】  Ｒ４１が水素、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びメトキシの中から選ばれ、
Ｒ４２が水素、Ｒａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ４３が水素又はＲａを表し、
Ｒ８がＲｃを表し、かつ
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１２）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００４４】
【化１７】
0005612573.tif 000018
【００４５】  Ｒ４１が水素、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びメトキシの中から選ばれ、
Ｒ４２が水素、Ｒａ及びＲｂの中から選ばれ、
Ｒ４３が水素又はＲａを表し、
Ｒ４４がＲｄ及びＲｅの中から選ばれ、
ｑが０、１、２又は３を表し、かつ
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｅが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１３）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００４６】
【化１８】
0005612573.tif 000019
【００４７】  Ｒ８が必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい、フェニルを表し、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１４）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００４８】
【化１９】
0005612573.tif 000020
【００４９】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素原子を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１５）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００５０】
【化２０】
0005612573.tif 000021
【００５１】  Ｒ４５が互いに独立に水素又はＣ３−７シクロアルキル、フェニル、５−１０員ヘテロアリール、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、ピロリル、イミダゾリルもしくはピラゾリル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基を表し、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１６）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００５２】
【化２１】
0005612573.tif 000022
【００５３】  示された環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１７）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００５４】
【化２２】
0005612573.tif 000023
【００５５】  Ｒ４６及びＲ４７が夫々の場合に互いに独立に水素又はＣ３−７シクロアルキル、フェニル、５−１０員ヘテロアリール、特にピリジル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により１個以上の同じ又は異なるＲｂ及び／又はＲｃにより置換されていてもよい基を表し、
Ｒ４８がＲｃを表し、かつ
Ｒｂ及びＲｃが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１８）において、本発明は
ＱＨが下記の基を表し、
【００５６】
【化２３】
0005612573.tif 000024
【００５７】  Ｒ４９がＲｄ及びＲｅの中から選ばれ、
ｒが０、１、２又は３を表し、かつ
Ｒｄ及びＲｅが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ１９）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００５８】
【化２４】
0005612573.tif 000025
【００５９】  上記環系ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する炭素原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、かつ
Ｒａ及びＲｂが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ２０）において、本発明は
ＱＨが夫々必要により互いに独立に１個以上の水素原子を有する環原子の位置で−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２、ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１０シクロアルキル）及び−ＯＨの中から選ばれた置換基により置換されていてもよい、構造の局面Ｈ１９を有する化合物（１）に関する。
別の局面（Ｈ２１）において、本発明は
ＱＨが下記の中から選ばれ、
【００６０】
【化２５】
0005612573.tif 000026
【００６１】  Ｒ５０がＲｄ及びＲｅの中から選ばれ、かつ
Ｒｄ及びＲｅが先に定義されたとおりである、化合物（１）に関する。
本発明の化合物（１）の異なる分子部分に関する全ての先にリストされた構造の局面Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨはあらゆる所望の順列で互いと組み合わされて組み合わせＤＥＦＧＨを形成して、好ましい化合物（１）を生じてもよい。夫々の組み合わせＤＥＦＧＨは本発明の化合物の個々の実施態様又は一般の部分の量を表し、特定する。この組み合わせにより固定された個々の実施態様又は部分の量が明らかに含まれ、本発明の主題の一部を形成する。
【００６２】  別の局面において、本発明は下記の中から選ばれた化合物に関する。
Ｉ−１  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ（ｐｒｏｐ）−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｉ−２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−３  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−｛［４−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチリデン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−４  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−５  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−６  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−７  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−「（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−８  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−９  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１０  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６３】Ｉ−１１  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１２  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１３  １−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１４  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１５  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリダジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−１６  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１７  １−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１８  １−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−１９  １−［（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２０  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−イリデン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６４】Ｉ−２１  Ｎ−［（２Ｅ）−３−｛（３Ｚ）−３−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）（フェニル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２２  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ヒドラジニリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２３  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−２−オキソ−３−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２４  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２５  １−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−「（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２６  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｉ−２７  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（３Ｚ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６５】ＩＩ−１  ２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−２  ２−オキソ−Ｎ−｛３−［２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−３  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−４  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−｛３−［２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−５  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−６  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−７  Ｎ−｛３−［２−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−８  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−９  Ｎ−｛３−［８−（３−アミノプロポキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１０  Ｎ−｛３−［８−（３−アミノプロポキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６６】ＩＩ−１１  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロキナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロキナゾリン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１３  Ｎ−｛３−［５−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−７．８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１４  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［５−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−７．８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１５  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１６  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１７  Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩ−１８  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６７】ＩＩＩ−１  ２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３  Ｎ−［（２Ｅ）−３−｛４−［５−アミノ−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−４  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［４−（５−アミノ−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−５  Ｎ−［（２Ｅ）−３−｛４−［５−アミノ−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−５−メトキシ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−６  Ｎ−（｛５−［５−アミノ−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−７  Ｎ−（｛５−［５−アミノ−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−８  Ｎ−（２−｛６−［５−アミノ−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−９  Ｎ−｛２−［６−（５−アミノ−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１０  Ｎ−（２−｛４−［５−アミノ−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン−２−イル｝エチル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６８】ＩＩＩ−１１  Ｎ−｛２−［４−（５−アミノ−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］エチル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１２  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１３  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１４  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１５  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１６  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００６９】ＩＩＩ−１７  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［８−（３−アミノプロポキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１８  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［８−（３−アミノプロポキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−１９  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロキナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２０  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロキナゾリン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００７０】ＩＩＩ−２１  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−７．８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−７．８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２３  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２４  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２５  Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２６  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２７  ２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２８  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２９  ２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３０  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００７１】ＩＩＩ−３１  Ｎ−［（２Ｅ）−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−エン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−エン−１−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３３  Ｎ−［３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３４  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３５  Ｎ−｛１−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３６  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛１−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＶ−１  Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４．６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＶ−２  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４．６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ＩＶ−３  Ｎ−｛３−［３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４．６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【００７２】  別の局面において、本発明は医薬組成物としての一般式（１）の化合物又はこれらの薬理学上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための一般式（１）の化合物又はこれらの薬理学上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び／又は予防のための一般式（１）の化合物又はこれらの薬理学上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式（１）の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上許される塩を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は一般式（１）の化合物（化合物（１）はまた必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物の形態、又は全ての上記形態の夫々の薬理学上許される塩としてであってもよい）、及び式（１）とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【００７３】定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
接頭辞Ｃｘ−ｙ（ｘ及びｙは夫々の場合に自然数（ｘ＜ｙ）を表す）の使用は、直接関連して表示され、述べられる鎖もしくは環構造又は鎖と環構造の組み合わせが合計で最大ｙかつ最小ｘの炭素原子からなってもよいことを示す。
１個以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル）中の員の数についての情報は全ての環員の合計の原子の数又は全ての環員及び鎖員の合計を表す。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合及び少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきである場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。全ての上記サブグループは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。
個々のサブグループの例が以下にリストされる。
【００７４】直鎖（非分岐）又は分岐、飽和炭化水素鎖：
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル（２−メチルプロピル）、ｓｅｃ．−ブチル（１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ．−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチル−プロピル）、ｎ−ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，２，３−トリメチルブチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル
ビニル（エテニル）、プロプ−１−エンイル（ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ）、アリル（プロプ−２−エンイル）、インプロペニル、ブト−１−エンイル（ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）、ブト−２−エンイル、ブト−３−エンイル、２−メチル−プロプ−２−エンイル、２−メチル−プロプ−１−エンイル、１−メチル−プロプ−２−エンイル、１−メチル−プロプ−１−エンイル、１−メチリデンプロピル、ペント−１−エンイル（ｐｅｎｔ−１−ｅｎｙｌ）、ペント−２−エンイル、ペント−３−エンイル、ペント−４−エンイル、３−メチル−ブト−３−エンイル、３−メチル−ブト−２−エンイル、３−メチル−ブト−１−エンイル、ヘキサ−１−エンイル（ｈｅｘ−１−ｅｎｙｌ）、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−５−エンイル、２，３−ジメチル−ブト−３−エンイル、２，３−ジメチル−ブト−２−エンイル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブト−１−エンイル、ヘキサ−１，３−ジエンイル、ヘキサ−１，４−ジエンイル、ペンタ−１，４−ジエンイル、ペンタ−１，３−ジエンイル、ブタ−１，３−ジエンイル（ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｅｎｙｌ）、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等。
【００７５】直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル
エチニル、プロプ−１−インイル（ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）、プロプ−２−インイル、ブト−１−インイル（ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）、ブト−２−インイル、ブト−３−インイル、１−メチル−プロプ−２−インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態を含む）を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、また適用可能な場合には、（Ｚ）／（Ｅ）−異性体を含む）を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、また適用可能な場合には、（Ｚ）／（Ｅ）−異性体を含む）を意味する。
【００７６】  用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態を含む）を意味する。
先に定義されたアルキル及びそのサブグループから、アルキレンという用語がまた誘導し得る。アルキレンはアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアルキルから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、−ＣＨ３及び−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３並びに−ＣＨ２ＣＨ２又は＞ＣＨＣＨ３等である。
アルキルの全てのサブグループについて、アルキレンに相当するものがある。
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基−ＣＨ３を互いに独立に基−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ２により置換し、１個以上の基−ＣＨ２−を互いに独立に基−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−により置換し、１個以上の基＞ＣＨ−を基＞Ｎにより置換し、１個以上の基＝ＣＨ−を基＝Ｎにより置換し、１個以上の基＝ＣＨ２を基＝ＮＨにより置換し、又は１個以上の基≡ＣＨを基≡Ｎにより置換することにより誘導される基を意味し、合計で３個以下のヘテロ原子が１個のヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学安定性を有する必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化の直接の結果はヘテロアルキルがサブグループ１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることであり、それは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。置換基としてのヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に結合されてもよい。
【００７７】  下記の基が例としてリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノプロピル、３−ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジイソプロピルアミノエチル）、ビス−２−メトキシエチルアミノ、［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル、３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル等。
先に定義されたヘテロアルキル及びそのサブグループから、ヘテロアルキレンという用語がまた誘導し得る。ヘテロアルキレンはヘテロアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアルキルから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、−ＣＨ３ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＨ又は＞ＣＨＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び＞ＮＣＨ３又は−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３並びに−ＣＨ２ＯＣＨ２又は＞ＣＨＯＣＨ３等である。ヘテロアルキルの全てのサブグループについて、ヘテロアルキレンに相当するものがある。
【００７８】  ハロアルキルはその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換することにより誘導される。アルキルからの間接的な定義／誘導体化の直接の結果はハロアルキルがサブグループ飽和水素ハロゲン鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルから構成されることであり、それは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。ハロアルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。
典型例が以下にリストされる：
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣＩ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等。
先に定義されたハロアルキル及びそのサブグループから、ハロアルキレンという用語がまた誘導し得る。ハロアルキレンはハロアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をハロアルキルから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨＦ、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ及び−ＣＨＦＣＨＦ又は＞ＣＦＣＨ２Ｆ等である。ハロアルキルの全てのサブグループについて、ハロアルキレンに相当するものがある。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を含む。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に更に細分されてもよい。不飽和は環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。置換基としてのシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
【００７９】  下記の個々のサブグループが例としてリストされる。
飽和、単環式炭化水素環：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
不飽和、単環式炭化水素環：
シクロプロプ−１−エンイル、シクロプロプ−２−エンイル、シクロブト−１−エンイル、シクロブト−２−エンイル、シクロペント−１−エンイル、シクロペント−２−エンイル、シクロペント−３−エンイル、シクロヘキサ−１−エンイル、シクロヘキサ−２−エンイル、シクロヘキサ−３−エンイル、シクロヘプト−１−エンイル、シクロヘプト−２−エンイル、シクロヘプト−３−エンイル、シクロヘプト−４−エンイル、シクロブタ−１，３−ジエンイル、シクロペンタ−１，４−ジエンイル、シクロペンタ−１，３−ジエンイル、シクロペンタ−２，４−ジエンイル、シクロヘキサ−１，３−ジエンイル、シクロヘキサ−１，５−ジエンイル、シクロヘキサ−２，４−ジエンイル、シクロヘキサ−１，４−ジエンイル、シクロヘキサ−２，５−ジエンイル等。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンイル（ノルボルナ−２，５−ジエンイル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル（ノルボルネニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）等。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．５］デカ−２−エン等。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されていない場合、脂環式環が得られる。
先に定義されたシクロアルキル及びそのサブグループから、シクロアルキレンという用語がまた誘導し得る。シクロアルキレンはシクロアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をシクロアルキルから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、シクロヘキシル及び
【００８０】
【化２６】
0005612573.tif 000027
【００８１】、シクロペンテニル並びに下記の基等である。
【化２７】
0005612573.tif 000028
【００８２】  シクロアルキルの全てのサブグループについて、シクロアルキレンに相当するものがある。
シクロアルキルアルキルは先に定義された当該アルキル及びシクロアルキルの組み合わせ（両方ともそれらの最も広い意味で）を表す。また、シクロアルキルアルキルはシクロアルキルとアルキレンの組み合わせと見なされるかもしれない。形式上、シクロアルキルアルキルは最初に置換基としてのアルキルを分子と直接結合し、次いでシクロアルキルで置換することにより得られる。アルキル及びシクロアルキルの結合はこの目的に適している炭素原子を使用して両方の基中で行なわれてもよい。アルキル（アルキレン）及びシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールの自由原子価が飽和されていない場合、芳香族基が得られる。
先に定義されたアリールから、アリーレンという用語がまた誘導し得る。アリーレンはアリールと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアリールから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、フェニル及び
【００８３】
【化２８】
0005612573.tif 000029
【００８４】、ナフチル並びに下記の基等である。
【化２９】
0005612573.tif 000030
【００８５】  アリールの全てのサブグループについて、アリーレンに相当するものがある。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。また、アリールアルキルはアリールとアルキレンの組み合わせと見なされてもよい。形式上、アリールアルキルは最初に置換基としてのアルキルを分子に直接結合し、それをアリール基で置換することにより得られる。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル（アルキレン）及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例が以下にリストされる：
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等。
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は少なくとも一つの芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキルと比較して、１個以上の炭素原子に代えて互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含むが、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての前提条件はヘテロ原子及び芳香族系であるが、それは必ずしもヘテロ芳香族系である必要はない。こうして、下記の式の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルはその定義によればヘテロアリールであり得る。
【００８６】
【化３０】
0005612573.tif 000031
【００８７】  ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ピロリル−Ｎ−オキサイド、ピリミジニル−Ｎ−オキサイド、ピリダジニル−Ｎ−オキサイド、ピラジニル−Ｎ−オキサイド、イミダゾリル−Ｎ−オキサイド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキサイド、オキサゾリル−Ｎ−オキサイド、チアゾリル−Ｎ−オキサイド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキサイド、チアジアゾリル−Ｎ−オキサイド、トリアゾリル−Ｎ−オキサイド、テトラゾリル−Ｎ−オキサイド等。
多環式ヘテロアリール：
インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロ−チエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、インドリル−Ｎ−オキサイド、インドリニル−Ｎ−オキサイド、イソキノリル−Ｎ−オキサイド、キナゾリニル−Ｎ−オキサイド、キノキサリニル−Ｎ−オキサイド、フタラジニル−Ｎ−オキサイド、インドリジニル−Ｎ−オキサイド、インダゾリル−Ｎ−オキサイド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキサイド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキサイド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキサイド及びベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド等。
【００８８】  ヘテロアリールの自由原子価が飽和されていない場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
先に定義されたヘテロアリールから、ヘテロアリーレンという用語がまた誘導し得る。ヘテロアリーレンはヘテロアリールと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をヘテロアリールから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、ピロリル及び
【００８９】
【化３１】
0005612573.tif 000032
【００９０】、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル並びに下記の基等である。
【化３２】
0005612573.tif 000033
【００９１】  ヘテロアリールの全てのサブグループについて、ヘテロアリーレンについての相当するものがある。
ヘテロアリールアルキルは、先に定義された当該アルキルとヘテロアリール（両方ともそれらの最も広い意味で）の組み合わせを表す。また、ヘテロアリールアルキルはヘテロアリールとアルキレンの組み合わせと見なされるかもしれない。形式上、ヘテロアリールアルキルは最初に置換基としてのアルキルを分子に直接結合し、次いでそれをヘテロアリールで置換することにより得られる。アルキル及びヘテロアリールの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロアリール側で達成されてもよい。アルキル（アルキレン）及びヘテロアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で１個以上の基−ＣＨ２−が互いに独立に基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−により置換され、又は１個以上の基＝ＣＨ−が基＝Ｎ−により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキサイド）。
ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義／誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも２個の原子を有するように結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
【００９２】  個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキサイド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキサイド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキサイド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３．９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２．６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル等。
スピロヘテロ環（飽和及び不飽和）：
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル等。
ヘテロシクロアルキルの自由原子価が飽和されていない場合、複素環が得られる。
先に定義されたヘテロシクロアルキルから、ヘテロシクロアルキレンという用語がまた誘導し得る。ヘテロシクロアルキレンはヘテロシクロアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をヘテロシクロアルキルから除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、ピペリジニル及び
【００９３】
【化３３】
0005612573.tif 000034
【００９４】、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル並びに下記の基等である。
【化３４】
0005612573.tif 000035
【００９５】  ヘテロシクロアルキルの全てのサブグループについて、ヘテロシクロアルキレンに相当するものがある。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、両方ともそれらの最も広い意味で、先に定義された当該アルキルとヘテロシクロアルキルの組み合わせを表す。また、ヘテロシクロアルキルアルキルはヘテロシクロアルキルとアルキレンの組み合わせと見なされるかもしれない。形式上、ヘテロシクロアルキルは最初に置換基としてのアルキルを分子に直接結合し、次いでそれをヘテロシクロアルキルで置換することにより得られる。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
“置換されている”は考慮下の原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基（置換基）により置換されることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、一置換又は多置換が原子の位置で起こってもよい。
２価の置換基、例えば、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ２等のみが炭素原子の位置にある置換基であってもよく、一方、２価の置換基＝Ｏがまた硫黄の置換基であってもよい。一般に言えば、２価の置換基による置換が環系でのみ起こってもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和された同じ炭素原子に結合されている水素原子の交換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は環系の基−ＣＨ２−又は硫黄原子の位置でのみ可能である。
これに加えて、“好適な置換基”という用語は、一方でその原子価のために好適であり、他方で化学安定性を有する系をもたらす置換基を表す。
以下が幾つかの略された表記法及びそれらの構造の相当物である。
【００９６】
【化３５】
0005612573.tif 000036
【００９７】  例えば、配列Ａ−Ｂ−Ｃ中で、員Ｂが構造の細部−Ｎ＝に相当すべきであった場合、これはＡ＝Ｎ−Ｃ及びＡ−Ｎ＝Ｃの両方と理解されるべきである。
例えば、下記の配列
【００９８】
【化３６】
0005612573.tif 000037
中で、員Ａが構造の細部＞Ｃ＝に相当すべきであった場合、これは下記のとおりであると理解されるべきである。
【００９９】
【化３７】
0005612573.tif 000038
【０１００】  例えば、下記のようなダイヤグラム
【化３８】
0005612573.tif 000039
中で、破線はその環系が炭素１又は２を介してその分子に結合されてもよく、即ち、下記のダイヤグラムに等しいことを示す。
【０１０１】
【化３９】
0005612573.tif 000040
【０１０２】  基又は置換基は相当する基の表示（例えば、Ｒａ，Ｒｂ等）による別の基／置換基の中から頻繁に選ばれる。この種の基が本発明の化合物をその分子の異なる部分で特定するのに繰り返して使用される場合、夫々の使用が互いに完全に独立であると見なされるべきであることが常に留意されるべきである。
略号のリスト
【０１０３】
【表１】
0005612573.tif 000041
0005612573.tif 000042
【０１０４】  本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例から明らかになり、これらが本発明の基礎を例として説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【０１０５】本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、全ての反応を商業上得られる装置中で化学研究室で普通に使用される方法を使用して行なう。空気及び／又は水分に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、相当する反応及びその操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の下で行なう。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器（好ましくは２、５又は２０ｍＬ）中でバイオテージ製開始剤中又はＣＥＭ製エクスプローラー中で行なう。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上の既製ＴＬＣシリカゲル６０プレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）上で行なう。
分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をウォーターズ製カラム（名称：サンファイアーＣ１８，５μｍ，３０ｘ１００ｍｍ部品番号１８６００２５７２；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，５μｍ，３０ｘ１００ｍｍ部品番号１８６００２９８２）を使用して行ない、分析ＨＰＬＣ（反応制御）をアギレント製カラム（名称：ゾルバックス  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８，３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ，部品番号７３５７００−９０２；ゾルバックスＳＢ−Ｃ８，３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ，部品番号８７１７００−９０６）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（名称：Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３μｍ，２ｘ２０ｍｍ，部品番号．００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ）を使用して行なう。
ＨＰＬＣ質量分析法／ＵＶ分析法
実施例を特性決定するための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ＋をアギレント製ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物は保持時間間ｔＲｅｔ．＝０．００を有する。【０１０６】ＨＰＬＣ−方法
分取
分取ＨＰＬＣ１：
ＨＰＬＣ：３３３及び３３４ポンプ
カラム：ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，５μｍ，３０ｘ１００ｍｍ部品番号．１８６００２９８２
溶離剤：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
勾配：０．００分：５％Ｂ
３．００−１５．００分：可変（個々の方法を参照のこと）
１５．００−１７．００分：１００％Ｂ
分取ＨＰＬＣ２：
ＨＰＬＣ：３３３及び３３４ポンプ
カラム：ウォーターズ  サンファイアーＣ１８，５μｍ，３０ｘ１００ｍｍ部品番号．１８６００２５７２
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
勾配：０．００分：５％Ｂ
３．００−１５．００分：可変（個々の方法を参照のこと）
１５．００−１７．００分：１００％Ｂ【０１０７】分析
ＬＣＭＳＢＡＳ１：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３μｍ，２ｘ２０ｍｍ，部品番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶離剤：Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／２０ｍＭ  ＮＨ３、Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１２０−７００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：０．００分：５％Ｂ
０．００−２．５０分：５％→９５％Ｂ
２．５０−２．８０分：９５％Ｂ
２．８１−３．１０分：９５％→５％Ｂ
ＦＥＣＢ３：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅＣ１８２．１ｘ５０ｍｍ，３．５μ
溶離剤：Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／２０ｍＭ  ＮＨ３、Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．２５分：５％→９５％Ｂ
１．２５−２．００分：９５％Ｂ
２．００−２．０１分：９５％→５％Ｂ【０１０８】ＦＥＣＢ４／ＦＥＣＢＭ２：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：アギレント  ゾルバックスＥｘｔｅｎｄ  Ｃ１８，３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ，部品番号７３５７００−９０２
溶離剤：Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／２０ｍＭ  ＮＨ３、Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．２５分：５％→９５％Ｂ
１．２５−２．００分：９５％Ｂ
２．００−２．０１分：９５％→５％Ｂ【０１０９】ＦＥＣＳ：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレント  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：アギレント  ゾルバックス  ゾルバックスＳＢ−Ｃ８，３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ，部品番号８７１７００−９０６
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．２５分：５％→９５％Ｂ
１．２５−２．００分：９５％Ｂ
２．００−２．０１分：９５％→５％Ｂ
ＦＳＵＮ，ＦＥＣサンファイアー，ＦＥＣＳ１：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：ウォーターズ  サンファイアー，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５μｍ
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．５０分：５％→１００％Ｂ
１．５０−２．００分：１００％Ｂ
２．００−２．０１分：１００％→５％Ｂ【０１１０】ＦＥＣＢ５：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ，５．０μｍ
溶離剤：Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／２０ｍＭ  ＮＨ３、Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．２５分：５％→９５％Ｂ
１．２５−２．００分：９５％Ｂ
２．００−２．０１分：９５％→５％Ｂ【０１１１】ＡＦＥＣ：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ
カラム：ウォーターズサンファイアー，２１ｘ５０ｍｍ，３．５μｍ
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式；ＵＶ：２５４並びに２１０ｎｍ
質量範囲：１００−７５０ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分（０．９ｍＬ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ，０．１ｍＬギ酸緩衝液）
カラム温度：３５℃
勾配：０．１分：５％Ｂ
０．１−１．５０分：５％→１００％Ｂ
１．５０−２．１０分：１００％Ｂ
２．１０−２．２０分：１００％→５％Ｂ
２．２０−２．７０分：５％Ｂ
ＦＥＣ３：
ＨＰＬＣ：アギレント１１００シリーズ
ＭＳ：アギレントＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：アギレント  ゾルバックス  ＳＢＣ８，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５μｍ
溶離剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＭＳ：ポジチブ方式及びネガチブ方式
質量範囲：１０５−１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１−１．５０分：５％→１００％Ｂ
１．５０−２．００分：１００％Ｂ
２．００−２．０１分：１００％→５％Ｂ【０１１２】  本発明の化合物を以下に記載される合成の方法（この場合、一般式の置換基は先に示された意味を有する）により調製する。これらの方法は本発明の例示と意図され、その主題及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業上得られ、又は既知の方法もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質は公表された合成の方法に従って調製される。
反応スキームＡ−１【０１１３】
【化４０】
0005612573.tif 000043
【０１１４】  本発明の化合物（１）の合成における主要な中間体はピリジノンカルボン酸Ａ．１である。化合物Ａ．１から出発して、化合物（１）をアミンＡ．２とのアミドカップリングにより直接得、その間Ａ．１をカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ等により活性化する。この反応を行なうことはリンカー単位Ｌ及び基ＱＨの両方を含むアミン合成成分Ａ．２を必要とする。
また同じカップリング条件下で、合成成分Ａ．２＊をまたカップリングしてもよく、これにより最初に最終基ＱＨの前駆体ＱＨ＊を導入する。次いで得られた中間体Ｃ．１を最後の工程で反応させて化合物（１）を得る（反応スキームＣを参照のこと）。
反応スキームＡ−１及び以下のスキームにおいて、ＱＨ（＊）という用語をこれらの二つの別型、ＱＨ及びＱＨ＊についての略号として使用する。
反応スキームＡ−２【０１１５】
【化４１】
0005612573.tif 000044
ＥＷＧ＝電子吸引基、例えば、ハロゲン、トリフレート、メシレートだけでなく、−ＯＨ又は（活性化）カルボキシル基−Ｃ（Ｏ）ＯＨ／−Ｃ（Ｏ）Ｘ［例えば、Ｌ３＝−Ｃ（Ｏ）−の場合］中の脱離基−Ｘ
ＥＤＧ＝電子供与基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２／−Ｂ（ＯＲ´）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌ、ＳＮＲ´３又は水素
ＰＧ＝保護基【０１１６】  成分Ａ．２／Ａ．２＊の合成は保護基を備えたアミンＡ．３又はＡ．５への環系ＱＨ（＊）のとり込みにより進行し、その間にＱＨ（＊）を活性化された種Ａ．４／Ａ．４＊又はＡ．６／Ａ．６＊の形態で導入する（反応スキームＡ−２）。これらは電子吸引基及び電子供与基により活性化された求核試薬又は求電子試薬の間の簡単な置換の反応、又は遷移金属触媒クロスカップリング反応、例えば、ＢＵＣＨＷＡＬＤ−ＨＡＲＴＷＩＧ反応、ＳＵＺＵＫＩ反応、ＫＵＭＡＤＡ反応、ＳＴＩＬＬＥ反応、ＮＥＧＩＳＨＩ反応、ＨＥＣＫ反応もしくはＳＯＮＯＧＡＳＨＩＲＡ反応である。これらの反応に適した活性化基ＥＷＧ及びＥＤＧは一般に当業界で知られている。電子吸引基ＥＷＧは特にハロゲン、トリフレート、メシレートだけでなく、−ＯＨ又は（活性化された）カルボキシル基−Ｃ（Ｏ）ＯＨ／−Ｃ（Ｏ）Ｘ中の脱離基−Ｘ［例えば、Ｌ３＝−Ｃ（Ｏ）−における］である。電子供与基ＥＤＧは特にホウ酸及びホウ酸エステル誘導体−Ｂ（ＯＨ）２／−Ｂ（ＯＲ´）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌ及び−ＳｎＲ´３であるが、この用語はまた水素を含んでもよい。好適な基Ｒ´は当業者に知られている。活性化基は全ての型の上記反応において脱離基として作用する。Ａ．３とＡ．４／Ａ．４＊又はＡ．５とＡ．６／Ａ．６＊の反応後に、得られた生成物は依然として保護基ＰＧ（中間体生成物Ａ．２−ＰＧ又はＡ．２＊−ＰＧ）を含み、Ａ．２／Ａ．２＊を得るためにこれを開裂する。有機合成で普通のアミノ保護基のいずれもが保護基ＰＧとして使用されてもよい。
必要により、成分Ａ．２＊をまた成分Ａ．２に変換してもよく、最終の基ＱＨが基ＱＨ＊から形成される。【０１１７】反応スキームＡ−３
【化４２】
0005612573.tif 000045
ＥＷＧ＝電子吸引基、例えば、ハロゲン、トリフレート、メシレートだけでなく、−ＯＨ又は（活性化）カルボキシル基−Ｃ（Ｏ）ＯＨ／−Ｃ（Ｏ）Ｘ［例えば、Ｌ３＝−Ｃ（Ｏ）−の場合］中の脱離基−Ｘ
ＥＤＧ＝電子供与基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２／−Ｂ（ＯＲ´）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌ、ＳｎＲ´３又は水素【０１１８】  また、本発明の化合物（１）を段階的に合成してもよい（反応スキームＡ−３）。これを行なうために、最初にアミンＡ．７又はＡ．８，（これは夫々の場合にリンカー単位Ｌのみを含む）をカルボン酸Ａ．１にカップリングし（→Ａ．９又はＡ．１０）、次いで基ＱＨのみを成分Ａ．４又はＡ．６により導入する。リンカー単位Ｌと基ＱＨの結合を反応スキームＡ−２に記載された化学方法と同様の化学方法の観点から行なう。最初の反応工程におけるアミドカップリングをカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ等により補助する。
ここではまた、反応スキームＡ−１及びＡ−２のように、Ａ．４及びＡ．６ひいてはＡ．２に代えて、匹敵する成分Ａ．４＊及びＡ．６＊を使用してもよく、これが最終の基ＱＨの唯一の前駆体ＱＨ＊を導入する（中間段階Ｃ．１、反応スキームＣを参照のこと）。
以上の反応スキームで使用すべき合成成分は使用される場合に必要により通例の保護基を備えていてもよい。それ故、追加の中間工程がこれらの保護基を除去するために必要とされるかもしれない。
化合物（１）（これらは以上の反応スキームに従って直接に、又は段階的に得られてもよい）は必要により関連合成工程（例えば、置換、アシル化等）により変性されて本発明の更なる化合物（１）を得てもよい。
以上の反応スキームに記載され、説明された反応方法の実施可能性に関して、ＷＯ２００８／００５４５７が参考にされる。引用された明細書において、ピリジノンカルボン酸２ｓが種々の方法でアミド化される。実施例化合物１−１９６を合成するためにそこで使用された方法及び別法は反応スキームＡ−１、Ａ−２及びＡ−３に示されたものに実質的に相当し、成分Ａ．２〜Ａ．１０に匹敵する中間体の合成が特に開示されている。【０１１９】反応スキームＡ−４
【化４３】
0005612573.tif 000046
【０１２０】  反応スキームＡ−１〜Ａ−３に示された場合から逸脱して、基ＱＨ又は相当する前駆体ＱＨ＊のとり込みはまたアミドカップリング、エステル化、カルバメート又は尿素生成（反応スキームＡ−４）により行なわれてもよい。これは目標化合物（１）中のリンカーフラグメントＬ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｇ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇ−、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｏ−及び−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇ−の中から選ばれる場合に可能である。これらの場合において、成分Ａ．１１、Ａ．１２／Ａ．１２＊又はＡ．１３の基Ｒ＊又はＲ＊＊の一つは必要により活性化されていてもよい炭素、スルホン、硫黄又は炭酸官能基であり、アルコール又はアミンが夫々の場合にその他の基として存在する。Ｌ３についての尿素又はカルバメート単位がまたイソシアネートＡ．１１／Ａ．１４又はＡ．１２／Ａ．１２＊（Ｒ＊又はＲ＊＊＝−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）をアルコール／アミンＡ．１２／Ａ．１２＊又はＡ．１１／Ａ．１４と反応させることにより合成されてもよい。【０１２１】反応スキームＢ
【化４４】
0005612573.tif 000047
【０１２２】  ピリジノンカルボン酸Ａ．１を合成する方法は環系Ｑａ及びＱｂを一緒に結合する橋かけ単位Ｗに依存する。
エステルＢ．１から出発して、基Ｑａ−ＣＲ１Ｒ２−が成分Ｂ．２（これは電子吸引性脱離基ＬＧ、例えば、ハロゲン、トリフレート又はメシレートにより活性化される）における求核置換によりとり込まれてもよい。Ｂ．１は塩基の添加によりこの目的のために必要により脱プロトン化されてもよい。
ピリジノン環系の合成はマロン酸ジエステル誘導体Ｂ．３から出発して行なわれる。使用される誘導体はジ求電子試薬又はトリ求電子試薬であり、これらはアミン、ヒドロキシルアミン又はヒドラジンＢ．４との反応中に環化する。脱離基ＬＧが化合物Ｂ．３中に存在することは絶対に必須ではない。脱離基により活性化される求電子性炭素に代えて、求電子性カルボニル炭素がまた可能である。
上記された合成方法を使用して、環状カルボン酸エステルＢ．１又はそれらの前駆体Ｂ．３から出発して、Ｂ．２又はＢ．４との反応後に、カルボン酸エステルＡ．１＊を最初に得る。これらを夫々の場合にケン化して遊離酸Ａ．１を生成する。基−ＣＯＯＲ”中で、このケン化が容易かつ穏やかに起こることを可能にする基Ｒ”を有することが可能である。これらとして、特にメチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベリジルエステルが挙げられるが、その他が当業者に彼の一般の当業界の知識から知られている。
必要とされる付加物Ｂ．１及びＢ．３は商業上得られ、文献に既に記載されており、又は公表された方法に従って調製されてもよい。【０１２３】反応スキームＣ
【化４５】
0005612573.tif 000048
ＥＷＧ＝電子吸引基、例えば、ハロゲン、トリフレート、メシレートだけでなく、−ＯＨ又は（活性化）カルボキシル基−Ｃ（Ｏ）ＯＨ／−Ｃ（Ｏ）Ｘ［例えば、Ｌ３＝−Ｃ（Ｏ）−の場合］中の脱離基−Ｘ
ＥＤＧ＝電子供与基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２／−Ｂ（ＯＲ´）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌ、ＳｎＲ´３又は水素【０１２４】  以下に記載される中間体Ｃ．１を経由する合成（この場合、本発明の化合物（１）が一つ以上の工程でＱＨ＊をＱＨに変換することにより（例えば、化合物Ｃ．２との反応；反応スキームＣにより）最終的に得られる）が、ＱＨの下記の実施態様のために主として使用される。【０１２５】
【化４６】
0005612573.tif 000049
【０１２６】  式中、Ｂは＝ＣＲ９Ｒ１０又は＝ＮＲ１１を表し、かつ破線は環系ＱＨがリンカー基Ｌに結合し得る１個以上の環原子を示す。示される環系ＱＨ−１ａ〜ＱＨ−１ｋは夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する炭素原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよい。
本発明の化合物（１）中のＢの典型的な実施態様がＱＨ−１ａに基づいて以下に示される。【０１２７】
【化４７】
0005612573.tif 000050
【０１２８】  加えて、＝ＣＲ９Ｒ１０又は＝ＮＲ１１についての定義の範囲内で、更に多くの実施態様が可能であり、特に基Ｂ中のＱＨ−１ａ．１〜ＱＨ−１ａ．６と違って、その他の環系が生じてもよく、又はこれらの環系がまた定義の範囲内で一置換又は多置換されていてもよい。また、相当する実施態様がＱＨ−１ｂ〜ＱＨ−１ｋから開始して可能である（ＱＨ−１ｂ．１〜ＱＨ−１ｂ．６、ＱＨ−１ｃ．１〜ＱＨ−１ｃ．６等）。例えば、実施態様ＱＨ−１ａ〜ＱＨ−１ｋ又は更に特別にはＱＨ−１ａ．１〜ＱＨ−１ａ．６が下記の主要な中間体ＱＨ＊−１ａ．１〜ＱＨ＊−１ａ．３（ＱＨ−１ａに基づいて、またＱＨ−１ｂ〜ＱＨ−１ｋと同様にして調製される）を経由して合成し得る。【０１２９】
【化４８】
0005612573.tif 000051
【０１３０】  実施態様ＱＨ−１ａ．１〜ＱＨ−１ａ．６を合成するため、又はＱＨ−１ａ．１〜ＱＨ−１ａ．６と同様の多数の実施態様を合成するためのこれらの中間体の使用、反応体Ｃ．２の合成及び中間体それら自体の調製が文献に詳しく記載されている。
■ＱＨ−１ａ．１又は同様の実施態様：
ＷＯ９６／４０１１６，ＷＯ９８／０７６９５，ＷＯ９８／５０３５６，ＷＯ００／３５９０８，ＵＳ２００５／００９０５４１，ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−１ａ．２、ＱＨ−１ａ．３又は同様の実施態様：
ＷＯ９９／１５５００，ＷＯ００／５６７１０
■ＱＨ−１ａ．４又は同様の実施態様：
ＷＯ０２／０９４８０９，ＷＯ０３／０５３３３０，ＷＯ０３／０８２８５３，ＷＯ２００５／０６１５１９
■ＱＨ−１ａ．５又は同様の実施態様：
ＷＯ２００５／０８７７２６，ＷＯ２００８／１５２０１３
■ＱＨ−１ａ．６又は同様の実施態様：
ＷＯ２００８／１５２０１４
環系ＱＨ又はＱＨ＊（これらは上記ＱＨ−１ａ〜ＱＨ−１ｋから誘導される）を反応スキームＡ−１〜Ａ−４及び反応スキームＣの目標構造中にとり込むことができるために、相当する反応体
Ａ．２（Ｒ４−ＮＨ−Ｌ−ＱＨ）又はＡ．２＊（Ｒ４−ＮＨ−Ｌ−ＱＨ＊）、
Ａ．４（ＥＷＧ−ＱＨ）又はＡ．４＊（ＥＷＧ−ＱＨ＊）、
Ａ．６（ＥＤＧ−ＱＨ）又はＡ．６＊（ＥＤＧ−ＱＨ＊）及び
Ａ．１２（Ｒ＊＊−ＱＨ）又はＡ．１２＊（Ｒ＊＊−ＱＨ＊）
が使用されてもよく、活性化置換基ＥＷＧ及びＥＤＧ又はリンカーフラグメントＲ＊＊はそれらの位置がリンカー単位Ｌへのその後の結合位置に相当するようにＱＨ／ＱＨ＊に配置される。このような成分の合成の多くの例がまた前記文献そして更にＥＰ０  ４３６  ３３３に見られる。この種のその他の成分はまた商業上直接得られる。
実施態様ＱＨ−１ａ〜ＱＨ−１ｋに加えて、また本発明の化合物（１）中の反応体Ａ．２／Ａ．２＊、Ａ．４／Ａ．４＊、Ａ．６／Ａ．６＊又はＡ．１２／Ａ．１２＊を介しての更なる環系ＱＨのとり込みの可能性がある。これらは特に下記の系ＱＨを含む。【０１３１】
【化４９】
0005612573.tif 000052
【０１３２】
【化５０】
0005612573.tif 000053
【０１３３】  上記環系ＱＨは夫々必要により互いに独立に１個以上の水素を有する環原子の位置でＲａ及び／又はＲｂにより置換されていてもよく、Ｒ８、Ｂ、Ｒａ及びＲｂは先に定義されたとおりである。
このようなとり込みに適している相当する反応体の合成は文献に記載されており、又は公表された方法と同様にして行なわれてもよい。
■ＱＨ−２ａ、ＱＨ−２ｂ、ＱＨ−２ｃ、ＱＨ−２ｄ：ＷＯ２００７／１１７６０７，ＷＯ２００８／０７９９８８
■ＱＨ−２ｅ、ＱＨ−２ｆ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４６０６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，２３７１
■ＱＨ−３ａ、ＱＨ−３ｂ、ＱＨ−３ｃ、ＱＨ−３ｄ、ＱＨ−３ｅ：ＷＯ０１／５３２６８，ＷＯ０３／０３５０６５，ＷＯ０３／０２４９６９，ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−４ａ、ＱＨ−４ｂ、ＱＨ−４ｃ、ＱＨ−４ｄ、ＱＨ−４ｅ：ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−５ａ、ＱＨ−５ｂ：ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−６ａ、ＱＨ−６ｂ、ＱＨ−６ｃ、ＱＨ−６ｄ：ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−７ａ、ＱＨ−７ｂ、ＱＨ−７ｃ、ＱＨ−７ｄ：ＷＯ２００８／１０７４４４
■ＱＨ−９ａ、ＱＨ−９ｂ、ＱＨ−９ｃ、ＱＨ−９ｄ：ＷＯ０３／０５７６９５
■ＱＨ−１０ａ、ＱＨ−１０ｂ：ＷＯ２００６／１３４３１８，ＷＯ２００７／０７７４３５
■ＱＨ−１０ｃ、ＱＨ−１０ｄ、ＱＨ−１０ｅ：ＷＯ２００７／０９９１７１，ＷＯ２００６／１０８４８８，ＷＯ２００７／０６８６１９，ＷＯ２００４／０１３１４４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，７２４７
■ＱＨ−１１ａ、ＱＨ−１１ｂ：ＷＯ２００８／００５４５７
■ＱＨ−１２ａ、ＱＨ−１２ｂ：ＷＯ２００８／００３７６６
■ＱＨ−１３：ＷＯ２００４／０８７７０７
■ＱＨ−１４：ＷＯ２００６／１０６３２６
■ＱＨ−１５：ＷＯ２００４／０４６１２０，ＷＯ２００６／０５０２４９
反応スキームＡ−１〜Ａ−４及び反応スキームＣに記載された方法に従ってとり込まれ、又は合成されてもよいリンカー単位Ｌの典型的な実施態様は以下のとおりである（夫々の場合の表記法はアミド窒素−ＮＲ４−への結合が左に示され、また環系ＱＨへの結合が右に示されるようなものである）。【０１３４】
【化５１】
0005612573.tif 000054
【０１３５】
【化５２】
0005612573.tif 000055
【０１３６】
【化５３】
0005612573.tif 000056
【０１３７】
【化５４】
0005612573.tif 000057
【０１３８】
【化５５】
0005612573.tif 000058
【０１３９】  本発明の化合物（１）中のその他の典型的なリンカーＬはＬ−１，Ｌ−２，Ｌ−２ａ，Ｌ−２ｂ，Ｌ−２ｃ，Ｌ−２ｄ，Ｌ−２ｅ，Ｌ−２ｆ，Ｌ−２ｇ，Ｌ−２ｈ，Ｌ−２ｉ，Ｌ−２ｊ，Ｌ−２ｋ，Ｌ−３，Ｌ−３ａ，Ｌ−３ｂ，Ｌ−３ｃ，Ｌ−３ｄ，Ｌ−３ｅ，Ｌ−３ｆ，Ｌ−３ｇ，Ｌ−３ｈ，Ｌ−３ｉ，Ｌ−３ｊ，Ｌ−３ｋ，Ｌ−３ｌ，Ｌ−３ｍ，Ｌ−３ｎ，Ｌ−３ｏ，Ｌ−３ｐ，Ｌ−３ｑ，Ｌ−３ｒ，Ｌ−３ｓ，Ｌ−３ｔ，Ｌ−４，Ｌ−５，Ｌ−５ａ，Ｌ−５ｂ，Ｌ−５ｃ，Ｌ−６，Ｌ−７，Ｌ−８，Ｌ−９，Ｌ−１０，Ｌ−１１，Ｌ−１２，Ｌ−１３，Ｌ−１４，Ｌ−１５，Ｌ−１６，Ｌ−１６ａ，Ｌ−１６ｂ，Ｌ−１６ｃ，Ｌ−１６ｄ，Ｌ−１６ｅ；Ｌ−１６ｆ，Ｌ−１６ｇ，Ｌ−１６ｈ，Ｌ−１６ｉ，Ｌ−１７，Ｌ−１８，Ｌ−１９，Ｌ−２０，Ｌ−２１，Ｌ−２２，Ｌ−２２ａ，Ｌ−２２ｂ，Ｌ−２２ｃ，Ｌ−２２ｄ，Ｌ−２２ｅ，Ｌ−２２ｆ，Ｌ−２２ｇ，Ｌ−２２ｈ，Ｌ−２２ｉ，Ｌ−２２ｊ，Ｌ−２３，Ｌ−２４，Ｌ−２５，Ｌ−２６，Ｌ−２７，Ｌ−２８，Ｌ−２８ａ，Ｌ−２８ｂ，Ｌ−２８ｃ，Ｌ−２８ｄ，Ｌ−２９，Ｌ−２９ａ，Ｌ−２９ｂ，Ｌ−２９ｃ，Ｌ−２９ｄ，Ｌ−２９ｅ，Ｌ−２９ｆ，Ｌ−２９ｇ，Ｌ−２９ｈ，Ｌ−２９ｉ，Ｌ−２９ｊ，Ｌ−２９ｋ，Ｌ−２９ｌ，Ｌ−２９ｍ，Ｌ−２９ｎ，Ｌ−２９ｏ，Ｌ−２９ｐ，Ｌ−２９ｑ，Ｌ−２９ｒ，Ｌ−２９ｓ，Ｌ−２９ｔ，Ｌ−２９ｕ，Ｌ−３０，Ｌ−３１，Ｌ−３１ａ，Ｌ−３２，Ｌ−３３，Ｌ−３４，Ｌ−３５，Ｌ−３５ａ，Ｌ−３６，Ｌ−３６ａ，Ｌ−３７，Ｌ−３７ａ，Ｌ−３７ｂ，Ｌ−３７ｃ，Ｌ−３７ｄ，Ｌ−３７ｅ，Ｌ−３７ｆ，Ｌ−３７ｇ，Ｌ−３８，Ｌ−３９，Ｌ−４０，Ｌ−４１，Ｌ−４２，Ｌ−４２ａ，Ｌ−４３，Ｌ−４４，Ｌ−４５，Ｌ−４６，Ｌ−４７，Ｌ−４７ａ，ｌ−５３，Ｌ−５４，Ｌ−５５及びＬ−５６の中から選ばれる。
ａ）遊離環状カルボン酸Ａ．１の合成
Ａ．１ａの合成方法【０１４０】
【化５６】
0005612573.tif 000059
【０１４１】  アミンＢ．４ａ（２００ｍｇ，１．０ミリモル）を２−ブタノール１．６ｍＬに吸収させ、マロン酸ジエステル誘導体Ｂ．３ａ（１４２ｍｇ，１．０ミリモル）（これは２−ブタノール０．４ｍＬに吸収されている）と５℃で合わせる。その混合物を２０℃で１時間撹拌し、２−ブタノール更に５ｍＬで希釈し、４８時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬ及び２Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液０．５ｍＬと合わせ、２０℃で２時間撹拌する。その反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、Ａ．１ａ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５／２６７；方法ＦＥＣＳ）を得る。
また、下記のカルボン酸Ａ．１をＡ．１ａの合成と同様にしてＢ．３ａ及び相当するアミンＢ．４から合成してもよい。【０１４２】
【化５７】
0005612573.tif 000060
【０１４３】Ａ．１ｂの合成方法
【化５８】
0005612573.tif 000061
【０１４４】  水素化ナトリウム（６０％；２８．６ｍｇ，０．７１４ミリモル）をＤＭＦ１．５ｍＬ中で懸濁させ、カルボン酸エステルＢ．１ａ（９９．４ｍｇ，０．６４９ミリモル）と合わせ、２０℃で４５分間撹拌する。臭化ベンジルＢ．２ａ（１１２ｍｇ，０．６４９ミリモル）をその懸濁液に計り取り、それを２０℃で更に３時間撹拌する。その反応混合物を１Ｎ塩酸及びＤＣＭと合わせ、有機相を分離し、１Ｎ塩酸で２回抽出する。次いで有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、カルボン酸エステルＡ．１＊ｂ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５）を得る。
中間体生成物Ａ．１＊ｂをメタノールに吸収させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と合わせる。２０℃で１６時間後に、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を捨て、水相を酸性にし、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、遊離カルボン酸Ａ．１ｂ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１；方法ＦＥＣＳ）を得る。【０１４５】ｂ）活性化成分ＥＷＧ−ＱＨ  Ａ．４又はＥＷＧ−ＱＨ＊  Ａ．４＊の合成
Ａ．４ｂの合成方法
【化５９】
0005612573.tif 000062
【０１４６】  ２，６−ジブロモキナゾリンＡ．４＊ａ（２００ｍｇ，０．６９７ミリモル）及びアニリン（９７ｍｇ，１．０４５ミリモル）をジオキサン１ｍＬに吸収させ、ジオキサン性ＨＣｌ（１７４μＬ，４ミリモル／ｍＬ）と合わせる。その反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で１０％アセトニトリル〜６０％）により精製し、Ａ．４ｂ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００／３０２；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
Ａ．４ｂと同様にして、Ａ．４ｃをまたＡ．４＊ａ及び４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミンから調製してもよい。一般に言えば、構造の多様なアニリンをこの方法でＡ．４＊ａと反応させてもよい。【０１４７】
【化６０】
0005612573.tif 000063
【０１４８】Ａ．４ｄ−ＰＧ及びＡ．４ｆ−ＰＧの合成方法
【化６１】
0005612573.tif 000064
【０１４９】  ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＡ．４ｄ（５．００ｇ，３２．５６ミリモル）をＴＨＦ１５０ｍＬに吸収させ、５分以内にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６０ｇ，４１．０７ミリモル）と合わせる。この混合物を１０℃に冷却し、１０分以内にベンゼンスルホニルクロリド（５．４０ｍＬ，４２．３１ミリモル）をそれに添加する。その冷却を除き、その混合物を２０℃で撹拌する。３時間後、水１０ｍＬを添加し、その混合物を更に１０分間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣を酢酸エチル及び塩化ナトリウム水溶液に吸収させ、抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、Ａ．４ｄ−ＰＧ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４／２９６；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
Ａ．４ｄ−ＰＧ（２．５０ｇ，８．５１ミリモル）をＴＨＦ８０ｍＬに吸収させ、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却する。シクロヘキサンに溶解されたＬＤＡ（８．５ｍＬ，１２．７５ミリモル）を１５分以内にこの混合物に添加する。−７８℃で１時間撹拌した後、その混合物をヨウ素（２．３８ｇ，９．３６ミリモル）（これはＴＨＦ２０ｍＬに溶解されている）と合わせ、−７８℃で更に１時間撹拌する。その反応混合物を１Ｎ塩酸溶液１０ｍＬと合わせ、２０℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で２０％アセトニトリル〜９５％）により精製し、Ａ．４＊ｅ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝２．０７分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０／４２２；方法ＦＥＣサンファイアー）を得る。
Ａ．４＊ｅ−ＰＧ（３００ｍｇ，０．７１５ミリモル）、フェニルホウ酸（９０ｍｇ，０．７３８ミリモル）、炭酸セシウム（３４８μＬ，１．７２ミリモル；７０％水溶液）及びＰｄ−ＤＰＰＦ（６０ｍｇ，０．０７４ミリモル）をＴＨＦ１．２ｍＬに吸収させ、２０℃で１６時間撹拌する。溶媒を除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で３０％アセトニトリル〜９５％）により精製し、Ａ．４ｆ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝２．０４分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０／３７２；方法ＦＥＣ３）を得る。【０１５０】Ａ．４ｇ−ＰＧ及びＡ．４ｈの合成方法
【化６２】
0005612573.tif 000065
【０１５１】  Ａ．４ｇ−ＰＧ又はＡ．４ｈをＷＯ２００７／１１７６０７に従って調製する。
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｇ，１１９．６４ミリモル）をクロロホルム中で懸濁させ、０℃に冷却し、臭素（６．４８ｍＬ，１２６．５６ミリモル）（これはクロロホルム１００ｍＬに溶解されている）と合わせる。その添加後に、その反応混合物を２０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌する。沈殿を濾過し、乾燥させ、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７６分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６／２４８；方法ＦＥＣＳ）を得る。
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｇ，８１．３０ミリモル）をＴＨＦ２５０ｍＬ中で懸濁させ、０℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（３１５ｍＬ，０．３１５モル）と合わせる。その反応混合物を２０℃で５日間撹拌し、次いでＥｔＯＨ１０ｍＬと合わせ、１５分間撹拌し、次いで水２５０ｍＬ中で撹拌する。その混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をＤＣＭ中で懸濁させ、１Ｎ塩酸４００ｍＬで２回抽出する。合わせた水相を炭酸カリウムでｐＨ５−６に調節し、生成した沈殿を濾過し、（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．４１分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２／２３４；方法ＦＥＣ３）を得る。
（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（１０．１ｇ，４３．５３ミリモル）をクロロホルム７０ｍＬに吸収させ、二酸化マンガン（５．９９ｇ，６８．９４ミリモル）と合わせ、２０℃で１６時間撹拌する。固体を濾過し、溶媒を真空で除き、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．９１分ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３０／２３２；方法ＦＳＵＮ）を得る。【０１５２】  ２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ，１０．８７ミリモル）を尿素と均一に混合し、その混合物を１８０℃に加熱する。生成した融解物をこの温度で１時間保つ。次いでその反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させ、６−ブロモ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．５３分ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５／２５７；方法ＦＳＵＮ）を得る。
６−ブロモ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２．６２ｇ，１０．２７ミリモル）をＰＯＣｌ３  ３０ｍＬ中で懸濁させ、３０分間還流する。その反応混合物を水中で撹拌し、その間に温度が１５℃を決して超えない。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−キナゾリン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８８分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３／２７５／２７７；方法ＦＳＵＮ）を得る。
６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−キナゾリン（１．２４ｇ，４．５２ミリモル）をＤＣＭ７ｍＬに吸収させ、三臭化ホウ素（１２．９５ｍＬ，１２．９５ミリモル）と合わせ、２０℃で２日間撹拌する。次いでその混合物を氷水で希釈し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させ、６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン−８−オール（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７７分；方法ＦＳＵＮ）を得る。
トリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ，２．２０ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５０６ｍｇ，２．２０ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ，６．６２ミリモル）をＴＨＦ６ｍＬに吸収させ、２０℃で１５分間撹拌し、次いで６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン−８−オール（１．１６ｇ，４．４５ミリモル）と合わせる。２０℃で２４時間撹拌した後、その混合物をＭｅＯＨで希釈し、溶媒を真空で除き、粗生成物をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；６分で２０％アセトニトリル〜９０％）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．９９分；方法ＦＥＣＢ５）を得る。
アニリン（２．００ｍＬ，２１．４８ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１４２μＬ，０．８８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ，０．４４ミリモル）を８０℃で４日間撹拌する。次いでその混合物を１Ｎ塩酸と合わせ、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ、Ａ．４ｇ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝２．１３分ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９／５０１；方法ＦＥＣＢ５）を得る。【０１５３】Ａ．４ｉの合成方法
【化６３】
0005612573.tif 000066
【０１５４】  ６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−キナゾリンをＷＯ２００７／１１７６０７又は２−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリルから出発する６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−キナゾリンの上記合成と同様にして調製する。
４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン二塩酸塩（４３５ｍｇ，１．９５ミリモル）、及び６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−キナゾリン（４００ｍｇ，１．５３ミリモル）をＮＭＰ２．５ｍＬに吸収させ、４Ｎジオキサン性塩酸（１ｍＬ，４ミリモル）と合わせ、１００℃で２４時間撹拌する。溶媒を真空で除き、粗生成物をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；６分で１０％アセトニトリル〜８０％）により精製し、Ａ．４ｉ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．４４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５／３７７；方法ＦＥＣＳ１）を得る。【０１５５】Ａ．４ｊの合成方法
【化６４】
0005612573.tif 000067
【０１５６】  Ａ．４ｊ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．９２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１／３３３；方法ＦＥＣＳ１）をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４６０６又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，２３７１と同様にして調製する。【０１５７】Ａ．４ｋの合成方法
【化６５】
0005612573.tif 000068
【０１５８】  １−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（１０ｇ，０．０５２モル）、炭酸水素ナトリウム（１９．３５ｇ，０．０５８モル）及びイソプロピルアミン（５ｍＬ，０．０５８モル）をＴＨＦ３５ｍＬ  ＴＨＦ及びシクロヘキサン２００ｍＬに吸収させ、２０℃で２時間撹拌する。その反応溶液をシリカゲルにより濾過し、溶媒を真空で除き、１−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７３分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４／２１６；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
１−（２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（１１．１ｇ，０．０５２モル）及びナトリウムチオメトキシド（５．７５ｇ，０．０７８モル）をジオキサン１００ｍＬに吸収させ、２０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水で２回抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、１−（４−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エタノン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８２分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
水素化ナトリウム（１６．７５ｇ，０．０４２モル）をジオキサン２００ｍＬに入れ、温度が５℃を超えないようにトリエチルホスホノアセテート（８３．８ｍＬ，０．４１９ミリモル）と合わせる。その添加が完結した後、その混合物を２０℃に加熱し、ジオキサン１００ｍＬに溶解された１−（４−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エタノン（１１．１ｇ，０．０４９モル）をそれに添加する。その混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで１０％塩化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物を順相クロマトグラフィー（４５分でシクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０；流量２００ｍＬ／分）により精製し、８−イソプロピル−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０；方法ＦＥＣＳ１）を得る。【０１５９】  ８−イソプロピル−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４．８８ｇ，０．０２モル）、ＮＢＳ（６．９７ｇ，０．０３９モル）及びＡＩＢＮ（２５０ｍｇ，１．５２４ミリモル）をＤＭＦ３０ｍＬに吸収させ、２０℃で３時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をＤＣＭ３００ｍＬに吸収させ、メタ−クロロ過安息香酸（７．６８ｇ，０．０４５モル）と合わせる。その混合物を２０℃で２時間撹拌した後、それをチオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除き、６−ブロモ−８−イソプロピル−２−メタンスルホニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．６２分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
６−ブロモ−８−イソプロピル−２−メタンスルホニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをＡ．４ｉの合成に既に記載されたのと同じ反応条件下で４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンと反応させ、Ａ．４ｋ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝２．１５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。【０１６０】Ａ．４ｌの合成方法
【化６６】
0005612573.tif 000069
【０１６１】  Ａ．４ｌをＷＯ２００８／００８８２１に記載されたように調製する。
Ａ．４ｍの合成方法
【化６７】
0005612573.tif 000070
【０１６２】  ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ，１２．９ミリモル）をＴＨＦとＮＭＰの溶媒混合物（５：１，１３ｍＬ）に吸収させ、２回のスパチュラ先端の量の炭化ケイ素及びＣｕＣＮ（２．３ｇ，２６．０ミリモル）と合わせ、マイクロウェーブ反応器中で４５分間にわたって１８０℃に加熱する。
次いで得られた固体をＨ２Ｏ中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除き、６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．０１分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２，方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。
６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．５４ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に吸収させ、ＳｎＣｌ２（４１３ｍｇ，２．１８ミリモル）と合わせ、３時間にわたって９０℃に加熱する。次いで溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、最初にＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで洗浄し、次いでＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ８−９まで洗浄する。次いで残渣をセライト（登録商標）により濾過し、濾液を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で除き、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝０．７８分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２，方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）。
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（９４ｍｇ，０．５５ミリモル）を濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に吸収させ、５時間にわたって１１０℃に加熱する。次いで溶媒を除去し、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を得る。【０１６３】  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（９５ｍｇ，０．５５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に吸収させ、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（２．２ｍＬ，２．２ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）と合わせる。その反応混合物を２０℃で２日間撹拌する。その反応を希ＨＣｌ及びＨ２Ｏで終了させ、次いでＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡＣで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除き、（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝０．７９分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５９；方法ＡＦＥＣ）。
（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（９９８ｍｇ，４．０ミリモル）をＤＣＭに吸収させ、ＭｎＯ２（６９７ｍｇ，８．０ミリモル）と合わせる。２４時間後に、ＭｎＯ２  ２当量を更に添加し、その混合物を室温で更に２４時間撹拌する。次いでその反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、溶媒を除き、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８８分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５７；方法ＡＦＥＣ）を得る。
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（３．２ｇ，１３．０ミリモル）を尿素（７．８ｇ，１３０ミリモル）と充分に混合し、予熱した油浴中で３時間にわたって１８０℃に加熱する。次いでその反応混合物をＨ２Ｏ中で懸濁させ、沈殿を濾過し、６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンを得る。
６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（３．４ｇ，５．２ミリモル）をＰＯＣｌ３（５５ｍＬ）に吸収させ、その混合物を３時間にわたって１０５℃に加熱する。次いでその反応混合物を氷水に滴下して添加し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除き、２，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００；方法ＡＦＥＣ）を得る。
２，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンをＡ．４ｉの合成について前記されたのと同じ反応条件下でアニリンと反応させ、Ａ．４ｍ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７／２５９；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。
Ａ．４ｍと同様にして、化合物Ａ．４ｎ，Ａ．４ｏ及びＡ．４ｐを相当するカルボン酸から出発して調製してもよい。２−アミノ−５−クロロ−ニコチン酸をＡ．４ｎにつき使用し、一方、３−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸をＡ．４ｏにつき使用する。【０１６４】
【化６８】
0005612573.tif 000071
【０１６５】ｃ）成分ＨＲ４Ｎ−Ｌ−ＱＨ＊  Ａ．２＊又はＨＲ４Ｎ−Ｌ−ＱＨ  Ａ．２の合成
Ａ．２＊ａの合成方法
【化６９】
0005612573.tif 000072
【０１６６】  ブロモインドリノンＡ．４＊ｐ（３．４３３ｇ，１６．１９ミリモル）、Ａ．３ａ（５．０ｇ，１９．４３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６３ｍｇ，１．６１９ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９８６ｍｇ，３．２４ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（５．７７１ｍＬ，３４．０ミリモル）をアセトニトリル１５ｍＬ中で懸濁させ、９０℃で２時間撹拌する。その反応混合物を０．１Ｎ塩酸中で撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をＤＣＭ１００ｍＬに吸収させ、トリフルオロ酢酸１００ｍＬと合わせ、２０℃で４５分間撹拌し、溶媒を真空で除く。残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１２分で５％アセトニトリル〜５０％）により精製し、アミンＡ．２＊ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．２５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８９；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
また、Ａ．３ａを同様の反応条件下でＡ．４ｃとカップリングしてＡ．２ｂを生成してもよい。【０１６７】
【化７０】
0005612573.tif 000073
【０１６８】Ａ．２ｃ及びＡ．２＊ｄの合成方法
【化７１】
0005612573.tif 000074
【０１６９】  ブロモインダゾールＡ．４ｑ（１．５０ｇ，７．６１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．６０ｇ，１９．０ミリモル）、ＣｕＩ（３０４ｍｇ，１．６０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７６ｇ，１．６０ミリモル）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ，１：１）に吸収させ、アルキンＡ．３ｂ（１．１８ｇ，７．６１ミリモル）と合わせ、６０℃で１時間撹拌する。溶媒を除き、その反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０％〜７０％）により精製し、Ａ．２ｃ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。
Ａ．２ｃ−ＰＧ（８００ｍｇ，２．８５ミリモル）をＤＭＦに吸収させ、ＫＯＨ（５７８ｍｇ，１０．３ミリモル）と合わせ、２時間にわたって４０℃に加熱する。次いでヨウ素を添加し（１．５０ｇ，５．８９ミリモル）、その反応混合物を２０℃で更に３０分間撹拌する。その反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で終了させ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除き、Ａ．２＊ｄ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．９６分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３９６；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。
Ａ．２ｃ−ＰＧ及びＡ．２＊ｄ−ＰＧのＢｏｃ−保護基をＴＦＡ／ＤＣＭ（１時間、室温）中で除いてもよく、次いでＡ．２ｃ又はＡ．２＊ｄを得る。
同様のＳＯＮＯＧＡＳＨＩＲＡ条件下で、Ａ．３ｂをまたＡ．４＊ｐと反応させてＡ．２＊ｅ−ＰＧを生成してもよく、Ｂｏｃ保護基を開裂した後にＡ．２＊ｅを得る。【０１７０】
【化７２】
0005612573.tif 000075
【０１７１】Ａ．２ｆの合成方法
【化７３】
0005612573.tif 000076
【０１７２】  Ａ．２＊ｄ−ＰＧ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）をＭｅＯＨ／ジオキサン（１ｍＬ，１：１）に吸収させ、Ｂｏｃ−ピロール−２−ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｍＬ，０．６３ミリモル，Ｈ２Ｏ中２Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，１０モル％）と合わせ、マイクロウェーブ反応器中で２０分間にわたって８０℃に加熱する。その反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，１５％〜９８％）により精製し、二つのＢｏｃ保護基を備えたＡ．２ｅを得る。これをＤＣＭ（２ｍＬ）に吸収させ、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）と徐々に合わせる。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を除き、Ａ．２ｆ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．４１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。【０１７３】Ａ．２ｇの合成方法
【化７４】
0005612573.tif 000077
【０１７４】  Ａ．４ｆ−ＰＧ（３０ｍｇ，０．０８１ミリモル）及び４−アミノメチル−フェニルアミンＡ．３ｃ（２０ｍｇ，０．１６４ミリモル）をＮＭＰ０．３ｍＬに吸収させ、ジオキサン性ＨＣｌ（８１μＬ，４ミリモル／ｍＬ）と合わせる。その反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で３％アセトニトリル〜６０％）により精製し、Ａ．２ｇ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．３２分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６；方法ＦＥＣ３）を得る。【０１７５】Ａ．２ｈの合成方法
【化７５】
0005612573.tif 000078
【０１７６】  ２−メチル−アリルアミン（１．０４ｇ，０．０１５モル）及び無水フタル酸（２．００ｇ，０．０１４モル）を酢酸５０ｍＬに吸収させ、還流条件下で１６時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をＤＣＭに吸収させ、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、Ａ．３ｄ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８５分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２；方法ＦＥＣサンファイアー）を得る。
Ａ．４ｃ（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）、Ａ．３ｄ（１１５ｍｇ，０．５７２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０６３ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３７ｍｇ，０．１２２ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ，１．２１４ミリモル）をＴＨＦ／ＮＭＰ（５：１）１．５ｍＬ中で懸濁させ、その混合物を７０℃で７時間撹拌する。その反応混合物を０．１Ｎ塩酸中で撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で５％アセトニトリル〜６５％）により精製する。こうして得られたフタルイミド保護中間体生成物をＥｔＯＨ３ｍＬに吸収させ、ヒドラジン水和物（７０μＬ，１．４１ミリモル）と合わせ、５０℃で３時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール中１０％アンモニア：３０分で９５：５→８５：１５）により精製し、Ａ．２ｈ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８；方法ＦＥＣＢＭ２）を得る。【０１７７】Ａ．２ｉの合成方法
【化７６】
0005612573.tif 000079
【０１７８】  ３−クロロ−２−フルオロ−プロペン（０．５２ｇ，５．５０ミリモル）及びフタルイミド（１．００ｇ，５．４０モル）をＤＭＦ６ｍＬに吸収させ、２０℃で１６時間撹拌する。その反応混合物を水中で撹拌し、Ａ．３ｅ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．７７分，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６：方法ＦＥＣサンファイアー）を沈殿として得る。
次いでＡ．３ｅをＡ．４ｃとカップリングしてＡ．２ｉを生成し、その反応条件はＡ．３ｄ及びＡ．４ｃからのＡ．２ｈの合成（上記を参照のこと）に使用された条件である（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．６３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２；方法ＦＥＣＢ５）。【０１７９】Ａ．２ｊの合成方法
【化７７】
0005612573.tif 000080
【０１８０】  Ａ４ｃ（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ａ．３ｆ（７８ｍｇ，０．４１９ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３ｍｇ，０．０１４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０４２ミリモル）及び炭酸セシウム（１８２ｍｇ，０．５５９ミリモル）をトルエン７００μＬ及びＮＭＰ３６μＬ中で懸濁させ、１１５℃で２時間撹拌する。その反応混合物を０．１Ｎ塩酸中で撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で１０％アセトニトリル〜６０％）により精製し、Ａ．２ｊのＢｏｃ−保護前駆体を得る。これを４Ｎジオキサン性塩酸溶液８ｍＬに吸収させ、２０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除き、遊離Ａ．２ｊ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．６２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；方法ＦＥＣＢ５）を得る。【０１８１】Ａ．２ｋ−ＰＧの合成方法
【化７８】
0005612573.tif 000081
【０１８２】  Ａ．４ｒ−ＰＧ（１．０ｇ，２．８ミリモル）、５−シアノ−２−ホウ酸チオフェン（４７９ｍｇ，３．１ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３２ｍｇ，１０モル％）をＴＨＦ／ＮＭＰ（７ｍＬ，１：１）に吸収させる。次いでＣＣＯ３溶液（１．９ｇ，Ｈ２Ｏ２．５ｍＬ中５．７ミリモル）を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ反応器中で１時間にわたって１００℃に加熱する。残渣をＨ２Ｏに吸収させ、ＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，５％〜２０％）により精製し、５−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝２．４８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０；方法ＡＦＥＣ）を得る。
５−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ，０．４１ミリモル）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１５ｍＬ）に吸収させ、２回のスパチュラ先端の量のラネーニッケルと合わせ、５バールで２時間にわたって水素化する。次いでその反応混合物を濾過し、溶媒を除き、Ａ．２ｋ−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．８４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４，方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。【０１８３】Ａ．２ｌ−ＰＧの合成方法
【化７９】
0005612573.tif 000082
【０１８４】  ２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．６６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，０．３１ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（２４０ｍｇ，０．３９ミリモル）をＴＨＦ６ｍＬに溶解し、２０℃で２０分間撹拌する。次いでＴＭＥＤＡ（３００μＬ；２．０ミリモル）を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、次いでダイグライム１０ｍＬに溶解されたホウ水素化ナトリウム（１８９ｍｇ；５．１１ミリモル）を添加する。２０℃で１時間後に、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌと合わせ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で３％アセトニトリル〜５５％）により精製し、２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．２５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５４；方法ＦＥＣ３）を得る。
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ；２．１５ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５８０ｍｇ；２．５８ミリモル）をＤＭＦ３．３ｍＬに溶解し、２０℃で１時間撹拌する。その反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、Ａ．２１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．６０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０；方法ＦＥＣ３）を得る。
Ａ．２１（４００ｍｇ，１．４３ミリモル）、ベンゼンスルホニルクロリド（２７２μＬ，２．１３ミリモル）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ，０．１５ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（３５０μＬ，２．１７ミリモル）をＤＣＭ１０ｍＬに吸収させ、２０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ２；１２分で１０％アセトニトリル〜９５％）により精製し、Ａ．２１−ＰＧ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．９８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０；方法ＦＥＣ３）を得る。【０１８５】Ａ．２ｍの合成方法
【化８０】
0005612573.tif 000083
【０１８６】  カルボン酸Ａ．５ａ（７１ｍｇ，０．３７６ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６４ミリモル）及びトリエチルアミン（３６４μＬ，２．２５６ミリモル）をＤＭＦ０．５ｍＬ中で懸濁させ、２０℃で５分間撹拌する。次いでＡ．６ａ（１０１ｍｇ，０．４５１ミリモル）を添加し、その混合物を２０℃で６０分間撹拌する。それを半飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＤＣＭと合わせ、有機相を分離し、溶媒を真空で除く。残渣をＤＣＭ５ｍＬに吸収させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬと合わせ、２０℃で４時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で２０％アセトニトリル〜７０％）により精製し、Ａ．２ｍ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６；方法ＦＥＣＢ３）を得る。【０１８７】ｄ）アミドＡ．９の合成
Ａ．９ａの合成方法
【化８１】
0005612573.tif 000084
【０１８８】  カルボン酸Ａ．１ｂ（８６．５ｍｇ，０．３７６ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６４ミリモル）及びトリエチルアミン（３６４μＬ，２．２５６ミリモル）をＤＭＦ０．５ｍＬ中で懸濁させ、２０℃で５分間撹拌する。次いでベンジルアミンＡ．７ａを塩酸塩（８４ｍｇ，０．４５１ミリモル）として添加し、その混合物を２０℃で６０分間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で１５％アセトニトリル〜６５％）により精製し、Ａ．９ａ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４；方法ＦＥＣＢ３）を得る。【０１８９】Ａ．９ｂの合成方法
【化８２】
0005612573.tif 000085
【０１９０】  カルボン酸Ａ．１ｂ（８６．５ｍｇ，０．３７６ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６４ミリモル）及びトリエチルアミン（３６４μＬ，２．２５６ミリモル）をＤＭＦ０．５ｍＬ中で懸濁させ、２０℃で５分間撹拌する。次いでアミンＡ．７ｂ（２５ｍｇ，０．４５１ミリモル）を添加し、その混合物を２０℃で６０分間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で５％アセトニトリル〜５０％）により精製し、Ａ．９ｂ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
また、Ａ．９ｃをＡ．９ｂと同様にしてＡ．１ａ及びアリルアミンから調製してもよい。【０１９１】
【化８３】
0005612573.tif 000086
【０１９２】ｅ）アミドＣ．１の合成
Ｃ．１ａの合成方法
【化８４】
0005612573.tif 000087
【０１９３】  カルボン酸Ａ．１ａ（２３３ｍｇ，０．５２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ，０．５２８ミリモル）及びトリエチルアミン（１４６μＬ，１．１６ミリモル）をＤＭＦ１ｍＬ中で懸濁させ、２０℃で５分間撹拌する。次いでアミンＡ．２＊ａ（９９ｍｇ，０．５２８ミリモル）を添加し、その混合物を２０℃で６０分間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、Ｃ．１ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ−ｔＲｅｔ．＝１．５７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５／４３７；方法ＦＥＣＢ３）を得る。【０１９４】ｆ）型Ｉの実施例化合物の合成
Ｉ−１の合成方法
【化８５】
0005612573.tif 000088
【０１９５】  アミドＣ．１ａ（８５ｍｇ，０．１７２ミリモル）及びイミダゾールカルボアルデヒドＣ．２ａ（３８ｍｇ，０．３９６ミリモル）を２−プロパノールとＤＣＭからなる溶媒混合物（３：１）０．５ｍＬに吸収させ、ピペリジン（１５μＬ，０．１３７ミリモル）と合わせる。その反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で１０％アセトニトリル〜６０％）により精製し、Ｉ−１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．６８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３／５１５；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）を得る。
下記の実施例化合物Ｉ−２〜Ｉ−２７（表１）をＩ−１と同様にして、最初に相当するカルボン酸Ａ．１を成分Ａ．２＊ａと反応させ、次いでピロール−又はイミダゾール−カルボアルデヒドＣ．２と反応させることにより調製する。【０１９６】
【表２】
0005612573.tif 000089
0005612573.tif 000090
0005612573.tif 000091
0005612573.tif 000092
0005612573.tif 000093
【０１９７】ｇ）型ＩＩの実施例化合物の合成
ＩＩ−１の合成方法
【化８６】
0005612573.tif 000094
【０１９８】  アミドＡ．９ａ（６４．６ｍｇ，０．１７８ミリモル）、アザインドールＡ．４ｓ−ＰＧ（５０ｍｇ，０．１４８ミリモル）、パラジウムＤＰＰＦ（１６ｍｇ，０．０２０ミリモル）及び炭酸セシウム溶液（７２μＬ，５ミリモル／ｍＬ）をＴＨＦ／ＮＭＰ（２：１）からなる混合物７２０μＬ中で懸濁させ、１００℃で１時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をメタノール４ｍＬ及び水１ｍＬ中で懸濁させ、炭酸カリウム（９３ｍｇ，０．６７６ミリモル）と合わせる。その反応混合物を還流条件下で１時間撹拌し、次いで真空で溶媒を除く。残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；８分で３０％アセトニトリル〜８０％）により精製し、実施例化合物ＩＩ−１（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６；方法ＦＥＣＢ３）を得る。【０１９９】ＩＩ−２の合成方法
【化８７】
0005612573.tif 000095
【０２００】  アミドＡ．９ｂ（８８．４ｍｇ，０．３３ミリモル）、ブロモキナゾリンＡ．４ｂ（６６ｍｇ，０．２２ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ，０．０２２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２ｍｇ，０．０２２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４６ミリモル）及びジエチルアミン（２２５ｍｇ，３．０８２ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ２５０μＬ中で懸濁させ、８０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で２５％アセトニトリル〜９０％）により精製し、実施例化合物ＩＩ−２（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
下記の実施例化合物ＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−１８（表２）をＩＩＩ−１又はＩＩＩ−２と同様にしてＳＵＺＵＫＩ、ＳＯＮＯＧＡＳＨＩＲＡ又はＨＥＣＫクロスカップリングにより段階的に合成する。このために、成分Ａ．９ａ、Ａ．９ｂ、Ａ．９ｃ又はこれらの類似体を成分Ａ．４と反応させる。必要により、全ての実施例化合物を相当するアミノ成分Ａ．２を合成し、カルボン酸Ａ．１．とカップリングすることにより合成してもよい。【０２０１】
【表３】
0005612573.tif 000096
0005612573.tif 000097
0005612573.tif 000098
【０２０２】ｈ）型ＩＩＩの実施例化合物の合成
ＩＩＩ−１の合成方法
【化８８】
0005612573.tif 000099
【０２０３】  実施例化合物ＩＩＩ−１をＣ．１ａと同様にしてＤＭＦ中でＨＡＴＵ／ＴＥＡによりＡ．２ｂとＡ．１ｂのアミドカップリングにより得る（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１）。
下記の実施例化合物ＩＩＩ−２〜ＩＩＩ−４２（表３）を前記ＩＩＩ−１の合成と同様にして相当するアミノ成分Ａ．２を合成し、それらをカルボン酸Ａ．１とカップリングすることにより合成する。【０２０４】
【表４】
0005612573.tif 000100
0005612573.tif 000101
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【０２０５】ｉ）型ＩＶの実施例化合物の合成
ＩＶ−１の合成方法
【化８９】
0005612573.tif 000108
【０２０６】  カルボン酸Ａ．１ｂ（４３．２ｍｇ，０．１８８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ミリモル）及びトリエチルアミン（１８２μＬ，１．１２８ミリモル）をＤＭＦ０．５ｍＬ中で懸濁させ、２０℃で５分間撹拌する。次いでアミンＡ．２ｍ（６７ｍｇ，０．２２６ミリモル）を添加し、その混合物を２０℃で６０分間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をＲＰクロマトグラフィー（方法  分取ＨＰＬＣ１；１０分で５％アセトニトリル〜５０％）により精製し、実施例化合物ＩＶ−１（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８；方法ＦＥＣＢ３）を得る。
化合物ＩＶ−１と同様にして、下記の実施例化合物ＩＶ−２及びＩＶ−３を調製してもよい（表４）。【０２０７】
【表５】
0005612573.tif 000109
0005612573.tif 000110
【０２０８】  下記の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこれらの実施例に限定しない。
一般式（１）の化合物は医療分野におけるそれらの多くの可能な適用を特徴とする。特定のシグナル酵素の抑制、特に培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖についての抑制効果が関係している、これらの適用が特に挙げられるべきである。
シグナル伝達経路を抑制するキナーゼＰＤＫ１についての本発明の化合物の活性を組換え調製されたタンパク質によるｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで測定する。
ＰＤＫ１  キナーゼアッセイＩ
Ｎ末端でＨｉｓ６に結合された組換えヒトＰＤＫ１酵素（ａａ５２−５５６）をバキュロウイルス感染昆虫細胞から分離する。精製酵素を、例えば、スコットランドにあるＤｕｎｄｅｅ大学から得てもよい。下記の成分を９６ウェル丸底皿（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ社，Ｎｏ．６５０１０１）のウェル中で合わせる：
−３．３３％ＤＭＳＯ（最終濃度１％ＤＭＳＯ）／アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０５％  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ）中の種々の濃度（例えば、１０μＭで始まって、１：５の段階希釈された）の試験すべき化合物７．５μＬ
−７．５μＬのＰＤＫ１（１０ｎｇ／ウェル）及び英国ノッチンガムにあるＰｅｐｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより合成されたＰＤＫｔｉｄｅ（ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭ−ＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）；（最終濃度２５μＭ）；ＰＤＫ１及びＰＤＫｔｉｄｅはアッセイ緩衝液中で一緒に希釈される；ＰＤＫｔｉｄｅはこの混合物中で８３．３μＭ溶液として存在する。
−１０μＬ  ＡＴＰ溶液（０．５μＣｉ／ウェルのガンマ−Ｐ３３−ＡＴＰを含む２５μＭ  ＡＴＰ）
その反応をＡＴＰ溶液の添加により開始し、その混合物を周囲温度で３０分間インキュベートする；その反応の開始時に、皿を穏やかに振とうする。その反応を５０μＬ／ウェルの１２５ｍＭリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の添加により停止し、周囲温度で約２０分間インキュベートする。沈殿を回収によりフィルタープレート（９６−ウェル・ミクロタイター・フィルタープレート：ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社；Ｎｏ．６００５１７４）に移し、次いで５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４で６回洗浄し、６０℃で乾燥させる。次いでプレートをシールテープとくっつけ、２５μＬ／ウェルのシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社：Ｎｏ．６０１３６１１）を添加し、ワラック・ベータカウンターを使用して沈殿したＰ３３の量を測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアーを使用して測定データを評価する。【０２０９】ＰＤＫ  １キナーゼアッセイＩＩ
別のアッセイを開発し、この場合、精製中に開裂されるＨｉｓ６標識をＮ末端位置に有する短くされたＰＤＫ１酵素（ａａ５１−３５９；Ｑ６６Ａ突然変異）（ΔＰＨ−ＰＤＫ１）が使用される。
下記の成分を９６ウェル丸底皿（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ社，Ｎｏ．６５０１０１）のウェル中で合わせる：
−３．３３％ＤＭＳＯ（最終濃度１％ＤＭＳＯ）／アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０５％β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ）中の種々の濃度（例えば、１０μＭで始まって、１：５の段階希釈された）の試験すべき化合物１５μＬ
−１５μＬの（ΔＰＨ−ＰＤＫ１；１２ｎｇ／ウェル）及び英国ノッチンガムにあるＰｅｐｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより合成されたＰＤＫｔｉｄｅ（ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥ−ＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）（最終濃度２５μＭ）；ΔＰＨ−ＰＤＫ１及びＰＤＫｔｉｄｅはアッセイ緩衝液中で一緒に希釈される；ＰＤＫｔｉｄｅはこの混合物中で８３．３μＭ溶液として存在する。これらの３０μＬが室温で２４時間インキュベートされ、その後にＡＴＰ溶液が添加される。
−２０μＬ  ＡＴＰ溶液（１．０μＣｉ／ウェルのガンマ−Ｐ３３−ＡＴＰを含む２５μＭ  ＡＴＰ）
その反応をＡＴＰ溶液の添加により開始し、その混合物を周囲温度で１２０分間インキュベートする；その反応の開始時に、皿を穏やかに振とうする。その反応を５０μＬ／ウェルの５００ｍＭリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の添加により停止し、周囲温度で約２０分間インキュベートする。沈殿を回収によりフィルタープレート（９６−ウェル・ミクロタイター・フィルタープレート：ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社；Ｎｏ．６００５１７４）に移し、次いで５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４で６回洗浄し、６０℃で乾燥させる。次いでプレートをシールテープとくっつけ、２５μＬ／ウェルのシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社；Ｎｏ．６０１３６１１）を添加し、ワラック・ベータカウンターを使用して沈殿したＰ３３の量を測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアーを使用して測定データを評価する。【０２１０】ＰＤＫ１  キナーゼアッセイＩＩＩ
別のＰＤＫ１アッセイを開発し、これはＰＤＫ１アッセイ１と比較するとトゥイーン２０を更に含む。
下記の成分を９６ウェル丸底皿（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ社，Ｎｏ．６５０１０１）のウェル中で合わせる：
−ＡＰＴ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ  ｐＨ７．５、０．０５％  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．０１６６％  トゥイーン２０、３．３３％  ＤＭＳＯ）中の種々の濃度（例えば、１０μＭで始まって、１：５の段階希釈された）の試験すべき化合物１５μＬ
−１５μＬ  Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（ａａ５２−５５６）３．３３ｎｇ／ウェル）及び英国ノッチンガムにあるＰｅｐｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより合成されたＰＤＫｔｉｄｅ（ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥ  ＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）（最終濃度２５μＭ）；Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１及びＰＤＫｔｉｄｅはアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０５％β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ）中で一緒に希釈される；ＰＤＫｔｉｄｅはこの混合物中で８３．３μＭ溶液として存在する。これらの３０μＬが室温で３０分間にわたってルーチンで３０分間インキュベートされる。
−２０μＬ  ＡＴＰ溶液（１．０μＣｉ／ウェルのガンマ−Ｐ３３−ＡＴＰを含む２５μＭ  ＡＴＰ）トゥイーン２０の最終濃度は０．００５％である。【０２１１】  その反応をＡＴＰ溶液の添加により開始し、その混合物を周囲温度で９０分間インキュベートする；その反応の開始時に、皿を穏やかに振とうする。その反応を５０μＬ／ウェルの５００ｍＭリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の添加により停止し、周囲温度で約２０分間インキュベートする。沈殿を回収によりフィルタープレート（９６−ウェル・ミクロタイター・フィルタープレート：ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社；Ｎｏ．６００５１７４）に移し、次いで５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４で６回洗浄し、６０℃で乾燥させる。次いでプレートをシールテープとくっつけ、２５μＬ／ウェルのシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社；Ｎｏ．６０１３６１１）を添加し、ワラック・ベータカウンターを使用して沈殿したＰ３３の量を測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアーを使用して測定データを評価する。
本発明の化合物（１）は一般に前記ＰＤＫ１アッセイの少なくとも一つで良好〜非常に良好な抑制、即ち、例えば、１μモル／Ｌ未満、０．２５μモル／Ｌ未満のＩＣ５０値を示す。
異なる構造要素を有する本発明の化合物が抑制活性を有することを実証するために、表５は１０μＭの濃度における化合物実施例の％ＣＴＬ値を示す。１００％の値は０％の値で全く抑制がないことを示す。％ＣＴＬ値は化合物を添加しない溶媒ＤＭＳＯ中の酵素活性（対照）に対して溶媒ＤＭＳＯ中の抑制化合物の添加後の酵素の残留活性を示す。前記ＰＤＫ１キナーゼアッセイＩＩＩを使用して値の大半を測定した。前記ＰＤＫ１キナーゼアッセイＩＩを使用してアステリスク（＊）でマークした値を測定した。
表５【０２１２】
【表６】
0005612573.tif 000111
【０２１３】  本発明の化合物の抗増殖活性を培養されたヒト腫瘍細胞についての増殖試験及び／又は例えば、ＨＣＴ１１６又はＰＣ−３腫瘍細胞についての細胞サイクル分析で測定する。
培養ヒト腫瘍細胞（ＨＣＴ１１６）についての増殖の抑制
培養ヒト腫瘍細胞についての増殖を測定するために、結腸癌系ＨＣＴ１１６の細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られた）をＭｃＣｏｙ培地（ギブコ）及び１０％ウシ胎児血清（ギブコ）中で培養し、対数増殖期中に回収する。次いでＨＣＴ１１６細胞をＭｃＣｏｙ培地中のウェル当り１０００の細胞の密度で９６ウェル平底プレート（ファルコン）に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートする（３７℃かつ５％のＣＯ２で）。活性物質を種々の濃度（ＤＭＳＯに溶解；ＤＭＳＯ最終濃度：０．１％）で細胞に加える。７２時間のインキュベーション後に、アラマーブルー試薬（ＡｃｃｕＭｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）２０μｌを夫々のウェルに添加し、細胞を更に５−７時間インキュベートする。インキュベーション後に、アラマーブルー試薬の色の変化をワラック・ミクロベータ蛍光スペクトロフォトメーター中で測定する。ＥＣ５０値を標準レーベンブルグ・マーカードアルゴリズム（グラフパッドプリズム）により計算する。【０２１４】培養ヒト腫瘍細胞（ＰＣ−３）についての増殖の抑制
前立腺癌腫瘍細胞系ＰＣ−３（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られた）についての増殖を測定するために、細胞をＨａｍ’ｓ  Ｆ１２Ｋ（ギブコ）及び１０％ウシ胎児血清（ギブコ）中で培養し、対数増殖期中に回収する。次いでＰＣ−３細胞をウェル当り２０００の細胞の密度で９６ウェルプレート（コスター）に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートし（３７℃かつ５％のＣＯ２で）、夫々のプレートで１６ウェルを対照として使用する［ＤＭＳＯ溶液のみを添加した細胞を含む８ウェル（還元されたアラマーブルーの３０−５０％の最大値を生じるべきである）、培地のみを含む４個のウェル（培地対照、酸化されたアラマーブルー試薬の添加後に、バックグラウンドシグナルが得られる）及び４個のウェル（この場合、再度培地のみが添加される（還元されたアラマーブルー試薬の添加後に、それが最大値として作用する））］。活性物質を種々の濃度（ＤＭＳＯに溶解；ＤＭＳＯ最終濃度：０．２％）で細胞に加える（夫々の場合に２回反復又は３回反復測定として）。５日間のインキュベーション後に、アラマーブルー試薬（Ｓｅｒｏｔｅｃ）２０μｌを夫々のウェルに添加し、細胞を更に５−７時間インキュベートする。対照として、２０μｌの還元されたアラマーブルー試薬を４ウェルの夫々に添加する（３０分間オートクレーブ処理されるアラマーブルー試薬）。インキュベーション後に、個々のウェル中のアラマーブルー試薬の色の変化をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ、５秒の測定時間）中で測定する。反応したアラマーブルー試薬の量が細胞の代謝活性に相当する。相対的細胞活性を対照（インヒビターを含まないＰＣ−３細胞）に対して計算し、細胞活性を５０％抑制する活性物質濃度（ＥＣ５０）を誘導する。これらの値を２回又は３回の個々の測定の平均から計算する。【０２１５】  本発明の化合物の多くは細胞内のシグナル伝達経路（これらはそれらの発達中のこれらのシグナル経路に依存するようになった細胞中で、主として、専らではなく、細胞生存に重要である）と干渉することにより増殖の抑制を生じる。これらの経路の抑制が細胞サイクルのＧ１期及び／又はアポトーシス、即ち、セロミックス・アレイ・スキャン又はＦＡＣＳ分析（以下を参照のこと）を使用して分析し得る細胞応答において相当する細胞の静止を誘発する。
また、本発明の化合物はその他の腫瘍細胞について試験される。例えば、これらの化合物は全ての種類の組織の癌［例えば、グリオーム（Ｕ８７ＭＧ；Ｕ３７３ＭＧ）、肉腫（例えば、ＭＥＳ−ＳＡ；ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ４６８）、結腸癌（ＨＣＴ１１６）、肺癌（ＮＣＩＨ４６０，ＮＣＩ−Ｈ５２０）、メラノーマ（ＭＡＬＭＥ−３Ｍ；Ｃ３２）、前立腺癌（ＤＵ−１４５）、卵巣癌（ＳＫＯＶ−３）］に有効であり、この種の指示、特にＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＰＤＫ１シグナル経路に活性化する変化を有する指示に使用し得る。これは全ての種類の腫瘍型の治療のための本発明の化合物についての広範囲の適用を実証する。
それ故、細胞系、例えば、Ｕ８７ＭＧ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＤＵ−１４５、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＳＫＯＶ−３等がウェル当り接種される細胞の数そして必要により物質の添加後の測定時間の好適な調節により、増殖の抑制について分析される。
本発明の化合物（１）は一般にこの種の細胞アッセイで良好な活性、即ち、例えば、１０μモル／Ｌ未満、非常にしばしば２μモル／Ｌ未満のＰＣ−３又はＨＣＴ１１６増殖試験におけるＥＣ５０値を示す。【０２１６】ＦＡＣＳ分析
ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）は二本鎖ＤＮＡに化学量論的に結合し、こうして細胞サイクルのＧ１期、Ｓ期、及びＧ２／Ｍ期の細胞の比率を細胞のＤＮＡ含量に基づいて測定するのに適している。Ｇ０期及びＧ１期の細胞は二倍体ＤＮＡ含量（２Ｎ）を有し、一方、Ｇ２期又は有糸分裂期の細胞は４Ｎ  ＤＮＡ含量を有する。
ＰＩ染色について、例えば、１．０ｘ１０６ＰＣ−３又はＨＣＴ１１６細胞を７５ｃｍ２の細胞培養フラスコに接種し、２４時間後に０．１％ＤＭＳＯを対照として添加し、又は物質を種々の濃度（０．１％ＤＭＳＯ中）で添加する。細胞を物質又はＤＭＳＯとともに４２時間インキュベートする。次いで細胞をトリプシンで分離し、遠心分離する。細胞ペレットを食塩加リン酸溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで細胞を少なくとも２時間にわたって−２０℃で８０％エタノールで固定する。ＰＢＳによる別の洗浄工程後に、細胞を５分間にわたって氷の上でトリトンＸ−１００（シグマ；ＰＢＳ中０．２５％）で透過性にし、次いでＰＢＳで洗浄し、室温で３０分間にわたってＰＢＳと坑サイクリンＢ１（ＦＩＴＣ接合）抗体の混合物とともにインキュベートする。この工程は任意であるが、これらがサイクリンＢ１を特異的に発現する際にＧ２／Ｍ期の細胞の同定を改良することを助ける。次いでその懸濁液をＰＢＳで洗浄し、ペレットを少なくとも２０分間にわたって暗所で９：１の比のＰＩ（シグマ；１０μｇ／ｍｌ）及びＲＮＡｓｅ（セルバ；１ｍｇ／ｍＬｌ）の溶液中でインキュベートする。ＤＮＡ測定をベクトン・ディキンソンＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ中で、アルゴンレーザー（５００ｍＷ，放出４８８ｎｍ）を用いて行ない、データを得、ＤＮＡ細胞クエスト・プログラム（ＢＤ）を使用して評価する。【０２１７】セロミクス・アレイ・スキャン
ＰＣ−３細胞をＨａｍ’ｓ  Ｆ１２Ｋ（ギブコ）及び１０％ウシ胎児血清（ギブコ）中で培養し、対数増殖期に回収する。次いでＰＣ−３細胞をウェル当り３０００の細胞の密度で９６ウェルプレート［ファルコン黒色／透明の底（＃３５３９４８）］に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートする（３７℃かつ５％のＣＯ２で）。活性物質を種々の濃度（ＤＭＳＯに溶解；ＤＭＳＯ最終濃度：０．１％）で細胞に加える。４２時間のインキュベーション後に、培地を吸引濾過し、細胞を周囲温度で１０分間にわたって４％ホルムアルデヒド溶液及びトリトンＸ−１００（ＰＢＳ中１：２００）で固定し、同時に透過性にし、次いで０．３％ＢＳＡ溶液（カルビオケム）で２回洗浄する。次いでＤＮＡを１時間にわたって周囲温度で暗所で３００ｎＭの最終濃度の５０μＬ／ウェルの４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ；モレキュラー・プローブズ）の添加により染色する。また、ＰＢＳ中の５０μＬ／ウェルのヘキスト３３３４２（インビトロゲン）をＤＮＡ染色に使用してもよい（室温で１時間、最終濃度：５μｇ／ｍＬ）。次いで製剤をＰＢＳで慎重に２回洗浄し、プレートを黒色の接着剤フィルムでくっつけ、セルサイクル・バイオアプリケーションプログラムを使用してセロミクス・アレイスキャン中で分析し、スポットファイアーを使用して視覚化し、評価する。【０２１８】  本発明の化合物（１）は一般に、例えば、３０μモル／Ｌ未満、しばしば５μモル／Ｌ未満の濃度で、ＰＣ−３細胞のＧ１静止を誘発する。ＨＣＴ１１６細胞又はＭＡＬＭＥ−３Ｍ細胞中で、それらは一般に同様の濃度又は一層低い濃度でアポトーシスを誘発する。
バイオマーカー抑制
本発明の物質はＰＤＫ１−基質の細胞の抑制をもたらす。後者の例はホスホ−Ｔｈｒ３０８／ＡＫＴ、ホスホ−Ｓｅｒ２２１，２２７／ＲＳＫ、又はｐ７０Ｓ６キナーゼのリン酸化部位（Ｔｈｒ２２９）である。抑制効果を測定するために、細胞を、例えば、２時間にわたって物質で処理し、溶解し、ウェスタンブロット及び／又はこの種のリンタンパク質のためのＢｉｏＰｌｅｘ分析により分析する。上記リン酸化部位に対する商業上得られるリン特異性抗体を使用する。
ＰＣ−３又はその他のシグナル経路突然変異細胞系（上記を参照のこと）中で、一般に５μモル／Ｌ未満、しばしば０．５μモル／Ｌ未満のＥＣ５０値が、担体対照と較べて、相当する全タンパク質への標準化後にこれらのリン酸化部位で本発明の化合物で得られる。
本発明の一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及び全ての上記形態の塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖或いはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−ＰＤＫ１−ＡＫＴシグナル経路の異常な活性化を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患の例として、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、ＵＶ措置及び／又は細胞増殖抑制措置により生じられるＤＮＡ損傷から保護するのに適している。【０２１９】  例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ（ｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａ）、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；ＣＵＰ症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン（Ｋｌａｔｓｋｉｎ）腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び���脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば、膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。【０２２０】  新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式（１）の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。【０２２１】  好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。【０２２２】  注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り１−１０００ｍｇ、好ましくは時間当り５−５００ｍｇである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。【０２２３】医薬製剤の実施例
Ａ）    錠剤                  錠剤当り
式（１）の活性物質          １００ｍｇ
ラクトース                  １４０ｍｇ
トウモロコシ澱粉            ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン          １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
Ｂ）    錠剤                        錠剤当り
式（１）の活性物質                  ８０ｍｇ
ラクトース                          ５５ｍｇ
トウモロコシ澱粉                  １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチル澱粉      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。【０２２４】Ｃ）    アンプル溶液
式（１）の活性物質          ５０ｍｇ
塩化ナトリウム              ５０ｍｇ
注射用の水                    ５ｍｌ
活性物質を水にそれ自体のｐＨ又は必要によりｐＨ５．５〜６．５で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇを含む。