(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（I）：
【化１】
0005583968.tif 000137
［式中、
Qが、フェニル、ビフェニル、ベンゾチオフェニル、ナフチル、テトラリニル（tetralinyl）、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジノニル（benzoxazinonyl）、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、又はジヒドロベンゾフラニル基であって、いずれかの位置でイミダゾール［1,2b］ピリダジン残基に連結されてもよく、且つ、任意に、互いに独立して、以下の：
1〜3個のヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はシアノ基、
任意に、1〜3個のヒドロキシ、及び／又は1〜3個のハロゲン若しくはシアノ基、及び／又は1〜3個の（C1-C5）-アルコキシ基、及び／又は1〜3個のCOOR6基、及び／又は1〜3個のNHR6基、及び／又は1〜3個のNHCOR6基、及び／又は1〜3個のN（R2）2基、及び／又は-CH2-S-CH3によって置換されてもよく、又は1〜3個のケト基によって中断されてもよい、1〜3個のC1- C6アルキル、あるいは、C3- C8-シクロアルキル基、
任意に、1〜3個のヒドロキシ、及び／又は1〜3個の、任意にフッ化された（C1-C5）-アルコキシ基、及び／又は1〜3個のCOOR2基によって置換されてもよい、1〜3個のC1-C6-フルオロアルキル基、
1〜3個のピロリジン基、
1〜3個の（CH2）u-SO2-R2基｛式中、uが、数字1、2、又は3である。｝、
1〜3個のR2基、
1〜3個のO-CO-R6基、
1〜3個のCO-O-R6基、
1〜3個のCO-N（R6）2基、
1〜3個のNH- CO-R6基、
1〜3個のCONR7R8基、
1〜3個の（CH2）n-NR7R8基、
1〜3個のNH-CONHR6基、
1〜3個のOR6基、
1〜3個のSO2-R2基、
1〜3個のSO2-OR2基、
1〜3個のSO2-N（R2）2基、
1〜3個のNHSO2R2基、及び／又は
1〜3個のSR2基、
｛式中、R2が、いずれの場合にも互いに独立して、
水素原子、フェニル基、任意に部分的に若しくは完全にフッ化されたC1-C5-アルキル基であるか、又は
任意に、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、C3-C7-シクロアルキル基、SO2（C1-C3-アルキル）基、NH（C1-C3-アルキル）基、N［（C1-C3-アルキル）］2基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって1〜5回置換されているC1-C5-アルキル基であるか、又は
C3-C7-シクロアルキル基、
である。｝
｛式中、R6が、いずれの場合にも互いに独立して、
基R2であるか、
任意に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって互いに独立して1〜3回置換されることがある、アリール若しくはヘテロアリール基であるか、
基-（CH2）u-Qs（式中、uが、数字1、2、若しくは3であり、且つ、式中、Qsが、任意に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって互いに独立して1〜3回置換されてもよい、アリール若しくはヘテロアリール基である。）のいずれかである。｝によって置換されてもよい、アリール又はヘテロアリール基であり、
式中、当該アリール又はヘテロアリール基中に存在する隣接ヒドロキシ基が、また、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化アルデヒド、若しくはハロゲン化ケトンと縮合されることもあり、そして、式中、
R1が：
C1-C6-アルキル基であって、-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルキル基であるか、
C1-C6-アルケニル基であって、-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルケニル基であるか、
C1-C6-アルキニル基であって、-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルキニル基であるか、
-（CH2）n-NR3R4基｛式中、nが、数字2〜6であり、且つ、式中、R3及びR4が、互いに独立して、水素原子、-COR6基、-SO2R2基、又は、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R2、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されているC1-C5-アルキル基である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-NR3R4基｛式中、Zが、基-O-、-S-、-NR2-、-CHR5-、又は-C（R5）2であり、mが、数字0、1、又は2であり、tが、数字0、1、2、又は3であり、且つ、式中、R3及びR4が、上述の意味をもち、そして、式中、
R5が、C1-C3-アルキル、C2-C3-アルケニル、C2-C3-アルキニル、フェニル、又はC3-C6-シクロアルキル基である。｝であるか、
-（CH2）n-NR7R8基｛式中、nが、数字1〜6であり、且つ、式中、R7及びR8が一緒に、3〜7員環を形成し、ここで、上記3〜7員環が、さらなるヘテロ原子を含んで成ってもよく、且つ、ここで、上記3〜7員環が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、若しくは基-OR2によって1〜3回置換されているか、又は0〜3個のケト基によって中断されている。｝であるか、
-（CH2）n-（CH）R7R8基｛式中、n、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-NR7R8基｛式中、t、m、Z、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-（CH）R7R8基｛式中、t、m、Z、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y1基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y1がピペリジン又はピロリジン環であって、ここで、上記ピペリジン又はピロリジン環が、互いに独立して、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されている。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y1基｛式中、t、m、Z、Y1が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y2基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y2がモルホリン環であって、ここで、上記モルホリン環が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されている。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y2基｛式中、t、m、Z、Y2が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y3基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y3が、任意に、窒素原子上にC1-C3-アルキル又はC1-C3-アシル基をもつピペラジン環であって、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されているピペラジン環である｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y3基｛式中、t、m、Z、Y3が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y4基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y4が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されているC3-C8-シクロアルキル環である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y4基｛式中、t、m、Z、Y4が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y5基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y5が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、基-SO2N（R2）2、基-NHSO2R2、基-NHCOR6、基-NHCONHR6、又は基-OR2によって1〜3回置換されているアリール又はヘテロアリール環である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y5基｛式中、t、m、Z、Y5が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y6基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y6が、いずれかの位置で（CH2）r基に連結しうる以下の基：
【化２】
0005583968.tif 000138
である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y6基｛式中、t、m、Z、Y6が、上述の意味をもつ。｝である。］
によって表される化合物であるか、あるいは、
一般式（I）によって表される化合物の立体異性体、あるいは、
一般式（I）によって表される立体異性体と生理学的に許容される対イオンとの塩。
【請求項２】
前記式中、R1が、以下の：
3-ジメチルアミノプロピル基、
3-ジエチルアミノプロピル基、
3-ピペリジン-1-イルプロピル基、
2-ジメチルアミノエチル基、
2-ジエチルアミノエチル基、
1-メチルピペリジン-3-イルメチル基、
1-メチルピロリジン-2-イルエチル基、
4-ジエチルアミノ-1 -メチルブチル基、又は
3-（4-メチル）ピペラジン-1-イルプロピル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、R1が、-（CH2）n-NR3R4基｛式中、nが3又は4であり、且つ、式中、R3及びR4が、互いに独立して、C1-C3アルキル基である。｝である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、R1が、-（CH2）n-NR7R8基｛式中、nが3又は4であり、且つ、式中、R7及びR8が一緒に5〜7員環を形成する。｝である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、Qが、
フェニル基、
ビフェニル基、
ベンゾフラニル基、
インドリル基、
ベンゾチオフェニル基、又は
ナフタレニル基、
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、Qに存在しているアリール又はヘテロアリール基が、以下の基：
シクロプロピルメトキシ-、
フルオリン、
塩素、
ヒドロキシ-、
シアノ-、
トリフルオロメチル-、
トリフルオロメトキシ-、
メチル-、
メトキシ-、
ピロリジニル-
-CO-OCH3
-CO-CH3
-CO2H
-CO-NH2
-CH2-CN
-CH2-OH
-CH2-S-CH3
-S-CH3
-SO2-CH2CH3、又は、
-NHCOCH3、
の少なくとも1つによって置換されている、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
3-（3-クロロフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イル-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-ビフェニル-3-イル-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］-3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-フルオロフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（4-クロロフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］-3-（2-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（4-エタンスルホニルフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］-3-（3-ピロリジン-1-イルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（4-シクロプロピルメトキシフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；｛4-［3-（2,4-ジクロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；ジエチル-［4-（3-m-トリルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］アミン；｛4-［3-（3-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；［4-（3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］ジエチルアミン；ジエチル-｛4-［3-（4-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；ジエチル-｛4-［3-（4-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；1-｛3-［6-（4-ジエチルアミノ-1-メチルブトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝エタノン；ジエチル-｛4-［3-（2-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；ジエチル-｛4-［3-（3-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；［4-（3-ビフェニル-3-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］ジエチルアミン；｛3-［6-（4-ジエチルアミノ-1-メチルブトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝メタノール；ジエチル-｛4-［3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；｛4-［3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；ジエチル-｛4-［3-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；｛4-［3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；3-［6-（4-ジエチルアミノ-1-メチルブトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］ベンゾニトリル；ジエチル-｛4-［3-（1H-インドール-4-イル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；［4-（3-ベンゾフラン-2-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］ジエチルアミン；ジエチル-｛4-［3-（3-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝アミン；｛4-［3-（4-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；｛4-［3-（4-シクロプロピルメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ペンチル｝ジエチルアミン；3-（3-クロロフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イル-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；1-（3-｛6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル｝フェニル）エタノン；3-ビフェニル-3-イル-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］-3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-｛6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル｝ベンゾニトリル； 3-｛6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル｝安息香酸メチル・エステル；3-（3-フルオロフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（4-クロロフェニル）-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロフェニル）-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イル-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；1-｛3-［6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝エタノン； 6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）-3-（3-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-ビフェニル-3-イル-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）-3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-［6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］ベンゾニトリル； 3-［6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］安息香酸メチル・エステル； 3-（4-クロロフェニル）-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；ジエチル-｛3-［3-（4-メトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］���リダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；ジエチル-［3-（3-m-トリルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］アミン；｛3-［3-（3-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；［3-（3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（4-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン； 1-｛3-［6-（3-ジエチルアミノプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝エタノン；ジエチル-｛3-［3-（3-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；ジエチル-｛3-［3-（3-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；［3-（3-ビフェニル-3-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；ジエチル-｛3-［3-（2-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；｛3-［3-（2-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（4-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；ジエチル-｛3-［3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；｛3-［3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）-イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；ジエチル-［3-（3-o-トリルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］アミン；｛3-［3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（3-メトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；3-［6-（3-ジエチルアミノプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル）ベンゾニトリル；｛4-［6-（3-ジエチルアミノプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝アセトニトリル；3-［6-（3-ジエチルアミノプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］安息香酸メチル・エステル；N-｛3-［6-（3-ジエチルアミノプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］フェニル｝アセトアミド；ジエチル-｛3-［3-（1H-インドール-4-イル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；［3-（3-ベンゾフラン-2-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］ジエチルアミン；ジエチル-｛3-［3-（3-フルオロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝アミン；｛3-［3-（4-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；｛3-［3-（4-シクロプロピルメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］プロピル｝ジエチルアミン；3-［6-（1-メチルピペリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］安息香酸メチル・エス��ル；3-（4-クロロフェニル）-6-（1-エチルピロリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-ベンゾ［b］チオフェン-2-イル-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）-3-（3-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（3-メチルスルファニルフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（3-クロロ-4-メチルフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン； 3-［6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］ベンゾニトリル；3-［6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル］ベンゾニトリル； 3-（3-フルオロフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；3-（4-クロロフェニル）-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン；ジメチル-｛4-［3-（3-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ブチル｝アミン；［4-（3-ビフェニル-3-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ブチル］ジメチルアミン；ジメチル｛4-［3-（3-メチルスルファニルフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ブチル｝アミン；｛4-［3-（4-シクロプロピルメトキシフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ］ブチル｝ジメチルアミン；
又は6-フェノキシ-3-m-トリルイミダゾ［1,2-b］ピリダジンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の調製方法であって、以下の一般式（IIb）：
【化３】
0005583968.tif 000139
｛式中、R1が請求項1に規定した意味をもち、且つ、式中、Halが、塩素、臭素、又はヨウ素原子である。｝によって表される化合物を、任意に、金属触媒による交差カップリング反応において、アリール又はヘテロアリール誘導体と反応させて、以下の一般式（I）：
【化４】
0005583968.tif 000140
｛式中、R1及びQが、請求項1に示した意味をもつ。｝によって表される化合物を得る前記方法。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の調製方法であって、ここで、以下の一般式（IIb）：
【化５】
0005583968.tif 000141
｛式中、R1が請求項1に規定した意味をもち、且つ、式中、Halが、塩素、臭素、又はヨウ素原子である。｝によって表される化合物を、パラジウム触媒作用を用いて、所望のアリール又はヘテロアリール誘導体のアリール又はヘテロアリール・ボロン酸と反応させて、以下の一般式（I）：
【化６】
0005583968.tif 000142
｛式中、R1及びQが、請求項1に示した意味をもつ。｝によって表される化合物を得る前記方法。
【請求項１０】
3-ブロモ-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（1-エチルピロリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、［3-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］ジエチルアミン、3-ブロモ-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、［4-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ブチル］ジメチルアミン、［4-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］ジエチルアミン、3-ブロモ-6-（1-メチルピペリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、又は3-ブロモ-6-フェノキシイミダゾ［1,2-b］ピリダジンである、請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物を調製するための中間体。
【請求項１１】
医薬を生産するための請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の使用。
【請求項１２】
以下の：
炎症性疾患、
腫瘍学的疾患、
自己免疫疾患、
の治療用の医薬を生産するための、又は免疫抑制用の医薬を生産するための、請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の使用。
【請求項１３】
以下の：
II型糖尿病、
喘息、
皮膚炎、
乾癬、
関節リウマチ、
接触皮膚炎、
アトピー性皮膚炎、
接触アレルギー、
多発硬化症、
炎症性腸管疾患、又は
移植拒絶反応、
の治療用の医薬を生産するための請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の使用。
【請求項１４】
固形腫瘍又は腫瘍転移の治療用の医薬を生産するための請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物の使用。
【請求項１５】
医薬として許容される賦形剤及び担体と共に、請求項１に記載の一般式（I）によって表される化合物を少なくとも1種類含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規オキソ置換イミダゾ［1,2b］ピリダジン、その調製方法、及び様々な疾患の治療のための医薬品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明に記載の化合物は、キナーゼ、好ましくは、プロテインキナーゼ（PK）ファミリーのキナーゼを阻害するのに、これに関連して、特に、PKCサブファミリーのキナーゼを阻害するのに、極めて特にPKCシータ・キナーゼ（PKCθキナーゼ）を阻害するのに好適である。本化合物は、キナーゼの機能不全に起因する多くの疾患；これには、免疫学的、且つ、一般的な炎症過程、及び腫瘍学的過程のほか、例えば、II型糖尿病や喘息、及び移殖などの疾患；好ましくは、急性皮膚炎、接触性皮膚炎のほか、乾癬の臨床的所見を示す炎症過程及び免疫応答が含まれる、の治療のためのキナーゼ阻害剤として好適である。
【０００３】
T細胞の活性化は、抗原提示細胞（APC）とT細胞の間の一連の相互作用に依存している。これに関連して、最も重要であるのは、APC上のMHC（主要組織適合性複合体）分子による、T細胞上のT細胞受容体（TCR）に対する抗原の提示である。加えて、いわゆる共刺激分子（例えば、CD28）などの追加的な分子が、T細胞の完全な活性化に必要である。最終的には、全体で様々な活性化シグナルが、例えば、細胞メッセンジャー（＝サイトカイン）をコードする遺伝子の転写調節をもたらす。細胞応答において最も重要なサイトカインは、増殖するように他のT細胞を順に刺激し、そして、さらに適応的免疫反応を促進するインターロイキン-2（IL-2）である。
【０００４】
T細胞系は、健常人において多くの作用機序によって調節されている。これは、外来抗原に対する免疫応答と、自己抗原に対する免疫応答の抑制をもたらす。加えて、エフェクター機能がうまく働いた後に、免疫応答は再び下方制御される。これらの作用機序の制御が不十分である場合には、無調節T細胞応答が、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び移植拒絶反応などの多くの疾患の発現を導くかもしれない。T細胞反応は、また、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触アレルギーなどの炎症性皮膚疾患の病理学的事象においても中心的な役割を担っている。
【０００５】
近年の調査は、T細胞活性化とT細胞反応においてプロテインキナーゼC（PKC）ファミリーが重要な役割を担っていることを証明している（Newton 1997. Regulation of protein kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9:161-167；Altman et al. 1990. Molecular events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48:227-360）。PKCの阻害は、T細胞活性化及びT細胞反応の阻害につながる。また、T細胞におけるPKC欠損が、T細胞の不十分なTCR誘発性増殖しか許さないことを示すことも見込まれた。
【０００６】
PKCファミリーは、多くのアイソフォームに分類される。T細胞活性化の調整における特に中心的役割は、Ca2＋依存性アイソフォームであるPKC-θによって担われる。これは、T細胞において選択的に発現され、そして、骨格筋の細胞においてわずかに選択的に発現される（Meller et al. 1998. New perspectives on PKCθ, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stem Cells 16:178-192；Altman et al. 2000. Protein kinase C θ: a new essential superstar on the T-cell stage. Immunol. Today 21:567-573；Arendt et al. 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell synapse. Current Opinion in Immunology. 14:323-330）。7つの異なるPKCアイソフォーム（α、δ、ε、ζ、η、θ、及びι）は初代ヒトT細胞で発現されるが、（他のアイソフォームではなく）PKC-θだけが主要な転写因子であるAP-1とNF-κBを調節する能力を示す。TCRとCD28の刺激の後に、免疫学的シナプスの中心のいわゆる「脂質ラフト」における（他のPKCアイソフォームではなく）PKC-θの局在化が続き、転写因子に関する限り、それが、TCRからT細胞のさらなる標的分子への（これらの分子のリン酸化を介した）活性化シグナルの伝達に直接的に関与する（Baier-Bitterlich et al. 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes. Mol. Cell. Biol. 16:1842-1850；Lin et al. 2000. Protein kinase C θ- participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of lkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933-2940；Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor /CD28 costimulation is mediated by protein kinase C-θ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3394-3399）。
【０００７】
TCRシグナル伝達経路へのこの密接な関連のため、PKC-θは適応的免疫反応を調節するための新規治療的アプローチの検索において注目の分子となっている。特に、いわゆるノックアウト・マウスを作り出すことによって、T細胞反応におけるPKC-θのこの中心的役割の機能的な実証を提供することが可能である（Sun et al. 2000. PKCθ is required for TCR-induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404: 402-407；Pfeifhofer et al. 2003. Protein Kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197:1525-1535；Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH)2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200:181-189；Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of lkappaB kinase R. Mol. Cell. Biol. 20:2933-2940）。
【０００８】
これらのマウスは、以下の特定の表現型によって特徴づけられる：
1）最適なT細胞応答を起こす能力の低下。T細胞は、強い非反応性表現型を示し、免疫抑制が含まれさえする。
2）TCRを介したT細胞の刺激の際に、それに続く転写因子の活性化が大きく低減される。T細胞反応における主要なサイトカインIL-2が、わずかしか産生されない。加えて、増殖に対するT細胞の能力が、有意に阻害される。
3）胸腺の未成熟T細胞は正常な表現型を示すので、欠陥は成熟T細胞だけに関連する。
4）これらの動物は、線虫の感染、喘息モデル、及び皮膚炎モデルに対してTH2モデルにおいて示されるTヘルパー（TH）2型の生体内におけるT細胞反応（TH2応答＝例えば、代表的なTH2サイトカインであるIL-4によって特徴づけられる）の大きな低減を特徴とする。
5）これらのマウスは、正常な表現型を別の方法で示し、そして、ほとんどの場合、免疫抑制されていない。加えて、再生する能力は損なわれない。
【０００９】
ノックアウト・マウスのこれらの特別な性質に基づいて、選択的阻害剤によるPKC-θの特異的阻害が、適応的免疫反応の一方の武器（T細胞）だけを阻害するのに対して、適応的免疫系の第2の武器であるB細胞は影響を受けないであろうことが予想される。古典的な免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンA）と比べて、これは、発症機序にT細胞の関与を伴う炎症性疾患（TH2依存性疾患［アトピー性皮膚炎、喘息など］、及びTCRシグナル伝達経路の中のPKC-θの中心的役割に起因するTH1疾患［乾癬、関節リウマチ、移植拒絶反応、炎症性腸管疾患など］）の治療において利点を示すだろう。
【００１０】
Astra Zenecaからの刊行物の1つ（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252）には、取り付けられたイミダゾ［1,2b］ピリダジン残基をもつピリミジン誘導体がキナーゼ阻害剤として開示されている。これらの化合物は、それらの構造を通して、特にイミダゾ［1,2b］ピリダジン環において本発明の化合物と異なっている。メトキシ及びトリフルオロエトキシ基だけが言及されている。加えて、WO 2002/066481（A1）においてAstra Zenecaによって触れられているすべての化合物は、また、−合成により−イミダゾ［1,2b］ピリダジン基本構造に直接連結されるピリミジンも含んで成る。
【００１１】
WO 2006/015737は基本構造が本明細書中に開示されたものと類似している式（IX）の化合物によって説明しているが、それらは置換基の選択肢と数では類似していない。WO 2005/041971も同様に、本明細書中に開示された化合物に類似しているイミダゾ［1,2b］ピリダジンを説明している。しかしながら、このクラスの物質に関する例が明確に開示されておらず、また、このクラスの物質の化合物の適当な調製を可能にする合成経路も記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
依然として、免疫学的疾患、それと細胞増殖性疾患の治療のための有効な医薬が大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一般式（I）によって表されるオキソ置換イミダゾ［1,2b］ピリダジンが優れたPKC-θ阻害剤であることがここでわかった。それらは、以下の一般式（I）：
【００１４】
【化１】
0005583968.tif 000002
【００１５】
［式中、
Qが、アリール又はヘテロアリール基であって、いずれかの位置でイミダゾール［1,2b］ピリダジン残基に連結されてもよく、且つ、任意に、互いに独立して、以下の：
1〜3個のヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又はシアノ基、
任意に、1〜3個のヒドロキシ、及び／又は1〜3個のハロゲン若しくはシアノ基、及び／又は1〜3個の（C1-C5）-アルコキシ基、及び／又は1〜3個のCOOR6基、及び／又は1〜3個のNHR6基、及び／又は1〜3個のNHCOR6基、及び／又は1〜3個のN（R2）2基によって置換されてもよく、又は1〜3個のケト基によって中断されてもよい、1〜3個のC1- C6アルキル、あるいはC3- C8-シクロアルキル基、
任意に、1〜3個のヒドロキシ、及び／又は1〜3個の、任意にフッ化された（C1-C5）-アルコキシ基、及び／又は1〜3個のCOOR2基によって置換されてもよい、1〜3個のC1-C6フルオロアルキル基、
1〜3個のピロリジン基、
1〜3個の（CH2）u-SO2-R2基｛式中、uが、数字1、2、又は3である。｝、
1〜3個のR2基、
1〜3個のO-CO-R6基、
1〜3個のCO-O-R6基、
1〜3個のCO-N（R6）2基、
1〜3個のNH- CO-R6基、
1〜3個のCONR7R8基、
1〜3個の（CH2）n-NR7R8基、
1〜3個のNH-CONHR6基、
1〜3個のOR6基、
1〜3個のSO2-R2基、
1〜3個のSO2-OR2基、
1〜3個のSO2-N（R2）2基、
1〜3個のNHSO2R2基、及び/又は
1〜3個のSR2基、
｛式中、R2が、いずれの場合にも互いに独立して、以下の：
水素原子、フェニル基、任意に部分的に若しくは完全にフッ化されたC1-C5-アルキル基であるか、又は
任意に、ヒドロキシ基、シアノ基、フェニル基、C3-C7-シクロアルキル基、SO2（C1-C3-アルキル）基、NH（C1-C3-アルキル）基、N［（C1-C3-アルキル）］2基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって順に1〜5回置換されているC1-C5-アルキル基であるか、又は
C3-C7-シクロアルキル基、
である。｝
｛式中、R6が、いずれの場合にも互いに独立して、
基R2であるか、
任意に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって互いに独立して1〜3回順に置換されてもよい、アリール若しくはヘテロアリール基であるか、
基-（CH2）u-Qs（式中、uが、数字1、2、若しくは3であり、且つ、式中、Qsが、任意に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、及び／又はC1-C5-アルコキシ基によって互いに独立して順に1〜3回置換されてもよい、アリール若しくはヘテロアリール基である。）のいずれかである。｝によって置換されうる、アリール又はヘテロアリール基であり、
ここで、当該アリール又はヘテロアリール基中に存在する隣接ヒドロキシ基が、また、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化アルデヒド、若しくはハロゲン化ケトンと縮合されてもよく、そして、式中、
R1が、-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルキル基であるか、
-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルケニル基であるか、
-R2、-NR3R4、-NR7R8、又は-OR2（式中、R2が、前述の意味をもち、且つ、R3、R4、R7、及びR8が、以下に規定する意味をもつ。）によって1〜3回置換されてもよい、C1-C6-アルキニル基である。］によって表される化合物であるか、
一般式（I）によって表される化合物の様々な立体異性体の形をとった、
-（CH2）n-NR3R4基｛式中、nが、数字2〜6であり、且つ、式中、R3及びR4が、互いに独立して、水素原子、-COR6基、-SO2R2基、又は、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R2、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって順に1〜3回置換されているC1-C5-アルキル基である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-NR3R4基｛式中、Zが、基-O-、-S-、-NR2-、-CHR5-、又は-C（R5）2であり、mが、数字0、1、又は2であり、tが、数字0、1、2、又は3であり、且つ、式中、R3及びR4が、上述の意味をもち、そして、
R5が、C1-C3-アルキル、C2-C3-アルケニル、C2-C3-アルキニル、フェニル、又はC3-C6-シクロアルキル基である。｝であるか、
【００１６】
-（CH2）n-NR7R8基｛式中、nが、数字1〜6であり、且つ、式中、R7及びR8が一緒に、3〜7員環を形成し、ここで、上記3〜7員環が、さらなるヘテロ原子を含んで成っていてもよく、且つ、ここで、上記3〜7員環が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、若しくは基-OR2によって1〜3回置換されているか、又は0〜3個のケト基によって中断されている。｝であるか、
【００１７】
-（CH2）n-（CH）R7R8基｛式中、n、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-NR7R8基｛式中、t、m、Z、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-（CH）R7R8基｛式中、t、m、Z、R7、及びR8が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y1基｛式中、rが、数字0〜3であり、且つ、Y1が、ピペリジン又はピロリジン環であって、ここで、上記ピペリジン又はピロリジン環が、互いに独立して、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されている。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y1基｛式中、t、m、Z、Y1が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y2基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y2がモルホリン環であって、ここで、上記モルホリン環が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されている。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y2基｛式中、t、m、Z、Y2が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y3基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y3が、任意に、窒素原子上にC1-C3-アルキル又はC1-C3-アシル基をもつピペラジン環であって、ここで、上記ピペラジン環が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されている。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y3基｛式中、t、m、Z、Y3が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y4基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y4が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、又は基-OR2によって1〜3回置換されているC3-C8-シクロアルキル環である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y4基｛式中、t、m、Z、Y4が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y5基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y5が、任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-R6、基-NHR2、基-N（R2）2、基-CO2R6、基-OCOR6、基-SO2R2、基-SO2N（R2）2、基-NHSO2R2、基-NHCOR6、基-NHCONHR6、又は基-OR2によって1〜3回置換されているアリール又はヘテロアリール環である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y5基｛式中、t、m、Z、Y5が、上述の意味をもつ。｝であるか、
-（CH2）r-Y6基｛式中、rが数字0〜3であり、且つ、Y6が、いずれかの位置で（CH2）r基に連結しうる以下の基：
【化２】
0005583968.tif 000003
である。｝であるか、
-（CH2）t-Z-（CH2）m-Y6基｛式中、t、m、Z、Y6が、上述の意味をもつ。｝であるか、あるいは、一般式（I）によって表される立体異性体と生理学的に許容される対イオンとの塩である。
【００１８】
アルキルは、いずれの場合にも、直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどを意味する。
【００１９】
フルオロアルキルは、いずれの場合にも、少なくとも1つの水素原子がフッ素原子によって置き換えられた直鎖又は分岐アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルや、パーフルオロプロピル、及びパーフルオロイソプロピルなどを意味する。
【００２０】
アルコキシは、いずれの場合にも、直鎖又は分岐アルコキシ基、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシなどを意味する。
【００２１】
アルケニル置換基は、いずれの場合にも、以下の、例えば：ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、2-メチルプロパ-2-エン-1-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-3-エン-1-イル、アリルを意味する基を伴った直鎖又は分岐鎖である。
【００２２】
アルキニルは、いずれの場合にも、2〜6、好ましくは2〜4個のC原子を含んで成る直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。以下の基：アセチレニル、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル（プロパルギル）、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-4-イル、ブタ-2-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1 -イン-3-イル、が、例として言及されうる。
【００２３】
C3-C6-シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を含んで成り、且つ、任意に、環内に1つ以上の二重結合を含んで成るかもしれないアルキル環である。
【００２４】
ヘテロ原子は、炭素ではない多価原子、好ましくは、窒素、酸素、又は硫黄原子である。
【００２５】
表現「互いに独立して」は、複数の置換基が互いに異なるかもしれないことを意味する。例えば、化合物3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジンは、2つのハロゲン原子によって置換されたフェニル環を含んで成る。しかしながら、ハロゲン原子は、互いに異なっている（フッ素と塩素）。
【００２６】
一般式（I）では、Qが、いずれかの位置でイミダゾ［1,2b］ピリダジン残基に連結されてもよい、アリール又はヘテロアリール基である。これに関連して、生理的条件下で安定している、合成的に利用可能なすべてのアリール又はヘテロアリール化合物を意味していることは、当業者にとって明確である。
【００２７】
好ましい基Qが、フェニル、チオフェニル、ビフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、及びナフタレニル基である。
【００２８】
Qに存在しているアリール又はヘテロアリール基が様々なやり方で置換されうることは、当業者にとって明確である。Qにおける好ましい置換基は、シクロプロピルメトキシ-、フッ素、塩素、ヒドロキシル-、シアノ-、トリフルオロメチル-、トリフルオロメトキシ-、メチル-、メトキシ-、ピロリジニル-、-CO-OCH3、-CO-CH3、-CO2H、-CO-NH2、-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-S-CH3、-S-CH3、-SO2-CH2CH3、又は-NHCOCH3である。
【００２９】
基R6に存在しているアリール又はヘテロアリール基は、例えば、任意に、前述のアリール又はヘテロアリール系であってもよい。基R6に、任意に、存在しているアリール又はヘテロアリール基は、好ましくは、フェニル、チオフェニル、ビフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、及びナフタレニル基である。
【００３０】
前記一般式（I）によって表される化合物の好ましいクラスは、式中、R1が、以下の：
3-ジメチルアミノプロピル-、
3-ジエチルアミノプロピル-、
3-ピペリジン-1-イルプロピル-、
2-ジメチルアミノエチル-、
2-ジエチルアミノエチル-、
1-メチルピペリジン-3-イルメチル-、
1-メチルピロリジン-2-イルエチル-、
4-ジエチルアミノ-1-メチルブチル-、又は
3-（4-メチル）ピペラジン-1-イルプロピル、
であるそれらの化合物によって形成される。
【００３１】
一般式（I）によって表される化合物のさらに好ましいクラスは、式中、R1が、-（CH2）n-NR3R4基｛式中、nが、3又は4であり、且つ、式中、R3及びR4が、互いに独立して、C1-C3アルキル基である。｝であるそれらの化合物によって形成される。
【００３２】
一般式（I）によって表される化合物のさらに好ましいクラスは、式中、R1が、-（CH2）n-NR7R8基｛式中、nが、3又は4であり、且つ、式中、R7及びR8が一緒に、5〜7員環を形成する。｝であるそれらの化合物によって形成される。
【００３３】
一般式（I）によって表される化合物が、様々な立体異性体で存在しうることは、当業者にとって明確である。そのため、一般式（I）によって表される化合物に、純粋な形で、及びラセミ体として、すべてのそのような立体異性化合物、特に、すべての鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれることは、明確である。用語、立体異性体には、また、本発明の立体異性体が存在しているかもしれないすべての可能性のある位置異性体と互変異性体（例えば、ケト-エノール互変異性体）もさらに含まれ、従って、それらも同様に本発明の1つの側面である。塩の形態には本発明の化合物は、また、薬理学的に許容される陽イオン又は陰イオンを伴った塩の形、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ピバル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、メシル酸、クエン酸、又はコハク酸の、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、N-メチルグルカミン塩、N,N-ジメチルグルカミン塩の形でもあるかもしれない。
【００３４】
一般式（I）によって表される化合物の、薬理学的に許容される誘導体又はプロドラッグもまた、本発明によって網羅される。誘導体又はプロドラッグは、例えば、一般式（I）によって表される化合物のエステル、エーテル、又はアミド、あるいは、体内で一般式（I）によって表される化合物に代謝される他の化合物を指す。好適な化合物は、例えば、Hans Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985内で列挙される。
【００３５】
本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、特にチロシン及びセリン／スレオニン・キナーゼの、キナーゼ阻害剤として好適である。一般式（I）によって表される本発明の化合物は、とりわけ、プロテインキナーゼCファミリー、例えば、PKCθ、δ、ι、α、及びζなどの阻害剤である。
そのため、キナーゼの阻害剤は、一方で、キナーゼ機能の作用機序の調査、特にキナーゼの機能不全に由来する疾患についての研究のために利用され得る。しかしながら、キナーゼの機能不全に由来する疾患は、また、キナーゼ阻害剤によって治療又は予防され得る。
【００３６】
そのため、本発明は、特に細胞キナーゼ、好ましくは、プロテインキナーゼ（PK）ファミリーのキナーゼ阻害用の、これに関して、特にPKCサブファミリーのキナーゼ阻害用の、極めて特にPKCθキナーゼ阻害用の、並びに細胞キナーゼ、特に前述のような細胞キナーゼの過剰発現若しくは突然変異に関連する疾患の治療用又は予防用の医薬組成物を生産するための、一般式（I）によって表される本発明の化合物の使用にさらに関する。このタイプの疾患は、特に炎症性疾患、腫瘍学的疾患、及び自己免疫疾患である。本発明の化合物は、同様に、免疫抑制用の調剤化合物に好適である。本発明の化合物は、極めて特に、II型糖尿病、喘息、皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触アレルギー、多発硬化症、炎症性腸管疾患、又は移植拒絶反応の治療用の医薬を生産するために好適である。加えて、また一方で、本化合物は、例えば、移殖が行われた後、臓器の拒絶反応を回避するように免疫応答を調節するためにも利用され得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、生理学的に有効な用量の本発明の化合物と、少なくとも1種類の医薬賦形剤とを混合し、そして、所望の投与形態を製造することによって生産される。
【００３８】
好適な生理学的に有効な用量は、例えば、75kgの体重がある人に関して、1日あたりの用量単位あたり1〜1000mg、特に50〜500mgの量であって、一度に投与すべき単回投与として、又は2回以上の日用量に分割された上記用量を与えることが可能である。
【００３９】
本発明の医薬組成物の医薬製造は、当該技術分野で知られている様式で行われ得る。イオン化合物のための好適な対イオンの例は、Na＋、K＋、Li＋、又はシクロヘキシルアンモニウム、及びCl−、Br−、アセタート、トリフルオロアセタート、プロピオナート、ラクタート、オキザロアート、マロナート、マレアート、サイトレート、ベンゾアート、サリチラートなどである。好適な固体又は液体の医薬提示物は、例えば、顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、溶液剤、軟膏剤、懸濁液剤、乳濁液剤、ドロップ剤、又は注射用（i.v.、i.p.、i.m.、s.c.）若しくは噴霧用（エアロゾル）の溶液、経皮システム、及び有効成分の遅延性放出を用いた製品であり、その製造において、担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤（coated agents）、膨張剤、流動促進剤、又は滑沢剤、及び保存料、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤；浸透圧を変更する塩、又は緩衝剤、着香料、甘味料、及び可溶化剤などの従来の助剤が使用される。また、担体システムとして、胆汁酸塩、又は動物若しくは植物のリン脂質、あと、それらの混合物、及びリポソーム又はその構成要素などの界面活性賦形剤を使用することも可能である。言及されることがある賦形剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、例えば、魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、若しくはゴマ油など、ポリエチレングリコール、並びに溶媒、例えば、滅菌水、及び一価アルコール若しくは多価アルコール、例えば、グリセロールなどである。好ましい投薬形態は、局所適用（軟膏剤、経皮システム、パッチ剤、包帯剤）、経口投与（錠剤、被覆錠剤、溶液剤、散剤）、又は非経口使用（懸濁液剤、注射剤）のためのものである。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、規定した用量にて本発明に従って使用される少なくとも1種類の阻害剤を、医薬として好適な、且つ、生理学的に許容される担体、必要に応じて、規定した用量の阻害剤を伴ったさらなる好適な有効成分、添加物、又は賦形剤と混合し、そして、所望の投与形態を製造することによって生産され得る。これらの医薬製品も同様に本発明の1つの側面である。
【００４１】
最後に、本発明は、また、細胞キナーゼの過剰発現に関連する疾患の治療又は予防方法であって、生理学的に有効な用量の、一般式（I）によって表される化合物を含んで成る医薬組成物を、上記疾患に罹患しているか、又は罹患する恐れのある人に投与する場合の上記方法にも関する。
【００４２】
調製方法（合成スキーム）：
本発明は、以下に示した合成スキームによって調製される。そのため、本発明は、さらに、本発明の化合物の調製方法の中の以下の段階：
【００４３】
【化３】
0005583968.tif 000004
【００４４】
を用いた方法にも関する。合成略図の中で、R1及びQは、請求項1に規定した意味をもつ。Hal及びXは、ハロゲン原子、塩素、臭素、及びヨウ素である。
本発明のさらなる側面は、以下の一般式（IIb）：
【００４５】
【化４】
0005583968.tif 000005
【００４６】
｛式中、R1が、請求項1に規定した意味をもち、且つ、式中、Halが、塩素、臭素、又はヨウ素原子である。｝によって表される化合物にある。
式（IIb）によって表される好ましい化合物は、3-ブロモ-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6［2-（1-メチルピロリジン-2-イル）エトキシ］イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3-ブロモ-6-（1-エチルピロリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、［3-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）プロピル］ジエチルアミン、3-ブロモ-6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］イミダゾ［1,2b］ピリダジン、［4-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ブチル］ジメチルアミン、［4-（3-ブロモイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-6-イルオキシ）ペンチル］ジエチルアミン、3-ブロモ-6-（1-メチルピペリジン-3-イルオキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン、及び3-ブロモ-6-フェノキシイミダゾ［1,2-b］ピリダジンである。
【００４７】
本発明のさらなる側面は、一般式（I）によって表される化合物を得るための、任意に、金属触媒を用いた交差カップリング反応による、アリール又はヘテロアリール誘導体と、一般式（IIb）によって表される化合物の反応によって形成される。
このタイプの方法は、例えば、King, Yasuda: Topics Organomet Chem (2004) 6: 205-245の中に記載されている。
【実施例】
【００４８】
本発明の化合物の調製は、以下の実施例において例証され、その実施例は制限することを目的としない。
【００４９】
IUPAC命名法に従ってISIS/draw 2.4を使用して描かれた化合物の命名は、MDL製のAutoNom 2000ソフトウェアを使用しておこなった。
出発物質の調製：
6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【化５】
0005583968.tif 000006
【００５０】
5.0g（38.6mmol）の3-アミノ-6-クロロピリダジンを、15mlのn-ブタノール中、4.7ml（40mmol）のクロロアセトアルデヒド（水中に55%強度）と共に120℃にて5日間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、そして、酢酸エチルによって3回抽出した。次に、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、溶媒を、真空中で取り除いた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製において、4.17g（70%）の所望の生成物を、非晶質の白色固体の形で単離した。
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝7.06（d, 1H）；7.79（d, 1H）；7.92（d, 1H）；7.96（d, 1H）ppm。
3-ブロモ-6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００５１】
【化６】
0005583968.tif 000007
【００５２】
478mg（3.11mmol）の6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジンを、アルゴン下、10mlのクロロホルム中に注入し、そして、氷中で冷やしながら、664mg（3.73mmol）のN-ブロモスクシンイミドを加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、その反応混合物を、水及び酢酸エチルと混合し、そして、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加の後に、相を分離した。水相を、酢酸エチルによってさらに3回抽出した。次に、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。最終的な真空中での溶媒の除去により、所望の生成物を、非晶質の白色固体の形で定量的な収率で単離し、その後の反応において、さらなるクロマトグラフィー精製なしで利用した。
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝7.12（d, 1H）；7.79（s, 1H）；7.90（d、1H）ppm。
【００５３】
本発明の中間体の調製：
中間体A：3-ブロモ-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００５４】
【化７】
0005583968.tif 000008
【００５５】
1.36g（5.18mmol）の6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジンを、アルゴン下、40mlのクロロホルム中に溶かし、そして、1.11g（6.22mmol、1.2eq）のN-ブロモスクシンイミドの添加後に、反応混合物をRTにて一晩撹拌した。
【００５６】
処理のために、その反応混合物を水と混合し、そして、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加後に、相を分離した。水相を、酢酸エチルによってさらに3回抽出した。次に、合わせた有機相を、飽和亜ジチオン酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液を用いて、いずれの場合も1回洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製により、1.08g（61%）の所望の生成物を単離した。
【００５７】
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝1.98-2.14（m, 2H）；2.45-2.64（m, 6H）；3.75（m, 4H）；4.48（m, 2H）；6.71（d, 1H）；7.60（s, 1H）；7.77（d, 1H）ppm。
MS（Cl＋）：m/z＝341/343［M＋H］＋100%。
中間体B：3-ブロモ-6-（3-ピペリジン-1-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００５８】
【化８】
0005583968.tif 000009
【００５９】
3.7g（25.8mmol）の1-ピペリジンプロパノールに、氷浴中で冷やしながら、30mlのテトラヒドロフラン中、620mg（25.8mmol）の水素化ナトリウムの懸濁液を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物を15分間撹拌し、そして次に、3.0g（12.9mmol）の3-ブロモ-6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジンをその反応混合物中に入れ、それをRTにて一晩撹拌した。
【００６０】
次に、その反応混合物を、少量の飽和塩化アンモニウム水溶液と一緒にし、そして、水の添加後に、相を分離した。水相を、酢酸エチルによってさらに2回抽出した。次に、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製により、1.75g（40%）の所望の生成物を単離した。
【００６１】
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝1.98-2.14（m, 2H）；2.45-2.64（m, 6H）；3.75（m, 4H）；4.48（m, 2H）；6.71（d, 1H）；7.60（s, 1H）；7.77（d, 1H）ppm。
MS（Cl＋）：m/z＝341/343［M＋H］＋100%。
以下のものを、類似の様式により調製した：
【００６２】
【表１】
0005583968.tif 000010
【００６３】
【表２】
0005583968.tif 000011
【００６４】
【表３】
0005583968.tif 000012
【００６５】
【表４】
0005583968.tif 000013
【００６６】
【表５】
0005583968.tif 000014
【００６７】
中間体P：3-ブロモ-6-（3-クロロフェノキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００６８】
【化９】
0005583968.tif 000015
【００６９】
5g（21.5mmol）の3-ブロモ-6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジン、3g（23.7mmol）の3-クロロフェニル、246mg（0.27mmol）のトリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム、500mgのrac-BINAP、及び4.1gのtert-ブトキシド・ナトリウムを、保護ガス雰囲気下、100mlのジメチルホルムアミド及び200mlのテトラヒドロフランの混合物中で100℃にて12時間攪拌する。
【００７０】
次に、その反応混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液と混合した。水相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を、低濃度のNaCl水溶液で2回、飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製により、2.78g（40%）の所望の生成物を単離した。
【００７１】
1H-NMR（DMSO-D6）：δ＝7.22（d, 1H）；7.31-7.42（m, 2H）；7.51（d, 1H）；7.55（t, 1H）；7.83（s, 1H）；8.25（d, 1H）ppm。
MS（ESI）：m/z＝324/326［M＋H］＋
中間体Q：6-クロロ-3-（3-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００７２】
【化１０】
0005583968.tif 000016
【００７３】
4.18g（18mmol）の3-ブロモ-6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジン、2.95g（18.9mmol）の3-クロロフェニルボロン酸、0.83g（0.72mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、及び32.3mlの2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、188mlの1,4-ジオキサン中、12時間沸騰させる。
【００７４】
このように得られた反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、そして、酢酸エチルによって抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、溶媒を留去する。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製により、3.46g（73%）の所望の生成物を単離した。
【００７５】
1H-NMR（DMSO-D6）：δ＝7.43（d、1H）；7.44（dd, 1H）；7.53（t, 1H）；8.05（dt, 1H）；8.16（t, 1H）；8.29（d, 1H）；8.38（s, 1H）ppm。
MS（ESI＋）：m/z＝264［M＋H］＋
以下のものを、類似の様式により調製した：
【００７６】
【表６】
0005583968.tif 000017
【００７７】
中間体T：6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００７８】
【化１１】
0005583968.tif 000018
【００７９】
3.8g（26.05mmol）の1-モルホリノプロパノールを、氷浴中で冷やしながら、18mlのテトラヒドロフラン中、1.04g（26.05mmol）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下して加える。添加が完了した後に、反応混合物を15分間撹拌し、そして次に、2.0g（13.02mmol）の6-クロロイミダゾ［1,2-b］ピリダジンをその反応混合物に入れ、それをRTにて一晩撹拌する。
【００８０】
次に、反応混合物を、水及び酢酸エチルと混合し、そして、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加後に、相を分離した。水相を、酢酸エチルによってさらに3回抽出した。次に、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる最終精製により、1.36g（40%）の所望の生成物を得た。
【００８１】
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝2.04（m, 2H）；2.51（m, 6H）；3.74（m, 4H）；4.37（m, 2H）；6.67（d, 1H）；7.60（d, 1H）；7.72（d, 1H）；7.78（d, 1H）ppm。
以下のものを、類似の様式により調製する：
【００８２】
【表７】
0005583968.tif 000019
【００８３】
本発明の最終生成物の調製：
変形A
実施例1：3-（3-クロロフェニル）-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００８４】
【化１２】
0005583968.tif 000020
【００８５】
1.08g（3.17mmol）の3-ブロモ-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）イミダゾ［1,2-b］ピリダジンを、アルゴン下、20mlのジメトキシエタン中に注入した。544mg（3.48mmol、1.1eq.）のm-クロロフェニルボロン酸、364mg（0.63mmol、0.2eq.）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、及び193mg（0.63mmol、0.2eq.）のトリ-o-トリルホスフィン、並びに4.8mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を、連続して加え、そして、反応混合物を還流状態で4時間加熱した。
【００８６】
その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そして、水で希釈した。水相を、酢酸エチルによってさらに3回抽出した。次に、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液によって1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる未精製生成物の最終精製により、200mg（17%）の所望の生成物を単離した。
【００８７】
1H-NMR（CDCl3、モレキュラーシーブ上で保存した）：δ＝2.03（m, 2H）；2.46（m, 4H）；2.052（m, 2H）；3.70（m, 4H）；4.43（m, 2H）；6.70（d, 1H）；7.28（m, 1H）；7.37（m, 1H）；7.82（m、2H）；7.89（s, 1H）；8.19（m, 1H）ppm。
【００８８】
先に記載した反応の操作に変わるものとして、本発明の最終化合物は、また、例えば、自動合成装置による、並列合成によっても調製され得る。
【００８９】
実施例2：6-［3-（4-メチルピペラジン-1-イル）プロポキシ］-3-チオフェン-2-イルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【００９０】
【化１３】
0005583968.tif 000021
【００９１】
最初に、0.73mlのTHF中、38.4mg（0.3mmol）のチオフェン-3-イルボロン酸の溶液を、アルゴン雰囲気下、1mlのTHF及びDMF（1：1）の混合物中、48.8mg（0.15mmol）の溶液に加えた。それに続いて、0.91mlのTHF中に溶かした8.9mg（0.02mmol）の1,3-ビス（2,6-ジプロピルフェニル）イミダゾリウム・クロリド及び9.6mg（0.01mmol）のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムの混合物を加えた。0.25mlの水中に溶かした147mg（0.45mmol）の炭酸セシウムの添加に続いて、その反応混合物を80℃にて12時間振盪した。1mlの水及び3mlの酢酸エチルの添加に続いて、その反応混合物を抽出した。有機相を、別に取り分け、そして、溶媒を留去する。
【００９２】
このように得られた未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製した。40mg（75%）の固体を得た。
【００９３】
精製した生成物のHPLC-MS（分析用）：
（検出：UV＝254nM；カラム：Purospher STAR RP18e、125×4mm、5μ（Merck KgGa, Darmstadt）；溶出液：A：H2O/0.1%のTFA、B：CH3CN/0.1%のTFA、グラジエント：10分のうちに5-95%のB；流速：1ml/分）：
生成物の保持時間＝4.17分；生成物のMS：m/z＝358（［M＋H］＋）。
以下のものを、記載した様式により調製する：
【００９４】
【表８】
0005583968.tif 000022
【００９５】
【表９】
0005583968.tif 000023
【００９６】
【表１０】
0005583968.tif 000024
【００９７】
【表１１】
0005583968.tif 000025
【００９８】
【表１２】
0005583968.tif 000026
【００９９】
【表１３】
0005583968.tif 000027
【０１００】
【表１４】
0005583968.tif 000028
【０１０１】
【表１５】
0005583968.tif 000029
【０１０２】
【表１６】
0005583968.tif 000030
【０１０３】
【表１７】
0005583968.tif 000031
【０１０４】
【表１８】
0005583968.tif 000032
【０１０５】
【表１９】
0005583968.tif 000033
【０１０６】
【表２０】
0005583968.tif 000034
【０１０７】
【表２１】
0005583968.tif 000035
【０１０８】
【表２２】
0005583968.tif 000036
【０１０９】
【表２３】
0005583968.tif 000037
【０１１０】
【表２４】
0005583968.tif 000038
【０１１１】
【表２５】
0005583968.tif 000039
【０１１２】
【表２６】
0005583968.tif 000040
【０１１３】
【表２７】
0005583968.tif 000041
【０１１４】
【表２８】
0005583968.tif 000042
【０１１５】
【表２９】
0005583968.tif 000043
【０１１６】
【表３０】
0005583968.tif 000044
【０１１７】
【表３１】
0005583968.tif 000045
【０１１８】
【表３２】
0005583968.tif 000046
【０１１９】
【表３３】
0005583968.tif 000047
【０１２０】
【表３４】
0005583968.tif 000048
【０１２１】
【表３５】
0005583968.tif 000049
【０１２２】
【表３６】
0005583968.tif 000050
【０１２３】
【表３７】
0005583968.tif 000051
【０１２４】
【表３８】
0005583968.tif 000052
【０１２５】
【表３９】
0005583968.tif 000053
【０１２６】
【表４０】
0005583968.tif 000054
【０１２７】
【表４１】
0005583968.tif 000055
【０１２８】
【表４２】
0005583968.tif 000056
【０１２９】
【表４３】
0005583968.tif 000057
【０１３０】
【表４４】
0005583968.tif 000058
【０１３１】
【表４５】
0005583968.tif 000059
【０１３２】
【表４６】
0005583968.tif 000060
【０１３３】
【表４７】
0005583968.tif 000061
【０１３４】
【表４８】
0005583968.tif 000062
【０１３５】
【表４９】
0005583968.tif 000063
【０１３６】
【表５０】
0005583968.tif 000064
【０１３７】
【表５１】
0005583968.tif 000065
【０１３８】
【表５２】
0005583968.tif 000066
【０１３９】
【表５３】
0005583968.tif 000067
【０１４０】
【表５４】
0005583968.tif 000068
【０１４１】
【表５５】
0005583968.tif 000069
【０１４２】
【表５６】
0005583968.tif 000070
【０１４３】
【表５７】
0005583968.tif 000071
【０１４４】
【表５８】
0005583968.tif 000072
【０１４５】
【表５９】
0005583968.tif 000073
【０１４６】
【表６０】
0005583968.tif 000074
【０１４７】
【表６１】
0005583968.tif 000075
【０１４８】
【表６２】
0005583968.tif 000076
【０１４９】
【表６３】
0005583968.tif 000077
【０１５０】
【表６４】
0005583968.tif 000078
【０１５１】
【表６５】
0005583968.tif 000079
【０１５２】
【表６６】
0005583968.tif 000080
【０１５３】
【表６７】
0005583968.tif 000081
【０１５４】
以下のものを、記載した様式により調製する：
【０１５５】
【表６８】
0005583968.tif 000082
【０１５６】
【表６９】
0005583968.tif 000083
【０１５７】
【表７０】
0005583968.tif 000084
【０１５８】
【表７１】
0005583968.tif 000085
【０１５９】
【表７２】
0005583968.tif 000086
【０１６０】
【表７３】
0005583968.tif 000087
【０１６１】
【表７４】
0005583968.tif 000088
【０１６２】
【表７５】
0005583968.tif 000089
【０１６３】
【表７６】
0005583968.tif 000090
【０１６４】
【表７７】
0005583968.tif 000091
【０１６５】
【表７８】
0005583968.tif 000092
【０１６６】
【表７９】
0005583968.tif 000093
【０１６７】
【表８０】
0005583968.tif 000094
【０１６８】
【表８１】
0005583968.tif 000095
【０１６９】
【表８２】
0005583968.tif 000096
【０１７０】
【表８３】
0005583968.tif 000097
【０１７１】
【表８４】
0005583968.tif 000098
【０１７２】
【表８５】
0005583968.tif 000099
【０１７３】
【表８６】
0005583968.tif 000100
【０１７４】
【表８７】
0005583968.tif 000101
【０１７５】
【表８８】
0005583968.tif 000102
【０１７６】
【表８９】
0005583968.tif 000103
【０１７７】
【表９０】
0005583968.tif 000104
【０１７８】
【表９１】
0005583968.tif 000105
【０１７９】
【表９２】
0005583968.tif 000106
【０１８０】
【表９３】
0005583968.tif 000107
【０１８１】
【表９４】
0005583968.tif 000108
【０１８２】
【表９５】
0005583968.tif 000109
【０１８３】
【表９６】
0005583968.tif 000110
【０１８４】
【表９７】
0005583968.tif 000111
【０１８５】
【表９８】
0005583968.tif 000112
【０１８６】
【表９９】
0005583968.tif 000113
【０１８７】
【表１００】
0005583968.tif 000114
【０１８８】
【表１０１】
0005583968.tif 000115
【０１８９】
【表１０２】
0005583968.tif 000116
【０１９０】
変形B
最終化合物を調製するためのこの変形は、例えば、自動合成装置により、並列合成を用いて同様におこなわれ得る。
実施例559：6-ベンジルオキシ-3-（3-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジン
【０１９１】
【化１４】
0005583968.tif 000117
【０１９２】
12mg（0.26mmol）の水素化ナトリウム（流動パラフィン中に60%）を、保護ガス雰囲気下、2mlのTHF中に懸濁させる。次に、0.5mlのTHF中、0.031mlのベンジルアルコール（0.3mmol）を加える。15分後に、47mg（0.15mmol）の6-クロロ-3-（3-クロロフェニル）イミダゾ［1,2-b］ピリダジンを加える。反応混合物を、12時間振盪する。
【０１９３】
半飽和塩化ナトリウム水溶液の添加に続いて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を別に取り分け、そして、溶媒を留去する。このように得られた未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製する。20mg（40%）の所望の生成物を得る。
【０１９４】
精製した生成物のHPLC-MS（分析用）：
（検出：UV＝254nM；カラム：Purospher STAR RP18e、125×4mm、5μ（Merck KgGa, Darmstadt）；溶出液：A：H2O/0.1%のTFA、B：CH3CN/0.1%のTFA、グラジエント：10分のうちに5-95%のB；流速：1ml/分）：
生成物の保持時間＝8.66分；生成物のMS：m/z＝355（［M＋H＋］）。
以下のものを、同じように調製した：
【０１９５】
【表１０３】
0005583968.tif 000118
【０１９６】
【表１０４】
0005583968.tif 000119
【０１９７】
【表１０５】
0005583968.tif 000120
【０１９８】
【表１０６】
0005583968.tif 000121
【０１９９】
【表１０７】
0005583968.tif 000122
【０２００】
【表１０８】
0005583968.tif 000123
【０２０１】
【表１０９】
0005583968.tif 000124
【０２０２】
【表１１０】
0005583968.tif 000125
【０２０３】
【表１１１】
0005583968.tif 000126
【０２０４】
【表１１２】
0005583968.tif 000127
【０２０５】
【表１１３】
0005583968.tif 000128
【０２０６】
【表１１４】
0005583968.tif 000129
【０２０７】
【表１１５】
0005583968.tif 000130
【０２０８】
【表１１６】
0005583968.tif 000131
【０２０９】
【表１１７】
0005583968.tif 000132
【０２１０】
【表１１８】
0005583968.tif 000133
【０２１１】
【表１１９】
0005583968.tif 000134
【０２１２】
【表１２０】
0005583968.tif 000135
【０２１３】
以下の実施例は、本発明の化合物の生物学的効果を説明している：
【０２１４】
T細胞免疫応答におけるIL-2の重要性
試験物質が抗体誘発性インターロイキン-2（IL-2）分泌にどの程度影響を及ぼすか、以下の試験系により調査した。IL-2は、活性T細胞によって産生、そして、放出される主要なサイトカインである。T細胞におけるIL-2合成は、多くのキナーゼによって調節されている。キナーゼに対する物質の阻害効果は、とりわけ、IL-2合成の阻害とT細胞免疫応答の阻害に通じる。サイトカインの定量を、ELISAキットを使用しておこなった。
【０２１５】
試験系の説明
末梢血単核細胞（PBMC）を、室温にてHistopaque 1077（SIGMA）を使用した勾配遠心分離によってヘパリン化ヒト全血から単離し、赤血球を低浸透圧を利用して溶解させ、そして、PBSで2回洗浄した後に、細胞培養培地（RPMI-1640＋Glutamax-I［Gibco］中に10%の不活化ウシ胎仔血清）中に溶かした。
【０２１６】
96ウェル培養プレート（Costar）を、1ウェルあたり100μlのPBS中の抗体溶液（PBS［Gibco］中に0.1μg/ml）と共に前もって4℃にて18時間インキューベートした。使用する抗体は、抗CD3及び抗CD28モノクローナル抗体（PharMingen）であった。PBSで3回洗浄した後に、そのプレートに、200μlの細胞懸濁液（40000細胞／ウェル）を添加した。加えて、試験物質を、それらが1×10−6〜1×10−12Mの濃度で存在するような濃度で加えた。培養物を、インキュベータ中で37℃にて20時間インキューベートした。このインキュベーションの後に、プレートを、軽く振盪し、遠心分離し、そして、250μlの上清を取り出し、そして次に、その上清を−20℃にて冷凍した。
【０２１７】
インターロイキン-2を、ELISAキット（Bioscience）を使用して測定し、そして、呈色の吸収を、SpectraMax 340PC（波長450nm）により分析した。作用物質は、吸収の低下を引き起こした。
【０２１８】
【表１２１】
0005583968.tif 000136
【０２１９】
PKC-θキナーゼ・アッセイ
プロテインキナーゼCθの酵素活性の阻害を、PKC-θ HTRFアッセイを活用して測定した。
【０２２０】
組み換えPKC-θタンパク質を、ProQinase（Freiburg）から購入した。使用するキナーゼ基質は、Biosynthan（Berlin）から購入した、アミノ酸配列、ビオチン-RFARKGSLRQKNVHEVKを有するビオチン化ペプチドであった。
【０２２１】
PKC-θ［アッセイ混合物中に0.7nM、アッセイ容量5μl］を、アッセイ・バッファー［50mMのHepes/NaOH pH7.4、1.0mMのMnCl2、10.0mMのMgCl2、1.0mMのジチオスレイトール、0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、10μMのアデノシン三リン酸（ATP）、0.5μMの基質ペプチド、0.1mg/mlのホスファチジル・セリン、0.01mg/mlのジアシルグリセロール、1%（v/v）のジメチル・スルホキシド］中、様々な濃度の試験物質（二重反復試験において0μM、及び0.001〜20μMの範囲内の10個の測定点）の存在下、22℃にて15分間インキューベートした。5μlのEDTA/検出溶液［50mMのHepes/NaOH pH7.4、400mMのKF、40mMのEDTA、0.1%のウシ血清アルブミン、100nMのストレプトアビジン-XLlent（Cisbio製、#611SAXLB）、1.8nMの抗ホスホPKC基質クリプテート・コンジュゲート抗体（CisBio：#61P03KAZ）］を加えることによって、反応を止めた。ビオチン化及びリン酸化基質ペプチドの三量体複合体、ストレプトアビジン-XLlent、及び抗-ホスホPKC基質ユーロピウム・クリプテート・コンジュゲート抗体の形成が起きている22℃にて60分間のインキュベーション後、アッセイ混合物の時間分解蛍光を、350nMの波長の光を用いた励起後に、620nm（ユーロピウム・クリプテート蛍光）と665nm（ユーロピウム・クリプテートからストレプトアビジン-XLlentへの蛍光共鳴エネルギー移動）の波長にてRubystar HTRF計測装置（BMG Labsystems製）により測定した。この場合、基質ペプチドのリン酸化の程度は、665nmと620nmにおける放出の比に比例している。
【０２２２】
実測データを、0%の阻害（阻害剤を含まない酵素反応）と100%の阻害（酵素を含まないアッセイ成分）に標準化した。IC50値を、同社のソフトウェアを使用した4-パラメーター・フィットの手段によって測定した。