(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005612092.tif 000380
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005612092.tif 000381
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はスピロ環状アミド誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、かかる医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用、そしてその製造に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む種々の肺障害のための一次治療は気管支拡張剤の使用を経る。ムスカリン受容体アンタゴニスト(抗コリン剤)は、ＣＯＰＤにおける気道収縮の主可逆性要素である迷走神経コリン作用性緊張を軽減することにより効果を奏する気管支拡張剤である。β−アドレナリン受容体アゴニストもまたアセチルコリンを含む広範な気管支収縮因子応答に機能的に拮抗する能力により、気管支拡張剤である。
【０００３】
肺機能改善に加えて、これらの薬剤は呼吸困難(息切れ)、クオリティ・オブ・ライフ、運動耐容能を改善し、増悪を減らす。多くの臨床試験で抗コリン作用性とβ２受容体アゴニストの組合せ投与が個々の成分いずれか単独よりも有効であることが証明されている(van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.)。一分子がムスカリンとβ２受容体(ＭＡＢＡ)に活性を有することが、有効性および副作用プロファイルの点で、いずれか一つの薬剤よりもＣＯＰＤ患者に利益をもたらし得る。さらに、デュアル活性を有する分子はまた使いやすさおよび患者コンプライアンスの点で、複数の単独治療剤の共投与よりも利益をもたらし得る。一剤はまた２個の別々の化合物と比較して製剤の点でも恐らく有益であり、他の治療剤と組み合わせたとき、３活性治療剤の可能性も提供する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第一面によって、我々は、ここで、式(Ｉ)
【化１】
0005612092.tif 000002
〔式中、
ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｋは０または１であり；
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から、ならびに場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９およびＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)から選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は場合により置換されていてよいアリール基またはヘテロアリール基で置換されているＣ１−８アルキル基であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル(場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよいおよび／またはここで、２個のアルキル基が９個までの環原子の環を形成し得る)、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ３−９シクロアルキル基(ここで、環炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよい)であるか；または
Ｒ６は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１０およびＣ１−６アルキルＳ(Ｏ)０−２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ７−９ビシクロアルキル基であるか；または
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含む５員または６員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環式環であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるかまたはＲ８およびＲ９は、一体となって９個までの環原子を含むヘテロ環式環(場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい)を形成してよく、ここで、該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
【０００５】
ＡはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｂは、場合により２個までのＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
Ｑは酸素、硫黄またはＮＲ７であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは９個までの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル鎖であり；ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される基により１個所または２個所置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換わっていてよく；ただし、鎖中のこれらの基は少なくとも２個の鎖炭素原子により離されており；
そして、鎖中の６個までの炭素原子はアリール、ヘテロアリール、縮合二環、脂環式環またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を有し、ここで、該環は場合によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は独立して選択されるかかる環を２個まで含んでよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
そして、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
【０００６】
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；ｈは０または１であり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１は；
(ｉ)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、場合により置換されていてよい３〜８員環。かかる環の例はフェニル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、フリル、シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む；
(ii)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の４個までがＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、１０個までの原子の場合により置換されていてよい縮合二環式環系。かかる環の例はベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、キノキサリニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルを含む；
(iii)炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、上の(ｉ)および(ii)から独立して選択される環系で１個所または２個所置換されていてよく、ハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル(ここで、２個のＣ１−３アルキル鎖は一体となって８個までの環原子の場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し得る)から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてよい、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基から選択され；
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)のいずれかの環において、“場合により置換されていてよい”は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルまたはシクロアルキルの炭素原子は場合によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよく、アルキルまたはシクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９およびＯＲ１０から選択される５個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよいことを意味し、
そして、(ｉ)および(iii)における飽和環系はまた３個までのＣ１−６アルキル基で置換されていてよく、このアルキル基は一体となって、場合によりハロゲンまたはＯＲ１０で置換されていてよい架橋環構造を形成する。これらの環系の例はアダマンチルおよびビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを含み；
ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２またはＣＲ１２Ｒ１３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは１、２、３または４であり；ただし、ｍ＋ｎが２以上であり；
ＷはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３−ＣＲ１２Ｒ１３から選択され；ただし、ＸがＯまたはＳ(Ｏ)０−２であるならば、ｍ、ＶおよびＺは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により離されているようにしなければならず；
ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１０であり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、フッ素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は同じ炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と一体となって、さらに３〜６員脂肪族環を形成してよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
“β−アドレナリン受容体結合基”により、我々は、例えばレビュー文献“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press)”に記載されているような、β−アドレナリン受容体に結合できる基を意味する。かかる基はまた例えばＷＯ／２００５０９２８４１、ＵＳ／２００５０２１５５４２、ＷＯ／２００５０７０８７２、ＷＯ／２００６０２３４６０、ＷＯ／２００６０５１３７３、ＷＯ／２００６０８７３１５、ＷＯ／２００６０３２６２７から既知である。ＷＯ２００７０１８４６１、ＷＯ２００８０７５０２５、ＷＯ２００８０７５０２６およびＷＯ２００８０９６１１９もまた参照のこと。
【０００８】
β−アドレナリン受容体結合基に包含される好都合なＡｒ基は
【化２】
0005612092.tif 000003
〔式中、
Ｍ１はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ａ８、ＮＡ９Ｓ(Ｏ)２Ａ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＡ１１Ａ１２、ＮＡ１３Ｃ(Ｏ)Ａ１４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａ３はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってよく；
Ａ１ＡおよびＡ２Ａは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ａ８、ＮＡ９Ｓ(Ｏ)２Ａ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＡ１１Ａ１２、ＮＡ１３Ｃ(Ｏ)Ａ１４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３およびＡ１４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａ１５およびＡ１６は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａ８、Ａ１０およびＡ１７は独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
＊はＡｒの分子の残りへの結合点を意味する。〕
を含む。
【０００９】
好都合にＡｒ基は：
【化３】
0005612092.tif 000004
〔式中、
Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ａ３はＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳ(Ｏ)２Ａ１７であってよく；
Ａ１ＡおよびＡ２Ａは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ａ８、ＮＡ９Ｓ(Ｏ)２Ａ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＡ１１Ａ１２、ＮＡ１３Ｃ(Ｏ)Ａ１４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａ１５およびＡ１６は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ａ１７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
から選択される。
【００１０】
Ｃ１−６アルキルの例はＣ１−４アルキルおよびＣ１−２アルキルを含む。Ｃ３−６シクロアルキルの例はＣ３−５シクロアルキルおよびＣ３−４シクロアルキルを含む。Ｃ１−６アルコキシの例はＣ１−４アルコキシおよびＣ１−２アルコキシを含む。
【００１１】
好都合にＡｒ基は：
【化４】
0005612092.tif 000005
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ４は全て水素であり、Ａ３はＣＨ２ＯＨまたはＮＨＣＨＯであり、Ａ１ＡおよびＡ２Ａは水素であり、Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨまたはＯＣＨ２であり；Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨまたはＯＣＨ２である。〕
から選択される。
【００１２】
好都合にＡｒ基は：
【化５】
0005612092.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は水素またはＣ１−６アルキルであり；
好都合にＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は水素またはメチルであり；
より好都合にＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’およびＲ５’の各々は水素である。〕
から選択される。
【００１３】
基Ｒ６
好都合にＲ６は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−８シクロアルキル基で場合により置換されていてよいＣ１−８アルキル基であり；
より好都合にＲ６は場合により２個までのＣ１−６アルキル基で置換されていてよいＣ１−８アルキル基であり；
好都合にＲ６はＣ３−９シクロアルキル基であり；より好都合にＲ６はシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。
【００１４】
基ＱおよびＡ
ＡはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
好都合にＡはＣ(Ｏ)であり；
Ｂは場合により２個までのＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
好都合にＢはエチレンであり；
Ｑは酸素、硫黄またはＮＲ７であり；好都合にＱは酸素である。
【００１５】
整数ｈおよびｋ
ｈは０〜１の整数であり；好都合にｈは１であり；
ｋは０または１であり；好都合にｋは０である。
【００１６】
基：
【化６】
0005612092.tif 000007
好都合にＬ１およびＬ２は独立して水素であり、
好都合にＬ３およびＬ４は独立して水素であり、
好都合に基−Ｌ−は式(II)
【化７】
0005612092.tif 000008
〔式中、
Ｌ５はＣ(Ｌ１)(Ｌ２)に結合し、Ｌ６はＣ(Ｌ３)(Ｌ４)に結合し；
環Ｄはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり；
Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は各々独立して水素、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣＦ３から選択され；
Ｌ５は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−４アルキレン基であるか；または
Ｌ５は−(ＣＨ２)ｑＱ１(ＣＨ２)ｔ−であり、ここで、Ｑ１は酸素または硫黄であり、ｔは０、１または２であり、ｑは１または２であり、Ｇは結合、酸素、ＣＲ１０Ｒ１０またはＳであり；
Ｇが酸素またはＳであるならば、Ｌ６は場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｇが結合またはＣＲ１０Ｒ１０であるならば、Ｌ６は結合または場合により２個までのメチル基で置換されていてよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｌ５およびＧは３、４または５結合により離れており、好都合にＬ５およびＧは４または５結合により離れている。〕
の基により示され、
【００１７】
好都合に基−Ｌ−は
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２ＯＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２ＯＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２Ｏ(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２Ｏ(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２Ｓ(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２Ｓ(フェン−１,４−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)ＣＨ２−から選択され；
ここで、いずれの場合もフェニレンは場合によりＣｌ、Ｆ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシの３個、２個または１個(独立して選択)で置換されていてよく、好都合に−Ｌ−は
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)ＣＨ２−から選択され；
ここで、いずれの場合もフェニレンは場合によりフェニレンは場合によりＣｌ、Ｆ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシの３個、２個または１個(独立して選択)で置換されていてよい。
【００１８】
基Ｒ１
好都合にＲ１は
(ｉ)フェニル環または５員または６員ヘテロアリール環；
(ii)縮合二環式環であるか；
(iii)Ｒ１はまた好都合に場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル基であってよく、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置換されていてよく、該アルキル基は(ｉ)および(ii)に記載した環系で置換されていてよく、そして、好都合なＣ１−６アルキル基はメチレンまたはエチレンまたはプロピレンであり；
ここで、(ｉ)、(ii)および(iii)における各環は、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは場合により３個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、場合によりハロゲン、シアノ、ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノおよびＮＨ２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいフェニル環から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい。
【００１９】
好都合にＲ１はチオフェンまたはチアゾールまたはベンゾフランまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジンから選択され、その各々は場合により１個または２個の置換基で置換されていてよい。場合により存在してよい置換基の１個は好都合にＨ、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−３アルキルから選択される。場合により存在してよい置換基の他方はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される；
好都合にＲ１は
【化８】
0005612092.tif 000009
〔式中、矢印は基Ｙへの結合点を示し、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。〕
から選択される。
【００２０】
基Ｙおよび基
【化９】
0005612092.tif 000010
好都合にＹはＣ(Ｏ)であり；
好都合にＸはＯまたはＳであり：ｍは１または２であり；ｎは１または２であり；ＷはＣＲ１２Ｒ１３ＣＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３ＣＲ１２Ｒ１３ＣＲ１２Ｒ１３であり；ＶおよびＺは独立して結合またはＣＲ１２Ｒ１３であり；ＶおよびＺは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子により離されているようにしなければならない(例えばＶが結合であるならば、ＺはＣＲ１２Ｒ１３)。
ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１０であり；好都合に(ｉ)ｍおよびｎは２であり、Ｖは結合であり、ＺはＣＨ２であり、ＸはＯおよびＷはＣＨ２ＣＨ２であり(ii)ｍおよびｎは２であり、Ｖは結合であり、ＺはＣＨ２であり、ＸはＯおよびＷはＣＦ２ＣＨ２であり(iii)ｍおよびｎは１であり、Ｖは結合であり、ＺはＣＨ２であり、ＸはＯおよびＷはＣＨ２ＣＨ２であり(iv)ｍおよびｎは２であり、Ｖは結合であり、ＺはＣＨ２ＣＨ２であり、ＸはＯおよびＷはＣＨ２ＣＨ２であり好都合に本スピロ環は上の(ｉ)、(ii)または(iii)から選択される。
好都合に本スピロ環は(ｉ)である。
【００２１】
例示された本発明の化合物の各々またはその任意の好都合な組合せは本発明の特定のおよび独立した面を表す。
【００２２】
本発明の化合物は溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得る。本発明は全てのかかる溶媒和された形態を含むと理解すべきである。ある種の式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと理解すべきである。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一つの面を形成する。
【００２３】
本発明は、例えば“Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.”, 2006, 6, 1169-1177に開示されている通り、任意の４級炭素、より具体的にスピロ環系に存在する４級炭素の、珪素原子での置換を包含するとも理解すべきである。
【００２４】
定義
特にことわらない限り：
用語‘ヘテロアリール’は３個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する、７個までの原子、好都合に５または６個までの原子の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール環の例はチアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどを含む。ヘテロアリール基は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で結合してよい。
【００２５】
用語‘縮合二環式環’は、２個の環が互いに縮合している１２個までの原子の環系を意味する。本系は、場合により４個までのＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含んでよい。本環は独立して芳香族性でも、一部飽和されていても、完全に飽和されていてもよい。かかる縮合二環式環系の例は、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、キノキサリニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロ(ydro)キノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルなどを含む。本環系は、分子の残りに任意の簡便な窒素原子または炭素原子で結合してよい。
【００２６】
用語‘アリール’は芳香族性炭素環式環を意味する。例はフェニル、ナフチルなどである。
用語‘脂環式’は、飽和されていても、不飽和でもよいが、ベンゼノイドまたは他の芳香族系であってはならない炭素環式環構造を意味する。
【００２７】
用語‘脂肪族’は非芳香族基を意味する。
用語‘ヘテロ脂肪族環’は、完全に飽和されていても、不飽和でもよいが、芳香族ではない、ヘテロ環式環を意味する。本環は４個までのＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む１０個までの原子を有する。例はピペリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピロリジンなどである。
【００２８】
‘アリール’、‘ヘテロアリール’、‘縮合二環式’、‘脂環式’および‘ヘテロ脂肪族’環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｎ９、ＯＲ１０から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
特にことわらない限り、本明細書の文脈で、アルキル基および部分は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基は単環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは例えば、フルオライド、クロライドまたはブロマイドである。
【００３０】
本明細書の文脈で、ある基が場合により３個までの置換基で置換されていてよいと記載されているとき、該基は置換されていなくても、置換されていてもよい；置換されているとき、該基は一般に１個、２個または３個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル基は窒素原子、他の酸素原子または硫黄原子に隣接する炭素原子に結合しない。
【００３１】
本発明は、さらに上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、それは、次の工程を含む：
(ｉ)Ｒ３が水素であるとき、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(III)の化合物またはその適当な塩と、Ａｒが式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｔ)の化合物またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させる。
【化１０】
0005612092.tif 000011
【００３２】
Ｒ３が水素であるとき、式(III)の化合物は、Ｒ２００がアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、Ｑ、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(IV)の化合物から、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中のトシル酸のような適当な反応条件下で製造できる。
【化１１】
0005612092.tif 000012
【００３３】
またＲ３が水素であるとき、式(III)の化合物は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｖ)の化合物から、適当な酸化剤(例えばDess-Martinペルヨージナン、スワン試薬またはピリジニウムクロロクロメート)を使用して、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中で製造できる。
【化１２】
0005612092.tif 000013
【００３４】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であるとき、式(Ｖ)の化合物は、Ｒ２０１が水素、アルキル基またはベンジルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(VI)の化合物から、適当な還元剤(例えばボランまたはボランジメチルスルフィド錯体)を使用して、適当な溶媒中で、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば−５℃乃至７０℃の適当な温度で製造できる。
【化１３】
0005612092.tif 000014
または
【００３５】
(ii)ＬＧ１が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(VII)の化合物を、式(Ｔ)の化合物と、適当な溶媒、例えば、ＭｅＣＮまたはＮＭＰ中、ｒｔ乃至９０℃の温度で、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下で反応させる。
【化１４】
0005612092.tif 000015
【００３６】
式(VII)の化合物は化合物(Ｖ)から適当な反応条件を使用して製造できる(例えば、ＬＧ１がＯＴｓまたはＯＭｓであるとき：ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌ、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮＭＰ中で；ＬＧ１がブロマイドであるとき：ＣＢｒ４およびＰＰｈ３を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で)。または
【００３７】
(iii)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(IX)の化合物と、Ａｒが式(Ｉ)において定義した通りである式(VIII)の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)存在下、適当な溶媒中、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させる。
【化１５】
0005612092.tif 000016
または
【００３８】
(iv)ＬＧ２が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートである式(Ｘ)の化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(IX)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)存在下、適当な溶媒中、例えば、ＭｅＣＮまたはＮＭＰ中、ｒｔ乃至９０℃の温度で反応させる。
【化１６】
0005612092.tif 000017
または
【００３９】
(ｖ)ＡがＣ(Ｏ)であるとき、式(XI)の化合物(式中、ＰＧ１は適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニルである)であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋは式(Ｉ)において定義した通りである)およびＬＧ１０がヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)であり、Ｂ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XII)の化合物を反応させ；保護基を除去する(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸での処理)。
【００４０】
ＬＧ１０がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。ＬＧ１０が塩素であるとき、本反応は好都合に塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行い得る。
【化１７】
0005612092.tif 000018
または
【００４１】
(vi)ＡがＣ(Ｏ)であり、ＢがＣＨ２ＣＨ２であるとき、式(XIII)の化合物(式中、ＰＧ１は適当な窒素保護基であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋは式(Ｉ)において定義した通りである)および式(XIV)の化合物(式中、Ｑ、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである)から、適当な反応条件下、例えば、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシドを適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、トルエンまたはアセトニトリル中で用い；保護基を除去する。
【化１８】
0005612092.tif 000019
または
【００４２】
(vii)Ｌ４が水素であるとき、ＰＧ２が適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りである式(XV)の化合物と、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XVI)の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下に反応させ、保護基を除去する(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸での処理)。
【化１９】
0005612092.tif 000020
または
【００４３】
(viii)ＰＧ２が適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ３が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレーである式(XVII)の化合物と、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XVI)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＭｅＣＮまたはＮＭＰ)中、ｒｔ乃至８０℃の温度で反応させ、保護基を除去する(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸での処理)。
【化２０】
0005612092.tif 000021
または
【００４４】
(ix)ＰＧ３が適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４が式(Ｉ)において定義した通りである式(XVIII)の化合物を、Ｒ１およびＹが式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ４がヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、例えば、クロライド)である式(XIX)の化合物またはその適当な塩と反応させ、保護基を除去する(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用)。
【００４５】
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。
【００４６】
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は好都合に塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化２１】
0005612092.tif 000022
【００４７】
ＡがＣ(Ｏ)である式(IV)の化合物は、Ｒ２００がアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XX)の化合物、およびＬＧ１０がヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)である式(XII)の化合物から製造できる；
【００４８】
ＬＧ１０がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の温度で行い、ＬＧ１０が塩素であるとき、本反応は好都合に塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化２２】
0005612092.tif 000023
【００４９】
ＡがＣ(Ｏ)である式(Ｖ)の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXI)の化合物、およびＬＧ１０がヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)である式(XII)の化合物から製造できる；
【００５０】
ＬＧ１０がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い、ＬＧ１０が塩素であるとき、本反応は好都合に塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化２３】
0005612092.tif 000024
【００５１】
ＡがＣ(Ｏ)である式(VI)の化合物は、Ｒ２０１がアルキル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXII)の化合物、およびＬＧ１０がヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)である式(XII)の化合物から製造できる。
【００５２】
ＬＧ１０がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。
【００５３】
ＬＧ１０が塩素であるとき、本反応は好都合に塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化２４】
0005612092.tif 000025
【００５４】
ＬＧ１０がヒドロキシルであり、ＡがＣ(Ｏ)であり、Ｂ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XII)の化合物またはその適当な塩は、Ｒ２０２がアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルである式(XXIII)の化合物から、適当な反応条件下、例えば、酸性条件下(例えばトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液)製造できる。
【化２５】
0005612092.tif 000026
【００５５】
ＬＧ１０がクロライドであり、ＡがＣ(Ｏ)であり、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XII)の化合物またはその適当な塩は、ＬＧ１０がヒドロキシルである式(XII)の化合物から、適当な反応条件下(例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニル)、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン中、製造できる。
【００５６】
ＡがＣ(Ｏ)であり、ＢがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｑ、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXIII)の化合物またはその適当な塩は、式(XIV)の化合物および式(XXIV)の化合物(式中、Ｒ２０２がアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである)から、適当な反応条件下、例えば、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシドを用いて、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、トルエンまたはアセトニトリル中で製造できる。
【化２６】
0005612092.tif 000027
【００５７】
Ｌ４が水素であるとき、式(XIV)の化合物は、Ｑが酸素または硫黄であり、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りである式(XXV)の化合物と、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XVI)の化合物またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒中、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させることにより製造できる。
【化２７】
0005612092.tif 000028
【００５８】
Ｑが酸素であり、Ｌ４が水素であり、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りである式(XIV)の化合物は、Ｑが酸素であり、Ｌ４が水素であり、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ４が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートである式(XXVI)の化合物と、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XVI)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＭｅＣＮまたはＮＭＰ)中、ｒｔ乃至８０℃の温度で反応させることにより製造できる。
【化２８】
0005612092.tif 000029
【００５９】
式(XIV)の化合物は、Ｑが酸素であり、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXVII)の化合物と、Ｒ１およびＹが式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ４がヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、例えば、クロライド)である式(XIX)の化合物またはその適当な塩を反応させることにより製造できる。
【００６０】
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。
【００６１】
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は好都合に塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化２９】
0005612092.tif 000030
【００６２】
ＡがＣ(Ｏ)である式(IX)の化合物は、式(XXVIII)の化合物(式中、ＰＧ４は適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋは式(Ｉ)において定義した通りである)およびＬＧ１０がヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)であり、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XII)の化合物から製造でき；続いて保護基を除去する(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸での処理)。
【００６３】
ＬＧ１０がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い、ＬＧ１０が塩素であるとき、本反応は好都合に塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化３０】
0005612092.tif 000031
【００６４】
式(XI)の化合物は、ＰＧ５が適当な保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXIX)の化合物を、式(VIII)の化合物と、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒中、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させ；ＰＧ１を付加し、ＰＧ５を除去することにより製造できる。
【化３１】
0005612092.tif 000032
または
【００６５】
ＰＧ１が適当な保護基である式(XI)の化合物は、ＰＧ５が適当な保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXIX)化合物と、ＬＧ２が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートである式(Ｘ)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒中、例えば、ＭｅＣＮまたはＮＭＰ中、ｒｔ乃至８０℃の温度で反応させることにより製造できる。または
【００６６】
ＰＧ１が適当な保護基である式(XI)の化合物は、ＰＧ５が適当な窒素保護基であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’,Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(ＸＸＸ)の化合物と、式(Ｔ)の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒中、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させ；ＰＧ１を付加し、ＰＧ５を除去することにより製造できる。
【化３２】
0005612092.tif 000033
または
【００６７】
ＰＧ１が適当な保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XI)の化合物は、ＰＧ６が適当な窒素保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６およびｋが式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ５が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートである式(XXXI)の化合物と、式(Ｔ)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒中、例えば、ＭｅＣＮまたはＮＭＰ中、ｒｔ乃至８０℃の温度で反応させ；ＰＧ１を付加し、ＰＧ６を除去することにより製造できる。
【化３３】
0005612092.tif 000034
または
【００６８】
ＡがＣ(Ｏ)であり、ＰＧ３が適当な保護基であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｂ、ｋ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４が式(Ｉ)において定義した通りである式(XVIII)の化合物は、ＰＧ１＝ＰＧ３であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、ｋが式(Ｉ)において定義した通りである式(XI)の化合物と、ＰＧ７が適当な窒素保護基であり、ＬＧ１１がヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、クロライド)またはその適当な塩であり、Ｂ、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りである式(XXXII)の化合物を反応させることにより、製造できる。
【００６９】
ＬＧ１１がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。
【００７０】
ＬＧ１１がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は好都合に塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う；
【化３４】
0005612092.tif 000035
【００７１】
式(XXXII)の化合物またはその適当な塩(式中、ＬＧ１１はヒドロキシであり、ＡはＣ(Ｏ)であり、ＢはＣＨ２ＣＨ２であり、ｈ、Ｑ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが式(Ｉ)において定義した通りであり、ＰＧ７は適当な窒素保護基である)は、式(XXXIII)の化合物(式中、ＰＧ７は適当な窒素保護基であり、Ｑ、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである)および式(XXIV)の化合物(式中、Ｒ２０２はアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである)から、適当な反応条件下、例えば、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシドを用いて、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、トルエンまたはアセトニトリル中；その後、カルボン酸(ＬＧ１１はヒドロキシルである)に適当な条件下で変換することにより製造できる(例えばＲ２０２がｔｅｒｔ−ブチルであるとき：ＴＦＡのジクロロメタン溶液で処理)。
【００７２】
ＬＧ１１がクロライドである式(XXXII)の化合物またはその適当な塩は、ＬＧ１１がヒドロキシルである式(XXXII)から、適当な反応条件下(例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニル)、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン中、製造できる。
【化３５】
0005612092.tif 000036
【００７３】
Ｌ４が水素であるとき、式(XXXIII)の化合物は、Ｑが酸素または硫黄であり、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りであるである式(XXV)の化合物と、式(XXXIV)の化合物またはその適当な塩(式中、ＰＧ７は適当な窒素保護基であり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである)を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒中、例えば、メタノールまたはＮＭＰ中で反応させることにより製造できる。
【化３６】
0005612092.tif 000037
または
【００７４】
Ｌ４が水素である式(XXXIII)の化合物を、Ｑが酸素であり、Ｌ４が水素であり、ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ４が適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートである式(XXVI)の化合物と、式(XXXIV)の化合物(式中、ＰＧ７は適当な窒素保護基であり、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである)を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＭｅＣＮまたはＮＭＰ)中、ｒｔ乃至８０℃の温度で反応させることにより製造できる。
【化３７】
0005612092.tif 000038
【００７５】
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＨ２ＣＨ２であり、ＺがＣＨ２であり、ｍおよびｎが式(Ｉ)において定義した通りであり、ＰＧ８が適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式(XXXV)の化合物は、ｍおよびｎが式(XXXV)の化合物において定義した通りである式(XXXVI)から、適当な還元剤、例えばボラン−ＴＨＦ錯体で、適当な溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中、３０〜７０℃で処理し、得られたホウ素錯体を適当なアミン、例えばＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミンで、メタノール中、６０〜９０℃で分解することにより製造できる。
【化３８】
0005612092.tif 000039
【００７６】
式(XXXVI)の化合物は、ＬＧ１２が適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトシレートであり、ＰＧ８、ｍおよびｎが式(XXXV)の化合物において定義した通りである式(XXXVII)の化合物から、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの適当な溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中、５０〜９０℃での処理により製造できる。
【化３９】
0005612092.tif 000040
【００７７】
式(XXXVII)の化合物は、式(XXXVIII)の化合物と、式(XXXIX)の化合物(式中、ＬＧ１３はヒドロキシルまたはハロゲン基、例えば、クロライドであり、ＰＧ８、ｍ、ｎおよびＬＧ１２が式(XXXVII)の化合物において定義した通りである)の反応により製造できる；
【００７８】
ＬＧ１３がヒドロキシルであるとき、本反応は好都合に活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により適当な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。
【００７９】
ＬＧ１３がクロライドであるとき、本反応は好都合に塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
【化４０】
0005612092.tif 000041
【００８０】
式(XXXVIII)の化合物は、ＰＧ８、ｍおよびｎが式(XXXV)の化合物において定義した通りである式(XL)の化合物と、アンモニアを、適当な溶媒中、例えば、メタノール中、２０〜６０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【化４１】
0005612092.tif 000042
【００８１】
式(XL)の化合物は、ＰＧ８、ｍおよびｎが式(XXXV)の化合物において定義した通りである式(XLI)の化合物と、トリメチルスルフオキソニウムアイオダイドを、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒中、例えば、ジメチルスルホキシド中、０〜２０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【化４２】
0005612092.tif 000043
【００８２】
ｍおよびｎが式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＨ２ＣＨ２であり、ＺがＣＨ２であり、ＰＧ８が適当な窒素保護基である一般式(XXXV)の化合物は、式(XLII)の化合物から、適当な反応条件下、例えば、強酸中で製造できる。
【化４３】
0005612092.tif 000044
【００８３】
ＰＧ８が適当な保護基である一般式(XLII)の化合物は、式(XL)の化合物とエタノールアミンの反応により製造できる。
【００８４】
ｍおよびｎが式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＨ２ＣＨ２であり、ＺがＣＨ２ｃであり、ＰＧ８が適当な窒素保護基である一般式(XXXV)の化合物は、ＬＧ１４が適当な脱離基、例えばハロゲン、ＯＭｓまたはＯＴｓである式(XLIII)の化合物から、適当な反応条件下製造できる。
【化４４】
0005612092.tif 000045
ＰＧ８、ｍおよびｎが式(XXXV)において定義した通りである一般式(XLIII)の化合物は、式(XLII)の化合物から、適当な条件下、製造できる。
【００８５】
好都合な式(III)の化合物は、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｋが０であり、ＡがＣ(Ｏ)であり、ＢがＣＨ２ＣＨ２であり、ｈが１であり、Ｑが酸素であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４が各々水素であり、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む。
【００８６】
４−チアゾールおよび３−チオフェンを式(XLIV)に示す：
【化４５】
0005612092.tif 000046
【００８７】
好都合な式(IV)の化合物は、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｋが０であり、ＡがＣ(Ｏ)であり、ＢがＣＨ２ＣＨ２であり、ｈが１であり、Ｑが酸素であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４がそれぞれ水素であり、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む。
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
【００８８】
好都合な式(XII)の化合物は、ｈが１であり、Ｑが酸素であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４がそれぞれ水素であり、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む；Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
【００８９】
好都合な式(XIV)の化合物は、Ｑが酸素であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４がそれぞれ水素であり、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
【００９０】
好都合な式(XVI)の化合物は、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
【００９１】
好都合な式(XXIII)の化合物は、Ｒ２０２がｔｅｒｔ−ブチルであり、ＢがＣＨ２ＣＨ２であり、ｈが１であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４がそれぞれ水素であり、Ｑが酸素であり、ｍおよびｎ＝２、Ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１がチアゾールの２位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい４−チアゾールであるか；またはＲ１がチオフェンの５位を場合によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい３−チオフェンであるものを含む；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
【００９２】
式(Ｔ)、(VIII)、(Ｘ)、(XXIV)、(XIX)、(XXXIX)、(XLI)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または上に記載した方法の一つを使用して、または既知技術を使用して当業者が容易に製造できる。
【００９３】
当業者は、本発明の方法において、反応材中のある種の官能基、例えば、ヒドロキシル基またはアミノ基を保護基により保護する必要があるかもしれないことを認識する。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の付加または除去を含み得る。
【００９４】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００９５】
式(Ｉ)の化合物は、標準法を使用して別の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物は医薬として、特にデュアルな、アドレナリンβ受容体アゴニストおよびムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む抗コリン作動剤としての活性を有する。式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩により処置され得る疾患および状態は次のものを含む：１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度のおよび気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；血管炎性および肺脈管構造の血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；または好酸球性食道炎；
【００９７】
２. 骨および加熱：骨関節症／骨関節症に関連する、またはそれを含む、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えば、ポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎およびウイルス感染症、過敏症反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)およびミオパシー；
【００９８】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００９９】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【０１００】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症；
【０１０１】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１０２】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１０３】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１０４】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【０１０５】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲による疼痛、糖尿病性、ヘルペス後およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、間欠性または永続性の、中枢または末梢起源)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１０６】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１０７】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群および新生物随伴症候群を含む；
【０１０８】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に作用するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【０１０９】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に作用する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１１０】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１１１】
それ故に、本発明は、治療に使用するための、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１２】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１３】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた特に矛盾する指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的な”もそれに従い解釈すべきである。
【０１１４】
予防は、該疾患または状態の前のエピソードに罹患しているか、または、これとは別にリスクが増加していると考えられるヒトの処置に特に適切であると予測される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒト、または遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１１５】
本発明はさらに炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、リスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
特に、本発明の化合物は成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
【０１１７】
上記治療使用のために、投与する投与量は、当然用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲である。あるいは、本化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【０１１８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はそれ自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩(有効成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１１９】
投与方式によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１２０】
本発明はまた、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【０１２１】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１２２】
医薬組成物は、局所的(例えば皮膚または肺および／または気道に)に、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口により；または溶液剤または懸濁液剤の形態で非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形態で直腸投与により；または経皮的に投与してよい。
【０１２３】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは経口または経鼻吸入により投与してよい。吸入のために、本化合物を望ましくは微粉化する。微粉化化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁し得る。
【０１２４】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してよい。吸入器は１回または多回吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１２５】
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、微粉化した化合物を他の物質でコーティングし得る。粉末混合物を硬ゼラチンカプセルに充填してよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【０１２６】
他の可能性は、微粉化粉末の、吸入過程中に破壊される球体への加工である。この球体化粉末を多投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知のものの貯蔵部に充填し、定量ユニットが所望投与量を定量し、それが患者により吸入される。このシステムを使用して、有効成分は、担体物質を伴い、または伴わず、患者に送達される。
【０１２７】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であるならば、上記の通り製図したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃厚糖溶液でコーティングし得る。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングし得る。
【０１２８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【０１２９】
経口投与用液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液であり得る。場合によりかかる液体製剤は着色剤、風味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の添加剤を含み得る。
【０１３０】
特に、本発明の化合物およびその塩は、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置に使用でき、本発明の化合物を次の薬剤と組合せ得る：局所的または全身的に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路のいずれかで投与するもの)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えば、ヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えば、グルコサミン。
【０１３１】
本発明の化合物は、上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してよい。
【０１３２】
本発明は、それ故に、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、上に記載する状態の１種以上の処置のための、他の１種または複数の治療剤と一緒にまたは連続的に、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【０１３３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むインターロイキン類およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブおよびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えば、ペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えば、ＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【０１３４】
加えて、本発明は本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、モノクローナル抗体標的化Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6R)またはＴリンパ球(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組合せに関する。
【０１３５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１３６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１３７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば、Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば、L-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えば、MK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１類、例えば、L-651,392；アミジノ化合物、例えば、CGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えば、BIIL 284/260；および化合物、例えば、ザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAY x 7195からなる群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１３９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に投与するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
【０１４１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１４３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【０１４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【０１４５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン組合せに関する。
【０１４６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組合せに関する。
【０１４７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば、抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１４８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１４９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン；および免疫調節剤、例えば、チオプリン類およびコルチコステロイド、例えば、ブデソニドの組合せの組合せに関する。
【０１５０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１５１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えば、カルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えば、スタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えば、ペントキシフィリン；血栓溶解または抗凝血剤、例えば、血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１５２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば、抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)または抗アルツハイマー剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１５３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１５４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えば、リグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１５５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまたホルモン剤、例えば、ラロキシフェンまたはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組合せて使用できる。
【０１５６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(ｖｉｉ)キナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣまたはＩＫＫの阻害剤)または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えば、UT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性を調節する薬剤；(xxvii)転写因子、例えば、ＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳの活性化阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストの組合せに関する。
【０１５７】
さらなる面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および：
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
・ステロイド(例えばブデソニド)；および
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
から選択される１種以上の薬剤の、組合せ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のため)を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、はまた既存の癌処置のための処置剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えば、タキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
【０１５９】
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブまたは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上に記載した標的を指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法剤または放射線療法に対する患者耐容性を増加させる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療で使用する薬剤；または
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクション免疫細胞、例えば、サイトカイン−トランスフェクション樹状細胞を使用する方法、サイトカイン−トランスフェクション腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法で使用する薬剤。
【０１６０】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、例えば、塩酸塩(例えば二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【０１６１】
本発明を、ここで、以下の実施例を参照して説明するが、限定せず、その中で、以下の一般方法を使用した：
【０１６２】
一般方法
特に断らない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、入手物をそのまま使用した。全操作を環境温度で、すなわち１７〜２８℃の範囲で、適当であれば、不活性ガス、例えば、窒素雰囲気下で行った。‘マイクロ波’加熱は、CEM Discover(登録商標)マイクロ波リアクターでの強さが変えられるマイクロ波照射を使用した一定温度までの加熱を意味する。水素化反応は、詳述する通り、Buechi Peteric(登録商標)システムまたはThalesNano H-Cube(登録商標)システムを使用した。全ての溶液の濃縮は、減圧下(真空)、例えばBuechi Rotavapor(登録商標)ロータリーエバポレーターを使用した蒸発により行った。
【０１６３】
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、蛍光(ＵＶ２５４)インディケーターと共に、シリカ(粒子径＜６３μm；空隙率６０Å；表面積〜５００ｍ２／ｇ)でコーティングされたアルミニウムまたはガラス裏打ちプレートを使用した。溶出後、プレートをＵＶ２５４照射または適当なインディケーター、例えばヨウ素(シリカに予吸着)、過マンガン酸カリウム水溶液または硝酸アンモニウムセリウム(IV)水溶液での展開により可視化した。インディケーター製剤の例は‘Experimental Organic Chemistry:Preparative and Microscale’ 2nd Ed. (Harwood, L., Moody, C. およびPercy, J.), WileyBlackwell, 1998に記載されている。
【０１６４】
分析的ＨＰＬＣは、０.１％水性トリフルオロ酢酸、０.１％水性ギ酸、０.１％水性酢酸アンモニウムまたは０.１％水性アンモニア中のアセトニトリル勾配で溶出するWaters XBridgeTM C8 ３.５μmカラム；０.１％水性アンモニア中のアセトニトリルの勾配で溶出するWaters XBridgeTM C18 ３.５μmカラム；０.１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの勾配で溶出するWaters SymmetryTM C18 ３.５μmカラム；０.１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの勾配で溶出するWaters SunfireTM C8 ３.５μmカラム；または０.１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの勾配で溶出するPhenomenex GeminiTM C18 ３μmカラムを使用して行った。溶出ピークのＵＶスペクトルは、Agilant 1100(登録商標)システム上のダイオードアレイをまたは同等物使用して測定した。
【０１６５】
シリカ(粒子径＜６３μm；空隙率６０Å；表面積〜５００ｍ２／ｇ)上の中速液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)は、予充填Biotage FLASHTMカラムまたは同等物、例えばThomson SINGLE StEPTM、Biotage IsoluteTM、Teledyne Isco RediSepTMまたはSilicycle UltraPureシリカカラムを、推奨溶媒流速およびサンプル充填で使用して行った。フラクション純度はＴＬＣまたは分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０１６６】
分取ＨＰＬＣは、詳述する通り、Phenomenex GeminiTM NX C18(３０×１００mm、５μm)カラム、Waters SunfireTM Prep C8(３０×１００mm、１０μm)カラム、Waters SunfireTM Prep C18(３０×１００mm、５μm)カラムまたはWaters XBridgeTM C8(３０×１００mm、５μm)カラムを固定相として使用して、０.１％または０.２％水性ＴＦＡ、水性ギ酸または水性アンモニア溶液中のアセトニトリルまたはメタノールを使用して、３０〜３５mL／分の流速で行った。フラクションを例えば、２２０nmまたは２５４nm波長でのＵＶ分光学により検出後に回収した。フラクション純度をＴＬＣまたは分析的ＨＰＬＣで決定した。
【０１６７】
１Ｈ
ＮＭＲスペクトルをBruker Avance 600(６００MHz)、Bruker DRX 500(５００MHz)またはVarian UnityInova  ５００MHz、４００MHzまたは３００MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(ＣＤＣｌ３；δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(ｄ６−ＤＭＳＯ；δＨ  ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ４(ＣＤ３ＯＤ；δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークまたはテトラメチルシラン内部標準(ＴＭＳ；δＨ  ０.００ppm)を参照として使用した。マススペクトルは分析的ＨＰＬＣ後Agilent MSD(＋ｖｅおよび−ｖｅ  ＡＰＣＩおよび／または電子噴霧(例えば、マルチモード))に記録した。
【０１６８】
他の全ての方法は、‘Experimental Organic Chemistry:PreparativeおよびMicroscale’ 2nd Ed. (Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998に詳述されているような標準実験法を使用して行った。
【０１６９】
実施例に使用する略語または用語は次の意味を有する：
【表１】
0005612092.tif 000047
【実施例】
【０１７０】
合成中間体の製造
Ａ) 芳香族性リンカー部分の製造：
芳香族性中間体１
４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化４６】
0005612092.tif 000048
ａ)  ３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸
【化４７】
0005612092.tif 000049
水酸化カリウム(１.５５ｇ)の水(１５mL)溶液を、４−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸[ＷＯ２００６０４０５６８](２.０７ｇ)のエタノール(１５mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を４時間加熱還流し、冷却した。混合物を減圧下濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、副題化合物を薄褐色固体として得た。収量２.０６ｇ。
m/z 214 (M+)(EI)。
【０１７１】
ｂ)  ２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化４８】
0005612092.tif 000050
ボランジメチルスルフィド錯体溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、１２.０mL)を、３分間かけて、３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸[芳香族性中間体１、工程ａ](２.０６ｇ)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性の濃い懸濁液を室温で１時間撹拌し、１時間加熱還流した。冷却混合物を、メタノール(１０mL)を２分間にわたり少しずつ添加することによりクエンチした。溶液を室温で３０分間撹拌し、シリカ上で濃縮し、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９８３ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H). ２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１７２】
ｃ)  ４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体１、工程ｂ](０.２０５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドをＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。収量０.１５９ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.2, 1H), 7.53 (t, J = 6.7, 1H), 3.94 (dd, J = 6.4, 11.6, 2H), 3.10 (t, J = 6.6, 2H), 1.46 (t, J = 5.2, 1H)。
【０１７３】
芳香族性中間体２
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
【化４９】
0005612092.tif 000051
過酸化ジベンゾイル(１ｇ)をＮＢＳ(１０.６ｇ)および２−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(１０ｇ)のＤＣＭ(２５０mL)に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(２５０mL)および１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)に分配した。層を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体をテトラヒドロフラン(１５０mL)に再溶解し、氷浴で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、８９mL)を注意深く添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、メタノールで注意深くクエンチした。泡立ちが止んだら溶媒を蒸発させ、残留物をイソヘキサン：エーテル４：１混合物で摩砕した。９：１乃至４：１
酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。収量６.５ｇ。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１７４】
芳香族性中間体３
(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロフェニル)メタノール
【化５０】
0005612092.tif 000052
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(４−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン
【化５１】
0005612092.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(９.０３ｇ)を、撹拌している２−(４−フルオロフェニル)エタノール(７ｇ)およびイミダゾール(４.０８ｇ)のＤＭＦ(１００mL)溶液に２０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を２回塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。粗生成物を２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１１.６０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。
【０１７５】
ｂ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
【化５２】
0005612092.tif 000054
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０.７７ｇ)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、０℃で２５分間かけて、ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、４８mL)を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル(４−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体３、工程ａ](９.７ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液を２５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。ＤＭＦ(９.３mL)を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷冷水性ＨＣｌ(０.５Ｍ、５００mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を２回水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下濃縮して、副題化合物を得た。収量１０.００ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
【０１７６】
ｃ)  (５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロフェニル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(１.３３ｇ)を、３０分間かけて、０℃で５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド[芳香族性中間体３、工程ｂ](９.９ｇ)のエタノール(１２０mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、最初の量の半分まで減圧下の濃縮により減らした。残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。粗生成物を溶媒として１２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、表題化合物を得た。収量７.３０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。
【０１７７】
芳香族性中間体４
２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
【化５３】
0005612092.tif 000055
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸
【化５４】
0005612092.tif 000056
過酸化ジベンゾイル(０.５ｇ)を、撹拌している２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(５.９５ｇ)およびＮＢＳ(６.９３ｇ)のジクロロメタン(１２０mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、２回水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。粗生成物を溶媒として１％酢酸および１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、副題化合物を得た。収量６.５０ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１７８】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ、２６.３mL)を１０分間かけて２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸[芳香族性中間体４、工程ａ](６.５ｇ)のＴＨＦ(１２０mL)溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、表題化合物を得た。収量４.７０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H)。
【０１７９】
芳香族性中間体５
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
【化５５】
0005612092.tif 000057
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン
【化５６】
0005612092.tif 000058
２−(２−フルオロフェニル)エタノール(５.５ｇ)およびイミダゾール(８.０ｇ)のＤＭＦ(５０mL)を氷水で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(６.５２ｇ)で処理し、冷却浴から外し、室温で３.５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、３回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量９.９ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。
【０１８０】
ｂ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１１.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２００mL)溶液を−７８℃に冷却し、５分間かけてシリンジで徐々に添加するブチルリチウム(３７.５mL)で処理した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、１５分間かけて滴下するｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体５、工程ａ](９.９ｇ)のＴＨＦ(２５mL)溶液で処理した。−７８℃で２時間撹拌した溶液を、１０分間かけて滴下するＤＭＦ(９.０mL)のＴＨＦ(２５mL)で処理した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、冷却浴を外し、溶液を室温まで一夜温めた。反応混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ)に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３回水、１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得た。収量１０.１ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０１８１】
芳香族性中間体６
４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒドと３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒドの混合物
【化５７】
0005612092.tif 000059
ブチルリチウム(３６.１mL)を、−７８℃に冷却した撹拌しているｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)シラン[J. Med. Chem. 2000, 43(8), 1508](１０.０ｇ)のＴＨＦ(２００mL)溶液に添加した。添加後反応混合物を氷浴で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＤＭＦ(３１.９mL)を５分間かけて滴下し、さらに１０分間の後冷却浴を外した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、酢酸エチル溶液を２回水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン１：２０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、１Ｈ  ＮＭＲによると４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒドの５：１混合物を油状物として得た。収量８.１ｇ。
【０１８２】
４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒド：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒド：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)。
【０１８３】
芳香族性中間体７
２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化５８】
0005612092.tif 000060
ａ)  ２−クロロ−５−(シアノメチル)安息香酸
【化５９】
0005612092.tif 000061
５−(ブロモメチル)−２−クロロ安息香酸[ＷＯ２００１０４４１７０](１.７５ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液をカリウムシアニド(０.９１ｇ)の水(７mL)溶液で処理し、得られた溶液を室温で３日間にわたり撹拌した。混合物を水で希釈し、２回酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸(５mL)で注意深く酸性化し、遊離ＨＣＮを、窒素流を介して漂白溶液を通して排気した。２０分間撹拌後、水性相をさらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３回水、１回塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を褐色固体として得た。収量１.２５ｇ。
m/z 195 M+ (EI)。
【０１８４】
ｂ)  ５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸
【化６０】
0005612092.tif 000062
水酸化カリウム(０.９６９ｇ)の水(１０mL)を、２−クロロ−５−(シアノメチル)安息香酸[芳香族性中間体７、工程ａ](１.２５ｇ)のエタノール(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２.２５時間加熱還流し、冷却した。混合物を真空で濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を褐色ガム状物として得た。収量１.３８ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)。
【０１８５】
ｃ)  ２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化６１】
0005612092.tif 000063
ボランジメチルスルフィド錯体溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、６.５０mL)を、５分間かけて、５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸[芳香族性中間体７、工程ｂ](１.３７ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に室温で添加した。得られた発泡性溶液を室温で１.５時間撹拌し、１時間加熱還流した。冷却混合物を５分間かけてメタノール(５mL)を少しずつ添加することによりクエンチした。溶液を撹拌した室温で２時間、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.９３３ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１８６】
ｄ)  ２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を、２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体７、工程ｃ](０.２００ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残留物をＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.１９７ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H)。
【０１８７】
芳香族性中間体８
２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール
【化６２】
0005612092.tif 000064
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸
【化６３】
0005612092.tif 000065
過酸化ベンゾイル(０.１１２ｇ)を、２−(３−クロロ−５−メチルフェニル)酢酸[ＷＯ９７４６５７７](０.７５２ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.８０１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を窒素下、５０℃で一夜加熱した。混合物を真空で濃縮してジクロロメタンを除去し、残留物を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。溶液を８５℃で窒素下４時間加熱し、冷却した。溶液を３回水および１回塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２０：７９
酢酸：酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７３５ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１８８】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド錯体溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、２.８mL)を、５分間かけて、２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸[芳香族性中間体８、工程ａ](０.７３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を１時間撹拌し、氷水で冷却し、５分間かけてメタノール(３mL)を少しずつ添加することによりクエンチした。溶液を室温でさらに２０分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を白色固体として得た。収量０.４６ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１８９】
芳香族性中間体９
３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート
【化６４】
0005612092.tif 000066
メタンスルホニルクロライド(０.６７mL)のＤＣＭ(２mL)を撹拌している２,２’−(１,３−フェニレン)ジエタノール(１.３０ｇ)およびトリエチルアミン(１.３６mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.５２ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０１９０】
芳香族性中間体１０
４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート
【化６５】
0005612092.tif 000067
芳香族性中間体９の方法を使用して、２,２’−(１,４−フェニレン)ジエタノール(１.３０ｇ)を２,２’−(１,３−フェニレン)ジエタノールの代わりに使用して製造した。収量０.５６ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.21 - 7.14 (m, 4H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０１９１】
芳香族性中間体１１
２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
【化６６】
0005612092.tif 000068
ａ)  ３−(ブロモメチル)−２−クロロ安息香酸
【化６７】
0005612092.tif 000069
過酸化ベンゾイル(１.３３ｇ)を２−クロロ−３−メチル安息香酸(２５ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２８.７ｇ)のクロロベンゼン(２５０mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、１０％水性塩水(３×１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ベージュ色固体を酢酸エチル(〜７５mL)／イソヘキサン(〜２５０mL)から再結晶させて、副題化合物を白色固体として得た。収量２５.３ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H). １個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１９２】
ｂ)  ２−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸
【化６８】
0005612092.tif 000070
３−(ブロモメチル)−２−クロロ安息香酸[芳香族性中間体１１、工程ａ](１３.２ｇ)のＤＭＦ(１５０mL)溶液をカリウムシアニド(７.２３ｇ)の水(５０mL)溶液で処理し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を水(２００mL)で希釈し、濃塩酸(２５mL)で注意深く酸性化し、遊離ＨＣＮを、窒素流を介して漂白溶液を通して排気した。２時間撹拌後、水性相を酢酸エチルで抽出し(３×２５０mL)。合わせた有機相を水で洗浄した(３×２５０mL)および塩水(２５０mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１０.３ｇ。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
【０１９３】
ｃ)  ３−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸
【化６９】
0005612092.tif 000071
濃硫酸(６０mL)を氷冷水(７５mL)に滴下し、得られた溶液を２−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸[芳香族性中間体１１、工程ｂ](１４ｇ)に添加した。得られた懸濁液を３０分間加熱還流(１６５℃)し、その間に出発物質が溶解し、新たな沈殿が観察された。反応物を冷却し、水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機相を水(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１３.７ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１９４】
ｄ)  ２−(２−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
【化７０】
0005612092.tif 000072
ボランジメチルスルフィド錯体溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、２２０mL)を、５分間かけて、３−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸[芳香族性中間体１１、工程ｃ](１８.９ｇ)の乾燥ＴＨＦ(８００mL)懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性懸濁液を室温で３０分間撹拌し、６０分間加熱還流し、室温に一夜冷却した。混合物を１５分間かけてメタノール(１００mL)を少しずつ添加することによりクエンチし、泡立ちが止むまで撹拌した。濃水性ＨＣｌ(２５mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。ガム状残留物を酢酸エチル(５００mL)および水性ＨＣｌ(２Ｍ、２００mL)に分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１７.８ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.40 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０１９５】
ｅ)  ２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(４３.１ｇ)を、２−(２−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体１１、工程ｄ](１８.５ｇ)のクロロホルム(５００mL)僅かな懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ(３×３００mL)で洗浄した。合わせた洗液および濾液を蒸発させ、残留物を３：１乃至１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量１２.００ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 10.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
【０１９６】
芳香族性中間体１２
２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化７１】
0005612092.tif 000073
ａ)  ２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
【化７２】
0005612092.tif 000074
炭酸セシウム(２８.３ｇ)を、４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(１０ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(１１.８mL)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応物を水(５００mL)に注いだ。水性相を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。イソヘキサン乃至１：１  酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１０ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１９７】
ｂ)  ２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
濃塩酸(５mL)を、２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール[芳香族性中間体１２、工程ａ](０.７６ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３５ｇ。
【０１９８】
芳香族性中間体１３
２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール
【化７３】
0005612092.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.６３ｇ)を、イミダゾール(２.９９ｇ)および２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸[ＷＯ２００８０９６１２９](３.９ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に２０分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ(５０mL)を添加し、反応物を氷浴で冷却した。炭酸カリウム(４.０５ｇ)の水(５０mL)溶液を添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を分離し、２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(８０mL)に溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２.８mL)を滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、メタノール(３０mL)の滴下によりクエンチした。溶媒を真空で蒸発させた。８３：１７  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色液体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０１９９】
芳香族性中間体１４
２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
【化７４】
0005612092.tif 000076
芳香族性中間体１２の方法により、３−(２−ヒドロキシエチル)フェノールを４−(２−ヒドロキシエチル)フェノールの代わりに使用して製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.92 - 6.66 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２００】
芳香族性中間体１５
３−(３−ヒドロキシプロピルチオ)ベンズアルデヒド
【化７５】
0005612092.tif 000077
ａ)  ３−(３−エトキシ−３−オキソプロピルチオ)安息香酸
【化７６】
0005612092.tif 000078
３−メルカプト安息香酸(３.４ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液を炭酸カリウム(３.１８ｇ)で処理し、５分間撹拌した。エチル３−ブロモプロピオネート(２.８mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、相を分離した。水性相を水性ＨＣｌで酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、副題化合物を得た。収量５.３ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.7, 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２０１】
ｂ)  ３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)プロパン−１−オール
【化７７】
0005612092.tif 000079
リチウムアルミニウムハイドライド溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、２.２mL)を、５分間かけて、氷水で予め冷却した３−(３−エトキシ−３−オキソプロピルチオ)安息香酸[芳香族性中間体１５、工程ａ](１.０ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に少しずつ添加した。〜１／２添加後混合物は濃い沈殿を形成し、撹拌を維持するためにさらにＴＨＦ(１５mL)で希釈した。混合物を冷却浴から外し、室温で３.５時間撹拌した。混合物を氷水で再冷却し、さらにリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ、２.２mL)で処理した。混合物を冷却浴から外し、室温で一夜撹拌した。濁った溶液を氷水で冷却し、メタノール(５mL)の３０分間かけて少しずつ添加する注意深い添加によりクエンチした。〜１／２添加後、混合物を冷却浴から外し、４５分間で室温に温めた。混合物を水性ＨＣｌ(２Ｍ)に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量０.５５ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.1, 7.1, 6.1 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２０２】
ｃ)  ３−(３−ヒドロキシプロピルチオ)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(１.７６ｇ)を、３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)プロパン−１−オール[芳香族性中間体１５、工程ｂ](０.４０ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を３日間室温で撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、残留物をＤＣＭでよく洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下濃縮して、表題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.３３ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddt, J = 0.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H)。
【０２０３】
芳香族性中間体１６
３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド
【化７８】
0005612092.tif 000080
ａ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸
【化７９】
0005612092.tif 000081
(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１.４８mL)を３−メルカプト安息香酸(１.０７ｇ)および炭酸カリウム(１.９１ｇ)のＤＭＦ(１５mL)懸濁液に滴下した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応物を水性ＨＣｌ(２Ｍ、１０mL)添加により注意深く酸性化し、水(１００mL)に注いだ。得られた水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.８ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０２０４】
ｂ)  ２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール
【化８０】
0005612092.tif 000082
ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ、１７.３mL)を３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸[芳香族性中間体１６、工程ａ](２.１６ｇ)のＴＨＦ(５０mL)氷冷溶液に滴下した。反応物をＲＴに温め、２時間加熱還流した。反応物を氷浴で冷却し、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)を滴下した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応物をその元の量の半分まで濃縮し、得られた水性物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１  イソヘキサン：酢酸エチル乃至１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
【０２０５】
ｃ)  ３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(１.３６ｇ)を２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール[芳香族性中間体１６、工程ｂ](０.２９ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流し、冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターパッドをＤＣＭ(３×２０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
【０２０６】
芳香族性中間体１７
５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−カルバルデヒド
【化８１】
0005612092.tif 000083
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エトキシ)ジメチルシラン
【化８２】
0005612092.tif 000084
ＮＣＳ(０.８２６ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン[ＷＯ２００８０９６１２９](１.５ｇ)のクロロホルム(５０mL)の溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を３日間加熱還流した。混合物をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をイソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.００ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (2, J = 3.1 Hz, 9H), 0.01 (s, 6H)。
【０２０７】
ｂ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−クロロチオフェン−３−カルバルデヒド
【化８３】
0005612092.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体１７、工程ａ](０.８ｇ)を５分間かけて、撹拌しているブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１.７３mL)および２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.７３mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、ＤＭＦ(０.６７mL)を添加した。混合物をさらに１時間、ＲＴで撹拌したに温めた。反応混合物を注意深く水性ＨＣｌ(０.５Ｍ、２００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサン乃至５％エーテルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.８０ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０２０８】
ｃ)  ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−カルバルデヒド
パラジウム炭素(１０％、０.２８ｇ)の水(０.５mL)中のスラリーを注意深く５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−クロロチオフェン−３−カルバルデヒド[芳香族性中間体１７、工程ｂ](０.８０ｇ)およびトリエチルアミン(０.９１mL)のエタノール(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を４バール圧水素下一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをエタノール(１０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、トルエン(２０mL)と共沸して、黄色油状物を得た。残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、二酸化マンガン(２.２８ｇ)を添加し、得られた懸濁液を一夜加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。収量０.６０ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。１個のプロトンがＣＤＣｌ３ピークにより不明瞭。
【０２０９】
芳香族性中間体１８
３−(３−ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド
【化８４】
0005612092.tif 000086
ａ)  ３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロプ−２−イン−１−オール
【化８５】
0005612092.tif 000087
ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３７ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０７５ｇ)を(３−ヨードフェニル)メタノール(２.２７ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(プロプ−２−イニルオキシ)シラン(１.１ｇ)およびトリエチルアミン(２.７mL)のＮＭＰ(２０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で窒素下、１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を１０％塩水、３０％塩水および飽和塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を１０、１５および２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを蒸発乾固させて、生成物と出発物質の混合物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣ(XBridgeＴＭ、勾配：６５−９９％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量０.４４ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
注：シリル保護基はＨＰＬＣ精製工程中に開裂した。
【０２１０】
ｂ)  ３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−１−オール
【化８６】
0005612092.tif 000088
３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロプ−２−イン−１−オール[芳香族性中間体１８、工程ａ](０.４４ｇ)のエタノール(２０mL)溶液を、H-CubeＴＭ水素化リアクター(ThalesNano Nanotechnology Inc)を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒と共に、５０℃および４０バールで使用して水素化した。溶液をH-cubeを３回通し、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量(０.４０ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.12 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２１１】
ｃ)  ３−(３−ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(２.０７ｇ)を３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−１−オール[芳香族性中間体１８、工程ｂ](０.４０ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を４０％、５０％および６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H)。
【０２１２】
芳香族性中間体１９
３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)ベンズアルデヒド
【化８７】
0005612092.tif 000089
ａ)  (３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブト−１−イニル)フェニル)メタノール
【化８８】
0005612092.tif 000090
芳香族性中間体１８、工程ａの方法により、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(ブト−３−イニルオキシ)シラン(０.９２ｇ)をｔｅｒｔ−ブチルジメチル(プロプ−２−イニルオキシ)シランの代わりに使用して製造した。分取ＨＰＬＣ条件をXBridgeＴＭ、勾配：７５−９９％メタノールの０.２％水性アンモニア溶液に変えて、シリル保護基の開裂を避けた。収量０.７９ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
【０２１３】
ｂ)  (３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)フェニル)メタノール
【化８９】
0005612092.tif 000091
芳香族性中間体１８、工程ｂの方法により、(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブト−１−イニル)フェニル)メタノール[芳香族性中間体１９、工程ａ](０.７９ｇ)を３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロプ−２−イン−１−オールの代わりに使用して製造した。収量０.７２ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.10 (m, 4H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
【０２１４】
ｃ)  ３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)ベンズアルデヒド
芳香族性中間体１８、工程ｃの方法により、(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)フェニル)メタノール[芳香族性中間体１９、工程ｂ](０.７２ｇ)を３−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−１−オールの代わりに使用して製造した。収量０.６４ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
【０２１５】
芳香族性中間体２０
２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール
【化９０】
0005612092.tif 000092
ａ)  (４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール
【化９１】
0005612092.tif 000093
水素化ホウ素ナトリウム(１.４０ｇ)を、撹拌している４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルバルデヒド[芳香族性中間体６](１０ｇ)のエタノール(７０mL)溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、酢酸エチルおよび水性塩水に分配し、分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として１２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量６.００ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２１６】
ｂ)  ２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル
【化９２】
0005612092.tif 000094
トリフェニルホスフィン(７.１６ｇ)、続いて四臭化炭素(８.６２ｇ)を(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール[芳香族性中間体２０、工程ａ](６.００ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃で窒素下一度に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、一度に添加するテトラエチルアンモニウムシアニド(４.９２ｇ)で処理した。混合物をジクロロメタン(２０mL)でさらに希釈し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性塩水に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を２〜６％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.２０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２１７】
ｃ)  ２−(４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸
【化９３】
0005612092.tif 000095
エタノール(３０mL)に溶解した２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル[芳香族性中間体２０、工程ｂ](４.２０ｇ)溶液を、撹拌している水酸化カリウム(１.６７ｇ)の水(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を水性塩水および酢酸エチルに分配し、相を分離した。水性層を氷で冷却し、濃塩酸の滴下により酸性化した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機相を水性塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒減圧下蒸発させて、黄色固体を得て、それをエーテル(２０mL)で摩砕して、副題化合物を得た。収量２.３３ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
【０２１８】
ｄ)  ２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.２１ｇ)を、イミダゾール(１.００ｇ)および２−(４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸[芳香族性中間体２０、工程ｃ](１.３ｇ)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に２０℃で２０分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ(１５mL)で希釈し、氷水で冷却し、炭酸カリウム(１.３５ｇ)の水(１５mL)溶液で処理した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水性塩水に分配し、相を分離した。有機層を２回水性塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、氷浴で冷却し、滴下するボランテトラヒドロフラン錯体(ＴＨＦ中１Ｍ、２１mL)で処理した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール(１０mL)の滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量１.２５ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 6.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２１９】
芳香族性中間体２１
２−(４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル
【化９４】
0005612092.tif 000096
ａ)  ２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル
【化９５】
0005612092.tif 000097
アセチルクロライド(０.３６mL)の乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液を１０分間かけて撹拌している２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール[芳香族性中間体２０](１.１０ｇ)およびトリエチルアミン(１.１８mL)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に２０℃で滴下した。混合物を２０℃で２０分間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.２０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２２０】
ｂ)  ２−(４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル
【化９６】
0005612092.tif 000098
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.６５mL)を２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル[芳香族性中間体２１、工程ａ](１.２ｇ)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に滴下した。この溶液を２０℃で１時間静置し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を溶媒として４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６３ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H)。
【０２２１】
ｃ)  ２−(４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル
２−(４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル[芳香族性中間体２１、工程ｂ](０.６ｇ)およびトリエチルアミン(０.４７mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液を、０℃で、２０分間かけてメタンスルホニルクロライド(０.２４mL)のＤＣＭ(３mL)溶液の滴下により処理した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、表題化合物を得た。収量０.８０ｇ。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【０２２２】
芳香族性中間体２２
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−メチルベンズアルデヒド
【化９７】
0005612092.tif 000099
ａ)  １−ブロモ−３−(２−メトキシビニル)−２−メチルベンゼン(Ｅ／Ｚ混合物)。
【化９８】
0005612092.tif 000100
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.６４ｇ)を、２０分間かけて、氷水で予め冷却した撹拌している(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(８.６６ｇ)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液に滴下した。深赤色が発色した。冷却浴を外し、混合物を室温で１.７５時間撹拌した。混合物を氷水で再冷却し、４５分間かけて滴下する３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド[J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410](３.８７ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液で処理した。反応混合物を撹拌した２.５時間、水性ＨＣｌ(１Ｍ)に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体を得た。固体を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリフェニルホスフィンオキシドの大部分を除去し、再び１０％ＤＣＭ／イソヘキサン、続いて２５％ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出するシリカで精製した。Ｅ／Ｚ生成物混合物含有フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.７６ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 6.97 (dt, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.93 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H)。
【０２２３】
ｂ)  ２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)エタノール
【化９９】
0005612092.tif 000101
１−ブロモ−３−(２−メトキシビニル)−２−メチルベンゼン[芳香族性中間体２２、工程ａ](１.７５ｇ)のＴＨＦ(２５mL)氷冷溶液に、酢酸水銀(II)(２.９５ｇ)の水(３０mL)溶液を添加し、得られた溶液を氷水中、２.７５時間撹拌した。同時に、炭酸カリウム(３５ｇ)を水(３０mL)に溶解し、溶液を濾過した。水素化ホウ素ナトリウム(１.１７ｇ)を３５mLの得られた炭酸カリウム溶液に一部溶解／懸濁させて、上で形成した反応混合物に添加した。灰色の濁った２相混合物が形成され、それを室温で２.５時間撹拌し、水に注ぎ、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.６７ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H)。
【０２２４】
ｃ)  (３−ブロモ−２−メチルフェネトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
【化１００】
0005612092.tif 000102
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)エタノール[芳香族性中間体２２、工程ｂ](１.６７ｇ)およびイミダゾール(１.６０ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液を氷水で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１.３１ｇ)で処理し、冷却浴から外し、室温で一夜撹拌した。溶液を水に注ぎ、２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を２回、１回塩水水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量２.０６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.4, 7.3 HZ, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (S, 3H), 0.88 (S, 9H), 0.00 (S, 6H)。
【０２２５】
ｄ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−メチルベンズアルデヒド
(３−ブロモ−２−メチルフェネトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン[芳香族性中間体２２、工程ｃ](２.０６ｇ)のＴＨＦ(４０mL)無色溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、３分間かけて滴下するブチルリチウム(ヘキサン中２.１Ｍ、３.３mL)で処理した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、２分間かけて滴下するＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.７３mL)で処理して無色溶液を得て、さらに−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴から外し、４５分間かけて室温に温めた。溶液を１０％水性塩化アンモニウム(１００mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を２回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。収量１.７４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.89 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 0.00 (t, J = 3.1 Hz, 6H)。
【０２２６】
芳香族性中間体２３
２−(３−(ブロモメチル)−５−メチルフェニル)エタノール
【化１０１】
0005612092.tif 000103
ａ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−メチルフェニル)酢酸
【化１０２】
0005612092.tif 000104
ＮＢＳ(３.１２ｇ)を、１時間かけて、２−(３,５−ジメチルフェニル)酢酸(３.６ｇ)およびＡＩＢＮ(０.０１５ｇ)の酢酸エチル(１００mL)溶液に、５０℃で窒素下少しずつ添加した。さらにＡＩＢＮ(０.０１５ｇ)を添加し、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を１０％水性塩化ナトリウム溶液(２×２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を溶媒として１％酢酸含有２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、固体を得て、それをシクロヘキサン(１０mL)で摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量２.１０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). １個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２２７】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)−５−メチルフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ、８.６mL)を２−(３−(ブロモメチル)−５−メチルフェニル)酢酸[芳香族性中間体２３、工程ａ](２.１ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に０℃で滴下し、混合物をこの温度で１０分、室温で１時間間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量１.４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２２８】
芳香族性中間体２４
３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−２−フルオロベンズアルデヒド
【化１０３】
0005612092.tif 000105
ａ)  ３−(２−フルオロフェニル)プロパン−１−オール
【化１０４】
0005612092.tif 000106
ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｍ、２７.６mL)を３−(２−フルオロフェニル)プロパン酸(３.０９ｇ)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液に滴下し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応物をメタノールで注意深くクエンチし、泡立ちが止んだら、蒸発させた。残留物を４：１乃至１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.７２ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２２９】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−フルオロフェニル)プロポキシ)ジメチルシラン
【化１０５】
0005612092.tif 000107
芳香族性中間体５、工程ａの方法により、３−(２−フルオロフェニル)プロパン−１−オール[芳香族性中間体２４、工程ａ](２.７２ｇ)を２−(２−フルオロフェニル)エタノールの代わりに使用して製造した。収量４.４ｇ。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０２３０】
ｃ)  ３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−２−フルオロベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−フルオロフェニル)プロポキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体２４、工程ｂ](４.４ｇ)を５分間かけてｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４Ｍ、１１.７mL)および１,１,４,７,７−ペンタメチルジエチレントリアミン(３.４mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、ＤＭＦ(６.４mL)を注意深く添加し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応物を水(１００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５０mL)を添加した。相を分離し、有機相水(２×１００mL)、水性ＨＣｌ(２Ｍ、２×５０mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン乃至１０％エーテルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を透明油状物として得た。収量１.０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 10.38 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
【０２３１】
芳香族性中間体２５
３−((２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)ベンズアルデヒド
【化１０６】
0005612092.tif 000108
ａ)  ２−(３−ブロモベンジルオキシ)エタノール
【化１０７】
0005612092.tif 000109
水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸濁液、１.２３ｇ)を、エタン−１,２−ジオール(４.７mL)のＴＨＦ(７０mL)溶液に少しずつ添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−(ブロモメチル)ベンゼン(７ｇ)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(１.０３ｇ)を添加し、反応混合物を９０分間加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量４.９０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (ｄｔ, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H)。
【０２３２】
ｂ)  (２−(３−ブロモベンジルオキシ)エトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
【化１０８】
0005612092.tif 000110
２−(３−ブロモベンジルオキシ)エタノール[芳香族性中間体２５、工程ａ](３ｇ)、イミダゾール(２.２ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(２.２ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液を、ＲＴで１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を１０〜４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配溶出でシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色油状物として得た。収量３.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.07 - 0.02 (m, 6H)。
【０２３３】
ｃ)  ３−((２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)ベンズアルデヒド
(２−(３−ブロモベンジルオキシ)エトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン[芳香族性中間体２５、工程Ｂ](２.３ｇ)をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中２Ｍ、１.２mL)、ブチルリチウム(ヘキサン中２.１Ｍ、２.４mL)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、モルホリン−４−カルバデヒド(１.４mL)のＴＨＦ(１５mL)溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(３０mL)に注ぎ、エーテル(２×３０mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。収量１.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)。
【０２３４】
芳香族性中間体２６
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−メトキシベンズアルデヒド
【化１０９】
0005612092.tif 000111
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２−メトキシフェネトキシ)ジメチルシラン
【化１１０】
0005612092.tif 000112
芳香族性中間体５、工程ａの方法により、２−(２−メトキシフェニル)エタノール(３ｇ)を２−(２−フルオロフェニル)エタノールの代わりに使用して製造した。収量５.１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２３５】
ｂ)  ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−メトキシベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチル(２−メトキシフェネトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体２６、工程ａ](２.０ｇ)を、ＴＨＦ(１mL)溶液として、５分間かけて、撹拌しているブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、４.５mL)およびＴＭＥＤＡ(１.７mL)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、ＤＭＦ(２.９mL)を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、ＲＴに温めた。反応物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ、２０mL)に注ぎ、エーテル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガム状物をイソヘキサン乃至４：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。収量０.４０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)。
【０２３６】
Ｂ) カルボン酸類の製造：
カルボン酸１
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸
【化１１１】
0005612092.tif 000113
ａ)  プロパンチオアミド
【化１１２】
0005612092.tif 000114
五硫化二リン(１５.２ｇ)をプロピオンアミド(２０ｇ)のメチルｔ−ブチルエーテル(９００mL)懸濁液に添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１５.８ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.70 (Q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２３７】
ｂ)  チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１３】
0005612092.tif 000115
３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル(２４.７mL)を１０分間かけて、プロパンチオアミド[カルボン酸１、工程ａ](１５.８ｇ)のエタノール(１５０mL)に０〜１０℃で窒素下滴下した。添加終了時混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を１０、１５および２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を薄緑色固体として得た。収量１６.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 6H)。
【０２３８】
ｃ)  ２−エチルチアゾール−４−カルボン酸
濃ＨＣｌ(７５mL)を、チアゾール−４−カルボン酸エチル[カルボン酸１、工程Ｂ](１６ｇ)の水(７５mL)懸濁液に添加し、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をアセトンで摩砕し、固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た。収量１４.４ｇ。
m/z 158 (M+H)+/156 (M-H)- (APCI). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２３９】
カルボン酸２
２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸
【化１１４】
0005612092.tif 000116
ａ)  ２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパン酸エチル
【化１１５】
0005612092.tif 000117
ＣＤＩ(８.５ｇ)をシクロペンタンカルボン酸(５.２mL)のＤＭＦ(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴で冷却した。２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸エチルヒドロクロライド(８.８８ｇ)、トリエチルアミン(１０mL)を添加した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性物をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、４：１乃至１：１  イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量７.７ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２４０】
ｂ)  ２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１６】
0005612092.tif 000118
トシル酸一水和物(０.７８ｇ)を２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパン酸エチル[カルボン酸２、工程ａ](５ｇ)のトルエン(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物をディーン・スターク条件下で６時間加熱還流した。反応物を冷却し、トルエン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄し、溶媒蒸発させた。残留物をトルエンと共沸蒸留した。得られた白色固体を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２ｇ。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２４１】
ｃ)  ２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１７】
0005612092.tif 000119
二酸化マンガン(２４ｇ)を、２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸エチル[カルボン酸２、工程ｂ](３.２ｇ)のアセトニトリル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターパッドをアセトニトリル(２×１００mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残留物を９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エタノール(２０mL)に再溶解した。パラジウム炭素(５％、０.６６ｇ)の水(０.５mL)中のスラリーを添加し、得られた懸濁液を、５バールの水素雰囲気下、２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、それをエタノール(３×５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.９ｇ。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２４２】
ｄ)  ２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.６７ｇ)を２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸エチル[カルボン酸２、工程ｃ](０.９ｇ)の、ＴＨＦ(４０mL)および水(１０mL)の混合物中の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応物を水性ＨＣｌ(２Ｍ、１０mL)で酸性化し、溶媒蒸発させた。残留物を塩水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 6H)。
【０２４３】
カルボン酸３
２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸
【化１１８】
0005612092.tif 000120
ａ)  ２−エチルブタナミド
【化１１９】
0005612092.tif 000121
２−エチルブタノイルクロライド(５ｇ)を注意深く氷冷３５％水性アンモニア(５０mL)に滴下し、得られた懸濁液１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３.４ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
【０２４４】
ｂ)  ２−エチルブタンチオアミド
【化１２０】
0005612092.tif 000122
カルボン酸１、工程ａの方法により、２−エチルブタナミド[カルボン酸３、工程ａ](３.４ｇ)をプロピオンアミドの代わりに使用して製造した。収量３.８ｇ。直接使用した。
【０２４５】
ｃ)  ２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１２１】
0005612092.tif 000123
カルボン酸１、工程ｂの方法により、２−エチルブタンチオアミド[カルボン酸３、工程ｂ](３.８ｇ)をプロパンチオアミドの代わりに使用して製造した。収量２.８ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
【０２４６】
ｄ)  ２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸
カルボン酸２、工程ｄの方法により、２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸エチル[カルボン酸３、工程ｃ](２.８ｇ)を２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに使用して製造した。収量２.３ｇ。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
【０２４７】
カルボン酸４
２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸
【化１２２】
0005612092.tif 000124
カルボン酸３の方法により、工程ａで３−メチルブタノイルクロライド(１０mL)を２−エチルブタノイルクロライドの代わりに使用して製造した。収量３.８ｇ。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０２４８】
カルボン酸５
２−ブチルチアゾール−４−カルボン酸
【化１２３】
0005612092.tif 000125
カルボン酸３の方法により、工程ｂから、工程ｂにおいてペンタンアミド(１０ｇ)を２−エチルブタナミドの代わりに使用して製造した。収量４.６ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２４９】
Ｃ) アミン類の製造：
アミン１
Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【化１２４】
0005612092.tif 000126
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０.６ｇ)を冷却(０℃)しているアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(５.８mL)およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(３.７mL)のジクロロメタン(１００mL)溶液に添加した。反応物を１８時間撹拌し、温度を環境条件まで温めた。水(１００mL)を添加し、重炭酸ナトリウム(１６.８ｇ)を少しずつ添加し、発泡が起こった。混合物を１時間激しく撹拌し、分離させた。相を分離し、水性相をさらにジクロロメタン(５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。収量８.３ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 11.8, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０２５０】
アミン２
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルブタン−２−アミン
【化１２５】
0005612092.tif 000127
２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(６０％水溶液、８.７mL)を、(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミン(５.０ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で一夜撹拌した。パラジウム炭素(５％、１.２ｇ)の水(１０mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バール圧で撹拌しながら３時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドメタノール(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を〜１０mLの容量まで濃縮し、トルエン(２００mL)を添加した。混合物を濃縮し、さらにトルエン(２００mL)を添加し、混合物をさらに１回濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。収量８.０ｇ。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.78 (dd, J = 5.5, 11.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.5, 11.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５１】
アミン３
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパン−２−アミン
【化１２６】
0005612092.tif 000128
アミン２の方法で、プロパン−２−アミン(５.０ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量３.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５２】
アミン４
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−１−アミン
【化１２７】
0005612092.tif 000129
アミン２の方法により、３,３−ジメチルブタン−１−アミン(１.０ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミン。収量１.８５ｇの代わりに使用して製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５３】
アミン５
(Ｒ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン
【化１２８】
0005612092.tif 000130
アミン２の方法により、(Ｒ)−３,３−ジメチルブタン−２−アミン(５.１ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量８.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.86 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５４】
アミン６
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン
【化１２９】
0005612092.tif 000131
アミン２の方法により、シクロペンタンアミン(５.０ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量９.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.05 (QUINTET, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５５】
アミン７
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミン
【化１３０】
0005612092.tif 000132
撹拌している３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンヒドロクロライド(０.１６５ｇ)のメタノール(３mL)溶液に、２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(６０％水溶液、０.１７mL)、重炭酸ナトリウム(０.０９３ｇ)を添加し、混合物を環境温度で一夜添加した。パラジウム炭素１０％(５０mg)のメタノール(１mL)中のスラリーを添加し、混合物を５バール圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。得られたガム状固体をＤＣＭ(５mL)に懸濁し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１５２ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５６】
アミン８
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−２−メチルプロパン−１−アミン
【化１３１】
0005612092.tif 000133
アミン２の方法により、２−メチルプロパン−１−アミン(１０mL)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。トルエンとの共蒸発による乾燥の代わりに、粗生成物をＤＣＭ(５００mL)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。収量１４.２ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５７】
アミン９
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メトキシプロパン−１−アミン
【化１３２】
0005612092.tif 000134
アミン２の方法により、３−メトキシプロパン−１−アミン(５ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量８.４ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５８】
アミン１０
５−(２,２−ジメトキシエチルアミノ)ペンタン−１−オール
【化１３３】
0005612092.tif 000135
アミン２の方法により、５−アミノペンタン−１−オール(５.２ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量９.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 6H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２５９】
アミン１１
６−(２,２−ジメトキシエチルアミノ)ヘキサン−１−オール
【化１３４】
0005612092.tif 000136
アミン２の方法により、６−アミノヘキサン−１−オール(４.８ｇ)を(Ｒ)−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに使用して製造した。収量７.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.31 (m, 8H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２６０】
アミン１２
Ｎ−(２−フルオロエチル)−２,２−ジメトキシエタナミン
【化１３５】
0005612092.tif 000137
アミン７の方法により、２−フルオロエタナミンヒドロクロライド(１ｇ)を３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。収量０.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.34 (s, 1H), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
【０２６１】
アミン１３
Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−２,２−ジメトキシエタナミン
【化１３６】
0005612092.tif 000138
アミン８の方法により、２,２−ジフルオロエタナミン(１.１ｇ)を２−メチルプロパン−１−アミンの代わりに使用して製造した。収量１.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.66 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H)。
【０２６２】
アミン１４
Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−２,２,２−トリフルオロエタナミン
【化１３７】
0005612092.tif 000139
アミン８の方法により、２,２,２−トリフルオロエタナミン(１ｇ)を２−メチルプロパン−１−アミンの代わりに使用して製造した。収量１.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.21 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 1H)。
【０２６３】
アミン１５
Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ブタン−１−アミン
【化１３８】
0005612092.tif 000140
ブタン−１−アミン(８mL)を(３−ブロモプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.８ｇ)に添加し、得られた混合物を一夜ＲＴで撹拌した。揮発物を減圧下の濃縮により除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(２５mL)に分配した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を透明油状物として得た。収量０.７５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.26 (m, 5H), 0.90 - 0.82 (m, 12H), 0.00 (s, 5H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２６４】
最終化合物の製造：
次の最終化合物は、特にことわらない限り全てその二トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２６５】
実施例１
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
0005612092.tif 000141
トシル酸一水和物(０.５４ｇ)を、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.２６ｇ)のＤＣＭ(７mL)溶液に一度に添加した。混合物を２時間、２０℃で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)を注意深く添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×２)および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をメタノール(１０mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)、７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド[Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8(4), 628](０.１５ｇ)で処理した。この混合物を２０℃で１０分間撹拌し、氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を溶媒として８％メタノールのジクロロメタン溶液と１％‘８８０’水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。残留物をさらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：４０−７０％メタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０５ｇ。
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 12H), 3.43 - 3.27 (m, 7H), 3.20 - 3.08 (m, 6H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２６６】
出発物質として使用するＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  ４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
0005612092.tif 000142
２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１ｇ)および１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド[Wuxi PharmaTech](１.７１ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(２.４４mL)、ＨＡＴＵ(２.８９ｇ)で処理した。氷浴を除き、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を２回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.０ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 6H)。
【０２６７】
ｂ)  (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１４１】
0005612092.tif 000143
４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例１、工程ａ](２.３ｇ)のジクロロメタン(４０mL)およびトリフルオロ酢酸(１０mL)の混合物中の溶液を、２０℃で３０分間静置した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を蒸発させ、この工程をさらにトルエン(５０mL)を添加して繰り返した。残留物をエーテルで摩砕した。ガム状物をアセトニトリルに溶解し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.６４ｇ。
m/z 310 (M+H)+ (APCI)。
【０２６８】
ｃ)  (９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１４２】
0005612092.tif 000144
炭酸カリウム(０.６３４ｇ)を(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例１、工程ｂ](０.９７１ｇ)および４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート[芳香族性中間体１０](０.５６ｇ)のアセトニトリル(２０mL)および水(０.３mL)溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１日間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６８ｇ。
1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 4H), 2.57 - 2.32 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２６９】
ｄ)  ３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
0005612092.tif 000145
ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(メタノール中４０％、０.０３１mL)を(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例１、工程ｃ](０.６２ｇ)のトルエン(２０mL)溶液に添加した。溶媒を減圧下除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留した。痕跡量のトルエンで単に流動する得られた液体をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２２５ｇ)の滴下により処理した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５５０ｇ。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
【０２７０】
ｅ)  ３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１４４】
0005612092.tif 000146
トリフルオロ酢酸(１０mL)を３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例１、工程ｄ](０.５５ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、得られた溶液２０℃で１時間静置した。トルエン(３０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(×２)と共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.６０ｇ。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
【０２７１】
ｆ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１４５】
0005612092.tif 000147
Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.６Ｍ、０.３３mL)を撹拌している３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１、工程ｅ](０.３ｇ)およびＮ−エチル−２,２−ジメトキシエタナミン[ＵＳ２７０７１８６](０.０６２ｇ)およびトリエチルアミン(０.４６mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２６ｇ。
m/z 645 (M+H)+ (APCI)。
【０２７２】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１４６】
0005612092.tif 000148
実施例１の方法により、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.３２ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドの代わりに使用して製造したおよび８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.１７ｇ)を７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライドの代わりに使用して製造した。収量０.１０２ｇ。
m/z 845 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０２７３】
出発物質として使用するＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１４７】
0005612092.tif 000149
ＨＡＴＵ(０.２３ｇ)を氷冷３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例１、工程ｅ](０.３ｇ)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン[ＷＯ２００８０７５０２５](０.０８７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２６mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
m/z 699 (M+H)+ (APCI)。
【０２７４】
実施例３
３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−プロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１４８】
0005612092.tif 000150
実施例１の方法により、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−プロピルプロパンアミド(０.４３ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドの代わりに使用して製造した。収量０.１１ｇ。
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 2.96 (m, 28H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２７５】
出発物質として使用するＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−プロピルプロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  ４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４９】
0005612092.tif 000151
Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.６Ｍ、５１.３mL)を撹拌している１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド[Wuxi PharmaTech](１８.１ｇ)、２−エチルチアゾール−４−カルボン酸[カルボン酸１](１２ｇ)およびトリエチルアミン(５２mL)のＤＭＦ(１２０mL)懸濁液に窒素下添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を１０％塩水、３０％塩水および飽和塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２４.０ｇ。
m/z 340 (M-tBu+H)+ (APCI)。
【０２７６】
ｂ)  (２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１５０】
0005612092.tif 000152
実施例１、工程ｂの方法により、４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例３、工程ａ](２４.０ｇ)を４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して製造した。エーテルでの摩砕により白色固体を得て、それを濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を得た。収量２７.７ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２７７】
ｃ)  (２−エチルチアゾール−４−イル)(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化１５１】
0005612092.tif 000153
２−(４−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール[Organometallics 2002, 21(20), 4217](１.７１ｇ)のＮＭＰ(５mL)溶液を、(２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例３、工程ｂ](３.０ｇ)および炭酸セシウム(５.６０ｇ)のＮＭＰ(１０mL)懸濁液に添加し、混合物を窒素下、７５℃で４時間撹拌した。さらに２−(４−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール(０.６５ｇ)を添加し、混合物を７５℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を１０％塩水、３０％塩水および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を連続的に５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液と５％トリエチルアミン、１００％酢酸エチルと５％トリエチルアミン、１０％メタノールの酢酸エチル溶液と５％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.９０ｇ。
m/z 444 (M+H)+ (APCI)。
【０２７８】
ｄ)  ３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
0005612092.tif 000154
Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−１−フェニルメタンアミニウムヒドロキシド(４０％水溶液、０.５１mL)を(２−エチルチアゾール−４−イル)(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン[実施例３、工程ｃ](１.９ｇ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３２mL)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物を５０〜７５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配と５％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色油状物として得た。収量２.１９ｇ。
m/z 572 (M+H)+ (APCI)。
【０２７９】
ｅ)  ３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１５３】
0005612092.tif 000155
実施例１、工程ｅの方法により、３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例３、工程ｄ](２.２ｇ)を３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して製造した。収量３.３６ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 29.9, 8.1 Hz, 4H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８０】
ｆ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−プロピルプロパンアミド
【化１５４】
0005612092.tif 000156
ＨＡＴＵ(０.３３ｇ)を３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例３、工程ｅ](０.５０ｇ)、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパン−１−アミン[Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11, 1818](０.１２ｇ)およびトリエチルアミン(０.５６mL)のジクロロメタン(５mL)溶液に０℃で窒素下に添加し、混合物を環境温度で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物をオレンジ色油状物として得た。収量０.４３ｇ。
m/z 645 (M+H)+ (APCI)。
【０２８１】
次の化合物を、適当なカルボン酸類およびアミン類から、実施例１〜３に記載の方法に準じる方法を使用して製造した。
【０２８２】
実施例４
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
0005612092.tif 000157
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.09 (m, 25H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８３】
実施例５
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１５６】
0005612092.tif 000158
m/z 831 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 - 2.96 (m, 23H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.84 - 1.44 (m, 16H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８４】
実施例６
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１５７】
0005612092.tif 000159
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 - 2.97 (m, 27H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８５】
実施例４〜６の化合物は、次のカルボン酸類およびアミン類を使用して製造した：
【表２】
0005612092.tif 000160
注１：J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272。
注２：ＷＯ２００８０７５０２５。
【０２８６】
実施例７
Ｎ−シクロヘプチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１５８】
0005612092.tif 000161
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.２１９ｇ)をＮ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.１６５ｇ)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜ＲＴで撹拌した。溶液を８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.０５６ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.１１６ｇ)のＮＭＰ(２mL)および水(０.２mL)の混合物中の懸濁液に添加した。得られた濁った溶液を撹拌した１０分間。酢酸(０.０１３mL)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２２ｇ)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン(１５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％水性塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を９７.２５：２.５：０.２５乃至９２.３：７：０.７
ジクロロメタン：メタノール：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：３５−６０％メタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６９ｇ。
m/z 863 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 - 9.29 (m, 1H), 8.81 - 8.40 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 11H), 3.49 - 3.00 (m, 11H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.30 (m, 19H), 1.13 - 1.04 (m, 1H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２８７】
出発物質として使用するＮ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  (９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１５９】
0005612092.tif 000162
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド[芳香族性中間体５](４.０７ｇ)を(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例１、工程ｂ](６.１０ｇ)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５０mL)および酢酸(０.８３mL)の混合物中の溶液に添加し、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.５８ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水(１００mL)に注ぎ、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して８に調節し、混合物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を水(３×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を溶媒として７７.５：１７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量５.３５ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０２８８】
ｂ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１６０】
0005612092.tif 000163
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１３.９mL)を(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例７、工程ａ](５.３５ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を４：１  イソヘキサン：酢酸エチル乃至１００％酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.９０ｇ。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 8H), 3.48 (s, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０２８９】
ｃ)  ３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
0005612092.tif 000164
実施例１の方法により、工程ｄの方法により、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例７、工程Ｂ](３.８５ｇ)を(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用して製造した。粗生成物を１：１
酢酸エチル：イソヘキサンと５％トリエチルアミン乃至９５：５
酢酸エチル：トリエチルアミンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量３.９５ｇ。
m/z 590 (M+H)+ (APCI)。
【０２９０】
ｄ)  ３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１６２】
0005612092.tif 000165
ＴＦＡ(１０mL)を注意深く３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例７、工程ｃ](３.９５ｇ)のＤＣＭ(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物を新たに蒸留した２−メチルテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、３回塩水と飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物(１０：１、１００mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を３回イソヘキサンと共沸蒸留して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量２.９２ｇ。
m/z 534 (M+H)+ (APCI)。
【０２９１】
ｅ)  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６３】
0005612092.tif 000166
ＨＡＴＵ(０.１４３ｇ)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例７、工程ｄ](０.１３３ｇ)、ヒューニッヒ塩基(０.２２mL)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミン[ＷＯ２００８０７５０２５](０.０５０ｇ)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に添加した。得られた暗溶液を一夜ＲＴで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５mL)および２０％水性塩水(２５mL)に分配した。有機層を分離し、２０％水性塩水(２×２５mL)で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残留物を６５：３０：５乃至４７.５：４７.５：５  イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量０.１６５ｇ。
m/z 717 (M+H)+ (APCI)。
【０２９２】
実施例８
Ｎ−ベンジル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１６４】
0005612092.tif 000167
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.１１４ｇ)の水(１mL)および酢酸(１mL)の混合物中の溶液を５０℃で２時間加熱した。混合物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)に添加し、得られた水性混合物を酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＮＭＰ(１mL)に溶解し、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.０３９ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.０１３ｇ)のＮＭＰ(１mL)および水(０.２mL)の混合物の輸液に添加した。酢酸(１mL)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８５ｇ)を添加し、混合物を一夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン(１５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％水性塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を９７.２５：２.５：０.２５乃至９２.３：７：０.７
ジクロロメタン：メタノール：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：３５−６０％メタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２９ｇ。
m/z 857 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.64 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 8H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 2.98 (m, 21H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０２９３】
出発物質として使用するＮ−ベンジル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化１６５】
0005612092.tif 000168
実施例７、工程Ｅの方法により、Ｎ−ベンジル−２,２−ジメトキシエタナミン[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185](０.０４９ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミンの代わりに使用して製造した。収量０.１１４ｇ。
m/z 711 (M+H)+ (APCI)。
【０２９４】
実施例９
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】
0005612092.tif 000169
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン(０.３２ｇ)から、実施例１〜３に記載する方法に準じて製造した。収量０.１１ｇ。
m/z 823 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 10H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 8H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０２９５】
出発物質として使用する(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノンを次の通り製造した：
ａ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート
【化１６７】
0005612092.tif 000170
トリフルオロ酢酸無水物(９.６mL)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、１５分間かけて、撹拌しているトリエチルアミン(１５.２mL)および１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド[Wuxi PharmaTech](９.９５ｇ)のＤＣＭ(１００mL)溶液に０℃で窒素下滴下した。得られた溶液を撹拌した０℃で３０分間。さらにトリエチルアミン(２.５mL)を添加しさらにトリフルオロ酢酸無水物(１.６mL)のＤＣＭ(１０mL)を滴下し、０℃での撹拌を１時間続けた。水(１００mL)を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒減圧下蒸発させた。残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸(２５mL)で処理した。この混合物を２０℃で１０分間静置させ、トルエン(４０mL)で希釈した。溶媒を減圧下除去し、残留物をさらにトルエン(×２)と共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量１４.０ｇ。
m/z 253 (M+H)+ (APCI)。
【０２９６】
ｂ)  ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
【化１６８】
0005612092.tif 000171
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド[芳香族性中間体５](５.０ｇ)を２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート[実施例９、工程ａ](９.３ｇ)および酢酸(１.０mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、氷浴で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.６４ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液：塩水(１：５)の添加によりクエンチし、４回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、油状物を得た。油状物をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１８.０mL)で処理した。得られた溶液を室温で５０分間撹拌し、さらにＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１８.０mL)を添加し、混合物をさらに１００分間撹拌した。溶液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物をメタノール(１００mL)に溶解し、溶液を‘８８０’水性アンモニア(２０mL)で処理し、室温で５０分間撹拌し、真空で濃縮して、油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、フラッシュシリカ上に真空で濃縮した。得られた粉末を‘８８０’水性アンモニア：メタノール：ジクロロメタン(１：１０：８９)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.８ｇ、６０％純粋。粗製で使用。
m/z 309 (M+H)+ (APCI)。
【０２９７】
ｃ)  (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン
【化１６９】
0005612092.tif 000172
ＨＡＴＵ(０.３５ｇ)を氷水で予め冷却した２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール[実施例９、工程ｂ](０.３６４ｇ)、２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸[カルボン酸３](０.１４１ｇ)およびトリエチルアミン(０.３０mL)のＤＭＦ(１０mL)無色溶液に添加した。得られた黄色混合物を氷水中１時間、室温で１時間撹拌した。溶液を水および塩水の混合物に注ぎ、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、フラッシュシリカ上に真空で濃縮した。得られた粉末をトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン(１：２：９７)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量０.３２４ｇ。
m/z 490 (M+H)+ (APCI)。
【０２９８】
次の化合物を、適当なカルボン酸類およびアミン類から、実施例１３〜１５に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
【０２９９】
実施例１０
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７０】
0005612092.tif 000173
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.48 (m, 12H), 3.36 - 3.02 (m, 11H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３００】
実施例１１
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７１】
0005612092.tif 000174
m/z 853 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, 10H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 3H), 3.25 - 2.99 (m, 8H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３０１】
実施例１２
Ｒ)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メチルブタン−２−イル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】
0005612092.tif 000175
m/z 837 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.75 - 3.26 (m, 14H), 3.16 - 2.95 (m, 8H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.82 - 0.74 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０２】
実施例１３
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−メチルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
0005612092.tif 000176
m/z 783 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 12H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 2.80 (m, 15H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０３】
実施例１４
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(１−フェニルエチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
0005612092.tif 000177
m/z 871 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 8.73 - 8.24 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 9H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.50 - 5.12 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.79 - 2.66 (m, 28H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 6H)。
【０３０４】
実施例１５
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７５】
0005612092.tif 000178
m/z 795 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 - 9.33 (m, 1H), 8.54 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.66 - 2.80 (m, 27H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０５】
実施例１６
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
0005612092.tif 000179
m/z 809 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.41 - 9.26 (m, 1H), 8.73 - 8.33 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.31 - 2.55 (m, 30H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.05 (m, 6H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０６】
実施例１７
Ｎ−(３,３−ジメチルブチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
0005612092.tif 000180
m/z 851 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 2.77 (m, 30H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 8H), 0.91 (s, 9H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３０７】
実施例１８
(Ｒ)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
0005612092.tif 000181
m/z 851 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.38 - 9.29 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.95 - 2.79 (m, 26H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.07 (m, 15H), 0.93 - 0.81 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０８】
実施例１９
(Ｒ)−Ｎ−(３,３−ジメチルブタン−２−イル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１７９】
0005612092.tif 000182
m/z 851 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.54 (m, 13H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 8H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３０９】
実施例２０
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】
0005612092.tif 000183
m/z 863 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 2.80 (m, 29H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１０】
実施例２１
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−メチルベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
0005612092.tif 000184
m/z 871 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 8H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１１】
実施例２２
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(４−メチルベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
0005612092.tif 000185
m/z 871 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.81 - 2.57 (m, 27H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１２】
実施例２３
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
0005612092.tif 000186
m/z 887 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 4H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 2.58 (m, 30H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１３】
実施例２４
Ｎ−エチル−３−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
0005612092.tif 000187
m/z 780 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 6H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 6H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 3H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１４】
実施例２５
３−(３−((４−(２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
0005612092.tif 000188
m/z 821 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 12H), 3.56 - 3.28 (m, 5H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 3H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１５】
実施例１０〜２５の化合物は、次のカルボン酸類およびアミン類を使用して製造した：
【表３】
0005612092.tif 000189
注１：ＵＳ２７０７１８６。
注２：ＷＯ２００５０８５２２６。
注３：ＷＯ２００８０７５０２５。
注４：J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185。
【０３１６】
実施例２６
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
0005612092.tif 000190
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.５１ｇ)を３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチルプロパンアミド(０.３５ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１５分間、ＲＴで撹拌した。溶液を７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド[Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8(4), 628](０.２０ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.２９ｇ)のＮＭＰ(２mL)および水(０.２mL)の混合物中の懸濁液に添加した。得られた濁った溶液を１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３４ｇ)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を９７.２５：２.５：０.２５乃至９２.３：７：０.７
ジクロロメタン：メタノール：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取ＨＰＬＣ(GeminiＴＭ NX、勾配：２７−６２％メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色泡状物として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 799 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.35 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 2.54 (m, 30H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 3H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３１７】
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチルプロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  ４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
0005612092.tif 000191
Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.６Ｍ、５１mL)を撹拌している１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド[Wuxi PharmaTech](１８ｇ)、２−エチルチアゾール−４−カルボン酸[カルボン酸１](１２.０ｇ)およびトリエチルアミン(５２mL)のＤＭＦ(１２０mL)懸濁液に窒素下添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を連続的に１０％塩水、３０％塩水および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２４ｇ。
m/z 340 (M-TBu+H)+ (APCI)。
【０３１８】
ｂ)  (２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化１８８】
0005612092.tif 000192
トリフルオロ酢酸(２０mL)を４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例２６、工程ａ](２４ｇ)のジクロロメタン溶液(１００mL)に添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物をトルエン(５０mL)で希釈し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、ＴＦＡ(５０mL)を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物をトルエン(５０mL)で希釈し、真空で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量２８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３１９】
ｃ)  (９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−エチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１８９】
0005612092.tif 000193
２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド[芳香族性中間体１１](１.５ｇ)および(２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例２６、工程Ｂ](４.２５ｇ)のテトラヒドロフラン(５０mL)懸濁液ＯＦにトリエチルアミン(２.５mL)を一度に添加した。混合物を０.５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.５８ｇ)を一度に添加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。混合物を激しく１０分間振盪し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を溶媒として９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０３２０】
ｄ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９０】
0005612092.tif 000194
TRITON-B(４０％水溶液、０.９４mL)を(９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−エチルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例２６、工程ｃ](３.２ｇ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.５mL)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜ＲＴで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１：１：０.０５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン乃至９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２ｇ。
m/z 592 M+ (APCI)。
【０３２１】
ｅ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１９１】
0005612092.tif 000195
ＴＦＡ(１０mL)を３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例２６、工程ｄ](３.１ｇ)のＤＣＭ(３０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２時間撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル(２×１００mL)で洗浄した。水性相を酢酸で酸性化し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量２.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 12H), 3.12 - 2.92 (m, 8H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３２２】
ｆ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチルプロパンアミド
【化１９２】
0005612092.tif 000196
ＨＡＴＵ(１.０６ｇ)を３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２６、工程Ｅ](０.７５ｇ)、ヒューニッヒ塩基(１.２２mL)およびＮ−エチル−２,２−ジメトキシエタナミン[ＵＳ２７０７１８６](０.３７ｇ)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加した。得られた暗溶液を一夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５mL)および２０％塩水(２５mL)に分配した。有機層を分離し、２０％塩水(２×２５mL)で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残留物をイソヘキサン：トリエチルアミン９５：５乃至酢酸エチル：トリエチルアミン９５：５の勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量０.７０ｇ。
m/z 651 M+ (APCI)。
【０３２３】
実施例２７
３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
0005612092.tif 000197
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.２９ｇ)を３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(０.２２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。溶液を８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.１１ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.１７ｇ)のＮＭＰ(２mL)および水(０.２mL)の混合物の懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を１０分間撹拌した。酢酸(０.０１８mL)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６ｇ)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン(１５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を９７.２５：２.５：０.２５乃至９２.３：７：０.７  ジクロロメタン：メタノール：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：３５−６０％メタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０３７ｇ。
m/z 865 M+ (MultiMode+)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (BR S, 1H), 8.40 (BR S, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (BR S, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 11H), 3.51 - 2.93 (m, 13H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３２４】
出発物質として使用する３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド
【化１９４】
0005612092.tif 000198
２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１２ｇ)および１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド[Wuxi PharmaTech](２０ｇ)の２−メチルテトラヒドロフラン(１４０mL)を氷水で冷却し、トリエチルアミン(４７mL)、Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.６Ｍ、５４mL)で処理した。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。水(１４０mL)を撹拌しながら添加し、相を分離した。有機相を水(８０mL)で洗浄し、＜３０℃の温度を使用して、減圧下(〜１００mL)の容積まで濃縮した。ＩＰＡ(７５mL)を添加し、混合物を(〜１００mL)の容積まで濃縮した。さらにＩＰＡ(７５mL)を添加し、混合物を再び(〜１００mL)の容積まで濃縮した。塩化水素のＩＰＡ溶液(〜６Ｍ、８１mL)を氷水で冷却しながら添加し、混合物を４０℃に温め、３.５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＭＴＢＥ(３４mL)で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿した固体を濾過により除去し、真空オーブン中、５５℃で一夜乾燥させた。収量２０.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.88 (d, J = 41.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.86 - 3.46 (m, 6H), 3.32 (quintet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０３２５】
ｂ)  (９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１９５】
0005612092.tif 000199
実施例２６、工程ｃの方法により、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド[実施例２７、工程ａ](１.３７ｇ)を(２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテートの代わりに使用し、２−メチルテトラヒドロフラン(５０mL)をテトラヒドロフランの代わりに使用して製造した。収量１.００ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO 90℃) δ 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.32 (SEPTET, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.91 (quintet, J = 7.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０３２６】
ｃ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
0005612092.tif 000200
実施例７、工程ｃの方法により、(９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例２７、工程Ｂ](１.０ｇ)を(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用して製造した。収量０.９３ｇ。
m/z 606 M+ (APCI)。
【０３２７】
ｄ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化１９７】
0005612092.tif 000201
実施例７、工程ｄの方法により、３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例２７、工程ｃ](０.９３ｇ)を３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して製造した。収量０.７６ｇ。
m/z 550 M+ (APCI)。
【０３２８】
ｅ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化１９８】
0005612092.tif 000202
実施例７、工程ｅの方法により、３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例２７、工程ｄ](０.２８ｇ)を３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸の代わりに使用し、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン[ＷＯ２００８０７５０２５](０.１０ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘプタンアミンの代わりに使用して製造した。収量０.１１ｇ。
m/z 719 M+ (APCI)。
【０３２９】
次の化合物を、適当なカルボン酸類およびアミン類から、上に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
【０３３０】
実施例２８
３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化１９９】
0005612092.tif 000203
m/z 813 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (BR S, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 10H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 5H), 3.22 - 3.04 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３１】
実施例２９
３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−プロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２００】
0005612092.tif 000204
m/z 825 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 10H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 8H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３２】
実施例３０
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
0005612092.tif 000205
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.72 - 2.96 (m, 26H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３３】
実施例３１
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
0005612092.tif 000206
m/z 825 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.41 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 10H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 6H), 3.07 - 2.97 (m, 6H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.48 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３４】
実施例３２
Ｎ−ブチル−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】
0005612092.tif 000207
m/z 825 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 10H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 8H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３５】
実施例３３
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２０４】
0005612092.tif 000208
m/z 837 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.74 - 2.96 (m, 25H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.41 (m, 12H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３３６】
実施例３３ａ
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド、硫酸塩
【化２０５】
0005612092.tif 000209
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(９.６ｇ)のＴＨＦ(８０mL)およびＮＭＰ(８.０mL)溶液にトシル酸.Ｈ２Ｏ(１３.２５ｇ)を添加し、反応物を環境温度で３０分間撹拌した。同時に、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン.ＨＣｌ(４.０９ｇ)のＮＭＰ(４８.０mL)および水(４.８mL)の溶液に重炭酸ナトリウム(７.８４ｇ)を添加し、反応物を環境温度で３０分間撹拌した。
上記アルデヒド溶液をアミン溶液に添加し、反応物を１５分間撹拌して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８.８６ｇ)を添加した。反応物を環境温度で９０分間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×３００mL)および塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を真空で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ(３００mL)、続いて６−９％７Ｎ
ＮＨ３／メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(４.９０ｇ)を得た。
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(４.９ｇ)のエタノール(５０mL)溶液に、硫酸(０.５モル濃度水溶液)(１０.６２mL)を添加した。反応物を環境温度で５分間撹拌した。
反応混合物を真空で約５〜１０mlまで蒸発させ、ＭｅＣＮを添加し、溶媒を蒸発て(×２)、白色固体５.２ｇを得た。
上記物質(５.２ｇ)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、結晶性物質(下記参照)＊を種晶添加し、環境温度で７２時間撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で環境温度で一夜乾燥させて、３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド、硫酸塩(３.０４ｇ)を結晶性白色固体として得た。
[M+H]+=837 (calc=837)(MultiMode+)
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 9.96 - 9.90 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (quintet, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 12H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.22 (m, 8H), 1.84 - 1.21 (m, 16H)
【０３３７】
＊  幾分かの二トリフルオロ酢酸塩(１.０５ｇ)(実施例３３)をＤＣＭ(３０mL)および飽和重炭酸ナトリウム(３０mL)に分配した。水性層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(０.８２ｇ)を白色泡状物として得た。
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(２３０mg)のエタノール(５mL)溶液に硫酸(０.５モル濃度水溶液)(０.５４９mL)を添加した。５分間後混合物を真空で蒸発させ、ＭｅＣＮ(×２)と共沸蒸留して、白色固体(２８０mg)を得た。
５０mgのこの物質をメタノール(５mL)に溶解し、蒸気拡散実験条件下(貧溶媒としてジエチルエーテル使用)、１５mLのジエチルエーテルを６日間かけて添加した。結晶性固体(２０mg)を濾過により回収した。
【０３３８】
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化２０６】
0005612092.tif 000210
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸(９.８ｇ)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(９.５８mL)を添加した。反応物を１０分間撹拌し、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン(４.１２ｇ)、ＨＡＴＵ(７.６５ｇ)を添加した。１時間後、反応混合物をＤＣＭ(２００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(３００mL)、水(３００mL)で洗浄した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を２〜５％７Ｎ／ＮＨ３／メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(１２.０ｇ)を薄黄黄色ガム状物として得た。
m/z = 691 [M+H]+
【０３３９】
実施例３３ｂ
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化２０７】
0005612092.tif 000211
ａ)  ４−(４−エチルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０８】
0005612092.tif 000212
１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライド(限定試薬)および４−エチルチアゾール−２−カルボン酸(１モル当量)の混合物をＤＣＭ(４.５容積)に懸濁し、１６℃に冷却した。これにトリエチルアミン(５モル当量)を少しずつ添加した。濃懸濁液を６℃に冷却し、Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５７Ｍの１.１モル当量)を、０.５時間かけて、５〜１５℃で滴下した。反応混合物を２２℃に温め、２２℃で２時間撹拌した。混合物を水(６.５容積、４℃発熱)で希釈し、混合物を１０分間撹拌した；水性物を分離し、ＤＣＭ(４.５容積)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５.５容積)および２０％塩水溶液(１.５容積)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。収率：理論値の９６％。
m/z [M+H]+=296 -boc (calc=396)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 4.08 - 3.51 (m, 10H), 3.22 (dd, J = 15.0, 25.7 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０３４０】
ｂ)  (２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
【化２０９】
0005612092.tif 000213
４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(限定試薬)(工程ａ)のｉＰｒＯＨ(３容積)溶液に、塩化水素(ｉＰｒＯＨ中５−６Ｎ溶液の２モル当量)を添加した。反応混合物を加熱し、４９℃(内部)で１８時間撹拌し、２２℃に冷却した。ＴＢＭＥ(４.３容積)を添加し、懸濁液を２２℃で３日間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥ(３.５容積)で洗浄し、２日間空気乾燥させて、灰白色固体として得た。収量理論値の９５％。
m/z [M+H]+=295 (calc=295)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.14 - 2.86 (m, 8H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０３４１】
ｃ)  (９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−エチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２１０】
0005612092.tif 000214
２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(１.１モル当量)のＤＣＭ(１２容積)溶液を(２−エチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン((限定試薬)(工程ｂ)に添加した。トリエチルアミン(２モル当量)を添加し、混合物を１.１５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.５モル当量)を、温度を２５℃以下に維持しながら１５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を環境温度で２２.５時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(８容積)をゆっくり添加し、混合物を１時間激しく撹拌した；水性物を分離し、ＤＣＭ(５.３容積)で抽出した。合わせた有機物を２０％塩水溶液(５.３容積)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物として得た。収量理論値の１０７％。
m/z [M+H]+=465 (calc=465)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 15.4, 22.0 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.49 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (d, J = 74.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０３４２】
ｄ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１１】
0005612092.tif 000215
Triton-B(０.３モル当量の４０％水溶液)を(９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−エチルチアゾール−４−イル)メタノン(限定試薬)(工程ｃ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(５モル当量)のアセトニトリル(３.４容積)溶液に添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(２容積)および２−ＭｅＴＨＦ(２容積)に分配した。層を分離し、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。収率：理論値の９４％。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.01 - 3.48 (m, 11H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.62 - 2.39 (m, 6H), 1.94 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 13H)。
【０３４３】
ｅ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化２１２】
0005612092.tif 000216
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(限定試薬)(工程ｄ)のＤＣＭ(２.８容積)を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(１０モル当量)を２０分間かけて添加した(１５℃に発熱)。反応混合物を環境温度に温め、１８時間撹拌した。トルエン(３容積)を添加し、混合物を蒸発させた。得られたガム状物をトルエン(２×１.５容積)で摩砕し、蒸発させて、褐色ガム状物として得た。収率：理論値の２００％。(粗製で実施  −  ＮＭＲアッセイは〜４５重量％純度で残りの重量はガムにトラップされたＴＦＡのためであることを示す)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 5.9, 10.6 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 6.2, 11.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.67 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 8.5, 19.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 3H)。
【０３４４】
ｆ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化２１３】
0005612092.tif 000217
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸(限定試薬)(工程ｅ)のＤＣＭ(６.４容積)を１３℃に冷却した。トリエチルアミン(１５モル当量)を８０分間かけて添加した(５℃の発熱)。Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン(１.３モル当量)を５分間かけて添加した(発熱なし)。混合物を環境温度に温め、４５分間、２２℃で撹拌した。Ｔ３Ｐ(２モル当量のＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液)を１０分間かけて少しずつ添加した(発熱８℃)。反応混合物を２２℃で１.５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(４.２容積)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性物をＤＣＭ(１.４容積)で抽出した。合わせた有機物を２０％塩水溶液(１.４容積)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を生成物を９５％ＤＣＭ：５％(９：１  ＭｅＯＨ：水性ＮＨ３)で溶出するＳｉカラムクロマトグラフィー(１５００ｇ  biotage snapカートリッジ)で精製して、黄色油状物を得た。収率：理論値の７９％。
m/z [M+H]+=691 (calc=691)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 12H), 3.45 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 1.93 - 1.32 (m, 16H)
【０３４５】
ｇ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化２１４】
0005612092.tif 000218
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(限定試薬)(工程ｆ)のＴＨＦ(９.５容積)溶液を４０℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５モル当量)を添加し、混合物を４０℃で１０分間維持した。重炭酸ナトリウム(８モル当量)の水(１６容積)溶液を反応混合物にゆっくり添加した。発泡が止んだら、水性物を酢酸エチル(２×１６容積)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＮＭＰ(４容積)に溶解し、予め３時間、環境温度で撹拌していた８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン.ＨＣｌ(１.２モル当量)のＮＭＰ(４容積)、水(０.４容積)および重炭酸ナトリウム(３モル当量)中の懸濁液に添加した。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３モル当量)を一度に添加し、混合物を９０分間、環境温度で撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(１６容積)を添加した(はるかに発泡性であり、１０℃の発熱)。２−ＭｅＴＨＦ(１６容積)を添加した。層を分離し、水性物を２−ＭｅＴＨＦ(１６容積)で抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム(ｐＨ８)含有水(２×１６容積の１５ｇ重炭酸ナトリウムの２０００mL水溶液)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を生成物を溶出するために１％アンモニア／３％メタノールのＤＣＭから１％アンモニア／５％メタノールのＤＣＭ溶液に上昇させる勾配で溶出するＳｉシリカクロマトグラフィー(７５０ｇ  snap biotageカラム)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、灰白色のザクザクする泡状物として得た。収率：理論値の３３％。
m/z [M+H]+=837 (calc=837)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 12H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 7H), 2.71 - 2.29 (m, 12H), 1.67 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 23.5 Hz, 6H), 1.33 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 3H)。
【０３４６】
ｈ)  ３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド.硫酸一水和物塩。
３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(限定試薬)(工程ｇ)３７.８５ｇ、４５.２０mmol)のメタノール(６容積)溶液を５０℃に加熱し、硫酸(１モル当量)のメタノール(６容積)を１０分間かけて滴下した。混合物を種晶添加し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を２時間かけて環境温度に冷却し、１８時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空下オーブンで(加熱なし)乾燥させて、白色固体を得た。収率：理論値の７６％。
m/z [M+H]+=837 (calc=837)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 3H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 27.8, 53.1 Hz, 12H), 3.37 (dd, J = 9.0, 16.1 Hz, 6H), 3.11 - 2.89 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 33.4, 51.6 Hz, 4H), 1.83 - 1.38 (m, 12H), 1.32 (s, 3H)。
【０３４７】
実施例２８〜３３ａの化合物は、次のカルボン酸類およびアミン類を使用して製造した：
【表４】
0005612092.tif 000219
注１：ＵＳ２７０７１８６。
注２：LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE 1979, 11, 1818。
注３：ＷＯ２００８０７５０２５。
注４：J. AM. CHEM. SOC. 1949, 71(6), 2272。
【０３４８】
実施例３４
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２１５】
0005612092.tif 000220
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.４５ｇ)をテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解し、トシル酸(０.２８ｇ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.２４５ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.２０ｇ)のＮＭＰ(４mL)および水(０.５mL)中の混合物に添加し、１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３５ｇ)および酢酸(０.５mL)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアを含む８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：３３−６８％メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１９４ｇ。
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.44 - 9.34 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 14H), 3.37 - 2.52 (m, 20H), 2.15 - 1.41 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３４９】
出発物質として使用するＮ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２１６】
0005612092.tif 000221
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド[実施例２７、工程ａ](１０ｇ)および２−(３−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール[Organometallics 2002, 21(20), 4217](１０ｇ)および炭酸カリウム(１６ｇ)のアセトニトリル(６００mL)および水(１０mL)中の混合物を６０℃で３６時間加熱した。溶媒を傾捨し、減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１％トリエチルアミンを含む５％メタノールの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１１ｇ。
m/z 458 (M+H)+ (APCI)。
【０３５０】
ｂ)  ３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１７】
0005612092.tif 000222
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例３４、工程ａ](２.４ｇ)うぃアセトニトリル(２mL)に溶解し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.７mL)、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(４０％水溶液、０.７２mL)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を１％‘８８０’水性アンモニアを含む３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量２.７ｇ。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
【０３５１】
ｃ)  ３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸
【化２１８】
0005612092.tif 000223
３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例３４、工程ｂ](０.７０ｇ)を撹拌しているジクロロメタン(８mL)およびトリフルオロ酢酸(２mL)溶液に添加した。溶液を１８時間撹拌し、揮発物を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量１.０ｇ。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
【０３５２】
ｄ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２１９】
0005612092.tif 000224
３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例３４、工程ｃ](０.５０ｇ)、ヒューニッヒ塩基(０.５８mL)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−１−アミン[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272](０.１２ｇ)をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。ＨＡＴＵ(０.３３ｇ)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.４５ｇ。
m/z 673 (M+H)+ (APCI)。
【０３５３】
実施例３４ａ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ａ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(１００mg)(製造は下記参照)のエタノール(２０mL)に、硫酸(２４４μlの０.５Ｍ水溶液)を添加した。この溶液の半分を１６時間静置し、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ａを濾過により回収した。収量５mg。
トシル酸一水和物(４.２４ｇ)をＮ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(３ｇ)のＴＨＦ(３０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。ＮＭＰ(１mL)を添加し、溶液を、４５分間撹拌していた８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンＨＣｌ(１.６３６ｇ)および重炭酸ナトリウム(３.００ｇ)のＮＭＰ(１６mL)および水(１.６mL)の混合物中の懸濁液に添加した。アルデヒドが形成したフラスコをＮＭＰ(２mL)で濯ぎ、洗液を懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.８３ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。
反応混合物を２−メチルＴＨＦ(２００mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５０mL)に分配した。水(〜１００mL)を沈殿が溶解するまで添加した。混合物を１０分間振盪した(ガス発生が止むまで)。２−メチルＴＨＦ溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を８％メタノールのジクロロメタン溶液と１％８８０アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固した。このガム状物をエタノール(３０mL)に溶解し、１当量の硫酸(０.５モル濃度の水溶液から)で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル(×２)と共沸蒸留した。得られたガム状物をエタノール(１５mL)に溶解し、硫酸塩形態Ａ(実施例３４ａ、１０mg)で種晶添加した。混合物をＲＴで２日間撹拌し、窒素下濾別し、エタノール(５mL)、アセトニトリル(５mL)、エーテル(１０mL)で洗浄した。収量１.８ｇ。
m/z 819.4 (multimode+)
【０３５４】
ａ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２２０】
0005612092.tif 000225
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド[実施例２７、工程ａ](１３.６ｇ)および２−(３−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール[Organometallics 2002, 21(20), 4217](１３.５１ｇ)および炭酸カリウム(２１.７ｇ)のアセトニトリル(７００mL)および水(１３mL)中の混合物を６０℃で３６時間加熱した。溶媒を傾捨し、減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１％トリエチルアミンを含む５％メタノールの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１３.２ｇ。
m/z 458 (M+H)+ (APCI)。
【０３５５】
ｂ)  ３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２１】
0005612092.tif 000226
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例３４ａ、工程ａ](１３.２ｇ)をアセトニトリル(２０mL)に溶解し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.１３ｇ)、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(４０％水溶液、３.９３mL)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を５％メタノールおよび１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量１３.２ｇ。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
【０３５６】
ｃ)  ３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【化２２２】
0005612092.tif 000227
３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例３４ａ、工程ｂ](１３.２ｇ)を撹拌しているジクロロメタン溶液(１５０mL)およびトリフルオロ酢酸(５０mL)を添加した。溶液を１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、溶液減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１４.４ｇ。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
【０３５７】
ｄ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２２３】
0005612092.tif 000228
Ｔ３Ｐ(１５.６７mLのＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液)を１５分間かけて、撹拌している３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩[実施例３４ａ、工程ｃ](１４.４ｇ)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−１−アミン[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272](３.９７ｇ)およびトリエチルアミン(２１.８３mL)のＤＭＦ(１８０mL)溶液に滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルおよび水性塩水に分配した。有機層を水性塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１５.００ｇ。
m/z 673.4 (M+H)+
【０３５８】
実施例３４ｂ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ａ(実施例３４ａ)(１.７３ｇ)をＤＣＭ／メタノールに溶解し、濾過し、蒸発乾固した。得られたガム状物を飽和水性ビカーボネート(１００mL)および新たに蒸留したＭｅＴＨＦ(１５０mL)に分配し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、新鮮な重炭酸ナトリウム(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。収量１.２ｇ。
m/z 819.4 (multimode+)
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 10H), 3.31-3.20 (m, 5H), 2.74 (t, 2H), 2.70-2.36 (m, 16H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.35 (d, 6H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。＋３交換可能物観察されず
【０３５９】
実施例３４ｃ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｂ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体をエタノールおよび酢酸エチルの混合物(９：１、１mL)に懸濁し、ＲＴで１週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｂを白色固体として得た。収量３mg。
m/z 819.3 (M+H)+
【０３６０】
実施例３４ｄ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｃ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体をジオキサンおよび酢酸エチルの混合物(９：１、１mL)に懸濁させ、ＲＴで１週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｃを白色固体として得た。収量３mgm/z 819.3 (M+H)+
【０３６１】
実施例３４ｅ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｄ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体を１,４−ジオキサン(１mL)に懸濁させ、ＲＴで１２日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｄを白色固体として得た。収量３mg。
m/z 819.3 (M+H)+
【０３６２】
実施例３４ｆ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｅ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体をジオキサンおよびＤＭＦの混合物(９：１、１mL)に懸濁させ、ＲＴで１２日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｅを白色固体として得た。収量３mg。
m/z 819.3 (M+H)+
【０３６３】
実施例３４ｇ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｆ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体をメタノールおよびアセトニトリルの混合物(９：１、１mL)に懸濁させ、ＲＴで１週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｆを白色固体として得た。収量３mg。
m/z 819.3 (M+H)+
【０３６４】
実施例３４ｈ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｇ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(０.１ｇ)のエタノール(５mL)を硫酸(０.２４４mlの０.５Ｍ水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
１０mgのこの固体を還流している水(〜０.２mL)に懸濁させ、アセトニトリル(〜４mL)をゆっくり添加した。得られた混合物を一夜冷却した。得られた沈殿を濾過により単離し、真空下乾燥させて、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｇを白色固体として得た。収量２mg。
【０３６５】
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ａ(実施例３４ａ)(０.１１７ｇ)に硫酸塩形態Ｇを種晶添加し、アセトニトリル中５％水(３mL)を添加した。１時間撹拌後ガム状物が形成され、２４時間後、白色懸濁液が形成された。７２時間後、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Ｇを白色固体として得て、濾過により回収した。収量１０１mg。
m/z 819.3 (M+H)+1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05-7.02 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 10H), 3.50-2.40 (m, 23H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 (d, 6H), 1.28-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。＋４交換可能体観察されず
【０３６６】
実施例３４ｉ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態Ｂ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例３４ｂ)(３３２mg)をＩＰＡ(３mL)に溶解し、１,５−ナフタレンスルホン酸四水和物(１４４mg)のＩＰＡ(８mL)溶液を添加した。１０分間撹拌後得られた固体を濾別し、少量のＩＰＡ(１mL)、エーテルで洗浄した。
２０mgのメタノール(１mL)溶液を、実施例３９ａ(０.５mg)で種晶添加し、１日間、ＲＴで撹拌した。Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態Ｂを濾別した。収量１０mg。
m/z 819.3 (M+H)+1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.50 (m, 12H), 3.40-2.45 (m, 21H), 2.07 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.36 (d, 6H), 1.29-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。＋３交換体
【０３６７】
実施例３４ｊ
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドａ)  ４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２４】
0005612092.tif 000229
１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロライドおよびトリエチルアミン(５モル当量)のＤＣＭ(１０容積)懸濁液に、窒素下４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(１モル当量)、Ｔ３ＰのＴＨＦ溶液(１.５７Ｍ溶液、１.１モル当量)を５０分間かけて滴下した[２３℃の発熱が観察された]。混合物を４時間撹拌し、水(２×１Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色シロップ状物として得た。収率：理論値の９９％。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.48 (m, 6H), 3.30 (septet, J 6.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H)1.45 (s, 9H)および1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３６８】
ｂ)  (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン、塩酸塩
【化２２５】
0005612092.tif 000230
４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのｉＰｒＯＨ溶液(３容積)に、４０℃で窒素下５〜６Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液(２〜２.４モル当量)を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ＴＢＭＥ(４容積)で希釈した。室温で２時間撹拌し、濾過により回収し、ＴＢＭＥで洗浄し、空気乾燥させて、灰白色粉末を得た。収率：理論値の９７％。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 - 9.59 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.58 (m, 4H), 3.40 - 3.12 (m, 5H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)および1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３６９】
ｃ)  ２,２’−(１,３−フェニレン)ジエタノール
【化２２６】
0005612092.tif 000231
２,２’−(１,３−フェニレン)ジ酢酸(１.５０kg、７.７２mol、１.０当量)のＭｅ−ＴＨＦ(２１.０Ｌ、１４.０容積)溶液を２時間０６分間かけて、リチウムアルミニウムハイドライドペレット(１.２５kg、３２.８１mol、４.２５当量)のＭｅ−ＴＨＦ(１２.００Ｌ、８容積)懸濁液に入れ、その間温度を３１〜４０℃の範囲に維持した。反応混合物を５０℃に２時間１０分間加熱し、５０℃でさらに１５時間１８分間維持した。混合物を２３℃に冷却し、過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを水(１.２５Ｌ)の２時間２１分間にわたる、１５％ｗ／ｖ  水酸化ナトリウム(１.２５Ｌ)の４１分間にわたる、水(１.２５Ｌ)の１３分間にわたる添加により消費させ、その間温度を３０℃以下に維持した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ(２×１５.００Ｌ、２×１０容積)で再スラリー化した。合わせた濾液を４５℃で濃縮して、１.１８kgの物質を得た。トルエン含量に対して補正して、１.１２kg(８７％Ｔｈ.、７５ｗｔ％)の物質を灰白色固体として単離した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.0-7.25 (m, 4H), 3.75 (t, 4H), 2.80 (t, 4H)
【０３７０】
ｄ)  ２−(３−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール
【化２２７】
0005612092.tif 000232
２,２’−(１,３−フェニレン)ジエタノール(工程ｃ)(１.０３kg、６.２２mol、１.０当量)のトルエン(１３.４９Ｌ、１５.０容積)および４８％ＨＢｒ(１.４４Ｌ、１２.７５mol、２.０５当量)中の懸濁液を８７℃で１４時間加熱した。さらに４８％ｗ／ｗ  ＨＢｒ(０.３５Ｌ、３.１１mol、０.５当量)を入れ、混合物を撹拌したさらに２４時間還流した。混合物を環境温度に冷却し、層を分離した。有機層を濃縮して、１.３９kgの物質を得た。
生成物を８００ｇに二等分した。粗メタ−ブロモアルコール(８００ｇ)をＤＣＭ(１.６Ｌ、２容積ｗ.ｒ.ｔ.粗物質の質量)に溶解し、シリカゲルの乾燥パッド(３.６kg、４ｗｔ当量)に載せ入れた。パッドを１０％ＩＰＡｃ／ヘプタン(１６Ｌ)で溶出して最初に流れる不純物を除去し、５０％ＩＰＡｃ／ヘプタン(２０Ｌ)を生成物を流すために使用した。各シリカパッドからの生成物含有フラクションを合わせ、４０〜４５℃で濃縮し、定量になるまで乾燥させて、１.３２kg(８１％Ｔｈ.)のメタ−ブロモアルコールを薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.0-7.25 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.82 (t, 2H)
【０３７１】
ｅ)  (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２２８】
0005612092.tif 000233
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライドの２−(３−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール(１.１５モル当量)のアセトニトリル(１０容積)溶液中の懸濁液に、室温で炭酸カリウム(４モル当量)、水(０.１６７容積)を添加した。混合物を６０℃で６６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空で濃縮して、粗オレンジ色ガム状物として得た。このガム状物をＥｔＯＡｃ(３容積)に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ(１.１モル当量)で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＮａＯＨ(１.５モル当量)を使用して塩基性化し、ＴＢＭＥ(２×２容積)で抽出した[界面に油状物が見え、これはＴＢＭＥに溶解しなかった]。合わせた有機物および油状物をＥｔＯＡｃ(１容積)で希釈し[油状物溶解]、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色ガム状物として得た。収率：理論値の８８％。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.32 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H)および1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３７２】
ｆ)  ３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
0005612092.tif 000234
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(限定試薬)のアセトニトリル(５容積)懸濁液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(５モル当量)、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド溶液(４０重量％水溶液、０.３モル当量)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗褐色油状物を得て、それをＭｅＴＨＦおよび水(各５容積)に分配した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、薄黄色シロップ状物として得た。収率：理論値の１０６％。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.684 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.675 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H),3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 3H), 2.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)および1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３７３】
ｇ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−１−アミン
【化２３０】
0005612092.tif 000235
ブタン−１−アミン(限定試薬)のＥｔＯＨ(５容積)溶液に、２,２−ジメトキシアセトアルデヒド(６０％)の水(１モル当量)を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。５％パラジウム炭素(０.０１モル当量)のＥｔＯＨ(１容積)中のスラリーを添加し、混合物を３バール圧で２０時間水素化した。混合物をグラスファイバー濾紙を通して濾過し、ＥｔＯＨ(２×３容積)で洗浄し、母液を注意深く濃縮して、濁った褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ(１５容積)に溶解し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、注意深く真空で濃縮して、オレンジ色油状物を得た。収率：理論値の１０１％。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H)および0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３７４】
ｈ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２３１】
0005612092.tif 000236
３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(限定試薬)のジクロロメタン(４容積)溶液に、２２℃でＴＦＡ(１０モル当量)を１時間かけて滴下した[８℃の発熱が、約５mLのＴＦＡ添加後に起こり、１時間後温度は２５℃に下がった]。混合物を撹拌した環境温度で７２時間、真空で濃縮し、アセトニトリル(４容積)に再溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン(１０モル当量)、Ｎ−(ジメトキシエチル)−Ｎ−ブチルアミン(１.２モル当量)を添加し、ＴＨＦ中Ｔ３Ｐの１.５７Ｍ溶液(１.３モル当量)を滴下した。混合物を２２℃で２０時間撹拌し、真空で濃縮して、粗赤色油状物を得た。ＤＣＭ(４容積)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(４容積)で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、赤色シロップ状物として得た。収率：理論値の１０６％。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 3.59 (m, 10H), 3.41 - 3.32 (m, 13H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 8H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)および0.97 - 0.88 (m, 3H)。
【０３７５】
ｉ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２３２】
0005612092.tif 000237
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４モル当量)をＮ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(限定試薬)のＴＨＦ(１０容積)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、室温。溶液を蠕動ポンプを通して、室温で１時間撹拌している８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド(１モル当量)および重炭酸ナトリウム(６.５モル当量)のＮＭＰ(４容積)および水(０.４５容積)混合物中の懸濁液に添加した。得られた濁った溶液を３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３モル当量)を少しずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０容積)でクエンチし、水(５容積)を沈殿が溶解し、ガス発生が止むまで添加した(〜１５分間)。ＭｅＴＨＦ(２×１０容積)で抽出し、合わせた抽出物を水(１０容積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、褐色シロップ状物を得て、それをシリカ(粗反応混合物の１０倍重量)で、溶離剤ＤＣＭ／８％ＭｅＯＨ／１％アンモニアで精製した。収率：理論値の２９％。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 9H), 3.40 - 3.15 (m, 12H), 2.78 - 2.17 (m, 14H), 1.77 - 1.37 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.30 - 1.14 (m, 2H)および0.91 - 0.82 (m, 3H)。
【０３７６】
ｊ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド一硫酸塩
【化２３３】
0005612092.tif 000238
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(限定試薬)をＥｔＯＨ(１５容積)に溶解し、４.９Ｍ  硫酸(１モル当量)を添加し、溶液を室温で４８時間撹拌した。沈殿を回収し、ＥｔＯＨ(１容積)で洗浄し、真空乾燥(４０℃のオーブン、オイルポンプ）して、白色固体(７０％回収)を得た。５％水のＭｅＣＮ溶液(２０容積)を添加し、混合物を６日間撹拌した。結晶性固体(Ｇから)を濾過により回収した(９５％回収)。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm) 9.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.14 (m, 20H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.83 - 2.64 (m, 7H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 1.85 - 1.37 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.32 - 1.16 (m, 2H)および0.92 - 0.83 (m, 3H)。
【０３７７】
実施例３５
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２３４】
0005612092.tif 000239
実施例１の方法により、３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート[芳香族性中間体９]を工程ｃにおいて４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネートの代わりに使用して製造した。
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 12H), 3.42 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.05 (m, 6H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３７８】
次の化合物を、適当なカルボン酸類およびアミン類から、上に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
【０３７９】
実施例３６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２３５】
0005612092.tif 000240
m/z 845 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26 (m, 7H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.85 - 2.74 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 8H), 1.12 - 1.02 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０３８０】
実施例３７
(Ｒ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
0005612092.tif 000241
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 9.81 - 9.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 12H), 3.34 - 3.27 (m, 6H), 3.21 - 3.00 (m, 11H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.73 - 1.38 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８１】
実施例３８
(Ｒ)−Ｎ−(ヘキサン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２３７】
0005612092.tif 000242
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01 - 3.31 (m, 14H), 3.25 - 2.56 (m, 20H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８２】
実施例３９
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２３８】
0005612092.tif 000243
m/z 831 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 6H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８３】
実施例３９ａ
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態Ａ
【化２３９】
0005612092.tif 000244
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例３９)(７００mg)を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび新たに蒸留した２−メチルテトラヒドロフランに分配した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去してＮ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドを白色泡状物として得た。収量０.４９ｇ。ナフタレン−１,５−ジスルホン酸四水和物(５２.５mg)をＮ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(１２１mg)のメタノール(５mL)溶液に添加した。０.５５mLのこの溶液を蒸発乾固し、エタノール(０.５mL)を添加した。混合物を７０℃に加熱し、２４時間かけて室温に冷却した。混合物を室温で１１日間撹拌した。白色固体を濾過により回収した。
【０３８４】
実施例４０
Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−イソブチル−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
0005612092.tif 000245
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 - 3.30 (m, 16H), 3.26 - 2.97 (m, 8H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８５】
実施例４１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２４１】
0005612092.tif 000246
m/z 853 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.91 - 3.43 (m, 14H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 6H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８６】
実施例３６〜４１の化合物は、次のカルボン酸類およびアミン類を使用して製造した：
【表５】
0005612092.tif 000247
注１：ＷＯ２００８０７５０２５。
注２：J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185。
【０３８７】
実施例４２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２４２】
0005612092.tif 000248
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(０.１２２ｇ)のＮＭＰ(２mL)溶液を５−(２−アミノエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＥＰ０１２５０５２](０.０７２ｇ)および酢酸(０.０１１mL)の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１９ｇ)を添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を９５：５：０.５乃至８９：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：‘８８０’水性アンモニアの勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０３６ｇ。
m/z 799 (M+H)+ (APCI). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 11H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 2.97 (m, 11H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.56 (m, 6H), 1.49 - 1.23 (m, 5H), 1.14 - 1.01 (m, 1H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３８８】
出発物質として使用するＮ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  (２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
【化２４３】
0005612092.tif 000249
実施例３、工程ａおよびｂの方法により、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(１.９ｇ)を２−エチルチアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して製造した。収量４.６ｇ。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
【０３８９】
ｂ)  ９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２４４】
0005612092.tif 000250
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例４２、工程ａ](２.２ｇ)を２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール[ＥＰ０４７２４４９](１.２ｇ)およびトリエチルアミン(２.３mL)のアセトニトリル(３０mL)の溶液に添加した。得られた混合物を一夜ＲＴで窒素下撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を９９：１：０.１乃至９７：３：０.３  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明泡状物として得た。収量１.７２ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
【０３９０】
ｃ)  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２４５】
0005612092.tif 000251
実施例１、工程ｄ、ｅおよびｆの方法により、９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例４２、工程ｂ](１.７２ｇ)を(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用し、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン[ＷＯ２００８０７５０２５](０.９３ｇ)をＮ−エチル−２,２−ジメトキシエタナミンの代わりに使用して製造した。収量０.９０ｇ。
m/z 657 (M+H)+ (APCI)。
【０３９１】
ｄ)  Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化２４６】
0005612092.tif 000252
トシル酸一水和物(１.３８ｇ)をａＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.６８ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物をＲＴでアセタールの消費が終了するまで撹拌した(４時間)。飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)を注意深く添加し、混合物を泡立ちが止むまで撹拌した(１０分間)。反応混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水性相分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.６１ｇ。
m/z 611 (M+H)+ (APCI)。
【０３９２】
実施例４３
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２４７】
0005612092.tif 000253
実施例１の方法により、工程ｄから、(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.２５ｇ)を工程ｄにおいて(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用して製造した。収量０.１３ｇ。
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (300MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 - 3.00 (m, 23H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３９３】
出発物質として使用する(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンを次の通り製造した：
ａ)  (９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２４８】
0005612092.tif 000254
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール[芳香族性中間体２](５.１７ｇ)のエタノール(２０mL)溶液を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート[実施例１、工程ｂ](９.４ｇ)および炭酸カリウム(６.７５ｇ)のエタノール(７５mL)懸濁液に滴下し、得られた混合物を一夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール(５０mL)で洗浄し、濾液および洗液を合わせ、蒸発させた。残留物を水(１００mL)および酢酸エチル(２５０mL)に分配した。相を分離し、有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を溶媒として９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量７.９ｇ。
m/z 462 (M+H)+ (APCI)。
【０３９４】
実施例４４
Ｎ−エチル−３−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
【化２４９】
0005612092.tif 000255
実施例１の方法により、工程ｄから、(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.１９ｇ)を工程ｄにおいて(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用して製造した。収量０.１２ｇ。
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 12H), 3.41 - 3.28 (m, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 8H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０３９５】
出発物質として使用する(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンを次の通り製造した：
ａ)  １−(９−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化２５０】
0005612092.tif 000256
メタンスルホニルクロライド(１.３mL)のＤＣＭ(２０mL)を０℃で(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロフェニル)メタノール[芳香族性中間体３](４.６６ｇ)およびトリエチルアミン(２.５mL)のＤＣＭ(１００mL)溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。得られた中間体(５.９ｇ)を３０分間かけて少しずつ撹拌している２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート[実施例９、工程ａ](６ｇ)およびトリエチルアミン(９.１mL)のアセトニトリル(１３０mL)溶液に２０℃で添加した。反応混合物を撹拌した４時間、２０℃。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量８.５ｇ。
m/z 519 (M+H)+ (APCI)。
【０３９６】
ｂ)  ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
【化２５１】
0005612092.tif 000257
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１６.４mL)を１−(９−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン[実施例４４、工程ａ](８.５ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液に添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を溶媒として１％トリエチルアミンを含む２％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.２ｇ。
m/z 405 (M+H)+ (APCI)。
【０３９７】
ｃ)  ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−４−フルオロフェニル)エタノール
【化２５２】
0005612092.tif 000258
炭酸ナトリウム(１.４ｇ)の水(４０mL)を２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン[実施例４４、工程ｂ](４.２ｇ)のアセトニトリル(４０mL)溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去し、残った水溶液をＤＣＭ(×９)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量２.７ｇ。
m/z 309 (M+H)+ (APCI)。
【０３９８】
ｄ)  (９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２５３】
0005612092.tif 000259
ＨＡＴＵ(１.１ｇ)を２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−４−フルオロフェニル)エタノール[実施例４４、工程ｃ](０.７ｇ)および２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.３９ｇ)およびトリエチルアミン(０.９５mL)のＤＭＦ(１５mL)冷却溶液に一度に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１％トリエチルアミンを含む３％メタノールの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６１ｇ。
m/z 462 (M+H)+ (APCI)。
【０３９９】
次の化合物を、適当な芳香族性中間体、カルボン酸類およびアミン類から、上に記載する方法に準じる方法で製造した。
【０４００】
実施例４５
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
0005612092.tif 000260
m/z 803 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 12H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 8H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.23 (m, 5H), 1.13 - 1.03 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４０１】
実施例４６
３−(２−クロロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５５】
0005612092.tif 000261
m/z 785 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 10H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 6H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０２】
実施例４７
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５６】
0005612092.tif 000262
m/z 849 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 11H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 8H), 2.86 - 2.80 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 8H), 1.12 - 1.06 (m, 1H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０３】
実施例４８
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５７】
0005612092.tif 000263
m/z 785 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 12H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.25-2.95 (m, 8H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.09 (t, J= 7.2Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０４】
実施例４９
３−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５８】
0005612092.tif 000264
m/z 865 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 11H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 6H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 8H), 1.13 - 1.03 (m, 1H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０５】
実施例５０
３−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２５９】
0005612092.tif 000265
m/z 813 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 10H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 8H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０６】
実施例５１
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６０】
0005612092.tif 000266
m/z 861 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 9H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 1H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０７】
実施例５２
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(５−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６１】
0005612092.tif 000267
m/z 799 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 8H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.44 - 3.27 (m, 7H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 - 1.06 (m, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０８】
実施例５３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６２】
0005612092.tif 000268
m/z 861 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.42 - 9.37 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 11H), 3.54 - 3.17 (m, 10H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.49 - 1.25 (m, 10H), 1.13 - 1.02 (m, 1H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４０９】
実施例５４
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
0005612092.tif 000269
m/z 863 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 8H), 3.53 - 3.23 (m, 7H), 3.17 - 2.93 (m, 8H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４１０】
実施例５５
Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)エトキシ)−Ｎ−メチルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６４】
0005612092.tif 000270
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 10H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.88 (m, 11H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１１】
実施例５６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(４−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】
0005612092.tif 000271
m/z 837 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.42 - 9.33 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.82 - 3.00 (m, 24H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 6H), 1.54 - 1.31 (m, 11H), 1.18 - 1.09 (m, 1H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１２】
実施例５７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
0005612092.tif 000272
m/z 845 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.90 - 3.07 (m, 20H), 2.88 (s, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 10H), 1.54 - 1.33 (m, 10H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１３】
実施例５８
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)ブトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６７】
0005612092.tif 000273
m/z 859 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.91 - 3.05 (m, 20H), 2.88 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 1.10 (m, 24H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１４】
実施例５９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
0005612092.tif 000274
m/z 847 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 11H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 8H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 7H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 8H), 1.13 - 1.04 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４１５】
実施例６０
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
0005612092.tif 000275
m/z 861 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 9H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 8H), 2.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 7H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 8H), 1.12 - 1.04 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４１６】
実施例６１
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(３−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７０】
0005612092.tif 000276
m/z 823 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.36 - 11.28 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 5H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 14H), 3.39 - 3.01 (m, 14H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１７】
実施例６２
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(４−(３−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７１】
0005612092.tif 000277
m/z 823 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 5H), 2.80 - 2.24 (m, 14H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４１８】
実施例６３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(５−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−３−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７２】
0005612092.tif 000278
m/z 851 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 9H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 6H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 1H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４１９】
実施例６４
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−メチルフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７３】
0005612092.tif 000279
m/z 831 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.15 (m, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２０】
実施例６５
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−メチルフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７４】
0005612092.tif 000280
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.74 - 3.02 (m, 23H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２１】
実施例６６
Ｎ−エチル−３−(３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロポキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７５】
0005612092.tif 000281
m/z 811 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 3.18 (m, 23H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４２２】
実施例６７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンジルオキシ)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７６】
0005612092.tif 000282
m/z 861 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 4H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.62 - 2.94 (m, 20H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 4H), 1.49 - 0.99 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２３】
実施例６８
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−メトキシフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７７】
0005612092.tif 000283
m/z 809 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.79 - 3.06 (m, 24H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４２４】
実施例６９
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７８】
0005612092.tif 000284
m/z 809 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 - 3.45 (m, 12H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 6H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２５】
実施例７０
３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
0005612092.tif 000285
m/z 841 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 3.97 - 3.30 (m, 24H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４２６】
実施例７１
３−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(３−メトキシプロピル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８０】
0005612092.tif 000286
m/z 855 M+ (MultiMode+). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.38 (m, 24H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４２７】
実施例７２
３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−フルオロエチル)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８１】
0005612092.tif 000287
m/z 813 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 14H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 6H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２８】
実施例７３
Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８２】
0005612092.tif 000288
m/z 831 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 5.92 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 14H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４２９】
実施例７４
Ｎ−エチル−３−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８３】
0005612092.tif 000289
m/z 794 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.75 - 3.10 (m, 25H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３０】
実施例７５
３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(５−ヒドロキシペンチル)プロパンアミドジホルメート
【化２８４】
0005612092.tif 000290
m/z 837 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.88 - 2.84 (m, 32H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 5H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４３１】
実施例７６
３−(４−(２−(４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−Ｎ−(６−ヒドロキシヘキシル)プロパンアミドジホルメート
【化２８５】
0005612092.tif 000291
m/z 851 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ .40 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.88 - 2.84 (m, 32H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 7H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４３２】
実施例７７
３−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−クロロフェネトキシ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８６】
0005612092.tif 000292
m/z 825 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) 7.89 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.85 - 2.98 (m, 26H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３３】
実施例４５〜７７の化合物は、次の芳香族性中間体、カルボン酸類およびアミン類を使用して製造した：
【表６】
0005612092.tif 000293
【表７】
0005612092.tif 000294
【表８】
0005612092.tif 000295
【表９】
0005612092.tif 000296
注１：Tet. Lett. 1987, 28(13), 1401。
注２：ＷＯ２００８０７５０２５。
注３：ＵＳ２７０７１８６。
注４：ＷＯ９７３３２０２。
注５：Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11(6), 1043。
注６：ＷＯ２００８０９６１２７。
注７：J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272。
注８：ＥＰ１８５２４３４。
注９：分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：３０−７０％メタノールの０.２％水性ギ酸溶液)で精製。
注１０：Organometallics 2002, 21(20), 4217。
【０４３４】
実施例７８
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２８７】
0005612092.tif 000297
実施例１の方法により、工程ｅから、３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.８４ｇ)を工程ｅにおいて３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して製造した。収量０.１８ｇ。
m/z 799 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 8H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 7H), 3.20 - 3.06 (m, 6H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４３５】
出発物質として使用する３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを次の通り製造した：
ａ)  ２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル
【化２８８】
0005612092.tif 000298
実施例１、工程ｃの方法により、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンの塩酸塩[実施例２７、工程ａ](１ｇ)をそのトリフルオロ酢酸塩の代わりに使用し、２−(４−(２−(メチルスルホニルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル[芳香族性中間体２１](０.８ｇ)を４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネートの代わりに使用して製造した。収量１ｇ。
m/z 506 (M+H)+ (APCI)。
【０４３６】
ｂ)  (９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−３−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化２８９】
0005612092.tif 000299
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、４.９mL)を２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)酢酸エチル[実施例７８、工程ａ](１.０ｇ)のメタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、２０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、分離した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.９２ｇ。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０４３７】
ｃ)  ３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９０】
0005612092.tif 000300
ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(４０％水溶液、０.２７mL)を撹拌している(９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−３−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン[実施例７８、工程ｂ](０.９２ｇ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３８ｇ)のトルエン(１mL)溶液に一度に添加した。得られた混合物を２０℃で４時間激しく撹拌した。アセトニトリル(１mL)を添加し、混合物を１８時間撹拌し、後処理せずに精製した。粗生成物を溶媒として６％メタノールの酢酸エチル溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.８４ｇ。
m/z 592 (M+H)+ (APCI)。
【０４３８】
実施例７９
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２９１】
0005612092.tif 000301
トシル酸一水和物(０.３３ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパンアミド(０.１５ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を２０分間ＲＴで撹拌した。溶液を８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.０７８ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.１７ｇ)のＮＭＰ(２mL)および水(０.２mL)の混合物中の懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を１０分間激しく撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４ｇ)を添加し、得られた混合物を４時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：２０−５５％メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、不純生成物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションをトリフルオロ酢酸(２０mg)で処理し、蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量２０mg。
m/z 849 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 12H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。４個の交換可能がプロトン観察されず。
【０４３９】
出発物質として使用するＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパンアミド
【化２９２】
0005612092.tif 000302
ＨＡＴＵ(０.３０ｇ)を３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸[実施例７、工程ｄ](０.３２ｇ)およびＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−２,２,２−トリフルオロエタナミン[アミン１４](０.１７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２５mL)のＤＭＦ(７mL)冷却溶液(氷浴)に一度に添加した。混合物を２０℃で３日間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機相を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として５％メタノールの酢酸エチル溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１５ｇ。
m/z 703 (M+H)+ (APCI)。
【０４４０】
実施例８０
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
【化２９３】
0005612092.tif 000303
ＤＭＳＯ(５mL)に溶解したピリジン・三酸化硫黄(０.２０ｇ)を、３分間かけて撹拌しているＮ−ブチル−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド(０.２８ｇ)およびトリエチルアミン(０.１８mL)のＤＭＳＯ(５mL)およびＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で滴下した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５mL)および塩水(２５mL)に分配し、有機層を塩水(２×２５mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](０.１１ｇ)、酢酸(０.０２５mL)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。有機相を分離し、１０％塩水(２×２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を９７.２５：２.５：０.２５乃至９２.３：７：０.７  ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：４０−６０％メタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液)でさらに精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、アセトニトリルと共沸蒸留し、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０ｇ。
m/z 839 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 8.71 - 8.45 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 10H), 3.39 - 2.80 (m, 18H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 5H), 0.97 - 0.84 (m, 3H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
【０４４１】
出発物質として使用するＮ−ブチル−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)プロパンアミドを次の通り製造した：
ａ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化２９４】
0005612092.tif 000304
実施例２６、工程ｆの方法により、Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ブタン−１−アミン[アミン１５](０.１７ｇ)をＮ−エチル−２,２−ジメトキシエタナミンの代わりに使用して製造した。収量０.４７ｇ。
m/z 763 M+ (APCI)。
【０４４２】
ｂ)  Ｎ−ブチル−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド
【化２９５】
0005612092.tif 000305
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６２mL)をＮ−ブチル−Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−３−(２−クロロ−３−((４−(２−エチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド[実施例８０、工程ａ](０.４７ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１：１：０.０５  酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン乃至９５：５  酢酸エチル：トリエチルアミンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.４０ｇ。
m/z 649 M+ (APCI)。
【０４４３】
実施例８１−１７５
【化２９６】
0005612092.tif 000306
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−シアノフェネトキシ)プロパンｏａｔｅ
【化２９７】
0005612092.tif 000307
実施例１、工程ｄの方法により、３−(２−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル[ＷＯ２００７０６９９８６](４.３ｇ)を(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの代わりに使用して製造した。溶媒として１５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。収量７.０ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０４４４】
ｂ)  ３−(３−シアノフェネトキシ)プロパン酸
【化２９８】
0005612092.tif 000308
実施例１、工程ｅの方法により、３−(３−シアノフェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル[実施例８１−１７５、工程ａ](７.０ｇ)を３−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して製造した。真空で濃縮後、残留物をトルエン(×２)と共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量２.８ｇ。
m/z 218 (M-H)- (APCI)。
【０４４５】
ｃ)  ３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
【化２９９】
0005612092.tif 000309
３−(３−シアノフェネトキシ)プロパン酸[実施例８１−１７５、工程ｂ](５.５５ｇ)のジクロロメタン(１１０mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.２２mL)中の無色溶液を塩化オキサリル(２.７mL)で処理し、室温で１.７５時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた油状物をさらにジクロロメタン(５０mL)に溶解し、１時間かけてＮ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン[ＷＯ２００８０７５０２５](５.６８ｇ)およびヒューニッヒ塩基(８.８５mL)のジクロロメタン(１００mL)氷冷溶液に滴下した。得られた溶液を冷却浴から外し、室温で２.５時間撹拌し、３回水および１回塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空でフラッシュシリカ(５０mL)上に濃縮した。得られた粉末を７５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量８.８ｇ。
m/z 389 (M+H)+ (APCI)。
【０４４６】
ｄ)  ３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化３００】
0005612092.tif 000310
実施例４２、工程ｄの方法により、３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド[実施例８１−１７５、工程ｃ](８.８ｇ)をＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミドの代わりに使用して製造した。収量８.０ｇ。
m/z 343 (M+H)+ (APCI)。
【０４４７】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０１】
0005612092.tif 000311
３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド[実施例８１−１７５、工程ｄ](７.８ｇ)のＮＭＰ(４５０mL)および水(２３mL)溶液に、８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンヒドロクロライド[ＷＯ２００８０７５０２５](６.１ｇ)および重炭酸ナトリウム(２.１ｇ)を添加した。混合物を５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.３ｇ)を添加した。混合物を一夜撹拌し、酢酸エチル(９００mL)および水(９００mL)で希釈した。重炭酸ナトリウム(９.６ｇ)を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(５.０ｇ)と共に添加し、２相混合物を室温で終末の間撹拌した。混合物を分離し、水性相をさらに１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３回水および１回塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空でフラッシュシリカ(５０mL)上に濃縮した。残留物を７５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、続いて１００％酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量７.３ｇ。
m/z 633 (M-H)- (APCI)。
【０４４８】
ｆ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０２】
0005612092.tif 000312
氷水で予め冷却したｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−シアノフェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例８１−１７５、工程ｅ](７.３ｇ)のピリジン(１１５mL)、酢酸(５８mL)および水(５８mL)痛の撹拌している溶液に、窒素下、次亜リン酸ナトリウム一水和物(１４.６ｇ)、Raney(登録商標)ニッケル(５０％水溶液、３.０ｇ)を添加した。反応混合物を４５℃で８時間撹拌し、冷却し、週末の間静置した。セライトを添加し、懸濁液をセライトを通して濾過し、残留物を酢酸および酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を３回水、１回塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残留物を２回トルエンと共沸蒸留して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量６.６ｇ。
m/z 636 (M-H)- (APCI)。
【０４４９】
ｇ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０３】
0005612092.tif 000313
２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート[実施例９、工程ａ](４.５ｇ)のＮＭＰ(３０mL)溶液を酢酸(０.６mL)で処理し、５分間撹拌し、一度にｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−ホルミルフェネトキシ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例８１−１７５、工程ｆ](６.６ｇ)に添加し、さらにＮＭＰ(３０mL)で移動を完全にした。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、氷水で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.３ｇ)を一度に添加して処理した。得られた懸濁液を室温で一夜撹拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム(２.２ｇ)を添加し、混合物をさらに５時間撹拌した。混合物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３回水、１回塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、フラッシュシリカ(１００mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末を還元出発物質に対応するベンジルアルコールを溶出するために酢酸：メタノール：ジクロロメタン(１：５：９４)で溶出し、酢酸を無くすためにカラムを１００％ジクロロメタンで洗浄し、トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン(１：５：９４)で生成物を溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を灰白色泡状物として得た。収量４.６ｇ。
m/z 873 (M-H)- (APCI)。
【０４５０】
ｈ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０４】
0005612092.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル２−(Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例８１−１７５、工程ｇ](１.１ｇ)のメタノール(１０mL)溶液を３５％水性アンモニア(２.５mL)で処理し、室温で４.２５時間撹拌し、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量０.９７ｇ。
m/z 778 M+ (APCI)。
【０４５１】
ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート
【化３０５】
0005612092.tif 000315
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例８１−１７５、工程ｈ](０.９７ｇ)をＮＭＰ(１０mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(１.０mL)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(０.４５ｇ)で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、フラッシュシリカ(２０mL)上で真空で濃縮した。得られた粉末をトリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン(１：５：９４)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.８１ｇ。
m/z 892 M+ (APCI)。
【０４５２】
ｊ)  平行合成  −  実施例８１−１７５の化合物の製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネトキシ)−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(２−(５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチル)カルバメート[実施例８１−１７５、工程ｉ](１.０４ｇ)およびトリエチルアミン(０.５mL)のＮＭＰ(２.５mL)溶液の等量を３０μLの総容積として、適当なカルボン酸類(０.０１mmol)のＮＭＰ(８０μL)の溶液または懸濁液に分配した。各反応混合物をＨＡＴＵ(４.９mg)のＮＭＰ(３０μL)溶液に添加した。反応混合物を混合し、室温で一夜静置した。アセトニトリル(８００μL)を添加し、混合物をTosic-65樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００μL)で洗浄、合わせた洗液を回収し、再びTosic-65樹脂を通した。合わせた洗液を回収し、２回第二のバッチのTosic-65樹脂(３５０mg)を通した。２バッチの樹脂を別々にアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール溶液(３.５Ｍ、２.４mL)を別々に２バッチの樹脂を通し、２組の洗液を回収し、窒素ガス流下で蒸発させた。得られた２組の残留物をメタノール中で合わせ、窒素ガス流下で蒸発させた。残留物をギ酸(３００μL)に溶解し、混合し、室温で一夜静置した。アセトニトリル(８００μL)を添加し、溶液をTosic-65樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００μL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、Tosic-65樹脂をさらに２回通した。樹脂をアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール(３.５Ｍ、２.４mL)を樹脂を通し、得られた洗液を回収し、窒素ガス流下で蒸発させた。ＤＭＳＯ(３６０μL)を残留物に添加し、得られた溶液をアセトニトリルの０.１％水性ＴＦＡ溶液の勾配で溶出するWaters SunfireTM Prep C18(１９×５０mm、５μm)カラムを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４５３】
【化３０６】
0005612092.tif 000316
【表１０】
0005612092.tif 000317
【表１１】
0005612092.tif 000318
【０４５４】
【表１２】
0005612092.tif 000319
【表１３】
0005612092.tif 000320
【０４５５】
【表１４】
0005612092.tif 000321
【表１５】
0005612092.tif 000322
【０４５６】
【表１６】
0005612092.tif 000323
【表１７】
0005612092.tif 000324
【０４５７】
【表１８】
0005612092.tif 000325
【表１９】
0005612092.tif 000326
【０４５８】
【表２０】
0005612092.tif 000327
【表２１】
0005612092.tif 000328
【０４５９】
【表２２】
0005612092.tif 000329
【表２３】
0005612092.tif 000330
【０４６０】
【表２４】
0005612092.tif 000331
【表２５】
0005612092.tif 000332
【０４６１】
【表２６】
0005612092.tif 000333
【表２７】
0005612092.tif 000334
【０４６２】
【表２８】
0005612092.tif 000335
【表２９】
0005612092.tif 000336
【０４６３】
【表３０】
0005612092.tif 000337
【表３１】
0005612092.tif 000338
【０４６４】
【表３２】
0005612092.tif 000339
【表３３】
0005612092.tif 000340
【０４６５】
＊  実測分子量は(Ｍ−２＋Ｈ)＋フラグメントに対応し、装置較正に伴い変わる。
＊＊ 分析的ＨＰＬＣ条件：下の表に示すタイムテーブルに従う５−９５％アセトニトリルの０.１％水性ＴＦＡ緩衝液溶液の勾配で溶出するWaters SunfireＴＭ C18(４.６×３０mm、２.５μm)カラム：
【表３４】
0005612092.tif 000341
【０４６６】
実施例１７６
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３０７】
0005612092.tif 000342
トシル酸一水和物(０.３８３ｇ)をＮ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.２７ｇ)(実施例１７６  工程ｉ)のＴＨＦ(８ml)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。ＮＭＰ(１mL)を添加し、溶液を４５分間撹拌していた８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンＨＣｌ(０.１４８ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.２７０ｇ)のＮＭＰ(４mL)および水(０.４mL)の混合物中の懸濁液に添加した。アルデヒドフラスコをＮＭＰ(１mL)で濯ぎ、洗液を懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５６ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。混合物を１０分間振盪した(ガス発生が止むまで)。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム(×２)で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール：ジクロロメタン：８８０アンモニア、８：９１：１で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーｅで精製した。粗生成物を、溶離剤として水性０.１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の１２−４７％勾配を使用するSunfireカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９１ｇ。
m/z 817.2 (multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.20 (m, 14H), 3.10 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 10H), 1.16 - 1.02 (m, 1H). ＋３交換可能物観察されず
【０４６７】
ａ)  ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン
【化３０８】
0005612092.tif 000343
ボラン−メチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液(１３.３８mL)を２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−オン(２.５ｇ)(ＷＯ２００９０９８４４８、実施例３３、工程ｅ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、室温でアルゴン下一度に添加した。得られた溶液を９０分間還流で撹拌した。反応物を室温に冷却し。反応混合物をメタノール(５０.０mL)でクエンチした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(５.１８mL)を添加し、反応混合物を室温で１週間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(２５０mL)に再溶解し、水で洗浄した(２５０mL)。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をイソヘキサン(１０mL)に溶解し、１０％メタノール性アンモニアのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナンを得た。収量１.６４７ｇ。生成物を(１.６４７ｇ)を１,４−ジオキサン(２０mL)に溶解し、塩化水素(１,４−ジオキサン中２.９５mLの４Ｍ)で室温で処理した。混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル(２０mL)で摩砕して、副題化合物を得た。収量２.４０３ｇ。
m/z 295.5 (M+H)+
【０４６８】
ｂ)  ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０９】
0005612092.tif 000344
２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン  ２ＨＣｌ(１.５２ｇ)(実施例１７６  工程ａ)およびトリエチルアミン(１.７３０mL)のＤＣＭ(３０mL)中の混合物をＢＯＣ−無水物(０.９６１mL)で処理し、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を１％トリエチルアミンを含む１％メタノールのジクロロメタン溶液のフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.８８０ｇ。
m/z 395.1 (M+H)+
【０４６９】
ｃ)  ５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１０】
0005612092.tif 000345
２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.８５ｇ)(実施例１７６  工程ｂ)、ギ酸アンモニウム(０.８８３ｇ)およびパラジウム炭素ＪＭタイプ８７Ｌ(０.４５９ｇ)のエタノール(５０mL)中の混合物を３０分間還流した。混合物をＲＴに冷却し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。セライトパッドを１０mLのＤＭＦ、次いで５０mLのアセトニトリルで洗浄した。これらの洗液を最初の混合物の蒸発により得た残留物の溶解に使用した。この溶液を１０ｇ  ＳＣＸカートリッジを通し、アセトニトリルで洗浄した。カートリッジを１０％溶液の８８０アンモニアのアセトニトリル溶液(８０mL)で洗浄して生成物を流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルで希釈し、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.４９０ｇ。
m/z 229.3 (M+H)+
【０４７０】
ｄ)  ２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１１】
0005612092.tif 000346
５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.４９ｇ)(実施例１７６  工程ｃ)、２−(３−(２−ブロモエチル)フェニル)エタノール(０.７３８ｇ)[Organometallics 2002, 21(20), 4217]および炭酸カリウム(１.１８７ｇ)のアセトニトリル(３０mL)および水(０.５mL)の混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、濾過した。溶媒を１０ｇ  ＳＣＸカートリッジを通し、さらにアセトニトリルで溶出した。カートリッジを１０％溶液の８８０アンモニアのアセトニトリル溶液(８０mL)で溶出して生成物を流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルで希釈して、蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６１０ｇ。
m/z 377.3 (M+H)+
【０４７１】
ｅ)  ２−(３−(２−(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェニル)エタノール、２ＨＣｌ
【化３１２】
0005612092.tif 000347
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.６１ｇ)(実施例１７６  工程ｄ)のメタノール(１０mL)溶液に添加し、反応混合物をＲＴで８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.５６０ｇ。
(M+H)+ is 277
【０４７２】
ｆ)  (２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３１３】
0005612092.tif 000348
ＨＡＴＵ(０.７９２ｇ)を０℃で撹拌している２−(３−(２−(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェニル)エタノール２ＨＣｌ(０.５６ｇ)(実施例１７６  工程ｅ)、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.２７５ｇ)およびトリエチルアミン(１.１１７ml)のＤＭＦ(７mL)溶液に一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させた。粗生成物を５％メタノールの酢酸エチル溶液と１％トリエチルアミンのフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４７５ｇ
m/z 430.1 (M+H)+
【０４７３】
ｇ)  ３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１４】
0005612092.tif 000349
(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(４７５mg)(実施例１７６  工程ｆ)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(３１２mg)、ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(０.１５mLの４０Ｗｔ％水溶液)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物を５％メタノールおよび１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカで精製して、副題化合物を得た。収量４６０mg。
m/z 558.3 (M+H)+
【０４７４】
ｈ)  ３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化３１５】
0005612092.tif 000350
３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４６０mg)(実施例１７６  工程ｇ)のＤＣＭ(６mL)溶液をＴＦＡ(２mL)で処理し、溶液をＲＴで１時間静置した。トルエン(１０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、溶液減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量５００mg。
m/z 502.3 (M+H)+
【０４７５】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化３１６】
0005612092.tif 000351
ＨＡＴＵ(０.２０１ｇ)を０℃で撹拌している３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(０.２５ｇ)(実施例１７６  工程ｈ)、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(０.０７６ｇ)(ＷＯ２００８０７５０２５)およびトリエチルアミン(０.２８３ml)のＤＭＦ(４mL)溶液に０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２７０ｇ。
m/z 671.3 (M+H)+
【０４７６】
実施例１７７
Ｎ−エチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３１７】
0005612092.tif 000352
トシル酸一水和物(０.３８５ｇ)をＮ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(０.２５ｇ)(実施例１７７  工程ａ)のＴＨＦ(８mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。ＮＭＰ(１mL)を添加し、溶液を、４５分間撹拌していた８−(２−アミノエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンＨＣｌ(０.１４９ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.２７２ｇ)のＮＭＰ(４mL)および水(０.４mL)の混合物中の懸濁液に添加した。アルデヒドフラスコをＮＭＰ(１mL)で濯ぎ、洗液を懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５８ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。混合物を１０分間振盪した(ガス発生が止むまで)。有機物を重炭酸ナトリウム溶液(×２)で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を８：９１：１  メタノール：ジクロロメタン：８８０アンモニアのフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、粗生成物を得た。生成物をさらにＭｅＯＨの水溶液(０.１％ＴＦＡ)の８〜５３勾配で溶出するSunfire Prep C8  １０μm  ３０×１００  ＯＢＤカラムで精製して、表題化合物を得た。収量０.０９６ｇ。
m/z 763.3 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.78 - 3.27 (m, 15H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.88 - 2.74 (m, 6H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H)。割り当てられたＨ：５３。＋３交換可能物観察されず。
【０４７７】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−エチル−３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
【化３１８】
0005612092.tif 000353
ＨＡＴＵ(０.２０１ｇ)を０℃で撹拌している３−(３−(２−(８−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)エチル)フェネトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(０.２５ｇ)(実施例１７６  工程ｂ)、Ｎ−エチル−２,２−ジメトキシエタナミン(０.０５９ｇ)(ＵＳ２７０７１８６)およびトリエチルアミン(０.２８３ml)のＤＭＦ(４mL)溶液に一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルおよび水性塩水に分配し、有機層を塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２５０ｇ。
m/z 617.4 (M+H)+
【０４７８】
実施例１７８
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−(２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３１９】
0005612092.tif 000354
Ｔｓ−ＯＨ(０.１７９ｇ)を撹拌しているＮ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド(０.１３０ｇ)(実施例１７８  工程ｅ)のＴＨＦ(１mL)溶液に添加した。１.５時間後、溶液を、１時間撹拌していた５−ヒドロキシ−８−(２−ヒドロキシエチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(０.０７０ｇ)(ＨＣｌ塩)および重炭酸ナトリウム(０.１２７ｇ)のＮＭＰ(０.５mL)および水(０.０５mL)中の溶液に添加した。アルデヒドフラスコをＮＭＰ(０.３ml)で洗浄し、反応混合物に添加した。２０分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２０ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物をメチルＴＨＦ(６ml)および飽和重炭酸ナトリウム(５ml)に分配し、混合物を５分間激しく撹拌した。水(４ml)、メチルＴＨＦ(４ml)を添加して、分離を促進した。メチルＴＨＦ層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(ＭｅＯＨの水溶液(０.１％ＴＦＡ)の１８〜５３勾配で溶出するSunfire Prep C8  １０μm  ３０×１００  ＯＢＤカラム)で精製して、表題化合物を得た。収量０.０５ｇ
m/z 836 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.97 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.80-3.00 (m, 25H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、交換可能Ｈ不存在
【０４７９】
ａ)  ２−(２−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
【化３２０】
0005612092.tif 000355
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(５.１３ｇ)を撹拌している炭酸セシウム(８.４９ｇ)および２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(３.００ｇ)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に添加した。５分間後、反応混合物を８０℃で。１６時間加熱し、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を水(×３)で洗浄し、蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、１：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を緑色油状物として得た。収量３.６ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 6H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 9.2 Hz, 6H)。
【０４８０】
ｂ)  (９−(２−(２−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化３２１】
0005612092.tif 000356
濃塩酸(３mL)を撹拌している２−(２−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール(２.７０ｇ)(実施例１７８  工程ａ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加した。０.５時間後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(１.０ｇ)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.０ｇ)を添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を蒸発させ、１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルカラムにかけて、１ｇの粗生成物を得た。生成物を１０％メタノールのＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで再精製して、副題化合物を得た。収量０.６ｇ。ｍ／ｚ  ４７４  (Ｍ＋Ｈ)＋
【０４８１】
ｃ)  ３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２２】
0005612092.tif 000357
ベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(０.２mL)を(９−(２−(２−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.６０ｇ)(実施例１７８  工程ｂ)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２４４ｇ)のトルエン(１mL)溶液に添加し、反応混合物を激しく撹拌した。１６時間後、さらにベンジルトリメチルアミニウムヒドロキシド(０.２mL)およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２４４ｇ)を添加した。さらに４８時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、５％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムに掛けた。ガム状物収量０.５２ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96-7.89 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 10H), 3.30 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、ＤＭＳＯピーク下のＨ
【０４８２】
ｄ)  ３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパン酸
【化３２３】
0005612092.tif 000358
トリフルオロ酢酸(２mL)を撹拌している３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３２０ｇ)(実施例１７８  工程ｃ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１６時間後、溶液を蒸発させて、ガム状物を得た。ガム状物をアセトニトリル(５mL)に溶解し、真空で蒸発させた(３回繰り返し)。収量０.４ｇ。
m/z 546 (M+H)+
【０４８３】
ｅ)  Ｎ−ブチル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド
【化３２４】
0005612092.tif 000359
ＨＡＴＵ(０.３３７ｇ)を撹拌しているＮ−(２,２−ジメトキシエチル)ブタン−１−アミン(０.１０５ｇ)、３−(２−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパン酸(０.３９０ｇ)(実施例１７８  工程ｄ)およびヒューニッヒ塩基(０.５１６mL)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に添加した。１時間後、溶液を酢酸エチルおよび塩水に分配した。酢酸エチル層を塩水(×３)で洗浄し、真空で蒸発させた。１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量０.４ｇ。
m/z 689 (M+H)+
【０４８４】
本発明の化合物を、例えば次のような当分野で既知のアッセイを使用して薬剤活性について試験し得る：
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生のアッセイ
細胞調製
Ｈ２９２細胞を２２５貯蔵中、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(胎児ウシ血清)および２mM  Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中増殖させる。
【０４８５】
実験法
付着性Ｈ２９２細胞を、組織培養フラスコから１５分間AccutaseＴＭ細胞剥離溶液での処理により除く。フラスコを、１５分間、３７℃、５％ＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。剥離細胞を０.１×１０６細胞／mLでＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mM  Ｌ−グルタミン含有)に再懸濁する。１００μL中１００００細胞を組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を加湿インキュベーターで一夜３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。培養培地を除き、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mM  グルコース含有ＨＢＳＳ溶液)に置き換える。細胞を室温で２０分間休止させ、２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中に調製した１.２mM)を添加する。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートし、その後試験化合物を添加し、細胞を６０分間、室温インキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドである。本反応を上清の除去により停止させ、ｗ１回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μL溶解緩衝液に置き換える。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させる。
【０４８６】
AlphaScreenＴＭ  ｃＡＭＰ検出
細胞溶解物中のｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)濃度をAlphaScreenＴＭ法を使用して決定する。凍結細胞プレートを３０分間プレートシェーカー上で融解し、１０μLの細胞融解物を９６ウェル白色プレートに移す。４０μLのビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で３時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenＴＭシグナルを、製造者の推奨設定を用いてEnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。ｃＡＭＰ濃度を標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同実験で決定した較正曲線を参照して決定する。アゴニストに対する濃度応答浴せんを構築し、データをｐＥＣ５０および内因性活性の両方を決定するための４パラメータロジスティック方程式に当て嵌める。内因性活性は、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する比活性として表す。
【０４８７】
ムスカリン３受容体結合アッセイ
Ｍ３受容体に結合する化合物の親和性(ｐＩＣ５０)を、シンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)形式でヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜への[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)との競合結合により決定する。
ＳＰＡビーズを膜でプレコートし、ウェルあたり２mgのビーズを本発明の化合物の連続希釈物、Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)の１／４量の[３Ｈ]ＮＭＳ(０.１nM)およびアッセイ緩衝液(５mM  ＭｇＣｌ２および０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン含有２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)と共にインキュベートする。アッセイを２００μLの最終容積で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下で行う。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定する。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、標準化３Ｈプロトコルを使用するWallac MicrobetaＴＭで読む。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物の濃度(モル濃度)の負の対数として定義されるｐＩＣ５０を決定する。
【０４８８】
本発明の化合物を上のアッセイで試験し、次の結果を得た：
【表３５】
0005612092.tif 000360
【表３６】
0005612092.tif 000361
【表３７】
0005612092.tif 000362
【０４８９】
【表３８】
0005612092.tif 000363
【０４９０】
次の実験方法を使用して、実施例９９〜１７５の化合物の１μMでのベータ−２％を測定した。
【０４９１】
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を２２５貯蔵中、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(胎児ウシ血清)および２mM  Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中増殖させる。
【０４９２】
実験法
化合物を最初にＤＭＳＯに第一希釈して、１mM貯蔵濃度を得ることにより調製する。続いて、貯蔵濃度を１／１０希釈(１０μl貯蔵化合物＋９０μl  ＤＭＳＯ)して、.１mM化合物を得る。化合物添加プレートを、さらに４％ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mM  グルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で１／２５希釈する。アッセイ中の最終化合物濃度は１μMである。
付着性Ｈ２９２細胞を、組織培養フラスコから１５分間AccutaseＴＭ細胞剥離溶液での処理により除く。フラスコを、１５分間、３７℃、５％ＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。剥離細胞を０.１×１０６細胞／mLでＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mM  Ｌ−グルタミン含有)に再懸濁する。１００μL中１００００細胞を組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を加湿インキュベーターで一夜３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。培養培地を除き、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mM  グルコース含有ＨＢＳＳ溶液)に置き換える。細胞を室温で２０分間休止させ、２５μLのロリプラム(アッセイ緩衝液中に調製した１.２mM)を添加する。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートし、その後２５μl試験化合物を添加し、細胞を６０分間、室温インキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドである。本反応を上清の除去により停止させ、ｗ１回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μL溶解緩衝液に置き換える。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させる。
【０４９３】
AlphaScreenＴＭ  ｃＡＭＰ検出
細胞溶解物中のｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)濃度をAlphaScreenＴＭ法を使用して決定する。凍結細胞プレートを３０分間プレートシェーカー上で融解し、１０μLの細胞融解物を９６ウェル白色プレートに移す。４０μLの混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズ(等容積のドナービーズ(ビオチニル化ｃＡＭＰと暗所で３０分間プレインキュベート)およびアクセプタービーズ含有)を各ウェルに添加し、プレートを室温で３時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenＴＭシグナルを、製造者の推奨設定を用いてEnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。ウェルあたりに産生されたｃＡＭＰ濃度を、同実験で決定したｃＡＭＰ標準曲線を参照して計算し、１Ｅ−０７Ｍフォルモテロールにより産生された最大応答のパーセンテージとして表現した。
【０４９４】
次の実験方法を使用して、実施例９９〜１７５の化合物の１μMでのＭ３阻害％を決定した。
【０４９５】
ムスカリン３受容体結合アッセイ
Ｍ３受容体上に対する化合物の活性(特異的結合阻害％)を、シンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)形式でヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜への[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)との競合結合により決定する。ＳＰＡビーズを膜でプレコートし、ウェルあたり２mgのビーズを２mgのビーズを１μMの本発明の化合物、Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)の１／４量の[３Ｈ]ＮＭＳ(０.１nM)およびアッセイ緩衝液(５mM  ＭｇＣｌ２および０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン含有２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)と共にインキュベートする。アッセイを２００μLの最終容積で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下で行う。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定する。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、標準化３Ｈプロトコルを使用するWallac MicrobetaＴＭで読む。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の阻害％として定義する１μMでの化合物活性を決定する。
【表３９】
0005612092.tif 000364
【表４０】
0005612092.tif 000365
【表４１】
0005612092.tif 000366
【０４９６】
【表４２】
0005612092.tif 000367
【０４９７】
ＸＲＤデータ
装置詳細：
・Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)  −  PANalytical X'Pert機で２θ−θ配置で、またはPANalytical Cubix機でθ−θ配置で、０.０２°増分あたり１００秒間暴露で、２°〜４０°  ２θの走査範囲。Ｘ線を、４５kVおよび４０mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを、〜２mgの化合物が入ったゼロ・バックグラウンド・ホルダー上で集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは、非回折平面に沿って切断し、その後磨いて光学的に平に仕上げた。この表面上へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０４９８】
・示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを、アルミニウム・パンを用いてTA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０４９９】
・熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyserで、白金パンを用いて測定した。サンプル重量は１〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(６０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
【０５００】
・重量蒸気吸着(ＧＶＳ)プロファイルをSurface Measurements Systems Dynamic Vapour Sorption DVS-1、またはDVS Advantage GVS装置を使用して測定した。固体サンプル約１〜５mgをガラス容器または金属容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクル工程法の間記録した(１０％ＲＨ段階の４０〜９０〜０〜９０〜０％相対湿度(ＲＨ))。
【０５０１】
実施例３３ａ硫酸塩(ＸＲＤスペクトルは図１に示す)
【表４３】
0005612092.tif 000368
【０５０２】
実施例３４ａ硫酸塩形態Ａ(ＸＲＤスペクトルは図２に示す)
【表４４】
0005612092.tif 000369
精度±０.１
【０５０３】
実施例３４ｃ硫酸塩形態Ｂ(ＸＲＤスペクトルは図３に示す)
【表４５】
0005612092.tif 000370
精度±０.１
【０５０４】
実施例３４ｄ硫酸塩形態Ｃ(ＸＲＤスペクトルは図４に示す)
【表４６】
0005612092.tif 000371
精度±０.１
【０５０５】
実施例３４ｅ硫酸塩形態Ｄ(ＸＲＤスペクトルは図５に示す)
【表４７】
0005612092.tif 000372
精度±０.１
【０５０６】
実施例３４ｆ硫酸塩形態Ｅ(ＸＲＤスペクトルは図６に示す)
【表４８】
0005612092.tif 000373
精度±０.１
【０５０７】
実施例３４ｇ硫酸塩形態Ｆ(ＸＲＤスペクトルは図７に示す)
【表４９】
0005612092.tif 000374
精度±０.１
【０５０８】
実施例３４ｈ硫酸塩形態Ｇ(ＸＲＤスペクトルは図８に示す)
【表５０】
0005612092.tif 000375
精度±０.１
【０５０９】
実施例３４ｉナパジシル酸塩形態Ｂ(ＸＲＤスペクトルは図９に示す)
【表５１】
0005612092.tif 000376
【表３８】
0005612092.tif 000377
精度±０.１
【０５１０】
実施例３９ａナパジシル酸塩形態Ａ(ＸＲＤスペクトルは図１０に示す)
【表５２】
0005612092.tif 000378
【表３８】
0005612092.tif 000379
精度±０.１
【図面の簡単な説明】
【０５１１】
【図１】実施例３３ａの硫酸塩のＸＲＤスペクトルを示す。
【図２】実施例３４ａの硫酸塩形態ＡのＸＲＤスペクトルを示す。
【図３】実施例３４ｃの硫酸塩形態ＢのＸＲＤスペクトルを示す。
【図４】実施例３４ｄの硫酸塩形態ＣのＸＲＤスペクトルを示す。
【図５】実施例３４ｅの硫酸塩形態ＤのＸＲＤスペクトルを示す。
【図６】実施例３４ｆの硫酸塩形態ＥのＸＲＤスペクトルを示す。
【図７】実施例３４ｇの硫酸塩形態ＦのＸＲＤスペクトルを示す。
【図８】実施例３４ｈの硫酸塩形態ＧのＸＲＤスペクトルを示す。
【図９】実施例３４ｉのナパジシル酸塩形態ＢのＸＲＤスペクトルを示す。
【図１０】実施例３９のナパジシル酸塩形態ＡのＸＲＤスペクトルを示す。
【図１】
0005612092.tif 000382
【図２】
0005612092.tif 000383
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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