(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0005621087.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３である）
の３−フェニル−アゼチジン誘導体（ただし、ＸがＯＨである場合、Ｒ３はＨではないことを条件とする）、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式２：
【化２】
0005621087.tif 000008
（式中、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの１つは、Ｒ１に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの残りの３つの１つは、Ｒ２に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの残りの２つは、Ｈに相当する）
の化合物である、請求項１に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲｍはＲ１に相当し、ＲｏはＲ２に相当し、Ｒｐ及びＲｑはＨに相当する、請求項２に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲｍはＲ１に相当し、ＲｐはＲ２に相当し、Ｒｏ及びＲｑはＨに相当する、請求項２に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲｍはＲ１に相当し、ＲｑはＲ２に相当し、Ｒｏ及びＲｐはＨに相当する、請求項２に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、ＯＨ又はＯＣＨ３である、請求項１に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｆ又はＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ又はＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であるか、或いはそれらの重水素化された類似体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール−１−オキシド；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシアゼチジン；又は
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール
である、請求項１に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
である、請求項１に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の３−フェニル−アゼチジン誘導体、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬剤を含む、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための医薬組成物であって、前記疾患、障害又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するものである、上記医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患、障害又は状態が、認知症、加齢性認知機能障害、自閉症圏障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬剤誘発性精神障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、高齢化と関連する情緒障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病と関連する認知症障害、加齢に関連する認知機能障害、脳傷害、薬物乱用、食物乱用を特徴とする障害、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満症、頭痛、増加される筋緊張を特徴とする状態の疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、下肢静止不能、ナルコレプシー又は行動障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の脳の大脳皮質の領域におけるカテコールアミン、ドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外レベルをモジュレートするために有用な、より具体的には中枢神経系障害の治療のために有用な新規な３−フェニル−アゼチジン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において本発明は、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体を含む医薬組成物及びこれらの化合物の治療への応用のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
大脳皮質は、高次機能、例えば、思考、感情、記憶及び計画等に関与するいくつかの主要な領域を包囲する。生体アミン、即ち、ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンは、哺乳類の皮質機能に対して重要である。上行性ドーパミン及びノルエピネフリン経路は、該皮質を神経支配する。中枢神経系（ＣＮＳ）のセロトニン性神経細胞は、大脳皮質を含めた脳の実質的にすべての領域に突出している。これらの経路の活性度における一次的又は二次的機能障害は、これらの脳領域中のドーパミン及びノルエピネフリン及びセロトニン受容体における活性度の調節不全、並びに、その後精神及び神経症状の徴候を引き起こす。
【０００４】
該皮質の生体アミンは、情動、不安、動機付け、認知、注意、覚醒及び覚醒状態を制御する皮質機能のいくつかの態様をモジュレートする。従って、カテコールアミンのドーパミン及びノルエピネフリンは、前頭前皮質領に対して強い影響を与え、その統合は、例えば、注意、行動の計画及び衝動制御と関係するいわゆる実行認知機能にとって極めて重要である。ノルエピネフリンは、不安及び恐怖を制御する回路網における主要部分であり、従って、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）及び特定恐怖症等の不安障害において調節不全にされているものと見られている。気分及び情動機能に関して、うつ病及び不安の治療における特にノルエピネフリン及びセロトニンの神経伝達を促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が、両方とも情動機能の制御に関与しているという広く受け入れられている概念に強力に貢献してきた。
【０００５】
一般に、生体アミンの、より正確には、モノアミン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニンの前記伝達に特に影響を及ぼす化合物は、例えば、うつ病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に悩んでいる患者における情動性、認知性、又は注意性症状を軽減するために具合よく使用される。
【０００６】
さらに、該皮質中のモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接又は間接的に関与していることが知られている。統合失調症における特定の皮質領域の機能障害を示す神経心理学的所見を加えた生化学的及び遺伝学的知見の合成に基づいて、この障害は、様々な病理学的原因が、統合失調症の症状として臨床的に明らかにされる皮質微小回路網の調節不全を引き起こす皮質機能に集中するときに現れることが提唱されている。この皮質微小回路網は、グルタメート、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、及びドーパミンを含めたいくつかの神経伝達物質によって制御される。
【０００７】
ＧＢ１２６６５８７は、鎮痛剤として有用な特定のアゼチジノール誘導体について記載しており、ＧＢ１２３６０７８は、抗うつ剤として有用な特定の置換アゼチジノールについて記載しており、ＵＳ３４８１９２０、ＵＳ３４９４９６４及びＵＳ３６６８１９６は、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬として有用な特定の置換アゼチジノール誘導体について記載している。しかし、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は報告されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、特に中枢神経系における障害の治療に有用な、新規の薬学的に有効な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒトの脳を含めた哺乳類の脳におけるドーパミン及びノルエピネフリンの神経伝達をモジュレートするための化合物を提供することである。なおさらなる目的は、皮質エンハンサー特性を有する新規化合物を提供することである。さらなる目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。なおさらなる目的は、より最適な薬理学的特性、例えば、動的性質、生物学的利用能、溶解性及び有効性等、を有する化合物を提供することである。さらなる目的は、有効性又は副作用の観点で、ＣＮＳの機能障害と関連するいくつかの障害の治療において現在知られている化合物よりも優れている化合物を提供することである。
【０００９】
本発明は、大脳皮質中のモノアミンに対する本発明の化合物の薬理効果の予期せぬ発見、及び特定のＣＮＳ障害に対する治療におけるこれらの化合物の使用に関する。ラットにおける生体内薬理試験によって、本発明の化合物は、前頭皮質内のカテコールアミンレベルの局所選択的増加を生ずることが示されている。認知、注意及び情動と関連する皮質機能に対するカテコールアミンの特有のモジュレート効果のおかげで、本発明の化合物は、これらの部位における機能障害を特徴とする障害の治療に使用することができる。従って、該化合物は、認知障害、ＡＤＨＤ、うつ病、及び不安の治療に使用することができる。該化合物は、また、認知不全及び精神病において現れる大脳皮質の機能障害を特徴とする統合失調症を治療するために使用することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、その第一の態様において、
式１：
【化１】
0005621087.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、以下で定義する通りである）の化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明は、その第二の態様において、医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と共に含む上記医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、疾患又は障害又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含めた哺乳類のその疾患、障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための使用を提供する。
【００１３】
本発明は、なおもさらなる態様において、障害、疾患又は状態が、大脳皮質中のカテコールアミンのモジュレーションに応答するヒトを含めた動物の生体のその疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための方法であって、それを必要とする上記動物の生体に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。
【００１４】
本発明のその他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
３−フェニル−アゼチジン誘導体
本発明は、その第一の態様において、式１：
【化２】
0005621087.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である）
によって表される３−フェニル−アゼチジン誘導体（ただし、ＸがＯＨである場合、Ｒ３はＨではないことを条件とする）、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、式２：
【化３】
0005621087.tif 000004
（式中、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの１つは、Ｒ１に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの残りの３つの１つは、Ｒ２に相当し、
Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ及びＲｑの残りの２つは、Ｈに相当し、
Ｘ及びＲ３は、上で定義したものと同じである）
の化合物、
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
より好ましい実施形態において、ＲｍはＲ１に相当し、ＲｏはＲ２に相当し、Ｒｐ及びＲｑはＨに相当する。
【００１８】
さらなる実施形態において、ＲｍはＲ１に相当し、ＲｐはＲ２に相当し、Ｒｏ及びＲｑはＨに相当する。
【００１９】
なおさらなる実施形態において、ＲｍはＲ１に相当し、ＲｑはＲ２に相当し、Ｒｏ及びＲｐはＨに相当する。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、式１又は式２であって、ＸがＯＨ又はＯＣＨ３である化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
より好ましい実施形態において、ＸはＯＨである。
【００２２】
別のより好ましい実施形態において、ＸはＯＣＨ３である。
【００２３】
３番目の好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、式１又は式２であって、Ｒ１がＦ又はＣｌである化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はＦである。
【００２５】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。
【００２６】
４番目の好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、式１又は式２であって、Ｒ２がＨ、Ｆ又はＣｌである化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
より好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００２８】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ２はＦである。
【００２９】
３番目のより好ましい実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
【００３０】
５番目の好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、式１又は式２であって、Ｒ３がＨ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であるか、或いはそれらの重水素化された類似体である化合物、任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
より好ましい実施形態において、Ｒ３はＨ又はＤである。
【００３２】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ３又はＣＤ３である。
【００３３】
３番目のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。
【００３４】
４番目のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ３又はＣＤ２ＣＤ３である。
【００３５】
５番目のより好ましい実施形態において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ３である。
【００３６】
なおも別のより好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール−１−オキシド；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシアゼチジン；又は
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール；
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
さらに別のより好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール；
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
さらなるより好ましい実施形態において、本発明の３−フェニル−アゼチジン誘導体は、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オールフマル酸塩；
任意のその立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はそのＮ−オキシド、又はその重水素化された類似体である。
【００３９】
上記の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内と見なされる。
【００４０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に適する任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、薬学的に（即ち、生理的に）許容される本発明の化合物の塩、及びプレ又はプロドラッグの形態が挙げられる。
【００４１】
薬学的に許容される塩の例としては、毒性のない無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、周知の、当技術分野において記載されている手順によって形成させることができる。
【００４２】
薬学的に許容されると見なすことができないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例としては、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなカチオン性塩は、周知の、当技術分野において記載されている手順によって形成することができる。
【００４４】
本発明との関連で、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００４５】
プレドラッグ又はプロドラッグ形態の本発明の化合物の例としては、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が挙げられ、親化合物の１個又は複数の反応性の基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が挙げられる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適当な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒に、溶解性の、又は不溶解性の形態で提供することができる。溶解性の形態としては、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和された形態も挙げることができる。一般に、溶解性の形態は、本発明の目的に対しては不溶解性の形態と同等であると見なされる。
【００４７】
立体異性体
当業者には当然のことながら、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性の形態で存在し得る。
【００４８】
本発明は、すべてのそのような異性体及びラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。
【００４９】
ラセミ体は、公知の方法及び技法により、光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する１つの方法は、−該化合物がキラル酸である場合−光学活性アミンの使用、及び酸処理によってジアステレオマーの分割塩を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性なマトリクス上のクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、従って、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）塩の分別結晶化により、それらの光学対掌体に分割することができる。
【００５０】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性な活性化されたカルボン酸との反応によるジアステレオマーのアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によるジアステレオマーのカルバメートの形成によっても分割することができる。
【００５１】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。そのような方法としては、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）にＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって記載されている方法が挙げられる。
【００５２】
光学活性化合物は、光学活性な出発材料から調製することもできる。
【００５３】
Ｎ−オキシド
本発明との関連で、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む第三級アミンのオキシド誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２，−３又は−４−イル誘導体であり得る。
【００５４】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、酢酸等の酸の存在下で過酸化水素等の通常の酸化剤を高温で用いて対応する窒素塩基を酸化することによって、又は適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中での過酢酸等の過酸との、或いはクロロホルム又はジクロロメタン中での３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって調製することができる。
【００５５】
重水素化された類似体
本発明の化合物は、それらの重水素化された類似体の形態で提供することができる。重水素は、より低い周波数で振動する炭素と結合し、従ってＣ−Ｈ結合より強い結合を形成する。それ故、薬物の「重水素」（デュウテリウム）バージョンは、分解に対してより安定で生物体内でより長持ちすることができる。
【００５６】
本発明の重水素化された類似体は、完全に又は部分的に重水素置換された誘導体であり得る。好ましくは本発明の重水素置換された誘導体は、完全に又は部分的に重水素置換されたアルキル基、特に、−ＣＤ３（メチル−Ｄ３）又は−ＣＤ２ＣＤ３（エチル−Ｄ５）を保持する。
【００５７】
本発明との関連で、特定の位置が重水素（「Ｄ」又は「重水素」と記載されている）を保持すると指定されているとき、その位置における重水素の存在度は、０．０１５％である重水素の天然存在度より大幅に大きい（即ち、少なくとも５０．１％の重水素が組み込まれている）ことは当然である。
【００５８】
好ましい実施形態において、その位置における重水素の存在度は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３３４０倍大きい（即ち、少なくとも５０．１％の重水素の組込み）。本発明の他の好ましい実施形態において、その位置における重水素の存在度は、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）である。
【００５９】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形態で使用することができる。本発明との関連で、該標識化合物は、天然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された１個又は複数の原子を有する。その標識化により、前記化合物の容易な定量的検出が可能になるであろう。
【００６０】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサ、又はモニタリング剤として、及び生体内の受容体イメージングに有用であり得る。
【００６１】
本発明の標識異性体は、少なくとも１個の、標識としての放射性核種を好ましくは含有する。陽電子放出放射性核種は、すべて使用の候補である。本発明との関連で、該放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択することが好ましい。
【００６２】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、ポジション放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、単一光子イメージングコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及びコンピューター体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はそれらの組合せから選択することができる。
【００６３】
調製の方法
本発明の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば、実施例に記載されている方法によって調製することができる。本出願に記載されているプロセスのための出発材料は、公知であるか、又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００６４】
また、本発明のある化合物は、従来の方法を用いて本発明の別の化合物に変換することができる。
【００６５】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技法により、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【００６６】
当業者であれば、本発明の化合物を得るために、別法で−場合によってより便利なやり方−では、これまでに述べた個々のプロセスのステップは、異なる順序で行うことができ、及び／又はその個々の反応はその全体のルートにおける異なる段階において実施することができることが分かるであろう（即ち、化学変換は、これまでの特定の反応と関連するものとは別の中間体を用いて行うことができる）。
【００６７】
生物学的活性
本発明による化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン及びある程度のセロトニンをモジュレートする特性を有しており、それら及びそれらの医薬組成物は、両方とも精神障害を含めた多数の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、該化合物及びそれらの医薬組成物は、皮質モノアミン作動性の系が直接又は間接原因によって機能不全である場合のＣＮＳ障害の治療において使用される。さらなる実施形態において、本発明による化合物は、情動障害並びに神経変性及び発達障害を含めた認知障害を治療するために使用することができる。また、ドーパミン作動系に対するモジュレート効果を有する化合物は、運動及び認知機能を改善するために使用することもできる。
【００６８】
本発明の化合物は、特別の実施形態において、認知症、加齢性認知機能障害、自閉症圏障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬剤誘発性精神障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、高齢化と関連する情緒障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病と関連する認知症障害、加齢に関連する認知機能障害、脳傷害、薬物乱用、食物乱用を特徴とする障害、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満症、頭痛、増加される筋緊張を特徴とする状態の疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、下肢静止不能、ナルコレプシー及び行動障害の治療、予防及び軽減のために有用であると考えられる。
【００６９】
医薬組成物
本発明は、別の態様において、治療有効量の本発明の化合物を含む新規医薬組成物を提供する。
【００７０】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。有機及び無機酸の両方を、本発明による化合物の毒性のない薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる。本発明の化合物の適当な酸付加塩としては、上で述べたもののような薬学的に許容される塩により形成されるものが挙げられる。本発明による化合物を含む医薬組成物は、また、該医薬製剤の製造又はその製剤の投与を容易にするために使用される物質を含むこともできる。かかる物質は、当業者には周知であり、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、担体及び保存剤であり得る。
【００７１】
本発明による化合物は、臨床診療において、遊離塩基としてか、又は薬学的に許容される毒性のない酸付加塩、例えば、塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩又はスルファミン酸塩などとしてかのいずれかの活性成分を、薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬製剤の形態で、経口、直腸、経鼻又は注射によって標準的に投与される。その担体は、固体、半固体又は液体の製剤であり得る。通常、該活性物質は、該製剤の０．１と９９重量％の間、より具体的には、注射用を対象とする製剤については０．５と２０重量％の間、経口投与に適する製剤については０．２と５０重量％の間を構成する。
【００７２】
本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬製剤を製造するには、選択された化合物を固体の添加剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチンのようなデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリジンのようなバインダー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンのような滑沢剤等と混合し、その後、圧縮して錠剤にすることができる。コーティングした錠剤が要求される場合は、芯材（上記のように製造された）を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有することができる濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。別法では、該錠剤は、易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解した当業者には公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性化合物又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために、これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
【００７３】
軟質ゼラチンカプセル剤の製造に対しては、活性物質を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は、錠剤用として挙げた添加剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含むことができる。さらに、液体又は半固体状の薬物を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。
【００７４】
経口投与に適する錠剤及びカプセルの配合例を以下に示す：
錠剤Ｉ                                                  ｍｇ／錠
化合物                                                  １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                  １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                            ２．０
トウモロコシデンプンペースト（５ｗ／ｖ％ペースト）      ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                                ３．０
錠剤ＩＩ                                                ｍｇ／錠
化合物                                                  ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                  ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                            ６．０
トウモロコシデンプン                                    １５．０
ポリビニルピロリドン（５ｗ／ｖ％ペースト）              ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                                ３．０
錠剤ＩＩＩ                                              ｍｇ／錠
化合物                                                  １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                  ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                            ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５ｗ／ｖ％ペースト）      ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                                １．０
カプセル剤                                              ｍｇ／カプセル
化合物                                                  １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                  ４８８．５
マグネシウム                                            １．５
【００７５】
直腸投与用の投与単位は溶液又は懸濁液であり得、又は中性脂肪基材との混合物の状態で活性物質を含む坐薬、又は植物油又はパラフィン油との混合物中に活性物質を含むゼラチンの直腸用カプセルの形態で調製することができる。経口投与用の液体の製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば、本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％から約２０重量％まで含み、残部がショ糖とエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。場合によって、そのような液体製剤は、当業者には公知の着色剤、香味剤、サッカリン及び増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は他の添加剤を含み得る。
【００７６】
注射による非経口適用のための溶液は、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度の、水溶性の薬学的に許容される活性物質の塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は、安定化剤及び／又は緩衝剤も含むことができ、様々な投与単位のアンプルとして都合よく提供することができる。治療すべき患者への使用及び投与は、当業者には見てすぐに分かるであろう。
【００７７】
鼻腔内投与又は吸入による投与については、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末又は懸濁液の形で送達することができる。投与は、患者によって圧搾されるかポンプで注入されるポンプ式スプレー容器によって、又は適当な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスを使用する圧力容器又はネブライザーからのエアゾール吹き付けを与えることにより行われ得る。本発明の化合物は、また、担体物質（例えばサッカリド）と組み合わせた微粉として又は微粒子として、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸入器、ポンプ式スプレー又はエアゾールスプレーは、単回投与又は多数回投与であり得る。投与量は、計測された量の活性化合物を送達するバルブにより制御することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、制御された放出製剤として投与することもできる。該化合物は、所望される期間一定の薬理学的活性を維持するために、所要の速度で放出される。そのような剤型は、予め決められた期間、身体に薬の供給を提供し、これにより従来の非制御製剤よりも長い期間、治療範囲の薬物濃度を維持する。該化合物は、活性化合物の放出が標的化される制御放出製剤として製剤化することもできる。例えば、化合物の放出は、その製剤のｐＨ感度によって、消化器系の特定の領域に限定することができる。このような製剤は、当業者には周知である。
【００７９】
製剤及び投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州）の最新版において見出すことができる。
【００８０】
治療される障害及び患者及び投与経路によって、該組成物は様々な投与量で投与され得る。投薬は、また、吸収性に対する潜在能力と投与頻度及び投与経路の関係にも依存する。そのような投与量は、１日に１回、２回又は３回以上投与されるものであり得る。本発明の化合物は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇの投与量で対象に投与することができるが、治療すべき対象の体重、性別及び治療される対象の状態、治療される疾病の状態及び選択された特定の投与経路により変化が必然的に発生する。しかし、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲にある投与量レベル、１回又は分割された投与量を採用するのが、ヒトの疾病の治療のためには最も望ましい。或いは、その投与量レベルは、該化合物の血清濃度が、０．１ｎＭ〜１０μＭの間で得られるようなものである。
【実施例】
【００８１】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明するが、これは決して本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【００８２】
（実施例１）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
１，３−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（６．０ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍｌ）に溶解し、６つの異なるマイクロ波バイアルにそれぞれのバイアルが等量（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含むように移した。それぞれの管に重炭酸ナトリウム（１．０４ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ（合計で６．２７ｇ、７４．６７ｍｍｏｌ））を加え、その管をシールした。隔壁を通してテトラヒドロフラン中のエチルアミン（２．０Ｍ、２．０７ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ（合計で１２．４４ｍｌ、２４．８９ｍｍｏｌ））を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。追加のテトラヒドロフラン中のエチルアミン（２．０Ｍ、１．０３ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ（合計で６．２２ｍｌ、１２．４４ｍｍｏｌ））を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。プールしたその溶液に、水（１００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、その有機相をまとめた。その水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）により抽出し、そのプールした有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：０〜９：１）により精製し、表題化合物（２．５３ｇ、４８％）を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１４８〜１５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１５６（３９）、１４１（７５）、１２７（５６）、５８（ｂｐ）。
【００８３】
（実施例２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オール（０．３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１９ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、塩酸水溶液（５０ｍＬ、１０％）を加え、その混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（２×５０ｍｌ）。その水相を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）の添加によって塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて粗生成物（０．２６ｇ）を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、１：１）により精製し、０．２ｇ（５８％）の表題化合物を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた：融点１７７〜１７９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１４１（８６）、１２７（４５）、１１４（５８）、５８（ｂｐ）。
【００８４】
（実施例３）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
１，３−ジクロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（１．３９ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）及び水中のエチルアミン（７０％、０．３３ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０時間還流させた。水（５０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、その有機相をまとめた。その水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、そのプールした有機相を塩酸水溶液（１０％、５０ｍｌ）により抽出した。その水相を塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出し（２×５０ｍｌ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて０．３５ｇの粗生成物を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ、１：０→１：１）により精製し、表題化合物（０．２ｇ、２３％）を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１４０〜１４１℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１３（Ｍ＋，１）、１５６（３６）、１４１（３７）、１２７（６４）、１１４（５０）、５８（ｂｐ）。
【００８５】
（実施例４）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−オール（０．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．３１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を生じた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、０．２８ｇ（６０％）の表題化合物を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１６６〜１６８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、１７２（２３）、１３０（２４）、１０９（３３）、５８（ｂｐ）。
【００８６】
（実施例５）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール
３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オール（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン−ｄ５（０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。その粗生成物を、ＧＣＭＳにより分析した。分析は、３０％の転化を示した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋，１）、１４１（５８）、１２７（３１）、１１４（３９）、６３（ｂｐ）。
【００８７】
（実施例６）
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール
１，３−ジクロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（０．８８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．９２ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中のエチルアミン（２．０Ｍ、１．８２ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。追加のテトラヒドロフラン中のエチルアミン（２．０Ｍ、０．９１ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１０％）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、そのプールした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：４〜１：１）によって精製し、表題化合物（０．２８ｇ、３５％）を生じた。このアミンを、フマル酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１７２〜１７３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１）、１７２（２９）、１５７（５６）、１０９（４１）、５８（ｂｐ）。
【００８８】
（実施例７）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール−１−オキシド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼチジン−３−オール（０．６２２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、０．９８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。得られた混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。その反応混合物を塩基性アルミナのカラムに注ぎ、そのカラムをジクロロメタンで洗浄し、メタノールにより溶出させた。ｗａｔｅｒｓのＯＢＤ  Ｃ１８．５μｍ（ＭｅＯＨ／３３ｍＭのＮＨ３、１０：９０〜３０：７０）に基づくＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１６０ｇ、２３．９％）を生じた。そのＮ−オキシドを塩酸塩に転化し、メタノール／アセトニトリルから再結晶させた。その生成物を、ＬＣＭＳ（Ｑｔｒａｐ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑ１  ＭＳ）によって分析した：ＭＳ（ｍ＋１）／ｚ；２３１（Ｍ＋１，ｂｐ）。
【００８９】
（実施例８）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、該粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３  ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）によって精製した。その溶媒を蒸発させて、表題化合物を生じた（０．１６ｇ、６４％）。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１４１〜１４２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９９（Ｍ＋，１）、１７０（ｂｐ）、１６９（９７）、１４０（８２）、１２７（４７）。
【００９０】
（実施例９）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−メトキシアゼチジン
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン（０．７５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．３８８ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、その有機相を集め、その水相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１：１）によって精製し、表題化合物（０．５８ｇ、６３％）を生じた。このアミンを、シュウ酸塩に転化し、エタノール／ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた：融点１４７〜１４８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，４）、１７０（６６）、１６９（ｂｐ）、１４０（６３）、１２７（３９）。
【００９１】
（実施例１０）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（エチル−Ｄ５）アゼチジン−３−オール
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オール（０．０２５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１−ヨードエタン−Ｄ５（０．０１０８ｍｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０３７３、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１０分間加熱した。その粗生成物をＧＣＭＳにより分析した。分析は、約９０％の転化を示した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋，１）、１５６（２２）、１４１（４３）、１２７（３５）、６３（ｂｐ）。
【００９２】
（調製１）
１，３−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
窒素下、−７８℃の無水のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）に、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、４１．７ｍｌ、０．０９６ｍｏｌ）を滴下しながら加えた。その混合物を１分間撹拌し、その後、無水のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（１２．２ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていき、１時間撹拌した。塩酸水溶液（５０ｍＬ、１０％）を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）によって精製し、表題化合物（１１．８ｇ、４８％）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，１）、１９３（３３）、１９１（ｂｐ）、１４１（１１）、１２７（６８）。
【００９３】
（調製２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
窒素下の−７８℃の無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（１．３５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、３．０ｍｌ、７．０１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。その混合物を１０分間撹拌し、その後無水のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチドン（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていって１０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、その混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン１：１）によって精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、１５６（６０）、１４１（４３）、１２７（８０）、５７（ｂｐ）。
【００９４】
（調製３）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オール
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）によって精製し、表題化合物（０．５２ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８５（Ｍ＋，１）、１５６（５０）、１４１（ｂｐ）、１２７（５８）、１１４（９０）。
【００９５】
（調製４）
１，３−ジクロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
窒素下の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（０．８２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素の小片の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（３．４６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。塩酸水溶液（５０ｍｌ、５％）を加え、相分離させ、その水相を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）によって精製し、表題化合物（２．７８ｇ、４５％）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，１）、１９３（３２）、１９１（ｂｐ）、１２７（６８）、７７（３９）。
【００９６】
（調製５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
窒素下の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１．４７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（０．８２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素の小片の混合物を反応が開始するまで穏やかに加熱し、周囲温度で１時間撹拌し、その後無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えた。その得られた混合物を、１５分間撹拌し、水（７０ｍｌ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：４〜１：１）によって精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、１５６（６０）、１４１（４３）、１２７（８０）、５７（ｂｐ）。
【００９７】
（調製６）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−オール
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）によって精製し、表題化合物（０．７４ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０１（Ｍ＋，１）、１７２（４７）、１５７（５３）、１３０（７６）、１０９（ｂｐ）。
【００９８】
（調製７）
１，３−ジクロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
窒素下−７８℃の無水のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。その混合物を１０分間撹拌し、その後、無水のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていき、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルにより抽出した（３×２５ｍｌ）。その合わせた有機相を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：９〜１：１）によって精製し、表題化合物（０．８８ｇ、５１％）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１）、２０９（６４）、２０７（ｂｐ）、１４３（４４）、７７（１３）。
【００９９】
（調製８）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
窒素下の−７８℃の無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。その混合物を１時間撹拌し、その後無水のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで持っていって２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ、５０％）及びジエチルエーテルを加え、その有機相を集め、その水相を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍｌ）。その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン１：４〜１：１）によって精製し、表題化合物（１．９ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、１５６（５５）、１４１（６９）、１２７（ｂｐ）、５７（８８）。
【０１００】
（調製９）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オール
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に加えた。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３ＳＰＥカラム（メタノールで洗浄し、メタノール／トリエチルアミン、４：１により溶離）によって精製し、表題化合物（０．５２ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８５（Ｍ＋，１）、１４１（６８）、１２７（ｂｐ）、１１４（８２）、６３（４０）。
【０１０１】
（調製１０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．２９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌し、塩化リチウム水溶液（５０ｍｌ、５％）を加え、その水相を酢酸エチルにより抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて表題化合物（１．５５ｇ）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、２２３（２１）、１６９（６２）、１４０（４９）、５７（ｂｐ）。
【０１０２】
（調製１１）
１，３−ジクロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
調製１に準じて調製：１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、１１．２ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（３．２９ｇ、２５．９ｍｏｌ）。収量：４．５４ｇ（７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，１）、１９３（３２）、１９１（ｂｐ）、１４１（１４）、１２７（６４）。
【０１０３】
（調製１２）
１，３−ジクロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
調製１に準じて調製：１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、ヘキサン中のｎ−ヘキシルリチウム（２．３Ｍ、１０．４ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（３．２９ｇ、２３．９ｍｏｌ）。収量：４．４９ｇ（７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１）、２０９（６５）、２０７（ｂｐ）、２１１（１１）、１４３（２８）。
【０１０４】
（調製１３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を０℃で１５分間と周囲温度で２０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（０．４１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、塩化リチウム水溶液（５％、水性、２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、その有機相をまとめた。その水相を酢酸エチルにより抽出し（２×２０ｍＬ）、その合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して蒸発させた。シリカゲルに基づくフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン２：８〜１：１）により精製し、の表題化合物（０．７ｇ、９５％）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、２２３（６０）、１９８（３５）、１６９（ｂｐ）、１７０（ｂｐ）。
【０１０５】
（実施例１１）
生物学的活性
本発明による化合物の評価のために、下記の試験を用いた。
【０１０６】
生体内試験：行動
行動活性度を、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎアナライザー及びディジタルインターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を備えたＡｐｐｌｅのＭａｃｉｎｔｏｓｈコンピューターに接続された８つのＤｉｇｉｓｃａｎ活動モニター（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、オハイオ州コロンブス、米国）を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）から成る。行動活性度の測定中、ラットを透明なアクリルのかご（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは、３列の赤外線フォトビームセンサーを備えており、各列は１６のセンサーから成る。２列は、かごの床の前面及び側面に沿って９０°の角度で配置された。また、３番目の列は垂直の活動を測定するために床から１０ｃｍ上に配置された。フォトビームセンサーは２．５ｃｍ間隔で配置された。各活動モニターは、弱い巣の光及び換気扇が入っている同一の音と光を弱めた箱に据え付けた。
【０１０７】
コンピューターソフトウェアは、オブジェクトオリエンテッドプログラミング（ｏｂｊｅｃｔ  ｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）（ＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、テキサス州オースティン、米国）を使用して書き込んだ。
【０１０８】
毎時、動物の位置（水平方向の重心及び垂直の活動）を示す各活動モニターからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し、特注で書き込まれたＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは移動距離に対して保存、分析された。個々の行動記録セッションは、試験化合物の注入後、約４分に開始し、６０分間続けた。同様の行動記録手順を、薬物未投与のラット及び薬物前処理ラットについて行った。ｄ−アンフェタミン前処理ラットには、活動モニターの記録セッションの１０分前に、１．５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与を行った。ＭＫ−８０１前処理ラットには、活動モニターの記録セッションの９０分前に、０．７ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与を行った。結果は、任意の長さ単位で、カウント数／６０分、又はカウント数／３０分で表した。統計的比較は対照群に対するスチューデントｔ検定を用いて行った。ＭＫ−８０１又はアンフェタミン前処理動物において、統計的比較は、ＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミンの対照に対してそれぞれ行った。
【０１０９】
アンフェタミン誘発性過剰自発運動の減少に対するＥＤ５０値は、曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物に対して、その評価は、別の実験での補足的な投与を伴う１回の実験での、０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量範囲に関する１６匹のアンフェタミン前処理動物に基づく。計算は、１時間の測定の最後の４５分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンの対照に対して標準化し、最小二乗極小化によって関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ５０）Ｓｌｏｐｅ）」に当てはめる。４つのパラメーター（Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及びＳｌｏｐｅ）を、制限：ＥＤ５０＞０、０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３、Ｅｎｄ＝Ｃｏｎｔｒｏｌの０％、に当てはめる。ロックされたＥｎｄについての制限は、有効性よりもむしろ潜在能力に焦点を合わせるように行う。そのパラメーターに対する信頼度を評価するために、そのフィットは、ランダムの各測定値に対して均等に分布した平方重み（０〜１）により１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％をカバーする。
【０１１０】
生体内試験：神経化学
行動活動セッションの後、ラットを断頭し、それらの脳を速やかに取り出し、氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部、線条体、前頭皮質及び残りの半球状の部分を解体し、冷凍した。続いて、各脳部分を、モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して分析した。
【０１１１】
脳組織ホモジネート中の、モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝物を、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって定量化する。
【０１１２】
その分析法は、アミン又は酸について特化された２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は、１０ポートバルブ及び２つの系に同時注入のための２つの試料ループを備えた共通の自動注入装置を共有する。いずれの系も、逆相カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、５０＊２ｍｍ  ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出はガラス様のカーボン電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上の２つの電位で達成される。カラム流は、検出セル又は廃液口にＴ連結を経て通る。これは、廃液口又は検出器口のいずれかを閉鎖する２つの電磁弁によって達成される。クロマトグラフィーの前面が検出器に達するのを防ぐことによって、より良い検出条件が得られる。酸系用の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系のための水性イオン対合移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％（ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検出電位は０．４５及び０．６５Ｖである。
【０１１３】
線条体におけるＤＯＰＡＣの増加に対するＥＤ５０値は、曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物に対して、その評価は、別の実験での補足的な投与を伴う１回の実験での、０、３．７、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量範囲に関する２０匹の動物に基づく。ＤＯＰＡＣレベルは対照に対して標準化され、最小二乗極小化によって関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ５０）Ｓｌｏｐｅ）」に当てはめる。４つのパラメーター（Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及びＳｌｏｐｅ）を、制限：ＥＤ５０＞０、０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３、３５０＜Ｅｎｄ＜４００％（対照の）、に当てはめる。そのパラメーターに対する信頼度を評価するために、そのフィットは、ランダムの各測定値に対して均等に分布した平方重み（０〜１）により１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％をカバーする。
【０１１４】
生体内試験：経口バイオアベイラビリティー
実験は、動脈及び静脈のカテーテルの埋め込みの２４時間後に実行する。試験化合物は１つのグループ当たりｎ＝３で、経口投与により１２．５μｍｏｌ／ｋｇで、又は、静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により５μｍｏｌ／ｋｇで投与する。次に、動脈血の試料を、試験化合物の投与後６時間の間に、０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分のときに採取する。該経口バイオアベイラビリティーは、各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線の下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比率として計算した。このパラメーターＡＵＣは下記によって計算した：
ＡＵＣ：ｌｏｇ／ｌｉｎｅａｒ  Ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ法により計算された時間０から最後の濃度測定（Ｃｌａｓｔ．）までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
【０１１５】
試験化合物のレベルは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）によって測定される。ＬＣ−ＭＳモジュールは１／４ポンプシステム、真空デガッサー、サーモスタット付きのオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、ダイオード配列検知器及びＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバーを含む。データ処理はＨＰ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ｒｅｖ．Ａ．０６．０３システムで実行した。器具セッティング：  ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ  極性：陽性  ガス温度：３５０℃  乾燥ガス：１３．０ｌ／分  ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ  キャピラリー電圧：５０００Ｖ  フラグメンター電圧：７０Ｖ。
【０１１６】
分析カラム：２０℃でのＺｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は、０．８ｍｌ／分であった。溶出は、４．５分間、溶媒Ｂの均一濃度１２％から開始して、その後、４．５分間かけて６０％に線形的に増加させた。
【０１１７】
抽出処理：血しょう試料（０．２５〜０．５ｍｌ）を、１ｍｌまで水で希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３飽和溶液２５μｌの添加により１１に調節した。混合後、試料を２０分間振とうすることにより４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後、より小さな管に移し、窒素流の下で蒸発乾固させた。その後、残留物をＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために、１２０μｌの移動相（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解した。各実施例について選択的なイオン（ＭＨ＋）を追跡し、（−）−ＯＳＵ６２４１（（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてはＭＨ＋２９６を追跡した。
【０１１８】
１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は、ブランクの血しょう試料に適当量の試験化合物を添加することにより作成する。
【０１１９】
生体外試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを、Ｆｏｒｌｉｎ  Ｌ  １９８０年により記載されているものに小さな修正を加えて、例えば、均質化の前に０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ＭのＮａ／Ｋ＊ＰＯ４バッファー、ｐＨ７．４（バッファー１）を、肝臓１ｇ当たり３ｍＬ添加し、均質化したものを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ、上澄みを１０５．０００ｇではなく１００．０００ｇで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、肝臓１ｇ当たり１ｍＬのバッファー１中の２０％ｖ／ｖ８７％グリセリンに再懸濁させて単離した。
【０１２０】
１μＬの水で希釈した０．２又は１ｍＭの被検物質、及び１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを、１４９μＬ、３７℃のバッファー１と混合し、反応を、４０μＬの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨの添加によって開始した。加熱ブロック（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫヒーター又はｌａｂ４ｙｏｕ、７００ｒｐｍのＴＳ−１００サーモシェーカー）中、３７℃で０分又は１５分のインキュベーションの後、１００μＬの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後、タンパク質の沈殿を、４℃、１０．０００ｇで１０分間の遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅフレスコ）の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を、移動相（勾配）として０．０３％のギ酸及びアセトニトリルを用いるＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）、又は移動相（勾配）として０．０３％の酢酸及びアセトニトリルを用いるＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（３＊７５ｍｍ、３．５μｍ）を使用して分析した。１５分間のターンオーバーを、１５分後に除去された試験化合物の割合として計算し、０分レベルの百分率で、即ち、１００＊［０分の試験化合物濃度−１５分の濃度］／０分の濃度、で表した。
【０１２１】
Ｆｏｒｌｉｎ、１９８０年により記載されているように、肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームのインキュベーションのためのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ  ＆  Ｓｔｒｅｓｓｅｒ、２０００年、並びにＲｅｎｗｉｃｋら、２００１年、で参照される。
【０１２２】
微小透析
体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験全体を通して使用した。実験に先立って、動物を、５匹の動物が水と食物に自由に接近できるそれぞれのかごの中にグループ分けして収容した。動物は、到着後、手術及び実験に使用する前に少なくとも１週間収容した。各ラットは、微小透析のために一度だけ使用された。
【０１２３】
我々は、Ｉ型プローブ（Ｓａｎｔｉａｇｏ及びＷｅｓｔｅｒｉｎｋ、１９９０年）の修正バージョン（Ｗａｔｅｒｓら、１９９４年）を使用する。我々が使用する透析膜はＡＮ６９ポリアクリロニトリル／メタリルスルホン酸ナトリウム共重合体（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：ガンブロ、ルンド、スウェーデン）である。背側線条体において、我々は、露出した長さが３ｍｍの透析膜を有し、前頭前皮質内での対応する長さが２．５ｍｍであるプローブを使用する。ラットは、イソフルラン吸入麻酔下で手術し、Ｋｏｐｆ定位固定装置に入れた。座標はブレグマに対して計算した；背側線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０、（Ｐａｘｉｎｏｓ  ＆  Ｗａｔｓｏｎ、１９８６年）に準じる。透析プローブは定位固定のガイダンスをうけて、穿頭孔内に位置づけし、ホスファチン歯科用セメントで固定した。
【０１２４】
これらのラットは、それらが手術から回復し、下記の実験中の麻酔薬との薬物相互作用の危険度を最小限にすることを可能にするために、透析実験の前に４８時間にわたって個々にかごの中に収容した。この期間、これらラットは食物と水に対して自由に接近した。実験の当日、これらラットはスイベルを介してマイクロ灌流ポンプに接続され、それらがその拘束内で自由に移動することができるかごに移された。灌流培地は、（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ＆  Ｂｕｎｎｅｙ、１９８９年）による、ＮａＣｌ；１４０ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２；１．２ｍｍｏｌ／ｌ、ＫＣｌ；３．０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ２；１．０ｍｍｏｌ／ｌ及びアスコルビン酸；０．０４ｍｍｏｌ／ｌを含むリンゲル溶液であった。ポンプは、２μｌ／分の灌流速度に設定し、４０μｌの試料を２０分ごとに集めた。それぞれの試料を２つのＨＰＬＣシステムで分析した。直列の２つの試料ループ（４μｌ及び２０μｌ）を保持する１０ポートバルブ（Ｖａｌｃｏ  Ｃ１０ＷＥ）を有する自動注入装置（ＣＭＡ２００）により、それぞれの脳の透析試料を両方のループに同時に詰め込んだ。注入に当たっては、２０μｌの試料を、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）測定用のカラム切り替えシステム（逆相イオン対合と組み合わせた逆相）に導入し、一方、４μｌの試料を、酸性モノアミン代謝物質３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィー用の逆相カラムに導入する。２つのＥＣ検出器によって生じた電流はディジタルデータに変換し、ＰＣ上でＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用して評価する。該方法の試料ターンオーバー時間は４．５分であり、２つの並列の実験がシステム上で同時に正常に分析された。
【０１２５】
実験後、ラットを灌流ポンプから切り離して断頭した。それらの脳を速やかに取り出し、プローブを局在化させての次の検査のためにＮｅｏ−ｆｉｘ溶液（Ｋｅｂｏ−Ｌａｂ、スウェーデン）に固定した。スウェーデン、イェーテボリの動物倫理委員会は、これらの実験で適用された手順を承認した。
【０１２６】
これらの実験の結果を下の表１に示す。
【表１】
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（参考文献）
0005621087.tif 000006