(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩:
【化１】
0005415530.tif 000250
［式中、
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、０〜５個のＲ６で置換されているＣ３〜１０炭素環残基、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５−、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、または−ＣＯ−Ｒ５ｂであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｌは、０、１、２または３であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、アルコキシ、０〜２個のＲ１ａで置換されているアリールオキシ、または０〜２個のＲ１ａで置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒアリール、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ３ａで置換されているヘテロ環から選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ４は、水素、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ５は、０〜３個のＲ６で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲ６で置換されているＣ３〜１０炭素環残基、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、または０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５ａは、０〜５個のＲ６で置換されているアリールであり；
Ｒ５ｂは、０〜５個のＲ６で置換されているアリールまたは０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、ＳＯ２Ｆまたは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜５アルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選択され；
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１または２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され；
ｓは、０、１または２から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルケニル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ２ａで置換されているインドリニルから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、またはＣＮから選択され；
Ｒ４が、水素、０〜１個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜９アルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜２個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはインドリニルから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、０〜１個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、０〜３個のＲ６で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）、または０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される）から選択され；
Ｒ５ａが、０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ６で置換されているナフチルであり；
Ｒ５ｂが、０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される）である、
請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、ＳＯ２Ｆ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニル（pyrdinyl）から選択される）から選択される、
請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｆ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルから選択される）、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される）から選択される、
請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ８が、水素、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、（ＣＨ２）ｒ−インドリル、または（ＣＨ２）ｒ−ピラゾリルから選択され；
Ｒｂがそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、または０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される）から選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、または０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される）から選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜５アルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される、
請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１〜９アルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜２個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはインドリニルから選択される、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
該癌が、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および１種以上の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物を組み合わせて含有する、癌を治療するための剤であって、該抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物を請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と同時に、連続的に、もしくは別々に投与することを特徴とし、ここで、該抗癌剤は１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；Ｅｇ５阻害剤；ｐａｎＨｅｒ阻害剤；Ｓｒｃ阻害剤；Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）；Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤；充実性腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を剥奪して癌細胞を休止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする去勢薬；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍性酵素；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生物学的応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤；グルタミンアンタゴニスト；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子からなる群から選択され、該細胞傷害性薬物はシクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択される、該剤。
【請求項１４】
該癌が、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の剤。
【請求項１５】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤として有用な新規なヒドロキシフェニルスルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、増殖性疾患および他の疾患を治療する際に該化合物を使用する方法ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスまたはプログラム細胞死は、多細胞生物における細胞増殖と細胞喪失との間の適正なバランスを保証する重要な役割を果たしている。この経路の破壊は、癌を含む多くのヒト疾患に関与している[非特許文献１]。重要なアポトーシス調節因子をターゲットとすることは、抗癌療法および生物学的に障害されたアポトーシスが原因の他のヒト疾患の療法を開発するための魅力的なアプローチである。
Ｂｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ球／白血病２）ファミリーに属するタンパク質は、アポトーシスの調節において中心的な役割を果たしている[非特許文献２]。このファミリーは、細胞生存を促進するタンパク質（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｂ、Ｂｃｌ−Ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ａ１）および細胞死を促進するタンパク質（即ち、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄなど）を含有する。ファミリーのメンバーは、最大４つのＢｃｌ−２相同（ＢＨ）ドメインを共有しており、これらのＢＨドメインを介してのホモダイマーまたはヘテロダイマーの形成が、細胞死アゴニストまたはアンタゴニストとしての互いの機能を調節している。アポトーシス促進性および生存促進性ファミリーメンバーの間の細胞比が、細胞の運命を決定する。例えば、多くの癌においては生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質レベルが上昇しており、それによって腫瘍細胞のアポトーシスに対する耐性がより高まり得る。従って、腫瘍細胞における生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質機能に拮抗することは、抗癌療法を開発するための有望な戦略である。概念的には、この治療戦略はまた、アポトーシス促進性および生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の間の崩壊した細胞バランスによりもたらされる他の疾患に対しても適用可能である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J. C. Reed, Cell Death and Differentiation 13 (2006年) 1379〜1386
【非特許文献２】[Chan, S-L and V. C. Yu, Clin, and Exper. Pharmacol, and Physiol. 31 (2004年) 119〜128]
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、癌治療および障害されたアポトーシスが原因の他の疾患のための小分子Ｂｃｌ−２ファミリー生存促進性タンパク質アンタゴニストの発見を記載している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害剤として有用であり、癌を治療するために有用である式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、Ｂｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスタンパク質を阻害する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする受容者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする受容者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
本発明はまた、治療において使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明はまた、癌を治療するための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１２】
本発明のこれらの形態および他の形態を、本開示を続けながら、展開形態で述べる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、そのような化合物を使用する医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。
【００１４】
本発明では、式Ｉの化合物またはその塩を開示し、
【化１】
0005415530.tif 000002
式中、
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５−、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、または−ＣＯ−Ｒ５ｂであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｌは、０、１、２または３であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、アルコキシ、０〜２個のＲ１ａで置換されているアリールオキシ、または０〜２個のＲ１ａで置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリール、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨＲ）ｒ−アリールおよび０〜２個のＲ３ａで置換されているヘテロ環から選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ４は、水素、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ５は、０〜３個のＲ６で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲ６で置換されているＣ３〜１０炭素環残基、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、または０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５ａは、０〜５個のＲ６で置換されているアリールであり；
Ｒ５ｂは、０〜５個のＲ６で置換されているアリールまたは０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、ＳＯ２Ｆ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜５アルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル、あるいはフェニルから選択され；
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１または２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され；
ｓは、０、１または２から選択される。
【００１５】
他の実施態様では、
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルケニル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ２ａで置換されているインドリニルから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
他の実施態様では、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、またはＣＮから選択され；
Ｒ４が、水素、０〜１個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
他の実施態様では、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜９アルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜２個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはインドリニルから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
他の実施態様では、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、０〜１個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
他の実施態様では、
Ｒ５が、０〜３個のＲ６で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）、または０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される）から選択され；
Ｒ５ａが、０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ６で置換されているナフチルであり；
Ｒ５ｂが、０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される）である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
他の実施態様では、
Ｒ６が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、ＳＯ２Ｆ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル（piperdinyl）、ピラジニルまたはピリジニルから選択される）から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
他の実施態様では、
Ｒ６が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｎ３、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｆ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルから選択される）、０〜５個のＲｃで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される）から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
他の実施態様では、
Ｒ７が、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ８が、水素あるいはＣｌ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、あるいは０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）、（ＣＨ２）ｒ−インドリル、または（ＣＨ２）ｒ−ピラゾリルから選択され；
Ｒｂがそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、または０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される）から選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、または０〜３個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基（ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される）から選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜５アルキル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
他の実施態様では、Ｒ２が、Ｃ１〜９アルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−シクロヘキシル、０〜２個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはインドリニルから選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
他の実施態様では、Ｌ２が、０〜５個のＲ６で置換されているＣ３〜１０炭素環残基、０〜５個のＲ６で置換されているアリールもしくは０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、または−ＣＯ−Ｒ５ｂである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
他の実施態様では、Ｌ２が、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）、または０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、あるいは−ＣＯ−Ｒ５ｂである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
他の実施態様では、Ｌ２が、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）、または０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピリジニルである）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、あるいは−ＣＯ−Ｒ５ｂである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
他の実施態様では、Ｌ２が、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨＲ）ｎ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５ａ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａ、または−ＣＯ−Ｒ５ｂである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
他の実施態様では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６で置換されているシクロプロピル、０〜３個のＲ６で置換されているアリール（ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される）、または０〜３個のＲ６で置換されているヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される）から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
他の実施態様では、本発明は、実施例１〜２７５またはその塩を提供する。
【００３０】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物またはその塩を開示し、
【化２】
0005415530.tif 000003
式中、
Ｌ１は、−Ｙ−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｙであり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｘ−または−Ｘ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−（ＣＯ）ＮＲ−であり；
Ｙは、−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、アルコキシ、０〜２個のＲ１ａで置換されているアリールオキシ、または０〜２個のＲ１ａで置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ２は、水素、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリール、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ３ａで置換されているヘテロ環から選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒ５は、０〜５個のＲ６で置換されているＣ３〜６炭素環残基、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、または０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されているＣ３〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環残基、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルから選択され；
Ｒ７は、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ８は、水素、ＦまたはＣｌから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１または２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択される。
【００３１】
他の実施態様では、
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒアリールから選択され、
Ｒ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
本発明では、式Ｉａの化合物またはその塩を開示し、
【化３】
0005415530.tif 000004
式中、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、またはＣＮから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００３３】
他の実施態様では、Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−（ＣＯ）ＮＨ−であり；
Ｙは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、あるいはいずれも０〜５個のＲ６で置換されている
【化４】
0005415530.tif 000005
から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、あるいは０〜２個のＲｃで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択される。
【００３４】
他の実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００３５】
他の実施態様では、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００３６】
他の実施態様では、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００３７】
他の実施態様では、
Ｒ７は、Ｃｌから選択され；
Ｒ８は、水素またはＣｌから選択される。
【００３８】
他の実施態様では、
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される。
【００３９】
他の実施態様では、式Ｉａの化合物またはその塩
【化５】
0005415530.tif 000006
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜１個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピル、０〜１個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、または０〜１個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）−フェニルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、どちらも０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたはナフチル、あるいはいずれも０〜３個のＲ６で置換されている
【化６】
0005415530.tif 000007
から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂまたはＣ１〜４アルキル、あるいは０〜１個のＲｅで置換されているフェニルから選択され、
Ｒ７は、Ｃｌであり；
Ｒ８は、Ｃｌである。
【００４０】
他の実施態様では、化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【化７】
0005415530.tif 000008
【００４１】
他の実施態様では、化合物は、式Ｉｃの化合物である。
【化８】
0005415530.tif 000009
【００４２】
他の実施態様では、Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−である。他の実施態様では、Ｙは、−ＳＯ２−である。
【００４３】
他の実施態様では、Ｚは、ＣＨである。他の実施態様では、Ｚは、ＮまたはＮ−オキシドである。
【００４４】
他の実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ１ａで置換されている−（ＣＨＲ）ｒ−フェニルから選択される。別の実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣ１〜６アルキルから選択される。別の実施態様では、Ｒ１は、水素である。
【００４５】
他の実施態様では、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００４６】
他の実施態様では、Ｒ２は、水素、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリール、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクロアルキルから選択される。他の実施態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択される。他の実施態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜５個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。他の実施態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ２ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。
【００４７】
他の実施態様では、Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。
【００４８】
他の実施態様では、Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜２個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。他の実施態様では、Ｒ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、または０〜１個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。
【００４９】
他の実施態様では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ−（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ３ａで置換されているヘテロ環から選択される。他の実施態様では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒアリール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択される。他の実施態様では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。他の実施態様では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピル、０〜１個のＲ３ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜１個のＲ３ａで置換されている−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。
【００５０】
他の実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−アリール、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロ環から選択される。他の実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ａで置換されている（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択される。他の実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または０〜２個のＲ４ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択される。他の実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、または０〜１個のＲ４ａで置換されている（ＣＨ２）−フェニルから選択される。
【００５１】
他の実施態様では、Ｒ５は、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、または０〜５個のＲ６で置換されているヘテロシクリルから選択される。
【００５２】
他の実施態様では、Ｒ５は、０〜５個のＲ６で置換されているアリール、あるいはいずれも０〜５個のＲ６で置換されている
【化９】
0005415530.tif 000010
から選択される。
【００５３】
他の実施態様では、Ｒ５は、どちらも０〜３個のＲ６で置換されているフェニルまたはナフチル、あるいはいずれも０〜３個のＲ６で置換されている
【化１０】
0005415530.tif 000011
から選択される。
【００５４】
他の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択される。他の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−ヘテロシクリルから選択される。他の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ＰＮＲａＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、あるいは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択される。他の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂまたはＣ１〜４アルキル、あるいは０〜１個のＲｅで置換されているフェニルから選択される。
【００５５】
他の実施態様では、Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ８は、Ｃｌである。
【００５６】
他の実施態様では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
【化１１】
0005415530.tif 000012
【００５７】
他の実施態様では、ｒは０である。あるいは、ｒは１である。あるいは、ｒは２である。
【００５８】
他の実施態様では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または０〜５個のＲｅで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６炭素環残基から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３〜６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、または（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される。
【００５９】
他の実施態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、少なくとも１種の本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
他の実施態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
他の実施態様では、本発明は、癌を治療する新規な方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００６２】
他の実施態様では、本発明は、癌を治療するための新規な方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、ここで、前記癌は、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せから選択される。
【００６３】
他の実施態様では、本発明は、（ａ）第１コンテナ；（ｂ）前記第１コンテナ内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物を含む第１治療薬を含む）；および（ｃ）前記医薬組成物は癌の治療のために使用することができることが記載された添付文書を含む、新規な製品を提供する。
【００６４】
他の好ましい実施態様では、本発明は、（ｄ）第２コンテナ（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２コンテナ内に位置し、成分（ｃ）は該第２コンテナ内またはその外に位置している）をさらに含む新規な製品を提供する。
【００６５】
他の実施態様では、本発明は、（ａ）第１コンテナ；（ｂ）前記第１コンテナ内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物または式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物を含む第１治療薬を含む）；および（ｃ）前記医薬組成物は癌を治療するために、第２治療剤と組み合わせて使用することができることが記載された添付文書を含む新規な製品を提供する。
【００６６】
他の好ましい実施態様では、本発明は、（ｄ）成分（ａ）および（ｂ）がその第２コンテナ内に位置し、成分（ｃ）がその第２コンテナ内またはその外に位置している第２コンテナをさらに含む、新規な製品を提供する。
【００６７】
他の実施態様では、本発明は、療法で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６８】
他の実施態様では、本発明は、癌を治療するための療法で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６９】
他の実施態様では、本発明はまた、癌を治療するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７０】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、さらなる、より好ましい実施態様を説明しうると理解される。また、好ましい実施態様のそれぞれ個々の要素は、その独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれの要素をいずれの実施態様のあらゆる他の要素と組み合わせてさらなる実施態様を説明しうる。
定義
【００７１】
下記は、本明細書で使用され得る用語の定義である。本明細書中の基または用語に関して示される当初の定義は、別段に示されていない限り、個々に、または他の基の一部として、明細書を通してその基または用語に適用される。
【００７２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがある。別段に示されていない限り、本発明の化合物の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態が、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、化合物には存在し得、このような安定な異性体全てが、本発明では企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離することができる。本化合物は、光学的に活性か、またはラセミの形態で単離することができる。ラセミ形態を分割するか、または光学的に活性な出発物質から合成することなどによる、光学的に活性な形態を製造する方法が当分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、構造の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態および全ての幾何異性体形態が意図されている。化合物の（または不斉炭素の）配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）に関して特別な記載が成されていない場合、異性体のうちの任意の１種または１種を超える異性体の混合物が意図されている。製造方法において、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を出発物質として使用することができる。本発明の化合物を製造するために使用される全ての方法および本明細書で製造される中間体は、本発明の一部と考えられる。鏡像異性またはジアステレオ異性生成物を製造する場合、これらは、慣用の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位していて、その結果、分子の原子間の化学結合が再配列されている複数の互変異性体形態で存在し得る。全ての互変異性体形態は、それらが存在し得る限り、本発明に包含されると理解すべきである。本発明の化合物は、遊離または水和形態であってよい。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、規定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」（またはアルキレン）、は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することが意図されている。加えて、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、無置換であってよいか、またはその水素の１個または複数が他の化学基により置き換えられているように置換されていてよい。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが包含される。
【００７４】
「ハロアルキル」は、規定の数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが包含される。ハロアルキルの例にはまた、規定の数の炭素原子を有し、１個以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている「フルオロアルキル」が包含される。
【００７５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００７６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素橋で結合している示されている数の炭素原子を伴う上記で定義された通りのハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することが意図されている。ハロアルコキシの例には、これらに限られないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ（pentafluorothoxy）などが包含される。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄橋で結合している示されている数の炭素原子を伴う上記で定義された通りのハロアルキル基を示す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい任意の安定な３、４、５、６もしくは７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式もしくは三環を意味することが意図されている。このような炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が包含される。上記で示した通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含され（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）、好ましい炭素環は、別段に規定されていない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」という用語が使用される場合、これは、「アリール」を包含することが意図されている。架橋環は、１個または複数の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合すると生じる。好ましい橋は、１個または２個の炭素原子である。橋は常に、単環を三環へと変換すると特記される。環が架橋されている場合、環について挙げられた置換基もまた、橋に存在してよい。
【００７８】
「アリール」という用語は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を指し、その各々は置換されていてもよい。
【００７９】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」という用語は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合しているアリールまたは置換アリールを指す。
【００８０】
「アリールオキシ」という用語は、メトキシまたはエトキシなどのアルコキシ基を介して直接結合しているアリールまたは置換アリール基（メトキシおよびエトキシ合わせて−ＡｒＯ−Ｒ）を指す。
【００８１】
「ヘテロアリール」という用語は、例えば、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を含有する環を有する４員から７員の単環式、７員から１１員の二環式または１０員から１５員の三環系である、適宜置換されている芳香族基を指す（例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール）。
【００８２】
「アルケニル」という用語は、１から４個の二重結合を有する２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００８３】
「アルキニル」という用語は、１から４個の三重結合を有する２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００８４】
「アルキリデン」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むアルキレン基を指す。この基での置換基には、「置換アルキル」の定義におけるものが包含される。
【００８５】
「シクロアルキル」という用語は、好ましくは環１つ当たり１から３個の環および３から７個の炭素を含有し、不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環とさらに縮合していてもよい適宜置換されている飽和環式炭化水素環系を指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが包含される。例示的な置換基には、上記の１つ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記された１つ以上の基が包含される。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」という用語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む安定な５、６もしくは７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環を意味することが意図されており；上記で定義された任意のヘテロ環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または無置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、定義される場合、Ｈまたは他の置換基である））。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてその側基に結合していてよく、これにより安定な構造がもたらされる。本明細書中で記載されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素上で、または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロ環中の窒素は、所望により四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」という用語が使用される場合、ヘテロアリールを包含することが意図されている。
【００８７】
ヘテロ環の例には、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが包含される。また、例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００８８】
好ましい５員から１０員のヘテロ環には、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが包含される。
【００８９】
好ましい５から６員のヘテロ環には、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが包含される。また、例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を包含する安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図されている。ヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが包含される。ヘテロアリール基は、置換または無置換であってよい。窒素原子は、置換または無置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、定義される場合、ＲはＨまたは他の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により、酸化されていてよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることは特記すべきである。架橋環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋環は、１個または複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接炭素または窒素原子と結合すると生じる。好ましい橋には、これらに限られないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が包含される。橋は常に、単環を三環へと変換すると特記される。環が架橋されている場合、環について挙げられた置換基もまた、橋に存在してよい。
【００９１】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜１２個の原子を含有する安定な飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素環を指す。詳細には、これには、５もしくは６個の原子を含有する単環または９もしくは１０個の原子を含有する二環が包含される。適切な真義（value）には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。本明細書中で「炭素環」または「カルボシクリル」について言う「適宜置換」という用語は、その炭素環が、１つまたは複数の置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）またはアリール（好ましくは、フェニル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよいことを示しており、ここで、前記アリールは、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基により適宜置換されている。
【００９２】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄および窒素を包含するものとする。
【００９３】
本明細書で言及されている通り、「置換された」という用語は、規定の原子価は維持されていて、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、１つまたは複数の水素原子が、非水素基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられている。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）が、カルボニル基または二重結合で置換されていると記載されている場合、そのカルボニル基または二重結合が環の一部である（即ち、その中にある）ことが意図されている。環二重結合は、本明細書で使用される場合、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。
【００９４】
任意の可変記号が、化合物の任意の成分または式において２回以上存在している場合、その定義はそれぞれ、他に現れているどれともその定義において独立している。したがって、例えば、基が、０〜３個のＲ３ａで置換されていると示されている場合、前記基は、３個までのＲ３ａ基で適宜置換されていてよく、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｒ３ａの定義から選択される。また、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、置換基および／または可変記号の組合せも認められ得る。
【００９５】
式Ｉの化合物は、遊離の脱イオン化形態で存在し得るか、または塩を形成することができ、これらはまた、本発明の範囲内である。薬学的に許容される（即ち、無毒の、生理学的に許容される）塩が例として挙げられるが、他の塩もまた、例えば、本発明の化合物を単離または精製する際に有用である。
【００９６】
式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成し得る。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００９７】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と共に塩を形成し得る。このような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸を用いて形成されるもの、および様々な他のもの（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が包含される。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００９８】
加えて、双性イオン（「分子内塩」）を形成することができる。
【００９９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態か、または純粋もしくは実質的に純粋な形態でのいずれかであることが意図されている。本発明による化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびその混合物が包含される。これには特に、規定の活性を有するラセミ形態および単離された光学異性体が包含される。例えば、分別結晶化、ジアステレオ異性誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により、ラセミ形態を分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から、例えば、光学活性な酸での塩形成、それに続く結晶化などの従来の方法により得ることができる。
【０１００】
「薬学的に許容される」という語句は、適正な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書では使用されている。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限られないが、アミンなどの塩基性基の無機酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩が包含される。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が包含される。例えば、このような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が包含される。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。通常、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で反応させることにより製造することができ；通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990年に記載されている。
【０１０３】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有することができる。プロドラッグは、数多くの望ましい医薬品品質（例えば、溶解性、生物学的利用率、製造など）を増強することが知られているので、本発明の化合物を、プロドラッグ形態でデリバリーすることができる。したがって、本発明は、本明細書で請求されている化合物のプロドラッグ、それをデリバリーする方法およびそれを含有する組成物に及ぶことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を包含することが意図されている。その修飾がルーチンな操作またはインビボで分離されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより、本発明のプロドラッグを製造する。プロドラッグには本発明の化合物が包含され、その中で、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基は任意の基に結合しており、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、それが開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例には、これらに限られないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が包含される。
【０１０４】
プロドラッグの様々な形態が、当分野ではよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては：
ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985年)およびMethods in Enzymology、112巻、pp. 309〜396、K. Widder、et al.編 (Academic Press、1985年);
b）A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard- Larsen編およびH. Bundgaard、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs,」H. Bundgaard、pp. 113〜191 (1991年);および
c）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、pp. 1〜38 (1992年)を参照されたい。
【０１０５】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内であることを理解すべきである。溶媒和の方法は通常、当分野で知られている。
【０１０６】
「治療有効量」は、単独で、または組み合わせて投与された場合に、Ｂｃｌ−ｂ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−２もしくはＢｃｌ−ＸｌなどのＢｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスファミリータンパク質を阻害するために、または本明細書に列挙されている障害を治療するために有効である本発明の化合物の量を包含することが意図されている。組合せに適用される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されたかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」は、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）疾患状態の阻害、即ち、進行の停止；および／または（ｂ）疾患状態の軽減、即ち、疾患状態の退行をもたらすことを包含する。
【０１０８】
本発明のさらなる特徴では、治療を必要とするヒトなどの温血動物において、抗増殖作用をもたらす方法を提供し、これは、本明細書で既に定義された通りの有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む。
【０１０９】
既に本明細書で定義された抗増殖治療は、単独療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１種以上の他の物質および／または治療を伴い得る。そのような治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することにより達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞傷害性薬物ならびに放射線を包含する治療と組み合わせても有用であり得る。固定用量として製剤化する場合には、そのような組合せ製品は、下記に記載されている用量範囲内の本発明の化合物および承認されている用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切な場合には、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤または細胞傷害性薬物ならびに放射線を含む治療と一緒に、連続して使用することができる。
【０１１０】
「抗癌」剤という用語には、癌を治療するために有用である任意の公知の薬剤が包含され、これには下記：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））および小分子（例えばＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）などのＶＥＧＦ阻害剤；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）を含む）；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを包含するＥＧＦＲ阻害剤；ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３などのＥｇ５阻害剤；カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６などのｐａｎＨｅｒ阻害剤；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ダサチニブ；Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）；Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブなどのＰＤＧＦ阻害剤；充実性腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を剥奪して癌細胞を休止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする去勢薬（castration）；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカーボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシク���［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオンおよびこれらの誘導体などの微小管活性化剤；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍性酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）などの代謝拮抗剤；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ならびに造血成長因子が包含される。
【０１１１】
さらなる細胞傷害性薬物には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが包含される。
【０１１２】
腫瘍内科学の分野においては、各癌患者を治すために様々な治療形態の組合せを使用することが、通常の治療である。腫瘍内科学において、上記本明細書で定義された抗増殖性治療に加えて、そのような治療の他の成分（複数可）は、外科手術、放射線療法または化学療法であり得る。そのような化学療法は、下記の治療薬の３つの主要なカテゴリーに及びうる：
（ｉ）上記で定義されたものとは異なる機構によって作動する血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤などのメタロプロテアーゼ阻害剤）および成長因子機能の阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が包含され、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ））が包含される）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が包含される）などの細胞分裂阻害剤；ならびに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド）およびタキソイド（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル））ならびに最新の微小管剤（例えば、エポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体およびエリュテロビン類似体）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的応答調節剤およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム阻害剤といった、腫瘍内科学で使用される抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤およびこれらの組合せ。
【０１１３】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗増殖効果について関心が持たれる。このような本発明の化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを包含する広範囲の疾患状態において有用であることが予期される。
【０１１４】
したがって、本発明は、これらに限られないが、下記を包含する様々な癌を治療する方法を提供する：
膀胱（急速および転移膀胱癌を包含）、乳房、結腸（結腸直腸癌を包含）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を包含）、卵巣、前立腺、精巣、泌尿生殖器、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌癌を包含）、食道、胃、胆嚢、子宮頸、甲状腺および皮膚（扁平上皮癌を包含）の癌を包含する癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、組織球性リンパ腫およびＢｕｒｋｅｔｔリンパ腫を包含するリンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血器腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を包含する間葉由来の腫瘍；ならびに
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（keratoactanthoma）、精上皮腫、甲状腺濾胞癌および奇形腫を包含する他の腫瘍。
【０１１５】
本発明は、様々な非癌性増殖性疾患を治療する方法を提供する。本発明は、ＧＩＳＴ、乳癌、膵臓癌、結腸癌、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬおよびＡＬＬ、肉腫および様々な小児癌を治療するのに有用である。
【０１１６】
本発明は、様々な増殖性疾患を治療する方法を提供し、これは、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せを治療する方法を包含する。
【０１１７】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口使用に適した形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセルまたはシロップ剤もしくはエリキシル剤としてであってよい。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で公知の任意の方法によって製造することができ、そのような組成物は、医薬的に優れていて口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤を製造するために適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または、薬物の不快な味をマスキングするか、もしくは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によりコーティングされていてよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性味マスキング物質またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース（cellulose acetate buryrate）などの時間遅延物質を使用することができる。
【０１１８】
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性で固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分がポリエチレングリコールもしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１１９】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤を製造するために適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に生じるリン脂質、例えば、レシチンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）か、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）か、酸化エチレンと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトールに由来）との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）か、または酸化エチレンと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来）との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁剤はまた、１種または複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、およびスクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１種または複数の甘味剤を含有してもよい。
【０１２０】
活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより、油性懸濁剤を製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤（例えば上記のもの）および香味剤を加えて、風味のよい（palatable）経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を加えることにより、保存することができる。
【０１２１】
水を加えることによる水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤と混合することによって活性成分が得られる。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上述されたものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた、存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより、保存することができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるリン脂質（例えば大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、ならびに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、防腐剤および抗酸化剤を含有し得る。
【０１２３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、着色剤、および抗酸化剤を含有し得る。
【０１２４】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であってよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１２５】
無菌の注射可能な製剤はまた、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよく、ここで、活性成分は、油性相に溶けている。例えば、活性成分を初めに、大豆油およびレシチンの混合物に溶かすことができる。次いで、この油剤を水およびグリセロール混合物に入れ、処理して、マイクロエマルションを得る。
【０１２６】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションを、局所ボーラス注入により患者の血流中に投与することができる。別法では、本化合物の血中濃度を一定に維持するような方法で、液剤またはマイクロエマルションを投与することが有利であり得る。そのような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内デリバリーデバイスを利用することができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）Ｍｏｄｅｌ５４００静脈内ポンプである。
【０１２７】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いた公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、無毒で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてであってよい。加えて、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として従来使用されている。このために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤を製造する際に使用されている。
【０１２８】
式Ｉの化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤（通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸で溶けて薬物を放出する）と混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが包含される。
【０１２９】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用する（本出願では、局所適用には、口内洗剤および含嗽剤が包含されるであろう）。
【０１３０】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよびデリバリーデバイスを局所使用することを介して、または通常の当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態のものを使用する経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与するため、勿論、用量投与は投与計画を通して、断続的であるよりも連続的である。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用する坐剤としてデリバリーすることもできる。
【０１３１】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、１日用量は通常、処方する医師により決定され、その際、その用量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および反応、さらに、患者の症状の重症度に応じて変動する。
【０１３２】
固定用量として製剤化する場合、そのような併用製品は、上記の用量範囲内の本発明の化合物および承認されている用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤または治療を用いる。組合せ製剤が不適切な場合には、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤および細胞傷害性薬物と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に関して制限されず；式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬物を投与する前または後のいずれに投与してもよい。
【０１３３】
化合物は、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満で、単回投与または２回から４回に分けられた用量で投与することができる。
【０１３４】
生物学的アッセイ
有用性
一般に、本発明の化合物は、下記のアッセイ：ＢｃｌＢ、Ｂｃｌ２、Ｍｃｌ１、ＢｃｌＸのうちの少なくとも１つを阻害する。
【０１３５】
化合物を、インビトロでの結合相互作用を中断するその能力に関して、蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）において、ＢＩＭ［（ＦＡＭ）−ＡｈＸ−ＤＮＲＰＥＩＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮＡＹＹＡＲ−ＮＨ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．０４３５２１）］またはＢＡＫ［Ａｃ−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＥ−ＬＹＳ（ＦＡＭ）−ＩＮＲ−ＮＨ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ１６６１１）アミノ酸配列および４種の細菌組換えタンパク質［Ｂｃｌ−ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ９ＨＤ３６）、Ｂｃｌ−２（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｐ１０４１５）、Ｂｃｌ−Ｘｌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ０７８１７）、Ｍｃｌ−１（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ０７８２０）］に由来し、Ｃ末端膜貫通ドメインを伴わない合成蛍光色素標識Ｂｃｌ相同３（ＢＨ３）ペプチドを使用してプロファイリングした。タンパク質を、細菌溶解産物から、そのグルタチオンＳ−転移酵素（ＧＳＴ）−タグ（Ｂｃｌ−ｂ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１）またはＨｉｓ６−タグ（Ｂｃｌ−Ｘｌ）および次の一工程アフィニティークロマトグラフィー手順を使用して精製した。ペプチド結合タンパク質での解離定数（Ｋｄ）を、ＦＰＡでの蛍光偏光により、ＢＩＭ  ＢＨ３ペプチド結合Ｂｃｌ−ｂ、Ｍｃｌ−１もしくはＢｃｌ−２タンパク質またはＢＡＫ  ＢＨ３ペプチド結合Ｂｃｌ−Ｘｌタンパク質を測定して決定した。Ｓ字状用量−応答非線形回帰モデルを使用して、実験データをフィットさせることにより、Ｋｄ値を生じさせた。
【０１３６】
化合物阻害濃度値、ＩＣ５０（蛍光偏光の５０％低減）を、蛍光色素標識ＢＨ３ペプチドおよび組換えＢｃｌタンパク質を蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）で使用して決定した。ＤＭＳＯ中で希釈された化合物（０．５μｌ）を、３８４ウェルプレートの個々のウェルに移した（二重に）。蛍光色素標識されたペプチドを加え、続いて、組換えタンパク質を加えた。各結合ＦＰＡ反応（５０μｌ）は、アッセイ緩衝液［２０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８］中に懸濁されたＢＩＭ  ＢＨ３ペプチド（５ｎＭ）またはＢＡＫ  ＢＨ３ペプチド（１．５ｎＭ）およびＢｃｌ−ｂ（４０ｎＭ）、Ｍｃｌ−１（２８ｎＭ）、Ｂｃｌ−２（１１ｎＭ）またはＢｃｌ−Ｘｌ（５ｎＭ）タンパク質を含有した。反応混合物を周囲温度で６０分間インキュベーションし、その後、励起（励起波長＝４８５ｎｍ）後の５３０ｎｍの発光波長を検出するようにプログラムされたＡｎａｌｙｓｔ（ＬＪＬ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、偏光（ｍＰ）を測定した。
【０１３７】
ＦＰＡ実験データおよび数式、Ｋｉ＝［Ｉ］５０／（［Ｌ］５０／Ｋｄ＋［Ｐ］０／Ｋｄ＋１）（式中、［Ｉ］５０は５０％阻害での遊離阻害剤濃度を示し、［Ｌ］５０は５０％阻害での遊離標識リガンド濃度であり、［Ｐ］０は０％阻害での遊離タンパク質濃度であり、Ｋｄは、タンパク質−リガンド複合体の解離定数である）を使用して、競合化合物阻害定数（Ｋｉ）を算出した。
【０１３８】
実施例１から２７５は、上記のＢｃｌｂ／Ｂｉｍアッセイで測定して≦１０μＭのＫｉを有する。
【０１３９】
下記の化合物は、上記のアッセイで測定すると、表１に記載のＫｉを有することが見い出された。
【表１】
0005415530.tif 000013
【０１４０】
合成
一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよび当業者の一般的な知識に従って製造することができる。したがって、本発明の化合物は、下記のスキームに例示されている方法により得ることができる。
【０１４１】
６および８などの、３−メチルアミノ基に置換基を有するビス−スルホンアミドもしくはスルホンアミド−カルボキサミド類似体を、スキーム１に示されている通りに製造した。
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート１を４−フルオロベンズアルデヒドまたはビフェニルベンズアルデヒドなどの様々なアルデヒドを用いて、水素化物還元剤の存在下で還元アルキル化すると、２などのＮ−アルキル置換ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメートが得られる（スキーム１）。ジクロロヒドロキシフェニルスルホニルクロリド３などの様々な塩化スルホニルを使用して、アミンをスルホニル化すると、スルホンアミド４が得られる。ｔ−Ｂｏｃ基を酸で脱保護し、続いて、３などの他の塩化スルホニルまたは様々なカルボン酸とカップリングさせると、それぞれ、ビス−スルホンアミド６およびスルホンアミド−カルボキサミド８が得られる。
スキーム１
【化１２】
0005415530.tif 000014
【０１４３】
１３などの中央のフェニル環上で５−アルコキシ置換基を有する類似体を、ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート９から出発して製造した（スキーム２）。ジメチル５−ヒドロキシイソフタレートを臭化ベンジルなどの様々なアルキルハロゲン化物を用いて、適切な塩基の存在下でアルキル化すると、ジメチル５−（ベンジルオキシ）イソフタレート１０が得られた。水素化アルミニウムリチウムを使用してこのエステルを還元し、続いて、メシル化すると、ビス−メシル化化合物１１が得られた。ビス−メシル化化合物をアジ化ナトリウムと反応させ、続いて、生じたアジド基を還元すると、ジアミン１２が得られた。アミン１２をビススルホニル化（Bis-sulfonaylation）すると、ビス−スルホンアミド１３が得られた。
スキーム２
【化１３】
0005415530.tif 000015
【０１４４】
２２などの３−フェノキシ置換基を有する類似体を、ジメチル５−ヒドロキシイソフタレートから出発して製造した（スキーム３）。ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート９を様々なフェニルボロン酸と、Ｃｕ（Ｉ）および空気の存在下でカップリングさせると、様々な４−フェノキシイソフタレート１４が生じた。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して、ジエステル１４を加水分解すると、二酸１５およびハーフ酸エステル１６の混合物が生じた。ハーフエステル酸１６を、様々なアミンとカップリングさせると、アミド１７が得られ、これを、ボランおよび水素化リチウムアルミニウムを使用して還元すると、アミノアルコール１８が得られた。１８中のアミンおよびヒドロキシル基を、２つの異なる塩化スルホニル３および塩化メタンスルホニルでスルホニル化すると、スルホンアミドメシル化合物２０が生じ、これを続いて、アジ化ナトリウムと反応させ、アジド基を還元すると、スルホンアミドアミン２１が生じた。生じたアミンを塩化スルホニル３とカップリングさせると、ビス−スルホンアミド２２が得られた。
スキーム３
【化１４】
0005415530.tif 000016
【０１４５】
ビフェニルビス−スルホンアミド類似体を、ジメチル５−ブロモイソフタレートと４−フルオロフェニルボロン酸とのスズキカップリング反応を介して製造されたジメチル４’−フルオロビフェニル−３，５−ジカルボキシレート２３から出発して製造した（スキーム４）。スキーム３に記載された手順と同様の手順に従って、３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロ−５−（（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド３１などのビフェニルビス−スルホンアミドを得た。
スキーム４
【化１５】
0005415530.tif 000017
【０１４６】
３５および３６などの中央のフェニル環でハロゲン置換されている類似体を、５−クロロイソフタル酸３２から出発して、スキーム３および４に記載の手順と同様の手順に従って製造した（スキーム５）。
【０１４７】
フェニルスルファモイル化合物４３を、アミン３８および３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド３９から製造した（スキーム６）。３８と３９とをＥｔ３Ｎの存在下でカップリングさせると、スルホンアミド４０が得られ、これを、ボランを使用して４１に還元した。上記と同様の手順に従うと、フェニルスルファモイル化合物４３が得られた。
スキーム５
【化１６】
0005415530.tif 000018
スキーム６
【化１７】
0005415530.tif 000019
【０１４８】
ベンズアミド化合物４８を、上記で示された手順と同様の手順に従って、安息香酸誘導体４４の出発物質を使用して製造した（スキーム７）。
スキーム７
【化１８】
0005415530.tif 000020
【０１４９】
ビス−スルホンアミド５０および５４を、同様の手順に従い、出発物質１，４−フェニレンジメタンアミンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ベンジルカルバメートをそれぞれ使用することにより製造した（スキーム８および９）。
スキーム８
【化１９】
0005415530.tif 000021
スキーム９
【化２０】
0005415530.tif 000022
スキーム１０
【化２１】
0005415530.tif 000023
【０１５０】
アミド類似体６３を、スキーム１１に概説された合成経路を使用して製造した。アルデヒド５９を用いたアミン５８の還元アルキル化を、トリエチルアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うと、第２級アミン６０が得られた。化合物６０を塩化フェニルスルホニル誘導体３でスルホニル化すると、スルホンアミド６１が得られた。６１のエステル部分を塩基性条件下で加水分解すると、酸６２が得られ、これを続いて、標準的な条件下（ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）において、ヒューニッヒ塩基の存在下で、様々なアミンにカップリングさせると、アミド類似体６３が得られた。
スキーム１１
【化２２】
0005415530.tif 000024
【０１５１】
同様に、ベンズアミドに置換基を有する類似体を、スキーム１２に詳述されている化学を使用して得た。臭化ベンジル誘導体６４を、４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）およびトリエチルアミンとカップリングさせて、第２級アミン６６を得た。化合物６６を塩化スルホニル誘導体３でスルホニル化させ、続いて、塩基により促進して加水分解すると、酸６７が得られた。６７を様々なアミンとカップリングさせると、アミド類似体６８が得られた。
スキーム１２
【化２３】
0005415530.tif 000025
【０１５２】
ベンゾフェノン誘導体７０を、スキーム１３に概説された化学を使用して製造した。対応する酸中間体６２の酸塩化物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングに由来するワインレブアミド６９を、臭化フェニルマグネシウムで処理すると、７０が得られた。続いて、化合物７０を水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、アルコール７１が得られ、これをさらに、トリフルオロ酢酸の存在下で還元すると、ジフェニルメタン誘導体７２が得られた。
スキーム１３
【化２４】
0005415530.tif 000026
【０１５３】
アミドおよび尿素類似体８０および８１を、スキーム１４に概説された合成経路を使用して製造した。４’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（７３、Zhang, T. Y. and Allen, M. J. Tetrahedron Lett. 1999年、40、5813）をベンジルアミン中間体１で還元アミノ化すると、第２級アミン７４が得られた。先に記載された条件を使用して、７４をスルホニル化すると、化合物７５が得られた。酸性条件下で、７５のＢｏｃ保護を除去すると、ベンジルアミン誘導体７６が得られ、これを、イソブチルアルデヒドで穏やかに還元アルキル化させると、７７が得られた。アミン７７を、カルボン酸７８で、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で処理すると、対応するアミド８０が得られた。別法では、化合物７７をイソシアネート７９とカップリングさせると、対応する尿素８１が得られた。
スキーム１４
【化２５】
0005415530.tif 000027
【０１５４】
ビス−スルホンアミド類似体８７を、スキーム１５に詳述されている化学を使用して製造した。二塩化フタロイル（８２）を過剰量の４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で処理すると、ジアミド８３が得られた。８３をボロンジメチルスルフィドで完全に還元すると、ジアミン８４が得られた。化合物８４を３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８５）でスルホニル化すると、８６が得られ、これを、化合物３でさらにスルホニル化すると、８７が得られた。
スキーム１５
【化２６】
0005415530.tif 000028
【０１５５】
クロロビフェニル誘導体９２を、スキーム１６に概説されている化学を使用して製造した。アルデヒド８８を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で還元アミノ化すると、第２級アミン８９が得られた。中間体８９を塩化スルホニル誘導体９０およびトリエチルアミンでスルホニル化すると、安息香酸誘導体９１が得られた。化合物９１に由来する酸塩化物をベンジルアミンとカップリングさせると、アミド９２が得られた。
スキーム１６
【化２７】
0005415530.tif 000029
【０１５６】
同様に、ビアリールエーテル類似体９９をスキーム１７に概説されている化学を使用して製造した。４−フルオロベンズアルデヒド（９３）を４−（トリフルオロメチル）フェノール（９４）で、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下、高温で処理すると、ビアリールエーテル９５が得られた。ベンズアルデヒド中間体９５を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で還元アミノ化すると、第２級アミン９６が得られた。中間体９６を塩化スルホニル誘導体９７で、トリエチルアミンの存在下でスルホニル化すると、安息香酸誘導体９８が得られた。９８に由来する酸塩化物をアニリンとカップリングさせると、アミド９９が得られた。
スキーム１７
【化２８】
0005415530.tif 000030
【０１５７】
置換ビフェニル類似体１０４および１０６を、スキーム１８に概説された化学を使用して製造した。３−ブロモベンズアルデヒド（１００）をボロン酸誘導体１０１で、酢酸パラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウムの存在下で処理すると、ビフェニル化合物１０２が得られた。ベンズアルデヒド中間体１０２を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で還元アミノ化すると、第２級アミン１０３が得られた。中間体１０３を塩化スルホニル誘導体３でスルホニル化すると、フェノール１０４が得られた。別法では、化合物１０３を塩化スルホニル１０５でスルホニル化すると、フェノール類似体１０６が得られた。
スキーム１８
【化２９】
0005415530.tif 000031
【０１５８】
同様に、置換ビフェニル類似体１１３を、スキーム１９に概説されている化学を使用して製造した。メチル３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（１０７）を４−クロロフェニルボロン酸（１０８）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）および炭酸カリウムの存在下でカップリングさせると、ビフェニル化合物１０９が得られた。１０９のエステル部分を、水素化アルミニウムリチウムを用いて低温で還元し、続いて、中間体ベンジルアルコール１１０をクロロクロム酸ピリジニウムで酸化させると、アルデヒド１１１が得られた。ベンズアルデヒド中間体１１１を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）を用いて還元アミノ化すると、第２級アミン１１２が得られた。先に記載された条件を使用して、中間体１１２を塩化スルホニル３でスルホニル化すると、フェノール１１３が得られた。
スキーム１９
【化３０】
0005415530.tif 000032
【０１５９】
関連ビフェニル類似体１１９を、スキーム２０に概説されている化学を使用して製造した。３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１１４）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンに、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴおよびヒューニッヒ塩基の存在下でカップリングさせると、ワインレブアミド１１５が得られた。中間体１１５を４−クロロフェニルボロン酸（１０８）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）および炭酸カリウムの存在下でカップリングさせると、ビフェニル化合物１１６が得られた。１１６を水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて低温で還元すると、アルデヒド１１７が得られた。ベンズアルデヒド中間体１１７を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で還元アミノ化すると、第２級アミン１１８が得られ、これを、３でスルホニル化すると、フェノール１１９が得られた。
スキーム２０
【化３１】
0005415530.tif 000033
【０１６０】
硫化物類似体１２７をスキーム２１に概説された合成経路を使用して製造した。メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１２０）を２−フェニルエタンチオール（１２１）に、炭酸セシウムおよびＤＭＦの存在下でカップリングさせると、チオエーテル１２２が得られた。１２２のエステル部分を塩基性条件下で加水分解すると、酸１２３が得られ、これを直接、２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１２４）にカップリングさせた。生じた中間体１２５をボランで還元させると、第２級アミン１２６が得られ、これを３で、先に記載された条件を使用してスルホニル化した。
スキーム２１
【化３２】
0005415530.tif 000034
【０１６１】
ビアリールエーテル類似体１３５を、スキーム２２に概説されている合成経路を使用して製造した。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２８）を１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１２９）に、銅粉末およびピリジンの存在下、高温でカップリングさせると、エーテル１３０が得られた。オキシム１３１を、ヒドロキシルアミンを用いてメタノール中で形成し、続いて、ラネーニッケルを用いてアンモニア／エタノール水溶液中で水素化すると、ベンジルアミン誘導体１３２が得られた。１３２を様々なアルデヒド１３３で還元アルキル化すると、第２級アミン１３４が得られ、これを、先に記載された条件を使用して３でスルホニル化した。
スキーム２２
【化３３】
0005415530.tif 000035
【０１６２】
ピリジルベースの類似体１４１を、スキーム２３に概説されている合成経路を使用して製造した。メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート（１３６、Breschi, M.C. et al. J. Med. Chem. 2006年、49、2628）に由来するメシレート１３７を４−フルオロフェニルメタンアミン（６５）で、炭酸セシウムおよびアセトニトリルの存在下で処理すると、アミン１３８が得られた。中間体１３８を化合物３およびトリエチルアミンでスルホニル化すると、フェノール１３９が得られた。塩基性条件下で１３９のエステル部分を加水分解すると、カルボン酸１４０が得られ、これを第２級アミン３８に、標準的な条件下でカップリングさせると、所望のアミド１４１が得られた。
スキーム２３
【化３４】
0005415530.tif 000036
【実施例】
【０１６３】
一般的実験
フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で、ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ装置を使用して実施した。プレパラティブＨＰＬＣをＹＭＣ  ＯＤ  Ｓ−１０  ５０×５００ｍｍカラムで、溶媒ＡおよびＢの混合物で溶離して（１０％の溶媒Ｂから出発して、３０分の勾配時間で１００％溶媒Ｂへ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；流速８４ｍＬ／分；ＵＶ２２０ｎｍ）行った。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＪＯＥＬ  ５００ＭＨｚ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＮＭＲ分光計で、５００．１６ＭＨｚおよび１２５．７７ＭＨｚでそれぞれ操作して得た。化学シフトを、内部テトラメチルシラン標準からのｐｐｍダウンフィールドとして報告する。１Ｈ  ＮＭＲにおけるbr  ｓ、ｄ、ｔおよびｍの略語は、それぞれブロードの一重線、二重線、三重線および多重線を指す。別段に示されていない限り、ＬＣＭＳデータを、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍカラムを使用して、溶媒ＡおよびＢの混合物で溶離して（０％の溶媒Ｂから出発して、４分の勾配時間で１００％溶媒Ｂへ、次いで、１００％溶媒Ｂで１分間；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；２２０ｎｍでＵＶ検出）得て、ＭＳデータを（Ｍ＋Ｈ）＋として記録した。
【０１６４】
実施例１
【化３５】
0005415530.tif 000037
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0005415530.tif 000038
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に室温で、４−フルオロベンズアルデヒド（２６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分で、固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ）を上記混合物に加え、４時間撹拌した。さらなるトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。これを大部分濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、生成物がＴＦＡ塩のガラス状物質（６５０ｍｇ、６７％）として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 9.71 (s, 1H), 7.29〜7.18 (m, 6H), 6.95 (t, J - 8.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０１６５】
【化３７】
0005415530.tif 000039
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメートおよびＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド３（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメートＴＦＡ塩（３２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、撹拌しながら加えた。１．５時間後に、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を反応混合物に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物（４４０ｍｇ）が粘稠性物質として得られ、これを、何らさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29〜7.00 (m, 6H), 6.77 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０１６６】
上記で得られた粗カップリング生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かし、ここで、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えた。２．５時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、生成物がＴＦＡ塩のガラス状物質（２１０ｍｇ、全体で５１％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29〜7.10 (m, 6H), 6.89 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 469.33.
【０１６７】
Ｃ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、続いて、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド３（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、６の白色の固形物（１３ｍｇ、１８％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H); MS (ESI), (M-H)- = 693.1.
【０１６８】
実施例２
【化３８】
0005415530.tif 000040
Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２，６−ジヒドロキシイソニコチンアミド
シトラジン酸（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ）を、室温で加えた。５分後に、スルホンアミド５の遊離塩基（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を混合物に加え、反応混合物を終夜撹拌した。翌朝、大部分を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、生成物８が明茶色の固形物（６０ｍｇ、２５％）として得られた。
【０１６９】
1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10〜6.99 (m, 6H), 6.81 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 606.38
【０１７０】
実施例３
【化３９】
0005415530.tif 000041
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0005415530.tif 000042
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−カルバルデヒド（２．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を室温で４０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルに分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２中２０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が白色の固形物（２．６ｇ、５３％）として得られた。1H NMR(MeOH-d4):δ 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 7H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１７１】
【化４１】
0005415530.tif 000043
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート（２．４２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．６５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）溶液を氷浴温度で加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴温度で１．５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＳｉＯ２で、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃ２中８％の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物が白色のガラス状固形物（２．７８ｇ、７２．５％）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.18 (bs, 1H), 7.59-7.38 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１７２】
【化４２】
0005415530.tif 000044
Ｃ）Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート（２．７７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に室温で、ＴＦＡ（６．８ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。これを濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、生成物が白色の固形物（２．３ｇ、９６％）として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.30 (bs,1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.32 (s, 2H).
【０１７３】
Ｄ）Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１に示されているのと同様の手順で製造した。
【０１７４】
1H NMR(CD3OD):δ 7.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.41-7.16 (m, 6H), 7.23 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.96 (s, 2H).
【０１７５】
実施例４
【化４３】
0005415530.tif 000045
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（４−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物（５０ｍｇ、５６％）として得られた。
【０１７６】
1H NMR(CD3OD):δ 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.23 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
【０１７７】
実施例５
【化４４】
0005415530.tif 000046
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0005415530.tif 000047
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（０．７０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を室温、窒素下で４０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配した。有機層（透明な溶液）をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および酢酸エチルに溶かした。溶液を固体の試料カートリッジにロードし、減圧乾燥させた。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３０％の酢酸エチルで溶離すると、所望の生成物が粘稠性の油状物（０．７３ｇ、５９％）として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 437.3.
【０１７８】
【化４６】
0005415530.tif 000048
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート（０．７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６８ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃、窒素下で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をブライン、１ＮのＨＣｌ、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に濃縮すると、粘稠性の固形物（０．９９ｇ、８２％）が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.10 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 9H), 6.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.36(m, 4H), 4.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 605.2.
【０１７９】
【化４７】
0005415530.tif 000049
Ｃ）Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート（０．９８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．２８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層（透明な溶液）をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固形物（０．６５ｇ、７０％）が得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.50 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.2.9 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 561.1
【０１８０】
【化４８】
0005415530.tif 000050
Ｄ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物（５２ｍｇ、５８％）が得られた。
【０１８１】
1H NMR(MeOH-d4): δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.51(d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.05-6.80 (m, 10H), 6.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI): (M-H)-= 712.9.
【０１８２】
実施例６
【化４９】
0005415530.tif 000051
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):δ 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 2H); MS (ESI): M-H)-= 778.1.
【０１８３】
実施例７
【化５０】
0005415530.tif 000052
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化５１】
0005415530.tif 000053
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルカルバメート（１．３７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および２−プロパノール（１５ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．４２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素下で４０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配した。有機層（透明な溶液）をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮した。試料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３５％の酢酸エチルで溶離すると、生成物が粘稠性の油状物（１．２ｇ、６７％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI): (M-H)-= 513.1.
【０１８４】
【化５２】
0005415530.tif 000054
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルカルバメート（０．７２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（０．４１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、試料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中０から３５％の酢酸エチルで溶離すると、生成物が白色の固形物（０．６５ｇ、６１％）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.01 (s, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1 H), 7.15- 7.06 (m, 4H), 7.01-6.92 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI): (M-H)- = 677.1.
【０１８５】
【化５３】
0005415530.tif 000055
Ｃ）Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルカルバメート（０．６５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．１０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、白色の固形物（０．５３ｇ、９６％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 579.0.
【０１８６】
【化５４】
0005415530.tif 000056
Ｄ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）および２−プロパノール（７ｍＬ）中の懸濁液に、イソ−ブチルアルデヒド（０．０９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素下で４０分間撹拌した。アルデヒドを加えた後に、反応混合物は透明な溶液になった。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配した。有機層（透明な溶液）をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮すると、明黄色の固形物（０．５ｇ、６９％）が得られた。分析によると純粋な試料が、プレパラティブＨＰＬＣ精製により得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (dd, J = 11.6, 2.4Hz, 2H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.98 (s, 1 H), 6.90-6.80 (m, 5H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.73 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M+H)+= 635.0.
【０１８７】
【化５５】
0005415530.tif 000057
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、純度８０％）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮した。残渣に、１ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦを加えた。生じた混合物を２時間放置した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物（３５ｍｇ、３８％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.67-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.74 (d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)-= 843.0.
【０１８８】
実施例８
【化５６】
0005415530.tif 000058
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（Ｎ−イソブチル−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
1H NMR(MeOD-d4):δ 7.65-7.63 (m, 3H), 7.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (m, 1H), 0.70 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)- = 787.2.
【０１８９】
実施例９
【化５７】
0005415530.tif 000059
Ｎ−（３−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−３，４，５−トリヒドロキシベンズアミド
３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）およびＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物（３５ｍｇ、４１％）として得られた。1H NMR(MeOH-d4):δ 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.16 (m, 5H), 7.14-6.97 (m, 5H), 6.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.36 (s, 2H).
【０１９０】
実施例１０
【化５８】
0005415530.tif 000060
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
0005415530.tif 000061
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（０．８０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．１１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．４５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に、１ＮのＨＣｌ溶液を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、油状物が得られた。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンからジクロロメタン中３０％の酢酸エチルで溶離すると、無色の油状物（０．６４ｇ、４７％）が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 395.4.
【０１９１】
【化６０】
0005415530.tif 000062
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、固体の試料カートリッジにロードした。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンからジクロロメタン中１５％の酢酸エチルで溶離すると、無色のゴム状の固形物（０．１７ｇ、５６％）が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.98 (bs, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.21- 7.15 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+= 563.07.
【０１９２】
【化６１】
0005415530.tif 000063
Ｃ）Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート（０．４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．４９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、明黄色の固形物（０．３２ｇ、８６％）が得られた。1H NMR(DMF-d7):δ 7.52 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.25 (m, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 519.11.
【０１９３】
Ｄ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１０．０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物（３０ｍｇ、５７％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 714.2.
【０１９４】
実施例１１
【化６２】
0005415530.tif 000064
Ｎ−（３−（（３−ビフェニル−４−イルウレイド）−メチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−ビフェニルイソシアネート（２３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物（５０ｍｇ、６０％）が得られた。
【０１９５】
1H NMR(CD3OD):δ 7.85 (m, 1H), 7.58 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.07(d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 674.14.
【０１９６】
実施例１２
【化６３】
0005415530.tif 000065
４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で１時間撹拌し、次いで、１−（２−クロロフェニル）ピペラジンモノヒドロクロリド（２９．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物（５４ｍｇ、６２％）が得られた。1H NMR(MeOD-d4):δ 7.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.50 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.93 (t, J= 5.0 Hz, 4H); MS (ESI): (M+H)+ = 743.2.
【０１９７】
実施例１３
【化６４】
0005415530.tif 000066
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロ−５−（（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ａ）ジメチル４’−フルオロビフェニル−３，５−ジカルボキシレート
ジメチル５−ブロモイソフタレート（５．４７ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物をＡｒガスで数分間パージし、混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で終夜加熱した。翌朝、さらなるＰｄ触媒（約３００ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに７時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、不溶性物質を濾過した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣の固形物をエーテルと混合した。不溶性固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶性固形物を濾過し（この固形物は大部分、ボロン酸であった）、濾過溶液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＳｉＯ２で精製すると、所望の生成物およびジメチル５−ブロモイソフタレートの混合物（３．４ｇ）が得られた。この混合物を再び同じカップリング反応で処理し、同じ手順を繰り返した（但し、これを７７℃で１６時間加熱した）。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムに、ＳｉＯ２で３：１の／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶離して通過させると、所望の生成物（３．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、５２％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 8.62 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.61(dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H).
【０１９８】
【化６５】
0005415530.tif 000067
Ｂ）４’−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸
ジメチル４’−フルオロビフェニル−３，５−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４８０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物を還流温度で６時間加熱した。さらなるＮａＨＣＯ３４００ｍｇを反応混合物に加え、これを、還流温度で終夜（１６時間）加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液を使用して残渣を酸性化し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、二酸（３１０ｍｇ）および単酸（３００ｍｇ）が白色の固形物として得られた。
【０１９９】
単酸  1H NMR(CDCl3):δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.61(dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.24 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
【０２００】
【化６６】
0005415530.tif 000068
Ｃ）メチル４’−フルオロ−５−（４−フルオロベンジルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボキシレート
４’−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で、ＥＤＣI．ＨＣｌ（３６３ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１９７ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。１分後に、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１８３ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗生成物が明黄色の固形物（５８５ｍｇ、収率＞１００％）として得られた。MS: M+H = 382.21.  粗生成物をさらに精製することなく、そのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58〜7.02 (m, 9H), 4.63 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
【０２０１】
【化６７】
0005415530.tif 000069
Ｄ）４’−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル）メタノールＴＦＡ塩
メチル４’−フルオロ−５−（４−フルオロベンジルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボキシレート（５８５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に氷浴温度で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液１０ｍＬ）を徐々に加えた。３０分後に、混合物を室温に昇温させ、１．５時間撹拌し、５５℃で１３時間加熱した。さらなるＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液５ｍＬを反応混合物に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃを徐々に加え、１０分間撹拌し、ＭｅＯＨおよびＴＦＡを徐々に加えた。３０分間撹拌した後に、混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、生成物がＴＦＡ塩の白色の固形物（４７０ｍｇ、６８％）として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 7.66〜7.16 (m, 11H), 4.71 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 340.26.
【０２０２】
【化６８】
0005415530.tif 000070
Ｅ）Ｎ−（（４’−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびＮ−（（４’−フルオロ−５−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
（４’−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル）メタノールＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５℃で１時間撹拌し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１１０ｍｇ、３９％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.43〜6.87 (m, 13H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+= 494.
【０２０３】
【化６９】
0005415530.tif 000071
Ｆ）（４’−フルオロ−５−（（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）メチルメタンスルホネート
Ｎ−（（４’−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に−３０℃で、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら徐々に加えた。１時間後に、少量の１ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、生成物が粘稠性の物質として得られた。これは、何らさらに精製することなく、次の工程で使用するために十分に純粋であった。MS (ESI): (M+H)+= 572.18.
【０２０４】
【化７０】
0005415530.tif 000072
Ｇ）Ｎ−（（５−（アジドメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
上記で得られた粗生成物をＤＭＦ（４ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で週末にわたって撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、アジド生成物（４７ｍｇ）がガラス状の固形物物質として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36〜6.77 (m, 13H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+-N2 = 491.15.
【０２０５】
【化７１】
0005415530.tif 000073
Ｈ）Ｎ−（（５−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
アジド（４７ｍｇ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）２/炭素（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物をＨ２ガス１ａｔｍ下で撹拌した。反応は１時間で完了した。少量のトルエンを加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、粘稠性のアミノ生成物約４５ｍｇが得られた。この物質をそのまま、次の工程で使用した。MS (ESI): (M+H)+ = 493.
【０２０６】
Ｉ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロ−５−（（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（（５−（アミノメチル）−４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に室温で、固体の３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２１．２４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応は１時間以内に完了した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物（３０ｍｇ）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34〜6.83 (m, 14H), 5.32 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.245 (s, 2H), 4.12 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+= 717.
【０２０７】
実施例１４
【化７２】
0005415530.tif 000074
Ｎ，Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0005415530.tif 000075
Ａ）ジメチル５−シクロプロピルイソフタレート
ジメチル５−シクロプロピルイソフタレート（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４．６６ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）中の懸濁液をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で、続いて、トリシクロヘキシルホスフィン溶液（１Ｍの溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）で処理した。生じた反応混合物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾過溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンからヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が明黄色の固形物（１．３６ｇ、７４％）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
【０２０８】
【化７４】
0005415530.tif 000076
Ｂ）５−シクロプロピルイソフタル酸
ジメチル５−シクロプロピルイソフタレート（０．８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を７８℃で７時間加熱した。これを室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣に、少量の酢酸を加えた。混合物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、５−シクロプロピルイソフタル酸が白色の固形物（８９ｍｇ、１２％）として、および３−シクロプロピル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸が白色の固形物（０．４３ｇ、５６％）として得られた。1H NMR(DMSO- d6):δ 13.21 (s, 2H), 8.25 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.2Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
【０２０９】
【化７５】
0005415530.tif 000077
Ｃ）５−シクロプロピル−Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−フルオロベンジル）イソフタルアミド
５−シクロプロピルイソフタル酸（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．８９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、これを、水および酢酸エチルの混合物に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物（９４ｍｇ、４５％）として得られた。
【０２１０】
1H NMR(CDCl3):δ 8.42 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 6.51 (m, 2H), 4.51 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 1.86 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
【０２１１】
【化７６】
0005415530.tif 000078
Ｄ）｛３−シクロプロピル−５−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
５−シクロプロピル−Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−フルオロベンジル）イソフタルアミド（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸およびＭｅＯＨで処理した。生じた混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物がＴＦＡ塩の白色の固形物（９６ｍｇ、６８％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.43 (m, 4H), 7.26-7.05 (m, 7H), 4.15 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 1.86 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
【０２１２】
Ｅ）Ｎ，Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン）（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物（２５ｍｇ、２１％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.58 (dd, J= 16.8, 2.4 Hz, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
【０２１３】
実施例１５
【化７７】
0005415530.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル（イソブチル）カルバメート
【化７８】
0005415530.tif 000080
Ａ）５−クロロ−Ｎ１，Ｎ３−ジイソブチルイソフタルアミド
５−クロロイソフタル酸（７．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（１６．７３ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１０．６９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、さらなるイソブチルアミン１０ｍＬ（８．６７ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固形物（８．１４ｇ、７２％）が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 4H), 1.91 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
【０２１４】
【化７９】
0005415530.tif 000081
Ｂ）［３−クロロ−５−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンジル］−イソブチル−アミン
５−クロロ−Ｎ１，Ｎ３−ジイソブチルイソフタルアミド（８．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１３０．０ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素下で３２時間撹拌した。出発物質がまだ残っていた。さらなるボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液５０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物に、ＭｅＯＨ１００ｍＬを加え、ＨＣｌ溶液（４ＮのＨＣＬ１００ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。生じた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ９に調節した。これを、酢酸エチルと混合した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が無色の油状物（６．０ｇ、７２％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.39 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 1.80 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 12H), MS (ESI): (M+H)+= 283.4.
【０２１５】
【化８０】
0005415530.tif 000082
Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル（イソブチル）カルバメート
［３−クロロ−５−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンジル］−イソブチル−アミン（０．６０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、出発ジアミン、モノ−Ｂｏｃ生成物およびビス−Ｂｏｃ生成物の混合物が示された。反応混合物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ジクロロメタンからジクロロメタン中２５％の酢酸エチルで溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、無色の油状物（０．２７ｇ、３３％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.35 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (m, 6H); MS (ESI): (M+H)+ = 383.4.
【０２１６】
【化８１】
0005415530.tif 000083
Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル（イソブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル（イソブチル）カルバメート（２．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（１．８０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサンからヘキサン中８０％のジクロロメタンで溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、無色の粘稠性固形物（２．８ｇ、７２％）が得られた。
【０２１７】
1H NMR(CDCl3):δ 9.12 (s. 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.38 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 0.89 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)-= 607.2.
【０２１８】
【化８２】
0005415530.tif 000084
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル（イソブチル）カルバメート（０．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が白色の固形物（０．１８ｇ、９２％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.45 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.76 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI): (M+H)+= 507.22, 509.21.
【０２１９】
【化８３】
0005415530.tif 000085
Ｆ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド
ピリジン−３−スルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣に、１ＮのＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを加えた。４時間後に、混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物が白色の固形物（６０ｍｇ、４０％）として得られた。
【０２２０】
1H NMR(CD3OD):δ 8.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 0.73 (m, 12H); MS (ESI): (M+H)+= 648.1.
【０２２１】
実施例１６
【化８４】
0005415530.tif 000086
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（Ｎ−イソブチル−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):δ 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)-= 661.0.
【０２２２】
実施例１７
【化８５】
0005415530.tif 000087
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド
６−クロロニコチン酸（３４．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液およびＴＨＦに２時間溶かした。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物が白色の固形物（６２ｍｇ、４０％）として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 8.50-8.35 (m 1H), 8.0-7.8 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 4H), 3.30-3.03 (m, 4H), 2.1-1.6 (m, 2H), 0.96-0.71 (m, 12H); MS (ESI): (M-H)- = 646.0.
【０２２３】
実施例１８
【化８６】
0005415530.tif 000088
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化８７】
0005415530.tif 000089
Ａ）ジメチル５−（４−フルオロフェノキシ）イソフタレート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（３．１ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．１３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．６８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の混合物を室温で、開放空気下で３８時間撹拌した。さらなるフルオロフェニルボロン酸１ｇを加え、反応混合物を室温にて開放空気下で撹拌し続けた。２４時間後に、さらなるフルオロフェニルボロン酸１ｇおよび酢酸銅３００ｍｇを反応混合物に加え、これを、開放空気下で６時間撹拌し続けた。混合物をＣＨＣｌ３およびＨＣｌ水溶液と混合し、有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＳｉＯ２で、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／／８００：２００：４０で溶離して精製すると、所望の生成物（３．８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 3.89 (s, 6H).
【０２２４】
【化８８】
0005415530.tif 000090
Ｂ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
ジメチル５−（４−フルオロフェノキシ）イソフタレート（３．８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の混合物を８０℃で終夜加熱した。さらなる炭酸水素ナトリウム５００ｍｇを反応混合物に加え、１００℃で６時間加熱し続けた。ＨＰＬＣにより、単酸（大部分）、二酸（小部分）および少量の出発物質の混合物が示された。プレパラティブＨＰＬＣにより、二酸の５−（４−フルオロフェノキシ）イソフタル酸（０．４ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ、収率１１．６０％）および単酸の３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、収率６０．７％）が白色の固形物として得られた。
【０２２５】
1H NMR(CDCl3):δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.10〜6.986 (m, 4H), 3.92 (s, 3H)
【０２２６】
【化８９】
0005415530.tif 000091
Ｃ）メチル３−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．８８９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１．０２４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１分後に、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．９４９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３を混合物に加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗生成物（２．７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率９０％）が明黄色の固形物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。MS (ESI): (M+H)+ = 382.21.
【０２２７】
【化９０】
0005415530.tif 000092
Ｄ）（３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
メチル３−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート（２．７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液に氷浴温度で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４０ｍＬ）を徐々に加えた。１０分後に、混合物を室温に昇温させ、３０分間撹拌し、５０℃で１０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液１０ｍＬで処理した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで処理した。生じた混合物をＭｅＯＨおよびＴＦＡで徐々に処理し、しばらく撹拌し、大部分濃縮した。水およびＭｅＯＨを残渣に加え、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣを使用して残渣を精製すると、所望の生成物がＴＦＡ塩の白色の固形物（１．７４ｇ、５４．６％）として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 7.49〜6.97 (m, 11H), 4.56 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 356.24.
【０２２８】
【化９１】
0005415530.tif 000093
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
（３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールＴＦＡ塩（１．７４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の混合物に０℃で、３，５−ジジクロロ（didichloro）−２−ヒドロキシベンゼン（hydrixybezene）−１−スルホニルクロリド（０．９７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、室温に昇温させ、３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃと混合した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率６９．７％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.44 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.06〜6.77 (m, 10H), 6.50 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H).
【０２２９】
【化９２】
0005415530.tif 000094
Ｆ）３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルメタンスルホネート
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１４７ｍＬ、１．８９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に−３０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で加えた。混合物を１時間撹拌したが、少量の生成物しか生じなかった。したがって、さらなる塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）を−３０℃で加えた。混合物を室温に徐々に昇温させ、室温で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物が粘稠性の物質（約１．４ｇ）として得られた。この物質をさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07〜6.89 (m, 8H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.97 (s, 3H; MS : (M-H)-= 656.1.
【０２３０】
【化９３】
0005415530.tif 000095
Ｇ）Ｎ−（３−（アジドメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
粗メシル化生成物（１．４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＮａＮ３（２２０ｍｇ）と混合し、室温で終夜撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、希ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物が粘稠性の物質（１．０ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、収率８７％）として得られた。この物質をさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11〜6.73 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.22 (s, 2H); MS: (M-H) -= 603.
【０２３１】
【化９４】
0005415530.tif 000096
Ｈ）Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アジドメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１，０ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）および炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２１００ｍｇのＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で、Ｈ２ガス１ａｔｍ下で３時間撹拌した。混合物にトルエンを加えた。生じた混合物をしばらく撹拌し、固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、所望の生成物（０．８８ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ、収率９２％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 579.0.
【０２３２】
Ｉ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２７．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬ溶液に、固体のＮ−（３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１１０μＬ）を室温で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。プレパラティブＨＰＬＣにより反応混合物をそのまま精製すると、所望の生成物（７１ｍｇ、８５％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.13〜6.90 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 805.
【０２３３】
実施例１９
【化９５】
0005415530.tif 000097
Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド
ニコチン酸（２０．３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物に溶かした。４時間後に、混合物を濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物のＴＦＡ塩が白色の固形物（２７ｍｇ、２８％）として得られた。
【０２３４】
1H NMR(CD3OD): δ 8.61-8.52 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.92-6.63 (m, 5H), 4.60-4.32 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.05 -1.85 (m, 1H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.66 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ; MS (ESI): (M+H)+ = 740.
【０２３５】
実施例２０
【化９６】
0005415530.tif 000098
３−（（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）（イソブチル）カルバモイル）ピリジン１−オキシド
1H NMR(CD3OD):δ 8.32-8.18 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.89-6.42 (m, 7H), 4.57-4.33 (m, 6H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 -1.80 (m, 1H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): (M- H)-= 754.1.
【０２３６】
実施例２１
【化９７】
0005415530.tif 000099
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）メチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、イソシアネート（４０μＬ）を加えた。反応は１時間以内に完了した。プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（３０ｍｇ、３８％）が得られた。
【０２３７】
1H NMR(CD3OD):δ 7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18〜6.78 (m, 12H), 6.54 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 734.
【０２３８】
実施例２２
【化９８】
0005415530.tif 000100
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化９９】
0005415530.tif 000101
Ａ）Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−フルオロベンジル）イソフタルアミド
イソフタル酸（４．９８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（７．５０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の不均一な混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物はすぐに均一な溶液になった。４時間後に、混合物に水およびＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃ層を分離し、１ＮのＨＣｌで、続いて、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を取ると、このプロセスの間に、白色の固形物の沈殿が生じた。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過溶液を大部分濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、合わせた固形物を乾燥させると、所望の生成物（１０ｇ、８８％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 8.31 (s, 1H), 7.99, (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39〜7.02 (m, 8H), 4.5 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 381.
【０２３９】
【化１００】
0005415530.tif 000102
Ｂ）（４−フルオロ−ベンジル）−｛３−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミン
Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−フルオロベンジル）イソフタルアミド（５．１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の部分的に不均一な混合物に氷浴温度で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍの溶液１００ｍＬ）の冷たい溶液を徐々に加えた。これを氷浴温度で１時間撹拌した。これを室温に昇温させ、室温で３０時間撹拌した。混合物を約６０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物に、ＨＯＡｃ５ｍＬを加え、１時間撹拌し、これを大部分濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ１５０ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ１５０ｍＬを撹拌しながら徐々に加え、室温で２時間撹拌し、６５℃で３０分間加熱し、これを大部分濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物（４．５ｇ、９５％）が粘稠性の物質の粗生成物として得られた。この粗生成物を何らさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。
【０２４０】
1H NMR(CDCl3):δ 7.35〜6.97 (m, 12H), 3.80 (d, J= 8.2 Hz, 8H); MS (ESI): (M+H)+ = 353.
【０２４１】
Ｃ）Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
（４−フルオロ−ベンジル）−｛３−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミン（３００ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２の溶液に氷浴温度で、固体の３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（４４５ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後に、これを室温に加温し、室温で５時間撹拌した。混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（２４０ｍｇ、３５％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.49-6.74 (m, 12H), 4.29 (s, 4H), 4.24 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 803.
【０２４２】
実施例２３
【化１０１】
0005415530.tif 000103
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）カルバモイル］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＦ２ｍＬ中のＮ，Ｎ’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン）（３６５ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）および水和ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣによりそのまま精製すると、モノアシル化生成物３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．１２ｇ、２１．４％）およびジアシル化生成物Ｎ，Ｎ’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンズアミド）（０．２４５ｇ、３２．４％）が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.34〜6.80 (m, 16H), 4.59 (s, 4H), 4.24 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 731.
【０２４３】
実施例２４
【化１０２】
0005415530.tif 000104
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−クロロ−５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ’−（５−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン）（６００ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に氷浴温度で、固体の３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４２ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後に、これを室温に昇温させ、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（０．３２ｇ、２５％）が白色の固形物として得られた。
【０２４４】
1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.07〜6.79 (m, 10H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.24 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+ = 837.
【０２４５】
実施例２５
【化１０３】
0005415530.tif 000105
５−（Ｎ−（３−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液に、固体の５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸（２２．２４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、これを、室温で７０分間撹拌した。濃縮の後、混合物をそのままプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥の後に、所望の生成物（４０ｍｇ、５８．１％）が、白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56〜6.90 (m, 15H), 6.76 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+ = 725.
【０２４６】
実施例２６から９３
下記の実施例を、上記の手順を使用して製造した：
【表２】
0005415530.tif 000106
【表３】
0005415530.tif 000107
【表４】
0005415530.tif 000108
【表５】
0005415530.tif 000109
【表６】
0005415530.tif 000110
【表７】
0005415530.tif 000111
【表８】
0005415530.tif 000112
【表９】
0005415530.tif 000113
【表１０】
0005415530.tif 000114
【表１１】
0005415530.tif 000115
【表１２】
0005415530.tif 000116
【表１３】
0005415530.tif 000117
【表１４】
0005415530.tif 000118
【表１５】
0005415530.tif 000119
【表１６】
0005415530.tif 000120
【表１７】
0005415530.tif 000121
【表１８】
0005415530.tif 000122
【表１９】
0005415530.tif 000123
【０２４７】
実施例９４
【化１０４】
0005415530.tif 000124
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
0005415530.tif 000125
Ａ）Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（３．９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンジルアミン（２．９３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴温度に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）でＮ２雰囲気下で処理した。生じた混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、これを０．２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製すると（ＩＳＣＯ．条件：４０ｇカラム。溶離剤：０〜６％のＢ、勾配、溶媒Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒Ｂ：酢酸エチル（５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア）、３５分の実行。所望の生成物ピークは５分から１５分に表れた）、所望の生成物が無色の油状物（５．６ｇ、８０％）として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.85 (bs, 1H); MS (ESI):[M+H]+ = 284.0.
【０２４８】
【化１０６】
0005415530.tif 000126
Ｂ）３−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１．４０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２２ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を室温で２時間加えた。さらなる塩化スルホニル（０．３５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、ガラス状の物質が得られ、これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（ＩＳＣＯ．カラム：２４ｇ。溶離剤：Ａ：ヘキサン。Ｂ：酢酸エチル。条件：Ａから２５％のＢへ（５０分の勾配））、所望の生成物が白色の固形物（１．８ｇ、８１％）として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H),7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.13-7.09 (m,2H), 6.98 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30(s, 2H); MS (ESI): [M-H]- = 506.9.
【０２４９】
【化１０７】
0005415530.tif 000127
Ｃ）３−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド（０．９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、ボラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍの溶液）（１６ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＦＡを滴加することにより酸性化し、これを３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（ＩＳＣＯ．カラム：２４ｇ。溶離剤：Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２。Ｂ：酢酸エチルにＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア１０％。条件：Ａから４０％のＢへ（４５分の勾配））、所望の生成物が白色の固形物（０．２９ｇ、３２％）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, lH), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.58 (bs, 2H); MS (ESI):[M+H]+ = 452.9.
【０２５０】
【化１０８】
0005415530.tif 000128
Ｄ）Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中２５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が無色の油状物（０．１６ｇ、４５％）として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.65 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.85-6.84 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.77 (bs, 1H); MS (ESI):[M+H]+= 561.0.
【０２５１】
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に室温で、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、これを、室温で１．５時間撹拌した。さらなる塩化スルホニル（１５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を反応混合物に加え、これを、２時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件：溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。カラム３：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ；４５％のＢから最終の１００％Ｂへ、勾配時間：１０分、流速：２０ｍｌ／分）により精製すると、所望の生成物が白色の固形物（５６ｍｇ、５３％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.72 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m,2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 6H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS (ESI): [M-H]- = 784.9.
【０２５２】
実施例９５
【化１０９】
0005415530.tif 000129
３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
【化１１０】
0005415530.tif 000130
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロベンジル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）ベンジルカルバメート
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）安息香酸（０．５３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した。残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（溶離剤：Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：酢酸エチル；条件：１００％Ａからｌ５％Ｂへ（３５分の勾配））により精製すると、所望の生成物が白色の固形物（０．８１ｇ、８９％）として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 7.17-6.99 (m, 6H), 4.88-4.63 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
【０２５３】
【化１１１】
0005415530.tif 000131
Ｂ）３−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロベンジル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）ベンジルカルバメート（０．８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．１９ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が白色の固形物（０．６１ｇ、９５％）として得られた。1H NMR(DMSO- d6):δ 7.52-7.06 (m, 11H), 4.65-4.40 (m, 4H), 3.72 (s, 2H); MS (ESI):[M+H]+= 416.9.
【０２５５】
【化１１２】
0005415530.tif 000132
Ｃ）Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンズアミド
３−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）および２−プロパノール（６．０ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴温度に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（ＩＳＣＯ．条件：２４ｇカラム；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２５％の酢酸エチル、４０分にわたる勾配）、所望の生成物が無色の油状物（０．４７、６３％）として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.55-7.29 (m, 7H), 7.17-7.00 (m, 8H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.43- 4.36 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); MS (ESI):[M+H]+ = 524.9.
Ｄ）３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物（５１ｍｇ、５１％）として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.07 (m, 13H), 6.81 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 4H); MS (ESI):[M+H]+= 751.0.
【０２５６】
実施例９６
【化１１３】
0005415530.tif 000133
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
0005415530.tif 000134
Ａ）（４−フルオロ−ベンジル）−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミン
４−フルオロベンズアルデヒド（２．４８２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の混合溶媒（塩化メチレン２０ｍＬおよびｉ−プロパノール１０ｍＬ）中の溶液に室温で、１，４−フェニレンジメタンアミン（１．３６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯシステムにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（２．４５ｇ、６６％）が粘稠性の物質として得られた。MS (ESI): 353.1 (M+H)+.
【０２５７】
Ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
（４−フルオロ−ベンジル）−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温で、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（７４．２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物（６７ｍｇ、５６％）として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 8.99 (br s, 2H), 7.55 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 7.07 (m, 4H), 7.01 (s, 4H), 6.96 (t, 4H, J= 8.6 Hz), 4.34 (s, 4H), 4.32 (s, 4H); MS (ESI): 800.9 (M - H)-.
【０２５８】
実施例９７
【化１１５】
0005415530.tif 000135
Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛４−［（イソブチル−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホニル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン）スルホンアミド
実施例９６と同じ手順で、イソ−ブチルアルデヒドを使用。1H NMR(DMSO-d6) δ 11.06 (br s, 2H), 7.83 (d, 2H, J= 3.1 Hz), 7.64 (d, 2H,J= 3.1 Hz), 7.20 (s, 4H), 4.40 (s, 4H), 2.98 (d, 4H, J= 8.1 Hz), 1.54 (m, 2H), 0.65 (d, 12H, J= 8.1 Hz); MS (ESI): 698.6 (M + H)+.
【０２５９】
実施例９８
【化１１６】
0005415530.tif 000136
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
0005415530.tif 000137
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
４−フルオロベンズアルデヒド（４９６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および２−プロパノール（２ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に室温で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（９４５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ３ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３ｍＬを加えることにより、反応混合物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（０．６９ｇ、４８％）が粘稠性の物質として得られた。MS (ESI): 345.1 (M + H)+.
【０２６０】
【化１１８】
0005415530.tif 000138
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート（６５４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（４９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（６０４ｍｇ、５３％）が白色の固形物として得られた。MS (ESI): m/z 566.9.
【０２６１】
【化１１９】
0005415530.tif 000139
Ｃ）Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート（５６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（４４６ｍｇ、９５％）が黄褐色の固形物として得られた。MS (ESI): m/z 468.9 (M + H)+.
【０２６２】
【化１２０】
0005415530.tif 000140
Ｄ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１９ｍｇ、２７％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14 (br s, 1H), 8.41 (t, 1H,J= 5.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.52 (d, 1H, /= 2.1 Hz), 7.11-6.98 (m, 7H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (d, 2H, J= 3.1 Hz); MS (ESI): 678.7 (M + H)+.
【０２６３】
実施例９９
【化１２１】
0005415530.tif 000141
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ａ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびｉ−プロパノール２ｍＬ）中の溶液に室温で、４−フルオロベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ３ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３ｍｌを加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１６４ｍｇ、５７％）が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 577.0 (M + H)+.
【０２６４】
【化１２２】
0005415530.tif 000142
Ｂ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９．９ｍｇ、１２％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.17 (br s, 1H), 7.96 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.18-6.97 (m, 12H), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI) 786.8 (M + H)+.
【０２６５】
実施例１００
【化１２３】
0005415530.tif 000143
Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（２４．０ｍｇ、５７％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.17 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 2.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.17-6.97 (m, 12H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI): 786.1 (M + H)+.
実施例１０１〜１０２
下記の実施例を上記の手順と同様の手順を使用して製造した：
【表２０】
0005415530.tif 000144
【０２６６】
実施例１０５
【化１２４】
0005415530.tif 000145
３−クロロ−５−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
化合物を、実施例９５および２４に関して記載されている手順と同様の手順を使用して製造した。MS (ESI): 779.2 (M - H)-.
【０２６７】
実施例１０６
【化１２５】
0005415530.tif 000146
４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
【化１２６】
0005415530.tif 000147
Ａ）メチル４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンゾエート
４−フルオロベンズアルデヒド（２．４８２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合溶媒（塩化メチレン２０ｍＬおよびｉ−プロパノール２０ｍＬ）中の溶液に室温で、４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムクロリド（４．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とトリエチルアミン（２．７９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）との混合物を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えることにより、反応物をクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ系、１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、所望の化合物（３．８８ｇ、７１％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.99 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 5.53 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 2H). MS (ESI): 274.1 (M + H)+.
【０２６８】
【化１２７】
0005415530.tif 000148
Ｂ）４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−安息香酸
メチル４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンゾエート（１．３６７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４３８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。固形物が生じ、これを濾過により除去した。濾液を濃縮し、混合溶媒（ＭｅＯＨ１５ｍＬおよびＴＨＦ１５ｍＬ）に溶かした。この混合物に、２ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和して、ｐＨ３〜４にした。形成した固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥させると、明黄色の固形物が所望の生成物（１．５ｇ、６２％）として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.34 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.04 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 2H). MS (ESI): 483.8 (M + H)+.
【０２６９】
Ｃ）４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸（４８ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（Ｃｏｌｕｍｎ  ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  Ｃ１８  ２０×１００  ｍｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ含有１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡ含有１０％Ｈ２Ｏ−９０％ＭｅＯＨ）。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（４０ｍｇ、５１％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.71 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.37-7.05 (m, 13H), 6.85 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 4.70 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (br, 1H), 4.42 (br, 1H). MS (ESI): 750.8 (M + H)+.
【０２７０】
実施例１０７〜１６５
下記の実施例を実施例１０６に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した：
【表２１】
0005415530.tif 000149
【表２２】
0005415530.tif 000150
【表２３】
0005415530.tif 000151
【表２４】
0005415530.tif 000152
【表２５】
0005415530.tif 000153
【表２６】
0005415530.tif 000154
【表２７】
0005415530.tif 000155
【表２８】
0005415530.tif 000156
【表２９】
0005415530.tif 000157
【表３０】
0005415530.tif 000158
【表３１】
0005415530.tif 000159
【表３２】
0005415530.tif 000160
＊ＨＰＬＣ条件：
Ａ）ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍ  Ｂａｌｌｉｓｔｉｃカラム：６分の実行で、０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
Ｂ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％のＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
Ｃ）Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８  ４．６×５０ｍｍカラム、２．７ｕｍ；０％Ｂから１００％Ｂへの５．３分の勾配；流速３ｍＬ／分；Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。
Ｄ）Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ−１８  ４．６×５０ｍｍカラム、２．７μｍ；０％Ｂから１００％Ｂへの５．３分勾配；流速３ｍＬ／分；Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ。
【０２７１】
実施例１６６
【化１２８】
0005415530.tif 000161
４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシベンズアミド
【化１２９】
0005415530.tif 000162
Ａ）メチル４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−３−メトキシベンゾエート
メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（０．５１８ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを加えることにより、クエンチした。生じた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ＩＳＣＯシステム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離）、所望の化合物（０．３５ｇ、５７％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.64 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.08 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H). MS (ESI): 304.1 (M + H)+.
【０２７２】
【化１３０】
0005415530.tif 000163
Ｂ）４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−３−メトキシ安息香酸
化合物を、実施例１０６の工程Ｂに関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した。MS (ESI): 513.8 (M + H)+.
【０２７３】
Ｃ）４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシベンズアミド
化合物を、実施例１０６の工程Ｃに関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した。HPLC 保持時間 = 4.27 分; MS (ESI): 780.8 (M + H)+.
【０２７４】
実施例１６７
【化１３１】
0005415530.tif 000164
４−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
化合物を、実施例１０６に関して記載されている手順と同様の手順を使用して製造したが、イソブチルアルデヒドを、工程Ａの４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに使用した。HPLC 保持時間 = 4.19 分; MS (ESI): 698.8 (M + H)+.
【０２７５】
実施例１６８〜１７４
下記の実施例を、実施例１６７および１０６に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した：
【表３３】
0005415530.tif 000165
【表３４】
0005415530.tif 000166
＊ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍ  Ｂａｌｌｉｓｔｉｃカラム：６分の実行で、０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
【０２７６】
実施例１７５
【化１３２】
0005415530.tif 000167
４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
化合物を、実施例１０６に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、４−アミノ安息香酸メチルを、４−（アミノメチル）安息香酸メチルの代わりに使用した。HPLC 保持時間 = 4.19 分; MS (ESI): 734.7 (M + H)+.
【０２７７】
実施例１７６
【化１３３】
0005415530.tif 000168
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
化合物を、実施例１００に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを使用した。中間体ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの脱保護を、ＭｅＯＨ中１ＮのＨＣｌを使用して実施した。HPLC 保持時間 = 4.21 分; MS (ESI): 720.8 (M + H)+
【０２７８】
実施例１７７〜１７９
下記の実施例を、対応するアルデヒドおよび塩化スルホニルを使用して、実施例１００に関して記載された手順と同様の手順で製造した：
【表３５】
0005415530.tif 000169
【０２７９】
実施例１８０
【化１３４】
0005415530.tif 000170
Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
0005415530.tif 000171
Ａ）４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸（０．７２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液に室温で、塩化オキサリル（０．３９４ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で撹拌すると、黄色の溶液が得られた。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かした。０℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４３９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０４５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、所望の生成物（０．５１６ｇ、６２％）が明黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 527.1 (M + H)+.
【０２８０】
Ｂ）Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
４−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０．２６７ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。冷却された飽和ＮＨ４Ａｃ水溶液を加えることにより、混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、乾燥するまで凍結乾燥させると、表題化合物（４６ｍｇ、４２％）が黄褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 544.1 (M + H)+.
【０２８１】
実施例１８１
【化１３６】
0005415530.tif 000172
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルベンゾイル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド）
化合物を、実施例１８０の工程Ｂで記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、ｐ−トリルマグネシウムを、臭化フェニルマグネシウムの代わりに使用した。
【０２８２】
実施例１８２
【化１３７】
0005415530.tif 000173
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）およびエタノール（０．１５ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１４ｍｇ）が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 527.9 (M - H2O)+.
【０２８３】
実施例１８３
【化１３８】
0005415530.tif 000174
Ｎ−（４−ベンジルベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、ＭｅＯＨを加えることにより、残渣を慎重にクエンチした。混合物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（６ｍｇ）が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 530.1 (M + H)+
【０２８４】
実施例１８４
【化１３９】
0005415530.tif 000175
Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−フェノキシベンズアミド
【化１４０】
0005415530.tif 000176
Ａ）４’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド
４−ブロモベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロフェニルボロン酸（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン溶液を、窒素で１５分間パージし、減圧下で脱気した。無水Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびテトラキス触媒（０．３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を窒素下で１２時間還流させ、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の化合物（０．７５ｇ、７５％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.29-7.35 (t, 2H), 7.77-7.83 (t, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H), 7.96 -7.98 (d, 2H), 10.03 (s, 1H). MS (ESI): 201.2 (M + H)+
【０２８５】
【化１４１】
0005415530.tif 000177
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート
４’−フルオロビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバメート（１．１８ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を無水メタノールに窒素下で溶かし、４時間還流させた。反応物質を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で２０〜３０分にわたって滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌した。生じた溶液を減圧下で完全に蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％メタノールジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、所望の化合物（１．８ｇ、８５％）が明黄色の液体として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.30-1.37 (d, 9H), 3.66-3.69 (d, 4H), 4.09-4.11 (d, 2H), 7.07-7.09 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 6H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H). MS (ESI): 421.0 (M + H)+.
【０２８６】
【化１４２】
0005415530.tif 000178
Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）メチル）ベンジルカルバメート（１．８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を５〜１０分にわたって徐々に加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭに溶かし、上記混合物に０℃で徐々に加えた。２時間後に、反応混合物を減圧下、低温で濃縮し、形成した白色の沈澱物を除去した。溶液をシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーにより、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の生成物（２．３ｇ、８５％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.45 (d, 9H), 4.11-4.15 (d, 2H) 4.49-4.52 (d, 4H), 7.07-7.19 (m, 8H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.65-7.66 (d, 1H). MS (ESI): 644.0 (M - H)-.
【０２８７】
【化１４３】
0005415530.tif 000179
Ｄ）Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジルカルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭに溶かし、１０分間撹拌し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ  ２０当量）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、徐々に室温にした。４時間後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クルードな塩（０．７ｇ、８２％）を直接、次の工程で使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.9-6.99 (t, 2H), 7.08-7.10 (d, 2H), 7.17-7.20 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.6- 7.65 (t, 2H). MS (ESI): 546.0 (M + H)+.
【０２８８】
【化１４４】
0005415530.tif 000180
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノールに溶かした。溶液を１０分間撹拌し、イソブタルアルデヒド（isobutaraldehyde）（１４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。生じた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、３時間還流させ、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２４０−２８０）カラムクロマトグラフィーにより、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の生成物（１ｇ、９０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.92-0.94 (s, 6H), 2.0 (t, 1H), 2.67-2.69 (d, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.43-4.44 (s, 4H), 7.15-7.16 (d, 2H), 7.22-7.30 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.48-7.53 (d, 2H), 7.63-7.64 (d, 1H), 7.65-7.67 (t, 2H). MS (ESI): 602.2 (M + H)+.
【０２８９】
Ｆ）Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−フェノキシベンズアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリルに溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、３当量）を溶液に加え、続いて、２−フェノキシ安息香酸（０．０１４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（０．０１８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢＴ（０．０１３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮して、揮発性物質を全て除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０２５ｇ、５０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.65 (d, 3H), 0.74-0.78 (t, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.9 (t, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (t, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 4H), 6.86-6.93 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 3H), 7.00-7.13 (m, 7H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.73-7.74 (d, 1H), 7.83-7.84 (d, 1H). MS (ESI): 798.7 (M + H)+.
【０２９０】
実施例１８５
【化１４５】
0005415530.tif 000181
Ｎ−（３−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８４の化合物Ｅ、０．０４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリルに溶かした。ＤｌＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて、６−（ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（０．０１３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（０．０１８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢＴ（０．０１３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮して揮発性物質を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０３ｇ、６０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.74 (t, 6H), 1.50-1.59 (m, 6H), 1.9-2.0 (s, 1H), 3.03-3.04 (t, 2H), 3.54-3.55 (t, 4H), 4.45-4.49 (m, 6H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 6H), 7.42- 7.44 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). MS (ESI): 788.6 (M - H)-.
【０２９１】
実施例１８６〜１９３
下記の実施例を、実施例１８５に関して上記された手順と同様の手順を使用して製造した：
【表３６】
0005415530.tif 000182
【表３７】
0005415530.tif 000183
＊ＨＰＬＣ条件：
Ａ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％ＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
Ｂ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３３分の実行で、０．０５％ＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の１５分の勾配を伴う
【０２９２】
実施例１９４
【化１４６】
0005415530.tif 000184
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（３−（２、３−ジクロロフェニル）−１−イソブチルウレイド）メチル）ベンジル）−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８４の化合物Ｅ、０．０４ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液に０℃で、２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（０．０１２ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０２ｇ、４０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.85-0.87 (d, 6H), 2.0 (m, 1H),3.09-3.11 (d, 2H), 4.44-4.46 (m, 3H), 4.49 (s, 4 H), 7.03-7.05 (d, 2H), 7.13-7.15 (d, 3H), 7.21-7.29 (m,4H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS (ESI): 788.0 (M - H)-.
【０２９３】
実施例１９５
【化１４７】
0005415530.tif 000185
Ｎ−（３−（（３−（ビフェニル−２−イル）−１−イソブチルウレイド）メチル）ベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８４の化合物Ｅ、０．０４ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ５ｍＬ溶液に０℃で、２−ビフェニルイソシアネート（０．０１３ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０３ｇ、６０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.66-0.68 (d, 6H), 1.7 (m, 1H), 2.82-2.84 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43 (d, 4 H), 6.84-6.89 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.14-7.20 (m,4H), 7.23 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.44-7.46 (d, 3H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.80 (s, 1H). MS (ESI): 796.1 (M - H)-.
【０２９４】
実施例１９６〜２０５
下記の実施例を、実施例１９５に関して上記された手順と同様の手順を使用して製造した：
【０２９５】
【表３８】
0005415530.tif 000186
【表３９】
0005415530.tif 000187
＊ＨＰＬＣ条件：
Ａ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％ＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
Ｂ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％ＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の１２分の勾配を伴う。
【０２９６】
実施例２０６
【化１４８】
0005415530.tif 000188
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）フェニルスルホンアミド）−メチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
0005415530.tif 000189
Ａ）Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−フルオロベンジル）フタルアミド
０℃に冷却された二塩化フタロイル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（ＨＰＬＣグレード、２０ｍＬ）中の混合物に、４−フルオロベンジルアミン（４．６２ｇ、３７ｍｍｏｌ、２．２当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液を徐々に加えた。周囲温度で２４時間撹拌した後に、反応混合物を減圧濃縮して、トルエンを除去した。生じた残渣をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ：ヘキサンから再結晶化させると、所望の化合物（４．６ｇ、８２％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.3 (s, 2H), 9.1 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 4H ), 4.48-4.46 (d, 4H). MS (ESI): 381.2 (M + H)+.
【０２９７】
【化１５０】
0005415530.tif 000190
Ｂ）Ｎ，Ｎ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ビス（１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン）
コンデンサーおよび窒素管を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−フルオロベンジル）フタルアミド（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（ＨＰＬＣグレード、１００ｍＬ）を加えた。透明な溶液を０℃に冷却し、その後、ボロンジメチスルフィド（１２ｇ、１５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ、３０当量）を徐々に加えた。反応混合物を３６時間還流させ、−１０℃から−１５℃に冷却し、泡立ちが止まるまで、滴下漏斗を介して徐々に、メタノールで処理した（５０ｍＬ）。反応混合物を乾固するまで濃縮し、いったん再び０℃に冷却し、その後、メタノール（１００ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を４０時間還流させ、乾燥するまで減圧下で濃縮すると、粗生成物（１．５ｇ、８５％）が固形物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.32-7.28 (m 6H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 8H). MS (ESI): 353.2 (M + H)+.
【０２９８】
【化１５１】
0005415530.tif 000191
Ｃ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ビス（１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン）（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（ＨＰＬＣグレード、５０ｍＬ）中の混合物に０℃で、トリエチルアミン（０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、乾固するまで濃縮した。水を残渣に加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。生じた残渣をシリカゲル（２３０−４００）カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物（０．８ｇ、５３％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 2H ), 3.60 (s, 2H). MS (ESI): 562.0 (M + H)+.
【０２９９】
Ｄ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）−ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（ＨＰＬＣグレード、２０ｍＬ）中の混合物に０℃で、トリエチルアミン（０．０．１３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、２８．５％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.73-7.72 (t, 1 H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 5H), 6.86-6.80 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.37-4.29 (s, 2H), 4.24-4.23 (d, 4H). MS (ESI): 785.0 (M - H)-.
【０３００】
実施例２０７
【化１５２】
0005415530.tif 000192
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシベンズアミド
【化１５３】
0005415530.tif 000193
Ａ）１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン
（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２．５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）および４’−クロロビフェニル−３−カルバルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の均一な混合物に窒素雰囲気下で、酢酸（１．２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１３．５時間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２．５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。さらに５時間の撹拌の後に、反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、２３０−４００メッシュ粒径）により、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（３．４３ｇ、５９％）が無色の油状物として得られた。MS (ESI): 326.1 (M + H)+.
【０３０１】
【化１５４】
0005415530.tif 000194
Ｂ）３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸
クロロスルホン酸（１３．９ｍＬ、２０９．０ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（６．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を１０分にわたって少量ずつ加えた。次いで、混合物を６５℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を室温に冷却した後に、反応混合物を、激しく撹拌されている砕氷に慎重に注ぎ、さらなる生成物が水性層に残らなくなるまでＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、３−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ−安息香酸が白色の固形物（７．０ｇ、７４％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０２】
３−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ安息香酸（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の不均一な混合物に、室温、窒素下で、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた均一な混合物に、１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）メタンアミン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を１５時間撹拌し、その後、３−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ安息香酸（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後に、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に加温した。６時間後に、反応混合物を減圧濃縮して揮発性物質を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。生じた混合物をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。水性層を１ＮのＨＣｌで、ｐＨ１〜２まで酸性化し（ＥＭＤ  ｃｏｌｏｒＰＨａｓｔ  ｐＨ０〜１４ ｐＨストリップ）、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、オフホワイト色の固形物が得られた。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、ＯＤＳ−Ａ、５０×５００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する５０％から９０％への水性メタノールの３０分の勾配）により精製すると、所望の化合物（２５４ｍｇ、２６％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 13.25 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.38-7.05 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H). MS (ESI): 558.2 (M - H)-.
【０３０３】
Ｃ）Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スルファモイル）−４−ヒドロキシベンズアミド
３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸（６０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の均一な混合物に室温、窒素下で、塩化オキサリル（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、続いて、無水ＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、減圧濃縮すると、３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドが無色の残渣として得られた。
【０３０４】
その酸塩化物の無水ＤＣＭ中の均一な混合物に、フェニルメタンアミン（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に、反応混合物を減圧濃縮すると、金色のガラス状物質が得られ、これを、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、２５０×２０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する５８％から９０％への水性メタノールの３０分の勾配）により精製すると、表題化合物（２３．１ｍｇ、６６％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.61 (bs, 1H), 9.21-9.14 (m, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.39-7.03 (m, 12H), 4.57-4.43 (m, 6H). MS (ESI): 649.1 (M + H)+.
【０３０５】
実施例２０８
【化１５５】
0005415530.tif 000195
５−クロロ−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化１５６】
0005415530.tif 000196
Ａ）４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
４−（トリフルオロメチル）フェノール（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の均一な混合物にアルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間加熱し、その後、氷に注いだ。生じた沈澱物を減圧濾過により単離し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させると、所望の化合物（１．４ｇ、７０％）がクリーム色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI): 267.1 (M + H)+.
【０３０６】
【化１５７】
0005415530.tif 000197
Ｂ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタンアミン
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の混合物に室温、窒素下で、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間撹拌し、その後、酢酸（０．４２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴加した。さらに３０分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。２０時間後に、反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ系、ＣＨＣｌ３中０〜５％のＭｅＯＨで溶離）により精製すると、所望の化合物（０．５１ｇ、２４％）が無色の油状物として得られた。MS (ESI): 376.1 (M + H)+.
【０３０７】
【化１５８】
0005415530.tif 000198
Ｃ）５−クロロ−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−ベンジル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸
３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−スルファモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸（実施例２０７の化合物Ｂ）の製造と同様の方法で、但し、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−メタンアミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−メタンアミンの代わりに使用して、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を所望の化合物（０．１７ｇ、８７％）に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.98-6.78 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H). MS (ESI): 608.1 (M - H)-.
【０３０８】
Ｄ）５−クロロ−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−スルファモイル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシベンズアミド（実施例２０７の化合物Ｃ）の製造と同様の方法だが、但し、５−クロロ−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ベンジル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸を３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用し、アニリン（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミンの代わりに使用して、５−クロロ−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を表題化合物（０．０４ｇ、３７％）に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.48 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). MS (ESI): 685.1 (M + H)+.
【０３０９】
実施例２０９
【化１５９】
0005415530.tif 000199
３，５−ジクロロ−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
0005415530.tif 000200
Ａ）３−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロブロモベンゼン（１４．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、続いて、銅粉末（１．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を６０時間還流させ、その後、濾過して、銅粉末を除去した。次いで、濾液を減圧下で蒸留して、ピリジンを除去した。生じた残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の化合物（３．０ｇ、３５％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.96 (s, 1H), 7.61-7.58 (t, 1H), 7.50-7.48 (t, 1H), 7.42-7.41 (t, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H). MS (ESI): 218.0 (M + H)+.
【０３１０】
【化１６１】
0005415530.tif 000201
Ｂ）（Ｅ）−３−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドオキシム
３−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール中の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物（３ｇ、９４％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.42-7.38 (t, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.27-7.23 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.01- 6.99 (m, 1H). MS (ESI): 232.2 (M + H)+.
【０３１１】
【化１６２】
0005415530.tif 000202
Ｃ）（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタンアミン
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール中の混合物に、ラネーニッケル（３００ｍｇ、１０％ｗｔ／ｗｔ）を、続いて、アンモニア水溶液（容量で１０％）を加えた。反応混合物を周囲温度、水素圧力下で４時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を高真空下で濃縮すると、所望の化合物（１．８ｇ、６４％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.17 (m, 3H), 7.07-6.80 (m, 4H), 6.79-6.76 (t, 1H), 3.67 (s, 1H). MS (ESI): 218.2 (M + H)+.
【０３１２】
【化１６３】
0005415530.tif 000203
Ｄ）４−フェニルブタナール
０℃に冷却された４−フェニルブタン−１−オール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）のＤＣＭ中の混合物に、デスマーチンペルヨージナン（８．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（６００ｍｇ、６１％）が得られた；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.77-9.76 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 2.69-2.65 (t, 2H), 2.45-2.49 (t, 2H), 1.94-2.00 (m, 3H). MS (ESI): 166.2 (M + H)+.
【０３１３】
【化１６４】
0005415530.tif 000204
Ｅ）Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−４−フェニルブタン−１−アミン
（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール中の混合物に、４−フェニルブタナール（１３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間還流させ、次いで、０℃に冷却し、その後、ＮａＢＨ４（１０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を少量ずつ加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物（２００ｍｇ、６２％）が得られた；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.33-6.86 (m, 13H), 3.72-3.50 (s, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H). MS (ESI): 350.2 (M + H)+.
【０３１４】
Ｆ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルブチル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−４−フェニルブタン−１−アミン（１００ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（８６ｍｇ、８５ｍｍｏｌ、３当量）を、続いて、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（７５ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４５ｍｇ、２８％）が得られた；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.67-7.66 (d, 1H), 7.58-7.57 (d, 1H), 7.30-7.26 (t, 1H), 7.23-7.20 (t, 2H), 7.15-7.00 (m, 6H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.26-3.22 (t, 2H), 2.46-2.43 (t, 2H), 1.42-1.34 (m, 4H). MS (ESI): 574.0 (M - H)-.
実施例２１０〜２２９
下記の実施例を、実施例２０８および２０９のための手順と同様の手順を使用して製造した：
【表４０】
0005415530.tif 000205
【表４１】
0005415530.tif 000206
【表４２】
0005415530.tif 000207
【表４３】
0005415530.tif 000208
＊ＨＰＬＣ条件：
Ａ）ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍカラム：６分の実行で、０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
Ｂ）ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ５、４．６×５０ｍｍカラム：６分の実行で、０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
Ｃ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％のＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配。
【０３１５】
実施例２３０
【化１６５】
0005415530.tif 000209
Ｎ−（（４’−アミノビフェニル−３−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１６６】
0005415530.tif 000210
Ａ）４’−ニトロビフェニル−３−カルバルデヒド
３−ブロモベンズアルデヒド（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を含有する密閉可能なフラスコに、４−ニトロフェニルボロン酸（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを混合物に気泡導入し、その後、フラスコを密閉し、混合物を室温で撹拌した。４日後に、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配し、混合物全体をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液の水性層および有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ系、１２０ｇ、ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカフラッシュカラム、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、所望の化合物（１．７ｇ、４７％）がオフホワイト色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 10.05 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H). MS (ESI): 228.1 (M + H)+.
【０３１６】
【化１６７】
0005415530.tif 000211
Ｂ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４’−ニトロビフェニル−３−イル）メタンアミン
１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン（実施例２０７の化合物Ａ）の製造と同様の方法で、４’−ニトロビフェニル−３−カルバルデヒド（０．７３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を所望の化合物（０．８２ｇ、７１％）に変換した。1H NMR(CDCl3)δ 8.34-8.30 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.58- 7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H). MS (ESI): 337.4 (M + H)+.
【０３１７】
【化１６８】
0005415530.tif 000212
Ｃ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−ニトロビフェニル−３−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（実施例２０７の化合物Ｂ）の製造と同様の方法で、但し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）メタンアミンを１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）メタンアミンの代わりに使用し、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５−（クロロスルホニル）−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用して、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４’−ニトロビフェニル−３−イル）メタンアミン（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を所望の化合物（０．９２ｇ、７０％）に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.51 (s, 2H). MS (ESI): 559.2 (M - H)-.
【０３１８】
Ｄ）Ｎ−（（４’−アミノビフェニル−３−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４’−ニトロビフェニル−３−イル）−メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および鉄（０．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を７０℃、窒素雰囲気下で加熱した。４０分後に、反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで、続いて、ＣＨＣｌ３で十分にすすいだ。合わせた濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３に溶かし、次いで、ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカフラッシュカラム（１２ｇ）に、ＣＨＣｌ３で溶離して通過させた。適切なフラクションを減圧濃縮すると、表題化合物（０．１８ｇ、８４％）がオフホワイト色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 8H), 6.93 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H). MS (ESI): 531.0 (M + H)+.
【０３１９】
実施例２３１
【化１６９】
0005415530.tif 000213
Ｎ−（（４’−アジドビフェニル−３−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
氷冷されているＮ−（（４’−アミノビフェニル−３−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アジドトリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。１時間後に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。さらに１６時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、反応物を水でクエンチし、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、次いで、ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカフラッシュカラム（４ｇ）を通し、ヘキサンで、続いて、ＣＨＣｌ３で溶離した。適切なフラクションを減圧濃縮すると、表題化合物（０．０４ｇ、５０％）が茶色のガラスとして得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28- 7.18 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.49 (s, 2H). MS (ESI): 555.3 (M - H)-
【０３２０】
実施例２３２
【化１７０】
0005415530.tif 000214
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１７１】
0005415530.tif 000215
Ａ）１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン
（４’−クロロビフェニル−３−イル）メタンアミンＨＣｌ塩（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）および２−プロパノール（６．００ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．２８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。室温で３時間撹拌した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、１０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の化合物（０．６３ｇ、７３％）が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.62-7.41 (m, 6H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 2H). MS (ESI): 326.0 (M + H)+.
【０３２１】
Ｂ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（６１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（４６ｍｇ、３９％）がガラス状の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 5H), 7.05-7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H). MS (ESI): 550.0 (M-H)-.
【０３２２】
実施例２３３
【化１７２】
0005415530.tif 000216
３−クロロ−Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
１−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン（実施例２３２の化合物Ａ、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、次いで、撹拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を徐々に加え、混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭに溶かした３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８０ｍｇ  ０．６ｍｍｏｌ  １．０当量）を上記の溶液に加え、生じた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（２４０−２８０）カラムクロマトグラフィーにより、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（０．２ｇ、５６％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (d, 5H), 7.32-7.29 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H ), 7.15-7.13 (d, 1H), 6.98-6.94 (t, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.58-4.53 (d, 2H). MS (ESI): 585.8 (M + H)+.
【０３２３】
実施例２３４
【化１７３】
0005415530.tif 000217
５−クロロ−Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物を、実施例２３３に関して記載された手順と同様の手順に従って製造した。MS (ESI): 585.7 (M + H)+.
【０３２４】
実施例２３５
【化１７４】
0005415530.tif 000218
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オクチルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
0005415530.tif 000219
Ａ）Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−１−（４−オクチルフェニル）メタンアミン
（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタンアミン（実施例２０９の化合物Ｃ、１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール中の混合物に、４−オクチルベンズアルデヒド（Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．、１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間還流させ、その後、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）で少量ずつ処理した。１５分間撹拌した後に、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物（２２０ｍｇ、７８％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.29 (t, 1H), 7.21-7.19 (d, 2H), 7.14-7.06 (m, 5 H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.70-3.68 (d, 4 H), 2.60-2.57 (t, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 10H), 0.90-0.87 (t, 3H). MS (ESI): 420.2 (M + H)+.
【０３２５】
Ｂ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オクチルベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−１−（４−オクチルフェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いて、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後に、反応混合物をＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（２５ｍｇ、１６％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.64-7.63 (d, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.43-4.40 (d, 4H), 3.35-3.30 (m, 6H), 2.55-2.51 (t, 2H), 1.57-1.56 (t, 3H), 1.3 (s, 10H), 0.87- 0.91 (t, 3H). MS (ESI): 644.0 (M - H)-
【０３２６】
実施例２３６〜２３９
下記の実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【表４４】
0005415530.tif 000220
＊ＨＰＬＣ条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％のＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
【０３２７】
実施例２４０
【化１７６】
0005415530.tif 000221
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
0005415530.tif 000222
Ａ）メチル３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＣＭに溶かし、１０分間撹拌し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、３当量）で徐々に処理した。ピリジン中のメタノールを滴加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応物質を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．９ｇ、９０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.93 (s, 6H), 7.02-6.06 (t, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H). MS (ESI): 247.0 (M + H)+.
【０３２８】
【化１７８】
0005415530.tif 000223
Ｂ）メチル４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（１．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエンに溶かし、４−クロロフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、窒素で１０分間パージし、減圧で脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４４７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加えた。混合物を１２０℃で１２時間還流加熱し、周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応物質を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としての５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物（１．７ｇ、８０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.49 (s, 3H), 3.93-3.95 (s, 3H), 7.20-7.25 (t, 1H), 7.39- 7.53 (m, 5H), 7.74-7.78 (t, 1H). MS (ESI): 277.1 (M + H)+.
【０３２９】
【化１７９】
0005415530.tif 000224
Ｃ）（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）メタノール
メチル４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（１．７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに窒素下で溶かし、０℃に冷却した。次いで、１ＭのＬＡＨ溶液（０．３４９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で滴加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。混合物を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．４ｇ、９２％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.42(s, 3H), 3.88-3.90 (d, 1H), 4.77-4.78 (m, 2H), 7.18-7.21 (t, 1H), 7.26-7.29 (t, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.51-7.54 (t, 2H). MS (ESI): 248.2 (M + H)+.
【０３３０】
【化１８０】
0005415530.tif 000225
Ｄ）４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）メタノール（８００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液に０℃で、クロロクロム酸ピリジニウム（３．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、４．３当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、シリカパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０）で、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物（０．４３０ｇ、５４％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.83-3.94 (s, 3H), 7.02-7.05 (t, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.46-7.48 (t, 1H), 7.57-7.59 (t, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.74-7.76 (d, 1H). MS (ESI): 248.0 (M + H)+.
【０３３１】
【化１８１】
0005415530.tif 000226
Ｅ）１−（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン
４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロフェニル）メタンアミン（１９０ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥メタノール溶液を１０分間撹拌した。反応混合物を２時間還流加熱し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１３１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）を徐々に加え、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で０℃でクエンチした。反応混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（０．５９０ｇ、９５％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.36 (s, 3H), 3.82-3.86 (d, 4H), 7.00-7.05 (t, 3H), 7.14-7.18 (t, 1H), 7.23-7.25 (t, 1H), 7.35-7.40 (d, 4H), 7.51-7.54 (d, 2H). MS (ESI): 356.2 (M + H)+.
【０３３２】
Ｆ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
１−（４’−クロロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン（５９０ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液を窒素下、０℃でトリエチルアミン（４９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）で徐々に処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭに溶かした３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５２７ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液で処理した。生じた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０）で、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、表題化合物（０．４００ｇ、５０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.32 (s, 3H), 4.52-4.53 (d, 4H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI): 577.8 (M - H)-.
【０３３３】
実施例２４１
【化１８２】
0005415530.tif 000227
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
0005415530.tif 000228
Ａ）３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦに溶かし、１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．８２８ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzotrizole）（８６０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣ  ＨＣｌ（１．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０）で、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物（１ｇ、８５％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.71-7.74 (d, 1H), 7.85-7.88 (d, 1H). MS (ESI): 278.2 (M+).
【０３３４】
【化１８４】
0005415530.tif 000229
Ｂ）４’６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロフェニルボロン酸（７８７ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）をトルエンに溶かし、１０分間撹拌した。溶液を窒素で１０分間パージし、減圧下で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（６９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応物に加えた。混合物を窒素下で１２時間還流させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０）で、５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、所望の化合物（１ｇ、９０％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.37-3.39 (s, 3H), 3.60-3.64 (s, 3H), 7.10-7.13 (t, 1H), 7.25-7.27 (t, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 3H). MS (ESI): 310.2 (M+).
【０３３５】
【化１８５】
0005415530.tif 000230
Ｃ）４’，６−ジクロロビフェニル−３−カルバルデヒド
４’，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに溶かし、１０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍの溶液、１．８３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、４当量、１３ｍＬ）を１５〜３０分にわたって徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で−７８℃でクエンチし、周囲温度で３０分間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。水性層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（０．７ｇ、８７％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.06-7.09 (d, 2H), 7.24- 7.27 (d, 2H), 7.40 (s, IH), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H).
【０３３６】
【化１８６】
0005415530.tif 000231
Ｄ）１−（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン
４’，６−ジクロロビフェニル−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）および４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．４９８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥メタノールに溶かした。生じた溶液を１０分間撹拌し、２時間還流加熱し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．２９４５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２当量）を徐々に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。０℃で１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、混合物を周囲温度で１〜２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．２ｇ、８６％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.76-3.81 (s, 4H), 7.00-7.08 (m, 4H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H). MS (ESI): 360.2 (M+).
【０３３７】
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
１−（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＣＭに溶かし、生じた溶液を１０分間撹拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）を上記溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭに溶かされた３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを１０分間にわたって徐々に加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０）で、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、表題化合物（０．１４ｇ、４６％）が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 4.47 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H). MS (ESI): 583.8 (M - H)-.
【０３３８】
実施例２４２〜２６６
下記の実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して製造した：
【表４５】
0005415530.tif 000232
【表４６】
0005415530.tif 000233
【表４７】
0005415530.tif 000234
【表４８】
0005415530.tif 000235
【表４９】
0005415530.tif 000236
＊ＨＰＬＣ条件：
Ａ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％のＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
Ｂ）Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：３５分の実行で、０．０５％のＴＦＡを含有する１４から９５％へのＭｅＣＮ水溶液の２５分の勾配を伴う。
Ｃ）Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍカラム：５分の実行で、０．１％のＴＦＡを含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
Ｄ）ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍ  Ｂａｌｌｉｓｔｉｃカラム：６分の実行で、０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液の４分の勾配を伴う。
Ｅ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μカラム：２０分の実行で、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３水溶液を含有する１０から１００％へのＭｅＯＨ水溶液の１２分の勾配を伴う。
【０３３９】
実施例２６７
【化１８７】
0005415530.tif 000237
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（フェネチルチオメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化１８８】
0005415530.tif 000238
Ａ）メチル３−（フェネチルチオメチル）ベンゾエート
フェニルエチルメルカプタン（０．６６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮すると、明黄色の油状物が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、９６％）が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.96- 7.94 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25- 7.17 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H). MS (ESI): 287.1 (M + H)+.
【０３４０】
【化１８９】
0005415530.tif 000239
Ｂ）３−（フェネチルチオメチル）安息香酸
メチル３−（フェネチルチオメチル）ベンゾエート（１．１５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。固形物を濾過し、減圧乾燥させると、所望の生成物（１．０５ｇ、９５％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H). MS (ESI): 273.1 (M + H)+.
【０３４１】
【化１９０】
0005415530.tif 000240
Ｃ）Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−３−（フェネチルチオメチル）ベンズアミド
３−（フェネチルチオメチル）安息香酸（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェネチルアミン（０．２４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。透明な反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ジクロロメタン中２０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物（０．３４ｇ、４７％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 6.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 2H). MS (ESI): 394.1 (M + H)+.
【０３４２】
【化１９１】
0005415530.tif 000241
Ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（フェネチルチオメチル）ベンジル）エタンアミン
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−３−（フェネチルチオメチル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、ＭｅＯＨおよびＴＦＡ２ｍＬを加え、生じた混合物を３時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲルにより、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを１０％含有するヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物（０．１８ｇ、５８％）が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.14 (m, 11H), 7.01-6.95 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.73-2.64 (m, 2H). MS (ESI): 380.1 (M + H)+.
【０３４３】
Ｅ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（フェネチルチオメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（フェネチルチオメチル）ベンジル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かした。混合物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（５０ｍｇ、４４％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 9H), 6.98- 6.89 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 4H). MS (ESI): 602.0 (M - H)-.
【０３４４】
実施例２６８〜２６９
下記の実施例を、実施例２６７に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した：
【表５０】
0005415530.tif 000242
【０３４５】
実施例２７０
【化１９２】
0005415530.tif 000243
６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド
【化１９３】
0005415530.tif 000244
Ａ）メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート
２−エチル６−メチルピリジン−２，６−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．９５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を−４０℃で数回で徐々に加えた。１０分後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、１ＮのＨＣｌ５ｍＬを加え、混合物を２０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮すると、所望の化合物（２．６ｇ、５４％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)  δ 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI): 168.1 (M + H)+.
【０３４６】
【化１９４】
0005415530.tif 000245
Ｂ）メチル６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリネート
メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート（２．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．８１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４２ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、所望の化合物（４．２ｇ、８５％）が茶色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). MS (ESI): 246.1 (M + H)+.
【０３４７】
【化１９５】
0005415530.tif 000246
Ｃ）メチル６−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ピコリネート
メチル６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリネート（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（０．７５ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、所望の化合物（１４０ｍｇ、３１％）が油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H). MS (ESI): 275.1 (M + H)+.
【０３４８】
【化１９６】
0005415530.tif 000247
Ｄ）メチル６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）−メチル）ピコリネート
メチル６−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）ピコリネート（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物（０．１９ｇ、７４％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.93-7.80 (m., 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI): 499.0 (M + H)+.
【０３４９】
【化１９７】
0005415530.tif 000248
Ｅ）６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）−メチル）ピコリン酸
メチル６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ピコリネート（０．１８５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を濃縮すると、所望の生成物（０．１８ｇ、９９％）が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.93 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H). MS (ESI): 485.0 (M + H)+.
【０３５０】
Ｆ）６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピコリンアミド
６−（（３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニルスルホンアミド）メチル）ピコリン酸、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２０．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた赤色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨで希釈した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（４８ｍｇ、４７．１％）が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 724-7.17 (m, 3H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 4H), 6.69 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.47-4.46 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (s, 1H). MS (ESI): 752.1 (M + H)+.
【０３５１】
実施例２７１〜２７５
下記の実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【表５１】
0005415530.tif 000249