(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチラポン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物又は水和物である第一薬剤、及び
ベンゾジアゼピン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物である第二薬剤
を含む依存症、うつ病、又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療用の医薬組成物であって、第一薬剤又は第二薬剤の用量レベルが、当該薬剤が単独で投与された場合の効果を達成するために必要とされる用量レベルよりも低い、前記医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）メチラポン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物である第一薬剤、
（ｂ）ベンゾジアゼピン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物である第二薬剤、
（ｃ）担体若しくは賦形剤、保存剤、又は第一薬剤若しくは第二薬剤の溶解度を増加させる物質
からなる、依存症、うつ病、又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療用の医薬組成物であって、第一薬剤又は第二薬剤の用量レベルが、当該薬剤が単独で投与された場合の効果を達成するために必要とされる用量レベルよりも低い、前記医薬組成物。
【請求項３】
前記第一薬剤がメチラポンである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第一薬剤が、メチラポンの医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ベンゾジアゼピンが、オキサゼパム又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、経口投与又は静脈内投与のために剤形されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、単位投与剤形あたり、１０〜６０００ｍｇのメチラポン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物、及び５〜１００ｍｇのオキサゼパム、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、単位投与剤形あたり、２５０〜１０００ｍｇのメチラポン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物、及び５〜６０ｍｇのオキサゼパム、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、又は水和物を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
交感神経系における活性を阻害する第三薬剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第三薬剤が、βブロッカー又は他の抗不安化合物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗不安化合物が、選択的セロトニン最取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、又はアンジオテンシンＩＩ阻害剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記βブロッカーが、ソタロール、イモロール、カルテオロール、カルベジロール、ナドロール、ナドール／ベンドロフルエタジド、プロプラノロール、プロプラノロール／ＨＣＴＺ、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、ラベタロール、アセブトロール、アテノロール／ＨＣＴＺ、アテノロール、チモロール／ＨＣＴＺ、メトプロロール、ラベタロール、ピンドロール、ビソプロロール、ビソプロロール／ＨＣＴＺ、又はエスモロールであるか、又は
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム・オキサレート、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、又はセルトラリンであるか；又は前記アンジオテンシンＩＩ阻害剤が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、又はバルサルタンである、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、依存症の治療のために使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
依存症、うつ病、又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を患う患者を治療するための医薬の製造における、メチラポン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物又は水和物である第一薬剤、及び
ベンゾジアゼピン、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物、水和物である第二薬剤を含む組成物の治療有効量の使用であって、第一薬剤又は第二薬剤の用量レベルが、当該薬剤が単独で投与された場合の効果を達成するために必要とされる用量レベルよりも低い、使用。
【請求項１５】
前記依存症が、物質に対する中毒である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記物質が、化学刺激物質、オピエート、ニコチン、アルコール、疼痛緩和処方薬、又は天然植物由来の薬剤である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記化学刺激薬が、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、或いはそれらのアナログである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記オピエートが、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらのアナログである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記天然植物由来薬剤がマリファナである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記中毒が、行為に対する依存症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
前記行為が、ギャンブル又は性的行為への従事である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記うつ病が、大うつ病障害又は気分変調を伴い、双極性うつ病であり、又は医学的状態又は物質乱用を伴う、請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
前記第一薬剤が、単位用量剤形１０〜６０００ｍｇのメチラポンであり、そして第二薬剤が、５〜１００ｍｇの単位用量剤形のオキサゼパムである、請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
前記第一薬剤が、単位用量剤形２５０〜１０００ｍｇのメチラポンであり、そして第二薬剤が、５〜６０ｍｇの単位用量剤形のである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
中枢神経系における活性を阻害する第三薬剤をさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、依存症、不安症、うつ病、統合失調症、及び関連する状態(例えば、不眠症)などの精神神経疾患を含む様々な状態及び障害を治療する方法に関し、そしてより一般的に、神経系及び内分泌系の区別された組織を標的とする医薬製剤の製造方法及び使用方法にも関する。
【０００２】
本出願は２００５年１１月１０日に出願された米国出願第60/735,507号及び２００６年２月２日に出願された米国出願第60/764,727号の利益を主張する。本出願から生じうる全ての米国特許のために、これらの２つの先願の内容の全てを本明細書に援用する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、特定のタイプの治療薬が、精神神経疾患及び関連する障害、例えば依存症(例えば、薬剤などの物質又はギャンブルなどの行為への依存症)を治療するために組み合わせて使用できるという発明者の発見に部分的に基づいている。より具体的に、これらの薬剤は、摂食障害；うつ病；破壊的行動障害(例えば、注意欠陥障害、例えば注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ))；統合失調症；不安症(例えば、外傷後ストレス障害の関係で経験された不安症)；睡眠障害；及び/又は関連する状態又は結果として生じる状態を治療するために使用することができる。例えば、本発明は、肥満又は様々な摂食障害を治療又は予防するために使用できる組成物及び方法を含む。当該組成物は、不眠症の治療又は予防に用いることができる。不眠症は、ストレス又はストレス関連障害(例えば、不眠症)と関連する状態から独立して又は当該状態と関連して生じうる。より一般的に、これらの状態は、副腎皮質ホルモン過剰症、視床下部-下垂体-副腎(ＨＰＡ)系又は前頭前野での他の活性(例えば、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)の調節の変化)及び/又は交感神経系における過剰活性として記載されることがある。
【０００４】
本組成物は、更年期の間に経験する症状又は月経周期に関連する症状(例えば、月経前症候群)の幾つかを軽減するために使用することができる。
【０００５】
従って、本発明は、医薬組成物、並びに医薬組成物を製造する方法及び患者に投与する(例えば処方及び自己投与する)方法を特徴とする。現在の技術水準を考慮すれば、本明細書に記載される治療薬は、一回用製剤(例えば、１の錠剤、カプセルなどであって、それらは徐放性及び制御放出をもたらすように設計されうる)に剤形されるということを出願人は期待する。しかしながら、本発明は、それに限定されず、そして当該治療薬を組み合わせ、そして投与する代表的な代替法がさらに以下に記載される(例えば、溶液が静脈内投与されることもある)。
【０００６】
明確な製剤又は形態にも関わらず、本組成物は、視床下部・下垂体・副腎(ＨＰＡ)系を標的とする少なくとも１の活性成分、及び(例えば、前頭前野においてＧＡＢＡA受容体を標的することにより)前頭前野を標的とする少なくとも１の活性成分を含みうる。より具体的に、本組成物は、コルチコトロピン放出ホルモン(ＣＲＨ)を抑制し；副腎皮質ホルモン(ＡＣＴＨ)を抑制し；及び/又はコルチソールを抑制する第一活性薬のうちの少なくとも１を含むことができる。例えば、当該薬剤は、下垂体からのＡＣＴＨの放出を刺激するＣＲＨの能力を低減し、副腎からのコルチソールの放出を刺激するＡＣＴＨの能力を低減し、又はコルチソールの合成、分泌、又は活性を抑制することができる。例えば、本組成物が、任意の特定のメカニズムによりその効果を発揮する組成物に限定されない一方、コルチソール活性を阻害する薬剤は、グルココルチコイド受容体への結合についてコルチソールと競合することにより、及び/又は受容体活性化、二量化、又はグルココルチコイド応答エレメントを通した転写シグナルなどの下流事象を阻害することにより、コルチソール活性を阻害しうる。これらの薬剤は、ミネラルコルチコイド受容体などの別のタイプのアドレノコルチコステロイド受容体に結合する薬剤、及び／又はミネラルコルチコイド受容体の結合に続く下流事象を抑制する薬剤でありうる。
【０００７】
当該組成物は、さらに、例えばγ-アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)の発現又は活性を増加させ；ＧＡＢＡを模倣し；前頭前野においてＧＡＢＡ代謝を抑制し；及び/又はそうでない場合、前頭前野においてＧＡＢＡシグナルを刺激することにより、前頭前野を標的とする少なくとも１の第二活性薬を含むことができる。上述の通り、当該組成物は、例えば、徐放性製剤における薬剤自体の物理的組み合わせ(例えば、混合物又は懸濁物)のため、第一薬剤と第二薬剤を含むことができる。別の実施態様では、当該組成物は、パッケージングを共有するため組み合わされることもある(例えば、第一活性薬を含む錠剤及び第二活性薬を含む錠剤は、単一のブリスターパックに組み合わされ、場合により１週のうちの日付及び/又は１日のうちの時間を示すように記号が付される)。静脈内投与用の溶液は、第一薬剤を含む１の溶液と第二薬剤を含む１の溶液にパッケージングされ、同時又は連続投与についての説明書を伴う。
【０００８】
具体的な実施態様では、組成物は、以下の表の一列目に記載される１以上のタイプの薬剤、そして二列目に記載される１以上のタイプの薬剤を含むことができる。
【表１】
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【０００９】
これらのタイプの薬剤のいずれか又は両方が、交感神経系の活性を抑制する薬剤(例えば、プロプラノロール(Ｉｎｄｅｒａｌ(登録商標))などのβブロッカー)と組み合わされうる。第三薬剤として含まれ得るβ-ブロッカー及び他の薬剤(例えば、抗不安薬)は、さらに以下に記載される。こうして、組成物又は薬物治療の組み合わせは、(例えば、受容体に結合し、そしてエピネフリンとの相互作用を抑制することにより)β-アドレナリン受容体を抑制する薬剤、或いはそうでない場合、抗高血圧薬又は抗不安薬として作用する薬剤を含むことができる。
【００１０】
具体的な実施態様では、ＣＲＨを抑制する薬剤は、前頭前野においてＧＡＢＡを刺激する薬剤と、交感神経系において活性を抑制する薬剤と組み合わせられ；ＡＣＴＨを抑制する薬剤は、前頭前野においてＧＡＢＡを刺激する薬剤と交感神経系において活性を抑制する薬剤と組み合わせられ；コルチソールを抑制する薬剤は、前頭前野においてＧＡＢＡを刺激する薬剤と交感神経系において活性を抑制する薬剤と組み合わせられ；そして副腎皮質ステロイドに結合する１以上の薬剤は、交感神経系において活性を抑制する薬剤と組み合わせられうる。これらの典型的な実施態様では、言及された薬剤は、本明細書に記載された薬剤でありうる(例えば、ＧＡＢＡを刺激する薬剤は、前頭前野においてＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤であり；前頭前野においてＧＡＢＡを模倣する薬剤(例えば、ＧＡＢＡ受容体(例えば、ＧＡＢＡA)アゴニスト)；又はＧＡＢＡ代謝を抑制する薬剤でありうる)。
【００１１】
ＧＡＢＡは、受容体結合の後に、抑制されたニューロンを過分極させる抑制性の神経伝達物質である。この結合は、直接的又は間接的に塩素及びカリウムチャネルを開かせる。活性化されたイオンチャネル型受容体は、イオンチャネル自体である一方、代謝受容体は、中間Ｇタンパク質を介してイオンチャネルを活性化させるＧタンパク質結合受容体である。受容体のいずれかのタイプは、ＧＡＢＡを模倣するように作用することにより活性化され、そしてそれにより前頭前野を標的化する。他の薬剤は、ＧＡＢＡ合成を増加させることにより作用しうる。例えば、合成酵素Ｌ-グルタミン酸デカルボキシラーゼ、又は生物学的に活性な断片又はその他の突然変異体をコードする核酸は、本明細書に記載される方法から利益を得る可能性のある患者(例えば、依存症を有すると示されるか又は診断された患者(治療を受け得る他の患者は、本明細書にいたるところに記載される))に投与することができる。
【００１２】
別の実施態様では、治療組成物は、ＣＲＨを抑制する薬剤、ＡＣＴＨを抑制する薬剤、コルチソールを抑制する(か又はアドレノコルチコイド受容体に結合する)薬剤、前頭前野のＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤、前頭前野においてＧＡＢＡを模倣する薬剤、又はＧＡＢＡ代謝を抑制する薬剤及び交感神経系において活性を抑制する薬剤のうちの少なくとも２又は３（２、３、又は４）の組み合わせでありうる。
【００１３】
文脈からそうでないと判断されない限り、出願人は、標的分子(例えば、薬剤が結合するリガンド又は受容体)又は脳若しくは内分泌系の標的領域に臨床的に有利な様式で影響する(例えば、１以上の調節された環境契機に患者をさらした後に、ＨＰＡ系の活性化を抑制する)任意の物質を広く指すために「薬剤」という用語を用いる。例えば、出願人は、メチラポン (Ｍｅｔｏｐｉｒｏｎｅ(商標))などの化合物を薬剤と呼ぶ。出願人は、慣用される化合物(例えば、小さい有機又は無機分子)を指すために、「化合物」という用語を用いることもある。「薬剤」は、タンパク質であってもよいし、又はタンパク質に基づく分子、例えば突然変異リガンド又は抗体であってもよい。他の有用な薬剤として、核酸又は核酸に基づく物質、例えばアンチセンス・オリゴヌクレオチド又はＲＮＡｉを媒介するＲＮＡ分子、及びそれらのデリバリーに用いるベクターが挙げられる。例えば、出願人は、ＣＲＨに特異的に結合し、そしてその活性を変化させる(例えば抑制する)抗体(ヒト又はヒト化抗ＣＲＨ抗体)を指すか、又はＣＲＨをコードするＲＮＡと特異的に相互作用し、そして翻訳を抑制する核酸(例えばｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ)を、ＣＲＨを抑制する薬剤として用いる。ＣＲＨは、標的化されうる分子のうちの一つに過ぎず、ＡＣＴＨ、コルチソール、及びＧＡＢＡは、ＣＨＲに関して本明細書に議論される任意のタイプの薬剤により標的化されうる。本発明に有用である化合物として、コルチソール受容体に結合する化合物を含む。予備的結果により、コルチコステロンが依存症の動物モデルにおいて上昇することが示される。
【００１４】
本発明の組成物において有用である薬剤が、さらに以下に記載される一方、ＨＰＡにおいてＣＲＨを抑制できる薬剤が、ＣＲＨ発現を抑制できる薬剤(例えば核酸)；負のフィードバックループに参加することによりＣＲＨ産生又は分泌を抑制する薬剤；ＣＲＨに特異的に結合し、そしてＣＲＨを抑制する抗体；ＣＲＨ受容体アンタゴニスト(例えば、ＣＲＨ受容体に結合し、そしてシグナル伝達を阻害する抗体、又は細胞内で作用して、ＣＲＨ受容体結合に応答して通常生成される第二メッセンジャーを細胞内で抑制するように作用する抗体を含むタンパク質)；ＣＲＨ又はＣＲＨ受容体の発現、分泌、又は活性化を抑制する化合物(例えば小分子)(例えば、下垂体の同属受容体に結合するＣＲＨの能力を抑制する化合物)；及びＣＲＨ代謝を促進する薬剤が挙げられる。記載される様に、他の薬剤は、ＡＣＴＨを抑制することができる。例えば、本発明の組成物は、ＡＣＴＨ発現を抑制する薬剤(例えば、核酸)；負のフィードバックループに参加することによるＡＣＴＨ産生又は分泌を抑制する薬剤；ＡＣＴＨに特異的に結合し、そして抑制する抗体；ＡＣＴＨ受容体アンタゴニスト(例えば、ＡＣＴＨ受容体に結合し、そしてシグナル伝達を抑制するか、又はＡＣＴＨ受容体結合に応答して通常生成される第二メッセンジャーを抑制するように細胞内で作用するタンパク質)；ＡＣＴＨ又はＡＣＴＨ受容体の発現、分泌、又は活性を抑制する化合物(例えば、副腎の同属受容体に結合するＡＣＴＨの能力を抑制する化合物)；及びＡＣＴＨ代謝を促進する薬剤が挙げられる。
【００１５】
ＣＲＨを抑制する薬剤として[Ｍｅｔ１８、Ｌｙｓ２３、Ｇｌｕ２７、２９、４０、Ａｌａ３２、４１、Ｌｅｕ３３、３６、３８］ＣＲＦ（９-４１）が挙げられ、これはα-ヘリックスＣＲＦ(９-４１)として略記され、そして以下の配列：Ａｓｐ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｐｈｅ-Ｈｉｓ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｇｌｕ-Ｍｅｔ-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-Ｍｅｔ-Ａｌａ-Ｌｙｓ-Ａｌａ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｌｅｕ-Ａｓｎ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-Ｇｌｕ-Ａｌａ(配列番号１)を有し、そしてその生物学的に活性な断片又はそのバリアント(Rivierら、Science 224:889, 1984)が挙げられる。ＣＲＨを抑制する別の薬剤として、[Ｄ-Ｐｈｅ１２、Ｎｌｅ２１、３８、(αＭｅＬｅｕ３７)］ＣＲＦ(１２-４１)が挙げられ、これはＤ-ＰｈｅＣＲＦ１２-４１と略記され、そしてその生物的に活性な断片及びそのバリアントも挙げられる。ＣＲＨを抑制する他の薬剤として、Ａｓｔｒｅｓｓｉｎ(商標); ＣＰ-１５４,５２６；ＮＢ１２７９１４、Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ(商標)；ＣＲＡ１０００；ＣＲＡ１００１、そしてアンチソウバジン-３０が挙げられる。米国特許第6,326,463号;第6,323,312号;第4,594,329号、及び第4,605,642号を参照のこと。ＣＲＦから特定のＮ-末端アミノ酸残基を削除することは、ＣＲＦアンタゴニストを産生し、そしてこれらのアンタゴニスト(例えば、ＣＲＦ(８-４１)、ＣＲＦ(９-４１)、及びＣＲＦ(１０-４１))が、本組成物及び方法において用いられうる。ＣＲＦを抑制する環状ペプチドは、米国特許第6,323,312号に記載され、そして本組成物及び方法に用いることができる。
【００１６】
ＡＣＴＨを抑制するために、当業者が十分な量のＡＣＴＨを投与することができて、フィードバック阻害を通してＡＣＴＨを抑制するか、又はＡＣＴＨ受容体をダウンレギュレーションすることができる。
【００１７】
コルチソールを抑制する化合物としては、メチラポン、ケトコナゾール、及びアミノグルテタミド(aminoglutethamide)が挙げられる。特に本明細書に記載される薬剤及び/又は記載されていない場合、当該技術分野に知られている薬剤を含む有用な化合物及び他の薬剤は、ＨＰＡ系に沿って任意の点で作用して、コルチソールの効果を下方制御する(つまり、これらは、標的(例えばコルチソール)に直接(例えば、標的に結合し、そして抑制することによって)又は間接的に(例えば、ＨＰＡ系の標的の上流の分子活性を抑制することにより)作用することができる)。
【００１８】
Ｐ物質アンタゴニスト及びバソプレッシン阻害剤は、本組成物及び方法において使用して、ＨＰＡ系内の活性を抑制することができる。Ｐ物質は、ニューロキニン１受容体に結合する１１個のアミノ酸の神経ペプチドである。当該アンタゴニストとして、化学治療誘導性の悪寒に現在利用できるＡｐｒｅｐｉｔａｎｔ(商標)、並びに抗うつ薬及びＰ物質受容体アンタゴニストであるＭＫ-０８６９が挙げられる。[Ｄ-Ａｒｇ1、Ｄ-Ｐｒｏ2、Ｄ-Ｔｒｐ7,9、Ｌｅｕ11]ＳＰは、Ｐ物質アンタゴニストと同様に静脈内で投与された。
【００１９】
エンドカンナビノイドシグナルを増強する薬剤は、ＨＰＡ系の活性を抑制するために使用できるし、そして本組成物及び方法に有用である。これらの薬剤は、エンドカンナビノイドの発現又は活性を刺激することもあり、又は例えばエンドカンナビノイドであってもよく又はそれを模倣することもある(Patelら、Endocrinol. 145:5431-5438, 2004を参照のこと)。本発明が、障害、及び任意の特定のメカニズムにより本明細書に記載される他の状態についてプラスの効果を発揮する薬剤に限定されない一方、出願人は、エンドカンナビノイドが、下垂体後葉からのバソプレッシンの放出を抑制できるということに注目する（Tasker, Endocrinol. 145:5429-5430, 2004）。29-5430。外から与えたカンナビノイドは、ＨＰＡを刺激する事が示されたが、少なくとも１のこのような化合物、ＣＰ５５９４０は、それでもストレス誘導性のＨＰＡホルモンの分泌を低減することができる(Thomasら、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:285-292, 1998)。
【００２０】
前頭前野においてＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤は、ＧＡＢＡの合成、放出、又は活性を間接的又は直接的に増加させることにより刺激することもある。活性は、例えば、ＧＡＢＡと同属の受容体との間の相互作用を高めることにより高められうる。この相互作用を高めるために様々な方法がある。例えば、ＧＡＢＡの濃度を高め、受容体アゴニストを提供し、又は受容体結合及びシグナル伝達の反応速度を変化させることを含む。ＧＡＢＡ濃度は、次に、ＧＡＢＡ合成を増大させ、又はＧＡＢＡ代謝を抑制することにより増加されうる。ＧＡＢＡ濃度は、実際、ＧＡＢＡを模倣する薬剤の投与によっても高められる。間接的な刺激について、前頭前野においてドーパミン作動性又はノルアドレナリン活性を優先的に増加させる任意の薬剤(例えば、抗うつ薬)は、前頭前野において間接的にＧＡＢＡに影響を与えうる(つまり刺激しうる)。ミルタザピンは、間接的にＧＡＢＡを刺激するために使用されうる抗うつ薬の例であり；アトモキセチンは、同様に使用されうる別のタイプの薬剤の例である。ガバペンチン(Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ(登録商標))は、ＧＡＢＡの効果を模倣する薬剤の例であり、そして直接的な刺激物質として、任意のベンゾジアゼピン(例えば、オキサゼパム((Ｓｅｒａｘ(商標))又はクロルジアゼポキシド)又はアルプラゾラム(Ｘａｎａｘ(商標))が挙げられる。他の有用な薬剤、例えばムシモール及びバクロフェンは、ＧＡＢＡA又はＧＡＢＡB受容体を通してそれぞれＧＡＢＡを刺激しうる。他のＧＡＢＡアゴニスト又は模倣物として、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸 (Ｄｅｐａｋｏｔｅ(商標))、チアガビン(Ｇａｂｉｔｒｉｌ(登録商標))、ラモトリジン (Ｌａｍｉｃｔａｌ(登録商標))、フェニトイン (Ｄｉｌａｎｔｉｎ(商標))、カルバマゼピン (Ｔｅｇｒｅｔｏｌ(登録商標))及びトピラメート (Ｔｏｐａｍａｘ(登録商標))が挙げられる。
【００２１】
用量が以下にさらに記載される一方、本発明の組成物で使用される薬剤は、患者を治療するために現在知られておりかつ使用された薬剤である場合、出願人の組み合わせ治療の関係で必要とされる薬剤の少なくとも１の用量は、当該薬剤が現在及び典型的に処方される用量よりも少なくともよいということに出願人は留意する。例えば、本組成物が不安症の治療に現在用いられているベンゾジアゼピンを含む場合、依存症の治療のために患者に投与される化合物の量は、不安症の治療のために医師が通常処方する量よりも少ないこともある。幾つかの場合、本組成物内の両方の薬剤の用量は、これらの薬剤の従来の用量よりも少ないであろう。本発明の組成物が、特定の利点を有する組成物に限定されない一方、低用量製剤を使用する能力が、副作用の発生並びに幾つかの薬剤に付随する乱用の潜在性を低下させることを出願人は考える。ある患者が所定の薬物療法の特定の用量に対し感受性が高いこともあるし、又は感受性が低いこともあるということが理解される。この場合、一般的にいえることであるが、患者及びその医療従事者は、所望の効果及び用量についての治療をモニターでき、そして用量は(例えば、長い期間をかけて)いろいろと調節することができる。
【００２２】
本組成物の化合物の量は変えることができる。例えば、患者に約１〜１０００ｍｇの所定の第一薬剤と１〜１０００ｍｇの所定の第二薬剤を所定の間隔で投与することもある。例えば、患者は、数時間毎(例えば約２、４、６、８、１２、又は２４時間毎)、数日毎(１日１回、２日に１回、３日に１回)、又は数週間毎(例えば週に１回)治療されることもある。例えば、患者は、少なくとも又は約５〜１５００ｍｇ(例えば、少なくとも又は約５、１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、１０００、１２５０、又は１５００ｍｇ))の第一薬剤と少なくとも又は約５〜５００ｍｇ(例えば、少なくとも又は約１、５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００)の第二薬剤を、１日あたり１〜４回投与される。このような投与計画では、患者は、少なくとも又は約１０〜６０００ｍｇ(例えば、少なくとも又は約２５〜１５００ｍｇ；５０〜１２５０ｍｇ；１００〜１２５０ｍｇ；１００〜１０００ｍｇ；２５０〜１０００ｍｇ；５００〜１０００ｍｇ；７５０〜１０００ｍｇ(例えば、約７５０ｍｇ又は約１０００ｍｇ))の第一薬剤、例えばメチラポン又はケトコナゾールを投与されることもある。同じ又は異なる投与計画の下では、患者は約５〜１００ｍｇの第二薬剤(例えば、約５〜５０ｍｇ；約５〜４０ｍｇ；約５〜３０ｍｇ；約５〜２０ｍｇ；約５〜１０ｍｇ；約１０〜５０ｍｇ；約１０〜４０ｍｇ；約１０〜３０ｍｇ；約２０〜５０ｍｇ；約２０〜４０ｍｇ；約２０〜３０ｍｇ；約３０〜５０ｍｇ；又は約３０〜４０ｍｇの第一薬剤)を投与されうる。記載されるように、第二薬剤は、ベンゾジアゼピン、例えばオキサゼパムであることもある。記載される様に、適切な用量は、徐放性製剤から長期間にわたりデリバリーされることもある。当該製剤は、毎日又は毎週の間隔で投与されることもある。特定の製剤又は装置(例えば、輸液ポンプ)が使用される場合、長期間の間患者を診療する必要なく投与が行われてもよい。
【００２３】
医薬製剤における薬剤の量は、同じであってもよいし又は異なってもよい(例えば、第二薬剤に対する第一薬剤の割合は、少なくとも又は約１００：１；９０：１；８０：１；７５：１；７０：１；６５：１；６０：１；５５：１；５０：１；４５：１；４０：１；３５：１；３０：１；２５：１；２０：１；１５：１；１０：１；９：１；８：１；７：１；６：１；５：１；４：１；３：１；２：１；又は約１：１でありうる)。例えば、組成物は、約１当量のオキサゼパムに対して約２５〜５０当量のメチラポン；約２５〜５０当量のケトコナゾールに対して約１当量のアルプラゾラム；約２５〜５０当量のケトコナゾ〜ルに対して約１当量のオキサゼパム；約２５〜５０当量のメチラポンに対する約１当量のアルプラゾラム；約１当量のムシモールに対する約２５〜５０当量のＣＰ-１５４,５２６；又は約１当量のムシモールに対する約２５〜５０当量のメチラポンを含むことができる。当量は、重量単位であってもよい(例えばミリグラム)。比率を変えて行なわれてもよいが、(例えば、本明細書に記載される様々な程度により)第一薬剤の量を超える第二薬剤の量で行なわれうる。活性成分の相対量は、パーセントで表される。例えば、互いに対して、第二薬剤の量は、第二薬剤の量の少なくとも又は約１〜９９％でありうる。第三薬剤が交感神経系を抑制するために含まれる場合、第一薬剤と第二薬剤について当該薬剤の相対量は変化しうる。例えば、互いに対して、第三薬剤の量は、第一薬剤若しくは第二薬剤の少なくとも又は約１〜９９％であってもよい。第三薬剤が組成物に含まれ、及び/又は治療計画に用いられる場合、第三薬剤が存在しない場合に効力について必要とされるか又は予想されるよりも低い量の第一薬剤及び/又は第二薬剤の使用を可能にする。
【００２４】
さらに以下に記載される医薬組成物として、担体及び保存剤などの標準的な成分を含みうる。当該組成物は、活性成分の溶解性を増加させる物質(例えば、ポリエチレン・グリコール)を含みうる。典型的に、活性成分は、組成物全体の一部を占める。例えば、第一、第二、第三薬剤は、医薬組成物の約１〜５０％(例えば、医薬組成物の約１〜４０％；１〜３０％；１〜２０％；１〜１０％；２〜４０％；２〜３０％；２〜２０％；２〜１０％；２〜５％；３〜４０％；３〜３０％；３〜２０％；３〜１０％；３〜５％；４〜４０％；４〜３０％；４〜２０％；４〜１０％；４〜５％；１〜２％；１〜３％；１〜４％；２〜４％；２〜３％；又は３〜４％)を構成する。
【００２５】
薬剤が患者の神経系又は内分泌系内の領域を標的とする場合、患者に利得を与える様式で当該領域内の細胞活性に影響する。例えば、患者が物質又は行為に中毒となっている場合、当該利得は、物質又は行為について患者の従事を低下することであってもよい。例えば、患者は、治療が存在しない場合に予期されるよりも少ない頻度で又は低い程度で、或いは治療前よりも低い程度で、行為を行なうか当該物質を使用することになる。こうして、当該利得は、条件付けられた環境の契機の存在にも関わらず、再発リスクの低下として特徴付けられる。臨床利得は、患者の当該物質又は活性についての欲求が減少したことを患者が報告するという自覚症状である。こうして、本発明の化合物及び方法は、治療がない場合に予期されるよりも長期の自制又は自制期間を促進するために使用できる。任意の検出可能な改善を達成することは、本組成物及び方法を用いた依存症の治療を構成し；完全な回復が達成されてもよいが、治療を構成するために必要とはされない。他の適応症についても同様である。例えば、不安症関連障害、摂食障害、睡眠障害、統合失調症、又は更年期の不所望な症状の検出可能な改善は、治療を構成する。全ての問題を完全に取り除くことは必要とされない。
【００２６】
治療コースにおいて生じる特定の事象を理解したことを出願人は信じる一方、本発明の組成物は、任意の特定の細胞メカニズムに影響することにより作用する組成物に限られない。出願人の作業仮説は、依存症に関して、不所望な行為(例えば、中毒行為)の再発を引き起こす契機が、前頭前野における神経活性に影響するＨＰＡ系の条件付活性化を通して、これらの行為(又は行為の渇望)をもたらす。より具体的に、ＨＰＡ系の条件付き活性化は、コルチコトロピン放出ホルモン(ＣＲＨ)の分泌、アドレノコルチコトロピンホルモン(ＡＣＴＨ)及びコルチソール(ラットにおけるコルチコステロン)及びこれらのホルモンを増加させ、次に前頭前野(ラットにおける内側前頭葉)、報酬に関する脳領域、報酬についての性向に関連する他の活性における活性に影響する。依存症を治療するために投与される場合、出願人は、本明細書に記載される組み合わせ治療が、ＨＰＡ系及び/又は前頭前野の活性を低減することにより再発の可能性を低下させるということを信じる。これは、契機により誘導されるＣＲＨ、ＡＣＴＨ、及び/又はコルチソールの分泌を、物質又は不所望な行為に対する依存症に関する渇望を喚起するには低すぎるレベルに低減する。これらのホルモン(ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、及びコルチソール)は、前頭前野における活性に影響するので、出願人は、前頭前野活性が次に低下することを期待し、そして当該組成物の第二薬剤が当該低下を促進することができる。
【００２７】
記載される様に、本組成物の活性成分は、１の製剤に組み合わせられるか、又はそのパッケージングにより組み合わせられうる。従って、本発明は、使用説明書を伴った１の製剤及び/又はデュアルパッケージされた製剤を含むキットを特徴とする。例えば、組成物は、単一の錠剤又はカプセルに組み合わされてもよいし、又は複数の錠剤に分けられてもよく、そして錠剤を投与する日にち、又は時間を示すように場合に記されたブリスターパック中に入れられる。
【００２８】
記載される様に、本組成物は、(つまり、物質乱用を治療するための)様々な化合物又は行為への中毒を治療するために使用されうる。例えば、当該組成物は、興奮剤(例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、及び関連する興奮剤)、オピエート(例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、及び関連するオピオイドドラッグ)、ニコチン、アルコール、処方薬(例えば、疼痛管理に処方される薬、例えば、 Ｐｅｒｃｏｄａｎ(商標)又はＰｅｒｃｏｃｅｔ(商標))、及び天然植物由来薬物(例えば、マリファナ、タバコ、及びその中の中毒物質)への依存症を治療するために使用することができる。メサドンで治療される患者は、本明細書に記載される組成物で治療するための候補物質である。本組成物は、メサドンの使用量の減少及び使用中止などの手助けとなる。依存性の行為に従事する患者を、同定しそして治療することができる。これらの患者は、ギャンブル、性交又は食べ物への依存症を患っていることもある。これらの障害の各々において、条件付けされた契機は、再発を引き起こすか又は再発に寄与すると信じられている。
【００２９】
或いは、又はさらに、本明細書に記載される組成物は、ＨＰＡ系活性及び前頭前野に関する他の精神神経疾患を治療するために使用できる。これらは、不安症を含み、例えば非限定的にパニック障害、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、社会不安障害、全般性不安障害、及び肥満が挙げられる。うつ病を患っていると診断された患者が、治療されうる。そのうつ病は、必ずしもそうではないが、大うつ病性障害、気分変調症、双極性うつ病、医学的状態に付随するうつ病、及び物質乱用に付随するうつ病と関連することもある。
【００３０】
治療の影響を受けやすい他の病気は、肥満及び様々な摂食障害、例えばプラダー・ウィリ症候群である。治療の影響を受けやすい他の患者として、統合失調症を患っている患者；分裂的行動障害(例えば、注意欠陥障害(ＡＤＤ)又はＡＤＨＤ)を患う患者;更年期障害を患う患者；及び月経周期関連症候群(例えば、ＰＭＳ)を患う患者が挙げられる。治療の影響を受けやすい他の病気は、不眠症及び様々な睡眠障害である。
【００３１】
本発明の１以上の実施態様の詳細は、添付の図面及び以下の記載に記載されている。本発明の他の特徴、対象、及び利点は、以下の記載及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本明細書に記載される組成物は、依存症、他の精神神経疾患、及び独立した又は関連する状態の治療のための２以上の治療薬を含む。製剤に含まれる１以上の薬剤は、現在利用できるが、本明細書に記載される適応症に処方されない薬剤であることもある。例えば、メチラポンは、副腎の機能障害を診断するために一般的に使用されており、そしてオキサゼパムは、不安症及び関連障害を治療するために使用されるベンゾジアゼピンである。これらの薬剤の両方は、ストレスに関連する生理システムに影響し、そしてＨＰＡ系のそれに続く活性化に影響する。或いは、１以上の薬剤は、本明細書の示唆に従って新たに形成されうる。例えば、ＲＮＡｉを媒介するＲＮＡ分子又はアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、発見された標的(ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、ＧＡＢＡ受容体(例えばＧＡＢＡA又はＧＡＢＡA受容体複合体の成分、本明細書に記載される第二薬剤のいずれかにより標的されうるものとして)の所定の配列、又は副交感神経系におけるβアドレナリン作動性受容体の所定の配列を産生できる。これらの標的の配列が知られており、又は当業者に容易に利用でき、ＲＮＡｉを媒介するアンチセンス・オリゴヌクレオチド及びＲＮＡ分子の製造方法である。他の有用な薬剤は、以前に利用されるものであれ又は新たに作成されるものであれ、本明細書に同定されたリガンド(例えばＣＲＨ、ＡＣＴＨ、又はＧＡＢＡ)に結合し、又は条件付けられた環境契機に応答して活性化される受容体(例えばＣＲＨ、ＡＣＴＨ、コルチソール、又はＧＡＢＡの受容体)に特異的に結合する抗体を含む。ここで、薬剤が交感神経系の活性を抑制するために使用される場合、当該薬剤は、本明細書に提供された化合物などの化合物、又は他のタイプの薬剤でありうる。例えば、βアドレナリン受容体の発現を抑制するために核酸又は核酸に基づく薬剤、又はこれらの受容体に特異的に結合しそして拮抗作用する抗体を投与することができる。特異的に結合した場合に、抗体は、受容体結合により媒介される細胞活性を促進又は抑制することを望まれるように、結合された実体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用できる。ＣＲＨに特異的に結合する抗体は、ＣＲＨアンタゴニストとして作用でき；ＧＡＢＡ受容体に特異的に結合する抗体は、ＧＡＢＡ受容体アゴニストとして作用でき；βアドレナリン作用性受容体に特異的に結合する抗体は、アドレナリンアンタゴニストとして作用でき；グルココルチコイド受容体に特異的に結合する抗体は、コルチソールを抑制するアンタゴニストとして作用できる。
【００３３】
発明者の研究室で行なわれた実験により、ＨＰＡ系が、薬剤依存症に重要な役割を果たすことが示され(Goeders, Psychoneuroendocrinology 22:237, 1997; Goeders, J Pharmacol. Exp. Ther. 301 :785-789, 2002; Goeders, Psychoneuroendocrinology 27:13-33, 2002; Goeders, Eur. Neuropsychopharmacology 3:435-441, 2003)、そして出願人は、特定の薬剤の組み合わせ(例えばメチラポンとオキサゼパムとの組み合わせ)が、(コカイン報酬を低減することにより証拠付けられる)依存症の治療に有効であるということを示すデーターを有している。従って、本発明は、治療薬の組み合わせを表す組成物(例えば、本明細書に記載される神経及び/又は内分泌系(例えば、ＨＰＡ系と交感神経系)の領域を標的する２又は３個の薬剤の組み合わせ)、並びにこれらの薬剤(例えば、本明細書に記載される様に「第一薬剤」と「第二薬剤」、又は「第一薬剤」と「第三薬剤」)で患者を治療する方法を特徴とする。
【００３４】
患者に依存性を示す物質又は行為に関わらず、依存症の程度は変化し、依存症の程度は、多かれ少なかれ人生の日々の出来事に加わるか又は対処する患者の能力に影響を与え、そして依存症は、様々な頻度で再発しうる(例えば、患者は、まれにしか再発を経験しないこともあるし、又はかなり規則的及び/又は頻度で再発を経験することもある)。
【００３５】
薬剤は様々な方法で分類され、そして本発明の組成物は、同じ又は異なるタイプの２以上の薬剤を含みうる。例えば、薬剤は、化合物(例えばメチラポン及びトピラメート)として；例えば突然変異リガンド(例えば、結合するが、活性化しないか又はその同属の受容体を完全に活性化しないリガンド)、抗体などのタンパク質又はタンパク質に基づく分子として；又は、例えばアンチセンス・オリゴヌクレオチド又はＲＮＡｉを媒介するＲＮＡ分子などの核酸又は核酸に基づく物質として分類され得る。こうして、本発明の組成物は、２以上の化合物；２以上の区別されるタンパク質又はタンパク質に基づく分子；又は２以上の区別される核酸又は核酸に基づく物質を含むことがある。或いは、組成物は、２の異なるタイプの薬剤を含むことができる(例えばタンパク質と核酸又は化合物とタンパク質、例えば抗体又はその活性断片)。患者が治療される方法は、同様に、２以上の化合物；２以上の区別されるタンパク質又はタンパク質に基づく分子；２以上の区別される核酸又は核酸に基づく物質；或いはこれらの様々なタイプの薬剤の任意の組み合わせ(例えばタンパク質及び核酸)の投与を含みうる。
【００３６】
ＨＰＡ系を標的とする薬剤と、前頭前野を標的とする薬剤のいずれか又は両方が、交感神経系の活性を抑制する薬剤と組み合わされうる。これらのタイプの薬剤のいずれか又は両方が、β遮断薬(この適切な例は以下に記載される)、又は別のタイプの抗高血圧及び/又は抗不安薬（例えば、アンジオテンシンII阻害剤、例えばカンデサルタン）と混合わされうる。第三の薬剤(つまり、ＨＰＡ系を標的とする薬剤及び/又は前頭前野を標的とする薬剤に加えて使用される薬剤)は、抗うつ薬、例えばＳＳＲＩ(選択的セロトニン再取り込み阻害剤)のクラスの任意の薬剤でありうる。
【００３７】
有用な化合物：ＨＰＡ系を標的とするのに有用な薬剤は、メチラポンとケトコナゾールを含む。メチラポンは、アドレノコルチコステロイドの合成において１１β-水酸化ステップを抑制することによりコルチコステロン合成を抑制する(Sonino: Agarwal (編), Hormone antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Haleemら、Brain Res. 458, 339-347, 1988; Haynes: Gilmanら、(共編), The Pharmacological Basis of Therapeutics, eighth edition, Pergamon Press, New York, pp. 1431-1462, 1990)。
【００３８】
メチラポンは市販されており、そして委託製造(例えば、医薬品サービス会社)によっても合成されうる。１のスキームでは、開始物質が紫外線に晒される２ステップの製法で合成されうる(例えば、図１３に記載される合成経路を参照のこと)。
【００３９】
メチラポン投与の効果は、コルチコステロンの血漿濃度を計測することにより評価されうる。出願人は、コカイン自己投与(以下を参照のこと)についてのコルチコステロン合成阻害剤であるメチラポンとケトコナゾールの効果を調べた。メチラポンでの前処理は、血漿コルチコステロンと継続的なコカイン自己投与の両方において優位な用量依存性の減少をもたらし、コルチコステロンが、コカイン報酬に関わるということを示唆する(Goedersら、Brain Res. 722:145-152, 1996)。
【００４０】
ケトコナゾールは、広い活性スペクトル及び低い毒性を有する経口抗真菌薬であり、真菌疾患の治療において使用される(Sonino, In: Agarwal(編), Hormone Antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Thienpontら、Experientia 35:606-607, 1979)。当該薬剤は、アドレノコルチコステロイドの合成における１１β-水酸化及び１８水酸化ステップを抑制し(Engelhardtら、Klin. Wochenschr, 63:607- 612, 1985)、そしてグルココルチコイド受容体アンタゴニストとして機能しうる(Looseら、J. Clin. Invest. 72:404-408, 1983)。さらに、臨床試験により、ケトコナゾール(並びにメチラポン)が、標準抗うつ治療に抵抗性である副腎皮質機能促進うつ病の治療において有効であるということが示唆された(Ghadirianら、Biol. Psychiatry 37:369-375, 1995; Murphyら、J. Clin. Psychopharmacol 11:121-126, 1991 ; Wolkowitzら、Am. J. Psychiatry 150:810-812, 1993)。
【００４１】
ＣＲＨを抑制する薬剤は、[Ｍｅｔ１８、Ｌｙｓ２３、Ｇｌｕ２７,２９,４０、Ａｌａ３２,４１、Ｌｅｕ３３,３６,３８］ＣＲＦ９-４１を含む。当該物質は、α-ヘリックスＣＲＦ(９-４１)の略記であり、そしてＡｓｐ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｐｈｅ-Ｈｉｓ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｇｌｕ-Ｍｅｔ-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-Ｍｅｔ-Ａｌａ-Ｌｙｓ-Ａｌａ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｌｅｕ-Ａｓｎ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-Ｇｌｕ-Ａｌａ(配列番号１))の配列、及びその生物学的に活性な断片又はバリアントを有する(Rivierら, Science 224: 889, 1984)。ＣＲＨを抑制する別の薬剤は、[Ｄ-Ｐｈｅ、Ｎｌｅ２１、３８、(αＭｅＬｅｕ３７)］ＣＲＦ(１２-４１)であり、これはＤ-ＰｈｅＣＲＦ１２-４１と略記され、そしてその生物学的に活性な断片及びバリアントである。ＣＲＨを抑制する他の薬剤は、Ａｓｔｒｅｓｓｉｎ(商標)；ＣＰ-１５４,５２６；ＮＢ１２７９１４、Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ(商標)；ＣＲＡ１０００；ＣＲＡ１００１、及びＡｎｔｉｓａｕｖａｇｉｎｅ-３０が含まれる。米国特許第6,326,463号；第6,323,312号;及び第4,594,329号も参照のこと。
【００４２】
ＡＣＴＨを抑制するために、フィードバック抑制を通してＡＣＴＨを抑制するため、又はＡＣＴＨ受容体の下方制御するために十分な量のＡＣＴＨを投与することができる。化合物は、様々なアッセイ、例えば単層培養されたラット下垂体前葉を用いた細胞培養アッセイにおいて、ＡＣＴＨに影響するその能力について試験され得る(Endocrinol. 91:562, 1972を参照のこと)。
【００４３】
ＨＰＡ系において活性を抑制する薬剤は、Ｐ物質アンタゴニスト(例えば、[Ｄ-Ａｒｇｌ、Ｄ-Ｐｒｏ２、Ｄ-Ｔｒｐ７,９、Ｌｅｕｌ１］ＳＰ)及びバソプレッシンアンタゴニストを含む。
【００４４】
記載される様に、メチラポン、ケトコナゾール、又はＨＰＡ系を抑制する他の薬剤に加えて、本発明の治療薬は、ＧＡＢＡを標的することにより、前頭前野を標的する１以上の薬剤を含むことができる。ベンゾジアゼピン(例えば、オキサゼパム)は、この点で有用な薬剤の１のクラスである。ベンゾジアゼピンは、不安症の薬理学的管理について最も広く処方された薬剤の一つである(Baldessarini, In: Hardmanら(共編)、Goodman & GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, pp. 399-430, 1996)。コカイン退薬に伴う主要な症状の幾つかが重篤な不安症、情動不安及び興奮を含むので(Crowley, In: Fisherら(共編), Cocaine: Clinical and Biobehavioral Aspects, Oxford University Press, New York, pp. 193-211, 1987; Gawin及びEllinwood, Ann. Rev. Med. 40:149-161, 1989; Tarr及び Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987)、ベンゾジアゼピンは、退薬の初期段階におけるこれらの負の症状を緩和するために有用であり、そして本明細書に記載される組み合わせ治療に包含されるベンゾジアゼピンは、依存症の点であろうと、又は別の事象(例えば、別の神経精神病事象、閉経、又はＰＭＳ)との関連であろうと、これらの及び同様の症状(つまり、不安症、情動不安及び興奮)を示す患者を治療するために使用されうる。これらの薬剤は、コカイン中毒に関連する内科的合併症の幾つかを治療するための緊急治療室において有用である。なぜなら、急性の過剰摂取に後に痙攣がしばしば現れるからである。これらの発作は、静脈内ジアゼパム(Valium)で効果的に治療されうる(Gay, J. Psychoactive Drugs 13:297-318, 1981; Tarr and Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987)し、そしてジアゼパムは、本明細書に記載される組み合わせ治療で用いることもできる。ベンゾジアゼピン受容体発現は、当該技術分野に知られている方法を用いて評価することができる。例えば、受容体は、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５で標識され得る(Javaidら、Biol. Psychiatry 36:44-50, 1994を参照のこと;Chesleyら、J. Clin. Psychiatry 51:404-406, 1990を参照のこと)。以下に記載されるデーターにより、ベンゾジアゼピンがラットにおけるコカイン依存性の一定の態様を媒介するということがさらに以下に示唆される。
【００４５】
有用なベンゾジアゼピン又は前頭前野を標的とする薬剤として、上記オキサゼパム、並びにクロルジアゼポキシド、ミルタザピン、アトモキセチン、ガバペンチン(Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ(登録商標))、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸(Ｄｅｐａｋｏｔｅ(商標))、チアガビン(Ｇａｂｉｔｒｉｌ(登録商標))、ラモトリジン(Ｌａｍｉｃｔａｌ(登録商標))、フェニトイン(Ｄｉｌａｎｔｉｎ(商標))、カルバマゼピン(Ｔｅｇｒｅｔｏｌ(登録商標))、及びトピラメート(Ｔｏｐａｍａｘ(登録商標))が挙げられる。
【００４６】
他の有用なベンゾジアゼピンとして、ロラゼパム(Ａｔｉｖａｎ(商標))、プラゼパム(Ｃｅｎｔｒａｘ(商標))、フルラゼパム(Ｄａｌｍａｎｅ(商標))、クロナゼパム(Ｋｌｏｎｏｐｉｎ(商標))、クロルジアゼポキシド(Ｌｉｂｒｉｕｍ(商標))、ハラゼパム(Ｐａｘｉｐａｍ(商標))、テメゼパム(temezepam)(Ｒｅｓｔｏｒｉｌ(商標))、クロラゼプ酸(Ｔｒａｎｘｅｎｅ(商標))、ジアゼパム(Ｖａｌｉｕｍ(商標))、及びアルプラゾラム(ＸＡＮＡＸ(商標))が挙げられる。
【００４７】
交感神経系の活性を抑制する薬剤が含まれる場合、当該薬剤は、βブロッカーであるか、又は別のタイプの抗高血圧薬でありうる。より具体的に、当該薬剤は、ソタロール(Ｂｅｔａｐａｃｅ(商標))、イモロール(imolol)(Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ(商標))、カルテオロール (Ｃａｒｔｒｏｌ(商標))、カルベジロール (Ｃｏｒｅｇ(商標))、ナドロール(Ｃｏｒｇａｒｄ(商標)、ナドール/ベンドロフルエタジド(nadol/bendroflunetazide)(Ｃｏｒｚｉｄｅ(商標))、プロプラノロール(Ｉｎｄｅｒａｌ(登録商標))、プロプラノロール/ＨＣＴＺ(Ｉｎｄｅｒｉｄｅ(商標))、ベタキソロール(betaxolol)(Ｋｅｒｌｏｎｅ(商標))、ペンブトロール(Ｌｅｖａｔｏｌ(商標))、メトプロロール(Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ(商標))、ラベタロール(Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ(商標))、アセブトロール(Ｓｅｃｔｒａｌ(登録商標))、アテノロール/ＨＣＴＺ(Ｔｅｎｏｒｅｔｉｃ(商標))、アテノロール(Ｔｅｎｏｒｍｉｎ(登録商標))、チモロール/ＨＣＴＺ(Ｔｉｍｏｌｉｄｅ(商標))、メトプロロール(Ｔｏｐｒｏｌ(商標)、ラベタロール(Ｔｒａｎｄａｔｅ(商標))、ピンドロール(Ｖｉｓｋｅｎ(商標))、ビソプロロール(Ｚｅｂｅｔａ(商標))、ビソプロロール/ＨＣＴＺ(Ｚｉａｃ(商標))、エスモロール(Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ(登録商標))、又はそれらの組み合わせでありうる。
【００４８】
或いは、又はさらに、交感神経系における活性を抑制する薬剤が含まれる場合、当該薬剤は、ＳＳＲＩでありうる。現在利用できるＳＳＲＩ、本組成物及び方法において用いられる任意のＳＳＲＩ又はその任意の組み合わせとして、シタロプラム (Ｃｅｌｅｘａ(登録商標))、シュウ酸エスシタロプラム(Ｌｅｘａｐｒｏ(登録商標))、フルボキサミン (Ｌｕｖｏｘ(登録商標))、パロキセチン (Ｐａｘｉｌ(登録商標))、フルオキセチン(Ｐｒｏｚａｃ(登録商標))、及びセルトラリン (Ｚｏｌｏｆｔ(登録商標))が挙げられる。
【００４９】
交感神経系を標的とし、かつ抗不安薬に分類されうる他の有用な薬剤は、アンジオテンシンＩＩ阻害剤であり、そしてこれらの薬剤としてカンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ(登録商標))、エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ(登録商標))、イルベサルタン (Ａｖａｐｒｏ(登録商標))、ロサルタン (Ｃｏｚａａｒ(登録商標))、テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ(登録商標))、又はバルサルタン (Ｄｉｏｖａｎ(登録商標))が挙げられる。
【００５０】
ベンゾジアゼピンは、抗不安薬であり、そしてこれらは、前頭前野を標的とする薬剤、及び/又は交感神経系を抑制する薬剤のいずれかとして本組成物に取り込まれてもよい。
【００５１】
本発明は、結晶として存在するか、粉末化されそしてナノ結晶として安定化され、又は非結晶形態で存在していてもいなくても、任意の本化合物(つまり、一般的又は特異的に、組み合わせて使用するための本明細書に提案される任意の化合物)の医薬として許容される塩、溶媒和物、又は水和物、及びそのプロドラッグ、代謝物、構造アナログ、多型、及び他の医薬として有用なバリアントを特徴とする。これらの他のバリアントは、例えば、化合物(例えば、メチラポン)とさらに以下に記載される標的部分、若しくは検出マーカー(例えば、当該化合物は、蛍光化合物に結合わされてもよいし又は放射性アイソトープを含んでもよい)を含む複合体であってもよい。プロドラッグの形態の場合、化合物は、患者又は培養細胞に投与された後に、ｉｎ ｖｉｖｏで(例えば細胞内で)変化させられる。変化した化合物(つまり、処理されたプロドラッグ)は、本明細書に記載される化合物と同一であり、そして生物学的に活性であるか、又は臨床利得を得るために十分な活性を有する。同じことが、代謝物についても言える；所定の化合物は、細胞内で改変され、そしてそれでも臨床的に有用であるのに十分な生物学的活性を保持することもある。
【００５２】
核酸に基づく治療：
本明細書に記載される状態を治療するのに有用な治療薬は、核酸であることもある。これらの核酸は、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、又はコルチソールの発現を直接的又は間接的に抑制することにより、ＨＰＡ系を標的とする第一薬剤として作用しうるし、そしてこれらは、ＧＡＢＡを増加させることにより前頭前野を標的とする第二薬剤として作用しうる。第一薬剤と第二薬剤のいずれか又は両方が、交感神経系を抑制する第三薬剤と組み合わせて使用される場合、第三薬剤は、交感神経系における神経伝達物質又はその同属受容体の発現を抑制する核酸(例えば、βアドレナリン受容体の発現を抑制することができる核酸)でありうる。
【００５３】
核酸は、「単離」又は「精製」されることがある(つまり、隣接する核酸配列の幾つか又は全て、或いはｉｎ ｖｉｖｏで核酸にもともと付随している細胞成分をもはや伴っていない)。例えば、細胞、組織、又は臓器に関して、少なくとも５０％の純度(例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の純度)でありうる。天然又は改変された核酸配列(例えば、ｃＤＮＡ)が投与される場合、天然遺伝子に付随する５'又は３'の非コード領域の幾つかを含んでもよい。例えば、単離された核酸(ＤＮＡ又はＲＮＡ)は、コード配列に隣接する５'又は３'非コード配列(例えば、ｍＲＮＡ中のプロモーター又はエンハンサーに転写されるＤＮＡ配列、又はｍＲＮＡ中のプロモーター又はエンハンサーを生じさせるＲＮＡ配列）の幾つか又は全てを含むことができる。例えば、単離核酸は、核酸の由来もとの細胞において核酸分子に本来隣接している５'及び/又は３'配列の約５ｋｂ未満(例えば、約４ｋｂ、３ｋｂ、２ｋｂ、１ｋｂ、０.５ｋｂ、又は０.１ｋｂ未満)を含むことができる。当該核酸がＲＮＡ又はｍＲＮＡである場合において、これらが実質的に細胞内で本来伴っている細胞成分を実質的に含まない場合に、そして当該細胞が培養される場合には細胞を培養する培地及び細胞成分を実質的に含まない場合(例えば、ＲＮＡ又はｍＲＮＡが約２０％、１０％、５％、１％、又はそれ以下の他の細胞成分又は培養培地しか含まない形態である場合)に、ＲＮＡ又はｍＲＮＡは、天然ソース(例えば、組織)又は細胞培養物から「単離」又は「精製」されていることになる。化学的に合成される場合、核酸(ＤＮＡ又はＲＮＡ)は、その合成において用いられる化学前駆体又は他の化合物を実質的に含まない場合(例えば、ＲＮＡが、約２０％、１０％、５％、１％、又はそれ未満の化学前駆体又は他の化合物を含む形態である場合)に、単離又は精製されていることになる。
【００５４】
本明細書に記載される組成物及び方法において有用である核酸は、二本鎖又は一本鎖であってもよく、そしてその結果、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖若しくはアンチセンス鎖のいずれかの一部(つまり断片)であることもある。核酸は、標準的なヌクレオチド又はヌクレオチドアナログ又は誘導体(例えば、イノシン、ホスホロチオエート、又はアクリジン置換ヌクレオチド)を用いて合成でき、これらは相補配列と対形成するか又はヌクレアーゼに抵抗する核酸の能力変更できる。核酸の安定性又は溶解性は、核酸塩基部分、糖部分、又はリン酸骨格を改変することにより変更(例えば改善)することができる。例えば、本発明の核酸は、Toulme(Nature Biotech. 19:17, 2001)又は Fariaら、(Nature Biotech. 19:40-44, 2001)により教示されるように改変することができ、そして核酸のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するように改変することもできる(PNAs; Hyrupら, Bioorganic & Medicinal Chemistry 4:5-23, 1996)。
【００５５】
ＰＮＡは、当該核酸の天然骨格が、偽ペプチド骨格に置き換えられており、そして４個のヌクレオチド塩基が保持されている核酸「模倣物」である。ＰＮＡは、低イオン強度の条件下でＤＮＡ及びＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーション許容する。ＰＮＡは、例えば、Hyrupら(上記)及び Perry-O'Keefeら(Proc. Natl. Acad. Sci USA 93: 14670-675)により記載される標準固相ペプチド合成プロトコルを用いて合成できる。本明細書に記載される核酸のＰＮＡは、治療及び診断適用において使用できる。例えば、ＰＮＡは、遺伝子発現の配列特異的調節についてのアンチセンス又は抗原薬剤として使用できる。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写又は翻訳停止を誘導するか又は複製抑制により、遺伝子発現の配列特異的調節のための抗原薬若しくはアンチセンスとして使用できる。
【００５６】
核酸は、患者に投与する前にベクター(例えば、自立複製プラスミド又はウイルス)に取り込まれることがあり、そしてこのようなベクターは、本発明の範囲内である。本発明は、センス又はアンチセンスの向きに本発明の核酸を含む遺伝コンストラクト(例えば、プラスミド、コスミド、及び核酸を輸送する他のベクター)を包含する。核酸は調節配列(例えば、プロモーター、エンハンサー、又は他の発現調節配列、例えばポリアデニル化シグナル)に作用可能なように結合することができる。当該ベクターは、自立複製できるか、又は宿主ゲノムに組み込まれることがあり、そしてウイルスベクター、例えば複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、又はアデノ随伴ウイルスでありうる。さらに、存在する場合、調節配列は、核酸の構成的発現又は組織特異的発現を仕向けることができる。
【００５７】
核酸は、アンチセンス・オリゴヌクレオチドでありうる。標的配列のコード鎖についての「アンチセンス」である一方、これらの核酸は、コード配列に結合することを必要とせず、これらは非コード領域(例えば、５'又は３'非翻訳領域)に結合することもある。例えば、アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの翻訳開始部位の周囲の領域(例えば、目的の標的遺伝子の-１０〜＋１０、又はポリアデニル化シグナルの中又は周囲の領域)に相補的であることもある。さらに、遺伝子発現は、調節配列(たとえば、プロモーター及び／又はエンハンサー)に相補的であるヌクレオチド配列を標的することにより抑制されて、標的細胞において遺伝子の転写を抑制する３重ヘリックス構造を形成する(一般的に、Helene, Anticancer Drug Des. 6:569-84, 1991; Helene, Ann. NY. Acad. Sci. 660:27-36, 1992; and Maher, Bioassays 14:807-15, 1992)を参照のこと。この様式で上手く標的されうる配列は、いわゆる「スイッチバック」核酸を作成することにより増加されうる。スイッチバック分子は、５'-３'、３'-５'の向きを変えて合成され、その結果、スイッチバック分子は二本鎖の第一鎖と塩基対形成し、そして次に二本鎖のもう一本の鎖とも塩基対形成し、二本鎖のうちの一本鎖上のプリン又はピリミジンのいずれかの相当量のストレッチについての必要性を排除する。
【００５８】
少なくとも９〜１０のヌクレオチドを有する断片(例えば、１２〜１４、１５〜１７、１８〜２０、２１〜２３、又は２４〜２７個のヌクレオチド；ｓｉＲＮＡは一般的に２１のヌクレオチドを有する)が、有用であり、そして本発明の範囲内である。
【００５９】
別の実施態様では、アンチセンス核酸は、アノマー核酸であり、アノマー核酸は相補的ＲＮＡと特異的二本鎖ハイブリッドを形成し、ここで通常のｂ-ユニットとは異なって、当該鎖は互いに平行に走る(Gaultierら、Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987; Tanakaら, Nucl Acids Res. 22:3069-3074, 1994を参照のこと)。或いは、アンチセンス核酸は、２'-ｏ-メチルリボヌクレオチド(Inoueら, Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987)又はキメラＲＮＡ-ＤＮＡアナログ (Inoueら, FEBS Lett. 215:327-330, 1987)を含みうる。
【００６０】
抗体：
抗体及びその抗原結合性断片は、本組成物の治療薬として有用である。これらの抗体は、Ｇクラス(ＩｇＧ)であってもよいが、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ抗体も使用できる。必要とされるものは、当該抗体が本明細書に記載される標的に特異的に結合し、そして当該標的を、本出願人の発見に沿うように、-その活性を亢進又は抑制することにより変更し、投与された患者に臨床利得を与えるものである。当該抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であってもよく、そして本出願人は、「抗体(単数)」及び「抗体(複数)」という用語を、全抗体またはその断片であって、全抗体の抗原結合ドメインであるか当該ドメインを含む断片を指す。例えば、有用な抗体は、Ｆｃ部分を欠くことがあり；一本鎖抗体であることもあり；又は可変性の抗体抗原結合ドメインからなる断片でありうる。抗体は、ヒト化(例えばＣＤＲ移植)抗体又は完全なヒト抗体であってもよい。
【００６１】
抗体産生方法は当該技術分野に周知である。例えば、上に記載される様に、ヒトモノクローナル抗体は、マウスの免疫グロブリン遺伝子ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスにおいて産生することができる。(目的の抗原で免疫化した後の)これらのマウスから得られた脾臓細胞を、ヒトタンパク質由来のエピトープに特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生成するために使用される(例えば、WO 91/00906号、WO 91/10741号；WO 92/03918号；WO 92/03917号；Lonbergら、Nature 368:856- 859, 1994; Greenら、Nature Genet. 7:13-21, 1994；Morrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci USA 81 :6851-6855, 1994; Bruggemanら、Immunol 7:33-40, 1993; Tuaillonら、Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:3720-3724, 1993；及びBruggemanら、Eur. J. Immunol 21:1323- 1326, 1991)。
【００６２】
様々な領域又はその部分(例えばＣＤＲ)が、非ヒト組織(例えばマウス又はラット)で作成される抗体でありうる。こうして、本発明は、キメラ、ＣＤＲ移植、及びヒト化抗体、並びに非ヒト組織で作成され、そして次に(例えば、可変フレームワーク又は定常領域において)改変されてヒトへの抗原性が低下された抗体を包含する。キメラ抗体(つまり、異なる部分が異なる動物種に由来する抗体(例えば、マウスｍＡＢの可変領域及びヒト免疫グロブリンの定常領域))は、当該技術分野に既知の組換え技術により産生されうる。例えば、マウス(又は他の種の)モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子は、制限酵素で切断して、マウスＦｃをコードする領域を取り除き、そしてヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の同等部分がキメラ抗体のために置換されうる(欧州特許出願第125,023号;第184,187号;第171,496号;及び第173,494号を参照のこと;またWO 86/01533号;米国特許第4,816,567号;Betterら、Science 240:1041-1043, 1988;Liuら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443, 1987; Liuら、J. Immunol 139:3521-3526, 1987; Sunら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218, 1987; Nishimuraら、Cancer Res. 47:999-1005, 1987; Woodら、Nature 314:446-449, 1985; Shawら、J. Natl. Cancer Inst. 80:1553- 1559, 1988; Morrisonら、Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:6851, 1984; Neubergerら、Nature 312:604, 1984;及び Takedaら、Nature 314:452, 1984を参照のこと)。
【００６３】
本発明の抗原結合断片は、(ｉ)Ｆａｂ断片(つまり、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨｌドメインからなる一価断片)；(ｉｉ)Ｆ(ａｂ')2断片(つまり、ヒンジ領域でジスルフィド結合により結合わされる２個のＦａｂ断片からなる２価断片；(ｉｉｉ)ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、(ｉｖ)抗体の１のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、(ｖ)ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片(Wardら、Nature 341:544-546, 1989)；(ｖｉ)単離された相補性決定領域(ＣＤＲ)でありうる。
【００６４】
発現ベクターは、ｅｘ ｖｉｖｏで(例えば、本発明のタンパク質は本明細書に記載される発現システムなどの発現システムから生成されうる)又はｉｎ ｖｉｖｏで(例えば生体内で)抗体を含む本発明のタンパク質を生産するために使用することができる。
【００６５】
製剤及び用量：
ＨＰＡ系、前頭前野、及び／又は交感神経系を標的とする同定された薬剤は、本明細書に記載される任意の障害又は状態(例えば、依存症、肥満症、外傷後ストレス障害又は関連の状態)を予防、治療、又は改善するために治療有効量で患者に投与されうる。治療有効量は、障害又は状態の少なくとも１の徴候又は症状を改善するために十分な量の薬剤又は薬剤の組み合わせを指す。
【００６６】
本発明の文脈で有用な薬剤の多くは、他の理由について患者を治療するために以前に使用されてきた。用量の情報が利用できる場合、現在記載される組み合わせにおける薬剤の有効量を決定する手助けとして使用されうる。依存症、本明細書に記載される他の障害、及び／又は関連障害を治療について患者を治療するために使用される用量は、別の適応症について以前に使用された用量と同じであってもよい。用量は異なってもよい。例えば、本明細書に記載される組み合わせ治療について必要とされる有効量は、安全かつ有効と以前に証明された用量よりも少なくてもよい。
【００６７】
本明細書に記載される薬剤の毒性及び治療有効性が必要に応じて、細胞培養又は実験動物における標準的な薬理学的手順によって決定されてもよい。例えば、げっ歯類及び非ヒト霊長類などの実験動物は、ＬＤ50(集合の５０％に致死的である用量)及びＥＤ50(集合の５０％に有効な治療用量)を決定するために使用されうる。毒性と治療効力との間の用量比は、治療インデックスであり、これはＬＤ50：ＥＤ50の比として表現される。高い治療インデックスを示す化合物が一般的に好ましい。
【００６８】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデーターは、ヒトに使用する用量範囲を剤形するのに使用することができる。このような化合物の用量は、ほぼ又は全く毒性を伴わないＥＤ50を含む。用量は、使用される投与形態及び使用される投与経路に依存して、この範囲内で変えることができる。本発明の方法において使用された任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイ(例えば、核酸、核酸に基づく薬剤、又は抗体などのタンパク質が阻害(又は刺激)をすることを意図されたリガンド又は受容体の発現又は活性を抑制(又は刺激する)かを決定するように設計されたアッセイ)から最初に見積もることができる。
【００６９】
細胞培養で決定されるようにＩＣ50(つまり、症状の最大抑制の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて用量を剤形することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量(例えば治療有効量)をより正確に決定するために使用できる。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより計測することができる。
【００７０】
薬剤依存症の治療における最も高い関心のうちの１つは、高い割合の常習的犯行である。この現象は、回復期の動物において試験されうる。これは、薬剤摂取を再発する傾向についての広く認められた前臨床モデルであり、そして回復の動物モデルは、本明細書に記載される薬剤の有効量をさらに決定及び規定するために使用できる。例えば、安定な薬剤摂取が維持されるまで、薬剤の自己投与をするように調教され、そして次に長期間の消失トレーニング又は節制にかけられる。消失の基準に合うと、又は一定期間の節制の後に、以前の薬剤注入のデリバリーに関連した操作（manipulandum）についての応答を回復させる特定の刺激能力は、薬剤探索の指標として考えられた。この薬剤探索行動の回復は、薬剤自体をラット及びサルに最初に注射することにより(Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000) 、又は短い期間のラットの足に電気ショックを与えることにより(Shahamら、Brain Res. Rev. 33:13-33, 2000; Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000)誘発することができる。自己投与された薬剤に対する急性の再曝露(de Wit, Exp. Clin. Psychopharmacol. 4:5-10, 1996)及びストレスへの曝露(Shiffman及び Wills、Coping and Substance Abuse, Academic Press, Orlando, 1985; Lamon及び Alonzo, Addict. Behav. 22:195-205, 1997; Brady及び Sonne, Alc. Res. Health 23:263-271, 1999; Sinha, Psychopharmacol. 158:343-359, 2001; 及び Sinhaら、Psychopharmacol. 142:343-351, 1999)、又は単純にストレス関連のイメージの表示(Sinhaら、Psychopharmacol. 158:343-359, 2000)は、ヒトにおいて薬剤探索の再開を誘発する強力な事象として同定されてきた。
【００７１】
以下に記載される研究では、発明者は、先ず、他の行為についての非特異的衰弱効果をもたらすことなく、コカインの自己投与を低減するメチラポンとオキサゼパムの各々の用量を発見した。次に発明者は、コカイン自己投与、又は任意の他の観測可能な行為に影響しない各薬剤の用量(つまり、効果のない用量)を見出すまで、用量を半分ずつ低下させた。発明者が効果のない用量の２個の薬剤を混合する場合、コカインの自己投与が低下した。これにより、２つの薬剤は異なるメカニズムを介して影響するが、その効果は相加的であることが示唆された。こうして、出願人は、異なるメカニズムを介してＨＰＡ系に影響する薬剤を組み合わせることが、コカイン報酬について相加効果をもたらし得るということを結論付けた。さらに、薬剤が単独で投与される場合に、効果を有さない濃度でこれらの薬剤を投与することにより、出願人は、これらの化合物に付随し得る潜在的な毒性副作用(例えば、血漿コルチソールとメチラポンの過剰な減少及びベンゾジアゼピンの乱用易
罹患性)を最小にすることができる。従って、本発明の組成物は、治療薬の組み合わせであって、そのうちの１つ又は両方が、当該薬が単独で投与された効果を達成するために必要とされるよりも低い用量レベルで存在する組み合わせを含み、ここで用量が相加的でありうる。
【００７２】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、１以上の生理的に許容される担体又は賦形剤を用いて任意の慣用的な様式で剤形することができる。こうして、化合物及びその生理的に許容される塩及び溶媒和物を含む薬剤は、経口又は非経口投与による投与用に剤形することができる。
【００７３】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテトデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容される賦形剤を用いて慣用的な手段により製造された錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野に周知の方法により被膜されうる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態をとることができ、又はこれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として製造することができる。このような液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪)；乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油エステル、エチルアルコール又は分画植物油)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピル-ｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの医薬として許容される添加物を用いて慣用的な方法により製造することができる。当該調製品は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤、及び甘味剤を含むこともできる。
【００７４】
経口投与用の製剤は、活性化合物(本出願人らは、本明細書で「治療薬」と呼ぶこともある)の制御放出を与えるように適切に剤形することができる。
【００７５】
化合物(例えば、有機小分子)を含む薬剤は、注射による(例えば、ボーラス注射又は連続輸液による)非経口投与用に剤形することができる。注射用の製剤は、(例えばアンプル中に又は多用量容器中に)保存剤を加えた単位用量形態であってもよい。組成物は、油又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態を取ることもでき、そして懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤化物質を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌パイロジェンフリー水)で構成するための粉末形態であることもある。
【００７６】
以前に記載された製剤に加えて、本薬剤は、デポー製剤として剤形されてもよい。このような長期間作用性の製剤は、インプラントにより(皮下又は筋肉内に)又は筋中注射により投与することができる。こうして、例えば、薬剤は、適切なポリマー又は疎水性物質で(許容される油中の乳濁液として)剤形することができるか、又はイオン交換レジン、又は発泡性可溶性誘導体、例えば発泡性の可溶性塩として剤形されうる。
【００７７】
本組成物は、他の投与経路、例えば鼻腔内、局所、及び粘膜（例えば、舌下投与による）を含む経路用に剤形されることもある。
【００７８】
組成物は、所望される場合、活性成分を含む１以上の単位用量を含むことができるパック又はディスペンサー装置中に存在することもある。パックは、例えば金属又はプラスチック製のホイル、例えばブリスターパックを含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、投与説明書を伴っていることがある。様々な提示形体(例えば、パック及びディスペンサーの方法による提示)が、本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
アンチセンス核酸を含む核酸は、全身に投与することができ、そしてその場合、ＨＰＡ系、前頭前野及び／又は交感神経系内の選択された細胞を標的するように改変されてもよい。例えば、アンチセンス核酸は、細胞表面受容体又は標的ＩＩ型と関連する他の成分に特異的に結合する抗体又は他のタンパク質(例えば、受容体リガンド)に結合されることがある。同様に、核酸は、細胞膜(例えば、Letsingerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6553-6556, 1989; Lemaitreら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:648-652, 1987; 及び WO 88/09810)又は血液脳関門 (例えば、WO 89/10134号を参照のこと)を通した移動を促進する薬剤を含むことができる。さらに、核酸は、インターカレット剤で改変されることもある(Zon, Pharm. Res. 5:539- 549, 1988)。アンチセンス核酸は、本明細書に記載されるベクターを用いて細胞にデリバリーすることができる。アンチセンス核酸の十分な細胞内濃度を達成するために、強力なプロモーター(例えば、強力なｐｏｌ ＩＩ又はｐｏｌＩＩＩプロモーター)を有するベクター内でこれらを発現することができる。
【００８０】
具体的な実施態様では、本発明は、ＨＰＡ系を標的とする第一薬剤、及び前頭前野を標的とする第二薬剤を含む医薬組成物を特徴とする。第一薬剤は、ＣＲＨを抑制し、ＡＣＴＨを抑制し、及び／又はコルチソールを抑制する薬剤であり、そして第二薬剤は、ＧＡＢＡの発現、分泌、又は活性を増加させる薬剤、ＧＡＢＡ模倣物であり、そしてＧＡＢＡ代謝物を抑制する。第一薬剤及び／又は第二薬剤のいずれかが、化合物でありうる。例えば、第一薬剤は、メチラポン (Ｍｅｔｏｐｉｒｏｎｅ(商標))又はケトコナゾール(Ｎｉｚｏｒａｌ(登録商標))又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又は多型で在りうる。第二薬剤は、ベンゾジアゼピン(例えば、オキサゼパム又はクロルジアゼポキシド)又は塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又はその多型で在りうる。第二薬剤は、ミルタザピン又はアトモキセチン又は塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又はその多型でありうる。別の有用な第二薬剤は、ガバペンチン (Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ(登録商標))又は塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又は多型、或いはムシモール又はバクロフェン、又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又は多型である。さらに有用な第二薬剤は、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸 (Ｄｅｐａｋｏｔｅ(商標))、チアガビン(Ｇａｂｉｔｒｉｌ(登録商標))、ラモトリジン (Ｌａｍｉｃｔａｌ(登録商標))、フェニトイン (Ｄｉｌａｎｔｉｎ(商標))、カルバマゼピン (Ｔｅｇｒｅｔｏｌ(登録商標))、及びトピラメート (Ｔｏｐａｍａｘ(登録商標))又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造アナログ、又は多型である。医薬組成物のいずれかは、経口投与用に又は静脈内投与用に剤形されることもある。単位用量における第一薬剤の量又は第二薬剤の量は、同じ単位用量を必要とする患者に現在又は一般的に処方される第一薬剤又は第二薬剤の量よりも少なくできる。薬剤を組み合わせることは、予定される現在の所定用量、一般的に処方される用量よりも低い用量で投与することを可能にする。例えば、医薬組成物は、単位用量形態の約５〜６０ｍｇのオキサゼパム及び約２５０〜１０００ｍｇのメチラポン(Ｍｅｔｏｐｉｒｏｎｅ(商標)) を含むことができる。これらの組成物のいずれかは、交感神経系において活性を抑制する第三薬剤をさらに含むことができる。第三薬剤は、βブロッカー(例えば、ソタロール(Ｂｅｔａｐａｃｅ(商標))、イモロール(Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ(商標))、カルテオロール (Ｃａｒｔｒｏｌ(商標))、カルベジロール (Ｃｏｒｅｇ(商標))、ナドロール (Ｃｏｒｇａｒｄ(商標))、ナドール/ベンドロフルエタジド(Ｃｏｒｚｉｄｅ(商標))、プロプラノロール (Ｉｎｄｅｒａｌ(登録商標))、プロプラノロール/ＨＣＴＺ(Ｉｎｄｅｒｉｄｅ(商標))、ベタキソロール(Ｋｅｒｌｏｎｅ(商標))、ペンブトロール (Ｌｅｖａｔｏｌ(商標))、メトプロロール(Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ(商標))、ラベタロール(Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ(商標))、アセブトロール(Ｓｅｃｔｒａｌ(登録商標))、アテノロール/ＨＣＴＺ(Ｔｅｎｏｒｅｔｉｃ(商標))、アテノロール (Ｔｅｎｏｒｍｉｎ(登録商標))、チモロール/ＨＣＴＺ(Ｔｉｍｏｌｉｄｅ(商標))、メト��ロロール(Ｔｏｐｒｏｌ(商標))、ラベタロール(Ｔｒａｎｄａｔｅ(商標))、ピンドロール(Ｖｉｓｋｅｎ(商標))、ビソプロロール(Ｚｅｂｅｔａ(商標))、ビソプロロール/ＨＣＴＺ(Ｚｉａｃ(商標))、又はエスモロール(Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ(登録商標)))又は他の抗不安薬化合物(例えば、ＳＳＲＩ、例えばシタロプラム(Ｃｅｌｅｘａ(登録商標))、エスシタロプラム・オキサレート(Ｌｅｘａｐｒｏ(登録商標))、フルボキサミン(Ｌｕｖｏｘ(登録商標))、パロキセチン(Ｐａｘｉｌ(登録商標))、フルオキセチン(Ｐｒｏｚａｃ(登録商標))、又はセルトラリン(Ｚｏｌｏｆｔ(登録商標)))を含むことができる。抗不安薬化合物又は薬剤は、アンジオテンシンＩＩ阻害剤(例えば、カンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ(登録商標))、エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ(登録商標))、イルベサルタン(Ａｖａｐｒｏ(登録商標))、ロサルタン(Ｃｏｚａａｒ(登録商標))、テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ(登録商標))、又はバルサルタン(Ｄｉｏｖａｎ(登録商標)))でありうる。
【００８１】
輸送、貯蔵、及び後の希釈に適した濃縮組成物も本発明の範囲内である。
【００８２】
上に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される方法、例えば、以下に記載される使用の目的の(例えば、医薬の製造において使用するため、及び／又は本明細書に記載される疾患又は病気を治療するための医薬の製造において使用するための)方法において使用されうる。
【００８３】
治療方法：
記載される様に、本明細書に記載される組成物は、ＨＰＡ系において異常な活性を伴う障害を患う患者を治療するために使用できる。治療法は、様々なステップを含むことができ、そのうちの１つは、治療を必要とする患者を同定することを構成する。医師は、依存症、及び／又は本明細書に記載される他の状態を患うと疑われる患者を検査及び診断できる。二者択一でなされうる診断後に、医師は、治療有効量の組成物(例えば、ＨＰＡ系を標的とする第一薬剤と前頭前野を標的とする第二薬剤を含む医薬組成物)を処方できる。患者は、アルコール、化学刺激物、疼痛緩和処方薬(又は処方された疼痛緩和薬)、又は天然植物由来の薬剤などの物質に対する依存症を患っていることがある。化学刺激薬は、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン又は結晶性メチルアンフェタミン・ヒドロクロリド、又はメチルフェニデートであることもある。具体的な薬剤のアナログが依存性である場合、これらのアナログに対する中毒も治療することができる。
【００８４】
薬剤は、バルビツール酸系催眠薬(例えば、チアミル(thiamyl)(Ｓｕｒｉｔａｌ(商標))、チオペンタール(Ｐｅｎｔｏｔｈａｌ(登録商標))、アモバルビタール(Ａｍｙｔａ(商標))、ペントバルビタール(Ｎｅｍｂｕｔａｌ(登録商標))、セコバルビタール(Ｓｅｃｏｎａｌ(商標))、ツイナール(Tuinal)(アモバルビタール／セコバルビタールの組み合わせ剤)、ブタルビタール(Ｆｉｏｒｉｎａ(商標))、ブタバルビタール(Ｂｕｔｉｓｏｌ(商標))、タルブタール(Ｌｏｔｕｓａｔｅ(商標))、アプロバルビタール(Ａｌｕｒａｔｅ(商標))、フェノバルビタール(Ｌｕｍｉｎａｌ(商標))、及びメフォバルビタール(Ｍｅｂａｒａｌ(商標))、オピエート(oropiate)(例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン)であってもよい。
【００８５】
天然の植物由来薬剤は、マリファナ及びタバコを含む。本明細書に記載された組成物は、これらの物質及び／又はこれらのなかのより特異的な成分(例えばタバコの中のニコチン)に依存性のある患者を治療するために使用することができる。依存症は、ギャンブル、性交、又は性的行為、又は過食(過食は、摂食障害と関連することもあるし又は肥満をもたらすこともある)などの行為への依存症として現れることもある。より一般的に、摂食及び睡眠障害は、本組成物での治療により治療されやすい。摂食障害として、神経性無食欲症、過食症及び特定不能の摂食障害(ＥＤＮＯＳ)が挙げられる。幾つかの研究により、拒食症におけるＨＰＡ系の機能が試験されてきた。増加した中枢コルチコトロピン放出ホルモンレベルとアドレノコルチコトロピンホルモンの通常の循環レベルを伴った副腎皮質機能亢進症が主な発見であった。神経性無食欲症を診断することが難しい一方、当該障害を患う患者は、内分泌機能不全を示し、しばしば無月経、異常温度調節、異常成長ホルモンレベル、及び以上摂食などの徴候を示す。本方法は、治療を必要とする患者を同定するステップを含むことができ、そしてこれらの特徴は、神経性食欲不振症を診断する医師により使用されるものの範囲の中でありうる。
【００８６】
本組成物は、プラダー・ウィリ症候群を患う患者を治療するために使用することができ、そしてこのような患者の治療方法は、本発明の範囲内である。
【００８７】
睡眠障害として、不眠症、睡眠時無呼吸障害、むずむず脚症候群(ＲＬＳ)及び周期性四肢運動異常症(ＰＬＭＤ)、及び過眠症が挙げられる。
【００８８】
治療の影響を受けやすい他の患者として、不安症(不安症は、パニック障害、強迫性障害 (ＯＣＤ))、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、社会不安障害を伴うこともあるし、又は全般性不安障害であることもある)を患う患者が挙げられる。病気がうつ病である場合、大うつ病性障害または気分変調症、双極性うつ病に関連するうつ病であることもあり、又は医学状態又は物質乱用と関連することもある。うつ病又は他の主要な情動障害を発達させるリスクは、遺伝的感受性、環境曝露、及び加齢とのあいだの複雑な相互作用により決定される。
【００８９】
治療の影響を受けやすい他の患者として、統合失調症を患う患者；注意欠陥多動性障害(例えばＡＤＤ又はＡＤＨＤ)を患う患者；更年期障害を経験した患者；及び月経周期に関する症候群(例えばＰＭＳ)を患う患者が挙げられる。
【００９０】
本明細書に記載される障害及び症状は、種々にカテゴリー化されてもよく、そして様々な方法で互いに関連してもよい。例えば、社会的不安症は、摂食障害に関与することもあり、そして他の不安症に付随する病気、例えばＰＴＤＳは、睡眠障害としての徴候を示すこともある。臨床的にうつ病と診断された患者は、睡眠障害を患うこともある。進行性の障害と特徴付けられた依存症は、別の精神神経疾患の症状を軽減する処方薬又は非処方薬の自己投与から始まることがある。例えば、患者は、うつ病又は不安症の事象におけるアルコール又はマリファナの自己投与し、又はその結果としての睡眠困難を治療するために睡眠補助剤を自己投与することがある。障害と、関連障害又は症状との間の関係は、同様に異なる方向に行き着くことがある。例えば、不眠症におけるＨＰＡ系の慢性的活性化は、不眠症患者を精神病(つまり、慢性の不安症及びうつ病)にするリスクとなるばかりでなく、このような活性化に関連するひどい病的状態にするリスクとなる。不眠症は、医療において最も一般的に遭遇する睡眠障害である。様々な精神病又は医療障害の徴候として、又はストレス状況の結果として、慢性及び重篤な不眠症が、区別された障害として患者により認知される(Vgontzasら、J. Clin. Endocrinol. Metabl. 86;3787-3794, 2006を参照のこと)。不眠症を含む睡眠障害は、更年期障害の間に生じるか、又は患者がＰＭＳを患った際に生じうる。
【００９１】
本明細書に記載される適応症のカテゴリー化において幾らかの重複がありうるように、適応される薬剤の性質及び／又は分類される様式においていくらかの重複がありうる。例えば、そして上に記載される様に、ベンゾジアゼピンは、前頭前野を標的化する「第二」薬剤として用いられうる。ベンゾジアゼピンは、抗不安薬としても分類でき、それゆえ本明細書に記載される「第三」薬剤として適している。
【００９２】
治療の成功は、客観的尺度(例えば、患者が物質又は行為に依存する場合、薬剤又は他の中毒性の行為の頻度又は重篤度の低下)、健康の一般的な改善(例えば、血圧、腎機機能、肝臓機能、又は血球数の改善)、及び／又は主観的測定(例えば、物質又は行為に対する渇望の低下又は多幸感(better sense of well being)(例えば、患者が不安症又は不安症関連障害を患う場合、不安症の低下、気分の改善、多幸感の増加、又は日々のストレス原因と折り合いをする能力の改善)についての患者の報告)を含む様々な方法において評価される。治療された病気が摂食障害又は睡眠障害である場合、治療は、通常の摂食又は睡眠パターンに効果的に戻ったことを判断することによって評価できる。
【００９３】
具体的な実施態様では、ＨＰＡ系における異常活性に付随する障害を患う患者を治療する方法を特徴とする。当該方法は、(ａ)治療を必要とする患者を同定し；そして(ｂ)当該患者に治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与するステップを含みうる。障害は、依存症、不安症、統合失調症、又はうつ病を含みうる；当該障害は、物質(例えば、化学刺激薬、例えばオピエート(例えばヘロイン、コデイン、ヒドロコデイン、又はそれらのアナログ)、ニコチン、アルコール、疼痛軽減処方薬、又はニコチンなどの天然植物由来薬剤)への依存症でありうる。化学刺激物質は、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、又はそれらのアナログでありうる。
【００９４】
障害は、ギャンブル又は性的行為又は過剰摂食への従事などの行為に対する依存症であることもある。
【００９５】
患者が不安症を患う場合、不安症は、パニック障害、強迫性障害(ＯＣＤ)、心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、社会不安障害、又は全般性不安障害と関連しうる。患者がうつ病を患う場合、うつ病は、大うつ病又は気分変調と関連し、双極性うつ病と関連し、又は医学的状態又は物質乱用と関連しうる。記載される様に、障害は、摂食障害又は睡眠障害、或いは破壊的行動障害でもありうる。
【００９６】
当該方法は、更年期障害又は月経周期の所望されない症状を患う患者の治療において、(ａ)治療の必要性のある患者を同定し；そして(ｂ)当該患者に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することにより行なわれうる。デリバリーされる組成物の量は、治療有効量であり、有効性は、不安症、うつ病、又は睡眠困難を含む症状の軽減によって判断される。
【００９７】
本発明は、医薬の製造における本明細書に記載される組成物の使用を特徴とする。本発明はさらに、文脈に関わらず、肥満、摂食障害；睡眠障害；うつ病；破壊性行動障害；統合失調症；及び／又は不安症の治療のための医薬の製造における本明細書に記載される組成物の使用を特徴とする。
【実施例】
【００９８】
ラットにおけるコカイン自己投与に対する低用量の薬物治療の組み合わせの効果
ここに記載される試験は、依存症(より具体的にコカイン乱用)の治療のための、本明細書に記載される治療に沿った薬物治療の組み合わせを試験する。このアプローチを用いて、ストレス原因物質に対する体の応答について同様の効果を最終的にもたらす異なる作用メカニズムを使用すると信じられている２つの化合物を、単独では効果がないか又はずっと効果の低い用量で組み合わせて投与される。成体雄ウィスターラットを、コカイン自己投与と食餌自己投与との交互の複数回のスケジュールの下でで訓練した。このスケジュールは、コカインへのアクセスと食餌強化の期間とを交代することからなる。幾つかの例では、以下にさらに記載される様に、コカインの３つの用量(０.１２５、０.２５、又は０.５０ｍｇ／ｋｇ／注射)を試験した。同じセッションの間に、生理食塩水置換(コカイン消失(cocaine extinction))及び食餌枯渇で一定期間トレーニングした。
【００９９】
これらの研究により、コルチコステロン合成阻害剤であるメチラポン及びケトコナゾール、ベンゾジアゼピン、クロロジアゼポキシド、アルプラゾラム及びオキサゼパム及びＣＲＨ受容体アンタゴニストであるＣＰ-１５４５２６を用いた前処理は、全て、ラットにおいてコカイン自己投与及び消失したコカイン探索からの回復を低減するという結果が支持される。出願人は、ＨＰＡ系の活性の契機誘導性の増加を低減することにより、そしてそれによりＣＲＨ、ＡＣＴＨ及びコルチソール(コルチコステロン)の契機誘導性の分泌を低下し、そして前頭前野における活性の契機誘導性の変化を低減させることにより、再発の可能性を低下するものと考える。
【０１００】
試験した組み合わせ：
出願人が試験した薬剤の組み合わせとして、（１）メチラポンとオキサゼパム；(２)ケトコナゾールとアルプラゾラム；(３)ケトコナゾールとオキサゼパム；(４)メチラポンとアルプラゾラム；(５)ムシモールとＣＰ-１５４,５２６；そして(６)ムシモールとメチラポンが挙げられる。薬剤の組み合わせは、各クラス(例えばメチラポンとオキサゼパム)からの少なくとも１の薬剤からなる。記載されるように、当該薬剤は、その通常の有効量よりも低い用量で組み合わせられ、そして相加又は相乗効果が発揮された。
【０１０１】
コカイン自己投与のトレーニング：
出願人のモデルでは、ラットをコカイン自己投与及び食餌強化に対して交互に１５分間づつアクセスさせた。薬剤及び組み合わせ剤の潜在的非特異的な運動失調効果を調節するために食餌を使用した。理想的な薬剤又は薬剤の組み合わせは、摂餌維持応答(food maintained responding)に影響することなくコカイン自己投与を低下させるものである。出願人が用いた他の前臨床モデルは、消失したコカイン探索の再発モデル(extinguished cocaine seeking model of relapse)の契機誘導性(cue induced)の回復である。このモデルでは、ラットはコカインを自己投与するように訓練され、そして消失した応答性を回復させる周囲環境における条件付け契機の能力が、再発の尺度として評価されそして解釈される。
【０１０２】
より具体的に、成体雄ウィスターラットに留置頚部カテーテルをインプラントした。手術から回復した後に、食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュールの下で応答するように当該ラットをトレーニングした。様々な治療の非特異的な運動作用を調節するために摂餌維持応答を使用した。当該スケジュールの食餌期間の間、食事強化を利用できることを示すために、食餌応答レバーの上に配置された刺激光を点けた。最初に、食餌応答レバーを押すごとに、食餌刺激光を少しの時間消し(０.６秒)、そして食餌ペレット(４５ｍｇ)をデリバリーした。次に各食餌ペレットのデリバリーに続き２５秒間中断させた。この中断時間の間は、刺激光を消し、食餌レバーの押し回数を計数したが、予定された結果を与えなかった。食餌期間の間における他の(コカイン)レバーの押し行動もまた予定された結果を与えなかった。食餌レバーの応答要求を、数回のセッションの間に、連続強化から食餌の提示に４回の押し行動を必要とする定率の４回強化スケジュール(fixed-ratio four schedule)へと増加させた。食餌に１５分間アクセスさせたことに続き、チャンバー内の全ての刺激光を１分間消した。この中断時間に続き、コカイン(０.１２５、０.２５、又は０.５ｍｇ/ｋｇ/注射)を利用できることを示すためにコカイン応答レバー上の刺激光を点けた。最初に、コカイン応答レバーを押すごとに少しの時間刺激光を消し、そしてコカインを注入した(５.６秒間に２００μｌをデリバリーした)。各注入に続き２０秒間の中断時間をおいた。コカインの応答要求を、徐々に定率の４回強化スケジュールへと増加させた。コカインへの１５分のアクセスと１分間の中断時間の後に、次に当該スケジュールの食餌期間に１５分間アクセスさせた。食餌とコカインへのアクセスを２時間の行動セッションの間に１５分ごとにこの様式で抗体し、その結果、各ラットを食餌及びコカインへと１５分間づつ４回アクセスさせた。各行動セッションは、食餌又はコカインのいずれかへの１５分間のアクセスで始まり、そして毎日変更された。コカイン及び食餌の提示の合計数、並びに各セッションにおける４回のアクセスの各々の間における提示回数が、３回の連続セッションについて１０％未満しか変化しない場合に、応答の安定したベースラインが確立された。少なくとも３の異なる用量のコカイン(０.１２５、０.２５、及び０.５ｍｇ/ｋｇ/注射)を試験した。ラットを最初に０.２５ｍｇ/ｋｇ/注入、出願人の標準コカイン用量、で自己投与するようにトレーニングした。応答が安定した場合に、用量は、適宜０.１２５又は０.５ｍｇ/ｋｇ/注入に変化させた。最初にこの中程度のコカイン用量(つまり０.２５ｍｇ/ｋｇ/注入)でラットをトレーニングすることが、低用量(つまり、０.１２５ｍｇ/ｋｇ/注入)での安定化を早める。
【０１０３】
応答の安定したベースラインが得られると、様々な化合物についての用量応答曲線は、各ラットについて個別に作成された。ラットを各用量で少なくとも２回処理し、最低２日のベースラインコカイン自己投与を各テストの間に組み入れた。ラットの各群を、潜在的な持ち越し効果を最小にするために、試験化合物のうちの２つのみで試験した。摂餌維持応答に影響する(つまり、高用量)ことなく、少なくとも５０％だけコカイン自己投与を低減させた最小有効量は、各化合物について測定された。薬剤組み合わせ実験について選択された用量は、最小有効用量の２分の１であり、そしてこの用量は、コカイン自己投与を１０％未満の低下しかもたらさない(つまり有効でない用量)。最小有効用量の２分の１が１０％超コカイン自己投与を低減させたならば、当該用量はもう一度２分の１に低減された。例えば、ケトコナゾールの最小有効用量は２５ｍｇ／ｋｇであり、そして出願人は、アルプラゾラム及びオキサゼパムと一緒に、出願人の研究において１２.５ｍｇ／ｋｇで成功裏に使用された。当該用量(１２.５ｍｇ／ｋｇ)は単独で試験された場合に、コカイン又は摂餌維持応答に影響を与えなかったが、同様に効果のない用量のアルプラゾラム(つまり、１.０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)又はオキサゼパム(１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)と組み合わせた場合にコカイン自己投与を低減させた。この原理により、組み合わせ試験における各化合物の用量の選択が導かれる。各実験群は、８〜１０のラットからなった。
【０１０４】
消失したコカイン探索の契機誘導性の回復
ここに記載される実験は、コカイン自己投与を低減する点で有効であると同定された薬剤の組み合わせが、消失したコカイン探索行動を回復させる条件付け契機の能力を阻害するか否かを調べるように設計された。成体雄ウィスターラットに留置頚椎カテーテルをインプラントし、そして１週間に５日間行なわれる毎日２時間のセッションの間における定率の４回強化スケジュール(ＦＲ４)の下で、実験チャンバー内の応答レバーの一つ(つまり、「活性」又は「コカイン」レバー)を押すことにより、コカイン(０.２５ｍｇ／ｋｇ／注入)を自己投与するように訓練された。各セッションの開始において、両方のレバーをチャンバーへと伸ばし、そしてコカインが利用できることを示すために活性レバーの上の刺激光を点けた。最初に、活性レバーを押すごとに、コカインの静脈内注入をもたらし、そして部屋の光と音の複合刺激(つまり、条件付け契機又は二次的強化因子)の同時の提示をもたらす。各注入に続き２０秒間の中断がされた。活性レバー上の刺激光、及び部屋の光と音の複合刺激は、当該中断時間のあいだ消され、そして活性レバー上の光が中断時間が終わると点灯された。活性レバー上の応答が連続する２日間で２０％未満しか変化しなかった場合に、応答要求をＦＲ２へと増加させた。ＦＲ２スケジュール又は強化の下で同様の安定性が観測された場合に、応答要求を最終定率４に増加させた。ＦＲ４の強化スケジュールの下での安定応答についての基準は、当該スケジュールに最低１０日間かけられることであり、当該基準は１０％未満応答が変化した場合に少なくとも連続３日間で結論付けられる。不活性レバーの押し行動は計数されたが、全ての場合でプログラムされた結果をもたらさなかった。ひとたび安定なコカイン自己投与が観察された場合、ラットを消失状態(extinction)にかけた；当該状態において、ラットは行動チャンバーに入れられたが、「コカイン」(活性)レバーへの応答はプログラムされた結果をもたらすことがない。消失トレーニングは、応答がベースライン自己投与の２０％未満に低減するまで続けられた。次に、回復試験が行なわれた。ラットを実験チャンバーにいれ、応答レバーをチャンバーに設置し、そして「活性」レバー上の刺激光を自己投与トレーニングの間と同様に点けた。強化の間に、活性レバーについての応答は、条件付け強化因子(つまり、自己投与の間にコカインと一緒に与えられた部屋の光と音の複合刺激)の５.６秒間の提示をもたらした。「不活性」レバーについての応答を計数したが、計画された結果をもたらさなかった。強化試験の間の「活性」レバーについての応答は、コカイン探索行動の指標としてとられた。各実験群は８〜１０のラットからなった。
【０１０５】
コカインの静脈内自己投与についてのメチラポンとオキサゼパムの効果：
これらの実験は、食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュール下のラット応答における静脈内コカイン自己投与についてのメチラポンとオキサゼパムの組み合わせの効果を決定するように設計された。当該結果を図１Ａのグラフに示す。左側の１つめの棒グラフ(Ｅｘｔ)は、生理食塩水の注入のみをもたらす「活性」レバーに応答する場合の消失の結果を示す。２つ目の棒グラフ(Ｖｅｈ)は、治療薬についてビヒクル(０.９％生理食塩水中の５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒ(登録商標))での前処理に続き自己投与されたコカイン注入回数を示す。「高用量Ｍｅｔ」の棒グラフは、高用量のメチラポン(２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で前処理後のコカインの注入回数を示し、一方「高用量ＯＸ」棒グラフは、高用量のオキサゼパム(５〜８０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で前処理後の自己投与されたコカイン注入回数を示す。
【０１０６】
メチラポンとオキサゼパムの両方が、この用量で摂餌維持応答に影響を与えることなくコカイン自己投与を低減した。「低用量Ｍｅｔ」と「低用量ＯＸ」の棒グラフは、効力のない低用量のメチラポン及びオキサゼパム(オキサゼパム５〜２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；メチラポン２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)単独で前処理した後の応答を示す。明らかにこれらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与(又は摂餌維持応答)に有意に影響することはなかった。「低用量ＣＯＭ」の棒グラフは、薬物治療の組み合わせ(つまり、メチラポンとオキサゼパムの効果的でない用量からなる注入)をデリバリーした後に自己投与されたコカイン注入回数を示す。見て分かるように、メチラポンとオキサゼパムからなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響することなく消失レベルにまでコカイン自己投与を低減し、他の強化因子(つまり、食餌)への応答又は意欲に影響を与えることなくコカインを探索する意欲を低減させることを示唆する。
【０１０７】
図１Ｂは図１Ａに示されるのと同じデーターを示すが、当該データーは試験された条件下でベースラインの注入回数に対する割合として表された。高用量のメチラポンとオキサゼパムは、コカイン自己投与をベースラインの自己投与回数の５０％未満に低減させた一方、低用量は、１０％以下だけ自己投与を低減した。図１Ａと同様に、低用量のオキサゼパムとメチラポンの組み合わせは、消失の間に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減した。
【０１０８】
図２Ａは、異なるラット群が異なるコカイン用量を自己投与するように訓練された場合におけるコカイン自己投与についての有効でない用量のメチラポンとオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を調べるように設計された実験を示す。高用量のコカインが利用された場合、ラットが薬物治療の組み合わせの効果に打ち勝つことができるか否かを決定することが重要である。これは、薬物治療の組み合わせの効果に打ち勝つために自分へのコカイン摂取を増やすコカイン中毒に類似している。Ｘ軸の数字は自己投与されたコカインの用量を表す。「生理食塩水」は生理食塩水がシリンジ内に入っていた場合(つまり消失)の自己投与されたコカイン注入回数を表す。「ビヒクル」は、薬物治療用のビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)がコカイン自己投与セッションの開始前にデリバリーされた場合の自己投与されたコカイン注入回数を表す。「ＣＯＭＢＯ」は、有効でない容量のメチラポンとオキサゼパムの組み合わせで前処理されたのちに自己投与されたコカイン注入回数を示す。明らかに、この組み合わせ剤は、自己投与に利用されたコカインの用量に関わらずコカイン自己投与を消失レベルにまで低減した。これにより、薬物治療の組み合わせは、コカインの摂取又は用量を増加させることにより容易に克服されることはないであろうということが示唆される。
【０１０９】
図２Ｂは、図２Ａと同じデーターを示すが、データーは異なる条件下におけるベースラインの注入回数に対する割合として示される。図２Ａは、低用量のオキサゼパムとメチラポンの組み合わせが、自己投与に利用できるコカインの用量に関わらず消失の間に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減するということを示す。
【０１１０】
出願人は、ラットにおける消失したコカイン探索の契機誘導性の回復についてのメチラポンとオキサゼパムの組み合わせの効果を示す実験も行なった。図１０を参照すると、「ＳＡ」と付された棒グラフは、コカイン自己投与の間における「活性」レバーについて成される応答回数を示す。「ＥＸＴ」と付された棒グラフは、生理食塩水の注入のみをもたらす当該レバーについての応答する際に消失の間に於ける「活性」レバーについての応答回数を示す。３つ目の棒グラフ「ＶＥＨ」は、治療薬のビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)での前処理に続いて回復試験の間の「活性」レバーについての応答回数を示す。最後の棒グラフ「ＣＯＭＢＯ」は、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、コカイン自己投与実験において決定される効果的でない用量のメチラポンとオキサゼパムからなる注射(図１Ａを参照のこと))後の回復試験の間の「活性」レバーについての応答回数を示す。薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン探索(つまり、回復の間の活性レバーへの応答)を低減した。組み合わせ治療は、摂餌維持応答に影響することなく消失レベルにまで回復(再発)を低減させた。これにより、当該組み合わせ剤が、別の強化因子(つまり、食餌)への応答又は意欲に影響を与えることなくコカインを探索する意欲を低減させた。
【０１１１】
コカインの静脈内自己投与についてのケトコナゾールとアルプラゾラムの効果：
食餌強化とコカイン自己投与の交互の複数回のスケジュールの下でのラット応答における静脈内コカイン自己投与についてのケトコナゾールとアルプラゾラムの組み合わせの効果を決定するようにこれらの実験を設計した。データーを図３に示す。色のついた棒グラフ(ＶＥＨ)は、ビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)で前もって処理された後に自己投与されたコカイン注入回数を示す。色のついてない棒グラフ(ＥＸＴ)は、「活性」レバーへの応答が生理食塩水の注入のみをもたらす際の消失の結果を示す。「ＡＬＰ」(ストライプ)及び「ＫＥＴＯ」(薄く影付きの)棒グラフは、有効でない量の低用量のアルプラゾラム及びケトコナゾール単独(アルプラゾラム０.２〜２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；ケトコナゾール５〜７５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前処理後の自己投与を表す。明らかに、これらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与(又は摂餌維持応答)に有意に影響を与えることはなかった。「ＣＯＭＢＯ」(小さいストライプ)の棒グラフは、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、有効でない量のアルプラゾラムとケトコナゾールからなる注射)後に自己投与されたコカイン注入回数を示す。明らかに見てとれるように、アルプラゾラムとケトコナゾールからなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減させた。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えない消失レベルにコカイン自己投与を低減した。これにより、当該組み合わせが別の強化因子(つまり食餌)の応答又は意欲に影響することなくコカインを探索する意欲を低減させるということが示唆される。また、薬物治療の組み合わせの効果が、少なくとも２の異なるコルチコステロン合成阻害剤及び２の異なるベンゾジアゼピンで観察されるということがこれらのデーターにより示される。
【０１１２】
図４を参照すると、出願人は、異なるラット群が異なる用量のコカインを自己投与するようにトレーニングされた場合にコカイン自己投与について有効でない用量のケトコナゾール(例えば、１２.５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)及びアルプラゾラム(例えば、１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)の組み合わせの効果を調べるように設計された実験の結果を検討した。メチラポンとオキサゼパムについての出願人の試験において上で与えられたのと同じ理由でこれは重要である。Ｘ軸の数字は、自己投与されたコカインの３個の用量を表す。「ビヒクル」は、ビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)がデリバリーされた場合に自己投与された注入回数を示す。「Ｋｅｔｏ１２.５」は、有効でない量のケトコナゾール(つまり、１２.５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)のデリバリーの後に自己投与されたコカイン注入回数を指す。その一方「Ａｌｐ１」は、有効でない用量のアルプラゾラム(つまり、１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)のデリバリーの後に自己投与されたコカイン注入回数を表す。「Ｋｅｔｏ／Ａｌｐ」は、有効でない用量のケトコナゾールとアルプラゾラムの組み合わせで前処理された後に自己投与されたコカイン注入回数を表す。明らかに、この組み合わせ剤は、自己投与に利用できるコカインの用量に関わらず、コカイン自己投与を有意に低減した。これにより、薬物治療の組み合わせの効果が、コカインの摂取又は用量を増加させることによって容易に克服されることはないということが示唆される。
【０１１３】
コカインの静脈内自己投与についてのケトコナゾールとオキサゼパムの効果：
これらの実験は、食餌強化とコカイン自己投与の交互の複数回のスケジュールの下で応答するラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのケトコナゾールとオキサゼパムの組み合わせの効果を決定するように設計された。図５を参照すると、色付きの棒グラフ(ＶＥＨ)は、治療薬用のビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水）で予め処理された後に自己投与されたコカイン注入回数を指す。色のついてない棒グラフ(ＥＸＴ)は、「活性」レバーに対する応答が生理食塩水の注入のみをもたらす場合の消失の結果を示す。ストライプの棒グラフ(ＯＸ)及び影付きの棒グラフ(ＫＥＴＯ)は、有効でない低用量のオキサゼパムとケトコナゾール(オキサゼパム１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；ケトコナゾール１２.５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)を単独で用いて前処理された後の自己投与を表す。これらの用量は、単独で投与された場合に、コカイン自己投与(又は摂餌維持応答)に有意に影響することはない。小さいストライプの棒グラフ(ＣＯＭＢＯ)は、薬剤治療の組み合わせ(注射液は、有効でない容量のオキサゼパムとケトコナゾールからなる)のデリバリー後に自己投与されたコカイン注入回数を示す。図５に見てとれるように、オキサゼパムとケトコナゾールからなる薬物治療の組み合わせは、当該活性レバーが消失の間に押された場合に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えることなく消失レベルにまでコカイン自己投与を低減させ、組み合わせ剤が別の強化因子(つまり食餌)についての応答又は意欲に影響することなくコカインを探索する意欲を低減するということを示唆する。これらのデーターにより、さらに、薬物治療の組み合わせの効果は、種々のコルチコステロン合成阻害剤と種々のベンゾジアゼピンで観察されるということがさらに示される。
【０１１４】
コカインの静脈内自己投与についてのＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムの効果：
食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュールの下で応答するラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムの組み合わせの効果を測定するようにこれらの実験を設計した。試験される条件下でベースライン注入に対する割合として結果を図６に示す。白色の棒グラフ(Ｅｘｔ)は、生理食塩水の注入のみをもたらす「活性」レバーに応答する場合に、消失の結果を示す。「高用量ＣＰ」と付された棒グラフは、高用量のＣＰ１５４,５２６(１０〜８０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で予め処理された後に自己投与された注入回数を示し、一方、「高用量ＯＸ」棒グラフは、高用量のオキサゼパム(５〜２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での予め処理された後に自己投与されたコカイン注入回数を示す。ＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムの両方は、これらの用量での摂餌維持応答に影響することなくコカイン自己投与を低減した。「低用量ＣＰ」と「低用量ＯＸ」棒グラフは、有効でない低用量のＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパム(ＣＰ-１５４,５２６、５〜２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；オキサゼパム、５〜２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)単独での前処理の後の応答を示す。これらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与又は摂餌維持応答に有意に影響しない。「低用量ＣＯＭ」棒グラフは、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、ＣＰ-１５４,５２６及びオキサゼパムの有効でない量からなる注射)後に自己投与されるコカイン注入回数を示す。図６に示されるように、ＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムからなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えることなく消失レベルにまでコカイン自己投与を低減させ、組み合わせ剤が、別の強化因子について応答又は意欲を低減することなく、コカイン探索する意欲を低減したということが示唆された。これらのデーターはまた、薬物治療の組み合わせの効果が、ベンゾジアゼピンとＣＲＨ受容体アンタゴニストの組み合わせで観察される。
【０１１５】
コカインの静脈内自己投与についてのメチラポンとアルプラゾラムの効果：
食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュールの下で応答するラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのメチラポンとアルプラゾラムの組み合わせの効果を測定するようにこれらの実験を設計した。図７を参照すると、最も左の棒グラフ(Ｖｅｈ)は、治療薬剤用のビヒクル(５％Ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)での前処理に続いて自己投与されたコカイン注入回数を示す。Ｅｘｔと付された棒グラフは、生理食塩水の注入のみをもたらす「活性」レバーに応答する場合の消失の結果を示す。「高用量Ｍｅｔ」棒グラフは、高用量のメチラポン(２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で予め処理された後に自己投与されたコカイン注入回数を示し、一方、「高用量ＡＬＰ」棒グラフは、高用量のアルプラゾラム(１〜５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前治療に続いて自己投与されたコカイン注入回数を示す。メチラポンとアルプラゾラムの両方は、これらの用量での摂餌維持応答に影響することなくコカイン自己投与を低減した。「低用量Ｍｅｔ」と「低用量ＡＬＰ」棒グラフは、有効でない低用量のメチラポンとアルプラゾラム(メチラポン、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；アルプラゾラム０.５〜２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前処理の後の応答を示す。これらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与又は摂餌維持応答に有意に影響することはなかった。「ＣＯＭＢＯ」棒グラフは、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、メチラポンとアルプラゾラムの有効でない量からなる注射)後に自己投与されるコカイン注入回数を示す。メチラポンとアルプラゾラムからなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまでコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えることなく消失レベルにまでコカイン自己投与を低減させ、組み合わせ剤が、別の強化因子(つまり食餌)について応答又は意欲に影響することなく、コカインを探索する意欲を低減したということが示唆された。
【０１１６】
コカインの静脈内自己投与についてのムシモールとＣＰ１５４,５２６の効果：
食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュールの下で応答するラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのＣＰ１５４,５２６とムシモールの組み合わせの効果を測定するようにこれらの実験を設計した。結果を図８に示す。Ｅｘｔと付された棒グラフは、生理食塩水の注入のみをもたらす「活性」レバーに応答する場合の消失の結果を示す。「高用量Ｍｕｓ」棒グラフは、高用量のムシモール(１〜４ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で予め処理された後に自己投与された注入回数を示し、一方、「高用量ＣＰ」棒グラフは、高用量のＣＰ１５４,５２６(１０〜８０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前治療に続いて自己投与されたコカイン注入回数を示す。ムシモールとＣＰ１５４,５２６の両方は、これらの用量での摂餌維持応答に影響することなくコカイン自己投与を低減した。「低用量Ｍｕｓ」と「低用量ＣＰ」棒グラフは、有効でない低用量のムシモール(０.５〜２.０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)とＣＰ１５４,５２６(５〜２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)単独での前処理の後の応答を示す。これらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与又は摂餌維持応答に有意に影響することはなかった。「低用量ＣＯＭ」棒グラフは、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、ムシモールとＣＰ１５４,５２６の有効でない量からなる注射)後に自己投与されるコカイン注入回数を示す。図８に示されるように、ムシモールとＣＰ１５４,５２６からなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベル近くへとコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えることなく消失レベルの近くにコカイン自己投与を低減させ、組み合わせ剤が、別の強化因子(つまり食餌)について応答又は意欲に影響することなく、コカインを探索する意欲を低減したということが示唆された。
【０１１７】
コカインの静脈内自己投与についてのムシモールとメチラポンの効果：
食餌強化とコカイン自己投与の複数回の交互のスケジュールの下で応答するラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのムシモールとメチラポンの組み合わせの効果を測定するようにこれらの実験を設計した。結果を図９に示す。Ｅｘｔと付された棒グラフは、生理食塩水の注入のみをもたらす「活性」レバーに応答する場合の消失の結果を示す。「高用量Ｍｕｓ」棒グラフは、高用量のムシモール(１〜４ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)で予め処理された後に自己投与された注入回数を示し、一方、「高用量Ｍｅｔ」棒グラフは、高用量のメチラポン(２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前治療に続いて自己投与されたコカイン注入回数を示す。ムシモールとＣＰ１５４,５２６の両方は、これらの用量での摂餌維持応答に影響することなくコカイン自己投与を低減した。「低用量Ｍｕｓ」と「低用量Ｍｅｔ」棒グラフは、有効でない低用量のムシモール(０.５〜２.０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)とメチラポン(２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ)での前処理の後の応答を示す。これらの用量は、単独で投与された場合にコカイン自己投与又は摂餌維持応答に有意に影響することはなかった。「低用量ＣＯＭ」棒グラフは、薬物治療の組み合わせのデリバリー(つまり、ムシモールとメチラポンの有効でない用量からなる注射)後に自己投与されるコカイン注入回数を示す。図９に示されるように、ムシモールとメチラポンからなる薬物治療の組み合わせは、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルの近くへとコカイン自己投与を低減した。薬物治療の組み合わせは、摂餌維持応答に影響を与えることなく消失レベルの近くにコカイン自己投与を低減させ、ＧＡＢＡA受容体アゴニストとコルチコステロン合成阻害剤の組み合わせ剤が、別の強化因子(つまり食餌)に対する応答又は意欲に影響することなく、コカインを探索する意欲を低減したということが示唆された。
【０１１８】
消失したコカイン探索行動の契機誘導性の回復についてのメチラポンの慢性注射の効果：
ラットにおける消失したコカイン探索の契機誘導性の回復についてのメチラポン慢性投与の効果を決定するためにこれらの実験を設計した。出願人は、コカイン探索の再発モデルを用いた。薬物治療の組み合わせは、慢性の形でコカイン依存症に対して投与されるので、このモデルは重要な実験である。図１１を参照すると、「ＳＡ」と付された棒グラフは、コカイン自己投与の間に「活性」レバーについてなされる応答回数を示す。「Ｅｘｔ」と付される棒グラフは、当該レバーに応答した場合に生理食塩水の注入のみをもたらす場合の消失の間に、「活性」レバーについての応答回数を示す。「ＶＥＨ」と付された棒グラフは、ビヒクル(５％ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)で前処理の後の回復試験の間に「活性」レバーに対する応答を示す。「メチラポン」と付された棒グラフは、メチラポンの慢性デリバリー(５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、１日１回、１４日間)の後の回復試験の間の「活性」レバーに対する応答回数を示す。図１１に見てとれるように、メチラポンの慢性投与は、生理食塩水のみがデリバリーされ、そして消失の間に活性レバーが押される場合に見られるレベルにまでコカイン探索を低減した。これらのデーターにより、メチラポンは、慢性投与の後にコカイン探索の再発を阻害する点で有効性を保つということが示される。
【０１１９】
消失したコカイン探索行動の契機誘導性の回復についてのＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムの組み合わせの効果：
ラットにおける消失したコカイン探索の契機誘導性の回復についてのＣＰ-１５４,５２６及びオキサゼパムの組み合わせの効果を決定するためにこれらの実験を設計した。図１２を参照すると、「自己投与」と付された棒グラフのセットは、コカイン自己投与の間に「活性」レバー及び第二「不活性」レバーについてなされた応答回数を示す。当該セットにおける最初の二つの棒グラフは、回復試験の間に治療薬としてビヒクル(５％ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む０.９％生理食塩水)を最終的に受けたラットの応答を示す。３番目及び４番目の棒グラフは、回復試験の間に薬物治療の組み合わせ(つまり、コカイン自己投与実験において決定された有効でない用量のＣＰ-１５４,５２６及びオキサゼパムからなる注射)を最終的に受けたラットの応答を示す。ラットは、ビヒクル又は薬物治療の組み合わせを１回だけ注射された。当該注射は、回復試験のセッションの開始の３０分前に行なわれた。自己投与及び消失の間の応答は、図１２に示され、群間で応答の有意差がないことが示された。不活性レバーについての応答は、全ての場合でプログラムされた結果をもたらさなかった。「消失」と付された棒グラフの第二セットは、「活性」レバーについての応答が生理食塩水の注入のみをもたらす場合の消失の間に、「活性」及び「不活性」レバーに対する応答回数を示す。「回復」と付された棒グラフの三番目のセットは、薬物治療の組み合わせのデリバリー後の回復試験の間での「活性」及び「不活性」レバーについての応答回数を示す(つまり、ＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムの不活性用量からなる注射)。明らかに見られるように、ＣＰ-１５４,５２６とオキサゼパムからなる薬物治療の組み合わせは、コカイン探索(つまり、回復の間の活性レバーに対する応答)を、消失の間に活性レバーが押された際に生理食塩水のみがデリバリーされた場合に見られるレベルにまで低減させた。薬物治療の組み合わせが、摂餌維持応答に影響することなく消失レベルにまで回復(再発)を低下させた。このことにより、組み合わせ剤が、別の強化因子(つまり、摂餌)に対する応答又は意欲に影響を与えることなくコカインを探索する意欲を低減させた。
【０１２０】
コカイン、メチラポン、及びオキサゼパムの間に薬物動態学的相互作用の証拠が見られない
成体雄ウィスターラット(９０〜１２０日齢)に常時性留置頚椎カテーテルをインプラントし、そして手術から回復させた。試験の日に、当該ラットは、コカイン注射の投与の３０分前に、オキサゼパムとメチラポンの様々な組み合わせ剤(図１４の表に記載される)又はビヒクル(５％ｅｍｕｌｐｈｏｒを含む生理食塩水)で前処理された。オキサゼパム／メチラポンの組み合わせ剤は、当該組み合わせ剤が摂餌維持応答に影響することなく、消失したコカイン探索の契機誘導性回復を行なったか又はコカイン自己投与を低減したということを示す出願人の行なった行動試験から選択される。薬剤の組み合わせ又はビヒクル注射の３０分後、ラットは、１時間の間２分ごとにコカイン(０.２５ｍｇ／ｋｇ／注入)の静脈内注射を受けた。最後のコカイン注射の後に、コカイン及びその代謝物であるエクゴニンメチルエステル及びベンゾイルエクゴニンの分析のために血液をカテーテルから回収した。メチラポンとメチラポール、並びにオキサゼパムの濃度も測定した。全ての薬剤濃度を、ＧＣＭＳ法を用いて測定した。これらの試験の結果により、オキサゼパムとメチラポンの組み合わせが、コカイン又はその代謝物の血漿濃度に影響を与えなかったということが示された。これらの研究により、メチラポンとオキサゼパムがお互いの血漿濃度に影響を与えないことが示された。出願人がラットで観察した行動効果が、様々な薬剤の間で生じる薬物動態相互作用のため生じるものではないということがこれらのデーターにより示唆される。
【０１２１】
強制水泳試験、うつ病の動物モデルにおいて試験されたオキサゼパムとメチラポンの組み合わせ剤
強制水泳試験(ＦＳＴ)は、薬剤の抗うつ病効力を評価するための予測的妥当性を有する動物モデルである。対象は、学習性無力感を誘発させるために、逃れることのできない生命を脅かす状況へと直面させられる。学習性無力感を達成させるために、逃れることができず、そしてその中で浮かんでいるために泳いでいなくてはならない水を満たしたシリンダー内にラットを配置した。このラットがこの状況が絶望的なものであると認識した時点で、絶望した際の行動が現れ、そして逃げたり又は泳いだりする試みをするのではなくラットは動かなくなる。この無動姿勢の時間は、絶望と判定される行動である。オキサゼパム、ベンゾジアゼピン、及びメチラポン、コルチコステロン合成の１１-β-ヒドロキシラーゼ阻害剤は、それぞれ抗不安及び抗うつ効果を有することが示されてきた。急性でそして慢性的に単独でそして一緒に投与されたオキサゼパム及びメチラポンの潜在的な抗うつ性質は、ＦＳＴを用いて雄ウィスターラットで評価された。薬剤(５又は１０ｍｇ／ｋｇのオキサゼパム、２５又は５０ｍｇ／ｋｇメチラポン)のうちの一つ、又はその組み合わせを、試験の１日後と、試験の２日前(急性)又は１日目の試験開始前の１４日間(慢性)に注射した。単独及び組み合わせでの薬剤の急性及び慢性投与は、ＦＳＴにおける無動性を低減するのに有効であり、この薬物治療が抗うつ活性を有するということを示唆する。
【０１２２】
学習性無力感は、うつ病のモデルとしてＦＳＴを用いる妥当性の基礎をなす構成概念である。ヒトでは、学習性無力感は、対処能力の欠如として現れるうつ病の症状としてしばしば現れる。この理由のため、出願人は、ＦＳＴにおける無動性の時間を低減する効果を有する薬剤がうつ病のヒトモデルにおいて見られる対処能力の欠如を低下させる候補化合物として潜在性を有するということを考える。本研究では、オキサゼパムとメチラポンは、これらの薬剤が抗うつ活性を示すかを決定するために、ＦＳＴにおいて単独でそして組み合わせて試験された。
【０１２３】
本研究のパラメーターを上に概説した。より具体的に、Ｈａｒｌａｎから入手した雄ウィスターラット(２７５〜４００ｇ)を用いた。試験する前に、到着後、ラットを動物実験室に少なくとも１日馴化させた。ＦＳＴを行なうために、プレキシグラスのシリンダー(４０ｃｍの高さ×１８ｃｍの直径)に２５℃の淡水を２０ｃｍの深さまで満たした。この深さはラットが底に触ることができないために十分な深さであり、ラットの逃走を防止するために縁から十分に離れていた。ビヒクル、薬剤、又はオキサゼパムとメチラポンの組み合わせを腹腔内に、試験後の１日目、そして試験前の２日目(急性)又は１日目の試験開始前１４日間にわたり(慢性)注射した。一日目には、ラットをケージから取り出し、水に入れ、そして１５分間観察した。一般的に最初の数分間は、ラットは、水面を足で掻いて泳ぎ回り、嗅ぎ、潜り、そしてシリンダーの外にジャンプすることを試みようとする。このような動作は、逃避志向行動(escape oriented behavior)とみなされた。逃避志向行動の後に、ラットが逃避の試みを止めることにより特徴付けられる時間が存在した。一般的に、ラットは、その頭を水面の上に維持するために十分なエネルギーのみを発揮して水中で泳ぐか、又はその鼻のみを水面の上にするようにして浮かぶ。この行動の第二段階は、無動性姿勢とみなされる。逃避志向行動で過ごした時間と無動性姿勢で過ごした時間を記録した。次にラットを水から取り出しタオルで乾かし、そしてケージへと戻した。２日目に、５分間この方法を繰り返し、そして、逃避志向行動で過ごした時間及び無動性姿勢で過ごした時間を記録した。２日目の無動性期間を種々の群で比較した。投与群を、一元配置ＡＮＯＶＡを用いてビヒクル注射対象比較し、ｐ＜０.０５であった。薬剤群についての無動性時間が、ビヒクル群の無動性時間と比べて統計的に有意である場合、薬剤の組み合わせは、抗うつ病様効果を示すことが考えられた。
【０１２４】
オキサゼパムとメチラポンの慢性投与の効果は、組み合わせ剤治療群においてより強調された。個別の薬剤が投与された群で唯一、Ｍｅｔ５０群は、無動性時間の減少を示した。このことは、両方の薬剤が同時に投与される場合の相乗効果を示唆する。おそらくこの相乗効果は、メチラポンの代謝副産物により誘導されるＧＡＢＡA受容体についてのオキサゼパムのアゴニスト作用を増加させることにより説明されうる。メチラポンがコルチコステロン合成を抑制する場合、コルチコステロンの上流の２つの前駆物質、１１-デオキシコルチコステロン(１１-ＤＯＣ)とプロゲステロン(Ｐｒｏｇ)の濃度は増加する。これは、アロプレグナノロン及びテトラヒドロデオキシコルチコステロンなどのＧＡＢＡA-活性ニューロステロイドの産生に対する経路を短絡しうる。これらの２個のニューロステロイドは、ＧＡＢＡA受容体にアロステリックに結合し、細胞内へのＣｌ流入の増加をもたらし、そうして過分極及び神経興奮の減少を引き起こす。可能な出力は、オキサゼパム(直接的な結合による)及びメチラポン(ニューロステロイドを通して間接的に)、アロステリックメカニズムを介してＧＡＢＡA電流に影響する。作用メカニズムに関わらず、Ｏｘ１０／Ｍｅｔ５０の組み合わせが、無動時間の最大減少を誘発したことが明らかである。抵抗性が、慢性治療群、特にＯｘ又はＭｅｔのみを受けた群において形成された。これは、これらの群についての平均がビヒクルに等しいか又はビヒクルを超えるものであるという観察により証拠づけられる。
【０１２５】
本発明の多くの実施態様が記載されてきた。それにもかかわらず、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく様々な変更が成され得るということが理解されよう。従って、他の実施態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｂは、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのメチラポン及びオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。コカイン注入回数を図１Ａにプロットし、そしてベースラインに対する割合として表される注入回数を図１Ｂにプロットする。
【図１Ｂ】図１Ａ及び１Ｂは、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのメチラポン及びオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。コカイン注入回数を図１Ａにプロットし、そしてベースラインに対する割合として表される注入回数を図１Ｂにプロットする。
【図２Ａ】図２Ａ及び２Ｂは、ラットにおける３の異なる用量の静脈内自己投与についてのメチラポン及びオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。セッションあたりの注入回数を図２Ａにプロットし、そして同じ結果をベースラインの割合として表し、図２Ｂにプロットする。
【図２Ｂ】図２Ａ及び２Ｂは、ラットにおける３回の異なる用量の静脈内自己投与についてのメチラポン及びオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。セッションあたりの注入回数を図２Ａにプロットし、そして同じ結果をベースラインの割合として表し、図２Ｂにプロットする。
【図３】図３は、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのケトコナゾール及びアルプラゾラムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。注入回数をプロットする。
【図４】図４は、ラットにおいて３の異なる用量のコカインの静脈内自己投与についてのケトコナゾール及びアルプラゾラムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。
【図５】図５は、ラットにおいて静脈内コカイン自己投与についてのケトコナゾール及びオキサゼパムの組み合わせ剤の効果を示す棒グラフである。注入回数は、ベースラインの割合として表される。
【図６】図６は、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのＣＰ-１５４５２６及びオキサゼパムの組み合わせの効果を示す棒グラフである。注入回数は、ベースラインの割合として表される。
【図７】図７は、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのメチラポンとアルプラゾラムの組み合わせの効果を示す棒グラフである。
【図８】図８は、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのムシモールとＣＰ１５４,５２６の組み合わせの効果を示す棒グラフである。注入回数はベースラインの割合として表される。
【図９】図９は、ラットにおける静脈内コカイン自己投与についてのムシモールとメチラポンの組み合わせの効果を示す棒グラフである。注入回数は、ベースラインの割合として表される。
【図１０】図１０は、ラットにおける消失したコカイン探索行動の契機誘導性の復活についてのメチラポン及びオキサゼパムの組み合わせの効果を示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、ラットにおける消失したコカイン探索行動の契機誘導性の復活についてのメチラポンの慢性注射の効果を示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、ラットにおける消失したコカイン探索行動の契機誘導性の復活についてのＣＰ１５４,５２６とオキサゼパムの効果を示す棒グラフである。
【図１３】図１３は、メチラポンの合成のための合成経路を表す模式図である。
【図１４】図１４は、コカイン、メチラポン、及びオキサゼパムの薬物動態分析の試験状態及び結果を要約する表である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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