(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005621148.tif 000035
［式中、
Ａ環は、３から８員環でＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子を０から４個含んでもよく；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基；
Ｒ２が下記一般式Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、またはＡｒ４で示され、
【化２】
0005621148.tif 000036
［式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、ＯＨ、ＯＲ１Ａ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ａＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１Ａ、ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＣＮ、ＣＯＲ１Ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ１Ａ、ＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＮＨＣＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１Ａ、ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ａ、またはＮＨＳＯ２Ｒ１Ａである。また、Ｒ４がＲ１Ａを２個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはＲ１Ａと他のＲ１Ａとの間での結合も可能である；
ｑは０、１、２、または３であり；
ＹはＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳ；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＨ、またはＣＲ４（Ｚ１からＺ６の中から１、２または３個は窒素原子を表してもよい）；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロＣ１−Ｃ６アルキル基（該Ｃ３−Ｃ８シクロＣ１−Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アシルオキシからなる群よりそれぞれ独立に選ばれる１または２の基で置換されてもよく、Ｓ（硫黄）、Ｏ（酸素）またはＮＲ1を含んでもよい）、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基。］
【化３】
0005621148.tif 000037
［式中、
Ｒ４は上記と同意義であり、ｑは０、１、２または３であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＨ、またはＣＲ４（Ｚ１からＺ８の中から１、２または３個は窒素原子を表してもよい）。］；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＯＲ１Ｂ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１ＢＲ１Ｂ、ＣＯＲ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１ＢＲ１ＢまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、ｐが複数の場合、Ｒ５は同一でも異なってもよく、Ｒ５と他のＲ５との間での結合も可能である；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基；
ａは０、１、または２；
ｎは１、または２；
ｐは０、１、２、３、４、または５。］
【請求項２】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、またはＡｒ４が下記一般式で示される請求項１に記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【化４】
0005621148.tif 000038
［式中、
Ｒ４は請求項１と同意義であり、ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。（Ｒ４）ｑは２つの環のどちらか一方または両方に置換していてもよい。］
【請求項３】
Ａ環は、Ｎで結合するモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり；
ｎは１；
ｐは０、１、または２；
ｑは０、１、または２；
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］５−｛５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−[１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−アセトアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
５−｛６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５-｛１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；および
５−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドからなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（ＩＡ）で示される請求項１に記載の化合物の中間体。
【化５】
0005621148.tif 000039
［式中、各記号は請求項１と同意義である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体に関する。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の選択的拮抗剤として有用な化合物であり、本受容体が関与する多種な疾患の予防または治療に有用である。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）は１９４８年に最初に発見された神経伝達物質の一種で、視床下部や大脳基底核、延髄の縫線核などに高濃度に分布しているトリプタミン誘導体の一種である。セロトニンは、ヒトを含む動植物に一般的に含まれる化学物質で、トリプトファンから生合成される。人体中には約１０ミリグラムのセロトニンが存在しており、そのうちの大部分は小腸の粘膜にあるクロム親和細胞に存在する。ここで合成されたセロトニンは腸などの筋肉に作用し、消化管の運動に大きく関係している。また、セロトニンは中枢神経系にも存在し、人間の精神活動にも大きく影響している。日常生活から、うつ病や神経症などの精神疾患に至るまでセロトニンの影響が注目されている。近年、セロトニンに作用する薬物を用いることで、これらの疾病の治療薬が開発されている。【０００３】
一方、セロトニン受容体とは主に中枢神経系にあるＧタンパク質結合受容体の一種である。セロトニン（５−ＨＴ）受容体は、５−ＨＴ１から５−ＨＴ７の７つのファミリーに分類され、合計１４個のサブタイプが認知されている。それぞれのサブタイプについて薬理学的研究が進められている（非特許文献１）が、中でも、５−ＨＴ２ファミリーには、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの三種類のサブタイプが存在することが知られている。さらに、５−ＨＴ２Ｂ受容体に関しては、様々な薬理作用が報告され、多種の疾患治療または予防に有用であることが報告されている。【０００４】
すなわち、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗化合物は偏頭痛、炎症性痛覚、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（以下、ＩＢＳと略し、定義と基準はＲｏｍｅIIIで定められている、非特許文献２）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝臓炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症（ＰＨ）、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、発性硬化症、抑うつ症、不安神経症、もしくは肥満を含む、多種の疾患の治療または予防に有用であることが知られている（非特許文献３〜７）。【０００５】
また、５−ＨＴ２Ｂ受容体に関しては、５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗化合物を用いた実験から、当該受容体と消化器、肺動脈血管との関係が知られている。
消化器での役割に関しては、電気刺激によるヒト腸管組織の収縮を抑制したことから、５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物が過敏性腸症候群に有用であることが示されている（特許文献１）。セロトニン刺激によるラット腸管組織の収縮を抑制したことから、５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物が機能性腸障害の治療に有効であるとの記載がある（特許文献２）。また、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（以下ＴＮＢＳと略す）処置ラットでは、結腸伸展刺激に対する痛覚閾値が低下することが報告されており、ＩＢＳにおける内臓知覚過敏モデルとされている。（非特許文献８）。
その他、一般的にＩＢＳモデルと考えられているラットストレス誘発排便モデルにおいて、ストレス負荷による排便重量の増加を５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物が抑制し、下痢型ＩＢＳに有用であることが確認できる。さらに、ラットにストレス負荷を与えると、結腸伸展刺激に対する痛覚反応が増加し、５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物はその痛覚反応の増加を抑制する。【０００６】
また、肺動脈血管での役割に関しては、肺性高血圧の慢性低酸素マウスモデルの改善に５−ＨＴ２Ｂ受容体が関与し、５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物が肺性高血圧症の治療に有効であるとの記載がある（非特許文献９）。また、５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う肺高血圧を有する患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検初期第２相試験で有意な血圧低下作用を示したとの報告があり（非特許文献１０）、ヒトでの安全性と有用性が確認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２／０５６０１０号パンフレット
【特許文献２】特表平９−５１０２１６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Phamacol.Rev.1994,46,157-203
【非特許文献２】Drossman et al., Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases (2006) Vol.15 (3), 237-241
【非特許文献３】Johnson KWCephalalgia23(2):117-23(2003)
【非特許文献４】Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences9(8):367-373(2005)
【非特許文献５】Borman RA et al, Br J Pharmacol. 135 (5):1144-51(2002)
【非特許文献６】Beattie DT et al,Br J Pharmacol.143(5):549-60(2004)
【非特許文献７】Kubera M et al, Psychiatry Res.30;134(3):251-8(2005)
【非特許文献８】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.302, No.3, 1013-1022 (2002); 2) Pharmacology (2008), 81(2), 144-150))
【非特許文献９】Nature Medicine, 8(10):1129-1135,2002
【非特許文献１０】PRX-08066:EPIX Pharmaceuticals
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激によって介在される疾病状態の治療または予防のために有用な５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する医薬または医薬組成物を提供することである。また、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して高い選択的親和性を示し、さらに拮抗化合物として他の受容体への関与を低減させることで、当該受容体が関与する様々な好ましくない作用を軽減することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の発明者らは、前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ね、特定のユニークな化学構造を有する新規５−置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、セロトニン受容体サブタイプの内、５−ＨＴ２Ｂ受容体に選択的かつ強い拮抗作用を有することを見出した。加えて、本発明の新規５−置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、ラットＴＮＢＳ誘発ＩＢＳモデルにおいて内臓痛閾値を有意に改善することを確認した。したがって、本発明の新規５−置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体は、前述の５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激によって介在される偏頭痛、炎症性痛覚、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝臓炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症（ＰＨ）、突発性間質性肺炎および気管支炎、肝線維症、多発性硬化症、抑うつ症、不安神経症および肥満のような疾病状態の治療または予防に有用である。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、当該化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする５−ＨＴ２Ｂ受容体に関係する疾患の治療または予防剤、当該化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、または当該化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用方法を提供する。【００１１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］下記、一般式（Ｉ０）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005621148.tif 000002
［式中、
Ｒ１は炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、または炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基；
Ｒ２は下記、一般式（Ａｒ）で示される（ヘテロ）アリール環基；
【化２】
0005621148.tif 000003
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ４は炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基、ＯＨ、ＯＲ１Ａ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ａＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１Ａ、ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＣＮ、ＣＯＲ１Ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ１Ａ、ＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＮＨＣＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１Ａ、ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ａ、またはＮＨＳＯ２Ｒ１Ａであり、ｑが複数の場合、Ｒ４は同一でも異なってもよい。また、Ｒ４がＲ１Ａを２個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはＲ１Ａと他のＲ１Ａとの間での結合も可能である；
Ｒ５は炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＯＲ１Ｂ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１ＢＲ１Ｂ、ＣＯＲ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１ＢＲ１Ｂまたは炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基であり、ｐが複数の場合、Ｒ５は同一でも異なってもよく、Ｒ５と他のＲ５との間での結合も可能である、；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂはそれぞれ独立して炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、または炭素数１から６の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基；
ａは０、１、または２；
ｍは０、１、または２；
ｎは１、または２；
ｐは０、１、２、３、４、または５；
ｑは０、１、２、または３；
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５（Ｒ５は前述と同意義で同一でも異なってもよい）、またはＮＲ５（Ｒ５は前述と同意義）；
Ｗは、ＸがＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ５、またはＮＲ５の場合には、酸素原子、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，Ｒ５）、または（Ｒ５，Ｒ５）を表し、ＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ２の場合には、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，Ｒ５）、または（Ｒ５，Ｒ５）を表す。ただし、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，Ｒ５）、または（Ｒ５，Ｒ５）は、Ｗが二つの一価の基を表し、その二つの一価の基がＨとＨ、ＨとＲ５、またはＲ５とＲ５であることを意味する；
ＹはＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、またはＳ；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＨ、またはＣＲ４（Ｒ４は前述と同意義でＺ１からＺ６の中から１、２または３個は窒素原子を表してもよい）。］
［２］下記、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
0005621148.tif 000004
［式中、
Ａ環は、３から８員環でＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子を０から４個含んでもよく；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基；
Ｒ２は飽和しているか、または、一部もしくは全部が不飽和である単環または二環のアリール環基であって、置換基Ｒ４で置換されてもよいアリール環基；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、ＯＨ、ＯＲ１Ａ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ａＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１Ａ、ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＣＮ、ＣＯＲ１Ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ１Ａ、ＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＮＨＣＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１Ａ、ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ａ、またはＮＨＳＯ２Ｒ１Ａであり、ｑが複数の場合、Ｒ４は同一でも異なってもよい。また、Ｒ４がＲ１Ａを２個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはＲ１Ａと他のＲ１Ａとの間での結合も可能である；
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ａＯＲ１Ｂ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１ＢＲ１Ｂ、ＣＯＲ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１ＢＲ１ＢまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、ｐが複数の場合、Ｒ５は同一でも異なってもよく、Ｒ５と他のＲ５との間での結合も可能である；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基；
ａは０、１、または２；
ｎは１、または２；
ｐは０、１、２、３、４、または５；
ｑは０、１、２、または３。］
［３］Ｒ２が下記一般式Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、またはＡｒ４で示される前記［２］に記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【化４】
0005621148.tif 000005
［式中、
Ｒ４およびｑは前記［２］と同意義であり；
ＹはＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳ；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＨ、またはＣＲ４（Ｚ１からＺ６の中から１、２または３個は窒素原子を表してもよい）；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロＣ１−Ｃ６アルキル基（該Ｃ３−Ｃ８シクロＣ１−Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アシルオキシからなる群よりそれぞれ独立に選ばれる１または２の基で置換されてもよく、Ｓ（硫黄）、Ｏ（酸素）またはＮＲ1を含んでもよい）、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基。］
【化５】
0005621148.tif 000006
［式中、
Ｒ４およびｑは前記［２］と同意義であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＨ、またはＣＲ４（Ｚ１からＺ８の中から１、２または３個は窒素原子を表してもよい）。］
［４］Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、またはＡｒ４が下記一般式で示される前記［３］に記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【化６】
0005621148.tif 000007
［式中、
Ｒ４およびｑは前記［２］と同意義であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。（Ｒ４）ｑは２つの環のどちらか一方または両方に置換していてもよい。］
［５］Ａ環は、Ｎで結合するモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり；
ｎは１；
ｐは０、１、または２；
ｑは０、１、または２；
である前記［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］一般式（Ｉ）で示される化合物が、
１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］５−｛５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−[１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−アセトアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
５−｛６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５-｛１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド；および５−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミド
からなる群より選択される前記［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］一般式（ＩＡ）で示される前記［２］に記載の化合物の中間体。
【化７】
0005621148.tif 000008
［式中、各記号は前記［２］と同意義である。］
［８］一般式（ＩＢ）で示される前記［２］に記載の化合物の中間体。
【化８】
0005621148.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、一般式（Ｉ）で定義されたものと同じであり、カルボン酸のＯＨは、離脱可能な置換基で置き換えてもよい。］
［９］前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする、５−ＨＴ２Ｂ受容体に関係する疾患の治療または予防剤。
［１０］前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１１］哺乳類対象において５−ＨＴ２Ｂ受容体によって媒介される疾患状態の治療または予防のための医薬組成物であって、有効量の前記［２］から［５］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１２］前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物と別異の薬理学的活性剤との組合せを含む医薬組成物。
［１３］５−ＨＴ２Ｂ受容体によって媒介される疾患状態の予防または治療における使用のための、前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］５−ＨＴ２Ｂ受容体によって媒介される疾患状態の予防または治療のための医薬を製造するための、前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
［１５］前記［２］から［６］のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量をヒトまたは哺乳動物に投与することを特徴とする偏頭痛、炎症性痛覚、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝臓炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症（ＰＨ）、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、発性硬化症、抑うつ症、不安神経症、もしくは肥満の予防または治療方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明医薬の有効成分であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体は、新規骨格を有し、強力かつ選択的に５−ＨＴ２Ｂ受容体の機能を阻害する。本発明医薬の強い５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用は、優れた薬理効果に基づく治療効果を示すものである。また、本発明医薬の高い選択性は、５−ＨＴ２Ｂ受容体以外の他の受容体への作用に起因する広範な副作用も軽減することから、安全性の高い治療薬または予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例化合物２４に関するＴＮＢＳ誘発ラットＩＢＳモデルを用いた結腸伸展刺激試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｂ受容体への特異的な結合活性を有することを特徴とする。本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｂ受容体へ拮抗的に結合することにより、５−ＨＴ２Ｂの拮抗剤として５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性を選択的に阻害し、当該受容体が関わる哺乳動物の疾患の治療または予防に有用である。
【００１５】
「拮抗剤」とはアンタゴニストとも呼ばれ、作動薬（アゴニスト）に対して拮抗的に作用してその作用を減弱させる薬剤を言う。これらの拮抗剤や作動薬が受容体の一部に結合することができる能力は結合親和性と呼ばれ、この結合親和性の評価は、後述の実施例のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける受容体への結合試験により算出されるＫi値、場合により同じ条件下で行われた受容体への結合試験におけるＩＣ５０値を比較することにより行われる。なお、受容体への結合試験において、一定の濃度で十分な阻害作用を示さずＩＣ５０値を算出できない場合には、その化合物のＩＣ５０値を当該濃度以上とみなすことがある。
本発明の化合物とは、結合する５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合親和性を有し、セロトニンが５−ＨＴ２Ｂ受容体へ結合する作用を阻害する活性（阻害活性）を表すＩＣ５０値が、好ましくは１０００ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下、もっとも好ましくは１ｎＭ以下である。
【００１６】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は受容体への阻害活性が他の受容体と比較して「選択的」であるのが好ましい。選択的であるとは、当該受容体への阻害活性が「他の受容体」への阻害活性と比較して高いことを意味する。本発明において「選択的」とは、当該受容体への阻害活性を示すＩＣ５０値が、「他の受容体」のＩＣ５０値と比較して１０分の１以下である場合、好ましくはこの値が１００分の１以下、より好ましくは１０００分の１以下であることを意味する。
ここで、「他の受容体」とは、既存の非選択的セロトニン拮抗剤において報告される他の受容体であって、ことに好ましくない作用に関与する受容体である。特に、５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗化合物として５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃに対しての選択性を評価した後、代表的な化合物について、既存受容体及び酵素への影響を評価することが好ましい。
【００１７】
本発明における５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗化合物の受容体阻害活性、若しくは受容体拮抗作用は後述に示す公知技術によって容易に評価が可能である。
【００１８】
本明細書中の一般式の定義においてＣ１−Ｃ６は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖、分岐、または環状の炭素鎖を意味する。従って「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは炭素数１〜６のアルキル基(Alkと表記することもある)であり、中でもメチル基（Ｍｅと表記することもある）、エチル基（Ｅｔと表記することもある）、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。「ハロゲン」とは周期表の第１７族元素を意味し、中でもフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。「ハロアルキル基」とは、ハロゲン数１〜５で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「アリール環」とは、単環、または二環の環であって、飽和しているか、または一部もしくは全部が不飽和である環を示す。アリール環基は、アリール環から水素をひとつ取り去った部位から結合する置換基を意味し、一般式Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４で示されるものが好ましい。
不飽和単環の基の例としては、フェニル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基基、フラザニル基などを挙げることができる。
不飽和二環の基の例としては、ナフチル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基などを挙げることができる。
飽和の環の基の例としては、上記の不飽和単環または不飽和二環の不飽和部分の一部または全部を飽和させた環の基を挙げることができる。
【００１９】
「Ｒ１Ａと他のＲ１Ａとの間での結合も可能」とは、当該結合によってＮＲ１ＡＲ１ＡやＣＯＮＲ１ＡＲ１ＡおよびＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１ＡなどのＮＲ１ＡＲ１Ａが炭素数３から１３員環状基（例えば、下記式（ＩＩａ）においてｒは１から１２）を示すことが可能であることを意味する。中でも、炭素数３から８員環基（例えば、下記式（ＩＩａ）においてｒは１から６）が好ましい。具体的にはＲ４に含まれるＣＯＮＲ１ＡＲ１ＡまたはＮＲ１ＡＲ１Ａは、下記式（ＩＩａ）のように表記可能である。しかしながら、結合様式は下記式に限定するものではない。
「Ｒ１Ｂと他のＲ１Ｂとの間での結合も可能」とは、上記と同意義で、Ｒ１ＡをＲ１Ｂと読み替える。
離脱可能な置換基とは、例えば、エトキシ、フェノキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、アリルオキシカルボニルオキシ、イミダゾール−１−イル、４−ニトロフェノキシ基等をさすが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
【化９】
0005621148.tif 000010
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、それらの酸付加塩および塩基付加塩（２酸化付加塩、２塩基付加塩を含む）を含む。
通常、酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。酸付加塩として具体的には、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩もしくは炭酸塩、重硫酸塩もしくは硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
また、塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。塩基付加塩として具体的には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩等が挙げられる（必要であれば、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照）。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【００２３】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばメタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００２４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ジメチルスルホキシドであってよい溶媒和物を含む。
【００２５】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい（必要であれば、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（１９７５年８月号）を参照）。
【００２６】
以下、一般式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、それらの塩、溶媒和物および錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
本発明の化合物には、本明細書において前に定義されている一般式（Ｉ）の化合物、多形体、プロドラッグ、ならびに本明細書において後で定義されるそれらの異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに一般式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない一般式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば生理条件下で酵素や胃酸等での加水分解により、望ましい活性を有する一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）  とＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載の「プロモエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００２８】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル化、アミド化された化合物（例えば、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等；一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合は、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（たとえば、アセチル化、パルミトイル化、ポロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩がアミノ官能基を含む場合は、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）が挙げられる。また置換基の種類によっては、Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらＮ−オキシドも包含される。
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。最後に、一般式（Ｉ）の特定の化合物は、薬理作用は減弱されているが、それら自体で一般式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる場合がある。
【００２９】
１個または複数の不斉炭素原子を含む一般式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。一般式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む一般式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジン塩であるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニン塩である酸付加塩または塩基塩も本発明に含まれる。
【００３０】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、一般式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００３１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０（ｗ／ｗ）％のイソプロパノール、通常は２〜２０（ｗ／ｗ）％、および０〜５（ｗ／ｗ）％のアルキルアミン、通常は０．１（ｗ／ｗ）％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動層による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に付加された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、付加された混合物が得られる。
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる（必要であれば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４．）を参照）。
【００３２】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる一般式（Ｉ）の同位体標識化合物がすべて含まれる。
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体を含む。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、１Ｈの通常化合物と目的によって使い分けることができる。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。
一般式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記に示す一般法に記載された手段や、実施例項目等で記載された特定手段、それに関しての通常、常套、または所定の改善によって調製することができる。本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物だけでなく、これらに関して使用される新規な中間体の調製のための一つ以上のプロセスを包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、自体公知の調製方法、または下記の反応スキームにおいて図示される一般的な手順もしくは調製方法に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるＲ１〜Ｒ５ならびにＸ、ＹおよびＺは、上記で定義されている通りである。以下に使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）に記載の典型的なヒドロキシ、アセチレンまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。さらに一般反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては化合物（Ｉ）の塩と同様の塩等である。また、本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料および中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物を用いて反応を行うことで調製できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００３４】
式ＩＩから工程Ａ−２を経由する式ＩＡの化合物の合成（方法１）、及び式ＩＩから工程Ａ−３を経由する式ＩＡの化合物の合成（方法２）を以下に示す。
【００３５】
【化１０】
0005621148.tif 000011
【００３６】
Ｒ’ｓＢ置換基の表示として、Ｒ’はＯＨ、Ｏ−低級アルキル、低級アルキルとフッ素を示し、ｓは２または３、Ｂはホウ素原子を示す。具体的な置換基表示として（ＯＨ）２Ｂ、（Ｏ−低級アルキル）２Ｂ、（低級アルキル）２Ｂ、トリフルオロボレート（ＢＦ３−）のカリウム塩（ＢＦ３Ｋ）が挙げられるが、（Ｏ−低級アルキル）２Ｂの場合は、低級アルキル間で環状であっても良い。
【００３７】
工程  Ａ−１
このステップにおいて、式ＩＩＩのヨウ素化合物は、式ＩＩから適切なヨウ素化剤の存在下、ジアゾニウム塩中間体を経由して１ポットでの調製またはジアゾニウム塩形成後、適切なヨウ素化剤の添加で調製することができる。ジアゾニウム塩形成は、従来公知の手順によって行うことができる。典型的な手順として、ジアゾニウム化は、酸性溶液下、亜硝酸ナトリウムを用いて行われる。適切な酸性溶液としては、例えば、酢酸、塩酸、ギ酸または硫酸の水溶液が挙げられ、中でも酢酸が好ましい。この反応時間は、１０分〜１２時間程度でよく、一般的には３０分〜６時間程度である。反応温度は、−２０℃〜３０℃程度でよく、一般的には−１０℃〜５℃程度である。適切なヨウ素化剤の例としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ素が挙げられ、中でもヨウ化カリウムが好ましい。上記の反応スキームにおいてＭｅはメチル基を意味する（以下も同じ）。
【００３８】
工程  Ａ−２
このステップにおいて、式ＶＩの化合物は、上記の工程Ａ−１で準備された化合物（式ＩＩＩ）とのアリールクロスカップリング反応を用いて調製することができる。適当な遷移金属触媒と塩基の存在下（または塩基の非存在下）でのカップリング条件で水−有機混合溶液中、または、有機溶媒中でのアリール金属試薬（ＩＶ）と式ＩＩＩのカップリングで調製することができる。アリール金属試薬での適切なＲ’ｓＢ置換基としては、例えば、（ＯＨ）２Ｂ、（Ｏ−低級アルキル）２Ｂ、（低級アルキル）２Ｂ、トリフルオロボレート（ＢＦ３−）のカリウム塩（ＢＦ３Ｋ）が挙げられるが、（Ｏ−低級アルキル）２Ｂの場合は、低級アルキル間で環状であっても良い。遷移金属触媒の例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルフォン酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルフォン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド等が挙げられる。中でも、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが好ましい。アリール金属試薬としては、例えば、２−インドイルボロン酸誘導体のようなボロン酸試薬や２−インドイルボロン酸エステル誘導体のようなボロン酸エステル試薬が挙げられるが、それらに限定されるものではない。水−有機混合溶液としての適切な有機溶媒の例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムや炭酸カリウム水溶液などの水溶性塩基の存在下もしくは非存在下でのテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノールやエタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテルなどが挙げられる。この反応は、適当な付加因子の存在下で実施できる。そのような付加因子の例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリールホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウム（またはナトリウム）メトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、またはヨウ化ナトリウムが挙げられる。この反応は、０℃〜２００℃程度であり、一般的には２０℃〜１２０℃程度である。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。また、反応時において、マイクロ波反応装置を用いて反応を行うこともできる。また、ＹがＮＨの場合には窒素原子を低級アルコキシカルボニル基（たとえばＢｏｃ基）や（ｐ−アルキル）ベンゼンスルホニル基（たとえばベンゼンスルホニルやｐ−トルエンスルホニル基）で保護している反応を行うこともできる。
上記のＲ’ｓＢ置換基で示される鈴木−宮浦クロスクロスカップリング以外にも、Ｒ’ｓＢ置換基の代わりにトリアルキルスズを用いるＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応や、亜鉛−ハロゲン（ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる）で代用される根岸カップリング反応も利用可能である。
【００３９】
工程  Ａ−３
このステップにおいて、一般式Ｒ２に対応する［５＋６］環を有する複素環化合物(式ＶＩ)の調製は、適当な遷移金属触媒（イリジウムなど）と添加付加物体の存在下で、適当な有機溶媒を用いて、ピナコールボラン（ＨＢｐｉｎ）またはビス（ピナコレート）ジボラン（Ｂ２ｐｉｎ２，ｐｉｎ＝Ｍｅ４Ｃ２Ｏ２）と［５＋６］環状複素環化合物（Ｖ）との炭素−水素ボ−リレーション反応（Ｃ−Ｈ  ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ；Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），８２，１２６−１３３）により、アリールボロン酸エステルへと誘導することで調製することができる。誘導されたアリールボロン酸エステル体を式ＩＩＩとの鈴木−宮浦反応を行うことで、カップリング化合物である式（ＶI）が調製される。これらの反応は１ポット反応もしくは２段階の操作で実施できる。
遷移金属触媒としては、例えば、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエン）、Ｃｐ＊Ｒｈ（η４−Ｃ６Ｍｅ６）（Ｃｐ＊はＣ５Ｍｅ５）、Ｉｒ（η５−Ｃ９Ｈ７）（ＣＯＤ）、［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＩｒＣｌ（ＣＯＥ）２］２、または、ＲｈＣｌ｛Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３｝（Ｎ２）等が挙げられる。添加付加物体としては、例えば、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、２，２’−ビピリジン（ｄｐｙ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ）、または、ｄｐｐｅ等が挙げられる。適当な有機溶媒としては、例えば、ｎ−ヘキサン、または、シクロへキサンのような炭化水素類が挙げられる。実用的な調製としては、ヘキサン溶媒中、１／２［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２と４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ）の組み合わせを触媒として、ピナコールボランまたはビス（ピナコレート）ジボランとアリール体を反応させる。続いて、調製されたアリールボロン酸エステル体と式ＩＩＩとの鈴木−宮浦反応によって、式ＶＩへと変換させる。この反応は、工程Ａ−２と本質的に同一であり、上述の工程Ａ−２と同じように、工程Ａ−２と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。但し、この反応を１ポットで行う際の鈴木−宮浦反応では、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，４−ジオキサン、塩基として固体リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、パラジウム触媒としては、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の組み合わせが好ましい。
上記で記載された炭素−水素ボーリレーション，続く鈴木−宮浦反応と同様のアリールハライド（式ＩＩＩ）への直接的２環性ヘテロアリール基（式Ｖ）導入反応は、パラジウム（非特許文献１０）、ロジウム（非特許文献１１）や銅（非特許文献１２）で媒介さてる直接アリレーション（Ｄｉｒｅｃｔ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎ）反応でも代用可能である。
【非特許文献１１】Aldrichimica Acta Vol.40, No.2 (2007) 35-41.
【非特許文献１２】Tetrahedron Letter 49 (2008) 1598-1600
【００４０】
工程  Ａ−４
このステップにおいて、式ＶＩＩのカルボン酸化合物は、反応溶媒中での式ＶＩのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、従来公知の手順によって行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシメタノール、またはエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、または１，４−ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、または水などが挙げられる。この反応時間は、３０分〜４８時間程度であり、一般的に、６０分〜３０時間程度である。反応温度は、−２０℃〜１００℃程度であり、一般的に、２０℃〜７５℃程度である。
また、加水分解は、酸性条件下、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸またはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシメタノール、またはエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、または１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、または１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、または水などが挙げられる。この反応時間は、３０分〜２４時間程度であり、一般的には６０分〜１０時間程度である。反応温度は、−２０℃〜１００℃程度であり、一般的には０℃〜６５℃程度である。
【００４１】
工程  Ａ−５
このステップにおいて、式ＩＡのアミド化合物は、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下または非存在下でのアミン化合物（式ＶＩＩＩ）とカルボン酸化合物（式ＶＩＩ）とのカップリング反応によって調製することができる。また、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下でも行うことができる。適当な溶媒の例としては、例えばアセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。この反応時間は、５分〜１週間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、−２０℃〜１００℃程度であり、一般的には０℃〜６０℃程度である。適当なカップリング試薬としては、ペプチド合成で通常使用される試薬であれば制限されないが、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが挙げられる。また、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことが望ましい。式ＩＡのアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることができるハロゲン化アシルを介して調製することもできる。得られるハロゲン化アシルで、このステップに記載の縮合剤試薬を用いることなく、式ＶＩＩＩのアミン化合物を処理することにより、対応するアミド化合物（式ＩＡ）に変換することができる。
【００４２】
工程Ｂ−６での環化反応を用いるアザインドール−環合成（方法３）を以下に示す。
【００４３】
【化１１】
0005621148.tif 000012
【００４４】
工程Ｂ−１
このステップにおいて、式ＩＸの化合物は、式ＩＩＩのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−４と本質的に同一であり、工程Ａ−４と同じように、工程Ａ−４と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００４５】
工程Ｂ−２
このステップにおいて、式Ｘの化合物は、式ＩＸのカルボン酸化合物とアミン化合物（式ＶＩＩＩ）とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−５と本質的に同一であり、工程Ａ−５と同じように、工程Ａ−５と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００４６】
工程Ｂ−３
このステップにおいて、式ＸＩの化合物は、触媒量のパラジウム試薬と銅（Ｉ）塩または、触媒量のパラジウム試薬とホスフィンリガンドの存在下で、塩基を含む適当な反応溶液中、または塩基のみを反応溶媒として用いた条件下で、式Ｘと、例えばトリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基で保護されたアセチレンとのクロスカップリング反応を用いて調製することができる。パラジウム試薬の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなどが好ましく挙げられる。銅（Ｉ）塩の例としては、ヨウ化銅（Ｉ）と臭化銅（Ｉ）などが好ましく挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）などが好ましく挙げられる。塩基の例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどが挙げられる。また、反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテルなどが挙げられる。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、−７８℃〜２００℃程度であり、一般的には−２０℃〜８０℃程度である。また、反応時に、マイクロ波反応装置を用いて反応を行う場合もある。
【００４７】
工程Ｂ−４
このステップにおいて、式ＸＩＩの化合物は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、トリアルキルシリル基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、脱保護は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、メチルアルコールやエチルアルコールなどのアルコール溶媒中にて脱保護することができる。
【００４８】
工程Ｂ−５
この反応は、前述の工程Ｂ−３と本質的に同一であり、工程Ｂ−３と同じように、工程Ｂ−３と同一の試薬および反応条件を用いてアセチレン化合物（式ＸＩＩ）とアリールハライド化合物（式ＸＩＩＩ）（式中、Ｐ１は水素原子、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基もしくはトリフルオロアセチル基等のアミノ保護基を示す）との園頭カップリング反応で調製することができる。
【００４９】
工程Ｂ−６
このステップにおいて、式ＩＢの化合物は、適当な塩基を用いてアセチレン化合物(式ＸＩＶ)の分子内環化付加反応により調製される。適当な塩基としてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシセシウム、水酸化セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン等が用いられ、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ），トルエン、１，４−ジオキサン、メタノールやエタノールなどのアルコール類等が使用される。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、−７８℃〜２５０℃程度であり、一般的には−２０℃〜１５０℃程度である。好ましくは、ＤＭＦ溶媒中ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを用いて、室温から８０℃の範囲で行われる。また別法での分子内環化は、パラジウム触媒（代表的な組み合わせとしてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ），ヨウ化銅（Ｉ），トリエチルアミン、ＤＭＦ）の使用で行われる。または、銅、金、イリジウム、水銀、モリブデン、白金やロジウムを含む多様な金属触媒や金属複合体でも実施される。また、ＮＨＰ１置換基が、フェノール基やチオール基の場合も上記の条件下で分子内環化が進行し、対応するベンゾチオフェンやベンゾフラン誘導体を調製することが可能である。さらに、環化反応終了後に保護基（Ｐ１)が残っている場合、適切な反応条件を用いて脱保護することができる
【００５０】
工程Ｃ−３での環化反応を用いるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環合成（方法４）を以下に示す。
【００５１】
【化１２】
0005621148.tif 000013
【００５２】
工程Ｃ−１
このステップにおいて、式ＸＶＩの化合物は、適当な塩基と適当なアルキルハライドを用いて既知文献から容易に調製できる式ＸＶのＮ−アルキル化反応により調製される。適当な塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。また適当な有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどが挙げられる。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、−７８℃〜２５０℃程度であり、一般的には−２０℃〜１５０℃程度である。
【００５３】
工程Ｃ−２
このステップにおいて、式ＸＶＩＩの化合物は適当なハロゲン剤試薬による式ＸＶＩのα−ハロゲン化反応（X= Cl, Br, I）により調製できる。適当なハロゲン剤試薬としては、例えば、臭素、塩素、塩化スルフリル、臭化水素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ），５，５−ジブロモ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどが挙げられる。また適当な有機溶媒の例としては、酢酸、二硫化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素を用いる。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、−７８℃〜２５０℃程度であり、一般的には−２０℃〜１５０℃程度である。
【００５４】
工程Ｃ−３
このステップにおいて、式ＸＩＸの化合物は、適当な溶媒存在下での加熱で、適当なアミン化合物（式ＸＶＩＩＩ）とα−ハロケトン化合物（式ＸＶＩＩ）の環縮合反応により調製される。適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノールやエタノールなどのアルコール類などが挙げられる。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、０℃〜２５０℃程度であり、一般的には３０℃〜１５０℃程度である。
【００５５】
工程Ｃ−４
このステップにおいて、式ＸＸの化合物は、式ＸＩＸのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−４と本質的に同一であり、工程Ａ−４と同じように、工程Ａ−４と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００５６】
工程Ｃ−５
このステップにおいて、式ＩＣの化合物は、式ＸＸのカルボン酸化合物とアミン化合物（式ＶＩＩＩ）とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−５と本質的に同一であり、工程Ａ−５と同じように、工程Ａ−５と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００５７】
工程Ｄ−３を用いるアミン側鎖変換（方法５）を以下に示す。
【００５８】
【化１３】
0005621148.tif 000014
【００５９】
工程Ｄ−１
このステップにおいて、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩのカルボン酸化合物とアミン化合物（式ＸＸＩ）とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−５と本質的に同一であり、工程Ａ−５と同じように、工程Ａ−５と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００６０】
工程Ｄ−２
このステップにおいて、式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、アセタール基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、脱保護は希塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下または酸性条件下で、一般的な有機溶媒中にて脱保護することができる。
【００６１】
工程Ｄ−３
このステップにおいて、式ＩＤの化合物は、適当な還元剤を用いて、式ＸＸＩＩＩのアルデヒド化合物とアミン化合物（式ＸＸＩＶ）との還元的アミノ化反応によって調製することができる。適当な還元剤としては、例えば、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド［ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］などが挙げられる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素を用い、また必要なら触媒量の酢酸や四塩化チタン、テトライソプロポキシチタン［Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４］などのルイス酸を用い、シアノボロハイドライド（ＮａＢＨ３ＣＮ）の使用時は、酸性条件下で反応を行う場合もある。反応時間は、５分〜９６時間程度であり、一般的には３０分〜２４時間程度である。反応温度は、０℃〜２５０℃程度であり、一般的には３０℃〜１００℃程度である。
【００６２】
工程Ｅを用いるＲ２側鎖変換（方法６）を以下に示す。
【００６３】
【化１４】
0005621148.tif 000015
【００６４】
工程Ｅ−１
このステップにおいて、式ＩＥの化合物は、式Ｘのハロゲン化合物とアリールボロン酸(またはエステル)誘導体とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−２と本質的に同一であり、工程Ａ−２と同じように、工程Ａ−２と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００６５】
工程Ｆを用いるＲ２側鎖変換（方法７）を以下に示す。なお、下記式ＸＸＶＩ中、Ｐ２は保護基を示し、低級アルコキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ベンゼンスルホニルおよび４−アルキルベンゼンスルホニル基から選ばれる。
【００６６】
【化１５】
0005621148.tif 000016
【００６７】
工程Ｆ−１
このステップにおいて、式ＸＸＶＩの化合物は、式Ｘのハロゲン化合物と式ＸＸＶの窒素原子を場合により、保護基Ｐ２として、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基やベンゼンスルホニルまたは４−アルキルベンゼンスルホニル基で保護されたヘテロアリールボロン酸(またはエステル)誘導体とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程Ａ−２と本質的に同一であり、工程Ａ−２と同じように、工程Ａ−２と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【００６８】
工程Ｆ−２
このステップにおいて、式ＩＦの化合物は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基やアリールスルホニル基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護は、希塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下または酸性条件下で、一般的な有機溶媒中にて脱保護することができる。ベンゼンスルホニルまたは４−アルキルベンゼンスルホニル基の脱保護は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬存在下で、一般的な有機溶媒との組み合わせで脱保護することができる。
【００６９】
工程Ｆ−３
このステップにおいて、式Ｉ’Ｆの化合物は、式ＩＦのヘテロアリール環上にある窒素−水素結合部位をＲ６−Ｘ試薬を用いることにより、窒素−Ｒ６結合に変換することにより調製することができる。Ｒ６−Ｘ試薬がアルキルハライドの場合、通常のＮ−アルキル化と同様に、前途の工程Ｃ−１と本質的に同一であり、工程Ｃ−１と同じ条件下で行われる。また、ハライドの代わりに水酸基（−ＯＨ）に脱離基を有するＯ−トシレート、Ｏ−メシレートおよびＯ−トリフレートなども代用可能である。さらに、Ｒ６がアルキルスルホニル基の場合、アルキルスルホニルクロライドを用い、前途の工程Ｃ−１と本質的に同一であり、工程Ｃ−１と同じ条件下で行われる。
【００７０】
一般式（ＩＡ）で示される中間体は、本発明の化合物を製造するために有用である。たとえば、一般合成工程ＢのＸで示される中間体であり、本発明の化合物を製造するために有効に利用される。
一般式（ＩＢ）で示される中間体は、本発明の化合物を製造するために有用である。たとえば、一般合成工程ＡのＶＩ、ＶＩＩ、合成工程ＣのＸＩＸ、ＸＸ、合成工程ＤのＸＸＩで示される中間体であり、本発明の化合物を製造するために有効に利用される。
【００７１】
本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬としての薬理効果を、慢性低酸素暴露動物（ラット・マウス）モデルを用いて、肺の血圧上昇に対する改善効果を測定することで評価できる。比較対照化合物としては、既存の肺性高血圧治療薬（シルデナフィル、プロスタグランジン製剤など）や、５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗薬として既知であるＲＳ−１２７４４５を用いることができる。
また、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬としての他の薬理効果を、薬物やストレス処置した動物（ラット・マウス）モデルを用いて、下痢に対する改善効果を測定することで評価できる。比較対照化合物としては、既存の下痢治療薬（ロペラミド、ベルベリンなど）５−ＨＴ２Ｂ選択的拮抗薬として既知であるＲＳ−１２７４４５を用いることができる。
【００７２】
このようにして製造された化合物は、遊離なまま、または常法による塩形成処理を施し、その塩として単離、精製することができる。単離または精製方法は特に限定されないが、例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、または各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作が挙げられる。
製造された化合物の各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な酒石酸等の有機酸とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、或いは、キラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離または精製することができる。また、光学活性化合物は適当な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。なお、ジアステレオマーの混合物は、分別再結晶化またはクロマトグラフィー等によりそれぞれの異性体に分離することができる。
【００７３】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与とは、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを意味し、口腔内または舌下投与を用いた場合には、化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子、ナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。
液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、メタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された薬剤を水等に溶かすことによっても調製することができる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１（６），  ９８１−９８６（２００１）に記載された剤形など、速溶または速崩壊剤形においても使用することができる。
【００７４】
錠剤の場合、有効成分としての薬物の含有量は、投与対象の年齢や性別、症状の度合いによっても異なるが、錠剤全体に対して１重量％〜８０重量％程度が好ましく、５重量％〜６０重量％程度がより好ましい。
錠剤は、有効成分としての薬物の他に崩壊剤を含有することができる。崩壊剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の含有量は、錠剤全体に対して１重量％〜２５重量％程度が好ましく、５重量％〜２０重量％程度がより好ましい。
錠剤は、有効成分としての薬物の他に結合剤を含有することができる。結合剤としては、例えば、微結晶性セルロース、ゼラチン、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、天然または合成ゴム、ポリビニルピロリドン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、第二リン酸カルシウム二水和物等、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００７５】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。界面活性剤の含有量は、錠剤全体に対して０．２重量％〜５重量％程度が好ましく、流動促進剤の含有量は、錠剤全体に対して０．２重量％〜１重量％程度が好ましい。
また、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有しても良い。滑沢剤の含有量は、錠剤全体に対して０．２５重量％〜１０重量％程度が好ましく、０．５重量％〜３重量％程度がより好ましい。
他の配合可能な成分としては、例えば、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤または味覚マスキング剤等が挙げられる。
例示的錠剤としては、有効成分としての薬物が約８０重量％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する錠剤が挙げられる。
錠剤の製造方法としては、特に制限されないが、一般的な錠剤の製造方法を適宜使用して製造することが出来る。例えば、錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことによっても製造できる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）．に記載の内容を参考にすることができる。
【００７６】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出等が挙げられる。
本発明の目的に適している改良放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に記載されている。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【００７７】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段としては、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与等が挙げられる。非経口投与に適している装置としては、例えば、針（極微針を含む）注射器、無針注射器または注入技法等が挙げられる。
非経口投与製剤は、塩、炭水化物または緩衝剤（ｐＨ３〜９が好ましい）などの添加剤を含有してもよい。非経口投与製剤は生理食塩水等の適当な溶媒に薬剤等を溶解させた水溶液でもよいが、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化して、用時に滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより好ましい。
非経口投与製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法、例えば、無菌条件下での凍結乾燥等を用いて容易に行うことができる。
非経口投与液剤の調製において使用される一般式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
非経口投与製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出等が挙げられる。また、本発明の化合物は、活性化合物の改良放出を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することも可能である。そのような製剤としては、例えば、薬物をコーティングしたステントまたはＰＧＬＡミクロスフェアなどが含まれる。
【００７８】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。局所投与製剤としては、例えば、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤、またはマイクロエマルジョン剤等が挙げられ、また、リポソームも使用することができる。担体としては、例えば、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、または水等が挙げられる。局所投与製剤には、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔ．１９９９）に記載の透過促進剤を組み入れることもできる。
局所投与に用いられる手段としては、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達等が挙げられる。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出等が挙げられる。
【００７９】
その他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法等において使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法としては、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号、および国際公開第９８／５５１４８号に記載されている。
【００８０】
複数の構成部材からなるキット
本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、例えば、組成物の同時投与用など、組合せて投与する場合に適しているキットの形態で組み合わせることも、本発明の範囲に含まれる。
すなわち、本発明によるキットは、少なくとも１つは本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットとしては、例えば、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスターパック等が挙げられる。
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または、お互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供されている。
【００８１】
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトを対象とした場合で、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ程度が好ましく、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度がより好ましく、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ程度がさらに好ましい。投与方法に左右されることは言うまでもなく、例えば、経口投与の場合は、１日当たりの総投与量が１ｍｇ〜５００ｍｇ程度が好ましく、静脈内投与の場合は０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ程度が好ましい。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。これらの用量は、対象となるヒトの性別や年齢、または、症状の程度によって適宜変更することが可能である。
【００８２】
上記で記述されたように、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｂ拮抗活性を示す。本発明の５−ＨＴ２Ｂ拮抗化合物は、特に、癌、炎症疾患、免疫調節疾患と胃腸障害において（例えば、消化管での運動異常や感覚過敏、または肺動脈での血圧調整および動脈修復など）一種または二種以上の薬理学的活性剤と組み合わせて使用することも出来る。
例えば、５−ＨＴ２Ｂ拮抗剤、特に一般式（Ｉ）の化合物、または、上記で定義されている薬学的に許容できる塩は、以下のリスト１から選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用することが可能であり、同時、連続的、または別々に投与することができる。
[リスト１]
緩化薬：Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）などが挙げられる。
抗痙攣因子：平滑筋弛緩作用を有するメベベリン、ピナベリウム、ｏｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ、トリメブチン；抗ムスカリン様作用を有するジシクロベリン、ヒヨスチアミン、シメトロピウムなどが挙げられる。
オピオイド／中枢性作動薬：ＭＯＲ作動薬であるロペラミド、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）、アルビモパン；ＫＯＲ作動薬であるｆｅｄｏｔｏｚｉｎｅ、アシマドリン；低用量三環性抗うつ薬であるイミプラミン、アミトリプチンクロミプラミン、デシプラミン、ロフェプラミン；選択的セロトニン再吸収阻害剤であるセルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム；セロトニン−ノールアドレナリン再吸収阻害剤であるベンラファキシン、デュロキセチン；可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるモクロベミド；ベンゾジアゼピン作動薬であるジアゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、ｄｅｘｔｏｆｉｓｏｐａｍ；中枢作用性鎮痛剤であるオキシモルフォンＥＲ、トラマゾール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるイソカルボキサジド、フェネルジン、ｔｒａｎｙｃｙｐｒｏｍａｉｎ、セレジリンなどが挙げられる。
セロトニン作動性受容体調節因子：５−ＨＴ３アンタゴニストであるアロセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ミルタザピン、インジセトロン、シランセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン；５−ＨＴ４作動薬であるテガセロッド、モサプリド；５−ＨＴ３作動薬であるＭＫＣ−７３３；５−ＨＴ４作動薬／５−ＨＴ３アンタゴニストであるレンザプリド；５−ＨＴ３／５−ＨＴ４アンタゴニストであるインジセトロン；５−ＨＴ７アンタゴニストであるＤＲ−４００４、ＳＢ−２６９９７０、ＳＢ−２５８７１９、ＳＢ−２５８７４１；５−ＨＴ１Ａ作動薬またはアンタゴニストであるブスピロン、ゲピロン；５−ＨＴ１Ａ／１Ｂ／Ｄ作動薬であるブスピロン；片頭痛薬であるエルゴタミン、スマトリプタン、リザトリプタンなどが挙げられる。
消化器運動因子：ＮＫ１アンタゴニストであるマロピタント、アプレピタント、エズロピタント；ＮＫ２アンタゴニストであるｎｅｐａｄｕｔａｎｔ、ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ；ＮＫ３アンタゴニストであるタルネタント；ＣＲＦ１受容体アンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６、ＮＢＩ−３５９６５、ＣＲＡ−１０００；ＣＣＫ−Ａ受容体アンタゴニストであるｄｅｘｉｏｘｉｇｉｌｕｍｉｄｅ、デクスロキシグルミド；モチリン作動薬であるミナムシナール、ＰＦ−４５４８０４３；クロライドチャンネル作動薬（タイプ２）であるルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ作動薬であるリナクロチド；グルカゴン様ペプタイド−１作動薬であるＧＴＰ−０１０；グレリン受容体作動薬であるイブタモレン、カプロモレリンなどが挙げられる。
抗生物質：スルファセタミド、エリスロマイシン、リファキシミン、トブラマイシン、シプロフロキサシンなどが挙げられる。
プロバイオティクス細菌：ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ、ｉｎｆａｎｔｉｓ  ３５６２４、Ｅ．ｃｏｌｉなどが挙げられる。
抗鎮痛因子：α２−アドレナリン作動薬であるクロニジン、メデトミジン、ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ、デクスメデトミジン、ＡＧＮ−２−３８１８；β３−アドレナリン作動薬であるｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ；カンナビノイド１または２作動薬であるＧＲＣ−１０６２２、ＧＷ８４２１６６、Ｓ−７７７４６９；選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であるピロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナック、インドメタシン；ＮＭＤＡアンタゴニストであるジゾシルピン；ＴＲＰｓ  ｍｏｇｕｌａｔｏｒｓ（Ｖ１、Ｖ３、Ｖ４、Ｍ８、Ａ１  ｓｕｂｔｙｐｅｓ）であるレジニフェラトキシン、カプサゼピン；α−２−δリガンドであるガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン；ＧＡＢＡ作動薬であるトピラマート、ｃｉｎｏｌａｚｅｐａｍ、クロナゼパムなどが挙げられる。
抗炎症因子：合成副腎皮質ホルモンであるデキサメタゾン、プレゾニドロン、シクレソニド、ブデソニド；インターロイキン由来治療剤であるアナキンラ、アトリズマブ、メポリズマブなどが挙げられる。
抗アレルギー因子：ロイコトリエンアンタゴニストであるモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト；β２作動薬であるアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール１；喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患薬であるロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファントなどが挙げられる。
その他の薬剤として：ポリフル（登録商標）、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、クロフェレマー、サイリウムーハスクなどが挙げられる。
肺性高血圧症関連：プロスタグランジン誘導隊であるベラプロスト、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィル、エンドセリン−１アンタゴニストであるボセンタンなどが挙げられる。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例によって本発明を更に詳述するが、下記実施例は本発明を制限するものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更が可能である。また、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更したものも本発明の技術範囲に包含される。【００８４】
本発明の試験化合物の製造方法を下記の非限定的実施例で説明する。特に明記しない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行い、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行い、反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、示される融点（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（結晶多形では、異なる融点を生じるかもしれない）、すべての単離した試験化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２プレコートＨＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析のうちの少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためにのみ示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、和光シリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）：ＤＵ３０５０（アミンタイプ、３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲル（３２−６３ｍｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ａｍｉｎｏ  ｂｏｕｎｄｅｄ  ｓｉｌｉｃａ（アミンをコーティングしたシリカゲル、３５−７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）を用いて行った。
反応で使用されたマイクロ波装置は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｚｅかＢｉｏｔａｇｅ社製のＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）：Ｓｉｘｔｙである。反応で使用された超音波装置は、アズワン社製Ｕｌｔｒａ  Ｓｏｎｉｃ  Ｃｌｅａｎｅｒ  ＳＩＮＧＬＥ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙである。反応溶媒に関する略語は以下のように示す。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。また、アミド化縮合剤試薬に関する略語としてヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）。
実施例化合物最終体におけるＨＰＬＣを用いる精製は、次の装置と条件で実施した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＴＭｓｙｓｔｅｍ（以下、精製装置Ａと略す）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，１９×５０ｍｍ，５μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水
上記精製装置Ａを用いた精製法での化合物の化学純度確認は以下の装置と条件で実施した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐａｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ  ｏｎ  ＴＵＶ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ＺＱ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８，  ２．１×５０ｍｍ，  １．７μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ
カラム温度：６０℃、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ  ｐｏｓｉモード、メソッド名：ＱＣ＿ｎｅｕｔｒａｌ＿ｆｕｌｌ＿１ｐｔ５ｍｉｎ
溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
勾配：５％（０−０．１分）、５−９５％（０．１−０．８分）、９５％（０．８−１分）、分析時間：１．５分
ＨＰＬＣを用いる精製は、次の装置と条件で実施することもできる。
装置：ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）（以下、精製装置Ｂと略す）
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８．５μｍ、１９×５０ｍｍもしくは３０×５０ｍｍ
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
条件：アセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液、または、アセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液を用いて、室温で流速２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）か４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）
低分解能マススペクトルデーター（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙマススペクトル（Ｗａｔｅｒｓ社製）か、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０マススペクトル（日本電子社製）か、６８９０ＧＣ／５７９３ＭＳＤ（ＧＣ−ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）で得た。
低分解能マススペクトルデーター（ＥＳＩ）は、次の装置と条件で得た。
装置：ＺＱかＺＭＤマススペクトロメーターとＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
臭素を分子内に含む場合は、同位体存在比から、臭素の個数によって２つ、またはそれ以上の値を記載している場合がある。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ粒子
勾配：４−９６％（０−２分）、９６％（２−４分）、流速；０．５ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ、ＭＳ検出：ＥＳＩ  ｐｏｓｉ／ｎｅｇａモード
溶離液：アセトニトリル／０．０２５％（ｖ／ｖ）ギ酸アンモニウム水溶液（Ｎｅｕｔｒａｌ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）、アセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液（Ａｃｉｄｉｃ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）、アセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液（Ｂａｓｉｃ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）
ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。
使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広などである。ＩＲスペクトルは、赤外分光計（ＩＲ−４７０：島津製作所製）により測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計（日本分光社製）を用いて測定した。化学記号は、通常の意味、すなわち、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）である。また保護基Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基である。【００８５】
実施例化合物１：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【００８６】
中間体２：メチル  ３−シアノ−２−ナトリウムオキシ−２−プロペノエートの合成
金属ナトリウム（７５．８７ｇ、２．７９ｍｏｌ）を、氷冷下メタノール（１．２Ｌ）に小片を数回に分けて加えた。金属ナトリウム片の消失後、シュウ酸ジメチル（３００ｇ、２．５４１ｍｏｌ）とアセトニトリル（１１４．７２ｇ、２．７９ｍｏｌ）のメタノール混合液を、上記調製されたナトリウムメトキシドのメタノール溶液へ滴下した。生じた反応混合液を６時間還流した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体状の中間体２（３７７．４ｇ、収率９９．５％）を得た。この中間体２は、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。【００８７】
中間体３：メチルヒドラジン硫酸塩の合成
４０（ｗ/ｗ）％メチルヒドラジン水溶液（２５ｇ、０．２１７ｍｏｌ）に、氷冷下で硫酸（２３．４ｇ，０．２３８ｍｏｌ）を滴下で加えた。全て加えた後、反応混合物を４時間、室温で攪拌した。混合物を凍結乾燥によって乾燥させて中間体３（３０．５ｇ、収率９６％）を得た。【００８８】
中間体４：メチル  ５−アミノ−1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
中間体２（２６３．３９ｇ、１．７７ｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１．５Ｌ）に、室温で中間体３（２８０ｇ、１．９４ ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を４８時間、室温で攪拌した。その後、反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とジクロロメタン（１Ｌ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過後、得られたろ液を、減圧下で濃縮して、黄色結晶状の粗中間体４（８２．２０ｇ、収率３０％）を得た。この中間体４は、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。【００８９】
中間体５：メチル  ５−ヨード１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
０℃に冷やした中間体４（３２．０ｇ、０．２０６ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３４２．４ｇ、２．０６ｍｏｌ）の酢酸−水混合溶液（３／１（ｖ/ｖ）、３００ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（１７．０６ｇ、０．２４７ｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）を注意深く滴下で加えた。滴下終了後、反応溶液を、０℃で３時間攪拌した。中間体４が完全に消費されたことをＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（ｖ/ｖ））で確認した後、生じた混合液を、固体重曹を加えながら徐々に、ｐＨ１０〜１１に調整した。水溶液層は、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出し、集められた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮して茶色シロップ状の粗中間体５を得た。さらに、得られた粗中間体５を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（０／１〜１／３（ｖ/ｖ）））により精製して、白色結晶の中間体５（１６．４ｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．【００９０】
中間体７：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成【００９１】
炭素−水素ボーリレーションによる２−(４,４,５,５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−の合成
１Ｈ−インドール−（２．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ），［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（２８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（ｄｔｂｐｙ）（２２．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボラン（３．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン混合溶液（２５ｍＬ）を、マイクロ波照射下、８０℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液はそのまま次の反応に用いた。【００９２】
鈴木カップリングによる中間体６：メチル  ５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
上記反応混合溶液に、中間体５（３．７３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水溶液（４．８８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７８．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と水（３ｍＬ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、混合溶液を少量のアミンシリカゲルでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（４/１）（ｖ/ｖ））により精製し、白色の結晶である中間体６（７５１ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．【００９３】
中間体７：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体６（７４２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）−ＴＨＦ（５ｍＬ）反応溶液は、７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応液は２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ３に調節し、飽和食塩水で希釈した。混合液は、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮を行い、白色な固体として中間体７（６７３ｍｇ，９６％）の粗生成物を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２，［Ｍ−Ｈ］−２４０．【００９４】
中間体７：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の別途合成【００９５】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成【００９６】
中間体５（３．１４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン／トルエン溶液（３．５／１（ｖ／ｖ）、２７ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。その後、反応液にｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジヒドロキシボラニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エステル（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（３．１２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を水（１５０  ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬｘ２）。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミンで処理したシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により前処理し、その後、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル（１．５／１−１／１）（ｖ／ｖ））により精製して、白色固体の中間体８（１．７２ｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．【００９７】
中間体７：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成【００９８】
中間体８（１．７２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応液に２Ｍ塩酸水溶液をｐＨが３になるまで加え、更に水（３０ｍＬ）を加えた。生じた白色沈殿をろ取し、更に少量の水で洗浄して、白色固体の中間体７（１．０６ｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２，［Ｍ−Ｈ］−２４０．【００９９】
中間体１０：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成【０１００】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
中間体５（２．５０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジヒドロキシボラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エステル（３．２０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）混合液中に、炭酸ナトリウム（２．５３ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）を加えた。反応液を加熱還流下で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、水（８０ｍＬ）中に投入し酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣はアミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ））により精製し、白色固体状の中間体１０（９９０ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．【０１０１】
中間体１０：  ５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体９（９９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応液をそのまま減圧下で濃縮し、得られた残渣に２Ｍ塩酸水溶液（８ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶黄色固体状の粗中間体１０（６８０ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６（１ｄｒｏｐ））δ１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６０，［Ｍ−Ｈ］−２５８．【０１０２】
実施例化合物１：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体化合物７（１５ｍｇ）、アミン体（１．１等量）（２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンとして１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，３等量）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に室温で、ヘキサフルオロリン酸  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３６ｍｇ、１．５等量）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液は５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ）で２度抽出操作を行った。合わせた有機層の残渣は少量のメタノールに溶かし、ＳＣＸカートリッジ（強陽イオン交換カートリッジ）に充填後、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、最後に１Ｍアンモニア−メタノール溶液（８ｍＬ）で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（[実施例]の冒頭説明に記載の精製装置Ａ）を用いて精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．【０１０３】
上記と同様の反応を利用して合成した実施例を以下に示す。
実施例化合物２：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物３：Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４：Ｎ−［２−（４−エチルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５：Ｎ−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６：１−（２−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド｝エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例化合物７：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物８：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物９：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１０：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１１：Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１２：Ｎ−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１３：５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１４：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１５：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１６：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１０４】
【表１】
0005621148.tif 000017
【０１０５】
【表２】
0005621148.tif 000018
【０１０６】
実施例化合物１７の合成法：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１０７】
中間体１１：メチル１−メチル−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
中間体５（１．５７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、３−キノリンボロン酸（１．０２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（１６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）加え、反応混合液を１００℃で終夜(１５時間)攪拌した。室温に冷却後、混合溶液を酢酸エチル溶媒で希釈し、触媒除去のためにセライト濾過を行った。ろ液の有機層を分離後、水槽を再度、酢酸エチル溶媒で抽出した。合わせた有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過後、残渣を得た。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（１/１）（ｖ/ｖ）から（２/３）（ｖ/ｖ））により精製し、淡黄色結晶として中間体１１（８７３ｍｇ、５５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．【０１０８】
中間体１２：１−メチル−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体１１（８７０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２０ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）は、７５度で２時間攪拌した。溶媒留去後、残った水溶液は２Ｍ塩酸水溶液を用いて液性をＰＨ６−７に調整した。析出した固体は、吸引濾過し後、五酸化二リン存在化で真空乾燥し、淡褐色結晶として中間体１２（７９０ｍｇ，９６％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋２５４，［Ｍ−Ｈ］−２５２．【０１０９】
実施例化合物１７の合成法：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−１−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１の合成と同様の方法に従い、中間体１２（５０６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（２８６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）から白色結晶として実施例化合物１７（６２８ｍｇ,８６％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４８（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．【０１１０】
上記と同様の反応を利用して合成した実施例を以下に示す。
実施例化合物１８：１−メチル−Ｎ−[２−（ピペリジン−１−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物１９：１−メチル−Ｎ−[２−（ピロリジン−１−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１１１】
【表３】
0005621148.tif 000019
【０１１２】
実施例化合物２０：１−メチル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１１３】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジヒドロキシボラニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−１−カルボキシレート合成
ｎ−ブチルリチウム（８．３ｍＬ、１．６５Ｍ、ヘキサン溶液）を、窒素雰囲気下氷冷下ジイソプロピルアミン（１．３９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に５分間かけて滴下した。得られた混合液を氷冷下２０分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液とした。ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート１２（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル（２．７６ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（２０ｍＬ）に先に調製したリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下−２０℃、１時間かけて、滴下した。生じた混合液を−１０℃、３時間攪拌した後、反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮を行い粗中間体１３を単離した。得られた粗中間体１３をジイソプロピルエーテルで、懸濁状にし、得られた沈殿をろ取し、結晶状の中間体１３（１．９０ｇ、収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．【０１１４】
中間体１４：メチル  ５−｛１−[（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル]−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
先に示した中間体８と同様の方法に従い、中間体１３（１．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と中間体５（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）から収率２７％で中間体１４（０．３７ｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．【０１１５】
中間体１５：１−メチル−５−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
先に示した中間体７の別途合成と同様の方法(加水分解)に従い、中間体１４（２１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から収率６１％で中間体１５（８７ｍｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．【０１１６】
実施例化合物２０：１−メチル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１５（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン（５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１水和物（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順に混合液に室温で加えた。得られた混合液を室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物は分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ｂ）を用いて生成し、結晶状の生成物（１５ｍｇ、収率９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．
更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０１１７】
実施化合物２１：Ｎ−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１−メチル−５−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２０の方法に従い中間体１５（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から実施例化合物２１（１６ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０１１８】
実施例化合物２２：１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１１９】
中間体１６：５−ヨード１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体５（６．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍL）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６．４ｍｍｏｌ、２８．２ｍｌ）を加えて５０℃まで加温した。２時間後、メタノール溶媒を減圧下留去し、残った水溶液を氷冷しながら２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ２〜３に調節した。得られた析出結晶は酢酸エチルで溶解後、有機層を分離、さらに水溶液層は酢酸エチルで抽出操作を２度繰り返した。合わせた有機抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮して淡黄色固体状の粗中間体１６（５．６８ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋２５３，［Ｍ−Ｈ］−２５１．【０１２０】
中間体１７：５−ヨード１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１６（７．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）に、４−（２−アミノエチル）モルホリン（４．１５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１ｍｌ、８６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（８．９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。室温で２０時間攪拌後、反応溶液に飽和重曹水溶液を添加し、続いて水溶液層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮を行い粗中間体１７を単離した。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール＝９／１（ｖ/ｖ））で精製し、白色結晶状の中間体１５（９．８ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．３７（ｍ，４Ｈ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．【０１２１】
中間体１８：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−５−[２−（トリメチルシリル）エチニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１７（４．００ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）にトリエチルアミン（６．１２ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応溶液を室温で２時間攪拌した。その後、混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝３０/１（ｖ/ｖ））により精製して、黄褐色の固体である中間体１８（３．６７ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，６Ｈ）,０．２８（ｓ，９Ｈ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．【０１２２】
中間体１９：５−エチニル１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１８（３．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ｍＬ）を、室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和食塩水／水（１/１（Ｖ／Ｖ））（４０ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、抽出操作後に有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（３０／１−２０／１）（ｖ／ｖ））により精製して、淡褐色な固体の中間体１９（２．２３ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ、４Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋２６３.【０１２３】
中間体２０：５−[２−（３−アミノ−６−メチルピリジン−２−イル）エチニル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１９（３０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモ−６−メチルピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン(dppb)(１８．３ｍｇ、０．０４３ ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液は、８０℃で１５時間撹拌した。その後、反応混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝２５／１−１０／１（ｖ/ｖ））により精製し、暗黄色の結晶である中間体２０（３６．９ｍｇ、収率９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．【０１２４】
実施例化合物２２：１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体２０（３６．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温下で１度に加えた。反応混合物は、３５℃で２時間、攪拌しながら加熱した。反応終了後、水（０．５ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で濃縮により除去した。得られた残渣は、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１−１０／１（ｖ/ｖ））により精製して、淡黄色の結晶である実施例化合物２２（３１．３ｍｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９，［Ｍ−Ｈ］−３６７．【０１２５】
実施例化合物２３：５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１２６】
中間体２１：５−[２−(３−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチニル」−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体２１は、中間体２０の合成方法に従い、中間体１９（２４０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（１８４ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）から暗黄色のアモルファスとして４６．８ｍｇ（収率１３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３，［Ｍ＋ＨＣＯ２］−４２７．【０１２７】
実施例化合物２３：５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１２８】
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２１（４６．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から淡黄色の結晶である実施例化合物２３（３１．３ｍｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３，［Ｍ−Ｈ］−３８１．【０１２９】
実施例化合物２４：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１３０】
中間体２２：５−[２−（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１９（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ），２−アミノ−３−ヨードピリジン（２６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）にトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応溶液を室温で７．５時間攪拌した。その後、混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（ｖ/ｖ））により精製して、黄色の結晶である中間体２２（２０７ｍｇ、収率５８．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０６(ｂｒ s, ２Ｈ),  ４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５，［Ｍ−Ｈ］−３５３．【０１３１】
実施例化合物２４：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２２（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から黄色の結晶である実施例化合物２４（５１．５ｍｇ、収率２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５，［Ｍ−Ｈ］−３５３．【０１３２】
実施例化合物２５：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１３３】
中間体２３：５−[２−(５−アミノピリジン−４−イル）エチニル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体２３は、中間体２２の合成過程と同様の方法に従い化合物１９（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）と４−ブロモピリミジン−５−アミン（１５９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）から１００℃で１６時間の加熱攪拌を行い、茶褐色の固体である中間体２３（１１２ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，６Ｈ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，［Ｍ−Ｈ］−３５４．【０１３４】
実施例化合物２５：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２５は、実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２３（１１２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）から淡茶褐色の固体である粗実施例化合物２５（４１ｍｇ、収率３７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．４２（ｍ，６Ｈ）．ＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，［Ｍ−Ｈ］−３５４．
更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０１３５】
実施例化合物２６：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１３６】
中間体２４：５−［２−（４−アミノピリジン−５−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体２４は、中間体２２の合成過程と同様の方法に従い化合物１９（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）と５−ヨードピリミジン−４−アミン（２５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から９０℃で１６時間の加熱攪拌を行い、淡黄色のシロップ状である粗中間体２４（１２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ．１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，［Ｍ−Ｈ］−３５４．【０１３７】
実施例化合物２６：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２６は、実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２４（１１５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）から７０℃で１時間の加熱攪拌を行い、淡茶褐色の固体である粗実施例化合物２６（４１ｍｇ、収率３７％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５１（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，［Ｍ−Ｈ］−３５４．
更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０１３８】
実施例化合物２７：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１３９】
中間体２５：５−｛２−［３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体２５は、中間体２０の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から８０℃で１４時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１−２０／１（ｖ/ｖ））により精製して、白色結晶である中間体２５（２４５ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，  ３Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２３，［Ｍ−Ｈ］−４２１．【０１４０】
実施例化合物２７：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２５（２４０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３２４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から白色結晶の粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１（ｖ/ｖ））により精製して、実施例化合物２７（１８７ｍｇ、収率７８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３６（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３，［Ｍ−Ｈ］−３８１．【０１４１】
実施例化合物２８：１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１４２】
中間体２６：５−［２−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体２６は、中間体２０の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−ヨード−５−メチルピリジン（４２１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から８０℃で１４時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１−２０／１（ｖ/ｖ））により精製して、白色結晶である中間体２６（２４５ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．【０１４３】
実施例化合物２８：１−メチル−５−｛５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２６（４６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１２００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、アミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１（ｖ/ｖ））により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物２８（２２９ｍｇ、収率５０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．【０１４４】
実施例化合物２９：５−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１４５】
中間体２７：５−［２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体１９（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２１８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２塩化物（５４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中に、トリエチルアミン（３０９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、そのまま２日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた茶色油状残渣は、アミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（溶媒として酢酸エチル）により精製し、白色固体状の中間体２７（１８７ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，４Ｈ）．アミドＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．【０１４６】
実施例化合物２９：５−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２７（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２７１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物２９（１１０ｍｇ、収率６１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３，［Ｍ−Ｈ］−３７１．【０１４７】
実施例化合物３０：５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１４８】
中間体２８：５−［２−（３−アミノ−６−シアノピリジン−２−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体２８は、中間体２０の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヨード−６−シアノピリジン（２４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から８０℃で１４時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（ｖ/ｖ））により精製して、淡褐色固体の中間体２８（２３１ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．【０１４９】
実施例化合物３０：５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体２８（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６７４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１（ｖ/ｖ））により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物３０（２２９ｍｇ、収率５０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（異なるピーク（ｓ、１Ｈ）が重複し、全体で２Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，［Ｍ−Ｈ］−３７８．【０１５０】
実施例化合物３１：５−｛６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１５１】
中間体２９：５−［２−（５−フルオロピリジン−３−ニトロピリジン−２−イル）エチニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２９の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（３２３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２塩化物（１７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）から、黄橙色固体状の中間体２９（３０７ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，４Ｈ）．アミドＮＨに起因するシグナルは観察されなかった。【０１５２】
中間体３０：５−［２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体２９（６９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）（４８７７ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３７６ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、水（９２７ｍｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のメタノール混合液を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１２とした。得られた混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色固体状の粗中間体３０（４０５ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３，［Ｍ−Ｈ］−３７１．【０１５３】
実施例化合物３１：５−｛６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体３０（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにメタノールからの再結晶で実施例化合物３１（７１ｍｇ、収率１８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，６Ｈ）．ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンのＮＨに起因するシグナルは観測されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３，［Ｍ−Ｈ］−３７１．【０１５４】
実施例化合物３２：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］５−｛５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１５５】
中間体３１：５−［２−（３−アミノピラジン−２−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体３１は、中間体２０の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−クロロピラジン（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から８０℃で１４時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１−１５／１（ｖ/ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体３１（２７２ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，［Ｍ−Ｈ］−３７８．【０１５６】
実施例化合物３２：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］５−｛５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体３１（２６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１−１５／１（ｖ/ｖ））により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物３２（１８３ｍｇ、収率６９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，［Ｍ−Ｈ］−３５４．【０１５７】
実施例化合物３３：５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１５８】
中間体３２：５−［２−（２−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）エチニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体３２は、中間体２０の合成過程と同様の方法に従い中間体１９（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−ヨード−５−シアノピリジン（４４１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から８０℃で１４時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１（ｖ/ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体３２（１２２ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，［Ｍ−Ｈ］−３７８．【０１５９】
実施例化合物３３：５−｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体３２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３６０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１（ｖ/ｖ））により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物３３（５７ｍｇ、収率４７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，［Ｍ−Ｈ］−３７８．【０１６０】
実施例化合物３４：５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１６１】
中間体３３：エチル  ５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成【０１６２】
６０％（ｗ／ｗ；ｉｎ  ｏｉｌ）水素化ナトリウム（４４２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍＬ）に、エチル  ５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、参考文献：ＵＳ５４７０８６２）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で１０分攪拌したのち、ヨードメタン（１．０３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、更に室温で３０分攪拌した。その後、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をエーテルで抽出した（８０ｍＬｘ２）。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−６／１（ｖ／ｖ））により精製して、白色結晶の中間体３３（１８０ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．【０１６３】
中間体３４：エチル  ５−（２−ブロモアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成【０１６４】
中間体３３（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。得られた反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をエーテルで抽出した（２０ｍＬｘ２）。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。固体残渣を少量のイソプロピルエーテル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ））で洗い、白色結晶の中間体３４（１１４ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５＆２７７．【０１６５】
中間体３５：エチル  ５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
中間体３４（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を２０時間加熱還流した。冷却後、反応液を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬｘ２）。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体３５（６４ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．【０１６６】
中間体３６：５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
中間体３５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液に２Ｍ塩酸（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を減圧下濃縮し、塩化ナトリウムとの混合物として白色結晶の中間体３６（５４ｍｇ）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．ＣＯＯＨに起因するシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３，［Ｍ−Ｈ］−２４１．【０１６７】
実施例化合物３４：５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体３６（５４ｍｇ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、ヘキサフルオロリン酸  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後減圧下濃縮し、残渣をアミンで処理したシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製して、無色油状の粗生成体（７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．
更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０１６８】
実施例化合物３５：５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１７（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ），ベンゾチアゾール（３１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（９７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．７ｍＬ）を窒素雰囲気下、１６０℃で１時間攪拌した。処理後の残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））、および実施例化合物１と同様にＳＣＸ（強陽イオン交換カートリッジ）を用いて粗生成物３５（１００ｍｇ）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．【０１６９】
実施例化合物３６：５−｛５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２９（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル混合溶液（５ｍＬ）にヨウ化メチル（１４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液は６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合液はジククロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮し、黄色のアモルファスとして粗生成物(３２ｍｇ)を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．【０１７０】
実施例化合物３７：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１７１】
中間体３７： Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成 
中間体１０（２３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に室温で、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（５０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は室温で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮し、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／２（ｖ／ｖ））により精製して、白色固体の中間体３７（３０７ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ, １Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ, １Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ, ２Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ, １Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−３４５．【０１７２】
中間体３８：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体３７（２９４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、２Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮して、白色固体として中間体３８（３００ｍｇ、定量的）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．【０１７３】
実施例化合物３７：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体３８（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ）のＴＨＦ溶液（４．２ｍＬ）を室温で１０分攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に酢酸エチル（０．７ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を加え完全に溶解させた。得られた有機層をＳＣＸ（強陽イオン交換カートリッジ）に充填後、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、最後にアンモニア−メタノール（１Ｍ、４ｍＬ）で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（[実施例]の冒頭説明に記載の精製装置Ａ）を用いて精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．【０１７４】
上記と同様の反応を利用して合成した実施例を以下に示す。
実施例化合物３８：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物３９：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４０：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４１：Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４２：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４３：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４４：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４５：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４６：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（１，４−オキサゼパム−４−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４７：Ｎ−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１７５】
【表４】
0005621148.tif 000020
【０１７６】
【表５】
0005621148.tif 000021
【０１７７】
実施例化合物 １７の別途合成法：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
先に示した中間体１１の合成と同様の方法に従い、中間体１７（５２６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３−キノリンボロン酸（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（４０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）と水（３ｍＬ）混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）加え、反応混合液を１００℃で終夜(１５時間)攪拌した。得られた残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２０/１）（ｖ/ｖ））により精製し、白色の結晶を得た。このものは再度、ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により実施例化合物１７（２０４ｍｇ、収率３９％）を白色結晶として得た。【０１７８】
上記と同様の反応または中間体８での反応条件を利用して合成し、実施例を以下に示す。
実施例化合物４８：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物４９： １−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５０： １−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５１：５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５２：５−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５３：５−（1−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５４：１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−５−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１７９】
【表６】
0005621148.tif 000022
【０１８０】
【表７】
0005621148.tif 000023
【０１８１】
実施例化合物 ５５の合成：５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル)エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１８２】
中間体３９：５−［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン／トルエン溶液（３．３／１（ｖ／ｖ）、５．２ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。その後、反応液に１−（フェニルスルフォニル）−３−インドール−ボロン酸（２１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を除くために硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。ろ液を減圧化濃縮した後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により前処理した。その後、得られた残渣をＳＣＸ（強陽イオン交換カートリッジ）に充填後、メタノールで洗浄し、最後にアンモニア−メタノール（１Ｍ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、粗精製物として中間体３９（２７１ｍｇ、定量的）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４.【０１８３】
実施例化合物５５：５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体３９（２７１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で３０分攪拌した。冷却後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０/１）（ｖ/ｖ））により精製し、淡褐色固体として粗生成物（１６９ｍｇ）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５４.【０１８４】
実施例化合物５６の合成：１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５５（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０１３ｍL、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。冷却後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０/１）（ｖ/ｖ））により精製し、無色透明なシロップ状な粗精製物（４５ｍｇ）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８.【０１８５】
上記と同様の反応を利用して合成した中間体と実施例を以下に示す。【０１８６】
【表８】
0005621148.tif 000024
【０１８７】
実施例化合物５７：１−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５８：１−メチル−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物５９：１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６０：５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６１：５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６２：５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６３：５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６４：１−メチル−５−｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６５：５−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６６：５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミ
実施例化合物６７：１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６８：５−[１−（2−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル] −１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物６９：５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７０：５−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７１：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７２：５−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７３：５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７４：５−[１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例化合物７５：５−[１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル]−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド【０１８８】
上記と同様の反応を利用して合成した実施例を以下に示す。当業者には容易にわかることであるが、ヨウ化メチルの代わりに実施例に対応する置換アルキルハライドを用いる。【０１８９】
【表９】
0005621148.tif 000025
【０１９０】
実施例化合物７６：５−（４−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド合成【０１９１】
中間体４９：１−（ベンゼンスルホニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈインドール−の合成
文献（特開平７−２４７２６３号公報）を参考に４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４−オンから調製された１−（ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（１２５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液中に、氷浴下、ナトリウムメタンチオラート（１３００ｍｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液（２０ｍＬ）を加えた後、室温にて一晩撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して油状残渣を得た。油状残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、ＤＤＱ（１５００ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下で２時間撹拌した。冷却後、減圧下で濃縮して油状粗中間体４９を得た。得られた粗中間体４９はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ））により精製して、白色半固体状の中間体４９（６９０ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．【０１９２】
中間体５０：［１−（ベンゼンスルホニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ボランジオールの合成
ジイソプロピルアミン（４１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中に氷浴下でｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ、１．６５Ｍ  シクロヘキサン溶液）を滴下し、そのまま２０分間撹拌し、リチウムジイソプロピルアミドを得た。
別途、中間体４９（８３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルボロン酸エステル（６２０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を調整し、氷浴下にて、先に得たリチウムジイソプロピルアミドを滴下した。２時間後、さらに同量のリチウムジイソプロピルアミドを氷浴下で滴下した。氷浴下にて１時間撹拌後、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ＝３とした。酢酸エチル（２５ｍＬ  ｘ  ２）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮後、得られた残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、黄色の半固体状の粗中間体５０（９５３ｍｇ、収率１００％）を得た。【０１９３】
中間体５１：５−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物１における中間体８の合成と同様の方法に従い中間体１７（９０９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、中間体５０（９５３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６６１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）から、白色半固体状の中間体５１（３９０ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３９.【０１９４】
中間体５２：５−［１−（ベンゼンスルホニル）−４−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体５１（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８ｍＬ／３ｍＬ）溶液中に、オキソン−過硫酸塩化合物（６８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応液は室温で２．５時間撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色油状粗中間体５２（６１ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７２．【０１９５】
実施例化合物７６：５−（４−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド合成
中間体５２（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中にテトラブチルアンモニウムフルオリド・一水和物（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下で濃縮して得られた残差を、実施例化合物１と同様にＳＣＸ（強陽イオン交換カートリッジ）を用いて精製し、黄色固体状の粗精製物７６を得た。さらに、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し黄色状固体として実施例化合物７６（１７ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．【０１９６】
実施例化合物７７：５−（４−アセトアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０１９７】
実施例化合物７８：５−（４−メタンスルホンアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
の合成【０１９８】
中間体５５：５−（１Ｈ−４−アミノインドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２塩酸塩の合成【０１９９】
中間体５３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−インドール−ボロン酸の合成
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（０．６３ｍＬ、１．６５Ｍ、ヘキサン溶液）を氷冷したジイソプロピルアミン（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に５分間かけて滴下した。得られた混合液を２０分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液とした。
別途、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノインドール（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルホウ酸（１５７ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を調整し、氷浴下にて先に得たリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液を滴下した。氷浴下にて１時間撹拌後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝３とした。酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−インドール−ボロン酸の粗精製物５３を得た。本粗精製物はさらなる精製を実施することなく次の反応に用いた。【０２００】
中間体５４：５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノインドール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１７（１７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン／トルエン溶液（３．３／１（ｖ／ｖ）、５．２ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。その後、反応液に１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−インドール−ボロン酸５３（２５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を除くために硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。ろ液を減圧化濃縮した後、アミンコートされたシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により目的とする５−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノインドール−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド５４と５−｛−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノインドール−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドとの混合物（１２７ｍｇ、無色固体）として得た。本化合物はさらなる単離操作をすることなく次の反応に用いた。【０２０１】
中間体５５：５−（１Ｈ−４−アミノインドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、１００ｍｌのナスフラスコに上記の中間体５４を含む混合物（１２７ｍｇ）および１０％塩化水素−メタノール溶液（１５ｍｌ）を注ぎ、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮し目的とする５−（１Ｈ−４−アミノインドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２塩酸塩５５を得た（９９ｍｇ、定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ）．その他に起因するプロトンは重メタノール溶媒のため観測されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．【０２０２】
下記の実施例化合物は、前述の工程Ｆ−３と本質的に同一であり、工程Ｆ−３から選択された条件下で行われる。【０２０３】
実施例化合物７７：５−（４−アセトアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物７８：５−（４−メタンスルホンアミド−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
中間体５５に、１，２−ジクロロエタン溶液中で塩基（トリエチルアミン）の存在化、試薬(アセチルクロライドまたは無水酢酸、メタンスルホニルクロライド)をそれぞれ用いて下記の表に示される実施例化合物７７と７８は調整された。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０２０４】
実施例化合物７９：５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成【０２０５】
実施例化合物８０：５−（１−メタンスルホニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
ＤＭＦ溶液中で塩基（水素化ナトリウム）の存在化、試薬(メタンスルホニルクロライド)をそれぞれ用いて下記の表に示される実施例化合物７９と８０は調整された。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。【０２０６】
上記の反応で用いた試薬と実施例を以下に示す。
【表１０】
0005621148.tif 000026
【０２０７】
実施例化合物８１：１−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−[２−（モルホリン−４−イル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
中間体１７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、３−メチルインドール（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（I）（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２０時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０/１）（ｖ/ｖ））により前処理した。その後、ＳＣＸ（強陽イオン交換カートリッジ）に充填後、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、最後にアンモニア−メタノール（１Ｍ、８ｍＬ）で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（[実施例]の冒頭説明に記載の精製装置Ａ）を用いて精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．
【０２０８】
実施例化合物８２：５-｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２０９】
中間体５６：Ｎ-(２，２−ジエトキシエチル)−５−ヨ−ド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１の合成と同様の方法に従い、中間体１６（２. ００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール（１.２７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（４. ５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ混合溶液（５０ｍＬ）に室温攪拌下、トリエチルアミン（３．３２  ｍｌ、２３．８０ｍｍｏｌ）を加え、最終的に得られた残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ））で精製し淡黄色油状の中間体５６（３．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．【０２１０】
中間体５７：Ｎ-[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−５−ヨ−ド−−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
中間体５６（３．８４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）と２Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）反応混合物は、５０℃で２時間攪拌後した。室温に冷却後、反応混合液は飽和重曹水溶液でｐＨ１０以上に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗アルデヒド中間体と３，３−ジフルオロアゼチジン一塩酸塩（１．３５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）混合溶液に室温で、数回に分けてトリアセトキシボロハイドライド（６．６４ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応混合液は飽和重曹水溶液でｐＨ１０以上に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１−３０／１（ｖ／ｖ））で精製し無色の油状中間体５７（２．９３ｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．【０２１１】
中間体５８：Ｎ-[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５−[２−（トリメチルシリル）エチニル] −１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物２２における中間体１８の合成と同様の方法に従い、中間体５７（２. ３０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．３２ｍL、９．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１１８ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（４３６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．４６ｍL、２４．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２−１：１（ｖ／ｖ））で精製し、黄褐色固体状の中間体５８（１．７６ｇ、収率８３％）を得た。得られた中間体５８は、直ちに物理的データーを得ることなく次の反応に利用された。【０２１２】
中間体５９：Ｎ-[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
中間体５８（１．７６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のメタノール混合溶液（３０ｍＬ）は、室温で２時間攪拌した。反応終了後、炭酸カリウムをろ過し、ろ液は減圧化濃縮された。得られた残渣は再度、ジクロロメタンで希釈され、水に続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ））で精製し、淡黄色の固体状中間体５９（１．３２ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ７．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．【０２１３】
中間体６０：５-[２−（２−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）エチニル] −Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
中間体６０は、先に示した中間体２０の合成方法に従い、中間体５９（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−ヨ−ド−５−シアノピリジン（３２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から８５℃で１４時間加熱攪拌を行い、淡黄色の固体状中間体６０（２９．０ｍｇ、収率６．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６，［Ｍ−Ｈ］−３８４．【０２１４】
実施例化合物８２：５-｛５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体６０（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から淡黄色固体である実施例化合物８２（２１ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５，［Ｍ−Ｈ］−３５３．【０２１５】
実施例化合物８３：Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５-｛１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２１６】
中間体６１：５-[２−（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル] −Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
中間体６１は、中間体１８の合成方法に従い、中間体５９（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と３−ヨ−ド−２−アミノピリジン（２２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から室温で３時間攪拌を行い、淡黄色の固体状中間体６１（５０．３ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．【０２１７】
実施例化合物８３：Ｎ−[２−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５-｛１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物２２の合成過程と同様の方法に従い中間体６１（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から淡黄色固体である実施例化合物８３（３７．９ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１，［Ｍ−Ｈ］−３５９．【０２１８】
実施例化合物８４：５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２１９】
中間体６２：エチル  ５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
実施例化合物３４における中間体３５の合成と同様の方法に従い、中間体３４（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロピリジン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）は２０時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体６２（１０１ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．【０２２０】
中間体６３：５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
実施例化合物３４における中間体３６の合成と同様の方法に従い、中間体６２（１０１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７５ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間攪拌を行い、２Ｍ塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体６３（６７ｍｇ、７３％）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７０―７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．【０２２１】
実施例化合物８４：５−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１の合成と同様の方法に従い、中間体６３（６７ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（３６．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）から白色結晶として粗実施例化合物８４（５２．３ｍｇ,  ５４％収率）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．【０２２２】
実施例化合物８５：５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２２３】
中間体６４：エチル  ５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
実施例化合物３４における中間体３５の合成と同様の方法に従い、中間体３４（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−フルオロピリジン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）は２０時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体６４（１２０ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ８．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．【０２２４】
中間体６５：５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
実施例化合物３４における中間体３６の合成と同様の方法に従い、中間体６４（１２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間攪拌を行い、２Ｍ塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体６５（６７ｍｇ）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６―７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．【０２２５】
実施例化合物８５：５−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１の合成と同様の方法に従い、中間体６５（６７ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（３６．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）から白色結晶として粗実施例化合物８５（１０２ｍｇ）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．【０２２６】
実施例化合物８６：５−｛６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２２７】
中間体６６：エチル  ５−｛６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
実施例化合物３４における中間体３５の合成と同様の方法に従い、中間体３４（２３５ｍ、０．８５４ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１４８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）は２０時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／４（ｖ／ｖ）−ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体６６（１０６ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９＆３５１．【０２２８】
中間体６７：５−｛６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
実施例化合物３４における中間体３６の合成と同様の方法に従い、中間体６６（１０６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０４ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間攪拌を行い、２Ｍ塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体６７（６６．７ｍｇ）を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１＆３２３．【０２２９】
中間体６８：５−｛６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１の合成と同様の方法に従い、中間体６７（６７ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（２９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から粗中間体６８（７７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を得た。続いて、残渣はＳＣＸを用いて精製し、白色固体の中間体６８（７４．９ｍｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３＆４３５．  【０２３０】
実施例化合物８６：５−｛６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
中間体６８（７４．９ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（１２．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２０．０ｍｇ，  ０．０１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ混合溶液（４ｍＬ）は、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物は水を加え、酢酸エチル／トルエン（９／１）混合液で抽出した。大部分の化合物は水層に移行していたので、再度、水層を減圧下濃縮後、得られて残渣固体を少量のメタノールを用いて分取した。得られた固体を減圧下乾燥し、白色固体状の粗実施例化合物８６（５８．０ｍｇ，収率８８％）を得た。更なる精製は、実施例化合物１の精製で用いた分取ＨＰＬＣシステム（精製装置Ａ）を使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０，［Ｍ−Ｈ］−３７８．【０２３１】
実施例化合物８７：Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)エチル]−１−メチル−５−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
先に示した実施例化合物１７における中間体１１の合成と同様の方法に従い、中間体５７（２２４ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）と3−キノリンボロン酸（１２２ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）は１００℃で１５時間加熱攪拌後、得られた残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（３０／１−２０／１）（ｖ／ｖ））により精製して、淡褐色固体として実施例化合物８１（１８１ｍｇ、収率８０％）を得た。さらに実施例化合物（１８１ｍｇ）は、酢酸エチルとヘキサン溶液から再結晶を行い、実施例化合物８７（１２１ｍｇ）へと精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ９．００−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．７７（ｍ，２Ｈ）, ７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．【０２３２】
実施例化合物８８：５−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成【０２３３】
中間体６９：５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
実施例化合物２２における中間体１６の合成と同様の方法に従い、中間体３３（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え１６時間室温攪拌を行い、続いて、２Ｍ塩酸水溶液で中和後、残渣は冷水で洗浄することにより白色固体の中間体６９（２２０ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６９，［Ｍ−Ｈ］−１６７．【０２３４】
中間体７０：５−アセチル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物８２における中間体５６の合成と同様の方法に従い、中間体６９（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とアミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール（１９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５９５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ混合溶液（５ｍＬ）は室温攪拌下、トリエチルアミン（３９７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製して、白色固体の中間体７０（３５１ｍｇ、収率９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−２８２．２７．【０２３５】
中間体７１：５−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物３４における中間体３４の合成と同様の方法に従い、中間体７０（３５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え１６時間室温攪拌を行い、通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製して、白色固体の中間体７１（２２３ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２＆３６４，［Ｍ−Ｈ］−３６０＆３６２．【０２３６】
中間体７２：５−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物３４における中間体３５の合成と同様の方法に従い、中間体７１（２２２．９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４シアノピリジン（７３．３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）は１５時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製して、淡黄色固体の中間体７２（１７４．１ｍｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．【０２３７】
実施例化合物８８：５−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
実施例化合物８２の中間体５７の合成と同様の方法に従い、中間体７２（１７４．１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）と２Ｍ塩酸水溶液（２．５ｍＬ）反応混合物は、５０度で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物は２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）でｐＨ１０以上に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧下濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗アルデヒド中間体とモルホリン（３９．２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）混合溶液に室温で、トリアセトキシボロハイドライド（２８９．３ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物は飽和重曹水溶液でｐＨ１０以上に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１−１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、淡橙色固体の実施例化合物８８（７ｍｇ、収率４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．【０２３８】
実施例化合物を合成するための中間体リストを以下の表１１−１〜１１−４に示す。【０２３９】
【表１１−１】
0005621148.tif 000027
【０２４０】
【表１１−２】
0005621148.tif 000028
【０２４１】
【表１１−３】
0005621148.tif 000029
【０２４２】
【表１１−４】
0005621148.tif 000030
【０２４３】
［ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体結合実験］
本発明化合物の５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合親和性を次の方法によって決定した。
ヒトの５−ＨＴ２Ｂ受容体を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ユーロスクリーン社（カタログ番号；ＥＳ−３１４−Ｆ）より購入し培養した。培養後、回収した細胞は、タンパク質分解酵素阻害剤カクテル（ＳＩＧＭＡ社製、１：１００の割合で倍希）、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを添加した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に懸濁し、氷中において、ポリトロン破砕機ＰＴ１２００を用い、最高出力で３０秒間ホモジナイズした。懸濁液は遠心処理（１，０００ｒｐｍ、４℃、５分）を行い、上清を−８０℃で１０分間冷凍した。凍結させた上清を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再び懸濁して、ホモジナイズし、同様な遠心処理を行った。得られた上清をさらに、遠心処理（２５，０００ｒｐｍ、４℃、６０分）して、沈殿を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再び懸濁し、ホモジナイズした後に小分けし、使用するまで−８０℃で保存した。一部の膜標品は、タンパク質濃度を求めるために使用した（ＢＣＡタンパク質測定キット（ＰＩＥＲＣＥ）およびプレートリーダー：Ｗａｌｌａｃ  ＡＲＶＯｓｘを使用）。
受容体結合試験においては、前述で得られた全ての実施例化合物各２０μＬと１００μＬの［３Ｈ］−ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１０ｎＭ）とを８０μＬの膜標品（２０μｇタンパク質含有）と共に室温で１２０分間インキュベーションした。非特異的結合は、最終濃度が１０μＬのｍｉａｎｓｅｒｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）存在下で求めた。全てのインキュベーションは、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて０．２（ｖ／ｖ）％のＰＥＩ溶液に浸したグラスフィルター上で急速減圧濾過することで終わらせ、続いて５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を用いて５回洗浄した。受容体に結合した放射活性は液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）によって測定した。
実験の結果、全ての実施例化合物はヒトの５−ＨＴ２Ｂ受容体へ結合した。【０２４４】
［ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体導入ＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用したカルシウム流入試験］
本発明化合物の５−ＨＴ２Ｂ受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ユーロスクリーン社より購入し、培養した。細胞はＧ４１８（４００μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、および透析した１％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）を添加したＵｌｔｒａＣＨＯ培地（Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を用いて３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。６０−８０％コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を５μＭ  Ｆｕｒａ−２  ＡＭを含有するＫＲＨ緩衝液（ＣａＣｌ２：１．８ｍＭ、ＭｇＳＯ４：１ｍＭ、ＮａＣｌ：１１５ｍＭ、ＫＣｌ：５．４ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ：１１ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．９６ｍＭ、ＨＥＰＥＳ：２５ｍＭ、ｐＨはＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）と置換した。細胞は室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を０．０５％（ｗ／ｗ）Ｔｒｙｐｓｉｎ／１ｍＭ  ＥＤＴＡで剥がし、ＰＢＳで洗浄した。細胞は１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように、ＫＲＨ緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を３８４ウェルプレートにウェルあたり５０μＬ分注した。次いで、３４μＬの細胞懸濁液（３．４×１０４ｃｅｌｌｓ）を透明な底を持つ３８４ウェル黒色アッセイプレート（透明ボトム）に分注した。アッセイプレートをＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス（株）製）に固定し、シグナル測定を開始した。３０秒後に６μＬの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに４分３０秒間ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて１０分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びＦＤＳＳ６０００に固定してシグナル測定を開始した。３０秒後に２０μＬの９ｎＭ  ５−ＨＴを自動的に各ウェルに添加し、さらに４分間半ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで試験化合物のＩＣ５０値を求めた。この実験についてはＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；１２８（１）：１３−２０．を参考にした。
以下の表１２〜表１５に示した８８種類の全ての試験化合物の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗活性（ＩＣ５０（ｎＭ））は、０．１ｎＭから１００ｎＭであった。【０２４５】
【表１２】
0005621148.tif 000031
【０２４６】
【表１３】
0005621148.tif 000032
【０２４７】
【表１４】
0005621148.tif 000033
【０２４８】
【表１５】
0005621148.tif 000034
【０２４９】
［ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体導入３Ｔ３細胞を使用したカルシウム流入試験］
本発明化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を導入した３Ｔ３細胞を作製し培養した。細胞はＧ４１８（４００μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、および１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。６０−８０％コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を５μＭ  Ｆｕｒａ−２  ＡＭを含有するＫＲＨ緩衝液（ＣａＣｌ２：１．８ｍＭ、ＭｇＳＯ４：１ｍＭ、ＮａＣｌ：１１５ｍＭ、ＫＣｌ：５．４ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ：１１ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．９６ｍＭ、ＨＥＰＥＳ：２５ｍＭ、ｐＨはＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）と置換した。細胞は室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ／１ｍＭ  ＥＤＴＡで剥がし、ＰＢＳで洗浄した。細胞は０．３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように、ＫＲＨ緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を３８４ウェルプレートにウェルあたり５０μＬ分注した。次いで、３４μＬの細胞懸濁液（１．０×１０４ｃｅｌｌｓ）を透明な底を持つ３８４ウェル黒色アッセイプレート（透明ボトム）に分注した。アッセイプレートをＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス（株）製）に固定し、シグナル測定を開始した。３０秒後に６μＬの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに４分３０秒間ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて１０分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びＦＤＳＳ６０００に固定してシグナル測定を開始した。３０秒後に２０μＬの９０ｎＭ  ５−ＨＴを自動的に各ウェルに添加し、さらに４分間半ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで試験化合物のＩＣ５０値を求めた。この実験についてはＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；１２８（１）：１３−２０．を参考にした。【０２５０】
［ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体導入３Ｔ３細胞を使用したカルシウム流入試験］
本発明化合物の５−ＨＴ２ｃ受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体を導入した３Ｔ３細胞を作製し培養した。細胞はＧ４１８（２０μｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、および１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）を添加したＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養した。６０−８０％コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を５μＭ  Ｆｕｒａ−２ＡＭを含有するＫＲＨ緩衝液（ＣａＣｌ２：１．８ｍＭ、ＭｇＳＯ４：１ｍＭ、ＮａＣｌ：１１５ｍＭ、ＫＣｌ：５．４ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ：１１ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．９６ｍＭ、ＨＥＰＥＳ：２５ｍＭ、ｐＨはＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）と置換した。細胞は室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ／１ｍＭ  ＥＤＴＡで剥がし、ＰＢＳで洗浄した。細胞は０．４５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように、ＫＲＨ緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を３８４ウェルプレートにウェルあたり５０μＬ分注した。次いで、３４μＬの細胞懸濁液（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）を透明な底を持つ３８４ウェル黒色アッセイプレート（透明ボトム）に分注した。アッセイプレートをＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス（株）製）に固定し、シグナル測定を開始した。３０秒後に６μＬの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに４分３０秒間ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて１０分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びＦＤＳＳ６０００に固定してシグナル測定を開始した。３０秒後に２０μＬの３ｎＭ  ５−ＨＴを自動的に各ウェルに添加し、さらに４分間半ＦＤＳＳ６０００による測定を続けることで試験化合物のＩＣ５０値を求めた。この実験についてはＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；１２８（１）：１３−２０．を参考にした。【０２５１】
［ラットを使用したＩＢＳ治療効果の評価］
本発明における試験化合物の薬理効果を、ラットＴＮＢＳ誘発ＩＢＳモデルを用いて、結腸伸展刺激時の痛覚閾値低下に対する改善効果を測定することで評価した。詳細についてはＫａｔｓｕｙｏ  Ｏｈａｓｈｉら著作のＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８１（２）：１４４−１５０（２００８）を参照されたい。
試験法
動物（２４０〜２７０ｇで購入したＳＤ系雄性ラット）を麻酔下で正中切開し、結腸起始部にＴＮＢＳ溶液（５０ｍｇ／ｋｇ：３０％メタノール含有）を処置した。その後、盲腸を腹腔内に戻し切開部を縫合した。手術後の動物は通常環境で飼育し、術後７日目以降に薬物評価に使用した。試験化合物の評価は結腸伸展刺激法を用いた（Ｄｉｏｐ  Ｌ．ら著作のＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０２（３）：１０１３−２２（２００２））。大腸伸展刺激は長さ５ｃｍのバルーンを肛門より挿入し、その先端が肛門から１０ｃｍのところに位置するよう留置して、バロスタット（Ｂａｒｏｓｔａｔ  ＤＩＳＴＥＮＤＥＲ  ＩＩ  Ｒ，Ｇ＆Ｊ，ＣＡＮＡＤＡ）を用いてバルーン内圧を０から５ｍｍＨｇずつ最大で７０ｍｍＨｇまで段階的に負荷した。ラットが腹筋収縮（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｃｒａｍｐ：Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  Ｕら著作のＮｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２４；２４６（２）：７３−６）を示したバルーン内圧（ｍｍＨｇ）を痛覚閾値として評価した。
実施例化合物２４の結果を、図１に示す。各群の動物数は８匹である。グラフ中のデータは中央値を示す。バーは２５％値および７５％値を示す。統計解析はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔｅｓｔを用いた閉検定にて行った。
縦軸は痛覚閾値圧を表している。この場合、ＴＮＢＳで誘発した痛覚閾値の低下に対して、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な改善効果を示した。したがって、本発明の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体もＩＢＳの治療に有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２５２】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の選択的拮抗剤として有用な化合物であり、本受容体が関与する多種な疾患の予防または治療に有用である。
【図１】
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