(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
0005518076.tif 000051
の化合物、その互変異性体、または塩であって、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、Ｏであり、
Ｗは、水素、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ１〜６アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、前記オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ８）４からなる群から選択される、対イオンであり、各Ｒ８は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５の前記窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗは、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化学式ＩＩａ：
0005518076.tif 000052
に従う、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化学式ＩＩｂ：
0005518076.tif 000053
に従う、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは、二環式ヘテロアリールである、請求項５または６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、アルキルまたはハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
0005518076.tif 000054
は、
0005518076.tif 000055
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａは、単環式または二環式アリールである、請求項５または６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは、アルキルまたはハロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
0005518076.tif 000056
は、
0005518076.tif 000057
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化学式ＩＩＩａ：
0005518076.tif 000058
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式ＩＩＩｂ：
0005518076.tif 000059
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａは、フェニルである、請求項１５または１６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、アルキルまたはハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、メチルまたはクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗは、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ａｌｋは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
化学式ＩＶａ：
0005518076.tif 000060
に従い、式中、ｑは、１または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化学式ＩＶｂ：
0005518076.tif 000061
に従い、式中、ｑは、１または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐは、１であり、Ｒ２は、メチルである、請求項２２または２３のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
１：５−クロロ−Ｎ４−［４−［２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
４：５−メチル−Ｎ４−（４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
６：５−メチル−Ｎ４−（４−プロピル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
８：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
９：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
１０：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
１１：Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１２：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１４：５−クロロ−Ｎ４−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１５：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１６：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１７：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−２−メチルフェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１８：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１９：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２０：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２１：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン、
２２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
２３：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２４：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２５：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２６：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２８：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２９：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３０：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３１：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３３：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３４：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３５：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３６：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン、
３７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３８：５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３９：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、および
４０：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミンからなる群から選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２６のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項２７に記載の前記薬学的製剤を含む、JAKキナーゼの活性を阻害するための薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ２キナーゼである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
インビトロでＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ＪＡＫキナーゼの活性を阻害するために、前記ＪＡＫキナーゼを、ある量の請求項１〜２６のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項２７に記載の前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
ＪＡＫ２キナーゼを前記化合物または前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療に有効な量の請求項１〜２６のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項２７に記載の薬学的製剤を含む、対象におけるＪＡＫ２活性に関連する疾病または病状の治療用薬学的組成物。
【請求項３３】
ＪＡＫ２活性に関連する前記疾病または病状は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶反応、骨髄移植適用、自己免疫疾病、炎症、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、２００８年９月２３日に出願された、米国仮特許出願第６１／０９９，５０７号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下の優先利益を主張する。
【０００２】
序文
分野
本開示は、化合物、その薬学的に許容可能な塩、および該化合物または塩を含む薬学的組成物に関する。化合物は、ＪＡＫ経路の調節物質として、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２、ＪＡＫ３、もしくは両方の阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル変換プロセスの制御に関与する、構造的に関連する酵素の大きな族を構成する（例えば、Ｈａｒｄｉｅ  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９５（非特許文献１）を参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒作用の保存により、共通の先祖遺伝子から導出されたと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似する２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、族に分類することができる（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質等）。これらの族のそれぞれに概して対応する配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ＆Ｈｕｎｔｅｒ，（１９９５），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：５７６−５９６、Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１），Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０７−４１４、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２），Ｃｅｌｌ７０：４１９−４２９、Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３），Ｃｅｌｌ７３：５８５−５９６、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＥＭＢＯ  Ｊ．１３：２３５２−２３６１（非特許文献２〜６）を参照）。
【０００４】
ＪＡＫキナーゼ（ＪＡｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅｓ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含む、細胞質タンパク質チロシンキナーゼの一族である。ＪＡＫキナーゼのそれぞれは、特定のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、複数のＪＡＫキナーゼが特定のサイトカインまたはシグナル経路によって影響を受け得る。研究は、ＪＡＫ３が種々のサイトカイン受容体の共通ガンマ（γｃ）鎖と会合することを示唆する。特にＪＡＫ３は、受容体に選択的に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１のサイトカインシグナル経路の一部である。ＪＡＫ１は、中でも特に、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−２１の受容体と相互作用し、一方、ＪＡＫ２は、中でも特に、ＩＬ−９およびＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。特定のサイトカインがそれらの受容体（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１）と結合すると、受容体オリゴマー化が生じ、結果として近接した関連ＪＡＫキナーゼの細胞質尾部をもたらし、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化反応を促進する。このトランスリン酸化反応は、ＪＡＫキナーゼの活性化をもたらす。
【０００５】
リン酸化ＪＡＫキナーゼは、種々のＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写の活性化因子（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ））タンパク質と結合する。チロシン残基のリン酸化反応によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であるＳＴＡＴタンパク質は、シグナル分子および転写因子の両方として作用し、最終的に、サイトカイン応答性遺伝子のプロモータ中に存在する、特定のＤＮＡ配列に結合する（Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５：８７７−８８８（非特許文献７））。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植片（同種移植片）拒絶等の自己免疫疾病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症等の多くの異常免疫反応、ならびに固体の悪性腫瘍または白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍の媒介に関連付けられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の薬剤介入の概説には、Ｆｒａｎｋ，（１９９９），Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２：４５６およびＳｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：２６４５−２６５６（非特許文献８〜９）を参照されたい。
【０００６】
ＪＡＫ経路の調節を伴う治療によって利益がもたらされると考えられる、数多くの病状を考慮すると、ＪＡＫ経路を調節する新しい化合物、およびこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に実質的な治療的有用性を提供するであろうことが瞬時に明らかとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９５
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ＆Ｈｕｎｔｅｒ，（１９９５），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１），Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２），Ｃｅｌｌ７０：４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３），Ｃｅｌｌ７３：５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＥＭＢＯ  Ｊ．１３：２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５：８７７−８８８
【非特許文献８】Ｆｒａｎｋ，（１９９９），Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２：４５６
【非特許文献９】Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：２６４５−２６５６
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、三環式カルバメートでＮ２置換された２，４−ピリミジンジアミン、その互変異性体、Ｎ−酸化物、塩、およびＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２の阻害が治療上有用である病状の治療にこれらを使用する方法を対象とする。
【０００９】
一実施形態では、本開示は、化学式Ｉ：
0005518076.tif 000002
の化合物、ならびにその互変異性体、Ｎ−酸化物、および塩を包含し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは、環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗは、水素、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ１〜６アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ８）４からなる群から選択される対イオンであり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５の窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
【００１０】
開示される化合物の特定の例には、これらに限定されるわけではないが、以下からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００１１】
別の実施形態では、ＪＡＫキナーゼをＪＡＫキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物と接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法が開示される。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、インビトロで、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３等のＪＡＫキナーゼをＪＡＫキナーゼの活性を阻害する量の本発明の化合物と接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるＪＡＫ活性に関連する疾病または病状を治療する方法を提供し、方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【００１４】
当業者は、上で要約される実施形態が、上記に明確に列挙されていない実施形態をもたらすために、任意の好適な組み合わせで共に使用されてもよいこと、およびそのような実施形態は、本発明の一部であると見なされることを理解するであろう。
[本発明1001]
化学式Ｉ：
0005518076.tif 000003
の化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩であって、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、0または1であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは0、1、2、または3であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは0、1、2、3、4、または5であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗは、水素、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ａｌｋ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ1は、水素またはＣ1〜3アルキルであり、
各Ｒ2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ2がオキソである場合、前記オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ3は、水素またはＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ8）4からなる群から選択される、対イオンであり、各Ｒ8は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5の前記窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ4およびＲ5は、それに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する、化合物。
[本発明1002]
Ｒ1は、水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ＺおよびＹのそれぞれは、Ｏであり、Ｒ3は、水素である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Ｗは、水素である、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
化学式ＩＩａ：
0005518076.tif 000004
に従う、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
化学式ＩＩｂ：
0005518076.tif 000005
に従う、本発明1004の化合物。
[本発明1007]
環Ａは、二環式ヘテロアリールである、本発明1005または1006のうちのいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
0005518076.tif 000006
は、
0005518076.tif 000007
である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
環Ａは、単環式または二環式アリールである、本発明1005または1006のうちのいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
0005518076.tif 000008
は、
0005518076.tif 000009
である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
化学式ＩＩＩａ：
0005518076.tif 000010
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、本発明1003の化合物。
[本発明1016]
化学式ＩＩＩｂ：
0005518076.tif 000011
に従い、式中、Ｗは、水素ではない、本発明1003の化合物。
[本発明1017]
環Ａは、フェニルである、本発明1015または1016のうちのいずれかの化合物。
[本発明1018]
Ｘは、アルキルまたはハロである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｘは、メチルまたはクロロである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Ｗは、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5である、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
ａｌｋは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
化学式ＩＶａ：
0005518076.tif 000012
に従い、式中、ｑは、1または2である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
化学式ＩＶｂ：
0005518076.tif 000013
に従い、式中、ｑは、1または2である、本発明1021の化合物。
[本発明1024]
ｐは、1であり、Ｒ2は、メチルである、本発明1022または1023のうちのいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｗは、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5である、本発明1021の化合物。
[本発明1026]
1：5−クロロ−Ｎ4−［4−［2−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
2：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
3：Ｎ4−（2，2−ジメチル−3−オキソ−4Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
4：5−メチル−Ｎ4−（4−メチル−3−オキソ−2Ｈ−ベンゾ［1，4］チアジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
5：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−5−ピリド［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
6：5−メチル−Ｎ4−（4−プロピル−3−オキソ−2Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
7：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］チアジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
8：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
9：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
10：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
11：Ｎ4−（2，2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
12：5−クロロ−Ｎ4−（2，2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
13：Ｎ4−（2，2−ジメチル−3−オキソ−4Ｈ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
14：5−クロロ−Ｎ4−［3−［［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
15：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
16：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
17：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−2−メチルフェニル］−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
18：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
19：5−クロロ−Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
20：Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
21：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）2，4−ピリミジンジアミン、
22：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
23：Ｎ4−（1，4−ベンゾジオキサン−5−イル）−5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
24：Ｎ4−（1，4−ベンゾジオキサン−5−イル）−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
25：5−クロロ−Ｎ4−（2，2−ジフルオロ−1，3−ベンゾジオキソール−4−イル）−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
26：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
27：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
28：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
29：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−［2−（ピリジン−4−イル）エチル］フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
30：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−2−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
31：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
32：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−（ピリジン−3−イルメトキシ）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
33：5−フルオロ−Ｎ2−［（3ａＳ，8ａＲ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−［4−［2−（ピリジン−4−イル）エチル］フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
34：5−クロロ−Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
35：Ｎ4−（インダン−4−イル］−5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、
36：5−クロロ−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）2，4−ピリミジンジアミン、
37：5−メチル−Ｎ2−［（3ａＲ，8ａＳ）−2−オキソ−3，3ａ，8，8ａ−テトラヒドロ−2Ｈ−インデノ［1，2−ｄ］オキサゾール−5−イル］−Ｎ4−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタリン−1−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
38：5−メチル−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−Ｎ4−（2，2，4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ［1，4］オキサジン−6−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
39：Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−5−メチル−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−2，4−ピリミジンジアミン、および
40：5−クロロ−Ｎ4−［4−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ2−［（4ａＲ，9ａＳ）−3−オキソ−2，3，4，4ａ，9ａ−ヘキサヒドロインデノ［2，1−ｂ］［1，4］オキサジン−6−イル］−2，4−ピリミジンジアミンからなる群から選択される、化合物。
[本発明1027]
本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物を含む、薬学的製剤。
[本発明1028]
ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ＪＡＫキナーゼの活性を阻害するために、前記ＪＡＫキナーゼを、ある量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の前記薬学的製剤と接触させることを含む、方法。
[本発明1029]
前記ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ2キナーゼである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ＪＡＫキナーゼの活性を阻害するために、前記ＪＡＫキナーゼを、ある量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、方法。
[本発明1031]
ＪＡＫ2キナーゼを前記化合物または前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
対象におけるＪＡＫ2活性に関連する疾病または病状を治療する方法であって、治療に有効な量の本発明1001〜1026のうちのいずれかの化合物、または本発明1027の薬学的製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1033]
ＪＡＫ2活性に関連する前記疾病または病状は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶反応、骨髄移植適用、自己免疫疾病、炎症、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される、本発明1032の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
概要
本開示は、一部において、三環式カルバメートでＮ２置換された２，４−ピリミジンジアミン、ならびにＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼの阻害が治療上有用である病状の治療にこれらの化合物を使用する、組成物および方法に関する。
定義
【００１６】
本明細書で使用される場合、別記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１７】
「アルキル」は、１〜１０の炭素原子、および好ましくは１〜６の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）等の直鎖ならびに分岐鎖のヒドロカルビル基を含む。また、一例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基は、すべて、Ｃ１〜３アルキルという用語によって表される。同様に、より大きな数値範囲の炭素原子を指す用語は、数値範囲内の任意の直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルを表す。この包括性は、そのような数値範囲を有する、他のヒドロカルビル用語に適用される。
【００１８】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかである、好ましくは１〜６、およびより好ましくは１〜３の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基によって例示される。
【００１９】
「置換アルキレン」は、以下の「置換された」の定義の炭素で説明されるように、１〜３の水素が置換基で置き換えられたアルキレン基を指す。
【００２０】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義される通りである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等が挙げられる。
【００２１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、複素環−Ｃ（Ｏ）−基、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。一例として、「アシル」には、「アセチル」基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００２２】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２３】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、随意に、複素環式基または置換複素環式基を形成するように、それに結合される窒素と共に接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００２４】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、随意に、複素環式基または置換複素環式基を形成するように、それに結合される窒素と共に接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００２５】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、随意に、複素環式基または置換複素環式基を形成するように、それに結合される窒素と共に接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００２６】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、炭素原子が６〜１５の一価の芳香族炭素環式基を指し、縮合環は、結合点が芳香族アリール基の原子を通るという条件で、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、９，１０−ジヒドロフェナントレン等）。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２７】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義される通りであり、例として、フェノキシ、ナフトキシ等が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」は、２〜６の炭素原子、および好ましくは２〜４の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、および好ましくは１〜２の二重結合不飽和部位を有する、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。そのような基は、例えば、ビ−ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルによって例示される。シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が、この用語に含まれる。
【００２９】
「アルキニル」は、２〜６の炭素原子、および好ましくは２〜３の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、および好ましくは１〜２の三重結合不飽和部位を有する、直鎖または分岐鎖の一価のヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００３０】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、アルキニルは、本明細書に定義される通りである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ等が挙げられる。
【００３１】
「カルボキシル」、「カルボキシ」、もしくは「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００３２】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義される通りである。
【００３４】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００３５】
「シクロアルキル」は、融合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む、単一または複数の環式環を有する、炭素原子が３〜１０の環式アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキレン基、例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−を指し、シクロアルキルは、アルキレン二価連結基を介して、親構造に結合される。
【００３７】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも１つの二重結合、および好ましくは１〜２の二重結合を有する、炭素原子が３〜１０の非芳香族環式アルキル基を指す。
【００３８】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００４０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、環内に、炭素原子が１〜１０、かつ酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子が１〜４の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ビリジニル、イミダゾリル、もしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、もしくはベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を通るという条件で、芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、随意に、Ｎ−酸化物（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供するように酸化される。好ましいヘテロアリールには、ビリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００４３】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」は、融合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む、単一の環または複数の縮合環を有し、かつ１〜４のヘテロ原子を含む、３〜１５の環原子を有する、飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、融合環系では、環のうちの１つ以上は、結合点が非芳香族環を通るという条件で、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい。一実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、随意に、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を提供するように酸化される。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカーを介して親構造に連結されたヘテロシクリル基、例えば（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル−：
0005518076.tif 000014
を指す。
【００４５】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００４７】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００４８】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【００４９】
「オキシラジカル」は、−Ｏ・（
0005518076.tif 000015
とも表される）、つまり、単結合酸素ラジカルを指す。一例として、Ｎ−酸化物は、オキシラジカルを伴う窒素である。具体的な例は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ３がオキシラジカルであるものであり、つまり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ３を有する環が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−酸化物である（ＴＥＭＰＯとして一般に既知である）ものである。
【００５０】
別記しない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、続いて隣接する官能基を結合点に向かって命名することによって定められる。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５１】
「置換された」という用語は、特定された基またはラジカルを修飾するために使用される際、特定された基またはラジカルの１つ以上の水素原子が、それぞれ、互いから独立して、以下に定義されるように、同一の、または異なる置換基と置き換えられることを意味する。一例として、本発明の化合物上のピロリジニル基は、置換されてもされなくてもよい。置換ピロリジンの具体例は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがＨであり、ｎが０であるものであり、つまり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂを有する環が、２，２−ジメチルピロリジニルであるものである。
【００５２】
特定された基またはラジカル内の飽和炭素原子上の１つ以上の水素を置換するための置換基（単一の炭素上の任意の２つの水素は、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２、または＝Ｓと置き換えることができる）は、別記しない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０は、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合される窒素原子と統合して、随意に、Ｎが−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有し得る、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、１〜４の同一の、または異なる付加的なヘテロ原子を含んでもよい、５、６、または７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｍ＋は、単一の正味正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋等のアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４等のアンモニウムイオン、または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５等のアルカリ土類イオンであってもよい（下付き文字０．５は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、本発明の化合物のイオン化形態であり得ること、塩化物等の他の典型的な対イオンまたは本発明の２つのイオン化化合物は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能することができること、または本発明の二価イオン化化合物は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能することができることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、およびＮ−モルホリニルを含むことが意図される。
【００５３】
「置換」アルケン、シクロアルケン、アルキン、アリール、およびヘテロアリール基内の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別記しない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は、置換アルケンまたはアルキンの場合に、置換基が、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、または−Ｓ−Ｍ＋ではないという条件で、前に定義したした通りである。
【００５４】
「置換」複素環式基内の窒素原子上の水素を置き換えるための置換基は、別記しない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は、前に定義した通りである。
【００５５】
好ましい実施形態では、置換される基は、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基、１つ、２つ、または３つの置換基、１つもしくは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【００５６】
上記に定義されるすべての置換基において、それら自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって定められたポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換される置換基として置換アリール基を有する、置換アリールであって、置換アリール基でさらに置換される、置換アリール等）は、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような反復置換の最大数は、３である。例えば、置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００５７】
「立体異性体」（単数及び複数）は、同一の原子接続を有するが、空間的に異なる原子配列を有する、化合物を指す。立体異性体は、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、光学異性体、ならびにジアステレオマーを含む。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、絶対立体化学の観点では、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る、光学異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得、またはキラルカラムを使用するＨＰＬＣ等の従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有し、かつ特定されない場合、化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００５８】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体等の原子の電子結合および／または陽子の位置のみが異なる分子の代替形態、あるいはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識するであろう。
【００５９】
「患者」または「対象」は、ヒト、および非ヒト動物、特に哺乳類を指す。
【００６０】
「薬学的に許容可能な塩」は、化合物の薬学的に許容可能な塩を指し、塩は、当該技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、分子が塩基性の官能基を含有する際、有機または無機酸の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
【００６１】
「薬学的に有効な量」および「治療に有効な量」は、特定された疾患もしくは疾病またはその症状のうちの１つ以上を治療する、および／あるいは疾病または疾患の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍増殖性疾患への言及では、薬学的に、または治療に有効な量は、特に、腫瘍を収縮させる、または腫瘍の成長速度を低下させるのに十分な量を構成する。
【００６２】
「溶媒和物」は、溶媒分子を溶質の分子またはイオンと組み合わせることによって形成された錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であってもよい。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」は、関心疾病または病状を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける関心疾病または病状の治療を網羅し、
（ｉ）哺乳類に、特に、そのような哺乳類が病状にかかりやすいが依然として病状があると診断されていない際に、疾病または病状が発生するのを予防すること、
（ｉｉ）疾病または病状を阻害すること、すなわち、その進行を抑止すること、
（ｉｉｉ）疾病または病状を緩和すること、すなわち、疾病または病状を退行させること、または
（ｉｖ）  疾病または病状を安定させることを含む。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「疾病」および「病状」という用語は、互換可能に使用されてもよく、または特定の病気もしくは病状が既知の病原因子を有さない（つまり、その原因の解明が依然としてなされていない）場合があり、したがって、疾病として依然として認識されておらず、望ましくない病状もしくは症候群でしかないが、ある程度特定の一連の症状が臨床医学者によって識別されているという点で異なり得る。
【００６５】
別記しない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、続いて隣接する官能基を結合点に向かって命名することによって定められる。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００６６】
同様に、上記の定義は、許されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。そのような許されない置換パターンは、当該技術分野に精通するものによって容易に認識される。
化合物
【００６７】
本発明は、三環式カルバメートでＮ２置換された新規２，４−ピリミジンジアミン、その互変異性体、Ｎ−酸化物、塩、化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２の阻害が治療上有用である病状の治療に使用する方法を提供する。これらの病状には、子供および成人の両方に影響を及ぼす、消耗性かつ致命的な疾病および疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの病状の例には、小児白血病およびリンパ腫を含む、白血病等の腫瘍疾病、移植片拒絶等の自己免疫病状、および本明細書に記載される他の病状が挙げられる。これらの病状の重症度およびそれらによってもたらされる苦痛を考えると、これらの病状を治療するための新しい治療を開発することが重要である。
【００６８】
態様では、本開示は、化学式Ｉ：
0005518076.tif 000016
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩に関し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｗは、水素、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ１〜６アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しており、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ８）４からなる群から選択される対イオンであり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５の窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。別の実施形態では、ＺおよびＹは、それぞれＯであり、Ｒ３は、水素である。さらなる一実施形態では、Ｗは、水素である。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、化学式ＩＩａ：
0005518076.tif 000017
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合している。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、化学式ＩＩｂ：
0005518076.tif 000018
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合している。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化学式ＩＩａまたはＩＩｂに従う化合物を提供し、式中、環Ａは、二環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｘは、アルキルまたはハロである。別の実施形態では、Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される。さらなる実施形態では、
0005518076.tif 000019
は、
0005518076.tif 000020
である。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化学式ＩＩａまたはＩＩａに従う化合物を提供し、式中、環Ａは、単環式または二環式アリールである。別の実施形態では、Ｘは、アルキルまたはハロである。別の実施形態では、Ｘは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される。さらなる実施形態では、
0005518076.tif 000021
は、
0005518076.tif 000022
である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、化学式ＩＩＩａ：
0005518076.tif 000023
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｗは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ１〜６アルキレン基からなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ８）４からなる群から選択される対イオンであり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５の窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、化学式ＩＩＩｂ：
0005518076.tif 000024
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
環Ａが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、または３であり、あるいは環Ａが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Ｗは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ａｌｋ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
−ａｌｋ−は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換Ｃ１〜６アルキレン基からなる群から選択され、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合しているか、または
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびＭ＋からなる群から選択され、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、および＋Ｎ（Ｒ８）４からなる群から選択される対イオンであり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはアルキルであり、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５または−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５の窒素は、Ｎ−であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化学式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに従う化合物を提供し、式中、環Ａは、フェニルである。別の実施形態では、Ｘは、アルキルまたはハロである。別の実施形態では、Ｘは、メチルまたはクロロである。さらなる実施形態では、Ｗは、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である。好ましい実施形態では、ａｌｋは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。好ましい実施形態では、本発明は、化学式ＩＶａ：
0005518076.tif 000025
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｘは、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合している。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、化学式ＩＶｂ：
0005518076.tif 000026
に従う化合物、その互変異性体、Ｎ−酸化物、または塩を提供し、式中、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｘは、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、Ｒ２がオキソである場合、オキソ置換基は、環Ａの非芳香族部分に結合している。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化学式ＩＶａまたはＩＶｂに従う化合物を提供し、式中、ｐは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化学式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに従う化合物を提供し、式中、Ｗは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である。
【００８０】
本明細書に開示される例示的な化合物には、これらに限定されるわけではないが、
１：５−クロロ−Ｎ４−［４−［２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
４：５−メチル−Ｎ４−（４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
６：５−メチル−Ｎ４−（４−プロピル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
８：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
９：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
１０：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
１１：Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１２：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１４：５−クロロ−Ｎ４−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１５：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１６：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１７：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−２−メチルフェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１８：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
１９：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２０：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２１：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン、
２２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
２３：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２４：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２５：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２６：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２８：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
２９：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３０：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３１：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３３：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３４：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３５：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
３６：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン、
３７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３８：５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
３９：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、および
４０：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミンからなる群から選択されるものが含まれる。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の塩を提供する。一実施形態では、塩は、薬学的に許容可能な塩である。一般に、薬学的に許容可能な塩とは、本化合物の所望の薬理学的活性のうちの実質的に１つ以上を保有し、かつヒトへの投与に好適な塩である。薬学的に許容可能な塩には、無機酸または有機酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な無機酸には、制限としてではなく、例として、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄ）（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な有機酸には、制限としてではなく、例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が挙げられる。
【００８２】
また、薬学的に許容可能な塩には、親化合物内に存在する酸性陽子が、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびアンモニア）と配位するかのいずれかの際に形成される塩も挙げられる。
【００８３】
また、２，４−ピリミジンジアミンおよびその塩は、当該技術分野において周知であるように、水和物、溶媒和物、およびＮ−酸化物の形態であってもよい。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、以下の表１に列挙される、化合物１〜４０を提供する。
【００８５】
【表１】
0005518076.tif 000027
0005518076.tif 000028
0005518076.tif 000029
0005518076.tif 000030
0005518076.tif 000031
0005518076.tif 000032
【００８６】
化合物の一般合成
本明細書に開示される２，４−ピリミジンジアミン化合物は、市販される開始材料および／または従来の合成方法によって調製された開始材料を使用して、様々な異なる合成経路を介して合成され得る。本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に適応され得る好適な例示的な方法は、開示が参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許第５，９５８，９３５号に見られる。数多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物、ならびにそのための中間体の合成を説明する具体的な実施例は、内容が参照することによって本明細書に組み込まれる、２００３年１月３１日に出願された、同時係属米国出願第１０／３５５，５４３号（米国第２００４／００２９９０２Ａ１号）に記載される。活性２，４−置換ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に使用および／または適応され得る好適な例示的な方法も、開示が参照することによって本明細書に組み込まれる、２００３年１月３１日に出願された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）、２００３年７月２９日に出願された、米国出願第１０／６３１，０２９号、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）、２００４年７月３０日に出願された、米国出願第１０／９０３，２６３号（米国第２００５／０２３４０４９号）、および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第００５／０１６８９３号）に見ることができる。本明細書に記載される化合物のすべては、これらの方法を日常的に適応することによって調製され得る。
【００８７】
また、本明細書に記載される２，４−置換ピリミジンジアミンの具体的な例示的な合成方法は、以下の実施例１にも記載される。当業者は、本明細書に記載されるように、追加の２，４−置換ピリミジンジアミンを合成するために、これらの実施例を容易に適応することもできるであろう。
【００８８】
本発明の２，４−置換ピリミジンジアミン化合物を合成するために使用することができる様々な例示的な合成経路は、以下のスキーム（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に記載される。これらの方法は、本明細書に記載される２，４−置換ピリミジンジアミン化合物を合成するために、日常的に適応され得る。
【００８９】
スキーム（Ｉ）〜（ＶＩＩ）では、
0005518076.tif 000033
であり、式中、ｎ、Ｙ、およびＺは本明細書に定義される通りであることに留意されたい。
【００９０】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下のスキーム（Ｉ）に図示されるように、置換または非置換ウラシルから合成することができる。
スキーム（Ｉ）
0005518076.tif 000034
【００９１】
スキーム（Ｉ）では、環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、本明細書に定義される通りである。スキーム（Ｉ）によると、ウラシルＡ−１は、２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を産出するように、標準状態下で、ＰＯＣｌ３（または他の標準ハロゲン化剤）等の標準ハロゲン化剤を使用して、位置２および４がジハロゲン化される。Ｘ置換基によって、ピリミジンジアミンＡ−２では、Ｃ４位置の塩化物は、Ｃ２位置の塩化物より求核試薬に関して反応性である。この異なる反応性は、最初に２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を１当量のアミンＡ−３と反応させて、４Ｎ−置換−２−クロロ−４−ピリミジンアミンＡ−４を産出し、続いてアミンＡ−５が化学式Ｉの化合物、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を産出することによって、２，４−ピリミジンジアミンＡ−７を合成するために活用することができる。
【００９２】
スキームに図示されるように、典型的に、Ｃ４ハロゲン化物は、求核試薬に関してより反応性である。しかしながら、当業者によって認識されるように、Ｘ置換基が何であるかによって、この反応性は変更され得る。例えば、Ｘがトリフルオロメチルである場合、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミンＡ−４および対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンの５０：５０混合物が得られる。また、反応の位置選択性は、当該技術分野において周知であるように、溶媒および他の合成条件（温度等）を調整することによって、制御することができる。
【００９３】
スキーム（Ｉ）に描写される反応は、反応混合物がマイクロ波を介して加熱される場合、より早く進行し得る。この方法で加熱する際、以下の条件を使用することができる：Ｓｍｉｔｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、密閉管（２０ｂａｒの圧力の）内で、エタノール中で５〜２０分間、１７５°Ｃに加熱する。
【００９４】
ウラシルＡ−１開始材料は、商業的供給源から購入する、または有機化学の標準技術を使用して調製することができる。スキーム（Ｉ）で開始材料として使用することができる、市販されるウラシルには、制限としてではなく、例として、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１３，０７８−８、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ６６−２２−８）、５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２４７−３、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ５１−２０−７、５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，８４７−１、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ５１−２１−８）、５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，７８５−８、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６９６−０７−１）、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２７６−７、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ６１１−０８−５）、５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２，３２７−１、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ５４−２０−６）が挙げられる。追加の５−置換ウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能である、あるいは標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
【００９５】
アミンＡ−３およびＡ−５は、商業的供給源から購入することができる、または代替として、標準技術を利用して合成することができる。例えば、好適なアミンは、標準化学を使用して、ニトロ前躯体から合成することができる。具体的な例示的な反応は、実施例項に提供される。また、Ｖｏｇｅｌ，１９８９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．も参照されたい。
【００９６】
当業者は、場合によっては、アミンＡ−３およびＡ−５ならびに／またはウラシルＡ−１上の置換基Ｘが、合成中に保護する必要がある官能基を含み得ることを認識するであろう。使用される任意の保護基が正確に何であるかは、保護される官能基の特性に依存し、当業者にとって明らかであろう。適切な保護基、ならびにそれらの結合および除去のための合成戦略を選択するための手引きは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）およびその中で言及される参考文献（以後、「Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ」）に見ることができる。
【００９７】
したがって、保護基とは、分子内の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮断、低減、または阻止する、原子団を指す。典型的に、保護基は、合成の経過中に、所望するように選択的に除去することができる。保護基の例は、上述されるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、およびさらに、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見ることができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基が、酢酸塩および安息香酸エステルを形成するようにアシル化されるか、または、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ基またはＴＩＰＰＳ基）、およびアリルエーテルを形成するようにアルキル化されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
開始材料として５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，９３７−１）を利用するスキーム（Ｉ）の具体的な実施形態は、以下のスキーム（Ｉａ）に図示される。環Ａ、（Ｒ２）ｐ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りである。不斉２Ｎ，４Ｎ−二置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミンＡ−１０は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンＡ−８を１当量のアミンＡ−３と反応させることによって（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミンＡ−１０、続いて１当量以上のアミンＡ−５を産出するために）得ることができる。
スキーム（Ｉａ）
0005518076.tif 000035
【００９９】
別の例示的な実施形態では、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に図示されるように、置換または非置換シトシンから合成することができる。
スキーム（ＩＩａ）
0005518076.tif 000036
【０１００】
スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）では、環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りであり、ＰＧは、保護基を表す。スキーム（ＩＩａ）を参照すると、シトシンＡ−１１のＣ４環外アミンは、最初に、Ｎ４−保護シトシンＡ−１２を産出するように、好適な保護基ＰＧで保護される。この状況において有用な保護基に関する具体的な手引きについては、Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ  ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，２００１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ｐｐ．１−６３１（「Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ」）を参照されたい。保護シトシンＡ−１２は、２−クロロ−４Ｎ−保護−４−ピリミジンアミンＡ−１３を産出するように、標準状態下で、標準ハロゲン化試薬を使用して、Ｃ２位置がハロゲン化される。アミンＡ−５との反応は、Ａ−１４をもたらし、これは、Ｃ４環外アミンの脱保護により、Ａ−１５をもたらす。Ａ−１５のアミンＡ−３との反応は、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を産出する。
スキーム（ＩＩｂ）
0005518076.tif 000037
【０１０１】
代替として、スキーム（ＩＩｂ）を参照すると、シトシンＡ−１１は、Ｎ４−置換シトシンＡ−１６またはＡ−１９を産出するように、それぞれ、アミンＡ−３または保護アミンＡ−１８と反応させることができる。これらの置換シトシンは、前述されるように、次いでハロゲン化されてもよく、アミンＡ−５と反応させられてもよく、２，４−ピリミジンジアミンＡ−６を産出するように（Ｎ４−置換シトシンＡ−１９の場合）保護されてもよい。
【０１０２】
スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で開始材料として使用することができる、市販されるシトシンには、シトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１４，２０１−８、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ７１−３０−７）、Ｎ４−アセチルシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３７，７９１−０、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ１４６３１−２０−０）、５−フルオロシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２７，１５９−４、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ２０２２−８５−７）、および５−（トリフルオロメチル）−シトシンが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム（ＩＩａ）で開始材料として有用な他の好適なシトシンは、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能である、あるいは標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
【０１０３】
さらに別の例示的な実施形態では、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩＩ）に図示されるように、置換または非置換２−アミノ−４−ピリミジノールから合成することができる。
スキーム（ＩＩＩ）
0005518076.tif 000038
【０１０４】
スキーム（ＩＩＩ）では、環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りであり、ＬＧは、以下でスキームＩＶに関連してより詳細に記載される、離脱基である。スキーム（ＩＩＩ）を参照すると、２−アミノ−４−ピリミジノールＡ−２１は、Ｎ２−置換−４−ピリミジノールＡ−２３を産出するように、アリール化剤Ａ−２２と反応させられ、次いでこれは、前述されるように、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミンＡ−２４を産出するように、ハロゲン化される。アミンＡ−３とのさらなる反応は、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６をもたらす。
【０１０５】
スキーム（ＩＩＩ）で開始材料として使用することができる、好適な市販される２−アミノ−４−ピリミジノールＡ−２１は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能である、あるいは標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
【０１０６】
代替として、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＶ）に図示されるように、置換または非置換４−アミノ−２−ピリミジノールから調製することができる。環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りである。スキーム（ＩＶ）を参照すると、４−アミノ−２−ピリミジノールＡ−２５のＣ２−ヒドロキシルは、Ｃ４−アミノに対してよりも求核試薬に対して反応性であり、そのためアミンＡ−５との反応はＮ２−置換−２，４−ピリミジンジアミンＡ−２６を産出する。続く好適な離脱基またはアミンＡ−３を含む化合物Ａ−２７との反応は、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を産出する。化合物Ａ−２７は、Ｎ２−置換−２，４−ピリミジンジアミンＡ−２６のＣ４−アミノによって置き換えることができる、事実上いかなる離脱基も含むことができる。好適な離脱基には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ、「ＯＭｓ」）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（「ＯＴｆ」）、およびｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ、「ＯＴｓ」）、ベンゼンスルホニルオキシ（「ベシラート」）、およびｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ（「ノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ」）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な離脱基は、当業者にとって明らかであろう。
スキーム（ＩＶ）
0005518076.tif 000039
【０１０７】
置換４−アミノ−２−ピリミジノール開始材料は、商業的に入手することができる、あるいは標準技術を使用して合成することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
【０１０８】
さらに別の例示的な実施形態では、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、スキーム（Ｖ）に図示されるように、２−クロロ−４−アミノピリミジンまたは２−アミノ−４−クロロピリミジンから調製することができる。環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りであり、離脱基は、スキーム（ＩＶ）で定義される通りである。スキーム（Ｖ）を参照すると、２−アミノ−４−クロロ−ピリミジンＡ−２８は、４Ｎ−置換−２，４−ピリミジンジアミンＡ−２９を産出するように、アミンＡ−３と反応させられ、これは、それに続く化合物Ａ−２２またはアミンＡ−５との反応で、Ｎ２，Ｎ４−２，４−ピリミジン−ジアミン誘導体Ａ−６を産出する。代替として、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジンＡ−３０は、化合物Ａ−２７と反応させて、化合物Ａ−３１をもたらすことができ、それがアミンＡ−５と反応して、Ａ−６を産出する。
【０１０９】
スキーム（Ｖ）で開始材料として使用するのに好適である、様々なピリミジンＡ−２８およびＡ−３０が、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから市販されており、あるいは標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
スキーム（Ｖ）
0005518076.tif 000040
【０１１０】
代替として、４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ−２８は、スキーム（Ｖａ）に図示されるように調製することができる：
スキーム（Ｖａ）
0005518076.tif 000041
【０１１１】
スキーム（Ｖａ）では、Ｘは、スキームＩで定義される通りである。スキーム（Ｖａ）では、ジアルデヒドＡ−３２は、２−ピリミジンアミンＡ−３３を産出するように、グアニジンと反応させられる。ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、または過酸化尿素錯体等の過酸との反応は、Ｎ−酸化物Ａ−３４を産出し、これは次いで、４−クロロ−２−ピリミジンアミンＡ−２８をもたらすようにハロゲン化される。対応する４−ハロ−２−ピリミジンアミンは、好適なハロゲン化試薬を使用して得ることができる。
【０１１２】
さらに別の例示的な実施形態では、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＶＩ）に図示されるように、置換または非置換ウリジンから調製することができる：
スキーム（ＶＩ）
0005518076.tif 000042
【０１１３】
スキーム（ＶＩ）では、環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキームＩで定義される通りであり、ＰＧは、スキーム（ＩＩｂ）に関連して記載されるように、保護基を表す。スキーム（ＶＩ）によると、ウリジンＡ−３５は、アミンＡ−３または保護アミンＡ−１８との反応が、それぞれ、Ｎ４−置換シチジンＡ−３６またはＡ−３７を産出するように、Ｃ４反応中心を有する。Ｎ４−置換Ａ−３６またはＡ−３７の酸触媒脱保護（「ＰＧ」が酸に不安定な保護基を表す場合）は、Ｎ４−置換シトシンＡ−３８を産出し、これは続いて、Ｃ２位置でハロゲン化され、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を産出するように、アミンＡ−５と反応させることができる。
【０１１４】
また、以下のスキーム（ＶＩＩ）に図示されるように、類似する方法で、シチジンが開始材料として使用されてもよい。環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、およびＷは、スキーム（Ｉ）で定義される通りであり、ＰＧは、上述の保護基を表す。スキーム（ＶＩＩ）を参照すると、ウリジンＡ−３５と同様に、シチジンＡ−３９は、アミンＡ−３または保護アミンＡ−１８との反応が、それぞれ、Ｎ４−置換シチジンＡ−３６またはＡ−３７を産出するように、Ｃ４反応中心を有する。これらのシチジンＡ−３６およびＡ−３７は、次いで、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を産出するように、スキーム（ＶＩ）で前述されるように処理される。
スキーム（ＶＩＩ）
0005518076.tif 000043
【０１１５】
スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、リボシルヌクレオシドを用いて例示されるが、当業者は、対応する２´−デオキシリボおよび２´，３´−ジデオキシリボヌクレオシド、ならびにリボース以外の糖または類似体を含むヌクレオシドも使えることを理解するであろう。
【０１１６】
スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で開始材料として有用な数多くのウリジンならびにシチジンは、当該技術分野において既知であり、制限としてではなく、例として、５−トリフルオロメチル−２´−デオキシシチジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ＃ＡＢＣＲ  Ｆ０７６６９、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ６６，３８４−６６−５）、５−ブロモウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ２０００、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ９５７−７５−５）、５−ヨード−２´−デオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１−７７５−６、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ５４−４２−２）、５−フルオロウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，９３７−１、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ３１６−４６−１）、５−ヨードウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２５９−７、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ１０２４−９９−３）、５−（トリフルオロメチル）ウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ２０００、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ７０−００−８）、５−トリフルオロメチル−２´−デオキシウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ２０００、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ７０−００−８）が挙げられる。スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で開始材料として使用することができる追加のウリジンならびにシチジンは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能である、あるいは標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を教示する多様な教科書参考文献が以下に提供される。
【０１１７】
上述の合成スキームの多くは、保護基の使用を例示説明しないが、当業者は、場合によっては、例えば、Ｒ２および／またはＲ４等の特定の置換基が、保護を必要とする官能基を含み得ることを認識するであろう。使用される保護基が正確に何であるかは、とりわけ、保護される官能基が何であるか、および特定の合成スキームで使用される反応条件に依存し、当業者にとって明らかであろう。特定の用途に好適な保護基を選択するための手引き、それらの結合および除去についての手引きは、例えば、上記のＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓに見ることができる。
【０１１８】
一般に、ピリミジンを合成するのに有用な方法を教示する多様な参考文献、ならびにスキーム（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に記載される開始材料は、当該技術分野において知られている。具体的な手引きについて、読者は、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，”Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，Ｅｄ．），１９６２，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  Ｉ」）、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，”Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９７０，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩ」）、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，”Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９８５，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩＩ」）、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，”Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−１５０９（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＶ」）、Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ａ．，ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ７（ピリミジン）、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−４０１（ウラシル合成ｐｐ．３１３、３１５、ピリミジンジアミン合成ｐｐ．３１３−３１６、アミノピリミジンジアミン合成ｐｐ．３１５）、Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９５，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐｐ．１−５１６、Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．１−６３１（アシル化によるピリミジンの保護ｐｐ．９０−９１、ピリミジンのシリル化��ｐ．９１−９３）、Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，ｐｐ．１−５８９、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−９（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，Ｅｄ．），１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫを参照する。
【０１１９】
本発明の方法
本発明は、本明細書に記載される病状の療法に使用するための、本明細書に記載される、三環式カルバメートでＮ２置換された２，４−ピリミジンジアミン、その互変異性体、Ｎ−酸化物、塩を提供する。本発明は、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２の阻害が治療上有用である、病状の治療のための薬剤の製造での本発明の化合物の使用をさらに提供する。その方法には、リンパ球、マクロファージ、または肥満細胞の作用が関与する病状が含まれる。ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２の阻害が治療上有用である病状には、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶（例えば、膵ランゲルハンス島移植片拒絶）、骨髄移植病状（例えば、移植片対宿主疾病））、自己免疫疾病（例えば、関節リウマチ）、炎症（例えば、喘息等）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、ならびに本明細書においてより詳細に記載される、もしくはＪＡＫ２活性に関連することが当業者に既知である他の疾病または病状が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
前述のように、本明細書に記載される、２，４−置換ピリミジンジアミン化合物および治療の方法を使用して、数多くの病状を治療することができる。本明細書で使用される場合、患者における疾病の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、（１）疾病にかかりやすい、もしくは疾病の症状を依然として示していない患者において疾病が発生するのを防止すること、（２）疾病を阻害すること、もしくはその発生を抑止すること、（３）疾病を改善すること、もしくは疾病を退行させることを指す。当該技術分野においてよく理解されるように、「治療」とは、臨床結果を含む、有益な、または望ましい結果を得るための手法である。本発明の目的で、有益な、または望ましい結果には、検知可能であるか検知不可能であるかに関わらず、１つ以上の症状の緩和もしくは改善、疾病を含む病状の程度の軽減、疾病を含む病状の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾病の広がりの阻止、疾病を含む病状の遅延もしくは減速、疾病、状態、および鎮静を含む病状の向上、改善、または苦痛緩和（部分的であるか完全であるかに関わらず）の１つ以上を挙げることができるが、これらに限定されない。強力であり、かつ極小量で局部的に投与することができ、したがって全身への悪影響を最小限にする化合物が好ましい。
【０１２１】
本明細書に記載される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、強力で選択的なＪＡＫキナーゼの阻害剤であり、ＪＡＫ２を含有するサイトカインシグナル経路に対して特に選択的である。この活性の結果として、化合物は、ＪＡＫキナーゼ活性、ＪＡＫキナーゼが一因となるシグナル伝達カスケード、およびそのようなシグナル伝達カスケードによってもたらされる生物学的応答を調節または阻害するために、様々なインビトロ、インビボ、およびエクスビボ状況で使用することができる。例えば、一実施形態では、化合物は、ＪＡＫキナーゼを発現する、事実上いかなる細胞種類でも、ＪＡＫキナーゼを阻害するために、インビトロまたはインビボのいずれかで使用することができる。
【０１２２】
ＪＡＫキナーゼが発現される造血細胞では、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ２が一因となるシグナル変換カスケードを調節するために使用され得る。そのようなＪＡＫ依存性シグナル変換カスケードには、成長ホルモン、エリスロポエチン、プロラクチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、毛様体神経栄養因子、白血病阻害因子、オンコスタチンＭ、インターフェロン−γ、トロンボポエチン、レプチン、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、およびいくつかのＧ−タンパク質共役型（ＧＰＣＲ）受容体シグナル伝達カスケード（アンジオテンシンＩＩ、ブラジキニン、エンドセリン、血小板活性化因子、α−メラニン細胞刺激ホルモン、イソプロテレノール、およびフェニレフリン）によって活性化されるものを含む幅広いサイトカイン受容体が関係する、サイトカイン受容体のシグナル伝達カスケードが挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物は、そのようなＪＡＫ依存性シグナル変換カスケードに影響される細胞応答または生物学的応答を調節するため、および特に阻害するために、インビトロまたはインビボで使用することができる。そのような細胞応答または生物学的応答には、ＭＡＰＫおよびＡＫＴ経路活性化、ＩＬ−３媒介細胞増殖等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
重要なことに、化合物は、完全に、または一部において、ＪＡＫキナーゼ活性によって媒介される疾病もしくは病状（本明細書において、「ＪＡＫキナーゼ媒介疾病または病状」と称される）の治療または予防に関する治療的手法として、ＪＡＫキナーゼを阻害するために、インビボで使用することができる。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を用いて治療または予防することができる、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病または病状の非制限的な例には、アレルギー、喘息、移植片拒絶（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚；対移植片性宿主反応（ＨＶＧＲ）、対宿主性移植片反応（ＧＶＨＲ）等）等の自己免疫疾病、関節リウマチ、ならびに筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症等のＴ−細胞媒介自己免疫疾病、乾癬およびシェーグレン症候群、血管炎症等のＩＩ型炎症性疾病（脈管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化、および冠状動脈疾病を含む）、脳梗塞等の中枢神経系の疾病、閉塞性気管支炎および原発性肺高血圧症等の肺疾病、ならびに固体遅延ＩＶ型過敏性反応、ならびに白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する量の本明細書に記載される化学式Ｉに従う化合物とＪＡＫキナーゼを接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ２キナーゼである。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する量の本明細書に記載される化学式Ｉに従う化合物とＪＡＫキナーゼをインビトロで接触させることを含む、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ２キナーゼである。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるＪＡＫ２活性に関連する疾病または病状を治療する方法を提供し、方法は、治療に有効な量の本明細書に記載される化学式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
【０１２７】
特定の実施形態では、現在開示される化合物は、過剰増殖性疾患の治療または処置に有用である。例として、現在開示される化合物を使用して治療することができる疾患には、これらに限定されるわけではないが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶、骨髄移植適用、自己免疫疾病、炎症、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。
対象における増殖性疾患を治療または処置する一実施形態には、治療または予防に有効な量の異なる化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量の本明細書に開示されるＪＡＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。ここで開示される化合物と組み合わせて使用するのに好適な化合物の例には、代謝拮抗物質、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルキロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄｓ）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびモノクローナル抗体が挙げられる。
患者における増殖性疾患を治療または処置する方法の別の実施形態には、治療または予防に有効な量の、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン，Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトセシン、アキシチニブ（ａｘｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターロイキン−２、ＧＭ−ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ−４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ソラフェニブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗ＴＲＡＩＬ死受容体抗体から選択される、１つ以上の化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量のＪＡＫ２阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。
対象における増殖性疾患を治療または処置するための方法の別の実施形態では、それを必要とする対象は、治療または予防に有効な量の、パクリタキセル、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、およびイマチニブから選択される、１つ以上の化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量のＪＡＫ阻害剤が投与される。
【０１２８】
別の実施形態では、また、本発明は、ＪＡＫ媒介疾病が、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法も提供する。例えば、ＰＶ患者は、脾腫および肝腫大等の疾病に関連する特定の症状を緩和するために、本明細書に記載されるＪＡＫ選択的化合物のうちの１つ以上を摂取すること、ならびに治療の選択肢としての静脈切開術への依存性を低減することができる。
【０１２９】
別の実施形態では、また、本発明は、ＪＡＫ媒介疾病が、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法も提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、また、本発明は、典型的な慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、全身性肥満細胞症、および環状鉄芽球を伴い、顕著な血小板増加（ＲＡＲＳ−Ｔ）に関連する不応性貧血等のＪＡＫキナーゼ媒介非古典的骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法も提供する。
【０１３１】
また、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）等のＪＡＫキナーゼ媒介新生物（ＭＰＮ）を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法も提供する。
【０１３２】
具体的な実施形態では、化合物は、臓器および／または組織移植片受容者における拒絶を治療および／または予防する（すなわち、同種移植片拒絶を治療および／または予防する）ために使用することができる。同種移植片は、供与者の細胞の膜上に存在する、移植片に対する受容者の細胞媒介反応または体液性免疫反応（組織適合性）抗原のいずれかによって拒絶される場合がある。最も強力な抗原は、ヒト白血球型Ａ（ＨＬＡ）抗原と称される遺伝子座の錯体によって支配される。ＡＢＯ血液型抗原と共に、それらは、ヒトにおいて検出可能な主移植抗原である。
【０１３３】
移植後の拒絶は、一般に、３つの分類、すなわち移植の後、数時間から数日で発生する超急性、移植の後、数日から数ヶ月で発生する急性、および移植の後、数ヶ月から数年で発生する慢性に分けることができる。
【０１３４】
超急性拒絶は、主に、グラフト組織を攻撃する宿主抗体の産生によって引き起こされる。超急性拒絶反応では、抗体は、移植の直後に移植血管中に観察される。その後すぐに、血管凝固が起こり、虚血、最終的に壊死および死をもたらす。グラフト梗塞は、既知の免疫抑制療法に対して鈍感である。ＨＬＡ抗原は、インビトロで識別することができるため、超急性拒絶を大幅に低減するために、事前移植片スクリーニングが使用される。このスクリーニングの結果として、超急性拒絶は、今日では比較的珍しい。
【０１３５】
急性拒絶は、グラフト組織内での抗原特異的細胞の蓄積によって媒介されると考えられる。これらの抗原に対するＴ−細胞媒介免疫反応（すなわち、ＨＶＧＲまたはＧＶＨＲ）が、急性拒絶の原理機構である。これらの細胞の蓄積は、グラフト組織に損傷をもたらす。ＣＤ４＋ヘルパーＴ−細胞およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ−細胞の両方がプロセスに関与し、抗原は、供与者および宿主の樹状細胞によって与えられると考えられる。ＣＤ４＋ヘルパーＴ−細胞は、マクロファージおよび好酸球等の他のエフェクタ細胞をグラフトに動員するのを助長する。Ｔ−細胞活性化シグナル変換カスケード（例えば、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ２カスケード）にアクセスすることも伴う。
【０１３６】
免疫療法を集中的にすることによって、多くの場合において、細胞媒介急性拒絶を好転することができる。成功した好転の後、グラフトの激しく損傷した要素は、繊維化によって治癒し、グラフトの残りの部分は、正常に見える。急性拒絶の解決の後、免疫抑制薬の用量は、非常に低いレベルに低減することができる。
【０１３７】
特に腎移植片における問題である慢性拒絶は、増強された免疫抑制療法にも関わらず、多くの場合、知らぬ間に進行する。これは、大部分において、細胞媒介ＩＶ型過敏性によると考えられる。病理学的プロファイルは、急性拒絶とは異なる。動脈内皮が、主に広範な増殖に関連し、これは、血管腔を徐々に閉塞し、虚血、繊維化、肥厚した脈管内膜、およびアテローム硬化性病変をもたらし得る。慢性拒絶は、主に、グラフト血管系の進行性閉塞が原因であり、低速な血管炎症過程と似ている。
【０１３８】
ＩＶ型過敏性では、ＣＤ８細胞傷害性Ｔ−細胞およびＣＤ４ヘルパーＴ細胞は、それぞれ、クラスＩまたはクラスＩＩのＭＨＣ分子のいずれかと錯体化される際、細胞内または細胞外合成抗原のいずれかを認識する。マクロファージは、抗原提示細胞として作用し、ヘルパーＴ−細胞の増殖を促進するＩＬ−１を放出する。ヘルパーＴ−細胞は、インターフェロンγおよびＩＬ−２を放出し、これらは共に、マクロファージ活性化によって媒介される遅延型過敏反応、およびＴ細胞によって媒介される免疫力を調節する。臓器移植片の場合では、細胞傷害性Ｔ−細胞は、グラフト細胞と接触すると、それを破壊する。
【０１３９】
ＪＡＫキナーゼは、Ｔ−細胞の活性化の重要な一因となるため、本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミンは、移植片拒絶の多くの態様を治療および／または予防するために使用することができ、少なくとも一部において、ＨＶＧＲまたはＧＶＨＲ等のＴ−細胞によって媒介される拒絶反応の治療および／または予防に特に有用である。また、２，４−ピリミジンジアミンは、移植片受容者、特に腎移植片受容者における慢性拒絶を治療および／または予防するために使用することもできる。また、化合物は、組織または臓器を移植片受容者に移植する前に、組織または臓器に投与することができる。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、Ｔ−細胞媒介自己免疫疾病を治療する方法であって、自己免疫疾病を治療するのに有効な量の化合物を、そのような自己免疫疾病を患う患者に投与することを含み、化合物は、本発明の化合物から選択される、方法を提供する。方法の特定の実施形態では、自己免疫疾病は、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、またはシェーグレン症候群である。
【０１４１】
本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミンを使用する療法は、単独で適用されてもよく、または、例えば、メラカプトプリン、プレドニゾン等のルチコステロイド、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン、シクロホスファミド等のアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムス等のカルシニューリン阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリン等のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、ならびに種々の抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗−Ｔ−細胞抗体（ＯＫＴ３））を含む、受容者の体液性免疫応答を損なわない一方で、細胞性免疫を抑制するように考案された薬剤、および放射線治療等の他の一般的な免疫抑制療法と組み合わせて適用されてもよい。これらの種々の薬剤は、開示が参照することによって本明細書に組み込まれる、薬物の市販形態に添付される処方情報（また、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００６年版の処方情報も参照されたい）に指定される、それらの標準容量または一般的な容量に従って使用されてもよい。アザチオプリンは、現在、Ｓａｌｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名ＡＺＡＳＡＮで入手可能であり、メラカプトプリンは、現在、Ｇａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬで入手可能であり、プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、現在、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、メチルプレドニゾロンは、現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり、シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから商標名ＲＡＰＡＭＵＮＥで入手可能であり、タクロリムスは、現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商標名ＰＲＯＧＲＡＦで入手可能であり、シクロスポリンは、現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥで、およびＡｂｂｏｔｔから商標名ＧＥＮＧＲＡＦで入手可能であり、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸等のＩＭＰＤＨ阻害剤は、現在、Ｒｏｃｈｅから商標名ＣＥＬＬＣＥＰＴで、およびＮｏｖａｒｔｉｓから商標名ＭＹＦＯＲＴＩＣで入手可能であり、アザチオプリンは、現在、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅから商標名ＩＭＵＲＡＮで入手可能であり、抗体は、現在、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから商標名ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥで、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＳＩＭＵＬＥＣＴ（バシリキシマブ）で、およびＲｏｃｈｅから商標名ＺＥＮＡＰＡＸ（ダクリズマブ）で入手可能である。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、同種移植片の移植片拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。さらなる実施形態では、化合物は、組織または臓器を移植片受容者に移植する前に、組織または臓器に投与される。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、拒絶が急性拒絶である、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、拒絶が慢性拒絶である、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、拒絶がＨＶＧＲまたはＧＶＨＲによって媒介される、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、同種移植片が、腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、同種移植片が、腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択され、化合物は、別の免疫抑制剤と組み合わせて、またはその補助薬として投与される、方法を提供する
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、同種移植片が、腎臓、心臓、肝臓、および肺から選択される、移植片受容者における同種移植片の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、拒絶を治療または予防するのに有効な量の化合物を移植片受容者に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択され、化合物は、別の免疫抑制剤と組み合わせて、またはその補助役として投与され、免疫抑制剤は、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ＩＭＰＤＨの阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗−Ｔ−細胞抗体、およびＯＫＴ３から選択される、方法を提供する。
【０１４９】
本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミンは、ＩＬ−４シグナル伝達のサイトカイン調節剤である。結果として、２，４−ピリミジンジアミンは、Ｉ型過敏性反応の応答を遅らせることができる。したがって、具体的な実施形態では、２，４−ピリミジンジアミンは、そのような反応、およびしたがって、そのような過敏性反応に関連する、それによって媒介される、またはそれによって引き起こされる疾病（例えば、アレルギー）を、予防的に治療するために使用することができる。例えば、アレルギーを患う人は、アレルギー応答の発生もしくは進行を遅延させる、または完全に排除するために、予測されるアレルゲンへの暴露の前に、本明細書に記載されるＪＡＫ選択的化合物のうちの１つ以上を摂取することができる。
【０１５０】
そのような疾病を治療または予防するために使用される際、２，４−ピリミジンジアミンは、単独で、１つ以上の４−ヘテロアリール−ピリミジン−２−アミンの混合物として、あるいはそのような疾病および／もしくはそのような疾病に関連する症状を治療するのに有用な他の薬剤と混合して、または組み合わせて投与することができる。また、２，４−ピリミジンジアミンは、いくつかの例を挙げると、ステロイド、膜安定化剤、５−リポキシゲナーゼ（５ＬＯ）阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングまたはＩｇＥ合成、ＩｇＧアイソタイプスイッチングまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、メトトレキサート、抗−ＴＮＦ薬物、レツキシン（ｒｅｔｕｘｉｎ）、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤等の他の疾患または病気を治療するのに有用な薬剤と混合して、または組み合わせて、投与されてもよい。２，４−ピリミジンジアミンは、それ自体で、または活性化合物を含む薬学的組成物として投与することができる。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、ＩＶ型過敏性反応を治療または予防する方法であって、過敏性反応を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、予防に実用的である、ＩＶ型過敏性反応を治療または予防する方法であって、過敏性反応を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択され、アレルゲンへの暴露の前に投与される、方法を提供する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２キナーゼが関与するシグナル変換カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞を化合物と接触させることを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ媒介疾病がＨＶＧＲまたはＧＶＨＲである、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ媒介疾病が急性同種移植片拒絶である、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ媒介疾病が慢性同種移植片拒絶である、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される、方法を提供する。
【０１５８】
本発明の活性化合物は、典型的に、ＪＡＫ／Ｓｔａｔ経路を阻害する。ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての特定の化合物の活性は、インビトロまたはインビボで評価することができる。いくつかの実施形態では、特定の化合物の活性は、細胞アッセイで試験することができる。好適なアッセイには、ＪＡＫキナーゼのリン酸化反応活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。したがって、化合物は、約２０μＭ以下のＩＣ５０でＪＡＫキナーゼのリン酸化反応またはＡＴＰａｓｅ活性を阻害する場合、ＪＡＫキナーゼの活性を阻害すると考えられる。
【０１５９】
「細胞増殖性疾患」は、細胞の異常増殖を特徴とする疾患を指す。増殖性疾患は、細胞成長の速度に関する、いかなる制限も示唆せず、単に、成長および細胞分裂に影響を及ぼす、正常な制御の欠失を示す。したがって、いくつかの実施形態では、増殖性疾患の細胞は、正常な細胞と同一の細胞分裂速度を有することができるが、そのような成長を制限するシグナルに応答しない。組織の異常成長である、新生物または腫瘍は、「細胞増殖性疾患」の範囲内である。癌は、周囲の組織を侵害する、および／または新しい定着部位に転移する能力を有する、細胞の増殖を特徴とする、種々の悪性新生物のいずれかを指す。
【０１６０】
「造血新生物」は、造血系の細胞から生じる細胞増殖性疾患を指す。一般に、造血は、生理学的過程であり、それによって未分化細胞または幹細胞は、末梢血液中に見られる種々の細胞に発達する。発達の初期段階では、典型的に骨髄中に見られる造血幹細胞は、２つの主な発達経路、すなわちリンパ系および骨髄細胞系に関与する多能性前駆細胞を形成するように、一連の細胞分裂を起こす。骨髄細胞系の関与前駆細胞は、赤血球発達経路、巨核球発達経路、および顆粒球／単球発達経路からなる３つの主な副分岐に分化する。追加経路は、抗原提示に関与する、樹状細胞の形成をもたらす。赤血球系は、赤血球を増加させ、一方、巨核球系は、血小板を増加させる。顆粒球／単球系の関与細胞は、顆粒球発達経路または単球発達経路に分かれ、前者の経路は、好中球、好酸球、および好塩基球の形成をもたらし、後者の経路は、血中単球およびマクロファージを生成させる。
【０１６１】
リンパ系の関与前駆細胞は、Ｂ細胞経路、Ｔ細胞経路、または非Ｔ／Ｂ細胞経路に発達する。骨髄細胞系と同様に、追加のリンパ経路は、抗原提示に関与する樹状細胞を生成させるように思われる。Ｂ細胞前駆細胞は、前躯体Ｂ細胞（前Ｂ）に発達し、それらは免疫グロブリンの産生に関与するＢ細胞に分化する。Ｔ細胞系の前駆細胞は、前躯体Ｔ細胞（前Ｔ）に分化し、これは、特定のサイトカインの影響に基づき、細胞媒介免疫力に関与する細胞傷害性またはヘルパー／サプレッサーＴ細胞に発達する。非Ｔ／Ｂ細胞経路は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の生成をもたらす。造血細胞の新生物は、造血幹細胞、多能性前駆細胞、貧能性（ｏｌｉｇｏｐｏｔｅｎｔ）関与前駆細胞、前躯細胞、および成熟未分化細胞を含む、造血のいかなる段階の細胞も関与させることができる。造血新生物のカテゴリは、当業者によって採用される記述および診断基準（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ１０），Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（２００３）を参照）に概して従うことができる。造血新生物は、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロファイル、異常細胞によって呈される細胞表現型、ならびに／または慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体等の特定の造血新生物の染色体異常（例えば、欠失、転座、挿入等）特徴等の分子構造に基づいても特徴付けることができる。他の分類には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｃａｎｃｅｒ，１９８２，４９：２１１２−２１３５）およびＥｕｒｏｐｅａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＲＥＡＬ）が挙げられる。
【０１６２】
「リンパ系新生物」は、造血のリンパ系の細胞が関与する増殖性疾患を指す。リンパ系新生物は、造血幹細胞、ならびにリンパ性関与前駆細胞、前躯細胞、および最終分化細胞から生じることができる。これらの新生物は、異常細胞の表現型属性または異常細胞が生じる分化状態に基づき、細分化することができる。下位区分には、中でも特に、Ｂ細胞新生物、Ｔ細胞新生物、ＮＫ細胞新生物、およびホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０１６３】
「骨髄系新生物」は、造血の骨髄細胞系の細胞の増殖性疾患を指す。新生物は、造血幹細胞、骨髄性関与前駆細胞、前躯細胞、および最終分化細胞から生じることができる。骨髄系新生物は、異常細胞の表現型属性または異常細胞が生じる分化状態に基づき、細分化することができる。下位区分には、中でも特に、骨髄増殖性疾病、骨髄異形成／骨髄増殖性疾病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、および急性混合性白血病が挙げられる。
【０１６４】
概して、本明細書に開示される化合物を用いて治療することができる細胞増殖性疾患は、異常細胞増殖を特徴とする、いずれかの疾患に関する。これらには、転移性もしくは非転移性の良性または悪性の種々の腫瘍および癌が挙げられる。組織侵襲性または転移等の癌の特定の特性は、本明細書に記載される方法を使用して標的化することができる。細胞増殖性疾患には、中でも特に、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含む、様々な癌が挙げられる。
【０１６５】
特定の薬物の影響を受け得る腫瘍には、舌腫瘍、口腫瘍、咽頭腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、小腸腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肛門腫瘍、肝臓腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍および気管支腫瘍、滑膜肉腫および骨肉腫を含む骨腫瘍ならびに関節腫瘍、基底細胞癌を含むメラノーマ、扁平上皮癌、乳腫瘍、頸腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、外陰腫瘍、膣腫瘍、前立腺腫瘍、睾丸腫瘍、陰茎腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍および腎盂腫瘍、尿管腫瘍、眼腫瘍、神経膠腫を含む脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、ならびに甲状腺腫瘍が挙げられる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、治療される細胞増殖性疾患は、造血系の細胞の異常成長である、造血新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する多能性幹細胞、多能性前駆細胞、貧能性（ｏｌｉｇｏｐｏｔｅｎｔ）関与前駆細胞、前躯細胞、および最終分化細胞を起源とすることができる。いくつかの血液学的悪性腫瘍は、自己再生能力を有する造血幹細胞から生じると考えられる。例えば、移植すると急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の特定の亜類種を発達させることができる細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、造血幹細胞が白血病細胞の源であることを示唆する。造血幹細胞の細胞マーカー特徴を有さない芽細胞は、移植しても腫瘍を確立することができないように思われる（Ｂｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｌｏｏｄ８９：３１０４−３１１２）。また、特定の血液学的悪性腫瘍の幹細胞発生は、この観察で、特定の種類の白血病に関連する特定の染色体異常が、造血系の正常な細胞、ならびに白血病芽細胞に認められ得ることに対する支持も見出している。例えば、慢性骨髄性白血病の約９５％に関連する相互転座ｔ（９ｑ３４；２２ｑ１１）は、骨髄、赤血球、リンパ系の細胞内に存在するように思われ、染色体異常が造血幹細胞に由来することを示唆する。特定の種類のＣＭＬ内の細胞の亜群は、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０１６７】
造血新生物は、多くの場合、幹細胞に由来するが、発達系の関与前駆細胞またはより最終分化された細胞も、一部の白血病の源となり得る。例えば、共通骨髄性前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆細胞内での融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病に関連する）の強制発現は、白血病のような病状をもたらす。さらに、白血病の亜類種に関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、より分化された状態の造血経路のマーカーを示す細胞集団には見られる（Ｔｕｒｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｂｌｏｏｄ８５：２１５４−２１６１）。したがって、関与前駆細胞および他の分化細胞が、限られた細胞分裂の可能性しか有さない場合がある一方、白血病細胞は、無秩序に成長する能力を獲得している場合があり、場合によっては、造血幹細胞の自己再生特徴を模倣する（Ｐａｓｓｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００：１１８４２−９）。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、治療される造血新生物は、リンパ系新生物であり、異常細胞は、リンパ系の細胞の特徴表現型から生じる、および／またはそれを示す。リンパ系新生物は、Ｂ−細胞新生物、Ｔ−細胞新生物およびＮＫ−細胞新生物、ならびにホジキンリンパ腫に細分化することができる。Ｂ−細胞新生物は、前躯体Ｂ−細胞新生物および成熟／末梢Ｂ−細胞新生物にさらに細分化することができる。例示的なＢ−細胞新生物は、前躯体Ｂ−リンパ芽球性白血病／リンパ腫（前躯体Ｂ−細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟／末梢Ｂ−細胞新生物は、Ｂ−細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ−細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞種、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ−細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ−細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ−細胞リンパ腫、縦隔大Ｂ−細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ−細胞およびＮＫ−細胞新生物は、前躯体Ｔ−細胞新生物および成熟（末梢）Ｔ−細胞新生物にさらに細分化することができる。例示的な前躯体Ｔ−細胞新生物は、前躯体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病（前躯体Ｔ−細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、例示的な成熟（末梢）Ｔ−細胞新生物は、Ｔ−細胞前リンパ球性白血病、Ｔ−細胞粒状リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ−細胞白血病、成人Ｔ−細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ−細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ−細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ−細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ−細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、末梢Ｔ−細胞リンパ腫、特徴付けられていない、血管免疫芽球性Ｔ−細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型である。リンパの第３のメンバーは、ホジキン病とも称される、ホジキンリンパ腫である。化合物を用いて治療することができる、このクラスの例示的な診断には、中でも特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の種々の古典的形態が挙げられ、その例示的なメンバーは、結節性硬化型ホジキンリンパ腫（悪性度１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。種々の実施形態では、異常ＪＡＫ活性に関連するリンパ系新生物のいずれもＪＡＫ阻害化合物を用いて治療することができる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、治療される造血新生物は、骨髄系新生物である。このグループは、骨髄細胞系の細胞の特徴表現型を伴う、または示す、細胞増殖性疾患の大クラスを含む。骨髄系新生物は、骨髄増殖性疾病、骨髄異形成／骨髄増殖性疾病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分化することができる。例示的な骨髄増殖性疾病は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／酸球性増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾病は、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴う、および環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列異形成を伴う不応性血球減少症（骨髄異形成症候群）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、および骨髄異形成症候群である。種々の実施形態では、異常ＪＡＫ活性に関連する骨髄系新生物のいずれもＪＡＫ阻害化合物を用いて治療することができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害化合物は、疾患のそれ自体の下位区分を有する、骨髄系新生物の大クラスを表す、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するために使用することができる。これらの下位区分には、中でも特に、再発性細胞遺伝学的転座を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、および分類されていない他のＡＭＬが挙げられる。再発性細胞遺伝学的転座を伴う例示的なＡＭＬには、中でも特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）および変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファを伴うＡＭＬ）、異常骨髄好酸球（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）を伴うＡＭＬ、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが挙げられる。多系列異形成を伴う例示的なＡＭＬは、先行骨髄異形成症候群に関連するもの、または関連しないものである。いずれの定義可能なグループにも分類されない他の急性骨髄性白血病には、最小限に分化されたＡＭＬ、成熟していないＡＭＬ、成熟したＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【０１７１】
上述の種々の疾病もしくは病状を治療または予防する化合物の効果を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症の好適な動物モデルは、Ｓｈｉｍｏｄａ，（２００８）Ｌｅｕｋｅｍｉａ２２（１）：８７−９５，Ｌａｃｏｕｔ，（２００６）Ｂｌｏｏｄ１０８（５）：１６５２−６０，Ｗｅｒｎｉｇ，（２００６）Ｂｌｏｏｄ１０７（１１）：４２７４−８１に記載される。
【０１７２】
一実施形態では、本発明は、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物を対象に投与することを含み、化合物は、本発明の化合物から選択され、ＪＡＫキナーゼ媒介疾病は、細胞増殖性疾患である、方法を提供する。別の実施形態では、細胞増殖性疾患は、造血新生物、リンパ系新生物、および骨髄系新生物からなる群から選択される。別の実施形態では、細胞増殖性疾患は、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌からなる群から選択される。
【０１７３】
薬学的組成物
本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミン（またはその互変異性体、Ｎ−酸化物、塩）を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。組成物は、薬学的に使用することができる、活性化合物の調製剤への処理を容易にする、１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用する、従来の方法で製剤化することができる。
【０１７４】
２，４−ピリミジンジアミン化合物は、本明細書に記載されるように、それ自体で薬学的組成物に製剤化することができ、または水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物、または薬学的に許容可能な塩の形態で製剤化することができる。典型的に、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基より水溶液に溶解性であるが、対応する遊離酸および塩基より低い溶解性を有する塩も形成され得る。
【０１７５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物から選択される化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定化剤、またはその混合物を含む、薬学的製剤を提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、方法は、本明細書に記載される病状の治療に対する治療的手法として実施することができる。したがって、具体的な実施形態では、２，４−ピリミジンジアミン（および化合物（種々の形態の）を含む薬学的製剤を含む、本明細書に記載される種々の形態）は、ヒトを含む動物対象における、本明細書に記載される病状を治療するために使用することができる。方法は、一般に、病状を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその塩、水和物、もしくはＮ−酸化物を対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、ウシ科、ウマ科、ネコ科、イヌ科、齧歯類、または霊長類を含むが、これらに限定されない、非ヒト哺乳類である。別の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１７７】
化合物は、様々な製剤および用量で提供することができる。化合物は、本明細書に記載されるように、化合物が、それ自体で薬学的組成物に製剤化することができる、または、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物、もしくは薬学的に許容可能な塩の形態で製剤化することができるものを含む、薬学的に許容可能な形態で提供することができる。典型的に、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基より水溶液に溶解性であるが、対応する遊離酸および塩基より低い溶解性を有する塩も形成され得る。
【０１７８】
一実施形態では、化合物は、前述されるように、非毒性の薬学的に許容可能な塩として提供される。本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩には、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸を用いて形成されるもの等の酸付加塩が挙げられる。また、アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、または置換アルキル部分等の好適な有機基を保有する、第四アンモニウム塩を含んでもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩等の金属塩を含んでもよい。
【０１７９】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または凍結乾燥することによって真空で除去される水等の溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を適切な酸の１当量以上と反応させること、または好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンに交換すること等による、従来の手段によって形成することができる。
【０１８０】
本発明は、２，４−ピリミジンジアミンおよびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に含む。
【０１８１】
２，４−ピリミジンジアミンは、１つ以上の不斉中心を有し得、従って、光学異性体およびジアステレオ異性体の両方として存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解される。
【０１８２】
２，４−ピリミジンジアミンは、経口投与、非経口投与（例えば、筋内、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋め込み）によって、吸入スプレー経鼻、膣内、直腸、舌下腺、尿道（例えば、尿道坐薬）、または局所経路投与（例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアゾール等）によって投与することができ、単独で、または共に、各経路の投与に適切な従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、補助剤、賦形剤、およびビヒクルを含有する、好適な用量単位製剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、マウス、ネズミ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルなどの温血動物の治療に加え、ヒトに有効であり得る。
【０１８３】
２，４−ピリミジンジアミンの投与のための薬学的組成物は、用量単位形態で便利に提示することができ、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかで調製することができる。薬学的組成物は、例えば、活性成分を液体担体、微粉化固体担体、または両方と均一かつ密接に合わせ、次いで必要であれば、生成物を所望の製剤に形状化することによって調製することができる。活性の目的化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量で薬学的組成物中に含まれる。例えば、本発明の薬学的組成物は、例えば、局所、眼球、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内を含む、実質的にいかなる様式の投与にも好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態をとってもよい。
【０１８４】
局所投与では、当該技術分野において周知であるように、ＪＡＫ選択的化合物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として製剤化することができる。
【０１８５】
全身性製剤には、注射（例えば、皮下、静脈、筋内、髄腔内、または腹腔内注射）によって投与するために意図されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口、または経肺投与のために意図されたものが挙げられる。
【０１８６】
有用な注射可能な調製剤には、水性もしくは油性ビヒクル中の活性化合物の無菌懸濁液、溶液、または乳液が挙げられる。また、組成物は、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。注射用の製剤は、単位用量形態、例えば、アンプルで、または多用量容器で提示することができ、添加防腐剤を含有してもよい。
【０１８７】
代替として、注射可能な製剤は、使用の前に、発熱物質を含まない無菌水、緩衝液、およびデキストロース溶液が挙げられるがこれらに限定されない好適なビヒクルで再構成するための、粉末形態で提供することができる。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥等の任意の技術分野において既知の技術によって乾燥させ、使用の前に再構成することができる。
【０１８８】
経粘膜投与では、障壁を透過させるために適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野において既知である。
【０１８９】
経口投与では、薬学的組成物は、結合剤（例えば、事前にゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容可能な賦形剤を用いて、従来の手段によって調製された、例えば、薬用キャンディ、錠剤、またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法、例えば、糖、フィルム、または腸溶コーティングによってコーティングすることができる。さらに、経口使用に好適な形態の活性成分として２，４−置換ピリミジンジアミンを含有する薬学的組成物には、例えば、トローチ、薬用キャンディ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤も挙げられる。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造の技術分野において既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりのよい調製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、混合剤中に、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と共に、活性成分（薬物を含む）を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭素カルシウム、炭素ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン、またはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってもよい。錠剤は、コーティングされていないままであってもよく、またはそれらは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間に渡る持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を採用することができる。また、それらは、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされてもよい。また、本発明の薬学的組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。
【０１９０】
経口投与のための液体調製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用の前に水もしくは他の好適なビヒクルと構成するための乾燥生成物として提示することができる。そのような液体調製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、またはアカシア）、非水ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（登録商標）、または分留植物性油）、および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）等の薬学的に許容可能な添加剤を用いて、従来の手段によって調製することができる。また、調製剤は、必要に応じて、緩衝塩剤、防腐剤、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有してもよい。
【０１９１】
経口投与のための調製剤は、周知であるように、活性化合物の制御放出をもたらすように、好適に製剤化することができる。
【０１９２】
口腔投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または薬用キャンディの形態をとってもよい。
【０１９３】
直腸および膣内経路の投与では、活性化合物は、溶液（腸内保持のための）、坐薬、またはココアバターもしくは他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する軟膏として製剤化することができる。
【０１９４】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、活性化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭化、もしくは他の好適なガス）を使用して、便利に、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって、決定することができる。化合物および乳糖または澱粉等の好適な粉末基材の混合粉末を含有する、吸入器または吹送器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）を製剤化することができる。
【０１９５】
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌の注射可能な調製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。水、リンガー溶液、および生理食塩水は、採用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の例である。また、２，４−ピリミジンジアミンは、薬物の直腸または尿道投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、例えば、特に雄における不妊病状の治療で使用するため（例えば、精巣機能障害の治療のため）の尿道坐薬として製剤化することができる。
【０１９６】
本発明によると、２，４−ピリミジンジアミンは、直腸もしくは尿道投与に好適な薬剤を含む、組成物または薬剤を製造するために使用することができる。また、本発明は、坐薬を含む、尿道もしくは直腸投与に好適な形態の２，４−ピリミジンジアミンを含む、組成物を製造するための方法に関する。
【０１９７】
局所使用では、２，４−ピリミジンジアミンを含有するクリーム、軟膏、ゼリー、ゲル、溶液、懸濁液等を採用することができる。特定の実施形態では、２，４−ピリミジンジアミンは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、局所投与用に製剤化することができる。これらの製剤は、随意に、希釈剤、安定化剤、および／または補助剤等の付加的な薬学的に許容可能な成分を含んでもよい。特定の実施形態では、局所用製剤は、本明細書に記載されるものの中でも特に、乾癬、接触性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎を含む、アレルギー状態および／または皮膚状態の治療用に製剤化される。
【０１９８】
本発明によると、２，４−ピリミジンジアミンは、局所投与に好適な薬剤を含む、組成物または薬剤を製造するために使用することができる。また、本発明は、局所投与に好適な形態の２，４−ピリミジンジアミンを含む、組成物を製造するための方法に関する。
【０１９９】
本発明によると、また、２，４−ピリミジンジアミンは、例えば、米国特許第６，２４１，９６９号、米国特許第６，０６０，０６９号、米国特許第６，２３８，６４７号、米国特許第６，３３５，３１６号、米国特許第５，３６４，８３８号、米国特許第５，６７２，５８１号、国際公開第９６／３２１４９号、国際公開第９５／２４１８３号、米国特許第５，６５４，００７号、米国特許第５，４０４，８７１号、米国特許第５，６７２，５８１号、米国特許第５，７４３，２５０号、米国特許第５，４１９，３１５号、米国特許第５，５５８，０８５号、国際公開第９８／３３４８０号、米国特許第５，３６４，８３３号、米国特許第５，３２０，０９４号、米国特許第５，７８０，０１４号、米国特許第５，６５８，８７８号、同第５，５１８，９９８号、同第５，５０６，２０３号、米国特許第５，６６１，１３０号、米国特許第５，６５５，５２３号、米国特許第５，６４５，０５１号、米国特許第５，６２２，１６６号、米国特許第５，５７７，４９７号、米国特許第５，４９２，１１２号、米国特許第５，３２７，８８３号、米国特許第５，２７７，１９５号、米国特許出願第２００１００４１１９０号、米国特許出願第２００２０００６９０１号、および米国特許出願第２００２００３４４７７号を含む、当該技術分野において既知の様々な吸入装置および方法のいずれかによって送達することができる。
【０２００】
２，４−ピリミジンジアミンの特定の実施例を投与するために使用することができる装置には、定量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器等の当該技術分野において周知のものが挙げられる。特定の２，４−ピリミジンジアミンの投与のための他の好適な技術には、電気流体力学的エアゾール噴霧器が挙げられる。
【０２０１】
加えて、吸入装置は、好ましくは、便利に持ち運ぶのに十分に小型であり、多用量を提供することができ、かつ耐久性があり、使用の容易さという意味で実用的である。市販される吸入装置のいくつかの具体的な例は、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ噴霧器（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、Ａｃｏｒｎ  ＩＩ噴霧器（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）等である。一実施形態では、２，４−ピリミジンジアミンは、乾燥粉末吸入器または噴霧器によって送達することができる。
【０２０２】
当業者が認識するように、４−ヘテロアリール−ピリミジン−２−アミンの製剤、送達される製剤の量、および単回投与の投与継続時間は、採用される吸入装置の種類、ならびに他の要因に依存する。噴霧器等のいくつかのエアゾール送達システムでは、投与の頻度およびシステムが稼動される時間の長さは、主に、エアゾール中の２，４−ピリミジンジアミンの濃度に依存する。例えば、噴霧器溶液中の２，４−ピリミジンジアミンの濃度が高いほど、より短い投与期間を使用することができる。定量吸入器等の装置は、いくつかの実施形態では、所望の量の２，４−ピリミジンジアミンを送達するために、より高いエアゾール濃度を産出することができ、かつより短い期間動作させることができる。乾燥粉末吸入器等の装置は、装置から所与の分量の薬剤が排出されるまで、活性剤を送達する。この種類の吸入器では、所与の量の粉末内の２，４−ピリミジンジアミンの量が、単回投与で送達される投与量を決定する。２，４−ピリミジンジアミンの製剤は、選択される吸入装置において所望の粒径を産出するように選択される。
【０２０３】
乾燥粉末吸入器からの投与のための２，４−ピリミジンジアミンの製剤は、典型的に、４−ヘテロアリール−ピリミジン−２−アミンを含有する微粉化乾燥粉末を含んでもよいが、粉末は、増量剤、緩衝液、担体、賦形剤、別の添加剤等も含むことができる。例えば、特定の粉末吸入器からの送達のために、要求に応じて粉末を希釈するため、製剤化の処理を容易にするため、製剤に有利な粉末特性を提供するため、吸入装置からの粉末の散布を容易にするため、製剤を安定化させるため（例えば、酸化防止剤または緩衝液）、製剤に風味を提供する等のために、２，４−ピリミジンジアミンの乾燥粉末製剤に添加剤を含むことができる。典型的な添加剤には、例えば、単糖類、二糖類、および多糖類、糖アルコール類、ならびに乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、蔗糖、マンニトール、澱粉、またはこれらの組み合わせ等の他のポリオール類、ソルビトール、ジホスファチジルコリン、またはレシチン等の界面活性剤が挙げられる。
【０２０４】
また、本発明は、吸入による投与に好適な２，４−ピリミジンジアミンを含む薬学的組成物に関する。本発明によると、２，４−ピリミジンジアミンは、吸入による投与に好適な薬剤を含む、組成物または薬剤を製造するために使用することができる。また、本発明は、吸入による投与を含む、投与に好適な形態の２，４−ピリミジンジアミンを含む、組成物を製造するための方法に関する。例えば、乾燥粉末製剤は、上で説明され、かつ参照することによって本明細書に明確に組み込まれる刊行物のいずれかに記載されるもの、および例えば、開示全体が参照することによって本明細書に明確に組み込まれる、Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，７００，９０４号に記載されるもの等の従来の技術を使用する、いくつかの方法で製造することができる。微粉化、製粉等によって、下気道への最大堆積に適切な粒径範囲の粒子を作製することができる。そして、液体製剤は、緩衝液または他の賦形剤を含む、適切なｐＨの水等の好適な溶媒中に２，４−ピリミジンジアミンを溶解させることによって製造することができる。
【０２０５】
本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミンを含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。組成物は、薬学的に使用することができる、活性化合物の調製剤への処理を容易にする、１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用する、従来の方法で製剤化することができる。
【０２０６】
眼球投与では、２，４−ピリミジンジアミン化合物は、眼への投与に好適な溶液、乳液、懸濁液等として製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに好適な様々なビヒクルは、当該技術分野において既知である。具体的な非制限的実施例は、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号、および米国特許第４，７３８，８５１号に記載される。
【０２０７】
持続性送達では、２，４−ピリミジンジアミン化合物は、埋め込みまたは筋内注射による投与のためのデボー製剤として製剤化することができる。活性成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳液のような）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや難溶性の誘導体（例えば、やや難溶性の塩）として製剤化することができる。代替として、経皮吸収のために、活性化合物を徐々に放出する吸盤もしくはパッチとして製造された、経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、活性化合物の経皮透過を促進するために、浸透促進剤を使用することができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号、および米国特許第４，９２１，４７５に記載される。
【０２０８】
代替として、他の薬剤送達システムを採用することができる。リポソームおよび乳液は、活性化合物を送達するために使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。また、通常、より強い毒性という代償はあるが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の特定の有機溶媒が採用されてもよい。
【０２０９】
薬学的組成物は、所望により、活性化合物を含有する、１回以上の単位用量形態を含有するパックまたは分注装置で提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属ホイルまたはプラスチックホイルを備えてもよい。パックまたは分注装置には、投与のための取扱説明書が添付されてもよい。
【０２１０】
本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミン化合物またはその組成物は、一般に、意図される結果を達成するのに有効な量、例えば、治療される特定の病状を治療または予防するのに有効な量で使用される。化合物は、治療的有用性を達成するために治療的に、または予防的有用性を達成するために予防的に投与することができる。治療的有用性とは、治療される基礎疾患を根絶もしくは改善すること、および／または患者は依然として基礎疾患を患っている場合があるにも関わらず、患者が気分または病状の好転を報告するように、基礎疾患に関連する症状のうちの１つ以上を根絶もしくは改善することを意味する。例えば、アレルギーを患う患者への化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または改善される際だけでなく、アレルゲンへの暴露に続くアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の低減を患者が報告する際にも、治療的有用性を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的有用性には、喘息の発作の発生に続く呼吸の好転、または喘息症状の発症の頻度もしくは喘息症状の重症度の低減が含まれる。別の具体的な例として、移植拒絶の状況における治療的有用性には、例えば、ＨＶＧＲまたはＧＶＨＲ等の急性拒絶症状を緩和する能力、または急性拒絶症状の発生および／または慢性拒絶の発生間の期間を長くする能力を含む。また、治療的有用性には、好転が認識されるかどうかに関わらず、疾病の進行を食い止める、または減速させることも含む。
【０２１１】
投与される化合物の量は、例えば、治療される特定の病状、投与の様式、治療される病状の重症度、患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生体利用効率を含む、様々な要因に依存する。有効な用量の決定は、十分に当業者の能力内である。
【０２１２】
当業者に知られているように、２，４−ピリミジンジアミンの好ましい用量も、治療される個人の年齢、体重、全体的な健康、および病状の重症度に依存する。また、吸入によって投与される際、用量は、個人の性別および／または個人の肺活量に合わせる必要があり得る。また、用量は、２つ以上の病状を患う個人、または肺活量および正常に呼吸する能力に影響を及ぼす付加的病状、例えば、肺気腫、気管支炎、肺炎、および呼吸器感染を有する個人に合わせられ得る。また、化合物の用量、および投与の頻度は、化合物が、病状の急性症状の治療用に製剤化されるか、または疾患の予防的治療用に製剤化されるかに依存する。例えば、アレルギー関連喘息を含む、アレルギー病状の急性症状、移植片拒絶等。当業者は、特定の個人に最適な投与量を決定することができるであろう。
【０２１３】
予防的投与では、化合物は、前述される病状のうちの１つを発症する危険性のある患者に投与することができる。例えば、患者が特定の薬物に対してアレルギーがあるかどうかが未知である場合、薬物に対するアレルギー応答を回避または改善するために、薬物の投与の前に、化合物を投与することができる。代替として、予防的投与は、基礎疾患と診断された患者における症状の発生を回避するために適用することができる。例えば、化合物は、アレルゲンへの予測される暴露の前に、アレルギーを患う人に投与することができる。また、化合物は、上述される病気のうちの１つに対して既知である物質に繰り返し暴露される健康な個人に、該疾患の発生を予防するために、予防的に投与されてもよい。例えば、化合物は、ラテックス等のアレルギーを誘発することが既知であるアレルゲンに繰り返し暴露される健康な個人に、該個人がアレルギーを発症するのを予防する目的で投与することができる。代替として、喘息症状の重症度を軽減するため、または喘息症状を完全に回避するために、喘息の発作を引き起こす活動に参加する前に、喘息を患う患者に化合物を投与することができる。
【０２１４】
移植片拒絶の状況では、化合物は、拒絶の発生を回避するために、患者が急性拒絶反応を有していない間に、および／または慢性拒絶の臨床的兆候が現れる前に、投与することができる。化合物は、患者に全身投与することができ、ならびに、組織または臓器を患者に移植する前に、組織または臓器に投与することができる。
【０２１５】
投与される化合物の量は、例えば、治療される特定の兆候、投与の様式、所望の有用性が予防的であるか治療的であるか、治療される兆候の重症度、ならびに患者の年齢および体重、ならびに特定の活性化合物の生体利用効率を含む、様々な要因に依存する。有効な用量の決定は、十分に当業者の能力内である。
【０２１６】
有効な用量は、初期にインビトロアッセイから推定することができる。例えば、動物で使用する初期用量は、インビトロアッセイで測定される際に特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液濃度または血清濃度を達成するように製剤化することができる。特定の化合物の生体利用効率を考慮して、そのような循環血液濃度または血清濃度を達成するように用量を計算することは、十分に当業者の能力内である。手引きとして、読者は、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ”、Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ｐｐ．１−４６，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、およびその中で言及される参考文献を参照する。
【０２１７】
また、初期用量は、動物モデル等のインビボデータから推定することができる。上述される種々の疾病を治療または予防する化合物の効果を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。過敏性またはアレルギー反応の好適な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ，（１９９５）Ａｌｌｅｒｇｙ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６−９，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ３４−３８およびＴｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７（６）：１０２５−１０３３に記載される。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ５０（１１）：１０３７−４２、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ２４（３）：２３８−２４４、およびＳｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４８（１）：１−７に記載される。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルは、Ｃａｒｒｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３），Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．７７（８）：５０９−５１４、Ｓａｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２），Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．２４（１）：４５−５０、およびＫｕｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２（１１）：２４８３−２４８９に記載される。全身性肥満細胞症の好適な動物モデルは、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８７），Ｊ．Ｖｅｔ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１（２）：７５−８０およびＢｅａｎ−Ｋｎｕｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９），Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．２６（１）：９０−９２に記載される。高ＩｇＥ症候群の好適な動物モデルは、Ｃｌａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０），Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５６（１）：４６−５３に記載される。Ｂ−細胞リンパ腫の好適な動物モデルは、Ｈｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１３８５３−１３８５８およびＨａｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７（１２）：５５０３−５５１１に記載される。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、およびアトピー性喘息等のアトピー性疾患の好適な動物モデルは、Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１７（４）：９７７−９８３およびＳｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９），Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０（Ｓｕｐｐｌ１）：７０−７５に記載される。ＨＶＧＲのモデル等の移植片拒絶の好適な動物モデルは、Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ３：５５５−５６４、Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｕｒｌｊｅ＆Ｔｉｂｂｌｅｓ，（２００４），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ１０：１７６７−１７８４、およびＣｈｅｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｓｃｉｅｎｃｅ３０２：８７５−８７８に記載される。当業者は、ヒト投与に好適な用量を決定するために、そのような情報���日常的に適合させることができる。
【０２１８】
用量は、典型的に、約０．０００１もしくは０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、他の要因の中でも特に、化合物の活性、その生体利用効率、投与の様式、および上述の種々の要因によって、より高くもより低くもなり得る。用量および間隔は、治療または予防効果を維持するのに十分な化合物の血漿中濃度を提供するように、個々に調整することができる。例えば、化合物は、中でも特に、投与の様式、治療される特定の兆候、処方医師の判断によって、１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おき）、１日に１回、または１日に複数回投与することができる。局部局所投与等の局部投与または選択的摂取の場合、活性化合物の有効な局部濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局部用量を最適化することができるであろう。
【０２１９】
好ましくは、化合物は、大幅な毒性をもたらすことなく、治療的または予防的有用性を提供する。化合物の毒性は、標準薬学手順を使用して決定することができる。毒性効果と治療（または予防）効果との間の用量比は、治療指数である。高治療指数を呈する化合物が好ましい。
【０２２０】
有効な用量は、インビトロ活性および代謝アッセイから初期に推定することができる。例えば、動物で使用するための薬物の初期用量は、インビトロＣＨＭＣまたはＢＭＭＣ、および米国特許出願公開第２００４／００２９９０２号、２００３年１月３１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）、２００３年７月２９日に出願された米国出願第１０／６３１，０２９号、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）、米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号、および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第００５／０１６８９３号）に記載される他のインビトロアッセイ等のインビトロアッセイで測定される際、特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝産物活性化合物の循環血液濃度または血清濃度を達成するように製剤化することができる。投与の所望の経路を介した特定の薬物の生体利用効率を考慮して、そのような循環血液濃度または血清濃度を達成するように用量を計算することは、十分に当業者の能力内である。手引きとして、読者は、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、“Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ”，Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ｐｐ．１−４６，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、およびその中で言及される参考文献を参照する。
【０２２１】
また、本明細書に開示される２，４−ピリミジンジアミン、または少なくとも１つの２，４−ピリミジンジアミンもしくは少なくとも１つの２，４−ピリミジンジアミンを含む組成物の１回用量を含み得る化合物を含む薬学的製剤を投与するためのキットも提供される。キットは、好適なパッケージングおよび／または化合物を使用するための取扱説明書をさらに備えてもよい。また、キットは、吸入器、スプレー分注器（例えば、経鼻スプレー）、注射のための注射器、カプセル、錠剤、坐薬のための加圧パック、または本明細書に記載される他の装置等、少なくとも１つの２，４−ピリミジンジアミンまたは少なくとも１つの２，４−ピリミジンジアミンを含む組成物を送達するための手段を備えてもよい。
【０２２２】
さらに、本発明の化合物は、キットの形態に組み立てることができる。キットは、投与のための組成物を調製するための、化合物および試薬を提供する。組成物は、乾燥形態または凍結乾燥形態であってもよく、または溶液、特に無菌溶液であってもよい。組成物が乾燥形態である際、試薬は、液体製剤を調製するための薬学的に許容可能な希釈剤を含んでもよい。キットは、注射器、ピペット、経皮パッチ、または吸入器を含むが、これらに限定されない、組成物を投与するため、または分注するための装置を含有してもよい。
【０２２３】
キットは、本明細書に記載される化合物と併用して使用するための他の治療用化合物を含んでもよい。一実施形態では、治療薬は、免疫抑制剤または抗アレルゲン化合物である。これらの化合物は、本発明の化合物とは別個の形態で、または本発明の化合物と混合して提供することができる。
【０２２４】
キットは、組成物を調製し、投与するための適切な取扱説明書、組成物の副作用、および任意の他の関連情報を含む。取扱説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、または光学ディスクを含むが、これらに限定されない、任意の好適な形式であってもよい。
【０２２５】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物から選択される化合物と、パッケージングと、使用するための取扱説明書とを備える、キットを提供する。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物から選択される化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定化剤、またはその混合物を含む薬学的製剤と、パッケージングと、使用するための取扱説明書とを備える、キットを提供する。
【０２２７】
本発明の別の態様では、本明細書に開示される２，４−ピリミジンジアミンもしくは組成物の用量を備える容器と、使用するための取扱説明書とを備える、本明細書に記載される病状を患う、またはその病状に罹患しやすい個人を治療するためのキットが提供される。容器は、当該技術分野において知られており、かつ保管、および経口、静脈、局所、直腸、尿道、または吸入される製剤の送達に適切なもののいずれかであってよい。
【０２２８】
また、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、もしくは８週間、またはそれ以上等の長期間に渡って、個人に有効な治療を提供するのに十分な用量の２，４−ピリミジンジアミンまたは組成物を含有するキットが提供されてもよい。
【実施例】
【０２２９】
本発明は、純粋に本発明の例示であることが意図される、以下の実施例を参照することによってさらに理解される。本発明は、本発明の単一の態様の図示でしかないことが意図される、例証される実施形態の範囲に限定されない。機能的に同等の任意の方法は、本発明の範囲内である。前述および添付の図面から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が当業者に明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内である。
【０２３０】
以下の実施例において、ならびに本願全体を通して、以下の略記は、以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、それらの一般的な通義を有する。
aq.＝水溶液
TFA＝トリフルオロ酢酸
HPLC＝高圧液体クロマトグラフィ
DMSO＝ジメチルスルホキシド
g＝グラム
h＝時間
HCl＝塩酸
L＝リットル
LC＝液体クロマトグラフィ
MS＝質量スペクトル
mL＝ミリリットル
m/e＝質量電荷比
rt＝室温
s＝シングレット
d＝ダブレット
t＝トリプレット
dd＝ダブレットのダブレット
IC50＝インビトロで酵素を50%阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度
【０２３１】
実施例１
２−クロロピリミジンおよび三環系アミノのＳＮＡｒ反応のための一般的手順：
0005518076.tif 000044
２−プロパノール（４０ｍｇ当たり２ｍＬ）中の、（４−アミノ置換）−２−クロロピリミジン（１等価物）および５−アミノ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オンまたは６−アミノ−２，３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（１．３〜１．５当量）を、触媒量のＴＦＡ（２−プロパノールの７％）と共に、密閉管（１００℃）内またはマイクロ波反応装置（１３０℃）内のいずれかで加熱した。２−クロロピリミジンが所望の生成物に完全に変換された後、反応混合物を、調製ＨＰＬＣによって濃縮し、精製した。Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いた塩形態の生成物の中和により、懸濁液を得た。所望の生成物を得るために、水性懸濁液を濾過し、採集した固体を乾燥させた。スキームＩ〜ＶＩＩに記載される一般合成方法を使用することによって、（４−アミノ置換）−２−クロロピリミジンが得られた。
【０２３２】
（３ａＲ，８ａＳ）−５−アミノ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン：
0005518076.tif 000045
（３ａＲ，８ａＳ）−５−アミノ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン：
（３ａＲ，８ａＳ）−５−ニトロ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（１．３ｇ、５．４５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化フラスコに移した。Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を上記のフラスコに移し、３０ＰＳＩで２時間水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、白色固体として（３ａＲ，８ａＳ）−５−アミノ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（７２０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５２〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１および７．０Ｈｚ）、５．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．０Ｈｚ）、２．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
（３ａＲ，８ａＳ）−５−ニトロ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン：
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で５分間、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オール（１．３ｇ、６．７０ミリモル）およびトリホスゲン（０．８ｇ、２．６９ミリモル）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１．３６ｇ、１３．４４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで監視して、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールが完全に消費された後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理して、懸濁液を得た。次いで、懸濁液を濾過し、採集した固体をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、再び濾過した。濾過の後に得られた白色固体をＰ２Ｏ５上、真空下で乾燥し、（３ａＲ，８ａＳ）−５−ニトロ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（１．３ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ）、５．３７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１および７．０Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１および１８．０Ｈｚ）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
（４ａＲ，９ａＳ）−６−アミノ−２，３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン：
0005518076.tif 000046
（４ａＲ，９ａＳ）−６−ニトロ−２，３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロインデノインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．４９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁し、Ｐａｒｒ水素化フラスコに移した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を上記のフラスコに移し、４０ＰＳＩで１時間水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。得られた濾液を濃縮すると、オフホワイトの固体（２７４ｍｇ、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４９（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｈ＝４．４Ｈｚ）、４．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．８７（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、１、Ｊ＝４．４および１６．１Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５（ＭＨ＋）。
（４ａＲ，９ａＳ）−６−ニトロ−２，３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−イル］アセトアミド（０．５６７ｇ、２．１ミリモル）を、注射器を用いて、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％の分散液、０．１６ｇ、４．０ミリモル）の予冷撹拌溶液に滴下液滴添加した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳおよびシリカゲルＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって監視した。反応混合物を、１．３時間後に水（５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）水溶液で連続して反応停止させた。反応停止させた混合物を濃縮して懸濁液を得、この懸濁液を濾過して、乾燥後に固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる粗固体の精製によって、（４ａＲ，９ａＳ）−６−ニトロ−２，３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（３９０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．９４（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４および１７．５Ｈｚ）、２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５（ＭＨ＋）。
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−イル］アセトアミド：
塩化クロロアセチル（０．２４ｍＬ、０．３４ｇ、３．０１ミリモル）を、Ｎ２下で、室温の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オール（０．５ｇ、２．５７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．６６ミリモル）の撹拌溶液に添加した。塩化クロロアセチルが添加された後、反応混合物を、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールが消費されるまで、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）を用いて抽出した。混合した有機層を水およびブラインで連続して洗浄した。通常の反応後処理およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、粘稠液として２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−イル］アセトアミド（０．６２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．２６（ａｐｐ  ｑｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．５０（ｑｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．２７（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４および１７．４Ｈｚ）、２．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１（ＭＨ＋）。
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールは、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールの調製に使用されたもの（Ｋｏｚｈｕｓｈｋｏｖ，Ｓ．Ｉ．，Ｙｕｆｉｔ，Ｄ．Ｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．Ｄ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００５，３４７，２５５−２６５）と同様の合成手順を採用することによって調製される。
0005518076.tif 000047
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール硝酸塩：
硝酸水溶液（６９％、３．３８ｍＬ、１当量）を、水（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール（６．６５ｇ、４４．５７ミリモル）の撹拌懸濁液に２０分間滴下添加した。不均一な反応混合物が、徐々に透明な溶液に変化した。内容物を３５℃より高い温度に加熱することなく、反応混合物を減圧下で濃縮した。粘稠性の粗残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、続いて水（０．５ｍＬ）を添加し、内容物を撹拌し、きれいな白色の結晶性固体が形成された。形成された固体を濾過によって採集し、Ｐ２Ｏ５上で、真空下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール硝酸塩（９．２ｇ、９７％）を得た。
硫酸モノ−［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−イル）エステル：
外部から氷／塩混合物を用いて−１５℃に維持された濃縮Ｈ２ＳＯ４の活発に撹拌している溶液（４０ｍＬ）に、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール硝酸塩（９．２ｇ、４３．３５ミリモル）を、２０分間に渡り分割充填した。外部温度は、塩の添加の過程中、終始−１０℃未満に維持され、塩の添加後、１０℃で１時間、および０℃で１時間、内容物を活発に撹拌し続けた。透明な粘稠溶液を、砕いた氷の上に注いだ。得られた微細沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で２４時間、真空下で乾燥して、無色の白色粉末として硫酸モノ−［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−イル）エステル（８．６２ｇ、７２％）を得た。
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オール：
硫酸モノ−［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−イル）エステル（８．６８ｇ）および６ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を、還流冷却器を備えた単首丸底フラスコ内で撹拌し、加熱した（外部温度１２５℃）。不均一な混合物は、１時間の加熱後、均一な混合物に変化した。反応混合物を氷中で冷却し、形成した結晶性固体を濾過し、Ｐ２Ｏ５上で、真空下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールＨＣｌの結晶性固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７５〜４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５および１７．８Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２および１７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５（ＭＨ＋−ＨＣｌ）。（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−６−ニトロインダン−２−オールＨＣｌの水溶液を、ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いて中和し、濾過し、得られた固体が沈殿した。採集した固体を真空乾燥した（４．２８ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７および１７．０Ｈｚ）、２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５（ＭＨ＋）。
【０２３５】
以下の実施例は、上記の実施例と類似する方法で、または本明細書に記載される方法を使用することによって、あるいは当業者に既知の方法を使用することによって調製された。
【０２３６】
１：５−クロロ−Ｎ４−［４−［２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：１００％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２０〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５２〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９１〜０．８８（ｍ、４Ｈ）。
【０２３７】
２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および７．３Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および７．３Ｈｚ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
【０２３８】
３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および７．３Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
【０２３９】
４：５−メチル−Ｎ４−（４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２９（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および７．３Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
５：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０２４１】
６：５−メチル−Ｎ４−（４−プロピル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２６（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、３．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｈｅｘ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４２】
７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚおよび６．４Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２６〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０２４３】
８：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３１（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および７．３Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０および１７．３Ｈｚ）、３．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９０〜０．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０２４４】
９：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．０Ｈｚ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
【０２４５】
１０：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２６（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．５Ｈｚ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
【０２４６】
１１：Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ａｐｐ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．８）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８０〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４７】
１２：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−エチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８４〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、３．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４８】
１３：Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．３Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．３Ｈｚ）、３．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０２４９】
１４：５−クロロ−Ｎ４−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、３．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５０】
１５：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．１Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
１６：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１および１７．８Ｈｚ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．４７〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜０．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０２５２】
１７：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−２−メチルフェニル］−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ、６．４Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２４（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１８．２Ｈｚ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、２．５３〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９０〜０．８８（ｍ、４Ｈ）。
【０２５３】
１８：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ、６．４Ｈｚ）、７．２８（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２７（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．０Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、２．５３〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０２５４】
１９：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．６Ｈｚ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７４〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２５５】
２０：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ０、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、２．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２５６】
２１：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０２５７】
２２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２４（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、２．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
【０２５８】
２３：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
２４：Ｎ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．４Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１５〜４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１８．８Ｈｚ）、３．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６０】
２５：５−クロロ−Ｎ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（ＭＨ＋）
【０２６１】
２６：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６２〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．６Ｈｚ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）。
【０２６２】
２７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７および９．１Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．２Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
２８：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７および９．１Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３１（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．２Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、３．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６４】
２９：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および７．０Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．５Ｈｚ）、３．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、３．０１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３および１６．２Ｈｚ）。
【０２６５】
３０：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２９（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）。
【０２６６】
３１：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７および１７．８Ｈｚ）、（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６７】
３２：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７および８．２Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．３Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、３．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
３３：５−フルオロ−Ｎ２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−［４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．３Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、３．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３および１６．２Ｈｚ）。
【０２６９】
３４：５−クロロ−Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７４〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７０】
３５：Ｎ４−（インダン−４−イル］−５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、２．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２７１】
３６：５−クロロ−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．８Ｈｚ）、２．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２７２】
３７：５−メチル−Ｎ２−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル］−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２４（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および７．０Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および１７．３Ｈｚ）、２．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、２．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
【０２７３】
３８：５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−Ｎ４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８および８．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６２（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．９５（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．０９〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０２７４】
３９：Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６６（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９２（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８および１６．９Ｈｚ）、２．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、２．４４〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ０、０．８８〜０．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０２７５】
４０：５−クロロ−Ｎ４−［４−［［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
ＬＣＭＳ：純度：９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６２（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９１（ＡＢ  ｑｔ、２Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５および１６．４Ｈｚ）、２．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．４３〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜０．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０２７６】
実施例２
増殖アッセイ
試薬および緩衝液
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ２６５０）（対照）
ＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００５
１ＭのＨＥＰＥＳ、Ｃｅｌｌｇｒｏカタログ＃２５−０６０−ＣＩ（１００ｍＬ）
１００ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Ｃｅｌｌｇｒｏカタログ＃２５−０００−ＣＩ（１００ｍＬ）
ペニシリン／ストレプトマイシン、各１００００Ｕ／ｍＬ、Ｃｅｌｌｇｒｏカタログ＃３０−００２−ＣＩ（１００ｍＬ）
ＲＰＭＩ１６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１０−０４０−ＣＭ）
ウシ胎仔血清（ＪＲＨ、カタログ番号１２１０６−５００Ｍ）
ドナーウマ血清、Ｈｙｃｌｏｎｅカタログ＃ＳＨ３００７４．０２（１００ｍＬ）
５０μＭのヒドロコルチゾン溶液、Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｈ６９０９−１０ｍＬ（１０ｍＬ）
【０２７７】
培養条件
ＢａＦ３  Ｖ６１７Ｆ細胞を、１０％のＦＢＳと共にＲＰＭＩ内に維持し、平板培養する。これらの細胞の平板培養密度は、１×１０５細胞／ｍＬである。
【０２７８】
方法
細胞を、要求される細胞密度（上記を参照）で対応する媒体中に再懸濁した。平底９６ウェル白色プレートの各ウェルに、１００μＬの細胞懸濁液を添加した。化合物を５ｍＭから３倍希釈で、連続してＤＭＳＯ中で希釈し、次いで５％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０媒体中に１：２５０で希釈した。１００μＬの得られた２×化合物溶液を、二重に、ウェル毎に添加し、細胞を３７℃で７２時間増殖させた。
【０２７９】
増殖は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して測定された。基質を徐々に暖め、室温にした。媒体の上部の１００μＬを各ウェルから除去した後、１００μＬの予混Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加した。プレートは、軌道振盪器上で３分間混合して溶解を誘発し、シグナルを平衡化するために周囲温度でさらに５分間インキュベートした。発光は、Ｗａｌｌａｃ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。
【０２８０】
上記のアッセイで試験された際のＪＡＫ２活性を阻害する本発明の化合物の能力の結果は、以下の表２に示され、各化合物の活性のレベル（すなわち、ＩＣ５０）は、表２に示される。表２の化合物番号は、本明細書に開示される方法によって調製された、本明細書に開示される化合物を指す。表２では、活性は、以下の範囲によって示されている。「Ａ」は、０．２５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を表し、「Ｂ」は、０．２５μＭ以上で０．５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を表し、「Ｃ」は、０．５μＭ以上で１μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を表し、「Ｄ」は、１μＭ以上で５μＭ未満の活性を有する化合物を表し、「Ｅ」は、５μＭ以上の活性を有する化合物を表す。
【０２８１】
【表２】
0005518076.tif 000048
0005518076.tif 000049
0005518076.tif 000050
【０２８２】
実施例３
ＩＬ−２で刺激された原発性ヒトＴ−細胞またはマウスＴ−細胞白血病ＣＴＬＬ−２細胞を使用したｐＳＴＡＴ５アッセイ
インターロイキン−２（ＩＬ−２）を用いた事前活性化原発性ヒトＴ−細胞またはマウスＣＴＬＬ−２細胞の刺激は、それらの直ぐ下流の標的である転写因子ＳＴＡＴ５をリン酸化するようにＪＡＫ−１およびＪＡＫ−３チロシンキナーゼにシグナルを伝達する。次いで、効果は、ＦＡＣＳを使用して定量化することができる。
【０２８３】
ヒト原発性Ｔ細胞は、生物学的実施例２に記載されるように調製される。ＣＴＬＬ−２細胞を、Ｃｏｎ  Ａ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と共に１０％のＦＢＳおよび１０％のＴ−ＳＴＩＭを含有するＲＰＭＩ内で成長させる。
【０２８４】
ＣＴＬＬ−２または原発性Ｔ−細胞のいずれかを、ＩＬ−２を除去するために、ＰＢＳで２回洗浄し、１０％のＦＢＳ媒体を有するＲＰＭＩ内に、２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、４０μＬのＴ細胞および２×５０μＬの化合物を、９６ウェル丸底プレートの各ウェルに添加し、混合する。３７℃で化合物と共に１時間インキュベーション後、細胞を、最終濃度が４０Ｕ／ｍＬとなるように、ウェル毎に１０μＬの１０×ＩＬ２（４００Ｕ／ｍＬ）を添加することによって刺激する。細胞を、３７℃で１５分間さらにインキュベートする。刺激を停止し、細胞をウェル毎に１００μＬの３．２％のパラ−ホルムアルデヒドを添加することによって固定し、室温で１０分間インキュベートする。洗浄に続き、細胞を、ウェル毎に１５０μＬの氷冷メタノールを添加し、４℃で３０分間インキュベートすることによって浸透性にする。ペレット細胞を、ウェル毎に１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％のＦＣＳ）で１回洗浄し、ウェル毎に５０μＬの、ＦＡＣＳ緩衝液中の１：１００のａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｔａｔ５  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８で染色する。室温での一晩のインキュベーション後、試料をＦＡＣＳ緩衝液で初期洗浄した後、ＦＡＣＳによって分析する。
【０２８５】
実施例４
未刺激ヒト赤白血病細胞ＳＥＴ２およびヒトＶ６１７Ｆ  ＪＡＫ２キナーゼを発現するマウス前Ｂ  Ｂａ／Ｆ３細胞のｐＳＴＡＴ５アッセイ
両方の細胞株が、酵素の擬似キナーゼ領域内に突然変異Ｖ６１７Ｆを含有する、構成的に活性形態のＪＡＫ２を発現し、いかなる刺激の不在下でも、ＳＴＡＴ５転写因子の構成的なリン酸化反応をもたらす。
【０２８６】
４０μＬの対応する細胞懸濁液および２×５０μＬの化合物を、９６ウェル丸底プレートの各ウェル内で共に混合し、３７℃で１時間インキュベートする。ウェル毎に１００μＬの３．２％のパラ−ホルムアルデヒドを１０分間添加することによって、反応を停止させ、４oＣで３０分間の１５０ｍＬの氷冷メタノールを用いた浸透化ステップが続く。洗浄の後、細胞を、ウェル毎に５０μＬの、ＦＡＣＳ緩衝液中の１：１００のａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｔａｔ５  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８で染色する。室温での一晩のインキュベーション後、試料をＦＡＣＳによって分析する。