(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、Ｎ酸化物若しくは薬学的に許容される塩。
【化１】
0005415271.tif 000051
（式中、
Ｒは、水素であり、又は飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選択される更に置換されていてもよい基であり、
ＡはＣＨ２又はＮＨであり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであって、ただし
ＡがＣＨ２であり、Ａｒがフェニルであるときには、Ｒは３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、シクロプロピル又は２−ナフチル以外であり、
ＡがＣＨ２であり、Ａｒがチオフェンであるときには、Ｒは３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、シクロプロピル、２−ナフチル又はベンジル以外である。）
【請求項２】
Ｒが、ヘテロシクリル若しくはアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒが、ヘテロシクリルメチル、アリールメチル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールであり、
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル、チエニル又はフリルである、
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、更に置換されていてもよいヘテロシクリル又はアリールである、
請求項１から３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、以下から選択される基である、請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化２】
0005415271.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ’１及びＲ”１は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル及びアルキルチオである。）
【請求項６】
Ａｒが次式の基である、請求項１から５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化３】
0005415271.tif 000053
（式中、Ｒ１及びＲ’１は請求項５に定義されたとおりである。）
【請求項７】
Ｒが、以下から選択される基であり、
【化４】
0005415271.tif 000054
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル  アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオホスホナート及びアルキルホスホナートから選択される。）
Ａｒが次式の基である、
【化５】
0005415271.tif 000055
（式中、Ｒ１及びＲ’１は請求項５に定義されたとおりである。）
請求項１から６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
以下からなる群から選択される、水和物、溶媒和化合物、Ｎ酸化物又は薬学的に許容される塩の形であってもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の任意の特定の化合物。
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（フェニルアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２）、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３）、
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９）、
Ｎ−｛５−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１５）、
Ｎ−｛５−［（３−クロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１９）、
Ｎ−｛５−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２０）、
Ｎ−｛５−［（３−ブロモフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２１）、
Ｎ−｛５−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２５）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２７）、
Ｎ−｛５−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２８）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（３−メチルフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２９）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３３）、
Ｎ−［５−（メシチルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３４）、
Ｎ−｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３６）、
Ｎ−｛５−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３７）、
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３８）、
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４２）、
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４３）、
Ｎ−｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４４）、
Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４５）、
Ｎ−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４６）、
Ｎ−｛５−［（２−クロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５２）、
Ｎ−｛５−［（２−ヨードフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５３）、
Ｎ−｛５−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５４）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ２−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−チエニルアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５６）、
４−（｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１６−Ｚ−Ｂ１）、
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１７−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２４−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（２−フロイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３０−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３３−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド（Ａ４７−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（Ａ６５−Ｚ−Ｂ５）、
４−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５９）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ６０）、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７３）、
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７４）、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７７）、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７８）、
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８０）、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８５）、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８９）、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９２）、
６，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９４）、
Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９５）、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９６）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０２）、
ギ酸  −  Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（１：１）（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０４）、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０６）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０８）、
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１１）、
メチル３−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）ベンゾアート（Ａ８９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５２−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６６−Ｚ−Ｂ１）、
３−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６８−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−３−フルオロベンズアミド（Ａ１６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝ベンズアミド（Ａ１７−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド（Ａ２４−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−２−フルアミド（Ａ２６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド（Ａ３０−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド（Ａ７２−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］テレフタルアミド（Ａ７１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド（Ａ７２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝テレフタルアミド（Ａ７５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシテレフタルアミド（Ａ７６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ７７−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ｉヒドロピロロ（ｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ）［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ７８−Ｚ−Ｂ１）、
３−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ７９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝イソフタルアミド（Ａ８０−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソフタルアミド（Ａ８１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシイソフタルアミド（Ａ８２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８３−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（３−アミノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８４−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８７−Ｚ−Ｂ１）、
ジエチル［４−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）フェニル］ホスホナート（Ａ９１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１５）、
Ｎ−（２−シアノフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１６）、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２０）、
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２２）、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２４）、
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２８）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝カルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ９５−Ｚ−Ｂ１）、及び
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（｛［２−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ９６−Ｚ−Ｂ１）
【請求項９】
経路Ａが、
ａ）式（ＩＶ）の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物の２種類の位置異性体のどちらかを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること、
【化６】
0005415271.tif 000056
（式中、Ｑは適切な保護基である。）
Ｒ−ＣＯ−Ｙ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｙはハロゲン原子である。）
【化７】
0005415271.tif 000057
（式中、Ｒは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｑは適切な保護基である。）
ｂ）式（Ｖ）の対応する誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護すること、
【化８】
0005415271.tif 000058
（式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりである。）
ｃ）択一的段階ｃ．１）、ｃ．２）、ｃ．３）のいずれかに従って、式（Ｖ）の化合物を
−  ｃ．１）  式（ＶＩ）の酸と、式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、適切な縮合剤の存在下で、反応させること、
Ａｒ−Ａ−ＣＯＯＨ  （ＶＩ）
（式中、Ａｒは請求項１に定義されたとおりであり、ＡはＣＨ２である。）
【化９】
0005415271.tif 000059
（式中、Ｒ及びＡｒは請求項１に定義されたとおりであり、ＡはＣＨ２である。）
−  ｃ．２）  式（ＶＩＩＩ）のイソシアナートと、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ及びＡｒは請求項１に定義されたとおりであり、ＡはＮＨである。）の化合物が得られるように、反応させること、
Ａｒ−ＮＣＯ  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ａｒは請求項１に定義されたとおりである。）
−  ｃ．３）  式（ＩＸ）のアミンと、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ及びＡｒは上記で定義されたとおりであり、ＡはＮＨである。）の化合物が得られるように、トリホスゲン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート又は適切なクロロギ酸の存在下で、反応させること、
Ａｒ−ＮＨ２  （ＩＸ）
（式中、Ａｒは請求項１に定義されたとおりである。）
ｄ）請求項１に記載の式（Ｉ）の所望の誘導体が得られるように、段階ｃ．１）からｃ．３）のいずれか１つによって調製される式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性条件下で反応させること、場合によっては、
ｅ）それらを式（Ｉ）の別の化合物又はその水和物、溶媒和化合物、Ｎ酸化物若しくは薬学的に許容される塩に転化すること
を含み、
経路Ｂが、
ｆ）式（Ｘ）の化合物が得られるように、アミノ保護基Ｑを、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物から除去すること、
【化１０】
0005415271.tif 000060
ｇ）上記で定義した択一的段階ｃ．１）、ｃ．２）又はｃ．３）のいずれか１つに従って式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること、
【化１１】
0005415271.tif 000061
（式中、Ａｒ及びＡは、請求項１に定義されたとおりである。）
ｈ）上記で定義された式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、上記で定義された式（ＸＩ）の化合物を上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること、
ｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の対応する誘導体が得られるように、生成した式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性条件下で反応させること、及び場合によっては、
ｊ）それらを式（Ｉ）の別の化合物又はその水和物、溶媒和化合物、Ｎ酸化物若しくは薬学的に許容される塩に転化すること
を含むことを特徴とする、経路Ａ又は経路Ｂによって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
卵巣癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、ある種の置換ピロロ−ピラゾール化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、調節不全のプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患の治療に有用である。本発明は、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びこれらの化合物を含む薬剤組成物を利用した疾患治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療における有糸分裂阻害剤の使用は、広範なヒト癌の治療に広く受け入れられた臨床戦略である。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）及びビンカアルカロイド（ビンクリスチン及びビンブラスチン）は、微小管を安定化又は不安定化することによって作用し、有糸分裂によって進行する細胞に破局的な結果をもたらす。これらは、幾つかの腫ようタイプに対して第一線の治療薬であり、シスプラチン抵抗性卵巣癌、乳癌、肺癌、ぼうこう癌及び食道癌の第二（ｓｅｃｏｎｄ  ｌｉｎｅ）の治療薬である（タキサン）。しかし、細胞運動、食作用、軸索輸送などのプロセスにおける微小管の役割のために、末梢神経障害などのある種の毒性が、これらの薬剤で頻繁に認められる。有糸分裂による進行は、すべての増殖性細胞に必要であり、したがって有糸分裂を標的にする癌治療は、広範囲の腫ようタイプに一般に適用可能である。幾つかのプロテインキナーゼは、細胞周期の調和のとれた統合に重要な役割を果たし、その一部は、Ｃｄｋ−２及びＡｕｒｏｒａ−Ａを含めて、腫よう学設定における標的療法の既に影響下にある。有糸分裂の忠実度は最も重要であり、細胞周期中に染色体の統合性を維持するために正常細胞において幾つかの「チェックポイント」が存在する。これらのチェックポイントは癌化中に消滅することが多く、そのため、癌細胞は異数性及び染色体不安定性を許容することができる。「チェックポイントの甘くなった」腫よう細胞における有糸分裂阻害は、癌細胞が異常有糸分裂を進展させようとすると、破局的結果をもたらすはずである。
【０００３】
４種類のセリン／トレオニンキナーゼ（Ｐｌｋ−１−４）を含むポロ様キナーゼファミリーは、有糸分裂への移行、その進行、及び有糸分裂からの退出に支配的に関与する。これらのキナーゼは、ｎ末端キナーゼドメイン及び独特のｃ末端「Ｐｏｌｏ−Ｂｏｘ」ドメインを有することを特徴とする。このドメインは、キナーゼを種々の有糸分裂構造（中心体、動原体、紡錘極、中央体）に向けさせ、Ｐｌｋの時間的空間的調節は、有糸分裂による正常な進行に重要である（ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４（１７）：２８４４−５９；  Ｂａｒｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４，  ５（６）：４２９−４０；  Ｄａｉ  ａｎｄ  Ｃｏｇｓｗｅｌｌ，  Ｐｒｏｇ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ５：３２７−３４；  Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２（２４）：３７７７−８７に概説されている。）。このファミリーの最も特徴づけられたメンバーはＰｌｋ−１であり、その活性は、Ｃｄｋ−１活性を複数の方法（Ｃｄｃ２５ｃの活性化、サイクリンＢの核移行、Ｍｙｔ−１及びＷｅｅ−１の不活性化）で調節することによるＧ２／Ｍ移行（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００５，  ２４（５）：１０５７−６７；  ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ９（３５）：３６８４１−５４；  Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２００４，  １０１（１３）：４４１９−２４  ２００４；  Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８（２８）：２５２７７−８０；  Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７（５０）：４８８８４−８；  Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００１  ２１（１５）：４９４９−５９；  Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００１，  １２（６）：１７９１−９；  Ｒｏｓｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２（６）：４０５−１１）、中心体の成熟及び分離、前期における染色体腕の接着及び中期／後期移行期における姉妹染色分体分離の調節、有糸分裂停止を開始する後期促進複合体の活性化、細胞質分裂を含めて、有糸分裂中の幾つかのプロセスに関係する。Ｐｌｋ−１は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、結腸癌、頭頚部癌、子宮内膜癌及び食道癌を含めて、幾つかの腫よう細胞において過剰発現され、その過剰発現は予後不良と相関することが多い。
【０００４】
腫よう細胞における種々の手段（ｓｉＲＮＡ及びアンチセンス切断、ドミナントネガティブなタンパク質、並びに免疫除去）によるＰｌｋ−１機能の破壊は、異常有糸分裂、続いて有糸分裂の破局をもたらし、一方では正常細胞において「チェックポイントによって媒介された」細胞周期停止を引き起こす。したがって、Ｐｌｋ−１機能の薬理学的減弱は、幾つかの異なる癌の治療において治療効果を有し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４（１７）：２８４４−５９
【非特許文献２】Ｂａｒｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４，  ５（６）：４２９−４０
【非特許文献３】Ｄａｉ  ａｎｄ  Ｃｏｇｓｗｅｌｌ，  Ｐｒｏｇ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ５：３２７−３４
【非特許文献４】Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２（２４）：３７７７−８７
【非特許文献５】Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００５，  ２４（５）：１０５７−６７
【非特許文献６】ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ９（３５）：３６８４１−５４
【非特許文献７】Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２００４，  １０１（１３）：４４１９−２４  ２００４
【非特許文献８】Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８（２８）：２５２７７−８０
【非特許文献９】Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７（５０）：４８８８４−８
【非特許文献１０】Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００１  ２１（１５）：４９４９−５９
【非特許文献１１】Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００１，  １２（６）：１７９１−９
【非特許文献１２】Ｒｏｓｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２（６）：４０５−１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
幾つかの複素環式化合物は、癌治療用などの過剰増殖性疾患治療用のプロテインキナーゼ阻害剤として当分野で公知である。例として、２−カルボキサミド−ピラゾール及び２−ウレイド−ピラゾール並びにその誘導体は、国際公開第０１／１２１８９号、同０１／１２１８８号、同０２／４８１１４号及び同０２／７０５１５号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓｒｌ）にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。
【０００７】
ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物も、国際公開第００／６９８４６号、同０２／１２２４２号、同０３／２８７２０号及び同０４／５６８２７号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓｒｌ）に開示されている。
【０００８】
上記国際公開第０２／１２２４２号の一部の特定の化合物は、本明細書の一般式からは除外される。
【０００９】
これらの開発にもかかわらず、前記疾患に有効な薬剤が依然として求められている。
【００１０】
本発明者らは、下記式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害剤であり、したがって抗腫よう剤として療法に有用であり、現在入手可能な抗腫よう薬に付随する上記欠点の毒性と副作用の両方がないことを今回発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の置換ピロロ−ピラゾール化合物、その異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び薬学的に許容される塩を提供することである。
【００１２】
【化１】
0005415271.tif 000002
式中、
Ｒは、水素であり、又は飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールから選択される更に置換されていてもよい基であり、
ＡはＣＨ２又はＮＨであり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであって、ただし
ＡがＣＨ２であり、Ａｒがフェニルであるときには、Ｒは３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、シクロプロピル又は２−ナフチル以外であり、
ＡがＣＨ２であり、Ａｒがチオフェンであるときには、Ｒは３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、シクロプロピル、２−ナフチル又はベンジル以外である。
【００１３】
本発明は、標準合成変換からなるプロセスによって調製される式（Ｉ）の置換ピロロピラゾール誘導体を合成する方法も提供する。
【００１４】
本発明は、上記式（Ｉ）の置換ピロロ−ピラゾール化合物の有効量を治療を要するほ乳動物に投与することを含む、調節不全のプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的にはＰＬＫ−１及びＰＬＫ−３に起因及び／又は関連する疾患を治療する方法も提供する。
【００１５】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、自己免疫障害及び神経変性疾患からなる群から選択される調節不全のプロテインキナーゼ活性に起因及び／又は関連する疾患を治療するものである。
【００１６】
本発明の別の好ましい方法は、ぼうこう、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、すい臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、へん平上皮癌を含めた皮膚などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含めた、リンパ球系列の造血器腫よう；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含めた、ミエロイド系列の造血器腫よう；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた、間充織起源の腫よう；星細胞腫  神経芽細胞腫、神経こう腫及びシュワン腫を含めた、中枢及び末梢神経系の腫よう；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺ろ胞癌及びカポジ肉腫を含めた、他の腫ようを含めて、ただしこれらだけに限定されない特定のタイプの癌を治療するものである。
【００１７】
本発明の別の好ましい方法は、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症  ポリープ症、神経線維腫症、乾せん、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄及び再狭窄などの特定の細胞増殖性障害を治療するものである。
【００１８】
本発明の別の好ましい方法は、ＨＩＶ感染個体におけるウイルス感染症を治療するものであり、特にＡＩＤＳの発症を防止するものである。
【００１９】
また、本発明の方法は、腫よう血管新生及び転移の阻害、並びに臓器移植拒絶及び宿主対移植片病の治療も提供する。
【００２０】
本発明は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤とを含む、薬剤組成物も提供する。
【００２１】
本発明は、細胞分裂停止剤又は細胞毒、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法、化学療法計画などの公知の抗癌治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物も更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
別段の記載がないかぎり、式（Ｉ）の化合物自体、及びその任意の薬剤組成物、又はそれらを含む任意の治療処置に言及するときには、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、それを必要とするほ乳動物に投与後に、式（Ｉ）の該化合物が生体内で転化される任意の化合物である。典型的には、ただし限定的な例ではなく、式（Ｉ）の化合物の投与後に、該誘導体は、例えば、容易に排出されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めて、種々の化合物に転化され得る。したがって、こうして生じた代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれでも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなし得る。プロドラッグは、式（Ｉ）の活性親薬物を生体内で放出する任意の共有結合化合物である。
【００２４】
Ｎ酸化物は、窒素及び酸素が供与結合によって繋がれた式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含めて、かかる異性体又は複数の異性体の全形態が、本明細書に包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用することができ、又はラセミ混合物は周知の技術によって分離することができ、個々の鏡像異性体は単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）とトランス（Ｅ）の両方の異性体が本発明の範囲内である。
【００２６】
化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡状態で存在しても、又は一方の形態が主として存在しても、本発明に包含されるものとする。
【００２７】
上記に加えて、当業者に公知のとおり、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の非置換窒素は、溶液状態で急速に平衡に達して、下記のように互変異性体の混合物を形成する。
【００２８】
【化２】
0005415271.tif 000003
式中、Ｒ、Ａ及びＡｒは、上記で定義したとおりである。
【００２９】
したがって、本発明においては、１つの互変異性体しか式（Ｉ）の化合物に対して示さない場合でも、別段の記載がないかぎり、別の互変異性体（Ｉａ）も本発明の範囲内である。
【００３０】
本明細書においては、別段の記載がないかぎり、したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルの包括的な「直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語によって、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意図する。
【００３１】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語によって、本発明者らは、別段の記載がないかぎり、１個以上の二重結合を含み得るが、完全共役π電子系を持たない、３から６員の炭素単環式環を意図する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３２】
（「ヘテロシクロアルキル」としても知られる）「ヘテロシクリル」という用語によって、本発明者らは、１個以上の炭素原子が窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子で置換された、３から７員の飽和又は部分不飽和炭素環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定的例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００３３】
「アリール」という用語によって、本発明者らは、１から２個の環部分を有し、縮合された、又は単結合によって連結された、炭素環式又は複素環式であって、環の少なくとも１個が芳香族であり、存在する場合には、ヘテロアリール基とも称される任意の芳香族複素環が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員環を含む、炭素環式又は複素環式を意図する。本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００３４】
本発明によれば、また、別段の記載がないかぎり、上記Ｒ基は、その空位のいずれかにおいて、以下から独立に選択される１個以上の基、例えば、１から６個の基で置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオホスホナート及びアルキルホスホナート。さらには（Ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  ｔｕｒｎ）、適切なときにはいつでも、上記置換基の各々は、上記基の１個以上で更に置換され得る。
【００３５】
なお、ハロゲン原子という用語によって、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意図する。
【００３６】
アルケニル又はアルキニルという用語によって、本発明者らは、二重又は三重結合を更に有する上記直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルキル基のいずれかを意図する。本発明のアルケニル又はアルキニル基の非限定的例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００３７】
多フッ素化アルキル又はアルコキシという用語によって、本発明者らは、１個を超えるフッ素原子で置換された上記直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。
【００３８】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びその誘導体という用語によって、本発明者らは、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分と結合した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロシクリル基のいずれかを意図する。
【００３９】
上記のすべてから、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシなど、その名称が複合名称である任意の基は、それが由来する部分によって従来解釈されたように意図されなければならないことが当業者には明らかである。例として、ヘテロシクリルアルキルオキシなどの基は、アルキル部分がヘテロシクリル基で更に置換され、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルが上記で定義したとおりであるアルコキシ基、例えば、アルキルオキシである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩又はメシラート塩から選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機又は有機塩基との塩、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環式又は環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、
Ｒが、ヘテロシクリル若しくはアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールである、
化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、
Ｒが、ヘテロシクリルメチル、アリールメチル、又は更に置換されていてもよいヘテロシクリル若しくはアリールであり、
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル、チエニル又はフリルである、
化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の更に好ましいクラスは、
Ｒが、更に置換されていてもよいヘテロシクリル又はアリールである、
化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、
Ａｒが、以下から選択される基である、
化合物である。
【００４６】
【化３】
0005415271.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ’１及びＲ”１は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル及びアルキルチオである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の最も好ましいクラスは、
Ａｒが次式の基である、
化合物である。
【００４８】
【化４】
0005415271.tif 000005
式中、Ｒ１及びＲ’１は、上記で定義したとおりである。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の最も好ましいクラスは、
Ｒが、以下から選択される基であり、
【００５０】
【化５】
0005415271.tif 000006
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル  アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオホスホナート及びアルキルホスホナートから選択される。）
Ａｒが次式の基である、
【００５１】
【化６】
0005415271.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ’１は、上記で定義したとおりである。）
化合物である。
【００５２】
本発明の具体的化合物を以下に記述する（コードの意味については、実施例の項を参照されたい。）。
【００５３】
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（フェニルアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２）、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３）、
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９）、
Ｎ−｛５−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１５）、
Ｎ−｛５−［（３−クロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１９）、
Ｎ−｛５−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２０）、
Ｎ−｛５−［（３−ブロモフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２１）、
Ｎ−｛５−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２５）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２７）、
Ｎ−｛５−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２８）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（３−メチルフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ２９）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３３）、
Ｎ−［５−（メシチルアセチル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３４）、
Ｎ−｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３６）、
Ｎ−｛５−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３７）、
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ３８）、
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４２）、
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４３）、
Ｎ−｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４４）、
Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４５）、
Ｎ−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ４６）、
Ｎ−｛５−［（２−クロロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５２）、
Ｎ−｛５−［（２−ヨードフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５３）、
Ｎ−｛５−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５４）、
Ｎ−｛６，６−ジメチル−５−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）アセチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ２−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（２−チエニルアセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５６）、
４−（｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１６−Ｚ−Ｂ１）、
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１７−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２４−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（２−フロイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ２６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３０−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ３３−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド（Ａ４７−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（Ａ６５−Ｚ−Ｂ５）、
４−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ５９）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ６０）、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７３）、
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７４）、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７７）、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ７８）、
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８０）、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８５）、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ８９）、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９２）、
６，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９４）、
Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９５）、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ９６）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０２）、
ギ酸  −  Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド（１：１）（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０４）、
Ｎ−（２−エチルフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０６）、
６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１０８）、
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１１）、
メチル３−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）ベンゾアート（Ａ８９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５２−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ５５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６６−Ｚ−Ｂ１）、
３−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６８−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−３−フルオロベンズアミド（Ａ１６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝ベンズアミド（Ａ１７−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド（Ａ２４−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−２−フルアミド（Ａ２６−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド（Ａ３０−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド（Ａ７２−Ｚ−Ｂ５）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］テレフタルアミド（Ａ７１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）テレフタルアミド（Ａ７２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝テレフタルアミド（Ａ７５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシテレフタルアミド（Ａ７６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ７７−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ７８−Ｚ−Ｂ１）；
３−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）安息香酸（Ａ７９−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝イソフタルアミド（Ａ８０−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソフタルアミド（Ａ８１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシイソフタルアミド（Ａ８２−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−［（３−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８３−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（３−アミノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８４−Ｚ−Ｂ１）、
３−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８５−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−ジメチル−３−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８６−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ８７−Ｚ−Ｂ１）、
ジエチル［４−（｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝カルバモイル）フェニル］ホスホナート（Ａ９１−Ｚ−Ｂ１）、
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１５）、
Ｎ−（２−シアノフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１１６）、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２０）、
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２２）、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２４）、
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセタート（Ａ１−Ｚ−Ｂ１２８）、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−［（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝カルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ９５−Ｚ−Ｂ１）、及び
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（｛［２−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ９６−Ｚ−Ｂ１）
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスも提供する。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩は、２つの独立した方法、すなわち、経路Ａ又は経路Ｂによって得ることができる。
【００５４】
経路Ａは、
ａ）式（ＩＶ）の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物の２種類の位置異性体のどちらかを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること、
【００５５】
【化７】
0005415271.tif 000008
（式中、Ｑは適切な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ｂｏｃ）である。）
Ｒ−ＣＯ−Ｙ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、上記で定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子である。）
【００５６】
【化８】
0005415271.tif 000009
（式中、Ｒ及びＱは、上記で定義したとおりである。）
ｂ）式（Ｖ）の対応する誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護すること、
【００５７】
【化９】
0005415271.tif 000010
（式中、Ｒは上記意味を有する。）
ｃ）択一的段階ｃ．１）、ｃ．２）、ｃ．３）のいずれかに従って、式（Ｖ）の化合物を
−  ｃ．１）  式（ＶＩ）の酸と、式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、適切な縮合剤の存在下で、反応させること、
Ａｒ−Ａ−ＣＯＯＨ  （ＶＩ）
（式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、ＡはＣＨ２である。）
【００５８】
【化１０】
0005415271.tif 000011
（式中、Ｒ及びＡｒは上記で定義したとおりであり、ＡはＣＨ２である。）
−  ｃ．２）  式（ＶＩＩＩ）のイソシアナートと、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ及びＡｒは上記で定義したとおりであり、ＡはＮＨである。）の化合物が得られるように、反応させること、
Ａｒ−ＮＣＯ  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ａｒは上記で定義したとおりである。）
−  ｃ．３）  式（ＩＸ）のアミンと、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ及びＡｒは上記で定義したとおりであり、ＡはＮＨである。）の化合物が得られるように、トリホスゲン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート又は適切なクロロギ酸の存在下で、反応させること、
Ａｒ−ＮＨ２  （ＩＸ）
（式中、Ａｒは上記で定義したとおりである。）
ｄ）上記式（Ｉ）の対応する誘導体が得られるように、段階ｃ．１）からｃ．３）のいずれか１つによって調製される式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性条件下で反応させること、場合によっては、
ｅ）それらを式（Ｉ）の別の化合物及び／又はその水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び薬学的に許容される塩に転化すること
を含む。
【００５９】
経路Ｂは、
ｆ）式（Ｘ）の化合物が得られるように、アミノ保護基Ｑを、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物から除去すること、
【００６０】
【化１１】
0005415271.tif 000012
ｇ）択一的段階ｃ．１）、ｃ．２）又はｃ．３）のいずれか１つに従って式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること、
【００６１】
【化１２】
0005415271.tif 000013
（式中、Ａｒ及びＡは、上記で定義したとおりである。）
ｈ）上記式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、上記式（ＸＩ）の化合物を上記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること、
ｉ）上記式（Ｉ）の対応する誘導体が得られるように、生成した式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性条件下で反応させること、及び場合によっては、
ｊ）それらを式（Ｉ）の別の化合物及び／又はその水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び薬学的に許容される塩に転化すること
を含む。
【００６２】
上記式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、その異性体ａ又はｂのどちらか一方であり得ることに留意されたい。
【００６３】
【化１３】
0005415271.tif 000014
【００６４】
式（ａ）及び（ｂ）の２つの異性体は、周知の方法、例えば、クロマトグラフィー条件下で都合良く分離することができ、こうして単離された各異性体を続いて加工する（ｗｏｒｋｅｄ  ｏｕｔ）ことができる。或いは、異性体混合物を分離せずにプロセスの後続段階でそのまま処理することができる。実際に、２種類の異性体をもたらすエトキシカルボニル基は、プロセスの最後に除去されるので、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製するために上記経路の両方を実施できることは当業者に明らかである。しかし、好ましくは、プロセスは、実施例に記載のように、式（ａ）及び（ｂ）の２つの異性体をその混合物からまず分離及び単離し、続いてそれらを所望の化合物と反応させることによって実施される。
【００６５】
上記プロセスは、当分野で周知の方法によって実施することができる。
【００６６】
上記のすべてから、上記プロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物が異性体混合物として得られる場合、従来技術によって実施される、式（Ｉ）の単一異性体へのそれらの分離は、依然として本発明の範囲内であることは当業者に明らかである。
【００６７】
同様に、周知の方法による、その対応する塩の遊離化合物（Ｉ）への転化は、依然として本発明の範囲内である。
【００６８】
プロセスの段階（ａ）又は（ｈ）に従って、式（ＩＩ）又は（ＸＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の適切な誘導体と反応させる（式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である。）。典型的には、式（ＩＩ）又は（ＸＩ）の化合物を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒に溶解させ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を添加する。次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を添加し、混合物を約２０℃から約８０℃の温度で約２から約１５時間撹拌する。ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒を使用してもよい。
【００６９】
プロセスの段階（ｂ）又は（ｆ）に従って、式（ＩＶ）又は（ＩＩ）中の保護されたアミノ基を、周知の操作条件下で、例えば、酸性条件下でトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で、脱保護する。すなわち、式（ＩＶ）又は（ＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン、ジオキサンなどの適切な溶媒中に懸濁させ、選択した酸の高濃度溶液で処理する。或いは、ジオキサンに溶解したガス状塩化水素（４Ｍ  ＨＣｌ）の市販溶液を有利に使用することができる。次いで、混合物を約２０℃から約４０℃の温度で約２時間から約１５時間撹拌する。
【００７０】
プロセスの段階（ｃ．１）に従って、式（Ｖ）又は（Ｘ）の化合物を式（ＶＩ）の酸誘導体と反応させる。縮合を、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下で、カルボキサミド誘導体を調製する周知の方法に従って操作することによって、実施する。プロセスの段階（ｃ．２）に従って、式（Ｖ）又は（Ｘ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のイソシアナートと反応させる。反応をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中又は適切なハロゲン化炭化水素中、好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、約−０℃から４０℃の温度で約２時間から約１５時間実施する。
【００７１】
プロセスの段階（ｃ．３）に従って、対応するウレイド誘導体が得られるように、式（Ｖ）又は（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）のアミンと、トリホスゲン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート又は適切なクロロギ酸、例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニルの存在下で反応させる。反応をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中又は適切なハロゲン化炭化水素中、好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの適切なアミンの存在下で、−２０から１５０℃の温度で、必要に応じて反応物にマイクロ波を照射して、実施する。
【００７２】
プロセスの段階（ｄ）又は（ｉ）に従って、式（Ｉ）の所望の化合物が得られるように、段階（ｃ．１）から（ｃ．３）のいずれか１つで得られる式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン又はＮａＯＨと、メタノール、エタノールなどの適切な溶媒の存在下で、反応させる。反応を約２０℃から７０℃の温度で実施する。
【００７３】
最後に、プロセスの段階（ｅ）又は（ｊ）に従って、これらの終わりの化合物（Ｉ）を、従来の方法に従って加工することによって、その水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び薬学的に許容される塩に転化し得る、或いは、式（Ｉ）の別の化合物に転化することができる。単なる非限定的例として、カルボキシエステル官能基を有する式（Ｉ）の化合物を、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ二置換カルボキサミド、カルボン酸などに転化する当分野で周知の方法に従って、種々の誘導体に転化することができる。
【００７４】
操作条件は、当分野で周知のものであり、例えば、カルボキシエステル基からカルボキサミド基への転化においては、低級アルコール、ジメチルホルムアミド又はその混合物などの適切な溶媒の存在下でのアンモニア又は水酸化アンモニウムとの反応を含み得、好ましくは、反応をメタノール／ジメチルホルムアミド混合物中で、約５０℃から約１００℃の温度で、水酸化アンモニウムと実施する。類似の操作条件は、適切な第一級又は第二級アミンをアンモニア又は水酸化アンモニウムの代わりに使用するＮ置換又はＮ，Ｎ二置換カルボキサミドの調製に適用される。同様に、カルボキシエステル基は、当分野で周知の塩基又は酸性加水分解条件によってカルボン酸誘導体に転化し、次いで適切な第一級又は第二級アミンと、縮合剤の存在下で結合させて、対応するカルボキサミド誘導体を得ることができる。追加の例として、アミノ官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、縮合剤の存在下で適切な塩化アシル若しくは適切な酸との反応によって、又はウレイド誘導体の場合には、段階（ｃ．３）で上述したように、適切なアミン及びトリホスゲンとの反応によって、対応するカルボキサミド又はウレイド誘導体に容易に転化することができる。
【００７５】
上記のすべてから、プロセスの段階（ｅ）又は（ｊ）に従って、当分野で周知の方法により加工することによって別の官能基に更に誘導体化することができ、したがって式（Ｉ）の別の化合物をもたらす官能基を有する式（Ｉ）の任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれるように意図されなければならないことは当業者に明らかである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスの任意の変形によれば、出発材料及び任意の他の反応物は、公知であり、又は公知の方法によって容易に調製される。
【００７７】
式（ＩＩ）の出発材料は、上記国際公開第０４／５６８２７号に記載のように調製することができる。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の出発材料は、市販されており、又は国際公開第０７／６８６１９号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｒｌ）に記載のように調製することができる。
【００７９】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の出発材料は、市販されている。容易に理解されるように、上記プロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物が異性体混合物として得られる場合、従来技術による式（Ｉ）の単一異性体へのそれらの分離は、本発明の範囲内である。ラセミ体分割の従来技術としては、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分割（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）結晶化、又は分取キラルＨＰＬＣが挙げられる。
【００８０】
また、式（Ｉ）の所与の化合物は、式（ＩＩ）の位置異性体の混合物から出発することによって、或いは、２つの位置異性体自体の各々から、調製できることは、上記から明らかである。
【００８１】
上記プロセスの変形のいずれか１つによって式（Ｉ）の化合物を調製するときには、出発材料又はその中間体内の、望ましくない副反応を生じ得る任意選択の官能基は、従来技術によって適切に保護する必要がある。同様に、これらの後者を遊離の脱保護化合物に転化することは、公知の手順に従って実施することができる。
【００８２】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫よう細胞の未制御の増殖を制限するのに有用である。
【００８３】
療法においては、式（Ｉ）の化合物は、上記腫ようなどの種々の腫ようの治療、並びに乾せん、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞増殖、術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性障害の治療に使用することができる。
【００８４】
推定上のＰＬＫ−１阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力を下記アッセイによって求めた。
【００８５】
本明細書において使用する短縮形式及び略語は、以下の意味を有する。
【００８６】
Ｃｉ            キュリー
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＫＤａ          キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ            ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ    マイクログラム
ｎｇ            ナノグラム
Ｌ              リットル
ｍＬ            ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ    マイクロリットル
Ｍ              モル
ｍＭ            ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ    マイクロモル
ｎＭ            ナノモル
Ｅｔ            エチル
組換えＰＬＫ１キナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
（完全長配列の残基２−３４５に対応する）ＰＬＫ１キナーゼドメイン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ５３３５０参照）を、ｉｍａＧｅｎｅｓからクローンＩＲＡＴｐ９７０Ａ０７８Ｄとして購入した完全長ヒトＰＬＫ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【００８７】
以下の順方向オリゴヌクレオチド
５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＣＴＡＧＴＧＣＴＧＣＡＧＴＧＡＣＴＧＣＡＧＧＧＡＡＧ３’［配列番号１］
及び以下の逆方向オリゴヌクレオチド
５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＣＡＣＴＡＴＴＴＡＴＴＧＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＧＧＧＧＣＴＴ−３’［配列番号２］
を用いて増幅を実施した。
【００８８】
クローニング目的で、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いたクローニングに適切である、ａｔｔＢが隣接したＰＣＲ産物を得るために、ａｔｔＢ部位を含んだ。また、精製目的で、順方向プライマーは、ＴＥＶ（登録商標）切断部位（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含んだ。生成したＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２２１プラスミドにクローン化し、次いでＧａｔｅｗａｙ（登録商標）で改変されたバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。発現及び精製目的で、ＨｉｓタグをＰＬＫキナーゼドメインのＮ末端に付加した。クローニングをＧａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルに記載の手順に従って実施した。
【００８９】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）形質移入キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターとウイルスＤＮＡを同時導入することによって作製された。ウイルス上清を５日後に回収し、３回増幅して、ウイルス力価を増加させた。Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることによって組換えタンパク質を生成させた。４８時間の感染後、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解緩衝剤（ＰＢＳ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ  ０．１％、ＤＴＴ  ２０ｍＭ、グリセリン１０％、プロテアーゼ阻害剤）に再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。溶解物を遠心分離によって除去し、Ｎｉｃｈｅｌアフィニティーカラムに充填した。徹底した洗浄後、組換えタンパク質をＴＥＶ（登録商標）プロテアーゼと一緒に温置することによって切断し、溶出させた。
【００９０】
ＰＬＫ−１キナーゼ活性阻害剤の生化学アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力をトランスリン酸化アッセイによって求めた。
【００９１】
特定のペプチド又はタンパク質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下で、また、それ自体の最適な緩衝剤及び補因子の存在下で、その特異的セリン−トレオニン又はチロシンキナーゼによってトランスリン酸化する。
【００９２】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識（ｃｏｌｄ）ＡＴＰ及び放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換Ｄｏｗｅｘ樹脂によって捕捉する。次いで、樹脂は、重力によって反応プレートの底部に沈降する。
【００９３】
続いて、リン酸化基質を含む上清を抜き取り、計数プレートに移し、次いでβ計数によって評価する。
【００９４】
試薬／アッセイ条件
ｉ．  Ｄｏｗｅｘ樹脂調製
ウェット樹脂５００ｇ（ＳＩＧＭＡ、特注で調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １ｘ８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈する。
【００９５】
樹脂を沈降させ（数時間）、次いで上清を廃棄する。
【００９６】
２、３日間上記のように３回洗浄後、樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、ペレット１体積当たり１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝剤２体積を添加する。次いで、ｐＨを測定する。ｐＨは約３．００にすべきである。洗浄した樹脂は１週間以上安定であり、貯蔵樹脂を、使用するまで４℃で維持する。
【００９７】
ｉｉ．  キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
キナーゼ緩衝剤は、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３、及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭβ−グリセロリン酸で構成された。
【００９８】
ｉｉｉ  アッセイ条件
キナーゼアッセイを、４０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、３ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び８５ｍｉｃｒｏＭ基質アルファカゼイン、ＳＩＧＭＡ、＃Ｃ−３２４０の存在下で、最終酵素濃度ＰＬＫ−１  ３ｎＭで実施した。
【００９９】
ロボット化Ｄｏｗｅｘアッセイ
１）  ３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤中で３回実施）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
２）  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒に、３×基質及びＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で実施）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）  ３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
【０１００】
化合物希釈及びアッセイスキームを以下に記述する。
ｉ．  化合物の希釈
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭ原液を９６ウェル１２×８形式マイクロタイタープレートに分配した。
【０１０１】
阻害％試験のために、１ｍＭ、１００ｍｉｃｒｏＭ及び１０ｍｉｃｒｏＭの個々の希釈プレートを１００％ＤＭＳＯを用いて調製し、次いで３×濃度（３０、３及び０．３ｍｉｃｒｏＭ）でｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯで希釈する。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて希釈し、化合物を試験プレートに移す。
【０１０２】
ＩＣ５０を求めるために、化合物を１ｍＭ、１００％ＤＭＳＯ溶液として受け、マイクロタイタープレートの第１のカラム（Ａ１からＧ１）、１００ｍｉｃｒｏＬに添加（ｐｌａｔｅ）する。
【０１０３】
Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、カラムＡ１からＡ１０まで、プレート中の７種類の化合物すべてに対して、水、３％ＤＭＳＯで連続１：３希釈する。標準実験では、全化合物の最高濃度は３０ｍｉｃｒｏＭであり、次いで最終試験混合物で１０ｍｉｃｒｏＭに希釈する。
【０１０４】
ｉｉ．  アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を化合物希釈物（ｄｉｌｕｔｉｏｎ）（３×）５ｍｉｃｒｏＬを用いて調製し、次いで１個の酵素混合物（３×）用貯蔵器及び１個のＡＴＰ混合物（３×）用貯蔵器と一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ。ロボットは、アッセイを開始する１個の３８４チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する１個の９６チップヘッドを有する。）上に置く。運転開始時、ロボットは、ＡＴＰ混合物５ｍｉｃｒｏＬを吸引し、チップ内部に空隙（３ｍｉｃｒｏＬ）を設け、ＰＬＫ１混合物５ｍｉｃｒｏＬを吸引する。プレートへの次の分注によって、ロボット自体によって行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始する。
【０１０５】
この時点で、全試薬について正確な濃度が回復する。
【０１０６】
ロボットは、プレートを室温で６０分間温置し、次いでＤｏｗｅｘ樹脂懸濁液７０ｍｉｃｒｏＬを反応混合物にピペットで移すことによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂の添加直後に実施する。
【０１０７】
全プレートが停止後、別の混合サイクルを、今回は通常のチップを用いて、実施する。次いで、ＡＴＰ捕捉を最大にするために、プレートを約１時間静止させる。この時点で、上清２０ｍｉｃｒｏＬを、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）７０ｍｉｃｒｏＬと一緒に３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移す。５分間環状（ｏｒｂｉｔａｌ）に振とう後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読む。
【０１０８】
ｉｉｉ．  データ解析
一次アッセイの阻害％を提供する、又は二次アッセイ／ヒット確認ルーチンのためのＩＣ５０測定用の１０個の希釈物（ｔｅｎ−ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）の曲線のＳ字形フィッティングを提供する、ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の所内改良バージョンによって、データを解析する。
【０１０９】
Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性阻害剤の生化学アッセイ
インビトロでのキナーゼ阻害アッセイを、ＰＬＫ−１酵素の場合と同様に実施した。
【０１１０】
ｉ．  Ａｕｒｏｒａ−２用キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
キナーゼ緩衝剤は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３、及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで構成された。
【０１１１】
ｉｉ．  Ａｕｒｏｒａ−２（最終濃度）のアッセイ条件
酵素濃度２．５ｎＭ、１０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、１ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、及び４つのＬＲＲＷＳＬＧ繰り返しで構成される８ｍｉｃｒｏＭ基質を用いて、キナーゼアッセイを実施した。
【０１１２】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終体積１００ｍｉｃｒｏＬの緩衝剤（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の１．５ｍｉｃｒｏＭヒストンＨ１基質、２５ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ（０．２ｍｉｃｒｏＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、バキュロウイルスによって同時発現されるＣｄｋ２／サイクリンＡ  ３０ｎｇ、１０ｍｉｃｒｏＭ阻害剤を９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃で１０分間温置後、反応を２０ｍｉｃｒｏＬ  ＥＤＴＡ  １２０ｍＭによって停止させた。
【０１１３】
捕捉：１００ｍｉｃｒｏＬを各ウェルからＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０ｍｉｃｒｏＬ／ウェルＰＢＳ  Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋フリーで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによってろ過した。
【０１１４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣及びＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレート中の完全培地（ＲＰＭＩ１６４０又はＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）に接種し、接種から２４時間後に、０．１％ＤＭＳＯに溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で温置し、７２時間後にプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製造者の指示に従って処理した。
【０１１５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｉｃａｌｌｙ）活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づく均質な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）方法である。ＡＴＰは、発光するルシフェラーゼ・Ｄ−ルシフェリンに基づく系を用いて定量される。発光信号は、培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１１６】
手短に述べると、２５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル試薬溶液を各ウェルに添加し、マイクロプレートを５分間振とう後、照度計によって読む（ｒｅｄ）。発光信号は、培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１１７】
上記阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的には０，６ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０で、著しいＰＬＫ阻害活性を有する結果となった。例として、生化学アッセイにおいてＰＬＫ−１阻害剤として、また、Ａ２７８０細胞増殖アッセイ（ＩＣ５０  ｍｉｃｒｏＭ）において、試験された式（Ｉ）の本発明の幾つかの代表的化合物の実験データを、上記国際公開第０２／１２２４２号、７５ページ、化合物１１２６に記載の従来技術の最も近い化合物と比較して記述した以下の表Ａを参照されたい。
【０１１８】
【表１】
0005415271.tif 000015
【０１１９】
驚くべきことに、本発明の化合物のＰＬＫ−１阻害活性は、基準化合物のＰＬＫ−１阻害活性を著しく上回る結果になった。
【０１２０】
今までのところ、本発明の新規化合物は、上記国際公開第０２／１２２４２号の構造的に最も近い従来技術化合物のＰＬＫ−１阻害活性よりもかなり高いＰＬＫ−１阻害活性を予想外に有し、したがって、療法において、癌などの変化した細胞周期に依存するキナーゼ活性に関連する増殖性障害に対して特に有利である。
【０１２１】
本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することができ、或いは、細胞分裂停止剤又は細胞毒、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法、化学療法計画などの公知の抗癌治療と組み合わせて、投与することができる。
【０１２２】
一定用量として処方する場合には、かかる組合せ製品は、下記投与量範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の別の活性薬剤とを使用する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤と一緒に逐次的に使用することができる。
【０１２４】
ほ乳動物、例えばヒトへの投与に適切な本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重、状態及び投与経路によって決まる。例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適切な投与量は、約１０から約５００ｍｇ／回の範囲で、毎日１から５回であり得る。本発明の化合物は、種々の剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコート錠、溶液剤若しくは懸濁液剤の形で経口的に、坐剤の形で直腸に、非経口的に、例えば、筋肉内に、又は静脈内及び／又は鞘内及び／又は脊髄内の注射若しくは注入によって、投与することができる。
【０１２５】
本発明は、担体又は希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤に付随して、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬剤組成物も含む。
【０１２６】
本発明の化合物を含む薬剤組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、適切な剤形で投与される。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース  サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン  メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム）、起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ）混合物、色素、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩など）及び一般に、無毒の薬理学的に不活性な製薬処方用物質を含み得る。これらの薬剤は、公知の様式で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング方法によって、製造することができる。
【０１２７】
経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳濁液剤及び懸濁液剤であり得る。例として、シロップ剤は、担体として、サッカロース又はサッカロースを、グリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールと一緒に含み得る。
【０１２８】
懸濁液剤及び乳濁液剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０１２９】
静脈内注射又は注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含み得、又は好ましくは、無菌溶液、水溶液、等張性溶液、食塩水の形であり得、又はプロピレングリコールを担体として含み得る。
【０１３０】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。
【０１３１】
本発明をより良く説明するために、本発明を何ら限定することなく、以下の実施例をここで示す。
実施例
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成調製を記述する前に、以下の実施例に記載するように、化合物はすべて、コードシステム（下記表ＩＩＩ参照）によって好都合かつ明白に識別され、その一部はその化学名によって記載かつ示され、一方で、他の一部はその１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＨＰＬＣ／Ｍａｓｓデータ（下記表ＩＶ参照）と一緒にコードシステムによって記載されることに留意すべきである。
【０１３２】
各コードは、特に、式（Ｉ）の単一の特定の最終化合物を識別し、３個の単位Ａ−Ｚ−Ｂからなる。
【０１３３】
特定の各Ａ及びＢ基は、それぞれ以下の表Ｉ及びＩＩで表され、連番が振られる。
【０１３４】
Ｚは、基Ａ及びＢで置換された二価の部分の中核である。
【０１３５】
【化１４】
0005415271.tif 000016
【０１３６】
参照を容易にするために、表Ｉ及びＩＩのＡ及びＢ基のすべてを、分子Ｚの残りの部分とのそれぞれの結合点も示す適切な化学式を用いて識別した。
【０１３７】
したがって、単なる例として、表ＩＩＩのコードＡ１−Ｚ−Ｂ４は、基Ａ１及び基Ｂ４で置換された中心Ｚ核を有する式（Ｉ）の化合物であり、下記構造を示す。
【０１３８】
【表２】
0005415271.tif 000017
0005415271.tif 000018
0005415271.tif 000019
0005415271.tif 000020
0005415271.tif 000021
0005415271.tif 000022
0005415271.tif 000023
0005415271.tif 000024
【０１３９】
上述したように、以下の表ＩＩＩは、コードシステムによって好都合かつ明白に識別された全化合物を示す。
【０１４０】
【表３】
0005415271.tif 000025
0005415271.tif 000026
0005415271.tif 000027
【実施例１】
【０１４１】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
［式（ＩＶ）、Ｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル］。
【０１４２】
国際公開第２００４／０５６８２７号に記載のように調製された３−アミノ−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２．５０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジオキサン（１００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド（０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流させ、６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ  ８０／２０）によって精製して、標記化合物２．１０ｇ（収率５２％）を得た。
【０１４３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４４】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０１４５】
３−［２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
［式（ＩＶ）、Ｒ＝２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ｑ＝カルボキシエチル］。
【０１４６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９６（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）１．４２−１．４５（ｍ、９Ｈ）１．７１−１．７８（ｍ、６Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ、４Ｈ）３．１６（ｓ、３Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ、４Ｈ）３．３７−３．５４（ｍ、４Ｈ）４．２８−４．３８（ｍ、２Ｈ）４．４３（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、２Ｈ）６．９２−６．９４（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、３．９０Ｈｚ、１Ｈ）１１．２１（ｓ、１Ｈ）
【０１４７】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
［式（ＩＶ）、Ｒ＝２−ニトロ−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ｑ＝カルボキシエチル］。
【０１４８】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９６（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．７７（ｓ、６Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、４Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ、４Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ、２Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ、２Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１１．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
３−［２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
［式（ＩＶ）、Ｒ＝２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ｑ＝カルボキシエチル］。
【０１５０】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ７１０（ＭＨ＋）；
【実施例２】
【０１５１】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
［式（Ｖ）、Ｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル］。
【０１５２】
５Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２０ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で６時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をエーテル（３０ｍＬ）で処理した。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで有機溶媒をろ過して、標記化合物１．２７ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
【０１５３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｂｓ、２Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４２−３．３５（ｍ、８Ｈ）、２．８４（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５４】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０１５５】
３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
［式（Ｘ）］。
【０１５６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７５（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
［式（Ｖ）、Ｒ＝２−ニトロ−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル］。
【０１５７】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．７９（ｓ、６Ｈ）２．８３（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、３Ｈ）３．０７−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｔ、Ｊ＝１２．５６Ｈｚ、２Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ、２Ｈ）４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．７８Ｈｚ、２Ｈ）４．４１−４．４３（ｍ、２Ｈ）４．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）１０．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
３−［２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
［式（Ｖ）、Ｒ＝２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル］。
【０１５９】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６（ＭＨ＋）；
３−［２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
［式（Ｖ）、Ｒ＝２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル］。
【０１６０】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【０１６１】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１６２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロフェニルイソシアナート（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。有機相をろ過除去して、標記化合物０．６ｇ（収率８１％）を得た。
【０１６３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１４（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２５０（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６４】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０１６５】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝２−ニトロ−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１６６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３９−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９０及び２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、［式（ＩＶ）、Ｒ＝２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１６８】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ７８３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−［２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１７０】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ７９７（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０１７１】
５−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン）−フェニル、Ａｒ＝２，６−ジフルオロフェニル、Ａ＝ＣＨ２］。
【０１７２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）（２，６−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（０．２６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．４８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１×２０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製して、標記化合物０．４０ｇ（収率６９％）を得た。
【０１７３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８１（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【実施例５】
【０１７４】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｃｏｍｐ．３、Ａ１−Ｚ−Ｂ３）
【０１７５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（１９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．５６当量）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（０．６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６０ｍｉｃｒｏＬ、４．３１ｍｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。３時間後、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−フェニルアミン（０．２２、１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｉｃｒｏＬ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。残留物をメタノール（１６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５／５／０１）によって精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過して、標記化合物０．３７ｇを収率６４％で得た。
【０１７６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【実施例６】
【０１７７】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（Ｃｏｍｐ．１、Ａ１−Ｚ−Ｂ１）
【０１７８】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体をジエチルエーテルで処理し、ろ過して、標記化合物０．２８ｇ（収率７６％）を得た。
【０１７９】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【０１８０】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０１８１】
【表４】
0005415271.tif 000028
0005415271.tif 000029
0005415271.tif 000030
0005415271.tif 000031
0005415271.tif 000032
0005415271.tif 000033
0005415271.tif 000034
【実施例７】
【０１８２】
３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＸＩ）、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１８３】
０℃で冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（４．０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍｌ、６１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロフェニルイソシアナート（３．１６ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎ塩酸水溶液（１×２０ｍＬ）及び塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。有機相をろ過除去して、標記化合物４．５ｇ（収率７１％）を白色固体として得た。
【０１８４】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１２（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｂｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【実施例８】
【０１８５】
３−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＸＩ）、Ａｒ＝２，６−ジフルオロフェニル、Ａ＝ＣＨ２］。
【０１８６】
氷浴で冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（４．５ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．００ｍＬ、６８．８０ｍｍｏｌ）（２，６−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（４．４５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９．１５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の最後に、反応物を室温にし、終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１×５０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（１×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）、最後に塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。有機相をろ過除去して、標記化合物４．５ｇ（収率６９％）を白色固体として得た。
【０１８７】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例９】
【０１８８】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝２−トリフルオロフェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１８９】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．８８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流させ、６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．２２ｇ（収率７１％）を得た。
【０１９０】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９１】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０１９２】
５−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝２−トリフルオロフェニル、Ａｒ＝２，６−ジフルオロフェニル、Ａ＝ＣＨ２］。
【０１９３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９４】
５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝４−メトキシカルボニルフェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１９５】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７４（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９６】
３−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝４−ニトロフェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１９７】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ＋）７３１
３−（３−ニトロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝３−ニトロ，４−フルオロフェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０１９８】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ＋）
【実施例１０】
【０１９９】
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−テレフタルアミド酸（Ｃｏｍｐ．１２７、Ａ６−Ｚ−Ｂ１）
【０２００】
メタノール（５ｍＬ）中の５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加温した。４時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を添加し、水溶液を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物０．３３ｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
【０２０１】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４−１２．４（ｂｓ、２Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０３（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【０２０２】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０２０３】
【表５】
0005415271.tif 000035
【実施例１１】
【０２０４】
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロール［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−テレフタルアミド（Ｃｏｍｐ．２３８、Ａ７２−Ｚ−Ｂ１）
【０２０５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−［５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−テレフタルアミド酸（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１×２０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０／１０／１）によって精製して、標記化合物０．０７ｇ（収率５５％）を得た。
【０２０６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０７】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０２０８】
【表６】
0005415271.tif 000036
0005415271.tif 000037
【実施例１２】
【０２０９】
３−［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（Ｃｏｍｐ．２５２、Ａ８６−Ｚ−Ｂ１）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−ニトロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６Ｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）によって精製して、標記化合物０．２０ｇ（収率７０％）を得た。
【０２１０】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｓ、６Ｈ）２．２１−２．２４（ｍ、３Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ、４Ｈ）３．１０−３．１７（ｍ、４Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）１１．０２（ｓ、１Ｈ）１２．５１（ｓ、１Ｈ）
【実施例１３】
【０２１１】
３−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
［式（ＶＩＩ）、Ｒ＝４−アミノフェニル、Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニル、Ａ＝ＮＨ］。
【０２１２】
還流し続けたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃの溶液に、シクロヘキセン（ｃｉｃｌｏｅｘｅｎｅ）（１ｍＬ）を添加した。反応物を２時間還流させ、触媒をセライトパッドによってろ過除去し、溶媒を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９０／１０）によって精製して、標記化合物０．１６ｇ（収率５６％）を黄色固体として得た。
【０２１３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４１（ｍ、３Ｈ）１．６６（ｓ、６Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｓ、２Ｈ）６．０３（ｓ、２Ｈ）６．６３−６．６７（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、７．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）１０．６０（ｓ、１Ｈ）
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０２１４】
【表７】
0005415271.tif 000038
【実施例１４】
【０２１５】
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−テレフタルアミド（Ｃｏｍｐ．２４２、Ａ７６−Ｚ−Ｂ１）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−［５−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル］−テレフタルアミド酸（０．６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）Ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドロキシルアミン（０．３０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０５Ｎ  ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）、最後に塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ３  ９０／１０）によって精製して、テトラヒドロピラニル中間体を得た。この中間体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を３０分間撹拌し、溶解物（ｓｏｌｖｅｄ）をろ過して、標記化合物３２ｍｇを淡黄色固体として得た（収率４９％）。
【０２１６】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．６９（ｓ、６Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）１１．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０２１７】
【表８】
0005415271.tif 000039
【実施例１５】
【０２１８】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（Ｃｏｍｐ．２５７、Ａ９２−Ｚ−Ｂ１）
１：１  ＤＣＭ／アセトン混合物（２０ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  １９８７，  ５２，  １８００に記載のように調製した）ジメチルジオキシランの０．１Ｍ溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ３／ＮＨ３  ８５／１５／０．２）によって精製して、標記化合物０．２３ｇを白色固体として得た（収率＝７３％）。
【０２１９】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ、６Ｈ）３．０３（ｄ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、２Ｈ）３．１３（ｓ、３Ｈ）３．４２−３．５８（ｍ、４Ｈ）３．７２（ｄ、Ｊ＝１２．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．６２（ｓ、１Ｈ）１２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
５倍過剰のジメチルジオキシランを用いて同様に加工し、反応時間を１２時間に延長して、以下の化合物を調製した。
【０２２０】
【表９】
0005415271.tif 000040
【０２２１】
精製
上記のように調製した式（Ｉ）の本発明の幾つかの化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。操作条件を以下に示す。
【実施例１６】
【０２２２】
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２，６−ジヒドロ−４Ｈピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（Ｃｏｍｐ２６７、Ａ１−Ｚ−Ｂ１２１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロアニリン（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１時間撹拌後、６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩（１８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．９当量）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、４当量）及び追加のＤＣＭ  ２ｍＬ（合計４ｍＬ）。カクテルをＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応ステーション中に置き、連続、同時冷却を施しながら、バイアル内容物を１２５℃で１０分間照射した。１０分間の加熱時間が経過後、溶液を水で２回洗浄した。有機相を収集し、溶媒を減圧除去した。残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、５０℃で６時間撹拌した。溶媒蒸発後、固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物０．０１２ｇを全収率５％で得た。
【０２２３】
ＥＳＩ  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６８（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｂ．ｓ．、３Ｈ）、２．９７−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、２Ｈ）、９．７２（ｂ．ｓ．、１Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
同様に加工して、以下の化合物を調製した。
【０２２５】
【表１０】
0005415271.tif 000041
0005415271.tif 000042
【実施例１７】
【０２２６】
セミ分取ＨＰＬＣ精製を、４本のＲＰ１８Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓカラム（１９×１００ｍｍ、５５μｍ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘ  ４チャネル並列精製システムによって実施した。各精製サイクルのデータを２波長（λ＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ）で監視した。画分の収集は、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって起動された。
【０２２７】
ＨＰＬＣを２５℃で流量２０ｍｌ／ｍｉｎで移動相Ａとして０．１％ギ酸及び２％アセトニトリルを含む水を用い、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用いて実施した。
【０２２８】
２つの溶媒勾配（ａ）又は（ｂ）を用いた。
【０２２９】
ａ）０％Ｂ  １分間、次いで３０％Ｂ  ６分間、最後に１００％Ｂ  ２分間
ｂ）０％Ｂ  １分間、次いで４０％Ｂ  ６分間、最後に１００％Ｂ  ２分間。
【０２３０】
注入体積は１．５ｍＬであった。
【実施例１８】
【０２３１】
上記のように調製された式（Ｉ）の本発明の幾つかの化合物は、ＨＰＬＣ／Ｍａｓｓ技術、したがって保持時間（ｒ．ｔ．）及び質量［Ｍ＋Ｈ］＋によっても特徴づけられた。
【０２３２】
操作条件を以下に示す。
【０２３３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５  ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理は、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ４．０及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ３．５ソフトウェアによってなされた。
【０２３４】
ＨＰＬＣを２５℃で流量１ｍＬ／ｍｉｎでＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（４，６×５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝剤（ｐＨ５．２、酢酸／アセトニトリル９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は１０から９０％Ｂ  ４分間、次いで９０％Ｂ  １分間であった。注入体積は１．５ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２３５】
質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を（ＥＳ＋）の場合３．４８ｋＶ、（ＥＳ−）の場合２．７６ｋＶに設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１５Ｖであり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０２３６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５  ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理は、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ４．０及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ３．５ソフトウェアによってなされた。
【０２３７】
ＨＰＬＣを２５℃で流量１ｍＬ／ｍｉｎでＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（４，６×５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝剤（ｐＨ５．２、酢酸／アセトニトリル９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は１０から９０％Ｂ  ８分間、次いで１００％Ｂ  ２分間であった。注入体積は１．５ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２３８】
質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を（ＥＳ＋）の場合３．４８ｋＶ及び（ＥＳ−）の場合２．７６ｋＶに設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１５Ｖであり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０２３９】
表ＩＶ
【０２４０】
【表１１】
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【配列表】
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