(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
0005466767.tif 000104
［式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−ＳＯ２−およびジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−ＳＯ２−から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分はそれぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−およびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ＮＲ１０Ｒ１２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、単環式シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてよい。）からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよく；
Ｗは、ＮＲ２２、ＯまたはＳであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、４員ないし１４員のシクロヘテロアルキルおよび５員ないし１４員のヘテロアリールから選択される基（該基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）であり；
Ｒ２２は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール−およびジアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される基（該基はそれぞれ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−ＳＯ２−およびジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−ＳＯ２−から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基はそれぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−およびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＢ）
【化２】
0005466767.tif 000105
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−であり；
Ｒ２ｂは、
（i）３員ないし６員のシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および該（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、所望により１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、
（ii）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、該置換アルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、
（iii）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（ここで、該置換アルケニルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、
（iv）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（ここで、該置換アルキニルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、または
（v）ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミンであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｗは、ＮＲ２２、ＯまたはＳ（ここで、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである。）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項２記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化３】
0005466767.tif 000106
［式中、
Ｒ１ａはＦであり；
Ｒ１ｂはＢｒまたはＩであり；
Ｒ２ｂは、
（i）３員ないし６員のシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、所望により１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、
（ii）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、所望によりオキセタニルまたは１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、または
（iii）−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ２２）（ここで、Ｒ２２は、Ｈまたはベンジルである。）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である。］
で示される化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＷがＯである、請求項４記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホンアミド；および
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタン−１−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＷがＳである、請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド；
シクロペンタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；および
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＷがＮＨである、請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；および
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に用いるための、請求項１−１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
対象におけるＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）阻害と関係する疾患、障害または症候群の処置のための医薬の製造を目的とする、
（i）請求項１−１０のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または
（ii）請求項１１記載の医薬組成物
の使用。
【請求項１４】
該対象がヒトであり、該ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）阻害と関係する疾患、障害または症候群が癌である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
該対象がヒトであり、該ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）阻害と関係する疾患、障害または症候群が炎症である、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘテロ環式スルホンアミド化合物およびその医薬組成物、特にＭＥＫのキナーゼ活性の特異的阻害剤であるヘテロ環式スルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、癌および炎症のような過増殖性疾患の治療における該化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
癌および炎症のような過増殖性疾患は、科学界らから多くの注目を浴びており、過増殖性疾患の処置に関して治療的利点を供する化合物の発見が強く望まれている。この点に関して、その疾患の増殖に役割を果たす特定の機序を解明し、かつ標的とする努力がなされている。
【０００３】
１つの興味のある標的は、細胞増殖および分化に重要な役割を果たすことが知られているマイトージェン−活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼカスケードの過活性化である。この経路は、増殖因子がその受容体チロシンキナーゼに結合するとき、活性化され得る。この相互作用は、ＲＡＦと関係するＲＡＳを促進し、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）を介してＥＲＫへのリン酸化カスケードを開始する。この経路の阻害は、過増殖性疾患の処置に有益であることが知られている。ＭＥＫリン酸化のための既知の基質が、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のみであるため、ＭＥＫは魅力的な治療標的である。ＭＥＫ／ＥＲＫの構成的活性化は、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣の原発腫瘍サンプル中に見出された。
【０００４】
ＭＥＫのリン酸化は、ＥＲＫに対するその親和性および触媒作用を増大させ、かつＡＴＰに対する親和性を増大させる。本発明は、ＡＴＰ結合、競合的および／またはアロステリックおよび／または非競合的な機序によるＭＥＫとＥＲＫとの結合の調節によってＭＥＫ活性を阻害する化合物を記載する。
【０００５】
ＭＥＫの活性化は、多くの疾患モデルで実証されており、故に、ＭＥＫの阻害が、痛み（例えば、J. Neurosci. 22:478, 2002； Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005； Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005； および、Mol. Pain. 2:2, 2006に記載の痛みモデルにおける有効性の根拠を参照のこと）:卒中(例えば、J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003；および Brain Res. 996:55, 2004に記載のＭＥＫの阻害による虚血性脳損傷に対する顕著な神経保護の卒中モデルにおける有効性の根拠を参照のこと)；糖尿病(例えば、Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004に記載の糖尿病合併症における根拠を参照のこと)；炎症(例えば、Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000に記載の炎症モデルにおける有効性の根拠を参照のこと)；ならびに、関節炎(例えば、J. Clin. Invest. 116:163. 2006に記載の実験的骨関節症および関節炎における有効性の根拠を参照のこと）のような種々の疾患に治療的利点を有する可能性があり得ることが示唆される。
【０００６】
ＭＥＫの阻害は、いくつかの実験で治療的利点を有する可能性が示されているが、商品化されて使用される化合物の発見が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明は、式（ＩＡ）
【化１】
0005466767.tif 000002
［式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−ＳＯ２−およびジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−ＳＯ２−から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル部分はそれぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−およびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
【０００８】
Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ＮＲ１０Ｒ１２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、単環式シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｃ１−６−ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてよい。）からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてよく；
Ｗは、ＮＲ２２、ＯまたはＳであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ−置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
【０００９】
Ｒ１０およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、４員ないし１４員のシクロヘテロアルキルおよび５員ないし１４員のヘテロアリールから選択される基（該基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）であり；
Ｒ２２は、Ｈであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール−およびジアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される基（該基はそれぞれ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−ＳＯ２−およびジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−ＳＯ２−から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基はそれぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｎ−およびシアノからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）である］
で示されるスルホンアミド化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
ＷがＮＲ２２であるとき、Ｒ２２は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（エテニル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはモルホリニル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（例えば、フェニル−ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはフェニル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール−（例えば、トリル）、ジアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（例えば、ジフェニル−ＣＨ−）であり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキレンまたはアリールは、所望により、リスト１からそれぞれ独立して選択される１個以上の基により置換されていてよい。より好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、ここで、該メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルは、所望により、リスト１から独立して選択される１個以上の基により置換されていてよい。さらにより好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、ここで、該メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルｈ、所望により、リスト１から独立して選択される１個以上の基により置換されていてよい。一態様において、Ｒ２２は、Ｈまたはベンジルである。最も好ましくは、Ｒ２２はＨである。
【００１１】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がメチルである。最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方がＨである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくは、メチル）、またはハロ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）である。より好ましくは、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００１３】
別の態様において、式（ＩＢ）
【化２】
0005466767.tif 000003
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−であり；
Ｒ２ｂは、
（i）３員ないし６員のシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および該（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、所望により１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、
（ii）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、該置換アルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、
【００１４】
（iii）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（ここで、該置換アルケニルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、
（iv）Ｏ、ＳまたはＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む、単環式３員ないし６員のシクロアルキルまたは単環式３員ないし６員のヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（ここで、該置換アルキニルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてよい。）であるか、または
（v）ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミンであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｗは、ＮＲ２２、ＯまたはＳ（ここで、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである。）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【００１６】
さらに別の態様において、式（ＩＣ）
【化３】
0005466767.tif 000004
［式中、
Ｒ１ａはＦであり；
Ｒ１ｂはＢｒまたはＩであり；
Ｒ２ｂは、
（i）３員ないし６員のシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよく、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、所望により１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、
（ii）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、所望によりオキセタニルまたは１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてよい。）であるか、または
（iii）−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ２２）（ここで、Ｒ２２は、Ｈまたはベンジルである。）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
この態様の一面において、ＷはＯである。この態様の別の面において、ＷはＳである。この態様のさらに別の面において、ＷはＮ（Ｒ２２）であり、好ましくはＲ２２はＨである。
【００１８】
好適な代表的化合物（式中、ＷはＯである。）には、
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホンアミド；および
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１９】
好適な代表的化合物（式中、ＷはＳである。）には、
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド；
シクロペンタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；および
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２０】
好適な代表的化合物（式中、ＷはＮＨである。）には、
シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；および
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド；
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２１】
定義
本明細書で用いる用語“アルキル”は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素部分を意味する。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であり得る。例えば、用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を含む一価の、直鎖または分枝鎖脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル（すなわち、アルキル−Ｃ（Ｏ）−）、アルキルアミド（すなわち、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（Ｈ）−）、アルキルチオ（すなわち、アルキル−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（すなわち、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）、アルキルスルホニル（すなわち、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−）、アルキルスルファミル（アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−）、アルキルスルホンアミド（アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−）等のアルキル部分（すなわち、アルキル基）は、上記と同様の定義を有する。“所望により置換されていてよい”が記載されるとき、アルカンラジカルまたはアルキル基は、非置換であるか、または１個以上の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除いて、一般的に１ないし３個の置換基）で置換されていてよい。“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。
【００２２】
用語“アルケニル”は、アルキル基中に少なくとも１個の不飽和基を含むアルキル基を意味する。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブト−２−エニル等である。
【００２３】
用語“アルキレン”は、２個の結合部位を含むアルキル部分を意味する。アルキレン基は、直鎖（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）、または分枝鎖（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−等）であり得る。好適なアルキレン部分は、たった１個ではなく２個の結合部位を有する以外、アルキルについて上記のものと同じである。
【００２４】
用語“アルケニレン”は、２個の結合部位を含むアルケニル部分を意味する。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。好適なアルケニレン部分は、単に１個ではなく２個の結合部位を有する以外、アルケニルについて上記のものと同じである。
【００２５】
用語“アリール”は、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香族性部分を意味する。典型的なアリール基は、６員ないし１４員の芳香族性炭素環式環（複数可）である。縮合芳香環系はまた、部分的または完全飽和シクロアルキルと縮合したフェニルを含み得る。例えば、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２−ジヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロナフタレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニル等である。好ましいアリールはフェニルである。
【００２６】
用語“アリーレン”は、２個の結合部位を有する炭素環式芳香族性部分を意味する。好適なアリーレンは、たった１個ではなく２個の結合部位を有する以外、アリール部分について上記の基類を含む。例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、３，４−ナフチレン、３，５−ナフチレン、３，６−ナフチレン、３，７−ナフチレン等である。縮合アリーレン系の２個の結合部位は、同じ環または異なる環上にあり得る。好ましいアリーレンはフェニレンである。
【００２７】
用語“シクロアルキル”または“部分的または完全飽和シクロアルキル”は、完全に水素化された炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）または部分的に水素化された炭素環式環（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル等）を意味する。特に他に特記しない限り、炭素環式環は、単環（上記の通り）、二環式環（例えば、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエニル等）またはスピロ環(spiral ring)（例えば、スピロ［２．２］ペンタニル等）等であり得る。
【００２８】
用語“シクロアルキレン”または“部分的または完全飽和シクロアルキレン”は、芳香族性ではなく、環中に不飽和部分を含まない（完全に水素化された）または少なくとも１個の不飽和部分を有し（部分的に水素された）、２個の結合部位を含む、炭素環式環を意味する。好適な環系は、たった１個ではなく２個の結合部位を有する以外、部分的または完全飽和シクロアルキルについて上記のものを含む。例えば、１，２−シクロプロピル、１，２−シクロプロプ−１−エニル、１，２−シクロブチル、１，３−シクロブチル、１，２−シクロブト−１−エニル、３，４−シクロブト−１−エニル、３，５−シクロペント−１−エニル、１，４−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，５−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，２−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，３−シクロペンタ−１，３−ジエニル等である。特に他に特記しない限り、炭素環式環は、ビシクロ環およびスピロ環上の２個の結合部位が、同じ環または異なる環上にあり得る、単環、二環式環、またはスピロ環であり得る。例えば、以下の例示を参照のこと。
【化４】
0005466767.tif 000005
【００２９】
用語“ヘテロ環”または“部分的または完全飽和ヘテロ環”は、部分的または完全に水素化された非芳香環を意味し、単環、二環式環（縮合環を含む）またはスピロ環として存在し得る。特に他に特記しない限り、該ヘテロ環式環は、一般的に、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子（好ましくは、１または２個のヘテロ原子）を含む３員ないし１２員の環である。部分的飽和または完全飽和ヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル等のような基を含む。部分的飽和ヘテロ環式環はまた、ヘテロ環式環がアリールまたはヘテロアリール環と縮合した基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または、２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル等）を含む。スピロ環の例は、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル等を含む。
【００３０】
用語“ヘテロアリール”は、５員ないし１０員の芳香環系中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組合せ）を含む芳香族性部分（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル等）を意味する。ヘテロ芳香族性部分は、単環または縮合環系から構成され得る。典型的な単環ヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む９員ないし１０員の環系である。縮合ヘテロアリール環系は、互いに縮合した２個のヘテロアリール環またはアリール（一般的には、フェニル）と縮合したヘテロアリールから構成され得る。
【００３１】
用語“ヘテロアリーレン”は、１個ではなく２個の結合部位を有する、ヘテロアリールを意味する。好適なヘテロアリーレン基は、１個ではなく２個の結合部位を有する、上述のヘテロアリールを含む。
【００３２】
特に他に特記しない限り、用語“本発明の化合物”は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物、およびその塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体、および同位体標識した化合物（重水素置換体を含む）、ならびに固有の性質により形成される形態（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を意味する。
【００３３】
詳細な説明
本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用である化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の化合物は、特に本明細書に包含される記載に照らして、化学分野の当業者に周知の方法と同様の方法を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）のような供給業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, New York(1967−1999 ed.)または補足資料（Beilstein online databaseによっても利用可能である）を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer−Verlag, Berlinに一般的に記載の方法により製造される）。
【００３５】
本発明は、別の面において、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の製造方法を提供する。例示の目的で、下記の反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例部分を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、本願発明の化合物を合成するために用いられ得ることを認識し得る。特定の出発物質および反応材がスキームに示され、以下に記載されるが、他の出発物質および反応材は、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために容易に代替され得る。さらに、以下に記載の方法により製造される化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を用いて本明細書に照らしてさらに改変され得る。
【００３６】
以下のスキーム１は、どのように本発明の化合物（（１Ａ）、（１Ｂ）および（ＩＣ）、式中、Ｒ１は、二置換フェニルを表す）を製造し得るかを例示する。
【化５】
0005466767.tif 000006
【００３７】
中間体（Ｉ−１ａ）は、記載のアミン（ＳＭ−１）から、好適なプロトン溶媒（例えば、エタノール）中、エチルエトキシカルボニルエタンイミダート塩酸塩（ＳＭ−２、式中、Ｒ＝エチルである）と共に還流することにより製造され得る。次いで、得られた中間体（Ｉ−１ａ）を、非プロトン溶媒（例えば、キシレン）中、活性化マロン酸エステル（例えば、マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル）と共に還流することにより中間体（Ｉ−１ｂ）に変換し得る。次いで、およそ室温ないし約１４０℃の範囲の温度で、そのままで、または適当な非プロトン溶媒（例えば、トルエン）中、中間体（Ｉ−１ｂ）をハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）で処理することにより中間体（Ｉ−１ｂ）に脱離基Ａを挿入して中間体（Ｉ−１ｃ）を形成する。あるいは、中間体（Ｉ−１ｂ）を、非プロトン溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、およそ室温で、適当な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、ノナフルオロブタンスルホニルフルオライドと反応させ得るか、またはおよそ室温ないし溶媒の還流温度までの温度範囲で、適当な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中、適当な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させ得る。あるいは、中間体（Ｉ−１ｂ）を、約−２０℃なしい環境温度の温度範囲で、非プロトン溶媒（ジクロロメタン）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処置し得る。
【００３８】
中間体（Ｉ−１ｄ）を、中間体（Ｉ−１ｃ）から、Buchwald−Hartwig C−N カップリング条件を用いて、好適なアニリン（Ｒ２ｂ−ＮＨ）と反応させて製造し得る。該Buchwald−Hartwig反応は、およそ室温ないし溶媒の還流温度までの温度範囲で、または約７０℃ないし約１５０℃の温度範囲でマイクロ波照射下で、好適な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１．８−ジアゾビシクロ−［５．４．１］ウンデク−７−エンまたは炭酸セシウム）、およびリガンド（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−１’−ｂｉナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリブチルホスフィン）の存在下で行われ得る。次いで、中間体（Ｉ−１ｅ）を、中間体（Ｉ−１ｄ）から、およそ室温ないし溶媒の還流温度までの温度範囲で、プロトン溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させて製造し得る。中間体アジ化アシル（Ｉ−１ｆ）は、中間体（Ｉ−１ｅ）から酸ハロゲン化物を介して（例えば、標準的条件を用いて酸塩化物と処理する）、次いで非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下、アジ化ナトリウムまたはアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）で処理して製造され得る。次いで、中間体（Ｉ−１ｆ）を、クルチウス転移により変換させて、中間体（Ｉ−１ｇ）を得る。
【００３９】
Ｒ２ｂ−スルホニル基を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、所望の塩化スルホニル（Ｒ２ｂ−ＳＯ２−Ｃｌ）と共に処理することにより中間体（Ｉ−１ｇ）に挿入して、中間体（Ｉ−１ｈ）を形成し得る。次いで、最終化合物（Ｉ）を、中間体（Ｉ−１ｈ）を加水分解して製造する。例えば、中間体（Ｉ−１ｈ）を、水性プロトン溶媒（例えば、エタノール／水）中、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で加熱する。
【００４０】
以下のスキーム２は、本発明の化合物（（１Ａ）、（１Ｂ）および（ＩＣ）、式中、Ｒ１は、二置換フェニルを表す）の別の製造法を提供する。
【化６】
0005466767.tif 000007
【００４１】
中間体（Ｉ−２ａ）は、所望のアミン（ＳＭ−１）から、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水またはその混合物）中、溶媒の還流温度までの温度で、等モル量の１，１−ビス（アルキルチオ）−２−ニトロエチレンと処理して製造され得る。プロトン受容体（例えば、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）が反応に用いられ得る。次いで、中間体（Ｉ−２ｂ）は、中間体（Ｉ−１ｂ）の製造について上記のスキームＩに記載のものと同様の条件を用いて製造され得る。同様に、中間体（Ｉ−２ｃ）および（Ｉ−２ｄ）は、中間体（Ｉ−１ｃ）および（Ｉ−１ｄ）のそれぞれについて上記のスキームＩに記載のものと同様の条件を用いて製造され得る。あるいは、中間体（Ｉ−２ｄ）はまた、標準的還元条件を用いて中間体（Ｉ−２ｃ）から製造され得る。例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌでの処理、次いで非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、トリホスゲンとの反応により製造され得る。
【００４２】
中間体（Ｉ−２ｄ）は、当業者に周知の標準的還元条件を用いて、次いで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、所望の塩化スルホニル（Ｒ２ｂ−ＳＯ２−Ｃｌ）と処理して、本発明の化合物（ＩＩ）に直接変換され得る。
【００４３】
あるいは、中間体（Ｉ−２ｄ）のニトロ基を、まずアミノ基に還元し、次いで、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはトリホスゲンと処理して、イミダゾロン中間体（Ｉ−２ｅ）を製造し得る。次いで、中間体（Ｉ−２ｅ）を、好適な溶媒（例えば、ピリジンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、所望の塩化スルホニル（Ｒ２ｂ−ＳＯ２−Ｃｌ）と反応させて、スルホンアミド中間体（Ｉ−２ｆ）を製造し得る。次いで、最終生成物（ＩＩ）を、スキームＩに上記の方法と同様の方法を用いて製造し得る。例えば、中間体（Ｉ−２ｆ）を、水性プロトン溶媒（例えば、エタノール／水）中、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で加熱し得る。
【００４４】
以下のスキーム３は、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｒ６はＨである。）（スキーム３中、式（ＩＩＩ）を意味する。）の製造法を例示する。Ｒ３およびＲ４が両方ともＨであるとき、スキーム３はまた、式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物がどのように製造され得るかを例示する。
【化７】
0005466767.tif 000008
【００４５】
中間体（Ｉ−２ｂ）のＯＨ基を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と処理してトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し得る。次いで、得られた中間体（Ｉ−３ａ）を、当業者に周知の条件（例えば、Buchwald−Hartwig条件）を用いて所望のアリールアミン（ＳＭ−４）と反応させて、中間体（Ｉ−３ｂ）を製造し得る。Buchwald−Hartwig反応の好ましい条件は、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩基（例えば、炭酸セシウム）、およびリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ））の存在下で、中間体（Ｉ−３ａ）および所望のアミン（ＳＭ−４）を反応させることを含む。
【００４６】
次いで、中間体（Ｉ−３ｂ）のトリメチルシリル基を、当業者に周知の方法を用いて所望の置換基で置換し得る。例えば、該トリメチルシリル基を、低温（例えば、約−５０℃）で、不活性雰囲気下、乾燥ＤＣＭ中、中間体（Ｉ−３ｂ）を塩化ヨードおよびテトラフルオロホウ酸銀と反応させて、ヨウ素で置換し得る。次いで、中間体（Ｉ−３ｄ）を、当業者に周知の方法を用いてニトロ基を還元して中間体（Ｉ−３ｃ）から製造し得る。例えば、中間体（Ｉ−３ｃ）を、酸（例えば、塩酸）の存在下、還元剤（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたは塩化錫）と処理し得る。次いで、最終化合物（ＩＩＩ）を、スキーム１および２に記載の方法と同様の方法を用いて製造し得る。例えば、中間体（Ｉ−３ｄ）を、好適な溶媒（例えば、ピリジンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下、所望の塩化スルホニル（Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌ）と反応させる。
【００４７】
上記のスキームに記載の化合物および中間体は、それ自体単離され得るか、またはそれらの対応する塩として単離され得る。例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で示される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；ならびに、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸の塩が含まれる。これらの塩類は、既知の塩形成法により、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物から製造され得る。
【００４８】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物はまた、塩基、特に当業者に周知の薬学的に許容される塩基との塩を形成し得る；好適なかかる塩類には、金属塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンのような、アンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンもしくはヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩類は、既知の塩形成法により式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物から製造され得る。
【００４９】
本発明の化合物がキラル中心を含み得て、異なる異性体形態で存在し得ることは、当業者に認識され得る。本明細書で用いる用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および空間配置が異なる、異なる化合物を意味する。また、本明細書で用いる用語“光学異性体”または“立体異性体”は、本発明の所定の化合物に存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性体構造のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。故に、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。
【００５０】
“エナンチオマー”とは、互いに重ね合わせることのできない鏡像体である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。該用語は、適当なとき、ラセミ混合物を示すために用いられる。
【００５１】
“ジアステレオ異性体”とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn− lngold− Prelog Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋エナンチオマーのとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定されてもよい。絶対配置が未知の分割された化合物には、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性−または左旋性）によって（＋）または（−）を指定することができる。本明細書に記載の所定の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、絶対立体化学という点では、（Ｒ）−または（Ｓ）−で定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび別の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００５２】
他に特に記載されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む全てのかかる可能性のある異性体を包含することを意味する。光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を用いて製造され得るか、または常套技術を用いて分割され得る。該化合物が二重結合を含むとき、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。該化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置をとり得る。全ての互変異性体形態もまた、包含されることが意図される。
【００５３】
水素結合のための受容体およびまたは供与体として作用し得る基を含む本発明の化合物は、好適な共結晶形成体と共に共結晶体を形成し得る。これらの共結晶体は、既知の共結晶形成法により本発明の化合物から製造され得る。かかる方法は、溶液中、結晶化条件下で、本発明の化合物を共結晶形成体と共に粉砕、加熱、共昇華、共融解、または接触させ、そのようにして形成した共結晶体を単離することを含む。好適な共結晶形成体には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものが含まれる。故に、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶体を提供する。
【００５４】
本発明の化合物には、１個以上の原子が同じ原子番号を有する原子で置換されるが、原子量または質量数が、天然で見出される原子数または質量数とは異なる、同位体標識した化合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物に包含されるのに好適な同位元素の例には、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、および３５Ｓのような硫黄の同位体が含まれる。
【００５６】
重水素のようなより重い同位体、すなわち２Ｈでの置換は、より優れた代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらし得、故に、ある状況下では好ましい。
【００５７】
同位体標識した本発明の化合物は、一般的に、当業者に周知の常套法により製造されるか、または以前に用いた標識していない反応材の変わりに好適な同位体標識した反応材を用いて、以下の実施例もしくは製造例に記載の方法と同様の方法で製造され得る。
【００５８】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在し得て、本発明は、溶媒和物形態および非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。本発明の目的に関して、溶媒和物（水和物を含む）は、医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わせた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）（またはその薬学的に許容される塩）の化合物であると考えられる。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物に関する。
【００６０】
好適な添加物は、一般的に、結合剤、非接着剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香味剤、着色剤、流動促進剤、滑剤、防腐剤、吸着剤および甘味剤またはそれらの組合せを含む。
【００６１】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または添加物を混合して製造される。好適な担体、希釈剤および添加物は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／もしくは水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性物質、ゼラチン、油状物、溶媒、水などのような物質を含む。用いる特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物が用いられる方法および目的によって変わってよい。溶媒は、一般的に、哺乳動物ｎ投与されるのに安全であると当業者に認識される溶媒（ＧＲＡＳ物質）に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水のような非毒性の水性溶媒および水に可溶性または水混和性の他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の美しい外観を提供するため、または製剤（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料（perfuming agent）、香味剤および他の既知の添加剤を含み得る。
【００６２】
製剤は、常套の溶解法および混合法を用いて製造され得る。例えば、バルク医薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との複合体））を、１種以上の添加物の存在下で好適な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的に、該医薬の用量調節が容易な投与量剤形を提供し、かつ患者が簡易かつ容易に取り扱える製品を提供するために、医薬投与量剤形に製剤される。
【００６３】
組成物は、一般的に、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ゲル、ローション、歯磨剤、カプセル、エマルジョン、クリーム、スプレー、ドロップ、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル中のエマルジョン、シロップおよびエリキシル剤を含む群から選択される種々の投与量剤形に製剤される。
【００６４】
適用のための医薬組成物（または剤形）は、該薬剤の投与に用いる方法によって変わる種々の方法で包装され得る。一般的には、流通用の製品には、好適な形態でその中に製剤を収納する容器が含まれる。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック製またはガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。該容器はまた、包装内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止構造（tamper−proof assemblage）を含み得る。さらに、該容器は、容器の内容物を記載するラベルがその上に貼着されている。該ラベルは、適切な警告も含み得る。
【００６５】
本発明の化合物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患もしくは状態、ならびにＲａｆ／Ｒａｓ／Ｍｅｋ経路により調節される疾患もしくは状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。
【００６６】
故に、さらなる面として、本発明は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患もしくは状態、またはＭＥＫカスケードにより調節される疾患もしくは状態を処置するための方法であって、治療的有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００６７】
さらなる面として、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌のような増殖性疾患の処置方法に関する。
【００６８】
癌の例には、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；気管支癌、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、肺胞（気管支の）癌、気管支腺癌、リンパ腫、軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）、中皮腫（inesothelioma）、食道扁平上皮細胞癌、平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、胃およびおよび小腸の癌、腺癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、管状腺癌、絨毛腺癌、過誤腫、ウィルムス腫瘍、腎芽細胞腫、白血病、膀胱および尿道の扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫（teratocareinoma）、絨毛癌腫、間質性細胞癌腫、線維腺腫、類腺腫瘍、肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、肝細胞腺癌、血管腫、骨形成性肉腫（osteogenic sarcoma)、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ種（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞癌、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮内膜癌、子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、黒色腫、膣透明細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、異形成母斑（moles dysplastic nevi）、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬および神経芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の化合物はまた、ＭＥＫの過活性と関係する他の疾患または状態の処置にも有用であり得る。故に、さらなる面として、本発明は、異種移植（細胞、皮膚、四肢、臓器または骨髄移植）拒絶；骨関節症；関節リウマチ；嚢胞性線維症；糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）；肝腫大；心肥大；卒中（急性局所的虚血性卒中および全脳虚血のような）；心不全；敗血症性ショック；喘息；慢性閉塞性肺障害；アルツハイマー病；および、慢性もしくは神経障害性疼痛から選択される障害の処置方法に関する。
【００７０】
本発明の目的に関して、用語“慢性疼痛”とは、特発性疼痛、および慢性アルコール依存症に関連する疼痛、ビタミン欠乏症、尿毒症または甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。慢性疼痛は、炎症および術後疼痛を含むが、これに限定されない多くの状態と関係する。
【００７１】
本明細書で用いる用語“神経障害性疼痛”は、炎症、術後疼痛、幻肢痛、灼熱痛(burn pain)、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス性疼痛およびヘルペス後痛、灼熱痛、糖尿病性ニューロパシー、腕神経叢裂離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷、圧迫傷害、組織傷害、手足の切断および末梢神経系と中枢神経系の間の神経傷害を含むが、これらに限定されない多数の状態と関係する。
【００７２】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染を処置するための抗ウイルス剤としても有用であり得る。
【００７３】
本発明の化合物はまた、再狭窄、乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎、自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置にも有用であり得る。
【００７４】
任意の例において、本発明の化合物を少なくとも１個のさらなる製剤（または処置剤）（例えば、抗癌剤または典型的に化学療法に用いる補助療法剤）と併用投与することは有利であり得る。本発明の化合物は、１個以上の他の治療剤（複数可）と同時に投与されるか、またはその前もしくは後に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、同じかまたは異なる投与経路で個別に投与されるか、または他の薬剤（複数可）として同じ医薬組成物中に共に存在してよい。
【００７５】
例えば、本発明の化合物は、化学療法剤、例えば、ドセタキセル（Sanofi−Aventisによって商品名タキソテール（登録商標）として販売）、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンのような細胞分裂阻害剤、および他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１個以上の薬剤と併用して同時、連続または個別に投与され得る。
【００７６】
かかる併用剤は、治療において、相乗的活性を含む顕著な利点を供し得る。
【００７７】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と併用して有利に用いられ得る。かかる抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ＬＢＨ５８９のようなヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ＲＡＤ００１のようなｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に用いられる化合物；ＰＫＣ４１２のようなＦｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Conforma TherapeuticsのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０およびＡＵＹ９２２のようなＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ）；GlaxoSmithKlineからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはCombinatoRxからのペンタミジン／クロルプロマジンのような、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＢＥＺ２３５のようなＰＩ３Ｋ阻害剤；ＲＡＦ２６５のようなＲＡＦ阻害剤；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖抗体または他の化学療法化合物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、別のまたは加えて、それらは、外科手術、電離放射線法、光線力学的療法、移植術を含む他の腫瘍処置法と組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に用いられ得るか、または放射線増感剤としても用いられ得る。また、抗炎症処置および／または抗増殖処置において、抗炎症剤との併用が包含される。抗ヒスタミン剤原薬、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとも併用し得る。
【００７８】
本明細書で用いる用語“アロマターゼ阻害剤”とは、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に市販される形態で例えば投与され得る。フォルメスタンは、例えば、商品名ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に市販される形態で例えば投与され得る。ファドロゾールは、例えば、商品名ＡＦＥＭＡの下に市販される形態で例えば投与され得る。アナストロゾールは、例えば、商品名ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に市販される形態で例えば投与され得る。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはＦＥＭＡＲの下に市販される形態で例えば投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に市販される形態で例えば投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、ホルモン受容体陽性の腫瘍、例えば乳癌の処置に有用である。
【００７９】
本明細書で用いる用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を遮断する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に市販される形態で例えば投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば商品名ＥＶＩＳＴＡの下に市販される形態で例えば投与され得る。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載の通り製剤され得るか、または例えば商品名ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に市販される形態で例えば投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、エストロゲン受容体陽性の腫瘍、例えば乳癌の処置に有用である。
【００８０】
本明細書で用いる用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害し得る何れかの物質に関し、ニルタミド（商品名ニランドロン（登録商標）およびアナンドロン（登録商標）の下に販売されている）、フルタミド（商品名Fulexin（商標）の下に市販されている）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、それらに限定されず、それらは、例えばＵＳ４，６３６，５０５に記載の通りに製剤され得る。
【００８１】
本明細書で用いる用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に開示され、例えば商品名ＺＯＬＡＤＥＸの下に市販されている形態で投与され得る。アバレリクスは、例えば、ＵＳ５，８４３，９０１に開示される通りに製剤され得る。
【００８２】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類縁体、９−ニトロカンプトテシンおよびその高分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含むが、それらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に市販されている形態で例えば投与され得る。トポテカンは、例えば商品名ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００８３】
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（nemorubicin）、アントラキノン系のミトキサトロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドを含むが、それらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に市販されている形態で例えば投与され得る。テニポシドは、例えば商品名ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に市販されている形態で例えば投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはアドリアマイシンの下に市販されている形態で例えば投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ＺＡＶＥＤＯＳの下に市販されている形態で例えば投与され得る。ミトキサトロンは、例えば商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００８４】
本明細書で用いる用語“微小間作用化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチンならびにエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、それらに限定されない、微小管安定剤、微小管不安定剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、タキソールの下に市販されている形態で例えば投与され得る。ドセタキセルは、例えば商品名タキソテールの下に市販されている形態で例えば投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．の下に市販されている形態で例えば投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。ディスコデルモリドは、例えばＵＳ５，０１０，０９９に開示の通りに得られる。また、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体も包含される。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
【００８５】
本明細書で用いる用語“アルキル化化合物”には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるが、それらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名ＨＯＬＯＸＡＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００８６】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”とは、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示の酪酸ナトリウムＬＤＨ５８９のような化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよびその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩が含まれる。それには、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡならびにＵＳ６，５５２，０６５に記載の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８７】
本明細書で用いる用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンのようなＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート、およびペメトレキセドのような葉酸アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名ＸＥＬＯＤＡの下に市販されている形態で例えば投与され得る。ゲムシタビンは、例えば商品名ＧＥＭＺＡＲの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００８８】
本明細書で用いる用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、それらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に市販されている形態で例えば投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００８９】
本明細書で用いる用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない。
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示される化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；
【００９０】
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に記載される化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
【００９１】
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ParkeDavisからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、ＵＳ５，０９３，３３０に記載されるそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に記載されるもののようなイソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；
【００９２】
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物には、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンが含まれる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（ｍｗ＜１５００）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロンニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、よりとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン）からなる群から選択される何れかの化合物；
【００９３】
ｋ）受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ホモ−またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体であり、また特に、ＷＯ ９７／０２２６６（例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３、またとりわけ、ＷＯ ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ ９６／３３９８０（例えば、化合物 ＺＤ１８３９）、およびＷＯ ９５／０３２８３（例えば、化合物 ＺＭ１０５１８０）において、一般的かつ具体的に開示されている、それらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(商標)）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、そしてＷＯ ０３／０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；
【００９４】
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とする、またはＨＧＦに結合する抗体。
【００９５】
さらに、抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは関連のない、別の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（サロミド(THALOMID)）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００９６】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、トコフェロールまたはトコトリエノールである。
【００９７】
本明細書で用いる用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で用いる用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＥＦＯＳの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名ＳＫＥＬＩＤの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名ＡＲＥＤＩＡの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えば商品名ＦＯＳＡＭＡＸの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に市販されている形態で例えば投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ＺＯＭＥＴＡの下に市販されている形態で例えば投与され得る。
【００９９】
本明細書で用いる用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシムロリムス（Rapamune）、エベロリムス（Certican(商標))、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１００】
本明細書で用いる用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。該用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１０１】
本明細書で用いる用語“生物学的反応修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンを意味する。
【０１０２】
本明細書で用いる用語“Ｒａｓ発癌性イソ型（例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓ）の阻害剤”は、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いる用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とする、低下するまたは阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１０４】
本明細書で用いる用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１０５】
本明細書で用いる用語“プロテオソーム阻害剤”は、プロテオソームの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。プロテオソームの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物には、例えばボルテゾミブ（ベルケイド）およびＭＬＮ ３４１が含まれる。
【０１０６】
本明細書で用いる用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ”阻害剤）は、コラーゲンペプチド模倣体および非ペプチド模倣体阻害剤、テトラゾリル誘導体、例えば、ヒドロキサム酸ペプチド模倣体阻害剤 バチマスタットおよびその経口的に生物学的利用が可能な類縁体 マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、それらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で用いる用語“血液系悪性疾患の処置に用いる化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；および、ＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１０９】
本明細書で用いる用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介するＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含むが、これに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；および、ラディシコールである。
【０１１０】
本明細書で用いる用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ（Herceptin）、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス（erbitux）、ベバシズマブ（Avastin）、リツキシマブ（リツキサン）、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０））および２Ｃ４抗体を含むが、これに限定されない。抗体とは、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、ならびにそれらが所望の生物学的活性を示す限りの抗体断片を意味する。
【０１１１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に関して、式（Ｉ）の化合物は、標準的白血病治療と併用して、とりわけＡＭＬの処置に用いられる治療と併用して用いられ得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビジン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２のようなＡＭＬの処置に有用な他の薬剤と併用して投与され得る。
【０１１２】
本明細書で用いる用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類縁体を含む。また、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリン類縁体も含む。
【０１１３】
本明細書で用いる用語“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０（パシレオチド）のようなソマトスタチン受容体を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。
【０１１４】
腫瘍細胞傷害法は、電離放射線のような方法を意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁波（Ｘ線およびγ線等）または電磁粒子（αおよびβ粒子等）のいずれかを生じる電磁放射線を意味する。電磁放射線は、放射線治療を提供するが、これに限定されず、当技術分野で既知であるHellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248−275 (1993)を参照のこと。
【０１１５】
本明細書で用いる用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
【０１１６】
本明細書で用いる用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと併用される）および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類縁体を意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953−961 (1994)に記載の、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１１７】
本明細書で用いる用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５，４６１，０７６に開示される化合物を含むが、これに限定されない。
【０１１８】
また、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209−5218 (1999)； Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765−14770 (1996)に記載のもの； Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209−3214 (1998)に記載のもの；ならびにMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14−21 (1999) に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315−328 (1994)に記載のアンジオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277−285 (1997)に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または、抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマクジェン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンギオジム（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）も含む。
【０１１９】
本明細書に記載の“光線力学的療法”は、光感作化合物として既知の任意の化学物質を使用して、癌を処置するまたは予防する療法を意味する。光線力学的療法の例には、例えば、ビスダイン(ＶＩＳＵＤＹＮＥ)およびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置が含まれるが、これに限定されない。
【０１２０】
本明細書に用いる“血管新生抑制ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管形成を阻止または阻害する化合物を意味する。
【０１２１】
コルチコステロイドを含む移植片は、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１２２】
“他の化学療法化合物”には、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的反応修飾剤、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または、他のもしくは未知の作用機序を有する種々の化合物もしくは化合物類が含まれるが、これに限定されない。
【０１２３】
コード番号、一般名または商品名で同定される活性化合物の構造は、現行版の標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から得られる。
【０１２４】
本明細書の開示内に言及される参照の引用は何れも、引用された文献が、本発明の特許性に影響を与えることのない先行技術であることが認められ、理解され得る。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、以下の薬剤のクラス：抗ＩＬ−１剤、例えば、アナキンラ；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、例えば抗ＩＬ−６ Ｒ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、抗ＩＬ−１７ Ａｂ、抗ＩＬ−１２ Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０ Ａｂ；ＣＴＬ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の異動を調節する薬剤、例えば、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子の調節剤、例えば、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４の阻害剤、から選択される１個以上の好適な活性剤と同時に、別個に、または連続して併用投与され得る。
【０１２６】
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１−５００ｍｇまたは約１−２５０ｍｇまたは約１−１５０ｍｇまたは約０．５−１００ｍｇ、または約１−５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。一般的に、経口投与に好適な一日投与量は、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、化合物、その医薬組成物または組合せ剤の治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、処置すべき障害または疾患またはその重症度によって変わることが、当業者に理解され得る。当分野の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を防止する、処置する、または阻止するのに必要とされる各活性成分の有効量を容易に決定し得る。
【０１２７】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離器官、組織およびそれらの調製物を用いてインビトロおよびインビボ検定で確認できる。本発明の化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でインビトロにて、および例えば懸濁液または水溶液として、経腸的、非経腸的、有利には静脈内、経動脈的にインビボにて用いられ得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度ないし１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路によって変わるが、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１２８】
一般的に、治療的有効量の本発明の化合物は、処置の必要な患者に投与される。本発明の化合物の用語“治療的有効量”は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患の進行の遅滞もしくは遅延、または疾患の予防などを生じさせ得る本発明の化合物の量を意味する。
【０１２９】
さらなる別の態様において、哺乳動物における癌の処置方法としては、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１３０】
本明細書で用いる用語“対象”は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
【０１３１】
本明細書で用いる用語“阻害する”、“阻害”または“阻害し”は、所定の状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。
【０１３２】
本明細書で用いる用語、何らかの疾患または障害を“処置し”、“処置する”またはその“処置”は、（i）該疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患または少なくとも１種のその臨床症状の発生を停止または低減すること）；（ii）患者によって認識され得ないものを含む少なくとも１個の身体的パラメーターを軽減または改善すること；または（iii）疾患または障害の発症または発生または進行の予防または遅延を意味する。一般的に、用語“処置する”または“処置”は、疾患、状態または障害を治療するための患者のマネージメントおよびケアを意味し、症状または合併症の発生の予防、症状または合併症の緩解、または疾患、状態または障害の排除のための本発明の化合物の投与を含む。
【０１３３】
本明細書で用いる、対象は、かかる対象が、処置によって生物学的、医学的または生活の質における利点を受け得る処置を“必要とする”こと（好ましくは、ヒト）である。
【０１３４】
本発明の別の面は、アポトーシスを増強するために治療における同時、個別または連続使用を目的とした併用製剤として、本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療剤（または、医薬品）を含む製品である。
【０１３５】
本発明の併用治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって製造および／または剤形化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤（または医薬品）は、（i）医師に併用製品が渡される前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ii）投与直前に医師自身によって（または、医師の指示に従って）；（iii）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与中に、患者自身において、併用治療に共に用いられ得る。
【０１３６】
従って、本発明は、ＭＡＰキナーゼ経路を阻害することにより疾患または状態を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、該薬剤は、別の治療剤と併用投与するために製造される。本発明はまた、別の治療剤の使用を提供し、個々で、該薬剤は、本発明の化合物と他の治療剤の併用剤として投与される。
【０１３７】
本発明の態様は、以下の実施例に記載される。しかしながら、本発明の態様は、これらの実施例の特定の記載に限定されることなく、その他の変形が既知であるか、または本明細書の記載から明らかであることが、当業者に理解され得る。
【実施例】
【０１３８】
実施例
本明細書で用いる以下の略語は、対応する意味を有する：
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシナミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１３９】
実施例１
シクロプロパンスルホン酸［１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１Ａ）の合成：
【化８】
0005466767.tif 000009
【０１４０】
中間体２−ニトロ−エテン−１，１−ジチオ−ルのカリウム塩（Ｉ−１ａ）の合成：
【化９】
0005466767.tif 000010
エタノール性ＫＯＨ（１４８ｇ、２．６４ｍｏｌ）を、二硫化炭素（２００ｇ、２．６３ｍｏｌ）およびニトロメタン（１６１ｇ、２．６３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４００ｇの生成物を得た（７１．５％収率）。
【０１４１】
中間体１，１−ビス−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテン（Ｉ−１ｂ）の合成：
【化１０】
0005466767.tif 000011
ヨウ化メチル（２２７ｇ、１．５９８ｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、２−ニトロ−エテン−１，１−ジチオール（１５０ｇ、０．７０４ｍｏｌ）のカリウム塩の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を氷水でクエンチした；形成した沈殿を集め、乾燥させて、９０ｇの生成物を得た（７７．５％収率）。
【０１４２】
中間体１−ベンジル−２−ニトロメチレン−イミダゾリジン（Ｉ−１ｃ）の合成：
【化１１】
0005466767.tif 000012
エタノール（２００ｍＬ）を、１，１−ビス−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテン（１４．５ｇ、０．０８７８ｍｏｌ）およびＮ１−ベンジル−エタン−１，２−ジアミン（１２ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、還流温度で２時間加熱した。反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１０％ ＭｅＯＨ）でモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルに溶解した。形成した沈殿を集め、酢酸エチルで洗浄し、１３ｇの生成物を得た（７４．７％収率）。
1H NMR(DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.9(br s, 1H), 7.5−7.2(m, 5H), 6.6(s, 1H), 4.5(s, 2H), 3.7−3.5(m, 4H)。
【０１４３】
中間体１−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１ｄ）の合成：
【化１２】
0005466767.tif 000013
キシレン（１５ｍＬ）を、１−ベンジル−２−ニトロメチレン−イミダゾリジン（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）および２−メチル−マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（２．３９ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、還流温度で２時間加熱した。反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、５％ ＭｅＯＨ）でモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物をエタノールに溶解した。形成した沈殿を集め、エタノールで洗浄して、９００ｍｇの生成物を得た（６５．６９％収率）。
1H NMR（CDCl3、300MHz) δ: 11.5（br s, 1H), 7.4−7.2（m, 5H), 4.6（s, 2H), 4.2−4.0（m, 2H), 4.0−3.8（m, 2H), 1.9（s, 3H)。
【０１４４】
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（Ｉ−１ｅ）の合成：
【化１３】
0005466767.tif 000014
トリフリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物（２．８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、−７８℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を、ＤＣＭと水の間に分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、２．５ｇの生成物を得た（８９％収率）。
1H NMR（CDCl3, 300 MHz) δ : 7.4−7.32（m, 3H), 7.27−7.2（m, 2H), 4.6（s, 2H), 4.23−4.13（t, 2H), 3.91−3.8（t, 2H), 2.1（s, 3H)。
【０１４５】
中間体１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１ｆ）の合成：
【化１４】
0005466767.tif 000015
酢酸パラジウム（１２９ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５３８ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物に窒素を３０分間通気した。次いで、トルエン（２０ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（２．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１．１５ｇ、０．００６ｍｏｌ）を添加し、反応フラスコにさらに１５分間、再び窒素を通気した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製して、１．３ｇの生成物を得た（４８％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.05（br s, 1H), 7.5（dd, 1H), 7.4−7.25（m, 5H), 7.21−7.15（d, 1H), 6.6（t, 1H), 4.5（s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.9(t, 2H), 1.6(s, 3H)。
【０１４６】
中間体８−アミノ−１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１ｇ）の合成：
【化１５】
0005466767.tif 000016
亜鉛（４１４ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中、１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（５００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、４００ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１４７】
表題化合物；シクロプロパンスルホン酸［１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１Ａ）の合成：
塩化シクロプロパンスルホニル（２５４ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）中、８−アミノ−１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（４００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの生成物を得た（６％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ : 8.4−8.35（br s, 1H), 7.5（dd, 1H), 7.4−7.25（m, 5H), 7.2（d, 1H), 6.5（t, 1H), 5.0（d, 1H), 4.8（d, 1H), 4.1−4.0（m, 1H), 3.9（d, 1H), 3.6−3.5（m, 1H), 2.3（d, 1H), 1.6（s, 3H),1.3（s, 1H), 0.9−0.7（m, 4H), 0.5−0.4（m, 1H).  LCMS: 98.98%, m／z＝547(M+1) HPLC: 97.95％。
【０１４８】
実施例２
シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２Ａ）の合成：
【化１６】
0005466767.tif 000017
三臭化ホウ素（２０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、シクロプロパンスルホン酸［１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１Ａ：３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を、メタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、４％メタノール）により精製して、７ｍｇの生成物を得た（２８％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ : 7.2（d, 1H), 7.1（d, 1H), 6.5−6.4（m, 2H), 5.9−5.8（m, 1H), 5.7−5.6（br s, 1H), 4.95（d, 1H), 4.3（t, 2H), 3.8（t, 2H), 2.45−2.35（m, 1H), 2.05−2.0（d, 2H), 1.8（s, 3H), 1.12（d, 3H).  LCMS: 74.36%, m／z＝457(M+1)   HPLC: 97.7％。
【０１４９】
実施例３
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（３Ａ）の合成：
【化１７】
0005466767.tif 000018
【０１５０】
中間体１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−３ａ）の合成：
【化１８】
0005466767.tif 000019
トルエン（１５ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（Ｉ−１ｅ：５００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．３ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３６７ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）の存在下、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（２２１ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）と反応させ、反応混合物を１時間加熱還流した。反応後処理により、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製して、４００ｍｇの生成物を得た（７４．４８％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.0（br s, 1H), 7.4（d, 1H), 7.45−7.2（m, 5H), 7.1（d, 1H), 6.65（t, 1H), 4.5（s, 2H), 4.15（t, 2H), 3.9（t, 2H), 1.6（s, 3H), 0.3（s, 9H)。
【０１５１】
中間体１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−３ｂ）の合成：
【化１９】
0005466767.tif 000020
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（４００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、−５０℃で１０分間、予め窒素を通気したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＡｇＢＦ４（５００ｍｇ）に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、−５０℃で３０分間撹拌した。次いで、これにＩＣｌ（０．８５ｍＬ）を添加し、撹拌を、−５０℃、窒素雰囲気下で、さらに１時間継続した。反応混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン中、６５％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をアンモニア溶液で洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それをジエチルエーテルで洗浄して２５０ｍｇの生成物を得た（５６．１％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ : 8.0（br s, 1H), 7.5（d, 1H), 7.4−7.2（m, 6H), 6.5（t, 1H), 4.5（s, 2H), 4.2（t, 2H), 4.0（t, 2H), 1.6（s, 3H).  LCMS: 83.8%, m／z＝521(M+1)。
【０１５２】
中間体８−アミノ−１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−３ｃ）の合成：
【化２０】
0005466767.tif 000021
Ｉ−１ｇの製造に関する実施例１に記載の方法に従い、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（２８０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、亜鉛（２１１ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）と反応させて、２５０ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１５３】
中間体シクロプロパンスルホン酸［１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−３ｄ）の合成：
【化２１】
0005466767.tif 000022
実施例１Ａの製造に関して記載の方法に従い、ピリジン（４ｍＬ）中、８−アミノ−１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、塩化シクロプロパンスルホニル（１４４ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）と反応させて、粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製して、４０ｍｇの生成物を得た（１３．２％収率）。
ＬＣＭＳ：８３．８％、ｍ／ｚ＝５９５．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
表題化合物；シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（３Ａ）の合成：
実施例２Ａの製造に関して記載の方法に従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、シクロプロパンスルホン酸［１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（４０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（０．０２５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、４％メタノール）により精製して、３ｍｇの生成物を得た（９．０９％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.4（br s, 1H), 7.6（d, 1H), 7.4（d, 1H), 7.2（br s, 1H), 7.0（br s, 1H), 6.4（t, 1H), 4.0（t, 2H), 3.8（t, 4H), 2.1（s, 1H),1.6（s, 3H), 0.8（s, 4H).  LCMS: 94.3%, m／z＝504.8(M+1).  HPLC: 87.6％。
【０１５５】
実施例４
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（４Ａ）の合成：
【化２２】
0005466767.tif 000023
【０１５６】
中間体７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−４ａ）の合成；
【化２３】
0005466767.tif 000024
酢酸（２０ｍＬ）中、ＨＢｒを、１−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１ｆ：１．４ｇ）に添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を、氷水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６５％酢酸エチル）により精製して、６００ｍｇの生成物を得た（５４．５％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 9.6（br s, 1H), 9.0（s, 1H), 7.6（d, 1H), 7.4（s, 1H), 6.8（t, 1H), 4.1（t, 2H), 3.9（t, 2H), 1.6（s, 3H)。
【０１５７】
中間体７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｂ）の合成：
【化２４】
0005466767.tif 000025
ＢＯＣ無水物（２１ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中、７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（３５ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、３０ｍｇの生成物を得た（６８．１８％収率）。
1H NMR（CDCl3, 300 MHz) δ: 7.8（s, 1H), 7.3（d, 1H), 7.1（d, 1H), 6.5（t, 1H), 4.3−4.2（m, 4H), 1.8（s, 3H), 1.5（s, 9H)。
【０１５８】
中間体８−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｃ）の合成：
【化２５】
0005466767.tif 000026
亜鉛（２８４ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）を、水およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３１０ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、１５０ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１５９】
中間体８−（１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｄ）の合成：
【化２６】
0005466767.tif 000027
塩化１−アリル−シクロプロパンスルホニル（１２１ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、１２０ｍｇの生成物を得た（６０．６％収率）。
【０１６０】
中間体７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホニルアミノ］−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｅ）の合成：
【化２７】
0005466767.tif 000028
ＯｓＯ４（０．１ｍｇ、０．００００２ｍｏｌ）を、水およびＴＨＦ（３ｍＬ）中、８−（１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３５ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１０％ＭｅＯＨ）でモニターした。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮し、７５ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６１】
表題化合物：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（４Ａ）の合成：
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホニルアミノ］−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１０％ＭｅＯＨ）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、２５ｍｇの生成物を得た（３９．５８％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.5−8.3（br s, 1H), 7.5（dd, 1H), 7.2（d, 1H), 7.1（s, 1H), 7.0−6.8（t,1H), 5.1−4.9（s, 1H), 4.7（t, 1H), 4.5（t, 1H), 4.2−4.0（q, 2H), 3.7−3.5（m, 4H), 2.3（d, 1H), 1.8−1.6（q, 2H), 1.6（s, 4H), 1.2−0.9（m, 4H)
LCMS: 98.58%, m／z＝533.0(M+2)  HPLC: 97.31％。
【０１６２】
実施例５
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（５Ａ）の合成：
【化２８】
0005466767.tif 000029
【０１６３】
中間体７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−５ａ）の合成：
【化２９】
0005466767.tif 000030
酢酸（３０ｍＬ）中、ＨＢｒを、１−ベンジル−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−３ｂ：２．５ｇ）に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性とし、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、１．５ｇの生成物を得た（７５％収率）。
【０１６４】
中間体７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｂ）の合成：
【化３０】
0005466767.tif 000031
ＢＯＣ無水物（７６１ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３０ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮し、９００ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６５】
中間体８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｃ）の合成：
【化３１】
0005466767.tif 000032
亜鉛（２９６ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）を、水およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３２２ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、３５０ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６６】
中間体８−（１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノ）−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｄ）の合成：
【化３２】
0005466767.tif 000033
１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド（２５９ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製して、１２５ｍｇの生成物を得た（２７．７％収率）。
【０１６７】
中間体８−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホニルアミノ］−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｅ）の合成：
【化３３】
0005466767.tif 000034
ＯｓＯ４（０．００４ｇ、０．００００２ｍｏｌ）を、水およびＴＨＦ（３ｍＬ）中、８−（１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノ）−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３４ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１０％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮して、８０ｍｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６８】
表題化合物：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（５Ａ）の合成：
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、８−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホニルアミノ］−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１５％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、５％メタノール）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの生成物を得た（１４．７％収率）。
1H NMR（DMSO−D6, 300 MHz) δ: 8.4−8.3（br s, 1H), 7.5（d, 1H), 7.3（d, 1H), 7.1（s, 1H), 7.0−6.9（br s, 1H), 6.3（t, 1H), 5.1−4.9（br s, 1H), 4.8−4.6（br s, 1H), 3.7−3.5（m, 3H), 1.6（s, 3H), 1.3−1.2（br s, 2H), 1.1−1.0（m, 4H)
LCMS: 98.58%, m／z＝578.9(M+1)  HPLC: 97.67％。
【０１６９】
実施例６
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（６Ａ）の合成：
【化３４】
0005466767.tif 000035
【０１７０】
中間体８−（３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホニルアミノ）−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−６ａ）の合成：
【化３５】
0005466767.tif 000036
中間体（Ｉ−５ｄ）の製造に関して記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｃ：３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホニルクロライド（２７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製して、２５０ｍｇの生成物を得た（４５．３％収率）。
1HNMR（400MHz, DMSO−D6): δ 7.68−7.64（br s, 1H), 7.58（d, 1H), 7.50（s, 1H), 7.40−7.24（m, 6H), 6.35（t, 1H), 4.32（s, 2H), 4.30−4.00（m, 4H), 3.80（t, 1H), 3.51−3.40（m, 1H), 2.30−2.20（br s, 2H), 2.10−1.90（m, 2H), 1.70（s, 3H), 1.50（s, 9H)。
【０１７１】
中間体３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−６ｂ）の合成：
【化３６】
0005466767.tif 000037
塩酸ジオキサン（３ｍＬ）を、８−（３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホニルアミノ）−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、５％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を濃縮した；濃縮物をＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２０ｍｇの生成物を得た（５５．８％収率）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４．８（Ｍ＋１）。
【０１７２】
表題化合物；３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（６Ａ）の合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌを、０℃で、１Ｍ ＢＣｌ３（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、５％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの生成物を得た（２９．４％収率）。
1HNMR（400MHz, DMSO−D6): δ 8.26−8.22（br s, 1H), 7.6（d, 1H), 7.33（d, 1H), 7.32−7.28（br s, 1H), 6.83−6.80（br s, 1H), 6.3（t, 1H), 4.1（t, 2H), 3.75（t, 1H), 3.6（t, 2H), 3.4−3.3（m, 2H), 2.4−2.3（br s, 2H), 2.1−2.0（m, 2H), 1.6（s, 3H).  LCMS: 95.3%, m／z＝534.7（M+1).  HPLC: 97.2％。
【０１７３】
実施例７
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（７Ａ）の合成：
【化３７】
0005466767.tif 000038
【０１７４】
中間体２−ニトロメチレン−オキサゾリジン（Ｉ−７ａ）の合成：
【化３８】
0005466767.tif 000039
ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）中、１，１−ビス−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテン（Ｉ−１ｂ：２０ｇ、１２．１３ｍｏｌ）の沸騰溶液に添加した。これにエタノールアミン（７．４ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１２時間、加熱還流した。反応混合物をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を濃縮し、３００ｍＬの水を添加し、結果物を濾過した。濾液をさらに濃縮し、その後、アセトンを添加した。反応混合物を１時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。アセトン層を濃縮して、４．１ｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 9.9（s, 1H), 6.6（s, 1H), 4.6（t, 2H), 3.7（t, 2H)。
【０１７５】
中間体７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｂ）の合成：
【化３９】
0005466767.tif 000040
２−ニトロメチレン−オキサゾリジン（３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、キシレン（５０ｍＬ）中、２−メチル−マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（１２ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、１２５℃で１時間かけて、少しずつ添加した。得られた混合物を１２５℃で５時間加熱した。反応混合物をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、１．５ｇの生成物を得た（３０％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 11.1（s, 1H), 5.0（t, 2H), 4.2（t, 2H), 1.85（s, 3H)。
【０１７６】
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（Ｉ−７ｃ）の合成：
【化４０】
0005466767.tif 000041
トリフリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物（２．７８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１時間かけて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をＤＣＭと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製して、０．５ｇの生成物を得た（２０．６％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 5.0（t, 2H), 4.25（t, 2H), 2.0（s, 3H)。
【０１７７】
中間体７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｄ）の合成：
【化４１】
0005466767.tif 000042
Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物にアルゴンで３０分間通気した。これに、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコをさらに１５分間再びアルゴン通気した。反応混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をセライトベットを通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、０．２５ｇの生成物を得た（４５．８％収率）。
1HNMR（400MHz, DMSO−D6): δ 8.25（s, 1H), 7.1−7.3（m, 2H), 6.7（t, 1H), 4.95（t, 2H), 4.25（t, 2H), 1.7（s, 3H), 0.25（s, 9H)。
【０１７８】
中間体７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｅ）の合成：
【化４２】
0005466767.tif 000043
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）および一塩化ヨウ素（０．８ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−５０℃で３０分間、予め窒素で脱気したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、テトラフルオロホウ酸銀（０．４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。次いで、これに２０ｍＬのチオ硫酸ナトリウムを添加し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、０．２ｇの生成物を得た（７０％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 8.6（s, 1H), 7.2−7.6（m, 2H), 6.45（t, 1H), 5.0（t, 2H), 4.45（t, 2H), 1.65（s, 3H)。
【０１７９】
中間体８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ）の合成：
【化４３】
0005466767.tif 000044
濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．１５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸溶液で塩基性とし、セライトを通して濾過した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．０８ｇの粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１８０】
表題化合物：シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（７Ａ）の合成：
シクロプロパンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ピリジン（１ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、３ｍｇの生成物を得た（３％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.3−7.4（m, 1H), 6.85（s, 1H), 6.35（t, 1H), 5.7（s, 1H), 4.8（t, 2H), 4.35（t, 2H), 1.75（s, 3H), 0.9−1.1（m, 4H)。
【０１８１】
実施例８
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（８Ａ）の合成：
【化４４】
0005466767.tif 000045
【０１８２】
中間体２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−８ａ）の合成：
【化４５】
0005466767.tif 000046
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、乾燥ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．０８ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニルクロライド（５７ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（中ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製して、５１ｍｇの生成物を得た（２１％収率）。
ＬＣＭＳ：９５．０６％、ｍ／ｚ＝６２５．９（Ｍ＋１）。
【０１８３】
表題化合物；２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（８Ａ）の合成：
２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．０５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下、エタンチオール（０．０５ｇ、０．００１ｍｏｌ）中、ＢＦ３・ＥｔＯ２（０．３４ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２−３％ＭｅＯＨ）により精製して、１１ｍｇの生成物を得た（２７％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 8.8（s, 1H), 7.6−7.1（m, 3H), 6.35（t, 1H), 4.8−4.6（m, 3H), 4.2（t, 2H), 2.1（s, 1H), 1.65（s, 3H), 1.5−1.4（m, 1H), 0.9−0.8（m, 2H).  LCMS: 94.35%, m／z＝536（M+1) HPLC: 89％。
【０１８４】
実施例９
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（９Ａ）の合成：
【化４６】
0005466767.tif 000047
【０１８５】
中間体１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−９ａ）の合成：
【化４７】
0005466767.tif 000048
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、乾燥ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．４６ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド（０．２５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、０．１９ｇの生成物を得た（３０％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.3−7.4（m, 1H), 6.85（s, 1H), 6.35（t, 1H), 5.6−5.8（m, 2H), 5.2−5.3（m, 2H), 4.85（t, 2H), 3.85（t, 2H), 2.8（d, 2H), 1.75（s, 3H), 1.25（t, 2H), 0.8（t, 2H)。
【０１８６】
中間体１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−９ｂ）の合成：
【化４８】
0005466767.tif 000049
四酸化オスミウム（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、０．１２ｇの生成物を得た（６３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）。
【０１８７】
表題化合物；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（９Ａ）の合成：
水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中、１０％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２−４％ＭｅＯＨ）により精製して、７０ｍｇの生成物を得た（５８％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 8.75（s, 1H), 7.2−7.4（m, 3H), 6.25（t, 1H), 4.75（t, 2H), 4.45−4.6（m, 1H), 4.25（t, 2H), 3.5−3.6（m, 2H), 2.1（t, 2H), 1.6(s, 3H), 0.7−0.9（m, 4H).  HPLC: 90％。
【０１８８】
実施例１０
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１０Ａ）の合成：
【化４９】
0005466767.tif 000050
四酸化オスミウム（８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−９ａ：０．０４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）により精製して、０．００５ｇの生成物を得た（１１％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.25（m, 3H), 6.9（s, 1H), 6.32（t, 1H), 5.3（s, 1H), 4.8（t, 2H), 4.35（t, 2H), 4.1−3.9（m, 1H), 3.6−3.4（m, 3H), 2.25−2.30（m, 1H), 1.75（s, 3H), 0.8−0.7（m, 5H).  LCMS: 97.5%, m／z＝580.1（M+1)  HPLC: 97.67％。
【０１８９】
実施例１１
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１１Ａ）の合成：
【化５０】
0005466767.tif 000051
【０１９０】
中間体１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−１１ａ）の合成：
【化５１】
0005466767.tif 000052
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．３５ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニルクロライド（０．３４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、０．２７ｇの生成物を得た（５０％収率）。
LCMS: 88.4%, m／z＝625.8（M+1).  HPLC: 80.3％。
【０１９１】
表題化合物；１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１１Ａ）の合成：
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．２７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．９４ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの生成物を得た（２６％収率）。
1HNMR（400MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.6−6.5（t, 1H), 4.9−4.8（t, 2H), 4.4−4.3（t, 2H), 4.0−3.9（s, 2H), 1.7（s, 3H), 1.2（t, 2H), 1.0−0.9（t, 2H).  LCMS: 98.7%, m／z＝535.7（M+1).  HPLC: 99.32％。
【０１９２】
実施例１２
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１２Ａ）の合成：
【化５２】
0005466767.tif 000053
【０１９３】
中間体１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−１２ａ）の合成：
【化５３】
0005466767.tif 000054
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（５ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．５ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）を、１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホニルクロライド（０．３９ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）と反応させて、粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、０．２３ｇの生成物を得た（２８％収率）。ＬＣＭＳ：９３．０１％、ｍ／ｚ＝６５４．０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：７４．６％。
【０１９４】
表題化合物；１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１２Ａ）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．２３ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、０℃で、１Ｍ ＢＣｌ３（０．１２ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、４％ＭｅＯＨ）により精製して、７０ｍｇの生成物を得た（３６％収率）。
1HNMR（400MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.5−6.4（t, 1H), 4.9−4.8（t, 2H), 4.4−4.3（t, 2H), 3.6−3.5（t, 2H), 2.1−2.0（m, 2H), 1.75（s, 3H), 1.7−1.6（m, 2H), 1.2−1.1（m, 2H), 0.9−0.8（t, 2H).  LCMS: 96.73%, m／z＝563.9（M+1).  HPLC: 95.14％。
【０１９５】
実施例１３
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１３Ａ）の合成：
【化５４】
0005466767.tif 000055
【０１９６】
中間体３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−１３ａ）の合成：
【化５５】
0005466767.tif 000056
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（４ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホニルクロライド（０．１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、１９５ｍｇの生成物を得た（２３．８％収率）。
【０１９７】
表題化合物；３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１３Ａ）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１８０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１Ｍ ＢＣｌ３（０．８６ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、４％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇの生成物を得た（３０％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.36（t, 1H), 6.46−6.40（m, 1H), 4.87（t, 2H), 4.48（dd, 1H), 4.38（t, 2H), 4.17−4.08（m, 1H), 3.57−3.48（m, 1H), 2.63−2.55（m, 2H), 2.35−2.24（m, 2H), 1.73（s, 3H).  LCMS: 91.1%, m／z＝535.9（M+1).  HPLC: 96.2％。
【０１９８】
実施例１４
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１４Ａ）の合成：
【化５６】
0005466767.tif 000057
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（４ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、シクロブタンスルホニルクロライド（２７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、２６ｍｇの生成物を得た（５％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40（d, 1H), 7.40−7.30（d, 1H), 6.50−6.40（t, 1H), 4.90−4.80（t, 2H), 4.40−4.30（t, 2H), 4.10−3.90（m, 1H), 2.50−2.40（m, 2H), 2.40−2.30（m, 2H), 2.10−1.90（m, 2H), 1.80−1.70（s, 3H).  LCMS: 96%, m／z＝519.9（M+1).  HPLC: 96.5％。
【０１９９】
実施例１５
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド（１５Ａ）の合成：
【化５７】
0005466767.tif 000058
中間体ブチル−３−オキソシクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−１５ａ）の合成：
【化５８】
0005466767.tif 000059
クロロクロム酸ピリジニウム（１０．３ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ブチル ３−ヒドロキシシクロブタン−１−スルホナート（５ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製して、２．８ｇの生成物を得た（５８％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 4.4−4.3（t, 3H), 4.0−3.9（m, 1H), 3.7−3.6（m, 2H), 3.5−3.4（m, 2H), 1.8−1.7（q, 2H), 1.5−1.4（q, 2H), 1.0−0.9（t, 3H)。
【０２００】
中間体ジエチル−２−（３−（ブトキシスルホニル）シクロブチリデン）マロナート（Ｉ−１５ｂ）の合成：
【化５９】
0005466767.tif 000060
ＴｉＣｌ４（０．５ｍＬ、４．８５４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＣＣｌ４（５ｍＬ）の溶液に添加した。これに、０℃で、ブチル ３−オキソシクロブタン−１−スルホナート（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．３８ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ピリジン（０．７８ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）でモニターした。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１３％酢酸エチル）により精製して、２００ｍｇの生成物を得た（２５％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 4.3−4.2（m, 6H), 4.0−3.9（m, 1H), 3.7−3.5（m, 4H), 1.8−1.7（q, 2H), 1.5−1.4（q, 2H), 1.3（t, 6H), 1.0−0.9（t, 3H)。
【０２０１】
中間体ブチル−３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−１５ｃ）の合成：
【化６０】
0005466767.tif 000061
ボラン−ＤＭＳ（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ジエチル ２−（３−（ブトキシスルホニル）シクロブチリデン）マロナート（０．２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ手、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、７０％酢酸エチル）により精製して、０．１３ｇの生成物を得た（７４％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 4.2（t, 2H), 3.9−3.6（m, 4H), 2.5−2.4（m, 2H), 2.4−2.3（m, 2H), 2.1−1.9（m, 3H), 1.7−1.6（m, 2H), 1.5−1.4（q, 2H), 1.0−0.9（t, 3H).
LCMS: 99%, m／z＝266（M+1)。
【０２０２】
ブチル ３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−１５ｄ）の合成：
【化６１】
0005466767.tif 000062
中間体Ｉ−２５ａ（以下）に記載のものと同様の反応条件、方法および後処理を用いて、ブチル ３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（０．１３ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、臭化ベンジル（０．１３ｍＬ、１．０７５ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８％酢酸エチル）により精製して、０．０７ｇの生成物を得た（７８％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.4−7.2（m, 10H), 4.5−4.4（d, 4H), 4.2−4.1（t, 2H), 3.5−3.4（d, 4H), 3.6−3.8（m, 1H), 2.5−2.3（m, 5H), 2.0−1.9（m, 1H), 1.7−1.6（m, 2H), 1.4−1.3（m, 2H), 1.0−0.9（t, 3H).  LCMS: 87%, m／z＝446（M+1)。
【０２０３】
中間体カリウム ３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−１５ｄ）の合成：
【化６２】
0005466767.tif 000063
中間体Ｉ−２５ｂ（以下）に記載のものと同様の反応条件、方法および後処理を用いて、ブチル ３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＫＳＣＮ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ−水混合物（２ｍＬ）と反応させて、０．０７ｇの生成物を得た（８３％収率）。
1HNMR（DMSO−d6, 300MHz): δ 7.4−7.2（m, 10H), 4.4−4.3（m, 4H), 3.4−3.3（m, 4H), 3.0（m, 1H), 2.1−1.9（m, 2H), 1.9−1.6（m, 4H)。
【０２０４】
中間体３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホニルクロライド（Ｉ−１５ｆ）の合成：
【化６３】
0005466767.tif 000064
中間体Ｉ−２５ｃ（以下）に記載のものと同様の反応条件、方法および後処理を用いて、カリウム ３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホナート（０．５ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（０．２２ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８％酢酸エチル）により精製して、０．３２ｇの生成物を得た（６８％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.4−7.2（m, 10H), 4.5−4.4（m, 4H), 4.2（m, 1H), 3.5−3.4（m, 4H), 2.6−2.4（m, 4H), 2.1−1.9（m, 1H)。
【０２０５】
中間体３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド（Ｉ−１５ｇ）の合成：
【化６４】
0005466767.tif 000065
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．２２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２ｍＬ）中、３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）シクロブタン−１−スルホニルクロライド（０．２１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製して、０．３ｇの生成物を得た（７１％収率）。ＬＣＭＳ：８０％、ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋１）。
【０２０６】
表題化合物；３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド（１５Ａ）の合成：
３−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタン−１−スルホンアミド（０．３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間、１Ｍ ＢＣｌ３（１．１ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中、８％メタノール）により精製して、６０ｍｇの生成物を得た（２６％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5（d, 1H), 7.4（d, 1H), 6.5（t, 1H), 4.4−4.3（t, 2H), 3.9（ m, 1H), 3.6−3.5（m, 5H), 2.5−2.3（m, 2H), 2.3−2.2（m, 3H), 1.7（s, 3H), 1.7−1.6（m, 2H).  LCMS: 90.98%, m／z＝593.9（M+1).  HPLC: 95.12％。
【０２０７】
実施例１６
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホンアミド（１６Ａ）の合成：
【化６５】
0005466767.tif 000066
中間体（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル −メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１６ａ）の合成：
【化６６】
0005466767.tif 000067
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．６ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（２５ｍＬ）中、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（２ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、得られた反応物を、０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）によりモニターした。反応物を、氷−水に注ぎ、３０分間撹拌し、形成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２．５ｇの生成物を得た（５０％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.8（d, 2H), 7.4（d, 2H), 4.4（m, 4H), 4.1（s, 2H), 2.5（s, 3H), 1.3（s, 3H).  LCMS: 99.13%, m／z＝256（M+1)。
【０２０８】
中間体３−メチル−３−（チオシアナトメチル）オキセタン（Ｉ−１６ｂ）の合成：
【化６７】
0005466767.tif 000068
ＫＳＣＮ（０．７５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応物を８５℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によりモニターした。反応物を、減圧下で濃縮して、１．７ｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２０９】
中間体（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホニルクロライド（Ｉ−１６ｃ）の合成：
【化６８】
0005466767.tif 000069
３−メチル−３−（チオシアナートメチル）オキセタン（１．７ｇ）の冷却水溶液（１０ｍＬ）に、０℃で３０分間、塩素ガスを通してパージした。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によりモニターした。反応物を、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を重硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．３ｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 4.7（d, 2H), 4.5−4.4（d, 2H), 4.2（s, 2H), 1.7（s, 3H)。
【０２１０】
表題化合物；Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホンアミド（１６Ａ）の合成：
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．２ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３ｍＬ）中、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホニルクロライド（０．１３ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの生成物を得た（９％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5（d, 1H), 7.4（d, 1H), 6.5（t, 1H), 4.9−4.8（t, 2H), 4.7（d, 2H), 4.40−4.35（t, 2H), 4.3（d, 2H), 3.6（s, 2H), 1.8（s, 3H), 1.6（s, 3H).  LCMS: 92.56%, m／z＝549.5（M+1).  HPLC: 92.40％。
【０２１１】
実施例１７および１８
Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホンアミド（１７Ａ）の合成：
【化６９】
0005466767.tif 000070
【０２１２】
中間体２−（オキセタン−３−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１７ａ）の合成：
【化７０】
0005466767.tif 000071
中間体（Ｉ−１６ａ）の製造について記載のものと同様の反応条件および方法を用いて、２−（オキセタン−３−イル）エタノール（１ｇ、６．９４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．９ｇ、１０．４１６ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。反応物を、氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）により精製して、１ｇの生成物を得た（４０％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.8（d, 2H), 7.4（d, 2H), 4.7（t, 2H), 4.4（t, 2H), 4.0（t, 2H), 3.1−3.0（m, 1H), 2.5（s, 3H), 2.1−2.0（m, 2H)。
【０２１３】
中間体３−（２−チオシアナートエチル）オキセタン（Ｉ−１７ｂ）の合成：
【化７１】
0005466767.tif 000072
中間体（Ｉ−１６ｂ）の製造について記載のものと同様の反応条件、方法および後処理を用いて、２−（オキセタン−３−イル）エチル ４−メチル−ベンゼンスルホナート（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、ＫＳＣＮ（０．７５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、１．７ｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２１４】
中間体２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホニルクロライド（Ｉ−１７ｃ）の合成：
【化７２】
0005466767.tif 000073
中間体（Ｉ−１６ｃ）の製造について記載のものと同様の反応条件、方法および後処理を用いて、水（１０ｍＬ）中、３−（２−チオシアナートエチル）オキセタン（１ｇ）を、塩素ガスで３０分間パージして、０．４ｇの生成物を得て（５６％収率）、それを次工程のために精製および特性分析した。
【０２１５】
表題化合物；Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホンアミド（１７Ａ）の合成：
実施例７Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および方法を用いて、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−７ｆ：０．２ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３ｍＬ）中、２−（オキセタン−３−イル）エタンスルホニルクロライド（０．１８ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中、３％メタノール）により精製して、２０ｍｇの化合物（１７Ａ）（９％収率）および３ｍｇの加水分解された副生成物（化合物（１７Ｂ）を得た。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5（d, 1H), 7.4（d, 1H), 6.4（t, 1H), 4.9−4.8（m, 4H), 4.4（m, 4H), 3.1（m, 3H), 2.2（m, 2H), 1.8（s, 3H).  LCMS: 100%, m／z＝549.8（M+1).  HPLC: 95.97％。
【０２１６】
実施例１７Ａの副生成物：Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタン−１−スルホンアミド（１８Ａ）の合成：
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5（d, 1H), 7.4（d, 1H), 6.5（t, 1H), 4.8（t, 2H), 4.4（t, 2H), 3.6−3.4（m, 4H), 3.2（m, 2H), 1.9（m, 2H), 1.8（s, 3H), 1.75（m, 1H).  LCMS: 89%, m／z＝568（M+1).  HPLC: 90.96％。
【０２１７】
実施例１９
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１９Ａ）の合成：
【化７３】
0005466767.tif 000074
【０２１８】
中間体２−ニトロメチレン−チアゾリジン（Ｉ−１９ａ）の合成：
【化７４】
0005466767.tif 000075
ＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、１，１−ビス−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテン（Ｉ−１ｂ：１．４５ｇ、８．８０２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタンチオール（１ｇ、８．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物をＴＬＣ（ヘキサン中、７０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、７０％酢酸エチル）により精製して、０．６ｇの生成物を得た（３１％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 9.2−9.1（br s, 1H), 7.2−7.1（br s, 1H), 4.0−3.6（d, 2H), 3.5−3.1（d, 2H).  LCMS purity: 99.93%, m／z＝147（M+1)。
【０２１９】
中間体７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｂ）の合成：
【化７５】
0005466767.tif 000076
キシレン（８０ｍＬ）中、２−ニトロメチレン−チアゾリジン（７．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２−メチル−マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（２３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに入れ、該フラスコを３時間加熱還流した。反応混合物をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を冷却し、濃縮して、ＤＣＭと水の間に分配させた。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０℃で一晩維持した。形成した固体を集め、ヘキサンおよびエーテルで洗浄して、５．３ｇの生成物を得た（４６％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 11.2（s, 1H), 4.7−4.6（t, 2H), 3.5−3.4（t, 2H), 2.1−2.0（s, 3H).  LCMS: 100%, m／z＝229(M+1)。
【０２２０】
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（Ｉ−１９ｃ）の合成：
【化７６】
0005466767.tif 000077
トリフルオロメタンスルホン酸（triflic）無水物（３．４ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２．５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を−７０℃および−５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸溶液でクエンチした。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、０．９ｇの生成物を得た（３８％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 4.7−4.6（t, 2H), 3.5−3.4（t, 2H), 2.1−2.0（s, 3H)
LCMS: 100%, m／z＝361(M+1)。
【０２２１】
中間体７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｄ）の合成：
【化７７】
0005466767.tif 000078
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ６−メチル−８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１１０℃で３時間、トルエン（３０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（０．５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、０．７５ｇの生成物を得た（７６％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 9.0−8.9（br s, 1H), 7.3−7.1（m, 2H), 6.8−6.6（t, 1H), 4.7−4.5（t, 2H), 3.4−3.3（t, 2H), 1.8−1.7（s, 3H), 0.3−0.2（s, 9H)
LCMS: 97.55%, m／z＝393.9（M+1)。
【０２２２】
中間体７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｅ）の合成：
【化７８】
0005466767.tif 000079
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、−６０℃で、予め窒素で脱気したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、テトラフルオロホウ酸銀（０．７４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を−６０℃で３０分撹拌した。これに一塩化ヨード（１．３ｍＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を−６０℃ないし−５０℃でさらに３０分継続した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、セライトを通して濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮＨ３溶液、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製して、０．４５ｇの生成物を得た（８０％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 8.9（s, 1H), 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.5（t, 1H), 4.8−4.6（t, 2H), 3.5−3.3（t, 2H), 1.8−1.7（s, 3H)
ＬＣＭＳ：９８．６％、ｍ／ｚ＝４４５．９（Ｍ−１）。
【０２２３】
中間体８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ）の合成：
【化７９】
0005466767.tif 000080
濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。反応をＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸溶液で塩基性化し、セライトを通して濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．０９ｇの生成物を得た（９０％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.3（d, 1H), 7.2−7.1（d, 1H), 6.3−6.2（t, 1H), 5.8（s, 1H), 4.5（t, 2H), 3.4−3.3（t, 2H), 2.8−2.6（br s, 2H), 1.8−1.7（s, 3H)。
LCMS: 89.9%, m／z＝417.9（M+1)。
【０２２４】
表題化合物；シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（１９Ａ）の合成：
シクロプロパンスルホニルクロライド（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（１ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、５％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、１％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの生成物を得た（２２％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.4−6.2（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 3.6−3.5（t, 2H), 2.7−2.6（m, 1H), 1.8−1.7（s, 3H), 1.1−1.0（m, 4H).  LCMS: 100%, m／z＝522（M+1)  HPLC: 98.8％。
【０２２５】
実施例２０
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２０Ａ）の合成：
【化８０】
0005466767.tif 000081
【０２２６】
中間体１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−２０ａ）の合成：
【化８１】
0005466767.tif 000082
ピリジン（３ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド（０．１５ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製して、０．２１ｇの生成物を得た（５２％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.3（d, 1H), 7.3−7.2（d, 1H), 6.8（br s, 1H), 6.3−6.2（t, 1H), 5.85−5.7（m, 1H), 5.65（s, 1H), 5.2−5.15（d, 1H), 5.15（s, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 3.5−3.4（t, 2H), 2.8−2.7（d, 2H), 1.8−1.7（t, 3H), 0.9−0.8（m, 4H)。
LCMS: 100%, m／z＝562（M+1)。
【０２２７】
表題化合物；１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２０Ａ）の合成：
実施例４の中間体（Ｉ−４ｄ）の製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．０５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メトキシモルホリン−Ｎ−オキシド（１０．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．２ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、２％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇの生成物を得た（２２％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 8.9−8.8（s, 1H), 7.6−7.5（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 7.3−7.2（s, 1H), 6.4−6.3（t, 1H), 4.5−4.3（t, 2H), 3.7−3.6（m, 1H), 3.5−3.2（m, 6H), 2.3−2.2（d, 1H), 1.8−1.6（m, 1H), 1.6（s, 3H), 1.2−1.0（m, 4H).
LCMS: 91.7%, m／z＝595.9（M+1).  HPLC: 90.8％。
【０２２８】
実施例２１
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２１Ａ）の合成：
【化８２】
0005466767.tif 000083
【０２２９】
中間体２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−２１ａ）の合成：
【化８３】
0005466767.tif 000084
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニルクロライド（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製して、０．２６ｇの生成物を得た（８６％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.2（m, 7H), 7.0−6.9（s, 1H), 6.3−6.2（t, 1H), 5.9（s, 1H), 4.6−4.4（m, 4H), 3.6−3.3（m, 2H), 2.6−2.5（m, 1H), 1.9−1.8（m, 1H), 1.7（s, 3H), 1.4−1.2（m, 1H ), 1.2−1.1（m, 2H), 0.9−0.8（m, 1H )。
LCMS: 100 %, m／z＝642（M+1)；  HPLC: 92.8％。
【０２３０】
表題化合物；２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２１Ａ）の合成：
２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、エタンチオール（０．１ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）中、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．３９ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中、１０％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、４％ＭｅＯＨ）により精製して、２５ｍｇの生成物を得た（３１％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5−7.45（d, 1H), 7.4−6.3（d, 1H), 6.4−6.3（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 3.6−3.5（m, 4H), 2.6−2.5（m, 1H), 1.8−1.7（s, 3H), 1.7−1.6（m, 1H), 1.3−1.2（m, 1H), 1.1−1.0（m, 1H).  LCMS: 96.2%, m／z＝551.9（M+1)。
HPLC: 97.19％。
【０２３１】
実施例２２
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２２Ａ）の合成：
【化８４】
0005466767.tif 000085
【０２３２】
中間体１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−２２ａ）の合成：
【化８５】
0005466767.tif 000086
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニルクロライド（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製して、０．２１ｇの生成物を得た（７０％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.3（d, 1H), 7.25−7.1（d, 7H), 6.3−6.2（t, 1H), 6.1（s, 1H), 4.6−4.5（t, 4H), 3.9−3.8（s, 2H), 3.4−3.3（t, 2H), 1.7（s, 3H), 1.5−1.4（t, 1H), 1.3−1.2（t, 2H), 1.0−0.9（t, 1H).  LCMS: 100%, m／z＝642（M+1)。
HPLC: 90.5％。
【０２３３】
表題化合物；１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２２Ａ）の合成：
実施例２１Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．７９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．２ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を４０℃で６時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、１００ｍｇの生成物を得た（５５％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.6−7.3（dd, 2H), 6.6−6.5（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 4.0−3.8（s, 2H), 3.5−3.4（t, 2H), 1.65（s, 3H), 1.4−1.2（m, 2H), 0.9−0.8（t, 2H).
LCMS: 100%, m／z＝551.7（M+1).  HPLC: 94.13％。
【０２３４】
実施例２３
Ｎ−［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド（２３Ａ）の合成：
【化８６】
0005466767.tif 000087
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミノスルホニルクロライド（７６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、２％ＭｅＯＨ）により精製して、０．０８ｇの生成物を得た（３２％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 8.8（s, 1H), 7.6−7.5（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 7.3−7.2（s, 1H), 6.4−6.2（t, 1H), 4.5−4.3（t, 2H), 3.5−3.4（t, 2H), 2.9−2.6（s, 6H), 1.65−1.55（s, 3H).  LCMS: 98.4%, m／z＝524.9（M+1).  HPLC: 92.8％。
【０２３５】
実施例２４
シクロペンタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２４Ａ）の合成：
【化８７】
0005466767.tif 000088
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−ｍｅｔｉｈｙｌ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、シクロペンタンスルホニルクロライド（１０６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３ｇの生成物を得た（１１％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.4−6.3（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 3.7−3.6（t, 1H), 3.6−3.5（t, 2H), 2.2−2（s, 4H), 1.8−1.55（m, 7H).  LCMS: 100%, m／z＝549.8（M+1).  HPLC: 92.41％。
【０２３６】
実施例２５
３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２５Ａ）の合成：
【化８８】
0005466767.tif 000089
【０２３７】
中間体ブチル ３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−２５ａ）の合成：
【化８９】
0005466767.tif 000090
６０％ＮａＨ（０．９５ｇ、２．５２（ＣＨ２）２ＣＨ３ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ブチル ３−ヒドロキシシクロブタン−１−スルホナート（０．３５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、得られた反応物を、室温で３０分間撹拌した。これに臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、４％酢酸エチル）により精製して、０．２ｇの生成物を得た（５０％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.6−7.4（m, 5H), 4.5（s, 2H), 4.3（t, 3H), 4.2−4.1（m, 1H), 3.6−3.4（m, 1H), 2.8−2.5（m, 4H), 1.8−1.7（q, 2H), 1.5−1.4（q, 2H), 1.1−1.0（t, 3H).  LCMS: 91.3%, m／z＝298（M+1)。
【０２３８】
中間体カリウム ３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−スルホナート（Ｉ−２５ｂ）の合成：
【化９０】
0005466767.tif 000091
ＤＭＥ−水混合物（１：１比、４ｍＬ）中、ＫＳＣＮ（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびブチル ３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−スルホナート（０．１８ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、８５℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によりモニターした。反応物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をエーテルで洗浄して、０．１１ｇの生成物を得た（７０％収率）。
1HNMR（DMSO−d6, 300MHz): δ 7.4−7.2（bs, 5H), 4.4−4.3（s, 2H), 3.9−3.7（m, 1H), 2.9−2.7（m, 1H), 2.4−2.2（m, 2H), 2.1−1.9（m, 2H).  LCMS: 99.03%, m／z＝280（M+1)。
【０２３９】
中間体３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−スルホニルクロライド（Ｉ−２５ｃ）の合成：
【化９１】
0005466767.tif 000092
ＰＯＣｌ３（０．３４ｍＬ、３．５５８ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、カリウム ３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−スルホナート（０．５ｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．５５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）によりモニターした。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、８％酢酸エチル）により精製して、０．１５ｇの生成物を得た（３８％収率）。
1HNMR（CDCl3, 300MHz): δ 7.4−7.1（m, 5H), 4.5（s, 2H), 4.1−3.9（m, 2H), 2.9−2.6（m, 4H)。
【０２４０】
中間体３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（Ｉ−２５ｄ）の合成：
【化９２】
0005466767.tif 000093
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホニルクロライド（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製して、０．１ｇの生成物を得た（４３％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 7.4−7.2（m, 7H), 6.9−6.8（s, 1H), 6.3−6.2（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 4.45（s, 2H), 4.0−3.5（t, 1H), 3.5−3.4（m, 4H), 2.7−2.5（m, 4H), 1.8（s, 3H).  LCMS: 85%, m／z＝641.9（M+1)。
【０２４１】
表題化合物；３−ヒドロキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２５Ａ）の合成：
１Ｍ ＢＣｌ３（０．４６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（０．１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中、１０％ＭｅＯＨ）によりモニターした。反応混合物をメタノールでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、４％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０１５ｇの生成物を得た（１８％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.4−6.3（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 4.2−4.0（m, 1H), 3.6−3.5（m, 3H), 2.7−2.6（m, 2H), 2.4−2.2（m, 2H), 1.8（s, 3H).  LCMS: 91.4%, m／z＝551.9（M+1).  HPLC: 94.6％。
【０２４２】
実施例２６
シクロブタンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２６Ａ）の合成：
【化９３】
0005466767.tif 000094
実施例１９Ａの製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（２ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−１９ｆ：０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、シクロブタンスルホニルクロライド（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇの生成物を得た（１２％収率）。
1HNMR（300MHz, CD3OD): δ 7.5−7.4（d, 1H), 7.4−7.3（d, 1H), 6.4−6.3（t, 1H), 4.6−4.5（t, 2H), 4.0−3.9（m, 1H), 3.6−3.5（m, 2H), 2.5−2.3（m, 4H), 2.1−1.9（m, 2H), 1.8（s, 3H).  LCMS: 95.5%, m／z＝535.9（M+1).  HPLC: 90.9％。
【０２４３】
実施例２７
シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２７Ａ）の合成：
【化９４】
0005466767.tif 000095
【０２４４】
中間体７−ヒドロキシ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−２７ａ）の合成：
【化９５】
0005466767.tif 000096
中間体（Ｉ−１９ｂ）の製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、２−ニトロメチレン−チアゾリジン（０．６５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、キシレン（１０ｍＬ）中、マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、０．３ｇの生成物を得た（３３％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 11.6（br s, 1H), 5.6−5.5（s, 1H), 4.5−4.5（t, 2H), 3.5−3.3（t, 2H).  LCMS: 100%, m／z＝214.9（M+1)。
【０２４５】
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸 ８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（Ｉ−２７ｂ）の合成：
【化９６】
0005466767.tif 000097
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリン酸）無水物（０．２６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、０．２７ｇの生成物を得た（５６％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 6.5（s, 1H), 4.6−4.4（t, 2H), 3.6−3.5（t, 2H).
LCMS: 100%, m／z＝346.8（M+1)。
【０２４６】
中間体７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−２７ｃ）の合成：
【化９７】
0005466767.tif 000098
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ８−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、還流温度で３時間反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、９０ｍｇの生成物を得た（１２％収率）。
1HNMR（300MHz, CDCl3): δ 9.4（s, 1H), 7.6−7.5（t, 2H), 7.2−7.1（t, 1H), 5.5−5.4（s, 1H), 4.7−4.5（t, 2H), 3.5−3.3（t, 2H).  LCMS: 94.84%, m／z＝433.7（M+1)。
【０２４７】
中間体８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（Ｉ−２７ｄ）の合成：
【化９８】
0005466767.tif 000099
中間体（Ｉ−１９ｆ）の製造について記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、エタノール（２ｍＬ）中、７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．０８ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）と反応させて、０．０８ｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣＭＳ：５９％、ｍ／ｚ＝４０３．９（Ｍ＋１）。
【０２４８】
表題化合物；シクロプロパンスルホン酸［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−イル］−アミド（２７Ａ）の合成：
実施例１９Ａについて記載のものと同様の反応条件および後処理を用いて、ピリジン（１ｍＬ）中、８−アミノ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．０８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルスルホニルクロライド（３３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの生成物を得た（２０％収率）。
1HNMR（300MHz, DMSO−D6): δ 9.0（s, 1H), 7.8−7.7（d, 1H), 7.6−7.5（d, 2H), 7.2−7.1（t, 1H), 5.1（s, 1H), 4.4−4.2（t, 2H), 3.5−3.3（t, 2H), 2.9−2.7（m, 1H), 1.0−0.8（m, 4H).  LCMS: 97.87%, m／z＝507.9（M+1).  HPLC: 99.35％。
【０２４９】
薬理学的データ
本発明の化合物の有用性は、以下の試験方法のいずれか１つを用いて実証し得る：
ＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードアッセイを、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤としての該化合物の効果を評価するために用いる。酵素カスケードアッセイを、Upstateから入手した組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（Cat No. 14−557）、ヒト全長非活性ＭＥＫ１キナーゼ（Cat No. 14−706）およびヒト全長非活性ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２（Cat No. 14−536）酵素を用いて構築する。ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）検出技術を、数値読取りに用いる。アッセイ緩衝溶液は、３８４ウェルフォーマットに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．１ｎＭ活性化ＢＲＡＦ、２ｎＭ非活性ＭＥＫ１、１０ｎＭ非活性ＥＲＫ２、１００μＭ ＡＴＰおよび５００ｎＭ長鎖ビオチン−ペプチド基質（ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ）を含む。９０分後に、キナーゼ反応を、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよびLance 検出ミックス（２ｎＭ Ｅｕ標識したホスホ−セリン／スレオニン抗体（Cat. No.AD0176−Perkin Elmer）、２０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（Cat No. CR130−100−Perkin Elmer）)を添加して停止する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ）を、Victor3 V 蛍光光度計で５０μｓ 遅延時間を用いて読取る。データを、６６５ｎｍと６１５ｎｍでの読取り値の比を用いて計算する。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ中、２．５％である。化合物を、試験化合物の存在下、酵素と予め４５分間インキュベートして、１０μＭ濃度でスクリーニングする。
【０２５０】
個々のＩＣ５０を、Ｓ字状用量応答（勾配変化のある）のための非線形回帰曲線適合を用いて、GraphPad Prism software Version 4（San Diego, California, USA）により作成した１０個の用量応答を用いて決定する。
【０２５１】
インビトロＭＡＰキナーゼアッセイを、Upstateから入手した活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２（Cat. No.14−550）を用いて構築する。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出技術を、数値読取りに用いる。
【０２５２】
アッセイ緩衝溶液は、３８４ウェルフォーマットに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｎＭ活性化ＥＲＫ２、１００μＭ ＡＴＰおよび５００ｎＭ長鎖ビオチン−ペプチド基質（ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ）を含む。キナーゼ反応を、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよびLance 検出ミックス（２ｎＭ Ｅｕ標識したホスホ−セリン／スレオニン抗体（Cat. No.AD0176−Perkin Elmer）、２０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（Cat No. CR130−100−Perkin Elmer）)を添加して停止する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ）を、Victor3 V 蛍光光度計で５０μｓ 遅延時間を用いて読取る。データを、６６５ｎｍと６１５ｎｍでの読取り値の比を用いて計算する。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ中、２．５％である。化合物を、試験化合物の存在下、酵素と予め４５分間インキュベートして、１０μＭ濃度でスクリーニングする。
【０２５３】
放射性フィルター結合アッセイを、Upstateから入手した組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（Cat No. 14−557）およびキナーゼデッド型（kinase dead）ＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）（ Cat No. 14−737）を用いて標準化する。ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）による３２ＰのＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）への挿入を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍＭ スクロース、１００μＭ オルトバナジウム酸ナトリウム、５μＭ ＡＴＰおよび２μＣｉ［γ３２Ｐ］ＡＴＰおよび５００ｍｇ ＭＥＫ１キナーゼデッド型基質の最終アッセイ緩衝条件を用いて測定する。１２０分後に、酵素反応を、８Ｎ ＨＣｌ（塩酸）および１ｍＭ ＡＴＰを用いて停止する。溶液をＰ８１フィルターペーパーにスポットし、０．７５％オルトリン酸で４回洗浄し、最後にアセトンで洗浄する。乾燥させたＰ８１フィルターペーパーを、Micro−beta Trilux scintillation counterにて読取る。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ中、１％である。化合物を、試験化合物の存在下、酵素と予め４５分間インキュベートして、１０μＭ濃度でスクリーニングする。
【０２５４】
上記のこれらのアッセイは、Han, Shulin, et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters(2005) 15, 5467−5473、および Yeh, et. al., Clin Cancer Res(2007) 13(5), 1576−1583に完全に記載されている。
【０２５５】
Ａ３７５細胞の細胞生存アッセイを、ＸＴＴを用いて９６ウェルプレートフォーマットで構築する。
ＸＴＴは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリアによって橙色のホルマザン色素に切断される黄色テトラゾリウム塩である。その方法は、再現可能かつ高感度の結果を得るために、マイクロタイタープレートにて迅速に測定可能である。
【０２５６】
Ａ３７５細胞を、１０％ＦＢＳおよび１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ培地中で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、１０００細胞／ウェルで播種する。細胞を一晩接着させた後、化合物を、以下の最終濃度でウェルに添加する：１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１および０．０００１μＭ。アッセイを、各濃度でトリプリケートで行う。ＤＭＳＯ濃度を、０．５％／ウェルに維持する。化合物の添加の３日後、ＸＴＴアッセイを行う。ウェルをＰＢＳで１回洗浄する。フェノールレッドまたはＦＢＳを含まない１００μＬのＤＭＥＭ培地を各ウェルに添加する。５ｍｌ当たり、１ｍｇ／ｍｌ ＸＴＴおよび１００μＬのＰＭＳ（貯蔵濃度 ０．３８３ｍｇ／ｍｌ）を含むＸＴＴの希釈標準溶液を調製する。５０μＬのＸＴＴの希釈標準溶液を、各ウェルに添加する。プレートの吸光度を、スペクトルマックス１９０（Molecular Devices）を用いて４６５ｎｍで読む。細胞を含まず、培地を含むウェルおよびＸＴＴ単独のウェルの吸光度を、ブランクとみなし、全てのウェルの読取り値から差し引く。
【０２５７】
生存割合を、１００％生存としてＤＭＳＯのみで処理したウェルからブランクを差し引いた値とみなして計算する。ＧＩ５０値を、Ｓ字状用量応答のための（勾配変化のある）非線形回帰曲線適合を用いて、Graphpad Prismを用いて計算する。
【０２５８】
細胞生存アッセイは、さらにScudiero, et. al., Cancer Research（1988) 48, 4827−4833； Weislow, et. al., J. Natl. Cancer Institute,（1989) 81, 577−586； および、Roehm, et. al., J. Immunol.Methods [1991]142:257−265に記載されている。
【０２５９】
上記の実施例の化合物を、上記のＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ酵素カスケードアッセイおよび細胞生存アッセイにおいて、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤として評価した。結果を、以下の表１にまとめる。
【０２６０】
【表１】
0005466767.tif 000100
【表２】
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【０２６１】
【表３】
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【０２６２】
【表４】
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