(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0005620275.tif 000106
［式中、R1は、１、２又は３個のR4基により任意に置換されるヘテロアリールであり；
R2は、水素、アルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ又はR3であり；
R3の個々の存在は独立して、下記式：
【化２】
0005620275.tif 000107
、-Y- SOq-Z 又は -Y-N(R5)-SOq-Zであり；
Xの個々の存在は独立して、-C(R5)-又は-N-であり；
Yの個々の存在は独立して、結合、アルコキシ、アルコキシアルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Zの個々の存在は独立して、アルキル、-N(R6)(R6’)、又は１、２もしくは３個のR4基により任意に置換されるヘテロシクリルアルキルであり；
R4の個々の存在は、同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、アミノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
R5の個々の存在は独立して、水素又はアルキルであり；
R6はR6’の個々の存在は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでR6及びR6’はお互いに結合され、結合を通して、又は１もしくは複数のO、C、N、S、SOq又はカルボニルを通して複素環式環が形成されてもよく、そして少なくとも１つのNは前記複素環式環の部分であり；そして
nの個々の存在は独立して、１〜４の整数であり；そして
qの個々の存在は独立して、０〜２の整数である］
で表される化合物、又は生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体。
【請求項２】
R2がアルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がメトキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、１、２又は３個のR4基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1が、１又は２個のアミノ又はメチル基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1がピリジン−３−イルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2がN−モルホリノ−アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3が-Y-SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ZがN-モルホリノ、メチル、又はアルキルアミノである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1が１つのR4基により任意に置換されるヘテロアリール基であり；
R2がアルコキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
R3が独立して、下記式：
【化３】
0005620275.tif 000108
、-Y- SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zであり；
Yの個々の存在は独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアリールアルコキシであり；
Zの個々の存在は独立して、アルキル、-N(R6)(R6’)、又は−ヘテロシクリルアルキルであり；
R4の個々の存在は、同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、アミノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R6及びR6’の個々の存在は同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、水素又はアルキルであり；そして
nの個々の存在は独立して、１〜４の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1が１つのアミノ又はメチル基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾールであり；
R2がメトキシ又は３−モルホリン−４−イルプロポキシであり；
R3が独立して、下記式：
【化４】
0005620275.tif 000109
、-Y- SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zであり；
Yの個々の存在は独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアリールアルコキシであり；そして
Zの個々の存在は独立して、メチル、モルホリン−４−イル又はジメチルアミノである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
下記式：
N-(8-｛3-[(エチルスルホニル)アミノ]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(プロピルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-(8-｛ [4-（メチルスルホニル）ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
2,4-ジメチル-N-(8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)-1 ,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-メトキシ-8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(8-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛7-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛7-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5- イル) ニコチンアミド;
N-(7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛8-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）-7-［3-（モルホリン-4-イルスルホニル）プロポキシ］-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4- イルプロポキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド; 
2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
6-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
6-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
2-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
である化合物；或いは生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体。
【請求項１３】
下記式：
N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-7-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル) ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド；
である化合物、或いは生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体である、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜13のいずれか１項に記載の化合物、又は生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、治療的に効果的な量で存在する、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加の活性化合物を、さらに含んで成る、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記追加の活性化合物が、抗−超増殖剤、抗−炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗−不整脈剤、抗−高コレステロール血症剤、抗−糖尿病剤、抗−異脂肪血症剤、又は抗ウィルス剤である、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記追加の活性化合物が、ゲムシタビン、 パクリタクセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、ドキシルビシン、タモキシフェン、エトポシド、 トラスツマザブ（trastumazab）、ゲフィチニブ（gefitinib）、イントロンA、ラパマイシン、タネスピマイシン（17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン；17-AAG）、インシュリン、インシュリン誘導体、スルホニル尿素薬、α-グルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、セクレチン、セクレチン誘導体、アルデスロイキン（aldesleukin）、 アレンドロン酸（alendronic acid）、αフェロン、アリトレチノイン（alitretinoin）、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ（aloxi）、アルトレタミン（altretamine）、アミノグルテチミド、アミフォスチン（amifostine）、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナストロゾール（anastrozole）、アンズメット（anzmet）、アラネスピ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン（aromasin）、5-アザシチジン、アザチオプリン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン（bexarotene）、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、 ボルテゾミブ（bortezomib）、ブスルファン、カルシトニン、カンパス（campath）、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス（casodex）、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン（celmoleukin）、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン（cladribine）、クロドロン酸（clodronic acid）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン、 ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン（decadron）、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デルエストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトキシ（denileukin diftitox）、 デポ−メドロール（depo-medrol）、デスロレリン（deslorelin）、デキサラゾキサン（dexrazoxane）、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン（diflucan）、ドセタクセル、 ドキシフルリジン（doxifluridine）、ドキソルビシン、ドロナビノール、エリガード（eligard）、エリテク（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンα（epoetin alfa）、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミソール（ergamisol）、エストラセ（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポフォス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール（fadrozole）、 ファルストン（farston）、フィルグラスチン、フィナステリド（finasteride）、フリグラスチン（fligrastim）、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン（fludarabine）、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、 フルタミド（flutamide）、 フォルメスタン（formestane）、 フォステアビン（fosteabine）、フォテムスチン（fotemustine）、フルベストラン（fulvestrant）、ガンマガード、 ゲムシタビン（gemcitabine）、 ゲムツズマブ（gemtuzumab）、 グリーベック（gleevec）、グリアデル（gliadel）、ゴセレリン（goserelin）、グラニセトロン（granisetron）HCI、ヒストレリン（histrelin）、ヒカムチン（hycamtin）、ヒドロコルトン（hydrocortone）、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン（erythro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシ尿素、イブリルモマブチウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレサ（iressa）、イリノテカン（irinotecan）、キトリル（kytril）、レンチナン硫酸塩、レトロゾール（letrozole）、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド（levothroid）、 レボキシル（levoxyl）、ロムスチン（lomustine）、ロニダミン（lonidamine）、マリノール（marinol）、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン酢酸、メゲストロールアセテート、メルファラン（melphalan）、メネスト（menest）、6-メルカプトプリン、メスナ（Mesna）、メトトレキセート、メトビックス（metvix）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール（Modrenal）、ミオセト（Myocet）、ネダプラチン、ネウラスタ（neulasta）、ネウメガ（neumega）、ネウポゲン（neupogen）、ニルタミド（nilutamide）、ノルバデックス、オクトレオチド（octreotide）、オンダンセトロンHCI、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタクセル、ペジアプレド（pediapred）、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCI、ピラルビシン（pirarubicin）、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニソロン、プレドニソン、プレマリン（premarin）、プロカルバジン、プロクリト（procrit）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、レビフ（rebif）、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ（rituximab）、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン（salagen）、サンドスタチン（sandostatin）、サルグラモスチム（sargramostim）、セムスチン、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソル・メドロール、スパルフォシック酸（sparfosic acid）、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89 塩酸塩、シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン（tamsulosin）、タソネルミン（tasonermin）、タストラクトン（tastolactone）、タキソテレ、テセロイキン（teceleukin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸（tiludronic acid）、トポテカン（topotecan）、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリンアセテート（triptorelin acetate）、トリプトレリンパモエート（triptorelin pamoate）、ウリジン、バルルビシン（valrubicin）、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（virulizin）、ジネカード（zinecard）、ジノスタチンスチマラメル（zinostatin stimalamer）、ゾフラン（zofran）、アコルビフェン（acolbifene）、アクチムン（actimmune）、アフィニタク（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン（arzoxifene）、アソプ��スニル（asoprisnil）、アタメスタン（atamestane）、アトラセンタン（atrasentan）、ソラフェニブ（sorafenib）、アバスチン（avastin）、セレブレキシ（celebrex）、 セツキシマブ（cetuximab）、 クリスナトール（crisnatol）、シプロテロン酢酸、デシタビン（decitabine）、ズタステリド（dutasteride）、エドテカリン（edotecarin）、エフロルニチン（eflornithine）、エグザテカン（exatecan）、フェンレチニド（fenretinide）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲル移植体（histrelin hydrogel implant）、イバンドロン酸（ibandronic acid）、 インターフェロンγ、イントロン-PEG、イグザベピロン（ixabepilone）、スカシガイヘモシアニン、ランレオタイド（lanreotide）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、リーブラ、イオナファルニブ（Ionafarnib）、ミプロキシフェン（miproxifene）、 ミノドロネート（minodronate）、ナファレリン（nafarelin）、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン（ oblimersen）、オシデム（osidem）、パクリタクセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、クアゼパム、ラロキシフェン（raloxifene）、ランピルナーゼ（ranpirnase）、 13-シス -レチノイン酸、 サトラプラチン（satraplatin）、 セオカルシトール（seocalcitol）、タルセバ（tarceva）、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンα1、チアゾフリン（tiazofurine）、チピファルニブ（tipifarnib）、チラパザミン（tirapazamine）、トレミフェン（toremifene）、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ（ vatalanib）、ベルトレポルフィン（verteporfin）、ビンフルニン、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、又はそれらの組合せである、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
容器、請求項14記載の医薬組成物、及び哺乳類における疾病又は病状を処理するためへの前記医薬組成物の使用のための指示を含んで成る、パッケージ型医薬組成物。
【請求項２０】
細胞におけるホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害のための、請求項14〜19のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類におけるホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害により介在される障害を処理するための、請求項14〜19のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ホスホチジルイノシトール−３−キナーゼにより介在される障害が、血管由来の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、代謝疾患、侵害受容性疾患、眼の疾患、肺疾患又は腎疾患である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記心血管疾患が、血栓症、肺動脈高血圧、心臓肥大、アテローム性動脈硬化又は心不全である、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）である、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記血管由来の疾患が、糖尿病性網膜障害、虚血性網膜−静脈閉塞症、未熟網膜症、網膜黄斑部変性、新生血管緑内障、乾癬、水晶体後方線維増殖症、血管線繊腫、炎症、リウマチ様関節炎、再狭窄、ステント再狭窄又は人工血管再狭窄である、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳類における超増殖性疾患を処理するための、請求項14〜19のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記超増殖性疾患が癌である、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌が、乳、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭及び首、甲状腺、副甲状腺の癌、又は固形腫瘍の遠隔転移である、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が、リンパ腫、肉腫又は白血病である、請求項27に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スルホン置換された２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（PI3K）阻害、及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（PI3K）活性に関連する疾病処理、特に超増殖性及び/又は脈管形成介在性疾患の処理のためへの単独の剤としての又は他の活性成分と組合してのそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去10年、異常活性タンパク質キナーゼを標的化する抗癌薬剤の開発の概念が多くの成功を導いて来た。タンパク質キナーゼの作用の他に、脂質キナーゼがまた、決定的な調節第２メッセンジャーの生成において重要な役割を演じている。脂質キナーゼのPI3Kファミリーが、種々の細胞標的物に結合し、そして活性化し、広範囲のシグナルトランスダクションカスケードを開始する3’−ホスホイノシチドを生成する（Vanhaesebroeck et al., 2001 ; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005）。それらのカスケードは究極的には、複数の細胞工程、例えば細胞増殖、細胞生存、分化、小疱トラフィッキング、移動及び走化性における変化を誘発する。
【０００３】
PI3Kは、構造及び基質選択性の両者における差異に基づいて３種の明白なクラス分類され得る。PI3KのクラスIIファミリーのメンバーは、腫瘍増殖の調節に関与されて来たが（Brown and Shepard, 2001 ; Traer et al., 2006）、多くの研究がクラスI酵素類及び癌におけるそれらの役割に焦点を合わせて来た（Vivanco and Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Cully et al., 2006）。
【０００４】
クラスIのPI3Kは従来、タンパク質サブユニット組成の差異に基づいて２種の明確なサブクラスに分けられている。クラスIA PI3Kは、p85調節サブユニットファミリーのメンバーによりヘテロダイマー化された触媒性p110触媒サブユニット（p110α、β又はδ）から構成される。対照的に、クラスIp  PI3K触媒サブユニット（p110γ）は、明確なp101調節サブユニットとヘテロ重合する（Vanhaesebroeck and Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001により再考されている）。それらのタンパク質のC−末端領域は、タンパク質キナーゼに対して明確な相同性を有する触媒ドメインを含む。PI3Kγ構造体はクラスIA p110に類似するが、しかしN−末端p85結合部位を欠いている（Domin and Waterfield, 1997）。全体的な構造においては類似するが、触媒性p110サブユニット間の相同性は低い〜中位である。PI3Kイソフォーム間の最も高い相同性はキナーゼドメインのキナーゼポケットにおいて存在する。
【０００５】
クラスIAPI3Kイソフォームは、活性化された受容体チロシンキナーゼ（RTK）（例えば、PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R及びMet）と、又はチロシンリン酸化されたアダプタータンパク質（例えば、Grb2、CbI、IRS-1 又はGab1）と、それらのp85調節サブユニットを通して会合し、脂質キナーゼ活性の刺激をもたらす。p110β及びp110γイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化が、ras腫瘍遺伝子の活性化された形への結合に応答して生じることが示されている（Kodakiなど., 1994）。実際、それらのイソフォームの腫瘍遺伝子活性は、rasへの結合を必要とする（Kangなど., 2006）。対照的に、p110α及びp110γイソフォームは、Aktの構成的活性化を通して、ras結合とは無関係に腫瘍遺伝子活性を示す。
【０００６】
クラスI   PI3Kは、PI(4,5)P2 [PIP2]のPI(3,4,5)P3 [PIP3]への転換を触媒する。PI3KによるPIP3の生成は、細胞増殖、細胞生存性、分化及び細胞移動の生物学的エンドポイントを調節し、そして調和する複数のシグナル化工程に影響を及ぼす。PIP3は、プレックストリン−相同性（PH）ドメイン−含有タンパク質、例えば活性シグナルトランスダクションの領域にそれらのタンパク質を局在化し、そしてまた、それらの活性に直接的に寄与する、ホスホイノシチド−依存性キナーゼ、PDK1及びAktプロト−腫瘍遺伝子生成物により結合される（Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; ltoh and Takenawa, 2002; Lemmon, 2003）。AktとPDK1との同時局在化は、Aktのリン酸化を促進する。Ser473上のAktのカルボキシ−末端リン酸化は、Akt活性化ループにおけるThr308のリン酸化を促進する（Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003）。活性化すると、Aktは、細胞周期進行及び細胞生存性に直接影響を及ぼす経路の複数の調節キナーゼをリン酸化し、そして調節する。
【０００７】
Akt活性化の多くの効果は、細胞生存性に影響を及ぼし、そして癌において通常、異常調節される経路のその負の調節を通して介在される。Aktは、アポプトシス及び細胞周期機構の成分を調節することにより腫瘍細胞生存性を促進する。Aktは、プロ−アポプトシスBADタンパク質をリン酸化し、そして不活性化するいくつかのキナーゼの１つである（del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999）。Aktはまた、Ser196上のカスパーゼ９のリン酸化によるチトクロームｃ−依存性カスパーゼ活性化の阻止を通して細胞生存性を促進している（Cardoneなど., 1998）。
【０００８】
Aktは、いくつかのレベルで遺伝子転写に影響を及ぼす。Ser166及びSer186上のMDM2 E3ユビキチンリガーゼのAkt−介在性リン酸化は、MIDM2の核移入、及びユビキチンリガーゼ複合体の形成及び活性化を促進する。核MDM2は、退行、すなわちLY294002により阻止され得る工程についてのp53腫瘍サブレッサーを標的化する（Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002）。MDM2によるp53のダウンレギュレーションは、p53−調節されたプロ−アポプトシス遺伝子（例えば、Bax、Fas, PUMA及びDR5）、細胞周期インヒビター、p21Cip1及びPIEN腫瘍サプレッサーの転写に負の影響を及ぼす（Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003）。
【０００９】
同様に、Farkhead転写因子FKHR, FKHRL及びAFXのAkt−介在性リン酸化（Kops et al., 1999; Tang et al., 1999）は、14−３−３タンパク質へのそれらの結合、及びサイトゾルへの細胞核からの輸送を促進する（Brunetなど., 1999）。Forkhead活性のこの機能的不活性化はまた、プロ−アポプトシス及びプロ−脈管形成遺伝子転写、例えばFasリガンド（Ciechomska et al., 2003）Bim、プロ−アポプトシスBcl−2ファミリーメンバー（Dijkers et al., 2000）、及びアンジオポエチン−１（Ang-1）アンタゴニスト、Ang-2（Dalyなど., 2004）の転写に影響を与える。Farkhead転写因子は、サイクリン−依存性キナーゼ（Cdk）インヒビターp27Kip1の発現を調節する。
【００１０】
実際、PI3Kインヒビターは、p27Kip1発現を誘発し、Cdk1阻害、細胞周期阻止及びアポプトシスをもたらすことが示されている（Dijkersなど., 2000）。Aktはまた、Thr145上のp21Cip1及びThr157上の27Kip1をリン酸化し、14−３−３タンパク質とのそれらの会合を促進し、核輸送及び細胞質維持をもたらし、核Cdksのそれらの阻害を妨げることが報告されている（Zhou et al., 2001 ; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004）。それらの効果の他に、AktはIKKをリン酸化し（Romashkova and Makarov, 1999）、IκBのリン酸化及び分解及びNFκBの続く核翻訳を導き、生存遺伝子、例えばIAP及びBcl−XLの発現をもたらす。
【００１１】
PI3K/Akt経路はまた、アポプトシスの誘発に関連するJNK及びp38MAPK  MAPキナーゼを通してアポプトシスの抑制にも連結される。Aktは、２種のJNK/p38調節キナーゼ、すなわちアポプトシスシグナル−調節キナーゼ１（ASK1）（Kim et al., 2001 : Liao and Hung, 2003; Yuan et al., 2003）、及び混合された系統キナーゼ３（MLK3）（Lopez-llasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003）のリン酸化及び阻害を通してJNK及びp38MAPKシグナル化を抑制することが推定される。p38MAPK活性の誘発は細胞毒性剤のために必要とされる（Olson and Hallahan, 2004により再考される）。従って、PI3K経路のインヒビターは、同時投与された細胞毒性薬物の活性を促進することができる。
【００１２】
PI3K/Aktシグナル化に関する追加の役割は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK3）活性の調節を通しての細胞周期進行の調節を包含する。GSK3活性は、静止細胞において高められ、ここでそれはSer286上のサイクリンD1をリン酸化し、ユビキチン化及び分解のためのタンパク質を標的化し（Diehlなど., 1998）、そしてS−期への侵入を阻止する。Aktは、Ser9に対するリン酸化を通してGSK3活性を阻害する（Crossなど., 1995）。これは、細胞周期進行を促進するサイクリンD1レベルの上昇をもたらす。GSK3活性の阻害はまた、wnt/β−カテニンシグナル化経路の活性化を通して細胞増殖に影響を及ぼす（Abbosh and Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2005; Segrelles et al., 2006）。GSK3のAkt介在性リン酸化は、c-myc及びサイクリンD1、すなわちβ−カテニン/Tcf経路の標的物の高められた発現を導くβ−カテニンタンパク質の安定化及び核局在化をもたらす。
【００１３】
PI3Kシグナル化は腫瘍遺伝子及び腫瘍サプレッサーの両者に関係する多くのシグナルトランスダクションネットにより利用されるが、PI3K及びその活性は癌に直接、連結されて来た。p110α及びp110βイソフォームの過剰発現が膀胱及び結腸腫瘍及び細胞系において観察され、そして過剰発現は一般的に高められたPI3K活性と相互関係している（Benistant et al., 2000）。p110αの過剰発現がまた、卵巣及び頸部腫瘍及び腫瘍細胞系、並びに扁平細胞肺癌においても報告されている。頸部及び卵巣腫瘍系におけるp110αの過剰発現は、高められたPI3K活性に関連している（Shayesteh et al., 1999; Ma et al., 2000）。高められたPI3K活性は、結腸直腸癌において観察され（Phillipsなど., 1998）、そして高められた発現が乳癌において観察されている（Gershteinなど., 1999）。
【００１４】
過去数年にわたって、p110αをコードする遺伝子における体細胞突然変異（PIK3CA）が多くの癌において同定されている。今日まで集められたデータは、PIK3CAが結腸直腸癌の約32％で（Samuels et al., 2004; lkenoue et al., 2005）、乳癌の18〜40％で（Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005）、グリア芽腫の27％で（Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005, GaIMa et al., 2006）、胃癌の25％で（Byun et al., 2003; Samuels et al., 2004; Li et al., 2005）、原発性肝細胞癌の36％で（Leeなど., 2005）、卵巣癌の４〜12％で（Levine et al., 2005; Wang et al., 2005）、肺癌の４％で（Samuels et al., 2004; Whyte and Holbeck, 2006）、及び子宮内膜癌の40％までで（Odaなど., 2005）、突然変異誘発されることを示唆する。
【００１５】
PIK3（A突然変異は、稀突起膠細胞腫、星状細胞腫、骨髄芽腫及び甲状腺腫瘍においても報告されている（Broderickなど., 2004）。観察される高頻度の突然変異に基づけば、PIK3CAは、癌に関連する２種の最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子の１つであり、他の１つはK−rasである。80％以上のPIK3CA突然変異が、タンパク質の２種の領域、すなわちヘリカル（E545K）及び触媒（H1047R）ドメイン内に密集する。
【００１６】
生化学分析及びタンパク質発現研究は、両突然変異が高められた構成p110α触媒活性を導き、そして実際、腫瘍遺伝子であることを示している（Bader et al., 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels and Ericson, 2006）。最近、PIK3CAノックアウトマウス胚線維芽細胞が種々の成長因子受容体（IGF-1、インスリン、PDGF, EGF）から下流のシグナル化において欠けており、そして種々の腫瘍遺伝子RTK（IGFR, 野生型EGFR及びEGFRの体細胞活性化変異体、Her2/New）による形質転換に対して耐性であることが報告されている（Zhaoなど., 2006）。
【００１７】
インビボでのPI3Kの機能的研究は、p110βのsiRNA−介在性ダウンレギュレーションがヌードマウスにおいてAktリン酸化及びHeLa細胞腫瘍増殖の両者を阻害することを示している（Czaudernaなど., 2003）。類似する実験において、p110βのsiRNA−介在性ダウンレギュレーションがまた、インビトロ及びインビボでの悪性グリオーマ細胞の増殖を阻害することが示されている（Puなど., 2006）。優性−陰性p85調節サブユニットによるP13K機能の阻害が、有糸分裂及び細胞形質転換を阻止できる（Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996）。高められた脂質キナーゼ活性をもたらす、P13Kのp85α及びp85β調節サブユニットをコードする遺伝子におけるいくつかの体細胞突然変異が、多くの癌細胞にも同定されている（Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001 ; Jucker et al., 2002; Shekar et al., 2005）。
【００１８】
中性化するPI3K抗体はまた、有糸分裂を阻止し、そしてインビトロでアポプトシスを誘発できる（Roche et al., 1994: Roche et al., 1998; Benistant et al., 2000）。PI3KインヒビターLY294002及びウォルトマニンを用いてのインビボ原理証明研究は、PI3Kシクチル化の阻害がインビボでの腫瘍増殖を遅めることを示す（Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; IhIe et al., 2004）。
【００１９】
クラスI PI3K活性の過剰発現、又はそれらの脂質キナーゼ活性の刺激は、両標的化された（例えば、イマチニブ及びトラツズマブ）及び細胞毒性化学療法アプローチ、並びに放射線療法に対する耐性と関連している（West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al., 2005; Kim et al., 2005）。PI3Kの活性化はまた、前立腺癌細胞における多薬物耐性プロテイン−１（MRP−１）の発現及び化学量療法に対する耐性の続く誘発を導くことが示されている（Leeなど., 2004）。
【００２０】
腫瘍形成におけるPI3Kシグナル化の重要性がさらに、PTEN腫瘍サプレッサー、すなわちPI(3)Pホスファターゼがヒト癌における最も通常に不活性化された遺伝子間に存在する発現により理解される（Li et al., 1997, Steck et al., 1997; AIi et al., 1999; lshii et al., 1999）。PTENは、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2に脱リン酸化し、それにより、PI3K−依存性シグナル化をアンタゴナイズする。機能的不活性PTENを含む細胞は、PIP3のレベルを高め、すなわちPI3Kシグナル化の高レベル活性を有し（Haas-Kogan et al., 1998; Myers et al., 1998; Taylor et al., 2000）、増殖機能を高め、そしてプロ−アポプトシス刺激に対する感受性を低めた（Stanbolicなど., 1998）。
【００２１】
機能的PTENの再構成は、PI3Kシグナル化を抑制し（Taylorなど., 2000）、細胞増殖を阻害し、そしてプロ−アポプトシス刺激に対して細胞を再感作する（Myers et al., 1998; Zhao et al., 2004）。同様に、機能的PTENを欠いている腫瘍におけるPTEN機能の修復は、インビボでの腫瘍増殖を阻害し（Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka and Grossman, 2003）、そして細胞毒性剤に対して細胞を敏感にする（Tanaka and Grossman, 2003）。
【００２２】
PI3KのクラスIファミリーは、細胞生存性及び細胞増殖を促進する複数のシグナルトランスダクション経路の調節において重要な役割を明白に演じ、そしてそれらの脂質キナーゼ活性の活性化はヒト悪性の進行に有意に寄与する。さらに、PI3Kの阻害は、化学療法剤に対する耐性の基礎になる細胞機構を実質的に回避することができる。従って、クラスI PI3K活性の有能なインヒビターは、腫瘍増殖を阻害するのみならず、また、インビボでのプロ−アポプトシス刺激に対して腫瘍細胞を感受性に対する能力を有する。
【００２３】
化学誘引受容体に起因するシグナルトランスダクション経路は、炎症性疾患における白血球運動性の制御において重要な標的物であると思われる。白血球トラフィッキングは、ヘテロトリマーGPCRを活性化する化学誘引因子により制御され、そしてそれにより、種々の下流の細胞内現象を誘発する。遊離Ca2+の代謝は、細胞骨格再構成及び直接的移動をもたらすそれらの経路の１つと共にシグナルトランスダクションは、PI3K活性により生成される脂質由来の第２メッセンジャーに依存する（Wymann et al., 2000; Stein and Waterfield, 2000）。
【００２４】
PI3Kγは、基本cAMPレベルを調節し、そして細胞における収縮性を制御する。最近の研究は、基本cAMPレベルの変更が変異マウスにおける高められた収縮性に寄与することを示している。従って、この研究は、PI3Kγインヒビターがうっ血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不生、心臓肥大、アテローム性動脈硬化、血栓塞栓症及び糖尿病についての実質的な処理を提供することを示している。
【００２５】
PI3Kインヒビターは、GPCRからのシグナルトランスダクションを阻止し、そして種々の免疫細胞の活性化を阻止し、炎症及び免疫調節疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、敗血性ショック、関節病、自己免疫性病理、例えばリウマチ様関節炎及びグレーブス病、糖尿病、癌、心筋収縮性疾患、血栓塞栓症及びアテローム性動脈硬化の処理のための可能性を有する広い抗炎症プロフィールを導く。
【００２６】
本明細書に記載されるPI3Kインヒビター化合物及び組成物、例えばその塩、代謝物、溶媒化合物、水和物及び立体異性体形が、抗増殖活性を示し、そして従って、超増殖に関連する障害を予防するか又は処理するために有用である。
【発明の概要】
【００２７】
発明の記載
本発明の１つの態様は、下記式：
【００２８】
【化１】
0005620275.tif 000002
【００２９】
［式中、R1は、１、２又は３個のR4基により任意に置換されるヘテロアリールであり；
R2は、水素、アルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ又はR3であり；
R3の個々の存在は独立して、下記式：
【００３０】
【化２】
0005620275.tif 000003
【００３１】
、-Y- SOq-Z 又は -Y-N(R5)-SOq-Zであり；
Xの個々の存在は独立して、-C(R5)-又は-N-であり；
Yの個々の存在は独立して、結合、アルコキシ、アルコキシアルコキシ又はアリールアルコキシであり；
Zの個々の存在は独立して、アルキル、-N(R6)(R6’)、又は１、２又は３個のR4基により任意に置換されるヘテロシクリルアルキルであり；
【００３２】
R4の個々の存在は、同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、アミノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
R5の個々の存在は独立して、水素又はアルキルであり；
【００３３】
R6はR6’の個々の存在は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでR6及びR6’はお互いに結合され、結合を通して、又は１又は複数のO、C、N、S、SOq又はカルボニルを通して複素環式環が形成され、そして少なくとも１つのNは前記複素環式環の部分であり；そして
nの個々の存在は独立して、１〜４の整数であり；そして
qの個々の存在は独立して、０〜２の整数である］で表される化合物、又は生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体を包含する。
【００３４】
好ましい態様においては、本発明は、R2がアルコキシ、より好ましくはメトキシである、式（I）の化合物を包含する。
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、R1が、１、２又は３個のR4基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾール;より好ましくは１又は２個のアミノ又はメチル基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾール；最も好ましくは、ピリジン−３−イルである、式（I）の化合物を包含する。
【００３５】
さらにもう１つの好ましい態様においては、本発明は、R2がN−モルホリノ−アルコキシである、式（I）の化合物を包含する。
さらにもう１つの好ましい態様においては、本発明は、R3がR3-Y-SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zである、より好ましくはZがN-モルホリノ、メチルアルキルアミノである、式（I）の化合物を包含する。
【００３６】
明確な態様においては、本発明は、
R1が１つのR4基により任意に置換されるヘテロアリール基であり；
R2がアルコキシ又はヘテロシクリルアルコキシであり；
R3が独立して、下記式：
【００３７】
【化３】
0005620275.tif 000004
【００３８】
、-Y- SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zであり；
Yの個々の存在は独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアリールアルコキシであり；
Zの個々の存在は独立して、アルキル、-N(R6)(R6’)、又は−ヘテロシクリルアルキルであり；
R4の個々の存在は、同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、アミノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
【００３９】
R6及びR6’の個々の存在は同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、水素又はアルキルであり；そして
nの個々の存在は独立して、１〜４の整数である、式（I）の化合物を包含する。
好ましい明確な態様においては、本発明は、
R1が１つのアミノ又はメチル基により任意に置換される、ピリジン、ピリミジン又はチアゾールであり；
R2がメトキシ又は３−モルホリン−４−イルプロポキシであり；
R3が独立して、下記式：
【００４０】
【化４】
0005620275.tif 000005
【００４１】
、-Y- SO2-Z 又は -Y-NH-SO2-Zであり；
Yの個々の存在は独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、又はアリールアルコキシであり；そして
Zの個々の存在は独立して、メチル、モルホリン−４−イル又はジメチルアミノである、式（I）の化合物を包含する。
【００４２】
もう１つの明確な態様においては、本発明は、
N-(8-｛3-[(エチルスルホニル)アミノ]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(プロピルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-｛7-メトキシ-8-[2-(2-｛[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ｝エトキシ)エトキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
【００４３】
N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-(8-｛ [4-（メチルスルホニル）ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
2,4-ジメチル-N-(8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)-1 ,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
【００４４】
2-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-メトキシ-8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
【００４５】
N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(8-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛7-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
【００４６】
N-｛7-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-(7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5- イル) ニコチンアミド;
N-(7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛8-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）-7-［3-（モルホリン-4-イルスルホニル）プロポキシ］-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4- イルプロポキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
【００４７】
N-[7-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
2-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド; 
2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
【００４８】
6-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
6-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
2-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
6-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
2-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
【００４９】
N-[7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-5-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-7-イル メタンスルホネートである、式（I）の化合物；又は生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体を包含する。
【００５０】
もう１つの好ましく且つ明確な態様においては、本発明は、
N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド; 
N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミド;
N-｛8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-7-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミド;
N-[7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
【００５１】
2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル) ピリミジン-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-｛8-[3-(1 ,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミド;
N-[7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2,3- ジヒドロイミダゾ[1 ,2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドである、式（I）の化合物；又は生理学的に許容できるその塩、溶媒化合物、水和物又は立体異性体を包含する。
【００５２】
化合物名称は、IUPAC命名法に従って、描かれている構造から生成された。化学名称と示される化学構造との間に矛盾が存在する場合、示される化学構造は、その与えられる化学名称を優先する。
理論又は機構により結び付けられないが、本発明の化合物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害のための驚くべき活性、及び従来技術のそれらの化合物よりも構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造に基づかれると思われる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
定義
用語“アルキル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、n−ブチル、n−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）を意味する。
【００５４】
用語“アルケニル”とは、炭素−炭素二重結合を含み、そして２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖であり得る脂肪族炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルを意味する。
用語“アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロカルボニル基、例えばエチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルを意味する。
【００５５】
用語“アルコキシ”とは、分子の残りに酸素結合を通して結合される、本明細書において定義されたようなアルキル基を示す。それらの基の代表的例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシである。
用語“アルコキシアルキル”とは、アルキル基に酸素結合を通して結合される、本明細書において定義されたようなアルコキシ基を示し、ここで前記酸素結合は次に、分子の残りの安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素で主構造体に結合される。それらの基の代表的な例は、-CH2OCH3, 又は-CH2OC2H5である。
【００５６】
用語“シクロアルキル”とは３〜12個の炭素原子の非芳香族の単環又は多環式環システム、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示し、そして多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基結合環状基又はスピロニ環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを包含する。
【００５７】
用語“シクロアルキルアルキル”とは、安定した構造体の創造をもたらす、アルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体にまた結合される、アルキル基に直接結合される３〜８個の範囲で炭素原子を含む環状環−含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルを言及する。
用語“アリール”とは、６〜14個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルを言及する。
【００５８】
用語“アリールアルキル”とは、分子の残りの安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体に結合される、本明細書において定義されたようなアルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたようなアリール基、例えば-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5を言及する。
【００５９】
用語“複素環式環”とは、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択された１〜５個のヘテロ原子から成る安定した３〜15員の環基を言及する。本発明のためには、複素環式環基は、融合された、架橋された又はスピロ環システムを包含する、単環式、ニ環式又は三環式システムであり得、そして前記複素環式環基における窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は任意には、種々の酸化状態に酸化され得る。さらに、窒素原子は任意には四級化され得；そして環基は部分的に又は完全に飽和化され得る（すなわち、複素芳香族又はヘテロアリール芳香族）。
【００６０】
そのような複素環式環基の例は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アセピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、チアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、クロマニル及びイソクロマニル。
【００６１】
用語“ヘテロアリール”とは、芳香族である、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロアリール環基は、安定した構造の創造をもたらす、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。
複素環式環基は、安定した構造の創造をもたらす、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。
【００６２】
用語“ヘテロアリールアルキル”とは、アルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたようなヘテロアリール環基を言及する。ヘテロアリールアルキル基は、安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体に結合され得る。
用語“ヘテロシクリル”とは、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロシクリル環基は、安定した構造の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。  
【００６３】
用語“ヘテロシクリルアルキル”とは、アルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロシクリルアルキル基は、安定した構造の創造をもたらすアルキル基における炭素原子で主構造体に結合され得る。
用語“カルボニル”とは、二重結合により分子の炭素原子に結合される酸素原子を言及する。
【００６４】
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素の基を言及する。
用語、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒化合物及び同様のものの複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒化合物又は同様のものもまた意味する。
【００６５】
本発明の化合物は、所望する種々の置換基の位置及び性質に依存して、１又は複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（R）又は（S）形状で存在することができ、単一の不斉中心の場合、ラセミ混合物をもたらし、そして複数の不斉中心の場合、ジアステレオマー混合物をもたらす。ある場合、不斉性はまた、所定の結合、例えば特定化合物の２つの置換された芳香族環に隣接する中心結合の周りでの制限された回転のために、存在することもできる。環上の置換基はまた、シス又はトランス形のいずれかで存在することができる。すべてのそのような形状（鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する）は本発明の範囲内に包含することが意図される。好ましい化合物は、より所望の生物学的活性を生成するそれらの化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体、又はラセミ又はジアステレオマー混合物はまた、本発明の範囲内に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界において知られている標準技法に達成され得る。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に開示されるような化合物の有用な形、例えば例のすべての化合物の医薬的に許容できる塩、同時沈殿物、代謝物、水和物、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。用語“医薬的に許容できる塩”とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機又は有機酸付加塩を言及する。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。医薬的に許容できる塩は、１つの塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸の塩を形成するために、塩基として機能する主化合物と、無機又は有機酸とを反応せしめることにより得られるそれらの塩を包含する。
【００６７】
医薬的に許容できる塩はまた、主化合物が酸として機能し、そして例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及びコリン塩を形成するために適切な塩基と反応せしめられるそれらを包含する。当業者はさらに、本発明の化合物の酸付加塩が、前記化合物と、適切な無機又は有機酸とを、多くの既知方法のいずれかにより反応せしめることにより調製され得ることを認識することであろう。他方では、本発明の酸性化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法により、本発明の化合物と適切な塩基とを反応せしめることにより調製される。
【００６８】
本発明の化合物の代表的な塩は、当業者において良く知られている手段により、無機又は有機酸又は塩基から形成される従来の非毒性塩及び第四アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような酸付加塩は次のものを包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【００６９】
塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、及び有機酸、例えばジシクロヘキシルアミン及びN−メチル−D−グルカミンとのアンモニウム塩を包含する。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル又はジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル及びフェネチル、及び他のもののような剤により四級化され得る。
【００７０】
本発明のための溶媒化合物は、固体状態での溶媒及び本発明の化合物の複合体である。典型的な溶媒化合物は、本発明の化合物とエタノール又はメタノールとの複合体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。水和物は、溶媒が水である特定の形の溶媒化合物である。
【００７１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。それらの化合物は、その必要な患者への投与により、所望する薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明のための患者は、特定の病状又は疾病のための処理の必要な哺乳類、例えばヒトである。従って、本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー、及び医薬的有効量の本発明の化合物又はその塩から成る医薬組成物を包含する。
【００７２】
医薬的に許容できるキャリヤーは好ましくは、活性成分の効果的活性と一致する濃度で患者に対して比較的非毒性で且つ無毒性であり、その結果、キャリヤーに関連するいずれかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわないキャリヤーである。化合物の医薬的有効量は好ましくは、処理される特定の病状に対する結果を生成するか、又はそれに対する影響を発揮するその量である。本発明の化合物は、いずれかの効果的な従来の投与単位形、例えば即座の、持効性及び調節された開放性調製物を用いて、経口的、非経口的に、局部的に、鼻腔内、眼動脈、光学的に、舌下、直腸、腔内及び同様にして、当業界において良く知られている医薬的に許容できるキャリヤーと共に投与され得る。
【００７３】
経口投与に関しては、化合物は、固形又は液体調製物、例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンに配合され得、そして医薬組成物の製造について当業界において知られている方法に従って調製され得る。固形単位投与形は、例えば界面活性剤、滑剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含む通常のハード又はソフト−シェルゼラチン型のものであるカプセルであり得る。
【００７４】
もう１つの態様においては、本発明の化合物は、従来の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロース及びコーンスターチ、並びに結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチン、投与に続いて錠剤の分解及び溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーゴム、トラガカントゴム、アカシア、錠剤粒状化の流れを改良し、そして錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の付着を防げるための滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム又は亜鉛、顔料、着色剤、及び錠剤の美的品質を増強し、そしてそれらを患者により許容できるようにするための風味剤、例えばペパーミント、ヒメコウジ油、又はチェリー風味剤と共に錠剤化され得る。
【００７５】
経口液体投与形への使用のための適切な賦形剤は、医薬的に許容できる界面活性剤、沈殿防止剤又は乳化剤を伴って又は伴わないで、リン酸ニカルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを包含する。種々の他の材料が、被膜として存在することができるか、又は投与単位の物理的形を変性するために存在することができる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、セラック、糖又は両者により被覆され得る。
【００７６】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製のために適切である。それらは、分散又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤との混合物で活性成分を供給する。適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、上記においてすでに言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば上記に記載されるそれらの甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在することができる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガム、（２）天然に存在するホスファチド、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【００７８】
油状懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油において、又は鉱油、例えば液体パラフィンにおいて活性成分を懸濁することにより配合され得る。油状懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はn−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１又は複数の着色剤；１又は複数の風味剤；及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含むことができる。
【００７９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合物はまた、粘滑剤、及び保存剤、例えばメチル及びピロピルパラベン、及び風味剤及び着色剤も含むことができる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、医薬的に許容できる界面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤、沈殿防止剤、例えばペクチン、カルボマ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加を伴って又は伴わないで、無菌液体、又は液体、例えば水、塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、又はアセチル化された脂肪酸グリセリドの混合物であり得る医薬キャリヤーと共に、好ましくは生理学的に許容できる希釈剤中、本発明の化合物の注射用投与形として、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑液包内、筋肉内又は腹腔内投与され得る。
【００８１】
本発明の非経口配合物に使用され得る油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のそれら、例えばピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸を包含する。適切な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩を包含し、そして適切な洗剤はカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート、及びスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば酸化脂肪アミン、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又は酸化エチレン又は酸化プロピレンコポリマー；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミン−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
【００８２】
本発明の非経口組成物は典型的には、溶液中、約0.5〜約25重量％の活性成分を含むであろう。保存剤及び緩衝液もまた、都合良く使用され得る。注射の部位での刺激を最少にするか又は排除するために、そのような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水−親油平衡（HLB）を有する非イオン性界面活性剤を含むことができる。そのような配合物における界面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲である。界面活性剤は、上記HLBを有する単一成分であり得るか、又は所望するHLBを有する複数の成分の混合物であり得る。
【００８３】
非経口配合物に使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び酸化プロピレン及びプロピレングリコールの縮合により形成される、疎水性塩基と酸化エチレンとの高分子量アダクトである。
【００８４】
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁液の形で存在することができる。そのような懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；天然に存在するホスファチドであり得る分散又は湿潤剤、例えばレシチン、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いて、既知方法に従って配合され得る。
【００８５】
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る希釈剤及び溶媒は例えば水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、いずれかのブランドの不揮発性油、例えば合成モノ又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
【００８６】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの生成物は、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬物を開放するために直腸において溶融する適切な非刺激性賦形剤と共に薬物を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【００８７】
本発明の方法に使用されるもう１つの配合物は、経皮投与装置（“パッチ”）を使用する。そのような経皮用パッチは、調節された量で本発明の化合物の連続した又は断続的注入を提供するために使用され得る。医薬剤の供給のための経皮用パッチの構成及び使用は、当業界において良く知られている（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に発行されたアメリカ特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬剤の連続した、拍動性の又は要求投与のために構成され得る。
【００８８】
非経口投与のための調節された開放性の配合物は、当業界において知られている。リポソーム性、ポリマー微小球体及びポリマーゲル配合物を包含する。
【００８９】
機械的供給装置を通して患者に医薬組成物を導入することが所望され、又は必要である。医薬剤の供給のための機械的供給装置の構成及び使用は当業界において良く知られている。脳に直接、薬物を投与するための直接的技法は通常、血液−脳バリヤーをバイパスするために患者の心室システム中への薬物供給カテーテルの配合を包含する。身体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために使用される１つのそのような移植できる供給システムは、19991年4月30日に発行されたアメリカ特許第5,011,472号に記載されている。
【００９０】
本発明の組成物はまた、必要により又は所望により、一般的にキャリヤー又希釈剤として言及される他の従来の医薬的に許容できる配合成分も含むことができる。適切な投与形でのそのような組成物を調製するための従来の方法が利用され得る。そのような成分及び方法は、次の引例に記載されるそれらを包含する（それらの引例の個々は引例により本明細書に組み込まれる）：Powell, M. F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349;及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
【００９１】
その意図された投与路のための組成物を配合するために使用され得る、通常使用される医薬成分は、次のものを包含する：
酸性化剤（例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
アルカリ化剤（例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
吸着剤（例は、粉末化されたセルロース及び活性炭を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９２】
エアロゾル推進薬（例は、二酸化炭素、CCI2F2、F2CIC-CCIF2 及びCCIF3を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
空気置換剤（例は、窒素及びアルゴンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
抗菌性保存剤（例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
抗微生物性保存剤（例は、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチノロサールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９３】
酸化防止剤（例は、アスコルビン酸、アスコルビルパラミテート、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ亜硫酸水素ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
結合材料（例は、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９４】
緩衝剤（例えば、メタリン酸カリイウム、リン酸ニカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム・二水和物を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
キャリング剤（例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び注射用静菌水を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９５】
キレート化剤（例は、エデト酸ニナトリウム及びエデト酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
着色剤（例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメル及び酸化第三鉄レッドを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
透明化剤（例は、ベントナントを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
【００９６】
乳化剤（例は、アカシア、セトマクロゲルセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
カプセル化剤（例は、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
風味剤（例は、アニス油、ケイ皮油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９７】
保湿剤（例は、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
研和剤（例は、鉱油及びグリセリンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
油（例は、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油及び植物油を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
軟膏基材（例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９８】
浸透増強剤（経皮供給）（例は、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテルケトン及びウレアを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
可塑剤（例は、ジエチルフタレート及びグリセロールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
溶媒（例は、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射のための無菌水及び洗浄のための無菌水を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【００９９】
硬化剤（例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
坐薬基材（例は、ココアバター及びポリエチレングリコール（合成物）を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
界面活性剤（例は、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール9、ポリソルベート80、ラクリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１００】
沈殿防止剤（例は、寒天、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガム（veegum）を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤抗−付着剤（例は、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１０１】
錠剤結合剤（例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋性ポリビニルピロリドン及びプレゲル化された澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶性セルロース、粉末化されたセルロース、沈殿された炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及び澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１０２】
錠剤被覆剤（例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びセラックを包含するが、但しそれらだけには限定されない）：
錠剤直接圧縮賦形剤（例は、ニ塩基性リン酸カルシウムを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
錠剤崩壊剤（例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート及び澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１０３】
錠剤滑沢剤（例は、コロイド状シリカ、トウモロコシ澱粉及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤滑剤（例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤/カプセル不透明剤（例は、二酸化チタンを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
錠剤研磨剤（例は、カーヌバ（carnuba）ワックス及び白蝋を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１０４】
増粘剤（例は、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
等張剤（例は、デキストロース及び塩化ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
粘土上昇剤（例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；及び
【０１０５】
湿潤剤（例は、ヘプタデカエチレンオキしセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）。
本発明の医薬組成物は、次の通りに示され得る：
【０１０６】
無菌IV溶液：本発明の所望する化合物の5mg/ml溶液を、無菌の注射用水を用いて製造することができ、そして必要なら、pHを調節する。その溶液を、無菌５％デキストロースにより１〜２mg/mlに、投与のために希釈し、そして約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０１０７】
IV投与のための凍結乾燥された粉末：無菌製剤を、（i）凍結乾燥された粉末としての100〜1000mgの本発明の所望する化合物、（ii）32〜327mg/mlのクエン酸ナトリウム、及び（iii）300〜3000mgのデキストラン40により調製することができる。配合物を、無菌の注射用塩溶液又はデキストロース５％により、10〜20mg/mlの濃度に再構成し、これをさらに、塩溶液又はデキストロース25％により0.2〜0.4mg/mlに希釈し、そして15〜60分間にわたってIVポーラス又はIV注入により投与する。
【０１０８】
筋肉内懸濁液：次の溶液又は懸濁液を、筋肉内注射のために調製することができる：
50mg/mlの本発明の所望する水不溶性化合物
5mg/mlのナトリウムカルボキシメチルセルロース  
4mg/mlのTWEEN80
9mg/mlの塩化ナトリウム
9mg/mlのベンジルアルコール。
【０１０９】
ハードシュルカプセル：多数のユニットカプセルを、100mgの粉末化された活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムにより、標準のツーピースハードゼラチンカプセルの個々を充填することにより調製する。
【０１１０】
ソフトゼラチンカプセル：消化できる油、例えば大豆油、綿実油、又はオリーブ油中、活性成分の混合物を調製し、そして容積式ポンプにより、溶融されたゼラチン中に注入し、100mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、そして乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬混合物を調製する。
【０１１１】
錠剤：多数の錠剤を、従来の方法により調製し、その結果、用量単位は、100mgの活性成分、0.1mgのコロイド状ニ酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微晶性セルロース、11mgの澱粉及び98.8mgのラクトースである。適切な水性及び非水性被膜が嗜好性を高め、品質及び安定性を改良し、そして吸収を遅延するために適用され得る。
【０１１２】
即時開放性錠剤/カプセル：それらは従来の及び新規方法により製造された固形経口投与形である。それらのユニットは、薬剤の即時溶解及び供給のために水なしで経口的に取られる。活性成分は、液体含有成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤において混合される。それらの液体は、凍結乾燥及び固相抽出技法により、固形錠剤又はカプレに固化される。薬剤化合物は、粘弾性及び熱弾性糖ポリマー又は泡だった成分と共に圧縮され、水の必要性なしに、即時開放のために意図された多孔性マトリックスが生成される。
【０１１３】
超−増殖性疾患の処理方法：
本発明はまた、哺乳類超−増殖性疾患を処理するためへの本発明の化合物及びその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖及び/又は細胞分裂を阻害し、阻止し、低め、そしてアポプトシスを生成する。この方法は、その必要な哺乳類、例えばヒトに疾病を処理するのに効果的である一定の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒化合物又はエステルを投与することを含んで成る。超−増殖性疾患は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺過形成（BPH）、固形腫瘍、例えば乳、気道、脳、生殖器官、消化官、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭及び頸部の癌、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移、それらの疾病はまた、リンパ腫、肉腫及び白血球も包含する。
【０１１４】
乳癌の例は、侵襲性動管性癌、侵襲性小葉癌、現象導管性癌及び現状小葉癌を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
気道の癌の例は、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
脳癌の例は、脳幹及び視床下部グリオーム、小脳及び脳星状細胞腫、髄芽腫、脳室上皮腫、並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１５】
男性生殖器官の腫瘍は、前立腺及び精巣癌を包含するが、但しそれらだけには制限されない。女性生殖器官の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び陰門癌、及び子宮肉腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
消化官の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１６】
尿路の腫瘍は、膀胱、ペニス、腎臓、腎孟、輸尿管、尿道及びヒト乳頭腎癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
眼の癌は、眼球内メラノーマ及び網膜胚種細胞腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
肝臓癌の例は、原発性幹細胞癌（繊維層状変異体を有するか又は有さない肝細胞癌）、担菅癌（肝内胆管癌）、及び混合された肝細胞胆管細胞癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１７】
皮膚癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
頭及び頸部癌は、喉頭、下咽頭、口頭癌及び扁平上皮細胞を包含するが、但しそれらだけには限定されない。リンパ腫は、AIDＳ−関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、Burkittリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１８】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉脂、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨肉腫性白血病及びヘアリー細胞白血病を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１９】
それらの疾患は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、そしてまた、他の哺乳類においても類似する病因学を伴って存在し、そして本発明の医薬組成物を投与することにより処理され得る。
本明細書を通して言及される場合、用語“処理する”又は“処理”は、例えば疾病又は障害、例えば癌を攻撃し、軽減し、減じ、除去し、改良し、等を行うために患者の管理又は保護として、従来使用される。
【０１２０】
キナーゼ障害の処理方法
本発明はまた、異常キナーゼ活性（例えば、チロシンキナーゼ活性）、例えばホスホチジルイノシトール−３−キナーゼに関連する疾患の処理方法も提供する。
【０１２１】
有効量の本発明の化合物が、疾患、例えば脈管形成性疾患、例えば癌、炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD））、自己免疫疾患、心血管疾患（血栓症、肺高血圧症、心臓肥大、アテローム性動脈硬化又は心不全を包含するが、但しそれらだけには限定されない）、神経変性疾患、代謝異常症、侵害受容性疾患、眼疾患、肺疾患又は腎疾患を処理するために使用され得る。それにもかかわらず、そのような癌及び他の疾病は、キナーゼと疾患との間の作用の機構及び/又は関係にもかかわらず、本発明の化合物により処理され得る。
【０１２２】
用語“異常キナーゼ活性”又は“異常チロシンキナーゼ活性”とは、キナーゼをコードする遺伝子又はそれをコードするポリペプチドのいずれかの異常発現又は活性を包含する。そのような異常活性の例は、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性の又は過剰活性のキナーゼが活性を生成する突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加、等を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１２３】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物、例えばその塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒化合物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及びジアステレオマー形を投与することを含んで成る、キナーゼ活性、特にホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えば、インビトロで）、又は哺乳類対象、特に処理の必要なヒト患者の細胞において阻害され得る。
【０１２４】
脈管形成性患者の処理方法
本発明はまた、過剰及び/又は異常脈管形成に関連する疾患及び疾病の処理方法も提供する。
【０１２５】
脈管形成の不適切な及び異所性発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病理学的状態は、異質血管の増殖に関連している。それらは例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢性網膜黄斑部変性（AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. ScL 1996, 37, 855を参照のこと）、新血管性緑内障、乾癬、水晶体後方線維増殖症、血管線維腺、炎症、リウマチ様関節炎（RA）、再狭窄、ステント再狭窄、人工血管再狭窄、等を包含する。
【０１２６】
さらに、癌性及び新生組織に関連する高められた血液供給が増殖を刺激し、急速な腫瘍の拡大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新規血管及びリンパ管の増殖は、反逆細胞のための逃げ道を提供し、癌の転移及び続く広がりを刺激する。従って、本発明の化合物は、例えば血管形成を阻害し、そして/又は減じることにより；脈管形成に関与する内皮細胞増殖又は他のタイプの細胞増殖を阻害し、阻止し、減じ、低め、等により、そしてそのような細胞型の細胞死亡又はアポプトシスを引き起こすことにより、前述の脈管形成障害のいずれかを処理し、そして/又は妨げるために利用され得る。
【０１２７】
用量及び投与
超−増殖性疾患及び脈管形成性疾患の処理のために有用な化合物を評価するために既知標準の実験技法に基づいて、哺乳類における上記で同定された病状の処理の決定のための標準毒性試験により及び標準薬理学的アッセイにより、及びそれらの病状を処理するために使用される既知薬剤の結果との比較により、本発明の化合物の効果的用量が個々の所望する徴候の処理について容易に決定され得る。それらの病状の1つの処理に投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の化合物及び用量単位、投与路、処理期間、処理される患者の年齢及び性別、及び処理される病状の性質及び程度の考慮に従って広く変化することができる。
【０１２８】
投与されるべき活性成分の合計量は一般的に、約0.001mg/kg/日〜約200mg/kg体重/日、及び好ましくは約0.01mg/kg〜約20mg/kg体重/日の範囲であろう。臨床学的に有用な投与スケジュールは、１日当たり１〜３度〜４週当たり１度の投与であろう。さらに、患者が一定期間、薬物を投与されない“薬物休日”は、薬理学的効果と耐容性との間の全体のバランスのために有効であり得る。単位投与量は、約0.5mg〜約1500mgの活性成分であり、そして１日当たり１又は複数回、又は１日当たり１度以下、投与され得る。
【０１２９】
注射、例えば静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射並びに注射技法の使用による投与のための平均の毎日の用量は、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。平均の毎日の直腸投与レジメは好ましくは、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。合計の毎日の膣投与レジメは好ましくは、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。平均の毎日の局部レジメは好ましくは、0.1〜200mgであり、これは１日当たり１〜４回に分けて投与される。経皮濃度は好ましくは、0.01〜200mg/kgであり、これは毎日の用量を維持するために必要とされる。平均の毎日の吸入投与レジメは好ましくは、0.01〜100mg/kg合計体重である。
【０１３０】
もちろん、個々の患者のための特定の開始及び連続投与レジメは、出席する診断医により決定されるような病状の性質及び重症性、使用される特定化合物の活性、患者の年齢及び一般的状態、投与路、薬物の排泄速度、薬物の組合せ、及び同様のものに従って変化するであろう。所望する処理態様、及び本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、又は組成物の投与数は、従来の処理試験を用いて、当業者により確認され得る。
【０１３１】
組合せ療法
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は所望しない副作用を引き起こさない、１又は複数の他の医薬剤と組合して、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗−超−増殖性、抗炎症性、鎮痛性、免疫調節性、利尿性、抗不整脈性、抗−高コレステロール血症性、抗−異常脂血症性、抗−糖尿病性又は抗ウィルス剤、及び同様のも、並びにそれらの混合物及び組み合わせと組合され得る。
【０１３２】
追加の医薬剤は、アルデスロイキン（aldesleukin）、 アレンドロン酸（alendronic acid）、 αフェロン、 アリトレチノイン（alitretinoin）、アロプリノール、 アロプリム（aloprim）、 アロキシ（aloxi）、 アルトレタミン（altretamine）、アミノグルテチミド、 アミフォスチン（amifostine）、 アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、 アナストロゾール（anastrozole）、 アンズメット（anzmet）、 アラネスピ（aranesp）、 アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、 アロマシン（aromasin）、 5-アザシチジン、アザチオプリン、 BCG又はtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、 ベキサロテン（bexarotene）、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、 ボルテゾミブ（bortezomib）、ブスルファン、カルシトニン、 カンパス（campath）、カペシタビン、カルボプラチン、 カソデックス（casodex）、 セフェゾン（cefesone）、 セルモロイキン（celmoleukin）、 セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、 クラドリビン（cladribine）、クロドロン酸（clodronic acid）、シクロホスファミド、シタラビン、 ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン、 ダウノキソム（DaunoXome）、 デカドロン（decadron）、 リン酸デカドロン（decadron phosphate）、 デルエストロゲン（delestrogen）、 デニロイキンジフチトキシ（denileukin diftitox）、 デポ−メドロール（depo-medrol）、 デスロレリン（deslorelin）、 デキサラゾキサン（dexrazoxane）、ジエチルスチルベストロール、 ジフルカン（diflucan）、ドセタクセル、 ドキシフルリジン（doxifluridine）、ドキソルビシン、ドロナビノール、 DW-166HC、 エリガード（eligard）、 エリテク（elitek）、 エレンス（ellence）、 エメンド（emend）、エピルビシン、 エポエチンα（epoetin alfa）、 エポゲン（epogen）、 エプタプラチン（eptaplatin）、 エルガミソール（ergamisol）、 エストラセ（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、 エチニルエストラジオール、 エチオール（ethyol）、エチドロン酸、 エトポフォス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール（ fadrozole）、 
【０１３３】
ファルストン（farston）、フィルグラスチン、 フィナステリド（finasteride）、  フリグラスチン（fligrastim）、フロクシウリジン、フルコナゾール、 フルダラビン（fludarabine）、 5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、 5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、 フルタミド（flutamide）、 フォルメスタン（formestane）、 フォステアビン（fosteabine）、 フォテムスチン（fotemustine）、 フルベストラン（fulvestrant）、ガンマガード、 ゲムシタビン（gemcitabine）、 ゲムツズマブ（gemtuzumab）、 グリーベック（gleevec）、 グリアデル（gliadel）、 ゴセレリン（goserelin）、 グラニセトロン（granisetron） HCI、 ヒストレリン（histrelin）、 ヒカムチン（hycamtin）、 ヒドロコルトン（hydrocortone）、 エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン（erythro- hydroxynonyladenine）、ヒドロキシ尿素、 イブリルモマブチウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、 インターフェロン−α2、 インターフェロンα-2A、 インターフェロンα-2B、 インターフェロンα-n1 、 インターフェロンα-n3、 インターフェロンβ、 インターフェロンγ-1a、 インターロイキン-2、イントロンA、 イレサ（iressa）、 イリノテカン（irinotecan）、 キトリル（kytril）、レンチナン硫酸塩、 レトロゾール（letrozole）、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、 レボホリン酸カルシウム塩、 レボトロイド（levothroid）、 レボキシル（levoxyl）、 ロムスチン（lomustine）、 ロニダミン（lonidamine）、 マリノール（marinol）、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン酢酸、メゲストロールアセテート、メルファラン（ melphalan）、 メネスト（menest）、 6-メルカプトプリン、メスナ（ Mesna）、メトトレキセート、メトビックス（ metvix）、 ミルテフォシン（miltefosine）、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、 モドレナール（Modrenal）、ミオセト（ Myocet）、ネダプラチン、 ネウラスタ（neulasta）、 ネウメガ（neumega）、 ネウポゲン（neupogen）、 ニルタミド（nilutamide）、ノルバデックス、 NSC-631570、 OCT-43、 
【０１３４】
オクトレオチド（octreotide）、オンダンセトロンHCI、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタクセル、 ペジアプレド（pediapred）、 ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、 ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCI、 ピラルビシン（pirarubicin）、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニソロン、プレドニソン、 プレマリン（premarin）、プロカルバジン、 プロクリト（procrit）、 ラルチトレキセド（raltitrexed）、 レビフ（rebif）、レニウム-186エチドロネート、 リツキシマブ（rituximab）、ロフェロン-A、ロムルチド、 サラゲン（salagen）、 サンドスタチン（sandostatin）、サルグラモスチム（ sargramostim）、セムスチン、 シゾフィラン（sizofiran）、 ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソル・メドロール、スパルフォシック酸（ sparfosic acid）、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89 塩酸塩、 シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、 タムスロシン（tamsulosin）、 タソネルミン（tasonermin）、 タストラクトン（tastolactone）、タキソテレ、 テセロイキン（teceleukin）、 テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テストステロンプロピオネート、 テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、 チルドロン酸（tiludronic acid）、 トポテカン（topotecan）、 トレミフェン（toremifene）、 トシツモマブ（tositumomab）、 トラスツズマブ（trastuzumab）、 トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、 トレキサル（trexall）、 トリメチルメラミン、トリメトレキサート、 トリプトレリンアセテート（triptorelin acetate）、 トリプトレリンパモエート（triptorelin pamoate）、 UFT、ウリジン、 バルルビシン（valrubicin）、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、 ビンデシン（vindesine）、 ビノレルビン（vinorelbine）、 ビルリジン（virulizin）、 ジネカード（zinecard）、 ジノスタチンスチマラメル（zinostatin stimalamer）、 ゾフラン（zofran）、 ABI-007、 アコルビフェン（acolbifene）、 アクチムン（actimmune）、 アフィニタク（affinitak）、アミノプテリン、 
【０１３５】
アルゾキシフェン（arzoxifene）、 アソプリスニル（asoprisnil）、 アタメスタン（atamestane）、 アトラセンタン（atrasentan）、 ソラフェニブ（sorafenib）、 アバスチン（avastin）、 CCI-779、 CDC-501 、 セレブレキシ（celebrex）、 セツキシマブ（cetuximab）、 クリスナトール（crisnatol）、シプロテロン酢酸、 デシタビン（decitabine）、 DN-101 、ドキソルビシン-MTC、 dSLIM、 ズタステリド（dutasteride）、 エドテカリン（edotecarin）、 エフロルニチン（eflornithine）、 エグザテカン（exatecan）、 フェンレチニド（fenretinide）、ヒスタミン二塩酸塩、 ヒストレリンヒドロゲル移植体（histrelin hydrogel implant）、ホルミウム-166 DOTMP、 イバンドロン酸（ibandronic acid）、 インターフェロンγ、 イントロン- PEG、 イグザベピロン（ixabepilone）、スカシガイヘモシアニン、 L-651582、 ランレオタイド（lanreotide）、 ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、リーブラ、 イオナファルニブ（Ionafarnib）、 ミプロキシフェン（miproxifene）、 ミノドロネート（minodronate）、 MS-209、 リポソームMTP-PE、 MX-6、 ナファレリン（nafarelin）、 ネモルビシン（nemorubicin）、 ネオバスタット（neovastat）、 ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン（ oblimersen）、 onco-TCS、 オシデム（osidem）、パクリタクセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、 PN-401 、 QS-21 、クアゼパム、 R- 1549、 ラロキシフェン（raloxifene）、 ランピルナーゼ（ranpirnase）、 13-シス -レチノイン酸、 サトラプラチン（satraplatin）、 セオカルシトール（seocalcitol）、 T- 138067、 タルセバ（tarceva）、 タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンα1 、 チアゾフリン（tiazofurine）、 チピファルニブ（tipifarnib）、 チラパザミン（tirapazamine）、 TLK-286、 トレミフェン（toremifene）、トランスMID-107R、 バルスポダル（valspodar）、 バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ（ vatalanib）、 ベルトレポルフィン（verteporfin）、ビンフルニン、 Z-100、 ゾレドロン酸（zoledronic acid）、又はそれらの組合せであり得る。
【０１３６】
追加の医薬剤はまた、ゲムシタビン、 パクリタクセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、 5-FU、 ドキシルビシン、タモキシフェン、エトポシド、 トラスツマザブ（trastumazab）、 ゲフィチニブ（gefitinib）、イントロンA、ラパマイシン、 17- AAG、 U0126、インシュリン、インシュリン誘導体、 PPARリガンド、スルホニル尿素薬、α-グルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、 PTP-1 B インヒビター、 DPP-IV インヒビター、 1 1- β-HSD インヒビター、 GLP-1 、GLP-1 誘導体、 GIP、 GIP誘導体、 PACAP、PACAP誘導体、 セクレチン、セクレチン誘導体でもあり得る。
【０１３７】
組成物に添加され得る任意の抗−超−増殖剤は、引用により本明細書に組込まれるthe 11th Edition of the Merck Index, (1996)における癌化学療法薬物法に列挙される化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、 コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、 5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、 イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロエタミン、 6-メルカプトプリン、 メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、 トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３８】
本発明の組成物と共に使用するために適切な他の抗−超−増殖剤は、引用により本明細書に組み込まれる、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)における新生疾患の処理に使用されることが認識されているそれらの化合物、例えばアミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’, 2’−ジフルオロロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシラリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プロカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプオピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３９】
本発明の組成物と共に使用するために適切な他の抗−増殖剤は、他の抗癌剤、例えばエポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４０】
一般的に、本発明の化合物又は組成物と組合しての細胞毒性及び/又は細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）単独での剤の投与に比較して、腫瘍の増殖を低めるか、又は腫瘍を排除することにおいて良好な効能を生成するよう、
（２）投与される化学療法剤の少ない量の投与を提供するよう、
（３）単独剤の化学療法及び一定の他の組合された療法に関して観察されるよりも、少ない有害な薬理学的合併症を有する患者において十分に許容される化学療法処理を提供するよう、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なった癌タイプの処理を提供するよう、
【０１４１】
（５）処理された患者間で高い応答速度を提供するよう、
（６）標準の化学療法処理に比較して、処理された患者間で長い生存時間を提供するよう、
（７）腫瘍進行のための長い時間を提供するよう、そして/又は
（８）他の癌剤組合せがアンタゴニスト効果を生成する既知実例に比較して、単独で使用される剤の効能及び耐容性結果と少なくとも同じくらい良好なそれらの結果を生成するよう、作用するであろう。
【０１４２】
実験
略語及び頭字語
当業界における有機化学者により使用される略語の総覧は、The ACS Style Guide (第３版) 又は the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに存在する。前記覧に含まれる略語及び有機化学者により使用されるすべての略語は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に従って同定される。
【０１４３】
より特定には、次の略語がこの開示を通して使用される場合、それらは次の意味を有する：
acac                  アセチルアセトネート
Ac2O                  無水酢酸
AcO (or OAc)          アセテート 
anhyd                 無水 
aq                    水性
Ar                    アリール 
atm                   大気
9-BBN                 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノニル
BINAP                 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1 , 1 '-ビナフチル
Bn                    ベンジル 
bp                    沸点 
br s                  広いシングレット
Bz                    ベンジル
BOC                   tert-ブトキシカルボニル 
n-BuOH                ｎ-ブタノール
t-BuOH                tert-ブタノール 
t-BuOK                カリウム tert-ブトキシド
C                     摂氏
calcd                 計算された
CAN                   硝酸セリウムアンモニウム
Cbz                   カルボベンジルオキシ
CDI                   カルボニルジイミダゾール
【０１４４】
CD3OD                 メタノール-d4
Celite（商標）        珪藻土濾剤, Celite（商標）Corp.
CI-MS                 化学イオン化質量分光法
13C NMR               炭素-13核磁気共鳴
m-CPBA                メタ-クロロペルオキシ安息香酸 
d                     ダブレット 
dd                    ダブレットのダブレット 
DABCO                 1 ,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU                   1 ,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン
DCC                   N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM                   ジクロロメタン
DEAD                  ジエチルアゾジカルボキシレート 
dec                   分解
DIA                   ジイソプロピルアミン
DIBAL                 ジイソブチルアルミニウム水素化物
DMAP                  4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DME                   1 ,2-ジメチルホルムアミド
DMF                   N,N -ジメチルホルムアミド
DMSO                  ジメチルスルホキシド
E                     形状
EDCI or               1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDVl・HCI             塩酸塩 
ee                    鏡像異性体過剰
El                    電子衝撃
ELSD                  蒸発光散乱検出器
【０１４５】
equiv                 当量
ES-MS                 エレクトロスプレー質量スペクトル
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール(100%)
EtSH                  エタンチオール
Et2O                  ジエチルエーテル
Et3N                  トリエチルアミン
Fmoc                  9-フルオロエニルメトキシカルボニル
GC                    ガスクロマトグラフィー
GC-MS                 ガスクロマトグラフィー-質量分光法
h                     時間 
hex                   ヘキサン
1H NMR                陽子核磁気共鳴
HMPA                  ヘキサメチルホスホラミド
HMPT                  ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBT                  ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC                  高性能液体クロマトグラフィー
insol                 不溶性
IPA                   イソプロピルアミン
iPrOH                 イソプロピルアルコール
IR                    赤外線
J                     結合定数(NMR分光)
L                     リッター
LAH                   リチウムアルミニウム水素化物
LC                    液体クロマトグラフィ
【０１４６】
LC-MS                 液体クロマトグラフィ-質量分光
LDA                   リチウムジイソプロピルアミド
M                     モルL-1 (モル濃度) 
m                     マルチプレット 
m                     メタ
MeCN                  アセトニトリル
MeOH                  メタノール
MHz                   メガヘルツ 
min                   分 
μL                   マイクロリッター 
mL                    ミリリッター 
μM                   マイクロモル濃度 
mol                   モル 
mp                    融点
MS                    質量スペクトル、質量分光測定
Ms                    メタンスルホニル 
m/z                   質量電荷比
N                     当量L-1 (規定)
NBS                   N-ブロムスクシンイミド
nM                    ナノモル濃度
NMM                   4-メチルモルホリン
NMR                   核磁気共鳴
O                     オルト 
obsd                  観察された 
【０１４７】
P                     パラ
P                     ページ
PP                    ページ
PdCI2dppf             [1 , 1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン] ジクロロ
パラジウム(ll)
Pd(OAc)2              酢酸パラジウム
pH                    水素イオン濃度の負の対数
Ph                    フェニル 
pK                    平衡定数の負の対数
pKa                   結合のための平衡定数の負の対数
PPA                   ポリ(リン酸)
PS-DIEA               ポリスチレン結合されたジイソプロピルエチルアミン 
PyBOP                 ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート 
q                     カルテット
rac                   ラセミ
R                     形状
Rf                    遅延因子(TLC) 
RT                    保持時間(HPLC) 
rt                    室温
ｓ                    シングレット
S                     形状 
t                     トリプレット
【０１４８】
TBDMS, TBP            tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS, TPS            tert-ブチルジフェニルシリル
TEA                   トリエチルアミン
THF                   テトラヒドロフラン
Tf                    トリフルオロメタンスルホニル (トリフリル)
TFA                   トリフルオル酢酸
TFFH                  フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
TLC                   薄層クロマトグラフィ
TMAD                  N,N,N', N'-テトラメチルエチレンジアミン 
TMSCI                 塩化トリメチルシリル
Ts                    p-トルエンスルホニル
v/v                   容積容積比 
w/v                   重量容積比 
w/w                   重量重量比
Z                     形状。
【０１４９】
次の例において報告される％収率は、最低モル量で使用された出発化合物に基づかれる。空気及び湿気感受性液体及び溶液は、注射器又はカニューレを通して移され、そしてゴム状隔壁を通して反応容器中に導入される。市販の試薬及び溶媒はさらに精製しないで使用した。用語“減圧下で濃縮される”とは、約15mmのHgでBuchi回転蒸発器の使用を言及する。すべての温度は、℃で修正しないで報告される。薄層クロマトグラフィー（ILC）が、予備被覆されたガラス支持シリカゲル60A  F−254 250μmプレート上で実施された。
本発明の化合物の構造は、１又は複数の次の方法を用いて確かめられた。
【０１５０】
NMR
NMRスペクトルが、個々の化合物のために得られ、そして示される構造と一致した。
通常の一次元NMR分光法は、300又は400MHz Varian（商標）Mercury−プラススペクトロメーター上で実施された。サンプルは重水素化された溶媒に溶解された。化学シフトは、ppm規模で記録され、そして適切な溶媒シグナル、例えば1H NMRスペクトルについてDMSO−d6について2.49ppm、CD3CNについて1.93ppm、CD3ODについて3.30ppm、CD2Cl2について5.32ppm及びCDCl3について7.26ppmを参照された。
【０１５１】
GC/MS
電子衝撃質量分析スペクトル（EI−MS）は、Hewlett Packard 6890ガスクロマトグラフィー及びJ＆W HP-5カラム（0.25μMの被膜：30m×0.32mm）を備えたHewlett Packard 5973質量分光計により得られた。イオン源は、250℃で維持され、そしてスペクトルは、スキャン当たり0.34秒で50−550amuからスキャンされた。
【０１５２】
LC/MS
特にことわらない限り、すべての保持時間は、LC/MSから得られ、そして分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレイ質量スペクトル（LC/MS）は次の１つを用いて得られた。
【０１５３】
方法A（LCQ）：
Hewlett-Packard 1100 HPLCは、四元ポンプ、254nmで設定された可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム（2.1×30mm、3.5μm）、Gilson自動サンプラー、及びエレクトロスプレイイオン化を備えたFinnigan LCQイオントラップ質量分光計を備えた。スペクトルを、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、120−1200amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.02%TFAと共に水中、２％アセトニトリル、及びB:0.018%TFAと共にアセトニトリル中、２％水であった。1.0ml/分の流速での3.5分間にわたっての10％B〜95％Bのグラジエント溶出が、0.5分の初期保持及び0.5分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は6.5分であった。
【０１５４】
方法B（LCQ5）：
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムを、Agilent 1100オートサンプラー、四元ポンプ、254nmで設定された可変波長検出器により備え付けた。使用されるHPLCカラムは、Waters Sunfire C-18カラム (2.1 x 30 mm、3.5 μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレイイオン化を有するFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に、分離しないで直接カップリングされた。スペクトルを、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、140−1200amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.02%TFAと共に水中、２％アセトニトリル、及びB:0.02%TFAと共にアセトニトリル中、２％水であった。1.0ml/分の流速での3.0分間にわたっての10％B〜90％Bのグラジエント溶出が、1.0分の初期保持及び1.0分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は7.0分であった。
【０１５５】
方法C（LTQ）；
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムを、Agilent 1100オートサンプラー、四元ポンプ、ダイオードアレイにより備え付けた。使用されるHPLCカラムは、Waters Sunfire C-18カラム (2.1 x 30 mm、3.5 μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレイイオン化を有するFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に、1:4の分離を伴って直接カップリングされた。スペクトルを、正又は負のイオンモードを用いて、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、50−800amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.1%蟻酸と共に水、及びB:0.1%蟻酸と共にアセトニトリルであった。1.0ml/分の流速での3.0分間にわたっての10％B〜90％Bのグラジエント溶出が、2.0分の初期保持及び1.0分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は8.0分であった。
【０１５６】
方法D：
Gilson HPLCシステムは、254nmで設定された可変波長検出器、YMC pro C-18 過ラム(2 x 23 mm、120A)及びエレクトロスプレイイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分光計を備えられた。スペクトルを、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、120−1200amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.02%TFAと共に水中、２％アセトニトリル、及びB:0.018%TFAと共にアセトニトリル中、２％水であった。1.0ml/分の流速での3.5分間にわたっての10％B〜95％Bのグラジエント溶出が、0.5分の初期保持及び0.5分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は6.5分であった。
【０１５７】
方法E：
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムを、Agilent 1100オートサンプラー、四元ポンプ、及びダイオードアレイにより備え付けた。使用されるHPLCカラムは、Waters Sunfire (2.1 x 30 mm、3.5 μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレイイオン化を有するFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に、1:4の分離を伴って直接カップリングされた。スペクトルを、正又は負のイオンモードを用いて、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、50−1000amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.1%蟻酸と共に水、及びB:0.1%蟻酸と共にアセトニトリルであった。1.0ml/分の流速での3.0分間にわたっての10％B〜90％Bのグラジエント溶出が、2.0分の初期保持及び1.0分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は8.0分であった。
【０１５８】
分離用HPLC：
予備HPLCを、典型的には、２種のGilson322ポンプ、Gilson215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器及びC-18カラム（例えば、YMC Pro20×150mm、120A）を備えたGilson HPLCシステムを用いて、逆相態様で実施した。グラジエント溶出を0.1%TFAと共に水として溶媒A、及び0.1%とTFA共にアセトニトリルとして溶媒Bを用いて行った。溶液としてのカラム中への注入に続いて、化合物は典型的には、混合された溶媒グラジエント、例えば溶媒A中、10−90％溶媒Bにより、25ml/分の流速で15分間にわたって溶出した。所望する生成物を含む画分を、254又は220nmでのUVモニターにより集めた。
【０１５９】
分離用MPLC：
分離用中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）を、標準のシリカゲル“フラッシュクロマトグラフィー”技法（例えば、Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）により、又はシリカゲルカートリッジ及び装置、例えばBiotago Flashシステムを用いることにより実施した。種々の溶出溶媒を、実験プロトコールに記載のようにして使用した。
【０１６０】
一般分離方法：
本発明の態様に使用される化合物の調製に使用される特定の方法は、所望する特定の化合物に依存する。特定置換基の選択としてのそのような因子は、本発明の特定化合物の調製における経路において役割を演じる。それらの因子は、当業者により容易に理解される。
【０１６１】
本発明の化合物は、既知化学反応及び方法の使用により調製され得る。それにもかかわらず、次の一般分離方法が、本発明の化合物の合成においてリーダーを助けるために提供され、そしてより詳細な特定の例が、実施例を記載する実験セクションにおいて下記に提供される。
【０１６２】
本発明の化合物は、従来の化学方法に従って、及び/又は下記に開示されるように、市販の又は通常の従来方法に従って生成できる出発材料から製造され得る。化合物の調製のための一般的方法が下記に与えられ、そして代表的化合物の調製が例に特別に例示される。
本発明の化合物の合成、及び本発明の化合物の合成に包含される中間体の合成に使用され得る合成変換は、当業者に知られているか、又は入手できる。合成変換の収集は、次の編集に見出され得る：
【０１６３】
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New
York (1999);
F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982); 
B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991 );
A. R. Katritzky; CW. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; CW. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); 及び
C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990)（個々は、引用により本明細書に組み込まれる）。
【０１６４】
さらに、合成方法及び関連するトピックの再考は、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyを包含する。さらに、合成変換のデータベースは、CAS OnLine又はSciFinderのいずれかを用いて調査され得るChemical Abstracts、Spotfireを用いて調査され得るHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)、及びREACCSを包含する。
【０１６５】
【化５】
0005620275.tif 000006
【０１６６】
反応スキーム１に示されるように、酢酸バニリンを、ニトロ化条件、例えば純粋な発煙性硝酸を通して中間体（III ）に転換することができる。中間体（III ）中、酢酸塩の加水分解は、プロトン性溶媒、例えばメタノール中、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下で生じる。式（V）の化合物を生成するためへの中間体（IV）の保護は、標準方法により達成され得る（Greene, T.W.; Wuts, P. G. M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。式（V）の化合物の式（VI）の化合物への転換は、プロトン性溶媒、例えばTHF又はジオキサン中、ヨウ素の存在下でアンモニアを用いて達成され得る。
【０１６７】
式（VI）におけるニトロ基の還元は、適切なパラジウム、白金又はニッケル触媒の存在下で、酢酸中、鉄又は水素ガスを用いて達成され得る。イミダゾリン（VIII ）への式（VII）の化合物の転換は、触媒、例えば元素硫黄の存在下で加熱を伴ってエチレンジアミンを用いて達成される。式（IX）の化合物への式（VIII ）の化合物の環化は、水素化された溶媒、例えばDCM又はジクロロエタン中、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンの存在下で臭化シアンを用いて達成される。式（IX）における保護基の除去は、選択された基に依存し、そして標準方法により達成され得る（Greene, T.W.; Wuts, P. G. M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。
【０１６８】
式（X）におけるフェノールのアルキル化は、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF又はDMSO中、塩基、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドを用いて、適切な脱離基、例えばハロゲン化物又はスルホネート基を担持する側鎖の導入を伴って、達成され得る。最後に、式（Ia）のアミドは、活性化されたエステル、例えば酸塩化物及び無水物を用いて達成されるか、又は他方では、極性非プロトン性溶媒中、カルボン酸及び適切なカップリング剤、例えばPYBOP、 DCC又はEDCIを用いて形成することができる。
【０１６９】
【化６】
0005620275.tif 000007
【０１７０】
反応スキームに２に示されるように、上記のようにして調製された式（X）の化合物を、活性化されたエステル、例えば酸塩化物及び無水物を用いて、アミド（XII）に転換されるか、又は他方では、極性非プロトン性溶媒中、カルボン酸及び適切なカップリング剤、例えばPYBOP、 DCC又はEDCIを用いて形成することができる。次に、これは、適切な脱離基、例えばハロゲン化物又はスルホネート基を担持する側鎖の導入を伴って、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF又はDMSO中、塩基、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム、又はカリウムtert−ブトキシドを用いて、式（Ia）の化合物に転換され得る。
【０１７１】
【化７】
0005620275.tif 000008
【０１７２】
反応スキームに３に示されるように、上記のようにして調製される式（IX）の化合物を、活性化されたエステル、例えば酸塩化物及び無水物を用いて、アミド（XIII ）に転換されるか、又は他方では、極性非プロトン性溶媒中、カルボン酸及び適切なカップリング剤、たとえばPYBOP、DCC又はEDCIを用いて形成することができる。式（XIII ）における保護基の除去は、選択される基に依存し、そして標準方法により達成され得る（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。式（Ia）の化合物を調製するために式（XIV）におけるフェノールのアルキル化は、適切な脱離基、例えばハロゲン化物又はスルホネート基を担持する側鎖の導入を伴って、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF又はDMSO中、塩基、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドを用いて達成され得る。
【０１７３】
【化８】
0005620275.tif 000009
【０１７４】
反応スキーム４に示されるように、式（XV）の化合物は、上記に類似する段階を用いて、式（XIX）の構造体に転換され得る。式（XX）のフェノール化合物は、極性非プロトン性溶媒、例えばNMP又はDMSO中、硫化ナトリウムを用いての脱メチル化により形成され得る。式（Ib）の化合物を調製するために式（XX）におけるフェノールのアルキル化は、適切な脱離基、例えばハロゲン化物又はスルホネート基を担持する側鎖の導入を伴って、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF又はDMSO中、塩基、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドを用いて達成され得る。
【０１７５】
中間体：
中間体A：５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビス（トリフルオロアセテート）の調製：
【化９】
0005620275.tif 000010
【０１７６】
段階１：４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニルアセテートの調製：
【化１０】
0005620275.tif 000011
【０１７７】
窒素下での発煙性硝酸（2200ml）を0℃に冷却し、この時点で内部温度を10℃以下に維持しながら、酢酸バニリン（528g、2.7モル）を滴下した。２時間後、得られる混合物を、撹拌下で氷上に注いだ。そのスラリーを濾過し、そして得られる固形物を水（３×100ml）により洗浄し、そして空気乾燥した。２日後、固形物を、完全な溶解まで、DCM（3000ml）において加熱した。溶液を室温に冷却し、この間、ヘキサン（3000ml）を滴下した。固形物を濾過し、ヘキサン（500ml）により洗浄し、そして空気乾燥し、所望する生成物（209g、41％）を得た：1H NMR, (DMSO-d6) δ: 9.90 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H),3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０１７８】
段階２：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの調製：
【化１１】
0005620275.tif 000012
メタノール（4000ml）中、４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニルアセテート（段階１、438g、1.8モル）及び炭酸カリウム（500g、3.7モル）の混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粘性油状物を得た。これを水に溶解し、HCl（2N）の溶液を用いて酸性化し、そしてEtOAcにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濾過した。溶媒を減圧下で1/3体積に濃縮し、そして得られる固形物を濾過し、そして空気乾燥し、標記化合物（317g、88％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.69 (1 H, s), 7.68 (1H, d), 7.19 (1 H, ｄ), 3.82 (3H, s)。
【０１７９】
段階３：４−（べジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの調製：
【化１２】
0005620275.tif 000013
【０１８０】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（段階２、155g、786mモル）をDMF（1500ml）に溶解し、そしてその撹拌された溶液を炭酸カリウム（217g、1.57モル）、続いて臭化ベンジル（161g、0.94モル）により処理した。16時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水（2L）とEtOAc（2L）との間に分離した。有機層をブライン（３×2L）により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。得られる固形物をEt2O（1L）に共に粉砕し、標記化合物（220g、97％）を得た：1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 9.77 (1 H, s), 7.87 (1 H, d), 7.58 (1H, d), 7.51 (1 H, m), 7.49 (1 H, m), 7.39 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.05 (3H, s)。
【０１８１】
段階４：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製：
【化１３】
0005620275.tif 000014
【０１８２】
ヨウ素（272g、1.1mモル）を、THF（5L）に溶解された、４−（べジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（段階3, 220g, 766mモル）及び水酸化アンモニウム（28％溶液、3L）の混合物に添加した。16時間後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム（49g、383mモル）により処理し、そして減圧下で濃縮し、濃スラリーを得た。そのスラリーを濾過し、水（250ml）により洗浄し、そして乾燥し、標記化合物を固形物（200g、95％）として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 7.49 (2H, m), 7.40 (3H, m), 5.35 (2H, s), 3.91 (3H, s)。
【０１８３】
段階５：２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリルの調製：
【化１４】
0005620275.tif 000015
【０１８４】
氷酢酸（3500ml）及び水（10ml）中、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（段階4, 185g, 651mモル）のガス抜きされた溶液を5℃に冷却し、そして鉄粉末（182g、3.25モル）により処理した。3日後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた油状物をブラインにより処理し、炭酸水素ナトリウム溶液により中和し、そしてDCM中に抽出した。得られるエマルジョンをセライトを通して濾過し、その後、有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮し、標記化合物を固形物（145g、88％）として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.44 (5H, m), 7.15 (1 H, d), 6.47 (1 H, d), 5.69 (2H, s), 5.15 (2H, s), 3.68 (3H, s)。
【０１８５】
段階６：３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリンの調製：
【化１５】
0005620275.tif 000016
【０１８６】
エチレンジアミン（800ml）中、２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリル（段階5, 144g, 566mモル）及び硫黄（55g、1.7モル）の混合物を、30分間、ガス抜きし、次に100℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、そしてEtOAcにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られる固形物をEtOAc及びヘキサンから再結晶化し、標記化合物（145g、86％）を得た：1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 7.27-7.48 (5H, m), 7.14 (1 H, d), 6.92 (2H, m), 6.64 (1 H, m), 6.32 (1 H, d), 5.11 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.33 (2H, s)。
【０１８７】
段階７：８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製：
【化１６】
0005620275.tif 000017
【０１８８】
DCM（3L）中、３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリン（段階6, 100g, 336mモル）及びトリエチルアミン（188ml）の混合物を、0℃に冷却し、そして臭化シアン（78.4g、740mモル）により処理した。反応混合物を撹拌し、そして室温に徐々に暖めた。16時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、そしてDCMにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素溶液により３度、続いてブラインにより複数回、洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮し、半固形物（130g、トリエチルアミン塩の汚染を有する）を得た：1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 7.30-7.48 (7H, m), 5.31 (2H, s), 4.32 (2H, m), 4.13 (2H, m), 3.81 (3H, s)。
【０１８９】
段階８：５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビス（トリフルオロアセテート）の調製：
【化１７】
0005620275.tif 000018
【０１９０】
８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（段階7, 30g, 93mモル）を、氷浴により予備冷却された、TFA（400ml）を含む丸底フラスコに１時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で17時間、撹拌し、この時点でそれを室温で冷却し、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる残渣をDCM及びヘキサンに取り、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた材料をメタノール及びDCM（250ml、１：１）に溶解し、そして減圧下で濃縮した。得られる固形物を、低加熱を伴って真空下で一晩、乾燥し、標記化合物（100％）を得た：1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 7.61 (1 H, m), 6.87 (1 H, m), 4.15 (2H, br t), 4.00 (2H, m), 3.64 (3H, s)。
【０１９１】
中間体B:N−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン）ニコチンアミドの調製：
【化１８】
0005620275.tif 000019
【０１９２】
段階１：N−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製：
【化１９】
0005620275.tif 000020
【０１９３】
８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（中間体A、段階7、21g、65mモル）及びニコチン酸（12g、97.7mモル）を、DMF（240ml）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（33.7g、260.4mモル）及び次に、PyBOP（51g、97.7mモル）を添加し、そして得られる混合物を周囲温度で３日間、オーバーヘッド撹拌により混合した。この時点で、得られる沈殿物を真空濾過により単離した。EtOAによる反復した洗浄の後、材料をわずかな加熱を伴って真空下で乾燥し、標記化合物（27.3g、3g、98％）を得た：HPLC MS RT = 1.09分, MH+= 481.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 9.32 (1 H, s), 8.89 (1 H, br m), 8.84 (1 H, d), 7.89 (1 H, br m), 7.82 (1 H, d), 7.37 (1 H, d), 7.27 (1 H, d), 7.16 (6H, m), 5.18 (2H, s), 4.36 (2H, 1), 4.04 (2H, t), 3.78 (3H, s)。
【０１９４】
段階２：N−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製：
【化２０】
0005620275.tif 000021
【０１９５】
N−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（段階１、20g、45.1mモル）を、氷欲により予備冷却されたTFA（400ml）を含む丸底フラスコに、１時間にわたって少しずつ添加した。その反応混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で17時間、撹拌し、この時点でそれを周囲温度に冷却した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる残渣をDCM及びヘキサンに取り、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた材料をメタノール及びDCM（250ml、１：１）に溶解し、そして減圧下で濃縮した。得られる固形物を低加熱を伴って真空下で一晩、乾燥し、標記化合物（17.3g、66％）を得た：HPLC MS RT = 1.09 分, MH+= 481.2; 1H NMR (DMSO- d6 + 2 滴 TFA-tf) δ: 13.41 (1 H, s), 12.21 (1 H, br s), 9.38 (1 H, s), 8.78 (1 H, d), 8.53 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1 H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.98 (3H, s)。
【０１９６】
中間体C：N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製：
【化２１】
0005620275.tif 000022
【０１９７】
段階１：３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製：
【化２２】
0005620275.tif 000023
【０１９８】
３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（50.2g、277mモル）をTHF（300ml）に溶解し、そして28％水性水酸化アンモニウム（1000ml）及びヨウ素（100.7g、396mモル）をゆっくり添加した。その混合物を室温で２時間、撹拌し、次にNa2SO3（21g、166mモル）を添加し、そしてその混合物を激しく20分間、撹拌した。褐色の混合物は無色になり、そして沈殿物が形成した。固形物を真空濾過により集め、水により十分に洗浄し、そして吸引下で手短に乾燥し、標記化合物（43g、87％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (3H, s), 7.64 (1 H, dd), 7.75- 7.78 (2H, m)。
【０１９９】
段階２：２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルの調製：
【化２３】
0005620275.tif 000024
【０２００】
３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（段階1, 43.3g, 243mモル）を、AcOH（1000ml）に懸濁し、そして十分にガス抜きした。これに、鉄粉末（40.7g、729mモル）をゆっくり添加した。30分後、発熱反応が観察され、そして氷浴の使用により低められた。２時間後、セライトを添加し、そして全混合物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトをAcOHにより十分に洗浄し、そして組合された濾液を減圧下で適切な体積の100mlのAcOHに濃縮した。残渣をEtOAc（1000ml）により希釈し、固形K2CO3を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。次に、その混合物をセライトを通して再び濾過し、そしてEtOAcにより十分に洗浄した。溶媒を、約500mlのEtOAcの体積まで、減圧下で除去した。この溶液を飽和NaHCO3溶液（500ml）及びブライン（300ml）により洗浄し、次に溶媒を減圧下で除去した。得られる固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−30％除去し、標記化合物（26.6g、74％）を得た：HPLC MS RT = 2.19 分, MH+ = 149.0; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 5.61 (2H, bs), 6.57 (1 H, t), 6.96 (1H,dd), 7.00 (1H, dd)。
【０２０１】
段階３：２−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシアニリンの調製：
【化２４】
0005620275.tif 000025
【０２０２】
２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（段階2, 26.6g, 179mモル）を、エチレンジアミン（250ml）に懸濁し、そして十分にガス抜きした。これに、硫黄粉末（8g, 251mモル）をゆっくり添加し、次に反応を60℃に加熱し、そして５時間、撹拌した。次に、反応を冷却し、減圧下で濃縮し、次に水（300ml）により処理した。得られる懸濁液を真空濾過により集め、そして水により洗浄した。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（50−100％EtOAc/ヘキサン）を通して精製した。生成物を含む画分を組合し、溶媒を減圧下で除去し、標準化合物（17.3g、50％）を得た：HPLC MS RT = 1.05分, MH+ = 192.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.90 (4H, s), 6.65 (1 H, t), 6.86 (1 H, dd), 7.03 (1 H, dd)。
【０２０３】
段階４：７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製：
【化２５】
0005620275.tif 000026
【０２０４】
２−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシアニリン（段階3, 22.0g, 115mモル）及びEt3N（48.1ml、345mモル）をCH2Cl2（200ml）に溶解し、氷浴において10℃に冷却し、そして臭化シアン（24.4g、230mモル）を少しずつ添加した。わずかな発熱反応を示し、そして反応を一晩、撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、次にEtOAc（150ml）により処理し、そして再び減圧下で濃縮した。最終的に、残渣をヘプタンにより処理し、そして減圧下で濃縮し、標記化合物をEt3NHBrとの混合物として得た（62g、99％）：HPLC MS RT = 1.08分, MH+ = 217.1 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-d) δ: 3.85 (3H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 7.23 (1 H, t), 7.31 (1 H, d), 7.57 (1 H, dd)。
【０２０５】
段階５：N−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン５−イル）ニコチンアミドの調製：
【化２６】
0005620275.tif 000027
【０２０６】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（段階4, 31.2g, 57.7mモル）、ニコチン酸（10.7g、86mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（30.1ml、173mモル）を、DMF（250ml）に懸濁し、そしてPyBOP（45g、86mモル）を少しずつ添加した。反応はすぐに、新規固形物を伴って増粘した。一晩の撹拌の後、固形物を濾過により集め、次にEtOAc（150ml）により洗浄した。固形物をCH2Cl2（1000ml）に溶解し、水（600ml）により洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（12.6g、68％）を得た：HPLC MS RT = 1.18分, MH+ = 322.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 4.12 (3H,s), 4.28-4.35 (2H, m), 4.60-4.66 (2H,m), 7.63 (1 H, t), 7.72-7.86 (3H, m), 8.76 (1 H, d), 8.93 (1 H, dd), 9.48 (1 H, d)。
【０２０７】
段階６：N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製：
【化２７】
0005620275.tif 000028
【０２０８】
NMP（90ml）中、N−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン５−イル）ニコチンアミド（段階5, 8.7g, 27mモル）を150℃に加熱し、そしてNa2S（10.6g、135mモル）を少しずつ添加した。反応色はすぐに青緑になり、次に黄褐色に戻った。この温度での1.5時間の撹拌の後、反応を室温に冷却し、それに基づいて、黄色の固形物が沈殿した。この混合物をEtOAc（200ml）により希釈し、そして固形物を真室濾過により集めた。固形物を水（200ml）に懸濁し、pHを2Nの水性HClのゆっくりした添加により約７に調節し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。固形物を真室濾過により集め、そして水（50ml）及び最終的にアセトン（50ml）により洗浄した。高い真空下での一晩の乾燥により標記化合物（7.8g、93％）を得た：HPLC MS RT = 0.34分, MH+ = 308.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 4.25-4.31 (2H, m), 4.57-4.64 (2H, m), 7.45-7.49 (2H,m), 7.69-7.72 (1 H, m), 7.92 (1 H, dd), 8.78 (1 H, dt), 8.97 (1 H, dd), 9.49 (1 H, d)。
【０２０９】
中間体D：１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−メチルピペラジンの調製：
【化２８】
0005620275.tif 000029
【０２１０】
CH2Cl2（20ml）に溶解され、そして約0℃に冷却された３−クロロプロパンスルホニル塩化物（1.0g、5.6mモル）を、CH2Cl2（10ml）中、１−メチルピペラジン（566mg、5.6mモル）及びEt3N（572mg、5.6mモル）の溶液により処理した。完全な添加の後、混合物を室温に暖め、そしてさらに２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をEtOAc（30ml）と共に粉砕し、真空濾過し、そして固形物をEtOAcにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして油状残渣を高い真空下で乾燥し、標記化合物（1.27g、93％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ: 2.17-2.26 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.75-2.77 (4H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.46-3.49 (4H, m), 3.60 (2H, t)。
【０２１１】
中間体E：４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリンの調製：
【化２９】
0005620275.tif 000030
【０２１２】
中間体Dの調製のために使用される方法を用いて、３−クロロプロパンスルホニル塩化物及びモルホリンから標記化合物を調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（1.3g、104％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ: 2.20-2.29 (2H, m), 3.02 (2H, dd), 3.20-3.23 (4H, m), 3.64 (2H, t), 3.68-3.72 (4H, m)。
【０２１３】
中間体F：３−クロロ−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの調製：
【化３０】
0005620275.tif 000031
【０２１４】
中間体Dの調製のために使用される方法を用いて、３−クロロプロパンスルホニル塩化物及びジメチルアミンから標記化合物を調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（2.1g、100％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.06- 2.1 1 (2H, m), 2.75 (6H, s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.72 (2H, 1)。
【０２１５】
中間体G：３−クロロ−N, N−ジエチルプロパン−スルホンアミドの調製：
【化３１】
0005620275.tif 000032
【０２１６】
中間体Dの調製のために使用される方法を用いて、３−クロロプロパンスルホニル塩化物及びジエチルアミンから標記化合物を調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（570mg、95％）を得、これを、特徴化を伴わないで、次の段階に使用した。
【０２１７】
中間体H：N−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製：
【化３２】
0005620275.tif 000033
【０２１８】
段階１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製：
【化３３】
0005620275.tif 000034
【０２１９】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（200g、1.01モル）をTHF（2.5L）に溶解し、そして次に水酸化アンモニウム（2.5L）、続いてヨウ素（464g、1.8モル）を添加した。得られる混合物を２日間、撹拌し、この時点で、それを減圧下で濃縮した。残渣をHCl（2N）により酸性化し、そしてジエチルエーテルに抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物（166g、84％）を得た：1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.91 (1 H, s), 7.67 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 3.88 (3H, s)。
【０２２０】
段階２：３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゾにトリルの調製：
【化３４】
0005620275.tif 000035
【０２２１】
DMF（150ml）中、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（段階1, 3.9g, 20.1mモル）の溶液に、炭酸セシウム（19.6g, 60.3mモル）及び中間体C（5.0g、24.8mモル）を添加した。反応混合物を75℃で一晩、加熱し、次に室温に冷却し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた材料を、さらに精製しないで使用した。
【０２２２】
段階３：２−アミノ−３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾにトリルの調製：
【化３５】
0005620275.tif 000036
【０２２３】
３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゾにトリル（段階2, 7.7g, 24.1mモル）を、酢酸（170ml）に懸濁し、そして0℃に冷却した。水（0.4ml）、次に鉄粉末（6.7g、120mモル）を添加し、そして得られる混合物を室温で4時間、撹拌し、この時点で反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして酢酸（400ml）により洗浄した。濾液を減圧下で100mlに濃縮し、そしてEtOAc（200ml）により希釈し、この時点で炭酸カリウムをゆっくり添加した。得られるスラリーをセライトのパッドを通して濾過し、そしてEtOAc及び水により洗浄した。層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を分離し、そしてシリカゲルのパッドを通した。得られる溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物（6.5g、92％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.13 (1 H, d), 6.38 (1 H, d), 5.63 (2H, br s), 4.04 (2H, t), 3.65 (3H1 s), 3.55 (4H1 m), 2.41 (2H,1), 2.38 (4H, m), 1.88 (2H, m)。
【０２２４】
段階４：６−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アニリンの調製：
【化３６】
0005620275.tif 000037
【０２２５】
２−アミノ−３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾにトリル（段階3, 6.5g, 22.2mモル）及びエチレンジアミン（40ml）のガス抜きされた混合物に、硫黄（1.8g、55.4mモル）を添加した。その混合物を100℃で３時間、撹拌し、この時点で、水をその反応混合物に添加した。形成された沈殿物を集め、そして水により洗浄し、そして次に真空下で一晩、乾燥し、標記化合物（3.2g、43％）を得た：HPLC MS RT = 1.25 分, MH+ = 335.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6) δ: 7.15 (1 H, d), 6.86 (2H, br s), 6.25 (1 H, d), 4.02 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.57 (8H, m), 2.46 (2H, 1), 2.44 (4H, m), 1.89 (2H,m)。
【０２２６】
段階５：７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製：
【化３７】
0005620275.tif 000038
【０２２７】
臭化シアン（10.9g、102.9mモル）を、0℃に予備冷却されたDCM（200ml）中、６−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アニリン（段階4、17.2g、51.4mモル）及びTEA（15.6g、154.3mモル）の混合物に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られる残渣をEtOAc（300ml）と共に室温で一晩、撹拌した。得られるスラリーを濾過し、トリエチルアミン臭化水素により汚染された標記化合物（26.2g、71％）を得た：HPLC MS RT = 0.17 分, MH+ = 360.2。
【０２２８】
段階６：N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製：
【化３８】
0005620275.tif 000039
【０２２９】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（段階5, 1.0g, 2.2mモル）をDMF（15ml）に溶解し、そしてニコチン酸（0.44g、3.3mモル）を添加した。PyBOP（1.73g、3.3mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.6ml、8.9mモル）を連続的に添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。EtOAcを添加し、そして固形物を真空濾過により単離し、標記化合物（0.43g、40％）を得た：HPLC MS RT = 1.15 分, MH+ = 463.1 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 9.01 (2H, s), 8.04 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 4.54 (2H, m), 4.34 (2H, br t), 4.23 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.65 (2H, br t), 3.52 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.25 (2H, m)。
【０２３０】
段階７：N−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製：
【化３９】
0005620275.tif 000040
【０２３１】
NMP（20ml）中、N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（段階6, 1.0g, 2.15mモル）を100℃に加熱し、そしてNa2S（0.84g、10.76mモル）を少しずつ添加した。反応を160℃に10分間、加熱し、そして室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られるスラリーを水（100ml）により希釈し、そしてpHを水性1NのHClのゆっくりした添加により７に調製し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。固形物を真空濾過により集め、そして水（50ml）により洗浄し、そして最終的に、CH2Cl2/ヘプタン（10ml）と共に粉砕した。一晩の高い真空下での乾燥により、標記化合物（0.49g、51％）を得た：HPLC MS RT = 0.21 分, MH+ = 451 ; 1H NMR (DMSOd6 + 2 滴 JFA-ｄ) δ: 2.14-2.26 (2H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.32-3.54 (4H, m), 3.60- 3.72 (2H， m), 3.95-4.05 (2H， m), 4.18-4.35 (4H, m), 4.51-4.64 (2H， m), 7.38 (1 H， d), 7.68 (1 H, dd), 7.82 (1 H， d), 8.63 (1 H ), 8.84 (1 H，dd), 9.42 (1 H, s), 13.39 (1 H， s)。
【０２３２】
中間体I：５−アミノ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールの調製：
【化４０】
0005620275.tif 000041
【０２３３】
段階１：２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの調製：
【化４１】
0005620275.tif 000042
【０２３４】
中間体C、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルから調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（37g、88％）を得た：TLC (CH2Cl2): Rf=0.32; HPLC MS RT = 2.10 分, MH+ = 149。
【０２３５】
段階２：２−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−５−メトキシアニリンの調製：
【化４２】
0005620275.tif 000043
【０２３６】
中間体C、段階３の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、２−アミノ−４−メトキシゾニトリル(段階１)及びエチレンジアミンから調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（44g、92％）を得た：HPLC MS RT = 1.04 分, MH+ = 192。
【０２３７】
段階３：８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−アミン臭酸塩の調製：
【化４３】
0005620275.tif 000044
【０２３８】
中間体C、段階４の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、黄色の固形物（7.1g, 56％）として、２−（４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−５−メトキシアニリン（段階２）及び臭化シアンから調製した。HPLC MS RT = 1.07分, [M-HBr+H]+ = 217.2。
【０２３９】
段階４：５−アミノ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールの調製：
【化４４】
0005620275.tif 000045
【０２４０】
８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−アミン（段階3, 1.00g, 0.002モル）を、１−メチル−２−ピロリジノン（20ml）に溶解し、そして硫化ナトリウム（0.76g、0.010モル）により処理し、そして160℃に５時間、加熱した。それを冷却し、濾過し、EtOAcによりすすいだ。固形物を少量の水に溶解し、そして2NのHClによりpH＝1にし、次に1NのNaOHによりpH＝７に戻し、そして濾過した。標記化合物を白色固形物（396mg、99％）として単離した。HPLC MS RT = 0.41分, MH+ = 203.0。
【実施例】
【０２４１】
例１：N-(7-メトキシ-8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化４５】
0005620275.tif 000046
【０２４２】
５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B、2.0g、3.5mモル）及び１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体D、3.4g、14mモル）を、DMF（35ml）に懸濁し、そしてCs2CO3（4.6g、14mモル）を一度に添加した。その混合物を60℃に暖め、そして一晩、撹拌した。DMFを減圧下で蒸発し、そして残渣を、CH2Cl2（40ml）中、約10％のメタノールの混合物と共に粉砕した。その混合物を真空濾過し、そして固形物をCH2Cl2により十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜6％メタノール/CH2Cl2）を通して精製した。画分を組合し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。50℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（1.46g、76％）を得た：
【０２４３】
HPLC MS RT = 1.31分, MH+ = 542.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.21-2.26 (2H， m), 2.84 (3H, s), 3.09-3.17 (4H， m), 3.34-3.39 (2H， m), 3.49-3.42 (2H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.22-4.28 (2H, m), 4.37 (2H, t), 4.54-4.60 (2H, m), 7.49 (1 H, d), 7.87 (1 H, dd), 8.06 (1H, d), 8.83 (1H， d), 8.95 (1 H， dd), 9.48 (1 H, d)。
【０２４４】
例２：N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化４６】
0005620275.tif 000047
【０２４５】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B）及び１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（111mg、83％）を得た：
HPLC MS RT = 2.05分, MH+ = 506.1; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 3.18 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.22-3.25 (2H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 5.51 (2H, s)， 7.55 (1 H, d), 7.74 (2H， d), 7.89-8.04 (4H， m), 8.90 (1 H, d), 8.95 (1 H， d). 9.47 (1 H， d)。
【０２４６】
例３：N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化４７】
0005620275.tif 000048
【０２４７】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B）及び４−[（３−クロロプロピル）スルホニル]モルホリン（中間体E）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（200mg、85％）を得た：
HPLC MS RT = 1.80 分, MH+ = 529.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA- d) δ: 2.22-2.27 (2H， m), 3.15-3.19 (4H， m), 3.25-3.30 (2H， m), 3.62-3.65 (4H， m), 4.02 (3H, s), 4.23-4.30 (2H, m), 4.39 (2H， t), 4.55-4.62 (2H， m), 7.51 (1 H， d), 7.95 (1 H，dd), 8.07 (1 H, d), 8.96 (1 H, d), 9.01 (1 H， dd), 9.53 (1 H, d)：。
【０２４８】
例４：N-｛8-[3-(1，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化４８】
0005620275.tif 000049
【０２４９】
室温でのDMF（15ml）中、３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロパン−１−オール（1.07g、5.6mモル）及びEt3N（564mg、5.6mモル）を、メタンスルホニル塩化物（608mg、5.3mモル）により少しずつ処理した。固形物が沈殿し、そして反応を２時間、撹拌した。次に、この溶液を、室温でのDMF（25ml）中、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B, 1.5g 2.6mモル）及びCs2CO3（3.4g、10.6mモル）の懸濁液に、一度に添加した。反応を60℃に暖め、そして一晩、撹拌した。反応を冷却し、そしてDMFを減圧下で乾燥した。残渣を、CH2Cl2中、約10％メタノールの混合物（50ml）と共に粉砕した。その混合物を真空濾過し、そして固形物を同じメタノール/CH2Cl2混合物（50ml）により十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0−4％メタノール/CH2Cl2）を通して精製した。画分を組合し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。単離された材料をEtOH（50ml）において温粉砕し、冷却し、そして濾過により集めた。固形物をEtOH（2×25ml)により洗浄した。60℃で高真空下での乾燥により、標記化合物（1.17g、86％）を得た：
HPLC MS RT = 1.67 分, MH+ = 513.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 2.25-2.30 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.61-3.63 (4H, m), 3.83 (4H, bs), 4.02 (3H， s), 4.23-4.27 (2H，m), 4.34 (2H， t), 4.55-4.62 (2H， m), 7.48 (1 H，d), 7.99 (1H， dd), 8.07 (1 H, d), 8.99 (1 H， d), 9.01 (1 H, dd), 9.53 (1 H， d)。
【０２５０】
例５：N-(8-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化４９】
0005620275.tif 000050
【０２５１】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B）及び３−クロロ−N，N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体F）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（1.12g、86％）を得た：
HPLC MS RT = 2.10 分, MH+ = 515.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 2.20-2.25 (2H， m), 2.78 (6H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 4.38 (2H, t), 4.55-4.61 (2H, m), 7.50 (1 H, d), 8.02 (1 H, dd), 8.06 (1 H， d), 9.01-9.04 (2H, m), 9.54 (1 H, d)。
【０２５２】
例６：N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化５０】
0005620275.tif 000051
【０２５３】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体B）及び３−クロロ−N，N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体G）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（50mg、36％）を得た：
HPLC MS RT = 2.10 分, MH+ = 515.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 1.10-1.12 (6H, t), 2.17-2.21 (2H, m), 3.17-3.25 (6H, m), 4.00 (3H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 4.37 (2H, t), 4.54-4.60 (2H, m). 7.49 (1 H, d), 7.95 (1 H, dd), 8.05 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 8.98 (1 H, dd), 9.51 (1 H, d)。
【０２５４】
例７：N-｛7-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化５１】
0005620275.tif 000052
【０２５５】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（中間体C）及び４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリン（中間体E）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（42mg、34％）を得た：
HPLC MS RT = 1.82分, MH+ = 499.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA- d) δ: 2.26-2.31 (2H, m), 3.13-3.24 (4H， m), 3.37-3.43 (2H， m), 3.60-3.63 (4H， m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.43 (2H， t), 4.58-4.65 (2H， m), 7.58 (1 H, t), 7.73 (1 H， d), 7.84 (1H， d), 7.94 (1H， dd), 8.86 (1 H， d), 8.98 (1 H， dd), 9.46 (1 H， d)。
【０２５６】
例８：N-(7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化５２】
0005620275.tif 000053
【０２５７】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（中間体C）及び１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体D）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（72mg、57％）を得た：
HPLC MS RT = 1.22 分, MH+ = 512.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.26-2.31 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.11-3.21 (4H， m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.42 (2H， 1), 4.58-4.65 (2H， m), 7.60 (1 H, t), 7.73 (1 H， d), 7.85 (1 H, d), 7.94 (1 H, dd), 8.86 (1 H, d), 9.00 (1 H, dd), 9.48 (1 H, d)。
【０２５８】
例９：N-｛7-[3-(1，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化５３】
0005620275.tif 000054
【０２５９】
例４の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（中間体C）及び３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロパン−１−オールから調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（105mg、45％）を得た：
HPLC MS RT = 1.16 分, MH+ = 483.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.32-2.33 (2H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.66 (4H， bs), 3.87 (4H， bs), 4.27-4.40 (2H, m), 4.58- 4.65 (2H, m), 7.60 (1 H， t), 7.70 (1H， d), 7.93 (1 H， dd), 8.89 (1H， d), 8.99 (1H， dd), 9.50 (1 H, s)。
【０２６０】
例10：N-(7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5- イル) ニコチンアミドの調製：
【化５４】
0005620275.tif 000055
【０２６１】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（中間体C）及び１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（50mg、43％）を得た：
HPLC MS RT = 2.05分, MH+ = 476.1 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 3.24 (3H, s), 4.28- 4.34 (2H, m), 4.59-4.66 (2H, m), 5.62 (2H，s), 7.61 (1 H, t), 7.79-7.88 (4H， m), 7.98- 8.05 (3H, m), 8.98-9.02 (2H, m), 9.53 (1 H, s)。
【０２６２】
例11：N-(7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化５５】
0005620275.tif 000056
【０２６３】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（中間体C）及び３−クロロ−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体F）から調製した。60℃での高い真空下での乾燥により、標記化合物（44mg、39％）を得た：
HPLC MS RT = 0.68分, MH+ = 457.3; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA- d) δ: 2.27 (2H, bs). 2.84 (6H, s), 3.36-3.37 (2H, m), 4.31 (2H， bs), 4.43 (2H, bs), 4.62 (2H， bs), 7.59-7.61 (1 H， m), 7.71 (1H， bs), 7.83-7.86 (1 H， m), 7.97-7.98 (1 H， m), 8.89 (1H, bs), 9.00 (1H， m), 9.47 (1 H, bs)。
【０２６４】
例12：N-｛8-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）-7-［3-（モルホリン-4-イルスルホニル）プロポキシ］-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化５６】
0005620275.tif 000057
【０２６５】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H）及び４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリン（中間体E）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（24mg、26％）を得た：
HPLC MS RT = 0.24分, MH+ = 642.5; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.22-2.27 (4H, m), 3.13-3.14 (2H, m), 3.17-3.19 (4H， m), 3.28-3.32 (2H, m), 3.36-3.40 (2H， m), 3.49-3.52 (2H， m), 3.59-3.61 (4H, m), 3.64-3.69 (2H, m), 3.99-4.02 (2H， m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.32-4.36 (4H, m), 4.56- 4.61 (2H， m), 7.49 (1 H， d), 7.99 (1 H, dd), 8.09 (1 H， d), 8.96 (1 H， d). 9.03 (1 H， dd), 9.51 (1 H， d)。
【０２６６】
例13：N-[7-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4- イルプロポキシ)-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化５７】
0005620275.tif 000058
【０２６７】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H）及び１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体D）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（29mg、27％）を得た：
HPLC MS RT = 0.23分, MH+ = 655.6; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.22-2.27 (4H， m), 2.82 (3H， s), 3.09-3.18 (6H， m), 3.29-3.32 (2H， m), 3.45-3.52 (6H, m), 3.64-3.70 (2H， m), 3.77-3.80 (2H， m), 3.99-4.01 (2H， m), 4.24-4.29 (2H，m), 4.32-4.36 (4H， m), 4.55-4.60 (2H， m), 7.49 (1 H, d), 7.90 (1 H， dd), 8.09 (1 H， d), 8.83 (1 H， d), 8.98 (1 H, dd), 9.47 (1H， d)。
【０２６８】
例14：N-[7-｛3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化５８】
0005620275.tif 000059
【０２６９】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H）及び−クロロ−N, N−ジエチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体G）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（36mg、34％）を得た：
HPLC MS RT = 0.23分, MH+ = 628.5; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 1.07 (6H， t), 2.18-2.27 (4H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (4H, q), 3.28-3.33 (4H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.24- 4.29 (2H, m), 4.32-4.36 (4H, m), 4.56-4.61 (2H， m), 7.49 (1 H, d), 7.49 (1H，d), 7.98 (1 H, dd), 8.08 (1 H, d), 8.91 (1 H, d), 9.02 (1 H, dd), 9.49 (1 H， d)。
【０２７０】
例15：N-[7-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化５９】
0005620275.tif 000060
【０２７１】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H）及び３−クロロ−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体F）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（15mg、15％）を得た：
HPLC MS RT = 0.24 分, MH+ = 600.4; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 1.07 (6H， t), 2.18-2.27 (4H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.27-3.36 (4H, q), 3.51 (2H, d), 3.66 (2H， t), 3.98-4.02 (2H， m), 4.21-4.36 (6H， m), 4.56-4.59 (2H, m), 7.49 (1 H， d), 8.02 (1 H， dd), 8.08 (1 H， d), 8.96 (1 H， d), 9.04 (1 H, dd), 9.50 (1 H， d)。
【０２７２】
例16：2-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化６０】
0005620275.tif 000061
【０２７３】
段階１：7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-アミンの合成：
【化６１】
0005620275.tif 000062
【０２７４】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体A）及び１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（970mg、56％）を得た：
HPLC MS RT = 1.59分, MH+ = 401.1 ; 1H NMR (DMSO-d6+ 2滴 TFA- d) δ: 3.21 (3H， s), 3.85 (3H, s), 4.16-4.19 (2H， m), 4.32-4.35 (2H，m), 5.47 (2H， s), 7.36 (1H, d), 7.74 (2H, d). 7.88 (1 H， d), 7.97 (2H， d)。
【０２７５】
段階２：2-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化６２】
0005620275.tif 000063
【０２７６】
7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2、3- ジヒドロイミダゾ[1 、2-c]キナゾリン-5-アミン（段階１、76mg、0.19mモル）を、DMF（5ml）に溶解し、そして２−アミノピリミジン−５−カルボン酸（40mg、0.29mモル）を添加した。PyBOP（152mg、0.29mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.15ml、0.85mモル）を連続的に添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、この間、黄褐色の固形物が沈殿した。DMFを減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0−3％メタノール/CH2Cl2＋0.1％Et3N）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を水（5ml）において粉砕し、真空濾過により集め、次にアセトンにより洗浄した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（12mg、12％）を得た：
HPLC MS RT = 2.06 分, MH+ = 522.1 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 3.22 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.19-4.25 (2H, m), 4.48-4.55 (2H， m), 5.53 (2H, s), 7.53 (1 H, d), 7.77 (2H, d), 7.97-8.03 (3H, m), 9.06 (2H, s)。
【０２７７】
例17：2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化６３】
0005620275.tif 000064
【０２７８】
段階１：３−[（５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ [１，２−ｃ]キナゾリン−８−イル）オキシ]−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの調製：
【化６４】
0005620275.tif 000065
【０２７９】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体A）及び３−クロロ−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体F）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（1.12g、86％）を得た：
HPLC MS RT = 1.28 分, MH+ = 382.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 2.15-2.20 (2H, m), 2.77 (6H, s), 3.18-3.23 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.18-4.21 (2H， m), 4.29-4.35 (4H， m), 7.30 (1 H, d), 7.90 (1 H, d)。
【０２８０】
段階２：2-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化６５】
0005620275.tif 000066
【０２８１】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を３−[（５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ [１，２−ｃ]キナゾリン−８−イル）オキシ]−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（段階１）及び２−アミノピリミジンン−５−カルボン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（261mg、79％）を得た：
HPLC MS RT = 2.09分, MH+ = 503.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-ｄ) δ: 2.20-2.25 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, t), 4.48-4.55 (2H, m), 7.44 (1 H， d), 8.02 (1 H, d), 9.07 (2H, s)。
【０２８２】
例18：6-アミノ-N-(8-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化６６】
0005620275.tif 000067
【０２８３】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を３−[（５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ [１，２−ｃ]キナゾリン−８−イル）オキシ]−N, N−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（例17、段階１）及び６−アミノニコチン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（117mg、59％）を得た：
HPLC MS RT = 1.60 分, MH+ = 502.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 2.19-2.24 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.19-3.24 (2H， m), 3.99 (3H, s), 4.20-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, t), 4.47-4.54 (2H， m), 7.04 (1 H， d), 7.46 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 8.48 (1 H, dd), 8.77 (1 H, d)。
【０２８４】
例19：6-アミノ-N-｛8-[3-(1，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化６７】
0005620275.tif 000068
【０２８５】
段階１：8-[3-(1，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-アミンの調製：
【化６８】
0005620275.tif 000069
【０２８６】
例４の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体A）及び３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）プロパン−１−オールから調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（1.48g、83％）を得た：
HPLC MS RT = 0.26分, MH+ = 408.3; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.23-2.25 (2H， m), 3.43-3.48 (2H， m), 3.81-3.84 (7H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 4.27 (2H, t), 4.33- 4.36 (2H, m), 7.30 (1 H,d), 7.92 (1 H, d)。
【０２８７】
段階２：6-アミノ-N-｛8-[3-(1，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化６９】
0005620275.tif 000070
【０２８８】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を8-[3-(1 、1-ジオキシドチオモルホリン4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン（段階１）及び６−アミノニコチン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（135mg、69％）を得た：
HPLC MS RT = 1.16分, MH+ = 528.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.24-2.29 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.60-3.62 (4H, m), 3.82 (4H, bs), 3.99 (3H, s), 4.23-4.27 (2H, m), 4.33 (2H, t), 4.48-4.54 (2H, m), 7.05 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.04 (1 H, d), 8.47 (1 H, dd), 8.77 (1 H, d)。
【０２８９】
例20：6-アミノ-N-(7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化７０】
0005620275.tif 000071
【０２９０】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を7-メトキシ-8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン（例16、段階１）及び６−アミノニコチン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（151mg、77％）を得た：
HPLC MS RT = 2.00 分, MH+ = 521.1 ; 1H NMR (DMSO-d6+ 2滴 TFA-d) δ: 3.24 (3H, S), 4.02 (3H, s), 4.23-4.28 (2H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 5.56 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.79 (2H, d), 8.01 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 8.50 (1 H, dd), 8.79 (1 H, d)。
【０２９１】
例21：2-アミノ-N-｛8-[3-(1 ，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化７１】
0005620275.tif 000072
【０２９２】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を8-[3-(1 ，1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン（例19、段階１）及び２−アミノピリミジン−５−カルボン酸から調製した。60℃で高い真空下での乾燥により、標記化合物（272mg、79％）を得た：
HPLC MS RT = 1.45分, MH+ = 529.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.25-2.30 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.61-3.63 (4H, m), 3.83 (4H, bs), 3.99 (3H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 4.33 (2H, t), 4.48-4.55 (2H, m), 7.43 (1 H, d), 8.02 (1 H, d), 9.04 (2H, s)。
【０２９３】
例22：6-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化７２】
0005620275.tif 000073
【０２９４】
段階１：7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-アミンの調製：
【化７３】
0005620275.tif 000074
【０２９５】
例１の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−オールビストリフルオロ酢酸塩（中間体A）及び４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリン（中間体E）から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（100％）を得た：
1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.17-2.22 (2H, m), 3.14-3.17 (4H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.61-64 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.16-4.20 (2H, m), 4.28-4.35 (4H, m), 7.30 (1 H, d), 7.89 (1 H, d)。
【０２９６】
段階２：6-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化７４】
0005620275.tif 000075
【０２９７】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン（段階１）及び６−アミノニコチン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（122mg、63％）を得た：
HPLC MS RT = 1.96 分, MH+ = 544.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.22-2.27 (2H, m), 3.15-3.18 (4H, m), 3.24-3.29 (2H,m), 3.61-3.65 (4H, m), 3.99 (3H， s), 4.24-4.27 (2H, m), 4.38 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 7.05 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 8.04 (1 H, d), 8.49 (1 H, dd), 8.78 (1 H, d)。
【０２９８】
例23：2-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化７５】
0005620275.tif 000076
【０２９９】
段階１：tert-ブチル [5-(｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4- イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝カルバモイル)ピリミジン-2-イル]カルバメートの調製：
【化７６】
0005620275.tif 000077
【０３００】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン（例22、段階１）及び２−[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸から調製した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（227mg、74％）を得た：
HPLC MS RT = 2.57分, MH+= 645.1 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 1.46 (9H, s), 2.22-2.27 (2H, m), 3.15-3.18 (4H, m). 3.24-3.29 (2H, m). 3.62-3.65 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.20-4.27 (2H, m), 4.38 (2H, t), 4.52-4.58 (2H, m), 7.47 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 9.26 (2H, s)。
【０３０１】
段階２：2-アミノ-N-｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化７７】
0005620275.tif 000078
【０３０２】
tert-ブチル [5-(｛7-メトキシ-8-[3-(モルホリン-4- イルスルホニル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-イル｝カルバモイル)ピリミジン-2-イル]カルバメート（段階１、150mg、0.26mモル）を、CH2Cl2（15ml）に溶解し、そしてTFA（0.16ml、2.1mモル）を滴下した。その混合物を室温で２日間、撹拌し、その後、５滴のEt3Nを添加し、固形物の沈殿を引き起こした。その混合物を一晩、撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をEtOAc（15ml）において粉砕し、真空濾過により集め、そしてさらに、EtOAc（10ml）により洗浄した。次にこの固形物を水（5ml）において粉砕し、真空濾過により集め、そしてさらに水（10ml）により洗浄した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（172mg、92％）を得た：
HPLC MS RT = 0.87分, MH+= 545.2; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.21-2.26 (2H, m), 3.15-3.18 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, t), 4.48-4.55 (2H, m), 7.44 (1 H, d), 8.02 (1 H, d), 9.06 (2H,s)。
【０３０３】
例24：N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化７８】
0005620275.tif 000079
【０３０４】
密封された管におけるDMF（5ml）中、N−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（WO2004029055号の例２−５、250mg、0.001モル）及びK2CO3（1.1g、0.008モル）に、４−[（３−クロロプロピル）スルホニル]モルホリン（中間体E、204.0mg、0.001モル）を添加し、そして120℃に３時間、加熱した。反応物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2により抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（100％EtOAc、次に0−20％メタノール/CH2Cl2）を用いて精製し、標的化合物（130mg、33％）を得た。
TLC: Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.21、HPLC MS RT = 1.81分, MH+ = 499.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.22 (2H, m), 3.17 (4H, m), 3.26 (2H, m), 3.64 (4H, m), 4.18-4.29 (4H, m), 4.56 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.74 (1 H, s), 7.89 (1 H, m), 8.12 (1 H, d), 8.81 (1 H, m), 8.95 (1 H,dd), 9.44 (1 H, s)。
【０３０５】
例25：N-(8-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]プロポキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化７９】
0005620275.tif 000080
【０３０６】
例24の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（WO2004029055号の例２−５）及び１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体D）から調製した(70mg、16％)。
TLC: Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.08、 HPLC MS RT = 1.06 分, MH+ = 512.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.37 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.15-3.23 (6H, m), 3.30-3.33 (4H, m), 4.00-4.20 (6H, m), 6.84 (1 H, d), 7.29 (1 H, s), 7.51 (1 H, dd), 7.75 (1 H, d), 8.41 (1 H, d), 8.70 (1 H, m), 9.28 (1 H, s), 12.29 (1 H, s)。
【０３０７】
例26：N-(8-｛ [4-（メチルスルホニル）ベンジル]オキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化８０】
0005620275.tif 000081
【０３０８】
例24の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（WO2004029055号の例２−５）及び１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した(20mg、４％)。
TLC: Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.91、HPLC MS RT = 1.91分, MH+ = 476.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (3H, s), 4.00-4.15 (4H, m), 5.33 (2H, s), 6.93 (1 H, d), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.71 (2H, d), 7.78 (1 H, d), 7.95 (2H, d), 8.42 (1 H, d), 8.70 (1 H, m), 9.29 (1 H, s), 12.31 (1 H, s)。
【０３０９】
例27：2，4-ジメチル-N-(8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)-1，3-チアゾール-5-カルボキサミドの調製：
【化８１】
0005620275.tif 000082
【０３１０】
段階１：N−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド調製：
【化８２】
0005620275.tif 000083
【０３１１】
例16、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を8-メトキシ-2，3- ジヒドロイミダゾ[1 ，2-c]キナゾリン-5-アミン臭酸塩（中間体I、段階３）及び２,４−ジメチル−１，３−チアゾール−5−カルボン酸から白色固形物として調製した（4.26ｇ、77％）：HPLC MS RT = 2.05分, MH+ = 356.1。
【０３１２】
段階２：N−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの調製：
【化８３】
0005620275.tif 000084
【０３１３】
段階３：2，4-ジメチル-N-(8-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)-1，3-チアゾール-5-カルボキサミドの調製：
【化８４】
0005620275.tif 000085
【０３１４】
例24、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−（８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（段階１）及び１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した（15mｇ、51％）。
TLC: Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.93, HPLC MS RT = 2.27分, MH+ = 510.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.30-4.35 (2H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 5.56 (2H, s), 7.39 (1 H, d), 7.87 (2H, d), 7.95 (1 H, s), 8.11 (2H, d), 8.50 (1 H, d)。
【０３１５】
例28：：N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化８５】
0005620275.tif 000086
【０３１６】
段階１：8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-アミンの調製：
【化８６】
0005620275.tif 000087
【０３１７】
例24、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を５−アミノ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール（中間体I）及び４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリン（中間体E）から調製した。収量：190mg（61％）。Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.68、HPLC MS RT = 1.13分, MH+ = 394.4。
【０３１８】
段階２：N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化８７】
0005620275.tif 000088
【０３１９】
DMF（1ml）中、ピリミジン−５−カルボン酸（95.0mg, 0.77mモル）に、HATU（342mg、0.9mモル）及び４−メチルモルホリン（91mg、0.9mモル）を添加した。その混合物を５分間、撹拌し、次にDMF（2ml）中、8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2、3-ジヒドロイミダゾ[1 ，2- c]キナゾリン-5-アミン(段階１、250mg、0.64mモル)を添加した。得られる溶液を室温で16時間、撹拌した。それをEtOAcにより希釈し、そして濾過し、EtOAc及びメタノールによりすすぎ、標記化合物（195mg、61％）を得た：
TLC Rf= 10% MeOH/CH2Cl2において0.68、HPLC MS RT = 1.13分, MH+ = 500.4; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (2H, m), 3.21 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.67 (4H, m), 4.23 (2H, t), 4.31 (2H, t), 4.60 (2H, t), 7.25 (1 H, d), 7.78 (1H, s), 8.16 (1 H, d), 9.44 (1 H, s), 9.50 (2H, s)。
【０３２０】
例29：2-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの調製：
【化８８】
0005620275.tif 000089
【０３２１】
例28、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1 ，2- c]キナゾリン-5-アミン（例28、段階１）及び２−アミノピリミジン-5-カルボン酸から調製した。収量150mg（45％）。TLC Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.47、 HPLC MS RT = 0.76 分, MH+ = 515.4; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (2H, m), 3.21 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.67 (4H， m), 4.20 (2H, t), 4.30 (2H, t), 4.53 (2H, t), 7.20 (1 H， d), 7.70 (1 H，br s), 7.97 (1 H， s), 8.13 (1 H, d), 9.02 (2H， s)。
【０３２２】
例30：6-アミノ-N-｛8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化８９】
0005620275.tif 000090
【０３２３】
例28、段階２の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を8-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)プロポキシ]-2、3-ジヒドロイミダゾ[1 ，2- c]キナゾリン-5-アミン（例28、段階１）及び６−アミノニコチン酸から調製した。収量50.0mg（14％）。TLC Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.52、HPLC MS RT = 0.23分, MH+ = 514.4; 1H NMR (MeOD) δ: 2.35 (2H, m), 3.20 - 3.33 (6H, m). 3.72 (4H, m), 4.26 (2H， t), 4.35 (2H, t), 4.63 (2H， t), 7.06 (1 H， d), 7.19 (1 H， dd), 7.36 (1 H, s), 8.04 (1 H, d), 8.56 (1 H, dd), 8.74 (1 H, s)。
【０３２４】
例31：N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化９０】
0005620275.tif 000091
【０３２５】
段階１：tert−ブチル[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]カルバメートの調製：
【化９１】
0005620275.tif 000092
【０３２６】
ジ−tert−ブチルジカルボネート（10.3g、47mモル）をクロロホルム（200ml）に希釈し、そしてクロロホルム（200ml）中、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（5.00g、47mモル）の溶液に注意して添加した。室温での1.5時間の撹拌の後、水を添加し、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタンにより抽出し、そして組合された有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望する化合物を、透明な無色の油状物（9.3g、96％）として得た。その材料を、さらに精製しないで、続く段階に使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, S), 3.33 (2H, 1), 3.57 (4H, m), 3.74 (2H, t)。
【０３２７】
段階２：２−｛２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]エトキシ｝エチルメタンスルホネート調製：
【化９２】
0005620275.tif 000093
【０３２８】
tert−ブチル[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]カルバメート（段階1, 3.73g, 18mモル）を、ジクロロメタン（75ml）に希釈し、そして0℃に冷却した。トリエチルアミン（3.0ml、22mモル）、続いて塩化メタンスルホニル（1.7ml、22mモル）を添加した。室温での１時間の撹拌の後、水を添加した。水性層を分離し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機物を乾燥し、そして真空下で濃縮し、標記化合物を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.06 (3H, s), 3.32 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.72 (2H, m), 4.36 (2H, m)。
【０３２９】
段階３：tert−ブチル｛２−[２−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）エトキシ]エチル｝カルバメートの調製：
【化９３】
0005620275.tif 000094
【０３３０】
N−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体B, 4.2g、7.4mモル）をジメチルホルムアミド（75ml）に希釈した。炭酸セシウム（12.1g, 37.1mモル）、続いて２−｛２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]エトキシ｝エチルメタンスルホネート（段階2、5.26g、18.6mモル）を添加した。その混合物を50℃で一晩、撹拌した。室温への冷却の後、水を添加し、そしてその混合物を0℃に30分間、冷却した。生成物を真空濾過により単離し、水により洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥した。標記化合物をオレンジ色の固形物（3.55g、91％）として得た。
HPLC MS RT = 2.23分, MH+ = 525.1. 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-d) δ: 1.35 (9H, s), 3.07 (2H, 1), 3.46 (2H, t), 3.81 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.25 (2H, m), 4.40 (2H, m), 4.57 (2H, m), 7.49 (1 H, d), 7.85 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.82 (1H, m), 8.93 (1 H, m), 9.48 (1H, m)。
【０３３１】
段階４：N−｛８−[２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ]−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル｝−ニコチンアミドの調製：
【化９４】
0005620275.tif 000095
【０３３２】
tert−ブチル｛２−[２−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）エトキシ]エチル｝カルバメート（段階３、3.6g、6.8mモル）を、トリフルオロ酢酸（18ml）及びジクロロメタン（70ml）の混合物に希釈した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られるオレンジ色の油状物をジクロロメタンに再溶解し、そして過剰のトリエチルアミンにより処理した。室温での0.5時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣を酢酸エチルと共に粉砕した。標記化合物を真空濾過により単離し、そして真空オーブンにおいて乾燥した。この材料は少量のトリエチルアミンにより汚染されているが、しかしそのまま次の段階での使用のためには適切であった。
HPLC MS RT = 1.09分, MH+ = 425.2. 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-ｄ) δ: 3.01 (2H, m), 3.69 (2H, t), 3.89 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.26 (2H, m), 4.44 (2H, m), 4.57 (2H, m), 7.49 (1 H, d), 7.76 (1 H, m), 8.05 (1 H, d), 8.72 (1 H, m), 8.89 (1 H, m), 9.44 (1 H, m)。
【０３３３】
段階５：N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化９５】
0005620275.tif 000096
【０３３４】
N−｛８−[２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ]−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル｝−ニコチンアミド（段階４、75mg、0.18mモル）をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解した。N, N−ジイソプロピルエチルアミン（0.03ml）、続いて塩化メタンスルホニル（0.01ml、0.14mモル）を添加した。その混合物を室温で３時間、撹拌し、次に水の添加により急冷した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物をジクロロメタンにより数度抽出した。組合された有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、残渣を得、これを分離HPLC（水中、10−70％アセトニトリルのグラジエント溶出、0.1％TFA）により精製した。生成物が分を、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし、そして所望する生成物をジクロロメタンによる抽出により単離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物（8.7mg、12％）を得た。
HPLC MS RT = 1.79分, MH+ = 503.2. 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-ｄ) δ: 2.89 (3H, s), 3.11 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.85 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.26 (2H, m), 4.43 (2H, m), 4.57 (2H, m), 7.50 (1 H, d), 7.86 (1 H, m), 8.02 (1 H, d), 8.83 (1 H, m), 8.94 (1 H, m), 9.47 (1 H, m)。
【０３３５】
例32：N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(プロピルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化９６】
0005620275.tif 000097
【０３３６】
例31、段階５の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−｛８−[２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ]−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル｝−ニコチンアミド（例31、段階４）及び塩化プロパンスルホニルから調製した。HPLC MS RT = 1.99分, MH+ = 531.3。
【０３３７】
例33：N-[7-メトキシ-8-(2-｛2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エトキシ｝エトキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化９７】
0005620275.tif 000098
【０３３８】
例31、段階５の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−｛８−[２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ]−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル｝−ニコチンアミド（例31、段階４）及び塩化フェニルスルホニルから調製した。HPLC MS RT = 2.25 分, MH+ = 565.3。
【０３３９】
例34：N-｛7-メトキシ-8-[2-(2-｛[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ｝エトキシ)エトキシ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル｝ニコチンアミドの調製：
【化９８】
0005620275.tif 000099
【０３４０】
例31、段階５の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物をN−｛８−[２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ]−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン−５−イル｝−ニコチンアミド（例31、段階４）及び（4−メチルフェニル）スルホニル塩化物から調製した。HPLC MS RT = 2.35分, MH+ = 579.5。
【０３４１】
例35：N-(8-｛3-[(エチルスルホニル)アミノ]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化９９】
0005620275.tif 000100
【０３４２】
段階１：tert−ブチル［３−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）プロピル］カルバメートの調製：
【化１００】
0005620275.tif 000101
【０３４３】
N−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体B, 1.5g、4.4mモル）を数滴の水を含むジメチルホルムアミド（50ml）に希釈した。炭酸セシウム（7.24g, 22.2mモル）及びヨウ化ナトリウム（0.80ｇ、5.3mモル）、続いてtert−ブチル（3−ブロモプロピル）カルバメート（3.18g、13.3mモル）を添加した。その混合物を100℃で一晩、撹拌した。
【０３４４】
室温への冷却の後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン中、10％メタノールにおいて希釈し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン中、0−10％メタノールにより溶出する、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（1.13g、51％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 1.37 (9H, s), 1.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 4.03 (3H, s), 4.26 (4H, m), 4.57 (2H, m), 6.96 (1H, br t), 7.47 (1 H, d), 7.82 (1 H, m), 8.03 (1 H, d), 8.79 (1 H, m), 8.91 (1 H, m), 9.46 (1 H, m)。
【０３４５】
段階２：N−［８−（３−アミノ−プロピルオキシ）−７−メトキシ―２，３−ジヒドロイミダゾ（１，２−ｃ）キナゾリン−５−イル］−ニコチンアミドヒドロトリフルオロアセテートの調製：
【化１０１】
0005620275.tif 000102
【０３４６】
tert−ブチル［３−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート（段階１、1.2g、2.3mモル）を、トリフルオロ酢酸（６ml）及びジクロロメタン（24ml）の混合物に希釈した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、次に真空下で濃縮し、粘性の黄色の油状物を得た。アセトニトリルを前記混合物に添加し、そして所望する生成物を真空濾過により、白色固形物（0.55g、60％）として単離した。
1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA- d) δ: 2.13 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.25 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.57 (2H, m), 7.45 (1 H, d), 7.73 (1H, m), 7.92 (2H, br m), 8.06 (1 H, d), 8.69 (1 H, m), 8.87 (1 H, m), 9.43 (1 H, m)。
【０３４７】
段階３：N-(8-｛3-[(エチルスルホニル)アミノ]プロポキシ｝-7-メトキシ-2，3-ジヒドロイミダゾ[1，2- c]キナゾリン-5-イル)ニコチンアミドの調製：
【化１０２】
0005620275.tif 000103
【０３４８】
塩化エタンスルホニル（18mg、0.14mモル）を、ジクロロメタン（5ml）において希釈し、そして0℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（5ml）中、N−［８−（３−アミノ−プロピルオキシ）−７−メトキシ―２，３−ジヒドロイミダゾ（１，２−ｃ）キナゾリン−５−イル］−ニコチンアミドヒドロトリフルオロアセテート（段階２、50mg、0.13mモル）を滴下し、そして混合物を-10℃で、30分間、撹拌した。トリエチルアミン（0.07ml）を滴下し、そして撹拌を-10℃で、さらに30分間、続けた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。適切な当量の塩化エタンスルホニルを添加し、そしてその混合物を室温で12時間、撹拌した。反応混合物を水の添加により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を濃縮し、白色の固形物を得、これを酢酸エチルと共に粉砕し、残留ジメチルホルムアミドを除去した。濾過の後、固形物を水により注意して洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥した。標記化合物を白色固形物（4.2mg、6.8%）として得た。
HPLC MS RT = 1.63 分, MH+ = 487.3. 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-d) δ: 1.18 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, quartet), 3.14 (2H, t), 4.01 (3H, s), 4.23-4.34 (4H, m), 4.57 (2H, m), 7.49 (1 H, d), 7.91 (1 H, m), 8.04 (1 H, d), 8.95 (1 H, m), 8.96 (1 H, m), 9.49 (1 H, m)。
【０３４９】
例36：N-[7-｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ｝-8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-5-イル]ニコチンアミドの調製：
【化１０３】
0005620275.tif 000104
【０３５０】
N−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H、0.09g、0.20mモル）を、DMF（2.0ml）に懸濁し、そしてNaH（0.02g、0.30mモル、60％）を添加した。室温での20分後、１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（0.06g、0.30mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌した。DMFを減圧下で蒸発し、そして残渣をCH2Cl2中、約10％メタノールの混合物（4ml）と共に粉砕した。その混合物を真空濾過し、そして固形物をCH2Cl2により十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-6％メタノール/CH2Cl2）により精製した。画分を組合し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。高い真空下での乾燥により、標記化合物（0.087g、70％）を得た。
【０３５１】
TLC (5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0.47; HPLC MS RT = 0.55分, [M+Na]+ = 641 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2 滴 TFA-d) δ: 2.21-2.35 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.39 (2H, t), 4.56 (2H, m), 5.37 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.85 (2H, d), 8.01 (2H, d), 8.10 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.89 (1 H, dd), 9.43 (1 H, s)。
【０３５２】
例37：8-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-5-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2，3- ジヒドロイミダゾ[1，2-c]キナゾリン-7-イル メタンスルホネートの調製：
【化１０４】
0005620275.tif 000105
【０３５３】
例36の調製のために使用される方法を用いて、標記化合物を、N−［７−ヒドロキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド（中間体H）及び塩化メタンスルホニル（58mg、49％）から調製した。TLC: Rf = 10% MeOH/CH2Cl2において0.38,HPLC MS RT = 2.05 分, [M+Na]+ = 551 ; 1H NMR (DMSO-ｄ6 + 2滴 TFA-ｄ) δ: 2.18-2.30 (2H, m), 3.03- 3.17 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.60-3.75 (5H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 4.40 (2H, t), 4.56-4.66 (2H, m), 7.63 (1 H, d), 7.82 (1 H, dd), 8.29 (1 H, d), 8.64 (1 H, d). 8.93 (1 H, dd), 9.35 (1 H, s)。
【０３５４】
生物学的評価：
本発明の化合物の使用は、例えば下記インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロの活性により示され得る。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床学的設定における抗腫瘍活性との間の連鎖は、当業界において十分に確立されている。例えば、タキソール（Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35）、タキソテレ（Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339）及びトポイソメラーゼインヒビター（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93）の治療使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により示されている。
本発明の化合物の活性の例は、当業界において十分に知られている、インビトロ、エキソビボ及びインビボアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を示すためには、次のアッセイが使用され得る。
【０３５５】
生物学的アッセイ：
本発明の化合物の効果を次のアッセイにより試験した。
PI3Kαのキナーゼアッセイにおける化合物のIC50値の決定：
【０３５６】
化学薬品及びアッセイ材料：
ホスファチジルイノシトール（PtdIns）及びホスファチジルセリン（PtdSer）を、DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canada)から購入した。N-末端His6−標識を有するPI3Kのヒトp110α及びP110 αサブユニットの組換え切断された形（ΔN1−108）を、S.フルギペルダ（S. Frugiperda）９昆虫細胞において発現した。組換えヒトPI3Kγ（S.フルギペルダ９昆虫細胞において発現されたC−末端でHis6−標識により融合された十分な長さのヒトPI3Kp110γ）を、ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA)から入手した。［γ33P］ATP及びラベルされていないATPを、それぞれAMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire, UK) 及び ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Germany)から購入した。シンチレーションカクテル及びMicroScint PSTMをPACKARD (Meriden, CT)から購入した。MaxisorpTMプレートを、NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tokyo, Japan)から購入した。さらに特定されないすべての他の化学薬品はWAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japan)から購入された。
【０３５７】
固相脂質キナーゼアッセイ：
化合物によるPI3Kαの阻害を評価するために、MaxisorpTMプレートを、クロロホルム：エタノール（３：７）に溶解された、50μg/mlのPtdIns及び50μg/mlのPtdSerを含む溶液50μlによりウェル当たり被覆した。続いてプレートを換気フードにおいて少なくとも２時間のインキュベーションにより空気乾燥した。反応を25μl/ウェルのアッセイ緩衝液２×（100 mM MOPSO/NaOH, 0.2 M NaCI, pH 7.0, 8 mM MgCl2, 2 mg/mL BSA（脂肪酸フリー））及び7.5ng/ウェルのPI3Kαを脂質予備被覆されたプレートにおいて混合することにより組立てた。
【０３５８】
２％DMSO中、異なった濃度（0.0, 0.003, 0.01 0.03, 0.1 , 0.3, 1.0, 3.0及び 10 μM）での試験化合物を添加した。反応を、20μl/ウェルのATP混合物（最終10 μM ATP; 0.05 μCi/ウェル [γ33P]ATP）を添加することにより開始した。室温での２時間のインキュベーションの後、反応を、50μ/ウェルの停止溶液（50mMのEDTA、pH8.0）を添加することにより停止した。次に、プレートをトリス−緩衝された塩溶液（TBS、pH7.4）により２度、洗浄した。MicroScint PSTM (PACKARD)シンチレーション混合物を100μl/ウェルで添加し、そして放射能をTopCountTM (PACKARD)シンチレーションカウンターを用いて計数した。
それぞれの化合物濃度での％阻害を計算し、そしてIC50値を阻害曲線から決定した。
【０３５９】
PI3Kにおけるイソ酵素選択性試験：
化学薬品及びアッセイ材料：
N-末端His6−標識を有するPI3Kのヒトp110β及びP110 βサブユニットの組換え切断された形（ΔN1−108）を、S.フルギペルダ９昆虫細胞において発現した。組換えヒトPI3Kγ（S.フルギペルダ９昆虫細胞において発現されたC−末端でHis6−標識により融合された十分な長さのヒトPI3Kp110γ）を、ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA)から入手した。
【０３６０】
PI3Kβ及びPI3Kγのキナーゼアッセイにおける化合物のIC50値の決定：
組換え切断されたP110β又は十分な長さのp110γを用いてのキナーゼアッセイを、PI3Kαのキナーゼアッセイにおける化合物のIC50値の決定に記載されるのに類似する態様で実施した。但しそれらのイソ形はそれぞれ7.5ng及び25.0ngのタンパク質/ウェルを用いてアッセイされた。
【０３６１】
PI3KβアッセイにおいてIC50＜0.1μMを有する化合物は、例1 , 3, 4, 5, 6, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 29, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37の化合物を包含する。0.1μM〜３μMのIC50値を有する化合物は、例2, 7, 8, 9, 24, 25, 26, 27, 28, 30の化合物を包含する。
【０３６２】
PI3K活性の細胞に基づくアッセイにおける化合物のIC50値の決定：
化学薬品及びアッセイ材料：
96ウェルのコラーゲン処理された透明な底/黒の側壁のCostarプレートを、CORNING LIFE SCIENCES (Corning, NY; at.#3904)から購入した。Gibco RPMI培地 (カタログ番号11875), Biosource 抗-ホスホ-AKT(Ser 473) 抗体 (カタログ番号44-621G)及び組換えIGF-1 (カタログ番号PHG0074)をINVITROGEN (Carlsbad, CA)から購入した。二次サル抗−ウサギIgGセイヨウワサビペルオキシダーゼ接合体（カタログ番号NA934V）及びECL化学ルミネセンス試験（カタログ番号RPN  2209）をAMERSHAM (Buckinghamshire, UK)から購入した。細胞培養試験されたウシ血清アルブミン溶液（DPBS中、35％；カタログ番号A7979）及びすべての他の化学薬品は、SIGMA（St. Louis, MO）から購入された。Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS Counterは、PERKINELMER (Wellesley, MA)から購入された。
【０３６３】
IGF−1誘発されたAKTリン酸化アッセイ：
IGF−１誘発されたAKTリン酸化の化合物の阻害を試験するために、A549細胞（５×104個の細胞/ウェル）を、96−ウェルのコラーゲン処理された透明底/黒側壁プレートにおけるRPMI培地中、100μlの0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）に接種し、そして５％CO2インキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。10倍の化合物の溶液（RPMIにおける0.1%BSA中）をプレートに添加し、そして37℃のインキュベーションを１時間、続けた。次に、すべてのウェル（但しIGF−１対照を除く）を、５％CO2インキュベーターにおいて37℃で10分間、25ng/mlのIGF−１により処理した。
【０３６４】
上清液の除去及びTBS（138mMのNaCl及び27mMのKClを含む、50mMトリス、pH8.0）によるウェルの洗浄に続いて、TBS中、3.7%ホルムアルデヒド200μlを個々のウェルに添加し、そしてプレートを４℃で10分間インキュベートした。上清液を再び除き、そして50μlのメタノール（−20℃）により置換し、そしてプレートを４℃で５分間インキュベートした。次に、TBS中、0.1%BSA200μlを個々のウェルに添加し、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。上清液を除き、そして0.1%BSAを含むTBSにより１：250に希釈された一次抗−ホスホ−AKT（Ser 473）抗体を含む溶液50μlを個々のウェルに添加した（対照/バックグラウンドウェルを除く）。
【０３６５】
次に、プレートを室温で1.5時間インキュベートした。上清液を除き、個々のウェルを200μlのTBSにより３度、洗浄し、そしてTBS−T（0.1%トリトンを含むTBS）において１：100に希釈された二次サル抗−ウサギIgG抗体HRP−接合体を含む溶液100μlを添加した。次に、プレートを室温で１時間インキュベートした。二次抗体の除去の後、個々のウェルを、冷TBS−Tにより６度、洗浄し、100μlのECLを個々のウェルに添加し、そしてプレートをオービタルシェーカー上に１分間、配置した。次にプレートを、ルミノメトリ窓を用いてWallac Victor2 1420 Multilabel HTS Counter上で読み取った（最大光検出は428mMで測定される）。IC50値を阻害曲線から決定した。
【０３６６】
異種移植片モデルを用いてインビボ効力の決定：
マウス：
PI3Kインヒビターのインビボ抗−腫瘍効果を評価するために、効力研究を、NCr無胸腺雌マウス（Taconic, NY）において行った。種々の組織学タイプのヒト癌細胞を、トリプシン−EDTA（Gibco）を用いて、中間対数期培養物から収穫した。細胞をペレット化し、２度すすぎ、そして無菌HBSS（ハンクス液）に再懸濁し、2.5×106個の細胞/mlの最終濃度にした。細胞を0.2mlの体積（５×106個の細胞）で右側面中に皮下（S.C.）移植した。腫瘍が約100〜125mgの平均サイズに達した場合、マウスをランダムにし、そして処理を開始した。個々の実験グループは10匹のマウスから成り、そして投与体積は10ml/kg体重であった。
【０３６７】
化合物を、静脈及び経口投与のために相容性ビークルに溶解した。静脈内投与のために、マウスをヒートランプ下に置き、５分間、暖め、次に抑制装置に置き、そして尾静脈に無菌の27ゲージの1/2インチ針により注入した。経口投与はPopper and Sons, New Hyde Park, NYからの無菌の使い捨て供給針（20ゲージ/1.5インチ針）を使用する。腫瘍増殖を電気カリパスを用いて週２〜３度、測定し、そして腫瘍重量（mg）を次の式に従って計算した：［長さ（mm）×幅（mm）2］/２。％阻害又は腫瘍増殖阻害（TGI）を次の式を用いて測定の日に計算する：（100−処理された平均腫瘍値（T）/対照値の平均腫瘍（C）×100）＝％T/C。 計算に使用される対照は、どれでもデータの最も保守的な表示を提供するが、“未処理の対照”又は“ビークル“のいずれかである。
【０３６８】
ラット：
PI3Kインヒビターのインビボ抗−腫瘍効果を評価するために、効力研究を、HSD無胸腺雌マウス（Harlan, ID）において行った。種々の組織学タイプのヒト癌細胞を、トリプシン−EDTA（Gibco）を用いて、中間対数期培養物から収穫した。細胞をペレット化し、２度すすぎ、そして無菌HBSS（ハンクス液）に再懸濁し、2.5×106個の細胞/mlの最終濃度にした。細胞を0.2mlの体積（５×106個の細胞）で右側面中に皮下（S.C.）移植した。腫瘍が約200〜400mgの平均サイズに達した場合、マウスをランダムにし、そして処理を開始した。個々の実験グループは10匹のヌードラットから成った。
【０３６９】
化合物を、静脈及び経口投与のために相容性ビークルに溶解した。化合物の静脈内投与のために、ラットをヒートランプ下に置き、５分間、暖め、次に抑制装置に置き、そして尾静脈に無菌の25ゲージの針を用いて、2ml/kg〜5ml/kgの範囲の用量体積で注入した。経口投与はPopper and Sons, New Hyde Park, NYからの無菌の使い捨て供給針（18ゲージ/２インチ針）を使用する。腫瘍増殖を電気カリパスを用いて週２〜３度、測定し、そして腫瘍重量（mg）を次の式に従って計算した：［長さ（mm）×幅（mm）2］/２。％阻害又は腫瘍増殖阻害（TGI）を次の式を用いて測定の日に計算する：（100−処理された平均腫瘍値（T）/対照値の平均腫瘍（C）×100）＝％T/C。 計算に使用される対照は、どれでもデータの最も保守的な表示を提供するが、“未処理の対照”又は“ビークル“のいずれかである。
【０３７０】
当業者は、前述の情報及び当業界において入手できる情報を用いて、本発明をその十分な程度まで利用できると思われる。当業者は、本発明が、本明細書に設定されるように本発明の範囲内での開示される構造体、材料、組成物及び方法に対する変動を伴って実施され得、そしてその変動は本発明の範囲内であるものとして見なされることを理解するであろう。例に記載される化合物は本発明の代表であり、そして本発明の範囲は例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。上記に示される表題はガイドとして見なされ、ここで一定の情報が出願に見なされ得るが、しかしそのような表題に対する情報が見出され得る出願における唯一の源であることを意図するものではない。上記に引用されるすべての出版物及び特許は引用により本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
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