(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005621771.tif 000028
（式中、
【化２】
0005621771.tif 000029
は、ベンゼン環、またはナフタレン環を表し、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、
Ｒ２は、水素原子、１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基、または１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基を表し、
Ｒ１１は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ＯＲ８（基中、Ｒ８は
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜３のアルキル基、
（３）Ｃ１〜３のハロアルキル基、
（４）Ｃ５〜６の炭素環基、
（５）１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または酸化されていてもよい１個の硫黄原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、または
（６）水酸基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜３のアルキル基（基中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、またはフェニル基を表す。）、
（ｉｉｉ）ＮＲ９Ｒ１０（基中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、またはフェニル基を表す。）、
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、またはメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよいＣ５〜６の炭素環基、または
（ｖ）ハロゲン原子、オキソ基、またはメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または酸化されていてもよい１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１０員のへテロ環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、Ｃ１〜３のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、Ｃ１〜３のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、アリル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、または２−クロロトリチル基を表し、
ｐは、１〜３の整数を表し、
ｑは、１〜４の整数を表し、
ｒは、１〜６の整数を表す。
ただし、ｐ、ｑ、およびｒが、それぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ−ａ）
【化３】
0005621771.tif 000030
（式中、Ｒ４−ａは、水素原子、メチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、Ｒ５−ａは、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、その他の記号は、請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
0005621771.tif 000031
が、
【化５】
0005621771.tif 000032
（式中、すべての記号は、請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基を表し、
Ｒ１２が、ハロゲン原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、テトラヒドロピラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピぺラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、２−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、２−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはＮ−メチルピラゾリル基で示される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、１〜６個のＲ１２で置換されているＣ１〜６のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルキニル基を表し、Ｒ１２が請求項４記載のＲ１２と同じ意味である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素原子で示される請求項４記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１） ２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（２） ２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（３） ２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（４） ２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（５） ２−｛６−フルオロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（６） ２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（７） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（８） ２−（３−｛［４−メチル−1−（２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（９） ２−｛３−［（４−メチル−1−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１０） ２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１１） ２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１２） ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（１３） ２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１４） ２−（３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（１５） ２−［３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１６） ２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１７） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１８） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１９） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピぺリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２０） ２−（３−｛［４−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２１） ２−［３−（｛１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２２） ２−［３−（｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２３） ２−［３−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２４） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２５） ２−［３−（｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２６） ２−（３−｛［４−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２７） ２−（３−｛［４−メチル−１−（ピぺリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２８） ２−（３−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２９） ２−［３−（｛１−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３０） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３１） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３２） ２−［３−（｛１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３３） ２−［３−（｛１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３４） ２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（３５） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３６） ２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（３７） ２−（３−｛［４−メチル−１−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（３８） ２−［３−（｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３９） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４０） ２−［３−（｛１−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４１） ２−｛３−［（４−メチル−１−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（４２） ２−［３−（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４３） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４４） ２−［３−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４５） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４６） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４７） ２−（３−｛［４−メチル−１−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（４８） ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４９） ２−（３−｛［１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５０） ２−［３−（｛４−メチル−１−［（３Ｚ）−ペンタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５１） ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５２） ２−（３−｛［１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５３） ２−［３−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５４） ２−（３−｛［１−（４−フルオロブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５５） ２−（３−｛［４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５６） ２−（３−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５７） ２−（３−｛［１−（３−フルオロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５８） ２−（３−｛［４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５９） ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６０） ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６１） ２−［３−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６２） ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（６３） ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（６４） ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、または
（６５） ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
キマーゼ阻害剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
キマーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
キマーゼ介在性疾患がアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、心不全、肺線維症、動脈瘤、非アルコール性脂肪性肝炎、消化性潰瘍、またはアレルギー性結膜炎である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物と、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、デコイ製剤、アミノサリチル酸製剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、抗不整脈薬、ジギタリス製剤、キマーゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬、硝酸薬、抗アルドステロン薬、強心薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維化薬、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬、肝庇護薬、および抗酸化薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１３】
キマーゼ介在性疾患を予防および／または治療するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
キマーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
0005621771.tif 000002
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される、イミダゾピリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、これらを総称して本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトキマーゼは、１９９０年に単離された、キモトリプシン様基質に対して特異性を示す中性セリンプロテアーゼで、分子量約３０，０００である。キマーゼは、主に肥満細胞内の顆粒中に存在し、肥満細胞の脱顆粒に伴い細胞外へと分泌される。分泌されたキマーゼは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン等の細胞外マトリックスに結合することで、生体内阻害物質による阻害から免れ、心臓、血管、皮膚、およびその他の組織において、長期にわたり酵素活性を発揮することが知られている。【０００５】
アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換は、これまで主たる酵素としてアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す。）が知られていたが、近年、心臓や血管等の組織におけるアンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換にキマーゼが深く関与することが報告されている（非特許文献５）。特にヒトの心臓において、アンジオテンシンＩＩを産生するのにＡＣＥが関与しているのは１０-１５％であり、キマーゼが残りの大部分において関与していることが分かってきた。【０００６】
また、キマーゼの働きは、アンジオテンシンＩＩ産生以外にも、以下のような働きを示すことが分かってきている。肥満細胞の脱顆粒の促進、インターロイキン−1βやインターロイキン−１８のプロ体から活性体への変換、マトリックスメタロプロテアーゼ（以下、ＭＭＰと略す。）−２やＭＭＰ−９等のＭＭＰの活性化、トランスフォーミンググロースファクターβ（ＴＧＦ−β）の活性化、細胞膜上に発現した幹細胞因子（ステムセルファクター、ＳＣＦ）の細胞膜からの遊離、ビッグエンドセリン−１から３１アミノ酸残基から成るエンドセリン−１（１−３１）への変換等の働きである。キマーゼが、これらの様々な生体反応に深く関与することに加えて、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、心不全、肺線維症、および外科手術後の臓器癒着等、多くの病態に関与していることも動物実験により示唆されている（非特許文献１、２、３、および４）。【０００７】
これらのことから、キマーゼを強力に阻害する薬剤が創製できれば、キマーゼ阻害剤は、これまでに無い新しいタイプの循環器疾患治療剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤になる可能性があると期待されている。【０００８】
現在までに、キマーゼ阻害薬は、特許文献１、２、および３等に開示されている。【０００９】
特許文献１には、一般式（Ｉａ）【００１０】
【化２】
0005621771.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルキル等；
Ａａは、ハロゲン、Ｃ１−６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ１−６直鎖状または分枝状アルコキシ、Ｃ１−６直鎖状または分枝状アルキルチオ、Ｃ１−６直鎖状または分枝状アルキルスルホニル、フェニルおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＮＲａａ−によって任意に組み込まれていてもよいＣ１−７直鎖状、分枝状または環状アルキル；
Ｅａは、−ＣＯＯＲｅａ等；
Ｒｅａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはアリール；
Ｇａは、１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および−ＮＲａａ−によって任意に組み込まれていてもよいＣ１−６直鎖状または分枝状アルキル；
Ｍａは、メチレン基、酸素原子、−Ｎ（Ｒｂａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍａ−；
Ｊａは、４〜１０個の炭素原子を有する、１つまたは複数の置換基を有していてもよい炭素環式芳香族化合物、または環内に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香族化合物；
基の説明は、必要な部分を抜粋した。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、キマーゼ阻害剤である旨の記載がなされている。【００１２】
また、特許文献２には、一般式（Ｉｂ）【００１３】
【化３】
0005621771.tif 000004
【００１４】
（式（Ｉｂ）中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基等；
Ａｂは、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基；
Ｅｂは、−ＣＯＯＲ３ｂ等；
Ｒ３ｂは、水素原子または直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基；
Ｇｂは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキレン基；
Ｍｂは、単結合またはＳ（Ｏ）ｍｂ；
ｍｂは、０〜２の整数；
Ｊｂは、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基等；
Ｘｂは、ＣＨまたは窒素原子；
基の説明は、必要な部分を抜粋した。）で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩が、キマーゼ阻害剤である旨の記載がなされている。
さらに、特許文献３には、一般式（Ｉｃ）【００１５】
【化４】
0005621771.tif 000005
【００１６】
（式（Ｉｃ）中、
Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、同時に又はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基等；
Ａｃは、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、又は置換もしくは無置換の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環上に有する炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基等；
Ｅｃは、−ＣＯＯＲ３ｃ等；
Ｒ３ｃは、水素原子又は直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基；
Ｇｃは、置換又は無置換の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキレン基等；
Ｍｃは、単結合又は−Ｓ（Ｏ）ｍｃ−；
ｍｃは、０〜２の整数；
Ｊｃは、Ｍｃが単結合の場合、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリール基、或いは置換もしくは無置換の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環上に有する炭素数４〜１０のヘテロアリール基等；
Ｘｃは、−ＣＨ＝又は窒素原子；
Ｙｃは、−ＣＢｃ＝又は窒素原子；
Ｚｃは、炭素原子又は窒素原子；
Ｑｃは、炭素原子又は窒素原子；
基の説明は、必要な部分を抜粋した。）で表される含窒素芳香環誘導体又はその塩は、ＵＲＡＴ１阻害剤であり、該発明化合物はキマーゼ阻害活性を有している旨の記載がなされている。【００１７】
これまでに開示されているキマーゼ阻害薬は、酵素阻害活性、安全性、および代謝安定性の点において満足するものでなかった。また、医薬品において、疾患に対する有効性はもちろんのことだが、有効性を示す用量と副作用が発現する用量との乖離幅（比）が大きければ大きいほどより安全性に優れた薬剤となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４５６８８号パンフレット。
【特許文献２】特開２００１−１９９９８３号公報。
【特許文献３】国際公開第２００８／１５３１２９号パンフレット。
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８年、第６０１巻、ｐ．１８６〜１９１。
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００８年、第３２４巻、４２２〜４２６。
【非特許文献３】Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、第６０巻、４１３〜４２０。
【非特許文献４】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、第４７８巻、ｐ．１７９〜１８５。
【非特許文献５】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，８８３，１９９０。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
キマーゼ介在性疾患、例えば、皮膚疾患、循環器系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、または眼疾患等に有効であるキマーゼ阻害剤において、極めて強力なキマーゼ阻害活性を有し、キマーゼ阻害活性と毒性との乖離幅（比）が大きい、すなわちより安全性の高い、かつ代謝安定性が高い薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、本発明化合物が目的を達成することを見出した。【００２２】
すなわち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）【００２３】
【化５】
0005621771.tif 000006
【００２４】
（式中、【００２５】
【化６】
0005621771.tif 000007
【００２６】
は、ベンゼン環、ナフタレン環、または６〜１０員の単環式もしくは二環式芳香族へテロ環を表し、
Ｒ１は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、
Ｒ２は、水素原子、１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基、または１〜６個のＲ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基を表し、
Ｒ１１は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ＯＲ８（基中、Ｒ８は
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜３のアルキル基、
（３）Ｃ１〜３のハロアルキル基、
（４）Ｃ５〜６の炭素環基、
（５）１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または酸化されていてもよい１個の硫黄原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、または
（６）水酸基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜３のアルキル基、（基中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、またはフェニル基を表す。）、
（ｉｉｉ）ＮＲ９Ｒ１０（基中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、またはフェニル基を表す。）、
（ｉｖ）ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよいＣ５〜６の炭素環基、または
（ｖ）ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または酸化されていてもよい１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１０員のへテロ環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、Ｃ１〜３のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、Ｃ１〜３のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、アリル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、または２−クロロトリチル基を表し、
ｐは、１〜３の整数を表し、
ｑは、１〜４の整数を表し、
ｒは、１〜６の整数を表す。
ただし、ｐ、ｑ、およびｒが、それぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔２〕  一般式（Ｉ−ａ）【００２７】
【化７】
0005621771.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ４−ａは、水素原子、メチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、Ｒ５−ａは、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、その他の記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕【００２９】
【化８】
0005621771.tif 000009
が、【００３０】
【化９】
0005621771.tif 000010
【００３１】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）である前記〔２〕記載の化合物、
〔４〕  Ｒ２が、水素原子、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基を表し、
Ｒ１２が、ハロゲン原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、テトラヒドロピラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピぺラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、２−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、２−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはＮ−メチルピラゾリル基で示される前記〔３〕記載の化合物、
〔５〕  Ｒ２が、１〜６個のＲ１２で置換されているＣ１〜６のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルキニル基を表し、Ｒ１２が前記〔４〕記載のＲ１２と同じ意味である前記〔３〕記載の化合物、
〔６〕  Ｒ７が、水素原子で示される前記〔４〕記載の化合物、
〔７〕  一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）  ２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（２）  ２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（３）  ２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（４）  ２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（５）  ２−｛６−フルオロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（６）  ２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、
（７）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（８）  ２−（３−｛［４−メチル−1−（２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（９）  ２−｛３−［（４−メチル−1−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１０）  ２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１１）  ２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（１２）  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（１３）  ２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１４）  ２−（３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（１５）  ２−［３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１６）  ２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１７）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１８）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（１９）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピぺリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２０）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２１）  ２−［３−（｛１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２２）  ２−［３−（｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２３）  ２−［３−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２４）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２５）  ２−［３−（｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（２６）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２７）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（ピぺリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２８）  ２−（３−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（２９）  ２−［３−（｛１−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３０）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３１）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３２）  ２−［３−（｛１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３３）  ２−［３−（｛１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３４）  ２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（３５）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３６）  ２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（３７）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（３８）  ２−［３−（｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（３９）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４０）  ２−［３−（｛１−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４１）  ２−｛３−［（４−メチル−１−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、
（４２）  ２−［３−（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４３）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４４）  ２−［３−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４５）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４６）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４７）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（４８）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（４９）  ２−（３−｛［１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５０）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［（３Ｚ）−ペンタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５１）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５２）  ２−（３−｛［１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５３）  ２−［３−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（５４）  ２−（３−｛［１−（４−フルオロブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５５）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５６）  ２−（３−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５７）  ２−（３−｛［１−（３−フルオロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５８）  ２−（３−｛［４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（５９）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６０）  ２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６１）  ２−［３−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、
（６２）  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（６３）  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、
（６４）  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、または
（６５）  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸である前記〔６〕記載の化合物、
〔８〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔９〕  キマーゼ阻害剤である前記〔８〕記載の医薬組成物、
〔１０〕  キマーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤である前記〔８〕記載の医薬組成物、
〔１１〕  キマーゼ介在性疾患がアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、心不全、肺線維症、動脈瘤、非アルコール性脂肪性肝炎、消化性潰瘍、またはアレルギー性結膜炎である前記〔１０〕記載の医薬組成物、
〔１２〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、デコイ製剤、アミノサリチル酸製剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、抗不整脈薬、ジギタリス製剤、キマーゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬、硝酸薬、抗アルドステロン薬、強心薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維化薬、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬、肝庇護薬、および抗酸化薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔１３〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを特徴とするキマーゼ介在性疾患の予防および／または治療方法、
〔１４〕  キマーゼ介在性疾患を予防および／または治療するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔１５〕  キマーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【発明の効果】
【００３２】
本発明化合物は、これまでにない極めて強力なキマーゼ阻害活性を示す。さらに、本発明化合物は、キマーゼ阻害活性と肝細胞毒性との乖離幅（比）が極めて大きいため、肝毒性の副作用リスクに関して、非常に軽減された薬剤となる。加えて、本発明化合物は、代謝安定性にも優れている。したがって、本発明化合物は、キマーゼ阻害活性が十分であり、より安全性が高く、かつ代謝安定性が高い等のプロファイルをすべて兼ね備えた薬剤である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３４】
本発明において、「６〜１０員の単環式もしくは二環式芳香族へテロ環」における「６〜１０員の単環式芳香族へテロ環」とは、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン環である。
【００３５】
本発明において、「６〜１０員の単環式もしくは二環式芳香族へテロ環」における「６〜１０員の二環式芳香族へテロ環」とは、例えば、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、およびキノキサリン環である。
【００３６】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基」における「Ｃ１〜１０のアルキル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ１〜１０のアルキル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ１〜１０のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−へプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、２，３，３−トリメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルペンチル、１，３，３−トリメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，２，２−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、４−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−エチルペンチル、３−メチル−３−エチルブチル、２−メチル−３−エチルブチル、１−メチル−３−エチルブチル、３−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、３−メチル−１−エチルブチル、２−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−プロピルブチル、ｎ−オクチル、１−メチルへプチル、２−メチルへプチル、３−メチルへプチル、４−メチルへプチル、５−メチルへプチル、６−メチルへプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、３−プロピルペンチル、４−プロピルペンチル、ｎ−ノニル、１−メチルオクチル、２−メチルオクチル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、７−メチルオクチル、１−エチルへプチル、２−エチルへプチル、３−エチルへプチル、４−エチルへプチル、５−エチルへプチル、３−プロピルヘキシル、２−プロピルヘキシル、１−プロピルヘキシル、１−ブチルペンチル、ｎ−デシル、１−メチルノニル、２−メチルノニル、３−メチルノニル、４−メチルノニル、５−メチルノニル、６−メチルノニル、７−メチルノニル、８−メチルノニル、１−エチルオクチル、２−エチルオクチル、３−エチルオクチル、４−エチルオクチル、５−エチルオクチル、６−エチルオクチル、１−プロピルへプチル、２−プロピルへプチル、３−プロピルへプチル、４−プロピルへプチル、１−ブチルヘキシル、および２−ブチルヘキシル基である。
【００３７】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基」における「Ｃ２〜１０のアルケニル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ２〜１０のアルケニル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ２〜１０のアルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−メチル−２−プロぺニル、２−メチル−２−プロぺニル、１，２−ジメチルビニル、１−エチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−プロぺニル、１−エチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−プロぺニル、２−エチル−２−プロぺニル、１，１−ジメチル−２−プロぺニル、１−プロピルビニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−エチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、３−エチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、３−エチル−３−ブテニル、１−エチル−２−メチル−１−プロぺニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘキセニル、２−メチル−５−ヘキセニル、３−メチル−５−ヘキセニル、４−メチル−５−ヘキセニル、５−メチル−５−ヘキセニル、５−メチル−４−ヘキセニル、４−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−４−ヘキセニル、２−メチル−４−ヘキセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、５−メチル−３−ヘキセニル、４−メチル−３−ヘキセニル、３−メチル−３−ヘキセニル、２−メチル−３−ヘキセニル、１−メチル−３−ヘキセニル、５−メチル−２−ヘキセニル、４−メチル−２−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、２−メチル−２−ヘキセニル、１−メチル−２−ヘキセニル、５−メチル−１−ヘキセニル、４−メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−１−ヘキセニル、２−メチル−１−ヘキセニル、１−メチル−１−ヘキセニル、４−エチル−４−ペンテニル、３−エチル−４−ペンテニル、２−エチル−４−ペンテニル、１−エチル−４−ペンテニル、３−エチル−１−ペンテニル、２−エチル−１−ペンテニル、１−エチル−１−ペンテニル、３−エチル−３−ペンテニル、２−エチル−３−ペンテニル、１−エチル−３−ペンテニル、３−エチル−２−ペンテニル、２−エチル−２−ペンテニル、１−エチル−２−ペンテニル、３−プロピル−３−ブテニル、２−プロピル−３−ブテニル、１−プロピル−３−ブテニル、２−プロピル−２−ブテニル、１−プロピル−２−ブテニル、１−プロピル−１−ブテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、６−メチル−６−ヘプテニル、５−メチル−６−ヘプテニル、４−メチル−６−ヘプテニル、３−メチル−６−ヘプテニル、２−メチル−６−ヘプテニル、１−メチル−６−ヘプテニル、６−メチル−５−ヘプテニル、５−メチル−５−ヘプテニル、４−メチル−５−ヘプテニル、３−メチル−５−ヘプテニル、２−メチル−５−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘプテニル、６−メチル−４−ヘプテニル、５−メチル−４−ヘプテニル、４−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−４−ヘプテニル、２−メチル−４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、６−メチル−３−ヘプテニル、５−メチル−３−ヘプテニル、４−メチル−３−ヘプテニル、３−メチル−３−ヘプテニル、２−メチル−３−ヘプテニル、１−メチル−３−ヘプテニル、６−メチル−２−ヘプテニル、５−メチル−２−ヘプテニル、４−メチル−２−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、２−メチル−２−ヘプテニル、１−メチル−２−ヘプテニル、６−メチル−１−ヘプテニル、５−メチル−１−ヘプテニル、４−メチル−１−ヘプテニル、３−メチル−１−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘプテニル、８−ノネニル、７−ノネニル、６−ノネニル、５−ノネニル、４−ノネニル、３−ノネニル、２−ノネニル、１−ノネニル、７−メチル−７−オクテニル、６−メチル−７−オクテニル、５−メチル−７−オクテニル、４−メチル−７−オクテニル、３−メチル−７−オクテニル、２−メチル−７−オクテニル、１−メチル−７−オクテニル、７−メチル−６−オクテニル、６−メチル−６−オクテニル、５−メチル−６−オクテニル、４−メチル−６−オクテニル、３−メチル−６−オクテニル、２−メチル−６−オクテニル、１−メチル−６−オクテニル、７−メチル−５−オクテニル、６−メチル−５−オクテニル、５−メチル−５−オクテニル、４−メチル−５−オクテニル、３−メチル−５−オクテニル、２−メチル−５−オクテニル、１−メチル−５−オクテニル、７−メチル−４−オクテニル、６−メチル−４−オクテニル、５−メチル−４−オクテニル、４−メチル−４−オクテニル、３−メチル−４−オクテニル、２−メチル−４−オクテニル、１−メチル−４−オクテニル、７−メチル−３−オクテニル、６−メチル−３−オクテニル、５−メチル−３−オクテニル、４−メチル−３−オクテニル、３−メチル−３−オクテニル、２−メチル−３−オクテニル、１−メチル−３−オクテニル、７−メチル−２−オクテニル、６−メチル−２−オクテニル、５−メチル−２−オクテニル、４−メチル−２−オクテニル、３−メチル−２−オクテニル、２−メチル−２−オクテニル、１−メチル−２−オクテニル、７−メチル−１−オクテニル、６−メチル−１−オクテニル、５−メチル−１−オクテニル、４−メチル−１−オクテニル、３−メチル−１−オクテニル、２−メチル−１−オクテニル、１−メチル−１−オクテニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、８−メチル−８−ノネニル、７−メチル−８−ノネニル、６−メチル−８−ノネニル、５−メチル−８−ノネニル、４−メチル−８−ノネニル、３−メチル−８−ノネニル、２−メチル−８−ノネニル、１−メチル−８−ノネニル、８−メチル−７−ノネニル、７−メチル−７−ノネニル、６−メチル−７−ノネニル、５−メチル−７−ノネニル、４−メチル−７−ノネニル、３−メチル−７−ノネニル、２−メチル−７−ノネニル、１−メチル−７−ノネニル、８−メチル−６−ノネニル、７−メチル−６−ノネニル、６−メチル−６−ノネニル、５−メチル−６−ノネニル、４−メチル−６−ノネニル、３−メチル−６−ノネニル、２−メチル−６−ノネニル、１−メチル−６−ノネニル、８−メチル−５−ノネニル、７−メチル−５−ノネニル、６−メチル−５−ノネニル、５−メチル−５−ノネニル、４−メチル−５−ノネニル、３−メチル−５−ノネニル、２−メチル−５−ノネニル、１−メチル−５−ノネニル、８−メチル−４−ノネニル、７−メチル−４−ノネニル、６−メチル−４−ノネニル、５−メチル−４−ノネニル、４−メチル−４−ノネニル、３−メチル−４−ノネニル、２−メチル−４−ノネニル、１−メチル−４−ノネニル、８−メチル−３−ノネニル、７−メチル−３−ノネニル、６−メチル−３−ノネニル、５−メチル−３−ノネニル、４−メチル−３−ノネニル、３−メチル−３−ノネニル、２−メチル−３−ノネニル、１−メチル−３−ノネニル、８−メチル−２−ノネニル、７−メチル−２−ノネニル、６−メチル−２−ノネニル、５−メチル−２−ノネニル、４−メチル−２−ノネニル、３−メチル−２−ノネニル、２−メチル−２−ノネニル、１−メチル−２−ノネニル、８−メチル−１−ノネニル、７−メチル−１−ノネニル、６−メチル−１−ノネニル、５−メチル−１−ノネニル、４−メチル−１−ノネニル、３−メチル−１−ノネニル、２−メチル−１−ノネニル、および１−メチル−１−ノネニル基である。
【００３８】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基」における「Ｃ２〜１０のアルキニル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ２〜１０のアルキニル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ２〜１０のアルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、１−エチル−２−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、６−へプチニル、５−へプチニル、４−へプチニル、３−へプチニル、２−へプチニル、１−へプチニル、４−メチル−５−ヘキシニル、３−メチル−５−ヘキシニル、２−メチル−５−ヘキシニル、１−メチル−５−ヘキシニル、３−メチル−４−ヘキシニル、２−メチル−４−ヘキシニル、１−メチル−４−ヘキシニル、５−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニル、１−メチル−３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、４−メチル−２−ヘキシニル、１−メチル−２−ヘキシニル、５−メチル−１−ヘキシニル、４−メチル−１−ヘキシニル、３−メチル−１−ヘキシニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、５−メチル−６−へプチニル、４−メチル−６−へプチニル、３−メチル−６−へプチニル、２−メチル−６−へプチニル、１−メチル−６−へプチニル、４−メチル−５−へプチニル、３−メチル−５−へプチニル、２−メチル−５−へプチニル、１−メチル−５−へプチニル、６−メチル−４−へプチニル、３−メチル−４−へプチニル、２−メチル−４−へプチニル、１−メチル−４−へプチニル、６−メチル−３−へプチニル、５−メチル−３−へプチニル、２−メチル−３−へプチニル、１−メチル−３−へプチニル、６−メチル−２−へプチニル、５−メチル−２−へプチニル、４−メチル−２−へプチニル、１−メチル−２−へプチニル、６−メチル−１−へプチニル、５−メチル−１−へプチニル、４−メチル−１−へプチニル、３−メチル−１−へプチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、６−メチル−７−オクチニル、５−メチル−７−オクチニル、４−メチル−７−オクチニル、３−メチル−７−オクチニル、２−メチル−７−オクチニル、１−メチル−７−オクチニル、５−メチル−６−オクチニル、４−メチル−６−オクチニル、３−メチル−６−オクチニル、２−メチル−６−オクチニル、１−メチル−６−オクチニル、７−メチル−５−オクチニル、４−メチル−５−オクチニル、３−メチル−５−オクチニル、２−メチル−５−オクチニル、１−メチル−５−オクチニル、７−メチル−４−オクチニル、６−メチル−４−オクチニル、３−メチル−４−オクチニル、２−メチル−４−オクチニル、１−メチル−４−オクチニル、７−メチル−３−オクチニル、６−メチル−３−オクチニル、５−メチル−３−オクチニル、２−メチル−３−オクチニル、１−メチル−３−オクチニル、７−メチル−２−オクチニル、６−メチル−２−オクチニル、５−メチル−２−オクチニル、４−メチル−２−オクチニル、１−メチル−２−オクチニル、７−メチル−１−オクチニル、６−メチル−１−オクチニル、５−メチル−１−オクチニル、４−メチル−１−オクチニル、３−メチル−１−オクチニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、９−デシニル、７−メチル−８−ノニニル、６−メチル−８−ノニニル、５−メチル−８−ノニニル、４−メチル−８−ノニニル、３−メチル−８−ノニニル、２−メチル−８−ノニニル、１−メチル−８−ノニニル、６−メチル−７−ノニニル、５−メチル−７−ノニニル、４−メチル−７−ノニニル、３−メチル−７−ノニニル、２−メチル−７−ノニニル、１−メチル−７−ノニニル、８−メチル−６−ノニニル、５−メチル−６−ノニニル、４−メチル−６−ノニニル、３−メチル−６−ノニニル、２−メチル−６−ノニニル、１−メチル−６−ノニニル、８−メチル−５−ノニニル、７−メチル−５−ノニニル、４−メチル−５−ノニニル、３−メチル−５−ノニニル、２−メチル−５−ノニニル、１−メチル−５−ノニニル、８−メチル−４−ノニニル、７−メチル−４−ノニニル、６−メチル−４−ノニニル、３−メチル−４−ノニニル、２−メチル−４−ノニニル、１−メチル−４−ノニニル、８−メチル−３−ノニニル、７−メチル−３−ノニニル、６−メチル−３−ノニニル、５−メチル−３−ノニニル、２−メチル−３−ノニニル、１−メチル−３−ノニニル、８−メチル−２−ノニニル、７−メチル−２−ノニニル、６−メチル−２−ノニニル、５−メチル−２−ノニニル、４−メチル−２−ノニニル、１−メチル−２−ノニニル、８−メチル−１−ノニニル、７−メチル−１−ノニニル、６−メチル−１−ノニニル、５−メチル−１−ノニニル、４−メチル−１−ノニニル、および３−メチル−１−ノニニル基である。
【００３９】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基」における「Ｃ１〜１０のアルキル基」とは、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基」における「Ｃ１〜１０のアルキル基」が挙げられる。
【００４０】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基」における「Ｃ２〜１０のアルケニル基」とは、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基」における「Ｃ２〜１０のアルケニル基」が挙げられる。
【００４１】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基」における「Ｃ２〜１０のアルキニル基」とは、Ｒ２で示される「Ｒ１１で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基」における「Ｃ２〜１０のアルキニル基」が挙げられる。
【００４２】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されているＣ１〜６のアルキル基」における「Ｃ１〜６のアルキル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ１〜６のアルキル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ１〜６のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、２−メチル−３−ペンチル、および２，３−ジメチルブチル基である。
【００４３】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基」における「Ｃ２〜６のアルケニル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ２〜６のアルケニル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ２〜６のアルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−メチル−２−プロぺニル、２−メチル−２−プロぺニル、１，２−ジメチルビニル、１−エチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−プロぺニル、１−エチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−プロぺニル、２−エチル−２−プロぺニル、１，１−ジメチル−２−プロぺニル、１−プロピルビニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−エチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、３−エチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、３−エチル−３−ブテニル、および１−エチル−２−メチル−１−プロぺニル基である。
【００４４】
本発明において、Ｒ２で示される「Ｒ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルキニル基」における「Ｃ２〜６のアルキニル基」とは、「直鎖状または分枝状のＣ２〜６のアルキニル基」である。「直鎖状または分枝状のＣ２〜６のアルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、１−エチル−２−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、および１−エチル−３−ブチニル基である。
【００４５】
本発明において、Ｒ４で示される「Ｃ１〜２のアルキル基」とは、メチル、またはエチル基である。
【００４６】
本発明において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で示される「Ｃ１〜３のアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル基である。
【００４７】
本発明において、Ｒ７で示される「Ｃ１〜４のアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはイソブチル基である。
【００４８】
本発明において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８で示される「Ｃ１〜３のハロアルキル基」とは、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，２−ジブロモ−１，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、１−フルオロプロピル、１−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３−トリフルオロプロピル、１，３，３−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，１，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基である。
【００４９】
本発明において、Ｒ４で示される「Ｃ１〜２のハロアルキル基」とは、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，２−ジブロモ−１，２，２−トリフルオロエチル、および１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル基である。
【００５０】
本発明において、Ｒ８で示される「Ｃ１〜３のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基である。
【００５１】
本発明において、Ｒ８で示される「Ｃ５〜６の炭素環基」とは、例えば、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニル基である。
【００５２】
本発明において、Ｒ８で示される「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または酸化されていてもよい１個の硫黄原子を含有する５〜６員のへテロ環基」とは、例えば、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリニル、フラニル、チオフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル基である。
【００５３】
本発明において、Ｒ１１で示される「ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよいＣ５〜６の炭素環基」における「Ｃ５〜６の炭素環基」とは、Ｒ８で示される「Ｃ５〜６の炭素環基」が挙げられる。
【００５４】
本発明において、Ｒ１１で示される「ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも１種の基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１０員のへテロ環基」における「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１０員のへテロ環基」とは、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、アザシクロオクタニル、１，５−ジアザシクロオクタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ピロリニル、フラニル、チオフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチアドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリニル、テトラヒドロベンズイミダゾリニル、２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インドリニル、１，２−ベンズイソキサドリニル、ベンズオキサゾリニル、１，２−ベンズイソチアゾリニル、ベンゾチアゾリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、７−アザインドリニル、６−アザインドール、５−アザインドリニル、４−アザインドリニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５−アザベンズイミダゾリニル、４−アザベンズイミダゾリニル、３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１−ベンゾピラニル、イソクロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−クロメニル、２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンズオキサジニル、および２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−オキサジニル基である。
【００５５】
本発明において、Ｒ１２とは、ハロゲン原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、テトラヒドロピラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピぺラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、２−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、２−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、およびＮ−メチルピラゾリル基である。
【００５６】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子である。
【００５７】
本発明において、Ｒ１は、水素原子が好ましい。
【００５８】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、水素原子、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜１０のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜１０のアルキニル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１〜６個のＲ１２で置換されているＣ１〜６のアルキル基、１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または１〜６個のＲ１２で置換されていてもよいＣ２〜６のアルキニル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、または２−（４−モルホリニル）エチル基である。
【００５９】
本発明において、Ｒ３は、水素原子、メチル基が好ましい。Ｒ３として、より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００６０】
本発明において、Ｒ４は、水素原子、メチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。Ｒ４として、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００６１】
本発明において、Ｒ５は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子が好ましい。Ｒ５として、より好ましくは水素原子、またはフッ素原子が挙げられる。
【００６２】
本発明において、Ｒ６は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子が好ましい。Ｒ６として、より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００６３】
本発明において、Ｒ７は、水素原子、またはメチル基が好ましい。Ｒ７として、より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００６４】
本発明において、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１〜３のアルキル基、Ｃ５〜６の炭素環基、Ｃ１〜３のアルコキシ基で置換されたＣ１〜３のアルキル基、またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜３のアルキル基が好ましい。Ｒ８として、より好ましくは水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシエチル基、またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたエチル基が挙げられる。
【００６５】
本発明において、Ｒ９およびＲ１０は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはフェニル基が好ましい。
【００６６】
本発明において、Ｒ１１は、フッ素原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、フェノキシ基、フェニル基、フッ素原子で置換されたフェニル基、テトラヒドロピラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピぺラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、２−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、２−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはＮ−メチルピラゾリル基が好ましい。
【００６７】
本発明において、Ｒ１２は、フッ素原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、フェノキシ基、フェニル基、フッ素原子で置換されたフェニル基、テトラヒドロピラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、ピぺラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、２−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、２−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはＮ−メチルピラゾリル基が好ましい。
【００６８】
本発明において、Ｒ４−ａは、水素原子、メチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。Ｒ４−ａとして、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００６９】
本発明において、Ｒ５−ａは、水素原子、メチル基、またはフッ素原子が好ましい。Ｒ５−ａとして、より好ましくは水素原子、またはフッ素原子が挙げられる。
【００７０】
本発明において、
【００７１】
【化１０】
0005621771.tif 000011
【００７２】
で示される環として好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、またはイソキノリン環であり、より好ましくはベンゼン、またはナフタレン環である。
【００７３】
本発明において、一般式（Ｉ）に示される化合物として好ましくは、
【００７４】
【化１１】
0005621771.tif 000012
【００７５】
（式中、すべての記号は、前記〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは、
【００７６】
【化１２】
0005621771.tif 000013
【００７７】
（式中、すべての記号は、前記〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
より好ましくは、
【００７８】
【化１３】
0005621771.tif 000014
【００７９】
（式中、すべての記号は、前記〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、特に好ましくは、２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、２−｛６−フルオロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−1−（２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（４−メチル−1−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インド���ル−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピぺリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（ピぺリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチ���−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−｛３−［（４−メチル−１−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［（３Ｚ）−ペンタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３���イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（４−フルオロブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（３−フルオロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−［３−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−
メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、または２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００８０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００８１】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００８２】
【化１４】
0005621771.tif 000015
【００８３】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００８４】
【化１５】
0005621771.tif 000016
【００８５】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００８６】
【化１６】
0005621771.tif 000017
【００８７】
はα−配置またはβ−配置であることを表し、
【００８８】
【化１７】
0005621771.tif 000018
【００８９】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【００９０】
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【００９１】
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９２】
塩は、水溶性のものが好ましい。
【００９３】
塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩または酸付加塩等が挙げられる。
【００９４】
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウムおよびナトリウム等が挙げられる。
【００９５】
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウムおよびマグネシウム等が挙げられる。
【００９６】
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム等が挙げられる。
【００９７】
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等が挙げられる。
【００９８】
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００９９】
また、本発明化合物は、任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
【０１００】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【０１０１】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【０１０２】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示されるカルボキシ基が、エステル化、またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示されるカルボキシル基が、ヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【０１０３】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１０４】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。また、原料化合物が反応性官能基（カルボキシル基等）を有する場合には、必要に応じ該反応性官能基を適切な保護基で保護し、反応終了後に該保護基を除去することもできる。なお、原料化合物が塩として用いられる場合、該塩としては、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１０６】
【化１８】
0005621771.tif 000019
【０１０７】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【０１０８】
【化１９】
0005621771.tif 000020
【０１０９】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物を炭素−炭素結合形成反応に付すことにより製造することができる。
【０１１０】
一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の炭素−炭素結合形成反応は、例えば、酸（有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等））存在下、溶媒（有機溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸等）、水、またはこれらの混合溶媒（酢酸／水等））または無溶媒中、室温〜２５０℃の温度で反応させることにより行われる。
【０１１１】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、tert-ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Bn）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基、またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【０１１２】
カルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０１１３】
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）脱シリル化反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１１４】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【０１１５】
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１１６】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１１７】
（４）脱シリル化反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１８】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１９】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１２０】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１２１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、反応工程式１に示される方法で製造することができる。反応工程式１中、Ｘは、ハロゲン原子、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート等）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。
【０１２２】
【化２０】
0005621771.tif 000021
【０１２３】
反応工程式１で示される、Ｈｅｃｋ反応、酸による加水分解反応、α−ブロモ化反応、環化反応、ホルミル化反応、および還元反応は、本明細書中に記載された実施例の条件、または公知の条件下行うことができる。
【０１２４】
反応工程式１中、出発原料として用いる一般式（ＩＶ）、および（ＶＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
【０１２５】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
【０１２６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１２７】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１２８】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１２９】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１３０】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【０１３１】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、キマーゼ阻害活性を示すため、キマーゼ阻害介在性疾患、例えば、皮膚疾患、循環器系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、腎疾患、眼疾患、肝疾患、外科手術に起因する臓器癒着等の予防および／または治療剤として有用である。
【０１３２】
より具体的には、皮膚疾患として、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、強皮症、全身性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、蕁麻疹、乾癬等が挙げられる。循環器系疾患として、例えば、高血圧症、肺高血圧症、心筋症、心筋炎、経皮的冠状動脈形成術および／または血栓溶解療法後の再狭窄、人工血管および／または移植血管留置後の狭窄、心不全（例えば、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全等）、不整脈、狭心症（例えば、不安定狭心症等）、急性冠症候群、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞等）、冠状動脈疾患、動脈硬化症（例えば、閉塞性動脈硬化症）、末梢循環障害、脳血管疾患、血管炎、動脈瘤、血液透析時の動静脈瘻の血管障害等が挙げられる。消化器系疾患として、例えば、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腸潰瘍、非ステロイド性消炎鎮痛薬起因性消化性潰瘍等）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等）等が挙げられる。呼吸器系疾患として、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、特発性間質性肺炎、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）等が挙げられる。腎疾患として、例えば、糖尿病性腎症または非糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎等が挙げられる。眼疾患として、例えば、近視、ドライアイ、角膜上皮障害、眼瞼縁炎、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。肝疾患として、例えば、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎等）、アルコール性脂肪性肝炎等が挙げられる。外科手術に起因する臓器癒着として、例えば、腹部外科手術後の腹部臓器癒着、緑内障手術（例えば、線維柱帯切除術等）後の癒着、開頭手術（例えば、外減圧術等）後の癒着、心臓手術後の癒着等が挙げられる。
【０１３３】
本発明化合物は、これまでにない強力なキマーゼ阻害活性を有するだけでなく、肝毒性の副作用リスクが極めて低く、かつ代謝安定性に優れるので、臨床上有用な医薬品になる。
【０１３４】
医薬品において、一般的に、疾患に対する効果が大きければ大きいほど良いが、それに伴って副作用が重篤になってはならない。疾患に対する効果（有効性）を示す用量と副作用が発現する用量との乖離幅（比）が大きければ大きいほどより安全性に優れた薬剤となり、このような医薬品が望まれている。
【０１３５】
また、キマーゼ介在性疾患の大半が慢性疾患であり、特にアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、非アルコール性脂肪肝疾患、および肺線維症などを治療するために薬剤を長期に服用することになるので、より肝臓に対する負担が軽減された薬剤を見出すことが望まれる。すなわち、肝毒性リスクの低い化合物が望まれる。肝毒性リスクとしては、例えば、ミトコンドリア機能、反応性代謝物、ヒト肝癌細胞株（ＨｅｐＧ２と略す。）等で評価できる。
【０１３６】
一般に知られている医薬品のうち、肝毒性が問題となる医薬品においては、その主活性（ＩＣ５０）と、例えばＨｅｐＧ２の細胞毒性（ＩＣ５０）との比（ＩＣ５０（ＨｅｐＧ２の細胞毒性）／ＩＣ５０（医薬品の主活性））が、およそ０．０６〜２０００であることから、肝毒性リスクの低い化合物としては、その比の値が２０００程度を有する化合物が望まれる。
【０１３７】
すなわち、本発明において、キマーゼ介在性疾患に対する臨床上有用な医薬品となるためには、ＨｅｐＧ２の細胞毒性（ＩＣ５０）とキマーゼ阻害活性（ＩＣ５０）との比（ＩＣ５０（ＨｅｐＧ２の細胞毒性）／ＩＣ５０（キマーゼ阻害活性））として、好ましくは２０００倍以上であり、より好ましくは３５００倍以上である。
【０１３８】
ところで、キマーゼ介在性疾患、特にアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、非アルコール性脂肪肝疾患、および肺線維症などにおいては、完全に治癒すること、または完全に進展抑制することが望まれている。そこでこれらの疾患を最大限に治癒または進展抑制する効果を見極めるため、最大作用を示す指標として、キマーゼ阻害活性をＩＣ９０で評価すべきである。
【０１３９】
そこで、本発明化合物において、通常の酵素阻害活性ＩＣ５０値でだけでなく、ＩＣ９０値も算出した。
【０１４０】
また、前述したとおり、肝臓に対する負担が軽減された薬剤を見出すべく、肝臓における安全性リスクをより感度良く捉えるように、ＨｅｐＧ２細胞毒性はＩＣ１０で評価すべきである。
【０１４１】
そこで、本発明化合物において、通常の細胞毒性ＩＣ５０値でだけでなく、ＩＣ１０値も算出した。
【０１４２】
さらに、本発明化合物は、高尿酸血症の予防および／または治療剤として有用である。
【０１４３】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１４４】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１４５】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１４６】
本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド作用薬（例えば、κ−オピオイド作動薬等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、ＮＦ−κＢ等のデコイ製剤、およびキマーゼ阻害薬等が挙げられる。
【０１４７】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合等のアスピリン製剤、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド配合剤、および非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１４８】
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、およびフルドロキシコルチド等が挙げられる。
【０１４９】
内服薬または注射薬としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、およびベタメタゾン等が挙げられる。
【０１５０】
吸入薬としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、およびメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０１５１】
免疫抑制薬としては、例えば、プロトピック、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、ネオーラル、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、およびサラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【０１５２】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等のアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【０１５３】
抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、イスラパファント、イブジラスト、イミトロダストナトリウム、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、クロモグリカート、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、セラトロダスト、塩酸セチリジン、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、テルフェナジン、ドミトロバンカルシウム水和物、トラニラスト、ネドクロミル、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ペミロラストカリウム、メキタジン、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジン等が挙げられる。
【０１５４】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、およびペミロラストカリウム等が挙げられる。
【０１５５】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、およびＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
【０１５６】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、およびアクリバスチン等が挙げられる。
【０１５７】
オピオイド作用薬としては、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン等が挙げられ、κ−オピオイド作動薬としては、ＴＲＫ−８２０、ナルフラフィン、およびＵ５０４８８Ｈ等が挙げられる。
【０１５８】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、およびＩＣ−４８５等が挙げられ、ホスホジエステラーゼ５阻害薬としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
【０１５９】
フォルスコリン製剤としては、例えば、塩酸コルホルシンダロパート、フォルスリーン等が挙げられる。
【０１６０】
一酸化窒素合成酵素阻害薬としては、例えば、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン  メチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）およびＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）等が挙げられる。
【０１６１】
カンナビノイド−２受容体刺激薬としては、例えば、Ｓ−７７７４６９、Ｓ−４４４８２３、国際公開第０２／０１０１３５号パンフレットに記載の化合物および国際公開第０３／０６４３８９号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
【０１６２】
デコイ製剤としては、ＮＦ−κＢ等が挙げられる。
【０１６３】
キマーゼ阻害薬としては、例えば、ＴＰＣ−８０６、ＳＵＮ１３８３４等が挙げられる。
【０１６４】
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、免疫抑制薬、アミノサリチル酸製剤、キマーゼ阻害薬、およびその他の薬剤等が挙げられる。
【０１６５】
ステロイド薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げたステロイド薬が挙げられる。
【０１６６】
免疫抑制薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた免疫抑制薬が挙げられる。
【０１６７】
アミノサリチル酸製剤としては、例えば、ペンタサ、サラゾスルファピリジン、メサラジン等が挙げられる。
【０１６８】
キマーゼ阻害薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げたキマーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１６９】
その他の薬剤としては、例えば、サリドマイド、レミケード、インフリキシマブ、その他のＴＮＦ−α拮抗薬や、抗インターロイキン−６（以下、ＩＬ−６と略す。）受容体抗体等のＩＬ−６拮抗薬等が挙げられる。
【０１７０】
本発明化合物の心不全に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、抗不整脈薬、ジギタリス製剤、キマーゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬、硝酸薬、抗アルドステロン薬、強心薬、抗血小板薬、抗凝固薬等が挙げられる。
【０１７１】
利尿薬としては、例えば、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、クロルタリドン、メフルジド、メチクラン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、トリアムテレン等が挙げられる。
【０１７２】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、ペリンドプリル等が挙げられる。
【０１７３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、オメルサルタンメドキソミル、ロサルタンカリウム、ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド、ブロプレスプラス、ディオバンＨＣＴ、バルサルタン・ＨＣＴＺ、ＣＳ-８６６ＣＭＢ、ＶＡＡ４８９、ＣＳ-８６６３、ＣＳ-８６６ＡＺ、カンデルサルタン・アムロジピン、テルミサルタン・ＨＣＴＺ、ＴＡＫ-４９１、ＴＡＫ-５３６、ＴＡＫ-５９１、ＫＴ３-６７１等が挙げられる。
【０１７４】
抗不整脈薬としては、例えば、アミオダロン等が挙げられる。
【０１７５】
ジギタリス製剤としては、例えば、ジゴキシン等が挙げられる。
【０１７６】
キマーゼ阻害薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げたキマーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１７７】
レニン阻害薬としては、例えば、アリスキレン、アリスキレンフマル酸塩等が挙げられる。
【０１７８】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニルバピジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、マニジピン塩酸塩、ベニジピン、塩酸バルニジピン、バルニジピン、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、エホニジピン、エホニジピン塩酸塩、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、ジルチアゼム、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル、ベラパミル塩酸塩、ベプリジル、ベプリジル塩酸塩等が挙げられる。
【０１７９】
ベータ遮断薬としては、例えば、カルベジロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、ピンドロール、ペンブトロール、カルテオロール、ボピンドロール、アテノロール、アセブトロール、セリプロロール等が挙げられる。
【０１８０】
硝酸薬としては、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等が挙げられる。
【０１８１】
抗アルドステロン薬としては、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン等が挙げられる。
【０１８２】
強心薬としては、例えば、ピモベンダン、デノパミン、ドカルパミン、ベスナリノン等が挙げられる。
【０１８３】
抗血小板薬としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、アデノシン−２−リン酸受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬などが挙げられる。具体的には、例えば、アスピリン、塩酸チクロピジン、硫酸クロピドグレル、プラスグレル、ＣＳ−７４７、チカグレラー、ＡＺＤ６１４０、エリノグレル、ＰＲＴ１２８、ＹＭ３３７、ＹＭ０２８、ジピリダモール、シロスタゾール、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート、オザグレルナトリウム、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド等が挙げられる。
【０１８４】
抗凝固薬としては、例えば、ヘパリン類（例えば、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム等）、ヘパリン類似物質（例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン、ナドロパリン、ベミパリン、レビパリン、チンザパリンなどの低分子ヘパリン類等）、トロンビン阻害薬（例えば、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルディン（ヒルログ）、レピルジン、ヒルジン、デシルジン、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、ＳＲ−１２３７８１Ａ、Ｓ−１８３２６、ＡＺＤ−０８３７、ＬＢ−３０８７０、Ｌ−３７５３７８、ＭＣＣ−９７７、ＡＴ−１３６２等）、ＣＴＣ−１１１等の活性化プロテインＣ製剤、活性型ドロトレコジンアルファ、アンチトロンビンＩＩＩ製剤、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、組織因子経路阻害薬（例えば、ｒＮＡＰｃ２、Ｓｕｎｏｌ−ｃＨ３６、Ｒｏ−６７８６９８、ＰＨＡ−７９８等）、その他の抗凝固薬（例えば、アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン、ＢＭＳ−５６１３８９、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＹＭ１５０、ＬＹ−５１７７１７、ＫＦＡ−１９８２、ＫＦＡ−１８２９、ＤＵ−１７６ｂ、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス等の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬、ＴＴＰ−８８９、ＩＸａアプタマー（ＲＢ００６）、２２４ＡＥ３等の活性化血液凝固第ＩＸ因子阻害薬、ＡＲＴ−１２３などのトロンボモデュリン製剤、クエン酸ナトリウム、ＡＺＤ−９６８４などのカルボキシペプチダーゼＵ（ＴＡＦＩ）阻害薬等）、ビタミンＫ拮抗薬（例えば、ワルファリン、ワーファリン、ワルファリンカリウム等）などが挙げられる。
【０１８５】
本発明化合物の肺線維症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、免疫抑制薬、および抗線維化薬等が挙げられる。
【０１８６】
ステロイド薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げたステロイド薬が挙げられる。
【０１８７】
免疫抑制薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた免疫抑制薬が挙げられる。
【０１８８】
抗線維化薬としては、例えば、ピルフェニドン、ピレスパ、キマーゼ阻害薬（例えば、ＴＰＣ−８０６、ＳＵＮ１３８３４等）等が挙げられる。
【０１８９】
本発明化合物の動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬等が挙げられる。
【０１９０】
血糖降下薬として、例えば、レパグリニド、ミグリトール、エクセナチド、ナテグリニド、ミチグリニド・カルシウム水和物、ピオグリタゾン・塩酸塩、ロシグリタゾン・マレイン酸塩、ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ、Ｒ−４８３、ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ、Ｔ−１３１、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＣＬＸ−０９２１、メトホルミン、ブホルミン、ミグリトール、ボグリボース、アカルボース、インシュリノトロピン、ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１、ＧＬＰ−１、Ｒ−１５８３、ＬＹ−３０７１６１、ｒＧＬＰ−１（Ｂｅｔａｔｒｏｐｉｎ）、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、ＬＡＦ−２３７、Ｐ−３２／９８、Ｐ−９３／０１、ＴＳ−０２１、８１５５４１、８２５９６４、８２３０９３、ＴＡ−６６６６、およびＭＫ−０４３１等が挙げられる。
【０１９１】
血圧低下薬として、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、オメルサルタンメドキソミル、ロサルタンカリウム、ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド、ブロプレスプラス、ディオバンＨＣＴ、バルサルタン・ＨＣＴＺ、ＣＳ-８６６ＣＭＢ、ＶＡＡ４８９、ＣＳ-８６６３、ＣＳ-８６６ＡＺ、カンデルサルタン・アムロジピン、テルミサルタン・ＨＣＴＺ、ＴＡＫ-４９１、ＴＡＫ-５３６、ＴＡＫ-５９１、ＫＴ３-６７１、ドキサゾシン、ウラピジル、テラゾシン、およびプラゾシン等が挙げられる。
【０１９２】
抗肥満薬として、例えば、リモナバント、マジンドール、オルリスタット、およびシブトラミン等が挙げられる。
【０１９３】
脂質改善薬として、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、フェノフィブラート、クロフィブラート、プロブコール、およびエイコサペンタエン酸等が挙げられる。
【０１９４】
本発明化合物の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬、肝庇護薬、抗酸化薬、および抗線維化薬等が挙げられる。
【０１９５】
血糖降下薬として、例えば、本発明化合物の動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた血糖降下薬が挙げられる。
【０１９６】
血圧低下薬として、例えば、本発明化合物の動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた血圧低下薬が挙げられる。
【０１９７】
抗肥満薬として、例えば、本発明化合物の動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた抗肥満薬が挙げられる。
【０１９８】
脂質改善薬として、例えば、本発明化合物の動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた脂質改善薬が挙げられる。
【０１９９】
肝庇護薬として、例えば、強力ネオミノファーゲンＣ、ウルソデオキシコール酸、小柴胡湯等が挙げられる。
【０２００】
抗酸化薬として、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルシステイン、ベタイン、ｓ−アデノシルメチオニン等が挙げられる。
【０２０１】
抗線維化薬として、例えば、本発明化合物の肺線維症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた抗線維化薬が挙げられる。
【０２０２】
本発明化合物の非ステロイド性消炎鎮痛薬起因性消化性潰瘍に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン製剤、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等が挙げられる。
【０２０３】
プロスタグランジン製剤として、例えば、ミソプロストール、サイトテック、コビプロストン等が挙げられる。
【０２０４】
Ｈ２受容体拮抗薬として、例えば、シメチジン、タガメット、塩酸ラニチジン、ザンタック、ファモチジン、ガスター、ニザチジン、アシノン、塩酸ロキサチジンアセタート、アルタット、ラフチジン、プロテカジン、ストガー等が挙げられる。
【０２０５】
プロトンポンプ阻害薬として、例えば、オメプラール、オメプラゾン、タケプロン、パリエット、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール等が挙げられる。
【０２０６】
本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗アレルギー薬、ステロイド薬等が挙げられる。
【０２０７】
抗アレルギー薬として、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げた抗アレルギー薬が挙げられる。
【０２０８】
ステロイド薬としては、例えば、本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤として挙げたステロイド薬が挙げられる。
【０２０９】
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
【０２１０】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０２１１】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０２１２】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２１３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０２１４】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０２１５】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０２１６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【０２１７】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２１８】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２１９】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０２２０】
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０２２１】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２２２】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０２２３】
なお、本明細書に記載された文献は参照により引用される。
【実施例】
【０２２４】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０２２５】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。【０２２６】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０２２７】
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。【０２２８】
実施例１：メチル  ２−アセチル−１−ナフトエート
アルゴン雰囲気下、メチル  ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−ナフトエート（３．３４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ブチルビニルエーテル（６．４ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．１７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えて、還流下で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）にてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷した。反応混合物に１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．１５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.70 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 7.52-7.68 (m, 2 H), 7.85-8.06 (m, 4 H)。【０２２９】
実施例２：メチル  ２−（ブロモアセチル）−１−ナフトエート
実施例１で製造された化合物（４５４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（７４７ｍｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３２５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0. 40（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  4.07 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 7.57-7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 7.87-7.95 (m, 1 H), 7.97-8.10 (m, 2 H)。【０２３０】
実施例３：メチル  ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１−ナフトエート
実施例２で製造された化合物（３２１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノピリジン（１８４ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  4.01 (s, 3 H), 6.73-6.87 (m, 1 H), 7.10-7.23 (m, 1 H), 7.44-7.60 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.79-7.91 (m, 3 H), 7.91-8.04 (m, 2 H), 8.08-8.22 (m, 1 H)。【０２３１】
実施例４：メチル  ２−（３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエート
実施例３で製造された化合物（１７２ｍｇ）をオキシ塩化リン（１．７ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．０４６ｍＬ）を加えて７０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  3.82 (s, 3 H), 7.11-7.22 (m, 1 H), 7.52-7.68(m, 3 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78-7.87 (m, 1 H), 7.91-8.00 (m, 1 H), 8.01-8.13 (m, 2 H), 9.58-9.71 (m, 1 H), 9.95 (s, 1 H)。【０２３２】
実施例５：メチル  ２−［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエート
実施例４で製造された化合物（１９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加えて、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：７５）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.65 (t, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.86 (d, 2 H), 6.81-6.97 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.51-7.69 (m, 4 H), 7.82-7.95 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H), 8.25-8.38 (m, 1 H)。【０２３３】
実施例６：メチル  ２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエート
実施例５で製造された化合物（４７ｍｇ）および４−メチルインドール（２０ｍｇ）を水（０．２５ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌した。酢酸（０．０２４ｍＬ）を加えて９５℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：７５）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.82 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.77 (d, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 6.34-6.50 (m, 1 H), 6.65-6.78 (m, 1 H), 6.87-7.00 (m, 1 H), 7.06-7.25 (m, 3 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.61-7.70 (m, 2 H), 7.79-7.89 (m, 3 H), 7.92-8.06 (m, 2 H)。【０２３４】
実施例７：２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸【０２３５】
【化２１】
0005621771.tif 000022
【０２３６】
実施例６で製造された化合物（３６mｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）溶液を加えた。マイクロウェーブを照射し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）で中和後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.68 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.03-7.28 (m, 2 H), 7.49-7.73 (m, 4 H), 7.74-7.86 (m, 1 H), 7.93-8.15 (m, 3 H), 8.24-8.42 (m, 1 H), 10.8 (s, 1 H)。【０２３７】
実施例８：メチル  ２−アセチルベンゾエート
氷冷下、２−アセチル安息香酸（７０．２９ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（６６．８５ｇ）および炭酸カリウム（１１８．４０ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）にてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７２．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.54 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.45-7.61 (m, 2 H), 7.84 (dd, 1 H)。【０２３８】
実施例９：メチル  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
２−アミノピリジンの代わりに５−メチル−２−アミノピリジンを用い、実施例１で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.38 (s, 3 H), 2.72 (t, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.77 (d, 2 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 7.37-7.61 (m, 4 H), 7.93-7.96 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。【０２３９】
実施例１０：１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール
４−メチルインドール（２２．０８ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（２８．４４ｇ）および炭酸セシウム（８２．２６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）にてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２０．８３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.79（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.09-7.20 (m, 2 H)。【０２４０】
実施例１１：２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸
４−メチルインドールの代わりに、実施例１０で製造した化合物を用い、実施例５で製造した化合物の代わりに、実施例９で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.21 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.89-7.05 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.18-7.35 (m, 3 H), 7.42-7.61 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H)。【０２４１】
実施例１２：メチル  ２−［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例８で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.78 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.67 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.65-6.76 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 7.07-7.22 (m, 3 H), 7.34-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.59-7.69 (m, 1 H), 7.77-7.88 (m, 2 H)。【０２４２】
実施例１３：２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸
実施例５で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用い、４−メチルインドールの代わりに、実施例１０で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.62-4.85 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.86-6.97 (m, 2 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 7.34-7.56 (m, 4 H), 7.69-7.79 (m, 1 H), 7.89-8.00 (m, 1 H), 8.28-8.37 (m, 1 H)。【０２４３】
実施例１４：１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール
ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチルを用いて、実施例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝29：1）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.46 (t, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.17 (q, 2 H), 6.48-6.52 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H)。【０２４４】
実施例１５：２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸
４−メチルインドールの代わりに、実施例１４で製造した化合物を用い、実施例５で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.10 (t, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.92 (q, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.97 (t, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.31-7.56 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H)。【０２４５】
実施例１６：２−｛６−フルオロ−３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸
２−アミノピリジンの代わりに、５−フルオロ−２−アミノピリジンを用いて、実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.69 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.35-7.49 (m, 1 H), 7.53-7.67 (m, 3 H), 7.69-7.81 (m, 1 H), 7.91-8.06 (m, 3 H), 8.41-8.50 (m, 1 H), 10.7 (d, 1 H)。【０２４６】
実施例１７：７−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．９ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−５０℃で撹拌した。反応混合物にビニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４０ｍＬを滴下した。反応混合物を４０分かけて−２０℃まで徐々に昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９１：９）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．０９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.42 (d, 3 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 8.30 (br s, 1 H)。【０２４７】
実施例１８：５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール
実施例１７で製造された化合物（５００ｍｇ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）を５０ｍｇ加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気から水素雰囲気にした後、４．５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）にてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９１：９）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３５５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.46 (d, 3 H), 6.48-6.59 (m, 1 H), 6.86-6.97 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1 H)。【０２４８】
実施例１９：２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸
４−メチルインドールの代わりに、実施例１８で製造した化合物を用い、実施例５で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.66 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.29-7.38 (m, 1 H), 7.39-7.52 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.26 (d, 1 H)。【０２４９】
実施例２０：２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸  塩酸塩
実施例７で製造された化合物（１９０ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（９ｍＬ）に溶解させ、室温で５分撹拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、再度、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（塩化メチレン：メタノール＝６：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.65 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29-7.49 (m, 1 H), 7.59-7.78 (m, 3 H), 7.78-8.23 (m, 5 H), 8.44-8.67 (m, 1 H), 10.8 (d, 1 H)。【０２５０】
実施例２１：２−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸ナトリウム塩
実施例７で製造された化合物（５．０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．６ｍＬ）を加え、８０℃で還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（３０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、還流した。反応混合物を室温まで放冷することにより、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を１００℃で減圧下乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.66 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.73-6.81 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.33-7.50 (m, 3 H), 7.55-7.69 (m, 2 H), 7.73-7.83 (m, 1 H), 7.99-8.17 (m, 2 H), 10.6 (s, 1 H)。【０２５１】
実施例２２：２−｛３−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝安息香酸ナトリウム塩
実施例１３で製造した化合物を用いて、実施例２１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.65 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.66-6.83 (m, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.05-7.23 (m, 4 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H)。【０２５２】
実施例２３−（１）〜（４）
ヨウ化メチルの代わりに、相当するアルキルハライドを用いて、実施例１０→実施例７→実施例２０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た（但し、実施例２３−（４）は、実施例１０→実施例７と同様の操作を行って得た）。【０２５３】
実施例２３−（１）：２−（３−｛［４−メチル−1−（２−プロパニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸  塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.10 (d, 6 H), 2.68 (s, 3 H), 4.31-4.60 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.84-7.02 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.24-7.41 (m, 1 H), 7.48-7.73 (m, 4 H), 7.86-8.12 (m, 3 H), 8.25 (d, 1 H)。【０２５４】
実施例２３−（２）：２−｛３−［（４−メチル−1−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸  塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.58 (t, 3 H), 1.34-1.58 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.22-7.35 (m, 1 H), 7.49-7.72 (m, 4 H), 7.87-8.09 (m, 3 H), 8.19 (d, 1 H)。【０２５５】
実施例２３−（３）：２−｛３−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸  塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.06 (t, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.88 (q, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.91-7.02 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.34-7.47 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.62-7.75 (m, 2 H), 7.81-7.95 (m, 1 H), 7.96-8.16 (m, 4 H), 8.61 (d, 1 H)。【０２５６】
実施例２３−（４）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.12-2.27 (m, 4 H), 2.40 (t, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3.20-3.35 (m, 4 H), 4.01 (t, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.94-7.03 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.23-7.36 (m, 1 H), 7.47-7.73 (m, 4 H), 7.88-7.98 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。【０２５７】
実施例２４：２−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸
４−メチルインドールの代わりに、実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.56 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.77-6.91 (m, 2 H), 7.02-7.13 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 1 H), 7.45-7.66 (m, 4 H), 7.79-7.94 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 10.8 (s, 1 H)。【０２５８】
実施例２５：メチル  ２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエート
ヨウ化メチルの代わりに、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、実施例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.17-1.63 (m, 6 H), 2.80 (s, 3 H), 3.27-3.38 (m, 1 H), 3.48-3.63 (m, 2 H), 3.83-3.94 (m, 4 H), 4.02-4.21 (m, 2 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.72 (td, 1 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 7.09-7.24 (m, 3 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.62-7.71 (m, 2 H), 7.78-7.91 (m, 3 H), 7.96-8.05 (m, 1 H)。【０２５９】
実施例２６：メチル  ２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエート
実施例２５で製造した化合物（３９０ｍｇ）を酢酸１２ｍＬと水３ｍＬに溶解させ、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→０：１００、酢酸エチル：メタノール＝９５：５→９０：１０）で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  3.49 (s, 3 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.01-4.09 (m, 2 H), 4.74-4.81 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.74 (td, 1 H), 6.86-6.93 (m, 1 H), 7.08-7.24 (m, 3 H), 7.45-7.59 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.79-7.91 (m, 3 H), 7.94-8.02 (m, 1 H)。【０２６０】
実施例２７：２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸  塩酸塩
実施例２６で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例２０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.62 (s, 3 H), 3.47 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.90-7.01 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.36-7.49 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64-7.78 (m, 2 H), 7.87-8.17 (m, 5 H), 8.63 (d, 1 H)。【０２６１】
実施例２８：メチル  ２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエート
氷冷下、実施例６で製造した化合物（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、６０％濃度の水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を加え、数分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にエピブロモヒドリン（３５μＬ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて、反応混合物を酸性とした後、水層を塩化メチレンで洗浄した。次いで水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.01 (dd, 1H), 2.08-2.16 (m, 7H), 2.80 (s, 3H), 3.25 (br, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.77-7.91 (m, 3H), 8.00 (d, 1H)。【０２６２】
実施例２９：２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸ナトリウム塩
実施例２８で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例２１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.93-2.06 (m, 8 H), 2.66 (s, 3 H), 3.60-3.81 (m, 2 H), 3.93-4.07 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.16-5.28 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.87-6.97 (m, 1 H), 7.08-7.20 (m, 2 H), 7.35-7.47 (m, 3 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 8.02-8.18 (m, 2 H)。【０２６３】
実施例３０：メチル  ２−（３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエート
実施例６で製造した化合物（１５０ｍｇ）のジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）溶液に、６０％濃度の水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を室温で加え、数分間撹拌した。次いで、反応混合物にグリシドール（０．１ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：メインカラムＬ、インジェクトカラムＳ（山善社製）、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.80 (s, 3 H), 3.29 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.80-3.93 (m, 4 H), 3.93-4.03 (m, 2 H), 4.78 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 3H), 7.96 (d, 1H)。【０２６４】
実施例３１：２−（３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸  塩酸塩
実施例３０で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例２０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.63 (s, 3 H), 3.07-3.27 (m, 2 H), 3.51-3.63 (m, 1 H), 3.74 (dd, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90-7.05 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.21-7.38 (m, 1 H), 7.55-8.19 (m, 8 H), 8.39-8.56 (m, 1 H)。【０２６５】
実施例３２−（１）〜（４７）
ヨウ化メチルの代わりに、相当するアルキルハライドを用いて、実施例１０→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２６６】
実施例３２−（１）：２−［３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.39 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 3H), 8.11 (d, 1H)。【０２６７】
実施例３２−（２）：２−［３−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.81-1.92 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.13 (d, 1H)。【０２６８】
実施例３２−（３）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.79-1.90 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２６９】
実施例３２−（４）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.19-1.28 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２７０】
実施例３２−（５）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピぺリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.54-1.66 (m, 2 H), 1.72-1.85 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.97-3.12 (m, 4 H), 3.37-3.46 (m, 2 H), 4.28-4.41 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.84-6.93 (m, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。【０２７１】
実施例３２−（６）：２−（３−｛［４−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.70（クロロホルム：メタノール：酢酸＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.65 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), .7.23 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.63-6.71 (m, 4H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.10 (d, 1H)。【０２７２】
実施例３２−（７）：２−［３−（｛１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.81-1.87 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２７３】
実施例３２−（８）：２−［３−（｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.81-1.87 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２７４】
実施例３２−（９）：２−［３−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.64 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.81-6.87 (m, 3H), 6.92-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03-8.05 (m, 2H)。【０２７５】
実施例３２−（１０）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.99-1.10 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.36-1.39 (dd, 2H), 1.43-1.48 (dt, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。【０２７６】
実施例３２−（１１）：２−［３−（｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.64 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H)。【０２７７】
実施例３２−（１２）：２−（３−｛［４−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.80-1.87 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。【０２７８】
実施例３２−（１３）：２−（３−｛［４−メチル−１−（ピぺリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（クロロホルム：エタノール：水＝３：７：４）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.99-1.11 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.40-2.50 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.07-8.08 (m, 2H)。【０２７９】
実施例３２−（１４）：２−（３−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.63-1.69 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H)。【０２８０】
実施例３２−（１５）：２−［３−（｛１−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.68 (d, 12H), 2.71 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.15-3.62 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.92-8.02 (m, 3H), 8.17 (d, 1H)。【０２８１】
実施例３２−（１６）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：エタノール：水＝３：７：４）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.31-2.33 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 7H), 3.97 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H)。【０２８２】
実施例３２−（１７）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.48-1.55 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。【０２８３】
実施例３２−（１８）：２−［３−（｛１−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.63 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.71-2.78 (m, 8H), 3.95 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。【０２８４】
実施例３２−（１９）：２−［３−（｛１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.55-2.57 (m, 4H), 2.62-2.66 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)。【０２８５】
実施例３２−（２０）：２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.85 (t, 6H), 2.41 (q, 4H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H)。【０２８６】
実施例３２−（２１）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.62-2.66 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)。【０２８７】
実施例３２−（２２）：２−｛３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.08（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.13 (s, 6H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.07-8.10 (m, 2H)。【０２８８】
実施例３２−（２３）：２−（３−｛［４−メチル−１−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.30 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.19 (dt, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２８９】
実施例３２−（２４）：２−［３−（｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.67 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.77-6.83 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)。【０２９０】
実施例３２−（２５）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.63 (s, 3H), 4.24-4.32 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 5.89-5.90 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 2H)。【０２９１】
実施例３２−（２６）：２−［３−（｛１−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.67（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.35-1.41 (m, 8H), 2.44-2.50 (m, 4H), 2.63-2.66 (m, 5H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。【０２９２】
実施例３２−（２７）：２−｛３−［（４−メチル−１−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.48 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 6.53-6.57 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H)。【０２９３】
実施例３２−（２８）：２−［３−（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.63 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H)。【０２９４】
実施例３２−（２９）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.61 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 3H)。【０２９５】
実施例３２−（３０）：２−［３−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.64 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。【０２９６】
実施例３２−（３１）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.67（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.64 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H)。【０２９７】
実施例３２−（３２）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.68（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.64 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H)。【０２９８】
実施例３２−（３３）：２−（３−｛［４−メチル−１−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.53 (s, 3H), 2.22 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０２９９】
実施例３２−（３４）：２−［３−（｛４−メチル−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.65 (s, 3H), 2.88-2.90 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。【０３００】
実施例３２−（３５）：２−（３−｛［１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.23-2.29 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.77-4.85 (m, 2H), 5.50-5.61 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０３０１】
実施例３２−（３６）：２−［３−（｛４−メチル−１−［（３Ｚ）−ペンタ−３−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.67（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.29 (d, 3H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.12-5.17 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０３０２】
実施例３２−（３７）：２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.91-1.98 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。【０３０３】
実施例３２−（３８）：２−（３−｛［１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.46-1.55 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.10-3.33 (m, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H)。【０３０４】
実施例３２−（３９）：２−［３−（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00 (t, 6H), 2.68-3.00 (m, 9H), 4.08-4.10 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.04-7.05 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)。【０３０５】
実施例３２−（４０）：２−（３−｛［１−（４−フルオロブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.35-1.46 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０３０６】
実施例３２−（４１）：２−（３−｛［４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。【０３０７】
実施例３２−（４２）：２−（３−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.18-1.27 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H)。【０３０８】
実施例３２−（４３）：２−（３−｛［１−（３−フルオロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.81-1.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H)。【０３０９】
実施例３２−（４４）：２−（３−｛［４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.26-1.33 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.65-3.90 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。【０３１０】
実施例３２−（４５）：２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.80-1.88 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H)。【０３１１】
実施例３２−（４６）：２−［３−（｛４−メチル−１−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.81-1.88 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 4H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (d, 2H)。【０３１２】
実施例３２−（４７）：２−［３−（｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.95-2.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)。【０３１３】
実施例３３−（１）〜（４）
グリシドールの代わりに、相当するエポキシド体を用いて、実施例３０→実施例７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０３１４】
実施例３３−（１）：２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.86 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。【０３１５】
実施例３３−（２）：２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  2.64 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 5H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H)。【０３１６】
実施例３３−（３）：２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.93 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8,11 (d, 1H)。【０３１７】
実施例３３−（４）：２−（３−｛［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝７９：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.68 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.73-3.90 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.61-6.70 (m, 4H), 6.77-7.17 (m, 8H), 7.33-8.03 (m, 6H)。【０３１８】
薬理実験例：
薬理実験例１：ヒトキマーゼ酵素阻害活性の測定
Ｈｕｍａｎ  Ｃｈｙｍａｓｅ  Ｐｕｒｅ（以下、キマーゼと略す。East Coast Biologics社）は、−２０℃の冷凍庫にて保管し、使用直前に蒸留水にて希釈して使用した。Ｎ−Ｓｕｃｃｉｎｙｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅ（以下、ペプチド基質と略す。シグマアルドリッチ社）は、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す。）にて５０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製後、−２０℃の冷凍庫にて保管した。本発明化合物および比較化合物は、ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液とし、−２０℃の冷凍庫にて保管した。測定当日に、５０％ＤＭＳＯにて目的終濃度の１０倍濃度となるように段階希釈を行い、本発明化合物溶液および比較化合物溶液を調製した。９６ウェルマイクロプレートに、本発明化合物溶液および比較化合物溶液１０μＬとアッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５０  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｈｅｐａｒｉｎ（ｐＨ７．６））で希釈したペプチド基質溶液（最終濃度２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を８０μＬ加え、３７℃で１０分間インキュベートした。これに対して、最終濃度０．１μｇ／Ｌとなるようにキマーゼを１０μＬ加え、酵素反応を開始した。４０５ｎｍにおける吸光度を３０秒間隔で５分間モニターし、反応速度（ΔｍＯ．Ｄ．／分）を測定した。コントロールウェルおよびブランクウェルには、本発明化合物溶液および比較化合物溶液の替わりに５０％ＤＭＳＯを１０μＬ添加した。また、ブランクウェルにはキマーゼの替わりに蒸留水を１０μＬ添加した。コントロールウェルの反応速度からブランクウェルの反応速度を差し引いた値を１００％とし、本発明化合物および比較化合物が含まれたウェルの反応速度を百分率値で算出した。酵素活性を５０％および９０％阻害する本発明化合物濃度および比較化合物濃度をそれぞれ、ＩＣ５０値およびＩＣ９０値として表示した。【０３１９】
その結果、表１に示したように、特許文献１に記載されている実施例２の化合物（４−［３−（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルスルファニル］−ブタン酸（比較化合物２））、特許文献２に記載されている化合物Ｎｏ．１８（２−｛［１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］チオ｝安息香酸（比較化合物３））および化合物Ｎｏ．２６（２−（｛１−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝チオ）安息香酸（比較化合物４））、並びに特許文献３に記載されている表１の化合物（４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（比較化合物１））のヒトキマーゼ阻害活性に対して、本発明化合物は、非常に強力なヒトキマーゼ阻害活性を有することが分かった。【０３２０】
【表１】
0005621771.tif 000023
【０３２１】
薬理実験例２：ＨｅｐＧ２ヒト肝癌細胞株に対する細胞毒性の測定
ＨｅｐＧ２細胞を１５，０００細胞／ウェルの細胞密度でコラーゲンコートした９６ウエルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気の培養器中で一晩培養した。その後、本発明化合物および比較化合物を２４時間、細胞に暴露させた。本発明化合物および比較化合物はＤＭＳＯに溶解後、Minimum essential medium（ＭＥＭ）にＬ−グルタミン、非必須アミノ酸および１％ウシ胎児血清を添加した培養液で１００倍希釈した。本発明化合物および比較化合物の処置濃度は、０、６．２５、１２．５、２５、５０および１００μｍｏｌ／Ｌとした。２４時間暴露させた後に細胞中のＡＴＰ濃度をCelltiter Glo luminescent assay kit（Promega社）を用いて測定し、本発明化合物および比較化合物の細胞毒性作用を評価した。測定キットのアッセイバッファーは細胞を溶解させ、ルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性を指標に細胞から放出されたＡＴＰ濃度を測定した。発光はSpectraMax plate reader（Molecular device）にて測定した。本発明化合物および比較化合物の細胞毒性作用は、発光を１０％および５０％抑制する濃度（ＩＣ１０およびＩＣ５０）で表した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞に対して、１０％の細胞に毒性を及ぼす濃度としてＩＣ１０値、５０％の細胞に毒性を及ぼす濃度として、ＩＣ５０値を算出した。【０３２２】
その結果、表２に示すように、本発明化合物のヒトキマーゼ阻害活性（表１に記載）に対するＨｅｐＧ２細胞毒性（表２に記載）の比（ＩＣ５０（ＨｅｐＧ２細胞毒性）／ＩＣ５０（ヒトキマーゼ阻害活性）、ＩＣ１０（ＨｅｐＧ２細胞毒性）／ＩＣ９０（ヒトキマーゼ阻害活性））は、何れの比較化合物に比べても、非常に大きいものであった。したがって、本発明化合物は、キマーゼ介在性疾患の予防および／または治療剤として用いる際に肝毒性のリスクが非常に軽減された薬剤となりうる。【０３２３】
【表２】
0005621771.tif 000024
【０３２４】
薬理実験例３：ヒト肝ミクロソームに対する安定性試験
本発明化合物および比較化合物（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＭＳＯ溶液）５μＬを５０％アセトニトリル水溶液１９５μＬで希釈し、２５０μｍｏｌ／Ｌの本発明化合物溶液および比較化合物溶液を作成した。ウォーターバスであらかじめ３７℃に加温した反応用容器にNADPH Co factor（NADPH Regenerating System SolutionA（BD Bioscience社）およびNADPH Regenerating System SolutionB（BD Bioscience社）を０．１ｍｏｌ／Ｌ  ｐＨ７．４リン酸緩衝液で、各々１０倍および５０倍希釈したもの（ＮＡＤＰ＋２．６ｍｍｏｌ／Ｌ））を含む０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム（０．１ｍｏｌ／Ｌ  ｐＨ７．４リン酸緩衝液）２４５μＬを添加し、５分間プレインキュベーション後、本発明化合物溶液および比較化合物溶液５μＬを添加し、反応を開始した（最終濃度５μｍｏｌ／Ｌ）。開始後すぐに２０μＬを採取し、Ｉ．Ｓ．（内標準物質（ワーファリン））を含むアセトニトリル１８０μＬに添加して反応を停止した。この２０μＬに除蛋白用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬを加え、撹拌後、吸引ろ過して、ろ液を標準サンプルとした。反応溶液を１５分間インキュベーション後、肝ミクロソーム溶液２０μＬを採取し、Ｉ．Ｓ．（内標準物質（ワーファリン））を含むアセトニトリル１８０μＬに添加して反応を停止した。この２０μＬに除蛋白用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬを加え、撹拌後、吸引ろ過して、ろ液を反応サンプルとした。残存率（％）は、試料溶液５μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Thermo Scientific社製  Discovery Max）に注入し、反応サンプルのピーク面積比（本発明化合物および比較化合物／Ｉ．Ｓ．）を標準サンプルのピーク面積比で除した値を１００倍して算出した。【０３２５】
その結果、表３に示したように、本発明化合物は一様にヒト肝ミクロソームに対して高い安定性を有しており、代謝安定性の極めて高いものであることが分かった。【０３２６】
【表３】
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【０３２７】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
0005621771.tif 000026
【０３２８】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
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【産業上の利用可能性】
【０３２９】
本発明の化合物は、キマーゼ阻害活性を有し、キマーゼ介在性疾患、例えば、皮膚疾患、循環器系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、または眼疾患等の予防および／または治療に有効である。