(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３：
【化２】
0005518465.tif 000017
の化合物であって、式中、
Ｔは、（＋１）または（＋２）電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ４４は、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８８、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ａｒであり、
Ｒ５、およびＲ６は、独立に、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ７は、Ｅｔ、またはｔ−Ｂｕであり、
Ｒ８は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
Ｒ８８は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
ここで、アシルは、ＲＣ（Ｏ）−の式を有する部分を意味し、ここでＲは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
アリールは、フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され；
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され；
ヘテロシクロは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され；
ヒドロカルビルは、場合によってアルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
置換されたヒドロカルビルは、ハロ、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルからなる群より選択される置換基で置換されたヒドロカルビルであり；
Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、
Ｙは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される対イオンであるか、あるいは、
ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミドであり、
ただし、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３が、−ＣＨ２ＣＯ２−ｔ−Ｂｕである場合、Ｒ４４は、以下：
【化３】
0005518465.tif 000018
のいずれでもない、化合物。
【請求項２】
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３が、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３のそれぞれが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔがナトリウムであり、
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３が同じであって、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、
Ｙが臭化物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３のそれぞれが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、Ｒ４４が、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ａｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒがフェニルであり、Ｔがナトリウムであり、Ｙが臭化物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化４】
0005518465.tif 000019
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、ｔ−ブチル、Ｅｔ、またはＭｅである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３が、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が水素またはアルキルである、請求項１、２または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４４が、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８８、または−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８であり、
Ｒ７がＥｔ、またはｔ−Ｂｕであり、
Ｒ８が、アシル、アルコキシル、ヒドロキシル、フルオロ、アリール、チオール、ジスルフィド、アミノ、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびトリアゾリルからなる群より選択され、
Ｒ８８が、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
ここで、アシルは、ＲＣ（Ｏ）−の式を有する部分を意味し、ここでＲは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
アリールは、フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され；
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され；
ヘテロシクロは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され；
ヒドロカルビルは、場合によってアルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
置換されたヒドロカルビルは、ハロ、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルからなる群より選択される置換基で置換されたヒドロカルビルであり；
Ａｒが、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４４が、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ａｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、臭化物、塩化物またはヨウ化物である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、テトラアザ大員環誘導体およびこの中間体の二官能キレートの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
テトラアザ大員環は、金属イオンを配位するためのリガンド系を生成するためのよく知られた基本骨格であり、Ｎ−カルボキシアルキルおよびＮ−ホスホノアルキル誘導体は、幾つかの最も安定な金属錯体を形成するための無機化学ではよく知られている。この類のリガンドは、幾つかの工業および金属キレート化が求められる生物医学方法では重要な役割を演じる。例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレン−リン酸（ＤＯＴＰ）等の誘導体は、工業において水およびその他の流体系の脱金属化で広い用途を有する。更に、金属錯体は、最近、さもなければ毒性の金属イオンをこれらのリガンドと錯体化することにより安全なものとする画像化および治療用途の両方での有用性が見出されている。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００３】
医学では、ポリアザ大員環リガンドは、種々の遷移金属に対するキレーターとして広く使用されている。ＤＯＴＡおよび１，４，８，１１−テトラアザシクロ−テトラデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）等の大員環ポリアミノカルボキシレートが、これらの高度に前組織化された大員環リガンド骨格により高度に安定な金属錯体を形成することは公知である。大員環リガンドは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３またはその他の放射性金属イオン等の放射性核種と錯体を形成して、放射性核種画像化および治療において有用な薬剤を生成することができる。リガンドはヨウ素より重い金属イオンと錯体を形成して、Ｘ−線画像化で有用な生成物を生成することができる。更に、リガンドは、Ｇｄ＋３、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３、Ｃｒ＋３等の常磁性金属イオンと結合して磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）剤を生成することができる。特殊な場合では、大員環は、金属錯体化合物を改良された画像化または標的治療のために、金属イオンと結合し、次いで、特定の標的へ金属錯体化合物を送達するために特別に改質することができる。その様な二重機能リガンドは、多くの場合、二官能リガンドと称される。
【０００４】
ｃｙｃｌｅｎ、即ち、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、前述の金属錯体の形成のための重要なリガンドであるＤＯＴＡを生成するために通常使用される骨格である。ｃｙｃｌｅｎは、トリスカルボキシメチル化ＤＯ３Ａ、４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、即ち、それ自体でリガンドであり、また、その金属錯体が画像化および治療にとって有用である一連の二官能リガンドの形成のために遊離大員環窒素において様々に誘導体化することのできる重要な中間体を生成するために特に有用である。例えば、特許文献１（Ｂｏｎｎｅｍａｉｎら）は、画像化／ＭＲＩ用のＤＯＴＡのガドリニウム錯体を開示している。特許文献２（Ｔｗｅｅｄｌｅら）は、同様に、ＤＯ３Ａ−ＨＰのガドリニウム錯体、即ち、遊離大員環Ｎが、画像化のために２−ヒドロキシプロピルでアルキル化されているＤＯ３Ａ−誘導体を開示している。同様に、特許文献３（Ｐｅｔｒｏｖら）は、ＭＲＩ用のその他のガドリニウム錯体、即ち、遊離大員環Ｎにおけるアルキル置換基が２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピルであるＧｄ−ＤＯ３Ａ−ブトリオールを開示している。その他は、その他の目標となり得るＤＯ３Ａ−誘導体を開示している：例えば、Ｐｌａｔｚｅｋらの特許文献４を参照されたい。
【０００５】
一般的に、二官能キレートの前駆体は、強塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩等において、ＤＯ３Ａトリス（ｔ−ブチルエステル）等のエステル化ＤＯ３Ａのアルキル化により合成される。例えば、特許文献４（Ｐｌａｔｚｅｋら）では、６Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）中でのＤＯ３Ａのアルキル化が開示されている。特許文献２（Ｔｗｅｅｄｌｅら）では、同様に、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の過剰の下で、ＤＯ３ＡのＮ−アルキル化を開示している。ＰｌａｔｚｅｋらおよびＴｗｅｅｄｌｅらは、次いで、濾過および／またはクロマトグラフィーで遊離塩基として大員環を単離し、低収率でかつ／またはその後の反応のための取り扱いが難しい油を得ている。あるいはまた、ｃｙｃｌｅｎは、初めに、対象の独特の基、例えば、二官能標的基またはリンカーでモノアルキル化され、次いで、ＤＯ３Ａ−型部分を生成するためにその他の３つの窒素原子において誘導体化されてもよい。例えば、非特許文献２を参照されたい。Ｋｒｕｐｅｒらにより記載されている方法では、モノアルキル化大員環のＨＢｒ塩が生成され、これはクロマトグラフィーでの更なる精製を必要とし、したがって、これらの収率を低下させている。
【特許文献１】米国特許第４，８７７，６００号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８８５，３６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９９４，５３６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５７６，２２２号明細書
【非特許文献１】ＡＥ  Ｍａｒｔｅｌｌ  ａｎｄ  ＲＤ  Ｈａｎｃｏｃｋ、「Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９６年、第５章
【非特許文献２】Ｋｒｕｐｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、５８巻、３８６９〜３８７５頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
本発明の種々の態様の中に、テトラアザ大員環の容易な生成のための改良された合成経路が存在する。
【０００７】
要するに、本発明の１つの態様は、弱塩基の存在下で、テトラ−Ｎ−置換テトラアザ大員環（２）を生成するためにトリス−Ｎ−置換テトラアザ大員環（１）の遊離大員環窒素をアルキル化する方法である。トリス−Ｎ−置換テトラアザ大員環（１）およびテトラ−Ｎ−置換テトラアザ大員環（２）は式：
【０００８】
【化５】
0005518465.tif 000002
（式中、Ｍは金属イオンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）、置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）であり、Ｒ４は、場合によって置換されたアルキルまたはアリールであり、Ｘは対イオンであり、Ｙは脱離基である）を有する。
【０００９】
その他の態様では、式３の化合物が提供される、
【００１０】
【化６】
0005518465.tif 000003
（式中、Ｔは、（＋１）または（＋２）電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、Ｒ４４は、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８、または−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ８は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミン、組合せおよび誘導体からなる群より選択され、Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、Ｙは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される対イオンである）。
【００１１】
本発明のその他の態様は、この反応で製造されてもよいある種のテトラ−Ｎ−置換テトラアザ大員環（２）である。これらの生成物は、罹患した組織の画像化および治療のための二官能キレートを生成するための有用な中間体である。
【００１２】
本発明のその他の目的および特徴は一部明らかにされ、一部は以降で指摘される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（詳細な説明）
１つの実施形態では、本発明は、４置換生成物２を生成するための３置換テトラアザ大員環１のアルキル化方法に関する。この方法は、大員環１の遊離大員環窒素原子をアルキル化剤、Ｒ４Ｙで、有機溶媒中、弱塩基の存在下でアルキル化する工程を含み、３置換大員環１および４置換生成物２は、一般構造：
【００１４】
【化７】
0005518465.tif 000004
（式中、Ｍは金属イオンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ４は、場合によって置換されたアルキルまたはアリールであり、Ｘは対イオンであり、Ｙは脱離基である）を有する。
【００１５】
Ｍは、（１）の（２）への転換で使用される弱塩基の金属イオン成分から誘導される。一般的に、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属およびランタニドから選択される。１つの実施形態では、Ｍはアルカリ金属イオンである。その他の実施形態では、Ｍはナトリウムである。
【００１６】
意図する用途によって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、金属を結合する実体の供給源を提供してもよい。あるいはまた、これらは、標的化で（大員環錯体を予め決められた部位へ導くこと）または他の分子へのリンカーとして（大きな分子集合体を生成するために）独立にまたは集合的に機能してもよい。１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロである。これらは、独立に、場合によって置換されたヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルおよび複素環からなる群より選択されてもよい。例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、アシル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、ニトロ、またはこれらの組合せで場合によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであってもよい。１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じであり、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロである。その他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じではなく、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルである）からなる群より選択される。例えば、この実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ｔ−Ｂｕ、Ｅｔ、Ｍｅ、メトキシベンジル、またはベンジルから選択されてもよい。１つの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５はｔ−ブチルである）である。上述の代替法では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、また、標的化基（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）および結合基を与えてもよい。この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、アシル、場合によって置換されたアリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミンならびにこれらの組合せおよび誘導体を含む）からなる群より選択される。
【００１７】
一般的に、Ｒ４は、標的化、即ち、大員環誘導体を対象の標的へ導くための可能性を持つ基である。しかしながら、Ｒ４は、また、金属を結合する実体の供給源であってもよく、広範囲の用途のためにその他の分子と大員環誘導体とを結合する役割を果たしてもよい。１つの実施形態では、Ｒ４は、場合によって置換されたアルキルもしくはアリール、アシルまたはこれらの組合せである。好ましい実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８、または−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８（ここで、（ｉ）Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、（ｉｉ）Ｒ７は、水素またはアルキル、例えば、ｔ−Ｂｕ、Ｅｔ、Ｍｅ等、メトキシベンジル、またはベンジルであり、（ｉｉｉ）Ｒ８は、アシル、場合によって置換されたアリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミンならびにこれらの組合せおよび誘導体からなる群より選択される）である。
【００１８】
Ｘは、３置換大員環基質１の酸塩の対イオンであり、Ｘは、基質がアルキル化前に遊離塩基へ転換される場合に脱離される。一般的に、Ｘは、ハロゲン化物、ナイトレート、スルフェートまたはホスフェートである。１つの実施形態では、Ｘはハロゲン化物イオンである。
【００１９】
本発明の方法で使用されるアルキル化剤は、式Ｒ４Ｙを有する。Ｒ４は大員環窒素上に導入される置換基であり、上で詳細に説明されている。一般的に、Ｒ４は、標的基または結合部分の源であってもよい。Ｙはアルキル化反応での脱離基であり以下で説明される。
【００２０】
１つの実施形態では、Ｙは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、ｐ−トルエンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートイオンからなる群より選択される脱離基である。好ましくは、Ｙは臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを含む。脱離基Ｙの臭化物が一般的に好ましい。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、（ｉｉ）Ｒ４が、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８、または−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８である方法に関する。この実施形態では、Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、例えば、ｔ−Ｂｕ、ＥｔもしくはＭｅ等、メトキシベンジル、またはベンジルであり、Ｒ８は、アシル、場合によって置換されたアリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミン、組合せおよび誘導体からなる群より選択され、Ｙは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される。例えば、この実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５であってもよく、それぞれのＲ５は、独立に、水素またはｔ−Ｂｕ、ＥｔもしくはＭｅ等のアルキルである。この実施形態のその他の態様では、Ａｒはフェニルであり、Ｍはナトリウムであり、Ｒ５はｔ−ブチルであり、Ｙは臭化物である。
【００２２】
その他の実施形態では、（ｉ）Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、（ｉｉｉ）Ｒ４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２ＣＨ２Ａｒ）であり、（ｉｖ）Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ｔ−Ｂｕ、Ｅｔ、Ｍｅ、メトキシベンジル、またはベンジルであり、（ｖ）Ｙは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを含む脱離基である。例えば、この実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｍはナトリウムであり、Ｒ５はｔ−ブチルであり、Ｙは臭化物である。
【００２３】
代替的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２）ＣＨ２Ａｒである。例えば、この実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｍはナトリウムであり、Ｒ５はｔ−ブチルであり、Ｙは臭化物である。
【００２４】
弱塩基は、主に、３置換大員環塩基を与え、また、反応の酸性副生成物を捕捉する。一般的に、弱塩基は、約１２以下のｐＫｂを有する塩基である。１つの実施形態では、弱塩基は、１１を超えないｐＫｂを有する。その他の実施形態では、弱塩基は、約１０以下のｐＫｂを有する。１つの好ましい実施形態では、弱塩基は、ビカーボネート（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ビホスフェート（ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ビスルフェート（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、アセテートまたはシトレート、あるいはこれらの組合せの金属塩である。本発明のその他の実施形態では、弱塩基は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属またはランタニド金属のビカーボネート塩を含む。１つの実施形態では、アルカリ金属ビカーボネートは最適な弱塩基である。その他の実施形態では、弱塩基は重炭酸ナトリウムである。
【００２５】
本発明の反応を実施する際に使用される弱塩基の量は、大員環基質対塩基のモル比で約１：１に近い範囲まで著しく減少される；多量の塩基は収率を妨げる可能性がある。１つの実施形態では、本発明の反応を実施する際に使用される弱塩基の量は、通常、約１：０．９〜約１：１．２のモル比の範囲にある。その他の実施形態では、基質対塩基の比は、約１：１〜約１：１．１である。なおその他の実施形態では、この比は１：１である。
【００２６】
アルキル化方法のための有機溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒であってもよい。１つの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）または１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を含む。その他の実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。
【００２７】
温度および期間等の反応条件は、生成物（２）の収率を最大限にするために変動することができる。一般的に、温度は、反応を妥当な時間で完了させるために選択される。例えば、約３０℃〜約３５℃の温度範囲は、一晩でアルキル化の完了を一般的に可能にする。低い反応性の反応体は、反応を一晩で完了させるために進める場合は高温範囲が有利である。反対に、基質がより反応性である場合は、その場合は、低温または短い期間が好ましいものであってもよい。本発明の１つの実施形態では、反応温度は約２５℃〜約４０℃であり、反応は一晩中撹拌される。その他の実施形態では、温度は約３０℃〜約３５℃である。
【００２８】
先に列挙の特定の化合物および混合物は、塩、エステル、またはその他の誘導体であることのできる本発明の組成物を形成するのに使用することができる。本発明の方法は、大多数の化合物を調製するために使用することができる。
【００２９】
本発明の方法は、更なるクロマトグラフィーの必要なしで、高収率で、反応媒体から定量的に都合よく単離されてもよい金属塩として構造３に相当する化合物を調製のために使用される。構造３に相当する化合物は、二官能キレートを生成するための有用な中間体である。１つの実施形態では、化合物は、構造：
【００３０】
【化８】
0005518465.tif 000005
（式中、
Ｔは、（＋１）または（＋２）電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ４４は、場合によって置換されたアルキルまたはアリール、あるいはこれらの組合せであり、Ｙは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートイオンからなる群より選択される対イオンである）に相当する。
【００３１】
１つの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、アシル、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロである。これらは、独立に、場合によって置換されたヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルおよび複素環からなる群より選択されてもよい。例えば、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、アシル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、ニトロ、またはこれらの組合せで場合によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであってもよい。１つの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は同じであり、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロである。その他の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は同じではなく、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、アルキルまたは置換アルキルである）からなる群より選択される。例えば、この実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ｔ−Ｂｕ、Ｅｔ、Ｍｅ、メトキシベンジル、またはベンジルであってもよい。この実施形態のその他の例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５はｔ−ブチルである）である。
【００３２】
１つの実施形態では、Ｒ４４は、アシル、場合によって置換されたアルキルもしくはアリール、またはこれらの組合せである。好ましい実施形態では、Ｒ４４は、−ＣＨ２ＡｒＯＲ７、−ＣＨ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）Ｒ８、または−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ７）２Ｒ８（ここで、（ｉ）Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、（ｉｉ）Ｒ７は、水素またはアルキル、例えば、ｔ−Ｂｕ、ＥｔもしくはＭｅ等であり、（ｉｉ）Ｒ８は、アシル、場合によって置換されたアリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミンならびにこれらの組合せおよび誘導体からなる群より選択される）である。代替的な実施形態では、Ｒ４４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２）ＣＨ２Ａｒである。好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ４４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２）ＣＨ２Ａｒであり、Ｒ５はｔ−ブチルである。
【００３３】
１つの実施形態では、Ｙは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、ｐ−トルエンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートイオンからなる群より選択される。好ましくは、Ｙは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを含む。脱離基Ｙの臭化物が一般的に好ましい。
【００３４】
その他の実施形態では、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＡｒＯＲ５、−ＣＨ２ＳＲ５、−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）Ｒ６および−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）２Ｒ６からなる群より選択され、（ｉｉ）Ｒ４４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２ＣＨ２Ａｒ）であり、（ｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ｔ−Ｂｕ、Ｅｔ、Ｍｅ、メトキシベンジルまたはベンジルであり、（ｉｖ）、Ａｒは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、（ｖ）Ｙは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを含む脱離基である。好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｔはナトリウムであり、Ｒ５はｔ−ブチルであり、Ｙは臭化物である。
【００３５】
代替的な実施形態では、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ３３は、独立に、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ４は、−ＣＨ２Ａｒ（ＯＲ５）ＮＯ２または−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ５）（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＯ２）ＣＨ２Ａｒである。例えば、この実施形態では、Ｔはナトリウムであり、Ｒ５はｔ−ブチルであり、Ａｒはフェニルであり、Ｙは臭化物である。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は、構造：
【００３７】
【化９】
0005518465.tif 000006
に相当する化合物に関する。
【００３８】
その他の実施形態では、本発明は、構造：
【００３９】
【化１０】
0005518465.tif 000007
に相当する化合物に関する。
【００４０】
（定義）
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「アシル」と言う用語は、有機カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基の除去により形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を表す。
【００４１】
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「アリール」または「Ａｒ」と言う用語は、場合によって置換された同素環式芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素を含む単環式または二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等を表す。フェニルおよび置換フェニルは更に好ましいアリールである。
【００４２】
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「対イオン」と言う用語は、化合物の電気的な中性を維持することの目的のための形成において存在するイオンを意味する。対イオンは正または負であってもよい。
【００４３】
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」と言う用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００４４】
「ヘテロ原子」と言う用語は、炭素および水素以外の原子を意味すべきものである。本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「ヘテロ芳香族」と言う用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、好ましくは、各環に５または６個の原子を有する、場合によって置換された芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環において１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部へ結合されてもよい。例示的ヘテロ芳香族としては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル等が挙げられる。例示的置換基としては、１つまたは複数の次の基が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００４５】
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」または「複素環」と言う用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に５または６個の原子を有する、場合によって置換された完全に飽和したまたは不飽和単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環において１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部へ結合されてもよい。例示的ヘテロシクロとしては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル等のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的置換基としては、１つまたは複数の次の基が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００４６】
本明細書で使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル」と言う用語は、専ら炭素および水素元素からなる有機化合物または基を表す。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が挙げられる。これらの部分としては、また、その他の脂肪族または環状炭化水素基で置換した、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分、例えば、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリール等が挙げられる。別途指示されない限り、これらの部分は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。
【００４７】
本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、ケイ素、燐、ホウ素、硫黄等、またはハロゲン原子で置換された部分を含めて、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【００４８】
テトラアザ大員環のＮ−アルキル化での「脱離基」と言う用語は、大員環窒素原子上に置換されないアルキル化剤の成分を意味する。これらは、一般的に、ハロゲン化イオン、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートを含む。
【００４９】
「弱塩基」と言う用語は、溶液である場合に完全に解離しない塩基を意味する。一般的に、それは、弱酸の共役塩基である。
【００５０】
別途指示されない限り、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは、主鎖において１〜８個の炭素原子を含み、そして２０個までの炭素原子を含む低級アルキル基である。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５１】
別途指示されない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、そして２０個までの炭素原子を含む低級アルケニル基である。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００５２】
別途指示されない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは、主鎖において２〜８個の炭素原子を含み、そして２０個までの炭素原子を含む低級アルキニル基である。これらは、直鎖または分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される「保護基」と言う用語は、保護が使用される反応に対してその後に、分子の残部を害することなく除去されてもよい、反応性基、例えば、遊離ヒドロキシル基（「保護ヒドロキシル」）、アミン基（「保護アミン」）、スルフヒドリル基（「保護スルフヒドリル」）等を保護することのできる基を表す。種々の保護基およびこの合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８１年、ｏｒ  Ｆｉｅｓｅｒ  ＆  Ｆｉｅｓｅｒにおいて見出されてもよい。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。当業者には明らかである様に、種々の変化および変更は可能であり、説明された本発明の範囲内で考えられる。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）メチル］，トリ−ｔ−ブチルエステル、化合物ＩＩＩの調製）
ｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（ＴＢＴＡ）：６９ｍＬ（０．０６９モル）のカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ブタノール中の１Ｍ）を、６９ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。この溶液を、３０分にわたって、０℃に冷却した、６９ｍＬのジエチルエーテル中の１００ｇ（０．６９モル）のトリクロロアセトニトリルの溶液へ滴下した。混合物を１時間掛けて室温まで温め、次いで、還流で加熱しながら更に１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて油を得た。この油を１４０ｍＬのヘキサンに溶解し、カリウム塩を除去するために濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を真空蒸留した。２．４ｍｍＨｇおよび４０℃で蒸留した画分を集めた。収率は１０５ｇで、トリクロロアセトニトリルを基準にして６９％であった。
【００５６】
【化１１】
0005518465.tif 000008
２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロベンジルブロミド、化合物Ｉ：２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロベンジルブロミド、化合物Ｉの合成は、図１で例示される。１９．４ｇ（０．０８３６モル）の２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミド、３３４ｍＬのシクロヘキサン、および１６７ｍＬのジクロロメタンの懸濁液を窒素下で撹拌した。これに、６６９ｍＬのシクロヘキサン中の７３．０８ｇ（０．３３４モル）のｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートの溶液を、３．５時間掛けて滴下した。混合物を、添加が完了後１時間撹拌し、２００μＬの三フッ化ホウ素エーテレートを添加した。混合物を一晩中撹拌した。多量のトリクロロアセトアミドの沈殿物が形成した。反応混合物を、４．００ｇ（０．０４１８モル）の重炭酸ナトリウムで処理し、１時間撹拌し、濾過した。固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、一緒にした濾液を、減圧下で油まで濃縮した。油を１００ｍＬのヘキサンで処理し、溶液を、結晶が形成されるまで撹拌した。−２０℃まで冷却後、更に１時間撹拌し、得られた固体を濾過して集め、新しい冷ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥し、真空乾燥した。収率は１３．２ｇで、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミドを基準にして５５％であった。計算値：Ｃ  ４５．８５、Ｈ  ４．９０、Ｎ  ４．８６、Ｂｒ  ２７．７３。実測値：Ｃ  ４５．３９、Ｈ  ５．０７、Ｎ  ４．９４、Ｂｒ  ２７．６６。
【００５７】
【化１２】
0005518465.tif 000009
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミド、化合物ＩＩ、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル、化合物ＩＩＩの合成は、図２で例示される。
【００５８】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミド、化合物ＩＩ：３２．０ｇ（０．１８６モル）のｃｙｃｌｅｎ、および７５．８ｇ（０．５５７モル）の酢酸ナトリウム３水和物を、６００ｍＬのジメチルアセトアミドと一緒に１時間撹拌した。この混合物へ、１５０ｍＬのジメチルアセトアミド中の１０９ｇ（０．５５７モル）のｔ−ブチルブロモアセテートの溶液を４時間掛けて滴下した。添加速度は、反応混合物の温度を２５℃未満に保持する様に調整した。混合物を２晩にわたって撹拌した。−１０℃まで冷却し、２時間撹拌した後、得られた固体を濾過して集め、５０ｍＬの新しい冷ジメチルアセトアミドで洗浄し、吸引乾燥した。固体を０．５Ｌのクロロホルムに溶解し、溶液を水で洗浄した（３ｘ２００ｍＬ）。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で３００ｍＬまで濃縮した。３００ｍＬのヘキサンを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した；２〜３分後の結晶化が始まった。得られたスラリーを、−２０℃まで冷却し、２時間撹拌し、濾過した。固体を、５０ｍＬの新しい冷クロロホルム−ヘキサン（１：１）で洗浄し、溶媒を吸引により除去し、固体を、室温で一晩中真空乾燥した。収率は６９ｇであった（ｃｙｃｌｅｎを基準にして６２％）。
【００５９】
【化１３】
0005518465.tif 000010
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＩＩＩ：８．４６ｇ（０．０１４２モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、２００ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび２００ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全部の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ２００ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で油まで蒸発させた。油を、１３５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、１．１９ｇ（０．０１４２モル）の重炭酸ナトリウムを添加し、続いて、４．５０ｇ（０．０１５６モル）の２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロベンジルブロミドを添加した。混合物を３５℃まで温め、アルゴン下で一晩中撹拌した。反応が、合計１２〜１４時間後に、ｎｍｒで完了であれば、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油を得た。油を５０ｍＬのジエチルエーテルに懸濁し、撹拌後に白色沈殿物が形成した。固体を濾過により集め、吸引乾燥し、真空で一晩中乾燥した。収率は１１．７ｇで、出発物質の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを基準にして９８％であった。分析計算値：Ｃ  ５２．７３、Ｈ  ７．７７、Ｎ  ８．３１、Ｂｒ  ９．４８。実測値：Ｃ  ５２．３１、Ｈ  ７．６８、Ｎ  ８．２６、Ｂｒ  ９．６７。
【００６０】
【化１４】
0005518465.tif 000011
表１．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＩＩＩについての結晶データ
【００６１】
【表１】
0005518465.tif 000012
５０％の熱振動楕円体を伴う分子の投影図は図３で例示される。
【００６２】
５０％の熱振動楕円体を伴う分子の投影図は図４で例示される。アニオン、溶媒の水およびＨ原子は、明確にするために示されていない。
【００６３】
（実施例２）
（２−｛［２’，２’’，２’’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸］−１０−イル｝−６−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸，テトラ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＶＩの合成）
（Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサン酸、化合物ＩＶ、ｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサノエート、化合物Ｖ、および２−｛［２’，２’’，２’’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸］−１０−イル｝−６−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸，テトラ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＶＩの合成は図５で例示される。
【００６４】
（Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサン酸、化合物ＩＶ。２０．０ｇ（０．１４モル）の（Ｓ）−２−アミノ−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸、および２８．９ｇ（０．２４モル）の臭化カリウムを、前以て０℃まで冷却した８０ｍＬの約６Ｎ水性ＨＢｒに溶解した。窒素流を、溶液を通して泡立たせ、混合物を冷浴で−１０℃まで冷却した。５．９ｇ（０．８６モル）の亜硝酸ナトリウムを、撹拌しながら、反応温度を−１３℃〜−１０℃に維持して、３０分掛けて分割添加した。−１０℃で６時間撹拌した後、混合物をエチルエーテルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過して乾燥剤を除去し、蒸発させてオレンジ色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー、クロロホルム−ヘキサンで精製して、無色透明の油を得た。収率は２０．０ｇ、即ち、出発物質の２−アミノ−６−｛［（ベンジル−オキシ）カルボニル］−アミノ｝ヘキサン酸を基準にして８１％であった。ＮＭＲは構造と一致する（Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓら）。
【００６５】
ｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサノエート、化合物Ｖ。１０．０ｇ（０．０２９モル）の（Ｓ）−６−｛［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサン酸を、２０ｍＬのクロロホルムに溶解した。これに、５０ｍＬのクロロホルムに溶解した１２．７ｇ（０．０５８モル）のｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートの溶液を３０分掛けて滴下した。混合物を更に５分間撹拌し、１００μＬの三フッ化ホウ素エーテレートを添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。５ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。１０分撹拌後に、５０ｍＬのヘキサンを添加し、混合物を濾過し存在する固体を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、酢酸エチル−ヘキサンで精製して、無色透明油を得た。収率は８．５ｇで、出発物質の（Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサン酸を基準にして７３％であった。ＮＭＲは構造と一致する。
【００６６】
２−｛［２’，２’’，２’’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸］−１０−イル｝−６−［（ベンジル−オキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸，テトラ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＶＩ。５．９５ｇ（０．０１００モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、１１０ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび１５０ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で油まで蒸発させた。油を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、０．８４ｇ（０．０１００モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。５０ｍＬのアセトニトリル中の４．００ｇ（０．０１００モル）のｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−ブロモヘキサノエートの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して琥珀色の発泡体を得た。発泡体を、撹拌しながら１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。溶液を凡そ２０ｍＬまで濃縮し、室温で１時間撹拌した。結晶化の開始後、混合物を、結晶化を完了させるために−１０℃まで冷却した。濾過により生成物を集め、冷たいヘキサン−エーテル（１：１）で洗浄し、真空乾燥した。収率は３．６０ｇで出発物質のｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−ブロモヘキサノエートを基準にして３８％であった。分析計算値：Ｃ  ５５．３４、Ｈ  ８．１３、Ｎ  ７．３３、Ｂｒ  ８．３７、Ｎａ  ２．４１。実測値：Ｃ  ５５．７１、Ｈ  ８．２２、Ｎ  ７．３１、Ｂｒ  ８．１８、Ｎａ  ２．３７。ＮＭＲは構造と一致する。
【００６７】
（実施例３）
（ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩの合成）
ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩの合成は図６で例示される。
【００６８】
ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩ。１０．０ｇ（０．０１６８モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、１５０ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび１５０ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で、油、７．９ｇ（遊離塩基として０．０１５３モル）まで蒸発させた。油を、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、１．２９ｇ（０．０１５３モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。１００ｍＬのアセトニトリル中の３．５２ｇ（０．０１５３モル）のベンジル−２−ブロモアセテートの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色透明の油を得た。油を、撹拌しながら１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。２〜３分後に生成物は結晶化を始めた。約１時間撹拌後、濾過により生成物を集め、新鮮なエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率は９．７ｇで、出発物質のベンジル−２−ブロモアセテートを基準にして８３％であった。分析計算値（％）：Ｃ  ５４．９０、Ｈ  ７．６３、Ｎ  ７．３２、Ｎａ  ３．００、Ｂｒ  １０．４３。実測値：Ｃ  ５４．９６、Ｈ  ７．６７、Ｎ  ７．３３、Ｎａ  ２．８５、Ｂｒ  １０．２４。ＮＭＲは構造と一致する。
【００６９】
（実施例４）
（ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの合成）
ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの合成は図７で例示される。
【００７０】
ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの合成。１０．０ｇ（０．０１６８モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、１５０ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび１５０ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で、油、８．６ｇ（遊離塩基として０．０１６７モル）まで蒸発させた。油を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、１．４０ｇ（０．０１６７モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。１００ｍＬのアセトニトリル中の４．０１ｇ（０．０１６７モル）の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロベンゼンの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色透明の油を得た。油を、撹拌しながら１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。２〜３分後に生成物は結晶化を始めた。約１時間撹拌後、濾過により生成物を集め、新鮮なエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率は１０．０ｇで、出発物質の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロベンゼンを基準にして７７％であった。分析計算値（％）：Ｃ  ５１．０４、Ｈ  ７．０１、Ｎ  ７．２１、Ｎａ  ２．９６、Ｂｒ  １０．２９。実測値：Ｃ  ５０．１１、Ｈ  ７．３８、Ｎ  ６．９５、Ｎａ  ２．９２、Ｂｒ  １０．７２。ＮＭＲは構造と一致する。Ｘ−線分析に適した単結晶をクロロホルム−ヘキサンから成長させた。
【００７１】
表２．ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、ＶＩＩＩについての結晶データ
【００７２】
【表２】
0005518465.tif 000013
図８は、５０％の熱振動楕円体を伴うナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの投影図を与え、１つの固有な分子が示されている。溶媒、対イオンおよびＨ原子は、明確にするために示されていない。
【００７３】
図９は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの投影図を与える。
【００７４】
（実施例５）
（ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（シアノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＩＸの合成）
図１０は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（シアノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＩＸの合成反応の例示を与える。
【００７５】
２５．０ｇ（０．０４２０モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、６００ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび２００ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ１００ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で、油、１９．１ｇ（遊離塩基として０．０３７１モル）まで蒸発させた。油を２５０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、３．１２ｇ（０．０３７１モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。１００ｍＬのアセトニトリル中の４．４５ｇ（０．０３７１モル）の２−ブロモアセトニトリルの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色透明の油を得た。油を、撹拌しながら２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。２〜３分後に生成物は結晶化を始めた。約１時間撹拌後、濾過により生成物を集め、新鮮なエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率は２０．０ｇで、出発物質のブロモアセトニトリルを基準にして８２％であった。分析計算値（％）：Ｃ  ５１．２２、Ｈ  ７．８３、Ｎ  １０．６７、Ｎａ  ３．５０、Ｂｒ  １２．１７。実測値：Ｃ  ５１．０６、Ｈ  ７．８８、Ｎ  １０．４９、Ｎａ  ３．３４、Ｂｒ  １２．７２。ＮＭＲは構造と一致する。
【００７６】
（実施例６）
（ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの合成）
図１１は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの合成反応の例示を与える。
【００７７】
５．５ｇ（０．００９２モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、１００ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび１００ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ２５ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ２５ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で、油、２．２０ｇ（遊離塩基として０．００４３モル）まで蒸発させた。油を５５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、０．３６ｇ（０．００４３モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。１０ｍＬのアセトニトリル中の０．９８ｇ（０．００４３モル）のメチル−２−ブロモ−２−フェニルアセテートの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色透明の油を得た。油を、撹拌しながら５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。２〜３分後に生成物は結晶化を始めた。約１時間撹拌後、濾過により生成物を集め、新鮮なエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率は３．３ｇで、出発物質のメチル２−ブロモ−２−フェニルアセテートを基準にして１００％であった。分析計算値（％）：Ｃ  ５４．９０、Ｈ  ７．６３、Ｎ  ７．３２、Ｎａ  ３．００、Ｂｒ  １０．４３。実測値：Ｃ  ５４．６１、Ｈ  ７．６９、Ｎ  ７．１０、Ｎａ  ２．７８、Ｂｒ  １０．５７。ＮＭＲは構造と一致する。Ｘ−線分析に適した単結晶をクロロホルム−ヘキサンから成長させた。
【００７８】
表３．ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘについての結晶データ
【００７９】
【表３】
0005518465.tif 000014
５０％の熱振動楕円体を伴うナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの投影図は図１２で例示される。対イオン、Ｈ原子および溶媒は、明確にするために示されていない。
【００８０】
図１３は、５０％の熱振動楕円体を伴うナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの投影図であり、無秩序Ｃｌ原子は示されていない。
【００８１】
（実施例７）
（ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの合成）
図１４は、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸、化合物ＸＩ；５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸、化合物ＸＩＩ；５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−ブロモペンタンジオエート、化合物ＸＩＩＩ；およびナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの合成反応の例示を与える。
【００８２】
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸、化合物ＸＩＩ。２０．００ｇ（０．０８４モル）の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸、および３４．１ｇ（０．２９モル）の臭化カリウムを、前以て０℃まで冷却した８０ｍＬの約６Ｎ水性ＨＢｒに溶解した。窒素流を、溶液を通して泡立たせ、混合物を冷浴で−１０℃まで冷却した。６．９８ｇ（０．１０モル）の亜硝酸ナトリウムを、撹拌しながら、反応温度を−１３℃〜−１０℃に維持して、３０分掛けて分割添加した。−１０℃で６時間撹拌した後、混合物をエチルエーテルで抽出し（４ｘ１００ｍＬ）、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過して乾燥剤を除去し、蒸発させてオレンジ色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー、クロロホルム−ヘキサンで精製して、無色透明の油を得た。収率は１１．５ｇ、即ち、出発物質の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸を基準にして４５％であった。ＮＭＲは構造と一致する。
【００８３】
５−（ベンジルオキシ）１−ｔ−ブチル２−ブロモペンタンジオエート、化合物ＸＩＩＩ。１０．０ｇ（０．０３３モル）の５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸を、２０ｍＬのクロロホルムに溶解した。これに、５０ｍＬのシクロヘキサン中に溶解した１５．９ｇ（０．０７３モル）のｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートの溶液を３０分掛けて滴下した。混合物を更に５分間撹拌し、１００μＬの三フッ化ホウ素エーテレートを添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。５ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。１０分撹拌後に、５０ｍＬのヘキサンを添加し、混合物を濾過し存在する固体を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、酢酸エチル−ヘキサンで精製して、無色透明油を得た。収率は８．２ｇで、出発物質の５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸を基準にして６９％であった。ＮＭＲは構造と一致する。
【００８４】
ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの合成。１０．０ｇ（０．０１６８モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミドを、１５０ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムおよび１５０ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。全体の固体が溶解したら、有機相を集め、水性相をジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１ｘ５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で、油、８．８ｇ（遊離塩基として０．０１７１モル）まで蒸発させた。油を、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液へ、１．５１ｇ（０．０１８０モル）の重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０℃に温めた。４０ｍＬのアセトニトリル中の８．０２ｇ（０．０１８０モル）の５−（ベンジルオキシ）１−ｔ−ブチル２−ブロモペンタンジオエートの溶液を滴下し、混合物をアルゴン下で一晩中撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して無色透明の油を得た。油を、撹拌しながら１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。２〜３分後に生成物は結晶化を始めた。約１時間撹拌後、濾過により生成物を集め、新鮮なエーテルで洗浄し、真空乾燥した。ＮＭＲ分析は、９．３ｇの、Ｎａ−ＤＯ３Ａ−トリス（ｔ−ブチルエステル）ブロミドおよび所望の生成物の混合物からなる固体を明らかにした。固体を、それぞれ、約１００ｍＬの最小限の酢酸エチルから二回再結晶化させて、極めて純粋な生成物を得た。収率は２．７ｇで、出発物質の５−（ベンジルオキシ）１−ｔ−ブチル２−ブロモペンタンジオエートを基準にして１８％であった。分析計算値：１水和物として（％）Ｃ  ５５．２５、Ｈ  ７．４４、Ｎ  ６．０８、Ｂｒ  ９．０８、Ｎａ  ３．６８。実測値：Ｃ  ５５．３２、Ｈ  ７．９６、Ｎ  ６．１４、Ｂｒ  ８．７６、Ｎａ  ２．５２。ＮＭＲは構造と一致する。Ｘ−線分析に適した結晶を酢酸エチルから成長させた。
【００８５】
表Ｘ．ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの結晶構造
【００８６】
【表４】
0005518465.tif 000015
ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの投影図は、２つの分子の１つが示され、溶媒、対イオンおよびＨ原子は、明確にするために示されていない図１５で例示される。
【００８７】
ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの投影図は、図１６で例示される。
【００８８】
【化１５】
0005518465.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロベンジルブロミドの合成反応の図である。
【図２】図２は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，トリ−ｔ−ブチルエステルヒドロブロミド、化合物ＩＩ、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル、化合物ＩＩＩの合成反応の図である。
【図３】図３は、５０％の熱振動楕円体を伴う、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル、臭化ナトリウム錯体、化合物ＩＩＩの投影図である。
【図４】図４は、５０％の熱振動楕円体を伴う、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸，１０−［（２−ｔ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−メチル］−，トリ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＩＩＩの投影図であり、アニオン、溶媒の水およびＨ原子は、明確にするために示されていない。
【図５】図５は、（Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサン酸、化合物ＩＶ、ｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ブロモヘキサノエート、化合物Ｖ、および２−｛［２’，２’’，２’’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸］−１０−イル｝−６−［（ベンジル−オキシカルボニル）アミノ］へキサン酸，テトラ−ｔ−ブチルエステル，臭化ナトリウム錯体、化合物ＶＩの合成反応の図である。
【図６】図６は、ナトリウムｔ−ブチル２’，２’’，２’’’−（１０−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩの合成反応の図である。
【図７】図７は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの合成反応の図である。
【図８】図８は、５０％の熱振動楕円体を伴う、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの投影図であり、１つの独特な分子が示されている。溶媒、対イオンおよびＨ原子は、明確にするために示されていない。
【図９】図９は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＶＩＩＩの投影図である。
【図１０】図１０は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（シアノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物ＩＸの合成反応の図である。
【図１１】図１１は、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの合成反応の図である。
【図１２】図１２は、５０％の熱振動楕円体を伴う、ナトリウムｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの投影図である。溶媒、対イオンおよびＨ原子は、明確にするために示されていない。
【図１３】図１３は、５０％の熱振動楕円体を伴う、ナトリウムｔ−ブチル２’，２’’−（１０−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートブロミド、化合物Ｘの投影図であり、無秩序Ｃｌ原子は示されていない。
【図１４】図１４は、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸、化合物ＸＩ；５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸、化合物ＸＩＩ；５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−ブロモペンタンジオエート、化合物ＸＩＩＩ；およびナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの合成反応の図である。
【図１５】図１５は、２つの分子の１つを示す、ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの投影図である。
【図１６】図１６は、ナトリウム（５−ベンジル１−ｔ−ブチル２−（４，７，１０−トリス（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタンジオエートブロミド、化合物ＸＩＶの投影図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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