(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0005612080.tif 000030
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ１又はＣＲ１Ｒ２を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、独立に（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、Ａｒ１又はＡｒ３−Ｚ−Ａｒ２−＊（アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す。）を表し；
−Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；−Ａｒ２は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し；
−Ｚは、結合、Ｏ又は−ＣＨ２−Ｏ−＊（アステリスクはＡｒ２に結合する結合を示す。）を表し；
−Ａｒ３は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され；
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択されるが；当該アリール又はヘテロアリールが二環である特定の場合には、当該アリール又はヘテロアリールは未置換であってもよく；
ただし、下記の化合物は除く：
２−（２−ブロモフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキサゾリジノン；
２−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキサゾリジノン；
２−（２−ブロモフェニル）−３−（フェニルメチル）−４−オキサゾリジノン；及び
２−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキサゾリジノン。
【請求項２】
ＹがＣＨＲ１又はＣＲ１Ｒ２を表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ
１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；又は
Ａｒ１が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａｒ１がアリールを表す場合には、当該アリールが、
未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；又は
未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたナフチルであり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され；又は
５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、当該縮合したフェニル環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ＺがＯを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され；又は
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、
−１又は２個の置換基により置換されたフェニルであり、一の置換基が、当該フェニルの４位における（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシであり、かつ他方（存在する場合）が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より選択され；又は
−Ａｒ３−Ｚ−Ａｒ２−＊（式中、アステリスクは分子の残りの部分に結合する結合を示す。）であり；式中、
Ａｒ２は、フェニル又は６−員のヘテロアリールであって、パラ配置にて、Ｚ及び分子の残りの部分により置換された当該フェニル又は６−員のヘテロアリールを表し、
ＺはＯを表し、そして
Ａｒ３はフェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される
、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；当該アリールが二環である特定の場合には、当該アリールは未置換であってもよく；又は
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；当該ヘテロアリールが二環である特定の場合には、当該ヘテロアリールは未置換であってもよい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ４がアリールを表す場合には、当該アリールが、
１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；又は
未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたナフチルであり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され；又は
５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、当該縮合したフェニル環である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物でもあり、
【化２】
0005612080.tif 000031
式中、
Ｙ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２を表し；
Ｒ１３は、
【化３】
0005612080.tif 000032
を表し、
式中、
−Ｒ１５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｖ１、Ｖ２及びＶ４はＣＨであり、かつＶ３はＣＲ１７であり、任意にＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つはＮであってもよく；そして
Ｒ１７は水素又はハロゲンであるか；又は
−Ｒ１５は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より選択され；かつ
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つは、ＣＨ又はＮであり、かつ残りはＣＨであり；そして
Ｒ１４は、
【化４】
0005612080.tif 000033
から成る群より選択される基を表し；
式中、
−Ｗ１はＣＨを表し、かつＷ２はＣＲ１７又はＮを表すか、又は
Ｗ１はＮを表し、かつＷ２はＣＨを表し；
−Ｒ１６は、メチル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はトリフルオロメチルを表し；
−Ｒ１７は、水素、メチル又はフルオロを表し；かつ
−ｎは整数の１又は２を表す；
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩：
３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，６−ジメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｓ）−５−メチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｓ）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エトキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；及び
２−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−フェニル］−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１又は２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なオキサゾリジノン誘導体及び医薬としてのそれら使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。さらに、依存に関連する神経可塑性における腹側被蓋野においてのオレキシンシグナル伝達の重要な役割に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける証拠が発表されている（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６、４９、５８９−６０１）。
【０００３】
従って、オレキシン受容体は、文献から知られているように、気分変調性、気分、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；視床下部疾患；生物及び概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠；良性前立腺肥大；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患等の病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、現在、原発性不眠症に対して臨床開発中である。この化合物は、ラットにおいて、例えば、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ  ｗａｋｅ）及び運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減衰により特徴づけられる覚醒度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｆ．Ｊｅｎｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物はまた、ラットモデルにおいて、記憶機能を強化することが示され（ＷＯ２００７／１０５１７７）、そしてまた外傷後ストレス障害のラットモデルにおいて活性を有する（ＷＯ２００９／０４７７２３）。
【０００４】
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である、新規なオキサゾリジノン誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害を含む、オレキシン系に関連する疾患の治療における使用の可能性を特に有する。
【発明の概要】
【０００５】
ｉ）  本発明の第一の側面は式（Ｉ）の化合物から成る：
【０００６】
【化１】
0005612080.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ１又はＣＲ１Ｒ２を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、独立に（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、Ａｒ１又はＡｒ３−Ｚ−Ａｒ２−＊（アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す。）を表し；
−Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；
−Ａｒ２は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し；
−Ｚは、結合、Ｏ又は−ＣＨ２−Ｏ−＊（アステリスクはＡｒ２に結合する結合を示す。）を表し；
−Ａｒ３は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択され（特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから選択され）；
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択されるが；当該アリール又はヘテロアリールが二環である特定の場合には、当該アリール又はヘテロアリールは未置換であってもよく；
ただし、下記の化合物は除く：
２−（２−ブロモフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキサゾリジノン（ＣＡＳ１９９９３９−１４−５）；
２−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキサゾリジノン（ＣＡＳ１９９９３９−１３−４）；
２−（２−ブロモフェニル）−３−（フェニルメチル）−４−オキサゾリジノン（ＣＡＳ１９９９３９−０９−８）；及び
２−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキサゾリジノン（ＣＡＳ８４７１１−８４−２）。
【０００８】
後者の化合物群は、Ｌ．Ｇｉｒａｕｄ、Ｅ．Ｌａｃｏｔｅ、Ｐ．Ｒｅｎａｕｄ；「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ａｒｙｌｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｖｉａ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ｉｐｓｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ」Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９７）、８０（７）、２１４８−２１５６；及びＨ．Ａｏｙａｍａ、Ｍ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｋｕｗａｂａｒａ、Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｙ．Ｏｍｏｔｅ；「Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ．ａｌｐｈａ．−ｏｘｏ  ａｍｉｄｅｓ．  Ｎｏｒｒｉｓｈ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３）、１０５（７）、１９５８−６４により知られている。
【０００９】
本特許出願において、波線により中断された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、
【００１０】
【化２】
0005612080.tif 000003
【００１１】
は７−メトキシ−キノリン−８−イル基である。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。置換基Ｒ１及びＲ２に対しては、好ましくはメチルである。（Ｃ１−４）アルキル基を表す置換基Ｒ１５に対しては、好ましくはエチル、ｎ−プロピルであり、そして特にイソプロピルである。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含む、環状飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ３−６）アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。Ｒ４の置換基としては、好ましい例はエトキシ及びメトキシである。フェニル基を表すＡｒ１の置換基としては、好ましい例はメトキシ、エトキシであり、そして特にイソプロポキシである。
【００１６】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。置換基Ｒ１５に対しては、好ましい例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル）である。
【００１７】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００１８】
「アリール」という用語は、単独の場合も組み合わせの場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。加えて、アリールという用語はまた、５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環も包含する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル及びクロメニルである。副態様において、例は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。別の副態様において、例はフェニル又はナフチルであり、特にフェニルである。アリール基は未置換であってもよく、又は明示的に定義するように置換されていてもよい。アリール基が、５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環であるサブグループは、好ましくは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、メチル、メトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００１９】
置換基Ａｒ１に対しては、アリール基の特定の例は、フェニル、２−ナフチル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、１−ナフチル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−エトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチル−スルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブトキシフェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである。副態様において、例は、２−ナフチル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチル−スルファニル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【００２０】
置換基Ｒ４に対しては、アリール基の特定の例は、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−６−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル、４−フルオロ−２，６−ジメトキシフェニル、２−エトキシ−６−メトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、２−イソプロポキシ−６−メトキシフェニル、３−フルオロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−３−メチルフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシフェニル、２−（２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシフェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシフェニル、２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシフェニル、２−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル、６−メトキシ−インダン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルである。副態様において、例は２−エトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−エトキシ−６−メトキシフェニル、４−フルオロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル、５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルである。別の副態様において、例は、２−エトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−エトキシ−６−メトキシフェニル及び２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２１】
置換基Ａｒ１に対しては、「５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環」の特定のサブグループの例は、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル（特に、ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イル）である。
【００２２】
置換基Ｒ４に対しては、「５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環」の特定のサブグループの例は、６−メトキシ−インダン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル（特に５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）である。
【００２３】
置換基Ｒ４に対しては、「二環式アリール」の特定のサブグループの例は、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル及びクロメニル（特に、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）であり、これらは未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。特定の例は、２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルである。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独の場合も組み合わせの場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大限３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。ヘテロアリール基が、包括的な基Ａｒ２及びＡｒ３に対して使用される５−〜６−員のヘテロアリールである場合には、特定の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルであり；特にピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は未置換であってもよく、又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００２５】
置換基Ａｒ１に対しては、ヘテロアリール基の特定の例は、チオフェニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びキノリニルであり、これらは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；特にチオフェン−２−イル、１−メチル−ピロール−２−イル、６−エトキシ−ピリダジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−エトキシ−ピリジン−５−イル、５−エトキシ−ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イル（特に、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル及びベンゾチアゾール−２−イル）である。
【００２６】
置換基Ｒ４に対して、ヘテロアリール基の特定の例は、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンズオキサゾリル及びキノリニルであり、これらは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；特に、２，４−ジメトキシピリジン−３−イル、３，５−ジメトキシピリジン−４−イル、６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル、６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール−７−イル及び７−メトキシ−キノリン−８−イルである。
【００２７】
置換基Ｒ４に対して、「二環式ヘテロアリール」の特定のサブグループの例は、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンズオキサゾリル及びキノリニルであり、これらは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。特定の例は、６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル、６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾール−７−イル及び７−メトキシ−キノリン−８−イルである。
【００２８】
置換基Ａｒ３に対して、「５−〜６−員のヘテロアリール」の特定のサブグループの例は、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルであり、これらは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；特に、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルである。（置換基Ａｒ３に対して、そして置換基Ｒ１５に対しても準用されるが）好ましくは、チアゾリル、ピリジル及びピラジニルであり、これらは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；特に、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルであり；とりわけチアゾール−２−イル及びピリジン−２−イルである。
【００２９】
置換基Ａｒ２について、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、好ましくは、Ｚと分子の残りの部分により、パラ（フェニル−１，４−ジイル等）配置（フェニル又は６−員のヘテロアリールの場合）又は１，３−配置（５−員のヘテロアリールの場合）で置換される。５−〜６−員のヘテロアリール基を表すＡｒ２の特定の例は、ピリジル、特にピリジン−２，５−ジイル（Ｚは、２又は５位のいずれに結合してもよい。）である。
【００３０】
「フルオロアルキル−チオ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１から３個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基であって、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合する当該アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル−チオ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル−チオ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ基は１から３個の炭素原子を含み、１から７個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルキル−チオ基の代表的な例はトリフルオロメチル−スルファニル（Ｆ３Ｃ−Ｓ−）である。
【００３１】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基で置き換えられた、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ１−４）アルコキシ基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシ基の代表的な例はシクロプロピルメトキシである。
【００３２】
「ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、１から４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ基の代表的な例は、２−ヒドロキシ−エトキシ及び２−ヒドロキシ−プロポキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）である。
【００３３】
「ジヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、２個の水素原子がヒドロキシで置換された、１から４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。ジヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ基の代表的な例は２，３−ジヒドロキシ−プロポキシである。
【００３４】
「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換された、１から４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ基の代表的な例は２−メトキシ−エトキシである。
【００３５】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
【００３６】
２）  本発明のさらなる態様は、オキサゾリジノン部分の２位における立体中心が絶対（Ｓ）−配置にある式（ＩＥ１）の化合物でもある、態様１）に従う化合物に関する：
【００３７】
【化３】
0005612080.tif 000004
【００３８】
３）  本発明のさらなる態様は、オキサゾリジノン部分の２位における立体中心が絶対（Ｒ）−配置にある式（ＩＥ２）の化合物でもある、態様１）に従う化合物に関する：
【００３９】
【化４】
0005612080.tif 000005
【００４０】
４）  本発明のさらなる態様は、ＹがＣＨＲ１又はＣＲ１Ｒ２を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関し；各基が特定の副態様を形成する。
【００４１】
５）  本発明のさらなる態様は、ＹがＣＨ２を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４２】
６）  本発明のさらなる態様は、存在する場合にはＲ１がメチルを表し、かつ存在する場合にはＲ２がメチルを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４３】
７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３がＡｒ１を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４４】
８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３がＡｒ３−Ｚ−Ａｒ２−＊（式中、アステリスクは分子の残りの部分に結合する結合を示す。）を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４５】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ１が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、１又は２個の置換基により置換された）アリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ）から成る群より独立に選択され；又は
Ａｒ１が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、１又は２個の置換基により置換された）ヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に（Ｃ１−４）アルキル）から成る群より独立に選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４６】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ１が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、１又は２個の置換基により置換された）アリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ）から成る群より独立に選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４７】
１１）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ１がアリールを表す場合には、当該アリールが、
未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、１又は２個の置換基により置換された）フェニルであり、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル−チオ−及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ）から成る群より独立に選択され；又は
未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）ナフチル（特に２−ナフチル）であり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルコキシ）から成る群より独立に選択され；又は
５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環（特に、インダニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基）であって、（好ましくは）未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、当該縮合したフェニル環である、態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４８】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に（Ｃ１−４）アルキル）から成る群より独立に選択される、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４９】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ２がフェニル（特にフェニル−１，４−ジイル）を表す、態様１）〜６）、８）又は１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５０】
１４）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ２が５−〜６−員のヘテロアリール（特に６−員のヘテロアリール）を表す、態様１）〜６）、８）又は１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
１５）  本発明のさらなる態様は、ＺがＯを表す、態様１）〜６）、８）、１１）、１３）又は１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ｚが結合を表す、態様１）〜６）、８）、１１）、１３）又は１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にＡｒ３は未置換のフェニルを表す。）から成る群より独立に選択され；又は
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に未置換であるか又は１個の置換基により置換された）５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから選択される）、態様１）〜６）、８）、１１）又は１３）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に未置換であるか又は１個の置換基により置換された）５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される（特に、置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから選択される）、態様１）〜６）、８）、１１）又は１３）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ａｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される（特に、Ａｒ３が未置換のフェニルである）、態様１）〜６）、８）、１１）又は１３）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
２０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
−１又は２個の置換基により置換されたフェニルであり、一の置換基が、当該フェニルの４位における（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシであり、かつ他方（存在する場合）が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にハロゲン）から成る群より選択され；又は
−Ａｒ３−Ｚ−Ａｒ２−＊（式中、アステリスクは分子の残りの部分に結合する結合を示す。）であり；式中、
Ａｒ２は、フェニル又は６−員のヘテロアリールであって、パラ配置にて、Ｚ及び分子の残りの部分により置換された当該フェニル又は６−員のヘテロアリールを表し、
ＺはＯを表し、そして
Ａｒ３はフェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される（特にＡｒ３は、未置換のフェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表す）、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５７】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換された（特に１又は２個の置換基により置換された）アリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから選択され）；当該アリールが二環である特定の場合には、当該アリールは未置換であってもよく；又は
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換された（特に１又は２個の置換基により置換された）ヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）アルコキシから選択され）、当該ヘテロアリールが二環である特定の場合には、当該ヘテロアリールは未置換であってもよい、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５８】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換された（特に１又は２個の置換基により置換された）アリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから選択され）；当該アリールが二環である特定の場合には、当該アリールは未置換であってもよい、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、１、２又は３個の置換基により置換された（特に１又は２個の置換基により置換された）ヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され；（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）アルコキシから選択され）、当該ヘテロアリールが二環である特定の場合には、当該ヘテロアリールは未置換であってもよい、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ４がアリールを表す場合には、当該アリールが、
１、２又は３個の置換基により置換された（特に１又は２個の置換基により置換された）フェニルであり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから成る群より独立に選択され（特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシから選択され）；又は
未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された（特に、１個の置換基により置換された）ナフチル（特に１−ナフチル）であり、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルコキシ）から成る群より独立に選択され；又は
５−又は６−員の飽和した又は部分的に不飽和の、任意に１又は２個の酸素原子を含む非芳香環に縮合したフェニル環（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基）であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、メチル、メトキシ及びハロゲン（特にメトキシ）から成る群より独立に選択される、当該縮合したフェニル環、である、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ４が少なくとも１個の置換基により置換され、当該置換基が、分子の残りの部分へのＲ４の結合点に対して、オルト位に結合し；Ｒ４がフェニル基を表す場合には、当該置換基は、好ましくは（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルコキシ）から成る群より選択され；そして、Ｒ４がフェニルとは異なる基を表す場合には、当該置換基は、好ましくはメトキシである、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
２６）  別の態様は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関し：
【００６３】
【化５】
0005612080.tif 000006
【００６４】
式中、
Ｙ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２を表し；
Ｒ１３は、
【００６５】
【化６】
0005612080.tif 000007
【００６６】
を表し、
式中、
Ｒ１５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｖ１、Ｖ２及びＶ４はＣＨであり、かつＶ３はＣＲ１７であり、任意にＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つはＮであってもよく；そして
Ｒ１７は水素又はハロゲンであるか；又は
Ｒ１５は、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より選択され（特にＲ１５は未置換のフェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表す。）；かつ
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つは、ＣＨ又はＮであり、かつ残りはＣＨであり；そして
Ｒ１４は、
【００６７】
【化７】
0005612080.tif 000008
【００６８】
から成る群より選択される基を表し；
式中、
Ｗ１はＣＨを表し、かつＷ２はＣＲ１７又はＮを表すか、又は
Ｗ１はＮを表し、かつＷ２はＣＨを表し；
Ｒ１６は、メチル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はトリフルオロメチル（特にメチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル）を表し；
Ｒ１７は、水素、メチル又はフルオロ（特に水素）を表し；かつ
ｎは整数の１又は２を表し；
式（Ｉ）の化合物に対して記載された特徴、特に態様２）〜５）に記載された特徴は、式（ＩＩ）の化合物にも準用される。
【００６９】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１５が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；を表し、
Ｖ１、Ｖ２及びＶ４がＣＨであり、かつＶ３がＣＲ１８であり、任意にＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つはＮであってもよく；かつ
Ｒ１８が、水素又はハロゲンである、態様２６）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７０】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１５が、フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールであり、当該フェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから成る群より選択され（特にＲ１５が、未置換のフェニル又は５−〜６−員のヘテロアリールを表し）；かつ
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の１つ又は２つがＣＨ又はＮであり、かつ残りがＣＨである、
態様２６）又は２７）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７１】
２９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１４が、
【００７２】
【化８】
0005612080.tif 000009
【００７３】
を表し；
式中、Ｗ１がＣＨを表し、かつＷ２がＣＲ１７又はＮを表すか；又は
Ｗ１がＮを表し、かつＷ２がＣＨを表し；
Ｒ１６がメチル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシ又はトリフルオロメチル（特にメトキシ又はエトキシ）を表し；
Ｒ１７が、水素、メチル又はフルオロ（特に水素）を表す；態様２６）〜２８）のいずれか１つに従う、式（ＩＩ）の化合物に関し、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１６及びＲ１７の各組み合わせが特定の副態様を構成する。
【００７４】
３０）  本発明のさらなる態様は、Ｗ１がＣＨを表し；Ｗ２がＣＲ１７を表し；Ｒ１６がメトキシを表し；かつＲ１７が水素又はフルオロ（特に水素）を表す；態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７５】
３１）  本発明のさらなる態様は、Ｙ１がＣＨ２を表す、態様２６）〜３０）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７６】
３２）  本発明のさらなる態様は、Ｙ１がＣＨ（ＣＨ３）を表す、態様２６）〜３０）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７７】
３３）  本発明のさらなる態様は、Ｙ１がＣ（ＣＨ３）２を表す、態様２６）〜３０）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００７９】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００８０】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつふさわしい意味合いになるように、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００８１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００８２】
３４）  別の態様は、下記から成る群より選択される、態様１）に従う、式（Ｉ）の化合物に関する：
３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，６−ジメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２−クロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｓ）−５−メチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｓ）−５−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−プロポキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エトキシ−ベンジル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エトキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
３−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；
２−［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン；及び
２−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−フェニル］−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オン。
【００８３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８５】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００８６】
いかなる疑義をも避けるために、化合物が特定の疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００８７】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従う化合物は、オレキシン系に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【００８８】
オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（特に向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害から成る群より選択してもよい。
【００８９】
副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害（特に、すべてのタイプの不眠、とりわけ原発性不眠症）から成る群より選択してもよい。
【００９０】
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害から成る群より選択してもよい。
【００９１】
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害から成る群より選択してもよい。
【００９２】
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む依存症（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）から成る群より選択してもよい。
【００９３】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。
【００９４】
睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。
【００９５】
不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する。
【００９６】
依存症は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義される。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。
【００９７】
認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００９８】
さらに、本発明において、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用等であるかを問わない。）に対して記載したいかなる特徴も、式（ＩＥ１）、式（ＩＥ２）及び式（ＩＩ）の化合物に準用される。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、式（Ｉ）又は（２）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。いくつかの状況においては、包括的な基Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、下記のスキームに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、当該技術分野に周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この主題の目的のために、そのような必要な保護基は存在するものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩に変換してもよい。
【０１００】
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。
【０１０１】
式（Ｉ）のオキサゾリジン−４−オン誘導体（ＹはＣＨ２又はＣＨＲ１である。）は、スキーム１に従って製造してもよい。
【０１０２】
【化９】
0005612080.tif 000010
【０１０３】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中において、そしてトルエン等の溶媒中、ＰＴＳＡ等の酸の存在下にて、アミド（１）をアルデヒド（２）に縮合させることにより、オキサゾリジン−４−オン誘導体（３）が得られる。ＮａＨ等の強塩基の存在下における、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中での、ハライド（４）を用いたアルキル化により、目的の式（Ｉ）の化合物が生成する。
【０１０４】
式（Ｉ）のオキサゾリジン−４−オン誘導体（ＹはＣＲ１Ｒ２である。）は、スキーム２に従って製造してもよい。
【０１０５】
【化１０】
0005612080.tif 000011
【０１０６】
あるいは、硫酸等の強塩基の存在下、Ａｃ２ＯとＡｃＯＨの混合物中において、シアンヒドリン（５）をアルデヒド（２）と縮合させることにより、例えば、５，５’−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン誘導体（６）が得られる（Ｓｔａｍｂａｃｈ  Ｊ．−Ｐ．ら、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９７、４５、９、１８２５−１８３１）。ＮａＨ等の強塩基の存在下における、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中での、ハライド（４）を用いたアルキル化により、式（Ｉ）の化合物が生成する。
【０１０７】
式Ｒ３−ＣＨ２−Ｌ１のハライド及び式Ｒ４−ＣＨＯのアルデヒドは、市販されており、当該技術分野において周知であり、又は市販の前駆体から容易に得ることができる。カルボン酸、エステル、アミド、ニトリルの還元；アルコールの酸化；（例えば、メタン−／トルエン−スルホネートを介した）ハライド又は等価の活性化アルコールへの変換；又は芳香族ハライドの連続的メタル化／ホルミル化等の、前駆体の官能基をそのような必要とされるハライド又はアルデヒドに変換する手順は、当該技術分野において周知である（ヘテロアリール−含有基の前駆体についての文献：例えば、Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３、Ｗｉｌｅｙ、ＩＳＢＮ９７８−３−５２７−３０７２０−３；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（Ｅｄｓ．）「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」１９９６、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ＩＳＢＮ０−０８−０４２０７２−９を見よ。）。
【０１０８】
幾つかの場合においては、置換基は、適宜な（例えばフェノール性）前駆体分子上に最終段階で導入してもよい。そのようなフェノール前駆体のヒドロキシ基は、標準的手順を用いてアルキル化してもよく、又は、ＣｕＣｌ、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン及びＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＮＭＰ等の非プロトン性溶媒中、式Ａｒ３−Ｌ１のハライド誘導体とのＵｌｌｍａｎｎ反応等の標準的手順を用いてアリール化してもよい（ＷＯ２００６／０１７３０４９）。
【０１０９】
式Ｒ４−ＣＨＯの幾つかの特定のアルデヒドの合成を、下記のスキーム３〜６中に記載する。
【０１１０】
市販の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（７）を、硫酸ジメチルを用いてメチル化することにより、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（８）（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ  Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９０、２５、１、４５−５１）が得られる。ＴＭＤＡの存在下、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中にて、ｎ−ＢｕＬｉ／ＤＭＦでホルミル化することにより、アルデヒド（９）が得られる（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ  Ｇ．ら、Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、１、１９３−１９７）。
【０１１１】
Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン等の非プロトン性溶媒中で、市販のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール（１０）を、ヨウ化メチルを用いてメチル化することにより、５−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１）が得られる（Ｓｃｈｕｄａ  Ｐ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９８７、５２、１０、１９７２−１９７９）。ＴＭＤＡの存在下、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中での、ｎ−ＢｕＬｉ／ＤＭＦを用いたホルミル化により、アルデヒド（１２）が得られる（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ  Ｇ．ら、Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、１、１９３−１９７）。
【０１１２】
市販の７−ヒドロキシキノリン（１３）のａｑ．ＮａＯＨ中での、ＣＨＣｌ３とのＲｉｅｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応により、アルデヒド（１４）が得られる。硫酸ジメチルによるメチル化により、７−メトキシ−キノリン−８−カルバルデヒド（１５）が得られる（ＵＳ４，３４２，７７１）。
【０１１３】
【化１１】
0005612080.tif 000012
【０１１４】
式Ｒ４−ＣＨＯのベンゾオキサゾール及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール  アルデヒド誘導体は、例えば、スキーム４に従って合成してもよい。
【０１１５】
ＰＴＳＡの存在下にて、市販の３−アミノ−２，６−ジヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル（１６）を、オルト酢酸トリエチルと反応させることにより、エステル（１７）が得られる（ＷＯ２００６／０６９１５５）。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン等の非プロトン性溶媒中にて、硫酸ジメチルを用いてメチル化することにより、化合物（１８）が得られる。ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、ＬＡＨにより還元することにより、アルコール（１９）が得られ、それは、ＤＣＭ中でＭｎＯ２により還元することができ、６−メトキシ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルバルデヒド（２０）を与える。
【０１１６】
ＡｃＯＨ中における、ウロトロピン（Ｕｒｏｔｒｏｐｉｎ）を用いた、３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−オール（２１）のＤｕｆｆホルミル化（Ｅｌｋａｓａｂｙ  Ｍ．Ａ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８０、１９Ｂ（７）、５７１−５７５）により、アルデヒド（２２）が得られる（Ｋｕｍａｒｉ  Ｓ．Ｓ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６、２５Ｂ（８）、８７０−８７１）。硫酸ジメチルによるメチル化により、６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（２３）が得られる。
【０１１７】
【化１２】
0005612080.tif 000013
【０１１８】
アルデヒドＲ４−ＣＨＯの製造のためのさらなる合成方法を、スキーム５及び６に示す具体的な例について、以下に記載する。
【０１１９】
【化１３】
0005612080.tif 000014
【０１２０】
市販の３，５−ジメトキシピリジン（２１）を、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ／ＤＭＦを用いてホルミル化することにより、３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２２）が得られる（ＵＳ６，５５５，５５７）。
【０１２１】
市販の２−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２３）を、ＭｅＯＨ中で、ＮａＯＭｅと反応させることにより、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２４）が得られる。
【０１２２】
【化１４】
0005612080.tif 000015
【０１２３】
市販の２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（２８）を、ＥｔＯＨ中で、ＮａＯＨと反応させることにより、アルデヒド（２９）が得られる（ＵＳ４，３６７，２３４）。
【０１２４】
市販の１−フルオロ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（３０）を、乾燥ＤＭＦ中で、ＰＯＣｌ３とのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応に付すことにより、アルデヒド（３１）とアルデヒド（３２）の約１／９の割合の混合物が得られる（Ｓｔａｎｊｅｃｋ  Ｖ．ら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９９８、８１、９、１５９６−１６０７）。
【０１２５】
式（Ｉ）又は（２）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【０１２６】
実験の部
（本明細書で使用される）略語：
Ａｃ            アセチル（Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＡｃＯＨ＝酢酸におけるように）
ａｑ．          水性
Ｂｎ            ベンジル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．      濃縮された
ｄ              日
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ            当量
ＥＳ            電子スプレー
エーテル        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＦＣ            シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
ＦＣＳ          ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ      蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ              時間
ＨＢＳＳ        ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ          水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
Ｍ              モル濃度
Ｍｅ            メチル
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＭＷ            マイクロ波
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリドン
ｐｒｅｐ．      分取用
ＰＴＳＡ        （パラ）ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ            室温
ｓａｔ          飽和
ｔＲ            保持時間
ＴＢＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＭＤＡ        Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【０１２７】
Ｉ−化学
温度はすべて℃で示す。化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、２種の条件を用いて：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ｃｏｎｃ．ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％のＣＨ３ＣＮへ；酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ，溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％のＣＨ３ＣＮへ）、ｔＲはｍｉｎで示す；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付ける。化合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０−９５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製する。
【０１２８】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。すべての実施例化合物は、ラセミ体として、又はオキサゾリジノン部分の２位における立体中心を制御することなく、エピマーとして合成された。
【０１２９】
Ａ．１  オキサゾリジン−４−オン誘導体の合成
Ａ．１．１  ２−アリール−オキサゾリジン−４−オン誘導体の合成（Ｙ＝ＣＨ２又はＣＨＲ１）（一般的手順）
【０１３０】
【化１５】
0005612080.tif 000016
【０１３１】
各アルデヒド誘導体Ｒ４−ＣＨＯ（１．１ｅｑ）、各アミド（１．０ｅｑ）及びＰＴＳＡ（０．０１ｅｑ）の、乾燥トルエン（６０ｍＬ／２０ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で１２ｈ還流攪拌する。トルエンを除いた後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、油状粗製物を得る。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ）により、所望の４−アリール−オキサゾリジン−４−オン誘導体を得る。
【０１３２】
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン
２，６−ジメトキシベンズアルデヒドのグリコールアミドとの反応により製造；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１  ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３１。
【０１３３】
２−（２−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−オン
２−エトキシベンズアルデヒドのグリコールアミドとの反応により製造；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．９７。
【０１３４】
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｓ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン
２，６−ジメトキシベンズアルデヒドの（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシプロピオンアミドとの反応により製造；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．２８。
【０１３５】
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−４−オン
２，６−ジメトキシベンズアルデヒドの（Ｒ）−（＋）−ラクトアミドとの反応により製造；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．２１。
【０１３６】
Ａ．１．２  ２−アリール−オキサゾリジン−４−オン誘導体（Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２）の合成
【０１３７】
【化１６】
0005612080.tif 000017
【０１３８】
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン
アセトンシアンヒドリン（８５１ｍｇ）、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．５８ｇ）の、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０℃にて、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下する。反応混合物を、１０℃にて４０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を粉砕した氷の上に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を１０％  ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、油状粗製物を得る。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を茶色の油状物（１．３ｇ、５２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２５。
【０１３９】
Ａ．２  実施例の製造（方法Ａ）
【０１４０】
【化１７】
0005612080.tif 000018
【０１４１】
各２−置換オキサゾリジン−４−オン誘導体（１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）中の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０％）（２ｅｑ）を添加する。不活性雰囲気下で、反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌する。次いで、各ハライド（１ｅｑ）を添加し、そして反応混合物を、７０℃にて１．５ｈ、次いでｒｔにて１２ｈ攪拌する。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、目的化合物を得る。
【０１４２】
表１に記載の実施例を、上記方法Ａに従って合成した：
【０１４３】
【表１】
0005612080.tif 000019
【０１４４】
【表２】
0005612080.tif 000020
【０１４５】
【表３】
0005612080.tif 000021
【０１４６】
【表４】
0005612080.tif 000022
【０１４７】
【表５】
0005612080.tif 000023
【０１４８】
【表６】
0005612080.tif 000024
【０１４９】
【表７】
0005612080.tif 000025
【０１５０】
実施例９０
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル）−オキサゾリジン−４−オン
本化合物を、２−クロロメチル−５−フェノキシ−ピリジン塩酸塩（Ｋａｗａｓｕｊｉ  Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６、１４、８４３０−８４４５及びＷＯ２００７／０９９３１７に記載の方法を用いて製造。）をハライドとして用いて、上記方法Ａに従って製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１６。
【０１５１】
Ａ．３  実施例の製造（方法Ｂ）
Ａ．３．１  ２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オンの製造
本化合物を、（４−ブロモメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（Ｐｅｔｉｔ  Ｇ．Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、４５、１２、２５３４−２５４２に記載の方法を用いて製造。）をハライドとして用いて、上記方法Ａに従って製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２０。
【０１５２】
Ａ．３．２  実施例の製造（方法Ｂ）
表２に記載の実施例を、ＣｕＣｌ、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン及びＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＮＭＰ等の非プロトン性溶媒中における、式Ｒ１５−Ｌ１の適宜なヘテロアリールハライド誘導体とのＵｌｌｍａｎｎ反応を介して、２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オンから製造した（ＷＯ２００６／０１７３０４９）。
【０１５３】
【表８】
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【０１５４】
Ａ．４  実施例の製造（方法Ｃ）
Ａ．４．１  ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オンの製造
Ａ．４．１．１．  ２−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オンの製造
市販の２−ヒドロキシイソ酪酸アミド（６３８．５ｍｇ、３ｅｑ）、２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ）（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．ら、ＡＲＫＩＶＯＣ２００１、２、３、３−１２）の混合物を、２４０℃にて５ｍｉｎ、マイクロ波照射を用いて加熱する（Ｌｅｃｏｌｉｅｒ  Ｓ．ら、Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ  １９６９、４，６、４３７−４４５）。粗製油状物を水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、粗製油状物を得る。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１から１／０へ）により、表題化合物を黄色の固体（０．４１ｇ、６１％）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２２。
【０１５５】
Ａ．４．１．２．  ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オンの製造
２−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン（４１０ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ９０％（４５ｍｇ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加する。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、次いで市販の１−（ブロモメチル）−４−フェノキシベンゼン（３９５ｍｇ、１．２ｅｑ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、油状粗製物を得る。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１から４／６へ）により、２−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−４−オンを無色の油状物（０．４９５ｇ、７７％）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．３３。
【０１５６】
この中間体を、ＥｔＯＨ中で、正常圧にて、Ｐｄ（ＯＨ）２上で水素添加することにより、表題化合物を白色の固体（３８８ｍｇ、９３％）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１７。
【０１５７】
Ａ．４．２．  実施例の製造（方法Ｃ）
２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−オン（０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６５ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の適宜なハライドアルキル化剤（０．１ｍｍｏｌ）（例えば、１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパン、２−メトキシ−エチルブロミド、２−ブロモプロパン、エチルブロミド）を滴下する。反応混合物を９０℃にて３０ｍｉｎ攪拌する。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、目的の化合物を得る。
【０１５８】
表３に記載の実施例を、上記方法Ｃに従って合成した：
【０１５９】
【表９】
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【０１６０】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
イン  ヴィトロ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性を、下記の実験方法に従って測定する。
【０１６１】
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１６２】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０１６３】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０１６４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  テトラ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ａ  ｏｎ−ｐｌａｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ５０値を用いて標準化する。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０１６５】
例示化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０１６６】
【表１０】
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【０１６７】
【表１１】
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