(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005643758.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり、または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択される原子の少なくとも５員および最大で８員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択される原子の少なくとも５員および最大で８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は少なくとも一つのヘテロ原子を含み、および、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ３およびＲ４のうち一方は、アリール基、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基、シクロアルキル基、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２が置換されている場合の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロアリール、アミノ、イミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される］
で示される化合物、または、その光学異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容できる塩、または、生理学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、水素、ヒドロキシ、クロロ、または、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはメチルであり；および、Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、クロロ、または、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４のうち他方が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、アリール、または、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、チエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、一置換フェニル、または、一置換チエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記置換基が、フルオロ、クロロ、または、シアノである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４のうち一方が、非置換のフェニル、または、非置換のチエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、ヒドロキシであり、Ｘ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒドロキシが、１位に存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
水素が、１位に存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式：
【化２】
0005643758.tif 000060
または、以下の式：
【化３】
0005643758.tif 000061
または、以下の式：
【化４】
0005643758.tif 000062
または、以下の式：
【化５】
0005643758.tif 000063
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、または、メチルであり；Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、フェニルであり；Ｘ１およびＸ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化６】
0005643758.tif 000064
［式中Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり、または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択される原子の少なくとも５員および最大で８員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択される原子の少なくとも５員および最大で８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は少なくとも一つのヘテロ原子を含み、および、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、アリール基、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロアリール基、シクロアルキル基、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、または、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他方の２つは、独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が置換されている場合の該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロアリール、アミノ、イミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される］
で示される化合物、または、その光学異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容できる塩、または、生理学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、水素、ヒドロキシ、クロロ、または、フルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルであり；および、Ｘ１およびＸ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、クロロ、または、フルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち残りものが、水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、アリール、または、ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、チエニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、一置換フェニル、または、一置換チエニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記置換基が、フルオロ、クロロ、または、シアノである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが、非置換のフェニル、または、非置換のチエニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が、ヒドロキシであり、Ｘ２が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヒドロキシが、１位に存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
水素が、１位に存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルであり；Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ５が、フェニルであり；Ｘ１およびＸ２が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容されるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項３３】
前記キャリアーが、５．５〜６．５のｐＨに緩衝化されている塩水である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
眼疾患を治療するための、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記眼疾患が、緑内障、または、神経変性性眼疾患である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１７に記載の化合物、および、医薬的に許容されるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項３７】
前記キャリアーが、５．５〜６．５のｐＨに緩衝化されている塩水である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
眼疾患を治療するための、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記眼疾患が、緑内障、または、神経変性性眼疾患である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２００８年７月２５日付けで出願された米国出願番号１２／１８０，２５９（参照により全体を本明細書に包含させる）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞中でキナーゼの機能に影響を与え、治療剤として、または、治療剤と併用すると有用な、ベータ−およびガンマ−アミノイソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物に関する。具体的には、これらの化合物は、緑内障のような眼病の治療、心臓血管疾患、および、癌のような異常な増殖を特徴とする病気の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
様々なホルモン、神経伝達物質および生物学的に活性な物質は、細胞膜中に存在する特定の受容体を介して生体の機能を制御したり、調節したり、または適合させたりする。これらの受容体の多くは、受容体がカップリングされるグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによって細胞内シグナル伝達を仲介する。このような受容体は、一般にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と称されており、このような受容体としては、なかでもα−アドレナリン受容体、β−アドレナリン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体、および、プロスタグランジン受容体が挙げられる。これらの受容体を活性化することによる生物学的作用は直接的なものではなく、細胞内タンパク質のホストが仲介する。近年、このような二次的なタンパク質の重要性が認められて、病態における介入ポイントとしての調査が行われている。これらの下流エフェクターの最も重要なクラスの１つは、「キナーゼ」クラスである。
【０００４】
従って、様々なキナーゼが、様々な生理学的機能の調節において重要な役割を有する。例えばキナーゼは多数の病態に関与しており、このような病態としては、これらに限定されないが、心臓の徴候、例えば狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上心室および心室性不整脈、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、糖尿病、呼吸器の徴候、例えば喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、肺気腫、気道閉塞、上気道の徴候、例えば鼻炎、季節性アレルギー、炎症性疾患、傷害に応答して起こる炎症、リウマチ様関節炎が挙げられる。ここ数年にわたり開発されている多数の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の重要性、具体的にはリウマチ様関節炎のための新しい薬剤としての重要性を反映している（J.Westra and P.C.Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6,Number 8,August 2006）。その他の状態としては、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸の徴候、例えば酸消化不良、びらん性食道炎、胃腸液の分泌過多、肥満細胞症、胃食道逆流、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、痛み、肥満症、神経性大食症、うつ病、強迫性障害、内臓奇形（例えば心奇形）、神経変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、多発性硬化症、エプスタイン−バー感染、ならびに癌が挙げられる（Nature Reviews Drug Discovery 2002,1:493-502）。目下、その他の病態におけるキナーゼの役割も明らかになりつつある。網膜は、複数の相互に接続された細胞層で構成される複合組織であり、光と色を脳で認識される電気信号に変換することに高度に特殊化している。一次的に光を感知する細胞である光受容体がダメージを受けたり、または死滅したりすると、視力に破壊的な作用を及ぼす。遺伝性の網膜変性を引き起こす多数の突然変異が同定されているにもかかわらず、一次的な突然変異から光受容体のアポトーシスを引き起こす細胞および分子のメカニズムはよくわかっていないが、ｗｎｔ経路が関与する可能性がある（AS Hackam “The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration” IUBMB Life Volume 57, Number 6/June 2005）。
【０００５】
慢性骨髄性白血病の治療におけるチロシン−キナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））の成功（Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2: 296-313）のために、それ以外の様々な癌を治療する他のキナーゼ阻害剤を開発する相当な努力が促進されてきた（Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665）。細胞内シグナルの開始と不活性化とのバランスが、例えばアゴニストのような刺激に対する受容体の応答の強度と持続時間を決定する。除感作が起こった場合、受容体がカップリングされるＧタンパク質によって仲介または調節される生理学的機能の仲介または調節が減少するか、または、抑制される。例えば、所定の受容体を活性化させることによって病気または状態を治療するためにアゴニストが投与された場合、アゴニストを投与しても適切な受容体の治療的に活性な状態が起こらなくなるように、受容体は比較的迅速にＧＲＫの作用から除感作した状態になる。その時点で、アゴニストを投与しても、治療しようとする病気または状態を十分に、または、有効に制御することができなくなるか、または、治療しようとする病気または状態に影響を与えることができなくなる。
【発明の概要】
【０００６】
多くの病態においてキナーゼが有する役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害または調節する低分子物質リガンドが緊急かつ継続的に必要である。理論に制限されることは望まないが、本発明の化合物によるキナーゼ活性の調節は、それらの有益な作用に関与すると考えられる。
【０００７】
本発明の第一の形態において、式Ｉで示される化合物が提供される：
【０００８】
【化１】
0005643758.tif 000002
【０００９】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４のうち一方は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００１０】
本発明の第二の形態において、式ＩＩで示される化合物が提供される：
【００１１】
【化２】
0005643758.tif 000003
【００１２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、少なくとも５、および、少なくとも８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他方の２つは、独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００１３】
本発明の第三の形態において、式ＩＩＩで示される化合物が提供される：
【００１４】
【化３】
0005643758.tif 000004
【００１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のアルキルまたはヘテロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３基のうち１つは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、他のＲ３基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり；
ｎは、１〜４であり；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００１６】
本発明のその他の形態において、上述のような式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物、および、キャリアーを含む組成物が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる形態において、治療が必要な被検者に、上述のような式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量を投与することを含む病気の治療方法が提供され、ここで上記病気は、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵臓炎、癌、心筋梗塞、胃の障害、高血圧、受精能の抑制、育毛の障害、鼻充血、神経因性膀胱機能障害、胃腸障害、および、皮膚疾患からなる群より選択される。
【００１８】
本発明のその他の形態において、キナーゼ活性を調節する方法が提供され、本方法は、細胞を、キナーゼ活性を調節することができる有効な量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物と接触させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本開示中で公報および特許が参照されている。本明細書において引用されたすべての米国特許は、参照により本発明に包含させる。本明細書において用いられるすべてのパーセンテージ、割合および比率は、特に他の規定がない限り質量パーセントである。
【００２０】
ベータ−およびガンマ−アミノイソキノリン、およびベンズアミドが提供される。
【００２１】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基が挙げられる。アルキル基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。また置換基それ自身が置換されていてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、イミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、または、ヒドロキシルである（ただしこれらに限定されない）。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００２２】
「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖の基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を意味する。アルケニル部分は、少なくとも１個のアルケンを含んでいなければならない。「アルケニル」の例としては、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基が挙げられる。アルケニル基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、アルキル、ハロゲン、または、アルコキシである。また置換基それ自身が置換されていてもよい。置換基は、アルケンそれ自身に配置されていてもよいし、隣接する構成原子、または、アルキニル部分に配置されていてもよい。「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。
【００２３】
「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖の基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を意味する。アルキニル部分は、少なくとも１個のアルキンを含んでいなければならない。「アルキニル」の例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基が挙げられる。アルキニル基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシル、または、ヒドロキシルである。また置換基それ自身が置換されていてもよい。置換基は、アルキンそれ自身には存在しないが、アルキニル部分に隣接する構成原子に存在する。「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。
【００２４】
「アシル」または「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味しており、式中Ｒは、アルキル；アルケニル；アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ炭素環式；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルは、カルボニル部分の前に１〜４個の炭素原子のアルキル鎖が存在する基を意味する。
【００２５】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を意味しており、式中Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環；ヘテロ炭素環式；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００２６】
「アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’基を意味しており、式中Ｒ’はそれぞれ、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２個のＲ’基は、それ自身が連結して環を形成していてもよい。Ｒ’基はそれ自身さらに置換されていてもよく、そのような場合、その基はグアニジニルとしても知られており、これらは用語「アミノ」において限定的に考慮される。
【００２７】
「アリール」は、芳香族炭素環式基を意味する。「アリール」の例としては、例えば、フェニルが挙げられる。アリール基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。また置換基それ自身が置換されていてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ヘテロアリール；アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、または、ヒドロキシルである（ただしこれらに限定されない）。
【００２８】
「カルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００２９】
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味しており、式中各Ｒは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００３０】
「カルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’基を意味しており、式中Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。２個のＲ’基は、それら自身が連結して環を形成していてもよい。
【００３１】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」は、アリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味しており、ここでアリール置換基は、アルキル基を介して結合されている。「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」の例としては、例えば、ベンジルが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味しており、ここでヘテロアリール置換基は、アルキル基を介して結合されている。
【００３３】
「炭素環式基」または「シクロアルキル」は、１価の飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。炭素環式基は、単環であるか、または、縮合、スピロ、または、架橋二環式環系である。単環の炭素環式基は、環中に３〜１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式基は、環中に８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環式基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。また置換基それ自身が置換されていてもよい。好ましい炭素環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、および、シクロヘプチルが挙げられる。より好ましい炭素環式基としては、シクロプロピル、および、シクロブチルが挙げられる。最も好ましい炭素環式基は、シクロプロピルである。炭素環式基は、芳香族ではない。
【００３４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨード部分を意味する。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、または、ブロモである。
【００３５】
「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族化合物」は、炭素環式中に１個またはそれより多くのヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。置換されている場合、その置換基それ自身が置換されていてもよい。好ましい置換基は（ただしこれらに限定されない）、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。好ましい複素環式芳香族基としては、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、および、フラニルが挙げられる。より好ましい複素環式芳香族基としては、ベンゾチオフラニル；チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、および、ピリジルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロ原子」は、ヘテロ環式基または複素環式芳香族基の環中の、または、ヘテロジニアスな基の鎖中の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および、酸素原子からなる群より選択される。１個より多くのヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３７】
「ヘテロ炭素環式基」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む１価の飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。ヘテロ炭素環式基は、単環であるか、または、縮合、スピロ、または、架橋二環式環系である。単環式のヘテロ炭素環式基は、環中に３〜１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式のヘテロ炭素環式基は、環中に８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。ヘテロ炭素環式基は、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。また置換基それ自身が置換されていてもよい。好ましいヘテロ炭素環式基としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、および、ホモピペリジルが挙げられる。より好ましいヘテロ炭素環式基としては、ピペリジル、および、ホモピペリジルが挙げられる。最も好ましいヘテロ炭素環式基は、ピペリジルである。ヘテロ炭素環式基は、芳香族ではない。
【００３８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨからなる化学基を意味する。アルコールは、ヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離であってもよいし、または、保護されていてもよい。ヒドロキシの代りの名称は、ヒドロキシルである。
【００３９】
「リンカー」は、ｎ員の原子の直鎖状の鎖（ここでｎは１〜４の整数である）を意味する。
【００４０】
「構成原子」は、炭素、窒素、酸素、または、硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの正規の原子価まで置換することができる。置換について特に述べられていない場合、原子価を満たすのに必要な置換基は、水素である。
【００４１】
「環」は、構成原子の環状の集合体を意味する。環は、炭素環、芳香族または複素環であってもよいし、もしくは複素環式芳香族化合物であってもよく、さらに、置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよく、さらに、飽和していていもよいし、または、不飽和でもよい。１個より多くの置換基が存在していてもよい。環における主鎖との結合部分は、縮合またはスピロ環であってもよい。環は、単環式でもよいし、または、二環式でもよい。環は、少なくとも３員の原子、および、最大で１０員の原子を含む。単環式環は、３〜７員の原子を含んでいてもよいし、二環式環は、８〜１２員の原子を含んでいてもよい。二環式環は、それ自身、縮合環であってもよいし、またはスピロ環であってもよい。
【００４２】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００４３】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基を意味しており、式中、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、ヘテロ炭素環式；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００４４】
「スルホニルアミノ」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基を意味しており、式中Ｒ’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００４５】
「医薬的に許容されるキャリアー」は、医薬組成物の製造に有用なキャリアーを意味しており、すなわち一般的に、組成物のその他の成分と適合し、レシピエントに有害ではなく、および、生物学的にもその他の別の理由でも不都合がないキャリアーである。「医薬的に許容されるキャリアー」は、１種のキャリアー、および、１種より多くのキャリアーの両方を意味する。実施態様としては、局所、眼、非経口、静脈内、腹膜内、筋肉内、舌下、鼻および経口投与のためのキャリアーが挙げられる。また「医薬的に許容されるキャリアー」は、注射のための水性分散液および滅菌粉末、または、分散液を製造するための物質も含む。
【００４６】
本明細書で用いられる「賦形剤」は、医薬組成物の製造において有用な、生理学的に適合する添加剤を含む。医薬的に許容されるキャリアーおよび賦形剤の例は、例えばRemington Pharmaceutical Science（第１６版）を参照することができる。
【００４７】
本明細書で用いられる「治療上有効な量」は、キナーゼの活性に影響を与える、それらを減少させる、または、それらを阻害すること、または、キナーゼの活性化を予防することに有効な、本化合物または組成物の投与量を意味する。またこの本明細書で用いられる用語は、動物、好ましくはヒトにおいて望ましいインビボでの作用（例えば眼圧の減少）をもたらすのに有効な量を意味する場合もある。
【００４８】
本明細書で用いられる「〜を投与すること」は、望ましい作用を達成するために必要に応じて本化合物を投与することを意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる「眼疾患」としては、これらに限定されないが、緑内障、アレルギー、目の癌、目の神経変性疾患、および、ドライアイが挙げられる。
【００５０】
用語「キナーゼ活性に関連する病気または状態」は、１種またはそれより多くのキナーゼを阻害することによって全体的または部分的に治療可能な病気または状態を意味するものとして用いられる。
【００５１】
用語「病気または状態を制御すること」は、このような病気または状態に作用するように１種またはそれより多くのキナーゼの活性を変化させることを意味するものとして用いられる。
【００５２】
用語「細胞を接触させること」は、インビトロまたはインビボで（すなわち被検者の体内で、例えばヒト、ウサギ、ネコおよびイヌなどの哺乳動物の体内で）細胞を接触させることを意味するものとして用いられる。
【００５３】
ベータ−アミノイソキノリンアミド化合物は、式Ｉで示すことができる：
【００５４】
【化４】
0005643758.tif 000005
【００５５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４のうち一方は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３およびＲ４のうち他方は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００５６】
式Ｉで示される好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基または水素であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３およびＸ２は、水素である。式Ｉで示されるその他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、シクロアルキル基であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｘ１は、ヒドロキシル基である。
【００５７】
ガンマ−アミノイソキノリンアミド化合物は、式ＩＩで示すことができる：
【００５８】
【化５】
0005643758.tif 000006
【００５９】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他方の２つは、独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００６０】
式ＩＩで示される好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基または水素であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３およびＸ２は、水素である。式ＩＩで示されるその他の好ましい実施態様において、Ｒ２は、シクロアルキル基であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｘ１は、ヒドロキシル基である。
【００６１】
ベンズアミド化合物は、式ＩＩＩで示すことができる：
【００６２】
【化６】
0005643758.tif 000007
【００６３】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルであり；または、Ｒ１およびＲ２が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１およびＲ３が組み合わさって、少なくとも５員および最大で８員の原子のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３基のうち１つは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、他のＲ３基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、その立体中心は、立体配置中で独立して「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかであり；および、
ｎは、１〜４であり；および、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、または、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００６４】
式ＩＩＩで示される好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、メチル基または水素であり、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ４およびＸ２は、水素である。式ＩＩＩで示されるその他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、シクロアルキル基であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｘ１は、フッ化物または水素である。
【００６５】
式ＩＩＩで示される一実施態様において、ｎは、１〜３である。あるいは、ｎは、２である。
【００６６】
ベータ−またはガンマ−アミノイソキノリンアミド、または、置換ベンズアミド化合物は、以下に記載の一般的なスキーム１〜７で合成することができる：
【００６７】
【化７】
0005643758.tif 000008
【００６８】
スキーム１に従って、選択された酸（Ｓ１）は適切な物質（例えばボラン）で還元され、続いてトシレートとして活性化され、望ましい中間体（Ｓ２）を形成する。トシレート（Ｓ２）がＤＭＳＯ中のシアン化ナトリウムと反応して、ニトリル（Ｓ３）を直接生成し、これを、水酸化ナトリウムで加水分解して、１炭素のより長いアミノ酸（Ｓ４）を形成する。このスキームの後に、アルファ−アミノ酸をベータ−アミノ酸に変換して、順番にベータ−アミノ酸をガンマに変換し、ガンマをデルタに変換する。
【００６９】
【化８】
0005643758.tif 000009
【００７０】
スキーム２に従って、選択された酸（Ｓ４）を適切な物質（例えばＥＤＣ）で活性化し、続いて標準的なカップリング法を用いて６−アミノイソキノリン（Ｓ５）にカップリングさせ、望ましい中間体（Ｓ６）を形成する。アミン（Ｓ６）が塩化メチレン中のＨＣｌと反応して、アミド（Ｓ７）を直接生成する。アルキル基の付加が望ましい場合、（Ｓ６）を還元的アミノ化条件にさらして、（Ｓ８）タイプのＮ，Ｎ−二置換化合物を生成する。
【００７１】
【化９】
0005643758.tif 000010
【００７２】
ベンズアミジンは、スキーム２で概説した手法を用いて合成されるが、スキーム３で示されるように、選択されたパラ−アミノベンズアミドをアミノイソキノリンと置き換える。
【００７３】
【化１０】
0005643758.tif 000011
【００７４】
【化１１】
0005643758.tif 000012
【００７５】
ベンズアミド化合物は、以下に記載の一般的なスキーム６〜７で合成することができる；
【００７６】
【化１２】
0005643758.tif 000013
【００７７】
スキーム６に従って、適切な酸を塩化オキサリルを用いてその酸塩化物に変換し、続いてアンモニアガスまたはその他のアミンと反応させてアミドを得る。ニトロ基を水素またはその他の還元剤を用いて還元してアニリンにする。このアニリンを、標準的なカップリング法（例えばピリジン中のＥＤＣおよびＤＭＡＰ）を用いて、適切な酸とカップリングする。
【００７８】
スキーム７で代替の合成経路を概説する：
【００７９】
【化１３】
0005643758.tif 000014
【００８０】
スキーム７に従って、アニリンを、標準的なカップリング法（例えばピリジン中のＥＤＣおよびＤＭＡＰ）を用いて適切な酸とカップリングする。続いてエステルを、ホルムアミドおよびＤＭＦ中のＮａＯＭｅを用いてそれに対応する第一アミドに変換するか、または、溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で適切なアミンと共に加熱することによって置換アミドに変換する。
【００８１】
示された合成スキームで用いられる略語は、以下の意味を有する：Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを意味し、ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、ＨＡＴＵは、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【００８２】
上記の式で示される化合物およびそれらを含む組成物はキナーゼ阻害活性を有するため、キナーゼの作用の調節において有用であり、さらにキナーゼの影響を受ける病気または状態の治療および／または予防において有用である。上記の式および組成物は、インビトロにおいて細胞中で、または、インビボにおいて生体内の細胞中で、キナーゼの作用を調節する（例えば、それらに影響を与える、または、それらを阻害する）ために用いることができる。具体的には、一実施態様において、キナーゼの作用を阻害する方法が提供され、本方法は、有効阻害量の式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を、媒体（例えば分析媒体）に適用すること、または、インビトロにおいて細胞中で、または、インビボにおいて生体内の細胞中で、細胞と接触させることを含む。その他の好ましい実施態様において、このようにして阻害されるキナーゼは、ｒｈｏキナーゼである。
【００８３】
式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩで示される化合物は、細胞中で、組織中で、または被検者（例えばヒト）体内でキナーゼを阻害する方法で用いられ、本方法は、キナーゼを阻害するのに有効な量の１種またはそれより多くの本発明の化合物と細胞を接触させることを含む。一実施態様において、本化合物は、医薬的に許容される組成物中で投与され、例えば医薬的に許容されるキャリアー中で、または、医薬的に許容されるキャリアーと共に投与される。
【００８４】
その他の実施態様において、本発明の化合物は、細胞中でキナーゼの作用を調節する方法で用いられ、本方法は、細胞中でキナーゼの作用を調節するのに有効な量の１種またはそれより多くの式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩで示される化合物と細胞を接触させることを含む。一実施態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される組成物中で投与され、例えば医薬的に許容されるキャリアー中で、または、医薬的に許容されるキャリアーと共に投与される。
【００８５】
本発明の化合物が有用な可能性がある病気または状態の治療または予防としては、キナーゼ活性に関連する病気または状態、または、キナーゼの影響を受けた病気または状態のいずれかが挙げられる。これらのタイプの病気の例としては、網膜の劣化、緑内障、心臓血管疾患、および、癌が挙げられる。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、１種またはそれより多くの追加の治療剤と共に投与されてもよい。適切な追加の治療剤としては、これらに限定されないが、ベータブロッカー、アルファ−アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作動薬、または、エピネフリン化合物が挙げられる。
【００８７】
ベータブロッカー：これらは、房水の生産を減少させる。例としては、レボブノロール（ベタガン（Ｂｅｔａｇａｎ））、チモロール（ベチモール（Ｂｅｔｉｍｏｌ）、チモプティック（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ））、ベタキソロール（ベトプティック）、および、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）（オプティプラノロール（ＯｐｔｉＰｒａｎｏｌｏｌ））が挙げられる。
【００８８】
アルファ−アゴニスト：これらは、房水の生産を減少させ、排水を増加させる。例としては、アプラクロニジン（アイオピジン（Ｉｏｐｉｄｉｎｅ））、および、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）（アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ））が挙げられる。
【００８９】
炭酸脱水酵素阻害剤：これらもまた、房水の生産を減少させる。例としては、ドルゾラミド（トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ））、および、ブリンゾラミド（エイゾプト（Ａｚｏｐｔ））が挙げられる。
【００９０】
プロスタグランジン様化合物：これらの点眼剤は、房水の流出を増加させる。例としては、ラタノプロスト（キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ））、ビマトプロスト（ルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ））、および、トラボプロスト（トラバタン（Ｔｒａｖａｔａｎ））が挙げられる。
【００９１】
縮瞳薬またはコリン作動薬：これらもまた、房水の流出を増加させる。例としては、ピロカルピン（イソプト・カルピン（Ｉｓｏｐｔｏ  Ｃａｒｐｉｎｅ）、ピロピン（Ｐｉｌｏｐｉｎｅ））、および、カルバコール（イソプト・カルバコール（Ｉｓｏｐｔｏ  Ｃａｒｂａｃｈｏｌ））が挙げられる。
【００９２】
エピネフリン化合物：またこれらの化合物、例えばジピベフリン（プロピン（Ｐｒｏｐｉｎｅ））も、房水の流出を増加させる。
【００９３】
追加の治療剤または物質は、本発明の化合物と同時に投与してもよいし、または、連続的に投与してもよい。連続的な投与は、本発明の化合物より前の投与、または、その後の投与を含む。いくつかの実施態様において、追加の治療剤または物質は、本発明の化合物として同じ組成物中で投与することができる。その他の実施態様において、追加の治療剤と本発明の化合物との投与の間に時間のインターバルがあってもよい。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物と共に追加の治療剤を投与することは、より長い期間にわたり投与するために、その他の治療剤の用量をより少なくすることを可能にすると予想される。
【００９５】
本発明の化合物は、様々な塩または溶媒和物の形態で得ることもできる。このような塩として、生理学的に許容できる塩、または、原材料として利用可能な塩が用いられる。
【００９６】
組成物には、本発明の化合物の１種またはそれより多くのアイソフォームが含まれていてもよい。ラセミ化合物が存在する場合、それぞれのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、別々に用いてもよいし、または、それらは、どのような比率で組み合わされていてもよい。互変異性体が存在する場合、すべての可能な互変異性体が、具体的に考慮される。
【００９７】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、慣用の方法で、１種またはそれより多くの生理学的に許容できるキャリアーまたは賦形剤を用いて製剤化することができる。従って、本化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物は、例えば固体を投与することによる投与用に、点眼剤用に、外用のオイルベースの配合で、注射用に、吸入法用に（口または鼻のいずれかを介して）、インプラント用に、または、経口用に、口腔内用に、非経口用に、または、直腸内投与用に製剤化することができる。技術および配合は、一般的には「Remington’s Pharmaceutical Sciences」（Meade Publishing Co.，ペンシルバニア州イーストン）を参照することができる。
【００９８】
本発明の化合物（構成要素Ａ）が投与されると予想される経路、および、組成物の形態によって、用いようとするキャリアー（構成要素Ｂ）のタイプが決定されると予想される。本組成物は様々な形態であってもよく、例えば、全身投与（例えば経口、直腸、鼻、舌下、口腔内、インプラントまたは非経口）、または、外用投与（例えば、皮膚、眼への局所的な適用、リポソーム送達系、または、イオン導入）に適切な形態であってもよい。
【００９９】
全身投与のためのキャリアーは、典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）保存剤、ｋ）滑剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせ、および、その他のもののうち少なくとも１種を含む。全身投与用組成物において、あらゆるキャリアーが任意に含まれていてもよい。
【０１００】
成分ａ）は、希釈剤である。固体の投薬形態のための適切な希釈剤としては、糖類、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース、および、スクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；および、ソルビトールが挙げられる。全身投与用または外用組成物における成分ａ）の量は、典型的には、約５０〜約９０％である。
【０１０１】
成分ｂ）は、潤滑剤である。固体の投薬形態のための適切な潤滑剤としては、固体の潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ならびにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウム；および、液体潤滑剤、例えばポリエチレングリコール、ならびに、植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および、カカオ油が挙げられる。全身投与用または外用組成物における成分ｂ）の量は、典型的には、約５〜約１０％である。
【０１０２】
成分ｃ）は、結合剤である。固体の投薬形態のための適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；スターチ、例えばコーンスターチ、および、馬鈴薯デンプン；ゼラチン；トラガカント；および、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、および、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身投与用組成物中の成分ｃ）の量は、典型的には、約５〜約５０％であり、眼への固体投与の形態の場合は、９９％以下である。
【０１０３】
成分ｄ）は、崩壊剤である。固体の投薬形態のための適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、粘土、および、イオン交換樹脂が挙げられる。全身投与用または外用組成物における成分ｄ）の量は、典型的には、約０．１〜約１０％である。
【０１０４】
固体の投薬形態のための成分ｅ）は、着色剤であり、例えばＦＤ＆Ｃ色素である。用いられる場合、全身投与用または外用組成物における成分ｅ）の量は、典型的には、約０．００５〜約０．１％である。
【０１０５】
固体の投薬形態のための成分ｆ）は、香味料であり、例えばメントール、ペパーミント、および、果実フレーバーである。全身投与用または外用組成物で用いられる場合、成分ｆ）の量は、典型的には、約０．１〜約１．０％である。
【０１０６】
固体の投薬形態のための成分ｇ）は、甘味料であり、例えばアスパルテーム、および、サッカリンである。全身投与用または外用組成物における成分ｇ）の量は、典型的には、約０．００１〜約１％である。
【０１０７】
成分ｈ）は、抗酸化剤であり、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、および、ビタミンＥである。全身投与用または外用組成物における成分ｈ）の量は、典型的には、約０．１〜約５％である。
【０１０８】
成分ｊ）は、保存剤であり、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、および、安息香酸ナトリウムである。全身投与用または外用組成物における成分ｊ）の量は、典型的には、約０．０１〜約５％である。
【０１０９】
固体の投薬形態のための成分ｋ）は、滑剤であり、例えば二酸化ケイ素である。全身投与用または外用組成物における成分ｋ）の量は、典型的には、約１〜約５％である。
【０１１０】
成分ｍ）は、溶媒であり、例えば水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化されたヒマシ油、アルコール、例えばエタノール、および、リン酸緩衝溶液である。全身投与用または外用組成物における成分ｍ）の量は、典型的には、約０〜約１００％である。
【０１１１】
成分ｎ）は、懸濁化剤である。適切な懸濁化剤としては、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））ＲＣ−５９１（ＦＭＣ社（ペンシルベニア州フィラデルフィア）製）、および、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身投与用または外用組成物における成分ｎ）の量は、典型的には、約１〜約８％である。
【０１１２】
成分ｏ）は、界面活性剤であり、例えばレシチン、ポリソルベート８０、および、ラウリル硫酸ナトリウム、および、アトラス・パウダー社（Ａｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，デラウェア州ウィルミントン）製のトウィーン（ＴＷＥＥＮＳ（登録商標））である。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，５８７〜５９２頁；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，１９７５，３３５〜３３７頁；および、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，北米版，２３６〜２３９頁で開示されたものが挙げられる。全身投与用または外用組成物における成分ｏ）の量は、典型的には、約０．１％〜約５％である。
【０１１３】
全身投与用組成物における構成要素ＡおよびＢの量は、製造された全身投与用組成物のタイプ、構成要素Ａとして選択された具体的な誘導体および構成要素Ｂの成分に応じて様々であると予想されるが、一般的に、系の組成は、０．０１％〜５０％の構成要素Ａ、および、５０〜９９．９９％の構成要素Ｂを含む。
【０１１４】
非経口投与用組成物は、典型的には、Ａ）０．１〜１０％の本発明の化合物の、および、Ｂ）９０〜９９．９％のキャリアーを含み、ここでこのキャリアーは、ａ）希釈剤およびｍ）溶媒を含む。一実施態様において、構成要素ａ）は、プロピレングリコールを含み、ｍ）は、エタノールまたはオレイン酸エチルを含む。
【０１１５】
経口投与用組成物は、様々な投薬形態を有していてもよい。例えば、固体の形態としては、錠剤、カプセル、顆粒、および、バルクの粉末が挙げられる。これらの経口用製剤は、安全かつ有効な量の構成要素Ａ）を含み、一般的には少なくとも５％、より具体的には約２５％〜約５０％の構成要素Ａ）を含む。経口投与用組成物は、約５０〜約９５％の構成要素Ｂ）を含み、より具体的には約５０〜約７５％を含む。
【０１１６】
錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶性コーティング錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または、複数圧縮された錠剤であってもよい。錠剤は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｋ）滑剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む構成要素Ｂキャリアーとを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、および、セルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、スターチ、ゼラチン、および、スクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸、および、クロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および、タルクが挙げられる。具体的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ色素であり、これは、外観見かけのために添加することができる。チュアブル錠は、好ましくは、ｇ）甘味料、例えばアスパルテーム、および、サッカリン、または、ｆ）香味料、例えばメントール、ペパーミント、果実フレーバーまたはそれらの組み合わせを含む。
【０１１７】
カプセル（インプラント、持続放出および徐放製剤を含む）は、典型的には、ゼラチンを含むカプセル中に、構成要素Ａと、１種またはそれより多くの上記で開示されたａ）希釈剤を含むキャリアーとを含む。顆粒は、典型的には構成要素Ａを含み、好ましくは、流れ特性を改善するために、ｋ）滑剤（例えば二酸化ケイ素）をさらに含む。インプラントは、生分解性タイプであってもよいし、または、非生分解性タイプであってもよい。インプラントは、あらゆる既知の生体適合性の配合を用いて製造することができる。
【０１１８】
経口用組成物用キャリアー中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない味、コストおよび貯蔵性のような二次的な考察によって決まる。当業者であれば、どのようにして余計な実験を行うことなく適切な成分を選択するかを理解しているものと思われる。
【０１１９】
また固体組成物は、望ましい作用を延長させるために、望ましい適用部位の近くで、または、様々なポイントおよび回数で構成要素Ａが消化管中で放出されるように、従来の方法で、典型的にはｐＨまたは時間依存性のコーティングでコーティングされていてもよい。このようなコーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））コーティング（ローム・アンド・ハース社（ドイツ，ダルムシュタット）より入手可能）、ワックス、および、セラックからなる群より選択される１種またはそれより多くの構成要素を含む。
【０１２０】
また経口投与のための組成物は、液体の形態を有していてもよい。例えば、適切な液体の形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性の顆粒から再溶解した溶液、非発泡性の顆粒から再溶解した懸濁液、発泡性の顆粒から再溶解した発泡性の調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与用組成物は、典型的には、構成要素Ａと、構成要素Ｂ、すなわち、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｊ）保存剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤、および、ｏ）界面活性剤からなる群より選択される成分を含むキャリアーとを含む。経口用の液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、および、ｇ）甘味料からなる群より選択される１種またはそれより多くの成分を含む。
【０１２１】
対象の化合物の全身への送達を達成するのに有用なその他の組成物としては、舌下、口腔内、および、鼻への投薬形態が挙げられる。このような組成物は、典型的には、１種またはそれより多くの可溶性の充填剤を含み、このような充填剤としては、例えばａ）希釈剤、例えばスクロース、ソルビトール、および、マンニトール；および、ｃ）結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。このような組成物は、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、および、ｋ）滑剤をさらに含んでいてもよい。
【０１２２】
本発明の一実施態様において、本発明の化合物は外用投与される。目に局所的に適用することができる外用組成物は、当業界でよく知られているあらゆる形態が可能であり、その形態の例としては、これらに限定されないが、固体、ゲル化可能なドロップ、スプレー、軟膏、または、目の結膜嚢またはその他の適切な場所に置かれた持続放出または非持続放出性のユニットが挙げられる。
【０１２３】
皮膚に局所適用することができる外用組成物は、あらゆる形態が可能であり、このような形態としては、例えば、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さないタイプ（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）および洗い流すタイプ（ｒｉｎｓｅ−ｏｕｔ）のヘアーコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚用パッチ剤などが挙げられる。外用組成物は、構成要素Ａ、上述の本化合物と、構成要素Ｂ、キャリアーとを含む。外用組成物のキャリアーは、好ましくは、本化合物の目への侵入を補助するものである。構成要素Ｂは、１種またはそれより多くの任意の構成要素をさらに含んでいてもよい。
【０１２４】
本発明に係る化合物の有効量は、治療される具体的な状態、治療される患者の年齢および身体的な状態、状態の重症度、治療の持続時間、同時に行われる治療の性質、投与経路、利用されている具体的な医薬的に許容されるキャリアー、ならびに、担当医の知見および経験の範囲内の同様の要因に応じて様々であると予想される。例えば、全身投与のための本発明の化合物の有効量は、１日あたり、約０．０１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約１〜約５０μｇ／ｋｇ体重である。経皮の場合の投与量は、当業者によく知られた薬物動態学および経皮用製剤の技術に基づいて、類似の血清または血漿濃度が達成されるように設計されると予想される。全身投与の場合の血漿濃度は、０．０１〜１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲であることが期待される。これらの投与量は１日の投与速度に基づいているが、本発明の化合物はまたその他のインターバルで投与してもよく、例えば１日２回、週２回、週１回、または、月１回で投与してもよい。当業者であれば、その他の投与インターバルの場合の適切な有効量を計算することができるものと思われる。
【０１２５】
本発明の化合物は、眼圧を減少させる、または、小さくする方法において有用である。本発明の化合物は、治療が必要な被検者に、眼圧を減少させるのに有効な量で投与することができる。従って、これらの化合物は、緑内障の治療において有用である。緑内障を治療するために好ましい投与経路は外用である。
【０１２６】
外用組成物における各構成要素の正確な量は、様々な要因に依存する。外用組成物に添加される構成要素Ａの量は典型的にはナノモル（ｎＭ）単位で示される構成要素ＡのＩＣ５０に依存する。例えば医薬品のＩＣ５０が１ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、約０．００１〜約０．３％と予想される。医薬品のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、構成要素Ａの量）は、約０．０１〜約１％と予想される。医薬品のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、約０．１〜約１０％と予想される。医薬品のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、１〜１００％と予想され、好ましくは５％〜５０％と予想される。構成要素Ａの量が上記で特定した範囲を外れている（すなわち、それより低い）場合、治療有効性は減少する可能性がある。当業者であれば、ＩＣ５０をどのようにを計算して理解するかについて認識しているものと思われる。１００％から差し引いた本組成物の残りの量は、構成要素Ｂである。
【０１２７】
構成要素Ａと共に用いられるキャリアーの量は、医薬品の単位用量ごとの投与にとって実用的な量の組成物を提供するするのに十分な量である。本発明の方法において有用な投薬形態を製造するための技術および組成は、以下の参考文献で説明されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，９章および１０章，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編集（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；および、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第２版（１９７６）。
【０１２８】
構成要素Ｂは、単一の成分を含んでいてもよいし、または、２種またはそれより多くの成分の組み合わせを含んでもよい。外用組成物において、構成要素Ｂは、外用キャリアーを含む。適切な外用キャリアーは、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一官能性のアルコール、対称な構造のアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、ミネラルオイル、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどからなる群より選択される１種またはそれより多くの成分を含む。より具体的には、皮膚適用のためのキャリアーとしては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、および、水が挙げられ、さらにより具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一官能性のアルコール、および、対称な構造のアルコールである。
【０１２９】
外用組成物のキャリアーは、ｑ）エモリエント剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶媒、ｔ）潤滑剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）芳香剤、ｘ）顔料、および、ｙ）保存剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの成分をさらに含んでいてもよい。
【０１３０】
成分ｑ）は、エモリエント剤である。皮膚ベースの外用組成物における成分ｑ）の量は、典型的には、約５〜約９５％である。適切なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、ミネラルオイル、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、および、それらの組み合わせが挙げられる。皮膚用の具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、および、ポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１３１】
成分ｒ）は、噴射剤である。外用組成物における成分ｒ）の量は、典型的には、約０〜約９５％である。適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、および、それらの組み合わせが挙げられる。
【０１３２】
成分ｓ）は、溶媒である。外用組成物における成分ｓ）の量は、典型的には、約０〜約９５％である。適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、および、それらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール、および、ホモトピックなアルコールが挙げられる。
【０１３３】
成分ｔ）は、潤滑剤である。外用組成物における成分ｔ）の量は、典型的には、０〜９５％である。適切な潤滑剤としては、グリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、および、それらの組み合わせが挙げられる。具体的な潤滑剤としては、グリセリンが挙げられる。
【０１３４】
成分ｕ）は、増粘剤である。外用組成物における成分ｕ）の量は、典型的には、約０〜約９５％である。
【０１３５】
成分ｖ）は、粉末である。外用組成物における成分ｖ）の量は、典型的には、０〜９５％である。適切な粉末としては、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、スターチ、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、および、それらの組み合わせが挙げられる。眼へ適用するために、具体的な粉末としては、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、および、ポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲルを投与する眼用製剤の場合、ポリアクリル酸ナトリウムを用いてもよい。
【０１３６】
成分ｗ）は、芳香剤である。外用組成物における成分ｗ）の量は、典型的には、約０〜約０．５％であり、具体的には、約０．００１〜約０．１％である。眼へ適用する場合、典型的には芳香剤は使用しない。
【０１３７】
成分ｘ）は、顔料である。皮膚に適用するのに適切な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠箔顔料、および、それらの混合物が挙げられる。本発明において有用な無機顔料としては、参照番号ＣＩ７７，８９１の色指数でコードされた、ルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン；参考番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２および、７７，４９１でコードされた、黒色、黄色、赤色および褐色酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；群青（ＣＩ７７，００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；クロム水和物（ＣＩ７７，２８９）；および、フェリックブルー（ｆｅｒｒｉｃ  ｂｌｕｅ）（ＣＩ７７，５１０）、および、それらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１３８】
本発明において有用な有機顔料およびレーキとしては、Ｄ＆Ｃレッド番号１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃレッド番号９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃレッド番号２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃオレンジ番号４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃオレンジ番号５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃレッド番号２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃレッド番号１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃレッド番号７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃレッド番号６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃイエロー番号５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃレッド番号３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃオレンジ番号１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃイエロー番号６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃレッド番号３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃレッド番号３（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）がベースの色素またはレーキ、および、それらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１３９】
本発明において有用な真珠箔顔料としては、白色の真珠箔顔料、例えば酸化チタンでコーティングされた雲母、オキシ塩化ビスマス、色付きの真珠箔顔料、例えば酸化鉄を含むチタニウムマイカ、フェリックブルーを含むチタニウムマイカ、酸化クロムなど、上述したタイプの有機顔料を含むチタニウムマイカ、同様にオキシ塩化ビスマスがベースのもの、および、それらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。外用組成物における顔料の量は、典型的には、約０〜約１０％である。眼へ適用する場合、顔料は、一般的には使用されない。
【０１４０】
特に本発明の好ましい実施態様において、典型的には、構成要素ＡおよびＢ（キャリアー）、例えば純水、ならびに、ｙ）糖類または糖アルコール、例えばデキストラン、具体的にはマンニトール、および、デキストラン７０、ｚ）セルロースまたはそれらの誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、および、ｃｃ）ｐＨを調節する添加剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの成分を含む眼に投与するための外用医薬組成物が製造される。
【０１４１】
眼に投与するための外用医薬組成物に使用するのに適したｚ）セルロース誘導体の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、および、ジヒドロキシプロピル−メチルセルロースが挙げられ、具体的には、ジヒドロキシプロピル−メチルセルロースが挙げられる。
【０１４２】
眼に投与するための外用医薬組成物に使用するのに適したａａ）塩の例としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウムおよびリン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４３】
ｃｃ）ｐＨを調節する添加剤の例としては、眼に投与するための外用医薬組成物のｐＨを５．０〜７．５に調節するのに十分な量でのＨＣｌまたはＮａＯＨが挙げられる。
【０１４４】
構成要素Ａは、キット中に含まれていてもよく、このようなキットは、構成要素Ａ、上述の全身投与または外用組成物またはその両方；および、情報、説明書またはその両方を含み、このようなキットを使用することによって、哺乳動物（具体的にはヒト）の美容的および医学的な状態の治療が提供されると予想される。情報および説明書は、文章、画像などの形態またはその両方であってもよい。加えて、または、その代わりに、本キットは、医薬品、組成物またはその両方；および、医薬品または組成物の適用方法、好ましくは哺乳動物（例えばヒト）における美容的および医学的な状態を治療または予防することの利点に関する情報、説明書またはその両方を含んでもよい。
【０１４５】
以下の説明に役立つ例で本発明をさらに説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４６】
以下の実施例で、ベータ−およびガンマ−アミノイソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物の具体的な製造手法を説明する。
【０１４７】
すべての温度はセ氏度で示す。試薬および出発原料は、商業的な供給源から購入するか、または、以下の公開された文献の手法に従って製造した。
【０１４８】
特に他の規定がない限り、適切な場合、本化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解させて、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）のシリンジフィルターでろ過することによってＨＰＬＣ精製を行った。続いてこの溶液を、例えば５０ｍｍのバリアン（Ｖａｒｉａｎ）・ダイナマックスＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ）の２１．４ｍｍマイクロソーブ・ガード−８Ｃ８（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８Ｃ８）カラムを用いて精製した。必要に応じて標的化合物のために、典型的な最初の４０〜８０％ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの溶出混合物を選択した。この最初の勾配を０．５分維持し、続いて５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分維持し、その後に再度平衡化して最初の開始時の勾配に戻した。典型的な総稼働時間は、８分間であった。得られた分画を解析し、必要に応じて合わせて、続いて蒸発させて、精製材料を得た。
【０１４９】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン・イノーバ６００ＭＨｚ（１Ｈ）ＮＭＲスペクトロメーター、バリアン・イノーバ５００ＭＨｚ（１Ｈ）ＮＭＲスペクトロメーター、バリアン・マーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００ＭＨｚ（１Ｈ）ＮＭＲスペクトロメーター、または、バリアン・マーキュリー２００ＭＨｚ（１Ｈ）ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで記録した。すべてのスペクトルは、指定された溶媒中で決定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場、ｐｐｍで報告したが、化学シフトは、１Ｈ  ＮＭＲに関してそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンのピークを参照とした。プロトン間結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０１５０】
アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２６９５ＨＰＬＣ、および、２４８７二重波長ＵＶ検出器を備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ  ＭＳ  ＥＳＩ装置を用いて分析用ＬＣＭＳスペクトルを得た。２５４および２３０ｎｍでスペクトルを解析した。サンプルを、ガードカラム（３．９×２０ｍｍ５μ）を備えた、または、備えていないウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８ ４．６×７５ｍｍ，３．５μカラムに通過させた。流速０．８ｍＬ／分で、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸、および、移動相Ｂ：ＡＣＮを用いて濃度勾配をかけた。以下に２種の濃度勾配を説明する：
【０１５１】
【表１】
0005643758.tif 000015
【０１５２】
ＭＳプローブの設定は、３８ｍＶのコーン電圧、および、２５０℃の脱溶媒温度とした。以下、これらの方法の改変法はいずれも記載しない。
【０１５３】
以下の製造で、中間体の製造手順、および、ベータ−またはガンマ−アミノイソキノリンアミド誘導体、または、置換ベンズアミド誘導体の製造方法を説明する。
【０１５４】
実施例１．ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）の製造
【０１５５】
【化１４】
0005643758.tif 000016
【０１５６】
ＴＨＦ中の（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦを滴下した。この溶液をそのままにして室温に温め、追加で２時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）を得た。
【０１５７】
実施例２．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）の製造
【０１５８】
【化１５】
0005643758.tif 000017
【０１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）に、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、および、ＴｓＣｌを添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）を得た。
【０１６０】
実施例３．ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）の製造
【０１６１】
【化１６】
0005643758.tif 000018
【０１６２】
ＤＭＳＯ中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）に、ＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃で２時間加熱した。この反応液を冷却し、ＮａＣｌ（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）を得た。
【０１６３】
実施例４．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４）の製造
【０１６４】
【化１７】
0005643758.tif 000019
【０１６５】
ＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）に、ＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃で４時間加熱した。この反応液を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４）を得た。
【０１６６】
実施例５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）の製造
【０１６７】
【化１８】
0005643758.tif 000020
【０１６８】
ピリジン中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加した。この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ／ＣＦｂＣｌｉ）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）を得た。
【０１６９】
実施例６．３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ６）の製造
【０１７０】
【化１９】
0005643758.tif 000021
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ溶液）を添加し、この溶液を８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ６）を得た。
【０１７２】
実施例７〜４０
市販の化合物、および、大部分は実施例１〜６に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物７〜１１、１３〜１６、１８〜２１および２５を製造し、化合物１２、１７、２２〜２４および２６〜４０を製造することができる。
【０１７３】
【表２】
0005643758.tif 000022
【０１７４】
【表３】
0005643758.tif 000023
【０１７５】
実施例４１．メチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）の製造
【０１７６】
【化２０】
0005643758.tif 000024
【０１７７】
ＭｅＯＨ中の２−（チオフェン−３−イル）酢酸に、０℃でＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。この溶液を３時間撹拌し、続いて数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋なメチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）を得た。
【０１７８】
実施例４２．メチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４２）の製造
【０１７９】
【化２１】
0005643758.tif 000025
【０１８０】
−７８℃に冷却したＴＨＦ中のメチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）に、ＬｉＨＭＤＳを添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。続いてヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムを直接添加し、この溶液をそのままにして０℃に温めた。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なメチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４２）を得た。
【０１８１】
実施例４３．３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３）の製造
【０１８２】
【化２２】
0005643758.tif 000026
【０１８３】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中のメチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４２）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１２時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜１５％２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）によって、純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３）を得た。
【０１８４】
実施例４４．３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４４）の製造
【０１８５】
【化２３】
0005643758.tif 000027
【０１８６】
ピリジン中の３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および、６−アミノイソキノリンを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドを得た。この純粋な化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させ、純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４４）を得た。
【０１８７】
実施例４５．メチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４５）の製造
【０１８８】
【化２４】
0005643758.tif 000028
【０１８９】
−７８℃に冷却したＴＨＦ中の純粋なメチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）に、ＬｉＨＭＤＳを添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。続いてＮ−（ブロモメチル）フタルイミドを直接添加し、この溶液をそのままにして０℃に温めた。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋なメチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４５）を得た。
【０１９０】
実施例４６．３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（Ｅ４６）の製造
【０１９１】
【化２５】
0005643758.tif 000029
【０１９２】
メチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノアート（Ｅ４５）に、６ＮのＨＣｌを添加し、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４６）を得た。
【０１９３】
実施例４７．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４７）の製造
【０１９４】
【化２６】
0005643758.tif 000030
【０１９５】
ジオキサン中のＢｏｃ２Ｏに、０℃で、１ＮのＮａＯＨ中の３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（Ｅ４６）の冷却した溶液（０℃）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で４時間撹拌した。この混合物をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４７）を得た。
【０１９６】
実施例４８．ｔｅｒｔ−ブチル３（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）の製造
【０１９７】
【化２７】
0005643758.tif 000031
【０１９８】
ピリジン中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４７）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および、６−アミノイソキノリンを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）を得た。
【０１９９】
実施例４９．３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４９）の製造
【０２００】
【化２８】
0005643758.tif 000032
【０２０１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４９）を得た。
【０２０２】
市販の化合物、および、大部分は実施例４１〜４９に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物５０および５２〜５４を製造し、ならびに、化合物５１および５５〜７２を製造することができる。
【０２０３】
【表４】
0005643758.tif 000033
【０２０４】
【表５】
0005643758.tif 000034
【０２０５】
実施例７３．ガンマアミノ酸系化合物（Ｅ７３）の製造
【０２０６】
【化２９】
0005643758.tif 000035
【０２０７】
ＴＨＦ中の（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４）に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦを滴下した。この溶液を室温に温め、追加で２時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ａ）を得た。
【０２０８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）の製造
【０２０９】
【化３０】
0005643758.tif 000036
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ａ）に、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰおよびＴｓＣｌを添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）を得た。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）の製造
【０２１２】
【化３１】
0005643758.tif 000037
【０２１３】
ＤＭＳＯ中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）に、ＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃で２時間加熱した。この反応液を冷却し、ＮａＣｌ（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）を得た。
【０２１４】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ７３Ｄ）の製造
【０２１５】
【化３２】
0005643758.tif 000038
【０２１６】
ＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ３）に、ＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃で４時間加熱した。この反応液を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、純粋な４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）を得た。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）の製造
【０２１８】
【化３３】
0005643758.tif 000039
【０２１９】
ピリジン中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）にＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および、６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）を得た。
【０２２０】
４−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩（Ｅ７３）の製造
【０２２１】
【化３４】
0005643758.tif 000040
【０２２２】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）にＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ溶液）を添加し、この溶液を８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、４−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩（Ｅ７３）を得た。
【０２２３】
実施例７４〜９３
実施例７３で示した一般的な方法を用いて、以下の化合物７４〜９３を、それに対応する６−アミノイソキノリンから合成することができる。
【０２２４】
【表６】
0005643758.tif 000041
【０２２５】
【表７】
0005643758.tif 000042
【０２２６】
実施例９４〜１１０
大部分は実施例７３に記載の手順を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物９４〜１１０を製造することができる。
【０２２７】
【表８】
0005643758.tif 000043
【０２２８】
【表９】
0005643758.tif 000044
【０２２９】
実施例１１１．２−メチル−４−ニトロベンズアミド（Ｅ１１１）の製造
【０２３０】
【化３５】
0005643758.tif 000045
【０２３１】
Ａｒ下でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁された２−メチル−４−ニトロ安息香酸に、ＤＭＦ、続いて塩化オキサリルを添加した。この反応液を室温で１．５時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解させ、この反応液をアンモニアガスで１５分間泡立てた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−メチル−４−ニトロベンズアミド（Ｅ１１１）を得た。
【０２３２】
実施例１１２．４−アミノ−２−メチルベンズアミド（Ｅ１１２）の製造
【０２３３】
【化３６】
0005643758.tif 000046
【０２３４】
Ａｒ下で、２−メチル−４−ニトロベンズアミド（Ｅ１１１）をＥｔＯＨに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この反応液をＨ２でポンプパージし、撹拌しながら室温で一晩そのままにした。触媒をろ過によって除去し、反応液を濃縮し、純粋な４−アミノ−２−メチルベンズアミド（Ｅ１１２）を得た。
【０２３５】
実施例１１３．４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）−２−メチルベンズアミド（Ｅ１１３）の製造
【０２３６】
【化３７】
0005643758.tif 000047
【０２３７】
ピリジン中の２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸にＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび４−アミノ−２−メチルベンズアミド（Ｅ１１２）を添加し、この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）−２−メチルベンズアミド（Ｅ１１３）を得た。
【０２３８】
実施例１１４．４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｅ１１４）の製造
【０２３９】
【化３８】
0005643758.tif 000048
【０２４０】
ピリジン中の２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸にＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および、４−アミノベンゾエートを添加し、この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｅ１１４）を得た。
【０２４１】
実施例１１５．４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）ベンズアミド（Ｅ１１５）の製造
【０２４２】
【化３９】
0005643758.tif 000049
【０２４３】
Ａｒ下でＤＭＦに溶解させた４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｅ１１４）、および、ホルムアミドを１００℃に加熱した。続いてＮａＯＭｅを添加し、この反応液を２時間加熱した。この反応液をＥｔＯＡｃと水とで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）ベンズアミド（Ｅ１１５）を得た。
【０２４４】
実施例１１６〜１２２
市販の化合物、および、大部分は実施例１１１〜１１５に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物１１６〜１２２を製造した：
【０２４５】
【表１０】
0005643758.tif 000050
【０２４６】
【表１１】
0005643758.tif 000051
【０２４７】
実施例１２３〜１３３
市販の化合物、および、大部分は実施例１１１〜１１５に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物１２５および１２７を製造し、および、化合物１２３〜１２４、１２６、および、１２８〜１３３を製造することができる。
【０２４８】
【表１２】
0005643758.tif 000052
【０２４９】
実施例１３４〜１８０
市販の化合物、および、大部分は実施例１１１〜１１５に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物１３４〜１８０を製造することができる。
【０２５０】
【表１３】
0005643758.tif 000053
【０２５１】
【表１４】
0005643758.tif 000054
【０２５２】
【表１５】
0005643758.tif 000055
【０２５３】
実施例１８１
市販の化合物、および、大部分は実施例１〜６に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物１８１〜１９５を製造した。
【０２５４】
【表１６】
0005643758.tif 000056
【０２５５】
実施例１８２
市販の化合物、および、大部分は実施例４１〜４９に記載の手法を用いて、さらに適切な出発原料で代用することによって、化合物１９６〜２０２を製造した。
【０２５６】
【表１７】
0005643758.tif 000057
【０２５７】
実施例１８３
慣用の方法によって眼圧を低くする外用医薬組成物が製造され、これは以下のように配合される：
【０２５８】
【表１８】
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【０２５９】
本発明に係る化合物は、ベータアミノ酸イソキノリルアミドとして用いられる。本組成物を目に１日１回外用投与すると、上記組成物は、緑内障に罹った患者の眼圧を減少させる。
【０２６０】
実施例１８４
本発明に係る３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ６）を用いて実施例１８３を繰り返す。１日２回液滴として投与した場合、上記組成物は眼圧を減少させ、神経保護薬として役立つ。
【０２６１】
実施例１８５。
【０２６２】
本発明に係るガンマアミノ酸イソキノリルアミドを用いて実施例１８３を繰り返す。１日２回液滴として投与した場合、上記組成物は眼圧を減少させる。
【０２６３】
実施例１８６
本発明に係るベンズアミドを用いて実施例１８３を繰り返す。１日２回液滴として投与した場合、上記組成物は実質的にアレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を軽減する。
【０２６４】
実施例１８７
本発明に係る３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４４）を用いて実施例１８３を繰り返す。必要に応じて液滴として投与した場合、上記組成物は、充血、発赤および目の炎症を減少させる。
【０２６５】
実施例１８８
本発明に係る３−アミノ−Ｎ−（５−クロロイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩を用いて実施例１８３を繰り返す。１日４回液滴として投与した場合、上記組成物は眼圧を減少させ、神経保護薬として役立つ。
【０２６６】
実施例１８９
本発明に係る３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（Ｅ４９）を用いて実施例１８３を繰り返す。１日２回液滴として投与した場合、上記組成物は眼圧を減少させる。
【０２６７】
実施例１９０
本発明に係る４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド）ベンズアミド（Ｅｌ１５）を用いて実施例１８３を繰り返す。１日２回液滴として投与した場合、上記組成物は眼圧とアレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を軽減する。
【０２６８】
参考例１．細胞ベースのブタ小柱網（ＰＴＭ）分析
ブタ目の前部を死後４時間以内に回収した。虹彩および毛様体を取り出し、小柱網細胞を非開胸食道抜去術（blunt dissection）によって回収した。細かく刻んだ小柱網組織を、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む１９９培地（Ｍｅｄｉｕｍ−１９９）中でコラーゲンでコーティングした６ウェルプレートに平板培養した。細胞が密集した状態で２回継代した後、１０％ＦＢＳを含む低グルコースＤＭＥＭに移した。第３継代と第８継代との間の細胞を用いた。
【０２６９】
標準的な培養条件下で化合物を試験する前の日に、細胞をフィブロネクチンでコーティングしたガラス製マルチウェルプレートに平板培養した。１％ＦＢＳを含むＤＭＥＭおよび１％ＤＭＳＯの存在下で化合物を細胞に添加した。最適と結論づけられた継続時間中、化合物を細胞とインキュベートし、培地と化合物を除去し、細胞を３％メタノール非含有のパラホルムアルデヒド中で２０分間固定した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回リンスし、細胞を、０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で２分間透過性にした。ＰＢＳでさらに２回洗浄した後、Ｆ−アクチンを、アレクサ−フルオロ（Ａｌｅｘａ−ｆｌｕｏｒ）４８８で標識されたファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。
【０２７０】
データを直線状のアクチン繊維の平均長さに変換し、ＤＭＳＯ処理したコントロール細胞（１００％）および５０μＭのＹ−２７６３２（０％）に合わせて標準化した。Ｙ−２７６３２は、これらの細胞においてアクチンの脱重合を引き起こすことがわかっているｒｈｏ−キナーゼ阻害剤である。
【０２７１】
参考例２．緑内障分析に関する薬理活性
緑内障に関する薬理活性は、対象の化合物の眼圧を減少させる能力が試験されるように設計された分析を用いて実証することができる。このような分析の例は、以下の参考文献（参照により本明細書に含める）で説明されている：Ｃ．Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，ａｎｄ  Ｕ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ，“Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １７−ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ２α  Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉ−ｇｌａｕｃｏｍａ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，３８（２）：２８９−３０４。
【０２７２】
本発明を詳細に、かつそれらの具体的な実施態様を参照しながら説明したが、当業者にとって、本発明の本質および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変をほどこすことができることは明らかであると予想される。