(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005583009.tif 000043
［式中、
Ｊは、
共有結合；
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
Ｗは、
水素原子、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して同一または相異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−（ここで、フェニルオキシは、非置換であるかまたはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｉ）（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｊ）窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいる３〜７員の環状残基（ここで、該環状残基は、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＮＯ2、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ2−Ｒ１５、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１５、
ｗ）−ＳＯn−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、
ｘ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、もしくは
ｙ）−Ｓｉ（Ｒ１６）（Ｒ１６）−Ｒ１２であるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択される０、１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む５または８員環を形成する（ここで、該環は、非置換であるか、またはＲ１４によって１、２、３または４回置換されている）、
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１２は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
ｅ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ2−Ｒ１５、−Ｓ−Ｒ１５、−ＳＯn−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、または窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１、２、３もしくは４個までのヘテロ原子を含んでいる３〜７員の環状残基（ここで、該環状残基は、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−、もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、または−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−、または
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールである］
の化合物、または式Ｉの化合物の立体異性体形態のすべて、または該立体異性体形態の混合物、或いは式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の製造方法であって、
該方法が、式II：
【化２】
0005583009.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ中に定義されている通りであり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｅ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｆ）−ＮＯ2、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＯＨ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｍ）−ＳＯn−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、または
ｎ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２である］
の化合物を、式III：
【化３】
0005583009.tif 000045
（式中、ＪおよびＷは、式Ｉ中に定義されている通りである）
の化合物と、パラジウム触媒、塩基、二座配位子およびプロトン性溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を生じさせ、そして式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩が望まれる場合、式Ｉの化合物をその生理学的に許容される塩に変換することを含み、
ここで、前記パラジウム触媒は、パラジウム（II）アセタート、ジクロロ−ビス−アセトニトリルパラジウム（II）、パラジウム（II）ブロミド、パラジウム（II）ヨージド、パラジウム（II）トリフルオロアセタート、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（II）クロリド１−［１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］パラジウムジクロリド、１−［１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）−ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム、および［１−［（１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウムからなる群より選択され、
前記塩基は、対イオンとしての金属との炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシド、および水酸化物からなる群より選択され、
前記二座配位子は、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］−エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−１−［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）−ベンゼン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］エーテル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−パラ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）ホスフィノ）−フェロセニル］−エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィン、２，２’−ビス［（２’，４’，６’−トリイソプロピル）ジシクロヘキシルホスフィノ］−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジ（３，５−キシリル）ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ−フェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、（１，１’−フェロセンジイル）フェニルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、（−）−（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルメチルエーテル、（＋）−（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルメチルエーテル、（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（Ｒ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−エチルアミン、または（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−エチルアミン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択され、
プロトン性溶媒は、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチル−３−ペンタノール、および３−エチル−３−ペンタノールからなる群より選択される、
上記製造方法。
【請求項２】
式Ｉの次の化合物：
Ｎ−（２−ヘプタ−１−イニル−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（２−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−（２−フェニルエチニル−フェニル）−アセトアミド、Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−フェニル］−アセトアミド、Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド、４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−安息香酸エステル、３−アセチルアミノ−４−ヘプタ−１−イニル−安息香酸メチルエステル、１−（４−ヘプタ−１−イニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン、１−（３−メトキシ−４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−エタノン、１−（４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン、１−［−４−（３、４−ジメトキシ−フェニルエチニル）−３−メトキシ−フェニル］−エタノン、１−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、１−シクロヘキシルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−ベンズアルデヒド、４−ヘプタ−１−イニル−ベンズアルデヒド、４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ベンズアルデヒド、４−ヘキサ−１−イニル−ベンゾニトリル、４−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル、４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ベンゾニトリル、［（４−ヘプタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル、［４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル、１−ヘプタ−１−イニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、２−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、１，２−ジメトキシ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンゼン、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン、１−クロロ−３−フルオロ−５−ヘプタ−１−イニル−ベンゼン、１−クロロ−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ベンゼン、４−（５−シアノ−ペンタ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、６−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イニル）−ナフタレン−２−カルボニトリルまたは６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ナフタレン−２−カルボニトリルの１種を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が炭酸カリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
二座配位子が、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンまたは１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式IIおよび式IIIの化合物の間の反応が、６０℃〜１５０℃の温度範囲内で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、価値のある製薬学的に活性な成分を製造するための中間体として有用である、式（Ｉ）：
【化１】
0005583009.tif 000002
（式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；ＪおよびＷは、下記に示されている意味を有する）の化合物の位置選択的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
この発明は、塩基、二座配位子(bidentate ligand)およびプロトン性溶媒の存在下でアリールトシラートおよび末端アルキンから出発する、多種多様な式（Ｉ）の多官能性置換アリール−１−アルキンの効率的、且つパラジウム触媒による位置選択的製造方法に関する。
【０００３】
アリール−１−アルキンは、キーとなる合成中間体としての重要な役割を演じる。式Ｉの中間体のアルキン部分は、酸または塩基または遷移金属の触媒の助けを借りるか、または借りないで、様々な求電子試薬または求核試薬と選択的に反応することができることは、本技術分野の当業者によく知られている。従って、アリール−１−アルキンは、例えば、インドール、ベンゾフラン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、イソキノリン Ｎ−オキシド、アセトフェノン、安息香酸、アリール−アルケニル、ナフタレン、シンノリン、クロメノン(chromenones)およびイソクマリン類のような、多種多様な他の化合物類の価値ある合成前駆体である。加えて、アリール−１−アルキンは、製薬学的に活性な成分としてよく知られており、そしていくつかの報告に、様々な生物学的標的に対する活性、およびいくつかのアリール−１−アルキンが、薬物として開発中であるか、または市販されているという事実が記載されている(非特許文献１；非特許文献２)。
【０００４】
アリール−１−アルキンの使用が、上で言及されている適用に限定されないことはもちろんである。例えば、アリール−１−アルキンは、農業的適用、例えば、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤および節足動物駆除剤として有用でありうるということはよく知られている。加えて、それらは、診断薬、液晶として、そしてポリマーで使用される。
【０００５】
アリール−１−アルキン製造のための合成レパートリーの中では、アリールおよびアルキン部分の間のＣ（ｓｐ）−Ｃ（ｓｐ２）結合の遷移金属触媒による形成が、これまで最も一般に使用されているストラティジーである(非特許文献３) 。この目的のためには、ハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートおよび有機金属アルキン（例えば、離散(discrete)亜鉛、スズ、ホウ素、銅、ケイ素の種類を含む）の間でのおびただしい数の遷移金属触媒クロスカップリング法が開発されてきた。こうした方法とは対照的に、前駆体としてのハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートおよびメタル化されていない末端アルキンを、パラジウム触媒、また場合により銅共触媒クロスカップリング（“園頭カップリング(Sonogashira coupling)”）することが、末端アルキンを事前に有機金属誘導体に変換させることなく使用することができるので、アリール−１−アルキンを構築するための最も有力な、そして簡単な方法のひとつであることが判明した。園頭反応の多数の利用にもかかわらず、アルキン成分のカップリングパートナーは、アリールヨージド、アリールブロミドであり、より最近ではアリールクロリドおよびアリールトリフラートでもある。
【０００６】
最近になって、アリールトシラートの使用が、Buchwald らによって報告された(非特許文献４) 。しかしながら、トルエン−４−スルホン酸４−シアノ−フェニルエステル、トルエン−４−スルホン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステルおよび５−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−イソフタル酸ジメチルエステルのたった三つの例が開示されたにすぎない。オルト置換アリールトシラートの方法は、何も述べられていなかった。更に、有毒な溶媒であるＣ２Ｈ５ＣＮが使用されており、アルキン成分を８時間にわたって反応混合物にゆっくり添加することが、報告されている収量を得るのに必要である。それ故、Ｃ２Ｈ５ＣＮを還流する場合に、触媒としてのＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、単座配位子としてのジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）および塩基としてのＣｓ２ＣＯ３を含んで、報告されている方法の範囲が非常に限定されているようである。
【０００７】
この言及した不利な点を、式Ｉのアリール−１−アルキンの直接的であり、触媒を用いて、緩和であり、汎用性のある、そして位置選択性合成によって避けることができることが今や見出された。この目的は、二座配位子、パラジウム触媒、塩基およびプロトン性溶媒の存在下で、式ＩＩのアリールトシラートおよび式ＩＩＩの末端アルキンから出発することによって達成される。
【０００８】
二座配位子を添加し、そしてプロトン性溶媒を使用すると、直ちに式Ｉの多種多様の置換アリール−１−アルキンの製造が可能になる。更に、今や長期間にわたって式ＩＩＩのアルキン成分をゆっくり加える必要はもはやない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】P. A. Philip, M. R. Mahoney, C. Allmer J. Thomas, H. C. Pitot, G. Kim, R. C. Donehower, T. Fitch, J. Picus， C. Erlichman, J. Clin. Oncol. 2006，19, 3069-3074
【非特許文献２】S. Veraldi， R. Caputo, A. Pacifico, K. Peris, R. Soda、 S. Chimenti, Dermatology 2006，212(3)，235-237
【非特許文献３】J. Tsuji Palladium in Organic Synthesis. Top. Organomet. Chem.; 2005， Vol. 14， Sringer Berlin
【非特許文献４】Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993-5996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
この発明は、式ＩＩＩの末端アルキンと式ＩＩのアリールトシラートから出発する、式（Ｉ）のアリール−１−アルキンの効率的で且つパラジウム触媒によるカップリング方法を提供し、従って、優れた時間および費用効果を有する新しい合成ルートを提供する。二座配位子を添加し、そしてプロトン性溶媒を使用すると、直ちに式Ｉの多種多様の置換アリール−１−アルキンの製造が可能になる。
【００１１】
この発明の有利な点は、式Ｉの化合物が置換アリール−１−アルキンの合成のための、触媒を用いる、緩和で且つ一般的な反応条件のもとで合成することができ、式ＩＩのアリールトシラートが、対応するフェノールから容易且つ安価に得ることができ、そして安定な、しばしば結晶固体であり、そして中間体を精製するのに便利である方法である。従って、この方法は極めて時間および費用効果的である。その上、その反応条件は、広範囲な官能基、および容易に利用可能かまたは更に商業上入手可能である多くの様々な出発物質に適合する。
【００１２】
【化２】
0005583009.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、従って、式Ｉ：
【化３】
0005583009.tif 000004
［式中、
Ｊは、
共有結合；
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
Ｗは、
水素原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して同一または相異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−（ここで、フェニルオキシは、非置換であるかまたはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは
四置換されている）、
ｉ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｊ）窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいる３〜７員の環状残基（ここで、該環状残基は、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＮＯ２、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ２−Ｒ１５、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１５、
ｗ）−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、
ｘ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、もしくは
ｙ）−Ｓｉ（Ｒ１６）（Ｒ１６）−Ｒ１２
であるか、または、
【００１５】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択される０、１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む５または８員環を形成する（ここで、該環は、非置換であるか、またはＲ１４によって１、２、３もしくは４回置換されている）、
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ
６）−アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１２は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、もしくはトリ置換されている）、ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（ここで、アリールは、非置換であるか、
または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
ｅ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、−ＣＦ３、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ２−Ｒ１５、−Ｓ−Ｒ１５、−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、または窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１、２、３または４個までのヘテロ原子を含んでいる３〜７員の環状残基（ここで、該環状残基は、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−、もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、または−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−、または
ｄ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリールである］
の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態のすべて、および／または任意の比率のこうした形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の製造方法であって、
【００１６】
該方法が、式ＩＩ：
【化４】
0005583009.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉ中に定義されている通りであり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
ｅ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＯＨ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｍ）−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、または
ｎ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２である］
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化５】
0005583009.tif 000006
（式中、ＪおよびＷは、式Ｉ中に定義されている通りである）
の化合物と、パラジウム触媒、塩基、二座配位子およびプロトン性溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を生じさせ、そして場合により式Ｉの化合物をその生理学的に許容される塩に変換することを含む方法に関する。
【００１７】
２）この発明は、また式Ｉ
［式中、
Ｊは、
共有結合;
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によって、モノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
【００１８】
Ｗは、
水素原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）；
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）；または
−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−（ここで、フェニルオキシは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｇ）フェニル（ここで、フェニルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｉ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、非置換であ
るか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている）、
ｊ）３〜７員の環状残基は、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから選択され、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−、トリ−もしくは四置換されている、
ｋ）Ｏ−ＣＦ３、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＮＯ２、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ２−Ｒ１５、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１５、
ｗ）−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、
ｘ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、もしくは
ｙ）−Ｓｉ（Ｒ１６）（Ｒ１６）−Ｒ１２であるか、または
【００１９】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってフェニル環（ここで、フェニル環は、非置換であるか、またはＲ１４によって置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、
水素原子、
−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１２は、互いに独立して同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−またはトリ置換されている）、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｄ）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、
ｅ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、−ＣＦ３、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１５）−ＳＯ２−Ｒ１５、−Ｓ−Ｒ１５、−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）、または３〜７員の環状残基（これは、上記に定義されている通りであり、そして、非置換であるか、または互いに独立してＲ１４によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）であり、
Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｓ−Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｃ）フェニルまたは
ｄ）−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、上記に定義されている通りである）であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
ｅ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＯＨ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２、
ｍ）−ＳＯｎ−Ｒ１５（ここで、ｎは、１または２である）、または
ｎ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２
である］
の化合物の製造方法に関する。
【００２０】
３）本発明は、また式Ｉ
［式中、
Ｊは、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−もしくはジ置換されている）、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１３によってモノ−もしくはジ−置換されている）またはチエニルであり、
Ｗは、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−もしくはジ−置換されている）、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ６によってモノ−もしくはジ−置換されている）またはピペリジニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、同一または相異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３によって１回置換されている）、
ｃ）フッ素、
ｄ）塩素、
ｅ）−ＣＦ３、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｇ）−Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
ｉ）−ＣＮ、
ｊ）−ＯＨ、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、もしくは
ｍ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１２であるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってフェニル環（ここで、フェニルは、非置換であるか、または−ＣＮによって置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１２は、互いに独立して、同一または相異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８であり、
Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一または相異なり、そして水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、同一または相異なり、そして水素原子またはメチルである］
の化合物の製造方法に関する。
【００２１】
４）本発明は、また式Ｉの化合物、
Ｎ−（２−ヘプタ−１−イニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−フェニルエチニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド、
４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−安息香酸エステル、
３−アセチルアミノ−４−ヘプタ−１−イニル−安息香酸メチルエステル、
１−（４−ヘプタ−１−イニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン、
１−（３−メトキシ−４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−エタノン、
１−（４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン、
１−［４−（３、４−ジメトキシ−フェニルエチニル）−３−メトキシ−フェニル］−エタノン、
１−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、
１−シクロヘキシルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、
１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、
４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−ベンズアルデヒド、
４−ヘプタ−１−イニル−ベンズアルデヒド、
４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ベンズアルデヒド、
４−ヘキサ−１−イニル−ベンゾニトリル、
４−（４−ピペリジン(pipreidin)−１−イル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル、
４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ベンゾニトリル、
［（４−ヘプタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル、
［４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル、
１−ヘプタ−１−イニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、
２−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、
１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン、
１、２−ジメトキシ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンゼン、
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン、
１−クロロ−３−フルオロ−５−ヘプタ−１−イニル−ベンゼン、
１−クロロ−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ベンゼン、
１−クロロ−３−フルオロ−５−ヘプタ−１−イニル−ベンゼン、
１−クロロ−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ベンゼン、
４−（５−シアノ−ペンタ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、
４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、
６−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イニル）−ナフタレン−２−カルボニトリルまたは
６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ナフタレン−２−カルボニトリル
の製造方法に関する。
【００２２】
この発明の方法において有用なプロトン性溶媒は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物、パラジウム触媒、塩基および二座配位子が溶解するか、または少なくとも部分的に溶解し、且つ適合性であり、そして方法条件のもとで化学的に不活性である溶媒でなければならず、そして不純物として酸素を含まない。
【００２３】
前記プロトン性溶媒の例としては：水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−トリフルオロメチル−２−プロパノール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、３−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、シクロプロピルメタノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールがある。ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノールが好ましい。最も好ましいのは、ｔ−ブタノールである。
【００２４】
この発明の方法において有用な塩基は、塩基性有機または無機化合物であり、そして使用されるパラジウムの触媒活性を阻害することなくプロトン受容体として作用する。こうした塩基の適切な種類には、例えば、対イオンとして適切な金属との炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシド、および水酸化物がある。炭酸塩およびリン酸塩は、この発明の方法において好ましい塩基である。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムおよび特にリン酸カリウムが好ましい塩基である。
【００２５】
この塩基は、通例、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして適度の過剰量で使用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして１．５〜４倍過剰である。この塩基は、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして３倍過剰で使用されるのが好ましい。
【００２６】
この発明の方法において有用なパラジウム触媒は、次の種類から選択することができる：Ｐｄ−アルカノアート、Ｐｄ−アルカノアート錯体、Ｐｄ−アセトナート、Ｐｄ−ハライド、Ｐｄ−ハライド錯体、Ｐｄ−ホスフィン錯体。代表的な例には、パラジウム（ＩＩ）アセタート、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタート、パラジウム（ＩＩ）ヘキサフルオロアセチルアセトナート、パラジウム（ＩＩ）ブロミド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）ヨージド、硝酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、ジクロロ−ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、パラジウム（ＩＩ）クロリド、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（ＩＩ）クロリド、アセタト（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、［（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］［エータ３−アリル］パラジウム（ＩＩ）ペルクロラート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体、［Ｐ，Ｐ’−１，３−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）プロパン］［Ｐ−１，３−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）、２−（ジメチルアミノ）フェロセン−１−イル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体、クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロ（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルアミン）−パラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］パラジウムジクロリド、［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］−［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム、［（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）−ホスフィノ−カッパＰ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−カッパＰ）フェロセン］［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウムが含まれるが、これらに���定されない（但しこの触媒は、配位子としてモノホスフィノ−ビフェニル誘導体を含まない）。好ましい触媒は、パラジウム（ＩＩ）アセタートおよび特にパラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタートである。
【００２７】
このパラジウム触媒は、通例、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして、０．１〜３０モルパーセントの範囲の量で使用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして、１〜９モルパーセントのパラジウム触媒である。
【００２８】
この方法において有用な配位子は、二座ホスフィン配位子であり、そして次の化合物：（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］−エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−１−［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）−ベンゼン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−パラ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(binaphyl)、４，５−ビス（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、２，２’−ビス［（２’，４’，６’−トリイソプロピル）ジシクロヘキシルホスフィノ］−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジ（３，５−キシリル）ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、（１，１’−フェロセンジイル）−フェニルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（��フェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、（−）−（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルメチルエーテル、（＋）−（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルメチルエーテル、（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（Ｒ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルアミン、（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルアミン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから選択することができるが、これらには限定されない。最も好ましくは、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンのような二座配位子を、特に、例えば、ジクロロ−ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ブロミド、パラジウム（ＩＩ）ヨージド、パラジウム（ＩＩ）アセタート、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）クロリドのようなホスフィンそのものを有していないパラジウム源と組み合わせて用いる。最も好ましい二座配位子は、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンである。
【００２９】
このホスフィン配位子は、通例、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして、０．１〜６０モルパーセントの範囲の量で使用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物のアリール−１−トシラートを基準にして、１〜１０モルパーセントのホスフィン配位子である。最も好ましくは、ホスフィン配位子は、１．５〜３の範囲で、特にパラジウム源に対して２．３の割合で使用される。
【００３０】
この方法は、６０℃〜１５０℃の温度範囲で行われる。有用な温度は、約７０℃〜１００℃である。通例、この方法は、空気を排除して、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気中で、大気圧下で行われる。この方法の時間は、３〜４８時間の範囲である。
【００３１】
それぞれの方法の進行は、例えば、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴、赤外スペクトロスコピー、および紫外部検出またはマススペクトロスコピーと組み合わせた高圧液体クロマトグラフィーのような本技術分野の当業者に知られている方法によってモニタリングすることができる。好ましくは、薄層シリカゲルクロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーと組み合わせた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が用いられる。
【００３２】
この発明の方法によって得られる化合物の有用な単離および精製手順は、例えば、カートリッジを含むセライトを通すろ過、水性ワークアップ、有機溶媒を用いる抽出、蒸留、結晶化、シリカ上のクロマトグラフィー、および順相または逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のように、本技術分野の当業者によく知られている。好ましい方法は、例証されているものを含むがこれらに限定されない。
【００３３】
本明細書中に特定して使用されているアルキルという用語は、飽和基および不飽和基を含み、後者の基は、ひとつまたはそれ以上、例えば、１個、２個または３個の二重結合および／または三重結合を含む。アルキル基が、例えば、アルキシオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基など、別の残基の置換基として出現する場合にも、こうした記載はすべて当てはまる。“−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル”または“−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン”の例は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、すべてのこうした残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルである。
【００３４】
不飽和アルキル残基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルもしくは１，３−ペンタジエニルのようなアルケニル残基、またはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）もしくは２−ブチニルのようなアルキニル残基である。アルキル残基は、また、それらが置換されている場合、不飽和でありうる。
【００３５】
“−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのように、環状アルキル残基が３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これらは置換および／または不飽和であってもよいと理解される。例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような不飽和環状アルキル基および不飽和シクロアルキル基は、任意の炭素原子を介して結合することができる。
【００３６】
“−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール”という用語は、環中に６〜１４個の炭素原子を含んでいる芳香族炭化水素ラジカルを意味するものと理解される。−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールラジカルの例は、フェニル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルであるナフチル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリルであるビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリルラジカル、ナフチルラジカルおよび、特に、フェニルラジカルが、好ましいアリールラジカルである。
【００３７】
“−（Ｃ４−Ｃ１４）−ヘテロアリール”という用語は、４〜１４個の環炭素原子の中でひとつまたはそれ以上が、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている単、二または三環式系を意味する。例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがある。
【００３８】
“１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状残基”という用語は、ヘテロ環の構造を意味し、これは、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導することができる。
【００３９】
３〜７員の単環式基は、任意の環炭素原子を介して結合することができ、そして窒素へテロ環の場合は、任意の適切な環窒素原子を介して結合することができる。すなわち、例えば、ピロリル残基は、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリルであることができ、ピロリジニル残基は、ピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであることができ、ピリジニル残基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであることができ、ピペリジニル残基は、ピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであることができる。フリルは、２−フリルまたは３−フリルであることができ、チエニルは、２−チエニルまたは３−チエニルであることができ、イミダゾリルは、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであることができ、１，３−オキサゾリルは、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イルまたは１，３−オキサゾール−５−イルであることができ、１，３−チアゾリルは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イルであることができ、ピリミジニルは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝６−ピリミジニル）または５−ピリミジニルであることができ、ピペラジニルは、ピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジン−２−イルであることができる。
【００４０】
“Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択される０、１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む５または８員環を形成する”という用語は、アゼピン、アジリン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、ジオキサジン、ジオキサゾール、［１，４］ジオキソカン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジンイミダゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサジリジン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾールピロール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テロラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアゾール、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導することができる残基を意味する。
【００４１】
ヘテロ環の前記に挙げた名前の多くが、不飽和または芳香族環式系の化学名であるという事実は、４〜１４員の単環または多環式基が、それぞれの不飽和環系からのみ誘導されうるということを意味しない。本明細書での名前は、単に環の大きさおよびヘテロ原子の数およびそれらの相関的位置に関する環系を述べる役目をしているに過ぎない。上記に説明したように、この４〜１４員の単環もしくは多環式基は、飽和しているか、または一部不飽和であるかまたは芳香族式であることができ、従って、前記に挙げたヘテロ環類自体からのみならず、それらの一部または完全に水素化したアナログすべて、そしてまた適用できる場合は、それらの高度に不飽和したアナログから誘導することができる。こうした基を誘導することができる、上記に挙げたヘテロ環の完全にまたは一部水素化したアナログの例としては、次のものを言及することができる：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、ペルヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、ペルヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【００４２】
“−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル”という用語は、一部または完全にフッ化されたアルキル−残基であり、これは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆのような残基から誘導することができる。
【００４３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素、または臭素であり、特に好ましくは、塩素または臭素である。
【００４４】
“トシラート(tosylate)”または“Ｔｏｓ”という用語は、ｐ−トルエンスルホン酸エステルあるいはｐ−トルエンスルホナートを意味する。
【００４５】
“トリフラート(triflate)”または“Ｔｆ”という用語は、トリフルオロ−メタンスルホン酸エステルあるいはトリフルオロメタンスルホナートを意味する。
【００４６】
“ノナフラート(nonaflate)”という用語は、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸エステルあるいは１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホナートを意味する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物中に存在する光学活性炭素原子は、互いに独立して、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。この式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態か、もしくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で（例えば、ラセミ体の形態で）存在することができる。この発明は、純粋なエナンチオマーおよびエンンチオマーの混合物ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式（Ｉ）の二つまたは二つより多い立体異性体の混合物を含んでなり、そして、それはこの混合物のすべての割合の立体異性体をすべて含む。式（Ｉ）の化合物が、Ｅ異性体またはＺ異性体（すなわち、シス異性体またはトランス異性体）として存在しうる場合には、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体ならびにすべての割合のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明は、また式（Ｉ）の化合物の互変異性形態をすべて含む。
【００４８】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフィーによって分離して個々の異性体にすることができる。ラセミ体は、例えば、キラル相上でのクロマトグラフィーによるか、または分割、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による、通例の方法によって分離して二つのエナンチオマーにすることができる。立体化学的に均一な式（Ｉ）の化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いるか、または立体選択的な反応条件を用いることによって得ることができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の製造において適用することができる通例の合成手順中で使用するための出発物質または構成成分は、本技術分野の当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは、商業上入手可能であるか、または文献中に述べられている。さもなければ、それらは、文献中に述べられている手順に準じて、容易に入手できる前駆体化合物から製造することができるか、またはこの出願に述べられている手順によるかまたは手順に準じて製造することができる。
【００５０】
更に、式（Ｉ）中の環系のアリール核の所望の置換基を得るためには、クロスカップリング方法の間に環系に導入される官能基は、化学的に修飾することができる。例えば、２の位置に、水素原子を持つアリール環は、また２−メチルアリール−１−アルキンをアリール−１−アルキン−２−カルボン酸に酸化し、次いで脱カルボキシル化することによるか、またはそれぞれの位置におけるエステル基を持つアリール−１−アルキンから得ることができる。例えば、２の位置のカルボン酸基および酢酸基は、カルボン酸の鎖延長のための通常の反応によってそれらのホモログに変換することができる。
【００５１】
特に、アリール環系に存在している基は、様々な方法によって修飾することができ、そしてすなわち、所望の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を得ることができる。例えば、ニトロ基を、所望の方法条件のもとか、または硫化物、亜ジチオン酸塩、錯体水素化物のような様々な還元剤によるか、もしくは触媒的水素化によって還元してアミノ基にすることができる。ニトロ基の還元は、また式（Ｉ）の化合物の合成の後の段階で行うこともでき、そしてニトロ基をアミノ基に還元することは、また、他の官能基に行われる方法と同時に行われてもよい（例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる場合、またはある基を水素化する場合）。アリール核中に存在するエステル基は、加水分解して、対応するカルボン酸にすることができ、これは、次いで活性化後、標準的な条件のもとでアミンまたはアルコールと反応させることができる。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えば、ベンジルオキシ基または他の容易に切断できるエーテル基は、切断してヒドロキシル基を生じさせることができ、これは、次いで様々な試薬、例えば、エーテル化剤またはヒドロキシル基を他の基に置き換えることを可能にする活性化剤と反応させることができる。硫黄を含んでいる基は、同様に反応させることができる。
【００５２】
この場合に官能基がアリール環に結合するという理由で、ある場合には、特に方法条件を順応させるか、または原則として変換方法中で使用できる様々な試薬から特定の試薬を選択するか、またはさもなければ、所望の変換を行うための特定の手段をとること、例えば、保護基手法を使用することが必要となりうる。
【００５３】
しかしながら、こうした場合に、適切な方法バリアントおよび方法条件を見出すことは、本技術分野の当業者になんの問題も引き起こさない。
【００５４】
式Ｉの化合物の製造中に、一般的に、それぞれの合成工程において、後に所望の官能基に変換する前駆体基の形で、望ましくない方法もしくは副反応を減少させるか、または防止する官能基を導入するか、または合成の課題に合っている保護基ストラティジーによって一時的に官能基をブロックすることは有利であるかあるいは必要でありうる。こうしたストラティジーは、本技術分野の当業者によってよく知られている。前駆体基の例として、シアノ基を挙げることができるが、これは、後の反応工程で、カルボン酸誘導体に変換することができるか、またはアミノメチル基に還元することができる。保護基は、または固相の意味を有し、そしてこの固相から切断することは、保護基を除去することを意味する。こうした手法を使用することは、本技術分野の当業者に知られている。例えば、フェノール類の水酸基は、保護基として役立つトリチル−ポリスチレン樹脂と結合することができ、そして、合成の後の段階でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによってこの分子をこの樹脂から切断する。
【００５５】
合成する間に、反応を加速、容易化、可能化するためにマイクロウェーブを利用して行うことは、有利であるか、または多くの場合に必要でさえありうる。こうした方法は、例えば、J. L. Krstenansky，I. Cotteril，Curr. Opin. Drug. Disc. & Development.，4(2000)，454によって述べられている。
【００５６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、生理学的に許容できる、特に製薬学的に利用できる塩である非毒性塩である。こうした酸性基、例えば、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および生理学的に許容される、テトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような第四級アンモニウムイオン、およびアンモニアとの酸付加塩ならびに生理学的に許容されるメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機アミンとの酸付加塩が含まれる。
【００５７】
式Ｉの化合物中に含まれる、例えば、アミノ基またはグアニジノ基である塩基性基は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸との酸付加塩、または例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩を形成する。同時に塩基性基および酸性基（例えば、グアニジノ基とカルボキシル基）を含んでいる式Ｉの化合物は、双性イオン（ベタイン類）としても存在することができ、これらは、この発明の範囲内に同様に含まれる。
【００５８】
式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、溶媒もしくは分散剤中で無機または有機の酸または塩基と結合させるか、または陽イオン交換もしくは陰イオン交換によって他の塩から、本技術分野の当業者に知られている慣用的な方法によって得ることができる。この発明は、また、低生理学的な許容性のために、薬物に直接使用するのに適切ではないが、例えば、式Ｉの化合物の更なる化学的修飾を行うための中間体としてか、または生理学的に許容される塩の製造のための出発物質として適切である式Ｉの化合物のすべて塩を含む。
【００５９】
本発明の更なる側面は、薬剤、診断薬、液晶、ポリマー、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤および節足動物駆除剤の製造のための本発明による方法によって製造される式Ｉの化合物の使用である。
【００６０】
更に、式Ｉの化合物は、例えば、置換基の導入または官能基の修飾によって式Ｉの化合物から得ることができる他の化合物、特に他の薬物活性成分の製造のための合成中間体として使用することができる。
【００６１】
この発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序は、下記に与えられている実施例中に概説されている。この発明の様々な側面のための説明および実際の手順が、両方とも適宜述べられている。次の実施例は、この発明を単に例証しているだけであって、この発明の範囲または趣旨の限定ではないことを意図している。本技術の当業者は、この実施例中に述べられている条件および方法の公知のバリエーションが、この発明の化合物を合成するのに使用することができるということを容易に理解するであろう。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６２】
実施例
略語：
アルゴン                                              Ａｒ
ｔｅｒｔ−ブチル                                      ｔＢｕ
ジベンジリデンアセトン                                ｄｂａ
ジクロロメタン                                        ＤＣＭ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン                  ＤＭＡＰ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン      ＤＰＰＦ
エチルアセタート                                      ＥｔＯＡｃ
高速原子衝撃                                          ＦＡＢ
高圧液体クロマトグラフィー                            ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー／質量分析                      ＬＣ−ＭＳ
室温（２１℃〜２４℃）                                ＲＴ
薄層クロマトグラフィー                                ＴＬＣ
１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン                                                  Ｃｙ−ＰＦ−ｔ−Ｂｕ
【００６３】
園頭クロスカップリング方法の一般的手順：
Ａｒ雰囲気のもとで、乾燥反応管に、式ＩＩのアリールトシラート（０．５ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフルオロアセタート（５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｃｙ−ＰＦ−ｔ−Ｂｕ（１９．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を充填した。次いでｔ−ＢｕＯＨ ２ｍＬを加え、引き続いて式ＩＩＩの１−アルキン（１ｍｍｏｌ）を添加した［実施例２９−３２の場合は、０．５５ｍｍｏｌが使用された］。式ＩＩＩのアルキンの添加を一挙にそして遅滞なく行った。この管をＡｒで再びパージし、密封し、そしてこの反応混合物を８５℃で、出発物質が消費されるまで加熱した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト（登録商標）パッドろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含んでいるフラクションを集め、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の式Ｉのアリール−アルキン生成物が生じた。
【００６４】
アリール−トシラートとベンゼン−スルホン酸アリールエステルの製造の一般的手順：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の所望のアリールアルコール（１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．５５ｍｍｏｌ）（またはベンゼンスルホニルクロリド）を、撹拌しながら連続的に加えた。この結果生じた溶液をＲＴで出発物質が消費されるまで撹拌した（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）。次いでこの反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮した。必要により、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、式ＩＩのスルホナート化合物が生じた。
【００６５】
実施例１：Ｎ−（２−ヘプタ−１−イニル−フェニル）−アセトアミド
【化６】
0005583009.tif 000007
この生成物は、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２；収量（９２ｍｇ，８０％）；1H NMR δ (CDCl3): 8.47 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (p, J = 7.11 Hz, 2H), 1.48-1.3 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z: 229。
【００６６】
実施例２：Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−フェニル）−アセトアミド
【化７】
0005583009.tif 000008
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよび１−エチニル−シクロヘキセンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１；収量（１１５ｍｇ，９６％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.39 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.9 (br
s, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 7H), 1.76-1.6 (m, 4H); LCMS m/z: 239。
【００６７】
実施例３：Ｎ−（２−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−アセトアミド
【化８】
0005583009.tif 000009
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよび３−エチニル−チオフェンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（４８ｍｇ，４０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.39 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); LCMS m/z: 241。
【００６８】
実施例４：Ｎ−（２−フェニルエチニル−フェニル）−アセトアミド
【化９】
0005583009.tif 000010
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよびエチニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（６０ｍｇ，５０％）；1H NMR δ (CDCl3): 8.39 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); LCMS m/z: 235。
【００６９】
実施例５：Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−フェニル］−アセトアミド
【化１０】
0005583009.tif 000011
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよび４−エチニル−フェニルアミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（４７ｍｇ，５０％）；１H NMR δ (CDCl3): 8.39 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 3.82 (b, 2H), 2.21 (s, 3H); LCMS m/z: 250。
【００７０】
実施例６：Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド
【化１１】
0005583009.tif 000012
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−アセチルアミノ−フェニルエステルおよびジエチル−プロパ−２−イニル−アミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８：２；収量（７３ｍｇ，６０％）；１H NMR δ (CDCl3): 8.47 (d, J = 8.52 Hz, 1H),
7.93 (br s, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.24 Hz, 1H),3.54 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.13 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.11 Hz, 6H); LCMS m/z: 244。
【００７１】
実施例７：４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−安息香酸エステル
【化１２】
0005583009.tif 000013
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、３−アセチルアミノ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−安息香酸メチルエステルおよびジエチル−プロパ−２−イニル−アミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２；収量（８５ｍｇ，５６％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.96 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.51 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.12 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.11 Hz, 6H); LCMS m/z: 302。
【００７２】
実施例８：３−アセチルアミノ−４−ヘプタ−１−イニル−安息香酸メチルエステル
【化１３】
0005583009.tif 000014
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、３−アセチルアミノ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−安息香酸メチルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２；収量（８０ｍｇ，５５％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.96 (d, J 1.51 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.57, J = 8.33 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (p, J = 7.16 Hz, 2H), 1.48-1.3 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.26 Hz, 3H); LCMS m/z: 287。
【００７３】
実施例９：１−（４−ヘプタ−１−イニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン
【化１４】
0005583009.tif 000015
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−２−メトキシ−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ １：１；収量（１１０ｍｇ，９０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.50-7.41 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.22 Hz, 2H), 1.5-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.13 Hz, 3H); LCMS m/z: 244。
【００７４】
実施例１０：１−（３−メトキシ−４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−エタノン
【化１５】
0005583009.tif 000016
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−２−メトキシ−フェニルエステルおよびペンタ−４−イニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ １：１；収量（９４ｍｇ，６４％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.5-7.41 (m, 3H), 7.44-7.18 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.5 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.17 Hz, 2H); LCMS m/z: 292。
【００７５】
実施例１１：１−（４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−メトキシ−フェニル）−エタノン
【化１６】
0005583009.tif 000017
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−２−メトキシ−フェニルエステルおよび１−エチニル−シクロヘキセンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ＤＣＭ；収量（１１４ｍｇ，９０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.53-7.41 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),
2.51 (s, 3H), 2.31-2.12 (dm, 4H), 1.73-1.57 (m, 4H); LCMS m/z: 254。
【００７６】
実施例１２：１−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニルエチニル）−３−メトキシ−フェニル］−エタノン
【化１７】
0005583009.tif 000018
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−２−メトキシ−フェニルエステルおよび４−エチニル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ＤＣＭ；収量（１２０ｍｇ，７７％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.55 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.25 Hz, J = 2.30 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.61 (s, 3H); LCMS m/z: 310。
【００７７】
実施例１３：１−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化１８】
0005583009.tif 000019
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステルおよびペンタ−４−イニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１４０ｍｇ，９７％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.66 (s, 1H), 7.61-7.7.49 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 2.79 (t, J = 7.15 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.11 Hz, 2H); LCMS m/z: 288。
【００７８】
実施例１４：１−シクロヘキシルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化１９】
0005583009.tif 000020
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステルおよびエチニル−シクロヘキサンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（８２ｍｇ，６５％）； δH (CDCl3): 7.67 (s, 1H), 7.61-7.7.49 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.04-1.30 (m, 10H); LCMS m/z: 252。
【００７９】
実施例１５：１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化２０】
0005583009.tif 000021
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステルおよび１−エチニル−シクロヘキセンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１０６ｍｇ，８５％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.6-7.7.49 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 4H); LCMS m/z: 250。
【００８０】
実施例１６：４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−ベンズアルデヒド
【化２１】
0005583009.tif 000022
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−ホルミル−フェニルエステルおよびペンタ−４−イニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ １：１；収量（１００ｍｇ，５８％）； 1H NMR δ (CDCl3): 9,98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.23 Hz, 2H); LCMS m/z: 248。
【００８１】
実施例１７：４−ヘプタ−１−イニル−ベンズアルデヒド
【化２２】
0005583009.tif 000023
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−ホルミル−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（６０ｍｇ，７０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 10,02 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.11 Hz, 2H), 1.48-1.3 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.20 Hz, 3H); LCMS m/z: 200。
【００８２】
実施例１８：４−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ベンズアルデヒド
【化２３】
0005583009.tif 000024
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−ホルミル−フェニルエステルおよび１−エチニル−シクロヘキセンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ １：１；収量（７１ｍｇ，６８％）； １H NMR δ (CDCl3): 9.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.31-6.27 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 4H); LCMS m/z: 210。
【００８３】
実施例１９：４−ヘキサ−１−イニル−ベンゾニトリル
【化２４】
0005583009.tif 000025
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−シアノ−フェニルエステルおよび１−オクチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（１００ｍｇ，９５％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.56 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 1.6 (p, J = 7.37 Hz, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.36 Hz, 3H); LCMS m/z: 211。
【００８４】
実施例２０：４−（４−ピペリジン−１イル−フェニルエチニル）−ベンゾニトリル
【化２５】
0005583009.tif 000026
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−シアノ−フェニルエステルおよび１−（４−エチニル−フェニル）−ピペラジンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１；収量（１３７ｍｇ，９６％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.61-7.51 (m, 4H), 7.4 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.73-153 (m, 6H); LCMS m/z 286。
【００８５】
実施例２１：４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ベンゾニトリル
【化２６】
0005583009.tif 000027
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−シアノ−フェニルエステルおよびジエチル−プロパ−２−イニル−アミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：４；収量（９５．４ｍｇ，９０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.58 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.16 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.15 Hz, 6H); LCMS m/z: 212。
【００８６】
実施例２２：［（４−ヘプタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル
【化２７】
0005583009.tif 000028
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−シアノメチル−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（９０ｍｇ，８５％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.4 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.14 Hz, 2H), 1.48-1.3 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.22 Hz, 3H), LCMS m/z: 207。
【００８７】
実施例２３：［４−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−フェニル）］−アセトニトリル
【化２８】
0005583009.tif 000029
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−シアノメチル−フェニルエステルおよびペンタ−４−イニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１；収量（６５ｍｇ，５０％）； １H NMR δ (CDCl3): 7.4 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 5H), 3.73 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.11 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.20 Hz, 2H); LCMS m/z: 259。
【００８８】
実施例２４：１−ヘプタ−１−イニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化２９】
0005583009.tif 000030
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１００ｍｇ，７８％）； １H NMR δ(CDCl3): 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.21 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.16 Hz, 2H), 1.48-1.3 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.22 Hz, 3H); LCMS m/z: 256。
【００８９】
実施例２５：２−（５−フェニル−ペンタ−１−イニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化３０】
0005583009.tif 000031
この生成物は、トルエン−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルおよびペンタ−４−イニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１４０ｍｇ，９３％）； １H NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.21 Hz, 2H); LCMS m/z: 300。
【００９０】
実施例２６：１−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化３１】
0005583009.tif 000032
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルおよび１−エチニル−シクロヘキセンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１１０ｍｇ，８３％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 6.28 (m, 1H), 2.17 (dm, 4H), 1.63 (dm, 4H); LCMS m/z: 266。
【００９１】
実施例２７：１、２−ジメトキシ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンゼン
【化３２】
0005583009.tif 000033
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルおよび４−エチニル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１４０ｍｇ，８７％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.52 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H); LCMS m/z: 322。
【００９２】
実施例２８：４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニルアミン
【化３３】
0005583009.tif 000034
この生成物は、トルエン−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルおよび４−エチニル−フェニルアミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１１１ｍｇ，８０％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.5 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H); LCMS m/z 277。
【００９３】
実施例２９：１−クロロ−３−フルオロ−５−ヘプタ−１−イニル−ベンゼン
【化３４】
0005583009.tif 000035
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸３−クロロ−５−フルオロ−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１１０ｍｇ，９８％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.16 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.12 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.22 Hz, 3H); LCMS m/z: 224。
【００９４】
実施例３０：１−クロロ−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ベンゼン
【化３５】
0005583009.tif 000036
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸３−クロロ−５−フルオロ−フェニルエステルおよびエチニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（１１０ｍｇ，９８％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.51 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8.35 Hz, 1H); LCMS m/z: 230。
【００９５】
実施例３１：１−クロロ−３−フルオロ−５−ヘプタ−１−イニル−ベンゼン
【化３６】
0005583009.tif 000037
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−クロロ−フェニルエステルおよび１−ヘプチンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（９０ｍｇ，８７％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.12 Hz, 2H), 1.52-1.28 (dm, 4H), 0.92 (t, J = 7.22 Hz, 3H); LCMS m/z: 206。
【００９６】
実施例３２：１−クロロ−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ベンゼン
【化３７】
0005583009.tif 000038
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、トルエン−４−スルホン酸２−クロロ−フェニルエステルおよびエチニル−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン；収量（７５ｍｇ，７１％）； 1H NMR δ(CDCl3): 7.62-7.47 (m, 4H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.28-7.19 (m, 1H); LCMS m/z: 212。
【００９７】
実施例３３：４−（５−シアノ−ペンタ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化３８】
0005583009.tif 000039
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、ベンゼンスルホン酸４−シアノ−２−メトキシ−フェニルエステルおよび５−ヘキシンニトリルから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２；収量（７０ｍｇ，６２％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.52 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.12 Hz, 2H); LCMS m/z: 224。
【００９８】
実施例３４：４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化３９】
0005583009.tif 000040
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、ベンゼン−スルホン酸４−シアノ−２−メトキシ−フェニルエステルおよびジエチル−プロパ−２−イニル−アミンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１；収量（９０ｍｇ，７４％）； 1H NMR δ (CDCl3): 7.52 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.21 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.11 Hz, 2H); LCMS m/z: 242。
【００９９】
実施例３５：６−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イニル）−ナフタレン−２−カルボニトリル
【化４０】
0005583009.tif 000041
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、ベンゼンスルホン酸６−シアノ−ナフタレン−２−イルエステルおよびヘキサ−５−イン−１−オールから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：４；収量（９０ｍｇ，７２％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.2 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 2H), 3.73 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 1.87-1.68 (br m, 5H); LCMS m/z: 249。
【０１００】
実施例３６：６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ナフタレン−２−カルボニトリル
【化４１】
0005583009.tif 000042
この生成物は、上述の園頭クロス−カップリング方法の一般的な手順に従って、ベンゼンスルホン酸６−シアノ−ナフタレン−２−イルエステルおよび１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼンから製造された。クロマトグラフィー溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５；収量（１４０ｍｇ，９８％）； 1H NMR δ (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 7.71-7.59 (dm, 2H), 6.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); LCMS m/z: 283。