(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
0005558428.tif 000181
[上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１はＨであり、又はＲ１とＲ２は共同して５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである]
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を含む、細胞にアポトーシスを誘発させるための組成物。
【請求項２】
次の式Ｉ：
0005558428.tif 000182
[上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１はＨであり、又はＲ１とＲ２は共同して５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである]
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させるための組成物。
【請求項３】
前記アポトーシスシグナルが、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フィナステライド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物に前記細胞を接触させることにより誘発される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アポトーシスシグナルが、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬに前記細胞を接触させることにより誘発される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
次の式Ｉ：
0005558428.tif 000183
[上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１はＨであり、又はＲ１とＲ２は共同して５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである]
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を含む、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害するための組成物。
【請求項６】
0005558428.tif 000184
0005558428.tif 000185
0005558428.tif 000186
0005558428.tif 000187
0005558428.tif 000188
0005558428.tif 000189
0005558428.tif 000190
0005558428.tif 000191
0005558428.tif 000192
0005558428.tif 000193
0005558428.tif 000194
0005558428.tif 000195
0005558428.tif 000196
0005558428.tif 000197
0005558428.tif 000198
0005558428.tif 000199
0005558428.tif 000200
および
0005558428.tif 000201
からなる群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に癌の処置に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。
【０００２】
(発明の背景)
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物及び脊椎動物の成長及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的及び生化学的な調節メカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠失に帰するアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性的なウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(cysteine containing aspartate specific proteases; システイン含有のアルパラギン酸特異性プロテアーゼ)である。カスパーゼはアルパラギン酸残基の後を切断する強力なプロテアーゼで、活性化されると、細胞内から重要な細胞タンパク質を消化する。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質を厳格にコントロールするためには、時期尚早の細胞死を防止することが必要である。一般的に、カスパーゼは、活性であるためにタンパク分解プロセシングを必要とする大抵は不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク分解プロセシングは、カスパーゼが調節される態様の一つに過ぎない。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合して阻害するタンパク質ファミリーを介する。
【０００３】
カスパーゼを阻害する分子ファミリーは、アポトーシスのインヒビター(Inhibitors of Apoptosis(ＩＡＰ))である(Deverauxら, J Clin Immunol (1999), 19:388-398)。ＩＡＰは、抗アポトーシス遺伝子のＰ３５タンパク質の代わりをするその機能的能力により、元々はバキュロウイルスにおいて発見された(Crookら(1993) J Virology 67, 2168-2174)。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物体において開示されている。それらの由来にかからわず、構造的には、ＩＡＰは１〜３のバキュロウイルスＩＡＰ繰り返し(ＢＩＲ)ドメインを含み、そのほとんどがカルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフも有している。ＢＩＲドメインそれ自体は、亜鉛イオンを配位したシステイン及びヒスチジン残基と共に、４つのαヘリックスと３つのβ鎖を含む約７０の残基の亜鉛結合ドメインである(Hindsら, (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。カスパーゼを阻害して、アポトーシスを阻害することによって、抗アポトーシス効果を生じると考えられているのはＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ染色体連鎖ＩＡＰ(ＸＩＡＰ)は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ-１-チトクロムＣ媒介性活性を阻害する(Deverauxら, (1998) EMBO J. 17, 2215-2223)。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害される一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰはほとんどの成人及び胎児組織中で遍在的に発現しており(Listonら, Nature, 1996, 379(6563):349)、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株で過剰発現している(Fongら, Genomics, 2000, 70:113; Tammら, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796)。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、広い範囲のアポトーシス促進性刺激から保護し、化学療法に対する耐性を促進することが実証されている(LaCasseら, Oncogene, 1998, 17(25):3247)。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者においては、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間には強い相関関係があることが示されている(上掲のTammら)。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションにより、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス促進剤により誘発されるアポトーシスに対し多くの異なった腫瘍細胞を感受性化することがまた示されている(Sasakiら, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Linら, Biochem J., 2001, 353:299; Huら, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826)。また、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドも、種々のアポトーシス促進剤により誘発されるアポトーシスに対し、多数の異なる腫瘍細胞株を感受性化させることが実証されている(Arntら, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fuldaら, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guoら, Blood,2002, 99(9):3419; Vucicら, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yangら, Cancer Res., 2003, 63(4):831)。
【０００４】
メラノーマＩＡＰ(ＭＬ-ＩＡＰ)は、ほとんどの正常な成人組織中では検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強くアップレギュレートされている(Vucicら, (2000) Current Bio 10:1359-1366)。タンパク質構造の決定では、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２中に存在する対応ドメインに対し、ＭＬ-ＩＡＰ ＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインには有意の相同性があることが実証されている。ＭＬ-ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ-ＩＡＰ１及びＣ-ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して最も多い類似点を有していると思われ、欠失分析により測定すると、アポトーシス阻害の原因であると思われる。さらに、Vucicらは、ＭＬ-ＩＡＰが、化学治療剤誘発性アポトーシスを阻害可能であることを実証した。アドリアマイシン及び４-tert-ブチルフェノール(４-ＴＢＰ)等の薬剤を、ＭＬ-ＩＡＰを過剰発現しているメラノーマの細胞培養系で試験し、正常なメラノサイトコントロールと比較したところ、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ-ＩＡＰが抗アポトーシス活性を生ずるメカニズムは、部分的にはカスパーゼ３及び９の阻害を介している。ＭＬ-ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的には阻害しなかった。
【０００５】
アポトーシスは、複数の相互作用している要因を有する厳密にコントロールされた経路であるため、ＩＡＰそれ自体が調節されるという発見は珍しいことではなかった。ショウジョウバエ(fruit fly Drosophila)において、Reaper(ｒｐｒ)、Head Involution Defective(ｈｉｄ)及びＧＲＩＭタンパク質は、ＩＡＰのショウジョウバエファミリーと物理的に相互作用し、その抗アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物において、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯは、ＩＡＰをブロックするように作用し、アポトーシスの進行を可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性型にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質中に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰのカスパーゼへの結合を阻害することが示された。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性なままで、アポトーシスを進行させることができる。興味深いことに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性は、プロセシングされた活性タンパク質のＮ末端に４つのアミノ酸モチーフが存在することを示している。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケットに結合するように思われ、カスパーゼに結合するＢＩＲドメインを破壊する(Chaiら, (2000) Nature 406:855-862, Liuら, (2000) Nature 408:1004-1008, Wuら, (2000) Nature 408 1008-1012)。
【０００６】
(本発明の概要)
本発明の一態様では、次の一般式(Ｉ)：
【化１】
0005558428.tif 000002
[上式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ａは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；
Ｒ１はＨであり、又はＲ１とＲ２は共同して５−８員環を形成し；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり；それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである]
を有するＩＡＰタンパク質の新規なインヒビター並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
【０００７】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を細胞中に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物とＩＡＰタンパク質とを接触させることを含む、カスパーゼタンパク質とＩＡＰタンパク質との結合を阻害する方法が提供される。
本発明の他の態様では、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現を伴う病気又は症状を処置する方法が提供される。
【０００８】
(好ましい実施態様の詳細な記述)
定義：
「アルキル」とは、別に特定しない限り、１２までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは飽和した炭化水素鎖であるが、不飽和の炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」も含まれる。好ましいアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はｔ-ブチルを意味する。別に特定しない限り、置換アルキル基には、同一でも異なっていてもよい１(好ましくは)、２、３又は４の置換基を有していてよい。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。好ましい置換アルキルは置換メチル基、例えば、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【０００９】
「アミジン」は、ＲがＨ又はアルキル又はアラルキルである-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を示す。好ましいアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
「アミノ」とは、第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを示す。好ましい第２級及び第３級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の好ましい第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するのに除去可能な、多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。好ましいアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述したアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【００１０】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、所定の炭素原子数を有するか、又は数が指定されない場合は、１４までの炭素原子を有する、縮合又は非縮合のカルボシクリック式芳香族基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)、最も好ましくはフェニルが含まれる。置換フェニル又は置換アリールとは、別に特定しない限り、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(好ましくはＣ１-Ｃ６アルキル)、アルコキシ(好ましくはＣ１-Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、好ましくは１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を称す。これらの置換基における及び／又はメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」という用語の例には、限定されるものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルア���ノ)フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。好ましい置換フェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同様の方式において、ここで特定した置換基、好ましくは１、２又は３の置換基で置換され得る。
【００１１】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボシクリリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を称する。好ましい飽和したカルボシクリック基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれ、より好ましくはシクロプロピル及びシクロヘキシルであり、最も好ましくはシクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基であり、最も好ましくはフェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同様の置換基により置換された基を意味する。
【００１２】
ここで使用される場合「カルボキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばt-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル及び類似部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。)好ましいカルボン酸保護基は、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｔ-ブチル)、アリル、ベンジル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用される類似のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上述したカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００１３】
「グアニジン」とは、ＲがＨ又はアルキル又はアラルキルである-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を示す。好ましいグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００１４】
ここで使用される場合「ヒドロキシ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ)基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述したヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００１５】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック(heterocyclic)」、「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独でまたヘテロシクロアルキル基のような複合基中で一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、示された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を意味し、環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、好ましくは１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６員又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環には、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したようなヘテロ環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する好ましい５員ヘテロ環には、チアゾリル、特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾル-５-イル及び１,２,４-チアジアゾル-５-イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾル-５-イルが含まれる。２〜４の窒素原子を有する好ましい５員環ヘテロ環には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、好ましくは１,３,４-トリアゾル-５-イル；１,２,３-トリアゾル-５イル、１,２,４-トリアゾル-５-イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ-テトラゾル-５-イルが含まれる。好ましいベンゾ縮合した５員ヘテロ環は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。好ましい６員ヘテロ環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、好ましくはピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、好ましくは１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルである。ピリジン-Ｎ-オキシド類、及びピリダジン-Ｎ-オキシド類、及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル、及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が、好ましい基である。置換されていてもよいヘテロ環のための置換基、及び先に検討した５員及び６員環系のさらなる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。
【００１６】
「ヘテロアリール」とは、単独でまたヘテロアラルキル基等の複合基中に一部として使用される場合、指定された数の原子を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員環である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。窒素又は酸素がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。「ヘテロアリール」の特に好ましい基には；１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾル-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾル-５-イル、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５イル、１,３-オキサゾル-２-イル、１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、１,２,４-オキサジアゾル-５-イル、１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-���-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルが含まれる。「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００１７】
「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。
「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００１８】
本発明は、次の一般式Ｉ：
【化２】
0005558428.tif 000003
[上式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ６及びＲ６'はここで記載したものである]
を有する新規の化合物を提供する。
【００１９】
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏ又はＳである。好ましい実施態様では、Ｘ１及びＸ２は双方ともＯである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１及びＸ２は双方ともＳである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１はＳであり、一方Ｘ２はＯである。他の好ましい実施態様では、Ｘ１はＯであり、一方Ｘ２はＳである。
Ｙは、(ＣＨＲ７)ｎ、Ｏ又はＳであり；ここでｎは１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、ＹはＣＨ２である。特定の実施態様では、ｎは１である。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はＦである。特定の実施態様では、ｎは１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここでＲ７はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様では、ＹはＯである。他の特定の実施態様では、ＹはＳである。
【００２０】
環「Ａ」は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい１〜４のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよい。一実施態様では、５員のヘテロ環であるＡ基は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル、又はヘテロ環で置換されていてもよく；ここでそれぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよい。特定の実施態様では、環Ａは芳香族である。特定の実施態様では、環Ａは次の式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化３】
0005558428.tif 000004
[上式中、Ｑ１はＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７及びＱ８は独立して、ＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又はヘテロ環であり、ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環であり；ここで、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく；またＱ９はＣＨ又はＮである]
のものを有する。特定の実施態様では、環Ａは式ＩＩの基である。特定の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９であり、Ｒ９が上述したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、式ＩＩの基である。特定の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９であり、Ｒ９がフェニルである、式ＩＩの基である。特定の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９であり、Ｒ９がフェニルであり、Ｑ３がＣＨ又はＣＦである、式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９であり、Ｒ９がピリジン-２-イルである、式ＩＩの基である。他の実施態様では、環Ａは、Ｑ４がＣＲ９であり、Ｒ９がピリジン-２-イルであり、Ｑ３がＣ-Ｍｅである、式ＩＩの基である。
【００２１】
他の実施態様では、ＩＩａ又はＩＩｂの環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいピロール環である。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化４】
0005558428.tif 000005
[上式中、Ｒ８はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)又はアシル(例えばアセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。
【００２２】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいフランである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化５】
0005558428.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２３】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチオフェンである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化６】
0005558428.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２４】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいピラゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化７】
0005558428.tif 000008
[上式中、Ｒ８はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)又はアシル(例えばアセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。
【００２５】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイミダゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化８】
0005558428.tif 000009
[上式中、Ｒ８はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)又はアシル(例えばアセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。
【００２６】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいオキサゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化９】
0005558428.tif 000010
からなる群から選択される。
【００２７】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１０】
0005558428.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２８】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１１】
0005558428.tif 000012
からなる群から選択される。
【００２９】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいイソチアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１２】
0005558428.tif 000013
からなる群から選択される。
【００３０】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよい１,２,３-トリアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１３】
0005558428.tif 000014
[上式中、Ｒ８はＨ、アルキル(例えば、メチル、エチル又はプロピル)又はアシル(例えばアセチル)である]
からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。
【００３１】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよい１,２,４-トリアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１４】
0005558428.tif 000015
からなる群から選択される。
【００３２】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１５】
0005558428.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３３】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいチアジアゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１６】
0005558428.tif 000017
からなる群から選択される。
【００３４】
他の実施態様では、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロ環-アルキル、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルキルで置換されていてもよいテトラゾールである。一実施態様では、環Ａはアリール又はヘテロアリール基で置換されている。特定の実施態様では、環Ａは：
【化１７】
0005558428.tif 000018
からなる群から選択される。
【００３５】
特定の実施態様では、環Ａは次の式：
【化１８】
0005558428.tif 000019
のものである。
また特定の実施態様では、環Ａは次の式：
【化１９】
0005558428.tif 000020
のものである。
【００３６】
Ｒ１はＨであるか、又はＲ１及びＲ２は共同して、５−８員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１はＨである。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して、６員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して、７員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して、８員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して、７員環を形成し、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨ２である。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨであり、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨであり、ＹはＯである。
【００３７】
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ２はアルキル又はシクロアルキルである。一実施態様では、各Ｒ２基は、それぞれヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよい。本発明の一実施態様では、Ｒ２は、ｔ-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はフェニルある。特定の実施態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラン-４-イルである。他の特定の実施態様では、Ｒ２はイソプロピル(すなわちバリンアミノ酸側鎖)である。他の特定の実施態様では、Ｒ２はｔ-ブチルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置になるように配向している。
【００３８】
Ｒ３はＨ又はアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特定の好ましい実施態様では、Ｒ３はＨ又はメチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ３はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はｔ-ブチルである。好ましい実施態様では、Ｒ３は、それが含むアミノ酸又はアミノ酸類似体がＬ-立体配置になるように配向している。
【００３９】
Ｒ４及びＲ４'は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、それぞれアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４'は双方ともＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ４'はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４'の一方はヒドロキシル(ＯＨ)であり、他方はＨである。他の実施態様では、Ｒ４及びＲ４'の一方はアミノ、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔであり、他方はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４'はＨであり、Ｒ４はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ４は、次の式：
【化２０】
0005558428.tif 000021
からなる群から選択される基である。
【００４０】
Ｒ５及びＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ５及びＲ５'はＨ又はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ５はＨであり、Ｒ５'はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５'はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ５及びＲ５'は双方ともメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ５及びＲ５'は双方ともＨである。
【００４１】
Ｒ６及びＲ６'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ６はアルキル、例えばメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアリール、例えばフェニルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアラルキル、例えばベンジルである。特定の実施態様では、Ｒ６及びＲ６'は同一、例えば双方ともメチル等のアルキルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６'はＨである。
【００４２】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成には、出発物質又は中間体として、ラセマート、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で知られている他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。好ましくは、本発明の化合物は、次の式Ｉ’：
【化２１】
0005558428.tif 000022
[上式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ６及びＲ６'はここで記載したものである]
の立体化学的配置を有する。
【００４３】
また本発明は、上述した化合物のプロドラッグも含む。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば加水分解されて放出される公知のアミノ-保護及びカルボキシ-保護基が含まれる。好ましいクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。好ましくは、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物と活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは、１９９７年４月１５日に出願された米国特許出願第０８／８４３３６９号(ＰＣＴ国際公開第９８４６５７６号に対応)に記載されており、その内容は出典を明示してその全体がここに援用される。
【００４４】
式Ｉの特定の化合物には、次の式のものが含まれる：
【化２２】
0005558428.tif 000023
0005558428.tif 000024
0005558428.tif 000025
0005558428.tif 000026
0005558428.tif 000027
0005558428.tif 000028
0005558428.tif 000029
0005558428.tif 000030
0005558428.tif 000031
0005558428.tif 000032
0005558428.tif 000033
0005558428.tif 000034
0005558428.tif 000035
0005558428.tif 000036
0005558428.tif 000037
0005558428.tif 000038
0005558428.tif 000039
0005558428.tif 000040
【００４５】
合成
本発明の化合物は、市販されている出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、種々の保護及び脱保護が、有機合成における標準として必要とされ得ると理解される。一般的な合成スキームにおいて、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることにより、典型的なペプチド化学技術を使用して調製される。スキームＩにおいては、アミン-保護されたアミノ酸残基類似体がカップリングし、続いて脱保護されて、最終化合物が得られる。
【化２３】
0005558428.tif 000041
アミノ酸類似体は、任意の順序でカップリングしてよく、当該技術で常套的な固相支持体を使用して調製することができると理解される。
【００４６】
本発明の化合物を調製するための中間体となるアミン置換された環Ａは、商業的に入手されるか、又は標準的な有機化学技術を使用して市販試薬から調製される。例えば、フェニル-５-アミノテトラゾール等の１-アリール-５-アミノテトラゾール類は、アジ化ナトリウムと塩化第２水銀とを反応させることにより、市販のフェニルチオ尿素からスキーム２に従い調製され得る。
【化２４】
0005558428.tif 000042
【００４７】
３-アリール-５-アミノ-１,２,３-トリアゾール類、例えば３-フェニル-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルアミンは、J. Org. Chem, 1981, 46：856-9に記載の手順に従い調製することができ、フェニルアラニンとアミノアセトニトリルとを反応させる以下のスキーム３に例証される。
【化２５】
0005558428.tif 000043
同様に、５-アミノ-１-フェニル-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-カルボニトリルは、スキーム４に例証されるように、フェニルアミンと２-アミノ-マロンニトリルとを反応させることにより調製することができる。
【化２６】
0005558428.tif 000044
【００４８】
４-アリール-５-アミノ-１,２,５-オキサジアゾール類、例えば４-フェニル-フラザン-３-イルアミンは、Lakhanら(Indian Journal of Chemistry, Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1987), 26B(7), 690-2)に記載されている手順に従い調製することができ、ベンゾイルシアニドとヒドロキシルアミンとを反応させる以下のスキーム５に例証される。
0005558428.tif 000045
４-アリール-３-アミノ-１,２,４-トリアゾール類、例えば４-フェニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンは、フェニルイソチオシアナートとヒドラジンカルボキシイミダミドとを反応させることによって調製することができ、スキーム６に例証されているように、ラネーニッケル触媒でチオール基が除去される５-アミノ-４-フェニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-チオールが得られる。
【化２７】
0005558428.tif 000046
【００４９】
４-アリール-５-アミノ-１,２,３-トリアゾール類、例えば３,５-ジフェニル-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルアミンは、J. Org. Chem., 1990, 55：3351-62に記載されている手順に従い、ベンゼンアセトニトリルをアジドベンゼン(又はトリメチルシリルアジド、ＴＭＳ-Ｎ３)と反応させることにより、スキーム７に例証される。
【化２８】
0005558428.tif 000047
４-アリール-３-アミノピラゾール類、例えば４-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミンは、欧州特許第２６９８５９号に記載された手順に従い調製することができ、ベンゼンアセトニトリルとオルトギ酸トリエチルエステルとを反応させるスキーム８に例証されており、ヒドラジンと反応させられる３-オキソ-２-フェニル-プロピオニトリルが得られる。
【化２９】
0005558428.tif 000048
【００５０】
種々のヒドラジン類及びベンゼンアセトニトリルの誘導体を、スキーム９に例証されるように、置換された-４-アリール-アミノピラゾール類を調製するために使用することができる。
【化３０】
0005558428.tif 000049
【００５１】
１-アリール-５-アミノピラゾール類、例えば２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミンは、フェニルヒドラジンと３-オキソ-プロピオニトリルとを反応させることによって調製することができる。種々のニトリル類を、スキーム１０に例証されるように、ピラゾール環の３位に置換基を導入するために使用することができる。
【化３１】
0005558428.tif 000050
【００５２】
３-アリール-４-アミノイミダゾール類、例えば３-フェニル-３Ｈ-イミダゾール-４-イルアミンは、スキーム１１に例証されるように、オルトギ酸トリエチルエステル及びアミノアセトニトリルと、フェニルアミンとを反応させることにより調製され得る。イミダゾールの２位の置換は、以下のように、オルトギ酸トリエチルエステルの類似体を使用して導入することができる。
【化３２】
0005558428.tif 000051
【００５３】
５-アリール-４-アミノイミダゾール類、例えば５-フェニル-３Ｈ-イミダゾール-４-イルアミンは、スキーム１２に例証されるように、ホルムアミジンとアミノフェニルアセトニトリルとを反応させることにより調製され得る。イミダゾール環の２位の置換は、ホルムアミジンの類似体を使用して導入することができる。
【化３３】
0005558428.tif 000052
【００５４】
４-アリール-[１,２,３]チアジアゾール-５-イルアミン類、例えば４-フェニル-[１,２,３]チアジアゾール-５-イルアミンは、スキーム１３に例証される手順により調製することができる。２-ブロモ-１-フェニル-エタノンは、リチウムフタルイミドと反応し、置換生成物はヒドラジンカルボン酸エチルエステルと反応する。得られたヒドラジンカルボン酸エチルエステルは環化し、塩化チオニルと反応し、続いてヒドラジンによりフタルイミド基が除去されてチアジアゾールが形成される。
【化３４】
0005558428.tif 000053
【００５５】
Ｒ４又はＲ４'がＨ以外である本発明の化合物は、出発アミノ酸残基類似体、例えばＮＨ２-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨが適切なアルデヒド又はケトンと反応し、所望するＲ４及びＲ４'置換基が得られる還元アミノ化による標準的な有機化学技術に従い調製され得る。スキーム１４を参照。ついで、得られたＲ４／Ｒ４'置換アミノ酸中間体は、標準的なペプチドカップリング手順を使用し、次のアミノ酸中間体又は化合物の残余部分に結合させることができる。
【化３５】
0005558428.tif 000054
【００５６】
特定の実施態様では、アラニンを１-メチルインドール-２-カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解したシアノホウ化水素ナトリウムで還元すると、本発明の化合物を調製するのに使用され得るＮ-置換アラニン残基が得られる。スキーム１５を参照。
【化３６】
0005558428.tif 000055
あるいは、Ｒ４／Ｒ４'置換基を導入する還元的アミノ化手順は、化合物の調製における最終工程である。
【００５７】
本発明の化合物がＨ以外のＲ４又はＲ４'置換基を含む場合、それらは、所望されるアミンで離脱基を含む適切な酸中間体を置換することにより調製することができる。例えば、Ｂｒ-ＣＨ(Ｒ３)-Ｃ(Ｏ)-ＯＨは、スキーム１６に従い、アミンＲ４-ＮＨ２又はＲ４-ＮＨ-Ｒ４'で置換される。
【化３７】
0005558428.tif 000056
あるいは、Ｒ４又はＲ４'置換基を導入する置換反応は、スキーム１７に例証されているように、化合物の調製における最終工程として実施することができる。
【化３８】
0005558428.tif 000057
【００５８】
特定の実施態様では、２-ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解した以下のアミン類と反応させ、置換が完了するまでバブリングすると、Ｎ-置換アミン残基が形成される：
【化３９】
0005558428.tif 000058
【００５９】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の任意の一又は複数が硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが導入された化合物は、確立された有機化学技術に従い調製することができる。例えば、Ｘ２が硫黄である化合物は、スキーム１８に従い調製可能で、ＴＨＦに溶解したＦｍｏｃ保護されたアミノ酸残基類似体ＮＨ２-ＣＨ(Ｒ２)-ＣＯＯＨから出発し、−２５℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ、続いてイソブチルクロロホルマートを添加する。１０分後、ジアミン、４-ニトロベンゼン-１,２-ジアミンを添加し、反応混合物を−２５℃で２時間、ついで室温で一晩攪拌し続ける。ＴＨＦを減圧吸引し、ついで、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、生成物が生じる。Ｆｍｏｃ-アラニン誘導体、五硫化リン及び炭酸ナトリウムをＴＨＦにおいて混合し、一晩攪拌する。溶液を濃縮し、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する直接クロマトグラフィーにより、活性化チオアラニンが生じる。ついで、活性化チオアラニンと亜硝酸ナトリウムを酢酸において混合し、Ｈ２Ｏで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、生成物が生じる。ＤＭＦに双方を溶解させることにより、チオアラニンをＯＨ-保護されたプロリンアミノ酸残基類似体にカップリングさせる。ついで、チオアミド生成物を２０％のＰＩＰ／ＤＭＡを用い、１５分間脱保護し、Ｒ４／Ｒ４'-Ｎ-ＣＨ(Ｒ３)ＣＯＯＨアミノ酸残基類似体に結合させるために使用し、次にＯＨ-脱保護し、アミノ置換されたＡ環中間体にカップリングさせる。また、Ｆｍｏｃ-保護されたチオアミドを、先ずアミノ置換されたＡ環中間体にカップリングさせ、次にＦｍｏｃ脱保護し、さらにＲ４／Ｒ４'-Ｎ-ＣＨ(Ｒ３)ＣＯＯＨアミノ酸残基類似体にカップリングさせる。
【化４０】
0005558428.tif 000059
【００６０】
(有用性)
本発明の化合物は、カスパーゼへのＩＡＰタンパク質の結合、特にカスパーゼ３及び７とのＸ-ＩＡＰ結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ＭＬ-ＩＡＰのＳｍａｃタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞において、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させ、又は細胞においてアポトーシスを誘発させるのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘発させるのに有用である。従って、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路を破壊するアポトーシスを細胞に誘発させるのに有用である。より広義には、化合物は、アポトーシスを被らなかった全ての癌のタイプの処置に使用することができる。このような癌のタイプの例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線療法、又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与することができる。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキサート；(ｉｉ)ＤＮＡ-断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ-架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管特異的薬剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステライド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。最も好ましくは、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【００６２】
本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスを誘発する又は感受性化可能なもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-β)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに任意の該リガンドの断片及び誘導体が含まれる。好ましくは、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。より好ましくは、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。さらに、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗ＣＤ９５抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗ＤＲ６抗体、抗ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに任意の該抗体の断片及び誘導体を含む。
【００６３】
アポトーシスに対して細胞を感受性化させる目的のために、本発明の化合物はまた放射線療法と組合せて使用することができる。「放射線療法」なる語句は、異常増殖の処置に、電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線療法は、標的領域に送達される高線量放射線が腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞の死を生じさせるという原理に基づいている。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分画によって一般的に定められ、癌専門医により注意深く定められなくてはならない。患者が受ける放射線の量は種々の考慮事項に依存するが、最も重要な２つの考慮事項は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線療法剤の例は、限定されるものではないが、放射線療法において提供され、当該分野で知られている(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4版, vol 1, 1993)。放射線療法における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線療法(ＩＭＲＴ)、定位的放射線療法及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラント「種」として、腫瘍中に直接放射線源が配される。これらの新規な処置法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大する理由となっている。
【００６４】
β線放射性核種での電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)とその中距離(典型的には組織においては数ミリメートル)のために、放射線療法への応用において最も有用であると思われる。γ線は、より長い距離において低レベルの線量を送達する。α粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密に接触させなければならない。さらに、α放射体は一般的に重金属であり、これは、可能な化学を制限し、処置される領域からの放射性核種の漏出から過度の危険性をもたらす。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範疇に入ると考えられる。
【００６５】
さらに、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様では、ＵＶ線が適用される。
【００６６】
また本発明は、本発明の化合物と、治療用の不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する製薬用組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより処方される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、好ましくは約３〜８の範囲であってよい。適切な実施態様では、ｐＨ５の酢酸バッファー中で処方される。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保管されるが、凍結乾燥された製剤又は水溶液も許容可能である。
【００６７】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、処方、服用及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個人の患者の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により決定され、カスパーゼとＩＡＰとの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘発させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞を感受性化させるのに必要な最小量である。このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性のある量以下であることが好ましい。
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり患者の体重に対して約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、好ましくは約２５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有している。
【００６８】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療が所望されている場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されてよい。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合して含有する錠剤である。パウダー状成分をまず最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化する。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の緊張化剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物が除去される。
【実施例】
【００６９】
実施例
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロアセタート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７０】
実施例１  ６-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-５-オキソ-オクタヒドロ-チアゾール[３,２-ａ]アゼピン-３-カルボン酸エチルエステル
【化４１】
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乾燥ＤＣＭ(３０ｍＬ)に、Ｎ-(ジフェニルメチレン)グリシン-t-ブチルエステル１(３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ)、及びキラル触媒Ｏ-アリル-Ｎ-(９-アントラセニルメチル)-シンコジニウムブロミド(６１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、水酸化セシウム(１７ｇ、１０１ｍｍｏｌ)を添加した。反応体をドライアイスアセトン浴において−７８℃まで冷却し、４-ブロモ-１-ブテンを滴下した。添加後、Ｎ２下、−４８℃で４８時間、反応体を激しく攪拌した。エチルエーテル、続いてＨ２Ｏを添加した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサンに０-１０％のＥｔＯＡｃ勾配のあるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、生成物を精製したところ、６５％の収率で２が得られた。
【００７１】
【化４２】
0005558428.tif 000061
乾燥ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)に２(１．５２ｇ、４．３ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＮａＯＡｃ(７２０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ)とＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(５４０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、室温で２時間攪拌した。ＤＣＭと０．１ＮのＮａＯＨを添加した。水相を分離し、ＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭフラクションを組合せて濃縮した。０．０５％のＴＥＡとＤＣＭに０-１０％のＭｅＯＨが入ったもので、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより生成物を精製したところ、７０％の収率で３が得られた。
【００７２】
【化４３】
0005558428.tif 000062
乾燥ＤＣＭ(２０ｍＬ)に３(６１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(５５０μＬ、３．９ｍｍｏｌ)とクロロギ酸ベンジル(５５０μＬ、３．９ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、ヘキサンに０-３０％のＥｔＯＡｃ勾配のあるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製したところ、６６％の収率で４が得られた。
【化４４】
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Ｎ２下、ＴＨＦ(２０ｍＬ)に４(５７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦを添加した。１時間後、３ＮのＮａＯＨ(３００μＬ、０．９ｍｍｏｌ)とＨ２Ｏ２(３０６μＬ、２．７ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を一晩攪拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、エチルエーテルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサンに１０-４５％のＥｔＯＡｃ勾配のあるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、生成物を精製したところ、５０％の収率で５が得られた。
【００７３】
【化４５】
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１気圧Ｈ２下、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)に５(７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、１０％の水酸化パラジウム・炭(３０ｍｇ)を添加した。３０分後、反応が終了した。反応体をセライトで濾過し、濃縮したところ、定量的収率で６が得られた。
【化４６】
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ＡＣＮ(２ｍＬ)に６(４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)が入ったものに、ＤＩＰＥＡ(４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ)と共に、カルボエトキシフタルイミド(５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)を添加し、さらに１０分攪拌した。ＡＣＮを蒸発させ、ＤＣＭと１０％のクエン酸を添加した。水相を分離させ、ＤＣＭで３回抽出し、ＤＣＭ部分を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮したところ、９５％の収率で７が得られた。
【００７４】
【化４７】
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塩化オキサリル(５６１μＬ、６．６０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(３５ｍＬ)に溶解させ、−７８℃まで冷却し、５分間攪拌し、ついでＤＣＭ(２．５ｍＬ)にジメチルスルホキシド(８７０μＬ、１２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。５分攪拌した後、ジクロロメタン(２０ｍＬ)に７(１．０５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ)が入ったもの、続いてトリエチルアミン(２．３７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温までゆっくりと温めた。ＤＣＭとＨ２Ｏを添加し、水相を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ部分を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、濃縮したところ、９５％の収率で８が得られた。
【化４８】
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Ｌ-システインエチルエステルヒドロクロリド(６４３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ)と酢酸カリウム(３４３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ)を、攪拌したＥｔＯＨ(１３ｍＬ)に溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却した。化合物８をＥｔＯＨ(１３ｍＬ)に溶解させ、添加した。反応体を０℃で４時間攪拌し、ＬＣＭＳで、８が２つのジアステレオマー生成物に転換していることを確認した。反応体を濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させ、ＤＣＭに再溶解させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮したところ、定量的収率でシアステレオマー９の１：１混合物が得られた。
【００７５】
【化４９】
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ジアステレオマーを１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ(１０ｍＬ)に再溶解させ、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、１０に完全に転換したことが示された。反応体を濃縮したところ、２つのジアステレオマーで９５％の収率にて１０が得られた。
【化５０】
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ＴＨＦ(２０ｍＬ)に１０(６７５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＥＥＤＱ(６１９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ)を添加した。室温で２日間攪拌した。減圧下、ＴＨＦを除去し、生成物をＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機相を０．５ＮのＨＣｌ、０．５％のＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｈ２Ｏに１０-７０％のＡＣＮが入ったものによる逆相ＨＰＬＣを介して生成物を精製したところ、２つのジアステレオマー１１が付与され、ジアステレオマー１は２０％の収率、ジアステレオマー２は１８％の収率であった。
【００７６】
実施例２  １-[２-シクロヘキシル-２-(２-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-２-カルボン酸(２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-アミド
【化５１】
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無水ジクロロメタン(３００μＬ)に、Ｂｏｃ-ＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏ-ＯＨ(４７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ)とピリジン(２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃まで冷却し、ジクロロメタン(５４μＬ、２．０Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ)に塩化オキサリルが入った溶液を、１０分以上かけて滴下した。混合物を０℃で１５分、ついで周囲温度で４５分攪拌し、ジクロロメタン(０．５ｍｌ)に５-アミノ-１-フェニルピラゾール(１５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；ＴＣＩアメリカ・カタログ(America catalog)＃ Ａ０１７４)及びピリジン(１５．５μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで２０ｍｌに希釈し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水(２０ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに６０％の酢酸エチル、ついで１００％の酢酸エチル)により精製したところ、黄色の油：ｍ／ｚ５８１(Ｍ＋Ｈ＋)が生じた。ジクロロメタン(２ｍＬ)に５％のトリフルオロ酢酸が入ったもので油を処理し、１８時間後、溶媒を真空で除去した。得られた油(２９．３ｍｇ、２工程以上で５７％の収率)を逆相ＨＰＬＣでさらに精製したところ、生成物(ＴＦＡ塩、９．６ｍｇ、１５％の収率)：ｍ／ｚ４８１(Ｍ＋Ｈ＋)、５０３(Ｍ＋Ｎａ＋)が生じた。
【００７７】
実施例３  ４-フェニル-[１,２,３]チアジアゾール-５-イルアミン
【化５２】
0005558428.tif 000071
２-ブロモアセトフェノンをＤＭＦ(３容量)に溶解させ、カリウムフタルイミド(１当量)を添加した。反応体は、当初はゆっくりと発熱し、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空で除去し、反応体をＤＣＭ(〜３容量)、続いて０．１ＮのＮａＯＨ(〜３容量；１：１ａｑ／ｏｒｇ)で希釈し、激しく攪拌し、ついで抽出した。ある固形物質を含有する有機相を真空で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテル中でスラリーにし、吸引濾過により収集したところ、９５％の収率で白色の結晶状固形物として得られた。
【００７８】
【化５３】
0005558428.tif 000072
化合物(ａ)、エチルカルバザート(１．５当量)及びＴｓＯＨ-Ｈ,Ｏ(０、１当量)をトルエン(５容量)中で組合せ、加熱し、Dean-Starkトラップを使用して還流し、水を除去した。溶液は暗赤色に変化し、２時間でＴＬＣにより完了した。約半分のトルエンを蒸留により除去し、溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＨ(攪拌に必要な最小量)でスラリーにし、加熱し、３０分還流し、ついで氷上で冷却して、双方の異性体の沈殿を容易にした。固形物を吸引濾過により収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させたところ、〜９０％の収率で、オフホワイト色の固形物として化合物(ｂ)の双方の異性体が得られた。
【００７９】
【化５４】
0005558428.tif 000073
氷冷された塩化チオニル(４当量、〜０．８５容量)に、(ｂ)の異性体の混合物を(発熱をコントロールするために)少しずつ滴下した。氷浴を取り除き、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。塩化チオニルを真空で除去し、ＤＣＭ(１容量)を添加し、反応体を０．１ＭのＮａＯＨ(１容量；１：１ａｑ／ｏｒｇ)と共に攪拌した。懸濁液を抽出し、有機物を真空で濃縮し、３０分間、還流ＥｔＯＡｃ(容易に攪拌するのに必要な最小量)でスラリーにし、室温まで冷却し、吸引濾過により収集し、最小の冷ＥｔＯＡｃで洗浄したところ、〜８０％の収率で、オフホワイト色の結晶状固形物として(ｃ)が得られた。
【００８０】
【化５５】
0005558428.tif 000074
ＥｔＯＨ(１容量)にヒドラジン水和物(２．４当量)が入った溶液を、ＥｔＯＨ(８容量)に(ｃ)が入った還流溶液に滴下した。ほとんど即座に沈殿物が形成され、反応は〜３時間でＴＬＣにより完了した。溶液を室温まで冷却し、フタルイミド開裂副産物を濾過して、ＤＣＭで洗浄した。結晶の形成が観察されるまで、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ濾液を真空で濃縮した。この懸濁液を一晩攪拌し、結晶／固形物の混合物を吸引濾過により収集し、有色の不純物が除去されるまで、冷ＥｔＯＨで洗浄したところ、〜７５％の収率で、オフホワイト色の結晶性固形物としてチアジアゾールアミン(ｄ)が得られた。
【００８１】
実施例４  １-[２-シクロヘキシル-２-(２-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-２-カルボン酸(４-フェニル-[１,２,３]チアジアゾール-５-イル)-アミド
【化５６】
0005558428.tif 000075
Ｂｏｃ-Ｌ-Ｐｒｏ(２当量)、ＨＯＢｔ(１．９当量)、ＥＤＣ-ＨＣｌ(１．９当量)及びＤＩＰＥＡ(５当量)を、ＤＭＦ(１０-１５容量)に溶解させた。ついで、これにチアジアゾールアミン(ｄ)を添加した。反応体は、当初はゆっくりと発熱し、７５℃まで加熱し、一晩攪拌し、室温まで冷却させ、ＤＭＦを真空で部分的に除去した。ＥｔＯＡｃ(１０-１５容量)で希釈し、続いて１ＭのＨＣｌ(２ｘ)、ＮａＨＣＯ３(１ｘ)及びブライン(１ｘ)(１：１ａｑ／ｏｒｇ)で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、得られた固形物を、３０分間、還流ＭｅＣＮ(容易に攪拌するのに必要な最小量)でスラリーにし、室温まで冷却した。吸引濾過により、〜７７％の収率で、オフホワイト色の結晶状固形物としてＢｏｃ-保護された共役生成物が得られた。Ｂｏｃ-保護された生成物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン(４-５当量酸)及びＭｅＣＮ(ジオキサン溶液に対して１容量当量)の溶液に懸濁させ、ＬＣＭＳにより、〜１時間で完全な脱保護が示されるまで、室温で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固形物を、還流ＭｅＣＮ(容易に攪拌するのに必要な最小量)で強制的にスラリーにし、室温まで冷却し、吸引濾過により固形物を収集し、残った色素がケーキから除去されるまで、冷ＭｅＣＮで洗浄したところ、ほぼ定量的収率でオフホワイト色の固形物としてＨＣｌ塩(ｅ)が生じた。
【００８２】
【化５７】
0005558428.tif 000076
ＨＣｌ塩(ｅ)をＤＭＦ(１０-１５容量)及びＤＩＰＥＡ(５当量)に溶解させた。これに、Ｂｏｃ-Ｌ-Ｃｈｇ(１．５当量)、ＨＯＢｔ(１．４当量)及びＥＤＣ-ＨＣｌ(１．４当量)を添加した。ＬＣＭＳにより、〜２時間後にカップリングが完了した。反応体をＥｔＯＡｃ(１５容量)で希釈し、１ＭのＨＣｌ(２ｘ)、ＮａＨＣＯ３(１ｘ)、及びブライン(１ｘ)(１：１ａｑ／ｏｒｇ)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固形物を、ＥｔＯＨ／ヘキサン(２０：８０)(容易に攪拌するのに必要な最小量)でスラリーにし、濾過したところ、〜８０％の収率で、綿毛のような白色の固形物として、Ｂｏｃ-保護された共役生成物が得られた。Ｂｏｃ-保護されたものを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン(４-５当量酸)及びＭｅＣＮ(ジオキサン溶液に対して０．２５容量当量)の溶液に溶解させ、ＬＣＭＳにより、〜１時間で完全な脱保護が示されるまで、室温で攪拌した。反応体を、トルエン(２ｘ)(脱保護溶液と同容量)で乾固濃縮したところ、ほぼ定量的収率で白色の結晶状固形物としてＨＣｌ塩(ｆ)が生じた。
【００８３】
【化５８】
0005558428.tif 000077
ＨＣｌ塩(ｆ)をＤＭＦ(１０-１５容量)及びＤＩＰＥＡ(５当量)に溶解させた。これに、Ｂｏｃ-Ｌ-Ｎ-メチル-Ａｌａ(１．５当量)、ＨＯＢｔ(１．４当量)及びＥＤＣ-ＨＣｌ(１．４当量)を添加した。ＬＣＭＳにより、〜２時間後にカップリングが完了した。反応体をＥｔＯＡｃ(１５容量)で希釈し、１ＭのＨＣｌ(２ｘ)、ＮａＨＣＯ３(１ｘ)、及びブライン(１ｘ)(１：１ａｑ／ｏｒｇ)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、〜８５％の収率で、ベージュ色の泡状固形物として、Ｂｏｃ-保護された共役生成物が得られた。Ｂｏｃ-保護された共役体を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン(４-５当量酸)及びＭｅＣＮ(ジオキサン溶液に対して０．２５容量当量)の溶液に溶解させ、ＬＣＭＳにより、〜１時間で完全な脱保護が示されるまで、室温で攪拌した。反応体を、トルエン(２ｘ)(脱保護溶液と同容量)で乾固濃縮し、得られた固形物をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ(７０：３０)(容易に攪拌するのに必要な最小量)でスラリーにし、濾過し、濃縮したところ、オフホワイト色のフリーフロー固形物として粗物(ｇ)が生じた。粗ＨＣｌ(ｇ)をＭｅＯＨ(最小４容量)に懸濁させ、６５℃で攪拌しながら溶解させた。温めた酢酸イソプロピル(６-８容量)を２回に分けて添加し、約６０℃の温度に保持し、溶液を攪拌しながら冷却した。急速に結晶化が生じ、懸濁液を数時間、室温で攪拌し、ついで、固形物を吸引濾過で収集する前に、１時間、０℃で攪拌し、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ(１：４、２容量)で洗浄し、乾燥させたところ、(ｆ)から〜８０％の収率で、白色／オフホワイト色の結晶状固形物として、最終的に生成物が生じた。
【００８４】
実施例５  ２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸
【化５９】
0005558428.tif 000078
アラニンエチルエステル(５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、ピロール-２-カルボキシアルデヒド(３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、シアノホウ化水素ナトリウム(２．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(１％)をＤＭＦ中で混合し、一晩攪拌した。反応体をＨ２Ｏで急冷し、ＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、２．５ｇの生成物が生じた。得られたエステル(２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(３．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＮａＨＣＯ３と共にＴＨＦ、Ｈ２Ｏ中で混合し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮したところ、３．３ｇのＢｏｃ-保護されたエステルが生じた。Ｂｏｃ-保護されたエステル(１．６７ｇ、５．６ｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(２８４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ及びＨ２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを減圧吸引し、溶液を希Ｈ２ＳＯ４で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を組合せ、乾燥させ、蒸発させた。
【００８５】
実施例６  テトラヒドロピラニルグリシン
テトラヒドロピラニルグリシンをNovaBiochem社から購入するか、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke,  P. L.; Zugay,  J. A.; Emini, E. A.; Schleife,  W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従い合成した。
【００８６】
実施例７  ピペリジニルグリシン
ピペリジニルグリシンを、文献：Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425に従い合成した。
実施例８  ４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを米国特許第2003/0216325号に記載の手順に従い作製した。
【００８７】
実施例９  Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
【化６０】
0005558428.tif 000079
Sheih、(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)の手順に従い、ケトンａ(８．４ｇ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液を、Ｎ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ(４．５ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液に添加した。溶液を４８時間室温で保持し、ついで１ＮのＨＣｌ(３ｘ５０ｍＬ)、ブライン(１ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーで精製し、さらにＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製したところ、５．２ｇの生成物ｃが提供された。
【００８８】
【化６１】
0005558428.tif 000080
Sheih、(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)の手順に従い、エネアミド(eneamide)ｃ(５．０ｇ)、(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(Ｉ)(１．５ｇ、Strem Chemicals, Newburyport,  ＭＡ)、及びＭｅＯＨ(１００ｍＬ)の溶液を、７０ｐｓｉのＨ２下、４８時間、激しく振揺した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＳｉＯ２を通し、さらにＥｔＯＡｃを用いて濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、無色の固形物として、４．０ｇの生成物ｄが提供された。
【化６２】
0005558428.tif 000081
Ｃｂｚ-カルバマートｄ、(４．０ｇ)Ｂｏｃ２Ｏ、(２．９ｇ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(１．０ｇ)及びＭｅＯＨ(３０ｍＬ)の混合物を、Ｈ２雰囲気下で６時間保持した。混合物をセライトを通し、ＭｅＯＨを使用して濾過した。減圧下で溶媒を除去したところ、直接得られる、４．５ｇの残留物ｅが提供された。
【００８９】
【化６３】
0005558428.tif 000082
上述からの残留物ｅを、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩保持した。水(５ｍＬ)を添加し、ＨＰＬＣ-ＭＳでモニターしながら、加水分解が完了するまで溶液を保持した。ガスの発生が停止するまで、固体状のＮａ２ＣＯ３を注意深く添加し、混合物をＮａＨＣＯ３水で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、２．９ｇの生成物ｆが提供された。
【化６４】
0005558428.tif 000083
ケトンｆ(１．５ｇ)、ＭｅＯＨ(５０ｍｌ)の混合物を、０℃で２０分間、ＮａＢＨ４(２９０ｍｇ)で処理した。１０％のクエン酸水を用い、混合物を〜ｐＨ１に酸性化させ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。残留物を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、１．１７ｇの生成物ｇと０．２３ｇの生成物ｈが提供された。
【化６５】
0005558428.tif 000084
エステルｇ(１．１７ｇ)、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１６０ｍｇ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(４．５ｍＬ)の混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮したところ、酸ｉ(５２５ｍｇ)が提供された。
【００９０】
実施例１０  化合物２９
【化６６】
0005558428.tif 000085
１０ｍｌのＤＭＦにアミンａ(１．５６ｍｍｏｌ)、２-ブロモプロピオン酸(０．７２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(１．６ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析には、反応が完了したことが示された。反応体に１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾固濃縮した。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより、粗物質を精製したところ、化合物ｂが得られた。
化合物ｂ(０．８３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ)を、３ｍｌのＤＭＦにエタノールアミン(２００μｌ、２．７３ｍｍｏｌ)が入ったもので処理し、完了させるために一晩攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製したところ、２つのジアステレオマーｃ(５３ｍｇ)とｄ(化合物２９)(１５０ｍｇ)が得られた。
【００９１】
実施例１１  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｌ-アラニン
【化６７】
0005558428.tif 000086
Ｌ-アラニンメチルエステルヒドロクロリドａ(５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ(２．６７ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％のＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍｌのＣＨ３ＯＨを添加し、作製された曇った溶液を透明に変化させた。ＮａＣＮＢＨ４(２．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水を添加することにより、反応体を急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾固濃縮した。粗物質を３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン(ニンヒドリンにより染色)を用いるクロマトグラフィーにより精製したところ、化合物ｃ(１ｇ、１８％)が得られた。
化合物ｃ(１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ)とジ-ｔ-ｂｏｃジカルボナート(２．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)及びＨ２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。完了させるために、反応混合物を一晩攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機相を１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインで洗浄し、乾固濃縮した。Ｂｏｃ-保護された化合物ｄ(１．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)及びＨ２Ｏ(２０ｍｌ)にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ)が入ったものと共に、室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、１０％のクエン酸を添加することにより、水相をｐＨ＝４に調節し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗物を、０％-５０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ-１８カラムで精製したところ、白色の固形物として純粋な化合物(７９４ｍｇ)が得られた。
【００９２】
実施例１２  酸フッ化物カップリング手順
【化６８】
0005558428.tif 000087
無水ジクロロメタン(２３ｍｌ)に、Ｂｏｃ-ＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏ-ＯＨ(２．３ｍｍｏｌ)とピリジン(６．９μｍｏｌ)が入った溶液を０℃で冷却し、フッ化シアヌル(２．３ｍｍｏｌ)を、３０秒以上かけて滴下した。混合物を、０℃で１５分、周囲温度で５時間攪拌し、ついで水で急冷した。混合物をジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)で３回抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく直接使用される、無色透明の油としてペプチド酸フッ化物が生じた。
ジクロロメタン(２．５ｍｌ)に粗酸フッ化物(０．５０ｍｍｏｌ)とピリジン(１．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、固体状アミン(０．５０ｍｍｏｌ)に添加し、得られた混合物を周囲温度又は５０℃(密封容器)で攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)で３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗ペプチドアミドはさらなる精製をすることなく直接使用された。
【００９３】
実施例１３  １-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化６９】
0005558428.tif 000088
１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンは、ＴＣＩアメリカ(カタログ＃ Ａ０１７４)から商業的に入手可能である。
実施例１４  ３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化７０】
0005558428.tif 000089
３-メチル-１-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンは、ＴＣＩアメリカ(カタログ＃ Ａ１３１１)から商業的に入手可能である。
【００９４】
実施例１５  ５-フェニルチアゾール-２,４-ジアミン
【化７１】
0005558428.tif 000090
５-フェニルチアゾール-２,４-ジアミンは、アクロス・オーガニクス(Acros Organics)(カタログ＃ １１２３４-００１０)から商業的に入手可能である。
実施例１６  ５-(トリフルオロメチル)-４-フェニルチオフェン-３-アミン
【化７２】
0005558428.tif 000091
５-(トリフルオロメチル)-４-フェニルチオフェン-３-アミンは、アクロス・オーガニクス(カタログ＃ ＳＥＷ０３１３３ＤＡ)から商業的に入手可能である。
【００９５】
実施例１７  ４-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミン
【化７３】
0005558428.tif 000092
４-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンを、E. L. Andersonら; J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268に記載の手順に従い調製した。
実施例１８  ５-メチル-４-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミン
【化７４】
0005558428.tif 000093
５-メチル-４-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンを、E. L. Andersonら; J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268に記載の手順に従い調製した。
【００９６】
実施例１９  ３-フェニル-３Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-アミン
【化７５】
0005558428.tif 000094
３-フェニル-３Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-アミンを、K. M. Baines, T. W. Rourke, K. Vaughan; J. Org. Chem., 1981, 46, 856-859に記載の手順に従い調製した。
実施例２０  ４-フェニルイソオキサゾール-５-アミン
【化７６】
0005558428.tif 000095
４-フェニルイソオキサゾール-５-アミンを、H. Peeters, W. Vogt; 欧州特許第43024号に記載の手順に従い調製した。
【００９７】
実施例２１  ３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
【化７７】
0005558428.tif 000096
３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを、C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy;Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232に記載の手順に従い調製した。
実施例２２  １-メチル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
【化７８】
0005558428.tif 000097
１-メチル-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを、C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy；Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232に記載の手順に従い調製した。
【００９８】
実施例２３  １-メチル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
【化７９】
0005558428.tif 000098
１-メチル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを、C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232に記載の手順に従い調製した。
実施例２４  ３-メチル-４-フェニルイソオキサゾール-５-アミン
【化８０】
0005558428.tif 000099
３-メチル-４-フェニルイソオキサゾール-５-アミンを、H. Peeters, W. Vogt; 欧州特許第43024号に記載の手順に従い調製した。
【００９９】
実施例２５  １-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-アミン
【化８１】
0005558428.tif 000100
１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-アミンを、R. A. Batey, D. A. Powell; Org. Lett., 2000, 2, 3237-3240に記載の手順に従い調製した。
実施例２６  ４-フェニル-１,２,５-オキサジアゾール-３-アミン
【化８２】
0005558428.tif 000101
４-フェニル-１,２,５-オキサジアゾール-３-アミンを、R. Lakhan, O. P. Singh; Ind. J. Chem., 1987, 26B, 690-692に記載の手順に従い調製した。
【０１００】
実施例２７  １-アミノ-５-フェニル-１Ｈ-テトラゾール
【化８３】
0005558428.tif 000102
１-アミノ-５-フェニル-１Ｈ-テトラゾールを、T. L. Gilchrist, G. E. Gymer, C. W. Rees; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1747-1750に記載の手順に従い調製した。
実施例２８  ４-アミノ-３-フェニル-４Ｈ-１,２,４-トリアゾール
【化８４】
0005558428.tif 000103
４-アミノ-３-フェニル-４Ｈ-１,２,４-トリアゾールを、A. A. Ikizler, N. Yildirim; J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 377-380に記載の手順に従い調製した。
【０１０１】
実施例２９  ３-フェニルチオフェン-２-アミン
【化８５】
0005558428.tif 000104
３-フェニルチオフェン-２-アミンを、Y. Yoshikawaら; 欧州特許第737682号(米国特許第5747518号)に記載の手順に従い調製した。
実施例３０  ２-フェニルチオフェン-３-アミン
【化８６】
0005558428.tif 000105
２-フェニルチオフェン-３-アミンを、Y. Yoshikawaら; 欧州特許第737682号(米国特許第5747518号)に記載の手順に従い調製した。
【０１０２】
実施例３１  ４-フェニルチオフェン-３-アミン
【化８７】
0005558428.tif 000106
４-フェニルチオフェン-３-アミンを、G. Kirsch, D. Cagniant, P. Cagniant; J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 443-445に記載の手順に従い調製した。
実施例３２  ５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-チオール
【化８８】
0005558428.tif 000107
５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-チオールを、A. H. Cook, I. Heilbron, A. L. Levy; J. Chem. Soc., 1947, 1598-1609に記載の手順に従い調製した。
実施例３３  ２-(メチルチオ)-４-フェニルチアゾール-５-アミン
【化８９】
0005558428.tif 000108
２-(メチルチオ)-４-フェニルチアゾール-５-アミンを、A. H. Cook, I. Heilbron, A. L. Levy; J. Chem. Soc., 1947, 1598-1609に記載の手順に従い調製した。
【０１０３】
実施例３４  ５-アミノ-２-(メチルスルフィニル)-４-フェニルチアゾール
【化９０】
0005558428.tif 000109
酢酸(３．０ｍl)に５-アミノ-２-(メチルスルファニル)-４-フェニルチアゾール(３０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ)が入ったものに、周囲温度で過酸化水素水(６６０μｌ、３０重量％、６．９ｍｍｏｌ)を滴下した。４時間後、混合物はジクロロメタン(６０ｍｌ)と水(６０ｍｌ)の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な５-アミノ-２-(メチルスルフィニル)-４-フェニルチアゾール(２８５ｍｇ、８７％)が生じた。
【０１０４】
実施例３５  ５-アミノ-２-(メチルスルホニル)-４-フェニルチアゾール
【化９１】
0005558428.tif 000110
ジクロロメタン(５．０ｍｌ)に５-アミノ-２-(メチルスルファニル)-４-フェニルチアゾール(３０２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ)が入ったものに、０℃で冷却しつつ、３-クロロ過安息香酸(６３８ｍｇ、７７重量％、２．９ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物をジクロロメタン(３．０ｍｌ)で希釈し、５分後、周囲温度まで温めた。３時間後、さらなる量の３-クロロ過安息香酸(３０５ｍｇ、７７重量％、１．４ｍｍｏｌ)を滴下した。２０時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム(２ｍｌ、１．０  Ｍ)で処理し、飽和した重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、暗褐色の泡が得られた。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な５-アミノ-２-(メチルスルホニル)-４-フェニルチアゾール(９０ｍｇ、２６％)が生じた。
【０１０５】
実施例３６  ５-アミノ-２-(アミノスルホニル)-４-フェニルチアゾールと５-アミノ-４-フェニルチアゾール
【化９２】
0005558428.tif 000111
酢酸(２０ｍｌ)に５-アミノ-２-メルカプト-４-フェニルチアゾール(１．０１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ)と無水フタル酸(７１６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ)が入ったものを、１００℃で６４時間加熱し、放置して冷却した。混合物を冷水(１５０ｍｌ)で希釈し、濾過により沈殿物を収集し、水(５０ｍｌ)で洗浄し、高真空下(１．４６ｇ、９０％)で乾燥させた。フタルイミドは少量のジスルフィドで汚染されているが、さらなる精製をすることなく使用される。
【化９３】
0005558428.tif 000112
０℃で、酢酸(４．５ｍｌ)と水(０．５ｍｌ)に２-メルカプト-４-フェニル-５-フタルイミド-チアゾール(２０３ｍｇ、６００μｍｏｌ)が入ったものを、Ｎ-クロロスクシンイミド(２４３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ)を用いて一回で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、１時間、周囲温度まで温め、ついでジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)の間で分配した。水相をジクロロメタン(２ｘ２５ｍｌ)で２回以上抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮したところ、精製をすることなく使用される、２-(クロロスルホニル)-４-フェニル-５-フタルイミド-チアゾール(主成分)と４-フェニル-５-フタルイミド-チアゾール(約２：１)の混合物(２３１ｍｇ)が生じた。
【化９４】
0005558428.tif 000113
ジクロロメタン(１０ｍｌ)に塩化スルホニルと４-フェニル-５-フタルイミド-チアゾール(２３１ｍｇ)の粗混合物が入ったものを、周囲温度でメタノール(９００μｌ、２．０Ｍ)中、アンモニアを滴下して処理した。１０分後、混合物を真空で濃縮した。残留物をエタノール(１０ｍｌ)に懸濁させ、エタノール性ヒドラジン(６６０μｌ、１．０Ｍ、６６０μｍｏｌ)で処理し、還流して加熱した。１．５時間後、エタノール性ヒドラジンのさらなる部分を添加し(６６０μｌ、１．０Ｍ、６６０μｍｏｌ)、１５時間還流し続けた。冷却した混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な５-アミノ-２-(アミノスルホニル)-４-フェニルチアゾール(３工程で５６ｍｇ、３６％)、及び５-アミノ-４-フェニルチアゾール(３工程で１７ｍｇ、１６％)が生じた。
【０１０６】
実施例３７  ５-アミノ-２-(tert-ブチルスルファニル)-４-フェニルチアゾール
【化９５】
0005558428.tif 000114
水(１．０ｍｌ)とtert-ブタノール(８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)に５-アミノ-２-メルカプト-４-フェニルチアゾール(２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、約２０℃まで冷却しながら濃硫酸(３．０ｍｌ)を添加した。約１．５時間後、水にtert-ブタノールのさらなる部分が入ったもの(３００μｌ、１．０Ｍ、３００μｍｏｌ)を添加した。１．５時間後、混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジクロロメタン(全体で１２０ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、５-アミノ-２-(tert-ブチルスルファニル)-４-フェニルチアゾール(２２０ｍｇ、８２％)が生じた。
【０１０７】
実施例３８  ５-アミノ-２-(tert-ブチルスルフィニル)-４-フェニルチアゾール
【化９６】
0005558428.tif 000115
酢酸(５．０ｍｌ)に５-アミノ-２-(tert-ブチルスルファニル)-４-フェニルチアゾール(１０２ｍｇ、３８５μｍｏｌ)が入ったものに、周囲温度で過酸化水素水(２１８μｌ、３０重量％、１．９ｍｍｏｌ)を滴下した。５時間後、混合物はジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(２０ｍｌ)で抽出した。組合せた有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、本質的に純粋な５-アミノ-２-(tert-ブチルスルフィニル)-４-フェニルチアゾール(１１０ｍｇ、収量)が生じた。
【０１０８】
実施例３９  ５-アミノ-４-フェニル-２-(トリフルオロメチルスルファニル)チアゾール
【化９７】
0005558428.tif 000116
酢酸(５．０ｍｌ)に５-アミノ-２-メルカプト-４-フェニルチアゾール(５０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、周囲温度で１４時間、ヘキサン-２,５-ジオン(２９０μｌ、２．４７ｍｍｏｌ)で処理し、ついで３時間還流して加熱した。混合物は還流時に均質になり、冷却時に沈殿が生じ、これを濾過により回収し、酢酸(３ｘ１．０ｍｌ)で洗浄し、真空で乾燥させたところ、鮮やかな黄色の微小結晶状固形物として純粋なピロリジノ-チアゾール(６２４ｍｇ、９０％)が生じた。
【化９８】
0005558428.tif 000117
ＤＭＦ(２．０ｍｌ)にメルカプト-チアゾール(２０１ｍｇ、７０１μｍｏｌ)と炭酸カリウム(２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、５分間バブリングすることにより、ヨウ化トリフルオロメチルで飽和させ、容器を密封し、５０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物をヨウ化トリフルオロメチルで再度飽和させ、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をもう一度、ヨウ化トリフルオロメチルで飽和させ、１００℃(全体で２４時間)に戻し、放置して冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(全体で１００ｍｌ)で３回抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の結晶状フィルムとして純粋な(トリフルオロメチルスルファニル)-チアゾール(７２ｍｇ、２９％)が生じた。
【化９９】
0005558428.tif 000118
エタノール(５．０ｍｌ)にチアゾール(７２ｍｇ)とヒドロキシルアミン塩酸塩(７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、１７時間還流して加熱し、酢酸(３ｍｌ)で希釈し、さらに２時間還流し、約３ｍｌまで濃縮した。冷却した混合物をヒドロキシルアミン水(１．０ｍｌ、５０重量％)で処理し、４２時間還流まで戻した。混合物を水(５０ｍｌ)及び飽和した重炭酸ナトリウム水(５０ｍｌ)で処理し、ジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な５-アミノ-４-フェニル-２-(トリフルオロメチルスルファニル)チアゾール(１２．５ｍｇ、２２％)が生じた。
【０１０９】
実施例４０  ５-アミノ-４-フェニル-２-(トリフルオロメチル)チアゾール
【化１００】
0005558428.tif 000119
０℃でメタノール(５０ｍｌ)にα-アミノフェニルアセトアミド(２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ)が入ったものを、３０分間、トリフルオロ酢酸エチル(３．２ｍｌ、２７ｍｍｏｌ)で処理し、１８時間、周囲温度まで温めた。混合物を真空で濃縮し、メタノールと共に均質にし、再度濃縮したところ、純粋なトリフルオロアセトアミド(３．２７ｇ、収量)が生じた。
【化１０１】
0005558428.tif 000120
トリフルオロアセトアミド(８８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ)とラウェソン(Lawesson's)試薬(１．４５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ)を、共に無水ピリジン(７．２ｍｌ)で処理し、混合物を２０時間、１００℃まで加熱した。冷却した混合物を飽和した重炭酸ナトリウム水に注ぎ、クロロホルム(全体で１２０ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相を１０分の１容量の飽和した重炭酸ナトリウム水を含有する水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮したところ、赤褐色の油(８２９ｍｇ)が生じた。粗物を水酸化ナトリウム水(２５ｍｌ、１．０Ｎ)で１５分間処理し、ジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相を水酸化ナトリウム水(２５ｍｌ、１．０Ｎ)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な５-アミノ-４-フェニル-２-(トリフルオロメチル)チアゾール(６５ｍｇ、７．５％)が生じた。
【０１１０】
実施例４１  ３-アミノ-４-フェニル-１,２,５-チアジアゾール
【化１０２】
0005558428.tif 000121
ＤＭＦ(３０ｍｌ)に一塩化硫黄(２４．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ)が入った溶液に、２０分以上かけて、α-アミノフェニルアセトニトリルヒドロクロリド(１０．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ)を滴下した。４０分後、混合物を２０分間周囲温度まで温め、ＤＭＦ(２０ｍｌ)で希釈し、氷冷水に注ぐ前にさらに２０時間攪拌した。混合物をエーテル(２００ｍｌ)で抽出し、濾過し、エーテル(２ｘ５０ｍｌ)で２回以上抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、流動性のあるオレンジ色の油(１０．１ｇ、８７％)として３-クロロ-４-フェニル-１,２,５-チアジアゾールが得られた。減圧下でこの油(９．３５ｇ)を短経路蒸留すると、通常は結晶化している無色透明の油(７．７５ｇ、８３％)が生じた。
【化１０３】
0005558428.tif 000122
０℃でＴＨＦ(３２ｍｌ)に３-クロロ-４-フェニル-１,２,５-チアジアゾール(３．１９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ)が入ったものを、ＴＨＦ(１７．０ｍｌ、１．０Ｍ、１７．０ｍｍｏｌ)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが入った溶液を滴下して処理した。１０分後、混合物を１．５時間周囲温度まで温め、１Ｎの塩酸で処理し、エーテル(全体で３００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をメタノール(５０ｍｌ)に溶解させ、トリエチルアミン(０．５ｍｌ)を１５時間、還流して加熱し、再度真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の固形物として、３-アミノ-４-フェニル-１,２,５-チアジアゾール(１．９６ｇ、６８％)が生じた。
【０１１１】
実施例４２  ５-アミノ-２-メチル-４-フェニルチアゾール
【化１０４】
0005558428.tif 000123
０℃で、エタノール(２０ｍｌ)にα-アミノフェニルアセトニトリルヒドロクロリド(３．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)とパウダー状の硫黄(６４１ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、トリエチルアミン(４．１８ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ)、ついでアセトアルデヒド(２．３ｍｌ、４１ｍｍｏｌ)を添加した。容器を密封し、１時間、６０-７０℃まで加熱した。冷却した混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物をエタノール(２０ｍｌ)と塩酸(２０ｍｌ、１Ｎ)で１５時間処理した。混合物を炭酸ナトリウム水で処理し、酢酸エチル(全体で３００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、暗褐色の油が得られた。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、トルエンから結晶化した５-アミノ-２-メチル-４-フェニルチアゾール(１．３１ｇ、３４％)が生じた。
【０１１２】
実施例４３  ５-アミノ-２-メチル-４-フェニルチアゾール
【化１０５】
0005558428.tif 000124
エタノール(１０ｍｌ)に、α-アミノフェニルアセトニトリルヒドロクロリド(１．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、パウダー状の硫黄(３２１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ)及び４-ピリジンカルボキシアルデヒド(１．９１ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、トリエチルアミン(２．０９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を５０℃で８０分攪拌した。冷却した混合物をエタノール(５ｍｌ)で希釈し、周囲温度で１５時間、ヒドロキシルアミン水(７００μｌ、５０重量％、１１ｍｍｏｌ)で処理し、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈した。飽和した重炭酸ナトリウム水を添加し、分離した水相をジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)で２回以上抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、暗褐色の油状の泡(３．２３ｇ)が得られた。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、５-アミノ-２-(４-ピリジル)-４-フェニルチアゾール(１．４１ｇ、５６％)が生じた。
【０１１３】
実施例４４  ２,４-ジフェニルチアゾール-５-アミン
【化１０６】
0005558428.tif 000125
２,４-ジフェニルチアゾール-５-アミンを、K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303に記載の手順に従い調製した。
実施例４５  ４-フェニル-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-５-アミン
【化１０７】
0005558428.tif 000126
４-フェニル-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-５-アミンを、K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303に記載の手順に従い調製した。
実施例４６  ４-フェニル-２-(ピリジン-３-イル)チアゾール-５-アミン
【化１０８】
0005558428.tif 000127
４-フェニル-２-(ピリジン-３-イル)チアゾール-５-アミンを、K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303に記載の手順に従い調製した。
【０１１４】
実施例４７  ５-アミノ-２-(Ｆｍｏｃ-アミノ)-４-フェニルチアゾール
【化１０９】
0005558428.tif 000128
ＤＣＭにα-アミノフェニルアセトニトリルヒドロクロリド(３．１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ)とＦｍｏｃ-イソチオシアナート(５．３１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、０℃で１時間、ついで周囲温度で３時間、エチルジイソプロピルアミン(３．６２ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を飽和した重炭酸ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、５-アミノ-２-(Ｆｍｏｃ-アミノ)-４-フェニルチアゾール(３．７５ｇ、４８％)が生じた。
【０１１５】
実施例４８  Ｎ-(５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イル)アセトアミド
【化１１０】
0005558428.tif 000129
Ｎ-(５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イル)アセトアミドを、実施例４７に記載したものに類似した手順に従い調製した。
実施例４９  Ｎ-(５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イル)ベンズアミド
【化１１１】
0005558428.tif 000130
Ｎ-(５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イル)ベンズアミドを、実施例４７に記載したものに類似した手順に従い調製した。
【０１１６】
実施例５０  ５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イルカルバミン酸エチル
【化１１２】
0005558428.tif 000131
５-アミノ-４-フェニルチアゾール-２-イルカルバミン酸エチルを、実施例４７に記載したものに類似した手順に従い調製した。
実施例５１  Ｎ-(５-アミノ-４-(２-クロロフェニル)チアゾール-２-イル)アセトアミド
【化１１３】
0005558428.tif 000132
Ｎ-(５-アミノ-４-(２-クロロフェニル)チアゾール-２-イル)アセトアミドを、実施例４７に記載したものに類似した手順に従い調製した。
実施例５２  (９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチル-５-アミノ-４-(２-クロロフェニル)チアゾール-２-イルカルバマート
【化１１４】
0005558428.tif 000133
(９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチル-５-アミノ-４-(２-クロロフェニル)チアゾール-２-イルカルバマートを、実施例４７に記載したものに類似した手順に従い調製した。
【０１１７】
実施例５３  ５-アミノ-２-(１-イミダゾリル)-４-フェニルチアゾール
【化１１５】
0005558428.tif 000134
ＤＣＭ(１００ｍｌ)にα-アミノフェニルアセトニトリルヒドロクロリド(５．０１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ)とチオカルボニルジイミダゾール(５．３０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、エチルジイソプロピルアミン(５．６９ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ)で、０℃で１５分間、ついで周囲温度で３時間処理した。混合物を、飽和した重炭酸ナトリウム水(５０ｍl)と水(１５０ｍｌ)に注ぎ、ジクロロメタン(全体で３００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、暗褐色の油(８．１８ｇ)が得られた。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、５-アミノ-２-(１-イミダゾリル)-４-フェニルチアゾール(２．４７ｇ、３４％)が生じた。
【０１１８】
実施例５４  ２,５-ジアミノ-４-フェニルチアゾールのＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏペプチドアミド
【化１１６】
0005558428.tif 000135
５-アミノ-２-(Ｆｍｏｃ-アミノ)-４-フェニルチアゾール(２５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ)を、周囲温度で６日間、ジクロロメタン(２．０ｍl)に酸フッ化物(７３０μｍｏｌ；先に記載したようにしてＢｏｃ-ＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏ-ＯＨから誘導)とピリジン(１４７μｌ、１．８２ｍｍｏｌ)が入ったもので処理した。混合物を、飽和した重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジクロロメタン(全体で１００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく続いて使用される黄色の油(５２５ｍｇ)として粗ペプチドアミドが生じた。
【化１１７】
0005558428.tif 000136
ＤＭＦ(９．０ｍｌ)に粗ペプチドアミドが入ったものを、周囲温度で２０分間、ピペリジン(１．０ｍｌ)で処理し、ついで真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、２,５-ジアミノ-４-フェニルチアゾールペプチドアミド(２工程で２２８ｍｇ、６１％)が生じた。
【化１１８】
0005558428.tif 000137
ジクロロメタン(２．０ｍｌ)に粗ペプチドアミド(４８ｍｇ、７８μｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で３０分間、トリフルオロ酢酸(２．０ｍｌ)で処理した。混合物を真空で濃縮しジクロロメタンと共に均質にし、再度濃縮した。残留物を調製逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水)で精製したところ、白色の非晶質固形物として、完全に脱保護されたペプチドアミドトリフルオロ酢酸塩(４２ｍｇ、７３％)が生じた。
【０１１９】
実施例５５  ２,５-ジアミノ-４-(３-クロロフェニル)チアゾールのＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏペプチドアミド
【化１１９】
0005558428.tif 000138
２,５-ジアミノ-４-(３-クロロフェニル)チアゾールのＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏペプチドアミドを、実施例５５に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２０】
実施例５６  ５-アミノ-２-(ピバロイルアミノ)-４-フェニルチアゾールのＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏアミド
【化１２０】
0005558428.tif 000139
ジクロロメタン(２．０ｍｌ)にＢｏｃ-ペプチドアミノ-チアゾール(４８ｍｇ、７８μｍｏｌ)とエチルジイソプロピルアミン(１４０μｌ、０．８０ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で３時間、塩化ピバロイル(５０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ)、ついで飽和した重炭酸ナトリウム水で処理し、ジクロロメタン(全体で６０ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗油を、周囲温度で２０分間、ジクロロメタン(５．０ｍｌ)にトリフルオロ酢酸(５．０ｍｌ)が入ったもので処理した。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンと共に均質にし、再度濃縮した。残留物を調製逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水)による精製のために酢酸水(５０％)に溶解させたところ、白色の非晶質固形物として、純粋なペプチドアミドトリフルオロ酢酸塩(２工程で３８ｍｇ、６８％)が生じた。
【０１２１】
実施例５７  ５-アミノ-２-(ピバロイルアミノ)-４-フェニルチアゾールのＭｅＡｌａ-Ｃｈｇ-Ｐｒｏアミド
【化１２１】
0005558428.tif 000140
ジクロロメタン(２．０ｍｌ)にＢｏｃ-ペプチドアミノ-チアゾール(３８ｍｇ、６２μｍｏｌ)とエチルジイソプロピルアミン(１０７μｌ、０．６１ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で２０分間、塩化メタンスルホニル(２４μｌ、０．３１ｍｍｏｌ)、ついで飽和した重炭酸ナトリウム水で処理し、ジクロロメタンにて３回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗油を、周囲温度で２０分間、ジクロロメタン(４ｍｌ)にトリフルオロ酢酸(４ｍｌ)が入ったもので処理した。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンと共に均質にし、再度濃縮した。残留物を調製逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水)による精製のために酢酸水(５０％)に溶解させ、白色の非晶質固形物として、純粋なペプチドアミドトリフルオロ酢酸塩(２工程で１１ｍｇ、２３％)が生じた。
【０１２２】
実施例５７  ２-(アセチルアミノ)-４-アミノ-５-フェニルチアゾール
【化１２２】
0005558428.tif 000141
エタノール(１０ｍｌ)にα-ブロモフェニルアセトニトリル(１．０８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で４時間、Ｎ-アセチルチオ尿素(６４９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ)で処理し、ついで３．５時間還流して加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、ついでジクロロメタンと飽和した重炭酸ナトリウム水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、２-(アセチルアミノ)-４-アミノ-５-フェニルチアゾール(２９５ｍｇ、２３％)が生じた。
【０１２３】
実施例５８  ２,５-ジフェニルチアゾール-４-アミン
【化１２３】
0005558428.tif 000142
２,５-ジフェニルチアゾール-４-アミンを、実施例５７に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例５９  ５-フェニル-２-(ピラジン-２-イル)チアゾール-４-アミン
【化１２４】
0005558428.tif 000143
５-フェニル-２-(ピラジン-２-イル)チアゾール-４-アミンを、実施例５７に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２４】
実施例６０  ５-アミノ-１-(３'-ニトロフェニル)ピラゾール
【化１２５】
0005558428.tif 000144
３-ニトロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(７．０３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(９．５ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ)、及びエタノール(６０ｍｌ)を、窒素下、室温で２時間攪拌した。エトキシメチレンマロノニトリル(４．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ)を添加し、その後反応体を１時間還流した。反応体を室温まで冷却した。沈殿物が粉砕するまで、減圧下で溶媒を除去した。固形物を濾過したところ、結晶化した生成物(７８％の収率)が６．５４ｇ生じた。
【化１２６】
0005558428.tif 000145
５-アミノ-１-(３'-ニトロフェニル)-４-シアノピラゾール(５５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ)とリン酸(８６％、６ｍｌ)を、１７０℃で１５時間還流した。反応体を室温まで冷却し、水酸化アンモニウムで中和した。有機物をジエチルエーテル(全体で４０ｍｌ)で３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、黄色のパウダーとして５-アミノ-１-(３'-ニトロフェニル)-ピラゾール(３９８ｍｇ、８０％の収率)が得られた。
【０１２５】
実施例６１  １-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１２７】
0005558428.tif 000146
１-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例６２  １-(３-クロロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１２８】
0005558428.tif 000147
１-(３-クロロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２６】
実施例６３  １-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１２９】
0005558428.tif 000148
１-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例６４  １-(３-ブロモフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１３０】
0005558428.tif 000149
１-(３-ブロモフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２７】
実施例６５  １-(３-トリクロロメチルフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１３１】
0005558428.tif 000150
１-(３-トリクロロメチルフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例６６  １-(ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１３２】
0005558428.tif 000151
１-(ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２８】
実施例６７  １-(３-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１３３】
0005558428.tif 000152
１-(３-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０における５-アミノ-４-シアノ-１-(３'-メトキシフェニル)ピラゾールの脱シアン化(decyanation)の後に単離した。
実施例６７  １-(３-ヒドロキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン
【化１３４】
0005558428.tif 000153
１-(３-ヒドロキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを、実施例６０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１２９】
実施例６８  ４-アミノ-５-フェニル-１,２,３-チアジアゾール
【化１３５】
0005558428.tif 000154
フェニルピルビン酸(２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ)とエチルカルバザート(１６ｇ、１４９ｍｍｏｌ)を、ベンゼン(２２５ｍｌ)中で２時間還流し、混合物を真空で濃縮した。粗物を最小量の温めたジクロロメタンに溶解させたところ、周囲温度まで冷却した時に、濾過により単離され、さらなる精製をすることなく使用される黄色の沈殿物としてヒドラゾン(３０．４ｇ、８１％)が生じた。
【化１３６】
0005558428.tif 000155
ジエチルエーテル(１８０ｍＬ)にジアザルド(Diazald)(Ｎ-メチル-Ｎ-ニトロソ-ｐ-トルエンスルホンアミド；１８．６ｇ、８６．９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、水(３７ｍｌ)と２-(２-エトキシエトキシ)-エタノール(３７ｍｌ)に水酸化カリウム(１８．２ｇ、３２５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、６５℃で４５分以上かけて滴下することにより、ジアゾメタンを生成させた。このように生成されたジアゾメタンのエーテル溶液を蒸留し、メタノール(１５０ｍｌ)にヒドラゾン(１０．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、０℃で直接添加した。蒸留物が透明になるまで、系を過度のジエチルエーテルですすぎ、混合物を酢酸(１ｍｌ)で処理し、真空で濃縮した。得られた油は、酢酸エチル(２００ｍｌ)と重炭酸ナトリウム(２００ｍｌ)の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮したところ、黄色の固形物としてメチルエステル(１０．２ｇ、８９％)が生じた。
【化１３７】
0005558428.tif 000156
ヒドラゾン-メチルエステル(１０．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ)を、周囲温度で２４時間、塩化チオニル(２５ｍｌ、３４３ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を真空で濃縮した。ヘキサンからの結晶化により、チアジアゾール-メチルエステル(４．８１ｇ、５６％)が生じた。
【化１３８】
0005558428.tif 000157
チアジアゾール-メチルエステル(２．７９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ)を、周囲温度で２４時間、メタノール(５０ｍｌ)にてヒドラジン水和物(１．０９ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ)で処理し、得られた白色の沈殿物を濾過により回収した。イソプロパノールからの再結晶化によりチアジアゾール-ヒドラジド(３．９９ｇ、８３％)が生じた。
【化１３９】
0005558428.tif 000158
水(４０ｍｌ)にチアジアゾール-ヒドラジド(３．９９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ)が入ったものと濃塩酸(１．８ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ)を、０℃で２時間、水(１５ｍｌ)に亜硝酸ナトリウム(１．５２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して処理した。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、オフホワイト色の固形物としてチアジアゾール-酸アジ化物(３．９５ｇ、９４％)が生じた。
【化１４０】
0005558428.tif 000159
K. Masudaら; Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 1743-1747に記載の手順に従い、チアジアゾール-酸アジ化物(３．９５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ)を、４５分間、エタノール(４０ｍｌ)中で還流し、混合物を真空で濃縮した。ベンゼンからの結晶化により、カルバミン酸エチル(３．３７ｇ、７４％)が生じた。
【化１４１】
0005558428.tif 000160
酢酸(３ｍｌ、３０重量％)にカルバミン酸エチル(３９９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ)と臭化水素が入ったものを、８０℃で１８時間、密封容器中で加熱した。冷却した混合物は酢酸エチル(１５ｍｌ)と水(１５ｍｌ)の間で分配し、有機相を真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、４-アミノ-５-フェニル-１,２,３-チアジアゾール(１３６ｍｇ、４９％)が生じた。
【０１３０】
実施例６９  ４-アミノ-５-フェニルイソオキサゾール
【化１４２】
0005558428.tif 000161
５-フェニル-４-イソオキサゾールカルボン酸(４６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ)と塩化チオニル(１．７１ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ)を、還流にて３時間加熱し、混合物を真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される酸塩化物が生じた。
【化１４３】
0005558428.tif 000162
アセトン(７ｍｌ)に粗酸塩化物が入ったものを、０℃で１．５時間、水(２ｍｌ)にアジ化ナトリウム(１６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ)が入った溶液で処理し、周囲温度まで温め、真空で濃縮した。得られた白色の固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させ、さらなる精製をすることなく使用した。
【化１４４】
0005558428.tif 000163
酸アジ化物(４０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ)を、メタノールにおいて、６時間還流して加熱し、混合物を真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される、白色の固形物としてカルバミン酸メチルが生じた。
【化１４５】
0005558428.tif 000164
カルバミン酸メチル(３７８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ)を塩酸(１３ｍｌ、４８重量％、１１５ｍｍｏｌ)で処理し、酢酸(２ｍｌ)と共に均質にし、６５℃で４８時間加熱し、放置して冷却した。混合物を水酸化ナトリウム水で中和し、酢酸エチル(２ｘ１２５ｍｌ)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、白色の固形物として４-アミノ-５-フェニルイソオキサゾール(１９３ｍｇ、７０％)が生じた。
【０１３１】
実施例７０  ５-アルキル-２-アミノ-３-フェニルチオフェンの合成
【化１４６】
0005558428.tif 000165
シアン化ベンジル(２．３３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)を、メタノール(４ｍｌ)において、バーケイド塩基(Verkade's)(２,８,９-トリメチル-２,５,８,９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３．３．３]ウンデカン；４４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)と３,３-ジメチルブチルアルデヒド(２．６４ｍｌ、２００ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を、４５℃で１６時間、密封容器中で加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される、無色の油として不飽和ニトリルが生じた。
【化１４７】
0005558428.tif 000166
エタノール(２ｍ１)に、ニトリル(１０．０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２．３４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ)及びパウダー状の硫黄(３３０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ)が入ったものを、１６０℃で２４時間、密封容器中で加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルにて２回抽出し、組合せた有機物を真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、５-アミノ-２-tert-ブチル-４-フェニルチアゾール(７５％)が生じた。
【０１３２】
実施例７１  ５-メチル-３-フェニルチオフェン-２-アミン
【化１４８】
0005558428.tif 000167
５-メチル-３-フェニルチオフェン-２-アミンを、実施例７０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例７２  ５-イソプロピル-３-フェニルチオフェン-２-アミン
【化１４９】
0005558428.tif 000168
５-イソプロピル-３-フェニルチオフェン-２-アミンを、実施例７０に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１３３】
実施例７３  ２-アミノ-５-クロロ-３-フェニルチオフェン
【化１５０】
0005558428.tif 000169
ＴＨＦ(７ｍｌ)に２-アミノ-３-フェニル-チオフェン(１２．０ｍｍｏｌ)が入ったものを、周囲温度で６０時間、ジ-tert-ブチルジカルボナート(２．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ)とジイソプロピルエチルアミン(３．１５ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、２-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-３-フェニル-チオフェン(１．９８ｇ、５９％)が生じた。
【化１５１】
0005558428.tif 000170
０℃で、ジクロロメタン(４ｍｌ)に２-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-３-フェニル-チオフェン(８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)が入ったものに、ゆっくりとＮ-クロロスクシンイミド(４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を周囲温度まで１６時間温めた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を真空で濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、２-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-５-クロロ-３-フェニル-チオフェン(６６ｍｇ、６６％)が生じた。
【化１５２】
0005558428.tif 000171
２-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-５-クロロ-３-フェニル-チオフェン(６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ)を、周囲温度で１時間、ジクロロメタン(３ｍｌ)にトリフルオロ酢酸(１ｍｌ)が入ったもので処理した。混合物をＤＭＦ(１ｍｌ)で希釈し、さらなる揮発性物質を減圧下で除去した。得られた２-アミノ-５-クロロ-３-フェニルチオフェンのＤＭＦ溶液を、精製することなく続くカップリング工程で使用した。
【０１３４】
実施例７４  １-メチル-４-(メチルアミノ)-３-フェニルピラゾール
【化１５３】
0005558428.tif 000172
ＴＨＦ(１０ｍｌ)と水(３ｍｌ)に、１-メチル-４-アミノ-３-フェニルピラゾール(５７２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ)とジ-tert-ブチルジカルボナート(７９９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ)が入ったものに、飽和した重炭酸ナトリウム水(３ｍｌ、１．２Ｍ、３．６ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を周囲温度で７時間攪拌し、クエン酸水(０．５Ｍ)に注ぎ、エーテル(全体で１００ｍｌ)にて３回抽出した。組合せた有機相を飽和した重炭酸ナトリウム水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、続いて精製することなく使用される褐色の油として粗カルバマート(９２０ｍｇ)が生じた。
【化１５４】
0005558428.tif 000173
鉱物性油に水素化ナトリウムが入った懸濁液(３２７ｍｇ、６０重量％、８．１８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２ｘ５ｍｌ)で洗浄し、０℃でＴＨＦ(３．０ｍｌ)に懸濁させた。ＴＨＦ(５．０ｍｌ)にピラゾール(７４４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ)が入ったもの、１５分後にヨウ化メチル(１８７μｌ、３．００ｍｍｏｌ)をこれに滴下した。０℃でさらに３０分後、混合物を周囲温度まで１８時間温め、ついで飽和した塩化アンモニウム水と十分な水で処理し、固形物を溶解させた。混合物をエーテル(全体で１２０ｍｌ)にて３回抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される、コハク油として粗Ｎ-メチルカルバマート(７５０ｍｇ、９６％)が生じた。
【化１５５】
0005558428.tif 000174
ＤＣＭ(１．０ｍｌ)に粗Ｎ-メチルカルバマートが入ったものを、周囲温度で４０分間、トリフルオロ酢酸(１．０ｍｌ)で処理した。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンと共に均質にし、再度濃縮したところ、褐色の油として本質的に純粋な１-メチル-４-(メチルアミノ)-３-フェニルピラゾール(１５０ｍｇ、収量)が生じた。
【０１３５】
実施例７５  Ｎ-メチル-４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミン
【化１５６】
0005558428.tif 000175
Ｎ-メチル-４-フェニル-１,２,３-チアジアゾール-５-アミンを、実施例７４に記載したものと同様の手順を使用して調製した。
【０１３６】
実施例７６  １-tert-ブチル-４-アミノ-３-フェニルピラゾールと１-tert-ブチル-４-アミノ-５-フェニルピラゾール
【化１５７】
0005558428.tif 000176
ＤＭＦ(１２０ｍｌ)に２-ブロモアセトフェノン(３０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、周囲温度で少しずつカリウムフタルイミド(３０．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ)で処理し、ついで３．５時間、４０℃まで加熱した。冷却した混合物を水(６００ｍｌ)に注ぎ、クロロホルム(３００ｍｌ、ついで１００ｍｌ)で抽出した。組合せた有機相を水酸化ナトリウム(２００ｍｌ、０．２Ｎ)、水(２ｘ１００ｍｌ)及びブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られたクリーム状の固形物をエーテル(１００ｍｌ)に懸濁させ、濾過して回収し、エーテル(１００ｍｌ)で洗浄し、真空で乾燥させたところ、白色の固形物として純粋な２-フタルイミド-アセトフェノン(３４．３ｇ、８６％)が生じた。
【化１５８】
0005558428.tif 000177
C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232に記載の手順に従い、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２６．７ｍｌ、２００ｍｍｏｌ)に２-フタルイミドアセトフェノン(１３．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、２８時間還流にて加熱し、真空で濃縮した。得られたコハク油をイソプロパノール(１００ｍｌ)から結晶化させ、イソプロパノール(２ｘ５ｍｌ)で洗浄したところ、黄色の針状晶として３-(ジメチルアミノ)-１-フェニル-２-フタルイミド-２-プロペン-１-オン(１３．７ｇ、８５％)が生じた。
【化１５９】
0005558428.tif 000178
エタノール(９４ｍｌ)と水(９．４ｍｌ)に、３-(ジメチルアミノ)-１-フェニル-２-フタルイミド-２-プロペン-１-オン(３．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ)とtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(１．２９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、周囲温度で６４時間攪拌し、ついで２４時間、還流にて加熱した。冷却した混合物をヒドラジン(５９０μｌ、１８．８ｍｍｏｌ)で処理し、７５分間還流に戻した。冷却、及び周囲温度での放置時に、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固形物をエタノール(５ｍｌ)と水(０．５ｍｌ)の混合物で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物は、水(１００ｍｌ)で希釈された飽和した重炭酸ナトリウム水(５０ｍｌ)とエーテル(２５０ｍｌ)の間で分配し、水相をエーテル(２ｘ５０ｍｌ)で２回以上抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、薄色の固形物(１．９２ｇ)が得られた。シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン)におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、１-tert-ブチル-４-アミノ-３-フェニルピラゾール(２工程で１．５２ｇ、７５％)と１-tert-ブチル-４-アミノ-５-フェニルピラゾール(２工程で１１４ｍｇ、６％)が生じた。
【０１３７】
実施例７７  １-(２,２,２-トリフルオロエチル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンと１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
【化１６０】
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１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンと１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを、実施例７６に記載の手順に従い、２,２,２-トリフルオロエチルヒドラジンから同様にして調製した。
【０１３８】
実施例７８  ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の実験においては、１１０残基の１１がＸＩＡＰ-ＢＩＲ３に見出されるものに相当し、残りがＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲに相当する、ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧとして称されるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインのいずれかよりも著しく良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性を有する成熟Ｓｍａｃ及びＳｍａｃ-ベースのペプチドにも結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧのカスパーゼ-９阻害度の改善度合いは、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合に、ドキソルビシン-誘発性アポトーシスの阻害度の増加度合いと相関している。
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)
【０１３９】
ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動競争実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.)において実施した。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ；２００ｎＭのビオチニル化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプタビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含有する試薬混合物を、試薬用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)において調製した。(または、この混合物は、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウムでラベルされた抗Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプタビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬混合物を室温で３０分インキュベートした。インキュベート後、３８４-ウェルブラックＦＩＡプレート (Greiner Bio-One, Inc.)において、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に添加した。室温でのインキュベートの９０分後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用、及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。６１５ｎｍにおけるユーロピウムの発光に対する、６６５ｎｍにおけるアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作の容易にするために、これらの比率には、１００００という係数をかけた)。得られた値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading,PA)を使用し、４-パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト効能の表示はＩＣ５０値から決定した。本発明の化合物は、このアッセイで示されるように、ＩＡＰ阻害活性を有していることが見出された。
【０１４０】
蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストＨＴ ９６-３８４(Molecular Devices Corp.)で実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)に最終濃度５μＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧから出発して、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-結合ＡＶＰｄｉ-Ｐｈｅ-ＮＨ２(ＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭ)まで、１：２連続希釈液を添加することにより調製した。
【化１６１】
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【０１４１】
９６ウェルの黒色ＨＥ９６プレート(Molecular Devices Corp)中でフルオレセインフルオロフォア(λｅｘ＝４８５ｎｍ；λｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１０分のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４-パラメータ等式にあてはめることで、ＩＣ５０を得た。５ｎＭのＡＶＰ-ｄｉＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含有するウェルへの３０ｎＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧの添加と、偏光用バッファー中３００μＭ濃度で始まるアンタゴニスト化合物の１：３連続希釈により、競合実験を実施した。１０分のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading, PA)を使用し、データを４-パラメータ等式にあてはめることでＩＣ５０を得た。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋｉ)をＩＣ５０値から決定した。本発明の化合物は、このアッセイで示されるように、ＩＡＰ阻害活性を有していることが見出された。
【配列表】
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