(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、またはその薬学的に許容しうる塩を含む、癌を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その医薬組成物および使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、並びに骨髄増殖性障害および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングに重要な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、そして細胞増殖、生存、血管新生および転移を含めたいろいろな癌関連過程に関与している。現在、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含めた１００種類までの異なったＲＴＫが識別されている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と称される一群の可溶性増殖因子によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、三つのメンバー、すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ＮＴの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ii）ＴｒｋＢを活性化する脳由来増殖因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、および（iii）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３が存在する。各々のＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合性）、膜貫通領域および細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含めた）を含有する。リガンドの結合で、そのキナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路の引き金を引く。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経細胞組織において、その発生中に広く発現されるが、その場合、Ｔｒｋは、これら細胞の維持および生存に重要な意味を持つ。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（または経路）のための胎生期後役割は、依然として問題となっている。Ｔｒｋが、神経組織の発生および機能双方に重要な役割を果たしているということを示す報告が存在する（Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280）。
【０００５】
過去１０年間に、癌とＴｒｋシグナリングを関連づけたかなり多数の文献資料が公表された。例えば、Ｔｒｋは、成人の神経系外では低レベルで発現されるが、Ｔｒｋ発現は、後期前立腺癌において増加する。正常前立腺組織もアンドロゲン依存性前立腺腫瘍も、低レベルのＴｒｋＡおよび検出不能レベルのＴｒｋＢおよびＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋ受容体のすべてのイソ型並びにそれらのコグネイトリガンドは、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌においてアップレギュレーションされる。これら後期前立腺癌細胞は、それらの生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存性になるという更なる証拠が存在する。したがって、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導性物質のクラスを生じるかもしれない（Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48）。
【０００６】
更に、文献は、Ｔｒｋの過発現、活性化、増幅および／または突然変異が、分泌性乳癌（Cancer Cell, 2002, 2, 367-376）、結腸直腸癌（Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949）および卵巣癌（Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259）に関連しているということも示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤について少数の報告が存在する。Cephalonは、Ｔｒｋ阻害剤として、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341）および他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０号）を記載した。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ７５１は、外科的または化学的誘導アンドロゲンアブレーションと組み合わせた場合、単一療法単独と比較してより良い効力を与えるということが分かった。GlaxoSmithKlineは、ＷＯ０２２０４７９号およびＷＯ０２２０５１３号に、ＴｒｋＡ阻害剤として特定のオキシインドール化合物を開示した。最近、Japan Tobacco は、Ｔｒｋ阻害剤としてピラゾリル縮合環状化合物を報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ号）。Pfizer も、最近、特定のイソチアゾールＴｒｋＡ阻害剤を公表した（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448）。
【０００８】
上に加えて、Vertex Pharmaceuticals は、ＷＯ０２５００６５号、ＷＯ０２６２７８９号、ＷＯ０３０２７１１１号およびＷＯ２００４３７８１４号に、ＧＳＫ３、Aurora等の阻害剤としてピラゾール化合物を記載した；そして AstraZenecaは、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてピラゾール化合物を報告した（ＷＯ０３４８１３３号）。AstraZenecaは、更に、国際出願ＷＯ２００５／０４９０３３号、ＷＯ２００５／１０３０１０号、ＷＯ２００６／０８２３９２号、ＷＯ２００６／０８７５３０号およびＷＯ２００６／０８７５３８号にＴｒｋ阻害剤を報告した。
【０００９】
ＲＴＫの別のこのようなファミリーは、ＪＡＫファミリーである。ＪＡＫ（Janus 連結キナーゼ）／ＳＴＡＴ（signal transducers and activators or transcription）シグナリング経路は、細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移および免疫系の逃避を含めたいろいろな高増殖性過程および癌関連過程に関与している（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【００１０】
ＪＡＫファミリーは、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３という４種類の非受容体チロシンキナーゼから成り、それらは、サイトカインおよび増殖因子に媒介されるシグナル伝達において重要な役割を果たしている。一つまたは複数の細胞表面受容体へのサイトカインおよび／または増殖因子の結合は、受容体二量体化を促進し、そして自己リン酸化による受容体連結ＪＡＫの活性化を容易にする。活性化したＪＡＫは、受容体をリン酸化して、ＳＨ２ドメイン含有シグナリングタンパク質、具体的には、タンパク質のＳＴＡＴファミリー（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６）のドッキング部位を生じる。受容体結合ＳＴＡＴは、それら自体、ＪＡＫによってリン酸化されて、受容体からのそれらの解離、そして引き続きの二量体化および核へのトランスロケーションを促進する。いったん核内に入ると、ＳＴＡＴは、ＤＮＡを結合し、そして他の転写因子と協同して、アポトーシス阻害剤（例えば、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）および細胞周期調節剤（例えば、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をエンコードしている遺伝子が含まれるがこれに制限されるわけではない多数の遺伝子の発現を調節する（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【００１１】
過去１０年間にわたって、構成的ＪＡＫおよび／またはＳＴＡＴシグナリングを高増殖性障害および癌と関連づけたかなりの量の科学文献が公表されてきた。ＳＴＡＴファミリー、具体的には、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化は、広範囲の癌および高増殖性障害において検出された（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324）。更に、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、多くのキナーゼ（例えば、Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ）の下流の重要な増殖および／または抗アポトーシスの推進を与え、その構成的活性化は、いろいろな癌および高増殖性障害における不可欠な推進物質（key drivers）として関係していた（Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167）。更に、サイトカインシグナリングのサプレッサー（suppressors of cytokine signalling）（ＳＯＣＳ）タンパク質などの負の調節タンパク質の損傷も、疾患におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリング経路の活性化状態に影響することがありうる（JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575）。
【００１２】
いくつかの突然変異した形のＪＡＫ２は、いろいろな疾患定着（disease settings）において識別された。例えば、オリゴマー化ドメインとＪＡＫ２キナーゼドメインの融合、すなわち、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２およびＰＣＭ１−ＪＡＫ２をもたらすトランスロケーションは、いろいろな血液悪性疾患の病原に関係していた（SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582）。より最近になって、ＪＡＫ２中のバリン−フェニルアラニン（Ｖ６１７Ｆ）置換をエンコードしている独特の後天性突然変異が、かなり多数の真性赤血球増加症、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症の患者において検出されたが、いくつかの他の疾患では、それより僅かしか検出されなかった。突然変異ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の不存在下において下流のシグナリングを活性化することができ、自律成長および／またはサイトカインへの高感受性をもたらすので、これら疾患を推進することに重要な役割を果たしていると考えられる（MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93）。
【００１３】
ＪＡＫ（具体的には、ＪＡＫ３）は、免疫抑制分野において重要な生物学的役割を果たし、しかも臓器移植片拒絶を防止する手段としてＪＡＫキナーゼ阻害剤を用いることについての報告が存在する（Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878）。Merck（Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223）および Incyte（ＷＯ２００５／１０５８１４号）は、一つのｎＭレベルで酵素効力を有するイミダゾール系ＪＡＫ２／３阻害剤を報告した。最近のVertexのＰＣＴ公報は、ＪＡＫ阻害剤としてアザインドールを記載した（ＷＯ２００５／９５４００号）。AstraZenecaは、ＪＡＫ３阻害剤としてキノリン−３−カルボキサミドを公表した（ＷＯ２００２／９２５７１号）。
【００１４】
上に加えて、Vertex Pharmaceuticalsは、ＷＯ２００２／５００６５号、ＷＯ２００２／６２７８９号、ＷＯ２００３／０２７１１１号およびＷＯ２００４／３７８１４号に、ＧＳＫ３、Aurora 等の阻害剤としてピラゾール化合物を記載した；そしてAstraZenecaは、ピラゾール化合物を、ＷＯ２００３／４８１３３号にＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤として、そしてＷＯ２００５／０４９０３３号、ＷＯ２００５／１０３０１０号、ＷＯ２００６／０８２３９２号に、Ｔｒｋに対する阻害剤として報告した。
【発明の概要】
【００１５】
本発明により、ここで、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
0005415403.tif 000002
【００１７】
を有する新規な化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を発見した。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な効力、代謝性および／または薬力学的性質を有すると考えられる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を有すると考えられ、したがって、それらの抗増殖活性および／または（抗癌などの）プロアポトーシス活性について、およびヒトまたは動物体の処置方法において有用である。本発明は、更に、それら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【００２０】
更に、本発明により、本出願人は、癌の処置においてこのような化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の性質は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患などの、細胞増殖に関連した疾患状態の処置において価値があると期待される。
【００２２】
更に、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含めた前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含めた甲状腺癌、中皮腫および白血病より選択される癌；具体的には、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および肺癌、すなわち、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；より具体的には、前立腺癌；そしてより具体的には、ホルモン不応性前立腺癌の処置または予防において価値があると期待される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、皮膚アレルギー（じんま疹（urticaria/hives）、血管性水腫、アトピー性皮膚炎）、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、および肥満細胞症などの希なアレルギー性障害を含めたアレルギー；喘息；変形性関節症、関節リウマチおよび脊椎関節症を含めた関節炎；全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症性ニューロパシー（ギラン・バレー、炎症性多発ニューロパシー）、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎）、およびリウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎などの希な障害を含めた自己免疫状態；心臓血管炎症；胃腸炎症；感染および免疫；白血球生物学および免疫学；神経炎症性障害；および移植のような状態を含めた炎症性障害の処置または予防において価値があると考えられる。更に、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、ニューロパシー性疼痛、および炎症に関連した疼痛を含めた持続痛状態の処置または予防において価値があると期待される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ＪＡＫキナーゼ阻害活性を有すると考えられ、したがって、それらの抗増殖活性および／またはプロアポトーシス活性について、およびヒトまたは動物体の処置方法において有用である。本発明は、更に、この化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法、それを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるその使用に関する。更に、本発明により、本出願人は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の処置においてこの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の性質は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の処置において、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２を阻害することによって価値があると期待される。処置方法は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌に関連したいろいろな過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、ＪＡＫファミリー活性、そしてより具体的には、ＪＡＫ２活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群などの骨髄増殖性障害；骨髄異形成症候群；および乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌、更には、白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、ＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより具体的には、ＪＡＫ２阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると期待される。
【００２６】
更に、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群より選択される骨髄増殖性障害；骨髄異形成症候群；および食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌；具体的には、骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌および前立腺癌に対する処置または予防に価値があると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化２】
0005415403.tif 000003
【００２９】
［式中、Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ３）より選択されてよく；
Ｄは、ＮおよびＣＨより選択されてよく；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、各々の場合、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてよく；
Ｒ１ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ２０で置換されていてよく；
Ｒ２ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ２０で置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ３０で置換されていてよく；
Ｒ３ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ３０で置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）および−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択されてよく；
Ｒ５ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ５ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ１０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より選択されてよく；
Ｒ１０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ１０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ２０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より選択されてよく；
Ｒ２０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ２０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ３０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より選択されてよく；
Ｒ３０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ３０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ４０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より選択されてよく；
Ｒ４０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ４０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい］
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３０】
本明細書中において、Ｃｘ−ｙアルキル等（式中、ｘおよびｙは、整数である）のような用語に用いられるＣｘ−ｙという接頭辞は、その基に存在する炭素原子の数の範囲を示し；例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）およびＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチル）が含まれる。
【００３１】
アルキル−本明細書中に用いられる「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。
【００３２】
アルケニル−本明細書中に用いられる「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖および分岐状鎖双方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」には、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルなどの基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３３】
アルキニル−本明細書中に用いられる「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖および分岐状鎖双方の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」には、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニルおよび５−ヘキシニルなどの基が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
ハロ−本明細書中に用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。一つの側面において、「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモであってよい。別の側面において、「ハロ」は、フルオロおよびクロロであってよい。
【００３５】
カルボシクリル−本明細書中に用いられる「カルボシクリル」という用語は、３〜１２個の環原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であって、その一つまたはそれを超える−ＣＨ２−基が、相当する数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよいものを意味する。「カルボシクリル」の代表例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニルおよびテトラリニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの側面において、「カルボシクリル」は、シクロプロピルであってよい。
【００３６】
３〜５員カルボシクリル−一つの側面において、「カルボシクリル」は、「３〜５員カルボシクリル」であってよい。「３〜５員カルボシクリル」という用語は、３〜５個の環原子を含有する飽和または部分飽和の単環式炭素環であって、その一つまたはそれを超える−ＣＨ２−基が、相当する数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよいものを意味する。「３〜５員カルボシクリル」の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチルおよびシクロペンテニルが含まれる。一つの側面において、「３〜５員カルボシクリル」は、シクロプロピルであってよい。
【００３７】
ヘテロシクリル−本明細書中に用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、４〜１２個の環原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、その少なくとも一つの環原子が、窒素、硫黄および酸素より選択され、そしてそれは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、そしてその−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるものを意味する。環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。環窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「ヘテロシクリル」という用語の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジニル−Ｎ−オキシジルおよびキノリニル−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３８】
５員または６員ヘテロシクリル−別の側面において、「ヘテロシクリル」は、「５員または６員ヘテロシクリル」であってよく、それは、５個または６個の環原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、その少なくとも一つの環原子が、窒素、硫黄および酸素より選択され、そしてその−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよいものを意味する。特に断らない限り、「５員または６員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素連結していてよい。環窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「５員または６員ヘテロシクリル」の代表例には、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３９】
６員ヘテロシクリル−また別の側面において、「ヘテロシクリル」および「５員または６員ヘテロシクリル」は、「６員ヘテロシクリル」であってよく、それは、６個の環原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、その少なくとも一つの環原子が、窒素、硫黄および酸素より選択され、そしてその−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよいものを意味する。特に断らない限り、「６員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素連結していてよい。環窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「６員ヘテロシクリル」の代表例には、３，５−ジオキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４０】
５員ヘテロシクリル−もう一つの側面において、「ヘテロシクリル」および「５員または６員ヘテロシクリル」は、「５員ヘテロシクリル」であってよく、それは、５個の環原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、その少なくとも一つの環原子が、窒素、硫黄および酸素より選択され、そしてその−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよいものを意味する。特に断らない限り、「５員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素連結していてよい。環窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「５員ヘテロシクリル」の代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびチオフェニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４１】
特定のＲ基（例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１０等）が、式（Ｉ）の化合物中に二回以上存在する場合、そのＲ基の選択肢は各々、各々の場合、いずれか他の場合のいずれの選択肢とも無関係であるということである。例えば、基−Ｎ（Ｒ）２は、（１）双方のＲ置換基が、例えば、Ｃ１−６アルキルであるものなどの、双方のＲ置換基が同じである−Ｎ（Ｒ）２基；および（２）一方のＲ置換基が、例えば、Ｈであり、そしてもう一方のＲ置換基が、例えば、カルボシクリルであるものなどの、各々のＲ置換基が異なる−Ｎ（Ｒ）２基を包含するものである。
【００４２】
特に断らない限り、ある基の結合原子は、その基のいずれか適する原子であってよく；例えば、プロピルには、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イルが含まれる。
【００４３】
有効量−本明細書中に用いられる「有効量」という句は、処置される症状および／または状態を有意に且つ正に変更する（例えば、正の臨床的応答を与える）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物中に用いるための活性成分の有効量は、処置されている具体的な状態、その状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、用いられている一つまたは複数の具体的な活性成分、利用される一つまたは複数の具体的な薬学的に許容しうる賦形剤／担体、および担当医師の知識および経験の範囲内の類似の因子で異なるであろう。
【００４４】
具体的には、癌の処置に用いるための式（Ｉ）の化合物の有効量は、ヒトなどの温血動物の癌および骨髄増殖性疾患の症状を症候的に軽減する、癌および骨髄増殖性疾患の進行を遅らせる、または癌および骨髄増殖性疾患の症状を有する患者の悪化リスクを減少させる十分な量である。
【００４５】
脱離基−本明細書中に用いられる「脱離基」は、アミン求核剤およびアルコール求核剤またはチオール求核剤などの求核剤によって容易に置換可能な基を意味するものである。適する脱離基の例には、クロロおよびブロモなどのハロ；およびメタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基が含まれる。
【００４６】
置換されていてよい−本明細書中に用いられる「置換されていてよい」という句は、置換が任意であり、したがって、示されている基が、置換されているかまたは未置換であることが可能であるということを示す。置換が望まれる場合、示されている基上のいずれの多数の水素も、指定の置換基からの選択肢で置き換えられていてよいが、但し、特定の置換基上の原子の標準原子価を超えないし、しかもその置換は安定な化合物を生じるという条件付きである。
【００４７】
一つまたはそれを超える−一つの側面において、特定の基が、「一つまたはそれを超える」置換基で置換されていてよいと示されている場合、その特定の基は、未置換であってよい。別の側面において、その特定の基は、１個の置換基を有していてよい。別の側面において、その特定の置換基は、２個の置換基を有していてよい。更に別の側面において、その特定の基は、３個の置換基を有していてよい。また別の側面において、その特定の基は、４個の置換基を有していてよい。もう一つの側面において、その特定の基は、１個または２個の置換基を有していてよい。更にもう一つの側面において、その特定の基は、未置換であってよいし、または１個または２個の置換基を有していてよい。
【００４８】
薬学的に許容しうる−本明細書中に用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、適度な便益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触した状態で用いるのに適しているそれら化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。
【００４９】
保護基−本明細書中に用いられる「保護基」という用語は、選択された反応性基（カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基およびメルカプト基など）が望ましくない反応を行うのを妨げるのに用いられるそれら基を意味するものである。
【００５０】
ヒドロキシ基に適する保護基の代表例には、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；ベンゾイルなどのアロイル基；トリメチルシリルなどのシリル基；およびベンジルなどのアリールメチル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。上のヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物によってまたは水性酸によって除去することができる；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【００５１】
アミノ基に適する保護基の代表例には、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基；およびベンゾイルなどのアロイル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。上のアミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、三塩化ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンで、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。アミンに適する別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルであり、それは、トリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができる。
【００５２】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができるし、またはそれらは、より後方の反応工程または処理中に除去することができる。
【００５３】
代表的な目的についての置換基Ｒ１に関して、次の置換基定義は、表示の意味を有する。
【００５４】
【化３】
0005415403.tif 000004
【００５５】
【化４】
0005415403.tif 000005
【００５６】
本明細書中に論じられている化合物は、多くの場合、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によってＡＣＤ／Ｎａｍｅで命名されたおよび／または調べられた。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、適する薬学的に許容しうる酸塩または塩基塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの、有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、ジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルなどのアリールアルキルハロゲン化物およびその他のような物質で第四級化されてよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、その他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用でありうる。
【００５８】
それら塩は、遊離塩基形の生成物と、適当な酸の一つまたはそれを超える均等物とを、その塩が不溶性である溶媒または媒質中で、または水などの溶媒中で反応させることによるなどの慣用的な手段によって形成させることができ、それは、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンをで別の陰イオンに交換することによって取り出される。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがありうるので、本発明が、すべてのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含するということは理解されるはずである。本発明は、更に、いずれかおよびすべての互変異性体の形の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
更に、式（Ｉ）の特定の化合物は、溶媒和、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、すべてのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００６１】
本発明の追加の態様は、次の通りである。これら追加の態様は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。このような具体的な置換基は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。
【００６２】
Ｑ
一つの側面において、Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ３）より選択されてよく；そして
Ｒ３は、Ｈおよびハロより選択されてよい。
【００６３】
別の側面において、Ｑは、Ｎであってよい。
【００６４】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、Ｈおよびハロより選択されてよい。
【００６５】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、ハロであってよい。
【００６６】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、Ｈ、フルオロおよびクロロより選択されてよい。
【００６７】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、Ｈであってよい。
【００６８】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、フルオロであってよい。
【００６９】
また別の側面において、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）であってよく；そして
Ｒ３は、クロロであってよい。
【００７０】
Ｄ
一つの側面において、Ｄは、Ｎより選択されてよい。
【００７１】
別の側面において、Ｄは、ＣＨより選択されてよい。
【００７２】
Ｒ１
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリル、５員ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてよく；
Ｒ１ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ１ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜５員カルボシクリルおよび５員ヘテロシクリルより選択されてよい。
【００７３】
一つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリルおよび−ＯＲ１ａより選択されてよく；そして
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００７４】
別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００７５】
更に別の側面において、Ｒ１は、３〜５員カルボシクリルであってよい。
【００７６】
また別の側面において、Ｒ１は、−ＯＲ１ａであってよく；そして
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよい。
【００７７】
もう一つの側面において、Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、イソプロポキシおよびエトキシより選択されてよい。
【００７８】
更にもう一つの側面において、Ｒ１は、メチルであってよい。
【００７９】
またもう一つの側面において、Ｒ１は、シクロプロピルであってよい。
【００８０】
一つの側面において、Ｒ１は、イソプロポキシであってよい。
【００８１】
別の側面において、Ｒ１は、エトキシであってよい。
【００８２】
Ｒ２
一つの側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてよく；
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ２ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
【００８３】
一つの側面において、Ｒ２は、Ｈ、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂより選択されてよく；
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ２ｂは、ヘテロシクリルであってよい。
【００８４】
一つの側面において、Ｒ２は、Ｈであってよい。
【００８５】
別の側面において、Ｒ２は、ヘテロシクリルであってよい。
【００８６】
更に別の側面において、Ｒ２は、−ＯＲ２ａであってよく；そして
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルより選択されてよい。
【００８７】
また別の側面において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２ａ）２であってよく；そして
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
【００８８】
更に別の側面において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂであってよく；そして
Ｒ２ａは、ヘテロシクリルであってよい。
【００８９】
また別の側面において、Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、モルホリン−４−イル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノより選択されてよい。
【００９０】
もう一つの側面において、Ｒ２は、メトキシであってよい。
【００９１】
更にもう一つの側面において、Ｒ２は、モルホリン−４−イルであってよい。
【００９２】
またもう一つの側面において、Ｒ２は、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチルであってよい。
【００９３】
一つの側面において、Ｒ２は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノであってよい。
【００９４】
Ｒ４
一つの側面において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より選択されてよく；
Ｒ４０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ４０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
【００９５】
一つの側面において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであってよく；そして
Ｒ４０ａは、Ｈであってよい。
【００９６】
別の側面において、Ｒ４は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルより選択されてよい。
【００９７】
更に別の側面において、Ｒ４は、メチルであってよい。
【００９８】
また別の側面において、Ｒ４は、エチルであってよい。
【００９９】
一つの側面において、Ｒ４は、ヒドロキシメチルであってよい。
【０１００】
Ｒ５
一つの側面において、Ｒ５は、ハロであってよい。
【０１０１】
別の側面において、Ｒ５は、フルオロであってよい。
【０１０２】
Ｑ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５
一つの側面において、Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ３）より選択されてよく；
Ｄは、ＮおよびＣＨより選択されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてよく；
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ２ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ３は、Ｈおよびハロより選択されてよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルより選択されてよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、各々の場合、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より選択されてよく；
Ｒ４０ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ４０ｂは、各々の場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；そして
Ｒ５は、ハロであってよい。
【０１０３】
別の側面において、Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ３）より選択されてよく；
Ｄは、ＮおよびＣＨより選択されてよく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、３〜５員カルボシクリルおよび−ＯＲ１ａより選択されてよく；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルであってよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂより選択されてよく；
Ｒ２ａは、各々の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリルより選択されてよく；
Ｒ２ｂは、ヘテロシクリルであってよく；
Ｒ３は、Ｈおよびハロより選択されてよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであってよく、ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロであってよく；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであってよく；そして
Ｒ４０ａは、Ｈであってよい。
【０１０４】
更に別の側面において、Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ３）より選択されてよく；
Ｄは、ＮおよびＣＨより選択されてよく；
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、イソプロポキシおよびエトキシより選択されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、メトキシ、モルホリン−４−イル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノより選択されてよく；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロおよびクロロより選択されてよく；
Ｒ４は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルより選択されてよく；そして
Ｒ５は、フルオロであってよい。
【０１０５】
また別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１０６】
【化５】
0005415403.tif 000006
【０１０７】
（式中、Ｑ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の上に定義の通りである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩であってよい。
【０１０８】
本発明の一つの側面において、実施例によって詳しく説明される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供するが、それは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。
【０１０９】
有用性
ＪＡＫ２
式（Ｉ）の化合物は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の処置について、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２を阻害することによって有用性を有する。処置方法は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌に関連したいろいろな過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、ＪＡＫファミリー活性、そしてより具体的には、ＪＡＫ２活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群などの骨髄増殖性障害；骨髄異形成症候群；および乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌、更には、白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、ＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより具体的には、ＪＡＫ２阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると期待される。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載のＪＡＫ２検定によって確かめられるように、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２を阻害することが分かった。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、更に、チロシンキナーゼ、具体的には、ＪＡＫファミリー、そしてより具体的には、ＪＡＫ２を阻害する潜在的な医薬品の能力を決定する場合の標準および試薬として有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販キットで与えられると考えられる。
【０１１２】
ＪＡＫ２キナーゼ活性は、Amplified Luminescent Proximity Assay（Alphascreen）技法（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA）を用いて、包括的なポリペプチド基質中の合成チロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって決定した。
【０１１３】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するには、商業的に入手可能な精製酵素を用いることができる。その酵素は、Ｓｆ２１細胞（Upstate Biotechnology MA）中においてバキュロウイルスによって発現される、Ｃ末端Ｈｉｓ６標識付きリコンビナントヒトＪＡＫ２アミノ酸８０８末端（Genbank 受託番号ＮＭ００４９７２）であってよい。そのキナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と一緒に室温で６０分間インキュベーション後、キナーゼ反応は、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって止めることができる。その反応は、３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行うことができ、そして反応生成物は、ストレプトアビジンで被覆されたDonor Beadsおよびホスホチロシン特異的抗体で被覆されたAcceptor Beadsの添加で、室温で一晩インキュベーション後にEnVision Multilabel Plate Readerを用いて検出することができる。
【０１１４】
【表１】
0005415403.tif 000007
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）または１０μＭ未満のレベルの用量で示すことができると考えられる。
【０１１６】
上のin-vitro検定で調べる場合、次の実施例のＪＡＫ阻害活性は、次のＩＣ５０と測定された。
【０１１７】
【表２】
0005415403.tif 000008
【０１１８】
ＴＲＫ
式（Ｉ）の化合物は、癌の処置について、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢを阻害することによって有用性を有する。処置方法は、癌に関連したいろいろな過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、Ｔｒｋ活性、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢ活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌、更には、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、Ｔｒｋ阻害剤、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢ阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると期待される。
【０１１９】
更に、本発明の化合物は、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）をもたらす発癌再編成；高血清レベルのＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン（neurotropins）、または疾患攻撃性に関連した構成的に活性なＴｒｋを含む腫瘍をもたらすオートクリンまたはパラクリンシグナリング；腫瘍の成長および増殖または生存のシグナリングが含まれるがこれに制限されるわけではない、アップレギュレーション状態の構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼを含む選択された癌の処置または予防に価値があると期待される。
【０１２０】
本発明の化合物は、本明細書中に記載のＴｒｋＡ検定によって確かめられるように、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢを阻害することが分かった。本発明によって提供される化合物は、更に、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、そしてより具体的には、ＴｒｋＡおよびＢを阻害する潜在的な医薬品の能力を決定する場合の標準および試薬として有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販キットで与えられると考えられる。
【０１２１】
ＴｒｋＡキナーゼ活性は、Amplified Luminescent Proximity Assay（Alphascreen）技法（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA）を用いて、包括的なポリペプチド基質中の合成チロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって決定した。
【０１２２】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するには、ＨＩＳ標識付きヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２〜７９６、Swiss-Prot Primary 受託番号Ｐ０４６２９）を、ＳＦ９細胞中で発現させ、そして標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することができる。そのキナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と一緒に室温で２０分間インキュベーション後、キナーゼ反応は、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって止めることができる。その反応は、３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行うことができ、そして反応生成物は、ストレプトアビジンで被覆されたDonor Beadsおよびホスホチロシン特異的抗体で被覆されたAcceptor Beadsの添加で、室温で一晩インキュベーション後にEnVision Multilabel Plate Readerを用いて検出することができる。
【０１２３】
【表３】
0005415403.tif 000009
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）または１０μＭ未満のレベルの用量で示すことができると考えられる。
【０１２５】
上記のin-vivo検定に基づく検定で調べる場合、次の実施例のＴｒｋ阻害活性は、次のＩＣ５０と測定された。
【０１２６】
【表４】
0005415403.tif 000010
【０１２７】
したがって、一つの側面において、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２８】
別の側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の処置または予防用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２９】
更に別の側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌（充実性腫瘍および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端巨大症、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３０】
また別の側面において、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群；骨髄異形成症候群；および食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３１】
もう一つの側面において、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、皮膚アレルギー（じんま疹（urticaria/hives）、血管性水腫、アトピー性皮膚炎）、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、および肥満細胞症などの希なアレルギー性障害を含めたアレルギー；喘息；変形性関節症、関節リウマチおよび脊椎関節症を含めた関節炎；全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症性ニューロパシー（ギラン・バレー、炎症性多発ニューロパシー）、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎）、およびリウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎などの希な障害を含めた自己免疫状態；心臓血管炎症；胃腸炎症；感染および免疫；白血球生物学および免疫学；神経炎症性障害；および移植のような状態を含めた炎症性障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３２】
もう一つの側面において、ニューロパシー性疼痛、および炎症に関連した疼痛を含めた持続痛状態を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３３】
もう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３４】
更にもう一つの側面において、ＪＡＫ阻害作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３５】
またもう一つの側面において、ＴＲＫ阻害作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３６】
一つの側面において、癌の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３７】
別の側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
更に別の側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌（充実性腫瘍および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端巨大症、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
また別の側面において、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群；骨髄異形成症候群；および食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
もう一つの側面において、ヒトなどの温血動物のアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、皮膚アレルギー（じんま疹（urticaria/hives）、血管性水腫、アトピー性皮膚炎）、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、および肥満細胞症などの希なアレルギー性障害を含めたアレルギー；喘息；変形性関節症、関節リウマチおよび脊椎関節症を含めた関節炎；全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症性ニューロパシー（ギラン・バレー、炎症性多発ニューロパシー）、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎）、およびリウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎などの希な障害を含めた自己免疫状態；心臓血管炎症；胃腸炎症；感染および免疫；白血球生物学および免疫学；神経炎症性障害；および移植のような状態を含めた炎症性障害を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
更にもう一つの側面において、ニューロパシー性疼痛、および炎症に関連した疼痛を含めた持続痛状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
またもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物で抗増殖作用を生成する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
一つの側面において、ヒトなどの温血動物でＪＡＫ阻害作用を生成する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
別の側面において、ヒトなどの温血動物でＴＲＫ阻害作用を生成する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
更に別の側面において、ヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
また別の側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌を処置する場合に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４７】
もう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌（充実性腫瘍および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端巨大症、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する場合に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４８】
更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群；骨髄異形成症候群；および食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を処置する場合に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４９】
またもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５０】
一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＪＡＫ阻害作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５１】
別の側面において、ヒトなどの温血動物でのＴＲＫ阻害作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５２】
更に別の側面において、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５３】
また別の側面において、Ｔｒｋ阻害作用に言及している場合、これは、具体的には、ＴｒｋＡ阻害作用を意味してよい。
【０１５４】
もう一つの側面において、Ｔｒｋ阻害作用に言及している場合、これは、具体的には、ＴｒｋＢ阻害作用を意味してよい。
【０１５５】
更にもう一つの側面において、癌の処置（または予防）に言及している場合、それは、具体的には、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頸部の癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含めた前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含めた甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含めた線維肉腫、および骨肉腫の処置（または予防）を意味してよい。より具体的には、それは、前立腺癌を意味する。更に、より具体的には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を意味する。もう一つの側面において、それは、ホルモン不応性前立腺癌を意味してよい。
【０１５６】
またもう一つの側面において、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１５８】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１５９】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１６０】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１６１】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形またはナノまたは超微粉粒子の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンステアレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）などのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；および／またはスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有してよい。
【０１６２】
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中にまたは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１６３】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１６５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１６６】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であってよい。
【０１６７】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１６８】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１６９】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１７０】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量が用いられる。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１７１】
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を包含してよい。このような化学療法には、次のカテゴリーの一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１７２】
（ｉ）内科腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）；およびプロテオソーム（proteosome）阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（bortezomib）［Velcade（登録商標）］）；およびアネグリリド（anegrilide）薬［Agrylin（登録商標）］；およびαインターフェロン薬などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、そして例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤、そして例えば、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えば、ＡＺＤ０５３０およびダサチニブ（dasatinib）（ＢＭＳ−３５４８２５）およびイマチニブメシラート（GleevecＴＭ）などのＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／または Abelson（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；およびＳＴＡＴシグナリングを変更するいずれかの物質が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ；および免疫調節薬サリドマイドおよびレナリドマイド（lenalidomide）［Revlimid（登録商標）］を用いたアプローチを含めたもの；および
（ｘ）他の処置方式であって、デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含めた）、イソトレチノイン（１３−cis レチノイン酸）、サリドマイド、レベミド（revemid）、Rituxamab、ＡＬＩＭＴＡ、Cephalon’s キナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋまたは抗ＮＧＦ単クローン性抗体；１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）での標的放射線療法；化学療法後の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うまたは伴わない抗Ｇ（Ｄ２）単クローン性抗体療法を含めたもの。
【０１７３】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０１７４】
治療薬中でのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＪＡＫ２の阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１７５】
本発明の上述の医薬組成物、プロセス、方法、使用、薬剤および製造の特徴のいずれにおいても、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の態様はいずれも当てはまる。
【０１７６】
一つの側面において、ＪＡＫ活性の阻害は、具体的には、ＪＡＫ２活性の阻害を意味する。
【０１７７】
方法
商業的に入手不能な場合、本明細書中に記載のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技術、または本明細書中に記載の実施例、手順およびスキームに類似した技術より選択される手順によって製造することができる。
【０１７８】
本明細書中の記載の合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能である、および／または科学文献に広く報告されている、または商業的に入手可能な化合物から、科学文献に報告されている方法の適応を用いて製造しうると考えられるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001 を参照されたい。
【０１７９】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様に、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（説明については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物は、いろいろな方法で製造することができる。下に示されるスキームおよび方法は、式（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、特に断らない限り、本明細書中の上に定義の通りである）を有する化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成に用いることができる中間体を合成するいくつかの方法を詳しく説明する。特定の溶媒または試薬が、スキームまたは方法に示されているまたは付随する説明文中に言及されている場合、当分野の化学者は、その溶媒または試薬を必要なように変更可能であろうということは理解されるはずである。それらスキームおよび方法は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を網羅するリストを提示するものではなく；むしろ、当分野の化学者が承知している追加の技術も、それら化合物の合成に用いることができる。請求の範囲は、それら方法およびスキームに示されている構造に制限されるものではない。
【０１８１】
当分野の化学者は、上の文献およびそこに付随する実施例、そして更には、本明細書中の実施例、手順およびスキーム中に含まれる且つ言及されている情報を用い且つ適用して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０１８２】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、
（１）方法Ａ−式（Ａ）：
【０１８３】
【化６】
0005415403.tif 000011
【０１８４】
を有する化合物と、式（Ｂ）：
【０１８５】
【化７】
0005415403.tif 000012
【０１８６】
を有する化合物とを反応させること；
（２）方法Ｂ−式（Ｃ）：
【０１８７】
【化８】
0005415403.tif 000013
【０１８８】
を有する化合物と、式（Ｄ）：
【０１８９】
【化９】
0005415403.tif 000014
【０１９０】
を有する化合物とを反応させること
によって製造することができ、そしてその後、適当な場合、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換する；
（ii）いずれの保護基も除去する；および／または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成するが、ここにおいて、
Ｌは、各々の場合、同じであってよいしまたは異なっていてよく、そして本明細書中の上に論じられている脱離基であり；そして
ＰＧは、各々の場合、同じであってよいしまたは異なっていてよく、そして本明細書中の上に論じられている保護基である。
【０１９１】
方法Ａ−式（Ｂ）の化合物の例には、酢酸ホルムアミジンが含まれる。式（Ｂ）の化合物の代わりに好都合に用いることができる他の化合物には、オルトギ酸トリエチルおよびオルト酢酸トリエチルなどのオルトエステルが含まれる。
【０１９２】
方法Ｂ−式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物は、標準的な求核付加反応条件下において互いに反応することができる。例えば、このような反応は、炭酸カリウムなどの適する塩基およびＤＭＦなどの適する溶媒の存在下において約２５℃〜約１００℃の温度範囲で行うことができる。
【０１９３】
別の側面において、式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物は、標準的なBuchwald条件下において（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 および 6066 を参照されたい）、適する塩基とともに互いに反応することができる。適する塩基の例には、炭酸セシウムなどの無機塩基およびカリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基が含まれる。このような反応は、好都合には、酢酸パラジウムの存在下で行うことができる。このような反応に適する溶媒には、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒が含まれる。
【０１９４】
式（Ｃ）の化合物は、スキーム１にしたがって製造することができる：
【０１９５】
【化１０】
0005415403.tif 000015
【０１９６】
式（Ａ）の化合物は、スキーム２にしたがって製造することができる：
【０１９７】
【化１１】
0005415403.tif 000016
【実施例】
【０１９８】
ここで、本発明を、次の代表的な実施例に関して更に記載するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行っている；
（ii）有機溶液は、特に断らない限り、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣＭＳ）で追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの材料が必要とされた場合に繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えた。
【０１９９】
（ｘ）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USAより得られる製造者取扱説明書にしたがって用いられるプレパックシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ等）を用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
【０２００】
（xi）「Biotage」は、Biotage Inc, 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911, USAより得られる製造者取扱説明書にしたがって用いられるプレパックシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ、８０ｇ等）を用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
【０２０１】
（xii）「Gilson」は、Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. より得られる製造者取扱説明書にしたがって用いられる、特に断らない限り、移動相として０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを用いた、２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法を有するＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する。
【０２０２】
（xiii）Parr Hydrogenator または Parr シェーカータイプ水素化装置は、触媒の存在下、５気圧（６０ｐｓｉ）までの圧力および８０℃までの温度において水素で化学物質を処理するためのシステムである。
【０２０３】
（xiv）次の略語を用いた。
【０２０４】
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；および
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【０２０５】
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；
Ｂｏｃ２Ｏ  無水ｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー；
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル；
ＤＭＡＣ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン；
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ｔ−ＢｕＬｉ  ｔ−ブチルリチウム；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＥｔＯＨ  エタノール；
ｎ−ＢｕＯＨ  ｎ−ブタノール；
Oxone（登録商標）  ペルオクソ一硫酸カリウム；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
中間体１
５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル
無水ＤＭＡｃ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９３．０ｇ，５２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（８．２９ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０．３ｇ，３４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９．６８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、９５℃で３時間加熱した。室温に冷却後、ブライン（１００ｍｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）を加えた。形成された固体を、濾過によって取り出し、エーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（４９ｇ，７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 4.4 および 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 2.8 および 8.8 Hz, 1 H)。
【０２０６】
中間体２
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（１７０．３ｍｌ，５１０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（中間体１，５３．６ｇ，４２５．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応を、０℃で３０分間撹拌後、ジクロロメタン（１７０ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の無水酢酸（４８．３ｍｌ，５１０．９８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。添加後、反応を室温に加温し、室温で８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（２６．６ｇ，３５％）として得た。1H NMR (400 MHz) δ 9.37 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H)。ＭＳ：理論値：１８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１。
【０２０７】
中間体３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体２，１１．０ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）のＮ２下溶液に、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４４１ｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、高圧ボンベに移し、１５０ｐｓｉのＨ２を充填した。反応を室温で撹拌し、１２０〜１５０ｐｓｉの内部圧力で７時間維持した。溶媒を除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体（９．８ｇ，８８％）として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 4.4 および 8.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 1.85 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ：理論値：１８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。ＨＰＬＣ（ChiralpakＩＡ；７０：３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ）で決定される鏡像異性体過剰率、９５．３％ｅｅ。
【０２０８】
中間体４
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（中間体３，１１．０ｇ，６０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４８ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２６．３５ｇ，１２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物（５．１９ｇ，１２３．８ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。その反応を、室温で５時間撹拌し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（１３．６ｇ，９４％）として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.35-7.41 (m, 2 H), 4.67 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ：理論値：２４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１。
【０２０９】
中間体５
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体４，１２．８ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０７ｍｌ，４Ｎ，４２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた水溶液を、エーテル（６ｘ４００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（７．３０ｇ，９８％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ：理論値：１４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４１。
【０２１０】
中間体６
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は、次の手順によって製造することができる。ＣＨ２Ｃｌ２中の３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール（０．５０ｍｏｌ）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．５９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５９ｍｏｌ）を、３５分間にわたって滴下して（反応混合物の温度は、２℃未満で保持する）、懸濁液を生じる。次に、反応混合物を、０℃で１時間保持する。その反応の３０分後に、沈殿が認められることがありうる。次に、イソプロピルアルコール（１．２５ｍｏｌ）を、スラリーがかなり薄くなるように、０℃で３０分間にわたって滴下して、懸濁液を生じる。次に、反応混合物を、０℃で１時間保持する。反応混合物を、徐々に周囲温度に加温後、周囲温度で一晩保持する。反応混合物を濾過して、未溶解の固体を除去する。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油状物を生じる。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％→１０％ＭｅＯＨ）による精製は、標題化合物を与える。(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.3 (br s, 1 H), 4.84 (br s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H)。
【０２１１】
中間体７
６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
トリエチルアミン（２ｍＬ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．５ｇ）および５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体６，０．３５ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．４５ｇの所望の生成物を与えた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３について２９８（Ｍ＋１）。
【０２１２】
中間体８
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，０．８ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．４ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．６ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ７Ｏ３について４０２（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 8.80 (m, 1 H) 8.50 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.80 (m, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)。
【０２１３】
中間体９
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ）を含むアセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５ｇ）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、５ｇの所望の生成物を与えた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ２について２８０（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.5 (d, 1 H) 6.9 (d, 1 H) 6.5 (s, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 1.0 (m, 2 H) 0.70 (m, 2 H)。
【０２１４】
中間体１０
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体９，０．５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．３５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．４５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２について３８４（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (s, 1 H) 8.20 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H)。
【０２１５】
中間体１１
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．２３７ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を入れた。そのフラスコを排気させ、そしてＮ２および無水ＤＭＡｃを充填し戻した。バイアルを、Personal Chemistry マイクロ波反応器上に取り付け、１００℃に１０時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈後、ブラインで３回洗浄した。有機層を得、蒸発乾固させた。乾燥した残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配でのＩＳＣＯ Combiflashによる）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体（１．５０ｇ，８０％）として得た。ＧＣ−ＭＳ：１２３（Ｍ）；1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H)。
【０２１６】
中間体１２
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体１１，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。添加後、反応を室温に加温し、室温で１時間撹拌後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を、室温で１時間、そして４０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（０．３８ｇ，２６％）として得た。1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。ＭＳ：理論値：１８１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８２。
【０２１７】
中間体１３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ２下のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体１２，０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ，０．００５５ｍｍｏｌ）に加えた。その溶液を、高圧ボンベに移し、１５０ｐｓｉのＨ２を充填した。反応を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体（０．０９６ｇ，９５％）として得た。1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ：理論値：１８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４。ＨＰＬＣ（Chiralpak ＩＡ；９５：５のＣＯ２／ＭｅＯＨ）で決定される鏡像異性体過剰率、＞９９％ｅｅ。
【０２１８】
中間体１４
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（中間体１３，０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（０．６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、５０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。反応を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．２１ｇ，８０％）として得た。NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。ＭＳ：理論値：２４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４２。
【０２１９】
中間体１５
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチル（中間体１４，０．２１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体（定量的）として得た。ＭＳ：理論値：１４１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２。
【０２２０】
中間体１６
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体９，０．５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５，０．３５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ８Ｏ２について３８５（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.20 (d, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.70 (d, 3 H) 1.05 (m, 2 H) 0.90 (m, 2H)。
【０２２１】
中間体１７
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２ｇ）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、２．１ｇの所望の生成物を与えた。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ６Ｏ２について２８１（Ｍ＋１）。
【０２２２】
中間体１８
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体１７，０．３５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５，０．２５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．３ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ９Ｏ２の３８６（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 6.10 (d, 1 H) 5.25 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H)。
【０２２３】
中間体１９
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体１７，０．３５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．２５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．３ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ８Ｏ２について３８５（Ｍ＋１）。
【０２２４】
中間体２０
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，０．４ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５，０．２５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．５５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ８Ｏ３について４０３（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 2 H) 8.10 (d, 1 H) 6.15 (d, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)。
【０２２５】
中間体２１
（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）および｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（４．３２ｍｌ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（７．２３ｇ，４５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを生じた（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2051-54）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 8.24 (m, 1 H) 4.53 (d, J = 3.01 Hz, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 9 H) 0.90 (s, 9 H) 0.08 (s, 6 H)。
【０２２６】
中間体２２
（ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド＊
Ｅｔ２Ｏ（８ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の−６８℃冷溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中の１．７Ｍ，８．５ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その混合物の温度を、−６５℃未満に保持し、そして混合物を、−７０℃で１５分間撹拌させた。Ｅｔ２Ｏ（２４ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２１，１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃に冷却した。それに、上のリチウム化合物の溶液を１５分間カニューレ注入した。追加のＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）を用いて、リチウム化合物溶液をすすぎ洗浄した。その混合物を、−７８℃で３時間撹拌させた。それに、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物（Ｒｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド＊を固体（ＴＬＣ上の高い方のＲｆ，１．１９ｇ）として、ジアステレオ異性体（ＴＬＣ上の低い方のＲｆ，１６６ｍｇ）と一緒に生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ ppm 8.41 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.59 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 5.28 Hz, 1 H) 3.82 - 4.02 (m, 2 H) 1.23 (s, 9 H) 0.81 (s, 9 H) -0.06 (d, J = 12.06 Hz, 6 H)。
＊「Ｒｓ」は、硫黄がＲ立体配置を有することを示すものである。
【０２２７】
中間体２３
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｒｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２２，１．１３ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中の４Ｍ，３．０２ｍｌ，１２．０８ｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。混合物をヘキサンから摩砕して、標題の塩（５７５ｍｇ）を得た。生成物は、きわめて吸湿性である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 7.76 - 7.93 (m, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H)。
【０２２８】
中間体２４
（２Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（｛６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール
ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，０．５ｇ）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（中間体２３，０．４５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．４５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ７Ｏ４について４１８（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 3.90 (m, 2 H) 1.30 (d, 6 H)。
【０２２９】
中間体２５
５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は、中間体６の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾールを出発物質として用いて製造した。(400 MHz, CD3OD)□ ppm 4.85 (br s, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3 H)
中間体２６
６−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
標題化合物は、中間体７の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、中間体２５を出発物質として用いて製造した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏについて２８４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
中間体２７
（２Ｒ）−２−（｛６−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２６，０．２ｇ）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（中間体２３，０．１５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．２ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ７Ｏ４について４０４（Ｍ＋１）。
【０２３１】
中間体２８
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２６，０．３５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５，０．２０ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．３７ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ８Ｏ３について３８９（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体２９
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２６，０．３５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．２０ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．３７ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ７Ｏ３について３８８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
中間体３０
２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
トリエチルアミン（５ｍＬ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２ｇ）および５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体６，１．５ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、１ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ６Ｏ３について２９９（Ｍ＋１）。
【０２３４】
中間体３１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体３０，１．０ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．８ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、１．０ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ８Ｏ３について４０３（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.70 (m, 2 H) 1.60 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H)。
【０２３５】
中間体３２
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体３０，０．２ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５，０．１５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．２ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ９Ｏ３について４０４（Ｍ＋１）。
【０２３６】
中間体３３
（Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
標題化合物は、中間体２１の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドおよび（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを出発物質として用いて製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 1.20 - 1.33 (m, 9 H)。生成物は、精製することなく用いた。
【０２３７】
中間体３４
（Ｓｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド＊
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体３３，１．５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、−４５℃で、臭化エチルマグネシウム（ＭＴＢＥ中の１．０Ｍ，６．６ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−４０℃で３０分間撹拌し、そしてそれに、水を加えた。層を分離し、有機層を濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）は、標題化合物（ＴＬＣ上の高い方のＲｆ）を固体（４８５ｍｇ，２９％）として生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 4.60 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 4.31 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 1.22 - 1.27 (s, 9 H) 0.86 (t, J=7.54 Hz, 3 H)。
＊「Ｓｓ」は、硫黄がＳ立体配置を有することを示すものである。
【０２３８】
中間体３５
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］アミン
標題化合物は、中間体２１の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、（Ｓｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体３４）を出発物質として用いて製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1 H) 8.59 (s, 2 H) 7.77 - 7.92 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 1.72 - 1.97 (m, 2 H) 0.75 (t, J=7.54 Hz, 3 H)。
【０２３９】
中間体３６
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体７，０．５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］アミン（中間体３５，０．４５ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、０．４５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ７Ｏ３について４１６（Ｍ＋１）。
【０２４０】
中間体３７
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン
ＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）および２，６−ルチジン（１５ｍｌ）中の５−ニトロピリミジン−２，４，６−トリオール（５ｇ）の溶液を、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、揮発物を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物（１．０３ｇ）を、２，４，５，６−テトラクロロピリミジンと一緒に与えた。ＬＣＭＳ：２２８［Ｍ＋１］。
【０２４１】
中間体３８
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
標題化合物は、中間体７の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、中間体６および中間体７を出発物質として用いて製造した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３について３３３（Ｍ＋１）。
【０２４２】
中間体３９
３−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体３８，０．７５ｇ）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５，０．５０ｇ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離して、１．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ３について４３６（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.0 (br 1 H) 10.8 (br 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.30 (s, 3 H) 7.80 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.50 (m, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.30 (d, 6 H)。
【０２４３】
中間体４０
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン
三口丸底フラスコに、２，３，６−トリフルオロピリジン（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加えた後、赤色発煙硝酸（２１０ｍＬ，４．７ｍｏｌ）を加えた。硫酸（１５０ｍＬ，２．８ｍｏｌ）を、この混合物に、４０℃未満の内部温度を維持しながら、滴下漏斗によって徐々に加えた。得られた溶液を、６０℃に３０分間加熱し、そして加熱後、室温に冷却させた。次に、この溶液を、氷水浴中で更に冷却し、そして氷および水の混合物（７００ｍＬ，１：１比）が入っている２−Ｌの三角フラスコ中に逆クエンチした。次に、そのクエンチ溶液を、２−Ｌ分液漏斗に移し、ヘキサン（６００ｍＬ）で分配した。次に、水性層を、ヘキサン（６００ｍＬ）および塩化メチレン（６００ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色液体（１９．２ｇ，５７％収率）として得た。1H NMR (CDCl3) □ 8.74 (s, 1 H)。
【０２４４】
中間体４１
５，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（中間体４０，１．０ｇ）の溶液に、０℃で、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、この温度で一晩撹拌した。標題化合物を、濾過によって集めた（７８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：３７７［Ｍ＋１］。
【０２４５】
中間体４２
３−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体４１，７７８ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（５５４ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の塩酸塩およびＤＩＰＥＡ（約１．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、１１０℃に一晩加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー（Biotage，５０％→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物を与えた。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。
【０２４６】
中間体４３
６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
標題化合物は、中間体９の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋１］。
【０２４７】
中間体４４
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
標題化合物は、中間体８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５）および６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体４３）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋１］。
【０２４８】
中間体４５
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
標題化合物は、中間体８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５）および６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体４３）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３５８［Ｍ＋１］。
【０２４９】
中間体４６
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
標題化合物は、中間体３０の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリミジンおよび５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：２５５［Ｍ＋１］。
【０２５０】
中間体４７
６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリミジン−２−アミン
標題化合物は、中間体１８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５）および６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリミジン−２−アミン（中間体４６）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋１］。
【０２５１】
中間体４８
２−クロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体３０の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチルおよび５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３２７［Ｍ＋１］。
【０２５２】
中間体４９
２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体１８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１５）および２−クロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４８）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４３２［Ｍ＋１］。
【０２５３】
中間体５０
２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ，１０ｍｌ）中の２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４９，２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ（０．４２ｇ）を加え、得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残った固体をＨ２Ｏで希釈した。水性層を、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして蒸発は、標題化合物（４０６ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：４０２［Ｍ−１］。
【０２５４】
中間体５１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸（中間体５０，４０６ｍｇ，約１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（約０．３ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ）およびモルホリン（０．１３０ｍｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を、一晩撹拌した。その混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５０％→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物を生じた。ＬＣＭＳ：４７３［Ｍ＋１］。
【０２５５】
中間体５２
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＥｔＯＨ中の２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（中間体３７，１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃で、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を、この温度で５分間撹拌し、ここで、４−アミノピラン（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度に４時間温めた。その混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。Gilson（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，５％→９５％，１５分）による精製は、標題化合物（１２０ｍｇ）を生じた。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］。
【０２５６】
中間体５３
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
標題化合物は、中間体１８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５）および２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体５２）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋１］。
【０２５７】
中間体５４
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
標題化合物は、中間体１８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（中間体３７）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよびナトリウムメトキシドを出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：２８５［Ｍ＋１］。
【０２５８】
中間体５５
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
標題化合物は、中間体１８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５）および２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体５４）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３８９［Ｍ＋１］。
【０２５９】
中間体５６
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン
５０ｍｌの無水ＥｔＯＨに、金属Ｎａ（１ｇ）を少量ずつ加え、そしてＮａの添加を終えた後、得られた混合物を１０分間撹拌した。チオ尿素（１．６ｇ）およびニトロマロン酸ジエチル（２．０ｇ）を加え、ここで、黄色懸濁液を認めた。この懸濁液を、加熱して３時間還流させた後、周囲温度に冷却させた。その混合物を、５ＮのＨＣｌ（ａｑ）で注意深く約２のｐＨへと酸性にし、ここで、沈殿を認めた。その沈殿を、濾過によって集め、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。固体（２．１５ｇ）を、２．５ＮのＮａＯＨ溶液（１６ｍｌ）中に溶解させ、得られた混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．６ｇ）を、シリンジによって滴下し、そして添加終了時に着色懸濁液を認めた。その混合物を、氷酢酸で酸性にし、そして誘導された沈殿を、濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた（１．２ｇ）。その固体（１．２ｇ）を、ＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）および２，６−ルチジン（１５ｍｌ）の混合物に徐々に加え、得られた混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、そして揮発物を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物（１．０ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：２４０［Ｍ＋１］。
【０２６０】
中間体５７
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン（中間体５６，８２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を、この温度で３時間撹拌し、ここで、モルホリン（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度へ１０時間にわたって温めた。混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物（８２０ｍｇ）を生じた。ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋１］。
【０２６１】
中間体５８
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルチオ）−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（中間体５７，１１８ｍｇ）の溶液に、Oxone（登録商標）（３０２ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（５６ｍｇ）を加え、得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（中間体８，２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）を加え、得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、標題化合物（２２０ｍｇ）を生じた。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。
【０２６２】
中間体５９
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
標題化合物は、中間体２８の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、６−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２６）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］アミン（中間体３５）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４０２［Ｍ＋１］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (t, 3 H)。
【０２６３】
中間体６０
２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体２９の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体５）および２−クロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４８）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋１］。
【０２６４】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２６５】
【化１２】
0005415403.tif 000017
【０２６６】
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体８，０．５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．２９ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏについて３８２（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 6.70 (d,1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.10 (m, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.35 (d, 6 H)。
【０２６７】
実施例２
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２６８】
【化１３】
0005415403.tif 000018
【０２６９】
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体１０，０．４ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、９５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．１６ｇの標題化合物を得た。
【０２７０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ７について３６４（Ｍ＋１）。
【０２７１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 6.70 (d, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.10 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2 H)。
【０２７２】
実施例３
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２７３】
【化１４】
0005415403.tif 000019
【０２７４】
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体１６，０．４５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルミルアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、９５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０８ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ８について３６５（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 6.70 (d,1 H) 6.50 (s, 1 H) 5.30 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H)。
【０２７５】
実施例４
９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０２７６】
【化１５】
0005415403.tif 000020
【０２７７】
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体１８，０．２５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、９５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０１３ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ９について３６６（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 6.40 (d,1 H) 5.30 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.65 (d, 3 H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H)。
【０２７８】
実施例５
９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０２７９】
【化１６】
0005415403.tif 000021
【０２８０】
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体１９，０．２５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、９５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０３ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ８について３６５（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 6.30 (br, 1 H) 5.20 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.65 (d, 3 H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H)。
【０２８１】
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２８２】
【化１７】
0005415403.tif 000022
【０２８３】
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２０，０．５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．２９ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ８Ｏについて３８３（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (s, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.30 (m, 1 H) 4.70 (m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.35 (d, 6 H)。
【０２８４】
実施例７
（２Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝エタノール
【０２８５】
【化１８】
0005415403.tif 000023
【０２８６】
（２Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（｛６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール（中間体２４，０．４５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０７５ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２について３９８（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 6.70 (d, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.65 (m, 1 H) 4.00 (m, 2 H), 1.55 - 1.35 (m, 6 H)。
【０２８７】
実施例８
（２Ｒ）−２−｛［３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
【０２８８】
【化１９】
0005415403.tif 000024
【０２８９】
（２Ｒ）−２−（｛６−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−イル｝アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（中間体２７，０．２ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルミルアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０６ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２について３８４（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.20 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.30 (dd, 1 H) 6.40 (d, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.00 (d, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 1.00 (t, 3 H)。
【０２９０】
実施例９
３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２９１】
【化２０】
0005415403.tif 000025
【０２９２】
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２８，０．３ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルミルアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０３４ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ８Ｏについて３６９（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.40 (m, 1 H) 4.30 (q, 2 H) 1.70 (d, 3 H) 1.55 (t, 3 H)。
【０２９３】
実施例１０
３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２９４】
【化２１】
0005415403.tif 000026
【０２９５】
Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２９，０．３ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０３４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏについて３６８（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 6.60 (d, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.10 (m, 1 H) 4.10 (q, 2 H) 1.50 (d, 3 H) 1.40 (t, 3 H)。
【０２９６】
実施例１１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−９−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０２９７】
【化２２】
0005415403.tif 000027
【０２９８】
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体３１，１．０ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（１．０ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．７ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ８Ｏについて３８３（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.40 (m, 2 H) 7.50 (dd, 2 H) 6.00 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.20 (m, 1 H) 1.50 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H)。
【０２９９】
実施例１２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−９−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０３００】
【化２３】
0005415403.tif 000028
【０３０１】
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体３２，０．２ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．０８ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ９Ｏについて３８４（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.30 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.50 (d, 6 H)。
【０３０２】
実施例１３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３０３】
【化２４】
0005415403.tif 000029
【０３０４】
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３６，０．４５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルムアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．１２ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏについて３９６（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.50 (m 2 H) 6.70 (d, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.40 (m, 1 H) 2.00 (m, 2 H) 1.40 (d, 6 H)。
【０３０５】
実施例１４
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３０６】
【化２５】
0005415403.tif 000030
【０３０７】
３−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体３９，０．５ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）および水素入口を含むエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した。得られた混合物の濾過後、酢酸ホルミルアミジン（０．５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物中に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、ブライン（１０ｍＬＸ３）を用いて有機層を洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分離して、０．１２ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏについて４１６（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.50 (m 2 H) 6.70 (d, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.40 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H)。
【０３０８】
実施例１５
６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３０９】
【化２６】
0005415403.tif 000031
【０３１０】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体４２，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．６５２ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、７０℃に一晩加熱した。その混合物を、室温に冷却させ、Celite（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じ、それを、Gilson（５％→９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５７［Ｍ＋１］。1H NMR δ 2.01 (d, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.46 - 6.55 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.87 (s, 2 H) 9.72 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H)。
【０３１１】
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３１２】
【化２７】
0005415403.tif 000032
【０３１３】
標題化合物は、実施例１５の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体４４）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋１］。1H NMR  δ 1.46 (d, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 5.08 (s, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.77 (s, 2 H)。
【０３１４】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３１５】
【化２８】
0005415403.tif 000033
【０３１６】
標題化合物は、実施例１５の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体４５）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋１］。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58 (d, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 5.05-5.17 (m, 1 H) 5.45 (s, 1 H) 6.43 (d, 1 H) 6.53 (1H, s) 7.35 (m, 2H), 7.81 (1H, d) 8.41 (s, 1H) 8.6 (br s, 1H)．
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０３１７】
【化２９】
0005415403.tif 000034
【０３１８】
標題化合物は、実施例１５の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリミジン−２−アミン（中間体４７）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋１］。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62 (d, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 5.23-5.26 (m, 1 H) 6.094 (s, 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41-7.32 (m, 2H) 8.26 (d, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.45 (d, 1H) 8.73 (s, 1H)。
【０３１９】
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０３２０】
【化３０】
0005415403.tif 000035
【０３２１】
標題化合物は、実施例４の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体５１）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋１］。1H NMR δ 1.54 (d, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 3.18-3.70 (m, 8 H) 4.97 - 5.29 (m, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.84 (s, 2 H) 12.69 (s, 1 H)。
【０３２２】
実施例２０
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０３２３】
【化３１】
0005415403.tif 000036
【０３２４】
標題化合物は、実施例４の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン（中間体５３）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。1H NMR (MeOD) δ 1.74-2.02 (m, 7 H) 2.31 (s, 3 H) 3.60 (s, 5 H) 5.05 - 5.41 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.47 - 7.99 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)。
【０３２５】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０３２６】
【化３２】
0005415403.tif 000037
【０３２７】
標題化合物は、実施例４の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体５５）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３６９［Ｍ＋１］。1H NMR (MeOD) δ 1.67 (d, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 5.08 - 5.49 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.91 - 8.10 (m, 1 H) 8.13 - 8.36 (m, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H)。
【０３２８】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【０３２９】
【化３３】
0005415403.tif 000038
【０３３０】
標題化合物は、実施例１５の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（中間体５８）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋１］。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.72-3.74 (m, 4H) 4.15-4.20 (m, 4H) 5.12-5.17 (m, 1 H) 6.44 (s, 1H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.38 (d, 1H)。
【０３３１】
実施例２３
３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３３２】
【化３４】
0005415403.tif 000039
【０３３３】
標題化合物は、実施例９の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ２−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体５９）を出発物質として用いて製造した。ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋１］。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (t, 3 H)。
【０３３４】
実施例２４
３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ピリミジン−２−イルエチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０３３５】
【化３５】
0005415403.tif 000040
【０３３６】
標題化合物は、実施例６の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（中間体２０）を出発物質として用いて製造した。出発物質（１．７ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。その溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ，１０％）を加えた。水素入口を、反応フラスコ中に導入した。得られた混合物を５時間撹拌した。得られた混合物に、酢酸ホルムアミジン（２ｇ）を加えた。その混合物を、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムによって分離した。標題化合物を、副生成物として得た（０．１４ｇ）。ＬＣＭＳ：３６５［Ｍ＋１］。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.30 (d, 6 H)。
【０３３７】
実施例２５
（Ｓ）−エチル ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−９−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキシレート
【０３３８】
【化３６】
0005415403.tif 000041
【０３３９】
標題化合物は、実施例４について記載の手順にしたがって、２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体６０）を出発物質として用いて製造した。標題化合物は、その合成直後に分解した。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋１］＋。