(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005583190.tif 000006
の化合物の製造方法であって、第１段階で、式（Ｖ）
【化２】
0005583190.tif 000007
の化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、イソシアネートに対して不活性な溶媒としての酢酸エチル中、最初に式（Ｖ）の化合物を２０℃ないし６０℃の温度で入れ、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、反応温度が７０℃を超えないように混合することにより反応させて、式（ＩＩ）
【化３】
0005583190.tif 000008
の化合物を得、第２段階で、式（ＩＩ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸と、極性溶媒および水の中で、４０℃から使用する溶媒の還流温度までの反応温度で混合することを含み、
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化４】
0005583190.tif 000009
の化合物を、４−アミノフェノールと、炭酸塩を添加せずに反応させることにより製造され、
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化５】
0005583190.tif 000010
の化合物を水性メチルアミン溶液と反応させることにより製造され、
式（ＩＩＩ）の化合物は、塩化チオニルに対して不活性な溶媒を使用し、塩化チオニルを２−ピコリン酸に添加することにより、ジメチルホルムアミドを使用せずに製造される、
方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化６】
0005583190.tif 000011
の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化７】
0005583190.tif 000012
の化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、イソシアネートに対して不活性な溶媒としての酢酸エチル中、最初に式（Ｖ）の化合物を２０℃ないし６０℃の温度で入れ、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応温度が７０℃を超えないように混合することにより反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含み、
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化８】
0005583190.tif 000013
の化合物を、４−アミノフェノールと、炭酸塩を添加せずに反応させることにより製造され、
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化９】
0005583190.tif 000014
の化合物を水性メチルアミン溶液と反応させることにより製造され、
式（ＩＩＩ）の化合物は、塩化チオニルに対して不活性な溶媒を使用し、塩化チオニルを２−ピコリン酸に添加することにより、ジメチルホルムアミドを使用せずに製造される、
方法。
【請求項３】
極性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、グリセロール、エチレングリコール、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒が、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒／水の比が４：１ないし６０：１である、請求項１、請求項３および請求項４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドおよびそのトシル酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドのトシル酸塩は、ＷＯ０３／０６８２２８およびＷＯ０３／０４７５７９で言及されており、式（Ｉ）の化合物に相当する：
【化１】
0005583190.tif 000002
【０００３】
ＷＯ０３／０６８２２８は、なかんずく、血管新生が重要な役割を果たす障害の処置のための、例えば腫瘍増殖における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。ＷＯ０３／０４７５７９は、癌の処置のための、細胞傷害性または細胞分裂停止性の化合物と組み合わせたアリール尿素に関する。
【０００４】
化合物４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、ＷＯ００／４２０１２に記載されており、式（ＩＩ）：
【化２】
0005583190.tif 000003
の化合物に相当する。
【０００５】
ＷＯ００／４２０１２に開示されている化合物およびそれらの塩、例えばトシレート類は、そこで酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤として記載されており、障害、例えば癌の処置に使用できる。
【０００６】
ＷＯ００／４２０１２および Bankston et al. (Organic Process Research & Development, 2002, 6, 777-781) の両方ともが化合物（ＩＩ）の製造方法を記載しており、それは、以下のスキームで図解説明される：
【化３】
0005583190.tif 000004
【０００７】
第１段階で、ピコリン酸を使用し、ジメチルホルムアミドを添加して塩化チオニル中で反応させることにより、式（ＩＩＩ）の酸塩化物塩を製造する。第２工程で、これをメチルアミンと反応させ、式（ＩＶ）のメチルアミドを得る（ここで使用されるメチルアミンはテトラヒドロフランに溶解されている）。続くカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸カリウムを添加してのジメチルホルムアミド中での４−アミノフェノールとの反応は、式（Ｖ）のエーテルを与える。それを抽出により単離し、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの塩化メチレン中でのさらなる反応により、式（ＩＩ）の化合物に変換する。
【０００８】
先行技術により開示された方法は、式（ＩＩ）の化合物の製造に有効であるが、この化合物を工業的スケールで製造し、式（Ｉ）の化合物の製造を続けるとき、生成物の収率および方法の効率、安全性および経済性などの要素が、これらがいかなる商業的方法においてもそうであるように、非常に重大である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、製造において、特に医薬の製造において適用される基準を満たし、純度、環境適合性、工業的な採用可能性、安全性の局面および収量の改善を提供する、式（ＩＩ）の化合物およびそのトシル酸塩の工業スケール（キログラムないしメートルトンの範囲）の製造方法を提供することである。この目的は、本発明により達成される。
【００１０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造では、水の添加により、および／または、反応容器に定められた量のｐ−トルエンスルホン酸を予め入れておくことにより、式（ＩＩ）の化合物の高い溶解度が、従って高い収量が達成される。かくして、ＧＭＰ基準に従った清澄濾過が可能になる。
【００１１】
式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させることによる、本発明の式（ＩＩ）の化合物の製造では、例えば、塩化メチレン溶媒を使用することなく、反応時間を短縮することが可能である。
【００１２】
式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと反応させることによる、本発明の式（Ｖ）の化合物の製造では、先行技術の方法と比較して、技術的に費用がかかる不便な抽出段階を回避し、収量を顕著に高め、その二塩酸塩を介する単離および精製により、より高い純度で生成物を得、そして、必要に応じて、ジメチルホルムアミドの使用を省くことが可能である。驚くべきことに、先行技術と比較して、炭酸カリウムの使用を省くことも可能である。
【００１３】
本発明の式（ＩＶ）の化合物の製造では、式（ＩＩＩ）の化合物をメチルアミンと反応させることにより、驚くべきことに、式（ＩＩＩ）の酸塩化物の存在にも関わらず、水性溶液を使用することが可能である。加えて、先行技術の方法と比較して、例えば、後処理が簡略化される。
【００１４】
本発明の２−ピコリン酸からの式（ＩＩＩ）の化合物の製造では、先行技術の方法と比較して、反応過程をより良好に制御し、かくしてこの反応の安全性を、特に工業的スケールで高めることが可能である。臭化物化合物の添加により、ジメチルカルバモイルクロリドを形成し得る塩化チオニル中でのジメチルホルムアミドの使用を省くことが可能である。同様に、腐食性生成物の単離を省くことが可能である。２−ピコリン酸から出発して式（Ｖ）の化合物までの３工程にわたる本発明による方法の総合的収率は、先行技術の方法と比較して高い。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、第１段階で、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、イソシアネートに対して不活性な非塩化有機溶媒中、１５℃より高い温度で反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得、第２段階で、式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と混合することを含む。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明は、式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含み、ここで、反応は、極性溶媒中、４０℃から使用する溶媒の還流温度までの反応温度で実行する。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、式（ＩＩ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸と、極性溶媒中、例えば４０℃から使用する溶媒の還流温度まで、好ましくは５０℃から使用する溶媒の還流温度まで、より好ましくは５０℃ないし９０℃の反応温度で、反応させることにより実行する。式（ＩＩ）の化合物の溶解度を改善するために、必要に応じて、清澄濾過を可能にするために、そして溶媒の量を減らすために、式（ＩＩ）の化合物を溶液中に維持するように、式（ＩＩ）の化合物を最初に、各場合で式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ｍｏｌより少ない、好ましくは０.１０ないし０.７ｍｏｌ、より好ましくは０.１３ないし０.４ｍｏｌのｐ−トルエンスルホン酸と反応させる。最初に混合するｐ−トルエンスルホン酸の好ましい量の領域は、使用する溶媒にわずかに依存して変動し得る。必要に応じて、水、好ましくは有機溶媒の量をベースとして１２ないし１４％の水を混合できる。続いて、反応混合物を反応温度にし、必要に応じて濾過する。その後、ｐ−トルエンスルホン酸の必要量の残量を添加する。場合により、反応混合物を、式（Ｉ）の化合物の種結晶と混合し、冷却する。式（Ｉ）の化合物を、結晶化および濾過により最終的に単離する。水を反応混合物に添加するならば、式（Ｉ）の化合物の収率を、例えば蒸留による水の除去により、および／または、極性溶媒の添加により、高めることができる。その後、反応混合物中の水含有量は、５％以下である。式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じて、前工程からの粗生成物の形態で、または、溶液または懸濁液の形態で、例えば、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランに溶解して、使用し得る。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と混合することによる本発明の式（Ｉ）の化合物の製造では、水を反応混合物に添加し、必要に応じて、清澄濾過を実行する。
【００１９】
特に好ましいのは、式（ＩＩ）の化合物を最初に極性溶媒に入れ、ｐ−トルエンスルホン酸を、必要に応じて極性溶媒に溶解または懸濁して、添加することである。
【００２０】
ｐ−トルエンスルホン酸は、無水形態または水和物形態のいずれかで使用し得る。好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を使用することである。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造に必要とされるｐ−トルエンスルホン酸の量は、各場合で式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ｍｏｌ以上、好ましくは１ないし３ｍｏｌ、より好ましくは１ないし１.５ｍｏｌである。式（ＩＩ）の化合物の反応混合物中の濃度は、例えば、５ないし３０、好ましくは５ないし１５重量パーセントである。ｐ−トルエンスルホン酸の反応混合物中の濃度は、例えば、１ないし１５、好ましくは２ないし１０重量パーセントである。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造において適する極性溶媒は、例えば、少なくとも１種のヒドロキシル基を含む有機溶媒、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは上述の溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペンタノール、グリセロール、エチレングリコール、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは上述の溶媒の混合物である。特に好ましいのは、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、酢酸エチルまたは上述の溶媒の混合物である。
【００２３】
反応混合物の溶解度を高め、溶媒の量を減らし、かくして収量を高めるために、驚くべきことに、定められた量の水を、使用する溶媒に添加することが可能である。このことは、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、共に水単独における溶解性に乏しいので（各々２５℃で＜０.０１ｍｇ／１００ｍｌ）、より驚くべきことである。水を溶媒に添加するとき、好ましいのは、例えば４：１ないし６０：１、好ましくは６：１ないし５５：１の溶媒／水の比を達成することである。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の結晶化が防止されるほど、水の量が多いべきではない。そうでなければ、例えば蒸留により、水を除去できる。好ましくは、結晶化の際の水含有量は、５％以下である。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物の製造：
本発明は、さらに、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させることによる式（ＩＩ）の化合物の製造方法を含み、この反応は、イソシアネートに対して不活性な非塩化有機溶媒中で実行する。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物の、購入できる４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの、式（ＩＩ）の化合物を与える本発明の反応は、１５℃より高く７０℃より低い温度、例えば２０℃ないし６０℃、好ましくは２５℃ないし６０℃、より好ましくは３０℃ないし６０℃の温度で実行する。好ましいのは、最初に、式（Ｖ）の化合物を２０℃ないし６０℃、より好ましくは３０℃ないし５０℃の温度で、適する有機溶媒に入れ、反応温度が７０℃、好ましくは６５℃、より好ましくは６０℃を超えないやり方で、必要に応じて適当な溶媒に溶解または懸濁した４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと混合する。必要に応じて、式（ＩＩ）の化合物の粗生成物を、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたは酢酸エチルに溶解または懸濁して、次の工程で使用する。好ましくは反応混合物からの結晶化により、反応混合物を例えば−１０ないし４０℃、好ましくは０ないし３０℃、より好ましくは１０ないし２５℃の温度に冷却することにより、式（ＩＩ）の化合物を単離する。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの式（ＩＩ）の化合物を与える反応に適する有機溶媒は、イソシアネートに対して不活性な非塩化有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタンまたは上述の溶媒の混合物である。特に好ましいのは、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランである。
【００２７】
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを、各場合で式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌｅをベースとして、０.９ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし３ｍｏｌ、より好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で使用する。４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの反応混合物中の濃度は、５ないし３０重量パーセント、好ましくは１０ないし２０重量パーセントであり、式（Ｖ）の化合物の反応混合物中の濃度は、５ないし３０重量パーセント、好ましくは１０ないし２０重量パーセントである。
【００２８】
さらなる後処理または単離をせずに、次の工程で溶液中の式（ＩＩ）の化合物を使用することが可能である。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物の製造：
変法Ａ：
本発明は、同様に、式（ＩＶ）の化合物を、４−アミノフェノールと、炭酸塩を添加せずに反応させることによる、式（Ｖ）の化合物の製造方法を含む。
式（ＩＶ）の化合物を、好ましくは、４−アミノフェノールと、塩基の存在下、適する溶媒中、２５℃から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは６０ないし１１０℃で、１ないし１２時間の内に、好ましくは１ないし７時間の内に、より好ましくは１ないし４時間の内に反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。例えば、それを０ないし３０℃、好ましくは５ないし２５℃に冷却する。先行技術と比較して、式（Ｖ）の化合物のより高い純度を達成するために、式（Ｖ）の化合物の酸塩を、最初に沈殿させ、単離し、再度溶解し、塩基と混合し、次いで、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離する。
【００３０】
特に好ましいのは、式（Ｖ）の化合物を含む反応混合物をテトラヒドロフランと混合し、−１０℃ないし２５℃の温度に冷却し、酸、好ましくは塩酸、より好ましくは水性塩酸溶液を、必要に応じて、５０℃、好ましくは４０℃、より好ましくは３０℃の温度を超えないように反応混合物に添加することにより、式（Ｖ）の化合物の酸塩を沈殿させることである。撹拌を１０時間まで、好ましくは５時間まで継続し、式（Ｖ）の化合物の酸塩、好ましくは式（Ｖ）の化合物の二塩酸塩を、沈殿させ、単離する。式（Ｖ）の化合物の酸塩の、例えば水への溶解後、ｐＨ２ないし５、好ましくは２.８ないし４を、塩基、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液、より好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液を用いて確立し、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物の種結晶と混合する。続いて、塩基の添加により、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液の添加により、より好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液の添加により、ほぼ中性のｐＨ、好ましくはｐＨ６ないし７を確立し、式（Ｖ）の化合物を結晶化することにより単離する。
【００３１】
式（Ｖ）の化合物の酸塩の十分な結晶化を可能にするために、テトラヒドロフランの添加後の、使用する溶媒とテトラヒドロフランとの重量比は、５：１ないし１：２、好ましくは３：１ないし１：２、より好ましくは２.５：１ないし１.５：１である。
【００３２】
変法Ａに従って式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応において適する溶媒は、双極性非プロトン性溶媒である。好ましいのは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランまたは上述の溶媒の混合物である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００３３】
変法Ａに従って４−アミノフェノールを用いて式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応において適する塩基は、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドである。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、好ましくは、溶液中、より好ましくはテトラヒドロフラン溶液中で使用する。
【００３４】
変法Ａに従って式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応では、各場合で式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌｅをベースとして、４−アミノフェノールを０.９ないし５ｍｏｌ、好ましくは１ないし３ｍｏｌ、より好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で、そして塩基を１ないし３ｍｏｌ、好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で使用する。反応混合物中の４−アミノフェノールの濃度は、１ないし３０重量パーセント、好ましくは４ないし１５重量パーセントである。
【００３５】
変法Ｂ：
本発明は、同様に、式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと水の存在下で、必要に応じて相間移動触媒を添加して反応させることによる、式（Ｖ）の化合物の製造方法を含む。
【００３６】
変法Ｂに従って式（Ｖ）の化合物を得る式（ＩＶ）の化合物の４−アミノフェノールとの反応は、塩基の存在下、水の存在下、必要に応じて、相間移動触媒を添加して、適する溶媒中、２５℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは４０ないし９０℃、より好ましくは５０ないし８０℃の温度で、１ないし２４時間の内、好ましくは２ないし１５時間の内、より好ましくは４ないし１２時間の内に実行する。先行技術と比較して高い式（Ｖ）の化合物の純度を達成するために、式（Ｖ）の化合物の酸塩を沈殿させ、単離し、再度溶解し、塩基と混合し、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離する。
【００３７】
特に好ましいのは、式（Ｖ）の化合物を含む反応混合物を−１０℃ないし２５℃の温度に冷却し、酸、好ましくは塩酸、より好ましくは水性塩酸溶液を、反応混合物に、必要に応じて５０℃、好ましくは４０℃、より好ましくは３０℃の温度を超えないようなやり方で添加することにより、式（Ｖ）の化合物の酸塩を沈殿させることである。撹拌を１０時間まで、好ましくは５時間まで継続し、式（Ｖ）の化合物の酸塩、好ましくは式（Ｖ）の化合物の二塩酸塩を、沈殿させ、単離する。式（Ｖ）の化合物の酸塩の、例えば水への溶解後、ｐＨ２ないし５、好ましくは２.８ないし４を、塩基、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液、より好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液を用いて確立し、混合物を必要に応じて式（Ｖ）の化合物の種結晶と混合する。その後、ほぼ中性のｐＨ、好ましくはｐＨ６ないし７を、塩基の添加により、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液の添加により、より好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液の添加により確立し、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離する。
【００３８】
適する相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩である。好ましいのは、臭化テトラアルキルアンモニウム、塩化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、リン酸二水素テトラアルキルアンモニウムまたは硫酸水素テトラアルキルアンモニウムである。特に好ましいのは、硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。
【００３９】
変法Ｂに従って式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応において適する溶媒は、アルキル芳香族、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたは上述の溶媒の混合物である。好ましく適するのは、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたは上述の溶媒の混合物である。特に好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００４０】
変法Ｂに従い式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応において適する塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドである。好ましいのは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。塩基は、無溶媒で、かつ／または、水性溶液として、添加し得る。
【００４１】
変法Ｂに従い式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応では、各場合で式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌｅをベースとして、４−アミノフェノールを０.９ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、より好ましくは１ないし３ｍｏｌの量で、そして、塩基を１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし７ｍｏｌ、より好ましくは２ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応混合物中の４−アミノフェノールの濃度は、５ないし３０重量パーセント、好ましくは５ないし１５重量パーセントであり、反応混合物中の塩基の濃度は、５ないし３０重量パーセント、好ましくは５ないし１５重量パーセントである。反応混合物中の水の量は、使用する溶媒の量をベースとして、１ないし３０重量パーセント、好ましくは２ないし２０重量パーセント、より好ましくは４ないし１５重量パーセントである。相間移動触媒の存在下では、相間移動触媒を、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌｅをベースとして、０.１ないし１ｍｏｌ、好ましくは０.１ないし０.５ｍｏｌ、より好ましくは０.１ないし０.３ｍｏｌの量で使用する。反応混合物中の相間移動触媒の濃度は、１ないし１５重量パーセント、好ましくは２ないし１０重量パーセントである。
【００４２】
変法Ｂに従い式（Ｖ）の化合物を得る本発明の反応において、テトラヒドロフランを溶媒として使用するとき、テトラヒドロフランと水との重量比は、好ましくは９９：１ないし８０：２０、好ましくは９８：２ないし９０：１０である。反応溶液中に存在する水は、例えば、塩基の水性溶液の形態で添加し得る。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物の製造：
本発明は、同様に、式（ＩＩＩ）の化合物を水性メチルアミン溶液と反応させることによる、式（ＩＶ）の化合物の製造方法を含む。
水性メチルアミン溶液の代わりに、気体状のメチルアミンを使用することも可能である。
【００４４】
先行技術と比較して後処理および式（Ｖ）の化合物を得るさらなる反応を簡略化するために、水性メチルアミン溶液を最初に入れるか、または、気体状メチルアミンを使用し、形成された式（ＩＶ）の化合物の粗生成物を、後続の式（Ｖ）の化合物を得る反応において単離せずに使用する。
【００４５】
好ましいのは、最初に入れたメチルアミンを、水性溶液中、−２０℃ないし３０℃、好ましくは−１５℃ないし２０℃、より好ましくは−１０℃ないし１０℃の温度で、水と非混和性である有機溶媒に溶解または懸濁した式（ＩＩＩ）の化合物と、反応混合物が６０℃、好ましくは５０℃、より好ましくは４０℃の温度を超えないようなやり方で反応させることである。必要に応じて、撹拌を１０℃ないし３０℃、好ましくは１５ないし２５℃の温度で、４時間まで継続する。相を分離した後（それは、必要に応じて塩化ナトリウムの添加により容易になる）、式（ＩＶ）の化合物を単離する。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物のメチルアミンとの反応では、式（ＩＩＩ）の化合物を、好ましくは、水と非混和性である有機溶媒、例えばアルキル芳香族またはクロロ芳香族、好ましくはキシレン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、より好ましくはトルエンに、溶解または懸濁して使用する。特に好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物をトルエンに溶解し、それを水性メチルアミン溶液に添加することである。
【００４７】
反応混合物中のトルエンと水との重量比は、２：１ないし１：２である。
メチルアミンを過剰に、好ましくは各場合で式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌｅをベースとして２ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応混合物中のメチルアミンの濃度は、５ないし３０重量パーセント、好ましくは５ないし１５重量パーセントである。
【００４８】
好ましいのは、式（ＩＶ）の化合物を単離せずに、後の式（Ｖ）の化合物を得る反応で使用することである。相の分離後、特に好ましいのは、溶媒を完全に除去することにより式（ＩＶ）の化合物の粗生成物を単離せずに、むしろ、後の式（Ｖ）の化合物を得る後続の反応において、それを溶媒中で使用することである。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物の精製および保存時に安定な形態への変換は、例えば、必要に応じて、酸塩、好ましくは式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩を単離することにより実行できる。この目的で、粗製の式（ＩＶ）の化合物を含む溶液を、酸、好ましくは塩酸、より好ましくは水性塩酸溶液と、反応温度が６０℃、好ましくは５０℃、より好ましくは４０℃を超えないようなやり方で混合する。冷却後、式（ＩＶ）の化合物の酸塩、好ましくは塩酸塩を、結晶化により単離する。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造：
本発明は、同様に、２−ピコリン酸を塩化チオニルと反応させることによる、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を含む。その方法では、塩化チオニルに対して不活性な溶媒を使用し、塩化チオニルを２−ピコリン酸に添加し、ジメチルホルムアミドの使用を回避する。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造では、２−ピコリン酸を、最初に、塩化チオニルに対して不活性な溶媒に、３０℃ないし９０℃、好ましくは４０℃ないし８０℃で入れ、塩化チオニルと、気体の放出を能率よく制御できるやり方で反応させる。例えば、４０ないし１１０℃、好ましくは５０ないし１００℃の温度で、２４時間まで撹拌を継続する。反応は、必要に応じて、臭化化合物、好ましくは臭化水素、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、２−ピコリン酸臭化水素酸塩または臭化チオニル、より好ましくは臭化水素の存在下で行う。ジメチルホルムアミドの使用を回避する。例えば１０℃ないし４０℃の温度に冷却後、揮発性成分、例えば溶媒または塩化チオニルの残渣を、好ましくは真空の適用により除去し、式（ＩＩＩ）の化合物を単離する。
【００５２】
臭化化合物は、反応開始時に、または、塩化チオニルの添加後に、反応溶液に添加する。好ましいのは、臭化ナトリウム、臭化カリウムまたは臭化チオニルを、反応開始時に添加することである。例えば気体または酢酸溶液としての臭化水素を、好ましくは、塩化チオニルの添加の１ないし５時間、好ましくは１ないし２時間後に、反応溶液に添加する。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造では、特に好ましいのは、臭化水素を、気体状の形態で、または溶液として、添加することである。適する臭化水素溶液は、臭化水素の酢酸溶液である。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造において有用な溶媒は、塩化チオニルに対して不活性な溶媒、好ましくは塩化芳香族性炭化水素、または高沸点の塩化脂肪族炭化水素、より好ましくはクロロベンゼンである。
【００５５】
好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物を、単離せずに、適する溶媒中、好ましくは水と非混和性である有機溶媒、例えばキシレン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはクロロベンゼン、好ましくはトルエンに溶解または懸濁し、それを後続の式（ＩＶ）の化合物を得る反応において使用することである。
【００５６】
塩化チオニルを、過剰に、好ましくは、各場合で２−ピコリン酸１ｍｏｌをベースとして２ないし１５ｍｏｌ、好ましくは２ないし８ｍｏｌ、より好ましくは２ないし６ｍｏｌの量で使用する。臭化水素を、各場合で２−ピコリン酸１ｍｏｌｅをベースとして、０.１ないし０.５ｍｏｌ、好ましくは０.１ないし０.３ｍｏｌの量で使用する。臭化ナトリウムを、各場合で２−ピコリン酸１ｍｏｌｅをベースとして、０.１ないし０.５ｍｏｌ、好ましくは０.１ないし０.３ｍｏｌの量で使用する。臭化チオニルを、各場合で２−ピコリン酸１ｍｏｌｅをベースとして、０.０１ないし０.２ｍｏｌ、好ましくは０.０２ないし０.１５ｍｏｌの量で使用する。反応混合物中の塩化チオニルの濃度は、３０ないし８０重量パーセント、好ましくは４０ないし７０重量パーセントであり、反応混合物中の２−ピコリン酸の濃度は、５ないし４０重量パーセント、好ましくは１０ないし２５重量パーセントである。反応溶液中の臭化水素の濃度は、０.５ないし１０、好ましくは０.７５ないし５重量パーセントであり、反応溶液中の臭化ナトリウムの濃度は、１ないし１０、好ましくは１ないし５重量パーセントであり、反応溶液中の臭化チオニルの濃度は、０.５ないし１０、好ましくは０.７５ないし５重量パーセントである。
【００５７】
本発明は、必要に応じて２−ピコリン酸から出発し、「式（ＩＩＩ）の化合物の製造」で記載した通りに塩化チオニルと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得、必要に応じて続いて「式（ＩＶ）の化合物の製造」で記載した通りに式（ＩＩＩ）の化合物を水性メチルアミン溶液と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、必要に応じて続いて「式（ＩＶ）の化合物の製造」で記載した通りに式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、続いて「式（ＩＩ）の化合物の製造」で記載した通りに式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートと反応させ、最後に「式（Ｉ）の化合物の製造」で記載した通りに式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
【００５８】
好ましいのは、第１段階で、式（Ｖ）の化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートと、イソシアネートに対して不活性な非塩化有機溶媒中、１５℃より高い温度で反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得、第２段階で、式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と混合する、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００５９】
好ましいのは、同様に、最初に式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと、炭酸塩を添加せずに反応させて式（Ｖ）の化合物を得、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物の塩酸塩をテトラヒドロフランおよび／または水の存在下で沈殿させ、それを水に溶解し、ｐＨ６ないし７を確立し、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離し、二番目に、式（Ｖ）の化合物を酢酸エチル中の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得、三番目に式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることである。
【００６０】
特に好ましいのは、第１段階で、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、イソシアネートに対して不活性な非塩素化有機溶媒中、１５℃より高い温度で反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得、第２段階で、式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と極性溶媒中、４０℃から使用する溶媒の還流温度までの反応温度で反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００６１】
特に好ましいのは、同様に、最初に、２−ピコリン酸を、塩化チオニルに対して不活性な溶媒中、塩化チオニル、必要に応じて臭化化合物の添加により反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得、二番目に、式（ＩＩＩ）の化合物を単離せずに、トルエンに溶解して、水性メチルアミン溶液に添加し、式（ＩＶ）の化合物を得、三番目に、式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと塩基の存在下で反応させて式（Ｖ）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物の塩酸塩をテトラヒドロフランおよび／または水の存在下で形成させ、それを水に溶解し、ｐＨ６ないし７を確立することにより、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離し、四番目に、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、必要に応じて酢酸エチル中で反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得、五番目に、式（ＩＩ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることである。
【００６２】
本発明は、同様に、必要に応じて２−ピコリン酸から出発し、「式（ＩＩＩ）の化合物の製造」で記載した通りに塩化チオニルと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得、必要に応じて、続いて「式（ＩＶ）の化合物の製造」で記載した通りに式（ＩＩＩ）の化合物を水性メチルアミン溶液と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、必要に応じて、続いて「式（Ｖ）の化合物の製造」で記載した通りに式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、続いて「式（ＩＩ）の化合物の製造」で記載した通りに式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させることによる、式（ＩＩ）の化合物の製造方法を含む。
【００６３】
好ましいのは、最初に、炭酸塩を添加せずに式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと反応させて式（Ｖ）の化合物を得、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物の塩酸塩をテトラヒドロフランおよび／または水の存在下で沈殿させ、それを水に溶解し、ｐＨ６ないし７を確立し、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離し、二番目に、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、必要に応じて酢酸エチル中で反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることである。
【００６４】
特に好ましいのは、最初に、２−ピコリン酸を塩化チオニルに対して不活性な溶媒中で、塩化チオニルおよび必要に応じて臭化化合物を添加することにより反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得、二番目に、式（ＩＩＩ）の化合物を単離せずに、トルエンに溶解して、水性メチルアミン溶液に添加し、それを反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、三番目に、式（ＩＶ）の化合物を４−アミノフェノールと、塩基の存在下で反応させて式（Ｖ）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物の塩酸塩をテトラヒドロフランおよび／または水の存在下で形成させ、それを水に溶解し、そして、ｐＨ６ないし７を確立し、式（Ｖ）の化合物を結晶化により単離し、四番目に、式（Ｖ）の化合物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと、必要に応じて酢酸エチル中で反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることである。
【００６５】
これらの反応は、一般的に、大気圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で行うことも可能である（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。
本発明は、同様に、好ましい領域の全ての組合せを含む。
ここで、非限定的な好ましい例を参照して、本発明を詳細に例示説明する。断りのない限り、全ての量は重量パーセントに関する。
【００６６】
略号：
【表１】
0005583190.tif 000005
【実施例】
【００６７】
実施例：
Bruker の分光計を使用して、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを室温で記録した。（断りのない限り）テトラメチルシランを内部標準として含む重水素ジメチルスルホキシドを溶媒として使用した。
Waters および Applied Biosystems の分光計を使用して、ＭＳスペクトルを記録した。相対的シグナル強度を記述する（基底ピークをベースとするパーセントで）。
Hewlett Packard の HP 1100 を使用して、ＨＰＬＣを実施した。明確な条件は、各実施例で述べる。
【００６８】
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドおよびそのトシル酸塩の製造
工程１：
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩
方法１ａ：
２−ピコリン酸（６０ｋｇ、４８７ｍｏｌ）を、クロロベンゼン（８５ｋｇ）に懸濁し、７０℃に加熱する。塩化チオニル（２６２.５ｋｇ、２２０６ｍｏｌ）を、気体の放出（主にＳＯ２およびＨＣｌ）を能率よく制御できる程度に添加する。７０℃で１時間撹拌した後、気体状の臭化水素（６ｋｇ、７４ｍｏｌ）を反応容器に１時間かけて通す。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、１３時間撹拌する。３０℃に冷却した後、過剰の塩化チオニルおよび大部分のクロロベンゼンを減圧下で留去する（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエン（１２０ｋｇ）を添加し、依然として残っている塩化チオニルおよびトルエンの大部分を除去するために、減圧蒸留を繰り返す（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエンを再度添加した後（２２５ｋｇ）、粗製４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩をトルエン溶液として次の工程で使用する。
【００６９】
方法１ｂ：
２−ピコリン酸（６０ｋｇ、４８７ｍｏｌ）をクロロベンゼン（８５ｋｇ）に懸濁し、臭化チオニル（５.１ｋｇ、２５ｍｏｌ）を添加する。７２℃に加熱した後、塩化チオニル（２００ｋｇ、１６８１ｍｏｌ）を、気体の放出（主にＳＯ２およびＨＣｌ）を能率よく制御できる程度に添加する。続いて、反応混合物を９０℃に加熱し、１３時間撹拌する。２０℃に冷却後、過剰の塩化チオニルおよびクロロベンゼンの大部分を減圧下で留去する（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエン（１２０ｋｇ）を添加し、依然として残っている塩化チオニルおよびトルエンの大部分を除去するために、減圧蒸留を繰り返す（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエンを再度添加した後（２２５ｋｇ）、粗製４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩をトルエン溶液として次の工程で使用する。
【００７０】
方法１ｃ：
２−ピコリン酸（２８.３ｋｇ、２３０ｍｏｌ）および臭化ナトリウム（３.８ｋｇ、３７ｍｏｌ）をクロロベンゼン（４０ｋｇ）に懸濁する。５０℃に加熱後、塩化チオニル（９４.５ｋｇ、７９４ｍｏｌ）を、気体の放出（主にＳＯ２およびＨＣｌ）を能率よく制御できる程度に添加する。続いて反応混合物を８５℃に加熱し、１９時間撹拌する。２０℃に冷却後、過剰の塩化チオニルおよびクロロベンゼンの大部分を減圧下で留去する（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエン（６２ｋｇ）を添加し、依然として残っている塩化チオニルおよびトルエンの大部分を除去するために、減圧蒸留を繰り返す（最終的減圧５０ｍｂａｒ、ジャケット温度７５℃）。トルエンを再度添加した後（８０ｋｇ）、粗製４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩をトルエン溶液として次の工程で使用する。
【００７１】
工程２：
４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
反応容器にメチルアミンを４０％水溶液（１１７ｋｇ、メチルアミン１５０７ｍｏｌ）として入れる。水（９７.５ｋｇ）を添加し、溶液を−５℃に冷却する。粗製４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（約３３０ｋｇ、トルエンを含む、２−ピコリン酸６０ｋｇから工程１／方法１ａで詳述した方法により得られる）のトルエン溶液を反応混合物の温度が３０℃を超えない程度に添加する。さらに２０℃で１時間撹拌した後、不溶性成分を反応混合物から濾過する。相を分離した後、有機相を水（９０ｋｇ）で洗浄する。より良好な相分離のために、塩化ナトリウム５ｋｇを添加する。トルエンの大部分を有機相から減圧下で留去する（最終的減圧４０ｍｂａｒ、ジャケット温度９５℃）。かくして、粗製４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを、橙色から暗茶色の油状物として得、さらに精製せずに次の工程で使用する。
【００７２】
粗生成物を、塩酸塩を通して精製し、単離し得る：
３７％塩酸（３５４ｇ、３.５９ｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら、アセトン（２ｋｇ）中の粗製４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５００ｇ、２.９３ｍｏｌ）の溶液に、反応混合物の温度が４０℃を超えない程度に添加する。約５℃に冷却後、撹拌を１時間継続する。生成物を濾過し、アセトン（５８０ｇ）で洗浄し、減圧下で乾燥させる（５０℃、８０ｍｂａｒ）。かくして、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩５２１ｇ（理論値の８６％）を得る。
ｍ.ｐ.１６６−１６８℃
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H, NCH3); 3.88 (br. s, HCl / H2O); 7.77 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H, 5-H);  8.03 (d, J = 1.6 , 1H, 3-H); 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H, 6-H); 8.90 (br. s, 1H, NH)
MS [DCI, NH3]: m/e = 188 [M+NH4]+, 171 [M+H]+ (M = 遊離塩基)
【００７３】
工程３：
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
方法３ａ：
反応容器中、約９３ｋｇの粗製４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（上述の反応段階において、２−ピコリン酸６０ｋｇから出発して得られる）を、ジメチルホルムアミド（４４５ｋｇ）と混合し、ｐ−アミノフェノール（５０.５ｋｇ、４６３ｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７３ｋｇ、４８７ｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２０％溶液）を連続して溶液に添加する。容器の内容物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。１５℃に冷却後、テトラヒドロフラン（２１２ｋｇ）を添加し、３７％塩酸（１１６.５ｋｇ、１１８１ｍｏｌ）を、反応混合物の温度が３０℃を超えない程度に添加する。続いて１時間撹拌した後、沈殿した生成物を濾過し、テトラヒドロフラン（各回１７８ｋｇ）で２回洗浄する。送風乾燥後、生成物を蒸留水（５７０ｋｇ）に溶解し、最初は２０℃で１０％水酸化ナトリウム溶液（１９３ｋｇ、４８３ｍｏｌ）を添加することにより、ｐＨ３.３ないし３.５を確立する。このｐＨで、溶液に表題化合物（０.５ｋｇ）を播き、続いて３０分間撹拌する。その後、さらなる１０％水酸化ナトリウム溶液（１１８ｋｇ、２９６ｍｏｌ）を２０℃で１時間以内に添加し、ｐＨ６ないし７を確立し、混合物をさらに３０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を蒸留水（３５０ｋｇ）で洗浄し、約６０℃で減圧下に乾燥させる。表題化合物９２ｋｇ（３工程を通して理論値の７８％）を得る。
【００７４】
方法３ｂ：
反応容器中、約９３ｋｇの粗製４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２−ピコリン酸６０ｋｇから出発して、上述の反応段階で得られる）を、テトラヒドロフラン（３５０ｋｇ）、４−アミノフェノール（５８.４ｋｇ、５３５ｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（３３.１ｋｇ、９７.５ｍｏｌ）、固体の水酸化ナトリウム（２９.１ｋｇ、７２６ｍｏｌ）および４５％水酸化ナトリウム溶液（６５.３ｋｇ、７３４ｍｏｌ）と連続的に混合する。混合物を６５℃に加熱し、この温度で８時間撹拌する。２０℃に冷却後、３７％塩酸（２３８ｋｇ、２４０８ｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２５℃を超えない程度に添加する。さらに１時間撹拌した後、沈殿した生成物を濾過し、テトラヒドロフラン（３００ｋｇ）で洗浄する。依然として水分を含んだ生成物を水（９２０ｋｇ）に溶解した後、混合物のｐＨを、２２.５％水酸化ナトリウム溶液（７０.７ｋｇ、３９８ｍｏｌ）の添加により、２０℃でｐＨ３ないし３.５に調節する。混合物に表題化合物（０.５ｋｇ）を播き、２２.５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｋｇ、２８１ｍｏｌ）の添加を、ｐＨ６ないし７が達成されるまで継続する。懸濁液をさらに１時間撹拌し、生成物を続いて濾過し、水（１５０ｋｇ）で洗浄し、減圧（５０℃、最終的減圧＜４０ｍｂａｒ）下で乾燥させる。かくして、表題化合物８８ｋｇ（３工程を通して、理論値の７４％）を、明茶色の結晶として得る。
【００７５】
m.p. 114-116℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H, NCH3); 5.21 (br. s, 2H, NH2); 6.64, 6.86 (AA'BB' 四重線, J = 8.6 Hz, 4H, 芳香族性); 7.08 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H, 5-H); 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 3-H); 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 6-H); 8.78 (br. d, J = 4.5 Hz, 1H, NH)
MS (EI): m/e = 243 [M]+, 186 [M-CONHCH3]+, 109.
HPLC: Inertsil ODS 3、5μm、ID 3 mm、長さ 25 cm、(固定相); 流速: 0.5 mL/分; 245 nm; 溶離液 A: 中性酢酸アンモニウムバッファー、溶離液B: 20 mL 中性酢酸アンモニウムバッファー、400 mL アセトニトリル、400 mL メタノール; 直線状勾配 12.5% B -> 100%B (15 分) 
保持時間: 12.6 分; 純度: >95%
【００７６】
工程４：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（５２.３ｋｇ、２１５ｍｏｌ）を、酢酸エチル（１４６ｋｇ）に懸濁し、懸濁液を約４０℃に加熱する。次いで、酢酸エチル（５８ｋｇ）に溶解した４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（５０ｋｇ、２２６ｍｏｌ）を、温度が６０℃より低く維持される程度に添加する。１時間以内に２０℃に冷却した後、混合物をさらに３０分間撹拌し、生成物を濾過する。酢酸エチル（３０ｋｇ）で洗浄後、生成物を減圧下に乾燥する（５０℃、８０ｍｂａｒ）。表題化合物９３ｋｇ（理論値の９３％）を、無色からわずかに茶色がかった結晶として得る。
m.p. 206-208℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H, NCH3); 7.16 (dd, J = 2.5, 5.6 Hz, 1H, 5-H); 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 3'-H, 5'-H); 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 3-H); 7.60 -7.68 (m, 4H, 2'-H, 6'-H, 5''-H, 6''-H);; 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 2''-H); 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H, 6-H); 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NHCH3); 9.05 (br. s, 1H, NHCO); 9.25 (br. s, 1H, NHCO)
MS (ESI, CH3CN/H2O): m/e = 465 [M+H]+
【００７７】
工程５：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドトシレート
方法５ａ：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（４７.５ｋｇ、１００ｍｏｌ）を、エタノール（４３２ｋｇ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６.８ｋｇ、３６ｍｏｌ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、懸濁液を０.５時間以内に７４℃に加熱する。混合物を濾過により澄ませ、さらなるｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６.８ｋｇ、８８ｍｏｌ）を、エタノール（４１ｋｇ）中の濾過溶液として４０分以内に添加する。７４℃で表題化合物０.６３ｋｇを播くことにより、生成物の結晶化を誘導する。１２０分以内に３℃に冷却した後、混合物をさらに１時間撹拌し、生成物を濾過する。固体をエタノール（各回８８ｋｇ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。表題化合物５８ｋｇ（理論値の９１％）を無色から僅かに茶色がかった結晶として得る。
【００７８】
m.p. 223-231℃ (崩壊下で融解)
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 2.29 (s, 3H, CH3); 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H, NCH3); 5.9 (br. s, 1H, SO3H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2'''-H, 6'''-H); 7.17-7.22 (m, d, J = 8.8 Hz , 3H, 5-H, 3'-H, 5'-H); 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 3-H), ); 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 3'''-H, 5'''-H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 7.63 (m, 1H, 5''-H), .7.67 (m, 1H, 6''-H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 2''-H),8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H, 6-H); 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H, NHCH3); 9.10 (br. s, 1H, NHCO); 9.30 (br. s, 1H, NHCO).
MS (ESI, CH3CN/H2O): m/e = 465 [M+H]+.
HPLC: Zorbax Eclipse XDB C-8、3.5 μm、ID 2.1 mm、長さ 15 cm (固定相); 流速: 0.6 mL/分; 235 nm; 溶離液 A: 酸性リン酸バッファー、溶離液B: エタノール/アセトニトリル=4/6 (V/V)、直線状勾配5% B -> 43.5% B (22 分)、続いて直線状勾配43.5% B -> 90% B (8 分) 
保持時間: p-トルエンスルホン酸: (Rt 1.8 分); 表題化合物: (Rt 25.5 分)  純度: >99%
【００７９】
方法５ｂ：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５０ｇ、０.１０７６ｍｏｌ）を、イソプロパノール（３００ｇ）に懸濁する。続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７.４ｇ、０.０３９ｍｏｌ）および水５０ｇを添加する。懸濁液を１時間以内に７４℃に加熱した後、それを濾過し、イソプロパノール（５０ｇ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７.１３ｇ、０.０９ｍｏｌ）の濾過溶液を７０℃で４０分以内に添加する。７４℃で表題化合物を播いた後、混合物を９０以内に３０℃に冷却し、イソプロパノールおよび水を減圧下（７０−１００ｍｂａｒ）に１.５ないし３時間以内に留去する。蒸留中にイソプロパノール（４００ｇ）を添加する。その後、混合物を２０℃で０.５時間撹拌する。生成物を濾過し、イソプロパノール（各回１４０ｇ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。表題化合物６１.９ｇ（理論値の９０％）を無色ないし僅かに茶色がかった結晶として得る。
【００８０】
方法５ｃ：
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５０ｇ、０.１０７６ｍｏｌ）を、酢酸エチル（５００ｇ）および水（１０ｇ）に懸濁する。混合物を０.５時間以内に６９℃に加熱し、水（０.６５ｇ）および酢酸エチル（７.２ｇ）の混合物中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３.２６ｇ、０.０１７ｍｏｌ）の濾過溶液を添加する。濾過後、酢酸エチル（４８ｇ）および水（４.３４ｇ）の混合物中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｇ、０.１１ｍｏｌ）の濾過溶液を添加する。混合物を２時間以内に２３℃に冷却する。生成物を濾過し、酢酸エチル（各回９２.５ｇ）で洗浄し、減圧下で乾燥させる。表題化合物６５.５ｇ（理論値の９６％）を無色ないし僅かに茶色がかった結晶として得る。
【００８１】
方法５ｄ：（工程４＋５の一工程の方法として）
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（２６.２ｇ、０.１０７７ｍｏｌ）を、酢酸エチル（３２０ｇ）に懸濁し、懸濁液を約４０℃に加熱する。濾過後、酢酸エチル（３２ｇ）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２５ｇ、０.１１３ｍｏｌ）の濾過溶液を、温度が４０℃より低く維持される程度に添加する。混合物を３０分以内に７１℃に加熱し、水１０ｇの添加後、酢酸エチル（２０.４ｇ）および水（６.７ｇ）の混合物中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４.８ｇ、０.１３ｍｏｌ）の濾過溶液を４０分以内に量り入れる。濾過後、表題化合物を７１℃で播き、２時間以内に２５℃に冷却し、生成物を濾過する。酢酸エチル（９２.５ｇ）で２回洗浄した後、生成物を減圧下で乾燥させる（５０℃、１２５ｍｂａｒ）。表題化合物６５.８ｋｇ（理論値の９６.０％）を無色ないし僅かに茶色がかった結晶として得る。
【００８２】
方法５ｅ：（工程４＋５の一工程の方法として）
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（１０.４ｇ、０.０４２７ｍｏｌ）を２５℃でテトラヒドロフラン（４４.４ｇ）に溶解し、テトラヒドロフラン（６.８ｇ）に溶解した４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１０ｇ、０.０４４８ｍｏｌ）を、温度を２５℃より低く維持する程度に添加する。混合物を６４℃に０.５時間以内に加熱し、濾過後、テトラヒドロフラン（２７ｇ）に溶解したｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９.７ｇ、０.０５ｍｏｌ）の濾過溶液を添加する。続いて、混合物を濾過し、表題化合物を６４℃で播き、０℃に３時間以内に冷却し、生成物を濾過する。テトラヒドロフラン（１８.５ｇ）で２回洗浄した後、生成物を減圧下で乾燥する（５０℃、３００ｍｂａｒ）。表題化合物２２.２ｋｇ（理論値の８１.６％）を無色ないし僅かに茶色がかった結晶として得る。