(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】
0005466013.tif 000134
［式中、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリール、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【化２】
0005466013.tif 000135
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【化３】
0005466013.tif 000136
であり、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ５がベンジル以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【化４】
0005466013.tif 000137
であり、
Ｒ４が水素またはアルキルであり、
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基
で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがＣ１−６アルキルを表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはハロである請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１に相当する請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシである請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメトキシである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がアリールＣ１−６アルキルまたはアリールである請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｑが３または４に相当する請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはＨｅｔである請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはＨｅｔである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい請求項１および３から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成している請求項１および３から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルである請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が水素である請求項１から１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１から１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）で表される化合物であるかつＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである請求項１から１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉａ）で表される化合物でありかつＲ１が水素またはハロであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３がアリールＣ１−６アルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはＨｅｔであるか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたは１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペリジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、Ｒ６が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が水素であり、ｑが３または４であり、ｐが１である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
立体化学異性体形態物のいずれも包含する下記：
【化５】
0005466013.tif 000138
【化６】
0005466013.tif 000139
、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
薬剤として用いるための請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
細菌感染治療用薬剤として用いるための請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
製薬学的に許容される担体および請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２６】
細菌感染治療用薬剤を製造するための請求項１から２２のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項２７】
前記細菌感染がグラム陽性細菌による感染である請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
前記グラム陽性細菌が肺炎連鎖球菌である請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌である請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
請求項１記載化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体と１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化７】
0005466013.tif 000140
［ここで、あらゆる変項は請求項１で定義した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を下記の反応スキーム：
【化８】
0005466013.tif 000141
［ここで、あらゆる変項は請求項１で定義した通りである］
に従って適切な塩基と適切な溶媒の混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させ、
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の
変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ｑ’が０、１または２である式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒の存在下で場合により２番目の触媒（還元用）を存在させて適切な配位子の存在下の適切な溶媒中でＣＯおよびＨ２（加圧下）の存在下で反応させ、
【化９】
0005466013.tif 000142
［ここで、あらゆる変項は請求項１で定義した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
Ｗ２が適切な脱離基を表す式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１０】
0005466013.tif 000143
［ここで、あらゆる変項は請求項１で定義した通りである］
または必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
（ａ）請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせ物。
【請求項３５】
（ａ）請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を、細菌感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する、製品。
【請求項３６】
黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である請求項２９記載の使用。
【請求項３７】
細菌感染がヒト型結核菌での感染である請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これらに限定するものでないが、病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなど、または病原性スタフィロコッカス属またはストレプトコッカス属などによって引き起こされる病気を包含する細菌性疾患の治療で用いるに有用な新規な置換キノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト型結核菌は、世界中に分布している潜在的に致命的な重大な感染病である結核（ＴＢ）の原因となる菌である。Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによる推定は、毎年８００万人以上の人がＴＢにかかりかつ毎年２００万人が結核で死亡することを示している。最近の１０年間でＴＢの症例が世界的に２０％増加し、最も貧困な地域社会では最大の負担になっている。このような傾向が続くとＴＢ罹患率は次の２０年で４１％増加するであろう。有効な化学療法が導入されてから５０年経過してもＴＢはエイズに次いで世界中の成人死亡の主な感染原因のままである。ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株が増え続けておりかつＨＩＶと強力に共生関係にある点にある。ＨＩＶ陽性でありかつＴＢに感染している人はＨＩＶ陰性の人に比べて活発なＴＢを発症する可能性が３０倍高くかつ世界的にＴＢがＨＩＶ／エイズにかかっている人の中の３人に１人の死亡の原因になっている。
【０００３】
現存の結核治療方策は全部が複数の薬剤を組み合わせることを伴う。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅが推奨する療法は、イソニアジドとリファンピシンとピラジンアミドの組み合わせを２カ月間投与した後にイソニアジドおよびリファンピシンを単独で更に４カ月間投与する療法である。ＨＩＶに感染した患者ではそのような薬剤を更に７カ月間継続する。ヒト型結核菌の多剤耐性菌株に感染した患者では、その組み合わせ治療にエタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフォキサシンおよびオフロキサシンなどの如き薬剤を加える。結核の臨床的治療に有効である単一の薬剤は全く存在せずかつ治療期間が６カ月未満の可能性を与える薬剤組み合わせも全く存在しない。
【０００４】
患者と供給者の応諾を助長する療法を可能にすることで現在の治療を改善する新規な薬剤が医学的に非常に要求されている。それを達成するには治療期間がより短くかつ管理する必要性がより低い方法が最良である。治療による利益の大部分は、４種類の薬剤を一緒に投与する集中的、即ち殺菌段階である最初の２カ月の間に現れ、細菌による負荷が大きく低下して患者が非感染性になる。残存する病原菌をなくしかつ再発の危険性を最小限にするには４から６カ月間の継続、即ち滅菌段階が必要である。治療期間を２カ月以内に短縮する効力のある滅菌用薬剤が得られたならば、それは極めて有益であろう。また、集中的管理を行う必要性が低いことで応諾を助長する薬剤も必要とされている。明らかに、全治療期間を短縮しかつ薬剤投与頻度を低くする化合物が得られたならば、それは最大の利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑にしている事項は、多剤耐性菌株、即ちＭＤＲ−ＴＢの罹患率が増えている点にある。世界中のあらゆる症例の中の４パーセントに及ぶ菌株がＭＤＲ−ＴＢ、即ち最も有効な薬剤である標準的４種類の薬剤、イソニアジドおよびリファンピンに耐性を示す菌株であると見なされている。ＭＤＲ−ＴＢは治療を行わないと致死的でありかつ標準的な治療では充分な治療を行うのは不可能であることから、治療には「第二選択」薬剤を２年間に及んで必要とする。そのような薬剤はしばしば毒性があり、高価でありかつ効果も僅かである。有効な療法が存在しないと、伝染性のＭＤＲ−ＴＢ患者はその病気を
拡散し続けることで、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染がもたらされてしまう。新しい作用機構を有することで薬剤耐性、特にＭＤＲ菌株に対して有効であることが立証される可能性のある新規な薬剤が医学的に高度に必要とされている。
【０００６】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「薬剤耐性」は、微生物学の技術者が充分に理解する用語である。薬剤耐性ミコバクテリウムは、以前に有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さずかつ以前に有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌攻撃に耐える能力を持つようになったミコバクテリウムである。薬剤耐性株は、そのような耐える能力をその子孫に伝え得る。前記耐性は、単一の薬剤またはいろいろな薬剤に対する感受性を変える無作為な遺伝的変異が細菌細胞内に起こったことによるものであり得る。
ＭＤＲ結核は、細菌が少なくとも現在のところ最も強力な２種類の抗ＴＢ薬であるイソニアジドおよびリファンピシン（他の薬剤に対する耐性の有り無し）に耐性を示すことによる特殊な形態の薬剤耐性結核である。このように、本明細書の上または本明細書の以下で「薬剤耐性」を用いる時にはいつでも、それに多剤耐性を包含させる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御する時の別の要因は、潜伏性ＴＢが存在すると言った問題である。数十年に渡る結核（ＴＢ）制御プログラムが存在していたにも拘らず、無症状であるが結核菌に感染している人は約２０億人である。そのような人の中の約１０％は生涯の間に活動的ＴＢを発症する危険性がある。ＨＩＶ患者がＴＢに感染しそして多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）が発生することによってＴＢの世界的蔓延が刺激される。潜伏性ＴＢの再活性化が病気発症の非常に危険な要因であり、ＨＩＶに感染した人の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するには、休眠もしくは潜伏性細菌を死滅させ得る新規な薬剤を見いだす必要がある。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体の如き免疫抑制薬の使用によって宿主の免疫が抑制されるようないくつかの要因によって再活性化されることで病気が促される可能性がある。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能なただ１つの予防的処置は、リファンピシン、ピラジンアミドを２−３カ月間投与する療法である。それでも、そのような治療計画の効力は明瞭ではなく、その上、資源の乏しい環境では処置期間の長さが重大な制約になる。
従って、潜伏性ＴＢ菌を宿す人に対して化学予防薬として作用し得る新規な薬剤を同定する必要性が顕著に存在する。
結核菌が吸入によって健康な人に入り込むと、それらは肺胞マクロファージによって食菌される。それによって強力な免疫反応がもたらされかつ肉芽腫が生じるが、それはＴ細胞によって取り囲まれている結核菌感染マクロファージで構成される。６−８週間後、その宿主の免疫反応による壊死によってその感染した細胞の細胞死がもたらされることで、特定の細胞外細菌と一緒に乾酪様物質が蓄積し、それの周囲がマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層で取り巻かれる。健康な人の場合、ミコバクテリウムの大部分がそのような環境下で死滅するが、それでも細菌が小さい比率ではあるが生存し、それらは複製しない代謝低下状態で存在すると考えており、イソニアジドの如き抗ＴＢ薬による殺菌に耐性を示す。そのような細菌は、臨床的病状を全く示さなくても人の生涯に渡って変化した生理学的環境下で存在したままであり得る。しかしながら、症例の中の１０％では、そのような潜伏性細菌が再活性化して病気を引き起こし得る。そのように存続し続ける細菌の発生に関する仮定の中の１つは、ヒト病巣の中の病理−生理学的環境、即ち低酸素圧で栄養が制限されかつｐＨが酸性であることである。このような要因によってそのような細菌は主要な抗ミコバクテリウム薬に対して表現型的耐性を示すようになると仮定されている。
【０００８】
ＴＢ蔓延の管理に加えて、第一選択抗生物質に対する耐性が新しく発生した問題である。いくつかの重要な例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性サルモネラ菌が含まれる。
【０００９】
抗生物質に対する耐性の結果は重大である。耐性微生物によって引き起こされる感染は治療に対して反応を示さず、その結果として病気が長期に渡りかつ死亡の危険性がより高くなる。治療の失敗によってまた伝染期間がより長くなることで、感染した人が地域社会の中を移動する数が多くなることで一般的集団が耐性菌株に感染する危険性にさらされる。病院が世界的に抗菌薬耐性問題の重要な要素である。患者の感受性が高いことと抗菌薬の使用が集中的で長期に渡ることと交差感染の組み合わせの結果として高い耐性を示す細菌病原体による感染がもたらされてしまう。
【００１０】
抗菌薬による自己療法が耐性の一因になる別の重要な要因である。自己療法による抗菌薬は必要でない可能性があり、しばしば投与量が不充分であるか、或は活性薬剤が充分な量で入っていない可能性がある。
【００１１】
推奨治療に関する患者の応諾が別の主要な問題である。患者は気分が良くなり始めると薬剤の服用を忘れて治療を中断するか、或は全治療単位を与えることができないことで微生物が死滅しないで適応するに理想的な環境が作り出される可能性がある。
【００１２】
複数の抗生物質に対する耐性が新しく発生したことから、医者は有効な療法がない感染に直面している。そのような感染の罹患率、死亡率および経済的費用によって世界的に医療制度にかかる負担が増加している。
【００１３】
従って、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性ミコバクテリウム感染を包含するミコバクテリウム感染およびまた他の細菌感染、特に耐性細菌株による感染を治療する新規な化合物が非常に求められている。
【００１４】
ミコバクテリウム属、特に結核菌に対して活性を示す特定の置換キノリン誘導体が特許文献１、２、３および４に開示されている。耐性ミコバクテリウム株に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献５に記述されている。潜伏性結核に対して活性を示す置換キノリン誘導体が特許文献６に記述されている。そのような置換キノリン誘導体の中の１つの特別な化合物が非特許文献１に記述されており、かつそれの作用様式が特許文献７に記述されている。
【００１５】
他の置換キノリンが特許文献８に抗生物質耐性感染治療用として開示されており、かつ細菌微生物の増殖を阻害することが特許文献９に開示されている。
【００１６】
本発明の目的は、特にミコバクテリウム属ばかりでなくまた他の細菌、例えばストレプトコッカスおよびスタフィロコッカスなどの細菌の増殖を阻害する特性を有する新規な化合物、特に置換キノリン誘導体を提供することにあり、従って、このような化合物は細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌またはヒト型結核菌（潜伏性疾患を包含しかつ薬剤耐性ヒト型結核菌株を包含）、ウシ型結核菌、ハンセン菌、トリ型結核菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気の治療で用いるに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０１１４３６
【特許文献２】ＷＯ２００５／０７０９２４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７０４３０
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７５４２８
【特許文献５】ＷＯ２００５／１１７８７５
【特許文献６】ＷＯ２００６／０６７０４８
【特許文献７】ＷＯ２００６／０３５０５１
【特許文献８】ＵＳ−５，９６５，５７２（米国）
【特許文献９】ＷＯ００／３４２６５
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）、３０７、２２３−２２７
【発明の概要】
【００１９】
発明の要約
本発明は、立体化学異性体形態物のいずれも包含する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００２０】
【化１】
0005466013.tif 000002
【００２１】
［式中、
ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑは、ゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリール、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００２２】
【化２】
0005466013.tif 000003
【００２３】
で表される基であり、かつＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【００２４】
【化３】
0005466013.tif 000004
【００２５】
であり、
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２
、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、アリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、オキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ５がベンジル以外であることを条件とする］
に従う新規な置換キノリン誘導体、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物」または「本発明に従う化合物」を本明細書で用いる時にはいつでもそれらにまたそれらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物も包含させることを意味する。
【００２７】
式（Ｉａ）で表される化合物および（Ｉｂ）で表される化合物は、例えばＲ９がオキソに相当しかつＲ８が水素に相当する式（Ｉｂ）に従う化合物はＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性相当物である（ケト−エノール互変異性）などの点で相互に関係している。
【００２８】
Ｈｅｔの定義に関して、それに複素環の可能な異性体形態物の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを包含する。
【００２９】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の置換基（例えばＲ３またはＲ６を参照）の定義に示すアリール、アリール１またはＨｅｔは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される分子の残りと特に明記しない限り適宜
いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して結合していてもよい。このように、例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよい。
【００３０】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３１】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩には式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物が含まれることを意味する。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで前記酸付加塩を得ることができる。
【００３２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物（塩基付加塩形態物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級の脂肪および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなど、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００３３】
逆に、前記酸もしくは塩基付加塩形態物を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態物に変化させることができる。
【００３４】
用語「製薬学的に許容される塩」には、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、ＨｅｔＣ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。好適には、Ｈｅｔは、フラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、アルキルおよびアリールから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。そのような第四級化剤は好適にはＣ１−６アルキルハライドである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に許容される対イ
オンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。好適には、そのような対イオンはヨードである。その選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入してもよい。
【００３５】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３６】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの立体化学異性体形態物の全部を包含させることを本質的に意図する。本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能を果たす誘導体が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表す。
詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物である。
【００３７】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、Ｒ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００３８】
特定の立体異性体形態物を示す場合、これは、前記形態物が他の異性体１種または２種以上を実質的に含有しない、即ちそれが伴う他の異性体１種または２種以上の量が５０％未満、好適には２０％未満、より好適には１０％未満、更により好適には５％未満、更に好適には２％未満、最も好適には１％未満であることを意味する。このように、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が例えば（Ｒ，Ｓ）であると示す場合、これはその化合物が（Ｓ，Ｒ）異性体を実質的に含有しないことを意味する。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物および中間体化合物の数種は必ず構造中に立体中心を少なくとも２個有することで少なくとも４種類の立体化学的に異なる構造がもたらされる可能性がある。
【００４０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物は、鏡像異性体の混合物の形態、特にラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかで表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の互変異性体形態物に例えばエノール基がケト基に変化（ケト−エノール互変異性）する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物または本発明の中間体の互変異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４２】
本化合物のＮ−オキサイド形態物に１または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００４５】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される塩ま
たはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００４６】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００４７】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００４８】
本出願の構成において、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。
好適には、アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、かつ各炭素原子は場合によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよい。好適には、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好適にはメチルまたはエチルである。本明細書の上または本明細書の以下で用いるあらゆる定義において、アルキルの興味の持たれる態様はＣ１−６アルキルであり、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどに相当する。Ｃ１−６アルキルの好適なサブグループはＣ１−４アルキルであり、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどに相当する。
【００４９】
本出願の構成において、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどであり、Ｃ３−６シクロアルキルは炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの総称である。
【００５０】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基または炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基である。好適には、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロ、特にクロロまたはブロモである。好適には、ハロアルキルはポリハロＣ１−６アルキルであり、これはモノもしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ハロアルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキルまたはＣ１−６アルキル基にハロ原子が２個以上結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００５１】
１番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリール、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔであり、
Ｒ２が水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００５２】
【化４】
0005466013.tif 000005
【００５３】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルまたは
【００５４】
【化５】
0005466013.tif 000006
【００５５】
であり、
Ｒ４が水素またはアルキルであり、
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはアルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１が水素またはアルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ５がベンジル以外であることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００５６】
２番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮＣ１−６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００５７】
【化６】
0005466013.tif 000007
【００５８】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００５９】
【化７】
0005466013.tif 000008
【００６０】
であり、
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたは１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピ
ロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１が水素またはＣ１−６アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、ＨｅｔまたはモノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ５がベンジル以外であることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００６１】
３番目の興味の持たれる態様は、
ｐが１、２、３または４に相当する整数であり、
ｑがゼロ、１、２、３または４に相当する整数であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮＣ１−６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピロリジノまたは式
【００６２】
【化８】
0005466013.tif 000009
【００６３】
で表される基であり、かつＹがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
【００６４】
【化９】
0005466013.tif 000010
【００６５】
であり、
Ｒ３ａが水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アリールＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔまたはアリールであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、
Ｒ４ａとＲ５ａがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−チオモルホリノ、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６がアリール１またはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９がオキソであるか、或は
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成しており、
Ｒ１１が水素またはＣ１−６アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール１が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Ｈｅｔまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ５がベンジル以外であることを条件とする、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
【００６６】
４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ジ（アリール）アルキル、アリールまたはＨｅｔであり、特にＲ１が水素、ハロ、アリール、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシであり、より特別にはＲ１が水素またはハロである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。最も好適には、Ｒ１はハロ、特にブロモである。または、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｒ５ａＲ４ａＮアルキル、Ｒ５ａＲ４ａＮ−、Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
【００６７】
５番目の興味の持たれる態様は、ｐが１に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００６８】
６番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオ、特に水素、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。より特別には、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである。
【００６９】
７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＨｅｔ、特にＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールまたはＨｅｔ、より特別にはＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、アリールＣ１−６アルキル（ここで、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいナフチルを表す）またはＨｅｔ、更により特別にはフェニル、ナフチル、アリールＣ１−６アルキル（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルを表す）である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７０】
８番目の興味の持たれる態様は、ｑが３に相当する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７１】
９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４が水素またはアルキル、特に水素またはＣ１−６アルキル、より特別には水素またはメチル、更により特別にはメチルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７２】
１０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、Ｈｅｔ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはアリールである、特にＲ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ、モノもしくはジアルキルアミノアルキルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである、より特別にはＲ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７３】
１１番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、特にＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキルまたはアリールアルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、より特別にはＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７４】
１２番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、特にＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロ、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アリール、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペリジニル、場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、より特別にはＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキルまたはアリールアルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、更により特別にはＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７５】
１３番目の興味の持たれる態様は、Ｒ６がアリール１、特に場合によりハロ、シアノまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、より特別には場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、更により特別にはフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７６】
１４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７７】
１５番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７８】
１６番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉａ）で表される化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如
きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００７９】
１７番目の興味の持たれる態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物でありかつ特にＲ８がアルキル、より好適にはＣ１−６アルキル、例えばメチルなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８０】
１８番目の興味の持たれる態様は、アリールが各々が場合によりハロ、例えばクロロなど、シアノ、アルキル、例えばメチルなど、またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシなどから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニル、より好適にはフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８１】
１９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がキノリン環の６位に位置する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８２】
本出願の構成において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が有するキノリン環に下記の如き番号を付ける：
【００８３】
【化１０】
0005466013.tif 000011
【００８４】
２０番目の興味の持たれる態様は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌による細菌感染、とりわけグラム陽性細菌による細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにある。
【００８５】
２１番目の興味の持たれる態様は、細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかを用いることにありかつ式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が少なくとも１種の細菌、特にグラム陽性細菌に対して示すＩＣ９０は＜１５μｌ／ｍｌ、好適にはＩＣ９０は１０μｌ／ｍｌ、より好適にはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌであり、ここで、ＩＣ９０値は本明細書の以下に記述するようにして測定した値である。
【００８６】
２２番目の興味の持たれる態様は、以下の定義：
Ｒ１が水素またはハロ、特に水素またはブロモである、
Ｒ２がアルキルオキシ、特にＣ１−６アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである、
Ｒ３がアリールアルキルまたはアリール、特にアリールＣ１−６アルキルまたはアリール、より特別にはフェニル、ナフチルまたはフェニルＣ１−６アルキルである、
Ｒ４が水素またはアルキル、特に水素またはＣ１−６アルキル、より特別には水素またはメチルである、
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジアルキルア
ミノアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはＨｅｔ、特に−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはＨｅｔであるか、或は
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたは１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、アリールアルキル、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成しており、特にＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたは１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペリジニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、或はＲ４とＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々がアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニルで置換されているピペリジニルまたはピペラジニルから成る群より選択される基を形成している、
Ｒ６が場合によりハロ、例えばクロロで置換されていてもよいフェニルである、
Ｒ７が水素である、
ｑが３または４である、
ｐが１である、
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる式（Ｉａ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
【００８７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかにおける用語「アルキル」は、好適にはＣ１−６アルキル、より好適にはＣ１−４アルキルを表し、そして用語「ハロアルキル」はポリハロＣ１−６アルキルを表す。
【００８８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は、好適には、鏡像異性体の特定の混合物（本明細書では以降特定のＡもしくはＢジアステレオ異性体として示す）であり、従って、他のジアステレオ異性体１種または２種以上を実質的に含有しない。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であるか或は（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であることを意味する。本明細書では以降、そのような２種類の鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物をジアステレオ異性体ＡまたはＢとして示す。当該ラセミ混合物をＡとして示すか或はＢとして示すかは、それを合成プロトコルで最初に単離（即ちＡ）したか或は２番目に単離（即ちＢ）したかに依存する。より好適には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は特定の鏡像異性体（他の鏡像異性体を実質的に含有しない）である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物がキラル中心を２個有する場合、このことは、その化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体であることを意味する。本明細書では以降、前記特定の鏡像異性体をＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２として示す。当該鏡像異性体をＡ１としてか、Ａ２としてか、Ｂ１としてか或はＢ２として示すかは、それを合成プロトコルで１番目または２番目に単離（１または２）したかそしてそれをＡジアステレオ異性体から分離（Ａ１、Ａ２）したか或はＢジアステレオ異性体から分離（Ｂ１、Ｂ２）したかに依存する。
【００８９】
本発明に従う好適な化合物を立体化学異性体形態物のいずれも包含する下記：
【００９０】
【化１１】
0005466013.tif 000012
【００９１】
【化１２】
0005466013.tif 000013
【００９２】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【００９３】
本発明に従う特に好適な化合物は、化合物５３、４０、４７、２、３３、１８および３４ｄ（本明細書の以下の表を参照）、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００９４】
薬理学
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、ミコバクテリウム感染、特に病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌（これらの潜伏性および薬剤耐性形態を包含）、ウシ型結核菌、トリ型結核菌、ハンセン菌およびＭ．マリーヌムなどによって引き起こされる病気を包含する細菌感染の治療で用いるに適することを見いだした。このように、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物を薬剤として用いること、特にミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【００９５】
その上、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイド形態物または溶媒和物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれらの製薬学的組成物のいずれかをミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００９６】
従って、別の面において、本発明は、ミコバクテリウム感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はそのような感染の危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００９７】
本発明に従う化合物は、ミコバクテリウム属に対して活性を示すことに加えてまた他の細菌に対しても活性を示す。細菌病原体は一般にグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類分け可能である。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対して活性を示す抗生物質である化合物は一般に幅広いスペクトルの活性を示すと見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌である病原体、特にグラム陽性細菌病原体に対して活性を示すと考えている。本化合物は特に少なくとも１種
のグラム陽性細菌、好適には数種のグラム陽性細菌、より好適には１種以上のグラム陽性細菌および／または１種以上のグラム陰性細菌に対して活性を示す。
【００９８】
本化合物は殺菌もしくは静菌活性を示す。
【００９９】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌の例には、スタフィロコッカス属、例えば黄色ブドウ球菌など、エンテロコッカス属、例えば大便連鎖球菌など、ストレプトコッカス属、例えば肺炎連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、化膿連鎖球菌など、バシラス属、例えば枯草菌など、リステリア属、例えばリステリアモノサイトゲネスなど、ヘモフィルス属、例えばインフルエンザ菌など、モラクセラ属、例えばカタラリス菌など、シュードモナス属、例えば緑膿菌など、およびエシェリキア属、例えば大腸菌などが含まれる。グラム陽性病原体、例えばスタフィロコッカス属、エンテロコッカス属およびストレプトコッカス属などは耐性株を発生しかつそれが発生すると治療が困難でありかつ例えば病院の環境などから撲滅するのが困難であることから特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【０１００】
本発明の化合物はまた耐性細菌株に対しても活性を示す。
【０１０１】
本発明の化合物は特に肺炎連鎖球菌および黄色ブドウ球菌［耐性黄色ブドウ球菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などを包含］に対して活性を示す。
【０１０２】
従って、本発明は、また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物、これの製薬学的に許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物ばかりでなく本明細書の以下に記述する如きそれの製薬学的組成物のいずれかをスタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１０３】
従って、別の面において、本発明は、スタフィロコッカスおよび／またはストレプトコッカス属による感染を包含する細菌感染に苦しんでいるか或はその危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に本発明に従う化合物もしくは製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１０４】
如何なる理論でも範囲を限定するものでないが、本化合物が示す活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼを阻害すること、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体を阻害すること、より詳細にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃを阻害することで細菌の細胞内ＡＴＰ濃度を減少させて細菌を死滅させることにあると教示する。従って、本発明の化合物は、特に、生存がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの機能が適切であることに依存する細菌に対して活性を示す。
【０１０５】
本化合物を用いて治療可能な細菌感染には、例えば中枢神経系の感染、外耳の感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎など、頭蓋洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯茎および粘膜などの感染、上気道の感染、下気道の感染、泌尿生殖器の感染、胃腸の感染、婦人科の感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚構造物の感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防および免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けた患者または臓器移植を受けた患者などにおける抗菌予防などが含まれる。
【０１０６】
本化合物を用いて細菌感染を治療することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも本化合物を用いて１種以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【０１０７】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体を含有しかつ本発明に従う化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口または非経口注入による投与に適した単位投薬形態物にするのが好ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。
【０１０８】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物の有効成分１種または２種以上の含有量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１０９】
本製薬学的組成物に追加的に当該技術分野で公知の他のいろいろな材料、例えば滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤または着色剤などを含有させることも可能である。
【０１１０】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。本発明に従う化合物の１日当たりの投与量は、勿論、使用する化合物、投与様式、必要な治療および指示ミコバクテリウム疾患に伴って変わるであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物を１日当たり１グラム以下、例えば体重１ｋｇ当たり１０から５０ｍｇの範囲内の投薬量で投与すると満足される結果が得られるであろう。
【０１１１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物は細菌感染に対して活性を示すことから、細菌感染を有効に防除する目的で本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることも可能である。
【０１１２】
従って、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の
組み合わせにも関する。
【０１１３】
本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬の組み合わせを薬剤として用いることにも関する。
【０１１４】
本発明は、また、この直ぐ上で定義した如き組み合わせまたは製薬学的組成物を細菌感染の治療で用いることにも関する。
【０１１５】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体および（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も包含する。
【０１１６】
（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌薬１種または２種以上を組み合わせとして投与する場合、当業者はそれらの重量比を決定することができるであろう。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に良く知られているように、使用する本発明に従う個々の化合物および他の抗菌薬１種または２種以上、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、食事、投与時間および一般的身体状態、投与様式ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤に依存する。その上、治療を受けさせる被験体の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物と別の抗菌薬の特定の重量比は１／１０から１０／１、より特別には１／５から５／１、更により特別には１／３から３／１の範囲であり得る。
【０１１７】
本発明に従う化合物と他の１種以上の抗菌薬を単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらを同時、個別または逐次的に投与することができるようにそれらを個別の製剤として構築することも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の１種以上の抗菌薬を細菌感染を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品にも関する。
【０１１８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば当該技術分野で公知の抗菌薬である。他の抗菌薬には、β−ラクタム基を有する抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成のペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成のセファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム、テトラシクリン、アンヒドロテトラシクリン、アントラシクリン、アミノグリコシド、ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳなど、マクロライド、例えば１２員環のマクロライド、１４員環のマクロライド、１６員環のマクロライドなど、アンサマイシン、ペプチド、例えばブレオマイシン、グラムシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンフォマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンデュラシジン、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシンなど、シクロヘキシミド、シクロセリン、バリオチン、サルコマイシンＡ、ノボビオシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、ミトマイシン、フマギリン、モネンシン、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｄ−フェニルグリシン、エネジインが含まれる。
【０１１９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される本化合物を組み合わせることができる具体的抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリ
ン（ジナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリンジナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシン、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタム、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラシクリン、塩酸クロルテトラシクリン、ジメチルクロルテトラシクリン、オキシテトラシクリン、メタシクリン、ドキシシクリン、ロリテトラシクリン、ミノシクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、燐酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、ビルギニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルジノスタチン、べスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、パルミチン酸塩酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペシロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシンＣ、ピロルニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンなどである。
【０１２０】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物と組み合わせることができる他のミコバクテリウム薬は、例えばリファンピシン（＝リファンピン）、イソニアジド、ピラジンアミド、アミカシン、エチオナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン、ＰＡ−８２４、キノロン／フルオロキノロン、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど、マクロライド、例えばクラリトロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など、リファマイシン、リファブチン、リファペンチン、ＷＯ２００４／０１１４３６に開示されている化合物などである。
【０１２１】
一般的調製
本発明に従う化合物の調製は一般に各々が当業者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。
【０１２２】
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物［これらの化合物を式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で表す］の調製は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体と１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを
適切な塩基、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２３】
【化１３】
0005466013.tif 000014
【０１２４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製をまた式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を以下の反応スキーム：
【０１２５】
【化１４】
0005466013.tif 000015
【０１２６】
に従って、適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させることで実施することも可能であり、ここで、あらゆる変項は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義した通りである。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１２７】
ｑが２、３または４に相当する式（Ｉａ）または（ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉａ−２）または（Ｉｂ−２）で表す］の調製をまたｑ’が０、１または２である
式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）で表される中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な触媒、例えばＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などの存在下で場合により２番目の触媒（還元用）、例えばＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などを存在させて適切な配位子、例えばＸａｎｔｐｈｏｓなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなど中でＣＯおよびＨ２（加圧下）の存在下で高温で反応させることで実施することも可能である。この反応を好適にはｑ’が１である式（Ｖ）で表される中間体の場合に実施する。
【０１２８】
【化１５】
0005466013.tif 000016
【０１２９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製をまたＷ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどである式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と適切な第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を場合により適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１３０】
【化１６】
0005466013.tif 000017
【０１３１】
所望化合物を得る目的で前記反応を最適にしようとして適切な温度、希釈および反応時間を探求することは当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１３２】
更に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製を式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１３３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１３４】
Ｒ１がハロ、例えばブロモなどを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１がＨｅｔを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などを存在させて反応させることで実施可能である。
同様に、Ｒ１がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１がアルキル、例えばメチルなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それに適切なアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２または（ＣＨ３）４Ｓｎなどによる処理を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下の適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）など中で受けさせることで実施可能である。
【０１３５】
Ｒ１がハロ、特にブロモまたはアリールアルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨＣＯＯＮＨ４を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３６】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１がホルミルである化合物を生じさせる変換をまたそれをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとｎＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。次に、前記化合物からＲ１が−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせるさらなる変換はそれを適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどおよびテトラヒドロフランの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３７】
Ｒ１がＣ２−６アルケニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物とトリブチル（Ｃ２−６アルケニル）錫、例えばトリブチル（ビニル）錫などを適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを存在させて反応させることで実施可能である。この反応を好適には高温で実施
する。
【０１３８】
Ｒ１がＲ５ａＲ４ａＮ−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物とＲ５ａＲ４ａＮＨを適切な触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなど、適切な配位子、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなど、適切な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキサドなどおよび適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３９】
Ｒ１が−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸Ｃ１−６アルコキシルアミンを適切な溶媒、例えばピリジンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４０】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物に還元をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、および適切な溶媒、例えばＮＨ３／アルコール、例えばＮＨ３／メタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ１が−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換はそれを適切なアルデヒドまたはケトン反応体、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどとシアノホウ水素化ナトリウム、酢酸および適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４１】
Ｒ１がＲ５ａＲ４ａＮ−ＣＨ２−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と式Ｒ５ａＲ４ａＮ−Ｈで表される適切な反応体を適切な還元剤、例えばＢＨ３ＣＮなど、適切な溶媒、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランなど、および適切な酸、例えば酢酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４２】
Ｒ１がアミノを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と適切なアジ化物、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどを適切な溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることで実施可能である。その得た生成物にＣｕｒｔｉｕｓ反応を受けさせ、そしてトリメチルシリルエタノールを添加することでカルバメート中間体を生じさせる。次の段階で、その中間体と臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることでアミノ誘導体を得る。
【０１４３】
Ｒ１がアミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニルまたはＲ５ａＲ４ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の反応を適切なアミン、適切なカップリング剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールなど、適切な活性化用反応体、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなど、および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどを用いて起こさせることで実施可能である。
【０１４４】
Ｒ１がアリールカルボニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、１番目の段階（ａ）でＲ１がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物と適切なアリールアルデヒドをｎＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応を好適には低温、例えば−７０℃などで実施する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物に酸化を適切な酸化剤、例えば酸化マンガンなどを用いて適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で受けさせる。
【０１４５】
Ｒ４およびＲ５がアルキルカルボニルで置換されている環部分を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、その環部分が置換されていない相当する化合物と適切なアシルクロライド、例えば塩化アセチルなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなど、および適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４６】
Ｒ４およびＲ５が置換されていない環部分を表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、その環部分がアリールアルキルで置換されている相当する化合物と蟻酸アンモニウムを適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４７】
Ｒ６がハロで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物からＲ６がＨｅｔで置換されているフェニルを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それとＨｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４８】
Ｒ２がメトキシを表す式（Ｉａ）で表される化合物からＲ８が水素でありそしてＲ９がオキソである相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる変換は、それに加水分解を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１４９】
Ｒ４とＲ５がこれらが結合している窒素と一緒になって１，１−ジオキサイド−チオモルホリニルを形成している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物の調製は、相当するチオモルホリン誘導体を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１５０】
また、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールＣ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルハライドまたはＨｅｔ１カルボニルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどと適切な溶媒、例えばアセトンなどの存在下で反応させることで第四級アミンに変化させることも可能であり、ここで、Ｈｅｔ１は、フラニルまたはチエニル、またはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキルおよびアリールか
ら成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。前記第四級アミンは下記の式
【０１５１】
【化１７】
0005466013.tif 000018
【０１５２】
［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ１カルボニルを表し、そしてＡ−は製薬学的に許容される対イオン、例えばヨウ化物などを表す］
で表される。
【０１５３】
この上および以下に示す反応における反応生成物は反応媒体から単離可能でありかつ必要ならばさらなる精製を当該技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなどに従って実施してもよいことは明らかである。更に、反応生成物が２種以上の鏡像異性体形態で存在する場合には公知技術、特に調製用クロマトグラフィー、例えば調製用ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどを用いてそれらの混合からそれを単離してもよいことも明らかである。また、超臨界流クロ（ＳＣＦ）を用いることでも個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体を得ることができる。
【０１５４】
出発材料および中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物の調製はＷＯ２００４／０１１４３６、ＷＯ２００５／０７０９２４、ＷＯ２００５／０７０４３０またはＷＯ２００５／０７５４２８（これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている方法に従って実施可能である。
【０１５５】
特に、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）で表される中間体の調製は、下記の反応スキーム（１）：
【０１５６】
【化１８】
0005466013.tif 000019
【０１５７】
［ここで、あらゆる変項は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義した通りである］
に従って、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の反応をｎＢｕＬｉを用いてジイソプロピルアミンとテトラヒドロフランの混合物中で反応させることで実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
【０１５８】
式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される化合物の調製をまたＲ５がベンジルである相当する中間体とカルボノクロリジックアシッド（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ
ａｃｉｄ）の１−クロロエチルエステルを適切な溶媒、例えばジクロロエタンなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１５９】
式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、下記の反応スキーム（２）に従って実施可能である：
【０１６０】
【化１９】
0005466013.tif 000020
【０１６１】
［あらゆる変項は式（Ｉａ）で定義した通りである］
に従って実施可能である。反応スキーム（２）は、適切に置換されているアミンと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニルなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た付加体と塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化に続く環化）。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｃ−１）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを適切な溶媒、例えばＨＯ−Ｃ１−６アルキルなどの存在下で反応させることで特定のＲ２基を導入するが、Ｒ２は例えばＣ１−６アルキルオキシ基などである。また、段階（ｂ）で得た中間体をＳ＝Ｃ（ＮＨ２）２と適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどまたはアルコール／水の混合物などの存在下で場合により適切な塩基、例えばＫＯＨなどを存在させて反応［段階（ｃ−２）を参照］させた後にＣ１−６アルキル−Ｉと適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えば２−プロパノンなどの存在下で反応［段階（ｄ）を参照］させることでＲ２が例えばＣ１−６アルキルチオ基などである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ）で得た中間体をＮＨ（Ｒ２ａ）（アルキル）の適切な塩と適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応［段階（ｃ−３）］させることでＲ２が−Ｎ（Ｒ２ａ）（アルキル）でありかつＲ２ａが水素またはアルキルである中間体に変化させることも可能である。また、段階（ｂ）で得た中間体を場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルＯＨとＮａＨおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応［段階（ｃ−４）］させることでＲ２が場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシである（このＲ２をＲ２ｂで表す）中間体に変化させることも可能である。
【０１６２】
Ｒ２およびＲ７が水素を表す式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ−５）で表す］の調製は以下の反応スキーム（３）に従って実施可能であり、このスキームにおける１番目の段階（ａ）では、置換されているインドール−２，３−ジオンと場合により置換されていてもよい３−フェニルプロピオンアルデヒドを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）させた後に次の段階（ｂ）でそのカルボン酸化合物に脱カルボキシルを高温で反応に不活性な適切な溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの存在下で受けさせる。
【０１６３】
【化２０】
0005466013.tif 000021
【０１６４】
Ｒ６がＨｅｔを表す式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ−６）で表す］の調製は、以下の反応スキーム３ａに従って実施可能である。
【０１６５】
【化２１】
0005466013.tif 000022
【０１６６】
反応スキーム（３ａ）は、適切なキノリン部分とＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈを適切な塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの混合物中でｎＢｕＬｉを用いて反応させる段階（ａ）を包含する。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利には−２０から−７０℃の範囲内の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよびトリイソプロピルシランと適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで式（ＩＩＩ−ａ−６）で表される中間体に変化させる。
【０１６７】
式（ＩＩＩ−ｂ）、特に（ＩＩＩ−ｂ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ−２）で表される中間
体の調製は以下の反応スキーム（４）に従って実施可能である。
【０１６８】
【化２２】
0005466013.tif 000023
【０１６９】
反応スキーム（４）は、キノリン部分を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでキノリノン部分に変化させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と適切なアルキル化剤、例えばヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチルなどを適切な塩基、例えばＮａＯＨまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなど、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでアルキルを表すＲ８ａ置換基を導入する。
【０１７０】
Ｒ８とＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成している式（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ｂ−３）で表す］の調製は下記の反応スキーム（５）に従って実施可能である。
【０１７１】
【化２３】
0005466013.tif 000024
【０１７２】
反応スキーム（５）は、前記中間体をＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、酢酸との反応を適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で起こさせることで縮合イミダゾリル部分を生じさせる。
【０１７３】
式（ＩＶ）で表される中間体は、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って調製可能な化合物である。例えば、式（ＩＶ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（６）に従って実施可能である：
【０１７４】
【化２４】
0005466013.tif 000025
【０１７５】
反応スキーム（６）は、Ｒ３、特に適切に置換されているアリール、より特別には適切に置換されているフェニルと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルなどをフリーデルクラフツ反応で適切なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２などおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。段階（ｂ）で用いるアミンに応じて、最初に段階（ａ）で得た中間体と保護されている形態のアミン、例えば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（１Ｓ，４Ｓ）などを反応させた後にその結果として得た生成物に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で受けさせるのも適切であり得る。アミンを保護する必要がある時の認識および個々のアミンに最も適切な保護基の認識は当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１７６】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製をまた以下の反応スキーム（６ａ）に従って実施することも可能である：
【０１７７】
【化２５】
0005466013.tif 000026
【０１７８】
反応スキーム（６ａ）は、Ｒ３−Ｗ４［ここで、Ｗ４は、適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す］、特に適切に置換されているアリール、より特別には適切に置換されているナフチル、例えば２−ブロモ−ナフタレンなどと適切なアシルクロライド、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルまたは塩化５−ブロモ−ペンタノイルなどをＭｇ、Ｉ２および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。段階（ｂ）で用いるアミンに応じて、最初に段階（ａ）で得た中間体と保護されている形態のアミン、例えば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（１Ｓ，４Ｓ）などを反応させた後に
その結果として得た生成物に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で受けさせるのも適切であり得る。アミンを保護する必要がある時の認識および個々のアミンに最も適切な保護基の認識は当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０１７９】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製をまた下記の反応スキーム（７）に従って実施することも可能である：
【０１８０】
【化２６】
0005466013.tif 000027
【０１８１】
反応スキーム（７）は、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、例えば適切に置換されているアリールカルボキサルデヒド、より特別には適切に置換されているフェニルもしくはナフチルカルボキサルデヒドなどと適切な中間体化合物、例えば１−ブロモ−４−クロロブタンなどをグリニヤール試薬および適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。この反応は便利に低温、例えば５℃などで実施可能である。次の段階（ｂ）では、酸化をＪｏｎｅｓ試薬の存在下の適切な溶媒、例えばアセトンなど中で実施する。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体化合物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１８２】
別法として、式（ＩＶ）で表される中間体の調製を下記の反応スキーム（８）に従って実施することも可能である：
【０１８３】
【化２７】
0005466013.tif 000028
【０１８４】
反応スキーム（８）は、例えば適切な酸とＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬、例えば４−クロロブチルマグネシウムブロマイドなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で得た中間体と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリル
などおよび適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で反応させることでアミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１８５】
別法として、ｑが１を表す式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＶ−ａ）で表す］の調製を以下の反応スキーム（９）に従って実施することも可能である：
【０１８６】
【化２８】
0005466013.tif 000029
【０１８７】
反応スキーム（９）は、Ｒ３の適切なアセチル誘導体、例えばアセチルシクロヘキサンなどとパラホルムアルデヒドと第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５（好適には塩の形態）を適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる段階を包含する。
【０１８８】
Ｒ３がＲ３ａ’−ＣＨ２−ＣＨ２−［これはＲ３がアルキル、アリールアルキル、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−Ｏ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル−Ｏ−アルキルを表しそしてＲ３ａ’がＲ３と同じであるが、分子の残りと結合しているアルキル鎖中の炭素原子数が２少ない式（ＶＩ）で表される中間体の場合に可能である］を表しそしてｑが１を表す式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＶ−ｂ）で表す］の調製は下記の反応スキーム（１０）に従って実施可能である：
【０１８９】
【化２９】
0005466013.tif 000030
【０１９０】
反応スキーム（１０）は、適切なアルデヒドとアセトンを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させる段階（ａ）を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と第一級もしくは第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５をＣＨ２（＝Ｏ）、適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させる。次の段階（ｃ）では段階（ｂ）で得た生成物に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えば水およびアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせる。
【０１９１】
Ｒ３がハロ置換フェニルを表す式（ＩＶ）で表される中間体からＲ３がアリールで置換されているフェニルを表す式（ＩＶ）で表される中間体を生じさせる変換はそれとアリールホウ素酸を適切な塩基、例えば燐酸カリウムなど、適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよび適切な配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどの存在下の適切な溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることで実施可能である。
【０１９２】
また、Ｒ３がハロ置換フェニルを表す式（ＩＶ）で表される中間体からＲ３がＣ２−６アルケニル（これは場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されているフェニルを表す式（ＩＶ）で表される中間体を生じさせる変換もそれと適切なＣ２−６アルケン、例えばスチレンなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなど、適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよび適切な配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で反応させることで実施可能である。
【０１９３】
この上に示した反応スキームで適切なアミンＨＮＲ４Ｒ５が置換２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを表す場合、前記アミンの調製は下記の反応スキーム（１１）に従って実施可能である：
【０１９４】
【化３０】
0005466013.tif 000031
【０１９５】
反応スキーム（１１）は、Ｐが例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す適切に保護されている２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルとＷが適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表しそしてＲ’が導入すべき置換基を表す式Ｗ−Ｒ’で表される適切な反応体を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンなど、適切な相移動反応体、例えば塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなど、適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどおよび場合により反応速度を速める目的でＫＩの存在下で反応させる段階を包含する。次の段階（ｂ）では適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などとの反応を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で起こさせることで前記保護基を除去する。
【０１９６】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製は以下の反応スキーム（１２）に従って実施可能である：
【０１９７】
【化３１】
0005466013.tif 000032
【０１９８】
反応スキーム（１２）は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す適切に置換されているキノリンと適切に置換されているデオキシベンゾインをＮ２流下で適切な触媒、例えば二酢酸パラジウムなど、適切な配位子、例えばＸ−ＰＨＯＳなど、適切な塩基、例えば炭酸セシウムなど、適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で反応させる段階を包含する。次の段階（ｂ）では、段階（ａ）で得た生成物と適切なグリニヤール試薬、例えばＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｍｇ−Ｂｒ、例えばアリルマグネシウムブロマイドなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させる。式（Ｖ−ｂ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０１９９】
式（ＶＩ−ａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキーム（１３）に従って実施可能である：
【０２００】
【化３２】
0005466013.tif 000033
【０２０１】
反応スキーム（１３）では、式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体（これの合成に関してはスキーム６、７および８を参照）をｎ−ＢｕＬｉの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどおよび適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなど中で反応させる。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利に−２０から−７０℃の範囲の温度で実施可能である。
式（ＶＩ−ｂ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０２０２】
以下の実施例に本発明を例示するが、それに限定するものでない。
【実施例】
【０２０３】
実験部分
いくつかの化合物または中間体では、それらが有する立体中心炭素原子１個または２個以上の絶対的立体化学配置も二重結合の所の配置も実験で測定しなかった。そのような場合、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した立体化学異性体形態物を「Ａ」と表示しそして２番目を「Ｂ」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＮＭＲなどを用いて前記「Ａ」および「Ｂ」異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。実際の立体化学配置を測定する最も適切な方法の確認は当業者の知識の範囲内であると考えている。
【０２０４】
「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物、特に鏡像異性体の混合物の場合、それらを更に分離することができ、実際の立体化学配置を更に言及しない時には１番目に単離した個々の画分をそれぞれ「Ａ１」および「Ｂ１」と表示しそして２番目をそれぞれ「Ａ２」および「Ｂ２」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などなどを用いて前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体形態物、特に前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」鏡像異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。４種類の鏡像異性体の混合物を４種類の個別の鏡像異性体に直接分離（最初に２種類のジアステレオ異性体に分離する中間的段階なしに）する場合、最初に得た鏡像異性体を「Ａ」として示し、２番目の鏡像異性体を「Ｂ」として示し、３番目の鏡像異性体を「Ｃ」として示しそして４番目の鏡像異性体を「Ｄ」として示す。
いくつかのケースで、特定のジアステレオ異性体または鏡像異性体として示す最終的化合物もしくは中間体を別の最終的化合物／中間体に変化させる時には、後者に前者からのジアステレオ異性体（Ａ、Ｂ）または鏡像異性体（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）の表示を引き継がせることもあり得る。
【０２０５】
本明細書では以降「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「ＳＦＣ」は超臨界液クロを意味する。
【０２０６】
Ａ．中間体化合物の製造
（実施例Ａ１）
ａ−１．中間体１の製造
【０２０７】
【化３３】
0005466013.tif 000034
【０２０８】
５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（１．５０ｇ、０．００７６２モル）とＮ−メチルベンゼンメタンアミン（１．９６ｍｌ、０．０１５モル；［１０３−６７−３］）とＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、０．０２３モル）をフラスコ内で混合した。ＣＨ３ＣＮ（２２．８６ｍｌ）を加えた後の反応混合物を８０℃に４８時間加熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１を１．７９ｇ（８３％；黄色の油）。
ａ−２．中間体９の製造
【０２０９】
【化３４】
0005466013.tif 000035
【０２１０】
５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（１．０２ｇ、０．００５２モル、［９４２−９３−８］）と１−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（１．３３ｇ、０．０１モル、［７３５７９−０８−５］）とＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ、０．０１５モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れて混合した後、８０℃に４８時間加熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを１０：１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体９を０．４８ｇ（３２％）。
ａ−３．中間体１０の製造
【０２１１】
【化３５】
0005466013.tif 000036
【０２１２】
５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（１．５ｇ、０．００７６２モル）と塩酸Ｎ−メチル−２−ピリジンエタンアミン（３．１９ｇ、０．０１５モル）とＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、０．０２３モル）をＣＨ３ＣＮ（２２．８８ｍｌ）に入れて混合した後、その反応混合物を８０℃で週末に渡って還流させた。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５／１で出発して１／１の時に生成物）で精製した。収量：中間体１０を１．７７ｇ（７８％）。
ｂ．中間体２および３の製造
【０２１３】
【化３６】
0005466013.tif 000037
【０２１４】
リチウムジイソプロピルアミン（［４１１１−５４−０］）（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を３．８１ｍｌ；０．００７６３モル）をＴＨＦ（２５．４４ｍｌ；無水）に溶解させた後、氷浴で−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（２．０９ｇ、０．００６３６モル）をＴＨＦ（１９．０８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体１（１．７９ｇ、０．００６３６モル）をＴＨＦ（１９．０８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで黄色の油を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２（ジアステレオ異性体Ａ）を０．３８１ｇおよび中間体３（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．１６６ｇ。
ｃ．中間体４の製造
【０２１５】
【化３７】
0005466013.tif 000038
【０２１６】
中間体２（０．０００９モル）をＤＣＥ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にカルボノクロリジックアシッドの１−クロロエチルエステル（０．００１モル）を加えた。その混合物を８０℃で１時間撹拌した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）で取り上げた。その混合物を８０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．７ｇ）をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５から８５／１５／１．５；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４（融点：１２１℃）を０．２１ｇ（４５％）。
【０２１７】
中間体５の調製を中間体３を用いて出発する以外は中間体４と同じプロトコルに従って実施した。収量：中間体５（融点：２０３℃）を０．３１ｇ（５２％）。
【０２１８】
（実施例Ａ２）
ａ．中間体６の製造
【０２１９】
【化３８】
0005466013.tif 000039
【０２２０】
５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（０．０１０２モル）と１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０１２２モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１２２モル）をＣＨ３ＣＮ
（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、その混合物をＨ２Ｏの中に注ぎだし、１．５ＮのＨＣｌで抽出し、３ＮのＮａＯＨを用いて５℃で塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体６を２．６ｇ（７８％）。
ｂ．中間体７の製造
【０２２１】
【化３９】
0005466013.tif 000040
【０２２２】
塩酸ジイソプロピルアミン（０．００３６モル；［８１９−７９−４］）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００３６モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を２．３ｍｌ）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体６（０．００３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．１に続いてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨを６５／３５／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。４種類の画分を集めた。所望生成物画分の溶媒を蒸発させた。収量：中間体７（ジアステレオ異性体Ａ）を０．１８ｇ［また、この手順でジアステレオ異性体Ｂ形態物も単離したが、この文脈では更に使用することを行わなかった］。
ｃ．中間体８の製造
【０２２３】
【化４０】
0005466013.tif 000041
【０２２４】
中間体７（０．０００４モル）をＤＣＥ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にカルボノクロリジックアシッドの１−クロロエチルエステル（０．０００４モル）を滴下し
た。その混合物を８０℃で１時間撹拌した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨで取り上げた。その混合物を５０℃で３０分間撹拌した。再び溶媒を蒸発させた後、その残留物（０．２９ｇ）をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４から８８／１２／１．２；３．５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体８を０．０９６ｇ（３６％；ジアステレオ異性体Ａ）。
【０２２５】
（実施例Ａ３）
ａ．中間体１６の製造
【０２２６】
【化４１】
0005466013.tif 000042
【０２２７】
ベンゼンペンタン酸（０．０６８モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１０２モル）を分割して加えた。その混合物を５℃で１時間撹拌した。塩酸Ｎ−メトキシメタンアミン（０．１０２モル）を分割して加えた。その混合物を室温にし、週末に渡って撹拌し、１ＮのＨＣｌの中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１６を９．６６ｇ（６５％）。
ｂ−１．中間体１１の製造
【０２２８】
【化４２】
0005466013.tif 000043
【０２２９】
Ｍｇ（０．０７１モル）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で１−ブロモ−４−クロロブタンを数滴加えた。その混合物を撹拌しながら還流させた。１−ブロモ−４−クロロブタン（０．０７１モル）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５分間撹拌した後、５℃に冷却した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミド（０．０５９５モル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌの中に注ぎ出した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１１を１３．２ｇ。
ｂ−２．中間体１４の製造
【０２３０】
【化４３】
0005466013.tif 000044
【０２３１】
Ｍｇ（０．０６９７モル）をジエチルエーテル（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた
室温の溶液に１−ブロモ−４−クロロブタンを数滴加えた。その混合物を３０分間撹拌した。１−ブロモ−４−クロロブタン（０．０６９７モル）をジエチルエーテル（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、０℃に冷却した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミド（０．０４６５モル；［１７７７５６−６５−９］）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５分間撹拌した後、５０℃で４時間撹拌し、そしてＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの中に注ぎ出した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１４を１１．２ｇ（１００％）。
ｂ−３．中間体１７の製造
【０２３２】
【化４４】
0005466013.tif 000045
【０２３３】
Ｍｇ（０．０６５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２流下で１−ブロモ−４−クロロブタンを数滴加えた。その混合物を撹拌しながら還流させた。１−ブロモ−４−クロロブタン（０．０６５モル）をジエチルエーテル（１５ｍｌ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を３０分間撹拌した後、５℃に冷却した。中間体１６（０．０４３７モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を３０分間撹拌した後、５５℃で３時間撹拌し、室温にし、ＮＨ４Ｃｌの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を３回実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１７を１１ｇ（１００％）。
ｃ−１．中間体１２の製造
【０２３４】
【化４５】
0005466013.tif 000046
【０２３５】
中間体１１（０．０８２モル）と１，４’−ビピペリジン（０．０８２モル）とＫ２ＣＯ３（０．０９モル）をＣＨ３ＣＮ（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、その混合物を室温にした後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。ジエチルエーテルを加えた。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした。その水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１２を８ｇ（２８％）。
ｃ−２．中間体１３の製造
【０２３６】
【化４６】
0005466013.tif 000047
【０２３７】
中間体１１（０．００８９モル）と二臭化水素酸２−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１Ｓ，４Ｓ）（０．００８９モル）とＫ２ＣＯ３（０．０２６７モル）をＣＨ３ＣＮ（２３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、室温にし、そしてＨ２Ｏの中に注ぎ出した。その有機層を１ＮのＨＣｌで酸性にした。その水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１３を１．２３ｇ。
ｃ−３．中間体１５の製造
【０２３８】
【化４７】
0005466013.tif 000048
【０２３９】
中間体１５の調製を中間体１４を用いて出発する以外は中間体１３（Ａ３．ｃ−２）に関して記述した手順に従って実施した。収穫：中間体１５。
ｃ−４．中間体１８の製造
【０２４０】
【化４８】
0005466013.tif 000049
【０２４１】
中間体１７（０．００５９モル）と二臭化水素酸２−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１Ｓ，４Ｓ）（０．００５９モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１７９モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、室温にし、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出し、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。その水層を濃ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１８を１．９６７ｇ（８１％）。
【０２４２】
（実施例Ａ４）
ａ．中間体１９の製造
【０２４３】
【化４９】
0005466013.tif 000050
【０２４４】
活性Ｍｇ削り屑（４．６７ｇ、０．１９モル）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に１−ブロモ−４−クロロブタン（２２．２５ｍｌ、０．１９モル）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した（Ｎ２雰囲気下）。また、ヨウ素の結晶もいくつか加えた。フラスコ内の温度を高くするとオレンジ色が白色に変わった。前記１−ブロモ−４−クロロブタンの滴下が終了した後の反応物を氷浴内で冷却しながらこれに２−ナフタレンカルボキサルデヒド（２０．００ｇ、０．１３モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ、無水）に入れた溶液として滴下した。その反応混合物を氷浴内で４時間撹拌した。次に、１ＮのＮＨ４Ｃｌを用いて前記混合物の反応を消滅させた。両方の層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０：１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１９を得た。
ｂ．中間体２０の製造
【０２４５】
【化５０】
0005466013.tif 000051
【０２４６】
中間体１９（９．９７ｇ、０．０４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）に溶解させた後、フラスコを氷浴で冷却した。ＭｎＯ２（３４．８５ｇ、０．４０モル）を加えた後の反応混合物を氷浴内で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次の朝に追加的量のＭｎＯ２（１０当量）を加えそして午後に再び追加的量のＭｎＯ２（１０当量）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。次に、セライトを用いた濾過でＭｎＯ２を除去した。生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを４０：１）で実施した。収量：中間体２０を６．９１ｇ（７０％）。
ｃ−１．中間体２２の製造
【０２４７】
【化５１】
0005466013.tif 000052
【０２４８】
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（０．２ｇ、０．００１モル）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．２２４ｇ、０．００１２モル）とＫ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．００２モル）とＫＩ（０．１６７ｇ、０．００１モル）と塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．０２ｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物
を８０℃に一晩加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、室温）させた。収量：中間体２２を０．２３ｇ（淡黄色の油；７４％）。
【０２４９】
中間体５５
【０２５０】
【化５２】
0005466013.tif 000053
【０２５１】
の調製を（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて出発する以外は中間体２２と同様なプロトコルに従って実施した。収率：６５％（無色の油）。
ｃ−２．中間体２３の製造
【０２５２】
【化５３】
0005466013.tif 000054
【０２５３】
中間体２２（１ｇ、０．００３３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。次に、トリフルオロ酢酸（７．５４ｇ、０．００６６モル）を０℃で滴下した。滴下終了後の反応混合物を室温に温めて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を乾燥させた。生成物を無色の油として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。収穫：中間体２３。
【０２５４】
中間体５４
【０２５５】
【化５４】
0005466013.tif 000055
【０２５６】
の調製を中間体５５を用いて出発する以外は中間体２３と同様なプロトコルに従って実施した。中間体５４を褐色の油として得て、そのまま次の反応段階で用いた。
ｄ−１．中間体２１の製造
【０２５７】
【化５５】
0005466013.tif 000056
【０２５８】
中間体２０（０．００５７１モル）と二臭化水素酸２−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１Ｓ，４Ｓ）（０．００５７１モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１７１モル）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で一晩撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ出した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層に１ＮのＨＣｌを用いた抽出を受けさせた。その結果として得た水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２１を１．７ｇ（７５％）。
ｄ−２．中間体２４の製造
【０２５９】
【化５６】
0005466013.tif 000057
【０２６０】
中間体２３（０．６６９ｇ、０．００３３モル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液に中間体２０（０．９８ｇ、０．００４モル）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、０．００８３モル）、ＫＩ（０．５５ｇ、０．００３３モル）および塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．０６７ｇ、１０％重量／重量）を加えた後、その混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で取り出した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４０／１そして３０／１から２０／１そして１０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、室温）させることで中間体２４を０．８ｇ得た（淡い緑色；収率：２段階に渡って５９％）。
ｄ−３．中間体２５の製造
【０２６１】
【化５７】
0005466013.tif 000058
【０２６２】
中間体２０（０．５ｇ、０．００２０２モル）と１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（０．００４０５モル）とＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、０．００６０８モル）をＣＨ３ＣＮ（６．０６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２日間還流させた。次
に、無機塩を濾過で除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；初期条件：５／１、１／１の時に生成物）による精製を実施した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２５を０．５ｇ（６１％）。
ｄ−４．中間体２６の製造
【０２６３】
【化５８】
0005466013.tif 000059
【０２６４】
中間体２６の調製を１，４’−ビピペリジンおよび中間体２０を用いて出発して中間体２１に関して示した手順（Ａ４．ｄ−１）に従って実施した。収量：中間体２６を０．９２ｇ（３０％）。
ｄ−５．中間体３３の製造
【０２６５】
【化５９】
0005466013.tif 000060
【０２６６】
中間体２０（５ｇ、０．０２モル）とホモピペラジン（０．０６モル）とＫ２ＣＯ３（０．０６モル）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１８時間撹拌した後、室温に冷却し、そして水の中に注ぎ出した。その有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．１、１５−４０μｍ、９０ｇ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３３を２．３ｇ（３７％）。
【０２６７】
中間体５３
【０２６８】
【化６０】
0005466013.tif 000061
【０２６９】
の調製をホモピペラジンの代わりにヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを用いて出発する以外は中間体３３と同じプロトコルに従って実施した。粗化合物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９３／７／０．６）で精製した。収率：８１％。
ｄ−６．中間体３４の製造
【０２７０】
【化６１】
0005466013.tif 000062
【０２７１】
中間体２０（１．００ｇ、０．００４０５モル）と１−メチルホモピペラジン（１．０１ｍｌ、０．００８１モル）とＫ２ＣＯ３（１．６８ｇ、０．００８１モル）をＣＨ３ＣＮ（１２．１６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で週末に渡って還流させた。無機塩を濾過で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３４を０．２６ｇ（２０％）。
ｄ−７．中間体４４の製造
【０２７２】
【化６２】
0005466013.tif 000063
【０２７３】
中間体５４（（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）（０．４９ｇ、０．００３２モル）と中間体２０（０．９５ｇ、０．００３８モル）とＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、０．００８モル）とＫＩ（０．５３ｇ、０．００３２モル）と塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．０４９ｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１５時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４０／１そして３０／１から２０／１そして１０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、室温）させた。収量：中間体４４を１．０４ｇ（無色の油；８７％）。
ｄ−８．中間体４５の製造
【０２７４】
【化６３】
0005466013.tif 000064
【０２７５】
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（１Ｓ，４Ｓ）（１ｇ、０．００５０モル）と中間体２０（１．４９ｇ、０．００６０モル）とＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、０．０１モル）とＫＩ（０．８３ｇ、０．００５モル）と塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．１ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１５時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から２０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、室温）させた。収量：中間体４５を１．６２ｇ（無色の油；７９％）。ｄ−９．中間体４９の製造
【０２７６】
【化６４】
0005466013.tif 000065
【０２７７】
中間体２０（５ｇ、２０．２６ミリモル）とチオモルホリン（１０．５ｇ、１０１．２ミリモル）を１００℃で２時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（１５−４０μｍ／９０ｇ／溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．１から９５／５／０．５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで残留物を６．１ｇ得て、それをＤＩＰＥから結晶化させた。収量：中間体４９を５．８ｇ（９１％；融点＝６８℃）。
ｅ．中間体４６の製造
【０２７８】
【化６５】
0005466013.tif 000066
【０２７９】
中間体４５（０．８３ｇ、０．００２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた後、その混合物を０℃に冷却した。次に、トリフルオロ酢酸（３．１ｍｌ；０．０４１モル）を０℃で滴下した。滴下終了後の反応混合物を室温に温めて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を真空下室温で乾燥させた。その残留物をＴＨＦに溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３を加えた。その混合物を室温で２０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾過で取り出してＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を真空下室温で乾燥させた。収量：中間体４６を０．６２７ｇ（１００％）。この生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ｆ．中間体５１および５２の製造
【０２８０】
【化６６】
0005466013.tif 000067
【０２８１】
ジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ、０．０１１モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を６．９ｍｌ；０．０１１モル）を加えた。その混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３］（１．５ｇ、０．００４４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体４９（１．８ｇ、０．００５４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを９０／１０；４００ｇ、１５−４０μｍ）による精製を２回受けさせた。異なる２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１番目の画分の残留物（０．８ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ中で結晶化させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体５１（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１６４℃）を１４１ｍｇ得た。２番目の画分の残留物（０．４０ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体５２（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：２０７℃）を１４１ｍｇ得た。
【０２８２】
（実施例Ａ５）
ａ．中間体２７および２８の製造
【０２８３】
【化６７】
0005466013.tif 000068
【０２８４】
１−ピペラジンカルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（０．２５モル）と１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノン（０．２５モル）をＣＨ３ＯＨ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％のＰｄ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下５０℃で１８時間受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をヘキサンから結晶化させ、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。その画分をキラ
ル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；溶離剤：ＣＨ３ＯＨ）で分離して鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の収量：中間体２７（Ｒ）を３０ｇ。画分２の収量：中間体２８（Ｓ）を２６ｇ。
ｂ．中間体２９および３０の製造
【０２８５】
【化６８】
0005466013.tif 000069
【０２８６】
中間体２７（０．０８６８モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（８５ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３５０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、その反応混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出した後、Ｈ２Ｏで取り上げた。その混合物を５０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２９を１６．５ｇ（７８％、Ｒ）。
【０２８７】
中間体３０の調製を中間体２８を用いて出発する以外は中間体２９に関して示した手順（Ａ５．ｂ）に従って実施した。収率：中間体３０（７８％、Ｓ）。
ｃ．中間体３１および３２の製造
【０２８８】
【化６９】
0005466013.tif 000070
【０２８９】
中間体２０（０．００４モル）と中間体２９（０．００４４モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層に１ＮのＨＣｌを用いた抽出を受けさせ、３ＮのＮａＯＨを用いて０℃で塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機層をＨ２Ｏに続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３１を０．７ｇ（３８％、Ｒ）。
【０２９０】
中間体３２の調製を中間体３０を用いて出発する以外は中間体３１に関して示した手順（Ａ５．ｃ）に従って実施した。収率：４４％（Ｓ）。
【０２９１】
(実施例Ａ６）
ａ．中間体３５の製造
【０２９２】
【化７０】
0005466013.tif 000071
【０２９３】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの臭化水素酸塩（１：２）（ＣＡＳ［１１６２５８−１７−４］）（４．００ｇ、０．０１１モル）とＫ２ＣＯ３（４．５６ｇ、０．０３３モル）をＣＨ３ＣＮ（１９ｍｌ）に入れて混合した後、その混合物を室温で５分間撹拌した。次に、中間体２０（１．５６ｇ、０．００６３４モル）を加えた後の反応混合物を８０℃で４８時間還流させた。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを３０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３５を２．１７ｇ（８６％；Ｓ，Ｓ）。
【０２９４】
(実施例Ａ７）
ａ．中間体３６の製造
【０２９５】
【化７１】
0005466013.tif 000072
【０２９６】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（フェニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの臭化水素酸塩（１：２）（０．４５ｇ、０．００１２８モル）とＫ２ＣＯ３（０．２６６ｇ、０．００１９３モル）をＣＨ３ＣＮ（２．００ｍｌ）に入れて混合した後、その混合物を５分間撹拌した。５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（０．１４ｇ、０．０００７１モル）を加えた後の反応混合物を８０℃で４８時間還流させた。次に、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを２０／１で出発して１０／１の時に生成物）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３６を０．２４ｇ（定量的収率）。
【０２９７】
(実施例Ａ８）
ａ．中間体３７の製造
【０２９８】
【化７２】
0005466013.tif 000073
【０２９９】
Ｉ２で活性化させておいたＭｇ（０．５８３ｇ；０．０２４モル）に２−ブロモ−ナフタレン（４．１４１ｇ；０．０２モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後、その反応混合物を２時間還流させた。この溶液を塩化５−ブロモ−ペンタノイル（４．３８ｇ；０．０２２モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にゆっくり加えた。その反応混合物を２時間撹拌した後、氷と水の上に注ぎそしてＮａ２ＣＯ３で中性にした。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を乾固まで蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ中で結晶化させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体３７を３ｇ（５２％）。
ｂ−１．中間体３８の製造
【０３００】
【化７３】
0005466013.tif 000074
【０３０１】
中間体３７（１ｇ；０．００３モル）と塩酸２−ノルボナンアミン（０．９ｇ；０．００６ｇ）と炭酸カリウム（１．２４ｇ；０．００９モル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２．５時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、固相を濾過で取り出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機溶液に蒸発を乾固まで受けさせた。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎを１．５／３．５／０から１／４／０．０４）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３８を０．７ｇ（７２％：エンド）。（橋状環系に関するエンドまたはエクソ異性化は当業者の知識の範囲内であると考えている）。
ｂ−２．中間体４８の製造
【０３０２】
【化７４】
0005466013.tif 000075
【０３０３】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．３３ｇ、０．００１０３モル）をＴＨＦ（３ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を０．５ｍｌ；０．００１０３モル）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、中間体３７（０．２０ｇ、０．０００６８モル）をＴＨＦ（３ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Ｅｔ３Ｎを５：０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４８を０．２ｇ（ジアステレオ異性体の混合物；４７％）。
【０３０４】
（実施例Ａ９）
ａ．中間体３９の製造
【０３０５】
【化７５】
0005466013.tif 000076
【０３０６】
無水塩化セシウムに室温でＴＨＦ（２ｍｌ）および５−ブロモ−１−フェニル−１−ペンタノン（０．１００ｇ、０．０００４２モル）を加えた。この白色懸濁液をゲル様混合物が生じるまで撹拌した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．２０ｇ、０．０００６３モル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた後、その反応混合物を−７８℃に冷却した。その後、リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を０．３ｍｌ；０．０００６３モル）を加えた。撹拌を−７８℃で３０分間実施した後、最初に塩化セシウムと一緒にした前記ケトン溶液をゆっくり加え、その反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、その混合物に加水分解を水を用いて受けさせ、セライトの詰め物に通して濾過を行った後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで粗中間体３９（ジアステレオ異性体の混合物）を得て、それをそのまま次の反応段階で用いた。
【０３０７】
（実施例Ａ１０）
ａ．中間体４０の製造
【０３０８】
【化７６】
0005466013.tif 000077
【０３０９】
密封型容器内で５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（１．２ｇ、０．００６モル）とヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン（２．４ｇ、０．０２４モル）と炭酸カリウム（４．１ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎだし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体４０を得た（７１％）。
【０３１０】
（実施例Ａ１１）
ａ．中間体４１の製造
【０３１１】
【化７７】
0005466013.tif 000078
【０３１２】
４−ブロモベンゼンアミン（０．３８８モル）をＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液に塩化４−クロロベンゼンプロパノイル（０．４６６モル）をゆっくり加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体４１（融点１９４℃）を１１０ｇ（８３％）。
ｂ．中間体４２の製造
【０３１３】
【化７８】
0005466013.tif 000079
【０３１４】
５℃のＤＭＦ（３５．４ｍｌ）にＰＯＣｌ３（１９２．６ｍｌ）をゆっくり添加した。中間体４１（Ａ１１．ａに従って調製）（０．２９６モル）を加えた。その混合物を８０℃で１２時間撹拌し、氷の上にゆっくり注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに用いた。収量：中間体４２を１５０ｇ。
ｃ．中間体４３の製造
【０３１５】
【化７９】
0005466013.tif 000080
【０３１６】
中間体４２（Ａ１１．ｂに従って調製）（０．４０９モル）をＣＨ３ＯＨ中３０％のＣＨ３ＯＮａ（３００ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５時間還流させた。その混合物を氷の上に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１５０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を９０／１０；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体４３（融点１００℃）を２７ｇ（１８％）。
【０３１７】
（実施例Ａ１２）
ａ．中間体４７の製造
【０３１８】
【化８０】
0005466013.tif 000081
【０３１９】
５−クロロ−１−フェニル−１−ペンタノン（１．１２ｇ、０．００５７モル）とＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン（２．０ｇ、０．０１１モル）とＫ２ＣＯ３（２．３６ｇ、０．０１７モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを３０／１）で精製した。収量：中間体４７を０．４０ｇ（２７％）。
【０３２０】
（実施例Ａ１３）
ａ．中間体５０の製造
【０３２１】
【化８１】
0005466013.tif 000082
【０３２２】
中間体５０の調製を中間体２０の代わりに６−クロロ−１−（２−ナフタレニル）−１−ヘキサノン（ＷＯ２００７／０００４３５の手順に従って調製）を用いかつヘキサヒドロ−１メチル−１，４−ジアゼピンを用いて出発する以外は中間体２１に関して記述した手順（実施例Ａ４．ｄ−１）に従って実施した。収量：中間体５０を３．５ｇ（５５％）。
【０３２３】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ１）
化合物１および２の製造
【０３２４】
【化８２】
0005466013.tif 000083
【０３２５】
中間体４（０．０００２モル）とＤＩＰＥＡ（０．０００５モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に一塩酸１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（０．０００５モル）（Ｅ＋Ｚ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層をＨ２Ｏに続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１を０．０１９ｇ（１２％；ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３２６】
化合物２の調製を中間体５を用いて出発する以外は化合物１と同じプロトコルに従って実施した。残留物をジエチルエーテル／ＤＩＰＥから結晶化させた。収量：化合物２を０．０２７ｇ（１７％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３２７】
（実施例Ｂ２）
化合物３の製造
【０３２８】
【化８３】
0005466013.tif 000084
【０３２９】
中間体８（０．０００１モル）と塩化アセチル（０．０００１モル）とＥｔ３Ｎ（０．０００１モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．２から９３／７／０．７；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３を０．０３３ｇ（４１％；ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３３０】
（実施例Ｂ３）
ａ．化合物４および５の製造
【０３３１】
【化８４】
0005466013.tif 000085
【０３３２】
リチウムジイソプロピルアミン（［４１１１−５４−０］）（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．００ｍｌ；０．００２モル）をＴＨＦ（６．６５ｍｌ；無水）に溶解させた後、氷浴で−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．５５ｇ、０．００１６６モル；［６５４６５５−６９−３］）をＴＨＦ（５．００ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体９（０．４８ｇ、０．００１６６モル）をＴＨＦ（５．００ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを５０：１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その粗残留物（ジアステレオ異性体の混合物）をカラムクロマトグラフィー（順相、クロマシルＳｉ  １０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製することでジアステレオ異性体を得た。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４を０．０２５ｇ（ジアステレオ異性体Ａ、２．６％）および化合物５を０．０２３ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、２．５％）。
ｂ．化合物１０および１１の製造
【０３３３】
【化８５】
0005466013.tif 000086
【０３３４】
ジイソプロピルアミン（０．００７モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００７モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を４．４ｍｌ）を滴下した。その混合物を２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００５８モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１２（０．００７モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを−３０℃で加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．０９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）に続いてクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７／３／０．３から８８／１２／１．２；５μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１を０．４２ｇおよび画分２を０．２３ｇ。画分１をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１０を０．３１ｇ（８％；ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１１を０．１９５ｇ（５％）（融点：１６４℃；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｃ．化合物１２および１３の製造
【０３３５】
【化８６】
0005466013.tif 000087
【０３３６】
ジイソプロピルアミン（０．００３３モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００３３モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を２．１ｍｌ）を滴下した。その混合物を２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００２７モル）をＴＨＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１３（０．００３３モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した後、−３０℃で氷の上に注ぎ出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１を０．１６ｇおよび画分２を０．１ｇ。画分２を超臨界液クロ（溶離剤：ＣＯ２／ＣＨ３ＯＨ／イソプロピルアミンを８８／１２／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１２を０．１４５ｇ（７．６％；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物１３を０．０５７ｇ（３．１％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
ｄ．化合物１４および１５の製造
【０３３７】
【化８７】
0005466013.tif 000088
【０３３８】
化合物１４および化合物１５の調製を中間体１５を用いて出発する以外は化合物１２および１３に関して示した手順（Ｂ３．ｃ）に従って実施した。処理手順を変えた、即ちシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけた後に得た画分は１種類のみであり、その画分を更にＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ  １９ｘ１５０ｍｍ）にかけて流量を２０ｍｌ／分にすることで精製した。２種類の可動相（可動相Ａ：１００％のアセトニトリル；可動相Ｂ：６３ｍＭの炭酸水素アンモニウムｐＨ＝８（超純水中）が１００％）を用いてＡが９０％でＢが１０％から１４分かけてＡが１００％にしそして再び初期条件と平衡状態にして６分間置く勾配条件で流した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。両方の残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１４を０．１３９ｇ（６．６％）。収量：化合物１５を０．０６ｇ（２．９％）。
ｅ．化合物１６および１７の製造
【０３３９】
【化８８】
0005466013.tif 000089
【０３４０】
ジイソプロピルアミン（０．００２４モル）をＴＨＦ（４．８ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００２４モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を１．５４ｍｌ）を滴下した。その混合物を２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００２モル）をＴＨＦ（６．８
ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１８（０．００２４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を９０分間撹拌した後、−２０℃にし、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４７３ｇ；ジアステレオ異性体の混合物）を更にＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ  １９ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相クロマトグラフィーにかけて流量を２０ｍｌ／分にすることで精製した。２種類の可動相（可動相Ａ：１００％のメタノール；可動相Ｂ：６３ｍＭの炭酸水素アンモニウムｐＨ＝８（超純水中）が１００％）を用いてＡが９０％でＢが１０％から１４分かけてＡが１００％にしそして再び初期条件と平衡状態にして６分間置く勾配条件で流した。３種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１６を０．１３４ｇ（８．９％；画分１；ジアステレオ異性体Ａ）および化合物１７を０．１ｇ（６．６％；画分３；ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３４１】
（実施例Ｂ４）
化合物６、７、８および９の製造
【０３４２】
【化８９】
0005466013.tif 000090
【０３４３】
リチウムジイソプロピルアミン（［４１１１−５４−０］）（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を３．０３ｍｌ；０．００６０７モル）をＴＨＦ（２０．２４ｍｌ；無水）に溶解させた後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（１．６６ｇ、０．００５０６モル）をＴＨＦ（１５．１８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体１０（１．５０ｇ、０．００５０６モル）をＴＨＦ（１５．１８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで黄色の油を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：粗残留物（ジアステレオ異性体の混合物）を０．４１ｇ。このジアステレオ異性体混合物の一部をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）使用超臨界液クロ（ＳＦＣ）（溶離剤勾配：ＣＯ２／（イソプロピルアミンが０．１％の２−プロパノール）を９０／１０から６０／４０に１８．７５分かけて至らせ、６０／４０を４．５分間保持；流量を５０ｍｌ／分；カラムヒーターを４０℃；ノズルの圧力：１００バール）で鏡像異性体に分離した。４種類の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物８（Ａ；１番目の画分）を０．０５３ｇ、化合物９（Ｂ、２番目の画分）を０．０５１ｇ、化合物７（Ｃ、３番目の画分）を０．０７７ｇおよび化合物６（Ｄ、４番目の画分）を０．０８２ｇ。
【０３４４】
（実施例Ｂ５）
ａ．化合物２０、２１、２２および２３の製造
【０３４５】
【化９０】
0005466013.tif 000091
【０３４６】
ジイソプロピルアミン（０．００４６５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００４６５モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を２．９ｍｌ）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００３８８モル）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体２１（０．００４２７モル）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、水を加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２０を０．４５ｇ（ジアステレオ異性体Ａ、１６％、画分１）および化合物２１を０．７ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、２５％、画分２）。相当する鏡像異性体を得る目的で、ジアステレオ異性体Ｂをシリカゲル（ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ：６５／３５）使用キラルクロマトグラフィー（超臨界液クロ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物２２を０．１３ｇ（５％；鏡像異性体Ｂ１、融点：１７１℃）。画分２の残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物２３を０．０８ｇ（３％；鏡像異性体Ｂ２、融点：１５６℃）。
ｂ．化合物１８および１９の製造
【０３４７】
【化９１】
0005466013.tif 000092
【０３４８】
化合物２０（０．０００６モル）と蟻酸アンモニウム（０．００３１モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に冷却して、セライトの上に置いて濾過した。そのセライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｈ２Ｏを加えた。その有機層をＨ２Ｏそして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１６ｇ）をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１から７８／２２／２．２；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１８を０．０８５ｇ（２５％、ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３４９】
化合物１９の調製を中間体２１を用いて出発する以外は化合物１８の手順（Ｂ５．ｂ）に従って実施した。収率：５３％（ジアステレオ異性体Ｂ）．
ｃ．化合物２４および２５の製造
【０３５０】
【化９２】
0005466013.tif 000093
【０３５１】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンのリチウム塩（ヘキサン／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．２６ｍｌ；０．００２５モル）をＴＨＦ（８ｍｌ；無水）に溶解させた後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．６３６ｇ、０．００１９モル）をＴＨＦ（６ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体２４（０．８ｇ、０．００１９モル）をＴＨＦ（６ｍｌ）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４０／１にしそして３０／１から２０／１にしそして１０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、室温）させた。収量：淡緑色の生成物を０．２４４ｇ（１７％）。この生成物をジエチルエーテルから結晶化させた後、乾燥（真空、室温）させた。収量：ジアステレオ異性体混合物を０．１４２ｇ（１０％）。この生成物にカラムクロマトグラフィー（順相、クロマシルＳｉ  １０μｍ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）による分離を受けさせた。画分をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：化合物２４を０．０３０ｇ（ジアステレオ異性体Ａ、発泡体、２．１％）および化合物２５を０．０５５ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、融点＝１３７℃、３．９％）。
ｄ．化合物２６および２７の製造
【０３５２】
【化９３】
0005466013.tif 000094
【０３５３】
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を０．７４ｍｌ；０．００１４９モル）をＴＨＦ（４．９７ｍｌ；無水）に溶解させた後、氷浴で−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．４１ｇ、０．００１２４モル）をＴＨＦ（３．７２ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体２５（０．５０ｇ、０．００１２４モル）をＴＨＦ（３．７２ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで黄色の油を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２６（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０８１ｇおよび化合物２７（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０４０ｇ。
ｅ．化合物２８および２９の製造
【０３５４】
【化９４】
0005466013.tif 000095
【０３５５】
ジイソプロピルアミン（０．００２４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００２４モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を１．５３ｍｌ）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００２モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体２６（０．００２２モル）をＴＨＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９２／８／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２８を０．２５ｇ（１７％、ジアステレオ異性体Ａ）および化合物２９を０．２７ｇ（１９％、ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：１７７℃）。
ｆ．化合物５２および５３の製造
【０３５６】
【化９５】
0005466013.tif 000096
【０３５７】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．９４ｇ、０．００２８モル）をＴＨＦ（８ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．９ｍｌ；０．００２８モル）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、中間体４４（１．０４ｇ、０．００２８モル）をＴＨＦ（８ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを５０／１から１０／１）で精製した。所望画分を集め、溶媒を蒸発させた後、ＤＩＰＥを用いて結晶化させた。収量：ジアステレオ異性体Ａとジアステレオ異性体Ｂの混合物を０．２４ｇ。この混合物にクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９６／４／０．４）を用いたさらなる精製を受けさせた。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物５２を０．０７６ｇ（ジアステレオ異性体Ａ／Ｂが５０／５０の混合物；３．８％）および化合物５３を０．０．０２３ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；１．２％）。
【０３５８】
（実施例Ｂ６）
ａ．化合物３０の製造
【０３５９】
【化９６】
0005466013.tif 000097
【０３６０】
ジイソプロピルアミン（０．００１９モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００１９モル；ヘキサン中１．６Ｍの溶液を１．２ｍｌ）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．００１６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体３２（０．００１７モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを−２０℃で加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９４／６／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の収量：化合物３０を０．１４ｇ（１１％、ジアステレオ異性体Ａ）および粗化合物３０ｂを０．２ｇ。この粗化合物３０ｂをＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３０ｂを０．１２ｇ（１０％、融点：１５０℃）。
ｂ．化合物３１および３２の製造
【０３６１】
【化９７】
0005466013.tif 000098
【０３６２】
化合物３１および化合物３２の調製を中間体３１を用いて出発する以外は化合物３０に関して示した手順（Ｂ６．ａ）に従って実施した。処理手順を実施することで画分１：化合物３１（１２％）を得た。２番目の画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収率：化合物３２（９％、ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１５０℃）。
【０３６３】
（実施例Ｂ７）
ａ．化合物３３の製造
【０３６４】
【化９８】
0005466013.tif 000099
【０３６５】
ジイソプロピルアミン（０．８６ｍｌ、０．００６１モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（３．８ｍｌ、０．００６１モル）を滴下した。その混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（１ｇ、０．００３０５モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、中間体３３（１．２２ｇ、０．００３９６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。水を加えた後の混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９３／７／０．１；１５−４０μｍ、３００ｇ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：化合物３３を０．２４２ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、１３％、融点＝１１９℃）。
ｂ．化合物３４および３５の製造
【０３６６】
【化９９】
0005466013.tif 000100
【０３６７】
ジイソプロピルアミン（１４．７ｍｌ、０．１０５モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を６５．８ｍｌ、０．１０５モル）を加えた。その混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３］（１４ｇ、０．０４２モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体３４（１７．９ｇ、０．０５５３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９４／５／１；１５−４０μｍ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３４を５ｇ（ジアステレオ異性体Ａ；１７％）、化合物３５を６．８ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；３６％）。化合物３４にＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミンを７０／３０／０．３から５０／５０／０．３）による精製を受けさせた。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３４ａを１．４５ｇ（画分１；遊離塩基；Ａ１鏡像異性体）および化合物３４ｃを１．５ｇ（画分２；遊離塩基；Ａ２鏡像異性体）。化合物３４ａを２−プロパノンで希釈した後、フマル酸をＥｔＯＨ／２−プロパノンに入れて１当量添加することで（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３４ｂ（Ａ１鏡像異性体のフマル酸塩）を０．８０２ｇ。化合物３４ｃを２−プロパノンで希釈した後、フマル酸をＥｔＯＨ／２−プロパノンに入れて１当量添加することで（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物３４ｄ（Ａ２鏡像異性体のフマル酸塩）を０．８２２ｇ。また、化合物３５にＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ：ＣＯ２／ＣＨ３ＯＨ／２−プロパノール／イソプロピルアミンを７０／１５／１５／０．３）による精製も受けさせた。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３５ａを１ｇ（遊離塩基；Ｂ１鏡像異性体）および化合物３５ｂを１．３ｇ（遊離塩基；Ｂ２鏡像異性体）。化合物３５ｂを２−プロパノン／エタノールで希釈した後、フマル酸をＥｔＯＨに入れて１当量添加することで（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収穫：化合物３５ｃ（Ｂ２鏡像異性体のフマル酸塩）。
ｃ．化合物４５および５０の製造
【０３６８】
【化１００】
0005466013.tif 000101
【０３６９】
化合物３５と化合物３４の混合物（０．３７５ｇ；０．０００５モル）をＨＣｌ（１０ｍｌ；３Ｎの溶液）とジオキサン（１０ｍｌ）に入れて６０℃で２時間撹拌した。次に、その混合物をＫ２ＣＯ３（１０％）で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１；１０μｍ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この１番目の画分の残留物の中の０．０７４ｇをＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物５０を０．０４３ｇ（ジアステレオ異性体Ａ；融点：２１０℃；２０％の収率）。ジアステレオ異性体Ｂの画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４５を０．０３５ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ、１０％）。
【０３７０】
（実施例Ｂ８）
ａ．化合物３６および３７の製造
【０３７１】
【化１０１】
0005466013.tif 000102
【０３７２】
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液）（０．７８ｍｌ；０．００１５６モル）をＴＨＦ（５．２２ｍｌ；無水）に溶解させた後、その溶液を−７０℃に冷却した。中間体４３（６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシキノリン）（０．４７ｇ、０．００１３０モル）をＴＨＦ（３．９１ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次に、中間体３５（０．５２ｇ、０．００１３０モル）をＴＨＦ（３．９１ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、その混合物に−７０℃で水を添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４、無水）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを５０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでジアステレオ異性体Ａとジアステレオ異性体Ｂの混合物を０．６３８ｇ得た。その残留物に超臨界液クロ（ＳＦＣ）（ジフェニルバリアン（ｖａｒｉａｎ）；２０ｘ１５０ｍｍ）（溶離剤勾配：ＣＯ２／（イソプロピルアミンが０．５％のメタノール）を８０／２０）によるさらなる精製を受けさせた。最終的に化合物３６（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０９７ｇおよび化合物３７（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０６５ｇ得た。
ｂ．化合物４８および４９の製造
【０３７３】
【化１０２】
0005466013.tif 000103
【０３７４】
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液）（０．４１ｍｌ；０．０００８２モル）をＴＨＦ（２．７５ｍｌ；無水）に溶解させた後、その溶液を−７０℃に冷却した。次に、６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物］（０．２２ｇ、０．０００６９モル）をＴＨＦ（２．０７ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。中間体３６（０．２４ｇ、０．０００６９モル）をＴＨＦ（２．０７ｍｌ）に入れた溶液として滴下した後の混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、その混合物に−７０℃で水を添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４、無水）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることでジアステレオ異性体Ａとジアステレオ異性体Ｂの混合物を０．２４３ｇ得た。その残留物をクロマシルＳｉ  １０μｍ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で更に精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４８（ジアステレオ異性体Ａ）を０．０４２ｇおよび化合物４９（ジアステレオ異性体Ｂ）を０．０５５ｇ。
【０３７５】
（実施例Ｂ９）
ａ．化合物３８、３９および４０の製造
【０３７６】
【化１０３】
0005466013.tif 000104
【０３７７】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．８１７ｇ、０．００２４９モル）をＴＨＦ（１３ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．２４ｍｌ；０．００２４９モル）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、中間体３８（０．４ｇ、０．００１２４モル）をＴＨＦ（５ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３．５／０．５／１から石油エーテル／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎを３．５／０．５／１／０．０４）で精製した。いろいろな生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１番目の画分（０．０５６ｇ）を石油エーテルから結晶化させることで化合物３８を０．０５５ｇ得た（ジアステレオ異性体Ａ、エンド；６．９％）。２番目の画分（０．０８０ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させることで化合物３９を０．０２１ｇ得た（Ｂ１、エンド；２．５％）。３番目の画分（０．１２０ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させることで化合物４０を０．０２８ｇ得た（Ｂ２、エンド、３．４％）。
【０３７８】
（実施例Ｂ１０）
ａ．化合物４１および４２の製造
【０３７９】
【化１０４】
0005466013.tif 000105
【０３８０】
中間体３９（０．２０４ｇ；０．０００３５モル）とアゼチジン（０．１２ｍｌ；０．００１３モル）の混合物を５０℃に２０分間加熱した。粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル／Ｅｔ３Ｎを４／２／０．１）で精製した後、更にクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４２を３５ｍｇ（ジアステレオ異性体Ａ；１８％）および化合物４１を２５ｍｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；１３％）。
ｂ．化合物６５および６６の製造
【０３８１】
【化１０５】
0005466013.tif 000106
【０３８２】
中間体３９（０．０９２ｇ、０．０００１６モル）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３ｍｌ、０．００２７５モル）の混合物を６５℃に２０分間加熱した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃを４．５／０．５）で精製した。その後、生成物を更にクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６５を２１ｍｇ（ジアステレオ異性体Ａ；２２％）および化合物６６を２０ｍｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；２２％）。
ｃ．化合物６０の製造
【０３８３】
【化１０６】
0005466013.tif 000107
【０３８４】
中間体３９（０．１５ｇ、０．０００２６モル）と塩酸２−ノルボルナンアミン（０．０８３ｇ、０．０００５３モル）と炭酸カリウム（０．１６ｇ、０．００１１８モル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物を４．５時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、固相を濾過で取り出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機溶液に蒸発を乾固まで受けさせた。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃを４．５／０．５から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎを４．５／０．５／０．０２５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６０（ジアステレオ異性体の混合物；エンド）を２２ｍｇ。
【０３８５】
（実施例Ｂ１１）
ａ．化合物４７の製造
【０３８６】
【化１０７】
0005466013.tif 000108
【０３８７】
ジイソプロピルアミン（０．９４ｍｌ、０．００６７モル）をＴＨＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を４．２ｍｌ；０．００６７モル）を加えた。その混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（１．１ｇ、０．００３３モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体４０（０．００４３モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．１から９５／５／０．１；１０μｍ）に続いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８使用カラムクロマトグラフィー［５μｍ；１９ｘ１５０ｍｍ；２０ｍｌ／分の流量、２種類の可動相（可動相Ａ：１００％のメタノール；可動相Ｂ：６３ｍＭの炭酸水素アンモニウムｐＨ＝８（超純水中）が１００％）］で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４７ａ（画分１；ジアステレオ異性体Ａ）を０．０２２ｇおよび化合物４７（画分２；ジアステレオ異性体Ｂ）を０．１８ｇ。
【０３８８】
（実施例Ｂ１２）
ａ．化合物５８の製造
【０３８９】
【化１０８】
0005466013.tif 000109
【０３９０】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．６７ｇ、０．００２０モル）をＴＨＦ（６ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を１．３ｍｌ；０．００２６モル）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、中間体４６（０．６３ｇ、０．００２０モル）をＴＨＦ（６ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを５０／１から４／１）で精製した。所望画分を集め、溶媒を蒸発させた後、ＤＩＰＥ中で結晶化させた。収量：化合物５８（ジアステレオ異性体Ａとジアステレオ異性体Ｂの混合物、淡黄色の固体）を０．２６ｇ。
ｂ．化合物６１および６２の製造
【０３９１】
【化１０９】
0005466013.tif 000110
【０３９２】
化合物５８（１．６１ｇ、０．００２５モル）と塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（０．４７４ｇ、０．００３３モル）とＥｔ３Ｎ（１．０５ｍｌ、０．００７６モル）とＫＩ（０．４２ｇ、０．００２５モル）と塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（０．１６１ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に２０時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを２０／１から４／１まで）で精製した。次に、その生成物に更にクロマシルを用いた精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１）も受けさせた。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６１を３２ｍｇ（ジアステレオ異性体Ａ；１．８％）および化合物６２を３３ｍｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；１．８％）。
ｃ．化合物５６および５７の製造
【０３９３】
【化１１０】
0005466013.tif 000111
【０３９４】
化合物５８（０．６ｇ、０．０００９モル）とパラホルムアルデヒド（０．０５７ｇ、０．００１９モル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０９ｇ、０．００１４モル）を分割してゆっくり添加した。添加終了後の反応物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを５０／１から４／１）に続いてクロマシル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物５６を６０ｍｇ（ジアステレオ異性体Ａ；９．８％）および化合物５７を５３ｍｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；８．６％）。
ｄ．化合物６３および６４の製造
【０３９５】
【化１１１】
0005466013.tif 000112
【０３９６】
化合物５８（１．１３ｇ、０．００１８モル）と１−メチル−４−ピペリジノン（０．４１ｍｌ、０．００３５モル）をＭｅＯＨ（１８ｍｌ）に溶解させた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７ｇ、０．００２７モル）を分割してゆっくり添加した。添加終了後の反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを２０／１から４／１）に続いて逆相［ＷａｔｅｒｓのＸｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム（５μｍ；１９ｘ１５０ｍｍ）］使用クロマトグラフィーで流量を２０ｍｌ／分にして精製した。２種類の可動相（可動相Ａ：１００％のアセトニトリル；可動相Ｂ：６３ｍＭの炭酸水素アンモニウムｐＨ＝１０．２（超純水中）が１００％）］を用いてＡが９５％でＢが５％から１４分かけてＡが１００％に至らせそして再び初期条件の平衡状態に６分間置く勾配条件で流した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６３を３４ｍｇ（ジアステレオ異性体Ａ；２．６％）および化合物６４を９７ｍｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；７．４％）。
【０３９７】
（実施例Ｂ１３）
ａ．化合物５１の製造
【０３９８】
【化１１２】
0005466013.tif 000113
【０３９９】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（０．５ｇ、０．００１５モル）をＴＨＦ（４．５ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍの溶液を０．９１ｍｌ；０．００１８モル）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、中間体４７（０．４０ｇ、０．００１５モル）をＴＨＦ（４．５ｍｌ；無水）に入れた溶液として滴下した後の反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを−７０℃で添加（反応消滅）した後、ＥｔＯＡｃを加えた。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を最初にシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを５０／１）そして次にクロマシル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９０／１０／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。所望画分の収量：化合物５１を２３ｍｇ（２．５％；ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０４００】
（実施例Ｂ１４）
化合物５４および５５の製造
【０４０１】
【化１１３】
0005466013.tif 000114
【０４０２】
ジイソプロピルアミン（１．４ｍｌ、０．０１モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を６．４ｍｌ；０．０１モル）を加えた。その混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３（実施例Ａ３）］（１．３ｇ、０．００４１モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で滴下した。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体５０（１．８ｇ、０．００５４モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９４／６；１５−４０μｍ）で精製した。次に、ＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム［５μｍ；１９ｘ１５０ｍｍ］を用いた精製を流量を２０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：１００％のアセトニトリル；可動相Ｂ：６３ｍＭの炭酸水素アンモニウムｐＨ＝８（超純水中）が１００％）］を用いてＡが９０％でＢが１０％から１４分かけてＡが１００％に至らせそして再び初期条件の平衡状態に６分間置く勾配条件で流した。２種類の画分を集めた後、溶媒を乾固まで蒸発させた。次に、画分１の残留物（０．４７ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物５４を０．３４ｇ得た（ジアステレオ異性体Ａ；１３％）。また、画分２から得た残留物（０．４１ｇ）もＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物５５を０．１９９ｇ（ジアステレオ異性体Ｂ；７％）。
【０４０３】
（実施例Ｂ１５）
化合物４６および５９の製造
【０４０４】
【化１１４】
0005466013.tif 000115
【０４０５】
中間体５２（０．５ｇ、０．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れてこれに０℃で３−クロロ過安息香酸（０．５４ｇ、３．１１ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で３０分間に続いて室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（適量）で希釈した。有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（１５−４０μｍ；３０ｇ；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．５から９３／７／０．７そして８８／１２／１）で精製した。２種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：１番目の画分を３４０ｍｇ（融点：１７０℃、ジアステレオ異性体Ｂ；目標の化合物のＮ−オキサイド）および２番目の画分を７７ｍｇ［これをＥｔ２Ｏから結晶させることで化合物４６を５１ｍｇ得た（１０％；融点１７２℃；ジアステレオ異性体Ｂ］。
【０４０６】
化合物５９の調製を以下の手順に従って実施した：
中間体４８（２．１ミリモル）とチオモルホリン−１，１−ジオキサイド（１０．５ミリモル）の混合物を８５℃−９０℃に１時間温めた後、処理を実施した。粗生成物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて石油エーテル／Ｅｔ２Ｏを４／１から石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎを１．３／３．７／０．０５にすることで精製した。蒸発後に化合物５９を得た。収量：０．１０１ｇ（７７％）。
【０４０７】
（実施例Ｂ１６）
化合物４３および４４の製造
【０４０８】
【化１１５】
0005466013.tif 000116
【０４０９】
ジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ、０．００６０モル）をＴＨＦ（８ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮ２流下でｎＢｕＬｉ（０．００６０モル；
ヘキサン中１．６Ｍの溶液を３．８ｍｌ）を加えた。その混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次に、６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン［６５４６５５−６９−３］［ＷＯ２００４／０１１４３６の中間体化合物３］（１ｇ、０．００３０モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ、無水）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、中間体５３（１．２１ｇ、０．００４０モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ、無水）に入れることで生じさせた溶液を−７０℃で加えた。その混合物を−７０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９８／２／０．１から９５／５／０．１；１０μｍ）で精製した。粗化合物４４（０．０８８ｇ）が前記カラムから最初に溶離しそして粗化合物４３（０．１７７ｇ）が前記カラムから２番目に溶離してきた。粗化合物４３をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物４３を０．１０７ｇ（融点：１６７℃、ジアステレオ異性体Ｂ）。粗化合物４４を２−プロパノンに溶解させた後、（Ｅ）−２−ブテン二酸塩に変化させた（ＥｔＯＨ／２−プロパノン中でフマル酸を添加）。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。この画分を２−プロパノンで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物４４を０．０３６ｇ（融点：１５５℃、ジアステレオ異性体Ａ；（Ｅ）−２−ブテン二酸塩）。
【０４１０】
表１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに、この上に示した実施例番号の中の１つ（実施例番号）に従って調製した本発明に従う式（Ｉａ）で表される化合物を示す。
【０４１１】
いろいろな化合物が示す融点を線形温度勾配の加熱プレート、スラインディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および温度スケール（摂氏度）で構成されているＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて得た。
【０４１２】
【表１】
0005466013.tif 000117
【０４１３】
【表２】
0005466013.tif 000118
【０４１４】
【表３】
0005466013.tif 000119
【０４１５】
【表４】
0005466013.tif 000120
【０４１６】
【表５】
0005466013.tif 000121
【０４１７】
【表６】
0005466013.tif 000122
【０４１８】
【表７】
0005466013.tif 000123
【０４１９】
【表８】
0005466013.tif 000124
【０４２０】
【表９】
0005466013.tif 000125
【０４２１】
【表１０】
0005466013.tif 000126
【０４２２】
Ｃ．分析方法
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（液クロ質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記述する。
【０４２３】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およ
び以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施し、前記カラムを３０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３ｋＶにしかつＬＣＴ［ＷａｔｅｒｓのＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター−方法１、３および８］の源の温度を１００℃に維持しそして毛細管針の電圧を３．１５ｋＶにしかつＺＱ（商標）［Ｗａｔｅｒｓの単純四極子Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター−方法２、４および５］の源の温度を１１０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４２４】
一般的手順Ｂ
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液クロ装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管の電圧を３ｋＶにし、四極子の温度を１００℃に維持し、そして脱溶媒和の温度を３００℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。
【０４２５】
一般的手順Ｃ
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＵＰＬＣ（超性能液クロ）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施し、前記カラムを４０℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそしてＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓの三重四極子マススペクトロメーター）の源の温度を１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４２６】
方法１
一般的手順Ａに加えて、クロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％；可動相Ｃ：蟻酸が０．２％＋超純水が９９．８％］を用いてＡが３０％でＢが４０％でＣが３０％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を５分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。５μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４２７】
方法２
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが２５％＋アセトニトリルが５０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が２５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペ
クトルを取得した。
【０４２８】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８５％でＢが１５％（３分間保持）から５分かけてＡが２０％でＢが８０％にし、Ａが２０％でＢが８０％の状態を６分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。２０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には２０Ｖにしそして負イオン化モードの場合にも２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０８秒にして０．８秒間に１００から９００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４２９】
方法４
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３０】
方法５
一般的手順Ａに加えて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを初期流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが３５％＋アセトニトリルが３０％＋蟻酸（２ｍｌ／ｌ）が３５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが１００％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、流量を１．２ｍｌ／分にしてＢが１００％を４分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードを４種類の異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）を伴わせて用いた。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３１】
方法６
一般的手順Ａに加えて、クロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％；可動相Ｃ：蟻酸が０．２％＋超純水が９９．８％］を用いてＡが３０％でＢが４０％でＣが３０％（１分間保持）から４分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を５分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。５μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、４０、５０、５５Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０５秒にして０．３秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３２】
方法７
一般的手順Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を２．６ｍｌ／分にして実施した。水が９５％でアセトニトリルが５％から７．３０分かけてアセトニトリルが９５％にする勾配を用いて流しそして１．２０分間保持した。１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。注入体積を１０μｌにした。カラムの温度を３５℃にした。
【０４３３】
方法８
化合物（６）、（７）、（８）および（９）では質量スペクトルのみを記録した［Ｒ（ｔ）なし］。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。正イオン化モードのコーン電圧を１０Ｖにした。
【０４３４】
方法９
一般的手順Ｃに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．４０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが７２％でＢが２８％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３５】
方法１０
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．３５ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが７５％でＢが２５％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして２分かけて再び初期条件の平衡状態にする勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３６】
方法１１
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．３３ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８０％でＢが２０％（０．７５分間保持）から２．７５分かけてＡが１０％でＢが９０％にして３分間保持しそして２分かけて再び初期条件の平衡状態にする勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３７】
方法１２
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．４ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８０
％でＢが２０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが１０％でＢが９０％にして２分間保持しそして２分かけて再び初期条件の平衡状態にする勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３８】
方法１３
一般的手順Ｃに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．５０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが４０％でＢが６０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが５％でＢが９５％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４３９】
方法１４
一般的手順Ｃに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．５０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが４０％でＢが６０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが５％でＢが９５％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４４０】
方法１５
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが８５％でＢが１５％（３分間保持）から５分かけてＡが２０％でＢが８０％にし、Ａが２０％でＢが８０％の状態を６分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。２０μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、４０、５０、５５Ｖにした。走査間の遅延時間を０．０５秒にして０．３秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４４１】
方法１６
一般的手順Ｃに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．３５ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが９０％でＢが１０％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０、３０、４５、６０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４４２】
方法１７
一般的手順Ｃに加えて、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣを流量を０．４０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％／アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：１００％のアセトニトリル］を用いてＡが７２％でＢが２８％（０．５分間保持）から３．５分かけてＡが８％でＢが９２％にして２分間保持しそして０．５分かけて初期条件に戻して１．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．１秒にして０．２秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４４３】
方法１８
一般的手順Ａに加えて、クロマシルＣ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８５ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：７ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％；可動相Ｃ：蟻酸が０．２％＋超純水が９９．８％］を用いてＡが３５％でＢが３０％でＣが３５％（１分間保持）から３分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を４．５分間にしそして再び初期条件の平衡状態に３分間置く勾配条件で流した。５μｌの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。走査間の遅延時間を０．３秒にして０．４秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。
【０４４４】
ある化合物がＬＣＭＳ方法で異なるピークを示す異性体混合物の場合にはＬＣＭＳ表に主成分の滞留時間のみを示す。
【０４４５】
【表１１】
0005466013.tif 000127
【０４４６】
【表１２】
0005466013.tif 000128
【０４４７】
【表１３】
0005466013.tif 000129
【０４４８】
旋光度
旋光度の測定を偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。セルの路長を１ｄｍにした。実際の値の後方に旋光度の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
【０４４９】
【表１４】
0005466013.tif 000130
【０４５０】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．ヒト型結核菌に対抗する化合物を試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートを１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地で満たした。その後、化合物の原液（１０ｘ最終的試験濃度）を２５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨにＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地に入れたヒト型結核菌（Ｈ３７ＲＶ菌株）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約５０００ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを湿った雰囲気下３７℃で７日間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーションを終了する１日前、即ち接種してから６日後にレザズリン（１：５）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートを３７℃で更に２４時間インキュベートした。７日目に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。
【０４５１】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ
の発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を定義するものである］値として表した。結果を表４に示す。
【０４５２】
Ｄ．２．化合物がＭ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を３回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除いて、横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約２５０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションをＣＯ２が５％の湿った雰囲気下３７℃で４８時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから２日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１０ｘ）を全ての穴に２０μｌの体積で加えた後、プレートのインキュベーションを５０℃で更に２時間実施した。
【０４５３】
蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長（増幅率３０）で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算してＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）［これは細菌の増殖を９０％阻害する濃度を示す］として表した。結果を表４に示す。
【０４５４】
Ｄ．３．化合物がミクロバクテリウム属以外のいろいろな菌株に対抗する抗菌活性を示すか否かを試験するインビトロ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
この試験で用いる細菌を無菌の脱イオン水に入れた１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を入れておいたフラスコ内で振とうを３７℃で行いながら一晩増殖させた。原液（０．５ｍｌ／管）を使用時まで−７０℃で貯蔵した。ミクロタイタープレートを用いて細菌の滴定を実施することでＴＣＩＤ５０を検出したが、ＴＣＩＤ５０は、インキュベートした培養物の中の５０％が細菌増殖をもたらす希釈度に相当する。
感受性試験では一般にＴＣＩＤ５０が約１００の接種材料濃度を用いた。
【０４５５】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０の測定
ミクロタイタープレート検定
底が平らなプラスチック製の無菌の９６穴ミクロタイタープレートをＢＳＡを０．２５％補充しておいた１８０μｌの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの体積で縦列２に加えた。前記ミクロタイタープレートの中の縦列２から縦列１１の中で一連の５倍希釈液（１８０μｌ中４５μｌ）を直接作成した。各ミクロタイタープレートに接種材料有り（縦列１）および無し（縦列１２）の未処置対照サンプルを含めた。縦列１２を除き、細菌の種類に応じて横列ＡからＨに２．８ｘのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地に入れた細菌接種材料（ＴＣＩＤ５０が１００）を体積が１００μｌになるように穴１個当たり約１０から６０ＣＦＵの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列１２の横列ＡからＨに加えた。これらの培養物のインキュベーションを通常の大気圧下３７℃で２４時間実施した（開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター）。インキュベーション終了時、即ち接種してから１日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、接種してから３時間後にレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの体積で全ての穴に加えた後、プレートの再インキュベーションを一晩実施した。色が青色から桃色に変化することは細菌が増殖したことを示す。蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）を５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表す）は細菌の増殖を９０％阻害する濃度であると定義する。結果を表４に示す。
【０４５６】
寒天希釈方法
標準的寒天希釈方法をＮＣＣＬＳ標準＊［＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ
ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第６版］に従って実施することでＭＩＣ９９値（細菌増殖の９９％阻害を得るための最小限濃度）を測定することができ、ここでは、使用する培地にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含める。
【０４５７】
時間・殺菌検定
ブロス微希釈方法＊［＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．他、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６、ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０、８３９−８４５（１９９６）］を用いた時間・殺菌検定で当該化合物が示す殺菌もしくは静菌活性を測定した。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間・殺菌検定では、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種材料をＭｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス１ｍｌ当たり１０６ＣＦＵにする。抗菌性化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように用いる。培養増殖対照を抗菌剤を入れない穴で構成させる。微生物と試験化合物を入れたプレートを３７℃でインキュベートする。インキュベーションを０、４、２４および４８時間行った後にサンプルを取り出して、無菌ＰＢＳを用いて一連の希釈（１０−１から１０−６）を行いそしてＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天を用いた平板培養（２００μｌ）を実施することで生存数を測定する。前記プレートを３７℃で２４時間インキュベートした後、コロニーの数を測定する。１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵを時間と対比させてプロットすることで殺菌曲線を作成することができる。一般に、１ｍｌ当たりのＣＦＵ値が未処置接種材料に比べて３−ｌｏｇ１０低下したならば抗菌効果があると定義する。一連の希釈を行いそして平板培養で用いた希釈率が最も高い希釈液中のコロニー数を数えることで当該薬剤の残余で起こり得る影響を取り除く。
【０４５８】
細胞内ＡＴＰ濃度の測定
細胞内の総ＡＴＰ濃度の変化を分析（ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｋｉｔ、Ｒｏｃｈｅを使用）する目的で、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）原液の培養物を１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコに入れて増殖させそして振とう器（３００ｒｐｍ）−インキュベーター内でインキュベーションを３７℃で２４時間行うことで検定を実施する。ＯＤ４０５ｎｍを測定した後、ＣＦＵ／ｍｌを計算する。その培養物を１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定の最終濃度：穴１個当たり１ｘ１０５ＣＦＵ／１００μｌ）になるように希釈した後、試験化合物をＭＩＣ（即ちミクロタイタープレ
ート検定を用いて測定した時のＩＣ９０）の０．１から１０倍の濃度になるように加える。それらの管を３００ｒｐｍにおいて３７℃で０、３０および６０分間インキュベートする。スナップ−キャップ管に入っている細菌懸濁液を０．６ｍｌ用いて、新しい２ｍｌのエッペンドルフ管に加える。細胞溶解用試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を０．６ｍｌ加え、最大速度で渦巻き撹拌した後、インキュベーションを室温で５分間実施する。冷却を氷上で実施する。照度計（インジェクター付きＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を３０℃に温める。１つの縦列（＝６個の穴）を１００μｌの同じサンプルで満たす。前記インジェクター装置を用いて各穴にルシフェラーゼ試薬を１００μｌ加える。発光の測定を１秒間実施する。
【０４５９】
【表１５】
0005466013.tif 000131
【０４６０】
【表１６】
0005466013.tif 000132
【０４６１】
【表１７】
0005466013.tif 000133
【０４６２】
ＳＴＡ  Ｂ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＳＰＮ  ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＭＳＭ  ６０７はＭ．スメグマチス（ＡＴＣＣ６０７）を意味し、ＭＴＢ  Ｈ３７ＲＶはヒト型結核菌（Ｈ３７ＲＶ菌株）を意味し、ＡＴＣＣはＡｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。