(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005612074.tif 000045
（式中、Ｘ＝Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、及び
基Ｒ１及びＲ２の一方は水素原子を表し、及び他方は基：
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル、
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、又は
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアラルキル、
ＣＯＲ３、又はＣＯＮＨＲ３を表し、ここで、Ｒ３は、基：
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル、
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアラルキル、
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及び／若しくは１つ若しくは複数のＯＨ基により所望により置換されているアラルケニル、又は
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアリール基
を表す）。
【請求項２】
Ｘ＝Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｓ及びＲ２＝Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ１が、請求項１で定義された、Ｃ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル及びＣＯＲ３若しくはＣＯＮＨＲ３で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
Ｃ１〜Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、又は
アリル基若しくは３，３ジメチルアリル基若しくはゲラニル基若しくはファルネシル基から選択されるＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、又は
ベンジル
を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
Ｃ７〜Ｃ１５直鎖若しくは分岐アルキル、又は
Ｃ１０〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、又は
ベンジル、又は
フェニルアクリレート若しくは（４−メトキシフェニル）アクリレート若しくは（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレートから選択されるアラルケニル、又は
フェニル
を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物の１つから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（４−ヒドロキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，６，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（３−メチルブタ−２−エニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
（Ｅ）−４−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ブトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−ヒドロキシ−４−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（４メトキシベンジルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ヘキサデシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクタノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニルオクタノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−フェニルプロパノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル  ３−フェニルプロパノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−メチルブタノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル  ３−メチルブタノエート、
（９Ｚ，１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクタデカ−９，１２−ジエノエート、
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−（４−メトキシフェニル）アクリレート、
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクチルカルバメート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート、
（９Ｚ，１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５−ヒドロキシフェニルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルスルフィニル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（デシルオキシ）−４  ヒドロキシフェニルスルホニル）ベンゼン−１，３−ジオール、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルパルミテート。
【請求項８】
式（Ｉ’）の化合物を含んでなる、美容剤
【化２】
0005612074.tif 000046
（式中、基Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に関して請求項１で与えられたものと同一の意味を有するが、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子を表すこともできる）。
【請求項９】
請求項８に記載の式（Ｉ’）の化合物を含んでなる、脱色素剤。
【請求項１０】
請求項８に記載の式（Ｉ’）の化合物を含んでなる、抗酸化剤。
【請求項１１】
請求項１〜７に記載の式（Ｉ）化合物を含んでなる、医薬。
【請求項１２】
請求項１〜７に記載の式（Ｉ）化合物を含んでなる、抗菌剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項により定義した式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を活性成分として、薬学的に又は美容的に許容される賦形剤と共に含む、医薬又は美容用組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の量が、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜１０重量％の間で変化する、請求項１３に記載の医薬又は美容用組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の皮膚及び／又は頭髪及び／又は体毛を脱色素するための美容用組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の皮膚の老化防止のため美容用組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）化合物の少なくとも１種を含む、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の、皮膚を消毒するための医薬組成物。
【請求項１８】
４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール又は４，４’−スルフィニルビス−１，３−ベンゼンジオールを、式ＩＩのハロゲン化物
Ｈａｌ−Ｒ１（ＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１は、水素原子を除外して、請求項１に記載のものと同じ意味を有する）
と反応させることを特徴とする、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘはイオウ原子を表す）を、酸化することを特徴とする、請求項１８に記載の、式（Ｉ）のレゾルシノール誘導体（式中、ＸはＳＯ又はＳＯ２を表す）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）に対応する、レゾルシノールスルフィド、レゾルシンールスルホキシド及びレゾルシノールスルホンの新規類似体に関する：
【化１】
0005612074.tif 000002
（式中、Ｘ＝Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、及び
基Ｒ１及びＲ２の一方は水素原子及び他方は基：
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル、
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、特にアリル基、若しくは３，３ジメチルアリル基、若しくはゲラニル基若しくはファルネシル基、
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアラルキル、特にベンジル、又は
ＣＯＲ３若しくはＣＯＮＨＲ３を同時にではなく表し、ここで、Ｒ３は基：
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル、
１個若しくは複数のハロゲン原子により所望により置換されているＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアラルキル、特にベンジル、
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及び／若しくはＯＨ基により所望により置換されているアラルケニル、又はその代わりに
１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により所望により置換されているアリール基、特にフェニル、
を表す）。
【発明の概要】
【０００２】
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖若しくは分岐飽和脂肪族炭化水素鎖を表す。
【０００３】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖若しくは分岐不飽和脂肪族炭化水素鎖、例えば、アリル基又は３，３ジメチルアリル基又はゲラニル基又はファルネシル基を表す。
【０００４】
用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子及び１個の酸素原子を含む、直鎖若しくは分岐炭化水素鎖、例えばメトキシ基、又はエトキシ基、又はプロポキシ基又はブトキシ基を表す。
【０００５】
用語「アリール」は、任意の単環式又は二環式芳香族炭素環、例えばフェニル又はナフチルなどを表す。
【０００６】
用語「アラルキル」は、アルキルが結合したアリール、例えばベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル示す。
【０００７】
用語「アラルケニル」は、アルケニルが結合したアリール、例えば、フェニルアクリレート又は（４−メトキシフェニル）アクリレート又は（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレート示す。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【０００９】
用語「オレオイル」は、オレイン酸からＯＨ基の欠損により誘導される一価の基を表す。
【００１０】
用語「リノレオイル」は、リノール酸からＯＨ基の欠損により誘導される一価の基を表す。
【００１１】
用語「α−リノレノイル」は、α−リノレン酸からＯＨ基の欠損により誘導される一価の基を表す。
【００１２】
用語「γ−リノレノイル」は、γ−リノレン酸からＯＨ基の欠損により誘導される一価の基を表す。
【００１３】
用語「クマロイル」は、４−ヒドロキシシンナモイルを表す。
【００１４】
用語「カフェオイル」は、３，４−ジヒドロキシシンナモイルを表す。
【００１５】
用語「フェルオイル」は、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイルを表す。
【００１６】
用語「シナポイル」は、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシシンナモイルを表す。
【００１７】
本発明に属する一般式（Ｉ）の化合物のなかで、特に好ましいクラスの化合物は、Ｘ＝Ｓである一般式（Ｉ）の化合物に対応する。同様に、本発明は、Ｘ＝Ｓ及びＲ２＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００１８】
好ましい態様において、本発明による化合物は、Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈであり、且つＲ１が、Ｃ１〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルキル又はＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル又はＣＯＲ３及びＣＯＮＨＲ３からなる群から選択される式（Ｉ）化合物に対応する。
【００１９】
本発明の一つの態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、
Ｃ１〜Ｃ８特にＣ４〜Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、又は
アリル基若しくは３，３ジメチルアリル基若しくはゲラニル基若しくはファルネシル基から選択されるＣ２〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、又は
ベンジル
を表す化合物である。
【００２０】
本発明によれば、特に好ましいクラスの一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が
Ｃ７〜Ｃ１５特にＣ１１〜Ｃ１５直鎖若しくは分岐アルキル、又は
Ｃ１０〜Ｃ１８直鎖若しくは分岐アルケニル、又は
ベンジル、又は
フェニルアクリレート若しくは（４−メトキシフェニル）アクリレート若しくは（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレートから選択されるアラルケニル、又は
フェニル
を表す化合物に対応する。
【００２１】
本発明の特定の態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＲ３が、オレオイル又はリノレオイル又はα−リノレノイル又はγ−リノレノイルを表す化合物である。
【００２２】
本発明の他の特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＲ３が、クマロイル又は４−メトキシシンナモイル又は３，４−ジ−メトキシシンナモイル又はカフェオイル又はフェルオイル又はシナポイルから選択される、１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及び／又はＯＨ基により置換されているシンナモイルを表す化合物である。
【００２３】
本発明の一つの態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
４−（４−ヒドロキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，６，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−５トリエニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（３−メチルブタ−２−エニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
（Ｅ）−４−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ブトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−ヒドロキシ−４−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ヘキサデシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルパルミテート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクタノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニルオクタノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−フェニルプロパノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル  ３−フェニルプロパノエート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−メチルブタノエート、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル  ３−メチルブタノエート、
（９Ｚ，１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル−オクタデカ−９，１２−ジエノエート
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル３−（４−メトキシフェニル）アクリレート、
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクチルカルバメート、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート、
（９Ｚ，１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５−ヒドロキシフェニルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルスルフィニル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）ベンゼン−１，３−ジオール
から選択することができる。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の新規類似体に加えて、レゾルシノールスルフィド、レゾルシノールスルホキシド及びレゾルシノールスルホンを含む式（Ｉ’）の化合物の美容のための使用、及び特に皮膚の脱色素のためのそれらの使用、皮膚老化の美容治療の方法の実施のためのそれらの使用にも関する。一般式（Ｉ’）：
【化２】
0005612074.tif 000003
において、基Ｘ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）に関するものと同一の意味を有するが、その場合Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子を表すこともできる。
【００２５】
本発明は、抗酸化活性成分又は脱色素活性成分としての一般式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の美容使用に関する。
【００２６】
本発明の主題は、医薬としての特に抗菌活性成分としての一般式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【００２７】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に又は美容的(cosmetically)に許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む医薬又は美容用組成物にも関する。
【００２８】
本発明において、「薬学的に又は美容的に許容される」は、一般的に安全な、無毒性の且つ生物学的にもそれ以外でも望ましくないことがなく且つ特に局所適用による治療用又は美容用の使用に対して許容される医薬又は美容用組成物の製造において有用なものを意味するものとする。
【００２９】
本発明の主題は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の量が、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜１０重量％の間、好ましくは０．１重量％〜５重量％の間で変化することを特徴とする美容用組成物に関する。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を少なくとも１種含有する美容用組成物の、皮膚及び／又は体毛及び／又は頭髪に対する適用を含む、ヒト皮膚及び／又は体毛及び／又は頭髪の漂白及び／又は淡色化方法に関する。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を少なくとも１種含有する美容用組成物の皮膚に対する適用を含む、美容治療及び／又は皮膚の老化予防方法に関する。
【００３２】
本発明の主題は、式（Ｉ）の新規化合物を合成する方法にも及ぶ。
【００３３】
本発明の他の特徴によれば、本発明は、４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール又は４，４’−スルフィニルビス−１，３−ベンゼンジオールと、式ＩＩのハロゲン化物：
Ｈａｌ−Ｒ１      （ＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１は、水素原子を除外して、式（Ｉ）に関する上記と同一の意味を有する）
とを反応させる、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００３４】
本発明の他の特徴によれば、本発明は、Ｘがイオウ原子を表す式（Ｉ）の化合物が特に過酸化水素水溶液により酸化される、ＸがＳＯ又はＳＯ２を表す式（Ｉ）のレゾルシノール誘導体の製造方法にも関する。
【実施例】
【００３５】
本発明は、純粋に例示目的のために以下に示す実施例を考慮してよりよく理解されるであろう。
Ｉ．本発明の化合物の合成
１）レゾルシノールスルフィド類似体の合成
実施例１：（レゾルシノールスルフィド）
４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール
【化３】
0005612074.tif 000004
【００３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６：６．１９（ｄｄ、２Ｈ）；６．３４（ｄ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、２Ｈ）９．４１（広幅、２Ｈ）；９．５０（広幅、２Ｈ）。
【００３７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：８：１０２．５８；１０７．５２；１１１．４６；１３３．９０；１５７．０４；１５８．３７。
ＭＳ（ＥＳｌ−）：２４９．１［Ｍ−Ｈ］−
【００３８】
Ａ）エーテルの合成：レゾルシノールスルフィドとハロゲン化アルキルとのカップリングによるエーテルの合成
窒素下の無水ＤＭＦ（＝ジメチルホルムアミド）２０ｍｌ中の４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルフィド、３ｇ、１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及び炭酸カリウム（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の懸濁液に、８５６ｍｇの臭化ファルネシル（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えて、次に混合物を８０℃で６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（＝薄層クロマトグラフィー）により追跡する。
【００３９】
室温に戻した後、溶媒を蒸発して次に残渣を酢酸エチル／水混合物で抽出する。有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した後、固体が得られる。固体をＤＣＭ（＝ジクロロメタン）で洗浄してから収集すると未反応の出発原料のレゾルシノールスルフィド２ｇが得られる。
【００４０】
次に濾液（ＤＣＭ）を蒸発すると油状物となり、シリカでヘプタン／酢酸エチル混合物（９５／５から５０／５０まで）により又は分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物の形態で得られた生成物を真空下に終夜乾燥する。その場合、７３０ｍｇが５５％の収率で得られる。
構造をプロトンＮＭＲ、炭素ＮＭＲ、ＨＭＢＣ、ＨＭＱＣ及びＮＯＥＳＹ分析により決定する。
【００４１】
実施例２：
４−（４−ヒドロキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，６，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０トリエニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
【化４】
0005612074.tif 000005
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：５８（ｓ、３Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．６６（ｓ、３Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｄ、ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；５．０１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ（Ｓに対してパラ））；５．０６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ（Ｓに対してパラ））；５．０７（ｍ、１Ｈ）；５．１１（ｍ、１Ｈ）；５．５１（ｔ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、ｊ＝８．５−２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、ｊ＝８．２−２．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．４２（ｄ、ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ（Ｓに対してオルト））；７．３８（ｄ、ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００４３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：１６．０４；１６．７５；１７．６９；２５．７０；２６．２０；２６．７０；３９．５４；１５  ３９．６６；６５．９９；１００．６８；１０２．３１；１０８．１８；１０８．３３；１１０．７９；１１５．３２；１１８．４９；１２３．６２；１２４．３４；１３１．３８；１３３．９９；１３５．５０；１３７．５４；１４２．２４；１５６．８８；１５８．０９；１５８．４８；１５８．７３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（１／１；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）：０．７５。
【００４４】
実施例３：
４−（４−ヒドロキシ−２−（３−メチルブタ−２−エニルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（＝ハロゲン化アルキル）より
【化５】
0005612074.tif 000006
【００４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５：１．７６（ｓ、３Ｈ）；１．８２（ｓ、３Ｈ）；４．５６（ｄ、２Ｈ）；５．０７（ｍ、２Ｈ、２×ＯＨ（Ｓに対してパラ）；５．５３（ｔ、１Ｈ）；６．３０−６．４５（ｍ、４Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；７．３２（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４６】
実施例４：
（Ｅ）−４−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
塩化ゲラニルより
【化６】
0005612074.tif 000007
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６：１．６２（ｓ、３Ｈ）；１．６８（ｓ、３Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；２．１３（ｍ、２Ｈ）；４．５９（ｄ、２Ｈ）；４．８０（ｓ、１Ｈ）；４．８５（ｓ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、１Ｈ）；５．５３（ｔ、１Ｈ）；６．３０−６．４５  １５（ｍ、４Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；７．３２（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：
４−（２−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ブロモ−ブタンから。主生成物（５９０ｍｇ）
【化７】
0005612074.tif 000008
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：１．０１（ｔ、３Ｈ）；１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｔ、２Ｈ）；４．７８（広幅、２Ｈ、２ＯＨ（Ｓに対してパラ））；６．３２（ｍ、２Ｈ）；６．３６（ｓ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；７．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ（Ｓに対してオルト））；７．４０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣ１＋）：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
実施例６：
４−（４−ブトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ブロモ−ブタンから。微量生成物（１８ｍｇ）
【化８】
0005612074.tif 000009
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：１．０２（ｔ、３Ｈ）；１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｔ、２Ｈ）；６．３４（ｄ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４３（ｓ、１Ｈ）；６．４９（ｓ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５１】
実施例７：
４−（４−ヒドロキシ−２−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ブロモ−オクタンから。主生成物（１．３ｇ）
【化９】
0005612074.tif 000010
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：０．９１（ｔ、３Ｈ）；１．３０（ｍ、８Ｈ）；１．４７（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；３．９９（ｔ、２Ｈ）；４．９０５（広幅、２Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）；６．３６（ｓ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；７．３２（広幅、１Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５３】
実施例８：
４−（２−ヒドロキシ−４−（オクチルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ブロモ−オクタンから。微量生成物（１００ｍｇ）
【化１０】
0005612074.tif 000011
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、８Ｈ）；１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｔ、２Ｈ）；６．３４（ｄ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
実施例９：
４−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
臭化ベンジルから。主生成物（６００ｍｇ）
【化１１】
0005612074.tif 000012
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：４．８０（ｍ  広幅、２Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｍ、２Ｈ）；６．４４（ｓ、２Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．３４−７．４１（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
実施例１０：
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
臭化ベンジルから。微量生成物（２８ｍｇ）
【化１２】
0005612074.tif 000013
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：５．００（ｓ、２Ｈ）；６．３４−６．５７（ｍ、４Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
実施例１１：
４−（４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
４−メトキシベンジルブロミドから。主生成物（６００ｍｇ）
【化１３】
0005612074.tif 000014
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：３．８２（ｓ、３Ｈ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；５．２４（ｍ広幅、２Ｈ）；６．３４（ｍ、２Ｈ）；６．４４（ｍ、２Ｈ）；６．９２（ｄ、２Ｈ）；７．０３（ｄ、１Ｈ）；７．１４（広幅、１Ｈ）７．３７（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
実施例１２：
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
実施例２の手順であるが、２当量のレゾルシノールスルフィド、１当量の１−ヨードデカンを使用して１６時間室温で。生成物は、精製後に８３％の収率で白色固体の形態で得られる。
【化１４】
0005612074.tif 000015
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：０．９１（ｔ、３Ｈ）；１．２５（ｍ、１２Ｈ）；１．４７（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；３．９９（ｔ、２Ｈ）；４．９０（広幅、２Ｈ）。；６．３０（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）；６．３６（ｓ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；７．３２（広幅、１Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ）。
【００６３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８：１３．８９；２２．０４；２５．３９；２８．５６；２８．６５；２８．７０；２８．８９；２８．９４；３１．２４；６７．７６；１００．１８；１０２，６６；１０７．４７；１０７．６２；１０７．９８；１１３．６５；１３０．４２；１３５．２１；１５６．８３；１５７．３４；１５８．２０；１５８．８１
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
実施例１３：
４−（２−（ヘキサデシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール
１−ヨード−ヘキサデカンからＳＰ０２−１３１と同様に合成
生成物は、精製後に８４％の収率で白色固体の形態で得られる。
【化１５】
0005612074.tif 000016
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８：０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２（ｍ、２４Ｈ）；１．４７（ｍ、２Ｈ）；１．８４（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｔ、２Ｈ）；５．３１（広幅、２Ｈ）；６．２７（ｄｄ、１Ｈ）；６．３３（ｓ、１Ｈ）６．３６（ｄ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｄ、１Ｈ）；７．３８（広幅、１Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ）
【００６６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６：１４．１１；２２．６８；２５．９５；２８．８９；２９．３５；２９．５６；２９．６１；２９．６６；２９．７０；３１，９１；６９．２２；１００．３９；１０２，２９；１０８．１９；１０８．５４；１１０．８９；１１５．０１；１３３．９３；１３７．４９；１５６．８８；１５８．１９；１５８．４０；１５８．４４。
ＭＳ（ＥＳ１−）：４７３．２［Ｍ−Ｈ］
【００６７】
Ｂ）エステルの合成
ａ）経路１：レゾルシノールスルフィドからカップリング
窒素下の無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）２０ｍｌ中の４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルフィド、１ｇ、４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１７７μｌ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液に、２１９ｍｇの塩化ラウロイル（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下して、次に混合物を室温で１時間攪拌する。反応はＴＬＣにより追跡する。
【００６８】
室温に戻した後、溶媒を蒸発して次に残渣を酢酸エチル／水混合物で抽出する。有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した後、固体が得られる。固体をＤＣＭで洗浄してから収集すると未反応の５１０ｍｇの原料レゾルシノールスルフィドが得られる。
【００６９】
次に濾液（ＤＣＭ）を蒸発すると油状物となり、シリカでヘプタン／酢酸エチル混合物（９／１）により又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により精製する。無色油状物の形態で得られた生成物を真空下に終夜乾燥する。生成物は冷えると固化する。そのとき、２６０ｍｇが白色固体の形態で６０％の収率で得られる。
【００７０】
実施例１４：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート
【化１６】
0005612074.tif 000017
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６：０．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１．３２（ｍ、１７Ｈ）；１．７９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３０（ｓ、１Ｈ）；５．３５（ｓ、１Ｈ）；６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び２．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：１４．１２；２２．６７；２４．８３；２９．１３；２９．２２；２９．３２；２９．４４；２９．５９；３１．８９；３４．２４；１０３．０１；１０７．８４；１０８．７２；１１０．１２；１１４．６７；１２０．０６；１３０．４５；１３７．９６；１４８．９３；１５５．４８；１５８．４８；１５９．０３；１７２．９８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（７／３；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）０．５８
【００７３】
実施例１５：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクタノエート
塩化オクタノイルから。
【化１７】
0005612074.tif 000018
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：０．８２（ｔ、３Ｈ）；１．２９（ｍ、８Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；２．３５（ｔ、２Ｈ）；６．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４９（ｓ、１Ｈ）；６．５６（ｓ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、２０１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例１６：
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニルオクタノエート
塩化オクタノイルから。
【化１８】
0005612074.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５：０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．３３（ｍ、８Ｈ）；１．７２（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｔ、２Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ）；６．４１（ｓ、１Ｈ）；６．５８（Ｃ１、１Ｈ）；６．７１（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、２Ｈ）。５
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例１７：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル３−フェニルプロパノエート
ヒドロ−シンナモイルクロリドから。
【化１９】
0005612074.tif 000020
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６：２．９８（ｔ  ｓｙｓｔ  ＡＢ、２Ｈ）；３．１３（ｔ  ｓｙｓｔ  ＡＢ、２Ｈ）；５．４０［広幅、２Ｈ）；６．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、１Ｈ）；７．２２−１５  ７．３８（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例１８：
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル３−フェニルプロパノエート
ヒドロ−シンナモイルクロリドから。
【化２０】
0005612074.tif 000021
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：２．８６（ｔ  ｓｙｓｔ  ＡＢ、２Ｈ）；１５３．０４（ｔ  ｓｙｓｔ  ＡＢ、２Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ）；６．４２（ｓ、１Ｈ）；６．５０（ｄ、１Ｈ）；６．６１（ｓ、１Ｈ）；７．２２−７．３８（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例１９：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル３−メチルブタノエート。
イソバレロイルクロリドから。
【化２１】
0005612074.tif 000022
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：１．１０（ｄ、６Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．５３（ｄ、２Ｈ）；４．７９（広幅、１Ｈ）；４．８７（広幅、１Ｈ）；６．４２（ｄ、１Ｈ）；６．４９（ｓ、１Ｈ）；６．５６（ｓ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例２０：
４−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−３−ヒドロキシフェニル３−メチルブタノエート
イソバレロイルクロリドから。
【化２２】
0005612074.tif 000023
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５：１．０３（ｄ、６Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｄ、２Ｈ）；４．７５（広幅、２Ｈ）；６．３８（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、１Ｈ）；６．６９（ｓ、１Ｈ）；７．３０（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例２１：
（９Ｚ，１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
リノレオイルクロリドから。
【化２３】
0005612074.tif 000024
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．３２（ｍ、１４Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０４（ｍ、４Ｈ）；２．６３（ｔ、２Ｈ）；２．７９（ｔ、２Ｈ）；５．３５（ｍ、４Ｈ）；６．３８（ｄ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；６．５１（ｍ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．２
［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（１／１；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）０．７５
【００８６】
ｂ）経路２：カルボジイミドによるカップリング
Ｎ２下の無水ＤＭＦ２０ｍｌ中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６２０ｍｇの４−メトキシケイ皮酸（３．５ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を１５分間攪拌する。３．５ｇの４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルフィド、１４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、次に混合物を室温で４日間攪拌する。
【００８７】
溶媒を蒸発してから残渣をシリカＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）で精製し、蒸発及び真空オーブン中の乾燥後、３２０ｍｇの純粋な生成物が白色固体の形態で得られる。収率：２２％
【００８８】
実施例２２：
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−（４−メトキシフェニル）アクリレート
【化２４】
0005612074.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８：３．８６（ｓ、３Ｈ）；５．００（広幅、１Ｈ）；５．０７（広幅、１Ｈ）；６．４０（ｄｄ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；６．６０（ｍ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、２Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（１／１；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）０．１４
【００８９】
実施例２３：
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニル  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレート
３，４−ジメトキシケイ皮酸から。
【化２５】
0005612074.tif 000026
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８：３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；６．２２（ｄ、１Ｈ）；６．３７（ｄ、１Ｈ）；６．６１（ｓ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、１Ｈ）；６．９２（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；９．５８（ｍ、２Ｈ）；９．７８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（９５／５；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）：０．６６
【００９１】
Ｃ．カルバメートの合成
窒素下の無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルフィド、５ｇ、２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の溶液に、０．８８ｍｌのオクチルイソシアネート（５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下して、次に混合物を９時間還流下に攪拌する。反応はＴＬＣにより追跡する。
【００９２】
室温に戻した後、溶媒を蒸発して次に残渣を酢酸エチル／水混合物で抽出する。有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した後、固体が得られる。固体をＤＣＭで洗浄してから収集すると、未反応の出発原料レゾルシノールスルフィドが得られる。
【００９３】
次に濾液（ＤＣＭ）を蒸発して油状物を得、シリカでシクロヘキサン／酢酸エチル混合物により又は分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物の形態で得られた生成物を真空下で終夜乾燥する。その場合、５４０ｍｇが無色油状物の形態で２７％の収率で得られる。
【００９４】
実施例２４：
２−（２，４ジヒドロキシフェニルチオ）−５−ヒドロキシフェニルオクチルカルバメート
【化２６】
0005612074.tif 000027
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５：０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２６（ｍ、８Ｈ）；１．３５（ｍ、２Ｈ）；１．５９（ｍ、２Ｈ）；３．３２（ｍ、２Ｈ）；５．３０（ｔ、１Ｈ）；５．９３（広幅、１Ｈ）；６．２３（広幅、１Ｈ）；６．３５（ｍ、２Ｈ）；６．４１（ｓ、１Ｈ）；６．５２（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｄ、１Ｈ）７．３２（広幅、１Ｈ）；７．３５（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
２）レゾルシノールスルホキシド類似体の合成
実施例２５（レゾルシノールスルホキシド）：
４，４’スルフィニルジベンゼン−１，３−ジオール
【化２７】
0005612074.tif 000028
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８：６．３２（ｍ、４Ｈ）；７．１０（ｄ、２Ｈ）；９．８２（広幅、２Ｈ）；１０．１３（広幅、２Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
Ａ）エステルの合成
無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の４，４’−スルフィニルビス−１，３−ベンゼンジオール（レゾルシノールスルホキシド、２．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の懸濁液を窒素下で熱して可溶化し、次に室温で５分後に、４２０μｌのトリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加える。急速な沈殿が観察され、次に５４７ｍｇの塩化ラウロイル（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下する。混合物を室温で２時間攪拌する。反応はＴＬＣにより追跡する。室温に戻した後、固体を濾過し、次に濾液を蒸発して油状物とし、シリカでヘプタン／酢酸エチル混合物（８０／２０から５０／５０まで）により又は分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体の形態で得られた生成物を終夜真空下で乾燥する。その場合、５１１ｍｇが４６％の収率で得られる。
【００９９】
実施例２６：
２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５−ヒドロキシフェニルドデカノエート
【化２８】
0005612074.tif 000029
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８：０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２４（ｍ、１６Ｈ）；１．５３（ｍ、２Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、１Ｈ）；６．３３（ｄｄ、１Ｈ）；６．５３（ｓ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、１Ｈ）；９．８８（ｓ１、１Ｈ）；１０．１９（ｓ１、１Ｈ）；１０．２７（ｓ１、１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ（１／１；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）０．４２
【０１０１】
実施例２７：
（９Ｚ、１２Ｚ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニルスルフィニル）−５ヒドロキシフェニル−５−オクタデカ９，１２−ジエノエート
リノレオイルクロリドから。
【化２９】
0005612074.tif 000030
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８：０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．２９（ｍ、１４Ｈ）；１．５５（ｍ、２Ｈ）；２．００（ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｔ、２Ｈ）；２．７６（ｔ、２Ｈ）；５．３３（ｍ、４Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ）；６．３５（ｄｓ、１Ｈ）；６．５３（ｓ、１５  １Ｈ）；６．８２（ｄ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、１Ｈ）；９．８８（ｓ、１Ｈ）；１０．１９（ｓ、１Ｈ）；１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（７／３；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）０．４５
【０１０３】
Ｂ）レゾルシノールスルフィド類似体の酸化によるエーテルの合成
酢酸１０ｍｌ中の実施例１２（＝４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール）（３２０ｍｇ）の溶液に、２６０μｌの３０％過酸化水素水溶液（２．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加え、次に混合物を室温で３時間攪拌する。
【０１０４】
５０ｍＬの水を加えて生成物を沈殿させる。得られた固体を収集し、次に酢酸エチル中に取り、次にこの有機相を水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発するとベージュの固体となり、真空オーブン中（５０ｍｂａｒ、５０℃）で終夜乾燥する。３１０ｍｇの生成物が９０％の収率で得られる。
【０１０５】
実施例２８：
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルスルフィニル）ベンゼン−１，３−ジオール
【化３０】
0005612074.tif 000031
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）８：０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２３（ｍ、１４Ｈ）；１．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７７−３．９２（ｍ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、１Ｈ）；６．２９（ｓ、１Ｈ）；６．４０（ｄ、１Ｈ）；６．４９（ｄｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；９．８０（ｓ、１Ｈ）；９．９８（ｓ、１Ｈ）；１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：８：１３．８９；２２．０３；２５．１４；２５．３８；２８．２９；２８．６４；２８．６６；２８．９０；２８．９３；３１．２５；６７．８６；９９．８６；１０２，３８；１０７．１２；１０７．４９；１２０．１７；１２１．７２；１２７．１９；１２７．６８；１５６．８２；１５７．０７；１６０．９５；１６１．１８
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ（１／１；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）：０．１２
【０１０７】
３）レゾルシノールスルホン類似体の合成
Ａ）レゾルシノールスルホンの合成
アセトン／酢酸混合物（１／１、６０ｍＬ）中の４，４’−チオジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルフィド、１０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の溶液に、５．１２ｍＬの３０％過酸化水素水溶液（３０ｍｍｏｌ）を加えて、次に混合物を室温で７２時間攪拌する。溶媒を蒸発して次に得られた固体を酢酸エチル中に取り白色固体を得る。固体を濾過して次に濾液を蒸発し、それにより得られた残渣を次にシリカで精製すると３２０ｍｇの白色固体となる。
【０１０８】
実施例２９：
４，４’−スルホニルジベンゼン−１，３−ジオール（レゾルシノールスルホン）〜
【化３１】
0005612074.tif 000032
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６：６．２４（ｄ、２Ｈ）；６．３３（ｄｄ、２Ｈ）；７．６１（ｄ、２Ｈ）１０．０６５（ｓ、１Ｈ）；１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０１１０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：５：１０２．７３；１０６．４１；１１７．９８；１３１．５４；１５７．１４；１６２．８６。
Ｒｆ（９／１；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）：０．６
【０１１１】
Ｂ）レゾルシノールスルフィド類似体のレゾルシノールスルホンへの酸化によるレゾルシノールスルホン類似体の合成
酢酸１０ｍｌ中の実施例１２（＝４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルチオ）ベンゼン−１，３−ジオール）（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液（２５ｍｍｏｌ、５０ｅｑ．）を加えて、次に混合物を室温で４８時間攪拌する。
【０１１２】
５０ｍＬの水を加えて生成物を沈殿させる。得られた固体を焼結板上に集め、それから水で２回次にｎ−ペンタンで洗浄する。次に固体を真空オーブン中で（５０ｍｂａｒ、５０℃）終夜乾燥して白色固体とする。１３５ｍｇの生成物が６４％の収率で得られる。
【０１１３】
実施例３０：
４−（２−（デシルオキシ）−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）ベンゼン−１，３−ジオール
【化３２】
0005612074.tif 000033
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：５：０．８７（ｔｌ、３Ｈ）；１．２６（ｍ、１４Ｈ）；１．４４（ｍｌ、２Ｈ）；３．７７（ｍｌ、２Ｈ）；６．２２（ｓ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｓ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、１Ｈ）；９．９７（ｓ、１Ｈ）；１０．１０（ｓ、１Ｈ）；１０．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）：６：１３．８９；２２．０２；２５．２９；２８．２５；２８．６４；２８．７５；２８．８８；２８．９２；３１．２４；６７．９６；９９．７８；１０２．６６；１０６．０４；１０６．２８；１１７．９１；１１９．８８；１３１．６５；１３１．８２；１５６．９７；１５７．６９；１６２．７７；１６３．１５。
【０１１６】
ＩＩ  生物学的試験の結果
１）プロトコル
Ａ）インビトロ非細胞試験における脱色素活性の決定：チロシナーゼ阻害試験
原理：この試験は試験される分子の脱色素活性を評価するために使用する。チロシナーゼはメラニン形成における律速酵素である。
【０１１７】
それはオキシドレダクターゼ族に属する。それは特に、モノフェノールモノオキシゲナーゼ（ＭＰＭＯ）及びポリフェノールオキシダーゼ（ＰＰＯ）の機能を有する。それはメラニン形成細胞のレベルで合成される。それは、メラノソームケラチノサイトへ向かう移動中に活性化される。それはチロシンをＤＯＰＡに、次にドパキノンに転換し、ドパキノンは結局重合、即ち顔料の産生に至る（下の図解を参照されたい）。
【化３３】
0005612074.tif 000034
【０１１８】
基質：Ｌ−チロシンは、モノフェノールモノオキシゲナーゼ機能によりＬＤＯＰＡに転換され、それはチロシナーゼのポリフェノールオキシダーゼ機能によりドパキノンに転換される。後者は自己酸化してドパクロムとなり、それは分光光度法により４９０ｎｍで測定される。
【０１１９】
より正確には、アッセイされるのが結局ドパクロムであるから、測定されるのは総合チロシナーゼ活性（ＭＰＭＯｇ）である。したがって、ＭＰＭＯｇ（＝ＰＰＯ及びＭＰＭＯについての活性の測定）で試験される生成物は、
ＰＰＯ試験の補完として狭義のＭＰＭＯ機能（チロシンのＤＯＰＡへの転換）のみを阻害する、
ＰＰＯのみを阻害し得る
という２つの機能の阻害を積み重ねることができる。
一般的実験条件：
リーダー：相乗効果ＨＴプログラム：チロシナーゼの２８０−４９０における動力学：４５分を通しての動力学、ｔ＝１０分で読み取り、９６個の透明なウェルで試験、リン酸緩衝液ｐＨ６．８、酵素：マッシュルームチロシナーゼ  Ｓｉｇｍａ＝Ｔ−３８２４  基質：Ｌ−チロシン  Ｓｉｇｍａ＝Ｔ−３７５４、陽性対照：コウジ酸（ＫＡ）  Ｆｌｕｋａ＝６０８９０（参照阻害剤）
試験のための参照分子：
コウジ酸：９μＭ＜ＩＣ５０＜２０μＭ（ＰＰＯ）、３μＭ＜ＩＣ５０＜７μＭ（ＭＰＭＯ）
ビタミンＣ：２０μＭ＜ＩＣ５０＜４０μＭ（ＰＰＯ）
還元グルタチオン：２５μＭ（ＰＰＯ）で５５％阻害、ＩＣ５０＝１−２μＭ（ＭＰＭＯ）
ヒドロキノン：ＩＣ５０＝３−４μＭ（ＭＰＭＯ）
アルブチン：８８μＭ（ＭＰＭＯ）で５７％阻害
これらの外因性分子は、メラニン形成を負に調節することが知られている。ヒドロキノンは、それ自体をチロシナーゼ基質として提示して活性を他に転じることによりメラニン合成を阻害する。ヒドロキノンを含むアルブチンは同様に作用する。コウジ酸は、ＵＶにより誘発される色素過剰形成を阻害することにより、チロシナーゼの活性を低下させる。ビタミンＣは、チロシナーゼを阻害するが、酸化によるメラニンの着色を防止することにより、強力な還元剤としても振るまうであろう。ビタミンＡはチロシナーゼの発現を減少させる。
【０１２０】
Ｂ）Ｂ１６−Ｆ１０細胞におけるメラニンアッセイ試験：
原理：これはマウスのメラノーマ細胞ライン即ちＢ１６−Ｆ１０ラインに対する比色アッセイによりメラニン合成を測定する試験を含む。この試験により活性成分の脱色素力を評価することが可能になる。
【０１２１】
Ｂ１６−Ｆ１０細胞を９６穴プレート中でＦＣＳ（胎児仔牛血清）により補完したＤＭＥＭ培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。次に、細胞を０．１μＭのα−ＭＳＨ（メラニン合成を刺激するためで、観察される刺激は約１５０％である）で刺激して、試験されるべき活性成分で７２時間処理する。活性成分の各濃度を少なくとも３連にして試験する。次に、細胞溶解緩衝液中に溶解した細胞内メラニンにより追跡される合計メラニンを、４０５ｎｍにおける吸光度の読み取りによりアッセイする。合計タンパク質を溶解産物中でアッセイして、結果をメラニン（ｍｇ）／タンパク質（ｍｇ）で表す。活性のパーセンテージは以下のように計算される：
【数１】
0005612074.tif 000035
【０１２２】
正の値がメラニン合成の誘発を示すのに対して負の値は阻害を示す。
一般的実験条件：
設備：ＣＯ２細胞インキュベーター（Ｈｅｒａｅｕｓ）、オーブン、遠心分離器（Ｈｅｒａｅｕｓ）、層流の換気ドラフト、９６穴透明平底プレート  Ｆａｌｃｏｎ、滅菌コーン（sterile cone）  Ｔｒｅｆｆ  Ｌａｂ、Ｐｏｌｙｌａｂｏ、Ｍｉｔｈｒａｓ  ＬＢ９４０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）  １５４／ＭＩＰＡ／００３
生物学的必要品：
Ｐ１０及びＰ２０の間のＢ１６−Ｆ１０細胞ライン（マウスのメラニン形成細胞）（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）
試薬：
フェノールレッド無添加ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、３１０５３−０２８）、２００ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉサプリメント（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、３５０５０−０３８）、Ｄ−ＰＢＳ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、１４１９０−０９４）、胎児仔牛血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０２７０−０９８）、トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、２５３００−０５４）、ＮａＯＨ（Ｓｉｇｍａ、ＳＳ０４５−５００Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、４７１２６７−１Ｌ）、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ−メラニン形成細胞刺激ホルモン（Ｓｉｇｍａ、Ｍ−８７６４）、メラニン（Ｓｉｇｍａ、Ｍ−０４１８）、ＢＣＡ−銅（Ｓｉｇｍａ、Ｂ９６４３及びＣ２２８４）、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ０９１４）
【０１２３】
Ｃ）化学発光による抗酸化能検討のための試験（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ａｎａｌｙｔｉｋ  Ｊｅｎａ）
原理：
この試験は、分子の抗酸化能を決定するために使用する。それは、光化学シグナルによりフリーラジカルを発生させる方法である。酸化の強度は、正常条件下で得られるものより１０００倍大きい。
【０１２４】
検出は化学発光により実施する。それにより水溶性及び油溶性の抗酸化剤分子又は抽出物の評価が可能になる。
【０１２５】
結果は、ビタミンＣ又はＴｒｏｌｏｘ（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）の当量量でそれぞれ表す。感度はナノモルの桁である。
【０１２６】
試験で検討される抗酸化剤活性は、化学発光によりスーパーオキシドアニオンを特定して捕捉する能力を表す。
【０１２７】
定量化された結果は、Ｔｒｏｌｏｘ当量（標準）即ち「Ｔｒｏｌｏｘ  １μｇに対する生成物のμｇ」で表す。これは、１μｇの標準について検出される活性と同等の活性を得るために、試料量ｘが必要であることを意味する。それは参照と比較した相対的な抗酸化力であり、それにより試験される濃度を無視することが可能になる。
酸素化されたフリーラジカルの発生：
スーパーオキシドラジカル：Ｏ２ｏ−が光化学反応により発生する：
Ｌ＋ｈｖ（ＵＶ）＋Ｏ２  →Ｌ＊Ｏ２  →Ｌｏ＋＋Ｏ２ｏ−
Ｌ＊：励起状態にあるルミノール
Ｌｏ＋：ルミノールラジカル
シグナルの検出：
スーパーオキシドアニオンの一部は抗酸化剤により消滅する。残存フリーラジカルは化学発光により定量される。
Ｌｏ＋＋Ｏ２ｏ−  →Ｎ２＋ＡＰ＊２−  →ＡP２−＋ｈｖ（発光）
ＡＰ＊２−：励起状態にあるアミノフタレート
【表１】
0005612074.tif 000036
【０１２８】
Ｄ）ＵＶストレス後のリノール酸の保護の試験。
目標：フェントン条件でＵＶ照射下のリノール酸の保護
【０１２９】
リノール酸は、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）（ＡＧＰＩ）のファミリーに属する。酸化に敏感で、リノール酸は生物学的培地中の酸素化されたフリーラジカル（ＯＦＲ）にとって好都合な目標である。生物膜が酸化ストレスに曝されたとき、最も影響を受ける構成要素は、ＰＵＦＡ及びコレステロールで構成されるリン脂質である。それらの分解により、脂質過酸化が起こり、通常、構造破壊に至る。脂質過酸化は一般にＯＦＲの関与する自己触媒過程である。脂質過酸化は、皮膚老化の原因の一部である。
【０１３０】
脂質過酸化を評価するために使用される方法は、分光蛍光分析により検出可能な着色した化合物を生じる、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）と二次分解生成物とのカップリングに基づく。最終的分解の最も重要な二次的化合物はマロンジアルデヒド、ＭＤＡである。ＭＤＡは発癌性且つ変異原性のアルデヒドであり、それはタンパク質及びＤＮＡに作用する。
【０１３１】
試験の原理：試験すべき試料とリノール酸とを、ある重量／重量比で接触させておく。試料は、フェントン条件下で、即ちＨ２Ｏ２及び鉄の存在下に人工太陽光源の下でＭＥＤ（紅斑を生じさせる最小線量）照射を受ける。
【０１３２】
照射に続いて、反応混合物をメタノール中に入れて、９０℃でＴＢＡにより誘導体化する。ＭＤＡの代表的等モル産生物である発色物質のＭＤＡ−ＴＢＡコンプレックスを蛍光分析法（励起５２５ｎｍ、発光５４９ｎｍ）によりアッセイする。
【０１３３】
結果は、対照のＭＤＡ−ＴＢＡの範囲の関数として蛍光単位で表し、それからＭＤＡ−ＴＢＡコンプレックスの濃度として表す。次に、最初のＭＤＡ／リノール酸（ＬＡ）比のパーセンテージを決定する。次にリノール酸保護のパーセンテージを決定する。
【０１３４】
Ｅ）最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定：
この試験は、化合物の抗菌活性を決定するために使用する。試験は、微量希釈の原理を使用して、４種の細菌ストレインを用いて実施する。ＭＩＣは液体培地中で微量法により決定する。培養ブロス（Ｔｒｙｐｃａｓｅ  ｓｏｙ）中の試験される生成物に基づく逐次希釈は、９６穴マイクロプレート上最終体積０．１ｍｌで実施する。ウェルに、約１０７ＵＦＣ／ｍｌと力価を判定された細菌懸濁液０．０１ｍｌを接種する。マイクロプレートを最適増殖条件下でインキュベートしてＭＩＣを視覚的に読む。
【０１３５】
２）結果：
Ａ）インビトロ非細胞試験における脱色素活性の決定：チロシナーゼ阻害試験。
全ての結果をまとめて後に挿入した総括表１にグループ分けした。
【表２】
0005612074.tif 000037
【０１３６】
Ｂ）Ｂ１６−Ｆ１０細胞におけるメラニンアッセイ試験：
結果をまとめて、やはり下の総括表１にグループ分けした。
結果の解釈：
【０１３７】
正の値がメラニン合成の誘発を示すのに対して、負の値は阻害を示す。
【０１３８】
試験される化合物の大部分が優れたメラニン合成の阻害能を示すことは注目してよい。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の皮膚脱色素のための美容使用に関する。
【０１３９】
Ｃ）化学発光（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ａｎａｌｙｔｉｃ  Ｊｅｎａ）による抗酸化能の検討のための試験
結果をまとめて、やはり下の総括表１にグループ分けした。
大部分の化合物は優れた抗酸化活性を有する。結果を解釈するための尺度は以下の通りである：
【表３】
0005612074.tif 000038
【０１４０】
大部分の化合物は、ビタミンＣに匹敵する結果を示す。全ての化合物は、Ｔｒｏｌｏｘの１０００μｇ未満の結果を示す（３０１μｇがレゾルシノールスルホンで得られた最低の結果である）。したがって、それらは全て興味ある抗酸化剤活性を有する。本発明は、皮膚老化の予防及び／又は治療のための一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の美容使用にも関する。
【０１４１】
Ｄ）ＵＶストレス後のリノール酸の保護の試験
結果は、やはり下の総括表１にグループ分けした。陰性対照は、ＵＶ照射及び化学的ストレスをかけていない、したがって照射していない（ＮＩ）リノール酸である。それは、環境に関連ある基本的酸化の代表的なものである。それは、ＭＤＡの基礎的非特異的産生に対応し、非常に低い（７桁１０Ｅ−７Ｍ）。陽性対照は、１％で殆ど完全な保護を有し、０．１％で部分的に（約５０％）保護するケルセチンである。
【０１４２】
生成物アッセイは、重量／重量比として、換言すればリノール酸の合計量に対する重量パーセントとして表す。最高ＭＤＡレベルはＵＶ＋Ｈ２Ｏ２＋鉄ＩＩ（Ｆ）という条件により決定する。
【０１４３】
リノール酸保護のパーセンテージは、処理しないで最高のストレスをかけたときのＭＤＡの、生成物により処理してストレスをかけたときのＭＤＡ％を超える比（％）を表す。
【０１４４】
分子は、そのリノール酸保護のパーセンテージが２０％を超えれば、有意に活性とみなされる。したがって、全ての試験される分子は有意に活性である。
【表４−１】
0005612074.tif 000039
【表４−２】
0005612074.tif 000040
【表４−３】
0005612074.tif 000041
【０１４５】
Ｅ）最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定：
結果をまとめて表２にグループ分けした。化合物は、それが１ｐｐｍ未満のＭＩＣを有するときに、非常に優れた抗菌活性を有するとみなす。抗菌活性は、１ｐｐｍと１００ｐｐｍとの間であるとき優れているとみなす。化合物の抗菌活性は、それが１００ｐｐｍと１０００ｐｐｍとの間であるときは普通とみなす。
【表５】
0005612074.tif 000042
【０１４６】
試験された化合物は、有意の抗菌活性を示す。特に、実施例７及び１２は、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）ストレインに対して強い抗菌活性を示す。
【０１４７】
Ｉｌｌ．本発明による組成物
【表６−１】
0005612074.tif 000043
【表６−２】
0005612074.tif 000044
【０１４８】
上記の組成物において、活性成分のパーセンテージは、組成物の合計重量に対して重量で０．０１％と１０％との間で、好ましくは重量で０．１％から５％まで変えることができる。
【０１４９】
本発明は、薬学的に又は美容的に許容される賦形剤の少なくとも１種と共に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の少なくとも１種を含む医薬又は美容用組成物にも関する。
【０１５０】
本発明の特定の態様によれば、医薬又は美容用組成物は、薬学的に又は美容的に許容される賦形剤の少なくとも１種及び脂肪相と共に式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む。
【０１５１】
本発明の特定の態様によれば、美容用組成物医薬又は美容用組成物は、薬学的に又は美容的に許容される賦形剤の少なくとも１種及び皮膚軟化薬と共に式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む。
【０１５２】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む、皮膚及び／又は頭髪及び／又は体毛の脱色素のための美容用組成物に関する。
【０１５３】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の少なくとも１種を含む、皮膚の老化防止のための美容用組成物にも関する。
【０１５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む、皮膚を消毒するための医薬組成物にも及ぶ。
【０１５５】
本発明による組成物は、脂肪相、有機溶媒、増粘剤、軟化剤、乳白剤、安定剤、皮膚軟化剤、消泡剤、水和剤、香料、パラベンなどの防腐剤、ポリマー、充填剤、金属イオン遮閉剤、殺菌剤、臭気吸収剤、アルカリ化若しくは酸性化剤、界面活性剤、抗フリーラジカル剤、抗酸化剤、ビタミンＥ及びＣ、α−ヒドロキシ酸、若しくはアベンヌ温泉水などの温泉水から、又は美容品において、特にこのタイプの組成物の製造のために通常使用される任意の他の成分から特に選択される従来の美容補助剤を、さらに含むことができる。
【０１５６】
本発明による組成物は、脂肪相をさらに含むことができる。脂肪相は、油状物又はワックス又はそれらの混合物で構成することができ、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪酸エステルを含むこともできる。油は、動物、植物、鉱物又は合成油から、特に、ワセリン油、パラフィン油、揮発性の又は非揮発性のシリコーンオイル、例えばジメチコンなど；イソパラフィン、ポリオレフィン、フッ素化及び過フッ化オイルから選択することができる。同様に、ワックスは、動物、化石、植物又は合成のワックス、例えば、蜜ロウ、カンデリラロウ、カルナウバロウ、カラテバター（karate butter）、石油ワックス（又は微結晶性ワックス）、パラフィン、及びそれらの混合物などから選択することができる。
【０１５７】
本発明による組成物は、特に２〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは２から１０個の炭素原子を有する、優先的にはグリセリンなどの２〜６個の炭素原子を有するポリオール；プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール誘導体；Ｃ１−Ｃ４モノ−、ジ−又はトリ−プロピレングリコールアルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４モノ−、ジ−又はトリ−エチレングリコールアルキルエーテルなどのグリコールエーテル；及びそれらの混合物から特に選択される、室温（約２５℃）で水に混和性のポリオールをさらに含むことができる。
【０１５８】
本発明による組成物は、増粘剤又は流動性改良剤、例えばエトキシル化されて疎水性に改質された非イオン性のウレタン、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートのコポリマー、カルボマー、硬化アクリレートコポリマーなどのポリカルボン酸増粘剤及びそれらの混合物なども含むことができる。本発明による組成物は、前記組成物のｐＨ範囲を調節することを可能にする酸及び塩基も含むことができる。塩基は、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液、その他）又は有機塩基、例えば、モノ−、ジ−又はトリ−エタノールアミン、アミノエチルプロパンジオール、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン及びリシンなどの塩基性アミノ酸など、及びそれらの混合物であってもよい。
【０１５９】
本発明による組成物は、皮膚調整剤も含むことができる。皮膚調整剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、エトキシル化脂肪酸、トリデセス−９及びＰＥＧ−５エチルヘキサノエートなどのエトキシル化脂肪族アルコール、ステアリン酸などのアニオン性、カチオン性及び非イオン性乳化剤、当業者に知られた任意の他の乳化剤及び調整剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明による組成物は、相補性効果をもたらす他の活性成分をさらに含むことができる。
【０１６１】
本発明による組成物は、局所、特に皮膚及び／又は毛髪に対する適用に適した任意の形態で提供することができる。特に、それらは、水相中への油相の分散により得られるエマルション、例えば、水中油若しくは油中水若しくは多相エマルションの形態で、又はゲル又は液体、ペースト又は固体無水製品の形態で、又は小球の存在で分散する形態で得ることができる。本発明による組成物は、流動性がより小さくてもよく、白色若しくは着色したクリーム、軟膏、ミルク、ローション、漿液、ペースト、パック、粉末、固体スティック、又は、所望により、エアロゾル、泡沫若しくはスプレーの形態で得ることもできる。