(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005643233.tif 000240
式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1はハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されてい
てもよい−Ｃ1〜4アルケニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒc、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｓ
Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2Ｎ−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インドール、ベンジル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、
場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により
１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール
、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲc構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から独立して選択される構成要素であり、２個の隣接するＲ1基は結合して
、場合により１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成することができ、
Ｒa及びＲbはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、場合によりＲdで置換さ
れていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル又は場合によ
りＲdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され
、あるいはＲa及びＲbはそれらが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒcは−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合に
より１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群
から独立して選択される構成要素であり、
Ｒdは−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ若しくは−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−フェニル及び
−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4
アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、場合
によりＲdで置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、並びに、場合によりＲdで置換されていてもよい、−Ｃ3〜8シクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２つの隣接するＲ1基が結合して、場合により１つ以上のＯ、Ｓ又はＮを含有する３〜
８員芳香環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２つの隣接するＲ1基が結合して、１つ以上のＯ、Ｓ又はＮを含有する場合により置換
されていてもよい３〜８員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲaおよびＲbが−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、ベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ベンジル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−クロロベンジル及び４−メチルベンジルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒa及びＲbがそれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよいＮ−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピロリジニルを形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒcがフェニル、シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３，４−ジメト
キシ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル
、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，６−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、ナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、４−クロロ−フェニル、ｐ−トリル、インダン−５−イル、２，３−ジクロロ−フェニル及びピリジン−３−イルからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒdが−Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル又は−Ｏ−ベンジルからなる群か
ら独立して選択される構成要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、
−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、シアノ、イソプロポキシ、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、１−クロロ−ビニル、４−メチル−ピペラジニル、モルホリン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジニル、フェニル、ベンジル、ビフェニル、トリル、フェノキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルスルファニル、３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、ナフタレン−２−イルオキシ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ、インダン−５−イルオキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，３−ジクロロ−フェノキシ、３−メトキシ−フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ、３−メチルフェノキシ、２，６−ジクロロ−フェノキシ、２，５−ジクロロフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、ピリジン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、３−メトキシフェニル−ピペリジニル及びベンゼンスルホニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−トリフルオロメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−オキソ−２，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニルスルファニル−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｍ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｏ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｐ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（インダン−５−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メチル−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メトキシ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７，７−ジメチル−４−オキソ−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−８−オキサ−１，３−ジアザ−アントラセン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（１−クロロ−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−｛７−クロロ−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−メチル−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシルオキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ｓｅｃ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−７，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメタンスルフィニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−アセチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−フェニル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−エチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルフィニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；及び
１−（４−オキソ−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
からなる群から選択される化合物、並びにその製薬上許容され得る塩。
【請求項１４】
製薬上許容される賦形剤と、有効量の式（Ｉ）：
【化２】
0005643233.tif 000241
式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1はハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されてい
てもよい−Ｃ1〜4アルケニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒc、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｓ
Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2Ｎ−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インドール、ベンジル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、
場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により
１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール
、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲc構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から独立して選択される構成要素であり、２個の隣接するＲ1基は結合して
、場合により１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成することができ、
Ｒa及びＲbはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、場合によりＲdで置換さ
れていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル又は場合によ
りＲdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され
、あるいはＲa及びＲbはそれらが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒcは−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合に
より１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群
から独立して選択される構成要素であり、
Ｒdは−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ若し
くは−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−フェニル及び
−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
のＰＨＤ阻害物質活性を有する化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩とを含む、製薬学的組成物。
【請求項１５】
１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−トリフルオロメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−オキソ−２，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニルスルファニル−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｍ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｏ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｐ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−６−（インダン−５−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メチル−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メトキシ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７，７−ジメチル−４−オキソ−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−８−オキサ−１，３−ジアザ−アントラセン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェノキシメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（１−クロロ−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−｛７−クロロ−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−メチル−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−フルオロ−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３
，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシルオキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ｓｅｃ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−７，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメタンスルフィニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−アセチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−フェニル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−エチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［７−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２−エチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルフィニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−オキソ−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される１つ以上の化合物並びにその製薬上許容され得る塩を含む、製薬学的組成物。
【請求項１６】
貧血、低酸素症、虚血、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、創傷、感染症、火傷及び骨折から選択される状態を処置するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）：
【化３】
0005643233.tif 000242
式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1はハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されてい
てもよい−Ｃ1〜4アルケニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒc、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｓ
Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2Ｎ−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インドール、ベンジル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、
場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により
１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール
、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲc構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から独立して選択される構成要素であり、２個の隣接するＲ1基は結合して
、場合により１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成することができ、
Ｒa及びＲbはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、場合によりＲdで置換さ
れていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル又は場合によ
りＲdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され
、あるいはＲa及びＲbはそれらが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒcは−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合に
より１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群
から独立して選択される構成要素であり、
Ｒdは−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ若しくは−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−フェニル及び
−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
のＰＨＤ阻害物質活性を有する治療上有効な量の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩を含む、上記組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化４】
0005643233.tif 000243
式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1はハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されてい
てもよい−Ｃ1〜4アルケニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒc、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｓ
Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2Ｎ−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インドール、ベンジル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、
場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により
１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール
、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8シクロアルキル、
場合により１つ以上のＲc構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から独立して選択される構成要素であり、２個の隣接するＲ1基は結合して
、場合により１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成することができ、
Ｒa及びＲbはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、場合によりＲdで置換さ
れていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル又は場合によ
りＲdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され
、あるいはＲa及びＲbはそれらが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒcは−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合に
より１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群
から独立して選択される構成要素であり、
Ｒdは−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ若しくは−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−フェニル及び
−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である、
のＰＨＤ阻害物質活性を有する治療上有効な量の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容され得る塩を含む、低酸素疾患を処置するための製薬学的組成物。
【請求項１８】
前記低酸素疾患が貧血症、虚血、脳卒中、心筋梗塞及び冠状動脈疾患からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、糖尿病を処置するための製薬学的組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、創傷を処置するための製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、代謝性疾患を処置するための製薬学的組成物。
【請求項２２】
前記代謝性疾患が肥満又は糖尿病である、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号６１／１５１，４２９（２００９年２月１０日出願）の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、特定のキナゾリノン化合物、これらを含有する製薬学的組成物、及びプロリルヒドロキシラーゼ活性が媒介する疾患状態、障害及び状態の処置にこれらを用いる方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
細胞は、細胞生存、酸素の供給及び活用、血管形成、細胞代謝、血圧の調節、造血、並びに組織保護に関与する遺伝子の転写を活性化することによって、低酸素状態に応答する。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、これらの遺伝子の主たる転写制御因子である（Ｓｅｍｅｎｚａら、１９９２，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２（１２）：５４４７〜５４、Ｗａｎｇら、１９９３，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２６８（２９）：２１５１３〜１８、Ｗａｎｇら、１９９３，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，９０：４３０４〜０８、Ｗａｎｇら、１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７０（３）：１２３０〜３７）。ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α及びＨＩＦ−３αの３種類の形態のＨＩＦ−αが記述されている（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎら、２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：３〜２４）。ＨＩＦαサブユニットとＨＩＦ−１βとが対になることにより、機能性のヘテロ二量体タンパク質が形成され、これが次に例えばｐ３００及びＣＢＰなどの他の転写因子を補充する（Ｓｅｍｅｎｚａ、２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．，７（８）：３４５〜５０）。
【０００４】
一群の高度に保存された酸素、鉄及び２−オキソグルタレート依存性のプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素は、ＨＩＦの翻訳後修飾によって細胞が低酸素状態に応答するのを媒介する（Ｉｖａｎら、２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６４〜６８、Ｊａａｋｋｏｌａら、２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６８〜７２）。正常酸素圧状態では、ＰＨＤはＨＩＦ内に保存されている２つのプロリン残基のヒドロキシル化を触媒する。フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質は、ヒドロキシル化されたＨＩＦに選択的に結合する。ＶＨＬの結合により、ＨＩＦは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ錯体によるポリユビキチン化、及び２６Ｓプロテアソームによるそれに続く分解の標的となる（Ｋｅら、２００６，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０（５）：１４６９〜８０；Ｓｅｍｅｎｚａ、Ｓｃｉ  ＳＴＫＥ．，２００７，４０７（ｃｍ８）：１〜３）。酸素に対するＰＨＤの親和性は酸素の生理学的範囲内にあり、酸素は反応に必須の補助因子であるため、酸素圧が低下するとＰＨＤは不活性化される。このようにして、ＨＩＦは正常酸素圧条件で急速に分解するが、低酸素状態又はＰＨＤが阻害しているときは細胞に蓄積する。
【０００５】
ＰＨＤの４つのアイソタイプＰＨＤ１、ＰＨＤ２、ＰＨＤ３、及びＰＨＤ４が記述されている（Ｅｐｓｔｅｉｎら、２００１，Ｃｅｌｌ，１０７：４３〜５４、Ｋａｅｌｉｎ、２００５，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７４：１１５〜２８、Ｓｃｈｍｉｄら、２００４，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．，８：４２３〜３１）。様々なアイソタイプが遍在して発現するが、異なって調節され、低酸素状態に対する細胞応答において異なる生理学的役割を有する。この様々なアイソタイプが、３つの異なるＨＩＦαサブタイプに対して異なる選択性を有するという証拠がある（Ｅｐｓｔｅｉｎら、前出）。細胞内局在については、ＰＨＤ１は主に細胞核、ＰＨＤ２は主に細胞質、そしてＰＨＤ３は細胞質及び細胞核の両方にあると見られる（Ｍｅｔｚｅｎ  Ｅら、２００３，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１６（７）：１３１９〜２６）。ＰＨＤ２は、正常酸素圧状態において優性なＨＩＦαプロリルヒドロキシラーゼであると見られる（Ｉｖａｎら、２００２．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（２１）：１３４５９〜６４、Ｂｅｒｒａら、２００３，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２２：４０８２〜９０）。この３つのアイソタイプは高いアミノ酸相同性を有し、酵素の活性部位は高度に保存されている。
【０００６】
このＨＩＦ標的遺伝子産物は、赤血球形成、血管形成、エネルギー代謝の調節、血管運動性機能、及び細胞アポトーシス／増殖を含むがこれらに限定されない、数多くの生理学的及び病理生理学的プロセスに関与している。ＨＩＦ標的として記述されている第１の遺伝子は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）をエンコードするものであった（Ｗａｎｇら、１９９３、前出）。血液中の酸素輸送能力の低下は腎臓で検知され、腎臓と肝臓がより多くのＥＰＯを放出し、ホルモンが赤血球の増殖及び成熟を刺激することが知られている。ＥＰＯは非造血細胞種に対して他の数多くの重要な影響をもたらし、主要な組織保護性サイトカインであることが明らかになっている（Ａｒｃａｓｏｙ、２００８，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４１：１４〜３１）。よってＥＰＯは創傷治癒及び血管形成だけでなく、虚血侵襲に対する組織の応答にも関与している。嫌気的解糖に関与している酵素のほとんどは、ＨＩＦ標的遺伝子によってエンコードされ、その結果、低酸素状態組織中で解糖が増加する（Ｓｈａｗ、２００６，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１８（６）：５９８〜６０８）。この経路での既知のＨＩＦ標的遺伝子産物には、ＧＬＵＴ−１などのグルコース輸送体（Ｅｂｅｒｔら、１９９５，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７０（４９）：２９０８３〜８９）、グルコースからピルビン酸への分解に関与する酵素（ヘキソキナーゼ及びホスホグリセリン酸キナーゼ１など）（Ｆｉｒｔｈら、１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：６４９６〜６５００）、並びに乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈら、前出）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、細胞代謝の調節にも関与している。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は標的ＨＩＦ遺伝子産物であり、リン酸化反応によってピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を下げることにより、ピルビン酸のクレブス回路への流入を調節する（Ｋｉｍら、２００６，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，３：１７７〜８５、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕら、２００６，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，３：１８７〜１９７）。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管形成にも関与している。例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（Ｌｉｕら、１９９５，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，７７（３）：６３８〜４３）は、血管形成及び脈管形成の既知の制御因子である。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管の緊張状態調節に関して機能し、ヘムオキシゲナーゼ−１を含む（Ｌｅｅら、１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７２（９）：５３７５〜８１）。例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｙｏｓｈｉｄａら、２００６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、血管内皮増殖因子（Ｂｒｅｅｎ、２００７，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２（６）：１３５８〜６７）及びＥＰＯ（Ａｒｃａｓｏｙ、前出）などの数多くのＨＩＦ調節遺伝子産物は、創傷治癒への協調応答においても機能する。
【０００７】
小分子によるプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素活性の標的破壊は、酸素検知と分配の障害の処置において、潜在的な有用性を有する。その例には、貧血症、鎌状赤血球貧血、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、心不全、虚血（心筋虚血、心筋梗塞及び脳卒中などの状態におけるもの）からの組織保護、移植用臓器の保存、組織虚血の処置（血流の調節及び／若しくは回復、酸素供給、並びに／又はエネルギー利用による）、特に糖尿病及び高齢の患者の創傷治癒の促進、火傷の処置、感染症の処置、骨の治癒、及び骨の成長が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＰＨＤの標的破壊は、糖尿病、肥満、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患などの代謝性疾患、及びクローン病などの関連疾患の処置に有用性を有すると見込まれている（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９，３，１〜１６）。
【０００８】
ＨＩＦは、低酸素状態でエリスロポエチン産生を増加させる主要な転写因子であることが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３、前出）。組換え型ヒトエリスロポエチンでの処置は、貧血処置の有効な方法として示されているが、小分子介在ＰＨＤ阻害は、エリスロポエチンでの処置を上回る利点を提供することが見込まれ得る。具体的には、他のＨＩＦ遺伝子産物の機能は造血（hematopoesis）に必要であり、この因子の調節が、造血（hematopoesis）の効率を増大させる。造血（hematopoesis）に必須であるＨＩＦ標的遺伝子産物の例としては、トランスフェリン（Ｒｏｌｆｓら、１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７２（３２）：２００５５〜６２）、トランスフェリン受容体（Ｌｏｋら、１９９９，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４７〜５２、Ｔａｃｃｈｉｎｉら、１９９９，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４２〜４６）及びセルロプラスミン（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、２０００，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７５（２８）：２１０４８〜５４）が挙げられる。またヘプシジン発現がＨＩＦによって抑制され（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘら、２００７，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１１７（７）：１９２６〜３２）、ＰＨＤの小分子阻害物質がヘプシジン産生を低下させることが示されている（Ｂｒａｌｉｏｕら、２００８，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．，４８：８０１〜１０）。ヘプシジンは、造血（hematopoesis）に必要な鉄の利用可能性に対する負の制御因子であり、よってヘプシジン産生の低下は、貧血処置に有用であることが見込まれる。ＰＨＤ阻害も、鉄補充及び／又は外因性エリスロポエチンを含むその他の貧血処置と組み合わせて使用した場合、有用であり得る。ヒト母集団において自然に発生するＰＨＤ２における突然変異の研究は、ＰＨＤ阻害の貧血処置への利用に関する更なる根拠を提供している。２つの最近の報告により、ＰＨＤ２遺伝子に機能不全の突然変異を有する患者が、赤血球増多及び血液ヘモグロビン増加を呈することが示されている（Ｐｅｒｃｙら、２００７，ＰＮＡＳ，１０３（３）：６５４〜５９、Ａｌ−Ｓｈｅｉｋｈら、２００８，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ．，４０：１６０〜６５）。加えて、小分子ＰＨＤ阻害物質が、健康なボランティア及び慢性腎臓病を有する患者において評価されている（Ｕ．Ｓ．ｐａｔ．ａｐｐｌ．ＵＳ２００６／０２７６４７７，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ７，２００６）。血漿中エリスロポエチンは用量依存的に増加し、血中ヘモグロビン濃度は慢性腎臓病患者において上昇した。
【０００９】
代謝的適応及び組織の保全は、虚血によって危機に曝される。
【００１０】
ＰＨＤ阻害物質は、虚血状態において有用である代謝の変化をもたらす遺伝子発現を増加させる（Ｓｅｍｅｎｚａ、２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，４０５：１〜９）。嫌気的解糖に関与する酵素をエンコードしている遺伝子の多くはＨＩＦによって調節され、ＰＨＤを阻害することによって解糖が増加する（Ｓｈａｗ、前出）。この経路における既知のＨＩＦ標的遺伝子には、ＧＬＵＴ−１（Ｅｂｅｒｔら、前出）、ヘキソキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈら、前出）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１（Ｋｉｍら、前出、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕら、前出）が挙げられるが、これらに限定されない。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は、ピルビン酸がクレブス回路に入るのを抑制する。ＨＩＦはミトコンドリア内の電子伝達に関与するシトクロムの発現の切り替えを媒介する（Ｆｕｋｕｄａら、２００７，Ｃｅｌｌ，１２９（１）：１１１〜２２）。このシトクロム組成物における変化が、低酸素状態におけるＡＴＰ産生の効率を最適化し、例えば過酸化水素及び超酸化物などの有害な酸化的リン酸化副産物の産生を低下させる。低酸素状態に長時間曝されると、ＨＩＦはミトコンドリアの自食作用を促進し、ミトコンドリア数の減少をもたらす（Ｚｈａｎｇ  Ｈら、２００８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８３：１０８９２〜１０９０３）。この慢性的低酸素状態に対する適応では、過酸化水素及び超酸化物の産生を減らす一方で、細胞はエネルギーを産生するのに解糖に依存するようになる。ＨＩＦの上昇によって生じる更なる適応反応は、細胞生存因子の上方制御である。これらの因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）２、ＩＧＦ結合タンパク質２及び３が挙げられる（Ｆｅｌｄｓｅｒら、１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：３９１５〜１８）。低酸素状態におけるＨＩＦの全体的蓄積が、解糖の適応的上方制御を支配し、過酸化水素及び超酸化物の産生の低減をもたらす酸化的リン酸化の低減、虚血性損傷に対して細胞を保護する酸化的リン酸化の最適化が生じる。よって、ＰＨＤ阻害物質は、臓器及び組織移植の保全に有用であると見込まれる（Ｂｅｒｎｈａｒｄｔら、２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：２２１〜４５）。移植用の臓器を採取する前にＰＨＤ阻害物質を投与することによって利益が得られる可能性があるが、採取後の臓器／組織（保存中（例えば心停止液）又は移植後のいずれか）に阻害物質を投与することにより、治療的利益が得られる可能性がある。
【００１１】
ＰＨＤ阻害物質は、部分的な虚血及び／又は低酸素状態から組織を保護するのに有効であると予想される。これには、とりわけ、狭心症、心筋虚血、脳卒中、骨格筋虚血に関連する虚血／低酸素状態が含まれる。虚血状態の組織を保存するための有用な方法としての、ＰＨＤ阻害及びその後のＨＩＦ増加の概念を支持する、数多くの実験的証拠が存在する。最近では、虚血プレコンディショニングが、ＨＩＦ依存性の現象であることが示されている（Ｃａｉら、２００８，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．，７７（３）：４６３〜７０）。虚血プレコンディショニングは、短時間の低酸素状態及び／又は虚血が、その後のより長い時間の虚血から組織を保護するという、よく知られた現象である（Ｍｕｒｒｙら、１９８６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９８６  ７４（５）：１１２４〜３６、Ｄａｓら、２００８，ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ，６０（４）：１９９〜２０３）。虚血プレコンディショニングはヒト並びに実験動物に起こることが知られている（Ｄａｒｌｉｎｇら、２００７，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，１０２（３）：２７４〜８；Ｋｏｊｉｍａ  Ｉら、２００７，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１８：１２１８〜２６）。プレコンディショニングの概念は心臓の保護効果に関してよく知られているが、肝臓、骨格筋、肝臓、肺、腎臓、腸及び脳を含むがこれらに限定されないその他の組織にも適用される（Ｐａｓｕｐａｔｈｙら、２００５，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．，２９：１０６〜１５、Ｍａｌｌｉｃｋら、２００４，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．，４９（９）：１３５９〜７７）。ＰＨＤ阻害及びＨＩＦ増加の組織保護効果に関する実験的証拠は、数多くの動物モデルにおいて得られており、これには、虚血侵襲に対する骨格筋の保護をもたらすＰＨＤ１の生殖系列ノックアウト（Ａｒａｇｏｎｅｓら、２００８，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．，４０（２）：１７０〜８０）、虚血侵襲に対して心臓を保護するｓｉＲＮＡの使用によるＰＨＤ２のサイレンシング（Ｎａｔａｒａｊａｎら、２００６，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，９８（１）：１３３〜４０）、虚血障害から心筋を保護する、一酸化炭素投与によるＰＨＤの阻害（Ｃｈｉｎら、２００７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０４（１２）：５１０９〜１４）、虚血に対する耐性を増強した脳の低酸素状態（Ｂｅｒｎａｕｄｉｎら、２００２，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２２（４）：３９３〜４０３）が挙げられる。加えて、ＰＨＤの小分子阻害物質は、実験脳卒中モデルにおいて脳を保護する（Ｓｉｄｄｉｑら、２００５，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２８０（５０）：４１７３２〜４３）。更に、ＨＩＦ上方制御は、糖尿病マウスの心臓を保護することが示されているが、結果は全般により不良である（Ｎａｔａｒａｊａｎら、２００８，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１（２）：１７８〜１８７）。組織保護効果は、バーガー病、レイノー病、及び先端チアノーゼにおいても観察され得る。
【００１２】
ミトコンドリア内のクレブス回路を介する好気性代謝に対する依存性の低下、及びＰＨＤ阻害によって産生された嫌気性解糖に対する依存性の増加は、正常酸素圧状態の組織において有利な効果を有し得る。ＰＨＤ阻害は正常酸素圧状態でＨＩＦを高めることも示されていることに注意するのが重要である。よって、ＰＨＤ阻害は、ＨＩＦによって開始された低酸素反応を伴う擬似低酸素状態を生み出すが、組織酸素化状態は正常のままである。ＰＨＤ阻害によってもたらされた代謝の変化も、糖尿病、肥満及び関連疾患（併存疾患を含む）の処置パラダイムを提供することが予想できる。
【００１３】
全体に、ＰＨＤ阻害によりもたらされた遺伝子発現変化の集合は、グルコース単位当たりに発生するエネルギー量を低下させ、エネルギーバランスを維持するために身体がより多くの脂肪を燃やすよう刺激する。解糖増加のメカニズムは、上記で検討されている。他の観測結果は、低酸素状態の応答と、糖尿病及び肥満の処置に有益であることが予想される効果とを結びつけている。よって、高地トレーニングは体脂肪を減らすことがよく知られている（Ａｒｍｅｌｌｉｎｉら、１９９７，Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．，２９（９）：４５８〜６１）。低酸素状態、及びデスフェリオキサミンなどの低酸素模倣物質は、脂肪細胞の分化を防ぐことが示されている（Ｌｉｎら、２００６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２８１（４１）：３０６７８〜８３、Ｃａｒｒｉｅｒｅら、２００４，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７９（３９）：４０４６２〜６９）。この影響は、正常酸素圧状態に戻ったときに可逆性である。脂肪形成の初期段階におけるＰＨＤ活性の阻害は、新たな脂肪細胞の形成を阻害する（Ｆｌｏｙｄら、２００７，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：１５４５〜５７）。低酸素状態、塩化コバルト及びデスフェリオキサミンはＨＩＦを増加させ、ＰＰＡＲγ２核ホルモン受容体転写を阻害した（Ｙｕｎら、２００２，Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ．，２：３３１〜４１）。ＰＰＡＲγ２は脂肪細胞分化の重要な信号であるため、ＰＨＤ阻害は、脂肪細胞分化を阻害すると予想され得る。これらの効果は、ＨＩＦで制御された遺伝子ＤＥＣ１／Ｓｔｒａ１３によって媒介されることが示されている（Ｙｕｎら、前出）。
【００１４】
ＰＨＤの小分子阻害物質は、糖尿病及び肥満の動物モデルにおいて有益な効果を有することが示されている（国際特許出願公開第２００４／０５２２８４号、２００４年６月２４日、同第２００４／０５２２８５号、２００４年６月２４日）。マウスの食事由来肥満におけるＰＨＤ阻害物質について示された効果の中で、ｄｂ／ｄｂマウス及びＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットモデルでは、血中グルコース濃度、腹部及び内臓脂肪層の両方における脂肪量、ヘモグロビンＡ１ｃ、血漿トリグリセリド、体重の低下、並びに確立された疾患バイオマーカー（アドレノメデュリン及びレプチンの濃度増加など）の変化をもたらしている。レプチンは既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｇｒｏｓｆｅｌｄら、２００２，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７７（４５）：４２９５３〜５７）。脂肪細胞における代謝に関与する遺伝子産物は、ＨＩＦ依存型でＰＨＤ阻害によって制御されることが示されている（国際特許出願公開第２００４／０５２２８５号、前出）。これらには、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、アシルＣｏＡチオエステラーゼ、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ、及びインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）−１が挙げられる。
【００１５】
ＰＨＤ阻害物質は、脈管形成、血管形成、及び動脈形成の刺激物質として治療に有用であることが予想される。これらのプロセスは、虚血及び／又は低酸素状態にある組織への血流及び酸素供給を確立又は回復する（Ｓｅｍｅｎｚａら、２００７，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２：８４０〜４７、Ｓｅｍｅｎｚａ、２００７，Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，９２（６）：９８８〜９１）。身体的エクササイズは実験動物モデル及びヒトにおいてＨＩＦ−１及び血管内皮成長因子を増加させ（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら、２００１，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．，６：Ｄ７５〜８９）、その結果として、骨格筋内の血管の数が増えることが示されている。ＶＥＧＦは、血管形成の主要な推進力である既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｌｉｕら、前出）。ＶＥＧＦ受容体活性化物質の様々な形態の投与が、血管形成の強力な刺激となるが、この可能性のある治療形態から生じる血管は漏れが多い。これは、酸素供給疾患の治療について、ＶＥＧＦの潜在的有用性を制限するものと考えられる。単独の血管由来因子の発現増大は、機能的な脈管化には十分ではない可能性がある（Ｓｅｍｅｎｚａ、２００７、前出）。ＰＨＤ阻害物質はこのような他の血管形成治療を上回る潜在的利点を提供するものであり、これはＨＩＦ依存型での複数の血管由来成長因子の制御された発現を刺激し、これには胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、アンジオポエチン−１（ＡＮＧＰＴ１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧＰＴ２）、血小板由来成長因子β（ＰＤＧＦＢ）（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ、２００４，Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，２５５：５３８〜６１；Ｋｅｌｌｙら、２００３，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，９３：１０７４〜８１）、及び間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）（Ｃｅｒａｄｉｎｉら、２００４，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，１０（８）：８５８〜６４）が挙げられるが、これらに限定されない。血管形成中のアンジオポエチン−１の発現は、ＶＥＧＦ単独投与によって生じた血管とは対照的に、漏れ抵抗性の血管を生成する（Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：２５１１〜１４、Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、２０００，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，６（４）：４６０〜３；Ｅｌｓｏｎら、２００１，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１５（１９）：２５２０〜３２）。間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、組織損傷部位に内皮前駆細胞を補充するプロセスに必須であることが示されている。ＳＤＦ−１発現は、虚血組織に対するＣＸＣＲ４陽性前駆細胞の接着、移動及びホーミングを増加させた。更に、虚血組織におけるＳＤＦ−１の阻害、又は循環細胞に対するＣＸＣＲ４の遮断は、損傷部位への前駆細胞補充を阻む（Ｃｅｒａｄｉｎｉら、２００４、前出、Ｃｅｒａｄｉｎｉら、２００５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．，１５（２）：５７〜６３）。重要なのは、内皮前駆細胞の損傷部位への補充が高齢のマウスでは減少し、これは、損傷部位でＨＩＦを高める介入を行うことによって修正されることである（Ｃｈａｎｇら、２００７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１６（２４）：２８１８〜２９）。ＰＨＤ阻害は、数々の血管形成作用の発現を増加させるだけでなく、血管形成プロセス全体にわたる発現の協調、及び虚血組織���の内皮前駆細胞の補充を増加させる利点をもたらす。
【００１６】
ＰＨＤ阻害物質の血管形成促進治療としての有用性の根拠は、以下の観測結果によって提供されている。アデノウイルス介在のＨＩＦ過剰発現は、成体動物の非虚血組織において血管形成を誘導していることが示されており（Ｋｅｌｌｙら、２００３，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，９３（１１）：１０７４〜８１）、ＨＩＦを高める治療（例えばＰＨＤ阻害など）が、血管形成を誘導することの根拠を提供している。胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）は、ＨＩＦ標的遺伝子でもあり、虚血組織における血管形成に重要な役割を果たしていることが示されている（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ、２００４，Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，２５５（５）：５３８〜６１、Ｌｕｔｔｕｎら、２００２，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，９７９：８０〜９３）。骨格筋において（Ｐａｊｕｓｏｌａら、２００５，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９（１０）：１３６５〜７、Ｖｉｎｃｅｎｔら、２０００，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２２５５〜６１）、及び心筋において（Ｓｈｙｕら、２００２，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．，５４：５７６〜８３）、ＨＩＦ過剰発現を介して、ＨＩＦを高める治療の強力な血管形成促進効果が示されている。ＨＩＦ標的遺伝子ＳＤＦ−１による、虚血心筋への内皮前駆細胞の補充についても示されている（Ａｂｂｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０（２１）：３３００〜０５）。これらの発見は、ＰＨＤ阻害物質が組織虚血、特に筋肉虚血の状況において、血管形成を刺激するのに有効となる、という一般概念を支持している。ＰＨＤ阻害物質によって生じた治療的血管形成は、組織への血流を回復させるのに有用であり、よって、狭心症、心筋虚血及び心筋梗塞、末梢虚血疾患、跛行、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、並びに炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない疾患の治療に有用であることが予想される。
【００１７】
ＰＨＤ及びＨＩＦは、損傷及び潰瘍の治癒を含む組織修復及び再生において中心的役割を果たす。最近の研究では、高齢のマウスの損傷部位で、３種類のＰＨＤすべての発現の増加と、その結果としてＨＩＦ蓄積の減少が示されている（Ｃｈａｎｇら、前出）。ここで、デスフェリオキサミン投与による高齢のマウスでのＨＩＦ上昇は、創傷治癒の度合を、若いマウスで観察されるレベルにまで戻って高めた。同様に、糖尿病マウスモデルにおいて、ＨＩＦの上昇は、非糖尿病の同腹仔に比べて抑制されていた（Ｍａｃｅら、２００７，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．，１５（５）：６３６〜４５）。塩化コバルト（低酸素状態模倣物質）の局所投与、又は酸素依存性分解ドメインを欠いているためＨＩＦの常時活性型を提供するハツカネズミＨＩＦの過剰発現は、創傷部位におけるＨＩＦの増加、ＨＩＦ標的遺伝子（ＶＥＧＦ、Ｎｏｓ２、及びＨｍｏｘ１など）の発現増加、並びに創傷治癒の加速をもたらした。ＰＨＤ阻害の有益な効果は、皮膚に限定されず、ＰＨＤの小分子阻害物質は最近、大腸炎のマウスモデルに効果をもたらすことが示されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、２００８，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３４（１）：１４５〜５５）。
【００１８】
ＨＩＦの蓄積をもたらすＰＨＤ阻害は、少なくとも４つのメカニズムによる作用で、創傷の治癒加速及びより完全な治癒に寄与することが予想される：１）低酸素状態及び／又は虚血により危機に曝された組織の保護、２）適切な血流をその部位に確立又は回復するための血管形成の刺激、３）創傷部位への内皮前駆細胞の補充、４）特に治癒及び再生を刺激する成長因子の放出の刺激。
【００１９】
組換えヒト血小板増殖因子（ＰＤＧＦ）は、ベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（商標））として市販されており、「皮下組織の中又はそれを超えて延び、十分な血液供給を有する下肢糖尿病神経障害性潰瘍の処置」として米国食品医薬品局により認可されている。ベカプレルミンは糖尿病患者における創傷治癒を促進するのに有効であることが示されている（Ｓｔｅｅｄ、２００６，Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ｓｕｒｇ．，１１７（７  Ｓｕｐｐｌ）：１４３Ｓ〜１４９Ｓ、Ｎａｇａｉら、２００２，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．，２（２）：２１１〜８）。ＰＤＧＦはＨＩＦ遺伝子標的であるため（Ｓｃｈｕｌｔｚら、２００６，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９０（６）：Ｈ２５２８〜３４、Ｙｏｓｈｉｄａら、２００６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、ＰＨＤ阻害は、内因性ＰＤＧＦの発現を増加させ、ベカプレルミン単独で産生されるのと同様又はより有益な効果を生み出すことが予想される。動物研究では、ＰＤＧＦの局所適用により、損傷ＤＮＡ、タンパク質、及びヒドロキシプロリンの量の増加がもたらされ、より厚い肉芽組織及び表皮組織が形成され、創傷部位の細胞再増殖が増加したことが示された。ＰＤＧＦは新しい結合組織の形成を強化する局所的効果を発揮する。ＰＨＤ阻害の有効性は、ＨＩＦによって媒介される追加の組織保護と血管形成促進効果により、ベカプレルミンによって生成されるよりも大きいことが予想される。
【００２０】
ＰＨＤの阻害の有益な効果は、皮膚及び大腸の創傷治癒を促進するだけに留まらず、胃腸潰瘍、皮膚移植置換、火傷、慢性創傷、及び凍傷などを含むがこれらに限定されないその他の組織損傷の治癒にも拡張されることが予想される。
【００２１】
体内の低酸素性適所には幹細胞及び前駆細胞が見出されており、低酸素状態がその分化及び細胞の運命を制御していることが見出されている（Ｓｉｍｏｎら、２００８，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９：２８５〜９６）。よってＰＨＤ阻害物質は幹細胞及び前駆細胞を多能性状態に維持し、望ましい細胞種へ分化させるのに有用であり得る。幹細胞は、幹細胞集団の培養及び拡大に有用であり得、細胞を多能性状態に保持しながら、ホルモン及び他の因子を細胞に投与することで分化及び細胞の運命に影響を与えることができる。
【００２２】
幹細胞及び前駆細胞による治療分野における、ＰＨＤ阻害物質の更なる使用は、これら細胞を調整して体内への着床プロセスに耐えるようにし、身体に対する適切な応答を生じさせ、幹細胞及び前駆細胞の着床を生存可能なものにする、というＰＨＤ阻害物質の利用に関連する（Ｈｕら、２００８，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．，１３５（４）：７９９〜８０８）。より具体的には、ＰＨＤ阻害物質は、幹細胞の同化を促進し、同化した後の幹細胞を維持するために適切な血液供給を招くことができる。この血管形成は、これらの細胞から身体の他の部分へと放出されるホルモン及びその他の因子を運ぶ機能も果たす。
【００２３】
ＰＨＤ阻害物質は、感染症の処置にも有用であり得る（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘら、２００５，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１５（７）：１８０６〜１５、Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘら、２００８  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００８  Ａｕｇ；１２８（８）：１９６４〜８）。ＨＩＦの増加は、感染症に対する自然免疫応答を、食細胞及びケラチノサイトにおいて高めることが示されている。ＨＩＦが増加しているときの食細胞は、殺菌活性の増加、一酸化窒素産生の増加、及び抗菌ペプチドカテリシジンの表現の増加を示す。これらの効果も、火傷由来の感染症の処置に有用である可能性がある。
【００２４】
ＨＩＦは骨の成長及び治癒にも関与していることが示されており（Ｐｆａｎｄｅｒ  Ｄら、２００３  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１６（Ｐｔ  ９）：１８１９〜２６、Ｗａｎｇら、２００７  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１７（６）：１６１６〜２６）、よって、骨折の治癒又は予防に用いることができる。ＨＩＦは解糖を刺激してエネルギーを供給することにより、低酸素環境における骨端軟骨細胞の細胞外マトリックスの合成を可能にする。ＨＩＦはまた、骨治癒プロセスにおいてＶＥＧＦの放出及び血管形成を推進する役割を果たす。成長中又は治癒中の骨の中に血管を成長させるのは、プロセスの律速段階であり得る。
【００２５】
プロリルヒドロキシラーゼ拮抗活性を有する特定の小分子が、文献に記述されている。これらとしては、特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎら、２００６，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５５９８〜６０１）、置換ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎら、２００６，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６１６〜２０）、特定のピラゾロピリジン（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎら、２００６，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６８７〜９０）、特定の二環式複素芳香族Ｎ−置換グリシン誘導体（国際公開第２００７／１０３９０５号（２００７年９月１３日））、キノリン系化合物（国際公開第２００７／０７０３５９号（２００７年６月２１日））、特定のピリミジントリオンＮ−置換グリシン誘導体（国際公開第２００７／１５００１１号（２００７年１２月２７日））、置換アリール又はヘテロアリールアミド化合物（米国特許出願公開第２００７／０２９９０８６号（２００７年１２月２７日））及び置換４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（国際公開第２００９／１１７２６９号（２００９年９月２４日））が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるプロリルヒドロキシラーゼモジュレーターの必要性が依然として存在する。特定のキナゾリノン誘導体は、本発明の文脈においてプロリルヒドロキシラーゼ調整活性を有することが分かっている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、ＰＨＤの有用な阻害物質である化合物を目的とする。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有するもの、並びにこれらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００２８】
【化１】
0005643233.tif 000002
式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1はハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキニル、場合によりハロで置換されていてもよい−Ｃ1〜4アルケニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒc、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｒc、−Ｓ（Ｏ）−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2Ｎ−Ｒc、−Ｏ−Ｒc、−ＮＲaＲb、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インドール、ベンジル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいビフェニル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいベンジルオキシ、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル若しくは単環式ヘテロアリール、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のＲc構成要素で置換されていてもよい−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、２個の隣接するＲ1基は結合して、場合により１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい３〜８員環を形成することができ、
Ｒa及びＲbはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒc、−ＳＯ2−Ｒc、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、場合によりＲdで置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されたベンジル又は場合によりＲdで置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択され、あるいはＲa及びＲbはそれらが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＯ、Ｓ若しくはＮを含有する場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒcは−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ビフェニル、場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲdで置換されていてもよいベンジル、ナフチル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、及び場合により１つ以上のＲd構成要素で置換されていてもよいピリジルからなる群から独立して選択される構成要素であり、
Ｒdは−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ若しくは−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−フェニル及び−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の異性体形態、及びそれらの製薬上許容され得る塩は、本発明の範囲内に包含され、そのような異性体形態に対する本明細書での参照は、そのような異性体形態のうちの少なくとも１つを指すものとする。本発明による化合物は、例えば、単一の異性体形態で存在し得る一方、他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることが、当業者には理解されよう。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝物にも関する。特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明において記載される種から選ばれる化合物である。
【００３１】
更なる一般的な一態様において、本発明は、それぞれが、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬上許容される賦形剤、を含む、製薬学的組成物に関する。
【００３２】
別の一般的な態様において、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された被験者を処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする被験者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくはそれらの製薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む。
【００３３】
本発明の方法の特定の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒から選択される。
【００３４】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００３７】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００３８】
用語「アルケニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を指す。（アルケニル基の二重結合は、２つのｓｐ2混成された炭素原子によって形成される。）例示的なアルケニル基としては、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、へキサ−２−エニル及びこれらに類するものが挙げられる。
【００３９】
用語「アルキニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を指す。（アルキニル基の三重結合は、２つのｓｐ混成された炭素原子によって形成される。）例示的なアルキニル基としてはプロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル及びこれらに類するものが挙げられる。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態としての下記の物質が含まれる：
【００４１】
【化２】
0005643233.tif 000003
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和若しくは部分飽和の、単環式、縮合多環式であり、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３〜８個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を最大２個有する、単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環構成要素上にオキソ基を２個までの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００４３】
【化３】
0005643233.tif 000004
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２個の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００４５】
【化４】
0005643233.tif 000005
【００４６】
当業者は、上記に記載又は説明されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種類は完全なものではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加的な種類も選択され得ることを認識するであろう。
【００４７】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４８】
用語「置換された」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されていてもよい」は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか、又は置換されていないことを意味する。用語「置換された」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されたと明確に記載されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
【００４９】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示すいかなる式もそのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
【００５０】
加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくとも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る塩は、溶媒和物として得てもよい。溶媒和物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、１つ以上の溶媒と本発明の化合物との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、この溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る塩は結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多型形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ以上の結晶形態及び／又は多型形態の間で変換される。
【００５１】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される定量的な表現のいくつかは、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示されたいかなる量も、かかる所与の値についての実験的及び／又は測定条件に起因する等値及び近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、かかる所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なる旨を示さない限り、質量比を指す。
【００５２】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の製薬学的組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に曝す」などの如き表現は、そのような曝露を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに物質を曝すことを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）かかる反応が起こる媒質中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）かかる反応が起こる媒質中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、かかる物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することで物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの如き種に曝されると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素構成要素、例えばアミンの中の窒素構成要素、及び当該化合物が入っている媒質中で既知様式に従って相互作用又は変換を起こす任意の他の基も含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。
【００５３】
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを形成することが知られる化合物は、参照により本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前であり、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときどきこれらの化合物は、用語「分子内塩」により称される。他のソースは、これらの化合物を「双極子イオン」（dipolar ions）として称しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の十分に確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換がいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
【００５４】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治処置で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の処置的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの製造は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き試薬を同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順を行うことで実施可能である。
【００５５】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の一方でありかつ置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ4である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ4である；の選択及びこのような選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の１つでありかつＳ2exampleがＳ3及びＳ4の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定目的で用いるものでない。以上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgなどの構成要素、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
【００５６】
その上、いずれかの構成要素又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することにより挙げられている割り当て及びこれらの相当物から作られ得るいろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である；ＳexampleがＳ2である；ＳexampleがＳ3である；ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである；ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである；そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。上記に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgなどの構成要素、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
【００５７】
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立し実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１個の炭素構成要素（Ｃ1）を有する実施形態、２個の炭素構成要素（Ｃ2）を有する実施形態及び３個の炭素構成要素（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
【００５８】
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるかあるいは分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素構成要素の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
【００５９】
本明細書に示すいかなる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換構成要素と結合しておりかつＢが２番目の置換構成要素と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換構成要素と結合しておりかつＢが１番目の置換構成要素と結合しているような二置換も指す。
【００６０】
上記に行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である集合を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に示さない限り、そのような集合の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した集合のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てを言及することを意味すると理解する。
【００６１】
化学的描写は、書かれているような配向を有する化合物部分を描写することが意図されている。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００６３】
【化５】
0005643233.tif 000006
【００６４】
式（Ｉ）の化合物及びその化合物を含有する製薬学的組成物の使用は、プロリルヒドロキシラーゼ酵素の調節に関連した障害を有する患者（ヒト又は他の哺乳類）を処置することを目的とする。本発明はまた、そのような化合物、その製薬学的組成物、製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物の製造方法も含む。
【００６５】
式（Ｉ）により説明される本発明では、ｎは０〜３であり、Ｒ1は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、場合により置換されていてもよい３〜８員の脂肪族若しくは芳香族若しくは複素環、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ニトロ、シアノ、−ＳＣＦ3、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、置換ビアリール、置換アリールスルホン、置換アリールスルホキシド又は置換アリールスルホニルである。
【００６６】
更に好ましい実施形態では、ｎは１〜２であり、Ｒ1は、独立して、ハロ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜4アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜4トリフルオロアルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜4トリフルオロアルキル、又は単環式Ｃ3〜8飽和若しくは部分飽和炭素環であることができる。
【００６７】
いくつかの他の好ましい実施形態では、２個の隣接するＲ1基は結合して、場合により置換されていてもよい３〜８員の飽和若しくは不飽和の、炭素環又は複素環を形成してもよい。
【００６８】
いくつかの他の好ましい実施形態では、ｎは２であり、Ｒ1は、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、置換フェノキシ、及び場合により置換されていてもよい３〜８員の芳香族炭素環である。
【００６９】
更に好ましい実施形態では、ｎは１であり、Ｒ1は、場合により１〜３個のハロ、−Ｃ1〜4アルキル若しくは−Ｃ1〜4アルコキシ基で置換されたフェノキシ、場合により１〜３個のハロ、−Ｃ1〜4アルキル若しくは−Ｃ1〜4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニルスルファニル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＣＦ3及び−ＣＦ3である。
【００７０】
いくつかの他の好ましい実施形態では、１〜３個のＲ1構成要素は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、シアノ、イソプロポキシ、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、１−クロロ−ビニル、４−メチル−ピペラジニル、モルホリン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジニル、フェニル、ベンジル、ビフェニル、トリル、フェノキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルスルファニル、３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル、７−ピペリジニル、２，６−ジメチル−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、ナフタレン−２−イルオキシ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ、インダン−５−イルオキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，３−ジクロロ−フェノキシ、３−メトキシ−フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ、３−メチルフェノキシ、２，６−ジクロロ−フェノキシ、２，５−ジクロロフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、ピリジン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、３−メトキシフェニル−ピペリジニル及びベンゼンスルホニルからなる群から選択される。
【００７１】
更に好ましい実施形態では、ｎは１である。
【００７２】
更に好ましい実施形態では、ｎは２である。
【００７３】
更に好ましい実施形態では、ｎは３である。
【００７４】
更に好ましい実施形態では、−ＲaＲbは−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、ベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ベンジル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−クロロベンジル及び４−メチルベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
【００７５】
更に好ましい実施形態では、Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよいＮ−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピロリジニルを形成することができる。
【００７６】
更に好ましい実施形態では、Ｒcは、フェニル、シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−オキソ−６−ｍ−トリル、４−オキソ−６−ｏ−トリル、２，６−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、ナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、４−クロロ−フェニル、ｐ−トリル、インダン−５−イル、２，３−ジクロロ−フェニル及びピリジン−３−イルからなる群から独立して選択される構成要素である。
【００７７】
更に好ましい実施形態では、Ｒdは−Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1〜4アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル又は−Ｏ−ベンジルからなる群から独立して選択される構成要素である。
【００７８】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものからなる群から選択され、並びにこれらの製薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【００７９】
【表１−１】
0005643233.tif 000007
【００８０】
【表１−２】
0005643233.tif 000008
【００８１】
【表１−３】
0005643233.tif 000009
【００８２】
【表１−４】
0005643233.tif 000010
【００８３】
【表１−５】
0005643233.tif 000011
【００８４】
【表１−６】
0005643233.tif 000012
【００８５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩、好適には上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩、及びこのような塩を用いた処置方法も包含する。
【００８６】
「製薬上許容し得る塩」は、無毒であるか、生物学的に許容し得るかあるいは他の様式で当該対象に投与するのに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸の塩若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照のこと。製薬学上許容し得る塩の例は、薬理学上効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがって、多くの無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容し得る塩を生成し得る。
【００８７】
製薬上許容され得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学上許容できる塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００９０】
代表的なプロドラッグには、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【００９１】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ基を誘導体化することで調製することもできる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基は上記の如きアミノ酸エステルである）として受けさせることもプロドラッグを生じさせるのに有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００９２】
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬上活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法におけるＰＨＤのモジュレーターとして有用である。「モジュレーター」は、阻害物質及び活性化物質の両方を含み、ここにおいて「阻害物質」はＰＨＤの発現又は活性を減少、阻止、不活性化、減感、又は下方調節する化合物を指し、「活性化物質」はＰＨＤの発現又は活性を増加、活性化、促進、増感、又は上方調節する化合物を指す。
【００９４】
本明細書で用いられる用語「処置」又は「処置する」は、プロリルヒドロキシラーゼの活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。処置は、ＰＨＤ活性の調節を通して媒介される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「被験体」は、そのような処置を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
【００９５】
したがって、本発明は、例えば貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒などの、プロリルヒドロキシラーゼによって媒介される疾患、障害、又は状態が診断された、あるいはそれらに苦しむ被験体を処置するために、本明細書に記述されている化合物を用いる方法に関連する。症状又は疾患状態は、「病状、障害又は疾患」の範囲内に包含されることを意図する。
【００９６】
本明細書で使用される用語「低酸素状態」又は「低酸素疾患」は、血中又は組織及び臓器に供給される酸素量が不十分である状態を指す。低酸素疾患は、様々なメカニズムによって起こる可能性があり、これには酸素を運ぶ血液の能力が不十分な場合（即ち貧血）、心不全又は血管及び／若しくは動脈の遮断によって組織及び／若しくは臓器への血流が不十分な場合（即ち虚血）、気圧低下がある場合（即ち高標高の場所での高山病）、あるいは、機能不全細胞が酸素を適切に利用できない場合（即ち組織毒性状態）が挙げられる。したがって、本発明は、貧血、心不全、冠状動脈疾患、血栓塞栓症、脳卒中、狭心症及び同様疾患などの様々な低酸素状態の処置に有用であることが、当業者には容易に認識されるであろう。
【００９７】
好ましい実施形態では、本発明の分子は、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植貧血、チャーグ−ストラウス症候群、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血性幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、真性赤血球無形成症、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、芽球増加を伴う不応性貧血、関節リウマチ、シュバッハマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病、手術を受ける貧血患者若しくは非貧血患者、外傷を伴う又は外傷に従属して起こる貧血、鉄芽球性貧血、他の処置（ＨＩＶ処置のための逆転写酵素抑制剤、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有の化学療法剤、ビンカアルカロイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、アルキル化薬）に従属して起こる貧血、特に炎症、加齢、及び／若しくは慢性疾患に従属して起こる貧血に関連する貧血状態の処置を含む、貧血の処置又は予防に有用である。ＰＨＤ阻害は、慢性疲労、蒼白及びめまいを含む、貧血症状の処置にも用いることができる。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、糖尿病及び肥満を含むがこれらに限定されない代謝性障害の疾患の処置又は予防に有用である。別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、血管疾患の処置又は予防に有用である。これには、血管形成、脈管形成及び動脈形成のための血管新生促進媒介物を必要とする疾患に関連する、低酸素状態治癒又は創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された被検体に、本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の病気、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法（例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験等）、並びに常規要因（例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達等、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療を施す医者の判断等）を考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０１００】
患者の疾病、疾患又は状態の改善が生じたならば投与量を予防的治療又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量若しくは頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【０１０１】
加えて、本発明の薬剤を上記状態の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。式（Ｉ）の薬剤とは別に、又は追加的有効成分として本発明による製薬学的組成物に含めて、追加の化合物を同時投与することができる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、ＰＨＤ酵素によって媒介される状態、障害、若しくは疾患の治療に有効であることが知られているか見出されているもの、又は別のＰＨＤモジュレータなどの、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効なものである。そのような組み合わせを用いると効力を向上させる（例えば本発明による化合物が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めること等で）か、１つ以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による化合物の必要量を低減することができる。
【０１０２】
本発明の化合物を単独で、又は１つ以上の他の有効成分と一緒に用いて、本発明の製薬学的組成物を処方する。本発明の製薬学的組成物は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容され得る塩、製薬上許容されるプロドラッグ、若しくは製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬上許容される賦形剤を含む。
【０１０３】
「製薬学上許容できる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるかあるいは他の様式で本発明の化合物の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつ本発明の化合物と適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質等を指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０４】
１つ以上の投与単位の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤、及び当業者に現在又は将来公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所又は眼経路等で、あるいは吸入によって投与してもよい。そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように配合する。本発明の使用法の好ましい形態は、ＰＨＤ阻害物質の局所投与であり、特に組織が虚血になった又は虚血にされた部位に適用される。これは、専用のカテーテル、血管形成バルーン、又はステント配置バルーンを介して達成され得る。
【０１０５】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。
【０１０６】
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。適切な不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよく、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【０１０７】
経口投与用カプセルには硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【０１０８】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、エマルション又はシロップの形態であってもよいし、あるいは使用前に水又は他の適切な媒体でもどす乾燥製品として提供してもよい。そのような液状組成物に場合により製薬上許容し得る賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【０１０９】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態を単位投薬形態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った化合物であってよい。
【０１１０】
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。例としては、ローション、クリーム、軟膏及びこれらに類するものが挙げられ、これらは既知の方法により配合することができる。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【０１１１】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有する）等として投与することも可能である。
【０１１２】
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
【０１１３】
【表２】
0005643233.tif 000013
【０１１４】
ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るために、最終的に必要な置換基を、適宜保護を用い、あるいは用いずに反応スキーム全体に渡って担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるかあるいはその方が好ましい可能性もある。特に断らない限り、変数は上記に参照として式（Ｉ）を定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器中で実施することもできる。
【０１１５】
【化６】
0005643233.tif 000014
【０１１６】
スキームＡを参照すると、式（Ｉ）の化合物は、アントラニル酸誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｇ2は、−ＯＨ、−ＮＨ2又は−ＯＣ1〜4アルキルであり、Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、トリフルオロＣ1〜4アルコキシ、−ＯＣ1〜4アルキル及び−ＮＯ2である）から調製される。様々な式（ＩＩＩ）のアントラニル酸誘導体が市販されており、又は、既知の方法を用いて調製され、これらを尿素と反応させ、加熱することにより、式（ＩＶ）のキナゾリン−２，４−ジオンが得られる。当該技術分野において説明されている方法又はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１，２４３９〜２４４４に記載の方法を使用して、加熱しながら、アセトニトリルなどの溶媒中でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）を用いて（例えば、アルキルアニリン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの第三級アミン塩基などの任意添加物が採用され得る）、式（ＩＶ）の化合物を塩素化することにより、式（Ｖ）のジクロロキナゾリンを得る。既知の方法又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，２２９７〜２３００に記載の方法を使用して、ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液及びこれらに類するものなどの好適な塩基を用いて、式（Ｖ）の化合物を加水分解することにより、式（ＶＩ）のクロロキナゾリノンを得る。ＴＨＦなどの溶媒中でＤＩＥＡなどの塩基の存在下で２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）などの好適な保護基試薬を用いて、式（ＶＩ）のクロロキナゾリノンの保護を行うことにより、（ＶＩＩa）又は（ＶＩＩb）のいずれか又は両方の混合物を得る。式（ＶＩＩa又はＶＩＩb）の化合物の２−クロロ置換基の、様々な市販の式（ＩＸ）のピラゾール−４−カルボキシレートでの置換を、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨなどの好適な塩基又はこれらの混合物の存在下で、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒又はこれらの混合物中で、通常８０℃〜１２０℃の範囲の高温にて、行う。この後、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＨＣｌなどの酸を用いたＰＧの脱保護により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１７】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物を、キシレンなどの溶媒中で、通常１００℃〜１３０℃の範囲の高温にて、様々な市販の式（ＩＸ）のピラゾール−４−カルボキシレートと直接反応させることにより、保護工程なしで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。続いて、ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１８】
【化７】
0005643233.tif 000015
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はまた、既知の方法、スキームＣに記載の方法又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，７３（６），２４７３〜７５に記載の方法を用いて調製される式（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＸ）の適切に置換された市販の若しくは合成可能なアニリンから、スキームＢによっても調製される。スキームＢを参照すると、式（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＸ）の官能化アニリンを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、イソチオシアナト蟻酸エチルなどのイソチオシアネートと縮合させることにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。続いて、ＥＤＣＩ、ＤＩＣ及びこれらに類するものなどのカップリング試薬の存在下で、トリエチルアミンなどのアミン塩基と共に又はアミン塩基を伴わずに、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の市販の置換されたピラゾール−４−カルボキシレートとカップリングすることにより、式（ＸＩ）の化合物を得る。ＤＣＥ又はＤＭＦ、トルエン及びこれらに類するものなどの溶媒中で（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの添加剤は使用してもよく使用しなくてもよい）、室温〜溶媒の還流温度にて、クロロトリメチルシラン、塩化チタン（ＩＶ）及びこれらに類するものなどの好適なルイス酸で、式（ＸＩ）の化合物を環化することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。本明細書に記載のスキームにおいて採用され得る既知の及び市販のアニリンは豊富に存在する。本明細書に示したスキームはまた、容易に入手可能ではないが本発明の化合物の製造に有用である様々な中間体を合成するための説明も提供する。
【０１２０】
【化８】
0005643233.tif 000016
【０１２１】
式（ＸＶ）のチオエーテル中間体は、スキームＣにより調製される（式中、ＨＡＬはＣｌ、Ｉ又はＦである）。ＤＢＵなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式（ＸＩＩＩ）の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼンを、式（ＸＸＶＩＩＩａ）の置換されたアルキルチオール又はチオフェノールと反応させることにより、式（ＸＩＶ）のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった、当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式（ＸＶ）のアニリン中間体を得る。
【０１２２】
式（ＸＶＩＩ）のエーテル中間体もまた、スキームＣから調製される（式中、ＨＡＬはＦ、Ｃｌである）。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式（ＸＩＩＩ）の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼンを、置換されたフェノール（ＸＸＶＩＩＩｂ）と反応させることにより、式（ＸＶＩ）のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式（ＸＶＩＩ）のアニリン中間体を得る。
【０１２３】
式（ＸＸＶＩＩ）のアミノ中間体もまた、スキームＣにより調製される。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式（ＸＩＩＩ）の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼン（式中、ＨＡＬはＣｌである）を、式（ＸＸＶＩＩＩｃ）の市販の又は合成可能な置換されたヘテロシクロアルキルアミンと反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）のニトロ中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式（ＸＸＶＩＩ）のアニリン中間体を得る。
【０１２４】
式（ＸＸＸ）のビアリール中間体もまた、スキームＣにより調製される。鈴木反応条件下で、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの有機遷移金属触媒及びＣｓＦなどの好適な塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＨＡＬは好適なハロゲンである）を式（ＸＸＶＩＩＩｄ）の単環式アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させることにより、式（ＸＸＩＸ）のビアリール中間体を得る。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、ニトロ基を還元することにより、式（ＸＸＸ）のアニリン中間体を得る。
【０１２５】
【化９】
0005643233.tif 000017
【０１２６】
式（ＸＩＸ）の中間体は、スキームＤにより調製され得る。Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ又はこれらに類するものなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、式（ＩＩＩａ）の置換された２−アミノ−４−ハロ安息香酸誘導体（式中、Ｇ1は−ＮＨ2であり、ＨＡＬはＣｌ又はＦである）を、式（ＸＶＩＩＩ）の芳香族、複素環式芳香族、ベンジル及びアルキルチオール又はアルコールと反応させることにより、式（ＸＩＸ）のチオエーテル又はエーテル中間体を得ることができる。式（ＸＩＸ）の中間体がチオエーテルである場合、オキソン、ｍＣＰＢＡ又は他の有機過酸化物を用いて硫黄原子を酸化することにより、式（ＸＸ）のスルホン及びスルホキシド中間体を得ることができる。合成経路の他の段階にて酸化を実行することが有利な場合もある。キラルクロマトグラフィー又は結晶化及びこれらに類するものなどの当業者に既知の方法を用いて、ラセミスルホキシドは、この段階又は後続の段階にて分離され得る。式（ＸＸＩＩ）の中間体は、スキームＤにより調製され得る。Ｋ2ＣＯ3又はこれに類するものなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中で、式（ＩＩＩ）の置換された２−アミノ−４−ハロ安息香酸誘導体（式中、Ｇ1は−ＮＨ2であり、ＨＡＬはＣｌ、Ｂｒ又はＦである）を式（ＸＸＩ）のＮＨＲrＦg（ここで、ＮＨＲrＦgは芳香族、複素環式芳香族、ベンジル、アルキル及びシクロアルキルアミンである）と反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）のアミノ中間体を得る。
【０１２７】
【化１０】
0005643233.tif 000018
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＥにより調製される（式中、Ａｒ1は、場合により置換されるフェニル又は単環式ヘテロアリール環である）。鈴木反応条件下で、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの有機遷移金属触媒及びＣｓＦなどの好適な塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙは好適なハロゲン又はトリフレートである）を単環式アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させることにより、式（ＸＸＩＩＩ）のビアリール中間体を得る。鈴木反応条件に加えて、例えば、有機亜鉛、有機スズ、有機マグネシウム試薬及びこれらに類するものといった当該技術分野において既知の他のカップリング反応を採用してもよい。ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２９】
更にまた、式（ＶＩＩＩ）のキナゾリノンを、カップリング反応前に、ＤＩＥＡ及びこれに類するものなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、例えば、２−クロロメトキシ−エチルトリメチルシラン（ＳＥＭＣｌ）又は２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）といった好適な保護基で保護することにより、式（ＸＸＸＸ）の化合物を得る。保護基ＰＧは、破線により上に示したように、キナゾリノンの、又は、酸素と窒素の両方を保護された種の混合物の、酸素若しくは窒素を保護する。カップリング反応（上記の通り）後の保護基の除去を、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＨＣｌなどの酸を用いて行うことにより、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３０】
【化１１】
0005643233.tif 000019
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＦにより調製されてもよい。ＤＣＥ及びこれに類するものなどの好適な溶媒中で、メタクロロ過安息香酸又は尿素過酸化水素錯体及びこれらに類するものなどの既知の試薬を用いて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩ）のスルホキシド及びスルホン（式中、ｍは、化学量論、酸化試薬及び／又は基材の反応性に依存して、１又は２である）を調製する。スルホキシド類縁体の場合、得られる鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー又は古典的な解像度などの当該技術分野において既知の手順を用いて、分離され得る。ＴＨＦなどの溶媒中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度にて、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物を用いて、ピラゾール環上のカルボキシ基を鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３２】
【化１２】
0005643233.tif 000020
【０１３３】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、スキームＧにより調製される。式（ＶＩＩＩ）のキナゾリノンを、ＤＩＥＡ及びこれに類するものなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、２−クロロメトキシ−エチルトリメチルシラン（ＳＥＭＣｌ）又は２−メトキシエトキシメチルクロリド（ＭＥＭＣｌ）などの好適な保護基で保護することにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。保護基ＰＧは、破線により上に示したように、キナゾリノンの、又は、酸素と窒素の両方を保護された種の混合物の、酸素若しくは窒素を保護する。例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中でのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下での亜鉛粉末といった当業者に既知の方法を採用して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物のニトロ基を還元することにより、式（ＸＸＸＩＶ）のアニリン中間体を得る。
【０１３４】
【化１３】
0005643233.tif 000021
【０１３５】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、スキームＧにより調製される。例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4又はＮａＣＮＢＨ3などの還元剤の存在下で、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びこれに類するものなどの溶媒中で、酢酸又は好適なルイス酸などの任意の添加剤と共に、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＸＸＶａ）の好適なアルデヒドと反応させるといった当業者に既知の方法を用いて、式（ＸＸＸＩＶ）のキナゾリノンを還元アミノ化することにより、式（ＸＸＸＶＩ）のキナゾリノンを得る。その後、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＨＣｌなどの酸を用いて、保護基を除去し、その後、ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液若しくはＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物で鹸化することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３６】
式（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、スキームＧにより調製される。ＤＩＥＡ、ピリジン及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、０℃〜６０℃の範囲の温度にて、一般式（ＸＸＸＩＶ）のキナゾリノンを式（ＸＸＸＶｂ）の市販の又は合成可能なスルホニルクロリド、式（ＸＸＸＶｃ）の酸塩化物又は式（ＸＸＸＶｄ）のイソシアネートにカップリングすることにより、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。その後、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＨＣｌなどの酸を用いて、保護基を脱保護し、その後、ＴＨＦなどの溶媒中でＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液若しくはＫＯＨ水溶液などの好適な塩基又はこれらの混合物で鹸化することにより、式（Ｉ）のスルホンアミド、式（Ｉ）のアミド及び式（Ｉ）の尿素誘導体を得る。
【実施例】
【０１３７】
化学：
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０１３８】
特に明記しない限り、反応混合物は室温（ｒｔ）で磁気撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥された。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮された。
【０１３９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ  ２５０μｍ又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ  ２５０μｍコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ254  ２０ｃｍ×２０ｃｍ  ０．５ｍｍコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが２０ｃｍ×４ｃｍのものを使用して実施された。
【０１４０】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、特に明記しない限り、シリカゲル（ＳｉＯ2）上でヘキサン／酢酸エチルで溶離させることで実施した。
【０１４１】
逆相ＨＰＬＣは、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ8（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）カラムを用い、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００上で実施した。検出はλ＝２３０、２５４び２８０ｎｍで行われた。勾配は、８．０分間、流量０．７５ｍＬ／分で、１〜９９％アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）であった。あるいは、分取ＨＰＬＣは、ｕｖ  ｐｅａｋ検出をλ＝２５４ｎｍで行い、逆相Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（３μｍ、３０×１００ｍｍ）カラムを取り付け、７分にわたって５〜９９％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）の移動勾配及び８０ｍＬ／分の流速で、ＬＣＭＳｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアを使用して、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体制御機を用い、島津の自動化ＨＰＬＣシステム上で実施した。カラムを温水浴で４５℃に加熱した。あるいは、分取ＨＰＬＣは、ｕｖ  ｐｅａｋ検出をλ＝２２０及び２５４ｎｍで行い、逆相Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムを取り付け、１０〜２０分にわたって１５〜１００％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）の移動勾配及び２０ｍＬ／分の流速で、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェアを使用して、Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ自動ＨＰＬＣシステム上で実施した。
【０１４２】
マススペクトル（ＭＳ）は、別途記載のない限り、ＥＳＩ／ＡＰＣＩポジティブ及びネガティブマルチモードソースが備わったＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを用いて得られた。
【０１４３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）である（見かけの多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１４４】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ））を用いて生成した。
【０１４５】
実施例１：１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１４６】
【化１４】
0005643233.tif 000022
【０１４７】
工程Ａ：７−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの調製。２−アミノ−４−クロロ安息香酸（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と尿素（２．８０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって２００℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、得られた塊を水で十分に粉砕した。生成物を濾過により回収した（２．３０ｇ、１００％）。ＭＳ及びＮＭＲデータは、先に記載されていたもの（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，７，７００〜７０６）と一致している。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
工程Ｂ：２，４，７−トリクロロキナゾリンの調製。７−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮ（５０ｍＬ）中に懸濁し、次にＰＯＣｌ3（５．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して３６時間にわたって還流させ、次に室温に放冷させ、濃縮した。残留物を注意深く氷及び重炭酸ナトリウムで処理した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させた。クロマトグラフィー精製（０：１００〜１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、標題化合物（２．１ｇ、８９％）が得られた。ＭＳ及びＮＭＲデータは、先に記載されていたもの（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１，２４３９〜２４４４）と一致している。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｃ：２，７−ジクロロ−４−オキソキナゾリンの調製。水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却しておいた２，４，７−トリクロロキナゾリン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、２時間にわたって激しく撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、残った水相を０℃に冷却し、１．０Ｍ水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加により酸性にした。得られた混合物を０℃にて２０分にわたって置いておき、固体を濾過により回収し、乾燥させたところ、標題化合物（１．７ｇ、９２％）が得られた。ＭＳ及びＮＭＲデータは、先に記載されていたもの（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，２２９７〜２３００）と一致している。
【０１５０】
工程Ｄ：２，７−ジクロロ−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−キナゾリンの調製。２−メトキシエトキシメチルクロリド（１．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を２，７−ジクロロ−４−オキソキナゾリン（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に滴加した。反応を室温にて１６時間にわたって進行させておき、次に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＨで粉砕したところ、標題化合物（２．０ｇ、８３％）が得られた。この物質を更なる精製なしに直接使用した。
【０１５１】
工程Ｅ：１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。２，７−ジクロロ−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−キナゾリン（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とエチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃に２０分にわたって加熱し、次に０℃に冷却した。混合物をＨＣｌの１Ｍ水溶液（３０ｍＬ）で注意深く希釈した。混合物を室温に温めておき、沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．３５ｇ、５０％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３１８．７；ｍ／ｚ実測値：３１７．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
工程Ｆ：１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製１−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（４．０ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物を６時間にわたって急速に撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水性残留物を０℃に冷却し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（２０５ｍｇ、７１％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：２９０．７；ｍ／ｚ実測値：２８９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例２〜１６に示す化合物は、実施例１に記載した方法と同様の方法を用いて調製された。
【０１５４】
実施例２：１−（７−トリフルオロメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１５５】
【化１５】
0005643233.tif 000023
【０１５６】
実施例１に記載の方法により、工程Ａにて２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２４．２；ｍ／ｚ実測値：３２３．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１４．１７−１２．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例３：１−（６，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１５８】
【化１６】
0005643233.tif 000024
【０１５９】
実施例１に記載の方法により、工程Ａにて２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２５．１；ｍ／ｚ実測値：３２３．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５８−１２．８２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例４：１−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１６１】
【化１７】
0005643233.tif 000025
【０１６２】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−５−フルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：２７４．２；ｍ／ｚ実測値：２７３．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５３−１２．４２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０１６３】
実施例５：１−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
【０１６４】
【化１８】
0005643233.tif 000026
【０１６５】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。標題化合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９２．２；ｍ／ｚ実測値：２０９．９［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．７９−１２．３０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９５−８．８７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例６：１−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１６７】
【化１９】
0005643233.tif 000027
【０１６８】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−６−クロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：２９０．７；ｍ／ｚ実測値：２８９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３９−１２．４９（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例７：１−（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１７０】
【化２０】
0005643233.tif 000028
【０１７１】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ4の質量計算値：２８６．２；ｍ／ｚ実測値：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例８：１−（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１７３】
【化２１】
0005643233.tif 000029
【０１７４】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−５−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２７０．２；ｍ／ｚ実測値：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１４−１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．８２−１２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例９：１−（８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１７６】
【化２２】
0005643233.tif 000030
【０１７７】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−３−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２７０．３；ｍ／ｚ実測値：２６９．２［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２９−１２．５８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
実施例１０：１−（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１７９】
【化２３】
0005643233.tif 000031
【０１８０】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−４−メチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２７０．３；ｍ／ｚ実測値：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例１１：１−（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１８２】
【化２４】
0005643233.tif 000032
【０１８３】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−３−ブロモ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ3の質量計算値：３３５．１；ｍ／ｚ実測値：３３３．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３１−１２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例１２：１−（６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１８５】
【化２５】
0005643233.tif 000033
【０１８６】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−５−ヨード安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＩＮ4Ｏ3の質量計算値：３８２．１；ｍ／ｚ実測値：３８０．９［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例１３：１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１８８】
【化２６】
0005643233.tif 000034
【０１８９】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ3の質量計算値：３３５．１；ｍ／ｚ実測値：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例１４：１−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１９１】
【化２７】
0005643233.tif 000035
【０１９２】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−３−クロロ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：２９０．７；ｍ／ｚ実測値：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例１５：１−（４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１９４】
【化２８】
0005643233.tif 000036
【０１９５】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４０．２；ｍ／ｚ実測値：３４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例１６：１−（４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０１９７】
【化２９】
0005643233.tif 000037
【０１９８】
実施例１と同様の方法で、工程Ａにて２−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２４．２；ｍ／ｚ実測値：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例１７：１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２００】
【化３０】
0005643233.tif 000038
【０２０１】
工程Ａ：１−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニルイミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。３，４−ジメトキシアニリン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とイソチオシアナト蟻酸エチル（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）とエチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを添加し、溶液を室温にて５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物（３９０ｍｇ、１００％）が得られた。この物質を精製なしに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ6の質量計算値：３９０．４；ｍ／ｚ実測値：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
工程Ｂ：１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。クロロトリメチルシラン（１．２６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニルイミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を封止した試験管中で８０℃に１６時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を添加した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた水性混合物を、２Ｍ  ａｑｕｅｏｕｓ  ＮＨ4ＯＨの２Ｍ水溶液を用いて、ｐＨ  ７に調製した。残留物を十分に粉砕し、真空濾過により回収した。標題化合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した（０．２８ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３４４．４；ｍ／ｚ実測値：３４５．７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６−１２．２３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｃ：１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＫＯＨの１Ｍ水溶液（３．０ｍＬ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水性残留物をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．２３ｇ、８９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３１６．３；ｍ／ｚ実測値：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３２−１２．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例１８：１−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２０５】
【化３１】
0005643233.tif 000039
【０２０６】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて３，４，５−トリメトキシ−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ15Ｎ4Ｏ6の質量計算値：３４６．３；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１６−１２．８２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１２．６４−１２．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例１９：１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２０８】
【化３２】
0005643233.tif 000040
【０２０９】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−ｔｅｒｔブチルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１２．３；ｍ／ｚ実測値：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
実施例２０：１−（４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２１１】
【化３３】
0005643233.tif 000041
【０２１２】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−フェノキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４８．３；ｍ／ｚ実測値：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１６−１２．９６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．９，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
実施例２１：１−（６−シクロヘキシル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２１４】
【化３４】
0005643233.tif 000042
【０２１５】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−シクロヘキシルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３８．３；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．７８−１２．５９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例２２：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２１７】
【化３５】
0005643233.tif 000043
【０２１８】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて３−クロロ，４−トリフルオロメトキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３７４．６；ｍ／ｚ実測値：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４９−１３．１６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例２３：１−（１−オキソ−２，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２２０】
【化３６】
0005643233.tif 000044
【０２２１】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて５−アミノインドールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ9Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２９５．３；ｍ／ｚ実測値：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
実施例２４：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２２３】
【化３７】
0005643233.tif 000045
【０２２４】
工程Ａ：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンの調製：未希釈の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロニトロベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に滴加した。溶液を周囲温度にて１時間にわたって、次に、６０℃にて１時間にわたって撹拌した。混合物を放冷し、氷上に注いだ。得られた黄色の沈殿物を回収し、乾燥させた。粗生成物を更なる精製なしに使用した。
【０２２５】
工程Ｂ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−３−クロロアニリンの調製：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンをアセトン（１５ｍＬ）中に溶解させ、次に、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。固体亜鉛粉末（３．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、急速に撹拌しながら、１０分にわたって少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。溶媒を除去したところ、黄色残留物が得られ、これを更なる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮＳの質量計算値：２９１．１；ｍ／ｚ実測値：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
工程Ｃ：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：実施例１７と同様の方法で、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−３−クロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４５４．９；ｍ／ｚ実測値：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
実施例２５：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニルスルファニル−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２２８】
【化３８】
0005643233.tif 000046
【０２２９】
実施例２４と同様の方法で、工程Ａにてチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３９８．０；ｍ／ｚ実測値：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
実施例２６：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２３１】
【化３９】
0005643233.tif 000047
【０２３２】
実施例２４と同様の方法で、工程Ａにて３，４−ジメトキシチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値：４５８．９；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
実施例２７：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２３４】
【化４０】
0005643233.tif 000048
【０２３５】
工程Ａ：４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ニトロベンゼンの調製。２，６−ジメチルフェノール（０．８７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を１００℃にて２時間にわたって撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物（１．５ｇ、９２％）が得られた。この物質を精製なしに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ15ＮＯ3の質量計算値：２５７．３；ｍ／ｚ実測値：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｂ：４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−アニリンの調製。亜鉛末（３．８６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ニトロベンゼン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とアセトン（２０ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃にて添加した。混合物を室温に温め、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮したところ、粗標題化合物（０．７９ｇ、５９％）が得られた。この物質を精製なしに使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17ＮＯの質量計算値：２２７．３；ｍ／ｚ実測値：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０２３７】
工程Ｃ：１−｛［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−アニリン（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とイソチオシアナト蟻酸エチル（０．４０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．５４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）とを添加し、溶液を室温にて１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（０：１００〜５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．９７ｇ、６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5の質量計算値：４９４．５；ｍ／ｚ実測値：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
工程Ｄ：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、１−｛［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を９０℃に１６時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＨに注入した。混合物を３０分にわたって撹拌し、濃縮して乾燥状態にした。固体をＦＣＣ（勾配が０：１００〜２０：８０のＣＨ3ＣＮ／ＤＣＭ）により精製したところ、標題化合物（０．２８ｇ、３２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１８．４；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
工程Ｅ：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＫＯＨの１Ｍ水溶液（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水性残留物をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．２２ｇ、９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４０】
実施例２８：１−［４−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２４１】
【化４１】
0005643233.tif 000049
【０２４２】
工程Ａ：１−｛［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例２７の工程Ａ〜Ｃと同様の方法で、工程Ａにて３，４，５−トリメトキシ−フェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ8の質量計算値：５１２．５；ｍ／ｚ実測値：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
工程Ｂ：１−［４−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７の工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｄにて塩化チタン（ＩＶ）の代わりにクロロトリメチルシランを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ7の質量計算値：４３８．１；ｍ／ｚ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例２９：１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２４５】
【化４２】
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【０２４６】
工程Ａ：１−｛エトキシカルボニルイミノ−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例２７の工程Ａ〜Ｃと同様の方法で、工程Ａにて１−ナフトール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ5の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
工程Ｂ：１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（０．８６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、１−｛エトキシカルボニルイミノ−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を１６時間にわたって９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＨに注入した。混合物を３０分にわたって撹拌し、固形沈殿物を真空濾過により回収した（０．４６ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４２６．１；ｍ／ｚ実測値：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｃ：１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とＫＯＨの１Ｍ水溶液（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水性残留物をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．３４ｇ、８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９８．１；ｍ／ｚ実測値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例３０：１−［６−（３−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２５０】
【化４３】
0005643233.tif 000051
【０２５１】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３−クロロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：３８２．１；ｍ／ｚ実測値：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例３１：１−［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
【０２５３】
【化４４】
0005643233.tif 000052
【０２５４】
実施例２８と同様の方法で、工程Ａにて３−メトキシフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３７８．１；ｍ／ｚ実測値：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
実施例３２：１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２５６】
【化４５】
0005643233.tif 000053
【０２５７】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて４−フルオロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８９（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
実施例３３：１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２５９】
【化４６】
0005643233.tif 000054
【０２６０】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２−フルオロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０２６１】
実施例３４：１−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２６２】
【化４７】
0005643233.tif 000055
【０２６３】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３−フルオロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９７−１２．７９（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例３５：１−［６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２６５】
【化４８】
0005643233.tif 000056
【０２６６】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４６０．２；ｍ／ｚ実測値：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．９３−１２．７４（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１８Ｈ）。
【０２６７】
実施例３６：１−（４−オキソ−６−ｍ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２６８】
【化４９】
0005643233.tif 000057
【０２６９】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３−メチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
実施例３７：１−（４−オキソ−６−ｏ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２７１】
【化５０】
0005643233.tif 000058
【０２７２】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２−メチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
実施例３８：１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２７４】
【化５１】
0005643233.tif 000059
【０２７５】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジクロロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
実施例３９：１−［６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２７７】
【化５２】
0005643233.tif 000060
【０２７８】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，４−ジクロロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．９４−１２．７３（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例４０：１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２８０】
【化５３】
0005643233.tif 000061
【０２８１】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，５−ジクロロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例４１：１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２８３】
【化５４】
0005643233.tif 000062
【０２８４】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて４−メトキシフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用い、工程Ｄにて１．５当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３７８．１；ｍ／ｚ実測値：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．８８−１２．６７（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
実施例４２：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２８６】
【化５５】
0005643233.tif 000063
【０２８７】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジメチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３７６．１；ｍ／ｚ実測値：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８２（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０２８８】
実施例４３：１−［６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２８９】
【化５６】
0005643233.tif 000064
【０２９０】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２−ナフトール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９８．１；ｍ／ｚ実測値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例４４：１−［４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２９２】
【化５７】
0005643233.tif 000065
【０２９３】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４０２．１；ｍ／ｚ実測値：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
実施例４６：１−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２９５】
【化５８】
0005643233.tif 000066
【０２９６】
実施例２９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：３８２．１；ｍ／ｚ実測値：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例４７：１−（４−オキソ−６−ｐ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０２９８】
【化５９】
0005643233.tif 000067
【０２９９】
実施例２９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
実施例４８：１−［７−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３０１】
【化６０】
0005643233.tif 000068
【０３０２】
実施例２９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０３】
実施例４９：１−［７−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３０４】
【化６１】
0005643233.tif 000069
【０３０５】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジメチルフェノール及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：４１０．１；ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０３０６】
実施例５０：１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３０７】
【化６２】
0005643233.tif 000070
【０３０８】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジクロロフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４３４．０；ｍ／ｚ実測値：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９８（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例５１：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３１０】
【化６３】
0005643233.tif 000071
【０３１１】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジメチルフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３９４．１；ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１２】
実施例５２：１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３１３】
【化６４】
0005643233.tif 000072
【０３１４】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２−ナフトール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ13ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４１６．１；ｍ／ｚ実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例５３：１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３１６】
【化６５】
0005643233.tif 000073
【０３１７】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて１−ナフトール及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：４３２．１；ｍ／ｚ実測値：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１５．４，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例５４：１−［７−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３１９】
【化６６】
0005643233.tif 000074
【０３２０】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２−ナフトール及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：４３２．１；ｍ／ｚ実測値：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
実施例５５：１−［７−クロロ−４−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３２２】
【化６７】
0005643233.tif 000075
【０３２３】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4の質量計算値：４３６．１；ｍ／ｚ実測値：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０３２４】
実施例５６：１−［７−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３２５】
【化６８】
0005643233.tif 000076
【０３２６】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３−フルオロフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３８４．１；ｍ／ｚ実測値：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０８（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例５７：１−［７−フルオロ−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３２８】
【化６９】
0005643233.tif 000077
【０３２９】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて１−ナフトール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ13ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４１６．１；ｍ／ｚ実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３０】
実施例５８：１−［７−フルオロ−６−（インダン−５−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３３１】
【化７０】
0005643233.tif 000078
【０３３２】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて５−インダノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ15ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４０６．１；ｍ／ｚ実測値：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３３】
実施例５９：１−（７−メチル−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３３４】
【化７１】
0005643233.tif 000079
【０３３５】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにてフェノール及び２−フルオロ−５−ニトロトルエンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
実施例６０：１−［６−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３３７】
【化７２】
0005643233.tif 000080
【０３３８】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，３−ジクロロフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９７−１２．６７（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例６１：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３４０】
【化７３】
0005643233.tif 000081
【０３４１】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジメチルフェノール及び４−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ5の質量計算値：４０６．１；ｍ／ｚ実測値：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０３４２】
実施例６２：１−（７−メトキシ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３４３】
【化７４】
0005643233.tif 000082
【０３４４】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにてフェノール及び４−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３７８．１；ｍ／ｚ実測値：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
実施例６３：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３４６】
【化７５】
0005643233.tif 000083
【０３４７】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジメチルフェノール及び３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14Ｆ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１２．１；ｍ／ｚ実測値：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０７（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０３４８】
実施例６４：１−［５，７−ジフルオロ−４−オキソ−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３４９】
【化７６】
0005643233.tif 000084
【０３５０】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにてフェノール及び３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３８４．１；ｍ／ｚ実測値：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１０（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５１】
実施例６５：１−［４−オキソ−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３５２】
【化７７】
0005643233.tif 000085
【０３５３】
実施例２９と同様の方法で、工程Ａにて３−ヒドロキシピリジン及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ11Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３４９．１；ｍ／ｚ実測値：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．９６−１２．７０（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例６６：１−（４−オキソ−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３５５】
【化７８】
0005643233.tif 000086
【０３５６】
実施例２９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて３−フェノキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４８．１；ｍ／ｚ実測値：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例６７：１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩。
【０３５８】
【化７９】
0005643233.tif 000087
【０３５９】
工程Ａ：［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。オーブンで乾燥させた５００ｍＬ一口フラスコ中のＴＨＦ（５０ｍＬ）をＮ2下で−７８℃のバスにて冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５．４ｍＬ、２．５Ｍ、３８．６ｍｍｏｌ）を注射器を介して１０分にわたって滴加した。透明な溶液を−７８℃にて３０分にわたって撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモアニリン（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、撹拌しながら１０分にわたって滴加し、その後、更に３０分にわたって−７８℃にて撹拌した。５ｍＬのＴＨＦ中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。１５０分後、反応混合物を室温に温めておき、その後、２００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌに添加し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過及び濃縮を行ったところ、粗生成物が得られ、これを７０ｍＬのＤＣＭから再結晶化したところ、精製された生成物が白色固体（２．２９ｇ、４２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ23ＮＯ4の質量計算値：２９３．３；ｍ／ｚ実測値：２７６．１［Ｍ−Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０３６０】
工程Ｂ：４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミントリフルオロ酢酸塩の調製。［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬのトリエチルシランの中に懸濁し、２分にわたって音波処理した。ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で１６時間にわたって置いておき、その後、減圧下で濃縮したところ、非晶質固体（２．４０ｇ、７５％）として生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ14ＮＯの質量計算値：１７７．２；ｍ／ｚ実測値：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．１７（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｃ：１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７の工程Ｃ、Ｄ及びＥに記載の手順を用い、工程ＣにてＤＩＣの代わりにＥＤＣＩを用いて、標題化合物を４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミントリフルオロ酢酸塩から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４０．３；ｍ／ｚ実測値：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］+，３７９．１［Ｍ＋Ｋ］+ 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．９２（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
工程Ｄ：１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の調製。遊離酸として１−［４−オキソ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５８ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ及び１０ｍＬのＴＨＦの中に懸濁し、これにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．０５６２ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を２時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮し、乾燥ピストル（drying pistol）（０．１ｍｍＨｇ、６０℃）で乾燥させたところ、２１４ｍｇの白色粉末（９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４０．３；ｍ／ｚ実測値：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
実施例６８：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３６４】
【化８０】
0005643233.tif 000088
【０３６５】
工程Ａ：２−クロロ−４−ニトロ−ビフェニルの調製。炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（６４５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヨードニトロベンゼン（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３１ｍＬ）の混合物を封止可能な試験管内で１０分にわたって窒素により脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。反応混合物を１００℃にて４２時間にわたって撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＦＣＣ（３〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（７９６ｍｇ、９７％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，Ｈｚ  １Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【０３６６】
工程Ｂ：１−［７−クロロ−４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７の工程Ｂ〜Ｅと同様の方法で、２−クロロ−４−ニトロ−ビフェニルから標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例６９：１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３６８】
【化８１】
0005643233.tif 000089
【０３６９】
工程Ａ：１−（６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１７の工程Ａ及びＢと同様の方法で、工程Ａにて４−ヨード−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ11ＩＮ4Ｏ3の質量計算値：４１０．０；ｍ／ｚ実測値：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７０】
工程Ｂ：１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。１−（６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．４２５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次に２３℃にて２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（０．２０５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（６０３ｍｇ、９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25ＩＮ4Ｏ4Ｓｉの質量計算値：５４０．１；ｍ／ｚ実測値：４８３．０［Ｍ−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ），−０．１２−−０．１３（ｍ，９Ｈ）。
【０３７１】
工程Ｃ：１−［４−オキソ−６−ｏ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。炭酸カリウム（８５．４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルボロン酸（６３．３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を封止可能な試験管内で５分間にわたって窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２０．２ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。反応混合物を８０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＦＣＣ（３〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（９２．０ｍｇ、９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓｉの質量計算値：５０４．２２；ｍ／ｚ実測値：４４６．６［Ｍ−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｄ：１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ジオキサン（４Ｍ、０．８７２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を１−［４−オキソ−６−ｏ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８８．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２３℃にて撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｅｔ2Ｏを添加し（５ｍＬ）、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄したところ、標題化合物（５２．０ｍｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３７４．１；ｍ／ｚ実測値：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
工程Ｅ：１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−（４−オキソ−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．５ｍＬ）の１Ｍ水溶液とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水性残留物をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（３０．０ｍｇ、８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例７０：１−（６−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３７５】
【化８２】
0005643233.tif 000090
【０３７６】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及びビフェニル−３−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４０８．１；ｍ／ｚ実測値：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例７１：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３７８】
【化８３】
0005643233.tif 000091
【０３７９】
工程Ａ：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。尿素・Ｈ2Ｏ2（９４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８．６ｍＬ）の懸濁液を氷浴にて冷却し、次にトリフルオロ酢酸無水物（２．４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌した。このトリフルオロ過酢酸溶液の一部（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例２６からの中間体、１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１ｍＬ）の溶液に滴加した。１６時間後、トリフルオロ過酢酸溶液の第二アリコート（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１２時間にわたって保持した。混合物を氷浴で冷却し、次に水（１５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、更なる精製なしに後続の工程で使用した。
【０３８０】
工程Ｂ：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−［７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをＴＨＦ（５ｍＬ）と組み合わせ、その後、ＫＯＨの１Ｍ水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にＨＣｌの１Ｍ水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を回収し、ＨＰＬＣにより精製したところ、標題化合物（１６ｍｇ、１２％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ7Ｓの質量計算値：４９０．０；ｍ／ｚ実測値：４８９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１０（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
実施例７２：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３８２】
【化８４】
0005643233.tif 000092
【０３８３】
実施例７１と同様の方法で、１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−スルファニル）−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例２４の中間体）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの質量計算値：４８６．１；ｍ／ｚ実測値：４８５．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）。１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】
実施例７３：１−（７，７−ジメチル−４−オキソ−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−８−オキサ−１，３−ジアザ−アントラセン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３８５】
【化８５】
0005643233.tif 000093
【０３８６】
実施例２７の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて２，２−ジメチル−６−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、工程Ｄにて４．０当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０３８７】
実施例７４：１−（４−オキソ−６−フェノキシメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３８８】
【化８６】
0005643233.tif 000094
【０３８９】
実施例２７の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて４−フェノキシメチルアニリンを用い、工程Ｄにて４．０当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０３９０】
実施例７５：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３９１】
【化８７】
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【０３９２】
実施例２７の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて４−（２，６−ジメチル）フェノキシメチルアニリンを用い、工程Ｄにて４．０当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３９３】
実施例７６：１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３９４】
【化８８】
0005643233.tif 000096
【０３９５】
工程Ａ：１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例２７の工程Ｃ〜Ｄと同様の方法で、工程Ｃにて４−エチニルアニリンを用い、工程Ｄにて４．０当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを添加して、標題化合物を調製した。粗生成物は、標題化合物と１−［６−（１−クロロ−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの２．４：１混合物を含有した。この混合物の一部をＨＰＬＣにより精製したところ、１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３０８．１；ｍ／ｚ実測値：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｂ：１−（６−エチニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７の工程Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ8Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２８０．１；ｍ／ｚ実測値：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
実施例７７：１−［６−（１−クロロ−ビニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３９８】
【化８９】
0005643233.tif 000097
【０３９９】
実施例７６に記載の通りに、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３１７．０；ｍ／ｚ実測値：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，３Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４００】
実施例７８：１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４０１】
【化９０】
0005643233.tif 000098
【０４０２】
工程Ａ：３−ニトロフェニルフェニルスルフィドの調製。火力乾燥した封止試験管内でチオフェノール（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と３−ヨードニトロベンゼン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を放冷し、氷上に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、有機抽出物を組み合わせ、順に、等量のＨＣｌの１Ｍ水溶液、水及びＮａＯＨの１Ｍ水溶液で洗浄した。溶液を乾燥、濃縮し、残留物をＦＣＣ（１００：０〜９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、約１０％のチオフェノール（１．４３ｇ）で汚染された標題化合物が得られ、これを更なる精製なしに後続の工程で用いた。
【０４０３】
工程Ｂ：３−フェニルスルファニル−フェニルアミンの調製。工程Ａからの混合物である３−ニトロフェニルフェニルスルフィド（約９０％の純度、１．４３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴で冷却した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、その後、亜鉛末（３．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら５分にわたって少しずつ添加した。氷浴を終了し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、その後、硫酸ナトリウム無水物（２０ｇ）を添加した。撹拌を１時間にわたって続け、その後、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、追加的なＥｔＯＡｃで溶出させた。得られた透明な溶液を濃縮し、残留物をＦＣＣ（９９：１〜７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、標題化合物（１．４３ｇ、６９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＮＳの質量計算値：２０１．３；ｍ／ｚ実測値：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
工程Ｃ：１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例２７の工程Ｃ〜Ｄと同様の方法で、工程Ｃにて３−チオフェニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ、３９２．４；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０４０５】
工程Ｄ：１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例２７の工程Ｅと同様の方法で、工程Ｅにて１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ3Ｓ、３６３．０；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０９−１２．７０（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
実施例７９：１−［７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４０７】
【化９１】
0005643233.tif 000099
【０４０８】
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにて４−クロロチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ、３９８．０；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０９−１２．７８（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０９】
実施例８０：１−［７−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４１０】
【化９２】
0005643233.tif 000100
【０４１１】
実施例７８と同様の方法で、工程Ａにて２−クロロチオフェノールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ、３９８．０；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１８−１２．６６（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
実施例８１：１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４１３】
【化９３】
0005643233.tif 000101
【０４１４】
工程Ａ：１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。固体のｍＣＰＢＡ（３０５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、１−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７８、工程Ｃからの生成物、１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応を室温にて１６時間にわたって進行させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製なしで使用した（５２ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ5Ｓ、４２４．１；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１５】
工程Ｂ：１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）とＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を濾過により回収し、ＨＰＬＣにより精製したところ、標題化合物（７．０ｍｇ、１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ5Ｓ、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４３−１２．８１（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１６】
実施例８２：１−［７−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４１７】
【化９４】
0005643233.tif 000102
【０４１８】
実施例８１と同様の方法で、工程Ａにて１−［７−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７９の中間体）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ、４３０．０；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
実施例８３：１−［７−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４２０】
【化９５】
0005643233.tif 000103
【０４２１】
実施例８１と同様の方法で、１−［７−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例８０の中間体）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ、４３０．０；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４０−１２．８２（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．３６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．８４−７．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０４２２】
実施例８４：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４２３】
【化９６】
0005643233.tif 000104
【０４２４】
工程Ａ：２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの調製。３，４−ジクロロニトロベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１６時間にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、その後、氷上に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させたところ、標題化合物（１．５ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2の質量計算値：２８８．７；ｍ／ｚ実測値：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
工程Ｂ：２−（２−クロロ−４−アミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの調製。２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）とアセトン（２０ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却した。固体亜鉛粉末（３．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、１０分にわたって少しずつ添加した。氷浴を終了し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、その後、硫酸ナトリウム無水物（２０ｇ）を添加した。混合物を１５分にわたって撹拌し、次に、シリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。得られた透明な溶液を濃縮したところ、標題化合物（１．２ｇ、９６％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２６】
工程Ｃ：１−｛［４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。２−（２−クロロ−４−アミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とイソチオシアナト蟻酸エチル（０．６１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を室温にて１６時間にわたって保持した。反応混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させた。エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４時間にわたって進行させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、等量の水（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＦＣＣ（１：９９〜３０：７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、部分的に純粋なグアニジン中間体（１．２ｇ、５２％）が得られた。
【０４２７】
工程Ｄ：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。１−｛［４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（５ｍＬ）とクロロトリメチルシラン（２．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、封止した試験管内で１６時間にわたって１１０℃に加熱した。容器を氷浴で１時間にわたって冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、冷ＤＣＥで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、標題化合物（０．４０ｇ、１９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値：４４９．９；ｍ／ｚ実測値：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
工程Ｅ：１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−［７−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２ｍＬ）とＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを除去し、水性混合物を氷浴で冷却した。ＨＣｌの１Ｍ水溶液を用いてｐＨを約５に調整し、得られた沈殿物を回収し、水で十分に洗浄し、乾燥させたところ、標題化合物（０．３３ｇ、９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値：４２１．１；ｍ／ｚ実測値：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２２−１２．６９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）。
【０４２９】
実施例８５：１−［６−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４３０】
【化９７】
0005643233.tif 000105
【０４３１】
実施例８４と同様の方法で、工程Ａにて７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２，３−ジクロロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ15ＢｒＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値：４９９．０；ｍ／ｚ実測値：５００．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
実施例８６：（ｒａｃ）−１−｛７−クロロ−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４３３】
【化９８】
0005643233.tif 000106
【０４３４】
実施例８４と同様の方法で、工程Ａにて３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン及び２，３−ジクロロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値：４７９．１；ｍ／ｚ実測値：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３２−１２．６１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４３５】
実施例８７：１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４３６】
【化９９】
0005643233.tif 000107
【０４３７】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて２，５−ジクロロフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４３４．０；ｍ／ｚ実測値：４３４．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０９（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３８】
実施例８８：１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４３９】
【化１００】
0005643233.tif 000108
【０４４０】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３，４−ジメチルフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３９４．１；ｍ／ｚ実測値：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，１Ｈ），１３．０４−１２．９２（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０４４１】
実施例８９：１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４４２】
【化１０１】
0005643233.tif 000109
【０４４３】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジメチルフェノール及び４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０４４４】
実施例９０：１−［６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４４５】
【化１０２】
0005643233.tif 000110
【０４４６】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて２，５−ジクロロフェノール及び４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３０．０；ｍ／ｚ実測値：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４７】
実施例９１：１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４４８】
【化１０３】
0005643233.tif 000111
【０４４９】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−フェニルフェノール及び４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３８．１；ｍ／ｚ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９１（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
実施例９２：１−［６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４５１】
【化１０４】
0005643233.tif 000112
【０４５２】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３，４−ジメチルフェノール及び４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０４５３】
実施例９３：１−［７−メチル−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４５４】
【化１０５】
0005643233.tif 000113
【０４５５】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−トリフルオロメチルフェノール及び４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３０．０；ｍ／ｚ実測値：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．９７−１２．４４（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
実施例９４：１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４５７】
【化１０６】
0005643233.tif 000114
【０４５８】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジメチルフェノール（3,5-dimethyliphenol）及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３９４．１；ｍ／ｚ実測値：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１３．０２−１２．８８（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０４５９】
実施例９５：１−［７−フルオロ−４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４６０】
【化１０７】
0005643233.tif 000115
【０４６１】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−トリフルオロメチルフェノール及び３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ10Ｆ4Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３４．１；親イオンは観察されなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０７（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６２】
実施例９６：１−［６−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４６３】
【化１０８】
0005643233.tif 000116
【０４６４】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ10Ｆ4Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３４．１；親イオンは観察されなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例９７：１−［６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４６６】
【化１０９】
0005643233.tif 000117
【０４６７】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ10Ｆ4Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４３４．０；ｍ／ｚ実測値：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６８】
実施例９８：１−［６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４６９】
【化１１０】
0005643233.tif 000118
【０４７０】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジメチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３７６．１；ｍ／ｚ実測値：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０４７１】
実施例９９：１−［６−（ビフェニル−３−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４７２】
【化１１１】
0005643233.tif 000119
【０４７３】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−フェニルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
実施例１００：１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４７５】
【化１１２】
0005643233.tif 000120
【０４７６】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて３−トリフルオロメチルフェノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．０；ｍ／ｚ実測値：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例１０１：１−［６−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４７８】
【化１１３】
0005643233.tif 000121
【０４７９】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにて２，６−ジクロロフェノール及び３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ8Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４５２．０；親イオンは観察されなかった。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例１０２：１−（６−シクロヘキシルオキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４８１】
【化１１４】
0005643233.tif 000122
【０４８２】
実施例２７と同様の方法で、工程Ａにてシクロヘキサノール及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３５４．１；ｍ／ｚ実測値：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．８５−１２．５０（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例１０３：１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４８４】
【化１１５】
0005643233.tif 000123
【０４８５】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ3の質量計算値：３５４．１；ｍ／ｚ実測値：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８８−１１．９０（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０４８６】
実施例１０４：１−（６−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４８７】
【化１１６】
0005643233.tif 000124
【０４８８】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−イソプロポキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３１４．１；ｍ／ｚ実測値：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．６１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８９】
実施例１０５：１−（６−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４９０】
【化１１７】
0005643233.tif 000125
【０４９１】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−ベンジルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０４９２】
実施例１０６：１−（４−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４９３】
【化１１８】
0005643233.tif 000126
【０４９４】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−アミノビフェニルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３２．１；ｍ／ｚ実測値：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例１０７：１−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４９６】
【化１１９】
0005643233.tif 000127
【０４９７】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて４−（１−モルホリノ）−アニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３４１．１；ｍ／ｚ実測値：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０４９８】
実施例１０８：１−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０４９９】
【化１２０】
0005643233.tif 000128
【０５００】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及びインドール−６−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３７１．１；ｍ／ｚ実測値：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例１０９：１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５０２】
【化１２１】
0005643233.tif 000129
【０５０３】
工程Ａ：１−［（４−ブロモ−フェニルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル（１．４４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−フェニルアミン（１．９１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３７ｍＬ）の溶液に添加した。１時間後、トリエチルアミン（４．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後、エチルピラゾール−４−カルボキシレート（１．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に添加した。１８時間後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（１．８４ｇ、収率４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ4の質量計算値：４０８．１；ｍ／ｚ実測値：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
工程Ｂ：１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（２．４７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、１−［（４−ブロモ−フェニルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（４５ｍＬ）の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を１００℃に１５時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。二相の混合物を２時間にわたって撹拌し、層を分離させた。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨから粉砕し、標題化合物（１．０５ｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11ＢｒＮ4Ｏ3の質量計算値：３６２．０；ｍ／ｚ実測値：３６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０５】
工程Ｃ：１−［６−ブロモ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＤＩＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９８０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に添加し、その後、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．５００ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（１．２７ｇ、収率９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ4Ｓｉの質量計算値：４９２．１；ｍ／ｚ実測値：４３５．１［Ｍ−５８＋Ｈ］+。
【０５０６】
工程Ｄ：１−［６−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。１−［６−ブロモ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（０．１９９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１００ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．４２０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素で１５分にわたってパージし、次に１５分にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．１２０ｇ、収率２６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓｉの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
工程Ｅ：１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．３２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を１−［６−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物（０．０７２ｇ、収率８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２４．１；ｍ／ｚ実測値：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０８】
工程Ｆ：１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。１−（６−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０４５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とＫＯＨの１Ｍ水溶液（０．６９４ｍＬ）とＴＨＦ（０．６９４ｍＬ）の混合物を１８時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水性残留物を０℃にてＨＣｌの６Ｍ水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．０３５ｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９６．１；ｍ／ｚ実測値：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５０９】
実施例１１０：１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５１０】
【化１２２】
0005643233.tif 000130
【０５１１】
工程Ａ：１−（６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１０９の工程Ａ及びＢと同様の方法で、工程Ａにて４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ10ＢｒＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３８０．０；ｍ／ｚ実測値：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１２】
工程Ｂ：１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＴＨＦ（５ｍＬ）に、ＺｎＣｌ2の１Ｍエーテル溶液（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シクロヘキシルマグネシウムクロリドの２Ｍエーテル溶液（２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、全ての沈殿物がフラスコの底に沈降するまで撹拌を止めた。異なるフラスコにおいて、ＴＨＦ（４ｍＬ）を酢酸パラジウム（１１．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とＲｕ−Ｐｈｏｓ（４８．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と１−（６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、５分にわたって窒素でパージした。次に、上記の通りに調製したシクロヘキシル亜鉛クロリド（５．２５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１８時間にわたって撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に注入し、ＨＣｌの６Ｍ水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと酸性にした。沈殿生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで粉砕し、再び濾過したところ、標題化合物（０．１１０ｇ、５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３８４．２；ｍ／ｚ実測値：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１３】
工程Ｃ：１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１０９の工程Ｆと同様の方法で、１−（６−シクロヘキシル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５６．１；ｍ／ｚ実測値：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．１６（ｍ，５Ｈ）。
【０５１４】
実施例１１１：１−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５１５】
【化１２３】
0005643233.tif 000131
【０５１６】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにてビフェニル−２−イル−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３２．１；ｍ／ｚ実測値：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０５１７】
実施例１１２：１−（４−オキソ−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５１８】
【化１２４】
0005643233.tif 000132
【０５１９】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２−フェノキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４８．１；ｍ／ｚ実測値：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５２０】
実施例１１３：１−（４−オキソ−８−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５２１】
【化１２５】
0005643233.tif 000133
【０５２２】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２−フェニルスルファニルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３６４．１；ｍ／ｚ実測値：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．３，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例１１４：１−（８−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５２４】
【化１２６】
0005643233.tif 000134
【０５２５】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにてイソプロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９８．１；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２６】
実施例１１５：１−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５２７】
【化１２７】
0005643233.tif 000135
【０５２８】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１２．１；ｍ／ｚ実測値：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２９】
実施例１１６：１−（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５３０】
【化１２８】
0005643233.tif 000136
【０５３１】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２，５−ジフルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９２．０；ｍ／ｚ実測値：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０７（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例１１７：１−（４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５３３】
【化１２９】
0005643233.tif 000137
【０５３４】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２−トリフルオロメトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４０．１；ｍ／ｚ実測値：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１２（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３５】
実施例１１８：１−（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５３６】
【化１３０】
0005643233.tif 000138
【０５３７】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて２−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：２７４．０；ｍ／ｚ実測値：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例１１９：１−（６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５３９】
【化１３１】
0005643233.tif 000139
【０５４０】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−イソプロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９８．１；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９０（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４１】
実施例１２０：１−（６−ｓｅｃ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５４２】
【化１３２】
0005643233.tif 000140
【０５４３】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−ｓｅｃ−ブチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１２．１；ｍ／ｚ実測値：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９１（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４４】
実施例１２１：１−（６−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５４５】
【化１３３】
0005643233.tif 000141
【０５４６】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−エトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３００．１；ｍ／ｚ実測値：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４７】
実施例１２２：１−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５４８】
【化１３４】
0005643233.tif 000142
【０５４９】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−メトキシフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ4の質量計算値：２８６．１；ｍ／ｚ実測値：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０５５０】
実施例１２３：１−（４−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５５１】
【化１３５】
0005643233.tif 000143
【０５５２】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３２５．１；ｍ／ｚ実測値：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９１（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５５３】
実施例１２４：１−（４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５５４】
【化１３６】
0005643233.tif 000144
【０５５５】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３３９．１；ｍ／ｚ実測値：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，４  Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０５５６】
実施例１２５：１−（６−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５５７】
【化１３７】
0005643233.tif 000145
【０５５８】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程ＡにてＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２９９．１；ｍ／ｚ実測値：３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）。
【０５５９】
実施例１２６：１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５６０】
【化１３８】
0005643233.tif 000146
【０５６１】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにてフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ8Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２５６．１；ｍ／ｚ実測値：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６２】
実施例１２７：１−（６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５６３】
【化１３９】
0005643233.tif 000147
【０５６４】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＢｒＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５２．０；ｍ／ｚ実測値：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０８（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６５】
実施例１２８：１−（６−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５６６】
【化１４０】
0005643233.tif 000148
【０５６７】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−エチルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２８４．１；ｍ／ｚ実測値：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６８】
実施例１２９：１−（４−オキソ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５６９】
【化１４１】
0005643233.tif 000149
【０５７０】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−プロピルフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９８．１；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７１】
実施例１３０：１−（６−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５７２】
【化１４２】
0005643233.tif 000150
【０５７３】
実施例１０９の工程Ａ、Ｂ及びＦと同様の方法で、工程Ａにて４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6ＢｒＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５２．０；ｍ／ｚ実測値：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３０（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７４】
実施例１３１：１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５７５】
【化１４３】
0005643233.tif 000151
【０５７６】
工程Ａ：１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル（０．６８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロアニリン（０．６８０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２６ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後、エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．８１２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）に添加した。１．５時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（３〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．３２３ｇ、収率１７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
工程Ｂ：１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（０．３９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３２１ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（２．７ｍＬ）の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を１１０℃に１．５時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。二相の混合物を３０分にわたって撹拌し、層を分離させた。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨから粉砕し、標題化合物を得た（０．１７２ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２０．１；ｍ／ｚ実測値：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７８】
工程Ｃ：１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水性水酸化カリウム（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の１−（５，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５２ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）中に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．１３７ｇ、収率９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｆ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９２．０；ｍ／ｚ実測値：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０７（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０５７９】
実施例１３２：１−（５，７−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５８０】
【化１４４】
0005643233.tif 000152
【０５８１】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジクロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２４．０；ｍ／ｚ実測値：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０８（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８２】
実施例１３３：１−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５８３】
【化１４５】
0005643233.tif 000153
【０５８４】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−フルオロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：２７４．１；ｍ／ｚ実測値：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８５】
実施例１３４：１−（７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５８６】
【化１４６】
0005643233.tif 000154
【０５８７】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−ブロモアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ3の質量計算値：３３４．０；ｍ／ｚ実測値：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８８】
実施例１３５：１−（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５８９】
【化１４７】
0005643233.tif 000155
【０５９０】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−メトキシアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ4の質量計算値：２８６．１；ｍ／ｚ実測値：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０５９１】
実施例１３６：１−（７−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５９２】
【化１４８】
0005643233.tif 000156
【０５９３】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−ベンジルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０５９４】
実施例１３７：１−（４−オキソ−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５９５】
【化１４９】
0005643233.tif 000157
【０５９６】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。標題化合物は、反応混合物の濃縮後に、エタノールで工程Ｃにおける残留物を粉砕することにより、カリウム塩として回収された。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３２８．１；ｍ／ｚ実測値：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０５９７】
実施例１３８：１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０５９８】
【化１５０】
0005643233.tif 000158
【０５９９】
工程Ａ：１−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａと同様の方法で、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ6の質量計算値：３８８．１；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６００】
工程Ｂ：１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、１−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルイミノ）−エトキシカルボニルアミノ−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．３９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（１１ｍＬ）の溶液に注意深く添加し、得られた溶液を１１０℃に２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（６０ｍＬ）に添加した。得られたスラリーを室温にて３０分にわたって撹拌し、次に、沈殿物を回収したところ、標題化合物（０．９７０ｇ、収率７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３４２．１；ｍ／ｚ実測値：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０１】
工程Ｃ：１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水性水酸化カリウム（１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の１−（８−オキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジオキサ−５，７−ジアザ−フェナントレン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２９８、０．８６９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて２日にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）中に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．２３５ｇ、収率８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３１４．１；ｍ／ｚ実測値：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ）。
【０６０２】
実施例１３９：１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６０３】
【化１５１】
0005643233.tif 000159
【０６０４】
工程Ａ：１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにて、ＤＣＥの代わりにトルエンを溶媒として用い、生成物をＦＣＣ（０〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３４２．１；ｍ／ｚ実測値：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０５】
工程Ｂ：１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物（２８．７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及び水（０．２９ｍＬ）をＴＨＦ（０．８５ｍＬ）中の１−（４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７８．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に再溶解させた。この溶液をＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物（５４．３ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ10Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３１４．１；ｍ／ｚ実測値：３１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０６０６】
実施例１４０：１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６０７】
【化１５２】
0005643233.tif 000160
【０６０８】
工程Ａ：１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにてインダン−５−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにより、標題化合物と１−（１−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの１０：１混合物が得られた。
【０６０９】
１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３２４．１；ｍ／ｚ実測値：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１０】
工程Ｂ：１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物（０．６１１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び水（９．１ｍＬ）をＴＨＦ（１３．６ｍＬ）中の１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（１−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの１０：１混合物（１．１８ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液をＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物と１−（１−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の１０：１混合物（１．０５ｇ、収率９８％）が得られた。沈殿の一部（０．５１１ｇ）を１０ｍＬのＤＭＳＯから２回粉砕したところ、標題化合物の純粋な試料（０．３１０ｇ、回収率６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９６．１；ｍ／ｚ実測値：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１１】
工程Ｃ：１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のカリウム塩の調製。炭酸カリウム（５８．３ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．２ｍＬ）中の１−（４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２５０ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を加熱して３時間にわたって還流させた。次に、温度を６０℃に下げ、撹拌を１８時間にわたって継続した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させたところ、標題化合物のカリウム塩（０．２０４ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９６．１；ｍ／ｚ実測値：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１２】
実施例１４１：１−（６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−７，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６１３】
【化１５３】
0005643233.tif 000161
【０６１４】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにてインダン−４−イルアミンを用い、工程Ｂにて未希釈のエタノールの代わりに５０：１のエタノール／水溶液で反応混合物をクエンチして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９６．１；ｍ／ｚ実測値：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１５】
実施例１４２：１−（４−オキソ−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６１６】
【化１５４】
0005643233.tif 000162
【０６１７】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンを用いて標題化合物を調製し、反応混合物の濃縮後に工程Ｃにおける残留物をエタノールで粉砕することにより、カリウム塩として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１０．１；ｍ／ｚ実測値：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０６１８】
実施例１４３：１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６１９】
【化１５５】
0005643233.tif 000163
【０６２０】
工程Ａ：１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにより、標題化合物と１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの２：１混合物が得られた。
【０６２１】
１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２２】
工程Ｂ：１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの２：１混合物（０．５００ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）に添加し、その後、１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．１８６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．２５７ｇ、収率４１％）と１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６９．０ｍｇ、収率１１％）が得られた。
【０６２３】
１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２４】
工程Ｃ：１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５４ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）とエタノール（２．０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、この時点でエーテル（２ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収した。沈殿物をエタノールで３回、エタノール／ＴＨＦ（１：１）で１回、ＤＭＳＯで１回、粉砕した。フィルターケーキをエタノールですすぎ、乾燥させたところ、標題化合物（８９．４ｍｇ、収率４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２５】
工程Ｄ：１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物（２５．５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及び水（０．４５ｍＬ）をＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８７．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に再溶解させ、この溶液をＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物（７６．６ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１０．１；ｍ／ｚ実測値：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０６２６】
実施例１４４：１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６２７】
【化１５６】
0005643233.tif 000164
【０６２８】
工程Ａ：１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにより、１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと標題化合物の２：１混合物が得られた。
【０６２９】
１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３０】
工程Ｂ：１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の１−（４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの２：１混合物（０．５００ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）に添加し、その後、１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．１８６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５７ｇ、収率４１％）と標題化合物（６９．０ｍｇ、収率１１％）が得られた。
【０６３１】
１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３２】
工程Ｃ：１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とエタノール（０．５７ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、この時点においてエーテル（２ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収したところ、標題化合物（２７．０ｍｇ、収率４９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３３】
工程Ｄ：１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水酸化リチウム一水和物（９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び水（０．１９ｍＬ）をＴＨＦ（０．２８ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］キナゾリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５．０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水（３ｍＬ）に再溶解させ、この溶液をＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を回収し、乾燥させたところ、標題化合物（１９．６ｍｇ、収率８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１０．１；ｍ／ｚ実測値：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９８（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０６３４】
実施例１４５：１−（５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６３５】
【化１５７】
0005643233.tif 000165
【０６３６】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて３，５−ジメチルアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２８４．１；ｍ／ｚ実測値：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３７】
実施例１４６：１−（７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６３８】
【化１５８】
0005643233.tif 000166
【０６３９】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて３−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：２９８．１；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６４０】
実施例１４７：１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６４１】
【化１５９】
0005643233.tif 000167
【０６４２】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３１２．１；ｍ／ｚ実測値：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０６４３】
実施例１４８：１−（４−オキソ−７−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６４４】
【化１６０】
0005643233.tif 000168
【０６４５】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて３−トリフルオロメトキシアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４０．０；ｍ／ｚ実測値：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４６】
実施例１４９：１−（７−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６４７】
【化１６１】
0005643233.tif 000169
【０６４８】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて３−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｂにて逆相ＨＰＬＣによる精製を省いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３１４．１；ｍ／ｚ実測値：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６４９】
実施例１５０：１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６５０】
【化１６２】
0005643233.tif 000170
【０６５１】
工程Ａ：１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにより、標題化合物と１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの３：２混合物が得られた。
【０６５２】
１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３２７．１；ｍ／ｚ実測値：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５３】
工程Ｂ：１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。ＫＯＨの１Ｍ水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの３：２混合物（０．４１５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（３ｍＬ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物と１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物が得られた。回収した沈殿物をＤＭＳＯから粉砕し、エタノールですすいだところ、純粋な１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１１３ｍｇ、収率２９％）が得られた。濾液を更なる精製のために取っておいた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２９９．１；ｍ／ｚ実測値：３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０６５４】
実施例１５１：１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６５５】
【化１６３】
0005643233.tif 000171
【０６５６】
工程Ａ：１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにより、１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと標題化合物の３：２混合物が得られた。
【０６５７】
１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３２７．１；ｍ／ｚ実測値：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．３９（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５８】
工程Ｂ：１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。ＫＯＨの１Ｍ水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの３：２混合物（０．４１５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（３ｍＬ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物と１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物が得られた。回収した沈殿物をＤＭＳＯから粉砕し、エタノールですすいだところ、純粋な１−（７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が得られた。粉砕から濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、標題化合物（４９．７ｍｇ、収率１３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２９９．１；ｍ／ｚ実測値：３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０６５９】
実施例１５２：１−（７−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６６０】
【化１６４】
0005643233.tif 000172
【０６６１】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて３−エトキシアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３００．１；ｍ／ｚ実測値：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６２】
実施例１５３：１−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６６３】
【化１６５】
0005643233.tif 000173
【０６６４】
実施例１３８と同様の方法で、工程Ａにて４−クロロアニリンを用い、工程Ｂにて反応混合物にエタノールを添加する代わりに、エタノール中に反応混合物を注意深くピペッティングして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：２９０．０；ｍ／ｚ実測値：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０５（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６５】
実施例１５４：１−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６６６】
【化１６６】
0005643233.tif 000174
【０６６７】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｂにて、生成物（１−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル）を水／ＤＣＭ層から濾過により回収した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ8Ｎ4Ｏ4の質量計算値：２７２．１；ｍ／ｚ実測値：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
実施例１５５：１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６６９】
【化１６７】
0005643233.tif 000175
【０６７０】
工程Ａ：１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて４−メチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３３０．１；ｍ／ｚ実測値：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７１】
工程Ｂ：１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１３１の工程Ｃと同様の方法で、１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３０２．１；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１３−１２．７８（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０６７２】
実施例１５６：１−（４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６７３】
【化１６８】
0005643233.tif 000176
【０６７４】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて４−トリフルオロメチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３５６．０；ｍ／ｚ実測値：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２０（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６７５】
実施例１５７：１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６７６】
【化１６９】
0005643233.tif 000177
【０６７７】
工程Ａ：１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。３−クロロペルオキシ安息香酸（９１．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１５５からの中間体、工程Ａからの生成物）（６４．０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間にわたって撹拌し、次に、濃縮した。残留物をエタノールから粉砕し、標題化合物（６３．０ｇ、収率９０％）を得た。濾液をチオ硫酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液でクエンチした。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７８】
工程Ｂ：１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１３１の工程Ｃと同様の方法で、１−（６−メタンスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ10Ｎ4Ｏ5Ｓの質量計算値：３３４．０；ｍ／ｚ実測値：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］+；３３３．１，［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３５（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６７９】
実施例１５８：１−（７−クロロ−６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６８０】
【化１７０】
0005643233.tif 000178
【０６８１】
実施例１３１と同様の方法で、工程Ａにて３−クロロ−４−メチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３３６．０；ｍ／ｚ実測値：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０６８２】
実施例１５９：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６８３】
【化１７１】
0005643233.tif 000179
【０６８４】
工程Ａ：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例１３１の工程Ａ〜Ｂと同様の方法で、工程Ａにて３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルファニルアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４１８．０；ｍ／ｚ実測値：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６８５】
工程Ｂ：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１３１の工程Ｃと同様の方法で、１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３９０．０；ｍ／ｚ実測値：３８９．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３５（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０６８６】
実施例１６０：１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメタンスルフィニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６８７】
【化１７２】
0005643233.tif 000180
【０６８８】
実施例１５７と同様の方法で、工程Ａにて１−（６−メチルスルファニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに１−（７−クロロ−４−オキソ−６−トリフルオロメタンスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１５９からの中間体、工程Ａからの生成物）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ6ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓの質量計算値：４０６．０；ｍ／ｚ実測値：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］+；４０５．０［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０６８９】
実施例１６１：１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６９０】
【化１７３】
0005643233.tif 000181
【０６９１】
実施例１７と同様の方法で、工程Ａにて３，４−ジメトキシアニリンの代わりに４−（ピロリジン−１−スルホニル）アニリンを用い、工程Ｂにて逆相ＨＰＬＣによる精製を省いて、標題化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ5Ｓの質量計算値：３８９．１；ｍ／ｚ実測値：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３１（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０６９２】
実施例１６２：１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６９３】
【化１７４】
0005643233.tif 000182
【０６９４】
工程Ａ：１−｛エトキシカルボニルアミノ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルイミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。イソチオシアナト蟻酸エチル（０．６０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（０．８７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。次に、ＤＩＣ（１．０１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．７０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間にわたって継続し、その時点で反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を残留物に添加し、得られた懸濁液を０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣＣ（２〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（１．５０２ｇ、収率７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ5の質量計算値：４２７．２；ｍ／ｚ実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
工程Ｂ：１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化チタン（ＩＶ）（０．３７７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を１−｛エトキシカルノニルアミノ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルイミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９７７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（５．５ｍＬ）の溶液に注意深く添加した。反応混合物を２．５時間にわたって１００℃に加熱し、次に、室温に冷却し、エタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。二層を濾過して、固体の副生成物を除去し、次に分離させた。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで、次にエタノールで、粉砕したところ、標題化合物（１８ｍｇ、収率２．０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３８１．１；ｍ／ｚ実測値：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９６】
工程Ｃ：１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。ＫＯＨの１Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の１−［４−オキソ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８．０ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて２日にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（０．５ｍＬ）で酸性にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（１１ｍｇ、収率７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３５３．１；ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２４−１２．７５（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０６９７】
実施例１６３：１−［６−（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０６９８】
【化１７５】
0005643233.tif 000183
【０６９９】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−ベンズアミドの調製。オキサリルクロリド（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＤＭＦ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２２ｍＬ）の溶液に滴加した。得られた泡沫状の白色の懸濁液を３０分にわたって撹拌し、室温に温めておき、次に再び０℃に冷却した。４−アミノ安息香酸（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。フラスコを再び０℃に冷却し、ＤＣＭ（１１ｍＬ）及びピリジン（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５０分にわたって継続し、次に、２，６−ジメチル−フェニルアミン（１．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、濃縮して乾燥状態にした。残留物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、１，２−エチレンジアミン（３．３ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間にわたって還流において加熱し、室温に放冷し、２日にわたって撹拌し、濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、沈殿物を回収し、水で十分にすすぎ、乾燥させたところ、標題化合物（１．９０４ｇ、収率７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏの質量計算値：２４０．１；ｍ／ｚ実測値：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０７００】
工程Ｂ：１−［６−（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６２と同様の方法で、工程Ａにて４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８９５４〜８９５９に記載の手順により調製）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ4の質量計算値：４０３．１；ｍ／ｚ実測値：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０７（ｓ，２Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０７０１】
実施例１６４：１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７０２】
【化１７６】
0005643233.tif 000184
【０７０３】
工程Ａ：６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの調製。尿素（９．８９ｇ、０．１６５ｍｏｌ）及び５−ニトロアントラニル酸（６．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら１時間にわたって２００℃に加熱した。溶解物を１５０℃に放冷し、水（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを１時間にわたって音波処理し、更に２時間にわたって激しく撹拌した。次に、０℃に冷却し、沈殿物を回収し、水ですすいだところ、標題化合物（６．４３ｇ、収率９４％）が得られた。この物質を真空オーブンで乾燥させ、更なる精製なしに使用した。この化合物のＭＳデータは得られなかった。
【０７０４】
工程Ｂ：２，４−ジクロロ−６−ニトロ−キナゾリンの調製。オキシ塩化リン（６．６４ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５．０１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を５５℃に加熱した。トリ−ｎ−プロピルアミン（１２．１ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から２５分にわたって滴加した。反応混合物を６時間にわたって１１０℃に加熱し、室温にて４日にわたって撹拌し、次に、水（７５ｍＬ）中にピぺッティングし、１時間にわたって激しく撹拌した。二層を濾過し、分離した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したところ、高真空下での２４時間後、標題化合物（３．７９ｇ、収率６７％、純度９５％）が得られた。この化合物のＭＳデータは得られなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０５】
工程Ｃ：２−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（２２．２ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロ−６−ニトロ−キナゾリン（３．６１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を音波処理し、室温にて３時間にわたって撹拌し、濾過し、水（６０ｍＬ）ですすいだ。酢酸（３．８１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を濾液に添加したところ、沈殿物が得られ、これを回収して真空オーブンで乾燥させたところ、標題化合物（２．９９ｇ、収率９０％）が得られた。この化合物のＭＳデータは得られなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０６】
工程Ｄ：１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。エチルピラゾール−４−カルボキシレート（１．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、キシレン（５２ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１時間にわたって１３０℃に加熱し、放冷し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。沈殿物を回収し、エーテル（２０ｍＬ）ですすいだところ、標題化合物（４．２２ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｎ5Ｏ5の質量計算値：３２９．１；ｍ／ｚ実測値：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０７】
工程Ｅ：１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１の工程Ｃと同様の方法で、標題化合物を調製した。最終化合物をＤＭＳＯから粉砕した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ7Ｎ5Ｏ5の質量計算値：３０１．０；ｍ／ｚ実測値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］+，３００．１［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．４７（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０８】
実施例１６５：１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７０９】
【化１７７】
0005643233.tif 000185
【０７１０】
工程Ａ：１−［６−ニトロ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ＤＩＥＡ（４．４１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６４ｍＬ）中の１−（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６４の中間体、工程Ｄからの生成物）（４．２１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その後、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（２．４９ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残留物を水（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（２×７５ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮したところ、標題化合物（５．９２ｇ、収率８６％、純度８５％）が得られた。この物質を更なる精製なしに次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓｉの質量計算値：４５９．２；ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ−５８］+。
【０７１１】
工程Ｂ：１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化アンモニウム（４．１０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）及び水（９．１ｍＬ）を、アセトン（４６ｍＬ）中の１−［６−ニトロ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．９２ｇ、純度８５％、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、激しく撹拌しながら、亜鉛末（５．０１ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を４５分にわたって継続し、この時点で反応混合物を珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で十分にすすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解させ、残っている塩からデカントした。有機層を食塩水（４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（２〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（４．１９ｇ、収率８９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓｉの質量計算値：４３０．２；ｍ／ｚ実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７４（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０７１２】
工程Ｃ：１−［６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンゾイルクロリド（８１．１μＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を、１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１６２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．３ｍＬ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（１０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．２４０ｇ、収率９７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓｉの質量計算値：５３３．２；ｍ／ｚ実測値：４７６．２［Ｍ＋Ｈ−５８］+。
【０７１３】
工程Ｄ：１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。塩化水素酸（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、１−［６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２３９ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）とジオキサン（２．０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、この時点においてエーテル（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収したところ、標題化合物（０．１５７ｇ、収率８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ4の質量計算値：４０３．１；ｍ／ｚ実測値：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８７（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．４９（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１４】
工程Ｅ：１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。ＫＯＨの１Ｍ水溶液（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１−（６−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１４２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）中に再溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（３ｍＬ）でｐＨ  １にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（０．１１０ｇ、収率８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３７５．１；ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０７１５】
実施例１６６：１−［６−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７１６】
【化１７８】
0005643233.tif 000186
【０７１７】
工程Ａ：２，６−ジメチルベンゾイルクロリドの調製。ＤＭＦ（２滴）を、チオニルクロリド（０．５０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）中の２，６−ジメチル安息香酸（０．１００ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、濃縮したところ、標題化合物が得られ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０７１８】
工程Ｂ：１−［６−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６５の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにてベンゾイルクロリドの代わりに２，６−ジメチルベンゾイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ4の質量計算値：４０３．１；ｍ／ｚ実測値：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０７１９】
実施例１６７：１−（６−アセチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７２０】
【化１７９】
0005643233.tif 000187
【０７２１】
実施例１６５と同様の方法で、工程Ｃにおいてベンゾイルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｎ5Ｏ4の質量計算値：３１３．１；ｍ／ｚ実測値：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０７２２】
実施例１６８：１−［４−オキソ−６−（３−フェニル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７２３】
【化１８０】
0005643233.tif 000188
【０７２４】
工程Ａ：１−［４−オキソ−６−（３−フェニル−ウレイド）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンジルイソシアネート（７９．２μＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中の１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温にて２４時間にわたって撹拌し、次に５０℃にて１８時間にわたって撹拌した。別のアリコートのベンジルイソシアネート（６０．９μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を更に６時間にわたって継続した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．２８７ｇ、収率９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓｉの質量計算値：５４８．２；ｍ／ｚ実測値：４９１．２［Ｍ＋Ｈ−５８］+。
【０７２５】
工程Ｂ：１−［４−オキソ−６−（３−フェニル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６５の工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ6Ｏ4の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２２−１２．５１（ｍ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０７２６】
実施例１６９：１−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７２７】
【化１８１】
0005643233.tif 000189
【０７２８】
工程Ａ：１−［６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２．３ｍＬ）中の１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、次に水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．２５３ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ6ＳＳｉの質量計算値：５６９．２；ｍ／ｚ実測値：５１２．１［Ｍ＋Ｈ−５８］+。
【０７２９】
工程Ｂ：１−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６５の工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ5Ｓの質量計算値：４１１．１；ｍ／ｚ実測値：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，５Ｈ）。
【０７３０】
実施例１７０：１−（６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７３１】
【化１８２】
0005643233.tif 000190
【０７３２】
実施例１６９と同様の方法で、工程Ａにてベンゼンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ13Ｈ11Ｎ5Ｏ5Ｓの質量計算値：３４９．１；ｍ／ｚ実測値：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０７３３】
実施例１７１：１−（６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７３４】
【化１８３】
0005643233.tif 000191
【０７３５】
工程Ａ：１−［６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。バイアル瓶に１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（５９．２μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）と４ÅのＭＳ（０．２５ｇ）を充填した。ＤＣＥを添加し（１．９ｍＬ）、反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に２４時間にわたって撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残留物をＦＣＣ（２〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（０．２７３ｇ、収率９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓｉの質量計算値：５１９．２；ｍ／ｚ実測値：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３６】
工程Ｂ：１−（６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６５の工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。工程Ｄにて生成物をエーテルから粉砕する前にジオキサンを蒸発させた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３６１．１；ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０７３７】
実施例１７２：１−（６−エチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７３８】
【化１８４】
0005643233.tif 000192
【０７３９】
工程Ａ：１−［６−エチルアミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。アセトアルデヒド（１ｍＬ）をエタノール（１．９ｇ）中の１−［６−アミノ−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．５８２ｍｏｌ）と４Åのモレキュラーシーブ（０．３５ｇ）に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、その後、濾過した。エタノール及びアセトアルデヒドを高真空下で除去した。残留物をＤＣＥ（１．５ｍＬ）に再溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて６日にわたって撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＦＣＣにより精製し（５〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（８７．０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓｉの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４０】
工程Ｂ：１−（６−エチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。実施例１６５の工程Ｄ〜Ｅと同様の方法で、標題化合物を調製した。工程Ｄにて生成物をエーテルから粉砕する前にジオキサンを蒸発させた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２９９．１；ｍ／ｚ実測値：３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４−１２．２４（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４１】
実施例１７３：１−［６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７４２】
【化１８５】
0005643233.tif 000193
【０７４３】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２−メチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３７５．１；ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０７４４】
実施例１７４：１−［６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７４５】
【化１８６】
0005643233.tif 000194
【０７４６】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値：３９５．１；ｍ／ｚ実測値：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７４７】
実施例１７５：１−［６−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７４８】
【化１８７】
0005643233.tif 000195
【０７４９】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３８９．２；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０７５０】
実施例１７６：１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７５１】
【化１８８】
0005643233.tif 000196
【０７５２】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｆ2Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３９７．１；ｍ／ｚ実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９４（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。
【０７５３】
実施例１７７：１−［６−（２−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７５４】
【化１８９】
0005643233.tif 000197
【０７５５】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２−シアノベンズアルデヒドを用い、逆相ＨＰＬＣにより標題化合物を精製することにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ14Ｎ6Ｏ3の質量計算値：３８６．１；ｍ／ｚ実測値：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０７５６】
実施例１７８：１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７５７】
【化１９０】
0005643233.tif 000198
【０７５８】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｃにより、標題化合物と１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物が得られ、これらは逆相ＨＰＬＣにより分離された。
【０７５９】
１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ14Ｎ6Ｏ3の質量計算値：３８６．１；ｍ／ｚ実測値：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７６０】
実施例１７９：１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７６１】
【化１９１】
0005643233.tif 000199
【０７６２】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｃにより、１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と標題化合物と１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物が得られ、これらは逆相ＨＰＬＣにより分離された。
【０７６３】
１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ6Ｏ4の質量計算値：４０４．１；ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７６４】
実施例１８０：１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７６５】
【化１９２】
0005643233.tif 000200
【０７６６】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。工程Ｃにより、１−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−［６−（３−カルバモイル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と標題化合物の混合物が得られた。混合物は逆相ＨＰＬＣにより分離され、標題化合物はトリフルオロ酢酸塩として回収された。
【０７６７】
１−［６−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ12Ｈ9Ｎ5Ｏ3の質量計算値：２７１．１；ｍ／ｚ実測値：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０７６８】
実施例１８１：１−［６−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７６９】
【化１９３】
0005643233.tif 000201
【０７７０】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４２９．０；ｍ／ｚ実測値：４３０．２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７７１】
実施例１８２：１−［６−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７７２】
【化１９４】
0005643233.tif 000202
【０７７３】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値：３９５．１；ｍ／ｚ実測値：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０７７４】
実施例１８３：１−［６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７７５】
【化１９５】
0005643233.tif 000203
【０７７６】
実施例１７１と同様の方法で、工程Ａにてベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値：３７５．１；ｍ／ｚ実測値：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．９０（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０７７７】
実施例１８４：１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７７８】
【化１９６】
0005643233.tif 000204
【０７７９】
工程Ａ：１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。実施例２７の工程Ｃ〜Ｄと同様の方法で、工程Ｃにて３−ヨードアニリンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ11ＩＮ4Ｏ3の質量計算値：４１０．０；ｍ／ｚ実測値：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８０】
工程Ｂ：１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２３℃にて１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（１．０１ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を更なる精製なしに後続反応に使用した（１．８９ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＩＮ4Ｏ5の質量計算値：４９８．０；ｍ／ｚ実測値：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８１】
工程Ｃ：１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４．４ｍＬ）の混合物を封止可能な試験管内で１０分にわたって窒素で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４８．９ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン付加物を反応混合物に添加し、圧力試験管を封止した。この反応混合物を８０℃において１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＦＣＣ（５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、標題化合物（１９２ｍｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ5の質量計算値：４４８．２；ｍ／ｚ実測値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８２】
工程Ｄ：１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。４ＭのＨＣｌとジオキサン溶液（３．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２３℃にて撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｅｔ2Ｏを添加し（５ｍＬ）、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄したところ、標題化合物（３８．０ｍｇ、５３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３６０．１；ｍ／ｚ実測値：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８３】
工程Ｅ：１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。水酸化カリウム（３７．４ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を１−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）と水（０．８ｍＬ）とＴＨＦ（０．８ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物を２３℃において１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水性残留物をＨＣｌの１Ｍ水溶液で酸性にしてｐＨ  ２にした。得られた沈殿物を濾過により回収したところ、標題化合物（４２．０ｍｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３３２．１；ｍ／ｚ実測値：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０７８４】
実施例１８５：１−［７−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７８５】
【化１９７】
0005643233.tif 000205
【０７８６】
実施例１８４の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４からの中間体、工程Ｂからの生成物）及び２−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０７８７】
実施例１８６：１−［７−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７８８】
【化１９８】
0005643233.tif 000206
【０７８９】
実施例１８４の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４からの中間体、工程Ｂからの生成物）及び３−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９０】
実施例１８７：１−［７−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７９１】
【化１９９】
0005643233.tif 000207
【０７９２】
実施例１８４の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４からの中間体、工程Ｂからの生成物）及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０７９３】
実施例１８８：１−（４−オキソ−７−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７９４】
【化２００】
0005643233.tif 000208
【０７９５】
実施例１８４の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４からの中間体、工程Ｂからの生成物）及び２−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０７９６】
実施例１８９：１−（４−オキソ−７−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０７９７】
【化２０１】
0005643233.tif 000209
【０７９８】
実施例１８４の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［７−ヨード−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４からの中間体、工程Ｂからの生成物）及び３−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０７９９】
実施例１９０：１−（４−オキソ−６−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８００】
【化２０２】
0005643233.tif 000210
【０８０１】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０８０２】
実施例１９１：１−（４−オキソ−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８０３】
【化２０３】
0005643233.tif 000211
【０８０４】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び４−メチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３４６．１；ｍ／ｚ実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０８０５】
実施例１９２：１−［６−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８０６】
【化２０４】
0005643233.tif 000212
【０８０７】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８０８】
実施例１９３：１−［６−（３−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８０９】
【化２０５】
0005643233.tif 000213
【０８１０】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１１】
実施例１９４：１−［６−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８１２】
【化２０６】
0005643233.tif 000214
【０８１３】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値：３６６．１；ｍ／ｚ実測値：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０８１４】
実施例１９５：１−［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８１５】
【化２０７】
0005643233.tif 000215
【０８１６】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５０．１；ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，１．７，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０８１７】
実施例１９６：１−［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８１８】
【化２０８】
0005643233.tif 000216
【０８１９】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５０．１；ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０８２０】
実施例１９７：１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８２１】
【化２０９】
0005643233.tif 000217
【０８２２】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ11ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３５０．１；ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０８２３】
実施例１９８：１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８２４】
【化２１０】
0005643233.tif 000218
【０８２５】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０８２６】
実施例１９９：１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８２７】
【化２１１】
0005643233.tif 000219
【０８２８】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０８２９】
実施例２００：１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８３０】
【化２１２】
0005643233.tif 000220
【０８３１】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３６２．１；ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０８３２】
実施例２０１：１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８３３】
【化２１３】
0005643233.tif 000221
【０８３４】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４００．１；ｍ／ｚ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３５】
実施例２０２：１−［４−オキソ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８３６】
【化２１４】
0005643233.tif 000222
【０８３７】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．１；ｍ／ｚ実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０８３８】
実施例２０３：１−［６−（２−エチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８３９】
【化２１５】
0005643233.tif 000223
【０８４０】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び２−エチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ3の質量計算値：３６０．１；ｍ／ｚ実測値：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４１】
実施例２０４：１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８４２】
【化２１６】
0005643233.tif 000224
【０８４３】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び１，４−ベンゾジオキサン−５−ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ）。
【０８４４】
実施例２０５：１−［４−オキソ−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８４５】
【化２１７】
0005643233.tif 000225
【０８４６】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ11Ｆ3Ｎ4Ｏ4の質量計算値：４１６．１；ｍ／ｚ実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６−１２．９２（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０８４７】
実施例２０６：１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８４８】
【化２１８】
0005643233.tif 000226
【０８４９】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ5Ｓ、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０８５０】
実施例２０７：１−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８５１】
【化２１９】
0005643233.tif 000227
【０８５２】
実施例６９の工程Ｃ〜Ｅと同様の方法で、工程Ｃにて１−［６−ヨード−４−オキソ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例６９の工程Ｂからの生成物）及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ12Ｎ4Ｏ5の質量計算値：３７６．１；ｍ／ｚ実測値：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０８５３】
実施例２０８：１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８５４】
【化２２０】
0005643233.tif 000228
【０８５５】
実施例１８４の工程Ｅと同様の方法で、１−（７−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８４の工程Ａからの生成物）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ7ＩＮ4Ｏ3の質量計算値：３８２．０；ｍ／ｚ実測値：３８２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０６（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０８５６】
以下の理論実施例は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。
【０８５７】
実施例２０９：１−（６−ベンゼンスルフィニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８５８】
【化２２１】
0005643233.tif 000229
【０８５９】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの理論質量：４１４．８。
【０８６０】
実施例２１０：１−（６−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８６１】
【化２２２】
0005643233.tif 000230
【０８６２】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ5Ｓの理論質量：４３０．８。
【０８６３】
実施例２１１：１−（４−オキソ−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０８６４】
【化２２３】
0005643233.tif 000231
【０８６５】
上記化合物は、スキームＢにより、３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを用いて作製され得る。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ3の理論質量：３３９．１。
【０８６６】
生物学的プロトコル
ＰＨＤ２181〜417の発現及び精製
ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＩＤ  ＮＭ＿０２２０５１のアミノ酸１８１〜４１７を含むヒトＰＨＤ２発現コンストラクトが、Ｎ−末端ヒスチジンタグ及びＳｍｔ３タグの両方を組み込んでｐＢＡＤベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化され、これらのタグは両方ともＵｌｐ１によって切断される。タンパク質産生は、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＴｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ中で増殖させたＢＬ２１細胞での発現によって達成された。細胞培養物は、３７℃で接種し、ＯＤ600が０．８になるまで増殖させた。培養物は、０．１％のアラビノースで誘導し、２２５ｒｐｍで持続的に振盪しながら２０℃にて一晩増殖させた。次に、細胞を遠心分離により回収し、−８０℃で保存した。細胞ペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  Ｌ−アルギニン、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＮＰ−４０、５０ｍＭイミダゾール）中に懸濁し、次にリゾチーム及びベンゾナーゼを加えた。超音波処理によって細胞を溶解させ、この溶解物を遠心分離により沈殿させた（１５，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）。ＨｉｓＴｒａｐ  Ｃｒｕｄｅ  ＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたニッケル親和性クロマトグラフィーによって、タンパク質を精製した。５０〜２００ｍＭイミダゾール勾配で、試料を緩衝液Ａに溶出させた。Ｕｌｐ１プロテアーゼによるＳｍｔタグの切断は、緩衝液Ａに対する透析を行い一晩インキュベートすることにより達成された。ＰＨＤ２181〜417試料を次に第二のＨｉｓＴｒａｐ  Ｃｒｕｄｅ  ＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に通し、切断されていないタンパク質を除去した。次にこの通過画分を、５０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ  ６．０、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、５ｍＭ  ＮａＣｌに透析し、ＨｉＴｒａｐ  ＳＰ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのイオン交換クロマトグラフィーにかけた。ＰＨＤ２181〜417タンパク質を０〜０．２Ｍ  ＮａＣｌ勾配で溶出させた。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  Ｓｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによる更なる精製のため、分画をプールした。最終的なタンパク質を４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、１０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ  ７．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰで透析した。このタンパク質は、ゲル電気泳動により、純度＞９５％を有することが測定された。
【０８６７】
酵素活性検定
ＰＨＤ酵素検定を、以下の、反応バッファ（４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、０．４ｍｇ／ｍＬのカタラーゼ、０．５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのアスコルビン酸塩）中の精製済みＰＨＤ２181〜417ポリペプチド（３μｇ）、合成ＨＩＦ−１αペプチドを含む残留物［ＫＮＰＦＳＴＧＤＴＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬＲＳＦＤＱＬＳ］（１０μＭ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｎａｐａ，ＣＡ））及び［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸（５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ，ＣＡ））を含有する０．５ｍＬの反応混合物において１０分にわたって行った。５０μＬの７０ｍＭのＨ3ＰＯ4及び５０μＬの５００ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ  ３．２を加えることにより、反応を止めた。反応混合物を、３０％過塩素酸中で調製した１００μＬの０．１６Ｍ  ＤＮＰと共にインキュベートすることによって、［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸から分離することにより、［14Ｃ］−コハク酸の検出が達成された。次に、５０μＬの未標識２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸／２０ｍＭコハク酸（放射活性用の担体）をこの混合物に加え、室温で３０分にわたって反応を進行させた。この反応物を次に、５０μＬの１Ｍの２−オキソグルタル酸と共に更に３０分にわたって室温でインキュベートし、過剰なＤＮＰを沈殿させた。この反応物を次に、室温で２８００×ｇにて１０分間遠心分離にかけ、上清中の［14Ｃ］−コハク酸を、沈殿した［14Ｃ］−ジニトロフェニルヒドラゾンから分離した。上清の分画（４００μＬ）を、ベータカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ））を用いて計測した。ＰＨＤ２181〜417活性の阻害は、［14Ｃ］−コハク酸産生の減少として測定された。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０２）（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を用いて３パラメータ論理関数にデータを適合させることにより見積もられた。
【０８６８】
細胞検定
Ｈｅｐ−３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、９６ウェルプレートで、ウェル当たり細胞数２０，０００個、１００μＬ  ＤＭＥＭ（ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ペニシリン５０ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを含む）中に蒔いた（細胞培養試薬はすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。蒔いてから２４時間後、化合物を加え、更に２４時間インキュベートした。１００μＭの最終化合物濃度により飽和状態で全ての化合物を試験した。次に、上清５０マイクロリットルを、ヒト低酸素症検定キット（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。上清中のエリスロポエチンが、以下のようにメーカーの指示書に従って検出された。ＥＰＯ検出プレートを、ＰＢＳ中３％  ＢＳＡで一晩ブロックし、上清５０μＬを、軌道振盪器中、室温で２時間インキュベートした。０．５μｇ／ｍＬの抗ＥＰＯ検出抗体２５マイクロリットルを加え、軌道振盪器中、室温で２時間置いた。ＰＢＳで３回洗浄した後、使用濃度の読み取り用緩衝液（read buffer）１５０μＬを加え、プレートをＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ装置で測定する。次に、検定の対照化合物（７−［（４−クロロ−フェニル）−（５−メチル−イソキサゾル−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール）と比較した、１００μＭの化合物の存在下でのＥＰＯ分泌のパーセントを測定することにより、データを分析した。
【０８６９】
これらの検定で試験した化合物の結果を、得られた結果の平均として表１に示す（ＮＴ＝試験せず）。化合物は、遊離塩基（*）、塩酸塩（＾）、又はトリフルオロ酢酸（“）の形態で試験された。活性が特定の値より大きい（＞）と記載されている場合、その値は試験された最高濃度である。
【０８７０】
【表３−１】
0005643233.tif 000232
【０８７１】
【表３−２】
0005643233.tif 000233
【０８７２】
【表３−３】
0005643233.tif 000234
【０８７３】
【表３−４】
0005643233.tif 000235
【０８７４】
【表３−５】
0005643233.tif 000236
【０８７５】
【表３−６】
0005643233.tif 000237
【０８７６】
【表３−７】
0005643233.tif 000238
【０８７７】
組織学
様々な動物モデルが、組織学分析のために検定される。一例では、単回投与用量漸増（ＳＤＥ）相及びその後の最大で５日にわたる反復投与（ＲＤ）相で胃チューブにより経口投与した場合の１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の効果を検定するために、イヌ科動物での研究を使用した。この組織学分析の結果は下記の表１に提供される。
【０８７８】
【表４】
0005643233.tif 000239
ＮＳＬ＝有意な病変はない、ＥＭＨ＝髄外造血
【０８７９】
本発明を例示的な及び好ましい実施形態を参照することによって説明してきたが、本発明は前述の発明を実施するための形態に制限されるものではないことが意図されることを理解されよう。