(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000182
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、もしくはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１の環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、ＯＲ１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ９は、独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＯＲｊから選択される、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｈｅｔＣｙｃ１および−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つのＲ９基で任意に置換される請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６である、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１０は、（１〜６Ｃアルキル）である、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０は、ｈｅｔＡｒ１、または（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１２は、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたｈｅｔＣｙｃ３である、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ９は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）である、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｂは、Ｈである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｂは、ＯＲａである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｂは、ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロプロピル）から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｂは、Ｆである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｂは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｂは、（１〜４Ｃアルキル）である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｂは、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000183
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に使用するための組成物であって、式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000184
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩
を含む組成物。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
癌の治療に使用するための組成物であって、式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000185
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩
を含む組成物。
【請求項３２】
哺乳動物におけるＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼによって媒介される病態を治療するための組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000186
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩
を含む、組成物。
【請求項３３】
哺乳動物における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物
【化１６７】
0005518072.tif 000187
またはその薬学的に許容される塩
であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩
を含む、組成物。
【請求項３４】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
治療を必要とする患者において癌を治療するための組成物であって、式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩
を含む、組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＡがＮＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対して、式ＩＩ
【化１６８】
0005518072.tif 000189
を有し、式中、Ｌ１が、脱離原子または基を表す対応する化合物を、塩基の存在下でパラジウム（ＩＩ）触媒およびリガンドを使用して、式ＨＮＲ１１Ｒ１２を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂ）式ＩＩＩ
【化１６９】
0005518072.tif 000190
の化合物を、オルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下で、式ＩＶ
【化１７０】
0005518072.tif 000191
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）ＡがＯＲ１０である式Ｉの化合物に対して、式Ｖ
【化１７１】
0005518072.tif 000192
を有する対応する化合物を、好適な溶媒中のカップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＨＯ−Ｒ１０を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｄ）Ｂが（ＣＨ２）ＮＲｂＲｃである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩ
【化１７２】
0005518072.tif 000193
を有する対応する化合物を、ヒドラジンと反応させること、または
（ｅ）ＢがＯＲａである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
【化１７３】
0005518072.tif 000194
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または基を表す）と反応させることと、
全ての保護基を除去し、所望の場合、塩を形成することと、を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項３７】
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリンアミン、
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサノール、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン、
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）プロピルカルバメート、
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ１−イソペンチルプロパン−１，３−ジアミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキシレート、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（７−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール、
（３−（８−イソブトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン、
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ネオペンチルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン、
８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン、
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール、
２−（７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン、
（シス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１番
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体２番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体４番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−３−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−イル）メタノール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
シス−２−（７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール、
３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−イソプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−４−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルオキシ）キノリン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン、
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−キノリン、
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール、
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
シス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
トランス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
シス−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロキノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１、
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体２、
３−（８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−１，２−ジオール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−イル）エタノール、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）アゼパン−４−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体４、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（トランス−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（シス−４，５）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
２−（７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタンアミン、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ブタン−１−オール、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−２−エチルブタン−１−オール、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
Ｎ−（３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２−フルオロアセトアミド、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、および
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、化合物を備える医薬組成物、化合物を産生するためのプロセス、および治療における化合物の使用に関する。より具体的には、それは、ＰＩＭキナーゼ阻害剤で治療され得る、ＰＩＭキナーゼによって媒介される疾病を含む、疾病の治療および予防に有用な、特定のトリアゾロピリジン化合物に関する。本発明の特定の化合物は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤であることが見出されている。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、広範囲の細胞プロセスの制御に関与する、構造的に関連する酵素のフアミリーを構成する。
【０００３】
ＰＩＭキナーゼのサブフアミリーは、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ関連（ＣＡＭＫ）基に属する、３つの明確に異なるセリン／トレオニンプロテインキナーゼアイソフォーム（ＰＩＭ−１、−２、および−３）からなる。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、アミノ酸レベルで、ＰＩＭ−１と、それぞれ５８％および６９％同一である。
【０００４】
ＰＩＭ−１の過剰発現は、様々のヒトリンパ腫および急性白血病において報告されている（Ａｍｓｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：８８５７−８８６１（非特許文献１））．ＰＩＭ−１は、ｃ−Ｍｙｃと相乗作用し、リンパ腫発生をもたらすことが示されており（ＢｒｅｕｅｒＭ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４０；６１−６３）、Ｔ細胞発達におけるサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たす（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１９９８，１７：５３４９−５３５９）。加えて、ＰＩＭ−１が、前立腺腫瘍およびヒト前立腺癌において過剰発現するという証拠があり（Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＴｈｅＰｒｏｓｔａｔｅ，２００４，６０：３６７−３７１；Ｃｉｂｕｌｌ，Ｔ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，５９：２８５−２８８）、また前立腺癌の特定において、有用なバイオマーカーとしての機能を果たし得る（Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２（１３）：８２２−８２６）。ＰＩＭ−１は、ＩＬ−６によって媒介される造血細胞の増殖（Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０００，１９：２５４８−２５５６）、ならびにＳＴＡＴ３によって媒介される細胞サイクルの進行（Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１９９９，１１：７０９）に重要であることが示されている。
【０００５】
近年、ＰＩＭ−１が、Ｆｌｔ−３によって上方制御され、またＦｌｔ−３によって媒介される細胞生存において重要な役割を果たし得ることが発見されている（Ｋｉｍ，Ｋ．Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，１０５（４）：１７５９−１７６７）。Ｆｌｔ−３自体が、ＡＭＬ等の白血病に関係しているため、ＰＩＭ−１の追加的ノックダウンは、Ｆｌｔ−３または様々の突然変異が主導の白血病を治療する有用なアプローチであり得る。したがって、ＰＩＭ−１阻害剤は、血液癌等の様々の癌に、治療剤として有用であり得る。
【０００６】
ＰＩＭ−２は、細胞増殖およびアポトーシスの予防に関与する、高度に保存されたセリン／トレオニンキナーゼである（Ｂａｙｔｅｌｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．ＡｃｔａＧｅｎｅＳｔｒｕｃｔ．Ｅｘｐｒ．１４４２：２７４（１９９８））。ＰＩＭ−２は、ＡＭＬ、ＣＬＬ、および場合によっては前立腺癌において上方制御される。
【０００７】
ＰＩＭ−３は、膵臓、肝臓、および大腸癌で同定されるプロトオンコジーンであり、アポトーシス調節因子である（Ｐｏｐｉｖａｎｏｖａ，Ｂ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＳｃｉ．，９８（３）：３２１（２００７））。
【０００８】
多種多様の癌でのＳＴＡＴ３／５活性化の下流におけるＰｉｍキナーゼの直接関与に基づいて、Ｐｉｍキナーゼの阻害が、多数の癌細胞のタイプの増殖および生存の阻害につながることが期待される。これは次いで、様々な癌（固形腫瘍、および血液学背景の両方の形態で）を有する癌患者、ならびにキナーゼシグナル伝達によって媒介される他の病態に治療効果を提供することが期待されるであろう。
【０００９】
上述の悪性細胞に加えて、ＰＩＭキナーゼはまた、造血由来細胞株ならびにＢ細胞、Ｔ細胞、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、および樹状細胞等の免疫系の細胞を含む、造血由来一次細胞においても発現する。ＰＩＭキナーゼの発現は、ＩＬ−２、ＩＬ−３，ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮγ、エリスロポエチン、トロンボポエチン、およびプロラクチン等のＪａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達を活用するサイトカインによって誘発され、また造血由来細胞の生成、分化、維持、および活性は、これらのサイトカインに依存する。さらに、ＰＩＭタンパク質は、Ｔ細胞受容体およびＩＬ−２シグナル伝達によって媒介される、末梢Ｔ細胞の効率的な増殖に必要とされることが示されている（Ｍｉｋｋｅｒｓ，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，２００４，６１０４）。免疫学的背景におけるＰＩＭキナーゼの作用の厳密な機構は、未だ十分に定義されていないが、それらは、細胞増殖、分化、および生存に関与するいくつかの基質をリン酸化することが報告されている（Ｂｕｌｌｏｃｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５２８０：４１６７５；Ｃｈｅｎｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ２００２９９：２１７５；Ｄａｕｔｒｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８２６３：１７６１５）。
【００１０】
慢性および急性炎症、ならびに自己免疫疾患は、炎症性サイトカインの過剰産生、ならびに身体の自らの組織に対する、免疫細胞の活性に関連する。しかしながら、これらの疾病の多くは、現在の治療によって適切に治療されておらず、および／またはこれらの治療は、重大な副作用／リスクを有する。
【００１１】
自己免疫疾患の具体例としては、多発性硬化症（ＭＳ）がある。ＭＳは、進行性の中枢神経系（ＣＮＳ）炎症自己免疫疾患であり、免疫系がＣＮＳ構成要素に対する反応を仕掛ける。軸索および神経への結果的な損傷は、進行性の神経学的障害、および重大な障害につながる。ＭＳは、世界中で２５０万人を超える人々を侵しているが（ｗｗｗ．ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ）、現在の多くの治療は、あまり効果がなく、また問題のあるリスク要因を有する。
【００１２】
したがって、化合物、ならびに自己免疫および炎症性疾患を治療するための方法が、依然として必要とされる。
【００１３】
国際特許出願、公開番号国際公開第２００４／０５８７６９号は、とりわけ、ＰＩＭ−１を含む、複数のプロテインキナーゼを阻害するとされる、ある種の３−アリール、および３−Ｎ−アリールアミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを開示する。
【００１４】
国際特許出願、公開番号国際公開第２００８／０２２１６４号は、ＰＩＭ−２阻害剤として、癌および炎症の治療において有効であるといわれる、フェニルおよびピリジル置換ピラジン、ならびにピリジンを開示する。
【００１５】
本発明のための最初の優先日後、２００８年９月４日に公開された国際特許出願、公開国際公開第２００８／１０６６９２号は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３の阻害剤である、カルボキサミド−置換ピリジンおよび２−オキソピリミジンを開示する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ａｍｓｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：８８５７−８８６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
トリアゾロピリジン環の３位においてキノリニル基を含有する、ある種の［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン化合物は、ＰＩＭキナーゼ、特にＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼの阻害剤であり、癌および炎症性疾患などの疾病の治療に有用であるということが現在見出されている。加えて、本発明の化合物は、炎症性および自己免疫疾患等の、免疫細胞関連疾病ならびに疾患を治療するのに有用であり得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉの化合物、
【化１６７】
0005518072.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（
Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
（項目２）
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、もしくはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１の環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、
およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ａは、ＯＲ１０である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ９は、独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＯＲｊから選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ｈｅｔＣｙｃ１および−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つのＲ９基で任意に置換される項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６である、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨである、項目４に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１０は、（１〜６Ｃアルキル）である、項目４に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１０は、ｈｅｔＡｒ１、または（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａである、項目４に記載の化合物。
（項目１３）
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１２は、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたｈｅｔＣｙｃ３である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｒ９は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）である、項目１３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｂは、Ｈである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｂは、ＯＲａである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｂは、ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロプロピル）から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｂは、Ｆである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ｂは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
Ｂは、（１〜４Ｃアルキル）である、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｂは、Ｃｌである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である、項目１〜２６のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
（項目２９）
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に使用するための、項目１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
（項目３０）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
癌の治療に使用するための、項目１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
（項目３２）
哺乳動物におけるＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼによって媒介される病態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、項目１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目３３）
哺乳動物における炎症性障害または自己免疫障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、項目１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３６）
項目１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＡがＮＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対して、式ＩＩ
【化１６８】
0005518072.tif 000003
を有し、式中、Ｌ１が、脱離原子または基を表す対応する化合物を、塩基の存在下でパラジウム（ＩＩ）触媒およびリガンドを使用して、式ＨＮＲ１１Ｒ１２を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂ）式ＩＩＩ
【化１６９】
0005518072.tif 000004
の化合物を、オルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下で、式ＩＶ
【化１７０】
0005518072.tif 000005
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）ＡがＯＲ１０である式Ｉの化合物に対して、式Ｖ
【化１７１】
0005518072.tif 000006
を有する対応する化合物を、好適な溶媒中のカップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＨＯ−Ｒ１０を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｄ）Ｂが（ＣＨ２）ＮＲｂＲｃである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩ
【化１７２】
0005518072.tif 000007
を有する対応する化合物を、ヒドラジンと反応させること、または
（ｅ）ＢがＯＲａである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
【化１７３】
0005518072.tif 000008
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または基を表す）と反応させることと、
全ての保護基を除去し、所望の場合、塩を形成することと、を含む、項目１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、インビボでのＨＥＬタンパク質を用いた前処理および、実施例２６の化合物を用いた７日間の処置（円形）後のまたは賦形剤対照動物（正方形）の、マウスから採取された細胞中のＨＥＬタンパク質指示濃度に応答した、エクスビボでの増殖量を示す。
【図２】図２は、インビボでのＨＥＬタンパク質を用いた前処理および、実施例２６の化合物を用いた７日間の処置（円形）後のまたは賦形剤対照動物（正方形）の、マウスから採取された細胞中のＨＥＬタンパク質指示濃度に応答したエクスビボでのＩＦＮγ産生量を示す。
【図３】図３は、タンパク質抗原を用いた２度の免疫付与、および実施例２６の化合物を用いた２１日間のインビボでの処置後の、賦形剤対照（１００％として定義される）と比較した、マウス血清に存在するＨＥＬ抗原特異性ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３抗体のレベルを示す。
【図４】図４は、さらなる処置の非存在下（中空正方形）、０日目〜２６日目まで賦形剤で処置された動物（塗りつぶされたひし形）、および０日目〜２６日目まで投与された実施例２６の化合物で処置された動物（中空三角形）における、脳炎誘発性細胞の養子移植によって誘発された、マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）疾患の経時的な平均臨床スコアを示す。
【図５】図５は、７日目〜２７日目まで賦形剤（塗りつぶされたひし形）または実施例２６の化合物（中空三角形）で処置されたマウスについての、および処置されていない動物（中空正方形）についての、ＭＯＧ（３３−５５）ペプチド免疫付与後の、日数に対する平均臨床ＥＡＥ疾患スコアを示す。
【図６】図６は、炎症性腸疾患のマウスＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ養子移植モデルで示される、正常なマウスと比較した、正常なマウス、または賦形剤もしくは実施例２６の化合物を用いた２１日間の処置後のマウスの大腸における炎症（塗りつぶされた棒）、腺消失（斜線棒）、および浸食（れんが状の棒）についての組織学的スコアを示す。
【図７】図７は、正常なマウスと比較した、賦形剤（塗りつぶされた棒）または実施例２６の化合物（斜線棒）を用いた２１日間の処置後の、炎症性腸疾患のマウスＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ養子移植モデルにおける粘膜肥厚についての組織学的スコアを示す。
【図８】図８は、狼瘡のＭＲＬ／ｌｐｒモデルにおける、正常なマウス（斑点棒）の力価と比較した、賦形剤（塗りつぶされた黒棒）または実施例２６の化合物を用いた（斜線棒）７９日間の処置後の、マウスの血清における抗ｄｓＤＮＡ自己抗体の力価を示す。
【図９】図９は、正常な動物（中空正方形）と比較した、賦形剤（塗りつぶされたひし形）または実施例２６の化合物（中空三角形）を用いた処置後の、狼瘡のＭＲＬ／ｌｐｒモデルにおける、実験の時間経過ごとのマウス内に存在するタンパク尿のスコアレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
したがって、一般式Ｉの化合物、
【００２０】
【化１】
0005518072.tif 000009
またはその医薬的に許容される塩が提供され、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１−４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換される（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換される（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される炭素原子と共に、３〜６員の炭素環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されるモルホリニルおよび４〜７員のアザシクロ環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して１〜２環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００２１】
一般式Ｉの化合物、
【００２２】
【化２】
0005518072.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩もまた提供され、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換される（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換される（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、もしくはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される炭素原子と共に、３〜６員の炭素環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１の環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して１〜２環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、および
ｐは、０、１、または２である。
【００２３】
ある実施形態では、Ｂは、（１−４Ｃアルキル）以外の、上述のあらゆる値から選択される。
【００２４】
本明細書で使用される、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子の飽和線形または分枝鎖一価炭化水素基を指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
【００２６】
ある実施形態では、Ｒ１ａは、ＨまたはＦである。ある実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
【００２７】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００２８】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００２９】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００３０】
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００３１】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＢｒである。
【００３２】
ある実施形態では、Ｒ６は、ＣＮ、またはＭｅである。
【００３３】
ある実施形態では、Ｒ６は、フェニルまたはシクロプロピルである。
【００３４】
ある実施形態では、Ｒ６は、ＭｅＯ−またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００３５】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００３６】
ある実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００３７】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７の各々は、Ｈである。
【００３８】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、Ｈである。
【００３９】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０である。
【００４０】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式ｈｅｔＣｙｃ１または（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａによって表される。ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａ環の特定の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、およびアゼパニル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で置換される。
【００４１】
ハロゲンによって表されるときのＲ９基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられる。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピルメチルである。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ９は、ベンジルである。
【００４４】
式（１〜６Ｃ）アルキルによって表されるＲ９基の例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００４５】
式ＮＲｆＲｇによって表されるＲ９基の例としては、Ｒｆが、ＨまたはＭｅ、およびＲｇが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである基が挙げられる。ＮＲｆＲｇによって表されるとき、特定の値Ｒ９には、ＮＨ２およびＮＨＭｅが含まれる。
【００４６】
式−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉによって表されるＲ９基の例には、Ｒｈが、ＨおよびＲｉが、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである基が含まれる。−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉによって表されるＲ９の特定の値には、ＣＨ２ＮＲｈＲｉ、例えば、ＣＨ２ＮＨ２およびＣＨ２ＮＨＭｅが含まれる。
【００４７】
式ＯＲｊを有するＲ９基の例としては、Ｒｊが、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル［例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル］、またはシクロプロピルである基が挙げられる。ＯＲｊによって表されるときのＲ９の特定の例としては、ＯＨ、ＯＭｅ、および−Ｏ−シクロプロピルが挙げられる。
【００４８】
式（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋによって表されるＲ９基の例としては、Ｒｋが、ＨまたはＭｅである基が挙げられる。かかる置換基の特定の値には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＯＭｅが含まれる。
【００４９】
式（１〜６Ｃ）フルオロアルキルによって表されるＲ９基の例には、ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００５０】
式Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎを有するＲ９基の例としては、Ｒｍが、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキル（例えばＨまたはメチル）である基が挙げられる。ある実施形態では、Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）またはＯ−（１〜６Ｃアルキル）、例えばＨ、メチル、またはＯＭｅである。Ｒ９の特定の値には、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＭｅ（ＯＭｅ）が含まれる。
【００５１】
式（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑを有するＲ９基の例としては、ＲｐおよびＲｑの両方が水素である基が挙げられる。他の実施形態では、ＲｐおよびＲｑのうちの１つが水素であり、他方が（１〜６Ｃアルキル）である。他の実施形態では、ＲｐおよびＲｑの両方は、独立して（１〜６Ｃアルキル）、例えばメチルまたはエチルから選択される。Ｒ９の特定の値には、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２が含まれる。
【００５２】
式Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）を有するＲ９基の例としては、ＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００５３】
特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、置換されていないか、または独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、ＯＲｊ、および（１〜６Ｃ）フルオロアルキルから選択される、１つ以上のＲ９基で置換される。
【００５４】
特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、置換されていないか、または独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＯＲｊから選択される、１つ以上のＲ９基で置換される。
【００５５】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＦ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００５６】
特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＦ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、およびＯＭｅから選択される、１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００５７】
ある実施形態では、各ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立しておよび任意に、１つまたは２つのＲ９基で置換される。
【００５８】
別の実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａによって表され、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、モルホリニルである。
【００５９】
Ｒ１０が、ｈｅｔＣｙｃ１または（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａであるときのＯＲ１０の特定の実施形態には、次の構造が含まれる：
【００６０】
【化３】
0005518072.tif 000011
【００６１】
【化４】
0005518072.tif 000012
。
【００６２】
Ｒ１０が、ｈｅｔＣｙｃ１または（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａであるときのＯＲ１０のさらなる例としては、次の構造が挙げられる：
【００６３】
【化５】
0005518072.tif 000013
。
【００６４】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、ｈｅｔＣｙｃ２である。ｈｅｔＣｙｃ２の特定の例には、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環系等の架橋複素環系が挙げられる。−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２によって表されるときのＯＲ１０の特定の値には、次の構造が含まれる：
【００６５】
【化６】
0005518072.tif 000014
。
【００６６】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６によって表される。ある実施形態では、ｐは、０である。他の実施形態では、ｐは、１または２である。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、共にＨである。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、共に独立して、（１〜６Ｃアルキル）基、例えばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他方は（１〜６Ｃアルキル）である。ある実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々Ｆである。他の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨ、または（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。ある実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、各々Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１７は、（１〜６Ｃアルキル）、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。−Ｏ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６によって表されるＯＲ１０のある実施形態には、次の構造が含まれる：
【００６７】
【化７】
0005518072.tif 000015
。
【００６８】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６によって表され、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロペンチル環を形成する。具体例としては、次の構造が挙げられる：
【００６９】
【化８】
0005518072.tif 000016
。
【００７０】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６によって表され、各Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１６は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８はＨであり、Ｒ１６は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＦ３である。特定の例としては、次の構造が挙げられる：
【００７１】
【化９】
0005518072.tif 000017
。
【００７２】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、式−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨによって表される。ある実施形態では、ｐは、０である。他の実施形態では、ｐは、１または２である。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、共に水素である。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、共に独立して、（１〜６Ｃアルキル）から、例えば、独立してメチル、エチル、およびプロピルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他方は（１〜６Ｃアルキル）から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル等の（１〜６Ｃ）アルキル基から選択される。他の実施形態では、Ｒ１３は、ＯＨであり、Ｒ１４は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される原子と共に３〜６員の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する。−Ｏ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨによって表されるＯＲ１０のある実施形態には、次の構造が含まれる：
【００７３】
【化１０】
0005518072.tif 000018
。
【００７４】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、（１〜６Ｃアルキル）である。ＯＲ１０の特定の例としては、次の構造が挙げられる：
【００７５】
【化１１】
0005518072.tif 000019
。
【００７６】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２から選択される置換基で置換される（３〜７Ｃ）シクロアルキルである。Ｒ１０が（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるときのＯＲ１０の特定の値には、次の構造が含まれる：
【００７７】
【化１２】
0005518072.tif 000020
。
【００７８】
ある実施形態では、Ａは、ＯＲ１０であり、この場合のＲ１０は、ｈｅｔＡｒ１または（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａである。ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａの例としては、ＣｌまたはＮＨ２で任意に置換されるピリジルおよびピリミジル環が挙げられる。Ｒ１０が、ｈｅｔＡｒ１または（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａであるときのＯＲ１０の特定の値には、次の構造が含まれる：
【００７９】
【化１３】
0005518072.tif 000021
【００８０】
【化１４】
0005518072.tif 000022
。
【００８１】
ある実施形態では、Ａは、ＯＨである。
【００８２】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２である。
【００８３】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、この場合のＲ１２は、本明細書で上述する１つ以上のＲ９基で任意に置換されるｈｅｔＣｙｃ３である。ｈｅｔＣｙｃ３の特定の例としては、ピペリジニルおよびピロリジニル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択される１つ以上のＲ９基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。Ｒ１２が、ｈｅｔＣｙｃ３であるときのＮＲ１１Ｒ１２の特定の例としては、次の構造が挙げられる：
【００８４】
【化１５】
0005518072.tif 000023
。
【００８５】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６である。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、各々Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態では、ＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環を形成し、ならびに任意に、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する。複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。ＮＲ１１Ｒ１２の特定の実施形態には、次の構造が含まれる：
【００８６】
【化１６】
0005518072.tif 000024
。
【００８７】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６である。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、各々Ｈである。ある実施形態では、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態では、ＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環を形成し、ならびに任意に、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する。複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。ＮＲ１１Ｒ１２の特定の値は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００８８】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、この場合のＲ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。ＮＲ１１Ｒ１２の特定の値は、（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００８９】
ある実施形態では、Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、この場合のＲ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される置換基で置換される（４〜７Ｃ）シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。Ａの具体例としては、次の構造が挙げられる：
【００９０】
【化１７】
0005518072.tif 000025
。
【００９１】
ある実施形態では、Ｂは、Ｈである。
【００９２】
ある実施形態では、Ｂは、Ｆである。
【００９３】
ある実施形態では、Ｂは、ＯＲａである。
【００９４】
Ｒａが（１〜６Ｃ）アルキルによって表されるときのＯＲａの例としては、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＯ−（イソブチル）が挙げられる。ＯＲａによって表されるＢの特定の値は、ＯＭｅである。
【００９５】
Ｒａが−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）によって表されるＯＲａの例としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅが挙げられる。ＯＲａによって表されるＢの特定の値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【００９６】
ある実施形態では、Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃである。ある実施形態では、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである。Ｂの特定の値には、式ＣＨ２ＮＲｂＲｃを有する基、例えばＣＨ２ＮＨＥｔおよびＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【００９７】
ある実施形態では、Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである。Ｂの特定の値は、ＣＨ２ＯＨである。
【００９８】
ある実施形態では、Ｂは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００９９】
ある実施形態では、Ｂは、（１−４Ｃアルキル）である。具体例としては、メチルが挙げられる。
【０１００】
本発明に従うある種の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがってラセミ混合物等の異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および分離されてもよいことは理解されよう。
【０１０１】
式Ｉの化合物またはそれらの塩は、溶媒和の形態で分離されてもよく、したがってあらゆるかかる溶媒和が、本発明の範囲内に含まれることはさらに理解されよう。
【０１０２】
式Ｉの化合物には、その医薬的に許容される塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物はまた、かかる化合物の他の塩をも含み、それらは必ずしも医薬的に許容される塩ではなく、それらは中間体として、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するため、ならびに／または化合物の鏡像体式Ｉを分離するために有用であってもよい。
【０１０３】
式Ｉの塩の例としては、無機塩類および有機酸塩類を含む酸付加塩が挙げられる。式Ｉの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を、特にここで記載する。
【０１０４】
別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義される化合物式Ｉまたはそれらの塩を調製するためのプロセスを提供し、それらは、以下を含む：
（ａ）ＡがＮＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対して、式ＩＩ
【０１０５】
【化１８】
0005518072.tif 000026
を有し、式中、Ｌ１が、脱離原子または基を表す、対応する化合物を、塩基の存在下でパラジウム（ＩＩ）触媒およびリガンドを使用して、式ＨＮＲ１１Ｒ１２を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂ）式ＩＩＩ
【０１０６】
【化１９】
0005518072.tif 000027
の化合物を、オルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下で、式ＩＶ
【０１０７】
【化２０】
0005518072.tif 000028
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）ＡがＯＲ１０である式Ｉの化合物に対して、式Ｖ
【０１０８】
【化２１】
0005518072.tif 000029
を有する対応する化合物を、カップリング剤および好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＨＯ−Ｒ１０を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｄ）Ｂが（ＣＨ２）ＮＲｂＲｃである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩ
【０１０９】
【化２２】
0005518072.tif 000030
を有する対応する化合物を、ヒドラジンと反応させること、または
（ｅ）ＢがＯＲａである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
【０１１０】
【化２３】
0005518072.tif 000031
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または基を表す）と反応させることと、
いずれかの１つもしくは複数の保護基を除去し、所望の場合、塩を形成すること。
【０１１１】
方法（ａ）に関して、脱離原子Ｌ１は、例えば、ＢｒまたはＩ等のハロゲン原子であってもよい。代替として、Ｌ１は、ヒドロカルビルスルホニルオキシ基等の脱離基、例えば、トリフラート基、またはメシル酸塩もしくはトシル酸塩基等の、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基であり得る。好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。好適なリガンドには、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳが含まれる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であってもよい。簡便な溶媒には、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）またはトルエン等の非プロトン性溶媒が含まれる。代替として、反応は、溶媒の非存在下で実行することができる。式（ＩＩ）の化合物の、ＨＮＲ１１Ｒ１２とのカップリングは、０℃と還流の間の温度で、より具体的には例えば１００℃の還流で、簡便に実行することができる。
【０１１２】
方法（ｂ）に関して、オルガノ超原子価ヨウ素試薬は、複素環を形成するのに好適なあらゆる超原子価ヨウ素試薬に言及する。例としては、ヨードベンゼンジアセタート（ＩＢＤ）および［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（ＨＴＩＢ）が挙げられ、それらはＩＢＤを、アセトニトリルの中で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理することによって調製することができる。ＩＢＤを使用する際の好適な溶媒系には、メタノール水酸化カリウムが含まれる。ＨＴＩＢを使用するときの好適な溶媒系には、中性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジオキサンが含まれる。反応は、８０〜１１０℃の範囲におよぶ温度で実行することができる。
【０１１３】
方法（ｃ）に関して、カップリング試薬は、当業者に既知のあらゆる好適な試薬、例えば、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３であってもよい。簡便な溶媒には、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８〜１００℃の範囲におよぶ温度で、簡便に実行することができる。
【０１１４】
方法（ｄ）に関して、反応は、周囲温度で簡便に実行される。好適な溶媒には、メタノール等のアルコールが含まれる。
【０１１５】
方法（ｅ）に関して、脱離原子Ｌ２は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ等のハロゲン原子であってもよい。代替として、Ｌ２は、脱離基、例えば、メシル酸塩もしくはトシル酸塩基等の、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基であり得る。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等の、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。簡便な溶媒には、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトン等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８〜１００℃の範囲におよぶ温度で、簡便に実行することができる。
【０１１６】
式ＩＩの化合物
【０１１７】
【化２４】
0005518072.tif 000032
は、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を環化し
【０１１８】
【化２５】
0005518072.tif 000033
（式中、Ｐ１は、上述のオルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下でのアルコール保護基ある）、次いでアルコール基の脱保護、およびアルコール基の、メシル酸塩またはトシル酸塩基等のアルキルスルホニルオキシ基への転換によって、調製することができる。
【０１１９】
式ＶＩの化合物は、式ＩＸを有する対応するアルデヒドを、
【０１２０】
【化２６】
0005518072.tif 000034
対応するアルコールに還元させ、次いでトリフェニルホスフィンの存在下で、アルコールを、イソインドリン−１，３−ジオンと反応させることによって調製することができる。
【０１２１】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化学式の化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１２２】
式Ｉの化合物には、式Ｉａの化合物、
【０１２３】
【化２７】
0005518072.tif 000035
およびその医薬的に許容される塩が含まれ、式中、
Ａは、ＯＲ１０であり、
Ｂは、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、−ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり、
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、独立して環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１ａは、モルホリニルおよび１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員のアザシクロ環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
各Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、および
ｐは、０、１、または２である。
【０１２４】
式Ｉａのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である。
【０１２５】
式Ｉａのある実施形態では、Ｂは、水素である。
【０１２６】
式Ｉａのある実施形態では、Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１または−（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａである。
【０１２７】
式Ｉａのある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１および−（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される、１つまたは２つのＲ９基で任意に置換される。
【０１２８】
式Ｉの化合物には、式Ｉｂの化合物、
【０１２９】
【化２８】
0005518072.tif 000036
およびその医薬的に許容される塩が含まれ、式中、
Ａは、ＯＲ１０であり、
Ｂは、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、またはＮＨ２、ＮＨ（１−６Ｃアルキル）またはＮ（１−６Ｃアルキル）２で置換されるａ（３−７Ｃ）シクロアルキル環であり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される前記炭素原子と共に、３〜６員の炭素環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
ｐは、０、１、または２である。
【０１３０】
式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である。
【０１３１】
式Ｉｂのある実施形態では、Ｂは、水素である。
【０１３２】
式Ｉの化合物には、式Ｉｃの化合物、
【０１３３】
【化２９】
0005518072.tif 000037
およびその医薬的に許容される塩が含まれ、式中、
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３であり、
ｈｅｔＣｙｃ３は、独立して環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換される４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、
ｐは、０、１、または２である。
【０１３４】
式Ｉｃのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である。
【０１３５】
式Ｉｃのある実施形態では、Ｂは、水素である。
【０１３６】
式Ｉの化合物には、式Ｉｄの化合物、
【０１３７】
【化３０】
0005518072.tif 000038
およびその医薬的に許容される塩が含まれ、式中、
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換される（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
各Ｒ１５、Ｒ１７Ｒ１６、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである。
【０１３８】
式Ｉｃのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である。
【０１３９】
式Ｉｃのある実施形態では、Ｂは、水素である。
【０１４０】
試験化合物のＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３阻害剤としての能力は、それぞれ実施例Ａ、Ｂ、およびＣで説明される検定によって実証され得る。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤であることが見出され、Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３キナーゼによって媒介される疾病を含む、Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３キナーゼ阻害剤で治療され得る、疾患および障害を治療するのに有用である。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害剤であり、したがって、血液癌および固形腫瘍（例えば、乳癌、大腸癌、グリア細胞腫）等の癌等、Ｐｉｍ−１によって媒介される疾患および障害を治療するのに有用である。
【０１４２】
血液癌の例としては、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンスリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合血統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発骨髄腫が挙げられる。血液癌のさらなる例としては、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板減少（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）等の骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。式Ｉの化合物で治療され得るある種の癌は、Ｔ細胞またはＢ細胞に由来する癌である。
【０１４３】
本発明のさらなる実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４４】
したがって、本発明のさらなる実施形態は、治療を必要とする哺乳動物における癌を治療する方法を提供し、それは、かかる哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、癌は、血液癌である。一実施形態では、癌は、Ｔ細胞に由来する。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞に由来する。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。一実施形態では、癌は、血液癌である。一実施形態では、癌は、Ｔ細胞に由来する。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞に由来する。
【０１４６】
免疫細胞におけるＰＩＭキナーゼの発現は、免疫反応の間に存在するサイトカインによって誘発される。免疫細胞は、正常な、および病原性の免疫反応の間の、エフェクター機能の分化および発達について、サイトカインに決定的に依存する。したがって、本発明の化合物は、異常サイトカイン産生および応答、ならびに／または異常免疫細胞活性に特徴付けられる疾患および障害を治療するのに有用であり得る。
【０１４７】
したがって、本発明の別の実施形態は、治療を必要とする哺乳動物における異常サイトカイン産生および応答、ならびに／または異常免疫細胞活性に特徴付けられる疾患および障害を治療する方法を提供し、それは、かかる哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。かかる疾患および障害の例には、自己免疫および炎症性疾患が含まれる。
【０１４８】
別の実施形態は、哺乳動物における異常サイトカイン産生および応答、ならびに／または異常免疫細胞活性に特徴付けられる、疾患および障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。かかる疾患および障害の例には、自己免疫および炎症性疾患が含まれる。
【０１４９】
式Ｉの化合物を使用して治療され得る疾患および障害の特定の例としては、移植拒絶反応、ならびに自己免疫疾患および障害が挙げられる。自己免疫疾患および障害の例としては、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、グレーヴス病、関節炎（リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む）、重症筋無力症、脈管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、皮膚硬化症、気管支喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、および糖尿病（タイプＩ）が挙げられる。
【０１５０】
実施例Ｅでさらに詳細に説明されるように、式Ｉの化合物は、Ｔ細胞の増殖を阻害するのに、ならびにＴ細胞受容体を通じて刺激されるＴ細胞によって、およびサイトカインによって、インビトロでサイトカイン産生を阻害するのに有効であることが見出された。これらの化合物がＩＬ−４産生およびＩＬ−２２産生にもたらす効果は、これらのサイトカインが、役割を果たすことが示されている、疾病を治療することにおける式Ｉの化合物の実用性を支持する。かかる疾病の特定の例としては、喘息、ＭＳおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、狼瘡、乾癬およびリウマチ性関節炎が含まれる。
【０１５１】
インビトロデータの拡張として、式Ｉの化合物は、エクスビボでの増殖およびサイトカイン産生によって評価される、Ｔ細胞の、インビボでの抗原に対する応答の生成を阻害するのに効果的であることが見出された（実施例Ｆ）。Ｔ細胞活性または増殖、およびサイトカイン産生は、しばしば自己免疫疾患の主要な構成要素であるため、実施例Ｆで提供されるデータは、本明細書に記載される疾患等の自己免疫疾患を含む、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生に関連する疾病を治療する際の、式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０１５２】
Ｂ細胞はまた、アイソタイプスイッチと呼ばれるプロセスにおける、抗体（Ａｂ）アイソタイプと呼ばれる免疫グロブリンの特定のタイプの産生について、決定的にサイトカインに依存する。経時的に、アイソタイプスイッチは、抗体を産生するために、タンパク質で免疫を与えられたマウスにおいて観察され得、それは次いで定量化され得る（Ｓｈｉｅｔａｌ，１９９９  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：１９７−２０６）。実施例Ｇで実証されるように、式Ｉの化合物は、タンパク質免疫付与に応答する、サイトカイン刺激を受けたＡｂアイソタイプの産生を阻害するのに効果的であることが見出された。これは、式Ｉの化合物が、Ｂ細胞に作用し、それらの病原性のＢ細胞およびＡｂ反応によって部分的に関連付けられると考えられる疾病を含む、自己免疫および炎症性疾患を治療する際の用途を支持することを示唆する。かかる疾病の例としては、狼瘡、多発性硬化症、およびリウマチ性関節炎が挙げられる。
【０１５３】
実施例Ｈで実証されるように、式Ｉの化合物は、Ｔ細胞媒介の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて、効果的であることが見出された。さらに、実施例Ｉに示されるように、式Ｉの化合物は、疾患が、中枢神経系（ＣＮＳ）タンパク質に対する免疫反応を生成することによって引き起こされる、第２のＥＡＥモデルにおいて効果的であることが見出された。ＥＡＥは、多発性硬化症（ＭＳ）の病的特徴の多くを模倣し、これらのモデルは、ヒト疾患およびその治療をモデルするために広範に使用される。
【０１５４】
Ｔ細胞はまた、自己免疫疾患である炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において役割を果たす。実施例Ｊで実証されるように、式Ｉの化合物は、この疾患のＴ細胞媒介のモデルにおいて、効果的であることが示された。
【０１５５】
狼瘡は、異常ＴおよびＢ細胞応答に特徴付けられる自己免疫疾患である。特に、狼瘡患者は、高レベルのサイトカイン、および増加した抗核抗体（Ａｂ）量を示し得る。狼瘡において、抗核抗体は、腎臓に蓄積され、組織損傷を媒介し得、結果的に腎炎をもたらす。狼瘡のマウスモデルであるＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて、式Ｉの化合物は、抗ＤＮＡ抗核抗体の産生を減少させること、ならびに腎臓損傷の指標であるタンパク尿を減少させることが示された（実施例Ｋ）。
【０１５６】
総合すれば、これらの例は、式Ｉの化合物が、インビトロおよびインビボの両方におけるＴ細胞応答、およびインビボにおけるＢ細胞応答を抑制するのに効果的であることを示す。さらに、この概念は、式Ｉの化合物の、異常免疫細胞応答に部分的に関連すると考えられる疾病である、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および狼瘡の動物モデルにおける有効性を示すことによって実践される。これらのデータは、式Ｉの化合物の、自己免疫および炎症病態等の疾病に関連する免疫細胞の治療における実用性を支持する。
【０１５７】
したがって、本発明に従うある種の化合物は、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、および炎症性腸疾患等のＴおよびＢ細胞機能によって媒介される炎症障害の治療に有用であり得る。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、炎症性および自己免疫疾患を治療または抑制する方法を提供し、それは治療を必要とする哺乳動物に、効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。治療され得る疾病の例には、炎症性または自己免疫疾患が含まれる。一実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。別の実施形態では、疾患は、狼瘡である。別の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患である。
【０１５９】
本発明のさらなる実施形態は、炎症性または自己免疫疾患を治療する際の用途で、式Ｉの化合物を提供する。一実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。別の実施形態では、疾患は、狼瘡である。別の実施形態では、疾患は、炎症性腸疾患である。
【０１６０】
本明細書で開示されるトリアゾロピリジン化合物のサブセットは、Ｐｉｍ−２に対するＩＣ５０値の少なくとも１０分の１を下回るＰｉｍ−１に対するＩＣ５０値を有することが見出された。さらなる例としては、本明細書で開示される特定のトリアゾロピリジン化合物は、Ｐｉｍ−２に対するＩＣ５０値の少なくとも１００分の１を下回るＰｉｍ−１に対するＩＣ５０値を有することが見出された。したがって、極めて強力なＰｉｍ−１阻害剤であり、およびＰｉｍ−２と比較してＰｉｍ−１に対して高度に選択的なトリアゾロピリジン化合物もまた提供される。
【０１６１】
本明細書で開示されるトリアゾロピリジン化合物のサブセットは、Ｐｉｍ−２に対するＩＣ５０値の少なくとも１０分の１を下回るＰｉｍ−１に対するＩＣ５０値、およびＰｉｍ−１に対する観察される値におよそ等しいＰｉｍ−３に対するＩＣ５０値を有することが見出された。さらなる例として、本明細書で開示される特定のトリアゾロピリジン化合物は、Ｐｉｍ−２に対するＩＣ５０値の少なくとも１００分の１を下回るＰｉｍ−１に対するＩＣ５０値、およびＰｉｍ−１に対する観察される値におよそ等しいＰｉｍ−３のＩＣ５０値を有することが見出された。したがって、極めて強力なＰｉｍ−１／Ｐｉｍ−３二重阻害剤であり、およびＰｉｍ−２と比較してＰｉｍ−１およびＰｉｍ−３に対して高度に選択的なトリアゾロピリジン化合物もまた提供される。
【０１６２】
本明細書で使用される、治療という用語は、予防ならびに既存の病態の治療を含む。
【０１６３】
したがって、本発明の別の態様は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼによって媒介される哺乳動物における疾患または病状を治療する方法を提供し、それは、かかる哺乳動物に、該障害を治療または抑制するのに効果的な量で、１つ以上の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１６４】
式Ｉの化合物はまた、癌治療に対するアジュバントとして有用であり得、換言すれば、１つ以上の追加の薬物、例えば同一の、または異なる作用機構によって奏功する化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、１つ以上の追加の薬物、例えば同一の、または異なる作用機構によって奏功する抗炎症化合物、免疫抑制化合物、または免疫除去剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１６６】
熟語「効果的量」は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与されるとき、（ｉ）Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３キナーゼによって媒介される特定の疾患、病態、または障害を、治療または抑制する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を抑制、またはその発現を遅らせるのに十分な化合物の量を意味する。
【０１６７】
かかる量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、病状、およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物が何であるか（例えば、体重）等の要因に依存して異なるであろうが、それでもなお当業者によって定期的に決定されることができる。
【０１６８】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有するか、またそれらを発症する危険性がある温血動物を指し、それはモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、それらに限定されない
本発明の化合物は、あらゆる簡便な経路によって、例えば胃腸管（例えば、経直腸でまたは経口で）、鼻、肺、筋肉組織、もしくは血管系の中へ、または経皮的にもしくは皮膚に投与されてもよい。化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳化剤、貼布等のあらゆる簡便な投与形態で投与されてもよい。かかる組成物は、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調製剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤等、医薬調製物として標準の構成要素を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は、殺菌されており、注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態であろう。かかる組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１６９】
別の態様によれば、本発明は、本明細書の上で定義される、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物を含む。
【０１７０】
別の態様によれば、本発明は、Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３キナーゼによって媒介される病態の治療等の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１７１】
さらなる態様にしたがって、本発明は、本明細書の以上で定義される、Ｐｉｍ−１および／またはＰｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３キナーゼによって媒介される病態の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の用途を提供する。
【０１７２】
特定の本発明の化合物には、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミンジ−トリフルオロ酢酸塩、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリンアミン、
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサノール、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン、
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）プロピルカルバメート、
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ１−イソペンチルプロパン−１，３−ジアミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキシレート、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（７−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール、
（３−（８−イソブトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン、
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ネオペンチルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン、
８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン、
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン、
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン、
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール、
２−（７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン、
（シス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１番
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体２番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体４番、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−３−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−イル）メタノール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
シス−２−（７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール、
３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−イソプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−４−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルオキシ）キノリン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−アミン、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン、
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−キノリン、
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール、
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン、
シス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
トランス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
シス−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロキノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１、
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体２、
３−（８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオール、
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−イル）エタノール、
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）アゼパン−４−オール、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体４、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（トランス−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（シス−４，５）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン、
２−（７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン、の鏡像体１
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２、
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタンアミン、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ブタン−１−オール、
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−２−エチルブタン−１−オール、
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−１−アミン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）キノリン、
Ｎ−（３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２−フルオロアセトアミド、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン、および
その医薬的に許容される塩が含まれる。前述の化合物の塩酸塩（二塩酸塩および三塩酸塩を含む）およびトリフルオロ酢酸塩（ビス−トリフルオロ酢酸塩を含む）を、特にここで記載する。
【実施例】
【０１７３】
実施例
次の例は、本発明を例示説明する。下記の例において、別記しない限り、全ての温度は、摂氏温度で示される。試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の商業供給者から購入し、別記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈから密閉ボトルで購入し、入手時の状態で使用した。
【０１７４】
以下に示す反応は、概して窒素またはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管を用いて（別記しない限り）無水溶媒の中で行い、反応フラスコには、シリンジによる基質および試薬の導入のために、典型的にゴム隔膜を装着した。ガラス製品は、炉乾燥および／または熱乾燥された。
【０１７５】
実施例Ａ
ＰＩＭ−１酵素検定
ＰＩＭ活性の判定についての検定は、［３３Ｐ］ＰＯ４の、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰからＰＩＭ２ｔｉｄｅ基質への組み入れ、および放射性標識ペプチドの、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐ８１（リン酸セルロース）ろ板への捕捉に基づく。放射性標識産物の量は、次いで液体シンチレーション計数によって測定される。最終緩衝液条件は、以下の通りであった。２０ｍのＭＫ＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、１０ｍのＭｍｇＣｌ２、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ。検定混合物は、５０μＬの合計用量中、３５μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、７．５μＭのＰＩＭ２ｔｉｄｅ、および０．２５ｎＭのＰＩＭ−１を含有した。２２℃で６０分間インキュベーションを行い、７５μＬの２００ｍＭＨ３ＰＯ４で反応停止処理し、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐ８１プレートを通してろ過し、２００ｍＭのＨ３ＰＯ４で洗浄（１ｘ２００μＬおよび５ｘ１００μＬ）した。次いでウェルごとに液体シンチレーションカクテル（５０μＬ）を添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴを用いて、プレートを３０ｓ／ウェルで計数した。
【０１７６】
ＩＣ５０の判定
ＤＭＳＯ中に最終濃度の５０倍で化合物を調製し、５００μＭ中間体希釈から３倍段階希釈を行うことによって、高用量の１０μＭを有する１０ポイント投薬曲線を得た。これらの１μＬアリコートを、次いで上の検定混合物に移し、２％のＤＭＳＯ最終濃度を得た。標準または参照化合物は、典型的には、そのプレートを確認するために、各検定プレート上に含めた。各プレートについては、対照（ＰＯＣ）値の割合を、ウェルごとに算出した。ＩＣ５０は、標準４−パラメータロジスティックモデルを使用して、ＰＯＣから推定された。ＩＣ５０は、ＰＯＣが近似曲線で５０に等しい、阻害剤の濃度として定義される。式Ｉの化合物は、この検定で試験したとき、１０μＭを下回る平均ＩＣ５０を有することが見出された。特定のＩＣ５０値が、表２に提供される。
【０１７７】
実施例Ｂ
ＰＩＭ−２酵素検定
検定は、実施例Ａで説明されるように実行し、４μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、１．０μＭのＰＩＭ２ｔｉｄｅ、および、ＰＩＭ−１の代わりに、１．５ｎＭのＧＳＴタグ組み換え完全長ヒトＰＩＭ−２を使用して行われた。式Ｉの化合物は、この検定で試験したとき、１０μＭを下回る平均ＩＣ５０を有することが見出された。特定のＩＣ５０値が、表２に提供される。
【０１７８】
実施例Ｃ
ＰＩＭ−３酵素検定
検定は、実施例Ａで説明されるように実行し、３０μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、３．７５μＭのＰＩＭ２ｔｉｄｅ、および、ＰＩＭ−１の代わりに、０．５ｎＭの組み換えラットＰＩＭ−３を使用して行われた。式Ｉの化合物は、この検定で試験したとき、１０μＭを下回る平均ＩＣ５０を有することが見出された。特定のＩＣ５０値が、表２に提供される。
【０１７９】
実施例Ｄ
細胞増殖検定
ＪＡＫ２主導の細胞株における、多発Ｐｉｍ阻害剤の抗増殖活性の判定についての検定が、以下のように行われた。細胞を、９５μＬ中、１０，０００細胞／ウェルの初期密度で、９６ウェルプレートに播種した。ＤＭＳＯ中に最終濃度の２０倍で化合物を調製し、３倍段階希釈を行うことによって、高用量の１０００μＭを有する１０ポイント投薬曲線を得た。次いでこれらの希釈のアリコート（５μＬ）を、細胞を含む９６ウェルプレートの適切なウェルに移し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を産生した。次いで細胞を、化合物と共に、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間培養した。次いでＣｅｌｌｔｉｔｅｒＢｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ８０８０）を添加し（２０μＬ／ウェル）、分析されている細胞株に応じて、３７℃、５％ＣＯ２で、１〜８時間培養した。次いでプレートを、蛍光プレートリーダーを採用して定量化した（モデル：Ｇｅｍｉｎｉ［ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ］；設定：５６０ｎｍ（Ｅｘ）／５９０ｎｍ（Ｅｍ）５７０ｎｍ（カットオフ）［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＢｌｕｅＡｓｓａｙ］。
【０１８０】
次いでウェルごとの値を、処置しなかった対照（ＰＯＣ）に対する割合に変換した。
次いでこれらのＰＯＣ値を、化合物濃度の機能としてプロットした。４−パラメータ曲線フィット分析を、化合物希釈ごとに行い、この曲線からＩＣ５０値を算出した。
【０１８１】
表１は、以下に列挙する、この検定細胞株Ａ〜Ｅで試験されたときの、ある種の本発明の化合物についてのＩＣ５０値を提供する（注：全ての検定細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から市販されている）。
細胞株
Ａ：ＰＣ３（アンドロゲン非依存性前立腺癌）
Ｂ：Ｋ５６２（Ｐｈ＋慢性骨髄性白血病）
Ｃ：ＭＶ４−１１（急性骨髄性白血病）
Ｄ：ＢｘＰＣ３（膵臓癌）
Ｅ：ＨｅｐＧ２（肝細胞癌）
Ｆ：ＢａＦ３（マウスプロＢ細胞株）
Ｇ：ＢａＦ３ＴＥＬ−ＪＡＫ２（ＴＥＬ−ＪＡＫ２融合で転換されたマウスプロＢ細胞）
Ｈ：ＢａＦ２ＢＣＲ−Ａｂｌ（ＢＣＲ−Ａｂｌ融合で転換されたマウスプロＢ細胞）
表１の記号は、実施例Ｄで概説される一般実験的手順に従って試験された、実施例１、１６、１７、１８、および２６の化合物の固有の効能（抗増殖効果）の、複数の細胞株に対する相対指標である。記号の定義は次の通りである。
【０１８２】
【表１】
0005518072.tif 000039
表２は、実施例Ａ、Ｂおよび／またはＣの検定において試験されたときの、本発明の化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０１８３】
【表２−１】
0005518072.tif 000040
【０１８４】
【表２−２】
0005518072.tif 000041
【０１８５】
【表２−３】
0005518072.tif 000042
【０１８６】
【表２−４】
0005518072.tif 000043
【０１８７】
【表２−５】
0005518072.tif 000044
実施例Ｅ
Ｔ細胞インビトロ機能検定
以下の検定Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤで説明されるように、実施例１６、１８、および２６の化合物の、Ｔ細胞に対する効果を査定するインビトロ検定を行った。ＣＤ４＋Ｔ細胞隔離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０−０９０−８６０）を使用して、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの赤血球欠失の脾細胞（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号０００６６４）から分離した。
【０１８８】
検定（Ａ）において、精製ＣＤ４＋Ｔ細胞を、９０μＬ中の９００００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。実施例１６、１８、および２６の化合物の希釈系列を、ＤＭＳＯ中に最終濃度の１００倍で調製し、次いで完全培地へ１０倍に希釈した（１０倍原液）。１０μＬの１０倍化合物原液を、細胞を含有する９６ウェルプレートの適切なウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で、１時間培養した。次いで細胞／化合物混合物を、抗ＣＤ３ｍＡｂ（１μｇ／ｍＬ；ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カタログ番号５５３０５７）でコーティングされた９６ウェルプレートに移し、可溶性抗ＣＤ２８ｍＡｂ（１μｇ／ｍＬ；ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カタログ番号５５３２９４）を添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で、４０時間培養した。培養物の２０μＬを、製造業者のプロトコルに従う、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（登録商標）発光検定（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）を使用した、増殖判定のために除去した。プレートは、発光プロトコルを使用して、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ機器上で定量化され、データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、分析された。
【０１８９】
検定（Ｂ）において、検定（Ａ）について説明されたように、精製ＣＤ４＋細胞を化合物で治療および刺激した。４０時間後、上清を、Ｒ＆ＤデュオセットＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＹ４０２）を使用して、ＩＬ−２に関して検定した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘＲｅａｄｅｒ、およびＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、標準曲線に対して定量化した。
【０１９０】
検定（Ｃ）において、１００００００細胞／ｍＬの精製ＣＤ４＋Ｔ細胞を、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号４０４−ＭＬ−０１０／ＣＦ）、および２μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＡＢ−４８５−ＮＡ）と混合し、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングされたプレート内に置いた。５日後、細胞を採取し、洗浄し、３７°、５％ＣＯ２で、一晩培養した。翌日、５０，０００細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。化合物の希釈系列を、ＤＭＳＯ中に最終濃度の２００倍で調製し、次いで細胞培養基中の希釈によって１０倍原液に調製した。１０μＬの１０倍原液を、９６ウェルプレート中の細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で、２時間培養した。次いで細胞／化合物混合物を、０．１μｇの抗ＣＤ３でコーティングされたウェルに移し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。１８時間後、培養物上清を除去し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＤＹ４０４）によって、ＩＬ−４レベルに関して試験した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘＲｅａｄｅｒ、およびＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、標準曲線に対して定量化した。
【０１９１】
検定（Ｄ）において、１，０００，０００細胞／ｍＬの精製ＣＤ４＋Ｔ細胞を、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号４０６−ＭＬ−０２５／ＣＦ）、１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号３０３−Ｂ２−００２）、２μｇ／ｍＬの抗ＩＬ−４（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＡＢ−４０４−ＮＡ）、２μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＡＢ−４８５−ＮＡ）と混合し、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングされたプレート内に置いた。４日後、細胞を採取および洗浄し、１００，０００の細胞を、９６ウェルプレートに播種した。化合物の希釈系列を、ＤＭＳＯ中に最終濃度の２００倍で調製し、次いで細胞培養基中の希釈によって１０倍原液に調製した。１０μＬの１０倍原液を、９６ウェルプレート中の細胞に添加した。２時間後、５０ｎｇのＩＬ−２３（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号１８８７−ＭＬ−０１０／ＣＦ）を、各ウェルに添加し、１８時間後、上清を除去し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号Ｍ２２００）によって、ＩＬ−２２レベルに関して試験した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘＲｅａｄｅｒ、およびＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、標準曲線に対して定量化した。
【０１９２】
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの各々検定について、ウェルごとの値を、賦形剤で処置した（ＤＭＳＯ）対照（ＰＯＣ）に対する割合（％）に変換した。これらのＰＯＣ値を、化合物濃度の関数としてプロットし、４−パラメータ曲線当てはめ分析プログラムを使用して、ＩＣ５０を算出した。表３は、検定Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤにおける、実施例１６、１８、２６の化合物の固有の効能の相対指標を提供する。
【０１９３】
【表３】
0005518072.tif 000045
表３で示すデータは、実施例１６、１８、および２６の化合物が、Ｔ細胞による増殖およびサイトカイン産生の減少させることを示す。これらのデータは、Ｔ細胞、またはこれらの細胞によって分泌される可溶性要因（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−２２を含む）に関連する疾病における式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０１９４】
実施例Ｆ
Ｔ細胞インビボ機能検定
式Ｉの化合物の、Ｔ細胞反応に対する効果を判定するため、次の実験を行った。０日目、Ｃ５７ＢＬ／６（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ番号０００６６４、６〜８週齢）に対して、尾基底部に、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ；Ｓｉｇｍａ番号Ｆ５８８１）と共に、１００μｇの鶏卵リゾチーム（ＨＥＬ；Ｓｉｇｍａ番号Ｌ７７７３）で免疫付与した。０日目に開始して、７日目まで継続し、マウスに、賦形剤（水）または実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を、経口投与によって１日２回投与した。７日目、膝窩リンパ節を除去し、単一細胞懸濁液を調製し、２００μＬ中に５００，０００細胞を、ＨＥＬペプチドの指示用量と共に９６ウェルプレート中で活性化した。３７℃、５％ＣＯ２での、７２時間のインキュベーションに続いて、上清をＩＦＮγＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＭＩＦ００）のために採取し、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（登録商標）発光検定（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）を使用して、増殖を査定し、両検定は、製造業者のプロトコルに従って実行した。ＥＬＩＳＡプレートは、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘＲｅａｄｅｒ、およびＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、標準曲線に対して定量化され、増殖は、発光プロトコルを使用して、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ機器上で定量化され、データは、エクセルソフトウェアを使用して分析された。
【０１９５】
図１は、賦形剤（正方形）または実施例２６の化合物（円形）を用いた７日間のインビボでの処置後の、エクスビボでのＨＥＬ特異性の増殖を示す。図２は、賦形剤（正方形）または実施例２６の化合物（円形）を用いた７日間のインビボでの処置後の、ＩＦＮγ産生量を示す。ＨＥＬ特異性の増殖およびＩＦＮγ産生の両方は、式Ｉの化合物の投薬後、賦形剤と比較して、減少する。
【０１９６】
図１および２で示すデータは、式Ｉの化合物の存在下での免疫付与が、Ｔ細胞媒介の免疫応答を生成する能力を損ない、免疫系に関連する疾病を治療する際の、式Ｉの化合物の実用性を支持することを実証する。
【０１９７】
実施例Ｇ
Ｂ細胞インビボ機能検定
式Ｉの化合物の、Ｂ細胞反応に対する効果を判定するため、次の実験を行った。０日目、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ番号０００６６４、６〜８週齢）に対して、尾基底部に、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ；Ｓｉｇｍａ番号Ｆ５８８１）と共に、２０μｇの鶏卵リゾチーム（ＨＥＬ；Ｓｉｇｍａ番号Ｌ７７７３）で免疫付与した。マウスを、７日目に、ミョウバン（Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号７７１６１）中の２０μｇＨＥＬで再度免疫付与した。０日目に開始して、２８日目まで継続し、マウスに、賦形剤（水）または実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を、経口投与によって１日１回投与した。０、７、１４、２１、および２８日目に血清を収集し、それを捕捉ＥＬＩＳＡ（抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入、カタログ番号Ｍ３０００７、番号Ｍ３２１０７、番号Ｍ３２３０７、番号Ｍ３２５０７、番号Ｍ３２６０７）によって、合計のＨＥＬ特異性ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３抗体産生のために分析した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘｒｅａｄｅｒを使用して定量化した。各抗体分析物の基の平均の力価を、賦形剤対照（＝１００％）に対する割合（％）に変換した。
【０１９８】
図３は、２１日目の，ＨＥＬ特異性ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３抗体総量の、賦形剤対照に対する割合（％）を示す。実施例２６の化合物（斜線棒）で処置されたマウスは、減少したＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３の力価を有する。
【０１９９】
これらのデータは、式Ｉの化合物が、Ｂ細胞抗体応答の性質を変化させ、結果として産生されている抗体アイソタイプの異なるプロフィールをもたらすことを実証する。抗体のアイソタイプは、分化機能を有する。したがって、これらのデータは、Ｂ細胞に関連し、病原性の抗体に特徴付けられる疾病を治療する際の、式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０２００】
実施例Ｈ
養子移植実験的自己免疫脳脊髄炎
式Ｉの化合物が、インビトロおよびインビボでのＴ細胞活性を阻害することが観察されたされた後、ヒト多発性硬化症（Ｂｒａｉｎ（２００６），１２９，１９５３−１９７１）の動物モデルである養子移植ＥＡＥモデルを使用して、式Ｉの化合物の、Ｔ細胞によって誘発される自己免疫疾患に対する効果を判定した。このモデルは、ＥＡＥを持つ動物からのＴ細胞を、疾患を持たない宿主動物へ注射することに依存する。この細胞の注射は、養子移植として当業者に既知である。動物に活性化された脳炎誘発性Ｔ細胞を注射することによって、このモデルは、ＥＡＥ自己免疫疾患の病原性のステージに焦点を合わせられる。１４日目、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓ；生後１０週間）を、病原タンパク質である、完全フロインドアジュバント（ＨｏｏｋｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号ＥＫ−０１１３）中のＭＯＧ（３５−５５）ペプチドで免疫付与した。３日目、脾臓を採取し、単一細胞懸濁液を調製し、次いで５，０００，０００細胞／ｍＬを、３７℃、５％ＣＯ２で、２０μｇ／ｍＬのＭＯＧ（３３−５５）ペプチド（ＯｐｅｎＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、３０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ番号４１９−ＭＬ−０１０）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号５５４４０８）を用いて刺激した。０日目、これらの細胞の１，５００，０００個を、Ｃ５７ＢＬ／６受容マウスの尾静脈に静脈注射した。被験マウスを、賦形剤（蒸留水；１０ｍＬ／ｋｇ）または実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）用の処置群に分割し、双方とも１日２回、２６日間、経口経管栄養によって投与した。被験マウスを、次の臨床スコアシステムを使用して、０日目から２６日目を通して毎日スコア化した：
０．０−症状なし
１．０−尾の引きずり
２．０−尾の引きずり、および後脚の衰弱
３．０−尾の引きずり、および完全後肢の麻痺、または部分的な前肢および後肢の麻痺、またはケージ壁を押し付けながらの重度の頭部の傾斜、および尾をつかみ取り上げられたときの回転動作
４．０−尾の引きずり、完全後肢の麻痺、および部分的な前肢の麻痺
５．０−全身麻痺、または不随意の横転、または麻痺による死亡確認。
【０２０１】
図４は、賦形剤で治療された動物（塗りつぶされたひし形）および実施例２６の化合物で処置された動物（中空三角形）についての、処置されていない動物（中空正方形）に対する、養子移植実験の期間中の臨床スコアの群平均＋／−ＳＥＭ（標準誤差）を示す。示されるように、実施例２６の化合物を用いた処置は、このモデルにおける疾患発現の有意な遅延をもたらした（ここでの「疾患発現」は、１を超えるかまたはそれに等しい臨床スコアを有する、連続２日間の１日目として定義される）。処置されていない群、および賦形剤群の発現の中央日は、６日目であったが、実施例２６の化合物を用いた処置では、発現の中央日は、１１日目まで延長した。これらの結果は、多発性硬化症の治療における、式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０２０２】
実施例Ｉ
ＭＯＧ（３５−５５）誘導性実験的自己免疫脳脊髄炎
式Ｉの化合物の、Ｔ細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患に対する効果をさらに判定するために、ＭＯＧ誘導性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験を行なった。ＭＯＧ誘導性ＥＡＥは、ヒト多発性硬化症（Ｂｒａｉｎ（２００６），１２９，１９５３−１９７１）の動物モデルである。
【０２０３】
０日目、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ番号０００６６４、６〜８週齢）に、（ａ）８ｍｇ／ｍＬの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、カタログ番号２３１１４１）を含有する不完全フロインドアジュバント（Ｄｉｆｃｏ、カタログ番号２６３９１０）、および（ｂ）１ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ（３５−５５）ペプチド（ＣａｌｉｆｏｒｎｉａＰｅｐｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ）を含有するリン酸緩衝生理食ブライン（ＰＢＳ）の、１：１乳化剤として調製された１００μＬの完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）を皮下注射した。０日目および２日目、マウスに、２００ｎｇの百日咳毒素（ＬｉｓｔＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号１８１）を静脈注射した。７日目、マウスを、７日目から２７日目を通して、１日２回、経口経管栄養によって投与される、賦形剤（蒸留水）または実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を受容する処置群に無作為化した。
【０２０４】
マウスを、次の臨床スコアシステムを使用して、７日目から３７日目を通して毎日スコア化した：
０．０−症状なし
０．５−尾の衰弱
１．０−尾の引きずり
１．５−歩行不安定、中程度の後肢運動失調
２．０−部分的な後肢の麻痺（後肢は体重を支えている）
２．５−部分的な後肢の麻痺（後肢は体重を支えていない）
３．０−完全な後肢の麻痺
３．５−完全な後肢の麻痺、および部分的な前肢の麻痺
４．０−全身麻痺。
【０２０５】
図５は、各処置群についての、平均＋／−ＳＥＭとしての、経時的な毎日の臨床スコアを示す。賦形剤で処置されたマウス（塗りつぶされたひし形）および処置されていないマウス（中空正方形）は、重度のＥＡＥを発症し、両群とも中央最大スコアが３．０に達した。実施例２６の化合物で処置されたマウス（中空三角形）は、軽減された麻痺を有し、中央最大スコアは１．５であった。
【０２０６】
これらの結果は、式Ｉの化合物を用いた治療が、ＥＡＥにおける症状の重症度の減少に有効であることをさらに実証し、多発性硬化症を含む病原性のＴ細胞反応に関連する疾病の治療における、式Ｉの化合物の実用性をさらに支持する。
【０２０７】
実施例Ｊ
ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ養子移植炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の養子移植モデルを行い、式Ｉの化合物の、Ｔ細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患である、ＩＢＤに対する効果を判定した。
【０２０８】
０日目、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、実施例Ｅで説明されるように、メスＢａｌｂ／ｃＡｎＮＣｒｌマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；１２週齢）の脾臓から分離した。得られた細胞を、ＣＤ４およびＣＤ４５マーカーに対する蛍光性抗体で標識化し、蛍光に基づいて、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ細胞に対して、フローサイトメトリーによって分類した。次いで４００，０００個のＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ細胞を、Ｃ．Ｂ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株コード２３６；生後１２週齢）の腹腔内へ注射した。この細胞の注射は、養子移植として当業者に既知である。２１日目、マウスを、賦形剤（１％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、１日一回；ＣＭＣ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｃ９４８１、Ｔｗｅｅｎ８０Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ１７５４）、または実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を用いる経口経管栄養処置のための群に無作為化した。処置は、４２日目まで継続した。
【０２０９】
本研究の終わりにあたり、マウスを犠牲にし、認定獣医病理学者によって、分析のために、マウスの大腸の遠位半分を、１０％中性緩衝ホルマリン（ＲｉｃｈａｒｄＡｌｌｅｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号５３１２０−１）中に置き、パラフィン包埋し、４μｍ薄片に分割、ならびにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０２１０】
各Ｈ＆Ｅ染色薄片に対して、粘膜下浮腫を、この変化の重症度を最もよく表すと考えられる、粘膜筋層から非接線領域における外側筋層の内部境界までの距離を測定することによって、定量化した。全体的な粘膜の厚さを最もよく表す、薄片の非接線領域における粘膜の厚さもまた測定した。このパラメータは、腺伸長および粘膜過形成の指標である。炎症の程度（マクロファージ、リンパ球、および多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤物）は、次の基準に従って、重症度スコアを割り当てられた：
正常＝０
最小＝１（概して病巣が、粘膜の１〜１０％を侵しているか、またはびまん性の場合、最小）
軽度＝２（概して病巣が、粘膜の１１〜２５％を侵しているか、またはびまん性の場合、軽度）
中程度＝３（粘膜の２６〜５０％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されている、領域粘膜の残りの領域においては比較的軽度）
顕著＝４（粘膜の５１〜７５％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されている、領域粘膜の残りの領域においては比較的軽度）
重度＝５（粘膜の７６〜１００％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されている、領域粘膜の残りの領域においては比較的軽度）。
【０２１１】
この上皮細胞消失／損傷を示すパラメータは、病変領域％スコア方法を使用して、個別にスコア化された。
なし＝０
粘膜の１〜１０％が侵されている＝１
粘膜の１１〜２５％が侵されている＝２
粘膜の２６〜５０％が侵されている＝３
粘膜の５１〜７５％が侵されている＝４
粘膜の７６〜１００％が侵されている＝５
病変％を使用してスコア化したパラメータには、大腸腺上皮消失（これは、腺窩上皮ならびに残りの腺上皮消失を含む）、および大腸浸食（これは、表層上皮消失を反映し、概して粘膜出血に関連する（臨床的におよび解剖時に見られる、出血の反映）が含まれた。
【０２１２】
３段階スコアパラメータ（炎症、腺上皮消失、および浸食）を、最終的に合計し、全体的な損傷を示し最大スコアが１５である、組織病理学的スコアの合計を導いた。
【０２１３】
図６は、２１日間の処置後の、処置されていない（左側の棒）か、または賦形剤（中央の棒）もしくは実施例２６の化合物（右側の棒）で処置されたマウスにおける炎症（塗りつぶされた棒）、腺消失（斜線棒）、および浸食（れんが状の棒）についての群平均＋／−ＳＥＭ大腸組織病理学的スコアを示す。実施例２６の化合物を用いた処置は、これらの組織学終点によって査定して、疾患の重症度の軽減をもたらした。図７は、処置されていない動物（ひし形斑点棒）、および賦形剤（塗りつぶされた黒棒）または実施例２６の化合物（斜線棒）で処置された動物についての大腸粘膜の厚さの組織学査定に関する群平均＋／−ＳＥＭを示す。実施例２６の化合物を用いた処置は、賦形剤で処置された動物と比較して、粘膜肥厚（組織損傷の兆候）において８４％の減少をもたらした。
【０２１４】
これらの結果は、ＩＢＤのモデルにおいて、式Ｉの化合物を用いる処置が、大腸損傷の重症度の減少に有効であることを示し、ＩＢＤを含む病原性のＴ細胞反応に関連する疾病の治療における、式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０２１５】
実施例Ｋ
ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡モデル
ＭＲＬ／ｌｐｒは、自己免疫疾患である、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の動物モデルであると考えられている（ＣｏｈｅｎａｎｄＭａｌｄｏｎａｄｏ２００３，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＣｈａｐｔｅｒ１５，Ｕｎｉｔ１５．２０）。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは、活性化されたリンパ球のアポトーシスにおいて欠陥を有し、やがて腫大リンパ器官、自己抗体産生、およびタンパク尿をもたらす腎臓疾患に特徴付けられる、自発的および重度のリンパ増殖性疾患を発症する。ＳＬＥ患者もまた、自己抗体を示し、および一部の患者は、腎臓疾患を発症する。このＳＬＥのモデルにおける、式Ｉの化合物の効果を判定するため、次の実験を行った。
【０２１６】
ＭＲＬ／ＭｐＪ−Ｆａｓ＜ｌｐｒ＞、および週齢適合ＭＲＬ／ＭｐＪ対照マウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、それぞれカタログ番号０００４８５、番号０００４８６）を、１日１回、賦形剤（１％ＣＭＣ／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）、または１日２回、実施例２６の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、１０週間処置した。体重、リンパ節腫脹症、および尿タンパク質レベルを、毎週モニターした。尿タンパク質レベルを、ＢａｙｅｒＡｌｂｕｓｔｉｘ計深棒（Ｂａｙｅｒカタログ番号２１９１）で判定し、次の尺度に従ってスコア化した：
０＝検出されず
０．５＝微量
１＝３０ｍｇ／ｄＬ
２＝１００ｍｇ／ｄＬ
３＝３００ｍｇ／ｄＬ
４＝２０００ｍｇ／ｄＬ。
【０２１７】
抗ｄｓ−ＤＮＡ抗体の血清レベルを、２８日目および研究終了直後に、ＥＬＩＳＡ（ＡｌｐｈａＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ、カタログ番号５１２０）によって測定した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭでのＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｅｒｓａｍａｘプレートリーダーを使用して定量化し、力価を、ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェアの４−パラメータ曲線フィットを使用して、標準曲線に対して相対算出した。
【０２１８】
実施例２６の化合物を用いた２８日間の処置は、賦形剤対照動物（データ示されず）と比較して、血清抗ｄｓＤＮＡにおける７４％の減少をもたらした。図８は、処置されていない動物（斑点棒）、および賦形剤（塗りつぶされた黒棒）または実施例２６の化合物（斜線棒）で処置された動物についての、研究終了時（７９日間の投薬）の、抗ｄｓＤＮＡレベルの群平均＋／−ＳＥＭを示す。実施例２６の化合物を用いた処置は、賦形剤対照動物と比較して、血清抗ｄｓＤＮＡ抗体における９９％の減少をもたらした。
【０２１９】
図９は、正常な動物（中空正方形）、および賦形剤で処置された動物（塗りつぶされたひし形）および実施例２６の化合物で処置された動物（中空三角形）についての、経時的な群平均＋／−ＳＥＭタンパク尿を示し、実施例２６の化合物を用いた処置が、賦形剤対照と比較して、タンパク尿の発症を抑制することを実証する。．
図８および９で示す結果は、狼瘡のいくつかの態様を治療する際の、式Ｉの化合物の実用性を支持する。
【０２２０】
調製例
実施例１
【０２２１】
【化３１】
0005518072.tif 000046
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミンジ−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の、８−ヒドロキシキノリン−２−カルバルデヒド（１５．０ｇ、８６．６２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２．９７ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４．３６ｇ、９５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物が徐々に周囲温度に温まるまで１６時間おき、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２と水に分割した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン、続いて１９：１の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、シリカゲルパッドろ過によって精製し、暗黄色の油として、２３．６９ｇ（９５％）の所望の産物を提供した。
【０２２２】
ステップＢ：（Ｅ／Ｚ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：エタノール（５００ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（２３．４０ｇ、８１．４１ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジニルピリジン（８．８８ｇ、８１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、低温エタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、ベージュ色の固体として、３０．８２ｇ（８２％）の所望の産物を提供した。
【０２２３】
ステップＣ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリンの調製：無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の、（Ｅ／Ｚ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリン（２５．４０ｇ、６７．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードソベンゼンジアセタート（２３．７７ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で６４時間撹拌し、その後該溶液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に分割した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、ベージュ色の粉末として、１８．９２ｇ（７５％）の所望の産物を提供した。
【０２２４】
ステップＤ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：０℃の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン（１８．９２ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７５．４ｍＬ、１．０ｍ／ＴＨＦ、７５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１時間撹拌した後、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分割した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、ベージュ色の固体として、１１．９１ｇ（９０％）の所望の産物を提供した。
【０２２５】
ステップＥ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中の、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．４８５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−フェニルトリフルイミド（０．７２７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物をろ過し、水およびエーテルで順次洗浄し、真空で乾燥させ、薄灰色の固体として、０．５６９ｇ（７８％）の所望の産物を提供した。
【０２２６】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、キャップをした小瓶の中で組み合わせ、１００℃で１６時間撹拌した。冷却された混合物を、ＧＦ紙を通してろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分割した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オレンジ色の泡状物質として、０．１０７ｇ（９５％）の所望の産物を提供した。
【０２２７】
ステップＧ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミンジ−トリフルオロ酢酸塩の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物をエーテルで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、ジ−ＴＦＡ塩として、０．１１０ｇ（８０％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）を検出した。
【０２２８】
実施例２
【０２２９】
【化３２】
0005518072.tif 000047
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリンアミン
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２３０】
実施例３
【０２３１】
【化３３】
0005518072.tif 000048
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサノール
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、トランス−（１，４）−４−アミノシクロヘキサノールを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２３２】
実施例４
【０２３３】
【化３４】
0005518072.tif 000049
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２３４】
実施例５
【０２３５】
【化３５】
0005518072.tif 000050
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２３６】
実施例６
【０２３７】
【化３６】
0005518072.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）プロピルカルバメート
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋１）を検出した。
【０２３８】
実施例７
【０２３９】
【化３７】
0005518072.tif 000052
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−１，３−ジアミン
実施例１で説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）プロピルカルバメート（実施例６）を使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋１）を検出した。
【０２４０】
実施例８
【０２４１】
【化３８】
0005518072.tif 000053
Ｎ１−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ１−イソペンチルプロパン−１，３−ジアミン
実施例１で説明されるように調製し、ステップＦにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソペンチルアミノ）プロピルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）を検出した。
【０２４２】
実施例９
【０２４３】
【化３９】
0005518072.tif 000054
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリンジ−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：周囲温度の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例１に従って調製した；１１２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（１０１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を、７２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分割した。この相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。この組み合わされた有機体をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を提供した。この油を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡状物質として、Ｂｏｃ保護産物（９０ｍｇ、４７％）を提供した。
【０２４４】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリンジ−トリフルオロ酢酸塩の調製：ステップＡによる産物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の中で溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、黄色の固体を提供した。これをエーテルで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、白色の固体としてのジ−ＴＦＡ塩として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋１）を検出した。
【０２４５】
実施例１０
【０２４６】
【化４０】
0005518072.tif 000055
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２４７】
実施例１１
【０２４８】
【化４１】
0005518072.tif 000056
（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２４９】
実施例１２
【０２５０】
【化４２】
0005518072.tif 000057
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２５１】
実施例１３
【０２５２】
【化４３】
0005518072.tif 000058
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキシレート
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）を検出した。
【０２５３】
実施例１４
【０２５４】
【化４４】
0005518072.tif 000059
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２５５】
実施例１５
【０２５６】
【化４５】
0005518072.tif 000060
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２−２−（ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）を検出した。
【０２５７】
実施例１６
【０２５８】
【化４６】
0005518072.tif 000061
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２５９】
実施例１７
【０２６０】
【化４７】
0005518072.tif 000062
（トランス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、シス−ｔｅｒｔ−ブチル−（１，４）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２６１】
実施例１８
【０２６２】
【化４８】
0005518072.tif 000063
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代りとして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋１）を検出した。
【０２６３】
実施例１９
【０２６４】
【化４９】
0005518072.tif 000064
３−（２−（７−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
ステップＡ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｅ）−（（Ｚ）−（４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（３．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、（Ｚ）−１−（４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）ヒドラジン（３．１５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、黄色の沈殿物を提供し、その黄色の沈殿物をろ過によって収集し、次のステップで、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２６５】
ステップＢ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｅ）−（（Ｚ）−（４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）ヒドラゾノ）メチル）キノリンを、１つ口フラスコの中に計量し、ＴＨＦの中で溶解させた。ヨードベンゼンジアセタート（ＩＢＤ）（４．１９９ｇ）を、数回に分けて添加し、反応物を５分間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で反応停止処理した。この相を分離し、続いてＤＣＭで水相の抽出を行った。この組み合わされた有機体をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの２：１の混合物で溶出）によって精製し、所望の産物を提供した。
【０２６６】
ステップＣ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ＮＭＰ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（２．０１１ｇ、４．００３ｍｍｏｌ）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．５２３ｇ、４．８０３ｍｍｏｌ）、トリフラン−２−イルホスフィン（０．０９２９ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３６７ｇ、０．４００３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で脱気し、６０℃まで１時間加熱した。この粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した。この組み合わされた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの５：１の混合物で溶出）によって精製し、所望の産物を提供した。
【０２６７】
ステップＤ：１−（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジオールの調製：アセトン（１０ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（１．３２１ｇ、３．２８１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＯ（０．５７７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）（ｔＢｕＯＨ中で０．０２５％）を添加した。この反応物を４時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止処理し、真空で濃縮した。ＤＣＭを粗スラリーに添加し、水性層を分離した。この有機体をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗産物を提供した。
【０２６８】
ステップＥ：３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒドの調製：過よう素酸ナトリウム（６．０６０ｍＬ、３．９３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシリカゲル（６ｇ）に添加し、スラリーを提供した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（１．４３３ｇ、３．２８２ｍｍｏｌ）を、スラリーに添加し、反応物を１時間撹拌した。このシリカゲルをろ過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。このろ液を真空で濃縮し、粗産物を提供した。
【０２６９】
ステップＦ：（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの調製：ＮａＢＨ４（０．１２４ｇ、３．２８ｍｍｏｌを、０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１．３２８ｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷浴を除去し、反応物が周囲温度に温まるまで１時間おいた。ＨＣｌを添加し、この溶液を濃縮した。この残留物をＤＣＭで粉砕した。得られた固体をろ過し、濃縮し、粗産物を提供した。
【０２７０】
ステップＧ：２−（（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：ＤＥＡＤ（０．６５２４ｍＬ、４．１４３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（１．１２３ｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（０．６０９６ｇ、４．１４３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０８７ｇ、４．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、冷浴を除去し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この粗反応物を濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの１：４の混合物で溶出）によって精製し、トリフェニルホスフィンオキシドと混合された、所望の産物を提供した。
【０２７１】
ステップＨ：２−（（３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０１２ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３ｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．２６７ｍＬ、２．２６７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中、１Ｍ）を添加した。この反応物を２０分間撹拌し、次いでろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。この組み合わされた有機物を真空で濃縮し、所望の粗産物を提供した。
【０２７２】
ステップＩ：２−（（３−（８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：Ｃｓ２ＣＯ３（０．５１３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の２−（（３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２２１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．３５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を密閉し、１００℃で加熱し、３０分間撹拌した。この反応物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：１）で希釈した。この相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。この組み合わされた有機体をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの２０：１の混合物で溶出）によって精製し、所望の産物を提供した。
【０２７３】
ステップＪ：３−（２−（７−（アミノメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（３−（８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン（０．０１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を３０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２０：１：０．１の混合物で溶出）によって精製し、所望の産物（４ｍｇ）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）を検出した。
【０２７４】
実施例２０
【０２７５】
【化５０】
0005518072.tif 000065
（３−（８−イソブトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタンアミン
実施例１９で説明されるように調製し、ステップＩのおいて３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの代わりに、２−メチルプロパン−１−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋１）を検出した。
【０２７６】
実施例２１
【０２７７】
【化５１】
0005518072.tif 000066
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２７８】
実施例２２
【０２７９】
【化５２】
0005518072.tif 000067
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２８０】
実施例２３
【０２８１】
【化５３】
0005518072.tif 000068
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ネオペンチルオキシ）キノリン
無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、実施例１、ステップＤの２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、続いてネオペンチルヨウ化物（１０１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この異種混合物を周囲温度で２時間、次いで１００℃で１６時間撹拌した。この冷却された混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３倍、２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クリーム色の固体を提供した。これをエーテルで粉砕し、得られた固体をろ過によって収集し、真空で乾燥させ、白色の粉末として、所望の産物（６２ｍｇ、４９％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０２８２】
実施例２４
【０２８３】
【化５４】
0005518072.tif 000069
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２８４】
実施例２５
【０２８５】
【化５５】
0005518072.tif 000070
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。実施例９、ステップＢで説明されるように、Ｂｏｃ脱保護を達成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２８６】
実施例２６
【０２８７】
【化５６】
0005518072.tif 000071
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
実施例２３で説明されるように調製し、（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０２８８】
合成物のより詳細な説明は、以下のステップＡおよびＢで説明される。
【０２８９】
ステップＡ：シス−（３，４）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（５．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）、トランス−（３，４）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコの中で組み合わせ、１２０ｍＬのＤＭＡの中で溶解させ、１００℃で一晩加熱し、その後反応物はＴＬＣによって完了した。この反応物をろ過し、母液を真空で濃縮した。この残留物を、１〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、不純物として出発物質２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを含有する、黄色の固体として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０２９０】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（シス−（３，４）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の調製：シス−（３，４）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコの中に計量し、３００ｍＬのクロロホルムの中で溶解させた。ＨＣｌ（４９ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、続いて周囲温度で１時間撹拌し、その時点で反応物はＬＣ／ＴＬＣによって完了した。この粗産物をろ過によって収集し、１００ｍＬのＤＣＭで３回、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、灰白色の粉末として、所望の産物（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ、６７％の収率）を提供した。
【０２９１】
実施例２７
【０２９２】
【化５７】
0005518072.tif 000072
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンジ−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル（エチル）カルバメートの調製：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、６０％、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０分間撹拌した後、エチルヨウ化物（２７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３倍、１０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、黄色のゴムを提供した。この残留物を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴムとして、所望の産物（４５ｍｇ、８５％）を提供した。
【０２９３】
ステップＢ：３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンジ−トリフルオロ酢酸塩の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル（エチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。黄色／茶色の溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮し、真空で乾燥させた。この残留物をエーテルで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、白色の固体としてのジ−ＴＦＡ塩として、所望の産物（４４ｍｇ、７６％）を提供した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２９４】
実施例２８
【０２９５】
【化５８】
0005518072.tif 000073
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン
実施例２７で説明されるように調製し、ステップＡにおいてエチルヨウ化物の代わりに、メチルヨウ化物を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２９６】
実施例２９
【０２９７】
【化５９】
0005518072.tif 000074
８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンｅ−８−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０２９８】
実施例３０
【０２９９】
【化６０】
0005518072.tif 000075
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンチルカルバメートの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１０１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメート（８９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（９０．９μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中で、周囲温度で組み合わせた。この反応混合物を還流で６時間加熱した。この粗混合物を周囲温度にまで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。この粗混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、所望の産物を提供した。
【０３００】
ステップＢ：（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンチルカルバメートを、５ｍＬのＤＣＭの中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この混合物が周囲温度に温まるまで１時間おいた。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を３０ｍＬのＤＣＭの中で溶解させ、１ＮＮａＯＨで洗浄した。この組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いて調製ＴＬＣを施し、所望の産物（４２．５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３０１】
実施例３１
【０３０２】
【化６１】
0005518072.tif 000076
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルペンタン−１−アミン
実施例３０で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３０３】
実施例３２
【０３０４】
【化６２】
0005518072.tif 000077
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン
実施例３０で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシブチルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３０５】
実施例３３
【０３０６】
【化６３】
0005518072.tif 000078
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルブタン−１−アミン
実施例３０で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシブチルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３０７】
実施例３４
【０３０８】
【化６４】
0005518072.tif 000079
（２Ｓ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン
実施例３０で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシヘキシルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３０９】
実施例３５
【０３１０】
【化６５】
0005518072.tif 000080
（２Ｒ）−３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−エチルヘキサン−１−アミン
実施例３０で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシペンチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシヘキシルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３１１】
実施例３６
【０３１２】
【化６６】
0005518072.tif 000081
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１３で説明されるように調製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３１３】
実施例３７
【０３１４】
【化６７】
0005518072.tif 000082
２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール
ステップＡ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（４．２１４ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４０．０ｍＬ、５０６．７４ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン（５．１４２ｇ、３２．４３４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油を水で希釈し（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２回、１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として、５．３６ｇ（８８％）の所望の産物を得た。
【０３１５】
ステップＢ：２−ヒドラジニル−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：ヒドラジン（１０ｍＬ、３１８．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１．００ｇ、５．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで還流まで加熱した。１８時間後、この反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭに分割し、水相をＤＣＭで抽出した。この組み合わされた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いて２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として、３２０ｍｇ（３３％）の所望の産物を提供した。
【０３１６】
ステップＣ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：８−ヒドロキシキノリン−２−カルバルデヒド（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（４．３２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下のＤＣＭ（５０ｍＬ）の中で溶解させた。この反応混合物を０℃にまで冷却し、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、この反応混合物を、ＤＣＭとＨ２Ｏに分割した。この有機層を、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油を提供した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色／オレンジ色の油として、６．８５ｇ（８３％）の所望の産物を提供した。
【０３１７】
ステップＤ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：２−ヒドラジニル−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（０．０７６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（０．１１９ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で１６時間、還流まで加熱した。周囲温度にまで冷却した後、この反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、オレンジ色の固体として、１０５ｍｇ（５６％）の所望の産物を提供した。
【０３１８】
ステップＥ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリン（０．１０１ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードソベンゼンジアセタート（０．０７１９ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５時間撹拌した後、この反応混合物を、ＤＣＭとＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液に分割した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、７０ｍｇ（７０％）の所望の産物を提供した。
【０３１９】
ステップＦ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．０７０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに１６時間撹拌した。この混合物を１ＭのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、４０ｍｇ（７７％）の所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０３２０】
実施例３８
【０３２１】
【化６８】
0005518072.tif 000083
２−（７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール
実施例３７で説明されるように調製し、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの代わりに、４−メトキシ−２−クロロピリジンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２９３．５（Ｍ＋１）を検出した。
【０３２２】
実施例３９
【０３２３】
【化６９】
0005518072.tif 000084
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
ステップＡ：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールの調製：２−アミノ−５−フルオロフェノール（１３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（７８ｍＬ）の中で溶解させ、還流まで加熱した。この溶液を、１ｍＬずつの（Ｅ）−ブタ−２−エナール（８．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）で１時間にわたり処理した。この反応物を還流で１３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮ＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調節した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、３０分間撹拌し、次いでナイロン膜（０．４５μＭ）を通してろ過した。このろ液を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄し、次いでこの組み合わされた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、粘度が高く暗色の油（１９ｇ）として、産物を提供した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ１７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３２４】
ステップＢ：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（１９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３００ｍＬ）の中で溶解させ、１Ｈ−イミダゾール（１０．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、およびトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（３３．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で１３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、分離した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、所望の産物（３５ｇ）を提供した。
【０３２５】
ステップＣ：６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（１．７６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５８ｍＬ）および水（０．４９ｍＬ）の中で溶解させた。この反応物をセレンジオキシド（０．７６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を還流まで１３時間加熱した。この混合物を冷却し、ＧＦ／Ｆ紙を通してろ過した。このろ過された固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、全てのろ液を真空で濃縮した。この粗混合物を、１〜５％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配で溶出して、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、所望の産物（０．５１５ｇ）を提供した。
【０３２６】
ステップＤ：６−フルオロ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（１５．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジニルピリジン（４．７１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨ中で組み合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、この所望の産物をろ過によって収集し（低温のＥｔＯＨで洗浄）、黄色〜白色の粉末として、６−フルオロ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（１４．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、７４％の収率）を提供した。
【０３２７】
ステップＥ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：６−フルオロ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの１口丸底フラスコの中に計量し、続いてヨードベンゼンジアセタート（８．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および４００ｍＬのジクロロメタンを添加した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、その時点で反応物は完了した。この粗混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で分割し、ＤＣＭで逆抽出し、組み合わされた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。この粗産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１ＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎ、１〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント溶離）によって精製し、白色の粉末として、所望の産物（９．４ｇ、９４％の収率）を提供した。
【０３２８】
ステップＦ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの無水ＴＨＦの中で溶解させ、続いて０℃まで冷却し、次いでＴＢＡＦ（４．４９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応はＴＬＣによって完了し、この粗反応物を水と酢酸エチルに分割した。次いでこの粗完成物を、標準ろ紙を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、白色の固体として、所望の産物２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（２．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、８７％の収率）を提供した。
【０３２９】
ステップＧ：３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンの調製：実施例２５で説明されるように所望の産物を調製し、（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホン酸を、および２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）を検出した。
【０３３０】
実施例４０
【０３３１】
【化７０】
0005518072.tif 000085
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（実施例９で説明されるように調製、４６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−イソシアン酸塩（１０４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分割した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残留物を、グラジエント溶離（ＣＨ２Ｃｌ２〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のガラスとして、所望の産物（３３ｍｇ、６４％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）を検出した。
【０３３２】
実施例４１
【０３３３】
【化７１】
0005518072.tif 000086
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロプロピルメタンスルホン酸を使用した。実施例９、ステップＢで説明されるように、Ｂｏｃ脱保護を達成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３３４】
実施例４２
【０３３５】
【化７２】
0005518072.tif 000087
（シス）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
実施例９で説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０．５（Ｍ＋１）を検出した。
【０３３６】
実施例４３
【０３３７】
【化７３】
0005518072.tif 000088
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
実施例３９で説明されるように調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールの代りとして、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロキノリン−８−オール（ステップＡの２−アミノ−５−フルオロフェノールの代わりに、２−アミノ−４−フルオロフェノールから調製した）を使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３３８】
実施例４４
【０３３９】
【化７４】
0005518072.tif 000089
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、３−（ヨードメチル）ピリジンを、およびＤＭＡの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３４０】
実施例４５
【０３４１】
【化７５】
0005518072.tif 000090
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）キノリン
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、４−（ブロモメチル）ピリジンを、およびＤＭＡの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３４２】
実施例４６
【０３４３】
【化７６】
0005518072.tif 000091
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−フルオロ−５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレートの調製：ＮａＨ（２．６６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）の中で懸濁し、０℃にまで冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（３０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を使用して３０分にわたり、ＴＨＦ溶液（５５０ｍＬ）として添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈した。セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（４１．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）として添加した。この混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去し、１ＮのＫＨＳＯ４（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈した。この有機層をブラインで洗浄した（２回、２５０ｍＬ）。この組み合わされた水性層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いでこの組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、シリカゲルプラグ（１ｋｇ、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通過させ、無色の油として、２３．６ｇ（７４％）の産物を提供した。
【０３４４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ステップＡ（２３．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）による産物を含有する５００ｍＬフラスコに、ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（６．９８ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＣｌ（１６．４ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２５℃にまで温め、５時間撹拌した。次いで得られた暗色の混合物を、周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３：水飽和水溶液（１：１、３回、２５０ｍＬ）で洗浄した。この組み合わされた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗油を、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、明るい金色の油としての１０．０ｇ（５６％）の所望の産物を提供した。
【０３４５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ステップＢ（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）による産物を含有する５０ｍＬフラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃にまで冷却した。ＮａＢＨ４（０．４０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を入念に添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込み、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を添加した。この層を混合し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回、２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。この粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、粘度の高い無色の油として、０．９８０ｇ（９７％）の産物を提供し、一晩放置する間に白色の固体に固体化した。この産物は、シスおよびトランス異性体の混合物を含有していた。
【０３４６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ステップＣの産物を使用し、ＴＨＦをＴＨＦ：トルエン（１：１）で置き換えた。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３４７】
ステップＥ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの調製：ＣＨＣｌ３（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３．２９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加した。この混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで直接ろ過した。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空で入念に乾燥させ、灰白色の固体として、所望の産物を提供した。塩を、カラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ３を有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製し、灰白色の固体として、遊離アミン産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３４８】
実施例４７
【０３４９】
【化７７】
0005518072.tif 000092
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体１
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの立体異性体１の調製：実施例４６（ステップＤ）によるラセミ物質を、キラルＨＰＬＣＯＪ−Ｈ８５％ＭｅＯＨ／１５％ＥｔＯＨによって精製し、単一の立体異性体（９９％ｅｅ、９９％ｄｅ）として、第１の溶出ピークを提供し、立体異性体１とした。
【０３５０】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体１の調製：ステップＡ（０．１３８ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）による産物を含有する１０ｍＬフラスコに、ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）を添加した。この撹拌溶液に、ＨＣｌ（２．８９ｍＬ、ジオキサン中、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで直接ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で入念に乾燥させた。これにより、灰白色の固体として、０．１２０ｇ（９２％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３５１】
実施例４８
【０３５２】
【化７８】
0005518072.tif 000093
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体２
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの立体異性体２の調製：実施例４６（ステップＤ）によるラセミ物質を、キラルＨＰＬＣＯＪ−Ｈ８５％ＭｅＯＨ／１５％ＥｔＯＨによって精製し、単一の立体異性体（９９％ｅｅ、９９％ｄｅ）として、第２の溶出ピークを提供し、立体異性体２とした。
【０３５３】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体２の調製：実施例４７、ステップＢで説明されるように、脱保護を行った。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−６６°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０３５４】
実施例４９
【０３５５】
【化７９】
0005518072.tif 000094
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体３
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの立体異性体３の調製：実施例４６（ステップＤ）によるラセミ物質を、キラルＨＰＬＣＯＪ−Ｈ８５％ＭｅＯＨ／１５％ＥｔＯＨによって精製し、単一の立体異性体（９９％ｅｅ、９９％ｄｅ）として、第３の溶出ピークを提供し、立体異性体３とした。
【０３５６】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体３の調製：実施例４７、ステップＢで説明されるように、脱保護を行った。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−７１°（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）。
【０３５７】
実施例５０
【０３５８】
【化８０】
0005518072.tif 000095
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体４
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの立体異性体４の調製：実施例４６（ステップＤ）によるラセミ物質を、キラルＨＰＬＣＯＪ−Ｈ８５％ＭｅＯＨ／１５％ＥｔＯＨによって精製し、単一の立体異性体（９９％ｅｅ、９９％ｄｅ）として、第４の溶出ピークを提供し、立体異性体４番とした。
【０３５９】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の立体異性体４の調製：実施例４７、ステップＢで説明されるように、脱保護を行った。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３６０】
実施例５１
【０３６１】
【化８１】
0005518072.tif 000096
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（−３−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル６−フルオロ−５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレートの調製：１：１（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ／ドライアイス浴を使用して、−６０℃にまで冷却した。別個のフラスコに、０℃にまで冷却したＢＦ３−エーテラート（１２．８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、次いでエチル２−ジアゾ酢酸（１２．６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にオキソピペリジン溶液を添加し、反応混合物を２時間にわたりゆっくり周囲温度にまで温めた。水を添加し（１００ｍＬ）、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を１ＮＫＨＳＯ４、続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これにより、粘度の高い、黄色の油（２６ｇ）として、産物を提供した。
【０３６２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ステップＡによる産物を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．２９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）の中で溶解させ、続いてＬｉＣｌ（１９．５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２５℃にまで温め、混合物を一晩撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）と水：ブライン（１：１、２．０Ｌ）に分割した。この混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上の活性炭を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、可視層を形成した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、粘度の高い淡いオレンジ色の油として、４．５ｇ（２１％）の産物を提供した。
【０３６３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：０℃のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の、ステップＢ（０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）による産物の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を周囲温度にまで温め、５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り込み、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）。この層を混合し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回、１０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１２％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、無色の油として、０．１３０ｇ（４３％）の主要異性体を提供し、それは一晩で白色の固体に固体化した。
【０３６４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートを使用し、ＴＨＦをＴＨＦ：トルエン（１：１）で置換し、ＤＥＡＤの代わりに、ＤＩＡＤを使用した。
【０３６５】
ステップＥ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の調製：ＣＨＣｌ３（２．１ｍＬ）中のステップＤ（０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）による産物の溶液に、ＨＣｌ（２．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、この反応物を周囲温度で５時間撹拌した。得られた灰白色の懸濁液を、直接ろ過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させた。これにより、灰白色の固体として、０．０８９ｇ（８８％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３６６】
実施例５２
【０３６７】
【化８２】
0005518072.tif 000097
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にまで冷却した。ＮａＢＨ４（０．２６６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をゆっくり周囲温度にまで温め、この温度で反応物を一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）に取り込んだ。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回、１０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。この産物を、粘度の高い無色の油として分離し、一晩で白色の固体に固体化した。
【０３６８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートを使用し、ＴＨＦをＴＨＦ：トルエン（１：１）で置換し、ＤＥＡＤの代わりに、ＤＩＡＤを使用した。
【０３６９】
ステップＣ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の調製：ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）中のステップＢ（０．４０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）による産物の溶液に、塩化水素（７．６２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０ｍ）を添加し、この反応物を周囲温度で５時間撹拌した。得られた黄色の固体を、直接ろ過によって除去し、この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色の固体として、０．２９６ｇ（７２％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３７０】
実施例５３
【０３７１】
【化８３】
0005518072.tif 000098
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピペリジンジカルボキシレートを使用し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，１３０で説明されるように調製した）、ＤＥＡＤの代わりに、ＤＩＡＤを使用した。
【０３７２】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−ピペリジン−２−カルボン酸の調製：ＴＦＡ（６．４２ｍＬ、８３．４ｍｍｏｌ）中の、ステップＡ（１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）による産物の溶液を、周囲温度で６時間撹拌し、その時点で反応物はＨＰＬＣによって完了した。ＴＦＡをヘキサンで共蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過した。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させ、次のステップに直接進めた。
【０３７３】
ステップＣ：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の調製：ステップＢによる産物を、ＴＨＦ（７ｍＬ）の中で溶解させ、ＮａＯＨ（１．５９ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、３．０Ｍの水溶液）で処理した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．７８０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。ＴＨＦ真空で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の中で溶解させた。この層を混合し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回、１０ｍＬ）で抽出した。この水相を、１ＮのＫＨＳＯ４でｐＨ＝２に調節した。この酸性混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、次いで３回、２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機層を、水およびブラインで洗浄し、組み合わされた水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いでこの組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１．０６ｇ（７０％純粋、６３％の収率）の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８９．９（Ｍ）を検出した。
【０３７４】
実施例５４
【０３７５】
【化８４】
0005518072.tif 000099
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（実施例５３；０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５４８ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．０３７３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の中で混合し、この混合物を０℃にまで冷却した。トリエチルアミン（０．０７１２ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。ジメチルアミン（０．１５３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、２．０Ｍ）を添加し、この混合物を周囲温度にまで温め、５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４（２回、１０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。この有機体をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．０８０ｇ（７５％）の所望の産物を提供した。
【０３７６】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製：ステップＡ（０．０８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）による産物に、クロロホルム（１．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液に、塩化水素（０．３８７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、溶液を黄色に変化させた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。さらなる塩化水素（０．３８７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。この産物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色の固体として、０．０６８ｇ（８６％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３７７】
実施例５５
【０３７８】
【化８５】
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（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（実施例５３；０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５４８ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．０３５９ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の中で混合し、この混合物を０℃にまで冷却した。トリエチルアミン（０．０７１２ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ（０．０２９９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度にまで温め、４．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４（２回、１０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の泡状物質として、０．０７６ｇ（７０％）の産物を提供した。
【０３７９】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製：ステップＡ（０．０３２ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）による産物に、ＣＨＣｌ３（０．６００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．４５１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加した。この混合物を周囲温度で９時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させた。これにより、淡い黄色の固体として、０．０２６ｇ（８２％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３３．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３８０】
実施例５６
【０３８１】
【化８６】
0005518072.tif 000101
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−イル）メタノール二塩酸塩
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（実施例５３；０．２５０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の中で溶解させ、この混合物を０℃にまで冷却した。ＢＨ３−ＳＭｅ２（０．２４２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度にまで温め、２７時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止処理し、濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）に取り込んだ。この層を混合し、分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で一度洗浄した。この組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮の間に、沈殿物が形成され、この沈殿物をＭｅＯＨ中でスラリーにし、ろ過によって分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、淡い黄色の固体として、０．１１９ｇ（４９％）の所望の産物を得た。
【０３８２】
ステップＢ：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−２−イル）メタノール二塩酸塩の調製：ステップＡ（０．０１７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）による産物を、ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）の中で溶解した。ＨＣｌ（０．２７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加した。この反応物を周囲温度で７時間撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をろ過した。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させ、灰白色の固体として、０．００９８ｇ（５５％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３８３】
実施例５７
【０３８４】
【化８７】
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２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（実施例５３；０．２５０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を１０分間（溶解が完了するまで）撹拌し、０℃にまで冷却した。ＢＨ３−ＳＭｅ２（０．２４２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度にまで、および４８時間温めた。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で入念に反応停止処理し、濃縮した。この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）に取り込んだ。この層を混合し、分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。この組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体を、２５％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ中でスラリーにし、ろ過し、黄色の固体として、０．１４０ｇ（５７％）の所望の産物を提供した。
【０３８５】
ステップＢ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ステップＡ（０．１５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）による産物を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）の中で溶解し、この溶液を０℃にまで冷却した。ＮａＨ（０．０１５９ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応色は、黄色から暗赤色／茶色に変化した。ＭｅＩ（０．１９７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌し、その間に反応色は明るく変化した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回、１０ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。この粗産物をシリカゲルプラグに通過させ、黄色の粗産物（０．２８０ｇ）を提供し、それを１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサン中でスラリーにし、次いでろ過し、淡い黄色の固体として、０．０７５ｇ（４８％）の産物を提供した。
【０３８６】
ステップＣ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：ステップＢ（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）による産物を、ＣＨＣｌ３（１．４ｍＬ）の中で溶解した。次いでＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この混合物を直接ろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２、続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。この粗固体を、分取ＴＬＣ（１ｍｍ、１％ＮＨ３を有する８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。これにより、淡いオレンジ色の固体として、０．０３１ｇ（５６％）の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０３８７】
実施例５８
【０３８８】
【化８８】
0005518072.tif 000103
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩
ステップＡ：７−ブロモ−２−メチルキノリン−８−オールの調製：２５０ｍＬフラスコに、トルエン（１５０ｍＬ）およびｔ−ＢｕＮＨ２（７．２６ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２５℃にまで冷却し、臭素（１．９５ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃にまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）として、２−メチルキノリン−８−オール（５．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６時間にわたり徐々に周囲温度にまで温めた。この混合物を水で洗浄（５０ｍＬ）し、３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。これにより、大量の沈殿物を提供し、それらは約６００ｍＬの水を添加した後、溶液となった。この層を混合し、分離した。このアルカリ抽出物を、濃縮ＨＣｌ（約５０ｍＬ）で入念に酸性化した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４回、２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。最初の水洗浄物に、かなりの量の産物が含まれることが見出されたため、１０ｍＬの１ＭＨＣｌを添加し、この酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２回、７５ｍＬ）で抽出し、これらの層をもまたブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この有機相を組み合わせ、赤色／茶色の固体として、５．０１ｇ（６０％）の所望の産物を提供した。
【０３８９】
ステップＢ：７−ブロモ−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：ステップＡ（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）による産物に、イミダゾール（１．８９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃にまで冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．０９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を、１時間にわたり徐々に周囲温度にまで温め、次いで一晩撹拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液溶液（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。この層を混合し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、カラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製し、白色の固体として、３．３６ｇ（７６％）の所望の産物を提供した。
【０３９０】
ステップＣ：７−ブロモ−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：ＳｅＯ２（０．８６９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）のスラリーを、８０℃にまで温め、ステップＢ（２．３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）による産物を、１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）として添加した。この混合物を８０℃で３２時間撹拌し、次いで周囲温度にまで冷却し、ＧＦ／Ｆろ紙を通してろ過した。この残留固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮し、シリカゲルプラグを通過させることによって精製し、５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ｈｅｘで溶出し、黄色／オレンジ色の固体として、２．１４ｇ（８９％）の産物を提供した。
【０３９１】
ステップＤ：７−ブロモ−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：ステップＣ（２．９５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）による産物に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、無水）を添加した。この溶液に、２−ヒドラジニルピリジン（０．９６７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿物を、真空ろ過によって分離し、低温ＥｔＯＨで洗浄し、次いで真空で乾燥させ、２．９８ｇ（７３％）の産物を提供した。
【０３９２】
ステップＥ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモ−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリンの調製：ステップＤ（２．９５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）による産物に、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を添加した。ヨードベンゼンジアセタート（２．２８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、産物をカラムクロマトグラフィー（１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製し、２．８７ｇ（８８％）の産物を提供した。
【０３９３】
ステップＦ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−オールの調製：ステップＥ（２．８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）による産物に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃にまで冷却し、次いでＴＢＡＦ３Ｈ２Ｏ（２．３３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。この組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗混合物をＭｅＯＨで粉砕し、ろ過した。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、０．７３０ｇ（３５％）の産物を提供した。
【０３９４】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメートの調製：実施例９で説明されるように調製し、ステップＡにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを使用した。粗産物を次のステップで直接使用した。
【０３９５】
ステップＨ：３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩の調製：ステップＧ（０．１１５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として分離した）による産物に、ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ（１．４３ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、直接ろ過し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。この固体を乾燥させ、トリフェニルホスフィンオキシドを有さないジ−ＨＣｌ塩、および灰白色の固体として、０．０５９ｇ（８１％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０３９６】
実施例５９
【０３９７】
【化８９】
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２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンの調製：２−クロロ−５−フルオロピリジン（５．００ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）張りのリアクタの中でヒドラジン一水和物（１５ｍＬ、３０３．０ｍｍｏｌ）と組み合わせた。この反応物をアルゴンガスで浄化し、密閉し、次いで２００℃にまで一晩加熱した。一晩の加熱後、この反応混合物を減圧下で、固体になるまで蒸発させ、次いでＮａＨＣＯ３を含有する水の中で溶解させた。この混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。この組み合わされた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で残留物となるまで濃縮し、続いてＤＣＭ中で、５％ＭｅＯＨ０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（１．５０ｇ、３１％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ１２８．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０３９８】
ステップＢ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：ＤＣＭ（２９０ｍＬ、５７．７５ｍｍｏｌ）中の、８−ヒドロキシキノリン−２−カルバルデヒド（１０．００ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．６４９ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴上で０℃にまで冷却した。ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．５７４ｇ、６３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、反応物を分液漏斗に移した。この水相をＤＣＭで３回抽出し、有機体を組み合わせ、続いて水およびブラインで洗浄した。この組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で残留物となるまで濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、産物（１２．２ｇ、７４％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０３９９】
ステップＣ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（１．３９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、および５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（１．２８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＣＭ（１２．１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）中で組み合わせ、１５分間撹拌した。この混合物を０℃にまで冷却し、続いてヨードベンゼンジアセタート（ＩＢＤ；１．８７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度にまで温め、一晩撹拌した。さらなるＩＢＤ（０．８当量、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で合計４８時間撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、水およびＤＣＭで希釈した。この有機相をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液で洗浄し、続いて水相をＤＣＭで２回逆抽出した。この有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で残留物となるまで濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、産物（１．０８ｇ、５７％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９５．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０４００】
ステップＤ：２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：ＴＨＦ（１０．１３ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５６０ｍｇ、１．４１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で０℃にまで冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ、２．１２２ｍＬ、２．１２９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。水、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。この混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ中、１０〜１５％ＭｅＯＨ１％ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の薄膜（３５ｍｇ、９％の収率）として、産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２８１．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０１】
ステップＥ：（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ＤＭＡ（４２５μｌ、０．０８５０ｍｍｏｌ）中の（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）、２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（２３．８ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にまで１６時間加熱した。この混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で残留物となるまで濃縮し、さらなる精製を行わずに産物を得た（３３ｍｇ、８１％の収率）。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８１．９（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０２】
ステップＦ：２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、周囲温度の２ｍＬのＤＣＭの中で溶解させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、（ＭｅＯＨ中、０．５％ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭの１：１０混合物で溶出する分取ＴＬＣによって精製し、産物を得た（４．５ｍｇ、１７％の収率）。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０３】
実施例６０
【０４０４】
【化９０】
0005518072.tif 000105
シス−２−（７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
実施例５９で説明されるように調製し、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、４−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用した（ＪＯＣ、２００５、７０：２４９４で調製したように）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０５】
実施例６１
【０４０６】
【化９１】
0005518072.tif 000106
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン
実施例２５で説明されるように調製し、（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用した。実施例９、ステップＢで説明されるように、Ｂｏｃ脱保護を達成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４６．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０７】
実施例６２
【０４０８】
【化９２】
0005518072.tif 000107
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール
実施例９、ステップＡで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用した。実施例９、ステップＢで説明されるようにケタール脱保護を達成し、ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに、ＨＣｌ水溶液を使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０４０９】
実施例６３
【０４１０】
【化９３】
0005518072.tif 000108
３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩
ステップＡ：２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−キノリンの調製：実施例１、ステップＡ〜Ｃで説明されるように調製し、２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを使用した。
【０４１１】
ステップＢ：２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：実施例１、ステップＤで説明されるように調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−の代わりに、２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−キノリンを使用した。
【０４１２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメートの調製：実施例９、ステップＡで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。
【０４１３】
ステップＤ：３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩の調製：２ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、純ＴＦＡ（０．３９５ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後該反応混合物を濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン／ヘキサンから２回濃縮し、固体を得、この固体を真空で乾燥させた。この固体を、数滴のメタノールおよび最少量のジクロロメタンの中で溶解させ、この溶液を、激しく撹拌されている２０ｍＬのエーテルおよび１．５ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテル溶液に添加し、沈殿を起こさせた。この固体を５分間撹拌し、次いで溶媒に窒素圧力をかけて漏斗を通過させることによって、媒体フリットガラス漏斗を通すろ過によって分離し、エーテルで２回、１：１のジクロロメタン：エーテルで２回、エーテルで２回すすぎ、真空で乾燥させ、淡い黄色の粉末として、表題化合物（０．０４２ｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ、４１．０％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２６／４２８（Ｍ＋１）（Ｂｒ同位体）を検出した。
【０４１４】
実施例６４
【０４１５】
【化９４】
0005518072.tif 000109
３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩
ステップＡ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン（０．５００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１２３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１２ｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．０３１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．６９９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、５．５ｍＬのトルエンおよび０．５５ｍＬのＨ２Ｏ（双方とも使用３０分前に窒素で脱気した）と組み合わせた。この混合物を超音波処理し、１００℃の反応ブロック上に置き、３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、トルエンで希釈し、圧縮セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して真空ろ過し、トルエンですすぎ、ろ液を濃縮した。この粗物質をシリカ（ジクロロメタン中、５％〜６０％酢酸エチル）上で精製し、茶色の泡状物質として、表題化合物（０．１５９ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、３４．８％の収率）を得た。
【０４１６】
ステップＢ：２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：４ｍＬのＴＨＦ中の、８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．１５９ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、固体ＴＢＡＦ水和物（０．１５０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を濁らせた。５分後、反応混合物を周囲温度にまで温め、次いで１７時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し、固体を形成させた。この固体を、ブフナー漏斗を通す真空ろ過によって分離し、水ですすぎ、真空で風乾させ、薄ピンク色の粉末として、表題化合物（０．０７２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、６２．４％の収率）を得た。
【０４１７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメートの調製：実施例９、ステップＡで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。
【０４１８】
ステップＤ：３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン二塩酸塩の調製：実施例６３、ステップＤで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル−カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４１９】
実施例６５
【０４２０】
【化９５】
0005518072.tif 000110
２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン二塩酸塩
ステップＡ：２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン（０．５００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３４ｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７４ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）（使用３０分前に窒素で脱気した）を、７ｍＬのジオキサン（使用３０分前に窒素で脱気した）と組み合わせ、超音波処理し、反応ブロック中で１１０℃にまで１８時間加熱し、その間に反応物は乾燥した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、ＤＭＦで希釈し、懸濁液を、圧縮セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して真空ろ過し、ＤＭＦですすぎ、ろ液を濃縮した。この粗物質をシリカゲル（ジクロロメタン勾配中、１〜２０％メタノール）上で精製し、茶色の固体として、表題化合物（０．１３８ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、３７．１％の収率）を得た。
【０４２１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロピルカルバメートの調製：実施例９、ステップＡで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。
【０４２２】
ステップＣ：２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン二塩酸塩の調製：実施例６３、ステップＤで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル−カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロピルカルバメートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４２３】
実施例６６
【０４２４】
【化９６】
0005518072.tif 000111
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：５５ｍＬのＴＨＦ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（２１．７９ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを添加した。この反応混合物を、０℃で３．５時間撹拌し、その後それを１：１のＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ：セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の添加によって入念に反応停止処理し、ＴＨＦで希釈し、周囲温度にまで温め、２時間激しく撹拌した。このスラリーを、ブフナー漏斗上のＧＦ／Ｆ紙を通して真空ろ過し、ＴＨＦですすぎ、ろ液を真空で濃縮し、透明な無色の油として、表題化合物（２．６９ｇ）を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４２５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：５５ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．３３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、シリンジによって、純メタンスルホニルクロライド（０．９４９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。この反応混合物をゆっくり周囲温度にまで温め、周囲温度で１７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル上で精製し（４：１のヘキサン：酢酸エチル〜１：１のヘキサン：酢酸エチル）、白色の粉末として、表題化合物（３．２ｇ、９２．２％の収率）を得た。
【０４２６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４２７】
ステップＤ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩の調製：実施例６３、ステップＤで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル−カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４２８】
実施例６７
【０４２９】
【化９７】
0005518072.tif 000112
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：実施例６６、ステップＡ〜Ｃの方法に従って調製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４３０】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩の調製：実施例６３、ステップＤの方法に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル−カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４３１】
実施例６８
【０４３２】
【化９８】
0005518072.tif 000113
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの調製：３５ｍＬのＴＨＦ中の、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＨＭＤＳを添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いで純ヨードエタン（３．９１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を、シリンジによって、ゆっくり添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、周囲温度にまで温め、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、１０：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出してシリカゲル上で精製し、透明な無色の油として、表題化合物（０．８４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２２．２％の収率）を得た。
【０４３３】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩の調製：実施例６６で説明されるように調製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４３４】
実施例６９
【０４３５】
【化９９】
0005518072.tif 000114
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６８で説明されるように調製し、ヨードエタンの代わりに、（ブロモメチル）シクロプロパンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４３６】
実施例７０
【０４３７】
【化１００】
0005518072.tif 000115
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−イソプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６８で説明されるように調製し、ヨードエタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４３８】
実施例７１
【０４３９】
【化１０１】
0005518072.tif 000116
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）を検出した。
【０４４０】
実施例７２
【０４４１】
【化１０２】
0005518072.tif 000117
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−４−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンｅ−６−カルボキシレートを使用した。
【０４４２】
ステップＢ：４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−ピペリジン−４−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）の調製：０．１５ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、純ＴＦＡ（０．０２９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後それを乾燥するまで濃縮した。この残留物をジクロロメタンの中で溶解させ、得られた溶液を、激しく撹拌されているエーテルに液滴で添加し、沈殿を起こさせた。得られた固体を、０．２ミクロンのナイロンろ過板を通すろ過によって分離し、エーテルですすぎ、真空で乾燥させ、淡い黄色の粉末として、表題化合物（０．００５ｇ、６５．７％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）を検出した。
【０４４３】
実施例７３
【０４４４】
【化１０３】
0005518072.tif 000118
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリンビス（トリフルオロ酢酸塩）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２ｍＬのＤＭＦ中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、鉱油（０．０１１７ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを添加した。この反応混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌した。純ヨードメタン（０．０３５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。この組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、９：１のジクロロメタン：メタノール）によって精製し、黄色の残留物として、表題化合物（０．０１６ｇ、４７．１％の収率）を得た。
【０４４５】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリンビス（トリフルオロ酢酸塩）の調製：実施例７２、ステップＢで説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４４６】
実施例７４
【０４４７】
【化１０４】
0005518072.tif 000119
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−４−イルオキシ）キノリン
実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、４−フルオロピリジン塩酸塩（それはジイソプロピルエチルアミンで、インサイツで遊離基に変換された）を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４４８】
実施例７５
【０４４９】
【化１０５】
0005518072.tif 000120
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
ステップＡ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、２−クロロ−４−ニトロピリジンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４５０】
ステップＢ：４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：７１ｍＬのＴＨＦ（使用３０分前に窒素で脱気した）中の２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）キノリン（０．１０５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰＨＯＳ（０．０１０７ｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０３ｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．５９０ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＨＭＤＳを、シリンジによって順次添加した。この反応混合物を還流にまで加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を０℃にまで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、乳白色の固体を形成させた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。この水層を１ＭのＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ＞１０）し、乳白色の混合物をクロロホルムで抽出した。この組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、調製ＴＬＣ（メタノール中、９：１のクロロホルム：６％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、黄色／オレンジ色の粉末として、表題化合物（０．０２７ｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ、２７．１％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）を検出した。
【０４５１】
実施例７６
【０４５２】
【化１０６】
0005518072.tif 000121
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
ステップＡ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：実施例２３で説明されるように調製し、ネオペンチルヨウ化物の代わりに、２，４−ジクロロピリミジンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）を検出した。
【０４５３】
ステップＢ：４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−ピリミジン−２−アミンの調製：実施例７５、ステップＢで説明されるように調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）キノリンの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリンを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）を検出した。
【０４５４】
実施例７７
【０４５５】
【化１０７】
0005518072.tif 000122
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５６／４５８（Ｍ＋１）（Ｂｒ同位体）を検出した。
【０４５６】
実施例７８
【０４５７】
【化１０８】
0005518072.tif 000123
２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣのｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４２／４４４（Ｍ＋１）（Ｂｒ同位体）を検出した。
【０４５８】
実施例７９
【０４５９】
【化１０９】
0005518072.tif 000124
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４６０】
実施例８０
【０４６１】
【化１１０】
0005518072.tif 000125
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４６２】
実施例８１
【０４６３】
【化１１１】
0005518072.tif 000126
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）を検出した。
【０４６４】
実施例８２
【０４６５】
【化１１２】
0005518072.tif 000127
８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４６６】
実施例８３
【０４６７】
【化１１３】
0005518072.tif 000128
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド
０．４ｍＬのＴＨＦ、０．３ｍＬのジクロロメタン、および０．２ｍＬのＤＭＦ中の、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６１９ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモアセトアミド（０．０１８４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃の反応ブロックの中で加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却し、数滴の飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、乳白色の混合物を再び４０℃にまで加熱し、さらに３時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却し、水で希釈し、得られた固体を、０．２ミクロンのナイロンろ過板を通す真空ろ過によって収集し、水ですすぎ、風乾させ、次いで酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエーテルで順次洗浄し、風乾させ、真空で乾燥させ、白色の粉末として、表題化合物（０．０１４ｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ、２９．０％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）を検出した。
【０４６８】
実施例８４
【０４６９】
【化１１４】
0005518072.tif 000129
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
０．６ｍＬのＤＣＥおよび０．３ｍＬのＤＭＦ中の、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１９ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．０４１３ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒドを添加した。周囲温度で１５分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４７１ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。さらに１０当量の３７％ホルムアルデヒドを添加し、続いて１０当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した。この反応混合物をさらに６時間撹拌し、および飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート、メタノール中、６：１のジクロロメタン：６％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。得られた残留物を、最少量のジクロロメタンの中で溶解し、この溶液を、激しく撹拌されている、１５ｍＬのエーテル中、１．５ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテルの溶液に添加し、沈殿を起こさせた。この固体を、溶媒に窒素圧力をかけてフリットを通過させることによって、媒体フリットガラス漏斗を通すろ過によって分離し、エーテルですすぎ、窒素圧力下で乾燥させ、真空で乾燥させ、白色の粉末として、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ、２９．１％の収率）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４７０】
実施例８５
【０４７１】
【化１１５】
0005518072.tif 000130
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール二塩酸塩
実施例８４で説明されるように調製し、３７％ホルムアルデヒドの代わりに、２−ヒドロキシアセトアルデヒドを使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４７２】
実施例８６
【０４７３】
【化１１６】
0005518072.tif 000131
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール二塩酸塩
実施例８４で説明されるように調製し、３７％ホルムアルデヒドの代わりに、２−ヒドロキシアセトアルデヒドを使用し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩の代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）を検出した。
【０４７４】
実施例８７
【０４７５】
【化１１７】
0005518072.tif 000132
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例３６で説明されるように調製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０４７６】
実施例８８
【０４７７】
【化１１８】
0005518072.tif 000133
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
実施例２６で説明されるように調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−キノリン−８−オールの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４７８】
実施例８９
【０４７９】
【化１１９】
0005518072.tif 000134
（Ｓ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン
実施例１６で説明されるように調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−キノリン−８−オールの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０４８０】
実施例９０
【０４８１】
【化１２０】
0005518072.tif 000135
シス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１
ステップＡ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４３０ｍＬ）溶液の中で溶解させ、この溶液を−５℃にまで冷却した。Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、１．０ｍ）を、シリンジを介して添加した。この混合物を、３時間にわたり徐々に周囲温度にまで温め、さらに２０時間撹拌した。得られた濁った混合物を、１１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、続いてそれにＮａＯＨ（３５５ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ、１．０Ｍの水溶液）を添加した。この混合物を水浴で冷却し、Ｈ２Ｏ２（８０．４ｍＬ、７０９ｍｍｏｌ、３０％水水溶液）を、添加漏斗を介して３０分にわたり入念に添加した。この混合物を激しく１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回、２００ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機層を、水および１ＮのＫＨＳＯ４（２回、１５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わされた水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。この組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、産物を粘度の高い無色の油として提供し、それは、ゆっくり白色の固体となった（１３．９ｇ、６９％；ジアステレオマ比（ｄｒ）：約７：１トランス：シス）。
【０４８２】
ステップＢ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの調製：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１２．３６ｇ、５２．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液を０℃にまで冷却し、４−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニル（１４．０９ｇ、６３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＮＥｔ３（１１．０８ｍＬ、７９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１時間にわたりゆっくり周囲温度にまで温め、さらに２時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、続いて１ＮのＫＨＳＯ４（２回、５０ｍＬ）で、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１０ｔｏ７０％ＭＴＢＥ／ヘキサン）を介して精製し、単一の異性体および淡いオレンジ色の粉末として、１８．４ｇの産物（８４％）を提供した。
【０４８３】
ステップＣ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（０．５２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（０．３２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５．５ｍＬ）中でスラリーにした。この混合物に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２７６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、液滴で添加した。この混合物を４０℃にまで温め、一晩撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水で希釈し（１０ｍＬ）、１５分間撹拌し、次いでろ過し、固体を水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させた。これにより、灰白色の固体（ＨＰＬＣにより、＞９５％純粋）として、０．４６０ｇの表題化合物（８１％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４８４】
ステップＤ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体１の単離：ラセミシス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートを、次の溶媒混合物を使用して、ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＯＪ−Ｈカラム上の、キラルＨＰＬＣによって分離し、ピーク１（７．５７３分間）およびピーク２（８．３７３分間）として、鏡像体を提供した：７５％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ、３％ＭｅＯＨ、および２％アセトニトリル。ピーク１を分離し、表題化合物９９％ｅｅ、９９％ｄｅを提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４８５】
ステップＥ：シス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１の調製：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．１１９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の鏡像体１を、ＣＨＣｌ３（２．４ｍＬ）の中で溶解させた。ＨＣｌ（２．４０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、４．０Ｍジオキサン）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いでヘキサン中でスラリーにし、真空で入念に乾燥させ、白色の固体として（８５％）、０．０９５ｇの所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９６．１（Ｍ＋１）を検出した。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−４９．６°（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）。
【０４８６】
実施例９１
【０４８７】
【化１２１】
0005518072.tif 000136
トランス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２
ステップＡ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３０ｍＬ）溶液の中で溶解させ、この溶液を−５℃にまで冷却した。Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ）を、シリンジを介して添加した。この混合物を、３時間にわたり徐々に周囲温度にまで温め、さらに２０時間撹拌した。得られた濁った混合物を、１１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、続いてＮａＯＨ（３５５ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ、１．０Ｍの水溶液）を添加した。この混合物を水浴で冷却し、Ｈ２Ｏ２（８０．４ｍＬ、７０９ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、添加漏斗を介して３０分にわたり入念に添加した。この混合物を激しく１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回、２００ｍＬ）で抽出した。この組み合わされた有機層を、水および１ＮのＫＨＳＯ４（２倍、１５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わされた水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。この組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、カラムクロマトグラフィー（１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、粘度の高い無色の油として、産物を提供したが、それはゆっくり白色の固体となった（１３．９ｇ、６９％；ジアステレオマ比（ｄｒ）：〜７：１トランス：シス）。
【０４８８】
ステップＢ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（２５．００ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１００ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液に、２−クロロ酢酸（１５．１９ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４２．１６ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃にまで冷却し、ＤＥＡＤ（２５．３１ｍＬ、１６０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）として添加した。この反応混合物を光から保護し、一晩撹拌し、同時に反応混合物は、ゆっくりと周囲温度にまで温まった。このＴＨＦを真空で除去し、ＥｔＯＡｃに置き換えた。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物をジオキサン（５００ｍＬ）の中で溶解し、水を添加した（２５０ｍＬ）。ｐＨが約１０（２００ｍＬ）に到達するまで、１ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで１ＮのＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で反応停止処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３倍、２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、ろ過し、白色のペーストに濃縮した。次いでこのペーストを、５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（２００ｍＬ）中でスラリーにし、定性紙を通してろ過した。得られた白色の固体を５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３回、２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。この原残留物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％アセトン／ヘキサン）によって精製し、粘度の高い無色の油として、産物（２２．４ｇ、８９％）を提供した。
【０４８９】
ステップＣ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの調製：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（２２．３ｇ、９５．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液を０℃にまで冷却し、４−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニル（２５．４２ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮＥｔ３（１９．９９ｍＬ、１４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間にわたりゆっくり周囲温度にまで温め、一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４（２回、１００ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このオレンジ色の粗固体を、最少量の高温ＣＨ２Ｃｌ２の中で溶解させ、溶液が持続的に濁るまで、ヘキサンを撹拌しながら添加した。この温かい混合物を周囲温度にまで冷却し、１時間安置させた。固体をろ過によって収集し、該固体をヘキサン、５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、また最後に再びヘキサンで順次洗浄し、淡い黄色の固体（２７．０５ｇ、６８％）として、クリーンなシス異性体の産物を提供した。
【０４９０】
ステップＤ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（０．４８４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中でスラリーにした。この混合物に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２５９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、液滴で添加した。この暗色の溶液を４０℃にまで温め、一晩撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水で希釈し（１０ｍＬ）、１５分間撹拌し、次いでろ過した。この固体を、水およびヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。この産物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製し、灰白色の固体として、産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０４９１】
ステップＥ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体２の単離：ラセミトランスｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートを、次の溶媒系を使用して、ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＯＪ−Ｈカラム上の、キラルＨＰＬＣによって分離し、ピーク１（９．７１５分間）およびピーク２（１４．２６５分間）として、２つの鏡像体を提供した：２０％ＥｔＯＨ、および８０％ヘキサン。ピーク２を分離し、表題化合物９８％ｅｅおよび９９％ｄｅを提供した。
【０４９２】
ステップＦ：トランス−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）鏡像体２を、ＣＨＣｌ３（４．３ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（４．２４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いでヘキサン中でスラリーにし、真空で乾燥させ、白色の固体として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９６．１（Ｍ＋１）を検出した。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−７７°（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）。
【０４９３】
実施例９２
【０４９４】
【化１２２】
0005518072.tif 000137
シス−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１
ステップＡ：２−ヒドラジニル−４−メチルピリジンの調製：２−クロロ−４−メチルピリジン（３．４３ｍＬ、３９．１９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１９．０７ｍＬ、３９１．９ｍｍｏｌ）を、フラスコ中で共に懸濁させ、１５０℃にまで７２時間加熱した。この混合物を、真空で油に濃縮した。この油をＥｔＯＡｃに取り込み、得られた固体を真空ろ過によって除去した。有機ろ液を４０％ＮａＯＨ水溶液（２回、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の固体として、所望の産物（２．４２ｇ、５４％）を提供した。
【０４９５】
ステップＢ：（Ｅ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：２−ヒドラジニル−４−メチルピリジン（０．２８０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、および８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（０．６５３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で懸濁させ、周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を低温のＥｔＯＨで洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物（０．７２０ｇ；８１％）を提供した。
【０４９６】
ステップＣ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：（Ｅ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリン（０．７２０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＣＭ（６ｍＬ）中で懸濁さた。ヨードベンゼンジアセタート（０．６５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物を、オレンジ色の油に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって直接精製し、所望の産物（０．５９０ｇ、８２％）を提供した。
【０４９７】
ステップＤ：２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製．８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．５８０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で懸濁させ、溶液を０℃にまで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．５８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで温め、４時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。得られた白色の固体を、真空ろ過によって分離し、有機層と組み合わせ、濃縮した。このようにして獲得した固体を、Ｈ２Ｏ中で１０分間スラリーにし、固体を真空ろ過によって分離し、乾燥させ、白色の固体として、表題化合物（０．３２０ｇ、７８％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０４９８】
ステップＥ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で懸濁し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（４５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２６３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この暗色の溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで灰色の固体に濃縮し、それを水中で１０分間スラリーにした。この固体をろ過し、洗浄し、真空で乾燥させ、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９２．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０４９９】
ステップＦ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体１の単離：ラセミシス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを、次の溶媒系を使用して、ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＯＪ−Ｈカラム上の、キラルＨＰＬＣによって分離し、ピーク１（７．３９７分間）およびピーク２（１０．３３５分間）として、２つの鏡像体を提供した：９０％ヘキサンおよび１０％ＥｔＯＨ。ピーク１を収集し、９９％ｅｅ、９９％ｄｅを有する表題化合物を提供した。
【０５００】
ステップＧ：シス−８−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１６１ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の鏡像体１を、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（６．５５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２．０ＭＥｔ２Ｏ）を添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、ヘキサン中でスラリーにし、次いで真空で入念に乾燥させ、白色の固体として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋１）を検出した。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−５０°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０５０１】
実施例９３
【０５０２】
【化１２３】
0005518072.tif 000138
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロキノリン二塩酸塩
ステップ１Ａ：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シンナムアミドの調製：２，４−ジフルオロアニリン（９．０ｇ、６９．７１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５．６ｍＬ、６９．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）の中で溶解させ、溶液を０℃にまで冷却した。ジクロロメタン（４５ｍＬ）の中で溶解させた、シンナモイルクロリド（１３．０４ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、液滴で添加し、添加後、反応物を周囲温度にまで温め、１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、層を分離した。この有機層を１ＭＨＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、白色の固体を提供した。この固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中でスラリーにし、３０分間撹拌し、次いでヘキサン（１５０ｍＬ）を添加した。数分間撹拌した後、この白色の固体をろ過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、風乾させ、１３．５ｇの所望の産物を提供した。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２５８．０（Ｍ−１）を検出した。
【０５０３】
ステップ１Ｂ：６，８−ジフルオロキノリン−２−オールの調製：固体Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）シンナムアミド（１３．２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を、三塩化アルミニウム（２０．２９ｇ、１５２．２ｍｍｏｌ）と予混合し、この混合物を、緩やかな流動窒素ガス下で１６０℃にまで８０分間加熱した。この反応物を冷却し、氷で反応停止処理し、得られたベージュ色の固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、淡褐色の固体（９．８９ｇ）に風乾させた。
【０５０４】
ステップ１Ｃ：２−クロロ−６，８−ジフルオロキノリンの調製：６，８−ジフルオロキノリン−２−オール（９．８９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５５０ｍＬ）中でスラリーにし、ＤＭＦ（１ｍＬ）で処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（８１．９ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化オキサリルを液滴で添加した。この反応物を７０℃にまで１時間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。この残留物をＣＨＣｌ３の中で溶解させ、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水層（ｐＨ８）をＣＨＣｌ３で２回洗浄し、組み合わされた有機体を、Ｎａ２ＳＯ４および炭上で乾燥させ、ろ過し、真空で茶色の固体に濃縮した。この固体を、高温ヘキサンおよび１，２−ジクロロエタン（最小量）からの再結晶によって精製した。この固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、風乾させ、灰白色の固体（５．７８ｇ）として、所望の産物を提供した。
【０５０５】
ステップ２：［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製：２−ヒドラジニルピリジン（５．０６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、トリエトキシメタン（５０．２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、空気コンデンサーの上部を流動する窒素で、還流にまで４時間加熱した。空気コンデンサーを小型の蒸留ヘッドに置き換え、低沸点溶媒（７５〜８０℃）をこのシステムから除去した。加熱を１６時間続けた。この反応物を周囲温度にまで冷却し、真空で暗色の残留物に濃縮した。この残留物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中、６％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出した。この所望の産物を、明るいオレンジ色の固体（４．２ｇ）として分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ１２０．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５０６】
ステップ３：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６，８−ジフルオロキノリンの調製：２−クロロ−６，８−ジフルオロキノリン（０．０２５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、微粉化されたＣｓ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００８８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と組み合わせ、固体をジオキサン（１．２５ｍＬ）中でスラリーにした。この反応物をアルゴン（溶液中で泡立つ）で脱気し、次いで還流にまで２０時間加熱した。この粗反応混合物を、ＳｉＯ２上の後処理なしにクロマトグラフにかけ、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中、６％ＮＨ４ＯＨのの勾配で溶出し、オレンジ色の固体（２１ｍｇ）として、所望の産物を提供した。
【０５０７】
ステップ４Ａ：１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオールの調製：エチル１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（６．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ；国際公開第２００５／０４０１２０号、ｐ．３０で説明されるように調製した）を、３ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）の中で溶解し、還流にまで１６時間加熱した。この反応物を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。この組み合わされた有機体を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で白色の固体（５．１ｇ）にまで濃縮した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２４４．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５０８】
ステップ４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオール（２．０５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の中で溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（Ｄｅｇｅｕｓｓａタイプ、２００ｍｇ）で処理した。この反応物を、水素ガスのバルーン下に置き、１２時間撹拌した。反応混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、エタノールで洗浄し、真空で無色の油（４．０５ｇ）にまで濃縮した。
【０５０９】
ステップ４Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の中で溶解し、溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．３２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を、激しいガス発生が終わるまで、３ＮＨＣｌの液滴で処理し、次いで周囲温度で２０分間撹拌した（この時点で混合物のｐＨは３〜４であった。）。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、真空で濃縮した。この残留物を、酢酸エチルおよび水の中で溶解させ、層を分離した。この水層を酢酸エチルで洗浄し、組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、白色の固体として（１．３９ｇ）、所望の産物を提供した。
【０５１０】
ステップ５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７０６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２８３ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）中の１ＭのＫＯｔＢｕで処理し、１５分間撹拌した。この溶液を、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６，８−ジフルオロキノリン（０．０４２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８０ｍＬ）で処理し、次いで混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、直接ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、イソプロパノール／酢酸エチル中、２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出した。この所望の産物を収集し、無色の油に濃縮した（７２ｍｇ）。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５００．０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５１１】
ステップ５Ｂ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロキノリン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．７２ｍＬ）の中で溶解し、ジオキサン（０．３６０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）中の４．０ＭＨＣｌで処理し、次いで周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この残留物をＭｅＯＨに取り込み、３回濃縮した。この残留物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、イソプロパノール／塩化メチレン中、２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出した。この所望の産物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中で溶解し、エーテル（０．８０９ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＨＣｌで処理し、真空で濃縮した。この残留物をＭｅＯＨの中に再び溶解させ、真空で数回濃縮し、次いで真空下に置き、白色の固体として（２７．８ｍｇ）、所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４００．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０５１２】
実施例９４
【０５１３】
【化１２４】
0005518072.tif 000139
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の鏡像体１
ステップ１Ａ：Ｎ−（２−フルオロフェニル）シンナムアミドの調製：シンナモイルクロリド（８９．２ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）の中で溶解させ、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）の中で溶解した、２−フルオロアニリン（５４．１ｇ、４８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３９．３５ｍＬ、４８６．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、液滴で添加した。添加後、この混合物が周囲温度に温まるまでおき、１５時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ溶液を添加し（１２５０ｍＬ）、この混合物を周囲温度で８時間撹拌し、その間に最初の油は、薄ピンク色の固体に固体化した。この物質をろ過によって収集し、数回の分量の水で洗浄し、風乾し、所望の産物（１１９．５ｇ）を提供した。
【０５１４】
ステップ１Ｂ：８−フルオロキノリン−２−オールの調製：Ｎ−（２−フルオロフェニル）シンナムアミド（９７．２ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を、ＡｌＣｌ３（１６１ｇ、１２０９ｍｍｏｌ）と組み合わせ、固体を完全に混合した。この乾燥した混合物を、１６０℃にまで１００分間加熱した。この反応物を冷却し、氷の添加によって反応停止処理した。暗色の固体の完全な分散後、ベージュ色の固体が形成され、これを一晩撹拌した。このベージュ色の固体をろ過し、一晩風乾し、容易に流動する固体（６９．８ｇ）として、所望の産物を提供した。
【０５１５】
ステップ１Ｃ：２−クロロ−８−フルオロキノリンの調製：８−フルオロキノリン−２−オール（３５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（８７５ｍＬ）中でスラリーにし、ＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、次いで塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中、２Ｍ）（３２２ｍＬ、６４４ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。添加後、この反応物を７０℃にまで１時間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。この残留物をＣＨＣｌ３の中で溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この水層（ｐＨ８）をＣＨＣｌ３で２回洗浄し、組み合わされた有機体をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で茶色の固体（約５２ｇ）に濃縮した。この粗固体を塩化メチレンの中で溶解し、ＳｉＯ２のプラグを通してろ過し、塩化メチレンで溶出した。この所望の物質を、明るいオレンジ色の固体（３２．９ｇ）として分離した。
【０５１６】
ステップ２：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−フルオロキノリンの調製：２−クロロ−８−フルオロキノリン（０．７５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．５４１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、微粉化されたＣｓ２ＣＯ３（２．６９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２９０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と組み合わせ、次いで固体をジオキサン（２０ｍＬ）中でスラリーにした。この反応物をアルゴンで脱酸素化し、還流にまで２０時間加熱し、次いで冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過した。このろ液をＮａ２ＳＯ４粉末（１５ｇ）上に濃縮し、混合物をＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、０−２％ＭｅＯＨ／酢酸エチルの段階的勾配で溶出した。この所望の産物を、クリーム色の固体（１．１２ｇ）として分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２６５．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０５１７】
ステップ３Ａ：ベンジル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１５２ｇ、６５０ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ−Ｃｌ（１４８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを８０℃にまで１６時間温め、ヘキサン（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の油として、ベンジル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９９ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を得た。
【０５１８】
ステップ３Ｂ：ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製：
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１８１．２ｇ、５１１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中のベンジル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４２ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、およそ３０分間にわたり、少しずつ（約２５ｇポーション）添加した。氷浴を除去し、この混合物を１２時間おいた。この混合物をスラリーに濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、層を分離した。このブライン相をＥｔＯＡｃで一回抽出し、組み合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、暗色の粘度の高い油（１１２ｇ）として、所望の産物を提供した。
【０５１９】
ステップ３Ｃ：シス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（６６３ｍＬ、６６３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４２１ｍＬ）の中で溶解した、ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１３８．９ｇ、５５２．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、液滴で添加した。氷浴を除去し、反応物を１２時間おいた。この反応混合物を、大量の氷の中で、激しく撹拌させられた８０ｍＬＭｅＯＨ、２ＮＮａＯＨ（１４００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ２（３７６ｍＬ、５０％）の混合物に、温度上昇を抑制するよう注意しながら、入念に添加（添加漏斗を介して液滴で）した。この混合物を１２時間撹拌し、次いで２ＬのＥｔＯＡｃを添加した。この混合物をさらに１時間撹拌した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で油（１１２ｇ）に濃縮した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル）によって精製し、３８ｇの所望の化合物を提供した。
【０５２０】
ステップ３Ｄ：非ラセミシス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ステップ３Ｃの物質の、３２ｇサンプルを、キラルＳＦＣ分離（３ｃｍ×１５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム；移動相２２％エタノール／ＣＯ２、１００バール；流量１００ｍＬ／分；５０ｍｇ／ｍＬ注入、１．５ｍＬ注入量；２２０ｎＭ）によって分離し、＞９９％ｅｅで、第１の溶出ピーク（ピーク１；１１．２ｇ、Ｒｔ２．６３ｍｉｎ）、および＞９９％ｅｅで、第２の溶出ピーク（ピーク２；１１．８ｇ、Ｒｔ４．０１ｍｉｎ）を提供した。
【０５２１】
ステップ４Ａ：（シス）−ベンジル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像体１の調製：非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９４、ステップ３Ｄのピーク１；０．２８８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯｔＢｕで処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−フルオロキノリン（０．２００ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を固体として添加し、続いてＤＭＦ（３．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。この粗反応混合物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、（イソプロパノール中、２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶出した。この所望の産物を、淡い黄色の固体（１９６ｍｇ）として分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５２２】
ステップ４Ｂ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１の調製：（シス）−ベンジル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の鏡像体１を、ジオキサン（４．６ｍＬ）の中で溶解させ、６Ｍの塩化水素（４．６５ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃にまで２時間加熱した。この反応物を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で入念に中和した。得られた水層（ｐＨ８〜９）を、塩化メチレンで４回抽出し、得られた有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。この残留物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、ＭｅＯＨ中、６％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶出した。この所望の物質を、無色の薄膜（２２ｍｇ）として分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０５２３】
ステップ４Ｃ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１の二塩酸塩の調製：非ラセミ２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中で溶解し、ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌで処理した。この混合物を５分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。この残留物を、新たなＭｅＯＨの中で溶解し、真空で３回、淡い黄色の固体（２０．７ｍｇ、８６％）に濃縮した。比旋光度：［α］２０Ｄ＝＋２６°（ｃ＝０．４５、１：１水／９５％エタノール）。
【０５２４】
実施例９５
【０５２５】
【化１２５】
0005518072.tif 000140
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の鏡像体２
ステップ１：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２の調製：実施例９４の方法に従って調製し、ステップ４Ａにおいて非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９４、ステップ３Ｄ）のピーク１の代わりに、非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのピーク２（実施例９４、ステップ３Ｄ）を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０５２６】
ステップ２：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２の二塩酸塩の調製：実施例９４で説明されるように調製し、ステップ４Ｃにおいて非ラセミ２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンを使用した。比旋光度：［α］２０Ｄ＝−４８°（ｃ＝０．４６、１：１水／９５％エタノール）。
【０５２７】
実施例９６
【０５２８】
【化１２６】
0005518072.tif 000141
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の鏡像体１
ステップ１Ａ：（トランス）−ベンジル４−（ｂｅｎｚｏイルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像体１の調製：非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９４、ステップ３Ｄのピーク１；０．３０６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．４７５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．２２１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、固体をＴＨＦ（５ｍＬ）の中で溶解させ、次いで０℃にまで冷却した。この溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）の中で溶解した、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３５７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。この溶液を、溶液槽で周囲温度にまで温め、７日間撹拌し、次いで真空で濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２の中で溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、および５０％飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で無色の油に濃縮した。この油を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、１：１２アセトン／ヘキサンで溶出した。この所望の留分を分離し、無色の油（３８５ｍｇ）として、所望の産物を提供した。
【０５２９】
ステップ１Ｂ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像体１の調製：（トランス）−ベンジル４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の鏡像体１を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５０ｍＬ）の中で溶解し、水酸化リチウム水和物（１．５３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ｐＨ８に飽和したＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、真空で濃縮し、および水性層（ｐＨ８）を塩化メチレンで抽出した。この組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で無色の油（２９５ｍｇ）に濃縮した。この粗物質を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。この所望の物質を、無色の油（３．７ｇ）として分離した。
【０５３０】
ステップ２Ａ：（トランス）−ベンジル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像体１の調製：非ラセミ（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．７５７ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯｔＢｕで処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−フルオロキノリン（０．２００ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２５ｍＬ）と共に添加し、この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応物を冷却し、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、イソプロパノール／塩化メチレン中、２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出した。真空での濃縮後、この所望の産物を、ベージュ色の固体として（０．３０６ｇ）分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９８．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０５３１】
ステップ２Ｂ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１の調製：非ラセミ（トランス）−ベンジル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０４ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７．６ｍＬ）の中で溶解させ、６Ｍ塩化水素（７．６４ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。この反応物を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で入念に中和した。中和が進行すると同時に、さらなる水を添加し、得られたＮａＣｌを溶解させた。得られた水層（ｐＨ８〜９）を、塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗産物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけ、イソプロパノール／塩化メチレン中、２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出した。この所望の物質を、白色の泡状物質として（６２．６ｍｇ）として分離した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５３２】
ステップ２Ｃ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１の二塩酸塩の調製：実施例９４で説明されるように調製し、ステップ４Ｃにおいて非ラセミ２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンを使用した。比旋光度：［α］２０Ｄ＝−３．３°（ｃ＝０．４５、１：１水／９５％エタノール）。
【０５３３】
実施例９７
【０５３４】
【化１２７】
0005518072.tif 000142
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の鏡像体２
ステップ１：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２の調製：実施例９６の方法に従って調製し、ステップ１Ａにおいて非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９４、ステップ３Ｄ）のピーク１の代わりに、非ラセミ（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例９４、ステップ３Ｄ）のピーク２を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０５３５】
ステップ２：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２の二塩酸塩の調製：実施例９４で説明されるように調製し、ステップ４Ｃにおいて非ラセミ２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンを使用した。比旋光度：［α］２０Ｄ＝＋２．７°（ｃ＝０．４５、１：１水／９５％エタノール）。
【０５３６】
実施例９８
【０５３７】
【化１２８】
0005518072.tif 000143
２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：実施例６４、ステップＡ〜Ｂの方法に従って調製した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋１）を検出した。
【０５３８】
ステップＢ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９０で説明されるように調製し、ステップＣにおいてトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを、および２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールの代わりに、２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用して、５０℃で反応を起こさせた。
【０５３９】
ステップＣ：２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩の調製：１．５ｍＬのＤＣＭ中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．０７６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、純トリフルオロ酢酸（０．３３９ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いでＤＣＭから２回濃縮し、真空で乾燥させた。この粗物質をＤＣＭの中で溶解し、数滴のトリエチルアミンおよび数滴のＭｅＯＨを添加した。次いでこの粗物質を、分取ＴＬＣ（最初にＭｅＯＨ中、９：１のＤＣＭ：６％ＮＨ４ＯＨで、次いでＭｅＯＨ中、４：１のＤＣＭ：６％ＮＨ４ＯＨで溶出した）によって精製した。この産物バンドを分離し、分離された物質を１ｍＬのＤＣＭ、および数滴のＭｅＯＨの中で溶解した。この溶液を、１５ｍＬエーテル中、１ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテルの、激しく撹拌させられている溶液に液滴で添加し、沈殿物を形成させた。この固体を、溶媒に窒素圧力をかけて通過させることによって、媒体フリットガラス漏斗を通すろ過によって分離し、エーテルですすぎ、窒素圧力下で乾燥させ、真空で乾燥させ、白色の粉末としての二塩酸塩（０．０３６ｇ、５０．０％の収率）として、所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）を検出した。
【０５４０】
実施例９９
【０５４１】
【化１２９】
0005518072.tif 000144
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩の鏡像体１
ステップＡ：（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９８の方法に従って調製し、ステップＡにおいて２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用した。
【０５４２】
ステップＢ：（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体１の調製１．９ｍＬのＴＨＦ中の（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１９ｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２２５ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）中の２Ｍメチル塩化亜鉛を、シリンジによって添加し、反応混合物を、８０℃の反応ブロックの中で加熱した。６時間後、この反応混合物を周囲温度にまで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を添加し、沈殿物を形成させた。この固体を、定性ろ紙を通す真空ろ過によって分離し、水ですすぎ、風乾させ、真空で乾燥させた。この粗物質を、シリカゲル（ＤＣＭ勾配中、１〜８％ＭｅＯＨ）上で精製し、ラセミ（トランス）産物を得た。得られた混合物を、キラルＨＰＬＣによって、ヘキサン中９．５％ＥｔＯＨ、流量１６ｍＬ／ｍｉｎのＣｈｉｒａｃｅｌｌＯＪ−Ｈカラムを使用して分離し、白色の固体として、ピーク１トランス−産物（０．０１８ｇ、１６％、９９％ｅｅ）および白色の固体として、ピーク２トランス−産物（０．０１４ｇ、１３％、９２％ｅｅ）を得た。
【０５４３】
ステップＣ：８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩の鏡像体１の調製：０．８ｍＬのＤＣＭ中の、ステップＣによるピーク１トランス産物（０．０１８ｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、純トリフルオロ酢酸（０．１４１ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、真空で乾燥させた。得られた残留物を、１．５ｍＬのＤＣＭ、および数滴のＭｅＯＨの中で溶解させ、この溶液を、１０ｍＬのエーテル中、１ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテルの、激しく撹拌させられている溶液に添加し、沈殿物を形成させた。この混合物を５分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、真空で乾燥させた。この固体を、１ｍＬのＤＣＭ、および数滴のＭｅＯＨの中で溶解させ、この溶液を、激しく撹拌させられている、１０ｍＬのエーテルの溶液に液滴で添加し、沈殿を起こさせた。この固体を、溶媒に窒素圧力をかけて通過させることによって、０．２ミクロンのナイロンろ過膜を通すろ過によって分離し、エーテル、１：１のエーテル／ＤＣＭ、および再びエーテルですすぎ、窒素圧力下で乾燥させ、真空で乾燥させ、淡い黄色の粉末としての二塩酸塩（０．０１３ｇ、７６．５％の収率）として、対応するトランス−鏡像体１を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５４４】
実施例１００
【０５４５】
【化１３０】
0005518072.tif 000145
８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの鏡像体２
実施例９９の方法に従って調製し、ステップＣにおいてピーク１トランス−産物の代わりに、ピーク２トランス−産物（ステップＣによる）を使用した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５４６】
実施例１０１
【０５４７】
【化１３１】
0005518072.tif 000146
３−（８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル二塩酸塩
ステップＡ：３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製：実施例９８、ステップＢ〜Ｃの方法に従って調製し、ステップＢにおいて２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、５−シアノ−２−ヒドラジニルピリジンを使用した。
【０５４８】
ステップＢ：３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルの調製：実施例６４の方法に従って調製し、ステップＢにおいて８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの代わりに、３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを使用して、この粗産物を水、酢酸エチル、およびエーテルですすいだ。
【０５４９】
ステップＣ：（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例９０で説明されるように調製し、ステップＣにおいてトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを、および２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オールの代わりに、３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを使用して、５０℃で反応を起こさせた。
【０５５０】
ステップＤ：３−（８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル二塩酸塩の調製：実施例９９の方法に従って調製し、ステップＣにおいてピーク１トランス−鏡像体の代わりに、（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートを使用して、二塩酸塩として、表題化合物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）を検出した。
【０５５１】
実施例１０２
【０５５２】
【化１３２】
0005518072.tif 000147
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン二塩酸塩
実施例１０１の方法に従って調製し、ステップＡにおいて５−シアノ−２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して、二塩酸塩として、表題化合物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５５３】
実施例１０３
【０５５４】
【化１３３】
0005518072.tif 000148
２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例１０１の方法に従って調製し、ステップＡにおいて５−シアノ−２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンを、ステップＣにおいて（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの代わりに、（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホン酸を使用して、二塩酸塩として、表題化合物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５５５】
実施例１０４
【０５５６】
【化１３４】
0005518072.tif 000149
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例８４の方法に従って調製し、水中の３７％ホルムアルデヒドの代わりに、アセトアルデヒドを使用して、二塩酸塩として、表題化合物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５５７】
実施例１０５
【０５５８】
【化１３５】
0005518072.tif 000150
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
０．８ｍＬのＤＭＦ中の２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩（実施例６６；０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この粗物質を、分取ＴＬＣ（１ｍｍプレート、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって、２回精製した。得られた残留物を、０．８ｍＬのＤＣＭの中で溶解し、この溶液を、激しく撹拌されている、３０ｍＬのエーテル中、１．５ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテルの溶液に添加し、沈殿を起こさせた。この混合物を濃縮し、真空で乾燥させた。得られた固体を、数滴のＭｅＯＨ、および１ｍＬのＤＣＭの中で溶解させ、この溶液を、激しく撹拌させられている、エーテルの溶液に添加し、沈殿を起こさせた。この固体を、溶媒に窒素圧力をかけてろ過器を通過させることによって、０．２ミクロンのナイロンろ過板を通すろ過によって分離し、エーテル、１：１のエーテル／ＤＣＭ、および再びエーテルですすぎ、窒素圧力下で乾燥させ、次いで真空で乾燥させ、灰白色の粉末としての二塩酸塩（０．０２０ｇ、２６％の収率）として、所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）を検出した。
【０５５９】
実施例１０６
【０５６０】
【化１３６】
0005518072.tif 000151
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６６で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（実施例３９、ステップＦ）を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５６１】
実施例１０７
【０５６２】
【化１３７】
0005518072.tif 000152
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：２００ｍＬのＤＣＭ中の、２Ｍ塩化オキサリル（３１．８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＤＭＳＯ（９．０１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２００ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって、ゆっくり添加した。この濁った反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで４０ｍＬのＤＣＭ中の、溶液トリエチルアミン（３２．２ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって、ゆっくり添加した。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、溶液槽を除去し、反応物が周囲温度に温まるまでおき、１５時間撹拌した。水およびブラインを添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。この組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル（ヘキサン勾配中、３〜２０％酢酸エチル）上で精製し、白色の固体として、所望の産物（９．０ｇ、９１．１％の収率）を得た。
【０５６３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：９５ｍＬのエーテル中の、ＫＯｔＢｕ（５．９０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、メチルトリフェニル臭化ホスホニウム（１８．８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度にまで温め、１．５時間撹拌した。１０ｍＬのエーテル中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４．５０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を還流にまで２時間加熱し、次いで周囲温度にまで冷却した。固体を、圧縮Ｃｅｌｉｔｅを通す真空ろ過によって除去し、エーテルですすぎ、ろ液を濃縮した。得られた残留物を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで懸濁し、固体を、ＧＦ／Ｆ紙を通す真空ろ過によってを除去し、１：１のヘキサン：酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮し、および得られた油を、シリカゲル（ヘキサン勾配中、５〜２０％酢酸エチル）上で精製し、透明な無色の油として、所望の産物（３．５０ｇ、７８．７％の収率）を得た。
【０５６４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサンｅ−５−カルボキシレートの調製：１１５ｍＬのＣＨＣｌ３中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、７７％ｍＣＰＢＡ（１３．９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。イソプロピルアルコール（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで温め、撹拌した。１９時間後、乳白色の反応混合物を０℃にまで冷却し、１０ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し（反応混合物は透明になった）、さらなる１当量のｍＣＰＢＡを添加した。この反応混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌し、次いでさらなる１当量のｍＣＰＢＡを、数回に分けて添加した。合計４０時間後、反応混合物を０℃にまで冷却し、２００ｍＬの、１：１の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３を、氷を通して、数回に分けてゆっくり注ぐことによって添加した（内部温度をモニターした；最初に１０℃の発熱を観察した）。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＣＨＣｌ３で抽出し、組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル（ヘキサン勾配中、５〜５０％酢酸エチル）上で精製し、透明な無色の油として、所望の産物（１．０ｇ、２６．１％の収率）を得た。
【０５６５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：実施例６６の方法に従って調製し、ステップＣにおいてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサンｅ−５−カルボキシレートを使用して、７０℃で反応を起こさせた。
【０５６６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：（注：反応は、１０ｍＬのプラスチックボトルの中で起こされた）。２ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の０℃の濁った溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．０３４６ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度にまで温め、３０分後、それを０℃にまで再び冷却し、さらなる２当量のＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒを添加し、反応混合物を０℃で撹拌し続けた。合計３．５時間後、過剰のＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒが反応停止されるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を液滴で入念に添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この残留物を、分取ＴＬＣ（２ｍｍプレート、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の泡状物質として、所望の産物（０．０１５６ｇ、２２．２％の収率）を得た。
【０５６７】
ステップＦ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩の調製１ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０１６ｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、純トリフルオロ酢酸（０．１３７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後それを濃縮した。この粗物質を、Ｃ１８逆相上で精製した（水勾配中、１０〜４０％アセトニトリル）。得られた固体を、１ｍＬのＤＣＭ、および数滴のＭｅＯＨの中で溶解させ、この溶液を、激しく撹拌させられている、１５ｍＬのエーテル中、１ｍＬの２ＭＨＣｌ／エーテルの溶液に添加し、沈殿を起こさせた。この混合物を５分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、真空で乾燥させた。この固体を、最少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭの中で溶解させ、この溶液を、２０ｍＬの激しく撹拌させられている、エーテルの溶液に液滴で添加し、沈殿を起こさせた。この白色の固体を、溶媒に窒素圧力をかけて通過させることによって、０．２ミクロンのナイロンろ過板を通すろ過によって分離し、エーテルですすぎ、窒素圧力下で乾燥させ、真空で乾燥させ、白色の粉末としての二塩酸塩（０．００２ｇ、１３％）として、表題化合物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５６８】
実施例１０８
【０５６９】
【化１３８】
0005518072.tif 000153
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）キノリン
二塩酸塩
実施例１０７で説明されるように調製し、ステップＤにおいて２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（実施例３９、ステップＦ）を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）を検出した。
【０５７０】
実施例１０９
【０５７１】
【化１３９】
0005518072.tif 000154
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：２−ヒドラジニル−５−メトキシピリジンの調製：２−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．９０ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（８．１７９ｍＬ、２６０．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、砂浴の中で１４０℃にまでゆっくり加熱し、２４時間撹拌した。この反応混合物をＴＨＦで希釈し、３回濃縮した。得られた固体を２０ｍＬのＴＨＦ中で懸濁し、激しく撹拌し、１００ｍＬのエーテルを添加した。得られた固体を冷蔵庫で２時間冷却し、次いで窒素圧力を用いた０．４ミクロンのナイロンろ過板を通すろ過によって分離し、エーテル、１：１のエーテル：酢酸エチル、およびエーテルですすぎ、真空で乾燥させ、所望の産物（＞１００％）を得た。
【０５７２】
ステップＢ：２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：実施例１、ステップＡ〜Ｄで説明されるように調製し、ステップＢにおいて２−ヒドラジニルピリジンの代わりに、２−ヒドラジニル−５−メトキシピリジンを使用した。
【０５７３】
ステップＣ：８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩の調製：実施例６６、ステップＣ〜Ｄの方法に従って調製し、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用して、所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）を検出した。
【０５７４】
実施例１１０
【０５７５】
【化１４０】
0005518072.tif 000155
６−フルオロ−８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
実施例１０９で説明されるように調製し、ステップＣにおいて２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに、６−フルオロ−２−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例３９、ステップＦ）を使用した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５７６】
実施例１１１
【０５７７】
【化１４１】
0005518072.tif 000156
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：１５０ｍＬのＤＭＦ中の、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．７３ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、６−フルオロピリジン−３−オール（５．０ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この濁った茶色の混合物を１５分間撹拌し、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（６．２３２ｍＬ、６６．３２ｍｍｏｌ）添加した。この反応混合物を、１１０℃の砂浴の中で加熱し、１７時間撹拌し、その後それを周囲温度にまで冷却し、ＤＭＦを真空で除去した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌと組み合わせ、混合物をＤＣＭで抽出した。この組み合わされた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル（ヘキサン勾配中、５〜５０％酢酸エチル）上で精製し、透明な無色の油として、所望の産物（７．００ｇ、９２．５０％の収率）を得た。
【０５７８】
ステップＢ：８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩の調製：実施例１０９で説明されるように調製し、ステップＡにおいて２−ブロモ−５−メトキシピリジンの代わりに、２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジンを使用して、二塩酸塩として、所望の産物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５７９】
実施例１１２
【０５８０】
【化１４２】
0005518072.tif 000157
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオール二塩酸塩
ステップＡ：（Ｒ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２，４−トリオールの調製：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．２１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＴＨＦに添加し、０℃にまで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（２４．７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を周囲温度にまで温め、還流で６時間加熱し、その間に白色の固体の異種混合物が形成された。この反応物を周囲温度にまで冷却し、１ｍＬの水を添加し、続いて１ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液（ｗ／ｖ）および３ｍＬの水を添加し、反応物を一晩撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅに通過させ、ろ過し、大量の酢酸エチルですすぎ、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、過剰の水をトルエン−ＤＣＭ（１−１）で共沸混合した。この残留物を高真空下で１時間乾燥させ、透明な粘度の高い油として、２．４ｇの所望の産物を生成した。
【０５８１】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製：（Ｒ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２，４−トリオール（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのアセトンおよび触媒４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を蒸発させ、残留物に酢酸エチルを添加した。この有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。このろ液を濃縮し、透明な油として、１．７ｇの所望の産物を提供した。
【０５８２】
ステップＣ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロピル４−ニトロベンゼンスルホン酸の調製：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．８２３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭに添加し、０℃にまで冷却した。トリエチルアミン（０．９８２ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）および次亜塩素４−ニトロベンゼンスルホン無水物（１．３５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にまで温め、一晩撹拌した。この固体をろ過で取り除き、ろ液を蒸発させた。この残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを使用してシリカゲル上で精製し、暗色のベージュ色の固体として、０．９ｇの所望の産物を生成した。
【０５８３】
ステップＤ：（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）−６−フルオロキノリンの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１〜２ｍＬのＤＭＡに添加し、８５℃にまで４〜５時間加熱した。この反応物を濃縮し、水および酢酸エチルで処理した。この反応物を酢酸エチルで数回抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残留物を、酢酸イソプロピルおよびＤＣＭ中の２％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲル上で精製し、２００ｍｇの所望の産物を提供した（８５％純粋）。
【０５８４】
ステップＥ：（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオール二塩酸塩の調製：（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）−６−フルオロキノリン（０．１９０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌで飽和したメタノールに添加し、３０分間撹拌した。この溶液を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、この物質を粉砕し、ろ過し、オレンジ色の固体として、１４０ｍｇの所望の産物を生成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１）を検出した。
【０５８５】
実施例１１３
【０５８６】
【化１４３】
0005518072.tif 000158
（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオール
ステップＡ：（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）キノリンの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロピル４−ニトロベンゼンスルホン酸（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、極微量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに添加した、８５℃にまで加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチルを添加し、混合物を超音波処理した。固体をろ過で取り除き、ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗物質を、２％ＮＨ４ＯＨおよびＤＣＭを含有する、イソプロピルアルコールを使用してシリカゲル上で精製し、３０ｍｇの所望の産物を生成した（９０％純粋。この粗物質を、次のステップで、さらなる精製を行わずに使用した。
【０５８７】
ステップＢ：（Ｒ）−４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタンｅ−１，２−ジオールの調製：（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）キノリン（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をメタノールの中の１ＮＨＣｌに添加し、３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、メタノールの中で一回共蒸発させ、ＤＣＭの中で粉砕し、ベージュ色の固体として、２３ｍｇの９５％純粋所望の産物を単離した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１）を検出した。
【０５８８】
実施例１１４
【０５８９】
【化１４４】
0005518072.tif 000159
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリンビス−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．６］ノナン−６−カルボキシレート（０．０６８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦに添加し、７２℃にまで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを残留物に添加した。固体をろ過によってを除去し、ろ液を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中の６％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲル上で精製し、灰白色の泡状物質として、７４ｍｇの所望の産物を生成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．００４６８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦに添加し、次いでヨードメタン（０．００７３２ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを残留物に添加した。固体をろ過によって除去し、ろ液を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中の６％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲル上で精製し、透明な油として、３２ｍｇの所望の産物を生成した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９１】
ステップＣ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸およびＤＣＭの混合物（１：１）に１時間で添加した。この反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで数回共蒸発させ、白色の固体として、３２ｍｇの所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９２】
実施例１１５
【０５９３】
【化１４５】
0005518072.tif 000160
２−（４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−イル）エタノール二塩酸塩
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン（実施例１１４、ステップＣで説明されるように調製し調製した。）（０．００６ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）の遊離基を、ＤＭＡに取り込み、２−ブロモエタノール（０．００４０２ｍＬ、０．０５６９ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（０．００８９９ｍＬ、０．０５６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、蒸発させ、ＤＣＭと共蒸発させた。ジエチルエーテル中のＨＣｌを添加し、得られた固体を分離し、乾燥させ、二塩酸塩として、６ｍｇの所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９４】
実施例１１６
【０５９５】
【化１４６】
0005518072.tif 000161
４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）アゼパン−４−オールビス−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．６］ノナン−６−カルボキシレート（０．０８６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、密閉小瓶の中で、１ｍＬのＤＭＡに添加し、７０℃にまで一晩加熱した。この反応物を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３中の６％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲル上で精製し、５６ｍｇの７０％純粋所望の産物を生成した（出発フェノールで汚染されていた）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９６】
ステップＢ：４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）アゼパン−４−オールの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．００３９ｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸およびＤＣＭの混合物（１：１）で１時間処理した。この反応物を濃縮し、固体として、４ｍｇの所望の物質を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）を検出した。
【０５９７】
実施例１１７
【０５９８】
【化１４７】
0005518072.tif 000162
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：実施例１１６、ステップＡで説明される手順に従って調製した。
【０５９９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．０５６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．００８５８ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．００９１５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＦ（１ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、メタノール（６％ＮＨ４ＯＨを含有）およびＤＣＭを使用してシリカゲル上で精製し、３９ｍｇの所望の産物を生成した（６７％純粋）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）を検出した。
【０６００】
ステップＣ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（４−メトキシアゼパン−４−イル）メトキシ）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−４−メトキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸およびＤＣＭの混合物（１：１）に３０分間で添加し、反応物を濃縮した。酢酸エチルを添加し、懸濁液を、（あらゆる不必要なシリカゲルを除去するために）Ｗａｔｅｒｓのフィルターをを通してろ過し、ろ液を濃縮した。ＤＣＭを添加し、続いてジエチルエーテルの中で溶解したＨＣｌで沈殿させ、蒸発させ、ジエチルエーテル中で共蒸発させ、黄色の固体として、１６ｍｇの所望の産物を提供した（ＬＣにより、９５％純粋）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）を検出した。
【０６０１】
実施例１１８
【０６０２】
【化１４８】
0005518072.tif 000163
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１および２
ステップＡ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１および２の調製：シスおよびトランスｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの混合物を、実施例４６、ステップＥに従って調製した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、３４０ＧＳＮＡＰ、１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、最初に溶出した物質を収集し、ゆっくり白色の固体となる粘度の高い無色の油として、立体異性体１および２のラセミ混合物を提供した。
【０６０３】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体１および２：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン（０．０２３ｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）の立体異性体１および２の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中でスラリーにした。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。この層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗残留物を、ギ酸（０．２８９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０３８０ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、９０℃で４時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、入念にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、混合物を約ｐＨ１１に調節した。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ、１％７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨを有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固体として、所望の産物（０．０１１ｇ、５５％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６０４】
実施例１１９
【０６０５】
【化１４９】
0005518072.tif 000164
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３および４
ステップＡ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３および４の調製：シスおよびトランスｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの混合物を、実施例４６、ステップＥに従って調製した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、３４０ＧＳＮＡＰ、１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２番目に溶出した物質を収集し、ゆっくり白色の固体となる粘度の高い無色の油として、異性体の立体異性体３および４のラセミ混合物を提供した。
【０６０６】
ステップＢ：２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−５−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの立体異性体３および４の調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレート（０．０２１ｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）の立体異性体３および４の混合物を、ギ酸（０．３３２ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）の中で溶解した。ホルムアルデヒド（０．０３２７ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、３７％水性）を添加し、この混合物を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、混合物を約ｐＨ１１に調節した。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗産物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ、１％７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨを有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固体として、所望の産物（０．０１６ｇ、９３％）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６０７】
実施例１２０
【０６０８】
【化１５０】
0005518072.tif 000165
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（（シス）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２
（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体２（実施例９０、ステップＤ；０．１１９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２．４ｍＬ）の中で溶解させた。ＨＣｌ（２．４０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、４．０Ｍジオキサン）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、次いでヘキサン中でスラリーし、真空で入念に乾燥させ、白色の固体として（８５％）、０．０９５ｇの所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９６．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６０９】
実施例１２１
【０６１０】
【化１５１】
0005518072.tif 000166
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−８−（トランス−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）キノリン
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−５−フルオロアゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体１（実施例９１、ステップＥによるピーク１；０．２１０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（４．３ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（４．２４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中、４．０Ｍ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、ヘキサン中でスラリーにし、次いで真空で入念に乾燥させ、白色の固体として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９６．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６１１】
実施例１２２
【０６１２】
【化１５２】
0005518072.tif 000167
８−（（シス−４，５）−５−フルオロアゼパン−４−イルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレートの鏡像体２（実施例９２、ステップＦによるピーク２；０．１６１ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の中で溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（６．５５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２．０ＭＥｔ２Ｏ）を添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を、ポリプロピレンろ過器を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、最後にヘキサン中でスラリーにし、次いで真空で入念に乾燥させ、白色の固体として、所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６１３】
実施例１２３
【０６１４】
【化１５３】
0005518072.tif 000168
２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン三塩酸塩
ステップＡ：（Ｅ／Ｚ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリンの調製：エタノール（６０ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（６．１１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジニル−４−メチルピリジン（２．６２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過、低温エタノールで洗浄、真空で乾燥し、ベージュ色の固体として、５．９２ｇ（７１％）の所望の産物を提供した。
【０６１５】
ステップＢ：８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（２−（４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）メチル）キノリン（５．９２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードソベンゼンジアセタート（５．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を、１：４の酢酸エチル／ヘキサン、続いて１：２の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５．００ｇ（８５％）の所望の産物を提供した。
【０６１６】
ステップＣ：２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１９．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中、１Ｍ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を減圧下で濃縮し、水で粉砕し、ろ過し、風乾し、白色の固体として、３．５０ｇ（９９％）の所望の産物を提供した。
【０６１７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロピルカルバメートの調製：ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例１に従って調製した；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホン酸（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にまで一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、１：９のメタノール／ジクロロメタン、およびジクロロメタン〜１：９のメタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって順次精製した。次いでこの残留物を、３：７のアセトン／ジクロロメタンで溶出して、調製薄層クロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色の固体として、３５ｍｇ（４２％）の所望の産物を提供した。
【０６１８】
ステップＥ：２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン三塩酸塩の調製：ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロピルカルバメート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および塩酸（ジオキサン中、４Ｍ、０．５７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をトルエンから２回、ヘキサンから１回蒸発させ、ヘキサンで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、三塩酸塩として、２５ｍｇ（７０％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋１）を検出した。
【０６１９】
実施例１２４
【０６２０】
【化１５４】
0005518072.tif 000169
２−（７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
実施例１２３の方法に従って調製し、ステップＡにおいて２−ヒドラジニル−４−メチルピリジンの代わりに、４−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンを、およびステップＤにおいて３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホン酸の代わりに、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）を検出した。
【０６２１】
実施例１２５
【０６２２】
【化１５５】
0005518072.tif 000170
８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンジ−トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例１に従って調製した；２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンｅ−６−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９８℃にまで一晩加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン〜１：９のメタノール／ジクロロメタンの勾配で、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１７０ｍｇ（４８％）の所望の産物を提供した。
【０６２３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）添加し、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンの中で溶解し、飽和水性炭酸アンモニウムで２回洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサンで粉砕し、１：９のメタノール／ジクロロメタンで、調製薄層クロマトグラフィーによってさらに精製し、２５ｍｇ（４６％）の所望の産物を提供した。
【０６２４】
ステップＣ：８−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンジ−トリフルオロ酢酸塩の調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（（２−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間おいた。この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、真空で乾燥させ、ジ−トリフルオロ酢酸塩として、１２ｍｇ（５２％）の所望の産物を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）を検出した。
【０６２５】
実施例１２６
【０６２６】
【化１５６】
0005518072.tif 000171
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン
実施例１６の方法に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６２７】
実施例１２７
【０６２８】
【化１５７】
0005518072.tif 000172
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体１
実施例９０の手順に従って調製し、出発物質として、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン（実施例５２）を使用した。ラセミ−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン−１−カルボキシレートを、次の溶媒混合物を使用して、ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＯＪ−Ｈカラム上の、キラルＨＰＬＣによって分離し、ピーク１（７．３２分間）およびピーク２（８．５４分間）として、鏡像体を提供した：７５％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ、３％ＭｅＯＨ、および２％アセトニトリル。ピーク１を分離し、表題化合物９９％ｅｅを提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６２９】
実施例１２８
【０６３０】
【化１５８】
0005518072.tif 000173
２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリンの鏡像体２
実施例９０の手順に従って調製し、出発物質として、２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン（実施例５２）を使用した。ラセミ−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（アゼパン−４−イルオキシ）キノリン−１−カルボキシレートを、次の溶媒混合物を使用して、ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＯＪ−Ｈカラム上の、キラルＨＰＬＣによって分離し、ピーク１（７．３２分間）およびピーク２（８．５４分間）として、鏡像体を提供した：７５％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ、３％ＭｅＯＨ、および２％アセトニトリル。ピーク１を分離し、表題化合物９８％ｅｅを提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）を検出した。
【０６３１】
実施例１２９
【０６３２】
【化１５９】
0005518072.tif 000174
（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタンアミン
実施例１６の方法に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７４．５（Ｍ＋１）を検出した。
【０６３３】
実施例１３０
【０６３４】
【化１６０】
0005518072.tif 000175
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ブタン−１−オール
実施例２２の方法に従って調製し、２−エチルプロパン−１，３−ジオールの代わりに、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンを使用した。ＭＳＥＳＩ（−）ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ−１）を検出した。
【０６３５】
実施例１３１
【０６３６】
【化１６１】
0005518072.tif 000176
２−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）−２−エチルブタン−１−オール
実施例２２の方法に従って調製し、２，２−ジエチルプロパン−１，３−ジオールの代わりに、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンを使用した。ＭＳＥＳＩ（−）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０６３７】
実施例１３２
【０６３８】
【化１６２】
0005518072.tif 000177
４−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−１−アミン
実施例１８の方法に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルカルバメートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋１）を検出した。
【０６３９】
実施例１３３
【０６４０】
【化１６３】
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２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
実施例１６の方法に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用する代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０６４１】
実施例１３４
【０６４２】
【化１６４】
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Ｎ−（３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２−フルオロアセトアミド
２−フルオロ酢酸クロリド（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（実施例１８に従って調製した；３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。３０分後、この反応物を飽和水性重炭酸塩（５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃに抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて真空で濃縮させた。得られた油を、１００％ＥｔＯＡｃ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で溶出して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、白色の固体として、所望の産物（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３４％の収率）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０６４３】
実施例１３５
【０６４４】
【化１６５】
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３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩
周囲温度の無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。一晩撹拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性重炭酸塩で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の産物（１０ｍｇ）を提供した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋１）を検出した。
【０６４５】
実施例１３６
【０６４６】
【化１６６】
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３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン
実施例１３５の方法に従って調製し、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸の代わりに、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸を使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）を検出した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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