(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
0005583028.tif 000085
を有する化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Z1-Z5 は夫々独立にＣ又はＮであり、但し、Z1-Z5 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハライド、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルである］
【請求項２】
R2がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1 がＨ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
構造：
【化２】
0005583028.tif 000086
のいずれか一つを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
構造：
【化３】
0005583028.tif 000087
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の少なくとも一種の化合物をその医薬上許される担体中に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
以下の構造を有する化合物又はその医薬上許される塩を有効成分として含むα2アドレナリン作用薬。
【化４】
0005583028.tif 000088
［式中、
Z1-Z5 は夫々独立にＣ又はＮであり、但し、Z1-Z5 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハライド、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリフルオロメチルである］
【請求項８】
R2がHである、請求項７のα2アドレナリン作用薬。
【請求項９】
化合物が、
構造：
【化５】
0005583028.tif 000089
のいずれか一つを有する、請求項７のα2アドレナリン作用薬。
【請求項１０】
化合物が、
構造：
【化６】
0005583028.tif 000090
を有する
請求項７のα2アドレナリン作用薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は2008年１月18に出願された、米国仮特許出願第61/022,152号（これは参考として本明細書にそのまま含まれる）の利益を主張する。
本発明は一般に或る種の複素環化合物及びアゴニスト、例えば、アルファ２アドレナリン作用受容体の選択的サブタイプアゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明は特別には選択的サブタイプアルファ２アドレナリン作用受容体変調と関連する疾患を治療するためのこれらの化合物及び医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトアドレナリン作用受容体は二つの広いクラス、アルファアドレナリン作用受容体及びベータアドレナリン作用受容体に分類されていた内在性膜タンパク質である。両方の型はカテコールアミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンの結合後に末梢交感神経系の作用を媒介する。
ノルエピネフリンはアドレナリン作用神経末端により生成され、一方、エピネフリンは副腎髄質により生成される。これらの化合物についてのアドレナリン作用受容体の結合アフィニティーが分類の一つの基準を形成する：アルファ受容体はエピネフリンよりも強く、また合成化合物イソプロテレノールよりも極めて強くノルエピネフリンを結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合アフィニティーはベータ受容体について逆にされる。多くの組織中で、アルファ受容体活性化により誘発される、機能性応答、例えば、平滑筋収縮はベータ受容体結合により誘発される応答とは反対である。
すぐ後に、アルファ受容体とベータ受容体の機能の区別が更に種々の動物及び組織源からのこれらの受容体の薬理学的特性決定により強調され、一段と正確にされた。その結果として、アルファアドレナリン作用受容体及びベータアドレナリン作用受容体が更にアルファ１サブタイプ、アルファ２サブタイプ、ベータ１サブタイプ、及びベータ２サブタイプに細分された。アルファ１受容体とアルファ２受容体の機能の差異が認識され、これらの２種のサブタイプの間の選択的結合を示す化合物が開発されていた。こうして、公開された国際特許出願WO 92/0073に、アルファ１サブタイプのアドレナリン作用受容体に選択的に結合するテラゾシンのR(+)鏡像体の選択的能力が報告された。この化合物のアルファ１／アルファ２選択性が有意であると開示されていた。何とならば、アルファ２受容体のアゴニスト刺激がエピネフリン及びノルエピネフリンの分泌を抑制すると言われ、一方、アルファ２受容体の拮抗作用がこれらのホルモンの分泌を増大すると言われたからである。こうして、非選択的アルファ-アドレナリン作用ブロッカー、例えば、フェノキシベンズアミン及びフェントラミンの使用が、増大された血漿カテコールアミン濃度及び付随する生理学的後遺症（増大された心拍数及び平滑筋収縮）のそれらのアルファ２アドレナリン作用受容体媒介誘発により制限されると言われた。
【０００３】
アルファ-アドレナリン作用受容体に関する更なる一般の背景について、読者の関心がRobert R. Ruffolo, Jr.著“アルファ-アドレノレセプター：分子生物学、生化学及び薬理学（基礎的かつ臨床的薬理学シリーズにおける進歩, Karger, 1991）”に向けられ、そこでは、アルファ１／アルファ２細分類の基礎、アルファ-アドレナリン作用受容体アフィニティーを示す化合物に関する分子生物学、シグナル伝達、アゴニスト構造-活性関係、受容体機能、及び治療適用が研究されている。
動物組織からのアルファ受容体サブタイプのクローニング、配列決定及び発現がアルファ1A、アルファ1B及びアルファ1Dへのアルファ１アドレノレセプターの細分類をもたらしていた。同様に、アルファ２アドレノレセプターがまたアルファ2A受容体、アルファ2B受容体、及びアルファ2C受容体に分類されていた。夫々のアルファ２受容体サブタイプがそれ自体の薬理学的特異性及び組織特異性を示すことが明らかである。一種以上のこれらのサブタイプについての特異性の程度を有する化合物がアルファ２受容体pan-アゴニスト（例えば、薬物クロニジン）又はpan-アンタゴニストよりも所定の指示について特異的な治療薬であり得る。
その他の指示、例えば、緑内障、高血圧、性的機能不全、及び鬱病の中で、アルファ２アドレナリン作用受容体アゴニスト活性を有する或る種の化合物が既知の鎮痛薬である。しかしながら、このような活性を有する多くの化合物はアルファ２アドレノレセプターにより変調された疾患を治療する場合に望ましい活性及び特異性を与えない。例えば、痛みの治療に有効な薬剤であるとわかった多くの化合物は頻繁に望ましくない副作用、例えば、全身有効用量で低血圧及び鎮静を生じることを有するとわかる。これらの望ましくない副作用を生じないで痛みからの軽減を与える新しい薬剤についての要望がある。更に、痛み、特に慢性の痛み、例えば、慢性の神経痛及び内臓痛に対する活性を示す薬剤についての要望がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明はサブタイプ選択的アルファ２アドレナリン作用アゴニストとして有益である良く特定された複素環化合物を提供する。このようなものとして、本明細書に記載された化合物はアルファ２アドレナリン作用受容体の選択的サブタイプ変調と関連する多種の疾患を治療するのに有益である。
本発明の一実施態様において、下記の構造を有する化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
【０００５】
【化１】
0005583028.tif 000002
【０００６】
構造1
式中、
ＸはＯ、Ｓ、又はNHであり、
Z1-Z6 は夫々独立にＣ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、但し、Z1-Z6 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは０又は１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、-N(R6)2、-CN、-CO2R6、又は-CH2OHであり、又は
ｎが２である場合には、夫々のR1 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にされて縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環を形成し、
R3、R4、R5、及びR6 は夫々独立にＨ又は低級アルキルである。
別の実施態様において、構造１の少なくとも一種の化合物をその医薬上許される担体中に含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる実施態様において、アルファ２アドレナリン作用受容体の選択的サブタイプ変調と関連する疾患の治療方法が提供される。このような方法は、例えば、それを要する対象に治療有効量の構造１の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を投与することにより行ない得る。
本発明の更に別の実施態様において、それを要する対象に治療有効量の構造１の少なくとも一種の化合物もしくはこれらのあらゆる組み合わせ、又はこれらの医薬上許される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、異性体、互変異性体、鏡像体、及びジアステレオマーを投与することを含む、アルファ２アドレナリン作用受容体の選択的サブタイプ変調と関連する疾患の治療方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】慢性の痛みを軽減する本発明の化合物の能力を示す。図１に示されたデータをChungモデル（Kim及びChung 1992, Pain 150, 355-363頁）に従って測定した。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以上の一般の記載及び以下の詳細な説明の両方が例示かつ説明であるにすぎず、特許請求された本発明を限定しないことが理解されるべきである。本明細書に使用される、単数の使用は特に詳しくことわらない限り複数を含む。本明細書に使用される、“又は”は特にことわらない限り“及び／又は”を意味する。更に、“含む”という用語だけでなく、その他の形態、例えば、“含む”、及び“含まれる”の使用は、限定ではない。本明細書に使用される節の見出しは編成目的のためにすぎず、記載される主題を限定すると見なされるべきではない。
特別な定義が提示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機及び無機化学と関連して利用される命名法、並びにこれらの実験操作及び技術は当業界で知られているものである。通常の化学記号はこのような記号により表されるフルネームと互換可能に使用される。こうして、例えば、“水素”及び“Ｈ”という用語は同じ意味を有すると理解される。通常の技術が化学合成、化学分析、及び製剤化に使用されてもよい。
【０００９】
本明細書に使用される“アルキル”は１個から約100個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を表す。数の範囲、例えば、“１から100まで”又は“C1-C100”は、それが本明細書に現れる時はいつでも、所定の範囲の夫々の整数を表し、例えば、“C1-C100アルキル”はアルキル基が100個まで（100個を含む）の炭素原子、１個のみの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等を含んでもよいことを意味するが、“アルキル”という用語はまた炭素原子の数の範囲が表示されない場合を含む。“置換アルキル”はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7（式中、R7はＨ又は低級アルキルである）、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル、等を含む置換基を有するアルキル部分を表す。本明細書に使用される“低級アルキル”は１個から約６個までの炭素原子を有するアルキル部分を表す。
本明細書に使用される“アルケニル”は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ約２個から約100個までの範囲の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を表し、また“置換アルケニル”は先に示された１個以上の置換基を更に有するアルケニル基を表す。本明細書に使用される“低級アルケニル”は２個から約６個までの炭素原子を有するアルケニル部分を表す。
【００１０】
本明細書に使用される“アルキニル”は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ約２個から約100個までの範囲の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を表し、また“置換アルキニル”は先に示された１個以上の置換基を更に有するアルキニル基を表す。本明細書に使用される“低級アルキニル”は２個から約６個までの炭素原子を有するアルキニル部分を表す。
本明細書に使用される“シクロアルキル”は典型的には約３個から約８個までの範囲の炭素原子を含む環状（即ち、環を含む）アルキル部分を表し、また“置換シクロアルキル”は先に示された１個以上の置換基を更に有するシクロアルキル基を表す。
【００１１】
本明細書に使用される“アリール”は６個から14個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を表し、また“置換アリール”は先に示された１個以上の置換基を更に有するアリール基を表す。
本明細書に使用される“ヘテロアリール”は環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、等）を含み、かつ環構造中に合計で５個から14個までの範囲の原子（即ち、炭素原子及びヘテロ原子）を有する芳香族部分を表す。“置換複素環”は先に示された１個以上の置換基を更に含む複素環基を表す。
【００１２】
本明細書に使用される“複素環”は環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、等）を含み、かつ３個から14個までの範囲の炭素原子を有する非芳香族環状（即ち、環を含む）基を表し、また “置換複素環”は先に示された１個以上の置換基を更に含む複素環基を表す。
本明細書に使用される“ハロゲン”又は“ハライド”はフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を表す。
【００１３】
本発明の化合物の幾つかは１個以上の非対称中心を含んでもよいことが当業者にすぐに明らかであり、その結果、これらの化合物は鏡像体形態だけでなく、ジアステレオマー形態で存在してもよい。本発明の範囲は、それが特に詳しく示されない限り、全ての鏡像体、ジアステレオマー及びラセミ混合物を含む。本発明の化合物の幾つかは医薬上許される酸又は塩基と塩を形成してもよく、本明細書に記載された化合物のこのような医薬上許される塩がまた本発明の範囲内にある。
【００１４】
加えて、構造１により表される複素環化合物は互変異性体変換を受けることができ、以下に示される互変異性体構造により示し得る。構造１を参照して、ＸがＮである場合、下記の例示の互変異性体が可能である。
【００１５】
【化２】
0005583028.tif 000003
【００１６】
ＸがＳである場合、下記の例示の互変異性体が可能である。
【００１７】
【化３】
0005583028.tif 000004
【００１８】
ＸがＯである場合、下記の例示の互変異性体が可能である。
【００１９】
【化４】
0005583028.tif 000005
【００２０】
構造１の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。
本発明は下記の構造を有する化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
【００２１】
【化５】
0005583028.tif 000006
【００２２】
構造1
式中、
ＸはＯ、Ｓ、又はNHであり、
Z1-Z6 は夫々独立にＣ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、但し、Z1-Z6 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは０又は１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、-N(R6)2、-CN、-CO2R6、又は-CH2OHであり、又は
【００２３】
ｎが２である場合には、夫々のR1 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にされて縮合アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環を形成し、
R3、R4、R5、及びR6 は夫々独立にＨ又は低級アルキルである。
【００２４】
或る実施態様において、ｐが１である、構造１の本発明の化合物が提供される。或る実施態様において、R1がＨ、低級アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシである、構造１の本発明の化合物が提供される。
本発明のその他の実施態様において、下記の構造を有する化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
【００２５】
【化６】
0005583028.tif 000007
【００２６】
構造2
式中、
Z1-Z5 は夫々独立にＣ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、但し、Z1-Z5 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは０又は１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、又はトリフルオロメチルである。
構造２の例示の化合物として、下記の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
【化７】
0005583028.tif 000008
【００２８】
一実施態様において、下記の構造を有する本発明の化合物が提供される。
【００２９】
【化８】
0005583028.tif 000009
【００３０】
本発明の更なる実施態様において、下記の構造を有する化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
【００３１】
【化９】
0005583028.tif 000010
【００３２】
構造3
式中、
Z1-Z5 は夫々独立にＣ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、但し、Z1-Z5 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは０又は１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００３３】
構造３の例示の化合物として、下記の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
【化１０】
0005583028.tif 000011
【００３５】
本発明の一実施態様において、下記の構造を有する本発明の化合物が提供される。
【００３６】
【化１１】
0005583028.tif 000012
【００３７】
本発明の更なる実施態様において、下記の構造を有する化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
【００３８】
【化１２】
0005583028.tif 000013
【００３９】
構造4
式中、
Z1-Z5 は夫々独立にＣ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、但し、Z1-Z5 の少なくとも一つがＮであることを条件とし、
ｎ及びｍは夫々独立に１〜５であり、
ｐは０又は１であり、
夫々のR1 及びR2 は独立にＨ、低級アルキル、ハライド、ヒドロキシ、アルコキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００４０】
構造４の例示の化合物として、下記の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
【化１３】
0005583028.tif 000014
【００４２】
本発明の一実施態様において、下記の構造を有する本発明の化合物が提供される。
【００４３】
【化１４】
0005583028.tif 000015
【００４４】
本明細書に示された化合物は典型的には適当に置換されたアミンをイソシアネート、イソチオシアネート、又はイミダゾールスルホン酸と反応させることにより調製される。以下に概説されるスキームA-Fは本発明の化合物を調製する際に使用される前駆体アミンの幾つかの例示の合成を記載する。実験の詳細が実施例（下記を参照のこと）に示される。
【００４５】
スキームＡ：
【００４６】
【化１５】
0005583028.tif 000016
【００４７】
スキームB:
【化１６】
0005583028.tif 000017
【００４８】
スキームC:
【化１７】
0005583028.tif 000018
【００４９】
スキーム D:
【化１８】
0005583028.tif 000019
【００５０】
スキームE:
【化１９】
0005583028.tif 000020
【００５１】
スキームF:
【化２０】
0005583028.tif 000021
【００５２】
スキームG:
【化２１】
0005583028.tif 000022
【００５３】
アミンとイソシアネート、イソチオシアネート、又はイミダゾールスルホン酸のカップリングは以下にスキーム1-3に示されるように達成し得る。
【００５４】
スキーム１
【００５５】
【化２２】
0005583028.tif 000023
【００５６】
スキーム2
【化２３】
0005583028.tif 000024
【００５７】
スキーム3
【化２４】
0005583028.tif 000025
【００５８】
本発明の化合物のアルファ２アドレナリン作用活性が受容体選択及び増幅技術(RSAT)アッセイと称されるアッセイで実証され、これがMessierらによる1995年の刊行物、Pharmacol. Toxicol. 76, 308-311頁（参考として本明細書に含まれる）に記載されており、また以下に記載される。このアッセイに関連する別の文献はConklinら(1993) Nature 363:274-6, 受容体選択及び増幅技術(RSAT)アッセイ（また参考として本明細書に含まれる）である。
【００５９】
RSATアッセイは集密細胞の混合集団中の受容体を含む細胞の選択的増殖をもたらす接触抑制の受容体媒介損失を測定する。細胞数の増加が適当なトランスフェクトされたマーカー遺伝子、例えば、β-ガラクトシダーゼ（その活性が96ウェルフォーマットで容易に測定し得る）で評価される。Ｇプロテイン、Gqを活性化する受容体がこの応答を誘発する。アルファ２受容体（これらは通常Giに結合する）が、Gq/i5と称される、Gi受容体認識ドメインを有するハイブリッドGqプロテインで同時発現された場合にRSAT応答を活性化する。
【００６０】
NIH-3T3細胞が15cmの皿に2x106の細胞の密度で塗布され、10％のウシ血清を補給されたダルベッコ改良イーグル培地中で管理される。１日後に、細胞がリン酸カルシウム沈殿によりp-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳類発現プラスミド（5-10μg）、受容体（1-2μg）及びＧプロテイン（1-2μg）で同時トランスフェクトされる。サケ精子DNA40μgがまたトランスフェクション混合物中に含まれてもよい。新しい培地が翌日に添加され、1-2日後に、細胞が回収され、50アッセイアリコート中で凍結される。細胞が解凍され、100μlが96ウェル皿中で３回反復で種々の濃度の薬物の100μLアリコートに添加される。インキュベーションが37℃で72-96時間続く。食塩加リン酸緩衝液で洗浄した後に、色素産生基質（食塩加リン酸緩衝液中の3.5mM o-ニトロフェニル-β-D-ガラクトピラノシド及び0.5％ノニデットP-40からなる）200μLを添加し、30℃で一夜インキュベートし、光学密度を420nmで測定することにより、β-ガラクトシダーゼ酵素活性が測定される。吸光度が酵素活性の目安であり、これは細胞数に依存し、受容体媒介細胞増殖を反映する。効力又は固有の活性が夫々の受容体サブタイプについて薬物の最大効果対標準完全アゴニストの最大効果の比として計算される。ブリモニジン（その化学構造が以下に示される）が、アルファ2B受容体及びアルファ2C受容体についての標準アゴニストとして使用される。本明細書に開示された化合物のRSATアッセイの結果がこれらの例示の化合物の番号と一緒に以下に示される。NAは3-10マイクロモル未満の濃度で“活性ではない”ことを表す。
【００６１】
【化２５】
0005583028.tif 000026
【００６２】
本明細書に開示された化合物はアルファ２アドレナリン作用アゴニストによる治療に応答性である神経の症状及び疾患を治療するのに有益である。このような症状及び疾患として、慢性の痛み（これは起源が内臓痛、炎症痛、関連痛又は神経痛であってもよく、限定されない）、神経痛、角膜痛を含む痛み、緑内障、上昇した眼内圧の低下、虚血性神経障害及びその他の神経変性疾患、下痢、並びに鼻鬱血が挙げられるが、これらに限定されない。慢性の痛みは関節炎（慢性関節リウマチを含む）、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び自己免疫疾患（エリテマトーデスを含むが、これに限定されない）を含むが、これらに限定されない症状の結果として生じてもよく、又はこれらに付随してもよい。内臓痛は癌により生じた痛み又は、例えば、化学療法もしくは放射線療法による癌の治療に付随する痛みを含んでもよいが、これらに限定されない。加えて、本明細書に開示された化合物は筋肉痙攣（活動亢進性排尿を含む）、利尿、禁断症状、神経変性疾患（視神経障害を含む）、脊髄性虚血及び卒中、記憶不足及び認識不足、注意不足疾患、精神病（躁病、不安、鬱病を含む）、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血及び鼻鬱血、慢性胃腸炎症、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群(IBS)、機能性消化不良及び潰瘍性大腸炎を治療するのに有益である。本明細書に開示されたアルファ2B/2C特異性又は選択的化合物の活性は高度に有利である。何とならば、哺乳類へのこれらの化合物の投与が鎮静又は重大な心血管作用（例えば、血圧又は心拍数の変化）をもたらさないからである。
【００６３】
慢性の痛み（例えば、癌、関節炎、及び多くの神経障害からの痛み）及び急性の痛み（例えば、即時の機械的刺激、例えば、組織切開、ピンチ、突き刺し、又は圧潰により生じた痛み）は異なる神経繊維及び神経受容体又は慢性の刺激後のこれらの神経の再配置もしくは機能の変化により大きな程度に媒介される異常な神経の現象であることが知られている。急性の痛みの感覚は、主としてＣ繊維と称される求心神経繊維（これらは機械的刺激、熱的刺激、及び化学的刺激について高い閾値を通常有する）により、実に迅速に伝達される。慢性の痛みのメカニズムは完全には理解されていないが、急の組織損傷は初期の刺激後の数分又は数時間以内に二次的な症候（痛み応答を誘発するのに必要な刺激の位置的な大きさの減少を含む）を生じ得る。この現象（これは典型的には最初の刺激の部位から発している（しかし、その部位より大きい）領域で生じる）が、痛覚過敏と称される。その二次的な応答が機械的又は熱的刺激に対する顕著に高められた敏感性を生じ得る。
【００６４】
Ａ求心繊維（Ａβ繊維及びＡ＊繊維）はＣ繊維よりも低い閾値で刺激でき、慢性の痛みの感覚に関係していることが明らかである。例えば、通常の条件下で、これらの繊維の低閾値の刺激（例えば、軽度のブラシ掛け又は軽く触れること）は痛みがない。しかしながら、或る条件下、例えば、神経損傷後の条件下で、又は帯状ヘルペスとして知られているヘルペスウイルス媒介症状では、このような軽度の触れること又は衣類のブラシ掛けの適用でさえもが非常に痛みがあり得る。この症状が異痛と称され、Ａβ求心神経により少なくとも一部媒介されることが明らかである。Ｃ繊維はまた慢性の痛みの感覚に関係しているかもしれないが、そうである場合には経時のニューロンの持続性の発射が慢性の痛みの感覚を今もたらす或る種の変化をもたらす。
【００６５】
“急性の痛み”は損傷、例えば、切断、圧潰、火傷、又は化学的刺激、例えば、チリペッパー中の活性成分であるカプサイシンへの暴露後に経験される刺激によりもたらされる即時の、通常高閾値の、痛みを意味する。
“慢性の痛み”は急性の痛み以外の痛み、例えば、神経痛、内臓痛（クローン病及び刺激性腸症候群(IBS)によりもたらされるものを含む）、及び関連痛（これらに限定されない）を意味する。
【００６６】
本発明により治療し得る疾患として、下記の症状の神経変性特徴が挙げられるが、これらに限定されない。
黄班症／網膜変性  非滲出性年齢関連黄班変性(ARMD)、滲出性年齢関連黄班変性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、中心漿液性脈絡網膜症、類のう胞黄班浮腫、糖尿病性黄班浮腫、近視性網膜変性
【００６７】
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡炎／その他の炎症性疾患  急性多病巣板状色素上皮障害、ベーチェット病、バードショット(Birdshot)脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣脈絡膜炎、多発性一過性白班点症候群(MEWDS)、眼のサルコイドーシス、後強膜炎、ほ行性脈絡膜炎、網膜下の線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト-小柳-原田症候群、点状内部脈絡膜症、急性後多病巣板状色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、急性黄班視神経網膜障害
【００６８】
血管疾患／滲出性疾患  糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、中心網膜静脈閉塞、播種性血管内凝固障害、分岐網膜静脈閉塞、高血圧性眼底変化、眼の虚血症候群、網膜小動脈瘤、コーツ病、中心か周囲毛細血管拡張、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、中心網膜動脈閉塞、分岐網膜動脈閉塞、頚動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎、鎌状細胞網膜症及びその他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜炎、イールス病
【００６９】
外傷性／手術上／環境上  交感神経性眼炎、ブドウ膜炎の網膜疾患、網膜剥離、トラウマ、レーザー、PDT、光凝固、術中の潅流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症
増殖性疾患  増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜
感染性疾患  眼のヒストプラズマ症、眼のトキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染症関連網膜疾患、HIV感染症関連脈絡膜疾患、HIV感染症関連ブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外部網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼の梅毒、眼の結核、び慢性片側亜急性視神経網膜炎、ハエ幼虫症
【００７０】
遺伝病  色素性網膜炎、網膜ジストロフィーと関連する全身性疾患、先天性定常夜間視覚消失、円錐体ジストロフィー、スタルガルタ病及び黄色班眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ結合型網膜分離、ソースビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄班障害、ビエッティ結晶性ジストロフィー、弾性線維偽黄色腫
【００７１】
網膜引き裂き／穴  網膜剥離、黄班穴、巨大網膜引き裂き
腫瘍  腫瘍と関連する網膜疾患、RPEの先天性栄養過度、後ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合型過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。
【００７２】
本発明の幾つかの例示化合物によるRSATアッセイの結果が、例示化合物の化学構造と一緒に下記の表１に開示される。“不活性”は化合物が10マイクロモル未満の濃度で活性ではないことを意味する。
【００７３】
【化２６】
0005583028.tif 000027
【００７４】
0005583028.tif 000028
【００７５】
0005583028.tif 000029
【００７６】
0005583028.tif 000030
【００７７】
0005583028.tif 000031
【００７８】
0005583028.tif 000032
【００７９】
一般に言えば、アルファ２アゴニストは典型的にストレスの期間と関連する交感神経により感作された症状を軽減し得る。これらとして、1)片頭痛及びその他の頭痛に特徴的な刺激、例えば、頭蓋内圧力、光及びノイズに対する増大された感受性、2)刺激性腸症候群及びその他のGI疾患、例えば、機能性消化不良に特徴的な結腸の刺激に対する増大された感受性、3)乾癬及びその他の皮膚症状と関連する痒みの感覚、4)筋肉緊張及び痙攣、5)線維筋痛症のような症状に特徴的な通常の無害の刺激、例えば、光にふれること及び自然の痛みに対する感受性、6)高血圧、頻脈、心臓虚血及び末梢血管収縮を伴なう種々の心血管疾患、7)肥満及びインスリン耐性を含む代謝障害、8)挙動障害、例えば、薬物及びアルコール依存症、強迫性障害、トゥレット症候群、注意不足障害、不安及び鬱病、9)免疫系の変化された機能、例えば、エリテマトーデスを含む自己免疫疾患及びドライアイ障害、10)慢性炎症性疾患、例えば、クローン病及び胃炎、11)発汗（多汗）及び震え、及び12)性的機能不全の神経症状が挙げられる。
【００８０】
アルファ2B/2Cアゴニストを含むアルファ２アゴニストはまた緑内障、上昇した眼内圧、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、精神分裂、虚血性神経損傷、例えば、卒中又は脊髄損傷を含む神経変性疾患、並びに緑内障、黄班変性、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、レーベルの視神経障害、その他の視神経障害、多発性硬化症としばしば関連する視神経炎、網膜静脈閉塞で起こるような、また光力学的治療及びLASIXのような処置後に起こるような網膜損傷の治療に有益である。また、慢性の痛み症状、例えば、癌の痛み、術後の痛み、異痛症の痛み、神経痛、CRPS又はカウザルギー、内臓痛が挙げられる。
【００８１】
化合物がアルファ2A受容体に対してよりもアルファ2B受容体又はアルファ2C受容体に対して活性、好ましくは少なくとも10倍活性である場合に、化合物はアルファ2A受容体よりも好ましくはアルファ2B及び／又はアルファ2Cアドレナリン作用受容体の選択的アゴニストと考えられる。これらの表から、本発明の幾つかの化合物が先の定義内のアルファ2B及び／又はアルファ2Cアドレナリン作用受容体の特異的又は選択的アゴニストであり、アルファ2A受容体についてアゴニストのような活性を持たず、又はほんのわずかなアゴニストのような活性を有することがわかる。しかしながら、全ての３種のアルファ２受容体のアゴニスト（パンアゴニスト）として活性である本発明の化合物がまた望ましい。
【００８２】
こうして、本発明の化合物はアルファ２、特にアルファ2B及び／又はアルファ2Cアドレナリン作用受容体アゴニストによる治療に応答性である症状及び疾患を治療するのに有益である。このような症状及び疾患として、慢性の痛み（これは起源が内臓痛、炎症痛、関連痛又は神経痛であってもよく、これらに限定されない）、神経痛、角膜痛を含む痛み、緑内障、上昇した眼内圧の低下、虚血性神経障害及びその他の神経変性疾患、下痢、並びに鼻鬱血が挙げられるが、これらに限定されない。慢性の痛みは関節炎（慢性関節リウマチを含む）、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び自己免疫疾患（エリテマトーデスを含むが、これに限定されない）を含むが、これらに限定されない症状の結果として生じてもよく、又はこれらに付随してもよい。内臓痛は癌により生じた痛み又は、例えば、化学療法もしくは放射線療法による癌の治療に付随する痛みを含んでもよいが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は筋肉痙攣（活動亢進性排尿を含む）、利尿、禁断症状、神経変性疾患（視神経障害を含む）、脊髄性虚血及び卒中、記憶不足及び認識不足、注意不足疾患、精神病（躁病、不安、鬱病を含む）、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血及び鼻鬱血、慢性胃腸炎症、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群(IBS)、機能性消化不良及び潰瘍性大腸炎を治療するのに有益である。
【００８３】
本発明の化合物の活性は高度に有利である。何とならば、哺乳類へのこれらの化合物の投与が鎮静又は重大な心血管作用（例えば、血圧又は心拍数の変化）をもたらさないからである。
本発明の化合物はアルファ２受容体のその他のアゴニストで普通見られる、最小の望ましくない副作用、例えば、鎮静及び心血管鬱病でもって、特に慢性の痛みモデルで、高度に有効な鎮痛薬として作用し、使用し得る。
【００８４】
本発明の化合物は医薬有効用量で投与し得る。このような用量は通常所望の治療効果を得るのに必要な最小容量であり、慢性の痛みの治療において、この量は痛みにより生じた不快を許容できるレベルに低下するのに必要なおよその量であろう。一般に、このような用量は1-1000mg/日の範囲、更に好ましくは10-500mg/日の範囲であろう。しかしながら、所定の場合に投与すべき化合物の実際の量は妥当な状況、例えば、痛みの重度、患者の年齢及び体重、患者の一般的な肉体状態、痛みの原因、及び投与の経路を考慮して医師により決められるであろう。
【００８５】
これらの化合物は哺乳類、特にヒトの痛みの治療に有益である。或る場合には、患者があらゆる許される形態、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末等で化合物を経口投与されるであろう。しかしながら、特に患者が吐き気を患っている場合に、その他の経路が望ましく、又は必要であるかもしれない。このようなその他の経路として、送出の経皮様式、非経口様式、皮下様式、鼻内様式、鞘内様式、筋肉内様式、静脈内様式、及び直腸内様式が例外なく挙げられるかもしれない。更に、製剤は時間の所定の期間にわたって活性化合物の放出を遅延するように、又は治療の経過中の所定の時間で放出される薬物の量を慎重に制御するように設計し得る。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、構造１の少なくとも一種の化合物をその医薬上許される担体中に含む医薬組成物が提供される。“医薬上許される”という表現は担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８７】
本発明の医薬組成物は固体、溶液、エマルション、分散液、ミセル、リポソーム等の形態で使用でき、その場合、得られる組成物が腸内適用又は非経口適用に適した有機又は無機の担体又は賦形剤と混合して、活性成分として、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルション、懸濁液、及び使用に適したあらゆるその他の形態のための通常の無毒性の、医薬上許される担体と合わされてもよい。使用し得る担体として、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中間鎖長トリグリセリド、デキストラン、及び製剤調製、固体形態、半固体形態、又は液体形態中の使用に適したその他の担体が挙げられる。加えて、助剤、安定剤、増粘剤及び着色剤並びに香料が使用されてもよい。本発明の化合物はその方法又は症状に所望の効果を生じるのに充分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、又はシロップ或いはエリキシル剤として適した形態であってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造について当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上すばらしく、かつ嗜好性の製剤を与えるために甘味料、例えば、蔗糖、ラクトース、又はサッカリン、風味料、例えば、ペパーミント、冬緑油又はチェリーオイル、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。無毒性の医薬上許される賦形剤と混合して本発明の化合物を含む錠剤がまた既知の方法により製造されてもよい。使用される賦形剤は、例えば、(1) 不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、(2) 造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉又はアルギン酸、(3) 結合剤、例えば、トラガカントゴム、トウモロコシ澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び(4) 滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は被覆されなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延し、それにより一層長い期間にわたって持続作用を与えるために既知の技術により被覆されてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。
【００８９】
或る場合には、経口使用のための製剤が硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。それらはまた軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物が水又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブオイルと混合される。
【００９０】
医薬組成物は無菌の注射可能な懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は既知の方法に従って好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた無毒性の非経口で許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油、等のような天然産植物油、又はオレイン酸エチル等のような合成脂肪ビヒクルを含む、あらゆる銘柄の固定油が使用されてもよい。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、等が必要により混入されてもよい。
【００９１】
本発明の化合物はまた薬物の直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は本発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル（これらは常温で固体であるが、直腸腔中で液化し、かつ／又は溶解して薬物を放出する）と混合することにより調製されてもよい。
個々の対象が症候の重度の広い変化を呈することがあり、また夫々の薬物がその特異な治療特性を有するので、夫々の対象について使用される投与の正確な様式及び用量が医師の自由裁量にゆだねられる。
【００９２】
本明細書に記載された化合物及び医薬組成物はアルファ２アドレナリン作用受容体のアゴニストによる治療に応答性である疾患の治療及び／又は症状の軽減のための薬物として哺乳類（ヒトを含む）に有益である。本発明の化合物を含む組成物は慢性の痛み及び／又は異痛症の軽減のために主として（しかし専らではなく）使用される。本発明の化合物の幾つかはそれらがアルファ2Aアドレナリン作用受容体に優先してアルファ2B及び／又はアルファ2Cアドレナリン作用受容体に対し特異的又は選択的であるという実証できる有利な性質を有する。加えて、アルファ２アゴニスト化合物の幾つかは心血管活性及び／又は鎮静活性を有しないか、又はほんの最小のそれらの活性を有する。
【００９３】
こうして、本発明の更なる実施態様において、アルファ２アドレナリン作用受容体の変調と関連する疾患の治療方法が提供される。このような方法は、例えば、それを要する対象に治療有効量の構造１の少なくとも一種の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することにより行ない得る。本明細書に使用される“治療有効量”という用語は研究者、獣医、医療医師又はその他の臨床医により求められている対象の生物学的応答又は医療応答を誘発する医薬組成物の量を意味する。或る実施態様において、それを要する対象は哺乳類である。或る実施態様において、哺乳類がヒトである。
【００９４】
或る実施態様において、疾患が慢性の痛み、内臓痛、神経痛、角膜痛、緑内障、上昇した眼内圧、虚血性神経障害、神経変性疾患、下痢、鼻鬱血、筋肉痙攣、利尿、禁断症状、神経変性疾患、視神経障害、脊髄性虚血、卒中、記憶不足及び認識不足、注意不足疾患、精神病、躁病、不安、鬱病、高血圧、鬱血性心不全、心臓虚血、関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、自己免疫疾患、エリテマトーデス、慢性胃腸炎症、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群(IBS)、機能性消化不良、潰瘍性大腸炎、異痛、又はこれらの組み合わせである。
【００９５】
一実施態様において、疾患が慢性の痛みである。一実施態様において、疾患が内臓痛である。一実施態様において、疾患が神経痛である。
【００９６】
慢性の痛み（例えば、癌、関節炎、及び多くの神経障害からの痛み）及び急性の痛み（例えば、即時の機械的刺激、例えば、組織切開、ピンチ、突き刺し、又は圧潰により生じた痛み）は異なる神経繊維及び神経受容体又は慢性の刺激後のこれらの神経の再配置もしくは機能の変化により大きな程度に媒介される異常な神経の現象であることが知られている。急性の痛みの感覚は、主としてＣ繊維と称される求心神経繊維（これらは機械的刺激、熱的刺激、及び化学的刺激について高い閾値を通常有する）により、実に迅速に伝達される。慢性の痛みのメカニズムは完全には理解されていないが、急の組織損傷は初期の刺激後の数分又は数時間以内に二次的な症候（痛み応答を誘発するのに必要な刺激の位置的な大きさの減少を含む）を生じ得る。この現象（これは典型的には最初の刺激の部位から発している（しかし、その部位より大きい）領域で生じる）が、痛覚過敏と称される。その二次的な応答が機械的又は熱的刺激に対する顕著に高められた敏感性を生じ得る。
【００９７】
本発明の更に別の実施態様において、アルファ２アドレナリン作用受容体の変調と関連する疾患の治療方法が提供される。このような方法は、例えば、それを要する対象に治療有効量の構造１の少なくとも一種の化合物、もしくはこれらのあらゆる組み合わせ、又はこれらの医薬上許される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、異性体、互変異性体、鏡像体、及びジアステレオマーを投与することにより行ない得る。
【００９８】
下記の実施例は本発明を説明することのみを目的とし、本発明を限定すると何ら見なされるべきではない。
【実施例】
【００９９】
以下に示されるスキームA-Fは複素環アミン（これらは本発明の化合物の前駆体である）についての異なる方法を記載する。
パートＩ：前駆体アミンの調製
スキームＡ：
【０１００】
【化２７】
0005583028.tif 000033
【０１０１】
1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタノン (2):  リチウムジイソプロピルアミド(16.9 mL,シクロヘキサン中1.5M, 25.4 ミリモル) を-78℃でTHF (40 mL) に添加した。THF (30.0 mL) 中の4-ピコリン (2.50 mL, 25.4 ミリモル) の溶液をそのLDA溶液に滴下して添加した。ドライアイス浴を除去した。その反応混合物を０℃で30分間撹拌し、-78℃に冷却した。THF (20.0 mL)中のN-メトキシ-N-メチルベンズアミド (1) (5.00 g, 29.6 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。その混合物を水で反応停止し、酢酸エチル (3x)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得た。その粗物質を熱ヘキサンですり砕き、濾過して1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタノン (2) を黄色の固体(3.53 g, 17.9 ミリモル, 収率70%)として得た。
【０１０２】
1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (3):  IPA (100 mL) 中の(2) (1.98 g, 10.0 ミリモル)、酢酸アンモニウム(23.2 g, 300 ミリモル), 、及びシアノホウ水素化ナトリウム (4.63 g, 69.9 ミリモル) の混合物を80℃で一夜加熱した。その混合物を減圧で蒸発させてIPAを除去した。残渣を水で希釈し、NaOH (2M) でpH > 7に塩基性にした。その水層をジクロロメタン (3x)で抽出した。溜めた有機層を真空で除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10% 飽和アンモニア メタノール) により精製して1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (3) を透明な油 (0.780 g, 3.94 ミリモル, 収率39%)として得た。
【０１０３】
スキーム B:
【０１０４】
【化２８】
0005583028.tif 000034
【０１０５】
1-(3-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (5):  3-クロロベンゾニトリル (4) (3.14 g, 15.6 ミリモル) をスキームＡ中の (1) と同様に処理した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した後に、それをメタノール (50 mL)に添加した。得られる混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(1.46 g, 37.8 ミリモル)を添加した。２時間撹拌した後、更にホウ水素化ナトリウム(1.00 g, 25.9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣を水で反応停止し、クロロホルム/イソプロパノール (3:1, 3x, 200 mL)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して1-(3-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (5) (0.96 g, 4.14 ミリモル, 収率16%)を得た。
【０１０６】
スキーム C:
【０１０７】
【化２９】
0005583028.tif 000035
【０１０８】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノール (7):  2,3-ジクロロベンズアルデヒド (6) (4.28 g, 24.2 ミリモル) をスキームＡ中の (1) と同様に処理した。その粗物質をヘキサンで２回洗浄して1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノール (7) を黄色の固体 (6.20 g, 23.2 ミリモル, 収率90%)として得た。
【０１０９】
4-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン (8):  THF (100 mL) 中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノール (7) (6.20 g, 23.2 ミリモル) にジフェニルホスホルアジデート (6.00 mL, 27.8 ミリモル)、及びDBU (4.20 mL, 23.1 ミリモル) を０℃で添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を50℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチル (3x)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー (60% ヘキサン、40% 酢酸エチル) により精製して生成物:  4-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン (8) (4 部, 3.82 g, 10.6 ミリモル, 収率46%)、及び4-(2,3-ジクロロスチリル)ピリジン (9) (1 部)の4:1混合物を得た。
【０１１０】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (10):  THF (30 mL) 中の (8) (純度81%, 3.82 g, 10.6 ミリモル) 及び (9) の混合物にトリフェニルホスフィン (2.86 g, 10.9 ミリモル) を室温で添加した。その溶液を15分間撹拌した後、水(6 mL)中の水酸化カリウム (0.61 g, 10.9 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物をHCl (2M)でpH約３に酸性にした。水層をジエチルエーテルで何回も洗浄し、NaOH (2M)でpH > 7 に塩基性にした。その塩基性層を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィー (ジクロロメタン中2 〜10% メタノール) により精製して1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (10)を固体 (1.71 g, 6.48 ミリモル, 収率60%)として得た。
【０１１１】
スキーム D:
【０１１２】
【化３０】
0005583028.tif 000036
【０１１３】
3-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン (16, JOC, 1999, p6515) :  THF (30 mL) 中のトリフェニルホスフィン (1.25 g, 4.76 ミリモル) の溶液を室温でジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) (2 mL, トルエン中40%) で処理した。ジフェニルホスホリルアジド、続いて1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)エタノール,(15) (900 mg, 3.97 ミリモル)のTHF溶液を滴下して添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。ヘキサン中30% EtOAcを使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに通して3-(2-アジド-2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)ピリジン (16), (1.5 g, 不純)を得た。
【０１１４】
スキーム E:
【０１１５】
【化３１】
0005583028.tif 000037
【０１１６】
1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン O-メチル オキシム, (19):  ピリジン (20 mL) 中の1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン, (18) (3.6 g, 16.17 ミリモル) の溶液にNH2OMe (2.8 g, 33.4 ミリモル)を室温で添加した。その混合物を80℃で３時間撹拌した。その反応を室温に冷却し、水 (20 mL)で停止した。水層をジクロロメタン (3x, 100 ml)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。溶媒を真空で除去した。MPLC (ジクロロメタン中0〜10% メタノール) により精製して1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン O-メチル オキシム, (19)を油 (3.15 mg, 収率77%)として得た。
【０１１７】
1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, (20): TFA (20 mL) 中の1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン O-メチル オキシム, (19) (1.86 g) の混合物をH2のもとに3.5kg/cm2（50psi）で室温で12時間にわたって10% Pd/C (186 mg) の作用により還元した。その混合物をセライトにより濾過し、減圧で溶媒を除いた。6N KOHを使用して残渣を塩基性にした。水層をEtOAc (3x, 500 mL)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。溶媒を真空で除去して1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, (20)を固体 (1.6 g, 収率97%)として得た。
【０１１８】
スキーム F:
【０１１９】
【化３２】
0005583028.tif 000038
【０１２０】
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (21): ０℃のジクロロメタン (200 mL) 中の2-クロロベンゾイルクロリド (8g, 46 ミリモル) の溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.9 g, 50 ミリモル) 、続いてピリジン (11 mL, 137 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。水をその反応混合物に添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (21) (7.8 g, 39.2 ミリモル, 85%) を透明な油として得た。
【０１２１】
1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン (22):  -78℃のTHF (20.0 mL)中のリチウムジイソプロピルアミド (6.5 mL, シクロヘキサン中1.6 M, 10.4 ミリモル) にTHF (10.0 mL)中の4-ピコリン (1.07g mL, 11.5 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。ドライアイス浴を除去した。その反応混合物を０℃で30分間撹拌し、逆に-78℃に冷却した。THF (10.0 mL)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (21) (2.39 g, 12 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン (22)  (1.09 g, 4.7 ミリモル, 47%) を白色の固体として得た。
【０１２２】
1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (23)  ピリジン (24 mL)中の1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタノン (22) (2.0g, 8.7ミリモル) の溶液にメトキシルアミン塩酸塩 (1.45 g, 17.4 ミリモル) を室温で一度に添加した。得られる混合物を50℃で１時間撹拌した。ピリジンを真空で除去し、残渣を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製してオキシム幾何異性体の混合物 (1.77 g, 78%) を黄色の油として得た。室温のTHF (32 mL)中のsyn- オキシム及びanti-オキシムの上記混合物 (1.77 g, 6.8 ミリモル) の溶液にボラン-THF 錯体(1M, 17 mL)を添加した。得られる溶液を３時間にわたって還流し、０℃に冷却した。水 (28 mL) 、続いて20% NaOH (28 mL)を慎重に添加した。得られる２相混合物を一夜還流し、室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (23)  (1.2 g 76%) を黄色の油として得た。
【０１２３】
前駆体アミンの調製
スキーム G:
【０１２４】
【化３３】
0005583028.tif 000039
【０１２５】
2-(2-ブロモピリジン-3-イル)アセトアルデヒド:  室温のDMSO (16mL)中の水素化ナトリウム (1.36g, 34ミリモル) の白色懸濁液にDMSO(40mL)中の (メトキシメチル)トリフェニル)ホスホニウムクロリドの透明な溶液を添加した。その混合物が黄色の懸濁液になった。上記懸濁液にDMSO (16mL)中の2-ブロモニコチンアルデヒド (2.48g, 13.3ミリモル) を滴下して添加した。その混合物を室温で20時間撹拌し、次いで過剰の重炭酸ナトリウム（飽和）で処理し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して2-ブロモ-3-(2-メトキシビニル)ピリジンのＥ及びＺ混合物(1.88g, 66%)を黄色の油として得た。
【０１２６】
ギ酸(96%, 10mL) 中の2-ブロモ-3-(2-メトキシビニル)ピリジンのＥ及びＺ混合物(1.88g, 8.79ミリモル) の溶液を60℃で16時間そして80℃で３時間撹拌し、その後に室温に冷却した。ギ酸の殆どを除去した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して2-(2-ブロモピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(864mg, 収率53%) を黄色の固体として得た。
【０１２７】
【化３４】
0005583028.tif 000040
【０１２８】
2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール:  ０℃のTHF (10mL) 中の2-(2-ブロモピリジン-3-イル)アセトアルデヒド (864mg, 4.7ミリモル) に (3-クロロフェニル)マグネシウムクロリド (THF中0.5M, 14mL, 7.04ミリモル)を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃で塩化アンモニウム（飽和）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノール (490mg, 収率35%) を白色の固体として得た。
【０１２９】
【化３５】
0005583028.tif 000041
【０１３０】
2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノン:  室温のジクロロメタン (20mL) 中のピリジニウムクロロクロメート及びセライトの激しく撹拌された溶液にジクロロメタン (10mL)中の2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノールの溶液を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いでシリカゲルのプラグにより濾過し、ジクロロメタンで良く溶離し、真空で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタノン (313mg, 収率64%) を白色の固体として得た。
【０１３１】
【化３６】
0005583028.tif 000042
【０１３２】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)エタンアミン (スキームG 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.39 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 4.71 -4.76 (m, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.15-3.18 (m, 2H)
【０１３３】
【化３７】
0005583028.tif 000043
【０１３４】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51-8.53 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.17-7.19(m, 1H), 4.97 -5.01 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.28-3.30 (m, 2H)
【０１３５】
【化３８】
0005583028.tif 000044
【０１３６】
N-(1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53-8.54 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.99-7.05(m, 3H), 6.91-6.93 (m, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 4.15 -4.19 (m, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.07-3.11(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H)
【０１３７】
【化３９】
0005583028.tif 000045
【０１３８】
N-(2-(2-ブロモピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン(スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.28 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.27-7.29(m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 4.30 -4.38 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H)
【０１３９】
【化４０】
0005583028.tif 000046
【０１４０】
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン(スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.28 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.10-7.14 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.09 -4.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H)
【０１４１】
【化４１】
0005583028.tif 000047
【０１４２】
N-(2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-m-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.83(m, 1H), 7.19-7.30(m, 4H), 7.07-7.09(m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 4.16 -4.24 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.32(s, 3H)
【０１４３】
【化４２】
0005583028.tif 000048
【０１４４】
N-(2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン(スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22-8.24 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.00-7.16(m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.17 -4.22 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H)
【０１４５】
【化４３】
0005583028.tif 000049
【０１４６】
N-(1-(3-ブロモフェニル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22-8.25 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.51-7.52(m, 1H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.21-7.40 (m, 3H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.22 -4.27 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H)
【０１４７】
【化４４】
0005583028.tif 000050
【０１４８】
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.05-8.08 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 4.96-5.01(m, 1H), 4.10 -4.17 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H)
【０１４９】
【化４５】
0005583028.tif 000051
【０１５０】
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OCD3):  δ 8.28 (s, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.33-7.38(m, 3H), 7.27-7.31(m, 1H),  4.92-4.95 (m, 1H), 4.12 -4.18 (m, 2H), 3.52-3.57(m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H)
【０１５１】
【化４６】
0005583028.tif 000052
【０１５２】
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.24-8.25 (m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 4.08 -4.14 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 2.27(s, 3H)
【０１５３】
【化４７】
0005583028.tif 000053
【０１５４】
N-(2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1-m-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.23-8.25 (m, 2H), 7.47(s 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.04-7.07(m, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.12 -4.18 (m, 2H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.97-3.04(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 3H)
【０１５５】
【化４８】
0005583028.tif 000054
【０１５６】
N-(1-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.37-8.42 (m, 2H), 7.59-7.63(m, 1H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.20-7.33(m, 4H),  4.87-4.92 (m, 1H), 4.04 -4.10 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H)
【０１５７】
【化４９】
0005583028.tif 000055
【０１５８】
N-(1-(3-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.37-8.42 (m, 2H), 7.59-7.63(m, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 6.94-6.99(m, 2H), 6.77-6.81(m, 1H),  4.85-4.90 (m, 1H), 4.05 -4.10 (m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H)
【０１５９】
【化５０】
0005583028.tif 000056
【０１６０】
N-(2-(ピリジン-3-イル)-1-m-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.30-8.34 (m, 2H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.03-7.20(m, 4H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.14 -4.19 (m, 2H), 3.52-3.58(m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 2.30(s, 3H)
【０１６１】
【化５１】
0005583028.tif 000057
【０１６２】
N-(2-(ピリジン-3-イル)-1-o-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.38-8.42 (m, 2H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.07-7.15(m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 4.04 -4.10 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.95-3.02(m, 1H), 2.29(s, 3H)
【０１６３】
【化５２】
0005583028.tif 000058
【０１６４】
N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.43-8.44 (m, 1H), 8.38-8.40(m, 1H), 7.78-7.82(m, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.29-7.40(m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.16 -4.21 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.82-2.90(m, 1H)
【０１６５】
【化５３】
0005583028.tif 000059
【０１６６】
N-(2-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.46(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.20-734(m, 4H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.18 -4.23 (m, 2H), 3.52-3.58(m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.45(s, 3H)
【０１６７】
【化５４】
0005583028.tif 000060
【０１６８】
N-(2-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-m-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.45(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.17-7.22(m, 3H),7.06-7.08(m, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.10 -4.16 (m, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.26-3.34(m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.30(s, 3H)
【０１６９】
【化５５】
0005583028.tif 000061
【０１７０】
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-(4,5-ジメチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン  (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.18-7.31(m, 4H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.16 -4.22 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.29(s, 3H)
【０１７１】
【化５６】
0005583028.tif 000062
【０１７２】
N-(2-(4,5-ジメチルピリジン-3-イル)-1-m-トリルエチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン  (スキームG 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 8.12(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.14-7.17(m, 3H),7.03-7.06(m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 4.06 -4.13 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.17-3.24(m, 1H), 2.99-3.06(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.23(s, 3H)
【０１７３】
【化５７】
0005583028.tif 000063
【０１７４】
N-(2-(5-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン (スキームG 及びF)   1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.20-7.34(m, 4H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.16 -4.21 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 2.42(s, 3H)
【０１７５】
【化５８】
0005583028.tif 000064
【０１７６】
N-(1-(3-メトキシフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン   (スキームG 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3O CD3): δ 8.21-8.23(m, 2H), 7.43-7.44(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 6.94-7.18(m, 2H), 6.77-6.81(m, 1H),  4.84-4.89 (m, 1H), 4.05 -4.11 (m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 2H), 2.26(s, 3H)
【０１７７】
【化５９】
0005583028.tif 000065
【０１７８】
N-(1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン  (スキームG 及びF)  1H NMR (300 MHz, CD3O CD3): δ 8.25-8.26(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 5.19-5.24 (m, 1H), 4.08 -4.14 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 2H), 2.26(s, 3H)
重要なその他の化合物は以下のとおりである。
【０１７９】
【化６０】
0005583028.tif 000066
【０１８０】
N-(1-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１８１】
【化６１】
0005583028.tif 000067
【０１８２】
N-(1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１８３】
【化６２】
0005583028.tif 000068
【０１８４】
N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１８５】
【化６３】
0005583028.tif 000069
【０１８６】
N-(2-(5-クロロピリジン-3-イル)-(1-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１８７】
【化６４】
0005583028.tif 000070
【０１８８】
N-(2-(5-クロロピリジン-3-イル)-(1-(2, 3-ジメチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１８９】
【化６５】
0005583028.tif 000071
【０１９０】
N-(2-(5-クロロピリジン-3-イル)-(1-(2, 3-ジフルオロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１９１】
【化６６】
0005583028.tif 000072
【０１９２】
N-(2-(5-クロロピリジン-3-イル)-(1-(2, 3-ジメトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１９３】
【化６７】
0005583028.tif 000073
【０１９４】
N-(1-(2, 3-ジクロロフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１９５】
【化６８】
0005583028.tif 000074
【０１９６】
N-(1-(2, 3-ジメチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１９７】
【化６９】
0005583028.tif 000075
【０１９８】
N-(1-(2, 3-ジフルオロフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
【０１９９】
【化７０】
0005583028.tif 000076
【０２００】
N-(1-(2, 3-ジメトキシフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン
表2
【０２０１】
【表１】
0005583028.tif 000077
【０２０２】
0005583028.tif 000078
【０２０３】
0005583028.tif 000079
【０２０４】
0005583028.tif 000080
【０２０５】
下記の化合物が好ましい。
[1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]-アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]-アミン
N-[1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-アミン
N-[1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-ピリジン-3-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-アミン
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-イミダゾリジン-2-イリデン-2-ピリジン-4-イルエタンアミン
[1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-ピリジン-4-イル-エチル]-イミダゾリジン-2-イリデン-アミン
N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-アミン
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-イミダゾリジン-2-イリデン-2-ピリジン-4-イルエタンアミン
(1-フェニル-2-ピリジン-4-イル-エチル)-チアゾリジン-(2Z)-イリデン-アミン
[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[2-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-m-トリル-エチル]-アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-(1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-エチル)-アミン
(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-[1-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-アミン
パートII:アミノオキサゾリン、アミノチアゾリン、及びアミノイミダゾリンの合成
アミノオキサゾリン
【０２０６】
【化７１】
0005583028.tif 000081
【０２０７】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物17:  ジクロロメタン (6.0 mL) 中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (0.30 g, 1.13 ミリモル)にクロロエチルイソシアネート(0.11 mL, 1.29 mol)を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣に水、アセトンを添加し、100℃で１時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、NaOH (2M) でpH > 7に塩基性にした。水層をクロロホルム/イソプロパノール (3:1, 3x, 200 mL)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィー (ジクロロメタン中2% の飽和アンモニア メタノール) により精製して1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物17を白色の固体 (0.21 g, 0.63 ミリモル, 収率56%)として得た。
化合物17  1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.44-8.42 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 5.28 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.18 ( t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H).
アミノチアゾリン:
【０２０８】
【化７２】
0005583028.tif 000082
【０２０９】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン 化合物18:   ジクロロメタン (6 mL) 中の1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (0.30 g, 1.13 ミリモル) にクロロエチルイソチオシアネート(0.097 mL, 0.988 ミリモル)を添加した。その溶液を室温で1.5時間撹拌し、水で反応停止した。水層をジクロロメタン (3x)で抽出した。溜めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2 〜10%のメタノール) により精製して粗物質を得、これをメタノール/水中で再結晶して1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン 化合物18を固体(15.9 mg, 0.045 ミリモル, 収率4%)として得た。
【０２１０】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン 化合物18 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 8.50-8.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H).
アミノイミダゾリン
【０２１１】
【化７３】
0005583028.tif 000083
【０２１２】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物3:  2-ブタノール (5 mL)、水 (1 mL) 中の1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン (0.23 g, 1.18 ミリモル)、及び4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-スルホン酸 (0.18 g, 1.16 ミリモル) の混合物を110℃で３時間加熱した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノールに溶解し、アミノ変性シリカゲルを添加した。溶媒を真空で除去した。アミノ変性シリカゲルによるクロマトグラフィー(100% の酢酸エチル 〜ジクロロメタン中7% のメタノール)により精製してN-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物3 を白色の固体 (0.21 g, 0.80 ミリモル, 収率67%)として得た。
【０２１３】
化合物3: 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.40-8.38 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.17 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H)
【０２１４】
注：これらのキラルアミンをNetchem Incから二塩酸塩として得た。それらを水に溶解した。水層をNaOH (2M) でpH > 7に塩基性にした。水層をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機層を通常の様式で処理した。R-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物29: [α]D20 = +13.4 (c 1.26, CHCl3)  及びS-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物29-1: [α]D20 = -23.1 (c 1.35, 83% CHCl3, 17% MeOH).
【０２１５】
下記の化合物を上記一般方法の一つにより合成し、アミン前駆体の調製についてスキームA-Fを参照のこと。
1-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 32: (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.41-8.39 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.35-3.34 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H).
【０２１６】
1-(3-クロロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 8: (スキーム B) 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 8.47-8.45 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H)
【０２１７】
N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 1 (スキーム A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 8.44-8.42 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 4.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.20-3.02 (m, 2H).  
鏡像体、R-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物 30:  [α] =  -12.9 (c 1.34, CHCl3) 及びS-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン 化合物 30-1:  [α]D20 = + 4.06 (c 0.842, CHCl3)を調製した。
【０２１８】
1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 2 (スキーム A) 1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-7.17 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H).  鏡像体、R-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン 化合物 31:  [α]v= -3.56 (c 1.22, CHCl3) 及びS-1-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン 化合物 31-1 (純度95%): [α]D20 = + 15.6 (c 0.925, CHCl3) を調製した。
【０２１９】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)エタンアミン, 化合物 15:  (スキーム A) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.60 (dd, J = 1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 6, 8.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 2H).
【０２２０】
N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-1-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)エタンアミン, 化合物 14:  (スキーム A) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.49 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 5.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
【０２２１】
1-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 16: (スキーム A) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.60 (dd, J = 1.5, 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 5.30 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.33 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
【０２２２】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 4:  (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.34-8.32 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.26 (s, 6H). 
【０２２３】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 6:  (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.38-8.36 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 6.3, 9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【０２２４】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 5:  (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 5.4, 9 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.15 (ddd, J = 5.4, 14.4, 27.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０２２５】
1-(3-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 23:
(スキーム E) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.45-8.43 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 5.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０２２６】
1-(3-フルオロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 24:  (スキーム E) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.39-8.37 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
【０２２７】
1-(3-フルオロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 25: (スキーム E) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.45-8.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 1.2, 6.3 Hz, 2H).
【０２２８】
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 20: (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.43-8.41 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 5.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０２２９】
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 19: (スキーム C) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.41-8.39 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H).
【０２３０】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-3-イル)エタンアミン, 化合物 21: (スキーム D) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.35-8.33 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.02 (m, 2H), 5.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = , 7.2 Hz, 2H), (2.24 (s, 3H). 2.18 (s, 3H).
【０２３１】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 22: (スキーム D) 1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ = 8.38-8.33 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), (2.25 (s, 3H). 2.16 (s, 3H).
【０２３２】
1-(2-クロロフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 26 (スキーム F) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46-8.48 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.08-7.10 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 1H), 4.14-4.20 (m,, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H).
【０２３３】
1-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 27  (スキーム F) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46-8.48 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 5.25 -5.29 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H).
【０２３４】
1-(2-クロロフェニル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 28 (スキーム F) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.50 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 4.98 (br, 1H), 3.61 (br, 4H), 3.07-3.24 (m, 2H).
【０２３５】
1-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 9 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.38 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 6.88-6.98 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 4.23 -4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H).
【０２３６】
1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン,  化合物 7 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.37 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 6.87-6.97 (m, 2H), 5.27 -5.32 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H).
【０２３７】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-4-イル)エタンアミン, 化合物 10 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.40-8.42 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 6.93-7.04 (m, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H).
【０２３８】
1-(2-メトキシフェニル)-N-(オキサゾリジン-2-イリデン)-2-(ピリジン-3-イル)エタンアミン, 化合物 13 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.30-8.33 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 3H), 6.86-6.95 (m, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.11 -4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H).
【０２３９】
1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-N-(チアゾリジン-2-イリデン)エタンアミン, 化合物 11 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.35 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 6.88-6.97 (m, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 -3.78 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H).
【０２４０】
N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-1-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)エタンアミン, 化合物 12 (スキームB 及びF) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.39 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.92-7.03 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.10-3.27 (m, 2H). 
【０２４１】
慢性の痛みの軽減
慢性の痛み（特に、末梢神経障害）についてのKim及びChung 1992, Pain 150, 355-363頁によるモデル（Chungモデル）は実験動物の一側部におけるL5（そして必要によりL6）脊髄神経の手術による結さつを伴なう。手術から回収するラットは体重を増加し、正常なラットの一般の活動のレベルと同様の一般の活動のレベルを示す。しかしながら、これらのラットは足の異常を発生し、この場合、後肢が適度に外反させられ、足指が一緒に保持される。更に重要なことに、手術により影響された側部の後肢が手術後の約１週間以内に、低閾値の機械的刺激、例えば、ヒトの触れることのかすかな感覚を生じる刺激から痛みに対し感受性になることが明らかである。通常痛みのない触れることに対するこの感受性が“触覚異痛”と称され、少なくとも２ヶ月続く。応答として、影響された後肢を上げて刺激から逃げること、肢をなめること、及びそれを何秒もの間にわたって空気中に保持することが挙げられる。これらの応答のいずれもが対照グループで通常見られない。
【０２４２】
ラットを手術の前に麻酔する。手術部位を剃り、ベタジン又はノバカインで準備する。切開を胸椎XIIIから仙骨に向かって下方に行なう。筋肉組織をL4-S2レベルで脊椎（左側）から分離する。L6堆骨を配置し、横突起を小ロンジュールで慎重に除去してL4-L6脊髄神経を露出する。L5脊髄神経及びL6脊髄神経を分離し、6-0シルク糸でしっかりと結さつする。脊髄神経の結さつを行なわない以外は、同じ処置を対照として右側で行なう。
【０２４３】
完全な止血を確かめ、次いで傷を縫合する。少量の抗生物質軟膏を切開領域に適用し、ラットを制御された熱-温度ランプの下の回収プラスチックケージに移す。手術の少なくとも７日後の実験の日に、典型的には試験グループ当り６匹のラットに試験薬物を腹腔内(i.p.)注射又は経口強制飼養により投与する。i.p.注射について、化合物を約10〜50％のDMSO中で製剤化し、体重1kg当り1mlの容積で与える。
【０２４４】
von Frey毛髪（これらは増分の堅さの差を有する一連の微細な毛髪である）を使用して、触覚異痛を薬物投与の前及び30分後に測定する。ラットをワイヤメッシュ底部を備えたプラスチックケージに入れ、約30分間にわたって順応させる。von Frey毛髪をメッシュを通してわずかな曲げを生じるのに充分な力でラットの後肢の中間の平らな領域に垂直に適用し、6-8秒間保持する。適用された力を0.41gから15.1gまでの範囲にあるように計算した。肢が急に引っ込められる場合、それが顕著な応答と考えられる。正常な動物はこの範囲の刺激に応答しないであろうが、手術により結さつされた肢は1-2gの毛髪に応答して引っ込められるであろう。Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980)の方法を使用して、50％の肢引っ込め閾値を測定する。薬物後の閾値を薬物前の閾値と比較し、触覚感受性の反転％を15.1gの正常な閾値に基づいて計算する。結果をMPE％で表し、この場合、MPE値は正常な動物の痛み閾値（100％）に対する痛み閾値の反転％を反映する。
【０２４５】
表３
神経障害の痛みのChungモデルにおける本発明の化合物の活性（痛み反転％±SEM）
化合物21の投与のi.p.経路による用量
【０２４６】
【表２】
0005583028.tif 000084
【０２４７】
化合物21の用量及び投与の経路
表３に示される結果（また、図１に図示される）は本発明のこれらの化合物が異痛を有意に軽減することを示し、これらの試験及び／又はアルファ2Aアドレナリン作用受容体よりも優先してアルファ2Bアドレナリン作用受容体及び／又はアルファ2Cアドレナリン作用受容体を活性化するこれらの化合物の能力に基づいて、本発明の化合物は異痛及び慢性の痛みを軽減するための鎮静剤として有益であると予想される。
本発明がこれらの特別な例に関して記載されたが、その他の改良及び変化が本発明の精神から逸脱しないで可能であることが理解される。
【図１】
0005583028.tif 000091