(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンタカポン、レボドパ及びカルビドパの組合せ、又はその塩を1種以上の糖アルコールと共に含む単経口用量医薬組成物であって、前記エンタカポンが1種以上の糖アルコールと共微粒子化されている、医薬組成物。
【請求項２】
前記エンタカポンと糖アルコールが、1:1〜10:1のモル比で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記糖アルコールが、マンニトール、マルチトール、マルトール、ソルビトール、ラクチトール及びキシリトールの1種以上を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記共微粒子化されたエンタカポンと糖アルコールの混合物が、30μ未満の平均粒径を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、錠剤、カプセル剤、散剤、円板剤、カプレット剤、顆粒剤、ペレット剤、カプセル中顆粒剤、ミニ錠剤、カプセル中ミニ錠剤、カプセル中ペレット剤及びサシェ剤の1種以上を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
相当部分のエンタカポン又はその塩が、レボドパとカルビドパの混合物又はその塩から分離している、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
相当部分のカルビドパ又はその塩が、エンタカポンとレボドパの混合物又はその塩から分離している、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、30分以内でエンタカポンの少なくとも80%が放出されるような溶解プロファイルを示し；前記放出速度は、Apparatus 2(USP、Dissolution、パドル、50rpm)で、900mlのpH5.5リン酸緩衝液を37℃±0.5℃で用いて測定される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、a)エンタカポン又はその塩を1種以上の糖アルコールと共微粒子化し、他の医薬的に許容しうる賦形剤と混合かつ造粒する工程；b)カルビドパ及びレボドパを他の医薬的に許容しうる賦形剤と混合、造粒する工程；c)工程(a)及び工程(b)の混合物を混合する工程；並びにd)工程(c)の混合物を医薬剤形に形成する工程によって調製される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
a)エンタカポン又はその塩を1種以上の糖アルコールと共微粒子化し、他の医薬的に許容しうる賦形剤と混合かつ造粒する工程；b)カルビドパ及びレボドパを他の医薬的に許容しうる賦形剤と混合、造粒する工程；c)工程(a)及び工程(b)の混合物を混合する工程；並びにd)工程(c)の混合物を医薬剤形に形成する工程を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、エンタカポン(entacapone)、レボドパ(levodopa)及びカルビドパ(carbidopa)の組合せ、又はその塩を1種以上の糖アルコールと共に含む単経口用量医薬組成物であって、前記エンタカポンが1種以上の糖アルコールと共微粒子化されている、医薬組成物に関する。本発明の組成物は、商標名Stalevo200(登録商標)で市販されている商業的に入手可能なエンタカポン、レボドパ及びカルビドパ複合製剤に対して生物学的同等性を示す。本発明は、該組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害薬であるエンタカポンは、レボドパ/カルビドパ療法の補助としてパーキンソン病の治療で使用されるニトロ-カテコール構造化合物である。化学的には、エンタカポンは下記構造式を有する(E)-2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-N,N-ジエチル-2-プロパンアミドである。
【０００３】
【化１】
0005466179.tif 000002
【０００４】
芳香族アミノ酸の脱炭酸の阻害薬であるカルビドパは、わずかに水に溶ける白色の結晶性化合物である。化学的には、カルビドパは下記構造式を有する(-)-L-(α-ヒドラジノ-(α-メチル-β-(3,4-ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸一水和物である。
【０００５】
【化２】
0005466179.tif 000003
【０００６】
芳香族アミノ酸であるレボドパは、わずかに水に溶ける白色の結晶性化合物である。化学的には、レボドパは下記構造式を有する(-)-L-α-アミノ-β-(3,4-ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸である。
【０００７】
【化３】
0005466179.tif 000004
【０００８】
エンタカポンは、生物製剤学分類系(Biopharmaceutics Classification system)下のクラスIV薬物であり、低い溶解度、低い溶解速度ひいては低い生物学的利用能力という問題をもたらす。
米国特許第4,963,590号は、エンタカポンと医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供している。
米国特許第6,500,867号及び第6,797,732号は、エンタカポン、レボドパ及びカルビドパ、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは水和物、並びに医薬的に許容しう賦形剤を含む経口固体錠剤組成物を開示している。これらの両特許は、カルビドパ、レボドパ及びエンタカポンを一緒に混合すると、安定性の問題をもたらし、所望の治療効果が達成されないことを開示している。他方で、相当部分のカルビドパをレボドパ及びエンタカポンから分離すると、製剤がより良い安定性を示し、所望の治療効果も達成される。
米国特許第6,599,530号は、エンタカポン、ニテカポン(nitecapone)、又はエンタカポン若しくはニテカポンの医薬的に許容しうる塩を含む錠剤の形の経口圧縮組成物を開示しており、この組成物は、該組成物の少なくとも6質量%の量でクロスカルメロースナトリウムを含む。
米国特許出願第20060222703号は、エンタカポン、カルビドパ及びレボドパと微結晶性セルロース及びデンプンとの、全三種の活性物質の同時混合工程による経口医薬組成物を開示している。該組成物は圧縮造粒によって調製される。該出願は、湿式造粒法で水を使用するための組成物の不安定化並びにレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの溶解の低下といった湿式造粒法に付随する欠点について述べている。
【０００９】
界面活性剤又は糖の存在下における物質の微粒子化又は粉砕は、その溶解度を高められることが知られているが、これらのパラメーターが常に十分なわけではない。例えば、微粒子化プロゲステロンの生物学的利用能は不十分であり、例えばカルナウバロウに分散させることによって改善しなければならない。該技術は国際公開(PCT)WO第8902742号に記載されている。従って、微粒子化又は粉砕によって処理された物質の特性、特にその溶解度とその生物学的利用能は予測できず、矛盾する結果が得られることもあるようだ。
マンニトール、ソルビトール等のような糖アルコールを製剤中の充填剤として又は感覚刺激(sensory cue)剤、すなわち経口崩壊錠剤の場合に口内で冷感を与える薬剤として使用することを開示している多くの先行技術文献がある。例えば、国際公開(PCT)WO第2007080601号、第2007001086号、第2006057912号；欧州特許第589981B1号、第906089B1号、第1109534B1号；米国特許第6,328,994号、並びに米国特許出願第20070196494号、第20060240101号、及び第20060057199号。マンニトールのような糖アルコールは、ほとんどの経口崩壊製剤で使用されるが、感覚刺激剤として通常の即時放出製剤では使用されない。経口崩壊錠剤は、通常の即時放出錠剤の場合のように胃腸管内で崩壊する代わりに口内で崩壊するためである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の概要）
ある一般的態様では、エンタカポン、レボドパ及びカルビドパの組合せ、又はその塩を1種以上の糖アルコールと共に含む単経口用量医薬組成物であって、前記エンタカポンが1種以上の糖アルコールと共微粒子化されている、医薬組成物を提供する。
この医薬組成物の実施形態は、以下の特徴の1つ以上を含みうる。例えば、医薬組成物はさらに1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでよい。医薬的に許容しうる賦形剤としては、1種以上の結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、流動促進剤などが挙げられる。
別の一般的態様では、エンタカポン、レボドパ及びカルビドパの組合せ、又はその塩を1種以上の糖アルコールと共に含む単経口用量医薬組成物であって、前記エンタカポンが1種以上の糖アルコールと共微粒子化されており；前記組成物は、前記エンタカポンの少なくとも80%が30分以内で放出されような溶解プロファイルを示し；かつ前記放出速度は、Apparatus 2(USP、Dissolution、パドル、50rpm)で900mlのpH5.5リン酸緩衝液を37℃±0.5℃で用いて測定される、医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の一般的態様では、以下の工程：a)エンタカポン又はその塩を1種以上の糖アルコールと共微粒子化し、1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合かつ造粒する工程；b)カルビドパ及びレボドパを1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合かつ造粒する工程；c)工程(a)及び工程(b)の混合物を混合する工程；並びにd)工程(c)の混合物を医薬剤形に形成する工程を含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
この医薬組成物の実施形態は、以下の特徴の1つ以上を含みうる。例えば、医薬的に許容しうる賦形剤としては、1種以上の結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、流動促進剤などが挙げられる。
別の一般的態様では、エンタカポン、レボドパ及びカルビドパの組合せ、又はその塩を1種以上の糖アルコールと共に含む単経口用量医薬組成物であって、前記エンタカポンが1種以上の糖アルコールと共微粒子化されており；かつ前記組成物は、エンタカポン吸収の速度と程度の一方又は両方において、商標名Stalevo200(登録商標)で市販されている通常のエンタカポン、レボドパ及びカルビドパ製剤によって得られる当該速度と程度の一方又は両方と有意な差異を示さない、医薬組成物を提供する。
この医薬組成物の実施形態は、以下の特徴の1つ以上を含みうる。例えば、医薬組成物はさらに1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでよい。医薬的に許容しうる賦形剤としては、1種以上の結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、流動促進剤などが挙げられる。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を以下の説明で述べる。本発明の他の特徴、目的及び利点は、下記説明及び特許請求の範囲から明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明者らは、マンニトール又はソルビトールのような糖アルコールは、フェノフィブラート、イルベサルタン、アリピプラゾールのような他の既知の水不溶性薬物と共に物理的混合物として又は複合体の形態で使用される場合、上記難溶性薬物の溶解度の如何なる有意な増加をももたらさないことに気づいた。これらの薬物が製剤中に単独で存在しようと、糖アルコールと共に存在しようと、糖アルコールはこれらの難溶性薬物の溶解度又は放出率のいずれにも何ら有意な差異をも生じさせないことも観察された。
本発明者らは、エンタカポン、レボドパ、カルビドパの複合製剤について研究しながら、驚くべきことに、エンタカポンを1種以上の糖アルコールと共微粒子化すると、エンタカポンが糖アルコールと共微粒子化されていない製剤に相対して、エンタカポンの溶解度並びにエンタカポン、レボドパ、及びカルビドパの複合製剤からのエンタカポンの薬物放出率の有意な増加をもたらすことを見出した。
Stalevo 200(登録商標)は、30分で約70%のエンタカポンを放出するが、本発明の医薬組成物は、30分で約85%のエンタカポンを放出する。このエンタカポン放出率の有意な増加が、湿潤性、溶解度の改善につながり、ひいては放出率を高める。
【００１３】
本発明者らはさらに本発明の医薬組成物がエンタカポン、カルビドパ、及びレボドパの商業的に入手可能な複合薬(Stalevo 200(登録商標))と生物学的同等性であることに気づいた。
「生物学的同等性」は、USFDA規制ガイドラインの下で、最大血漿濃度(Cmax)と曲線下面積(AUC)の両方について0.80〜1.25の90%信頼区間(CI)、又は欧州EMEA規制ガイドラインの下で、AUCについて0.80〜1.25の90%CI及びCmaxについて0.70〜1.43の90%CIによって証明される。
Stalevo 200(登録商標)と本発明の組成物の間で生物学的同等性の研究を行なった。この研究では、試験製品(本発明の組成物)及び参照製品(Stalevo 200(登録商標))を用いて得られるCmax、AUC、及び最大血漿濃度に達する時間(Tmax)についてモニターした。表3は、本発明の組成物とStalevo 200(登録商標)の生物学的同等性データを与える。表4は、90%信頼区間での試験製品対参照製品の比(T/R比)に関する生物学的同等性データを提供する。
【００１４】
本発明の単経口用量医薬組成物では、エンタカポン又はその塩の相当部分がレボドパとカルビドパの混合物又はその塩と分離されていてよく；或いはカルビドパ又はその塩の相当部分がレボドパとエンタカポンの混合物又はその塩と分離されていてよく；或いはカルビドパ、エンタカポン又はレボドパが混合物中に同時に存在していてよい。
エンタカポン/カルビドパ/レボドパ又はその塩の「相当部分」という用語は、本明細書では、エンタカポン、レボドパ及びカルビドパの単経口用量複合薬中のエンタカポン/カルビドパ/レボドパのいずれの安定性及び／又は溶解及び治療効果又は生物学的利用能をも妨げないエンタカポン/カルビドパ/レボドパ又はその塩の量を表す。
本発明の組成物は、約1.1〜約2.0μg/mlの最大血漿濃度(Cmax)；約1.6〜約3.5時間の最大血漿濃度に達する時間(Tmax)；約1.80〜約3.50μg.h/mlの濃度時間曲線下面積(AUC0-t)及び(AUCΦ)によって特徴づけられる薬物動態プロファイルを示しうる。
90%信頼区間では、Stalevo 200(登録商標)によって得られる当該値と比較した場合、本発明の組成物の濃度時間曲線下面積(AUC0-t及び／又はAUCΦ)値は0.70〜1.30であってよく、本発明の組成物の最大血漿濃度(Cmax)値は0.60〜1.40であってよい。
【００１５】
適切な糖アルコールとしては、マンニトール、マルチトール、マルトール、ソルビトール、ラクチトール、キシリトール等の1種以上が挙げられる。
本発明の医薬組成物中、エンタカポンは、エンタカポンと糖アルコールのモル比が約1:1〜10:1であるような、糖アルコールとの相対量で存在しうる。
技術上周知の適切な手段で共微粒子化を行なうことができ、該手段としては、限定するものではないが、ナノミル、ボールミル、アトライターミル、振動ミル、サンドミル、ビーズミル、ジェットミル、超音波処理などの1種以上が挙げられる。
共微粒子化後に得られるエンタカポンと糖アルコールの平均粒径は、30μ未満であってよい。
【００１６】
二部分で本医薬組成物を調製することができる。第一部分は、エンタカポンを1種以上の適切な糖アルコールと共微粒子化する工程、結合溶液を用いて造粒する工程及び顆粒を乾燥させる工程を含みうる。乾燥顆粒を製粉し、他の適切な医薬的に許容しうる賦形剤と混合することができる。
第二部分は、レボドパ及びカルビドパを1種以上の適切な医薬的に許容しうる賦形剤と混合する工程及び結合溶液を用いて造粒する工程を含みうる。顆粒を乾燥させてよい。乾燥顆粒を製粉し、1種以上の適切な医薬的に許容しうる賦形剤と混合することができる。
エンタカポンの顆粒とレボドパ及びカルビドパの顆粒とを例えば単層化錠剤、二層化錠剤、錠剤中錠剤、カプレット剤(caplet)、ミニ錠剤、カプセル剤、カプセル中錠剤、カプセル中顆粒剤、ペレット剤、カプセル中ペレット剤、散剤などの剤形に製剤化することができる。さらに、散剤又は顆粒剤を懸濁させて医薬的に許容しうる経口懸濁液を与えることができる。
【００１７】
本医薬組成物は1種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでよい。医薬的に許容しうる賦形剤としては、結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、及び流動促進剤が挙げられる。
好適な結合剤としては、ポビドン、デンプン、ステアリン酸、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の1種以上が挙げられる。
好適な充填剤としては、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、乾燥デンプン、粉糖などの1種以上が挙げられる。
好適な潤沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油などの1種以上が挙げられる。
好適な流動促進剤としては、コロイド二酸化ケイ素、タルク又はトウモロコシデンプン等の1種以上が挙げられる。
好適な崩壊剤としては、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコラート等の1種以上が挙げられる。
【実施例】
【００１８】
実施例1：バッチの組成を表1に提供する。下記処方は本発明の好ましい組成物の代表例である。実施例1の調製について以下に詳述する。
【００１９】
表1：レボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの組成物
0005466179.tif 000005
【００２０】
手順：医薬組成物を二部で調製した。第一部は、エンタカポンをマンニトールと混合する工程及び該プレミックスを1回以上のサイクルで共微粒子化する工程を含んだ。デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラートを急速混合造粒機内で混合し、水性ポビドン溶液を用いて造粒し、顆粒を流動床乾燥機内で乾燥させた。
第二部は、レボドパ、カルビドパをデンプンと混合する工程、水性ポビドン溶液を用いて造粒する工程及び顆粒を流動床乾燥機内で乾燥させる工程を含んだ。ダブルコーンブレンダー内でエンタカポン及びレボドパ、カルビドパの乾燥顆粒を合わせてナトリウムデンプングリコラート、マンニトール、微結晶性セルロース、及びタルクと混合し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑にした。潤滑顆粒を適切な機械設備を用いて圧縮して錠剤を製し、opadryの水性分散液でコーティングした。
【００２１】
表2：Stalevo 200(登録商標)対実施例1のように調製した本発明の組成物の比較溶解データ。薬物放出速度の決定のため、USP Type 2 Apparatus(rpm 50)を使用し、媒体として1000mlのpH5.5リン酸緩衝液を37℃±0.5℃で用いた。
0005466179.tif 000006
【００２２】
表3：薬物動態パラメーターについてのStalevo 200(登録商標)に対する本発明の組成物の生物学的同等性データ
0005466179.tif 000007
【００２３】
表4：90%信頼区間における試験(本発明の組成物)対参照(Stalevo 200(登録商標))比(T/R比)についての生物学的同等性データ
0005466179.tif 000008
【００２４】
本発明をその特有の実施形態について述べたが、一定の修正及び均等物が当業者には明白であり、それらは本発明の範囲内に包含されるものとする。