(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005612612.tif 000314
[式中：
各ｍは独立して０または１であり；
各ｎは独立して０または１であり；
Ｌは
【化２】
0005612612.tif 000315
であり；ここで、上の基の左側の末端はベンゾイミダゾールに結合し、右側の末端はＲ１に結合し；
Ｒ１は
【化３】
0005612612.tif 000316
から選択され；
各Ｒ２は独立してアルキルおよびハロから選択され；
各Ｒ３は独立して水素および−Ｃ(Ｏ)Ｒ７から選択され；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、アルキル、シアノアルキル、およびハロから選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい６または７員の環を形成し；
各Ｒ７は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）アルキル、（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、（ＮＲｅＲｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒ’はアルキルおよび非置換のフェニルから選択され、アリールアルキルのアルキル部位、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルは１個の−ＮＲｅＲｆ基により適宜置換されていてもよく、アリール、アリールアルコキシカルボニルのアリール部位、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルのヘテロシクリル部位、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択され；
ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、非置換のアリール、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換の（シクロアルキル）アルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、および（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換のアリール、非置換のアリールアルコキシカルボニル、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、および（ＮＲｘ’Ｒｙ’）カルボニル（ここで、Ｒｘ’およびＲｙ’は、水素およびアルキルから独立して選択される）から独立して選択される]
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｌが
【化４】
0005612612.tif 000317
から選択される請求項１の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が
【化５】
0005612612.tif 000318
である請求項２の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化６】
0005612612.tif 000319
[式中、
各ｍは独立して０または１であり；
各ｎは独立して０または１であり；
Ｌは
【化７】
0005612612.tif 000320
であり；
Ｒ１は
【化８】
0005612612.tif 000321
から選択され；
各Ｒ２は独立してアルキルおよびハロから選択され；
各Ｒ３は独立して水素および−Ｃ(Ｏ)Ｒ７から選択され;
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはハロであるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素と共に、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい６または７員の環を形成し；
各Ｒ７は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）アルキル、（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、（ＮＲｅＲｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒ’はアルキルおよび非置換のフェニルから選択され、アリールアルキルのアルキル部位、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルは１個の−ＮＲｅＲｆ基により適宜置換されていてもよく、アリール、アリールアルコキシカルボニルのアリール部位、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルのヘテロシクリル部位、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択され；
ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、非置換のアリール、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換の（シクロアルキル）アルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、および（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換のアリール、非置換のアリールアルコキシカルボニル、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、および（ＮＲｘ’Ｒｙ’）カルボニル（ここで、Ｒｘ’およびＲｙ’は、水素およびアルキルから独立して選択される）から独立して選択される]
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（５−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
メチル （Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキサゾール−５−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（３−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（２−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（２−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
メチル （（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（３−（（（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド；
１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（５−（５−（２−（１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（５−（５−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
Ｎ−（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−ピロリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
メチル （（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（５−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；
１−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−（３−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；および
１−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−（３−（２−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−ピロリンアミド；から選択される化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物をさらに１個または２個含む請求項６の組成物。
【請求項８】
別の化合物の少なくとも１個がインターフェロンまたはリバビリンである請求項７の組成物。
【請求項９】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される請求項８の組成物。
【請求項１０】
別の化合物の少なくとも１個が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される請求項７の組成物。
【請求項１１】
別の化合物の少なくとも１個が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である請求項７の組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶ感染を治療するための医薬の製造における請求項１の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
抗−ＨＣＶ活性を有する１個または２個の別の化合物を請求項１の化合物、または医薬的に許容されるその塩の前、後、または同時に投与することを特徴とする請求項１２の使用。
【請求項１４】
別の化合物の少なくとも１個がインターフェロンまたはリバビリンである請求項１３の使用。
【請求項１５】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される請求項１４の使用。
【請求項１６】
別の化合物の少なくとも１個が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される請求項１３の使用。
【請求項１７】
別の化合物の少なくとも１個が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である請求項１３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／１５３，１８６号（２００９年２月１７日出願）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、概して抗ウィルス化合物に方向付けられ、より具体的には、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害し得る化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害する方法に方向付けられる。
【０００３】
ＨＣＶはヒトに対する主要な病原体であり、世界中で１億７千万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数の約５倍に相当する数字である。これらのＨＣＶ感染者の大部分が、肝硬変および肝細胞癌などの深刻な進行性肝疾患を発症する。
【０００４】
現在の標準的なＨＣＶの治療は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを併用するものであるが、必要な速さでウィルス応答を得ることができず、多くの副作用を起こす。故に、この部分的にしか満たされていない医学上の要求に対処する効果的な治療方法の開発は、明確に、かつ長年に渡り必要とされている。
【０００５】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。５’非翻訳領域の推定アミノ酸配列の比較および広範囲における類似性の比較から、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属に分類されてきた。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一で連続した翻訳領域から翻訳される全て既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む、エンベロープに覆われたウィルス粒子を有する。
【０００６】
読み取り修正能を欠くコード化ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの高いエラー発生率による、塩基およびコードされるアミノ酸配列におけるかなりの不均一性がＨＣＶゲノム全体に見られる。少なくとも６個の主要な遺伝子型が特徴付けられ、５０を超えるサブタイプが世界中に広がっているとされる。単剤療法中における突然変異の発生傾向という点でＨＣＶの遺伝子的不均一性には臨床的な意義があり、故に使用可能なさらなる治療の選択肢が必要とされている。発症および治療において遺伝子型により起こり得るモジュレーター（modulator）効果は現時点では解明されていない。
【０００７】
１本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、全長に約９５００個の核酸を含み、約３０００アミノ酸からなる１つの大きなポリタンパク質をコードする翻訳領域（ＯＲＦ）を１つ有する。感染した細胞では、このポリタンパク質が細胞およびウィルスのプロテアーゼにより複数の箇所で切断され、構造タンパク質および非構造タンパク質が産生される。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の産生は２つのウィルスプロテアーゼにより行われる。一つ目はメタロプロテアーゼと考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３の連結部位で切断する；二つ目はセリンプロテアーゼでＮＳ３のＮ−末端領域に含まれており（本明細書中ではＮＳ３プロテアーゼとも呼ぶ）、ＮＳ３の下流の全ての切断、すなわちＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位における切断（シス）、および残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ切断部位における切断（トランス）を行う。ＮＳ４Ａタンパクは、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用すること、およびＮＳ３ならびに別のウィルスレプリカーゼの構成因子の膜への局在を補助することにより、多様な機能を発現すると考えられる。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体の形成は正常なプロテアーゼ活性に必要であり、切断におけるタンパク分解効率を上昇させる。ＮＳ３タンパクはまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（本明細書中ではＨＣＶポリメラーゼとも呼ぶ）は、レプリカーゼ複合体においてＮＳ５Ａなどの別のＨＣＶタンパクと共にＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０００８】
ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物は、ＨＣＶウィルスの複製を特異的に阻害することが望ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパクの機能を効果的に阻害する化合物が望ましい。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａに関する記載は、例えば、以下の引用文献に見られる：S. L. Tan, et al., Virology, 284：1-12 (2001) ； K.-J.  Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003) ； T. L.  Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005) ； R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009) ； N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006); L. Huanｇ、J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005) ； C. Rice, et al., WO2006093867。
【発明の概要】
【０００９】
本開示の第１の態様において、式（Ｉ）
【化１】
0005612612.tif 000002
[式中：
各ｍは独立して０または１であり；
各ｎは独立して０または１であり；
Ｌは結合であるか、または
【化２】
0005612612.tif 000003
から選択され；ここで、上の各基の左側の末端はベンゾイミダゾールに結合し、右側の末端はＲ１に結合し;
Ｒ１は
【化３】
0005612612.tif 000004
から選択され；
各Ｒ２は独立してアルキルおよびハロから選択され；
各Ｒ３は独立して水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、アルキル、シアノアルキル、およびハロから選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい６または７員の環を形成し；
各Ｒ７は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１０】
本開示の最初の態様の最初の実施態様において、Ｌが結合である式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
本開示の最初の態様の第２の実施態様において、Ｒ１は
【化４】
0005612612.tif 000005
である。
【００１２】
本開示の最初の態様の第３の実施態様において、Ｌが
【化５】
0005612612.tif 000006
である式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
本開示の最初の態様の第４の実施態様において、Ｌが
【化６】
0005612612.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
第５の実施態様において、Ｒ１は
【化７】
0005612612.tif 000008
から選択される。
【００１５】
本開示の最初の態様の第６の実施態様において、Ｌが
【化８】
0005612612.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
第７の実施態様において、Ｌは
【化９】
0005612612.tif 000010
から選択される。
【００１７】
第８の実施態様において、Ｒ１は
【化１０】
0005612612.tif 000011
である。
【００１８】
本開示の最初の態様の第９の実施態様において、Ｌが
【化１１】
0005612612.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
第１０の実施態様において、Ｒ１は
【化１２】
0005612612.tif 000013
である。
【００２０】
本開示の最初の態様の第１１の実施態様において、Ｌが
【化１３】
0005612612.tif 000014
から選択される（ここで、上の各基の左側の末端はベンゾイミダゾールに結合し、右側の末端はＲ１に結合する）式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００２１】
第１２の実施態様において、Ｒ１は
【化１４】
0005612612.tif 000015
である。
【００２２】
本開示の第２の態様において、式（II）
【化１５】
0005612612.tif 000016
[式中：
各ｍは独立して０または１であり；
各ｎは独立して０または１であり；
Ｌは結合であるか、または
【化１６】
0005612612.tif 000017
から選択され；
Ｒ１は
【化１７】
0005612612.tif 000018
から選択され；
各Ｒ２は独立してアルキルおよびハロから選択され；
各Ｒ３は独立して水素および−Ｃ(Ｏ)Ｒ７から選択され；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはハロであるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい６または７員の環を形成し；
各Ｒ７は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(ＮＲｃＲｄ)アルケニル、および(ＮＲｃＲｄ)アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００２３】
本開示の第３の態様において、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物が提供される。第３の態様の第１の実施態様において、組成物はさらに１個または２個の抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を含む。第３の態様の第２の実施態様において、別の化合物の少なくとも１個はインターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施態様において、インターフェロンはインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウ(lymphoblastiod interferon tau)から選択される。
【００２４】
本開示の第３の態様の第４の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、および１個もしくは２個の抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物（ここで、別の化合物の少なくとも１個はインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される）を含む組成物が提供される。
【００２５】
本開示の第３の態様の第５の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、および１個または２個の抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物（ここで、別の化合物の少なくとも１個はＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である）を含む組成物が提供される。
【００２６】
本開示の第４の態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、該患者におけるＨＣＶ感染の治療方法が提供される。第４の態様の最初の実施態様において、該方法はさらに抗−ＨＣＶ活性を有する１個または２個の別の化合物を式（Ｉ）化合物、または医薬的に許容されるその塩の前、後、または同時に投与することを特徴とする。第４の態様の第２の実施態様において、別の化合物の少なくとも１個はインターフェロンまたはリバビリンである。第４の態様の第３の実施態様において、インターフェロンはインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００２７】
本開示の第４の態様の第４の実施態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および抗−ＨＣＶ活性を有する１個または２個の別の化合物を式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩の前、後、または同時に投与することを特徴とする該患者におけるＨＣＶ感染の治療方法（ここで、別の化合物の少なくとも１個は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される）が提供される。
【００２８】
本開示の第４の態様の第５の実施態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および抗−ＨＣＶ活性を有する１個または２個の別の化合物を式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩の前、後、または同時に投与することを特徴とする該患者におけるＨＣＶ感染の治療方法（ここで、別の化合物の少なくとも１個は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である）が提供される。
【００２９】
本開示の別の実施態様は、２個またはそれ以上の本開示の態様および／または実施態様の適切な組み合わせを包含し得る。本発明の別のさらなる態様および実施態様は、以下に提供される記載により明らかとなる。
【００３０】
本開示の化合物は互変異性体としても存在する；故に本開示は全ての互変異性体型を包含する。
【００３１】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。本開示に包含される化合物が医薬品としての使用に適切に安定であることは自明である。
【００３２】
分子の特定の位置におけるいずれの置換基または変数（例えば、Ｒ２およびＲ４）の定義は、該分子内の異なる場所における定義と独立していると意図される。例えば、ｎが２の場合、２つのＲ２基の各ｎは同一でも異なっていてもよい。
【００３３】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【００３４】
本明細書中において使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する：
【００３５】
本明細書中で用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は、特に明確に指示されない限り、複数への言及も含む。
【００３６】
特に断らない限り、本開示の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は各々の定義に記載されるように置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部位は、用語「アリール」の定義に記載されるように置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する基を意味する。本明細書中の化合物において、ｍが１でＲ４がアルキルの場合、該アルキルは、近傍の炭素原子と共に適宜３から４員の縮合環を形成し以下に示す構造を提供してもよい：
【化１８】
0005612612.tif 000019
（ここでｚは１または２であり、ｗは０、１、または２であり、Ｒ５０はアルキルである。ｗが２の場合、２個のＲ５０アルキル基は同一でも異なっていてもよい）。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である縮合二環式環を意味する。二環式縮合環系は、４から６員の芳香環または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基を含む。本明細書中のアリール基は、該基内のいずれの置換可能な炭素を介して親分子部分と結合し得る。代表的なアリール基は、限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルである。本明細書中のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、(ＮＲｘＲｙ)アルキル、オキソ、および−Ｐ(Ｏ)ＯＲ２（ここで、各Ｒは独立して水素およびアルキルから選択され；アリールアルキルのアルキル部位およびヘテロシクリルアルキルは非置換であり、第２のアリール基、アリールアルキルのアリール部位、アリールカルボニルのアリール部位、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部位、ならびにヘテロシクリルカルボニルは、独立してアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから選択される１、２または３個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分と結合しているアリールアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「アリールアルキル」は、１、２または３個のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキルのアルキル部位は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲｃＲｄ（ここで、ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、非置換のアリール、非置換のアリールアルコキシ、非置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１または２個の置換基によりさらに適宜置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「カルボニル」は−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「シアノアルキル」は、１、２または３個のシアノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の代表的な例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。本明細書中のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲｘＲｙ（ここで、アリールおよびヘテロシクリルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基によりさらに適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書中で用いられる用語「（シクロアルキル）アルキル」は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分と結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分と結合したシクロアルキルオキシ基を意味する。
【００４９】
本明細書中で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩを意味する。
【００５０】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の環を意味する。４員の環は二重結合を有さず、５員の環は０から２個の二重結合を有し、６および７員の環は０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基、または４から６員の芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基；ならびに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２.２．１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２．２.２］オクタ−２−イル、および２−アザビシクロ［２．２.２］オクタ−３−イルを含む。本明細書中のヘテロシクリル基は、該基内のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、 オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリニルである。本明細書中のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、およびオキソ（ここで、アリールアルキルのアルキル部位およびヘテロシクリルアルキルは非置換であり、アリール、アリールアルキルのアリール部位、アリールカルボニルのアリール部位、第２のヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部位ならびにヘテロシクリルカルボニルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基によりさらに適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１、２または３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を意味する。ヘテロシクリルアルキルのアルキル部位は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲｃＲｄ（ここで、アリールは、アルコキシ、アルキル、非置換のアリール、非置換のアリールアルコキシ、非置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１または２個の置換基によりさらに適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書中で用いられる用語「−ＮＲｃＲｄ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基、ＲｃおよびＲｄを意味する。ＲｃおよびＲｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）アルキル、（ＮＲｅＲｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲｅＲｆ）カルボニル、（ＮＲｅＲｆ）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒ’はアルキルおよび非置換のフェニルから選択され、アリールアルキルのアルキル部位、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルは１個の−ＮＲｅＲｆ基により適宜置換されていてもよく、アリール、アリールアルコキシカルボニルのアリール部位、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルコキシカルボニルのヘテロシクリル部位、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択される。
【００５３】
本明細書中で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルケニル」は
【化１９】
0005612612.tif 000020
を意味し；ここで、ＲｃおよびＲｄは本明細書中で定義され、各Ｒｑは独立して水素またはＣ１−３アルキルである。
【００５４】
本明細書中で用いられる用語「（ＮＲｃＲｄ）アルキル」は、１、２または３個の−ＮＲｃＲｄで置換されたアルキル基を意味する。（ＮＲｃＲｄ）アルキルのアルキル部位は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、および（ＮＲｅＲｆ）カルボニル（ここで、ヘテロシクリルはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１または２個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書中で用いられる用語「−ＮＲｅＲｆ」は、窒素原子を介して親分子部分と結合している２個の基、ＲｅおよびＲｆを意味する。ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、非置換のアリール、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換の（シクロアルキル）アルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｘＲｙ）アルキル、および（ＮＲｘＲｙ）カルボニルから独立して選択される。
【００５６】
本明細書中で用いられる用語「−ＮＲｘＲｙ」は、窒素原子を介して親分子部分と結合している２個の基、ＲｘおよびＲｙを意味する。ＲｘおよびＲｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換のアリール、非置換のアリールアルコキシカルボニル、非置換のアリールアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、および（ＮＲｘ’Ｒｙ’）カルボニル（ここで、Ｒｘ’およびＲｙ’は、水素およびアルキルから独立して選択される）から独立して選択される。
【００５７】
本開示の化合物には不斉中心が存在する。キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置によりこれらの中心は記号「Ｒ」および「Ｓ」で示される。ＮＳ５Ａを阻害し得る全ての立体異性体型、またはその混合物が本開示に包含されることが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心を有する市販の開始物質から合成的に製造することができるか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を製造し、ジアステレオマーの混合物への変換などにより分離し、次いで分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィ技術により、もしくはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィにより直接分離することにより製造することができる。特定の立体化学を有する開始物質は市販であるか、当業者に周知の方法により製造、分割され得る。
【００５８】
本開示のいくつかの化合物は、分離可能な異なる安定構造型において存在してもよい。非対称単結合に関し回転が制限されたことによるねじれ非対称（torsional asymmetry）、例えば立体障害または環の歪みにより、異なる構造体の分離が可能になる。本開示はこれらの化合物の各構造異性体およびその混合物を包含する。
【００５９】
用語「本開示の化合物」および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに塩を包含すると意図される。同様に、中間体に関する言及は、内容的に許容される限り、それらの塩も包含すると意図される。
【００６０】
本開示は、本発明の化合物に存在し得る全ての原子のアイソトープを含むと意図される。アイソトープは同じ原子番号を有しながら異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これに限定しないが、水素のアイソトープはジュウテリウムおよびトリチウムを含む。炭素のアイソトープは１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明のアイソトープ−標識化合物は当業者に周知の一般的方法により製造することができるか、あるいは非標識試薬の代わりに適当なアイソトープ−標識試薬を用いて本明細書中の記載と類似の工程を用いて製造することができる。かかる化合物は、様々な目的に使用できる可能性を有し、例えば生物学的活性の決定の際にスタンダードおよび試薬として用いることができる。安定なアイソトープの場合、かかる化合物は生物学的、薬理学的、または薬物動態学的性質を有利に改変できる可能性がある。
【００６１】
本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在してもよい。本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩または両性イオン形態を指し、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは別の問題もしくは随伴する合併症がなく、妥当なベネフィット・リスク比に相応であり、患者の組織と接触する使用に適しており、その目的とする使用に有効である。塩は最終的な単離および精製において製造されてもよく、あるいは別途適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造してもよい。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩である。医薬的に許容される付加塩の形成に用いられ得る酸の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸）、有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸）が挙げられる。
【００６２】
塩基付加塩は、化合物の最終的な単離または精製において、カルボキシ基を適切な塩基、例えば金属陽イオンのヒドロキシド、カーボネートまたはビカーボネートと反応させることにより、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級もしくは四級アミンと反応させることにより製造することができる。医薬的に許容される塩の陽イオンは、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒の四級アミン陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンである。塩基付加塩の形成に有用な別の代表的な有機アミンとして、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物ならびに医薬的に許容される塩の治療上有効量を治療目的で未加工の化学薬品として投与し得る場合、活性成分が医薬組成物として存在し得る。故に、本開示は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書中で用いられる用語「治療上有効量」は、患者における有意義な利益（例えばウィルス量の減少など）を得るに足る各活性成分の総量を意味する。単独投与される個々の活性成分に適用する場合、この用語は成分単独の量を言及する。組み合わせに適用する場合、この用語は、組み合わせ、順に、または同時に投与されるかにかかわらず、治療効果が得られる活性成分を併せた量を意味する。式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩は上と同義である。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の別の成分との適合性において許容されなければならず、レシピエントに対し有害であってはならない。本開示の別の態様により、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩と１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の混合物を含む医薬組成物の製造方法もまた、提供される。本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは別の問題もしくは随伴する合併症がなく妥当なベネフィット・リスク比に相応であり、患者の組織と接触する使用に適しており、その目的とする使用に有効である化合物、物質、組成物、および／または投与剤形を意味する。
【００６４】
医薬製剤は、投与ユニットあたりの所定の量の活性成分を含む投与剤形ユニットで存在していてもよい。約０．０１から約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投与量は、ＨＣＶ介在疾患の予防および治療のための単剤療法において典型的である。通常、本開示の医薬組成物は１日あたり約１から５回投与されるか、あるいは持続注入される。かかる投与は、長期または救急の治療に用いられ得る。１回の投与剤形を形成する担体と組み合わされる活性成分の量は、治療対象の病状、病状の重篤度、投与時間、投与経路、投与化合物の排泄速度、治療期間、および患者の年齢、性別、体重ならびに病状に依存する。好ましい投与製剤ユニットは、活性成分の上と同義の１日量もしくはそれ以下の量、または活性成分の適切な画分を含むものである。治療は、化合物の最適量より大幅に少ない投与量から始めてもよい。故に、この条件下において最適な効果が得られるまで投与量は少量ずつ増量される。一般的に、化合物は、有害または有毒な副作用なしに抗ウィルス効果が通常得られるような濃度において投与されることが最も望ましい。
【００６５】
本発明の組成物が本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、通常、化合物および別の薬剤の両方は、単剤療法レジメンにおける通常の投与量の約１０から１５０％、好ましくは約１０から８０％の投与量で存在する。
【００６６】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口（例えば、口腔または舌下）、直腸、経鼻、局所（例えば、口腔、舌下、または経皮）、膣内、または非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入）経路による投与に適応し得る。かかる製剤は、医薬分野で周知のいずれの方法、例えば活性成分を担体または賦形剤と会合させることにより製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００６７】
経口投与に適応した医薬製剤は、個別の単位剤形、例えばカプセル剤もしくは錠剤；粉剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体による液剤もしくは懸濁剤；食用泡（foam）製剤もしくはホイップ製剤；水中油液体エマルション製剤もしくは油中水エマルション製剤として存在してもよい。
【００６８】
例えば、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形にするため、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口で無毒な医薬的に許容される不活性担体と組み合わされてもよい。粉剤は、化合物を適切な微粒子径に破砕し、同様に破砕された医薬担体、例えば食用の炭化水素（例えば、デンプンもしくはマンニトール）と混合して製造される。香料、保存剤、分散剤、および着色料もまた存在し得る。
【００６９】
カプセル剤は上記の粉末混合物をゼラチン被覆で覆うことにより製造される。被覆前に、流動化剤および滑択剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくは固形ポリエチレングリコールを粉末混合物に加えてもよい。カプセル剤摂取の際、薬剤のアベイラビリティを向上させるために崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えてもよい。
【００７０】
さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑択剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に加えられてもよい。適切な結合剤は、例えばデンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどである。これらの投与剤形に用いられる滑択剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化もしくは充填し、滑択剤および崩壊剤を加え、打錠することにより製造される。粉末混合物は、適切な粒子系に微粒子化した化合物と、上と同義の希釈剤もしくは基剤、および適宜、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドン、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリン、リン酸水素カルシウムなどの吸収剤を混合することにより製造される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）などの結合剤、またはセルロース系もしくは重合体系物質の溶液で湿潤させ、ふるいを通すことにより顆粒化することができる。顆粒化する代わりに、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラグを顆粒に粉砕することができる。この顆粒にステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラル油を加えることにより滑らかにし、打錠用のダイスに付着することを防ぐことができる。このようにして得られた混合物は、次いで打錠される。本開示の化合物は、自由流動性不活性担体と合わせて顆粒化または破砕工程を経ずに直接打錠することができる。セラックによる密閉コーティング、糖もしくは重合体系物質のコーティング、およびワックスによる艶出しコーティングを含む透明または不透明のコーティングも提供され得る。異なる投与単位剤形を区別するために、着色料を加えてもよい。
【００７１】
経口液剤、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤は、服用量が所定量の化合物を含むような投与ユニット形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解することで製造でき、エリキシル剤は無毒な媒体を用いて製造することができる。可溶化剤およびエマルション化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類ならびにポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、香味用添加物、例えばペパーミント油、または天然甘味料、もしくはサッカリンもしくは別の人工甘味料などもまた、添加されてもよい。
【００７２】
適切な場合、経口投与用の投与単位剤形はマイクロカプセル剤としてもよい。製剤はまた、例えば重合体、ワックスなどによるコーティング、または粒子状物質をそれらに埋め込むことにより、遅延性または持続性放出製剤として製造されてもよい。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重層膜小胞などのリポソーム送達システムの剤形において投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリン酸アミン、ホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、該化合物を付加する担体としてモノクローナル抗体を用いて送達されてもよい。該化合物は、標的設定可能な薬剤担体として可溶性の重合体に結合してもよい。かかる重合体は、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドエフェロール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドエフェロール、またはパルミトイル化されたポリエチレンオキシドポリリジンである。さらに、化合物は薬剤を放出制御することができる生物分解性の重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類ならびに架橋共重合体または両親媒性ブロック共重合体のヒドロゲルと組み合わせられてもよい。
【００７５】
経皮投与に適応した医薬製剤は、長時間レシピエントの皮膚と直接接触した状態を維持するよう作られた個別のパッチであってもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に概説されるようにイオントフォレシスによりパッチから送達されてもよい。
【００７６】
局所投与に適応した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル製剤、油剤として製剤化されてもよい。
【００７７】
直腸投与用の医薬製剤は、座剤または浣腸剤であってもよい。
【００７８】
担体が固体である経鼻投与用医薬製剤は、例えば、嗅ぐこと、すなわち粉末容器を鼻に近づけ鼻道を通して速やかに吸入することにより投与される、例えば２０から５００ミクロンの粒子径の粗末である。担体が液体である場合の経鼻噴霧剤または経鼻ドロップ剤としての適切な剤形は、例えば活性成分の水溶液または油溶液である。
【００７９】
吸入による投与に適応した医薬製剤は、例えば、種々のタイプの定量投与量加圧エアロゾル製剤、ネブライザー製剤または吸入器により得られる微粒子ダストまたはミストである。
【００８０】
膣内投与用の医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状製剤、またはスプレー製剤であってもよい。
【００８１】
非経口投与用の医薬製剤は、例えば、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、ならびに製剤をレシピエントの血液と等張に保つ溶質を含み得る水性ならびに非水性の滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性ならびに非水性の滅菌懸濁液である。製剤は投与ユニットを含む容器でも複数の投与ユニットを含む容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに入っていてもよく、使用直前に注射用水などの滅菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。注射用溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から即座に調製することができる。
【００８２】
具体的に上で述べた成分に加え、製剤は、該製剤のタイプに関連する当業者に周知の別の試薬、例えば香料などの経口投与に適した試薬を含み得ることは理解されるべきである。
【００８３】
用語「患者」はヒトおよび別の哺乳類の両方を含む。
【００８４】
用語「治療（処理）の」は
（ｉ）疾患、障害および／または病状に罹患しやすい状態にありながら罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害または病状の発症を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または病状を阻害、すなわちその進行を止めること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または病状を緩和、すなわち疾患、障害および／または病状の減退を引き起こすことを意味する。
【００８５】
本開示の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡと共に投与されてもよい。シクロスポリンＡは、治験において抗ＨＣＶ活性を有することが示されている（Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2004, 313, 42; J.  Gastroenterol.  2003, 38, 567）。
【００８６】
下の表１は、本開示の化合物と共に投与され得る化合物のいくつかの例を示す。本開示の化合物は、併用療法において、別の抗-ＨＣＶ活性を有する化合物と一緒にもしくは別々に、または組成物に化合物を組み込んで投与されてもよい。
【表１−１】
0005612612.tif 000021
【表１−２】
0005612612.tif 000022
【表１−３】
0005612612.tif 000023
【表１−４】
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【００８７】
本開示の化合物はまた、実験用の薬剤として用いられてもよい。化合物は、ＨＣＶ疾患メカニズムに関する知識をさらに深めるためのウィルス複製アッセイ、動物アッセイ系の検証および構造生物学的研究におけるデザインのための研究ツールの提供に有益である。さらに、本開示の化合物は、別の抗ウィルス化合物の結合サイトの確立または決定に、例えば競合阻害により、有用である。
【００８８】
本開示の化合物はまた、物質のウィルス汚染の処理または予防に用いることができ、故に、例えば血液、組織、外科用具ならびに外科用衣服、実験用用具ならびに実験用衣服、および採血した血液または輸血用装置ならびに輸液剤などに接触する研究従事者または医療従事者におけるウィルス感染のリスクを減弱し得る。
【００８９】
本開示は、合成プロセスにより製造される場合、または代謝プロセス、例えばヒトもしくは哺乳類の体内（インビボ）における、もしくはインビトロにおける代謝プロセスにより産生される場合の式（Ｉ）を有する化合物を包含すると意図される。
【００９０】
本明細書中で用いられる略語、特に以下の例示的スキームおよび実施例で用いられるものは当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは以下の通りである；ＲＴ：室温または保持時間（文脈による）；Ｒｔ：保持時間；ｍｉｎ：分；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｐｈ：フェニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｅｔ：エチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｈまたはｈｒ：時間；ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；Ａｃ：アセテートまたはアセチル；ＳＥＭ：２−トリメチルシリルエトキシメトキシ；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン；ＭｅＯＨ：メタノール；ｉ−Ｂｕ：イソブチル；Ｂｎ：ベンジル；Ｍｅ：メチル。
【００９１】
本開示の化合物および製造方法は、本開示の化合物が製造され得る方法を説明する以下の合成スキームと関連してより理解されるであろう。開始物質は市販のものであるか、当業者に周知の確立した文献における方法により製造することができる。上で定義した化合物が、以下の合成スキームにおいて適当な反応物質および試薬に置き換えて合成され得ることは当業者に自明であろう。選択的保護ならびに脱保護工程、およびそれらの工程の順序は、以下の合成を成功させるための可変部分の性質に依存して種々の順序において実施可能であることもまた、当業者に自明であろう。可変部分は、特に断らない限り、上と同義である。
【００９２】
スキーム１：置換フェニルグリシン誘導体
【化２０】
0005612612.tif 000025
置換フェニルグリシン誘導体は以下に示す多くの方法により製造可能である。フェニルグリシンt−ブチルエステルは、適当なアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、酸性溶媒中で還元的にアルキル化され得る（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解はＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行うことができる。あるいは、フェニルグリシンは、エチルヨージドなどのアルキルハライドおよび炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を用いてアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａによるフェニルグリシンのアルキル化および還元剤ならびに酸の存在下におけるホルムアルデヒドなどの別のアルデヒドを用いた第２の還元的アルキル化を示す。経路Ｄは、対応するマンデル酸アナログを経由する置換フェニルグリシンの合成を示す。二級アルコールの競合脱離基への変換はｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて行われる。トシレート基の適当なアミンによる置換およびそれに次ぐベンジルエステルの還元的除去により、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｅにおいて、ラセミ体の置換フェニルグリシン誘導体は、例えば限定されないが、（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎのオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトン誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル補助基により分割される。ジアステレオマーの分離はクロマトグラフィ（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、次いでキラル補助基の除去により行われ、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、上述のキラル補助基をアミン付加の前に導入する経路Ｅと交差する合成順序を示す。あるいは、アリール酢酸のエステルは臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ４などのブロモニウムイオン供給源によりブロモ化することができる。得られたベンジルブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの四級アミン塩基の存在下で様々な一置換または二置換のアミンにより置換され得る。低温における水酸化リチウムによる処理または昇温した状態における６Ｎ  ＨＣｌによる処理によるメチルエステルの加水分解から、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法が経路Ｇに示される。グリシンアナログは、パラジウムビス（トリブチルホスフィン）などのパラジウム供給源およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、種々のアリールハライドにより誘導体化することができる。次いで、得られたエステルは酸または塩基による処理により加水分解され得る。フェニルアラニンを製造する別の周知の方法が技術的に存在し、本明細書中の目的化合物を得るために改善され得ることは自明である。最終フェニルアラニン誘導体はプレパラティブＨＰＬＣにより９８％ｅｅを超える鏡像異性的純度に精製され得ることもまた、明らかである。
【００９３】
スキーム２：アシル化アミノ酸誘導体
【化２１】
0005612612.tif 000026
本開示の別の実施態様の１つにおいて、アシル化フェニルグリシン誘導体は以下に示すように製造されてもよい。カルボン酸が容易に除去できるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において酸塩化物によりアシル化され、対応するアミドとなってもよい（経路Ａ）。経路Ｂは開始物質であるフェニルグリシン誘導体の適当なクロロギ酸エステルによるアシル化を、経路Ｃは適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドとの反応を示す。経路Ａ−Ｃに示される各３個の中間体は、当業者に周知の方法（すなわち、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によるｔ−ブチルエステルの処理）によって脱保護されてもよい。
【００９４】
スキーム３
【化２２】
0005612612.tif 000027
アミノ−置換フェニル酢酸は過剰量のアミンによるａ−クロロメチルフェニル酢酸の処理により製造され得る。
【００９５】
共通のｃａｐの合成
化合物の分析条件：純度測定および低分解能質量分析はＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳシステムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステムを用いて行われた。保持時間は装置間でわずかに異なることに注意が必要である。特に断らない限り、本セクションにおいては別のＬＣ条件が適用可能である。
【表２−１】
0005612612.tif 000028
【表２−２】
0005612612.tif 000029
【表２−３】
0005612612.tif 000030
【００９６】
Ｃａｐ−１
【化２３】
0005612612.tif 000031
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ｗｔ／水、３３ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に加え、Ｈ２（６０ｐｓｉ）に３時間曝した。混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られて粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、Ｃａｐ−１  ＨＣｌ塩を白色の針状物質として得た（４．０ｇ）。
旋光度： -117.1° [c＝9.95 mg/mL、H2O; λ＝589 nm]．
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond.  I): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値180.10；実測値：180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値180.1025；実測値：180.1017.  
【００９７】
Ｃａｐ−２
【化２４】
0005612612.tif 000032
ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルグリシン（６．０２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の冷却した（氷／水）混合物に少量ずつ数分間かけて加え、５分間撹拌した。アセトアルデヒド（１０ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加え、冷却温度のまま４５分間撹拌を続け、次いで周囲温度において〜６．５時間撹拌した。反応混合物を氷−水冷却槽により再冷却し、水（３ｍＬ）で処理し、次いで混合物のｐＨが〜１．５−２．０になるまで濃塩酸を〜４５分かけて滴下して加え、クエンチした。冷却槽を取り外し、混合物のｐＨを１．５−２．０近辺に保つために濃ＨＣｌを加える間も撹拌を継続した。反応混合物を終夜撹拌し、白色の懸濁液を除去するために濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をエタノールから再結晶化し、Ｃａｐ−２のＨＣｌ塩を輝く白色の固形物として２クロップで得た（クロップ−１:４．１６ｇ;クロップ−２：２．１９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).  クロップ-1: [α]25 -102.21° (c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7° (c=0.357, H2O).  LC (Cond.  I): 保持時間=0.43 分； LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算、計算値: 208.13；実測値：208.26.
【００９８】
Ｃａｐ−３
【化２５】
0005612612.tif 000033
アセトアルデヒド（５．０ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）のメタノール／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液を順に（Ｒ）−２−フェニルグリシン（３．０９６ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の冷却した（〜１５℃）混合物に加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物をＨ２バルーン下で１７時間撹拌した。さらにアセトアルデヒド（１０ｍＬ、１７８．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌を続けた［注：Ｈ２供給は反応の間中、必要に応じて補充した］。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩を輝く白色の固体として得た（２．８４６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H).  LC (Cond.  I): 保持時間=0.39 分； 均一性指数:>95 % ; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値: 180.10；実測値：180.18.
１０％Ｐｄ／Ｃ（５３６ｍｇ）のメタノール／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／1ｍＬ）懸濁液を（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸／ＨＣｌ（１．４９２ｇ、６．９１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ｗｔ／水、２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびメタノール（２３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で７２時間撹拌し、Ｈ２の供給を必要に応じて補充した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化し、Ｃａｐ−３のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（９８５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H).  LC (Cond.  I): 保持時間=0.39 分； >95 %の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.12；実測値：194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.1180；実測値：194.1181.  
【００９９】
Ｃａｐ−４
【化２６】
0005612612.tif 000034
ＣｌＣＯ２Ｍｅ（３．２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルアセテート／ＨＣｌ（９．８７７ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｍＬ、８１．５２ｍｍｏｌ）の冷却した（氷／水)ＴＨＦ（４１０ｍＬ）半溶液に６分間かけて滴下して加え、同程度の温度で５．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセテートを白色の固形物として得た（７．７ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).  LC (Cond.  I): 保持時間=1.53 分； ~90 %の均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算、計算値: 288.12；実測値：288.15.
ＴＦＡ（１６ｍＬ）を上記の生成物の冷却した（氷／水）ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液に７分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、２０時間撹拌した。脱保護が完了していなかったため、さらにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油状物の残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１２ｍＬ）で処理し、沈殿を得た。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサン（〜１:３；３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｃａｐ−４を綿毛状の白色の固体として得た（５．５７ｇ）。
施光度：-176.9°[c＝3.7 mg/mL、H2O; λ＝589 nm]．
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H).  LC (Cond.  I): 保持時間=1.01 分； >95 %の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算、計算値：210.08；実測値：210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算、計算値：210.0766；実測値：210.0756.
【０１００】
Ｃａｐ−５
【化２７】
0005612612.tif 000035
（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１．５７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）混合物を１００℃で２１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、揮発性成分を減圧下で除去した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−５のＴＦＡ塩を半−粘稠性の白色の泡状物質（１．０ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); 保持時間=0.30分(Cond.  I); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算、計算値: 206.12；実測値：206.25. 
【０１０１】
Ｃａｐ−６
【化２８】
0005612612.tif 000036
Ｃａｐ−６のＴＦＡ塩を（Ｒ）−２−フェニルグリシンおよび１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンからＣａｐ−５の製造方法を用いて合成した。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); 保持時間=0.32分(Cond.  I); >98%; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算、計算値: 222.11；実測値：222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3として計算、計算値: 222.1130；実測値：222.1121.  
【０１０２】
Ｃａｐ−７
【化２９】
0005612612.tif 000037
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．６５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を（Ｓ）−ベンジル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の冷却した（−5℃）ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴下して加え、その間温度を−５℃から０℃に保った。反応物を０℃で９時間撹拌し、１４時間冷凍（−２５℃）した。周囲温度で解凍し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ベンジル２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテートを粘稠性の油状物として得、静置して固化させた（１６．５ｇ）。化合物のキラル完全性は確認せず、生成物をさらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H).  保持時間=3.00 (Cond.  III); >90%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算、計算値: 419.09；実測値：419.04.  
ベンジル２−フェニル−２−（トシルオキシ)アセテート（６．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．３６ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を６５℃で７時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、ベンジル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートをオレンジがかった褐色の粘稠性の油状物として得た（４．５６ｇ）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）により、サンプルは３８．２：５８．７のエナンチオマーの混合物であることが分かった。エナンチオマーの分離は以下のように行った：混合物を１２０ｍＬのエタノール／ヘプタン（１:１）に溶解し、キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ、５ｃｍ ＩＤ ｘ ５０ｃｍ Ｌ、２０μｍ）にインジェクト（５ｍＬ／インジェクション）し、８５:１５ヘプタン／エタノール、流速７５ｍＬ／分で溶出し、波長２２０ｎｍでモニターした。エナンチオマー−１（１．４７４ｇ）およびエナンチオマー−２（２．２１４９ｇ）を粘稠性の油状物として回収した。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H).  保持時間=2.10 (Cond.  III); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算、計算値: 325.19；実測値：325.20.
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのどちらか一方のエナンチオマー（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を注意深くモニターしながら、＜５０分間、水素バルーンに曝した。反応完了の直後に、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−７（フェニル酢酸が混合）を黄褐色の泡状物質（８６７．６ｍｇ；質量は理論的収量を越える)を得た。生成物をさらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app.  br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (Cond.  II); >90%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算、計算値: 235.14；実測値：235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算、計算値: 235.1447；実測値：235.1440.
適当なアミンをＳＮ２置換反応に用いる（すなわち、４−ヒドロキシピペリジンをＣａｐ−８ならびに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンをＣａｐ−９に用いる）ことによるＣａｐ−７の合成方法、および各立体異性的中間体を分離するための以下に示す変更された条件に従い、Ｃａｐ−８およびＣａｐ−９の合成は行われた。
【０１０３】
Ｃａｐ−８
【化３０】
0005612612.tif 000038
中間体ベンジル２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートの鏡像体分離は以下の条件により行われた：化合物（５００ｍｇ）をエタノール／ヘプタン（５ｍＬ／４５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ、２ｃｍ ＩＤ ｘ ２５ｃｍ Ｌ、１０μｍ）にインジェクト（５ｍＬ／インジェクション）し、８０:２０ヘプタン／エタノール、流速１０ｍＬ／分で溶出し（モニター波長２２０ｎｍ）、エナンチオマー−１、１８６．３ｍｇおよびエナンチオマー−２、２０９．１ｍｇを薄黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルを、Ｃａｐ−７の製造方法により水素化し、Ｃａｐ−８を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).  保持時間=0.28 (Cond.  II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算、計算値: 236.13；実測値：236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算、計算値： 236.1287；実測値：236.1283.
【０１０４】
Ｃａｐ−９
【化３１】
0005612612.tif 000039
中間体ベンジル２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのジアステレオマー分離は以下の条件により行われた：エステル（２２０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ ＩＤｘ２５ｃｍ Ｌ、５μｍ、９５%ＣＯ２／５%メタノール／０．１%ＴＦＡ、１０気圧、流速７０ｍＬ／分、３５℃）で分離した。各立体異性体のＨＰＬＳ溶出フラクションを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水性溶媒（１０ｍＬ水＋１ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮し、９２．５ｍｇのフラクション−１および５９．６ｍｇのフラクション−２を得た。これらのベンジルエステルをＣａｐ−７の製造に従い水素化し、Ｃａｐ−９ａおよび９ｂを得た。
Ｃａｐ−９ａ（ジアステレオマー−１；サンプルはＨ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡを用いた逆相ＨＰＬＣによる精製で得たＴＦＡ塩）：
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H).  保持時間=0.42 (Cond.  I); >95%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算、計算値: 224.11；実測値：224.14;
Ｃａｐ−９ｂ（ジアステレオマー−２）：
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H).  保持時間=0.44 (Cond.  I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算、計算値: 224.11；実測値：224.14.
【０１０５】
Ｃａｐ−１０
【化３２】
0005612612.tif 000040
Ｄ−プロリン（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％／Ｈ２Ｏ、２．０ｍＬ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を１０%Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を水素バルーン下で２３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１０を灰白色の固形物（２．１５ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H).  保持時間=0.28 (Cond.  II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算、計算値: 130.09；実測値：129.96.
【０１０６】
Ｃａｐ−１１
【化３３】
0005612612.tif 000041
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ｗｔ／Ｈ２Ｏ、０．５ｍＬ）、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を水素バルーン下で１９時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶化し、Ｃａｐ−１１のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（３３７．７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H).  保持時間=0.28 (Cond.  II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算、計算値: 148.08；実測値：148.06.
【０１０７】
Ｃａｐ−１２（Ｃａｐ−５２と同じ)
【化３４】
0005612612.tif 000042
Ｌ−アラニン（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（４．０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲条件下において４．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２−３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た（２．５８ｇ）。この物質の５００ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、１５０ｍｇのＣａｐ−１２を無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１０８】
Ｃａｐ−１３
【化３５】
0005612612.tif 000043
Ｌ−アラニン（２．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８．４ｇ、３７ｗｔ．％）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１３のＨＣＬ塩を油状物として得、それを減圧下で固化させた（４．４ｇ；質量は理論的収量を越える）。生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
【０１０９】
Ｃａｐ−１４
【化３６】
0005612612.tif 000044
工程１:（Ｒ）−（-）−Ｄ−フェニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル(３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７７３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール中、０℃で撹拌した。この混合物にグルタル酸ジアルデヒド（２．２３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を撹拌して周囲温度に昇温し、さらに周囲温度において１６時間撹拌を続けた。次いで溶媒を除去し、残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾燥し、透明の油状物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、 ３０ ｘ １００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）で精製し、中間体エステル（２．７０ｇ、５６％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).  LC/MS: C17H25NO2として計算、計算値: 275；実測値: 276 (M+H)+.
【０１１０】
工程２:中間体エステル（１．１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度において４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥し、薄黄色の油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣ（ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ−１８、３０ ｘ １００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製した。当該溶出フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を最小量のメタノールに溶解し、ＭＣＸ ＬＰ抽出カートリッジ（２ｘ６ｇ）にアプライした。カートリッジをメタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、目的化合物を２Ｍアンモニア／メタノール（５０ｍＬ）で溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、残渣を水に溶解した。この溶液を凍結乾燥することにより、表題化合物（０．４９２ｇ、７８％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H).  LC/MS: C13H17NO2として計算、計算値: 219；実測値: 220 (M+H)+.
【０１１１】
Ｃａｐ−１５
【化３７】
0005612612.tif 000045
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート：α−ブロモフェニル酢酸（１０．７５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、（Ｓ）−（-）−１−フェニルエタノール（７．９４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に固形ＥＤＣＩ（１２．４６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を一度に全て加えた。得られた溶液をＡｒ下、室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、４:１）で精製し、表題化合物（１１．６４ｇ、７３％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
【０１１２】
工程２：（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．４６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次いで４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０．２５１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５５−６０℃（油浴温度）で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し(Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、第１の表題化合物の（Ｓ，Ｒ）−異性体（０．３０６ｇ、６０％）を白色の固形物として得、次いで（Ｓ，Ｓ）−異性体（０．１２０ｇ、２３％）も白色の固形物として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d,  J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算、計算値: 353；実測値: 354 (M+H)+.
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算、計算値: 353；実測値: 354 (M+H)+.
【０１１３】
工程３：（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０．１８５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、 ２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を淡青色の固形物として得た（０，１２８ｇ、９８％）。
LCMS: C14H19NO3として計算、計算値: 249；実測値: 250 (M+H)+.
【０１１４】
Ｃａｐ−１６
【化３８】
0005612612.tif 000046
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル２−（２−フルオロフェニル）アセテート：２−フルオロフェニル酢酸（５．４５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５．６２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．８２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５６１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ−酢酸エチルで分液処理した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出した。有機相を合わせ、洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色の油状物（８．３８ｇ、９２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０１１５】
工程２：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート （５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）溶液（０℃）にＤＢＵ（６．１９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌しながら室温に昇温した。溶液を−７８℃に冷却し、ＣＢｒ４（１３．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を−１０℃に昇温し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣にピペリジン（５．７３ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／０−３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製し、純粋なジアステレオマーの混合物（２：１の比率、1H NMRによる）を黄色の油状物として得た（２．０７ｇ、３１％）（反応しなかった開始物質が混合した（２．５３ｇ、５１％））。ジアステレオマー混合物のクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／０−１０％ジエチルエーテル−トルエン）により、表題化合物を無色の油状物として得た（０．７３７ｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52  (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz,  1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C21H24FNO2として計算、計算値: 341；実測値: 342 (M+H)+.
【０１１６】
工程３：（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸：（Ｒ）-（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０．７３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０７０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）を室温、室温、大気圧（Ｈ２バルーン）において２時間水素化した。溶液にＡｒをパージし、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物を無色の固形物として得た（０．５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.65  (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H).  LCMS: C13H16FNO2として計算、計算値: 237；実測値: 238 (M+H)+.
【０１１７】
Ｃａｐ−１７
【化３９】
0005612612.tif 000047
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）− ２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（１．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３４７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、約２：１のジアステレオマー混合物（1H NMRによる）を得た。これらの異性体の分離は、超臨界フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、３０ ｘ ２５０ｍｍ；２０％エタノール／ＣＯ２、３５℃）を用いて行い、まず表題化合物の（Ｒ）−異性体（０．５３４ｇ、２７％）を黄色の油状物として得、次に（Ｓ）−異性体（０．２７１ｇ、１４％）も黄色に油状物として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算、計算値: 415；実測値: 416 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算、計算値: 415；実測値: 416 (M+H)+.
【０１１８】
以下のエステルは同様の方法により製造された：
【表３】
0005612612.tif 000048
【０１１９】
保持時間を決定するためのキラルＳＦＣ条件を示す。
【表４】
0005612612.tif 000049
【０１２０】
Ｃａｐ−１７、工程２；（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０．３５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、２０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を白色の固形物として得た（０．２３０ｇ、８８％）。
LCMS: C19H21NO3として計算、計算値: 311.15；実測値: 312 (M+H)+
【０１２１】
以下のカルボン酸化合物は同様の方法により製造された（適宜、純粋な形において製造されてもよい）：
【表５】
0005612612.tif 000050
【０１２２】
保持時間を求めるためのＬＣＭＳ条件を示す。
【表６】
0005612612.tif 000051
【０１２３】
Ｃａｐ−１８
【化４０】
0005612612.tif 000052
工程１；（Ｒ，Ｓ）−エチル２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート：エチル４−ピリジルアセテート（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液（０℃）にアルゴン下、ＤＢＵ（０．９９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に３０分間かけて昇温し、−７８℃に冷却した。この混合物にＣＢｒ４（２．２１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で撹拌を２時間続けた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物をクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物を直ちにフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ、９５％）をいくらか不安定な黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LCMS: C9H10BrNO2として計算、計算値: 242, 244；実測値: 243, 245 (M+H)+.
【０１２４】
工程２；（Ｒ，Ｓ）−エチル２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート（１．４０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液（室温）にジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、８．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後（薄層クロマトグラフィで判断）、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ＳｉＯ２カラム；５０％−１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．５３９ｇ、３１％）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz).  LCMS: C11H16N2O2として計算、計算値: 208；実測値: 209 (M+H)+. 
【０１２５】
工程３；（Ｒ，Ｓ）−２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０．２００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−Ｈ２Ｏ（１：１：１、６ｍＬ）溶液に粉末ＬｉＯＨ（０．１２０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ６に酸性化した。水相を酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥し、表題化合物のジヒドロクロリド化合物を黄色の固形物（ＬｉＣｌを含む）として得た。生成物はそのまま次に段階に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
【０１２６】
以下の例は、上記の方法と同様にして製造された；
【表７−１】
0005612612.tif 000053
【表７−２】
0005612612.tif 000054
【０１２７】
Ｃａｐ−３７
【化４１】
0005612612.tif 000055
工程１；（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート：エチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（０．４６２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０９０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）混合物をＡｒ気流バブルにより１５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却後、Ｈ２Ｏに注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をまず逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）、次いでフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（０．１２８ｇ、１７％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).  LCMS: C15H18N2O2として計算、計算値: 258；実測値: 259 (M+H)+.
【０１２８】
工程２；（Ｒ，Ｓ）２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０．１２２ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および６Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物のジヒドロクロリド化合物（０．１６９ｇ、＞１００％）を薄黄色の泡状物質として得た。未精製の物質をさらに精製することなく次に用いた。
LCMS: C13H14N2O2として計算、計算値: 230；実測値: 231 (M+H)+.
【０１２９】
Ｃａｐ−３８
【化４２】
0005612612.tif 000056
工程１；（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートおよび（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート：（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２．６０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２．０９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）にＥＤＣＩ（３．２９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル−Ｈ２Ｏで分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機層を合わせ、洗浄し、（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／０−５０％ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製した。得られた純粋なジアステレオマーの混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ ｘ １００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で分離し、まず（Ｓ）−１−フェネチル（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（０．５０１ｇ、１３％）、次いで（Ｓ）−１−フェネチル（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−アセテート（０．７２７ｇ、１８％）を共にＴＦＡ塩として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算、計算値: 301；実測値: 302 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算、計算値: 301；実測値: 302 (M+H)+.
【０１３０】
工程２；エタノール（３０ｍＬ）内の（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート  ＴＦＡ塩（１．２５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２５ｇ）を室温、大気圧（Ｈ２バルーン）において４時間水素化した。次いで溶液にＡｒをパージし、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物を無色の固形物として得た（０．５０３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).  LCMS: C10H12FNO2として計算、計算値: 197；実測値: 198 (M+H)+.
Ｓ−異性体は（Ｓ）-（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート  ＴＦＡ塩から同様にして得ることができる。
【０１３１】
Ｃａｐ−３９
【化４３】
0005612612.tif 000057
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（０．３００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０．８０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５０ｇ）の混合物を室温、外気圧（Ｈ２バルーン）において４時間水素化した。次いで溶液にＡｒをパージし、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８、３０ｘ１００ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（０．２９０ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).  LCMS: C10H12ClNO2として計算、計算値: 213；実測値: 214 (M+H)+.
【０１３２】
Ｃａｐ−４０
【化４４】
0005612612.tif 000058
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８６２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）氷冷溶液にクロロギ酸メチル（１．００ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸を黄色−橙色の泡状物質として得た（１．３１ｇ、９６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).  LCMS: C10H10ClNO4として計算、計算値: 243；実測値: 244 (M+H)+.
【０１３３】
Ｃａｐ−４１
【化４５】
0005612612.tif 000059
２−（２−（クロロメチル）フェニル）酢酸（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にモルホリン（１．８９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。水相を凍結乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／０−１０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物２−（２−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸を無色の固形物として得た（２．２２ｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H).  LCMS: C13H17NO3として計算、計算値: 235；実測値: 236 (M+H)+.
【０１３４】
以下の例はＣａｐ−４１に記載の方法を用い、同様にして製造された：
【表８】
0005612612.tif 000060
【０１３５】
Ｃａｐ−４５ａ
【化４６】
0005612612.tif 000061
ＨＭＤＳ（１．８５ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸ｐ−トルエンスルホネート（２．８３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。メチルイソシアネート（０．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、生じた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。（Ｒ）−２−（３−メチルウレイド）−２−フェニル酢酸（１．５ｇ；８２ ％）を白色の固形物として回収し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).  LCMS: C10H12N2O3として計算、計算値：208.08；実測値：209.121 (M+H)+;
HPLC Phenomenex C-18 3.0 ｘ 46 mm、0から100%B、2分間、ホールド1分間、A＝90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B＝10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間＝1.38 分、均一性指数90%.
【０１３６】
Ｃａｐ−４６
【化４７】
0005612612.tif 000062
目的化合物をＣａｐ−４５ａに記載の方法により製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算、計算値：222.10；実測値：223.15 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0x506mm、0から100％B、2分間、ホールド1分間、A=90％水,10％メタノール,0.2％H3PO4、B=10％水,90％メタノール,0.2％H3PO4、保持時間=0.87分、均一性指数90％.
【０１３７】
Ｃａｐ−４７
【化４８】
0005612612.tif 000063
工程１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．７９ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にジメチルカルバモイルクロリド（０．３８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。室温で３時間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテートを白色の固形物（０．８６ｇ；７５％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H).  LCMS: C15H22N2O3として計算、計算値：278.16；実測値：279.23 (M+H)+;
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm、0から100%B、4分間、ホールド1分間、A＝90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B＝10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間＝2.26分、均一性指数97%.
【０１３８】
工程２；（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸：撹拌した（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート（０．８６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで目的化合物をＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５：２０）の混合物により析出させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物として単離し（０．５９ｇ、８６％）、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算、計算値: 222.24；実測値: 223.21 (M+H)+. 
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、、2分間、ホールド1分間、A＝90% 水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4、B＝10% 水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4、保持時間＝0.75分、均一性指数93%.
【０１３９】
Ｃａｐ−４８
【化４９】
0005612612.tif 000064
工程１；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート：撹拌した（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸塩酸塩（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にシクロペンチルイソシアネート（０．４６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。室温で３時間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテートを不透明の油状物として得（１．３２ｇ；１００％）、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H).  LCMS: C18H26N2O3として計算、計算値：318.19；実測値：319.21 (M+H)+;
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、4分間、ホールド1分間、A＝90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B＝10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間＝2.82分、均一性指数96%.
【０１４０】
工程２；（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート（１．３１g、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．６４ｍＬ；１０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。 揮発性成分を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル／ペンタンで再結晶化し、（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物として得た（０．６９ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).  LCMS: C14H18N2O3として計算、計算値: 262.31；実測値: 263.15 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、2分間、ホールド1分間、A＝90% 水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4、B＝10% 水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4、保持時間＝1.24分、均一性指数100%.
【０１４１】
Ｃａｐ−４９
【化５０】
0005612612.tif 000065
撹拌した２−（ベンジルアミノ）酢酸（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のギ酸（９１ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（６．９４ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃、５時間後、反応混合物を減圧下で２０ｍＬまで濃縮し、白色の固形物が沈殿した。濾過し、母液を回収し、さらに減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ ３０ ｘ １００ ｍｍ、検出２２０ ｎｍ、流速３５ｍＬ／分、０から３５％Ｂ、８分間；Ａ＝９０％ 水， １０ ％メタノール， ０．１％ ＴＦＡ、Ｂ＝１０％ 水， ９０ ％メタノール， ０．１％ ＴＦＡ)により、表題化合物２−（ベンジル（メチル）−アミノ）酢酸をそのＴＦＡ塩（７２３ｍｇ、３３％）として無色の蝋様物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H).  LCMS: C10H13NO2  として計算、計算値：179.09；実測値:180.20 (M+H)+.
【０１４２】
Ｃａｐ−５０
【化５１】
0005612612.tif 000066
撹拌した３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（０．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１．３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、水層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ ３０ ｘ １００ｍｍ、検出２２０ｎｍ、流速４０ｍＬ／分、２０から８０％Ｂ、６分間；Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０．１％ＴＦＡ）で精製し、２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、ＴＦＡ塩（１２６ｍｇ、１９％）を無色の蝋様物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H).  LCMS: C13H19NO2として計算、計算値：  221.14；実測値: 222.28 (M+H)+.
【０１４３】
Ｃａｐ−５１
【化５２】
0005612612.tif 000067
Ｎａ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＬ−バリン（３．９ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（３３ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、３３ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた溶液を氷−水冷却槽で冷却した。クロロギ酸メチル（２．８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲温度において３．２５時間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、水相を氷−水冷却槽で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でエバポレートし、Ｃａｐ−５１を白色の固形物（６ｇ）として得た。
1H NMR（主要な回転異性体）(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).  HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算、計算値: 176.0923；実測値：176.0922.
【０１４４】
Ｃａｐ−５１（代替経路）
【化５３】
0005612612.tif 000068
ＤＩＥＡ（１３７．５ｍＬ、０．７６６ｍｏｌ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（７５．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を０℃（氷／水冷却槽）に冷却した。クロロギ酸メチル（２９．０ｍＬ、０．３７５ｍｏｌ）を４５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、不均一な混合物を周囲温度において３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（各１Ｌ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル（１ｋｇ）のプラグに通し、ヘキサン（４Ｌ）および１５：８５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （４Ｌ）で溶出し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを透明の油状物として得た（８２．０ｇ、収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 - 0.92 (m, 6 H).  13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95.  LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
【０１４５】
トリフルオロ酢酸（３４３ｍＬ、４．６２ｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１４２ｍＬ、０．８８７ｍｏｌ）を順に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（８２．０ｇ、０．３５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６７５ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲温度において４時間撹拌した。揮発性成分減圧下で除去し、得られた油状物を石油エーテル（６００ｍＬ）でトリチュレートして固形物を得、それを濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化し、Ｃａｐ−５１を白色の鱗状結晶として得た（５４．８ｇ、収率８８％）。融点＝１０８．５−１０９．５℃。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H).  13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98.  LC/MS: [M+H]+ = 176.11. C7H13NO4として計算、計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99.  実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99.  施光度: [α] D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH).  光学純度: >99.5 % ee. 注：光学純度の測定にはＣａｐ−５１のメチルエステル誘導体（一般的なＴＭＳＣＨＮ２（ベンゼン／ＭｅＯＨ）エステル化プロトコルにより製造）を用いた。
ＨＰＬＣ分析条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ）；溶媒、９５％ヘプタン／５％ＩＰＡ（アイソクラチック）；流速１ｍＬ／分；温度３５℃；ＵＶモニター：２０５ｎｍ.
［注：Ｃａｐ−５１はＦｌａｍｍ．から購入することも可能である]
【０１４６】
Ｃａｐ−５２（Ｃａｐ−１２と同一)
【化５４】
0005612612.tif 000069
Ｃａｐ−５２は、Ｌ−アラニンからＣａｐ−５１の合成方法により合成された。キャラクタライズするため、粗物質の一部を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−５２を無色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１４７】
Ｃａｐ−５３から−６４は、Ｃａｐ−５１合成に記載された方法により、記載がある場合はその改変を用い、適当な開始物質から製造された。
【表９−１】
0005612612.tif 000070
【表９−２】
0005612612.tif 000071
【０１４８】
Ｃａｐ−６５
【化５５】
0005612612.tif 000072
クロロギ酸メチル（０．６５ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（０．４４９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８．２ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、８．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．０４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水）混合物に５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、冷却槽を取り外し、撹拌をさらに３．７５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水相を氷−水冷却槽により冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２：１混合物（１５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液をロータリーエバポレートし、Ｃａｐ−６５を白色の半粘稠性の泡状物質として得た（１．２３６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
【０１４９】
Ｃａｐ−６６
【化５６】
0005612612.tif 000073
Ｃａｐ−６７
【化５７】
0005612612.tif 000074
Ｃａｐ−６６および−６７は、Ｃａｐ−６５合成に記載の方法を用い、市販の適当な開始物質から合成された。
Ｃａｐ−６６； 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).  ［注：ＮＨの主要なシグナルのみ記載した].
Ｃａｐ−６７；1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).  ［注：ＮＨの主要なシグナルのみ記載した].
【０１５０】
Ｃａｐ−６８
【化５８】
0005612612.tif 000075
クロロギ酸メチル（０．３８ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９．０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（９．０ｍｌ、９．０ｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ、３ｘ）で洗浄した。水層を１２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１−２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−６８を薄黄色の油状物（１．３７ｇ；質量は理論的収率を越えており、生成物はさらに精製することなく用いた）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H).  LC (Cond.  2):保持時間=1.90 分； LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算、計算値: 282.10；実測値：282.12.
【０１５１】
Ｃａｐ−６９ａおよび−６９ｂ
【化５９】
0005612612.tif 000076
ＮａＣＮＢＨ３（２．４１６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をアラニン（１．３３８g、１５．０ｍｍｏｌ）の冷却した（〜１５℃）水（１７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド（４．０ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲温度において６時間撹拌した。さらにアセトアルデヒド（４．０ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。ｐＨが〜１．５になるまで濃ＨＣｌをゆっくりと加え、得られた混合物を４０℃で１時間加熱した。揮発性成分の大半を減圧下で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標） ５０ＷＸ８−１００ イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、化合物を希釈したＮＨ４ＯＨ（１８ｍｌのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍｌの水を混合して製造）で溶出した）で精製し、Ｃａｐ−６９（２．０ｇ）を灰白色、吸湿性の軟らかい固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
【０１５２】
Ｃａｐ−７０から−７４ｘは、Ｃａｐ−６９の合成に記載の方法により、適当な開始物質から製造された。
【表１０】
0005612612.tif 000077
【０１５３】
Ｃａｐ−７５
【化６０】
0005612612.tif 000078
Ｃａｐ−７５、工程ａ
【化６１】
0005612612.tif 000079
ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＨ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＢｚｌ  ＨＣｌ（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の冷却した（氷／水冷却槽）水（２５ｍｌ）／メタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。アセトアルデヒド（１．５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲温度において２時間撹拌した。反応混合物を１２Ｎ  ＨＣｌにより注意深くクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、（Ｒ）−ベンジル２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＴＦＡ塩を無色の粘稠性の油状物として得た（１．９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H).  LC/MS (Cond.  2):保持時間=1.38 分； LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算、計算値: 252.16；実測値：252.19.
【０１５４】
Ｃａｐ−７５
ＮａＨ（０．０７２７ｇ、１．８２ ｍｍｏｌ、６０％）を上で製造した（Ｒ）−ベンジル２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート、ＴＦＡ塩（０．３０１９ｇ、０．８２６４ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水）ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。メチルヨージド（５６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続け、冷却槽は周囲温度に解凍した。反応を水でクエンチし、ＭｅＯＨで前処理したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、化合物を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。  揮発性成分を減圧下で除去し、Ｃａｐ−７５（（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混合）を黄色の半固形物（１００ｍｇ）として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
【０１５５】
Ｃａｐ−７６
【化６２】
0005612612.tif 000080
ＮａＣＮＢＨ３（１．６０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２．１７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の冷却した（〜１５℃）水/ＭｅＯＨ（各１２ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド（２．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、周囲条件において３．５時間撹拌した。さらにアセトアルデヒド（２．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ成分を減圧下で除去し、残った混合物をｐＨが〜１になるまで濃ＨＣｌで処理し、４０℃で２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、周囲条件において７．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（水でカラムを洗浄、化合物を希釈したＮＨ４ＯＨ（１８ｍｌのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍｌの水を混合して調製）で溶出)で精製し、中間体（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエチルアミノ）ブタン酸を灰白色の固形物（１．７３ｇ）として得た。
【０１５６】
クロロギ酸メチル（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（０．２４３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４．６ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、４．６ｍｍｏｌ）および上記の生成物（８０２．４ｍｇ）の冷却した（氷−水）混合物に１１分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、さらに５．２５時間撹拌を続けた。反応混合物を等量の水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、水相を氷−水冷却槽で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ範囲２に調整した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（６．０ｇ；カラムを水で洗浄し、サンプルは２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した）で遊離塩基化し、低純度のＣａｐ−７６を灰白色の固形物として得た（７０４ｍｇ）。
1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4として計算、計算値: 233.15；実測値：233.24.
【０１５７】
Ｃａｐ−７７ａおよび−７７ｂ
【化６３】
0005612612.tif 000081
Ｃａｐ−７７の合成はＣａｐ−７に記載の方法により７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンをＳＮ２置換工程に用い、中間体ベンジル２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フェニルアセテートのエナンチオマー分離を以下の条件で行い、製造された：中間体（３０３．７ｍｇ）をエタノールに溶解し、得られた溶液をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム、３０ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ、９０％ＣＯ２−１０％ＥｔＯＨで溶出、流速７０ｍＬ／分、３５℃）にインジェクトし、１２４．５ｍｇのエナンチオマー−１および１３３．８ｍｇのエナンチオマー−２を得た。これらのベンジルエステルをＣａｐ−７の製造に従い水素化し、Ｃａｐ−７７を得た：
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H).  LC (Cond.  1):保持時間=0.67 分； LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2として計算、計算値: 232.13；実測値：232.18.  HRMS: [M+H]+ C14H18NO2として計算、計算値: 232.1338；実測値：232.1340.
【０１５８】
Ｃａｐ−７８
【化６４】
0005612612.tif 000082
ＮａＣＮＢＨ３（０．５８２８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸、ＨＣｌ塩（Ｃａｐ−３製造の中間体；０．９９２３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．６４０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物に加え、不均一な半混合物を油浴中５０℃で２０時間加熱した。さらに（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（５２ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３．５時間加熱した。次いで周囲温度に冷却し、濃ＨＣｌにより〜ｐＨ範囲２に調整し、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレートした。得られた粗物質をｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、加熱により溶解効率を上げ、溶解しなかった部分を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質の約１／３を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−７８のＴＦＡ塩を無色の粘稠性の油状物（３５３ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=0.64 分； LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2として計算、計算値: 220.13；実測値：220.21.  HRMS: [M+H]+ C13H18NO2として計算、計算値: 220.1338；実測値：220.1343.
【０１５９】
Ｃａｐ−７９
【化６５】
0005612612.tif 000083
Ｃａｐ−５５（３６９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）冷却した（−７８℃）溶液に反応混合物の色が淡青色になるまで約５０分間、オゾンをバブルした。Ｍｅ２Ｓ（１０ピペット滴）を加え、反応混合物を３５分間撹拌した。−７８℃の冷却槽を−１０℃のものに取換え、さらに３０分間撹拌後、揮発性成分を減圧下で除去し、無色の粘稠性の油状物を得た。
ＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を上の粗物質およびモルホリン（５００μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に加え、周囲条件において混合物を４時間撹拌した。氷−水温度に冷却し、濃ＨＣｌで処理してｐＨを〜２に調整後、２．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨで洗浄；２．０Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組み合わせで精製し、Ｃａｐ−７９（未知量のモルホリンを含む）を得た。
混合したモルホリンを除去するため、上の物質をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を周囲条件で１８時間続けた。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨで洗浄；２．０Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）を通し、低純度のＣａｐ−７９を褐色の粘稠性油状物として得、さらに精製することなく次に用いた。
【０１６０】
Ｃａｐ−８０ａおよび−８０ｂ
【化６６】
0005612612.tif 000084
ＳＯＣｌ２（６．６０ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０．０４ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の冷却した（氷−水）混合物に加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲条件において２９時間撹拌した。揮発性成分の大半を減圧下で除去し、残渣を注意深くＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル４−メチル２−アミノスクシネートを無色の油状物として得た（９．７０６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H).  LC (Cond.  1):保持時間=0.90 分； LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算、計算値: 238.11；実測値：238.22.
【０１６１】
Ｐｂ（ＮＯ３）２（６．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−ベンジル４−メチル ２−アミノスクシネート（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−９−フェニル−９Ｈ−フルオレン（６．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に１分間かけて加え、不均一な溶液を周囲条件で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で処理し、再び濾過し、最終濾液を濃縮した。得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（３５０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製し、（Ｓ）−１−ベンジル４−メチル ２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネートを高粘稠性の無色の油状物として得た（７．９３ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H,部分的に溶媒と重複).  LC (Cond.  1):保持時間=2.16 分； LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4として計算、計算値: 478.20；実測値：478.19.
【０１６２】
ＬｉＨＭＤＳ（９．２ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、９．２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネート（３．９０７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下して加え、〜１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．５７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を混合物に８分間かけて滴下して加え、１６．５時間撹拌し、この間冷却槽は解凍して室温となった。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした後、大半の有機成分を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（３５０ｇシリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネート、３．６５ｇの２Ｓ／３Ｓおよび２Ｓ／３Ｒジアステレオマー混合物（〜１．０：０．６５）（１Ｈ ＮＭＲ）を得た。主要な異性体の立体化学は本反応では決定されず、混合物を分離することなく次に用いた。
部分的な1H NMR データ(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H2Oのシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=2.19 分； LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4として計算、計算値: 492.22；実測値：492.15. 
【０１６３】
水素化ジイソブチルアルミニウム（２０．５７ｍｌ、１．０Ｍ／ヘキサン、２０．５７ｍｍｏｌ）を上で製造した（２Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネート（３．３７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下して加え、−７８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却槽から取り出し、直ちに〜１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ、混合物をエーテル（１００ｍＬ、２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；重力による溶出）で精製し、１．１ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（ベンジルアルコールが混合）を無色の粘稠性の油状物として、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（不純物として（２Ｓ，３Ｒ）立体異性体を含む）を得た。後者は同じカラムクロマトグラフィ精製条件で再精製し、７５０ｍｇの精製物質を白色の泡状物質として得た。［注：上記条件において、（２Ｓ，３Ｓ）異性体は（２Ｓ，３Ｒ）異性体の前に溶出される］。
(2S, 3S) 異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, 溶媒のシグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=2.00 分； LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算、計算値: 464.45；実測値：464.22.
(2S, 3R) 異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=1.92 分； LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算、計算値: 464.45；実測値：464.52.  
【０１６４】
ＤＩＢＡＬ−還元生成物の相対的な立体化学の決定は以下のプロトコルにより製造されたラクトン誘導体に基づき行われた：（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（６２．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水）ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（５０μＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（４０ｇシリカゲル；１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを固形物による無色の薄膜として得た（２８．１ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンと同様にして行われた。
（３Ｓ，４Ｓ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H,部分的に溶媒のシグナルと重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=1.98 分； LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算、計算値: 378.15；実測値：378.42.
（３Ｓ，４Ｒ）−ラクトン異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H).  LC (Cond.  1):保持時間=2.03 分； LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算、計算値: 378.15；実測値：378.49.
【０１６５】
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（２８．８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（１１９．５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に加え、周囲条件で１４．２５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（４０ｇシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（ＴＢＤＭＳ由来の不純物が混合）を無色の粘稠性の油状物として得た（１２４．４ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートと同様にして合成された。
（２Ｓ，３Ｓ）−シリル エーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H).  LC (Cond.  1, 実行時間を4分間に延長した):保持時間=3.26 分； LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siとして計算、計算値: 578.31；実測値：578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリル エーテル異性体：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
【０１６６】
水素バルーンを（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（８３６ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）混合物に取り付け、混合物を室温で〜２１時間撹拌し、必要に応じて水素をバルーンに補充した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ−５４５（登録商標）)を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１混合物、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ(７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、シリカゲルメッシュを得られた粗物質から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏの８：２：１混合物）で精製し（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物として得た（３２５ｍｇ）。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸と同様に合成された。
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体：1H NMR (Methanol-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算、計算値: 248.17；実測値：248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体：1H NMR (Methanol-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算、計算値: 248.17；実測値：248.44.
【０１６７】
水（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．１８ｍＬ、１．０Ｍ／Ｈ２Ｏ、０．１８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸（４１．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）混合物に加え、約１分間超音波処理を行い試薬の溶解を促した。混合物を氷−水冷却槽で冷却し、クロロギ酸メチル(０．０２ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて加え、同じ温度で４０分間、次いで周囲温度で２．７時間激しく撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、氷−水冷却槽で冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌ 水溶液（〜０．２３ｍＬ）を滴下して処理した。混合物をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−８０ａを灰白色の固形物を灰白色の固形物として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸はＣａｐ−８０ｂと同様にして得た。
Ｃａｐ−８０ａ：1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (two singlets, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, overlapped with t-Bu signal), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3本の重複する一重線, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算、計算値: 328.16；実測値：328.46. 
Ｃａｐ−８０ｂ：1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算、計算値: 328.16；実測値：328.53.
粗生成物はさらに精製することなく用いた。
【０１６８】
Ｃａｐ−８１
【化６７】
0005612612.tif 000085
Falb et al  Synthetic Communications 1993, 23, 2839に記載の方法により製造された。
【０１６９】
Ｃａｐ−８２からＣａｐ−８５
Ｃａｐ−８２からＣａｐ−８５は適当な開始物質から、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３に記載の方法により製造された。サンプルはそのエナンチオマー（すなわち、それぞれＣａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）と同様のスペクトルプロファイルを示した。
【化６８】
0005612612.tif 000086
【０１７０】
Ｃａｐ−８６
【化６９】
0005612612.tif 000087
Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（３．０ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．９０２ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）にＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．７４ｍＬ、２２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を１２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、無色の油状物（４．１８ｇ、９７％、次の工程における使用に十分な純度であった）。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H).  LCMS: C7H13NO5として計算、計算値: 191；実測値: 190 (M-H)-.
【０１７１】
Ｃａｐ−８７
【化７０】
0005612612.tif 000088
Ｌ−ホモセリン（２．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）混合物にＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．７６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を４８時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、無色の固形物（０．７１９ｇ、２８％、次の工程における使用に十分な純度であった）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H).  LCMS: C7H13NO5として計算、計算値: 191；実測値: 192 (M+H)+.
【０１７２】
Ｃａｐ−８８
【化７１】
0005612612.tif 000089
Ｌ−バリン（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１．８ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を少量のＨ２Ｏで抽出し、水相を合わせて６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約１／３に減らし、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間置き、陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）のパッド（約２５ｇ）にロードした。パッドをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、およびＮＨ３（３Ｍ／ＭｅＯＨ、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。該フラクションを減圧下で濃縮し、残渣（約１．１ｇ）をＨ２Ｏに溶解し、冷凍、凍結乾燥した。表題化合物を泡状物質（１．０２ｇ、６２％）として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: C10H14N2O2として計算、計算値: 194；実測値: 195 (M+H)+.
【０１７３】
Ｃａｐ−８９
【化７２】
0005612612.tif 000090
Ｌ−バリン（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（４．０３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせ、少量のＨ２Ｏで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約１／３に減らし、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ）を加えた。スラリーを２０分間置き、陽イオン交換樹脂のパッド（Ｓｔｒａｔａ）（約２５ｇ）にロードした。パッドをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３Ｍ／ＭｅＯＨ、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。該フラクションを減圧下で濃縮し、残渣（約１．１ｇ）をＨ２Ｏに溶解し、冷凍し、凍結乾燥した。表題化合物を泡状物質として得た（１．０２ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）によると混合物はバリンを含んでおり、純度は推定できなかった。この物質は次の反応にそのまま用いた。
LCMS: C9H13N3O2として計算、計算値: 195；実測値: 196 (M+H)+.
【０１７４】
Ｃａｐ−９０
【化７３】
0005612612.tif 000091
Ｃａｐ−９０はＣａｐ−１の製造に記載された方法により製造された。粗物質はそのまま次の工程に用いた。
LCMS: C11H15NO2として計算、計算値: 193；実測値: 192 (M-H)-.
【０１７５】
特に断らない限り、以下のＣａｐはＣａｐ−５１の製造に用いられた方法により製造された：
【表１１−１】
0005612612.tif 000092
【表１１−２】
0005612612.tif 000093
【表１１−３】
0005612612.tif 000094
【表１１−４】
0005612612.tif 000095
【０１７６】
Ｃａｐ−１１７からＣａｐ−１２３
Ｃａｐ−１１７からＣａｐ−１２３を製造するために、市販のＢｏｃアミノ酸を購入し、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理することにより脱保護した。ＬＣＭＳにより反応が完了していることを確認した後、減圧下で溶媒を除去し、対応するアミノ酸のＴＦＡ塩をＣａｐ−５１に記載された方法に従い、クロロギ酸メチルを用いてカルバモイル化した。
【表１２】
0005612612.tif 000096
【０１７７】
Ｃａｐ−１２４
【化７４】
0005612612.tif 000097
Ｌ−トレオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩をＣａｐ−５１の方法によりカルバモイル化した。粗反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、無色の油状物（静置して固化した）を得た。水層を減圧下で濃縮し、得られた生成物および無機塩の混合物をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：１：０．１）でトリチュレートし、次いで有機相を減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た（ＬＣＭＳにより目的生成物であることが分かった）。両方のクロップを合わせると、固体は０．５２ｇであった。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).  LCMS: C5H7NO4として計算、計算値: 145；実測値: 146 (M+H)+.
【０１７８】
Ｃａｐ−１２５
【化７５】
0005612612.tif 000098
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、１００ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗｔ、４ｍｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に水素を数回パージし、室温、水素バルーン下で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））のパッドを通して濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。得られた粗物質をそのまま次の工程に用いた。
LC/MS: C11H22N2O4として計算、計算値: 246；実測値: 247 (M+H)+.
【０１７９】
Ｃａｐ−１２６
【化７６】
0005612612.tif 000099
この方法はＣａｐ−５１の製造に用いられたものの改変方法である。３−メチル−Ｌ−ヒスチジン（０．８０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の０℃の懸濁液にＮａＨＣＯ３（０．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．４０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で撹拌した。約２時間撹拌後、ＬＣＭＳにより開始物質が残存していないことを確認した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。
溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。
混合物を濾過し、濃縮し、薄黄色の泡状物質を得た（１．２１ｇ）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより、その物質がメチルエステルおよび目的化合物の９：１混合物であることが分かった。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２４９．１ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間撹拌後、エステルは残存していなかった。故に、混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによりエステルが存在していないことを確認した。表題化合物を無機塩が混合したＨＣｌ塩（１．９１ｇ、＞１００％）として得た。化合物はさらに精製することなく次に用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により一部分不鮮明であった), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4として計算、計算値: 227.09；実測値: 228.09 (M+H)+.
【０１８０】
Ｃａｐ−１２７
【化７７】
0005612612.tif 000100
Ｃａｐ−１２７は、上のＣａｐ−１２６の方法により、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（１．１１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．５６ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を開始物質として製造された。表題化合物をそのＨＣｌ塩（１．７９ｇ、＞１００％、無機塩が混合）として得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより、約５％メチルエステルが存在することが分かった。粗混合物をさらに精製することなく用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4として計算、計算値: 227.09；実測値: 228 (M+H)+.  
【０１８１】
Ｃａｐ−１２８の製造
【化７８】
0005612612.tif 000101
工程１：（Ｓ）−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノエート（ｃｊ−２７ｂ）の製造
【化７９】
0005612612.tif 000102
ｃｊ−２７ａ（１．０１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液（０℃）にＣｂｚ−Ｃｌ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で４時間撹拌し、洗浄し（１Ｎ  ＫＨＳＯ４、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＴＬＣ  ６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．３０ｇ、９１％）を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  LCMS: C17H21NO4として計算、計算値: 303；実測値: 304 (M+H)+.
【０１８２】
工程２：（Ｓ）−ベンジル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（ｃｊ−２８）の製造
【化８０】
0005612612.tif 000103
（Ｓ）−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イノエート（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）混合物（室温）にＢｎＢｒ（０．２４ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で加熱した。５時間後、ＬＣＭＳにより変換の効率が低いことが分かった。さらにＮａＮ３（１００ｍｇ）を加え、加熱を１２時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに注ぎ、振盪した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ３、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０＋Ｍ ０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣ ３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、薄黄色の油状物（静置して固化した）を得た（７４８．３ｍｇ、１０４％）。ＮＭＲは目的化合物と一致したが、ＤＭＦが存在していることも示唆された。この物質をさらに精製することなく用いた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: C24H28N4O4として計算、計算値: 436；実測値: 437 (M+H)+.
【０１８３】
工程３：（Ｓ）−ベンジル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（ｃｊ−２９）の製造
【化８１】
0005612612.tif 000104
（Ｓ）−ベンジル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無色の油状物を得、静置して固化させた。この物質をＴＨＦ−Ｈ２Ｏに溶解し、０℃に冷却した。固体のＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ〜２に酸性化し、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物（５０５．８ｍｇ、１１１％、ＮＭＲによると未同定の不純物が存在していた）を得、減圧下で固化させた。この物質をさらに精製することなく用いた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4として計算、計算値: 394；実測値: 395 (M+H)+.
【０１８４】
工程４：（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２８）の製造
【化８２】
0005612612.tif 000105
（Ｓ）−ベンジル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＰｄ−Ｃ（８２ｍｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の存在下、大気圧において１２時間水素化した。混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸を無色のガム（２６６ｍｇ、１１１％）として得た（約１０％のメチルエステルが混合していた）。この物質をさらに精製することなく用いた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H).  LCMS: C7H10N4O4として計算、計算値: 214；実測値: 215 (M+H)+.
【０１８５】
Ｃａｐ−１２９の製造
【化８３】
0005612612.tif 000106
工程１：（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（ｃｊ−３１）の製造
【化８４】
0005612612.tif 000107
（Ｓ）−ベンジル２−オキソオキセタン−３−イルカルバメート（０．６７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．２２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液を５０℃で２４時間加熱した。混合物を室温で終夜冷却し、固形物を濾過し、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（３３０．１ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、少量のＣＨ３ＣＮ（約４ｍＬ）でトリチュレートし、第２のクロップを得た（４３．５ｍｇ）。総収量は３７０．４ｍｇ（４４％）であった。融点：１６５．５−１６８℃。文献における融点：１６８．５−１６９．５℃  [Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105]。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H).  LCMS: C14H15N3O4として計算、計算値: 289；実測値: 290 (M+H)+.
【０１８６】
工程２：（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２９）の製造
【化８５】
0005612612.tif 000108
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＰｄ−Ｃ（４５ｍｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の存在下、大気圧において２時間水素化した。生成物はＭｅＯＨに不溶であったので、反応混合物を５ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを数滴滴下した。均一な溶液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残った溶液を冷凍、凍結乾燥し、黄色の泡状物質（１８８．９ｍｇ）を得た。この物質をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）に懸濁し、０℃で冷却した。この冷混合物にＮａＨＣＯ３（１４６．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を慎重に（ＣＯ２が発生する）に加えた。気体の発生が収まった後（約１５分）、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡＣ（ｘ５）で抽出した。有機層を合わせ、洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の固形物として得た（１１７．８ｍｇ、７９％）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).  LCMS: C8H11N3O4として計算、計算値: 213；実測値: 214 (M+H)+.
【０１８７】
Ｃａｐ−１３０
【化８６】
0005612612.tif 000109
Ｃａｐ−１３０は、市販の（Ｒ）−フェニルグリシンアナログをCalmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J.  Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.に記載の方法によりアシル化して製造された。
【０１８８】
Ｃａｐ−１３１
【化８７】
0005612612.tif 000110
工程ａ：ジメチルカルバモイルクロリド（０．９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出）で精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、２．３５ｇ（８５％）の透明な油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H).  LC (Cond.  1):保持時間=1.76 分； MS: [M+H]+ C16H22N2O3として計算、計算値: 279.17；実測値：279.03.
【０１８９】
工程ｂ：上で製造した中間体（２．３５ｇ；８．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、得られた黒色の懸濁液にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、１ａｔｍのＨ２下に置いた。混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーのフィルターを通して触媒を除去した。得られた透明な溶液を減圧下で濃縮し、１．４３ｇ（８９％）のＣａｐ−１３１を白色の泡状物質として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H).  LC (Cond.  1):保持時間=0.33 分； MS: [M+H]+ C8H17N2O3として計算、計算値: 189.12；実測値：189.04.
【０１９０】
Ｃａｐ−１３２
【化８８】
0005612612.tif 000111
Ｃａｐ−１３２は（Ｓ）−ベンジル２−アミノプロパノエート塩酸塩からＣａｐ−１３１に記載の方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H).  LC (Cond.  1):保持時間=0.15 分； MS: [M+H]+ C6H13N2O3として計算、計算値: 161.09；実測値：161.00.
【０１９１】
Ｃａｐ−１３３
【化８９】
0005612612.tif 000112
Ｃａｐ−１３３は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩およびクロロギ酸２−フルオロエチルからＣａｐ−４７に記載の方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
【０１９２】
Ｃａｐ−１３４
【化９０】
0005612612.tif 000113
Ｃａｐ−１３４は（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルからＣａｐ−５１に記載の方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H).  LC (Cond.  2):保持時間=0.66 分； LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4として計算、計算値: 204.12；実測値：204.02.
【０１９３】
Ｃａｐ−１３５
【化９１】
0005612612.tif 000114
Ｄ−２−アミノ−（４−フルオロフェニル）酢酸（３３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびホルマリン（３７％、１ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）を１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）により１６時間、２５℃で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｃａｐ−１３５  ＨＣｌ塩を白色の泡状物質として得た（３１６ｍｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H); 保持時間=0.19分(Cond.-MS-W5); 95%の均一性指数 LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2として計算、計算値: 198.09；実測値: 198.10.
【０１９４】
Ｃａｐ−１３６
【化９２】
0005612612.tif 000115
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）冷却した（−５０℃）溶液（窒素下）にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−５０℃で２０分間撹拌後、乾燥二酸化炭素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅを通した）を１０分間混合物にバブルし、２５℃に昇温した。反応混合物に二酸化炭素を加えることにより生じた重い沈殿物を濾過し、吸湿性の白色の固形物を得、それを水（７ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝３に酸性化し、冷却し、スクラッチにより結晶化を誘導した。この沈殿物を濾過し、白色の固形物を得、それをメタノールに懸濁し、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）から凍結乾燥し、Ｃａｐ−１３６  ＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（８１７ｍｇ、４０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間=0.51分(Cond.-MS-W5); 95%の均一性指数 LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2として計算、計算値： 203.08；実測値: 203.11.
【０１９５】
Ｃａｐ−１３７
【化９３】
0005612612.tif 000116
Ｃａｐ−１３７、工程ａ
【化９４】
0005612612.tif 000117
１−クロロ−３−シアノイソキノリン（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；ＷＯ ２００３／ ０９９２７４に記載の方法により製造)、フッ化セシウム（３０３．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３７８μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液（窒素下）を８０℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、激しい撹拌下で１時間、飽和フッ化カリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出)で精製し、Ｃａｐ−１３７、工程ａ（２３０ｍｇ、１０５％）を白色の固形物として得、直接次に用いた。
保持時間＝1.95分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oとして計算、計算値: 221.07；実測値: 221.12.
【０１９６】
Ｃａｐ−１３７
Ｃａｐ−１３７、工程ａ（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の懸濁液に三塩化ルテニウム水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。水層を分離し、さらにジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、Ｃａｐ−１３７（５５ｍｇ、５５％）を灰色がかった固形物として得た。
保持時間=1.10分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2として計算、計算値: 200.08；実測値: 200.08.   
【０１９７】
Ｃａｐ−１３８から−１５８
合成ストラテジー、方法Ａ
【化９５】
0005612612.tif 000118
Ｃａｐ−１３８
【化９６】
0005612612.tif 000119
Ｃａｐ−１３８、工程ａ
【化９７】
0005612612.tif 000120
撹拌した５−ヒドロキシイソキノリン（ＷＯ ２００３／ ０９９２７４に記載の方法により製造）（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に乾燥メタノール（０．８ｍＬ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで前吸着処理し、クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１３８、工程ａ（１．００ｇ、４５％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ  9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間=0.66分(Cond.-D2); 95%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NOとして計算、計算値: 160.08；実測値：160.1. 
【０１９８】
Ｃａｐ−１３８、工程ｂ
【化９８】
0005612612.tif 000121
室温で撹拌したＣａｐ−１３８、工程ａ（２．３４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にメタ−クロロ過安息香酸（７７％、３．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０時間撹拌後、粉末炭酸カリウム（２．０ｇ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１３８、工程ｂ（２．１５ｇ、８３％）を淡黄色の固形物として得、それは直接次に用いるに足る純度であった。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間=0.92分、 (Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H10NO2として計算、計算値: 176.07；実測値: 176.0.
【０１９９】
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ
【化９９】
0005612612.tif 000122
撹拌したＣａｐ−１３８、工程ｂ（０．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液（室温、窒素下）にトリメチルシリルシアニド（１．６０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（４９８．７ｍｇ、６８％）を白色の結晶性の固形物として得、濾液からさらに２２３ｍｇ（３０％）のＣａｐ−１３８、工程ｃを回収した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ  8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間=1.75分、 (Cond.-D1); 90%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算、計算値: 185.07；実測値: 185.10. 
【０２００】
Ｃａｐ−１３８
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（０．４５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、２５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  塩酸で酸性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１／４の体積に濃縮し、濾過し、Ｃａｐ−１３８（０．４４ｇ、８８．９％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間=0.70分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算、計算値: 204.07；実測値: 204.05.
【０２０１】
合成ストラテジー、方法Ｂ（Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707に由来）
【化１００】
0005612612.tif 000123
Ｃａｐ−１３９
【化１０１】
0005612612.tif 000124
Ｃａｐ−１３９、工程ａ
【化１０２】
0005612612.tif 000125
アルゴンで脱気した１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ；ＷＯ ２００３／ ０９９２７４に記載の方法により製造）、シアン化カリウム（０．４０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、１,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（II）アセテート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６ｍＬ）懸濁液を含む厚壁スクリュートップバイアルにＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２９ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１５０℃で２２時間加熱し、２５℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。ザをシリカゲル（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１３９、工程ａ（６６９．７ｍｇ、５９％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間=1.66分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算、計算値: 185.07；実測値: 185.2.
【０２０２】
Ｃａｐ−１３９
Ｃａｐ−１３９は、Ｃａｐ−１３９、工程ａの５Ｎ ＮａＯＨを用いたＣａｐ−１３８に記載の方法による塩基性加水分解により製造された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間=0.64分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算、計算値: 204.07；実測値: 204.05.
【０２０３】
Ｃａｐ−１４０
【化１０３】
0005612612.tif 000126
Ｃａｐ−１４０、工程ａ
【化１０４】
0005612612.tif 000127
激しく撹拌した１,３−ジクロロ−５−エトキシイソキノリン（４８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ；ＷＯ ２００５／ ０５１４１０に記載された手順により製造）、パラジウム （II）アセテート（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および１,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）混合物（２５℃、窒素下）にＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を１５０℃に加熱し、アセトンシアノヒドリンのストック溶液（４５７μＬのアセトンシアノヒドリン／４．３４ｍＬ  ＤＭＡから調製）を１ｍＬずつ１８時間かけてシリンジポンプで加えた。次いで混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１４０、工程a（１６０ｍｇ、３４％）を黄色の固形物として得た。
保持時間=2.46分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oとして計算、計算値: 233.05；実測値: 233.08.
【０２０４】
Ｃａｐ−１４０
Ｃａｐ−１４０は１２Ｎ  ＨＣｌを用い、以下に記載のＣａｐ−１４１の製造に従い、Ｃａｐ−１４０、工程ａを酸性加水分解することにより製造された。
保持時間=2.24分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3として計算、計算値: 252.04；実測値: 252.02.
【０２０５】
Ｃａｐ−１４１
【化１０５】
0005612612.tif 000128
Ｃａｐ−１４１、工程ａ
【化１０６】
0005612612.tif 000129
Ｃａｐ−１４１、工程ａを、１−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（３−アミノ−１−ブロモイソキノリンからJ. Med. Chem. 1970, 13, 613に概説される方法により製造） から、Ｃａｐ−１４０、工程ａ（上記参照）の製造方法の記載により製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間=1.60分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H6FN2として計算、計算値: 173.05；実測値: 172.99.  
【０２０６】
Ｃａｐ−１４１
Ｃａｐ−１４１、工程ａ（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間加熱し、濾過し、Ｃａｐ−１４１（４４．１ｍｇ、４８％）を灰白色の固形物として得た。濾液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらにＣａｐ−１４１（２９．３０ｍｇ、３２％）を得、次に直接用いるに足る純度であった。
1H NMR (DMSO-d6， 500  MHz)  δ  14.0  (br  s,  1H),  8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間=1.33分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2として計算、計算値: 192.05；実測値: 191.97.
【０２０７】
Ｃａｐ−１４２
【化１０７】
0005612612.tif 000130
Ｃａｐ−１４２、工程ａ
【化１０８】
0005612612.tif 000131
Ｃａｐ−１４２、工程ａを４−ブロモイソキノリンＮ−オキシドから、Ｃａｐ−１３８、工程ｂ、ｃの製造における２工程の製造方法の記載により製造した。
保持時間=1.45分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2として計算、計算値: 232.97；実測値: 233.00.
【０２０８】
Ｃａｐ−１４２、工程ｂ
【化１０９】
0005612612.tif 000132
アルゴンで脱気したＣａｐ−１４２、工程ａ（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウム（II）アセテート（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）懸濁液にモルホリン（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１４２、工程ｂ（３８ｍｇ、３２％）を黄色の固形物として得、直接次に用いた。
保持時間=1.26分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oとして計算、計算値: 240.11；実測値: 240.13.
【０２０９】
Ｃａｐ−１４２
Ｃａｐ−１４２は、Ｃａｐ−１４２、工程ｂから、５Ｎ  水酸化ナトリウムを用いてＣａｐ−１３８の方法の記載により製造された。
保持時間=0.72分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算、計算値: 259.11；実測値: 259.08.
【０２１０】
Ｃａｐ−１４３
【化１１０】
0005612612.tif 000133
Ｃａｐ−１４３、工程ａ
【化１１１】
0005612612.tif 000134
撹拌した３−アミノ−１−ブロモイソキノリン（４４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、未洗浄、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２−ブロモエチルエーテル（９０％、２５０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに２５℃で５時間、７５℃で７２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１４３、工程ａ（１８０ｍｇ、３１％）を黄色の固形物として得た。
保持時間=1.75分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oとして計算、計算値: 293.03；実測値: 293.04.  
【０２１１】
Ｃａｐ−１４３
Ｃａｐ−１４３、工程ａ（１５４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）冷却した（−６０℃）溶液にｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥二酸化炭素を１０分間混合物にバブルし、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、２５℃に昇温した。次いで、混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１４３（１６ｍｇ、１２％）を得た。
保持時間=1.10分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算、計算値: 259.11；実測値: 259.08.
【０２１２】
Ｃａｐ−１４４
【化１１２】
0005612612.tif 000135
Ｃａｐ−１４４、工程ａ
【化１１３】
0005612612.tif 000136
１,３−ジクロロイソキノリン（２．７５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ発煙硝酸（１０ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）の冷却した（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１６時間撹拌しながら徐々に２５℃に昇温した。次いで、混合物を砕いた氷と水を含むビーカーに注ぎ、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過し、Ｃａｐ−１４４、工程ａ（２．７３ｇ、８１％）を黄色の固形物として得、次に直接用いた。
保持時間=2.01分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2として計算、計算値: 242.97；実測値: 242.92. 
【０２１３】
Ｃａｐ-１４４、工程ｂ
【化１１４】
0005612612.tif 000137
Ｃａｐ-１４４、工程ａ（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、酸化白金（３０ｍｇ）で処理し、懸濁液を７ｐｓｉ  Ｈ２で１．５時間パール（Ｐａｒｒ）水素化処理し、ホルマリン（５ｍＬ）およびさらなる酸化白金（３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を再びパール水素化処理（４５ｐｓｉ  Ｈ２、１３時間）し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して吸引濾過し、１／４の体積に濃縮した。この結果生じた沈殿を吸引濾過し、表題化合物を黄色の固形物として得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１４４、工程ｂ（２３１ｍｇ、７８％）を淡黄色の固形物として得た。
保持時間=2.36分(Cond.-D1); 95%の均一性指数  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算、計算値: 241.03；実測値: 241.02.  HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算、計算値: 241.0299;  実測値: 241.0296.
【０２１４】
Ｃａｐ−１４４、工程ｃ
【化１１５】
0005612612.tif 000138
Ｃａｐ−１４４、工程ｃをＣａｐ−１４４、工程ｂから、Ｃａｐ−１３９、工程aの製造に記載の方法により製造した。
保持時間=2.19分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算、計算値: 232.06；実測値: 232.03.  HRMS: [M+H]+  C12H11ClN3として計算、計算値:  232.0642；実測値: 232.0631.
【０２１５】
Ｃａｐ−１４４
Ｃａｐ−１４４をＣａｐ−１４１に記載の方法により製造した。
保持時間=2.36分(Cond.-D1); 90%; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2として計算、計算値: 238.01；実測値: 238.09.
【０２１６】
Ｃａｐ−１４５から−１６２
Ｃａｐ−１４５から−１６２は、以下に概説される断りがない限り、適当な１−クロロイソキノリン類からＣａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）に記載の方法を用いて製造された。
【表１３−１】
0005612612.tif 000139
【表１３−２】
0005612612.tif 000140
【表１３−３】
0005612612.tif 000141
【０２１７】
Ｃａｐ−１６３
【化１１６】
0005612612.tif 000142
２−ケト酪酸（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液にフェニルマグネシウムブロミド（２２ｍｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下して加えた。反応物を窒素下、２５℃で１７．５時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮後、白色の固形物が得られた。固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、Ｃａｐ−１６３を白色の針状物質（８８３．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０２１８】
Ｃａｐ−１６４
【化１１７】
0005612612.tif 000143
２−アミノ−２−フェニル酪酸（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１４ｍＬ、３７％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）混合物をパール（Ｐａｒｒ）ボトル内でＨ２（５０ｐｓｉ）に４２時間曝露した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に溶解し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１６４のＴＦＡ塩を白色の固形物として得た（１．７ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２１９】
Ｃａｐ−１６５
【化１１８】
0005612612.tif 000144
１，２−ジクロロエタン（７ｍｌ）内の２−アミノ−２−インダンカルボン酸（２５８．６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．６ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド（０．６ｍｌ、３７％／水）を加えた。混合物を〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで７０℃で８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１６５のＴＦＡ塩を粘稠性の油状物として得た（１２０．２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算、計算値: 206.12；実測値: 206.07.
【０２２０】
Ｃａｐ−１６６ａおよび−１６６ｂ
【化１１９】
0005612612.tif 000145
Ｃａｐ−１６６ａおよび−１６６ｂを（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２ＨＢｒ）から、ベンジルエステル中間体をセミ-プレパラティブＣｈｒｉａｌｃｅｌ ＯＪ カラム（２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、８５：１５ヘプタン／エタノール混合物、流速１０ｍＬ／分、２５分間で溶出）で精製したことを除き、Ｃａｐ−７ａおよびＣａｐ−７ｂに記載の方法により製造した。
Ｃａｐ−１６６ｂ： 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H).  LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2として計算、計算値: 247.14；実測値: 247.11. 
【０２２１】
Ｃａｐ−１６７
【化１２０】
0005612612.tif 000146
ラセミのＢｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を〜２５℃で４時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した。得られた粗物質、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、３７％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ （１０ｍｇ）のＭｅＯＨ混合物をパールボトル内で２３時間Ｈ２（４０ＰＳＩ）に曝露した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１６７を黄色の泡状物質として得た（８７３．５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).  LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2として計算、計算値: 178.09；実測値: 178.65.
【０２２２】
Ｃａｐ−１６８
【化１２１】
0005612612.tif 000147
ラセミのＣａｐ−１６８は、ラセミのＢｏｃ−アミノインダン−１−カルボン酸から、Ｃａｐ−１６７の製造に記載の方法を用いて製造された。粗物質はそのように用いた。
【０２２３】
Ｃａｐ−１６９
【化１２２】
0005612612.tif 000148
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）内の２−アミノ−２−フェニルプロパン酸塩酸塩（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５ｍｌ、３７％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ）をパールボトルに入れ、水素化（５５ＰＳＩ）において４日間振盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をＭｅＯＨに溶解し、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１６９のＴＦＡ塩を粘稠性の半固形物として得た（２．１ｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H).  LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.12；実測値: 194.12.
【０２２４】
Ｃａｐ−１７０
【化１２３】
0005612612.tif 000149
水（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（５０５ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）に炭酸ナトリウム（６７３ｍｇ；６．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．２６ｍｌ；３．３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。反応物を１８時間撹拌し、その間冷却槽は周囲温度に溶解した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで分液処理した。有機層を除去し、水層をさらに２部の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１７０を無色の残渣として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5として計算、計算値:  218.1；実測値：218.1.
【０２２５】
Ｃａｐ−１７１
【化１２４】
0005612612.tif 000150
メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ；Il Farmaco (2001), 56, 609-613） の酢酸エチル（７ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍｌ）溶液に１０分間窒素をバブルすることにより脱気した。ジメチルジカルボネート（０．１１６ｍｌ、１．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に水素バルーンを取り付け、周囲温度で終夜撹拌し、ＴＬＣ（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１ｇ  Ｃｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇモリブデン酸アンモニウム、６ｍｌ硫酸、および１００ｍｌ水からなる染色剤で可視化）により、その時点で反応が完了していることが示された。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）（ジクロロメタンで２５サンプレット（samplet）にロード；２５Ｓカラム、３カラム体積のジクロロメタン、次いで０から５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（２５０ｍｌ）、次いで５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでホールド（２５０ｍｌ）；９ｍｌのフラクション）で精製した。目的化合物を含む回収したフラクションを濃縮し、１２０ｍｇ（８１％）のメチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H).  LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5として計算、計算値:  204.2；実測値：204.0.
【０２２６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム一水和物（１０．３３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。ＴＬＣ（１：１  ＥＡ／Ｈｅｘ； ヘネシアン（Hanessian）染色剤［１ｇ Ｃｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇ モリブデン酸アンモニウム、６ｍｌ硫酸、および１００ｍｌ水］)により、〜１０％の開始物質が残存していることが示された。さらに３ｍｇのＬｉＯＨを加え、終夜撹拌し、ＴＬＣによりその時点で開始物質が残存していないことが示された。これを減圧下で濃縮し、高真空下に終夜置き、５５ｍｇのリチウム２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
【０２２７】
Ｃａｐ−１７２
【化１２５】
0005612612.tif 000151
Ｃａｐ−１７２、工程ａ
【化１２６】
0005612612.tif 000152
以下のジアゾ化工程は、Barton, A.; Breukelman, S.  P.; Kaye, P.  T.; Meakins, G.  D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164を出典とする：ＮａＮＯ２（１６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）溶液を撹拌した０℃のメチル ２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４５Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２６０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５．５ｍＬ）の水（７．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に昇温してさらに１時間撹拌し、ＣｕＣｌ（１１８ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに室温で１６時間撹拌し、ブラインで希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（すなわち、Ｃａｐ−１７２、工程ａ）を得（１７５ｍｇ、８５％、橙色の油状物、純度８０％）、次の工程に直接用いた。
保持時間=1.58分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sとして計算、計算値: 172.05；実測値: 172.05.
【０２２８】
Ｃａｐ−１７２
メチル ２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７５ｍｇ）のＴＨＦ/Ｈ２Ｏ/ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／３ｍＬ／１２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３０５ｍｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２５ｍＬ）で中和した。残渣を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７２（６０ｍｇ、７４％）を赤色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=1.78分(Cond.-MD1);  LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sとして計算、計算値: 191.99；実測値: 191.99.
【０２２９】
Ｃａｐ−１７３
【化１２７】
0005612612.tif 000153
Ｃａｐ−１７３、工程ａ
【化１２８】
0005612612.tif 000154
以下のジアゾ化工程は、Barton, A.; Breukelman, S.  P.; Kaye, P.  T.; Meakins, G.  D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164を出典とする：ＮａＮＯ２（１５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を撹拌、冷却した（０℃）メチル ２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ３ＰＯ２（３．２ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。再度０℃に冷却後、混合物をゆっくりとＮａＯＨ（８５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、２回エーテルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しメチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（すなわちＣａｐ−１７３、工程ａ）を得（１３４ｍｇ、７８％、橙色の油状物、純度８５％）、直接次に用いた。
保持時間=1.58分(Cond.-MD1); LC/MS:と[M+H]+ C7H10NO2Sして計算、計算値: 172.05；実測値: 172.05.
【０２３０】
Ｃａｐ−１７３
メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ／２．７ｍＬ／１１ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（２８１ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２５ｍＬ）で中和した。残渣を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７３（９０ｍｇ、７３％）を橙色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=1.27分(Cond.-MD1);  LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sとして計算、計算値: 158.03；実測値: 158.04.
【０２３１】
Ｃａｐ−１７４
【化１２９】
0005612612.tif 000155
Ｃａｐ−１７４、工程ａ
【化１３０】
0005612612.tif 000156
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）メチル ３−ヒドロキシピコリネート（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）により混合物をクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しメチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（すなわちＣａｐ−１７４、工程ａ）（３．３８ｇ、７３％）を暗茶色の油状物（＞９５％純度）として得、さらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m),  4.04 (3 H, s). 保持時間=1.93分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sとして計算、計算値: 286.00；実測値: 286.08.
【０２３２】
Ｃａｐ−１７４
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（７６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、飽和ＫＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に加えた。この混合物を４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７４（２６０ｍｇ）を緑色の固形物（無機塩がわずかに混入していたが、さらに精製することなく用いた）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間=0.39分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2として計算、計算値: 150.06；実測値: 150.07. 
【０２３３】
Ｃａｐ−１７５
【化１３１】
0005612612.tif 000157
Ｃａｐ−１７５、工程ａ
【化１３２】
0005612612.tif 000158
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(すなわちＣａｐ−１７３、工程ａ）（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−１７４製造時の中間体のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（７６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をヘキサンで２回洗浄した。アセトニトリル層を分離し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、エバポレートした。残渣をＨｏｒｉｚｏｎ装置によるフラッシュクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、メチル ３−ビニルピコリネート（すなわちＣａｐ−１７５、工程ａ）を黄色の油状物として得た（１３０ｍｇ、４０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). 保持時間=1.29分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2として計算、計算値: 164.07；実測値: 164.06.
【０２３４】
Ｃａｐ−１７５、工程ｂ
【化１３３】
0005612612.tif 000159
パラジウム炭素（１０％、２５ｍｇ）をメチル３−ビニルピコリネート（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そのＣｅｌｉｔｅパッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥し、メチル ３−エチルピコリネート（すなわちＣａｐ−１７５、工程ｂ）を得、直接次の反応に用いた。
保持時間=1.15分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2として計算、計算値: 166.09；実測値: 166.09.
【０２３５】
Ｃａｐ−１７５
メチル ３−エチルピコリネートのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／０．７５ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、さらにＬｉＯＨ（８０ｍｇ）を加えた。さらに室温で２４時間撹拌後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を濃縮して乾燥し、Ｃａｐ−１７５を黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=0.36分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2として計算、計算値: 152.07；実測値: 152.10.
【０２３６】
Ｃａｐ−１７６
【化１３４】
0005612612.tif 000160
Ｃａｐ−１７６、工程ａ
【化１３５】
0005612612.tif 000161
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液をメチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２１．２１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０．４５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた残渣を周囲温度で７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート（６．２ｇ）に対応する白色の結晶を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br.  s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br.  s.), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 - 1.83 (4 H, m).  LC (Cond.  OL1): 保持時間=2.89分；  LC/MS: [M+Na]+ C19H23NNaO6として計算、計算値: 745.21；実測値: 745.47
【０２３７】
Ｃａｐ−１７６、工程ｂ
【化１３６】
0005612612.tif 000162
エステルＣａｐ−１７６、工程ｂはアルケンＣａｐ−１７６、工程ａから、Burk, M. J.; Gross, M. F. および Martinez J. P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376  およびその引用文献）の方法により製造された：５００ｍＬ高圧ボトルに脱気したＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のアルケンＣａｐ−１７６、工程ａ（３．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＮ２ブランケット下でチャージした。次いで溶液に（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（I）テトラフルオロボレート（０．１０８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をチャージし、得られた混合物にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、Ｈ２（３ｘ）をチャージした。溶液を７０ｐｓｉのＨ２下、周囲温度において７２時間激しく振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。茶色がかった溶液をシリカゲルプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｃａｐ−１７６、工程ｂ（３．４ｇ）に対応する透明な油状物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 - 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 - 1.92 (4 H, m), 1.37 - 1.60 (5 H, m).  LC (Cond.  OL1): 保持時間=1.95分；  LC/MS: [M+H]+ C19H26NO6として計算、計算値: 364.18；実測値: 364.27.
【０２３８】
Ｃａｐ−１７６、工程ｃ
【化１３７】
0005612612.tif 000163
エステルＣａｐ−１７６、工程ｂ（４．７８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、順に水（１０ｍＬ）、氷酢酸（２６．４ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）ならびにジクロロ酢酸（５．４４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度において７２時間撹拌し、固体のＮａ２ＣＯ３を激しい撹拌下で気体の放出が見られなくなるまでゆっくりと加えることにより反応をクエンチした。粗生成物を１０％酢酸エチル−ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０から３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２５ｇカラム）で精製し。ケトンＣａｐ−１７６、工程ｃ（３．８６ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 - 2.46 (5 H, m), 1.96 - 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 - 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz).  LC (Cond.  OL1): 保持時間=1.66分；  LC/MS: [M+Na]+ C17H21NNaO5として計算、計算値: 342.13；実測値: 342.10.
【０２３９】
Ｃａｐ−１７６、工程ｄ
【化１３８】
0005612612.tif 000164
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（３．１３ｍＬ、１６．９７ｍｍｏｌ）をケトンＣａｐ−１７６、工程ｃ（２．７１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加え、次いで触媒量のＥｔＯＨ（０．１４９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色がかった溶液を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥し、黄色がかった油状物を得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（２％から１５％ＥｔＯＡｃ/Ｈｅｘ；９０ｇカラム）で精製し、ジフルオロアミノ酸ジフルオリドＣａｐ−１７６、工程ｄ（１．５ｇ）に対応する白色の固形物を回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.29 - 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 1.83 - 1.98 (1 H, m), 1.60 - 1.81 (4 H, m), 1.38 - 1.55 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), -102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz).  LC (Cond.  OL1): 保持時間=1.66分；  LC/MS: [2M+Na]+ C34H42F4N2NaO8として計算、計算値: 705.28；実測値: 705.18.
【０２４０】
Ｃａｐ−１７６、工程ｅ
【化１３９】
0005612612.tif 000165
ジフルオリドＣａｐ−１７６、工程ｄ（４ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．２４７ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）をチャージした。懸濁液にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、反応混合物を１ａｔｍのＨ２（バルーン）下に置いた。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで懸濁液をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮し、アミノ酸Ｃａｐ−１７６、工程ｅ（２．０４ｇ）に対応する油状物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 - 2.09 (2 H, m), 1.50 - 1.88 (7 H, m), 1.20 - 1.45 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), -100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br.  s.), 32.02 - 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz).  LC (Cond.  OL2): 保持時間=0.95分；  LC/MS: [2M+H]+ C18H31F4N2O2として計算、計算値: 415.22；実測値: 415.40.
【０２４１】
Ｃａｐ−１７６、工程ｆ
【化１４０】
0005612612.tif 000166
クロロギ酸メチル（１．４９５ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）をアミノ酸Ｃａｐ−１７６、工程ｅ（２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．７４ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；９０ｇカラム）で精製した。カルバメートＣａｐ−１７６、工程ｆに対応する透明な油状物を得（２．２２ｇ）、静置して固化させた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (2 H, m).  19F NMR (471 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), -102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz).  13C NMR (126 MHz, CDCl3-d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 - 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br.  s.), 52.48 (1 C, br.  s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 - 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz).  LC (Cond.  OL1): 保持時間=1.49分；  LC/MS: [M+Na]+ C11H17F2NNaO4として計算、計算値: 288.10；実測値: 288.03.
【０２４２】
Ｃａｐ−１７６
ＬｉＯＨ（０．３７９ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液をカルバメートＣａｐ−１７６、工程ｆ（２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度において４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残った水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｃａｐ−１７６（１．９２ｇ）に対応する白色の泡状物質を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 - 2.08 (2 H, m), 1.57 - 1.90 (5 H, m), 1.34 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz).  19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz).  LC (Cond.  OL2): 保持時間=0.76分；  LC/MS: [M-H]+ C10H14F2NO4として計算、計算値: 250.09；実測値: 250.10.
【０２４３】
（実施例）
以下に本開示をいくつかの実施態様と関連付けて説明するが、その範囲を限定するものではない。逆に、本開示はその請求項の範囲に含まれる全ての代替形態、改変形態、および同等形態を包含する。故に、以下の実施例は、具体的な実施態様を含むが、本開示を実施した１つの例を説明するに過ぎず、実施例はいくつかの実施態様を説明することが目的であり、その方法および概念的態様の最も有用かつ容易に理解されるべき記載を提供するよう提示されることは自明である。
【０２４４】
特に断らない限り、溶液のパーセントは重量の体積に対する関係を表し、溶液の比は体積と体積の関係を表す。核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ３００、４００、または５００ ＭＨｚスペクトロメーターにより記録され；化学シフト（δ）はパーツ・パー・ミリオンで記載される。
【０２４５】
純度測定および低分解能質量分析にはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳ システムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ システムを用いた。保持時間は使用機器間でわずかに異なることに注意が必要である。特に断らない限り、保持時間（Ｒｔ）の決定に用いたＬＣ条件は以下である：
【表１４−１】
0005612612.tif 000167
【表１４−２】
0005612612.tif 000168
【０２４６】
合成経路１：
【化１４１】
0005612612.tif 000169
実施例Ｊ.１−Ｊ.５
【化１４２】
0005612612.tif 000170
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液（１Ｍ）を（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１７ｇ、４０ｍｏｌ）／無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に窒素下、２４℃において滴下して加え、３−ブロモベンズアルデヒド（４．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加える前に溶液を３０分間撹拌した。数分後、沈殿が見られたので、溶解させるためにさらに２０ｍＬのＤＭＳＯを加え、反応液を１８時間撹拌した。溶液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルムで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機層を濃縮し、６５ｉ Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライし、1５−６５％Ｂ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル）のグラジエント（２Ｌ）で溶出し、Ｊ.１、（Ｅ）−５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−エン酸、８．２ｇ（８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.2-7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H), 2.52 (s, 4H).  LC (Cond.-J1): 保持時間= 2.0 分; LRMS: [M-H]- C11H11BrO2として計算；計算値:  252.97; 実測値:  252.98.
【０２４７】
【化１４３】
0005612612.tif 000171
Ｊ.１、（Ｅ）−５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−エン酸（４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、５％白金スルフィド−炭素（２．５g）を加える前に窒素をフラッシュした。溶液に水素を外気圧においてフラッシュし、５時間撹拌した。触媒を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））による濾過により除去し、溶媒を直ちにロータリーエバポレートにより除去（エステル化を最小限にするため）し、J.２、５−（３−ブロモフェニル）ペンタン酸４ｇ（９９％）を得、さらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.30 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68-1.65 (m, 4H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 2.1 分; LRMS: [M-H]- C11H13BrO2として計算；計算値:  255.00; 実測値:  254.99.
【０２４８】
【化１４４】
0005612612.tif 000172
Ｊ.２、５−（３−ブロモフェニル）ペンタン酸(４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１５ｇ）に溶解し、１５０ｍＬの圧力管を用い、昇華による生成物の損失を防ぐためにキャップし、１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を１５０ｍＬの水およびジクロロメタン（６００ｍＬ）で分液処理した[ジクロロメタンが沸騰しないよう注意が必要である]。有機相を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を４０（Ｓ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライし、５−６０％(酢酸エチル／ヘキサン)のグラジエントで溶出し、Ｊ．３  ２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン、１．７g（４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 2.1 分;  LRMS: [M+H]+ C11H11BrOとして計算；計算値:  239.00; 実測値: 239.14.
【０２４９】
【化１４５】
0005612612.tif 000173
Ｊ．３、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２：１  エーテル／テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（９ｍＬ）を加えた。亜硝酸イソアミル（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加える前に溶液を０℃に冷却し、反応液を２４℃で１８時間撹拌し、濃縮し、２５（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライした。１５−１００％Ｂ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル、１Ｌ）のグラジエントで溶出し、Ｊ．３ａ  （Ｅ）−２−ブロモ−６−（ヒドロキシイミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン、１ｇ（６４％）を得た。
LC (Cond.-J1); 保持時間 = 1.9 分; LC/MS: [M+H]+ C11H10NBrO2として計算；計算値: 268; 実測値: 268.
【０２５０】
【化１４６】
0005612612.tif 000174
濃水酸化アンモニウム（１２ｍＬ、２８％）をＪ．３ａ  （Ｅ）−２−ブロモ−６−（ヒドロキシイミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（８５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）に加え、反応液を１８時間２４℃で加熱した。反応混合物を濃縮してメタノールを除き、水溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。粗生成物／ジクロロメタンを４０（Ｓ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライし、セグメント１：１５％−３０％Ｂ、３００ｍＬ；セグメント２：３０％−１００％Ｂ、７００ｍＬ（Ａ＝１：１ヘキサン/ジクロロメタン；Ｂ＝酢酸エチル）のグラジエントで溶出し、Ｊ．４、７００ｍｇ（４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br.  s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.0/4.87 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.27-1.80 (m, 6H), 1.38/1.11 (s, 9H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.9 分; LRMS: [M+H]+ C21H26BrN3O3として計算；計算値:  488.12; 実測値:  488.14.  HRMS: [M+H]+C21H26BrN3O3として計算；計算値:  488.1236; 実測値:  488.1242.
【０２５１】
【化１４７】
0005612612.tif 000175
亜リン酸トリエチル（０．７８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＪ．４（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に加え、反応物を８０℃で１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗生成物を４０（Ｓ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライし、セグメント１：５％−１５％Ｂ、３００ｍＬ；セグメント２：１５％−１００％Ｂ、６００ｍＬ（Ａ＝ジクロロメタン；Ｂ＝酢酸エチル）のグラジエントで溶出し、Ｊ．５、６７５ｍｇ（１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (br.  s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.78/4.69 (br s, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.28-1.77 (m, 6H), 1.39/1.14 (s, 9H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.9 分; LRMS: [M+H]+ C21H26BrN3O2として計算；計算値:  432.13; 実測値:  432.14.
【０２５２】
合成経路２
【化１４８】
0005612612.tif 000176
実施例Ｍ．１−Ｍ．４
【化１４９】
0005612612.tif 000177
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２５．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。開始物質であるピロリジノンが完全に消費されるまで混合物を室温で撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；３０から１００％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、シリルエーテルを無色の油状物（２２．７ｇ、収率７４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.69 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).  LC/MS [M+H]+ = 354.58.
【０２５３】
シリルエーテル（３１．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８．９３ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３８．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の固体を少量ずつ１０分間かけて加え、１８時間２４℃で撹拌した。揮発性物質の大半を減圧下で除去し、粗物質を２０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、１．３Ｌのシリカゲルを含む２Ｌの漏斗にアプライし、３Ｌの２０％酢酸エチル／ヘキサンおよび２Ｌの５０％酢酸エチル）で溶出した。当該溶出フラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、生じた固体の白色のスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で濃縮し、カルバメートＭ．１を白色の固形物として得た（３２．６５ｇ、収率８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).  LC/MS [M-Boc+H]+ = 354.58.  計算値：  454.24.
【０２５４】
【化１５０】
0005612612.tif 000178
温度計および窒素注入口を備えた三ツ口フラスコにカルバメートＭ．１（１０．０５ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３６ｍＬ）を入れ、−５５℃の冷却槽で冷却した。混合物内部の温度が−５０℃になったとき、水素化トリエチルホウ素リチウム（２３ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２３．００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、内部温度を−５０℃から−４５℃に保ちながら混合物を３５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（１６．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。次いで、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を一気に加え、トリフルオロ酢酸無水物（３．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた（この間、内部温度を−５０℃から−４５℃に保った）。１０分後、冷却槽を取り外し、反応混合物を１４時間撹拌した（この間に周囲温度に昇温した）。これをトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、氷−水冷却槽で冷却し、水（５５ｍＬ）でゆっくりと５分間かけて処理した。相を分離し、有機層を水（５０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ジヒドロピロールＭ．２を無色の油状物（７．９４７ｇ、収率８２％）として得た。保持時間＝２．４１分、ＨＰＬＣ条件：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／１：９メタノール/水；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９：１メタノール／水)、２分間のグラジエント溶出、ホールド１分間；検出波長２２０ｎｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０カラム。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (br s, 1H), 5.07/5.01 (overlapping br d, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (br s, 0.49H), 3.69 (br s, 1.51H), 2.90-2.58 (br m, 2H), 1.40/1.26 (overlaping br s, 9H), 0.98 (s, 9H).  LC/MS: [M+Na]+ = 460.19.
【０２５５】
【化１５１】
0005612612.tif 000179
ジエチル亜鉛（１９ｍＬ、〜１．１Ｍ／トルエン、２０．９ｍｍｏｌ）をジヒドロピロールＭ．２（３．９４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の冷却した（−３０℃）トルエン（２７ｍＬ）溶液に１５分間かけて滴下して加えた。クロロヨードメタン（銅で安定化；３．０ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え、冷却槽温度を−２５℃に保ち１時間、−２５℃から−２１℃に保ち１８．５時間撹拌した。反応混合物を外気に曝し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチし、冷却槽から取り出し、周囲温度で２０分間撹拌した。濾紙を通して濾過し、白色のケーキを５０ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液の有機相を分離し、水（４０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（３５０ｇシリカゲル；７％酢酸エチル／ヘキサンを用いてサンプルをロード；７−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出)を用いて精製し、メタノピロリジン類の混合物（Ｍ．３が主成分）を無色の粘稠性のある油状物として得た（３．６９ｇ、９０．７％）。[注：シス／トランス−異性体比はこの段階では決定しなかった]。
保持時間＝２．３９分、ＨＰＬＣ条件：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／１：９メタノール／水；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９：１メタノール／水)、２分間のグラジエント溶出、ホールド１分間；検出波長２２０ｎｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０カラム。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (overlapping br s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (app br s, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (very broad s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H).  LC/MS: [M+Na]+ = 474.14.
【０２５６】
【化１５２】
0005612612.tif 000180
ＴＢＡＦ（７．２７ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、７．２７ｍｍｏｌ）をシリルエーテル類Ｍ．３（３．１３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に５分間かけて滴下して加え、混合物を周囲温度で４．７５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えた後、大半の揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）および５０％飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で分液処理した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで終夜、高真空下においた。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（シリカゲル；４０−５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、微量の低Ｒｆ値のスポットが混在するアルコール類の混合物を無色の油状物として得た（１．３９ｇ、収率〜９４％）。[注：シス／トランス−異性体比はこの段階では決定しなかった]。
1H-NMR (400 MHz, dimethylsulfoxide-d6, δ = 2.5 ppm) 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H).  LC/MS [M+Na]+ = 236.20.
【０２５７】
過ヨウ素酸ナトリウム（６．４６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の水（３１ｍＬ）による半溶液（semi-solution）をアルコール類（２．１５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）および四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に加えた。塩化ルテニウム（III）（０．０４４g、０．２１２ｍｍｏｌ）を直ちに加え、不均一な反応混合物を７５分間激しく撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、１ｍＬのメタノールで処理し、約５分間放置し、珪藻土を通して濾過した。パッドをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、薄チャコール色の固形物を得た。粗物質を酢酸エチル（〜１０ｍＬ）に加熱して溶解し、周囲温度で放置するとシードが生じた。冷却から約１５分後、急速な結晶生成が見られた。約１時間後、ヘキサン（〜６ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜冷蔵した（さらに沈殿した物質は見られなかった）。反応混合物を濾過し、氷／水−冷却ヘキサン／酢酸エチル（２：１；２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、酸Ｍ．４の１回目のクロップ（灰白色の結晶、１．２２２ｇ）を得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣を〜３ｍＬの酢酸エチルに加熱して溶解し、周囲温度で１時間放置し、次いで３ｍＬのヘキサンを加え、〜１５時間冷蔵した。酸Ｍ．４の２回目のクロップも同様に得られ（灰色の結晶、０．１３３ｇ）、合わせて５９％であった。
保持時間＝１．４８分、ＨＰＬＣ条件：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／１：９メタノール／水；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９：１メタノール／水）、３分間のグラジエント溶出；検出波長２２０ｎｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ３．０Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０カラム。
１回目のクロップの融点＝１４７．５−１４９．５℃.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.46 (s, 1H), 3.88 (app br s, 1H), 3.27 (app br s, 1H; 水のシグナルと重複), 2.28 (br m, 1H), 2.07 (app br s, 1H), 1.56 (app s, 1H), 1.40/1.34 (two overlapped s, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H).  13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6, δ = 39.21 ppm) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69.  LC/MS [M+Na]+ = 250.22.  C11H17NO4として計算；計算値: C, 58.13; H, 7.54; N, 6.16.  実測値 (１回目のクロップ): C, 58.24; H, 7.84; N, 6.07.  旋光度(10 mg/mL in CHCl3): [α] D = -216 および -212 （それぞれ、１回目、２回目のクロップ）.
【０２５８】
実施例Ｍ．４ａ
【化１５３】
0005612612.tif 000181
酸Ｍ．４ａの合成は特許文献ＵＳ２００９／００６８１４０に記載される。
【０２５９】
合成経路３
【化１５４】
0005612612.tif 000182
実施例Ｊ．６−Ｊ．７ｂ
【化１５５】
0005612612.tif 000183
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（７．１３９ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．３２４ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）エタノン塩酸塩（８．１２７ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）による不均一な溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３．３ｍｍｏｌ）１５分間かけて滴下して加え、周囲温度において５５分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；５０−６０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、Ｊ．６  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として得た（１２．８ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0, 2H), 7.75 (br d, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (two app br s, 9H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.70 分; LCMS: [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4として計算；計算値: 433.07; 実測値 433.09.
【表１５】
0005612612.tif 000184
【０２６０】
【化１５６】
0005612612.tif 000185
Ｊ．６  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．８ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２．０ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）のキシレン（１５５ｍＬ）混合物を密閉チューブ内で１４０℃、２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を注意深く酢酸エチルおよび水で分液処理し、２相の系を振盪後、水相のｐＨがわずかに塩基性になるのに十分な飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、Ｊ．７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを２回回収した（５．８５ｇ）。母液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに２．２３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (app br s, 9H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.71 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算；計算値: 392.10; 実測値 391.96.  HRMS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算；計算値: 392.0974; 実測値 392.0959.
【表１６】
0005612612.tif 000186
【０２６１】
合成経路４
【化１５７】
0005612612.tif 000187
実施例Ｊ．８−Ｊ．９ｅ
【化１５８】
0005612612.tif 000188
Ｊ．３  ２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、臭素（０．２３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を３時間撹拌し、さらに臭素を数滴加え、反応完了後ＴＬＣを行った。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｍ．４（９５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を４０ｇ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎシリカゲルカートリッジにチャージし（ジクロロメタン）、１５−１００％Ｂ（１Ｌ、Ａ／Ｂ：ヘキサン／酢酸エチル）のグラジエントで溶出し、Ｊ．８（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−ブロモ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル)２−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート  １ｇ（５１．５％）を油状物として得た。
保持時間＝ 2.2 分utes (Cond.-J1)。
LCMS: C22H26BrNO5Naとして計算；計算値:  486.10; 実測値:  486.07 (M+Na)+.
【表１７】
0005612612.tif 000189
【０２６２】
【化１５９】
0005612612.tif 000190
Ｊ．８（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（１．７ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で３時間、ねじぶた圧力管内で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液処理し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、残渣を２０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎシリカゲルカラムにアプライした。１０−５０％Ｂ、１Ｌ；Ａ／Ｂヘキサン／酢酸エチルのグラジエントで溶出した。低極性の主生成物（オキサゾール、４５０ｍｇ）を分別し、Ｊ．９  １９２ｍｇ（２０％）をジアステレオマーの混合物（Ｊ．９が主成分；Ｓ／Ｒプロリンの３：１混合物）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.6/10.3 (br.  s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.34 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 0.3H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 0.7H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 0.3H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.48 (m, 0.68H), 3.23 (m, 1.2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 0.65H), 2.88 (t, H = 6.7 Hz, 1.35H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 2.4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.57/1.  48 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 1.3H), 0.44 (br.  s, 1H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.7 分; LCMS: [M+H]+ C22H26BrN3O2として計算；計算値:  444.13; 実測値:  444.07.  
【表１８】
0005612612.tif 000191
【０２６３】
実施例Ｊ．９ｆ
【化１６０】
0005612612.tif 000192
冷ＨＣｌ（０．８７１ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ、４Ｎ／ジオキサン）溶液（０℃）をＪ．９ｂ（１．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮して乾燥した。黄褐色の固形物をジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、炭酸ナトリウム（０．３６９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＣＢＺ−Ｃｌ（０．４９８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に昇温し、５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｊ．９ｆ（０．９７ｇ、６０％）を黄褐色の泡状物質として得た。
保持時間＝ 2.47 分 (Cond.-D1); LC/MS: [M+H]+ C24H23BrN3O2として計算；計算値:  464.10 ならびに 466.10; 実測値:  463.95 ならびに 465.98.
【０２６４】
合成経路４．ａ
【化１６１】
0005612612.tif 000193
実施例Ｊ．９ｇ１−Ｊ．９ｇ
【化１６２】
0005612612.tif 000194
ジフェニルホスホリルアジド（１７．０９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１６．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．３２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．５４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のトルエン（２２５ｍＬ）に加え、４時間、１００℃で撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。濃縮により生じた沈殿を濾過して単離し、１：１  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄し、実施例Ｊ．９ｇ１（１０．５ｇ）を得た。より低純度の２回目のクロップは、母液の濃縮により単離された（９．８ｇ）；合わせた収率は９３％であった。
LC/MS (Cond.  J2):  保持時間 = 3.44 分.  LC/MS [M+Na]+ C15H16BrNO2として計算；計算値: 345.02; 実測値 345.03.
【０２６５】
【化１６３】
0005612612.tif 000195
実施例Ｊ．９ｇ１（５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に希釈し、発煙硝酸（２．３ｍＬ）を２０分間かけて滴下して加えた。反応物を２時間撹拌し、濾過により単離した生成物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分液処理した。有機層を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１−ニトロナフタレン−２−イルカルバメート、５．７ｇ（定量的収率）を得た。
LC/MS (Cond.  J2):  保持時間 = 3.52 分.  LC/MS [M+Na]+ C15H15BrN2O4として計算；計算値: 390.02.; 実測値 390.99.
無水塩化スズ(II)（３ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１−ニトロナフタレン−２−イルカルバメート（２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加え、１８時間７０℃で撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、実施例Ｊ．９ｇ２（推定理論値１．２５ｇ）を高真空下で乾燥した。
LC/MS (Cond.  J2):  保持時間 = 1.49 分.  LC/MS [M+H]+ C10H9BrN2として計算；計算値: 237.00; 実測値 236.96.
【０２６６】
【化１６４】
0005612612.tif 000196
ＥＥＤＱ（１．６７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を実施例Ｊ．９ｇ２（１．６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＭ．４ａ（１．５５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加え、６時間撹拌した。（注：ジアニリンは完全には溶解しない）。反応混合物をＤＣＭ（１体積当量)で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。濃縮により、固形物（２．５ｇ）を得た。
LC/MS (Cond.  J2):  保持時間 = 3.07 分.  LC/MS [M+H]+ C21H27BrN3O3として計算；計算値: 448.13; 実測値 448.11.
粗固形物（２．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、１８時間、６０℃で撹拌した。高真空下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を８０ｇ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎシリカゲルカートリッジにチャージし（ＤＣＭ）、１５％から１００％Ｂ（Ａ／Ｂ  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、７５０ｍＬのグラジエントで溶出し、実施例Ｊ．９ｇ（２．６ｇ）を得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz, δ): 8.36-8.35 (m, 2H), 8.0 (d, J = 9Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.17 (br.  s, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H) 1.86-1.83 (m, 1H), 1.52-1.19 (m, 12H).  LC/MS (Cond.  J2):  保持時間 = 2.57 分.  LC/MS  [M+H]+ C21H25BrN3O2として計算；計算値: 430.12; 実測値 430.09.
【０２６７】
合成経路５
【化１６５】
0005612612.tif 000197
実施例Ｊ．１０−Ｊ．１２
【化１６６】
0005612612.tif 000198
ＥＤＣＩＨＣｌ（２．３５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２．０７８ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２．３１１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７４２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）混合物に加え、周囲温度において１９時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ブライン；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の泡状物質を得た。酢酸（４０ｍＬ）を泡状物質に加え、混合物を６５℃で９０分間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で注意深く洗浄し、有機相を乾燥し（ブライン；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し、Ｊ．１０を黄褐色の泡状物質（２．５ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.49-12.33 (four br s, 1H), 7.71 (d, J = 2, 0.54H), 7.60 (app br s, 0.46H), 7.50 (d, J = 8.6, 0.45H), 7.40 (d, J = 8.4, 0.55H), 7.26 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.39 (s, 3.7H), 1.06 (s, 5.3H).  (Cond.-D2) LC/MS: [M+H]+ C16H21BrN3O2として計算；計算値: 368.03; 実測値: 368.18. 
【表１９】
0005612612.tif 000199
【０２６８】
【化１６７】
0005612612.tif 000200
４−ヨード−２−ニトロアニリン（３５．２ｇ、０．１３３ｍｏｌ）をＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１０６．８６ｇ、０．４６５ｍｏｌ)および１２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）の加熱した（６５℃）混合物に、開口型の漏斗により、何回かに分けて２５分間かけて加えた。１２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）をさらに加え、反応混合物を６５℃でさらに１時間加熱し、室温で１時間撹拌した。これを１５時間冷蔵し、沈殿を濾過した。得られた固形物を水（２１０ｍｌ）を含むフラスコに移し、冷却し（氷／水）、ＮａＯＨ水溶液（３５ｇ／７０ｍｌの水)を撹拌しながら１０分間かけて加えた。冷却槽を取り外し、４５分間激しく撹拌し続けた。混合物を濾過し、固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンを黄褐色の固形物として得た（２５．４ｇ）。この生成物をさらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 6.79 (d, J = 2,1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 8.1, 1H), 6.31 (d, J = 8.1, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.59 (br s, 2H).  LC/MS: [M+H]+ C6H8IN2として計算；計算値: 234.97; 実測値: 234.9.
【０２６９】
ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３．６７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（３ｍＬ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。水相をさらに２回酢酸エチルで抽出し、１回目の有機抽出物と合わせ、乾燥した。濃縮し、得られた残渣を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、６５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に調整し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を６５（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジにアプライした。セグメント１：１５％Ｂ、４５０ｍＬホールド；セグメント２：１５％から１００％Ｂ、４．５Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル）のグラジエント溶出；セグメント３：１００％Ｂ、２．５Ｌホールドにより、Ｊ．１１  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボキシレート、７．０ｇ（９９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br.s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (br.  s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 3.6 (br.  s, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.4/ 1.07 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 2.1 分; LCMS: [M+H]+ C16H20IN3O2として計算；計算値: 414.07; 実測値:  414.08. 
【０２７０】
【化１６８】
0005612612.tif 000201
６０％水素化ナトリウム（未洗浄、４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＪ．１１  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−（Ｓ）-カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素下において撹拌しながら一度に加えた。混合物を５分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。水相をさらに２回酢酸エチルで抽出し、最初の有機抽出物を合わせ、乾燥した。乾燥して得た残渣を４０（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジにアプライした(ジクロロメタン)。セグメント１：５％Ｂ、１５０ｍＬホールド；セグメント２：５％から１００％Ｂ、２．５Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル）のグラジエント溶出により、位置異性体が混合した生成物（ＳＥＭの位置による)Ｊ．１２、３１６ｍｇ（４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 2.89-2.05 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.36/1.04 (s, 9H), 0.91-0.81 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 保持時間 = 3.1 分; LRMS: [M+H]+ C22H34IN3O3Siとして計算；計算値:  544.15;  実測値: 544.15.
【０２７１】
合成経路６
【化１６９】
0005612612.tif 000202
実施例Ｊ．１３−Ｊ．１３ｆ
【化１７０】
0005612612.tif 000203
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をＪ．７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト)ジボロン（５．４ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム （２．６ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の混合物を含む圧力管に加えた。反応フラスコに窒素をパージし、キャップし、油浴中８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を注意深くジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水性媒体（５０ｍＬ水＋１０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液）で分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィ（サンプルを溶出溶媒；２０−３５％酢酸エチル／ジクロロメタンでロード)で精製し、Ｊ．１３  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ピナコールが混合）を灰白色の高密度な固形物として得た（Ｊ．１３とピナコールのモル比は約１０：１（１Ｈ ＮＭＲ）だった）。高真空下に〜２．５日おいたサンプルの重量は３．９ｇだった。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H).  LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.64 分; LC/MS: [M+H]+ C24H35BN3Oとして計算；計算値4: 440.27; 実測値 440.23.  
【表２０】
0005612612.tif 000204
【０２７２】
合成経路７
【化１７１】
0005612612.tif 000205
実施例Ｊ．１４−Ｊ．１４ｆ．１
【化１７２】
0005612612.tif 000206
ベンゾイミダゾールＪ．１２（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステルＪ．１３ｃ（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）に溶解し、水（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素をフラッシュし（３ｘ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４(２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴中、密閉圧力管内において８０℃で１４時間加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチル／水で分液処理し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮して得られた残渣を２５％Ｂ（３００ｍＬ）で平衡化した２５Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラムにアプライした。セグメント１：２５％Ｂ（６０ｍＬ）；セグメント２：２５−１００％Ｂ（１４４０ｍＬ）；セグメント３：１００％でホールド（６００ｍＬ）（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル）によるグラジエント溶出により、Ｊ．１４、１０１．１ｍｇ（２９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.96/7.91 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 4H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.12/5.14 (s, 1H), 4.83/4.73 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.90 (br.  s, 4H), 2.37-1.84 (m, 10H), 1.42/1.08 (s, 9H), 1.37/1.06 (s, 9H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 2.8 分; LCMS: [M+H]+ C43H61N6O5Siとして計算；計算値  769.45; 実測値: 769.43.  HRMS: C43H61N6O5Siとして計算；計算値 [M+H]+  : 769.4473; 実測値 769.4484.
【表２１−１】
0005612612.tif 000207
【表２１−２】
0005612612.tif 000208
【０２７３】
合成経路８
【化１７３】
0005612612.tif 000209
実施例Ｊ．１４ｇ−Ｊ．１４ｇ．１
【化１７４】
0005612612.tif 000210
活性二酸化マンガン（１２２ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）をＪ．１４ｄ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に撹拌しながら一度に加えた。懸濁液を１４時間撹拌し、さらに二酸化マンガン（１．５ｇ）を加えた。懸濁液を１６時間撹拌し、二酸化マンガン（１．５ｇ）を再度加え、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濃縮し、高真空下に１時間置いた。その結果、Ｊ．１４ｇ（８５．０ｍｇ、９２％）が黄橙色の固形物として単離された。
LCMS:  2.14 分 (Cond.-D2)、 C36H43N6O4 [M+H]+として計算、計算値： 623.33;  実測値: 623.46.  HRMS: C36H43N6O4 [M+H]+として計算、計算値：623.3340;  実測値: 623.3327.
【表２２】
0005612612.tif 000211
【０２７４】
合成経路８ａ
【化１７５】
0005612612.tif 000212
実施例ＪＢ．１−ＪＢ．３
【化１７６】
0005612612.tif 000213
グリオキサール（２．０ｍＬ、４０％／水）をＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）および（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１１分間かけて滴下して加え、周囲温度において１９時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製し、再結晶化（ＥｔＯＡｃ、室温）し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．４３ｇ）を白色の綿毛状の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H).  
保持時間 = 0.87 分 (Cond.-JB.1)  LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算；計算値: 238.16; 実測値 238.22.  
以下のキラルＨＰＬＣで分析したところ、化合物は９８．９ｅｅ％であった。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ、溶媒：１．７％エタノール／ヘプタン（均一濃度）、流速：１ｍＬ／分、波長：２２０または２５６ｎｍ。
相対保持時間：３．２５分（Ｒ）、５．７８分（Ｓ）。
【０２７５】
【化１７７】
0005612612.tif 000214
ヨウ素（１６．１７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を実施例ＪＢ．１（６．８７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．２１ｇ、８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７２ｍＬ）および水（７２ｍＬ）溶液に周囲温度において加えた。フラスコをアルミホイルで覆い、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を１５分間撹拌し、相を分離した。層を分離し、水層を数回酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．５ｇ）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 - 4.84 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 1.88 - 2.08 (m, 3H), 1.47 (br s, 3H), 1.27 (br s, 6H). 保持時間 = 1.40 分 (Cond.-JB.1)  LC/MS: [M+H]+ C12H17I2N3O2として計算；計算値: 488.94 実測値; 489.96.
【０２７６】
【化１７８】
0005612612.tif 000215
亜硝酸ナトリウム（１０．３１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を実施例ＪＢ．２（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を油浴中１００℃で４時間、９０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層を数回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（サンプルは乾燥したままシリカゲルにロードし、０から４０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１７ｇ）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.52-7.64 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.27 (s, 5H).  保持時間 = 0.93 分 (Cond.-JB.1)  LC/MS: [M+H]+ C12H18IN3O2として計算；計算値： 363.04; 実測値:  364.06.
【０２７７】
合成経路９
【化１７９】
0005612612.tif 000216
実施例Ｊ．１５−ＪＢ．４
【化１８０】
0005612612.tif 000217
ヨウ化銅（２９９．６ｍｇ、４８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＪ．１１（１６．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（６．８ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を〜２５℃で１９．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、アルキンＪ．１５を黄褐色の泡状物質として得た（１３．９６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.52-12.38 (m, 1H), 7.62-7.41(m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.04 (s, 5H), 0.23 (s, 9H).  保持時間 = 2.09 分 (Cond.-J1) LC/MS: [M+H]+ C21H30N3O2Siとして計算；計算値: 384.21; 実測値: 384.27.
【表２３−１】
0005612612.tif 000218
【表２３−２】
0005612612.tif 000219
【０２７８】
実施例Ｊ．１６−ＪＢ．５
【化１８１】
0005612612.tif 000220
炭酸カリウム（０．５５２６ｇ、４ｍｍｏｌ）をアルキンＪ．１５（１３．９ｇ、３６ ．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分液処理し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、アルキンＪ．１６を黄褐色の泡状物質（９．３ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-12.30 (br s, 1H), 7.72-7.36 (two overlapping app br s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.05 (s, 5H).  LC/MS: [M+Na]+ C18H21N3NaO2として計算；計算値: 334.15; 実測値: 334.24.
【表２４】
0005612612.tif 000221
【０２７９】
合成経路９ａ
【化１８２】
0005612612.tif 000222
実施例Ｊ．１６ｆ
【化１８３】
0005612612.tif 000223
実施例Ｊ．１６ｆは以下の２つの工程により実施例Ｊ．１６ｅから得られた。Ｊ．１９の製造と同様の脱保護反応によりＨＣｌ塩を形成し、それを以下のＪ．２１の製造に従いＨＡＴＵによりｃａｐ−１７０とカップリングさせることによりＪ．１６ｆを得た。
保持時間 = 1.59 分, (Cond.-D1); C27H29N4O4 [M+H]+として計算、計算値：473.22;  実測値: 473.06.
【０２８０】
合成経路１０
【化１８４】
0005612612.tif 000224
実施例Ｊ．１７−１７．ａ
【化１８５】
0005612612.tif 000225
水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を（Ｓ）−プロリナール（６５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加え、密閉した圧力管内において４８℃で６時間加熱した。α−トシル−（３−ブロモベンジル）イソシアニド（９７４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２８１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎシリカゲルカートリッジにチャージした。２０−１００％Ｂ、７５０ｍＬのグラジエント溶出により、Ｊ．１７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４１３ｍｇ（３１％）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ 500 MHz): 10.36/9.90 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.53 (br.  s, 2H), 7.38 (br.  s, 1H), 7.24 (br.  s, 1H), 5.11 (br.  s, 1H), 3.54 (br.  s, 2H), 2.32/2.19 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.45/1.18 (s, 9H).  保持時間 = 1.7 (Cond.-J1) LC/MS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算；計算値: 392.09; 実測値: 392.13.
【表２５】
0005612612.tif 000226
【０２８１】
合成経路１１
【化１８６】
0005612612.tif 000227
実施例Ｊ．１８−ＪＢ．６
【化１８７】
0005612612.tif 000228
Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を含むＪ．１６  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−エチニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびＪ．７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に窒素をパージし、ヨウ化銅（９．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。
揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を２０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎカラムにアプライし（ジクロロメタン）、５０−１００％Ｂ、５００ｍＬ（Ａ／Ｂジクロロメタン／２０％メタノール・酢酸エチル）で溶出し、Ｊ．１８；８７ｍｇ（２６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, 500 MHz): 10.97-10.51 (m, 2H), 7.9 (s, 0.41H), 7.75 (d, J = 8.2, 1.26H), 7.69-7.66 (m, 0.55H), 7.59 (s,  0.54H), 7.54-7.51 (m,  1.85H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (br.  s, 0.32) (br.s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.31 (br.s, 3H), 3.04/2.92 (br.  s, 2H), 2.19-2.15 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.62/1.50 (br s, 20H).  LC (Cond-J1): 1.6 分;  LC/MS: [M+H]+ C36H43N6O4として計算；計算値: 623.34; 実測値: 623.52; HRMS: [M+H]+  C36H43N6O4として計算；計算値: 623.3340; 実測値: 623.3344.
【表２６−１】
0005612612.tif 000229
【表２６−２】
0005612612.tif 000230
【表２６−３】
0005612612.tif 000231
【表２６−４】
0005612612.tif 000232
【０２８２】
合成経路１２
【化１８８】
0005612612.tif 000233
実施例Ｊ．１９−ＪＢ．７
【化１８９】
0005612612.tif 000234
実施例Ｊ．１４（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｊ．１９の四塩酸塩を高真空下に１８時間置いた。
LC (Cond-D2): 1.4 分; LRMS: [M+H]+ C27H31N6として計算；計算値: 439.26; 実測値: 439.29.  HRMS: [M+H]+ C27H31N6として計算；計算値: 439.2610; 実測値 439.2593.
【表２７−１】
0005612612.tif 000235
【表２７−２】
0005612612.tif 000236
【表２７−３】
0005612612.tif 000237
【表２７−４】
0005612612.tif 000238
【表２７−５】
0005612612.tif 000239
【０２８３】
合成経路１３
【化１９０】
0005612612.tif 000240
実施例Ｊ．２１−ＪＢ．１２
【化１９１】
0005612612.tif 000241
ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例Ｊ．１９（３８．１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し、窒素のパージ下で溶媒を除去した。残渣をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ）；５％−１００％Ｂ、４０分間；流速＝４０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ；溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／１０％メタノール／９０％水；溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９０％メタノール／１０％水）で精製し、Ｊ．２１のビスＴＦＡ塩１７．６ｍｇ（２４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.84 (m, 1H), 7.72-7.57 (series m, 5H), 7.30-6.8 (m, 2H), 5.50-5.17 (series m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (br.  s, 1H), 3.34-3.25 (m, 6H), 3.17 (s, 6H), 3.14-2.90 (series m, 4H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 12H).  LC (Cond.-D2): 1.8 分;  LCMS: [M+H]+ C41H53N8O6として計算；計算値 753.41; 実測値: 753.55.  HRMS: [M+H]+ C41H53N8O6として計算；計算値 753.4088; 実測値: 753.4108. 
【表２８−１】
0005612612.tif 000242
【表２８−２】
0005612612.tif 000243
【表２８−３】
0005612612.tif 000244
【表２８−４】
0005612612.tif 000245
【表２８−５】
0005612612.tif 000246
【表２８−６】
0005612612.tif 000247
【表２８−７】
0005612612.tif 000248
【表２８−８】
0005612612.tif 000249
【表２８−９】
0005612612.tif 000250
【表２８−１０】
0005612612.tif 000251
【表２８−１１】
0005612612.tif 000252
【表２８−１２】
0005612612.tif 000253
【０２８４】
合成経路１３a
【化１９２】
0005612612.tif 000254
実施例J．２８q−ＪＢ．１３
【化１９３】
0005612612.tif 000255
実施例Ｊ．２８ｋ．１（２８６．６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を２０％水酸化パラジウム／炭素（５２．８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、窒素下において撹拌しながら加えた。フラスコを脱気し、水素をチャージし（３ｘ；バルーン、１４ｐｓｉ）、３時間撹拌した。注：３時間以上撹拌すると、多量のＮ−メチル化生成物が生じる。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、塩化メチレン（５０ｍＬ）、および再度ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、０．５時間高真空下に置き、ＭｅＯＨに溶解し、ナイロンシリンジフリットに通した（少量の触媒を除去するため）。実施例Ｊ．２８ｑを黄色の固形物として得た（２０２ｍｇ、収率８５％）。
保持時間： 1.62 分, (Cond.-D1); C37H42N7O2 [M+H]+として計算、計算値：632.34;  実測値: 632.21.
【０２８５】
【化１９４】
0005612612.tif 000256
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を実施例ＪＢ．６  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に一度に加えた。反応混合物に水素をパージし、水素バルーン下で終夜室温において撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム ３０ Ｘ １５０ ｍｍ ５μ、１０から１００％ＡＣＮ−水＋０．１ ％ＴＦＡのグラジエントで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（２−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート  ＴＦＡ塩（７０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.66 (br s, 2H), 7.31 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 5.29 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.73 - 3.82 (m, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.02 - 3.15 (m, 4H), 2.56 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.55 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (br s, 3H), 1.49 (d, J=7.9 Hz, 9H), 1.26 (br s, 4.5H), 1.22 (br s, 4.5H). 保持時間:1.16 分, (Cond.-JB-1); C36H46N6O4 [M+H]+ として計算、計算値627.37;  実測値: 627.31[M+H]+.  
【表２９】
0005612612.tif 000257
【０２８６】
合成経路１４
【化１９５】
0005612612.tif 000258
実施例Ｍ．５−Ｍ．９
【化１９６】
0005612612.tif 000259
実施例Ｍ．５は、Ｌ−プロリンから、Eur.J.Med.Chem. 1996, 31, 151に記載の方法により製造された。
【０２８７】
【化１９７】
0005612612.tif 000260
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．７６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、Ｍ．５（１．８８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に加え、周囲温度において１９時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ブライン；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の泡状物質を得た。酢酸（３０ｍＬ）を泡状物質に加え、混合物を６５℃で９０分間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、注意深く飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ブライン；ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し、実施例Ｍ．６を黄褐色の泡状物質として得た（１．６７ｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 500 MHz): 10.71/10.68 (overlapping br s, 1H), 7.85 (s, 0.48H), 7.56 (d, J = 8.6, 0.52H), 7.50 (s, 0.52H), 7.35-7.22 (m, 6.48H), 5.38 (app br d, J = 8.1, 1H), 3.73 (d, J = 15.7, 1H), 3.67 (d, J = 15.6, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H).  LC/MS: [M+H] + C19H18BrN3O として計算；計算値: 386.07; 実測値: 386.10.
【０２８８】
【化１９８】
0005612612.tif 000261
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１３．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＭ．６（１５２．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（６９．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．２０ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）混合物に加え、反応物を５０℃で８．５時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０−３０％メタノール／ジクロロメタン）、次いでさらに逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＴＦＡ）で精製し、Ｍ．７  ＴＦＡ塩（５０ｍｇ）を得た。
LC/MS: [M+H]+ C27H25N4Oとして計算；計算値: 421.2;  実測値 421.21.
【０２８９】
【化１９９】
0005612612.tif 000262
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）をＭ．７（５７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸（２３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（３９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、周囲温度において１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＴＦＡ）で精製し、次いで遊離塩基化（ＳＣＸカラム；メタノール洗浄；２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出）し、フラッシュクロマトグラフィ（５−１５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、Ｍ．８を褐色の固形物として得た（３８．０ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C34H34N5O3として計算；計算値: 560.27; 実測値: 560.28.
【表３０】
0005612612.tif 000263
【０２９０】
実施例Ｍ．１０−Ｍ．１１
【化２００】
0005612612.tif 000264
Ｍ．８（２４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１４．１ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）混合物をＨ２（１ａｔｍ）バルーン下で３時間撹拌した。懸濁液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、Ｍ．１０を灰白色の泡状物質として得た（２２．０ｍｇ）。
LC/MS: [M+H]+ C34H38N5O3として計算；計算値: 564.30; 実測値: 564.43.
【表３１】
0005612612.tif 000265
【０２９１】
合成経路１５
【化２０１】
0005612612.tif 000266
実施例Ｊ．２９−Ｊ．３２a
【化２０２】
0005612612.tif 000267
Ｎ−（４−（２−クロロアセチル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド（２５．７ｇ、０．１ｍｏｌ)を２５０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌに懸濁し、１Ｌ圧力管内、８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２−クロロエタノン  ＨＣｌ(２３．２ｇ、９２％)を吸引濾過により鮮黄色の固形物として得た。その塩(２３．２ｇ、０．０９２ｍｏｌ)をメタノール(６００ｍＬ）に懸濁し、塩化スズ二水和物(６５ｇ、０．２９ｍｏｌ)を一度に加えた。混合物を激しく撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した。さらに２０ｇの塩化スズ二水和物を加え、反応物を８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３溶液（注意：大量の二酸化炭素が発生する）に溶解した。沈殿した塩を濾過により除去し、有機層を分離した。水層をさらに２回抽出し（酢酸エチル）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、４分の１の体積に濃縮した。吸引濾過により、２−クロロ−１−（３，４−ジアミノフェニル）エタノン、Ｊ．２９（１０．０３ｇ、５９％）を赤れんが色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (br.  s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (br.  s, 2H).  LC (Cond.-D2):  0.65 分; LC/MS: [M+H]+ C8H10ClN2Oとして計算；計算値: 185.05; 実測値: 185.02.  HRMS: [M+H]+ C8H10ClN2Oとして計算；計算値: 185.0482; 実測値: 185.0480. 
さらに物質を得るため、反応を繰り返した。
【０２９２】
【化２０３】
0005612612.tif 000268
ＨＡＴＵ（３８．５ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）をＪ．２９（１７．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１９．８２ｇ、９２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１７．６ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮して粘稠性の褐色の油状物を得、これを氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で２０時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９に調整したもの）、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮して得た残渣をＳｉＯ２（ジクロロメタン）により前吸着処理し、フラッシュクロマトグラフィ（５０％、７５％、１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、Ｊ．３０  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２２．３７ｇ（６７％）を黄色の泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.99/4.93 (s, 1H), 3.60 (br.  s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.39/1.06 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 1.85 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23ClN3O3として計算；計算値: 364.14; 実測値: 364.20.  HRMS: [M+H]+ C18H23ClN3O3として計算；計算値: 364.1428; 実測値: 364.1427.  
【０２９３】
【化２０４】
0005612612.tif 000269
アジ化ナトリウム（１．７９ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ）をＪ．３０  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に一度に加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１／５の体積に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これを濃縮して、Ｊ．３１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−アジドアセチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、６．８ｇ（４８％）を山吹色の泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22/8.03 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65/7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 3H), 3.60 (br.  s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.40/1.06 (s, 9H).  LC (Cond.-D2):  1.97 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23N6O3として計算；計算値: 371.19; 実測値: 371.32.  HRMS: [M+H]+ C18H23N6O3として計算；計算値: 371.1832; 実測値: 371.1825.  
【０２９４】
【化２０５】
0005612612.tif 000270
Ｊ．３１（１．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＨＣｌ塩を高真空下に１８時間置き、（Ｓ）−２−アジド−１−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エタノン・２ＨＣｌを黄色の固形物として得た。ＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アジド−１−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エタノン・ＨＣｌ塩（１．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸・ＨＣｌ塩（１．０５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合物に、６時間撹拌しながら加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２つのロットに分け、別々にＳｉＯ２（ジクロロメタン）で前吸着処理を行い、フラッシュクロマトグラフィ（４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、２％Ｂで平衡化、２％Ｂ（１５０ｍＬ）；セグメント２：２−４０％Ｂ（１２００ｍＬ）；セグメント３：４０−８０％（６００ｍＬ）、Ａ＝ジクロロメタン；Ｂ＝２５％メタノール／ジクロロメタン、で溶出）で精製し、Ｊ．３１ａ  （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（２−アジドアセチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン（２ロット分を合わせて１．０５ｇ（５０％））を黄色の泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:  8.16 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 5.22  (dd, J = 8.2, 2.8, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90/2.84 (br.  s, 6H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.21-1.89 (m, 3H).  LC (D-Cond.  1):  保持時間 =1.5 分; LC/MS: [M+H]+ C23H26N7O2として計算；計算値: 432.22; 実測値: 431.93.  HRMS: [M+H]+ C23H26N7O2として計算；計算値: 432.2148; 実測値: 432.2127.
【０２９５】
【化２０６】
0005612612.tif 000271
無水塩化スズ（II）（１２．２４ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）をＪ．３１（６．８g、１８．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、濃縮し、高真空下で乾燥し、Ｊ．３２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−アミノアセチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート・ＨＣｌ塩（１６．６ｇ、スズの塩を含む）を得た。
LC (Cond.-D2): 1.21 分; LC/MS: [M+H]+ C18H25N4O3として計算；計算値: 345.18; 実測値: 345.  
この物質をさらに精製することなく用いた。
【表３２】
0005612612.tif 000272
【０２９６】
合成経路１６
【化２０７】
0005612612.tif 000273
実施例Ｊ．３３−Ｊ．３４ａ
【化２０８】
0005612612.tif 000274
塩化スズ（II）二水和物（１７．２５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）をメチル２−アミノ−３−ニトロベンゾエート（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）混合物に窒素下、一度に加えた。黄色の混合物を６５℃で１６時間激しく撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ほぼ乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１：１酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を含んだ大きなビーカーに注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、有機層を分離した。水層を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これを濃縮し、メチル２，３−ジアミノベンゾエートを深紅色の粘稠性の油状物として得た（４．１ｇ、９７％）。
ＨＡＴＵ（１０．６６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をメチル２，３−ジアミノベンゾエートイル（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．４９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（４．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら一度に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これを濃縮し、赤褐色の油状物を得、それを氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これを濃縮して得た残渣を２つのロットに分け、それぞれのロットをＳｉＯ２（ジクロロメタン）で前吸着処理し、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラムにアプライし、１０％−１００％Ｂ（１４４０ｍＬ）；Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル のグラジエントで溶出し、Ｊ．３３  （Ｓ）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート、７．０５g（８３％）を帯赤色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.40/1.05 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 保持時間 =1.86 分;  LC/MS: [M+H]+ C18H24N3O4として計算；計算値: 346.18; 実測値 346.26; HRMS: [M+H]+ C18H24N3O4として計算；計算値: 346.1767; 実測値: 346.1776.  
【表３３】
0005612612.tif 000275
【０２９７】
実施例Ｊ．３４
【化２０９】
0005612612.tif 000276
５Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）溶液をメチルエステルＪ．３３（７．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）／メタノール（８０ｍＬ）に加え、８時間撹拌した。さらに４ｍＬを加え、撹拌を１８時間続け、反応物温度を４５℃に昇温し、最後の８時間で加水分解を完了させた。メタノールの大半をロータリーエバポレーターで除去し、塩基性の水溶液を酢酸エチルで希釈した。沈殿が生じ、それを濾過して単離した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。１／４の体積に濃縮する際、さらに沈殿が生じ、前述の沈殿と合わせて総量５．４９ ｇ（８２％）のＪ．３４  （Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04-8.0 (m, 2H), 7.58 (br.  s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.40/1.06 (s, 9H).  LC (Cond.-D2): 1.68 分; LC/MS: [M+H]+ C17H22N3O4として計算；計算値: 332.16; 実測値: 332.25.  HRMS: [M+H]+ C17H22N3O4として計算；計算値: 322.1610; 実測値: 322.1625.
【表３４】
0005612612.tif 000277
【０２９８】
合成経路１７
【化２１０】
0005612612.tif 000278
実施例Ｊ．３５−Ｊ．３５ａ
【化２１１】
0005612612.tif 000279
イソ−ブチルクロロホルメート（０．４５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を酸Ｊ．３４（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液（０℃に冷却）に窒素下、滴下して加え、氷浴を取り外し、反応液を３０分間撹拌した。溶液を再冷却し、さらに０．５ｍｌの塩基を、次いで２−ニトロフェナシルアミン・ＨＣｌ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。沈殿を濾過により除去し、有機相を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、沈殿の第２のロットを得た。これらのロットを合わせ（Ｊ．３５、７９６ｍｇ（６５％））、さらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.5 (br.  s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 3H), 3.70-3.33 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.38/1.07 (s, 9H).  LC (Cond.-J1): 1.64 分; LRMS: [M+H]+ C25H28N5O6として計算；計算値: 494.21; 実測値: 494.17.   
【表３５】
0005612612.tif 000280
【０２９９】
合成経路１８
【化２１２】
0005612612.tif 000281
実施例Ｊ．３６−Ｊ．３７ｅ
【化２１３】
0005612612.tif 000282
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ塩（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を３−アミノ−２−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を窒素下で１８時間撹拌し、溶媒（１等量体積）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により得た泡状物質を４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラムにアプライし、２０％−６０％Ｂ（１０００ｍＬ）；Ａ＝１％酢酸／ヘキサン；Ｂ＝１％酢酸／酢酸エチルのグラジエントで溶出し、Ｊ．３６  （Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）−２−メチル安息香酸塩２．６ｇ（４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.5 (br.  s, 1H), 9.52/9.46 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.47-3.48 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.41/1.36 (s, 9H).  LC (Cond.-J1): 1.55 分;  LCMS: [M+H]+ C18H25N2O5として計算；計算値: 349.18; 実測値 349.33.
【表３６】
0005612612.tif 000283
【０３００】
【化２１４】
0005612612.tif 000284
ＨＡＴＵ（４６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＪ．３２（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｊ．３６（４２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２５Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラムにアプライし、５％−６０％Ｂ（５００ｍＬ）；Ａ＝酢酸エチル；Ｂ＝１０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出し、Ｊ．３７（４３９．６ｍｇ、（５０％））を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73-12.58 (m, 1H), 9.45/9.35 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.33/8.12 (s, 1H) 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66/7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25 (app br.  s, 2H), 5.0-4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.8 H, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.60 (br.  s, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 8H), 1.42-1.37/1.05 (m, 18H).  LC (Cond.-J1): 1.65 分;  LRMS: [M+H]+ C36H47N6O7として計算；計算値: 675.35; 実測値 675.30.  
【表３７】
0005612612.tif 000285
【０３０１】
合成経路１９
【化２１５】
0005612612.tif 000286
実施例Ｊ．３８−Ｊ．４０
【化２１６】
0005612612.tif 000287
二塩化スズ（II）二水和物（３７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を４−メチル−３−ニトロアセトフェノン（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、濃縮し、高真空下で乾燥し、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン（スズ塩を含む）を得た。
LC (Cond.-J1): 0.73 分; LC/MS: [M+H]+ C9H11NOとして計算；計算値: 150.08; 実測値: 150.
この物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＡＴＵ（１０．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン（４．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（２５ｍＬ）のＤＭＦ（２２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら一度に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／メタノール（１：１）に溶解し、フラッシュＳｉＯ２カラムにアプライした。２０％；５０％；７５％；１００％Ｂ（総溶出体積１５００ｍＬ）；Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル；のグラジエントによる段階的溶出および最終溶出１０％メタノール／酢酸エチルにより、Ｊ．３８（４．４ｇ（４６％））を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ：9.51/9.45 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.41/1.36 (m, 9H).  LC (Cond.-J1): 1.70 分;  LRMS: [M+H]+ C19H27N2O4として計算；計算値: 347.20; 実測値 347.41.  
【０３０２】
【化２１７】
0005612612.tif 000288
実施例Ｊ．３８（３ｇ、８３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、（Ｓ）−Ｎ−（５−アセチル−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド・ＨＣｌ塩を減圧した。
LC (Cond-J1): 0.9 分.
ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）-Ｎ−（５−アセチル−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド・ＨＣｌ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（７４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（２．９ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら一度に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カラムにアプライし、５０％−１００％Ｂ（５００ｍＬ）；Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチルのグラジエントで溶出し、Ｊ．３９  メチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−アセチル−２−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（１．２５ｇ、（８７％））を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 9.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.43-7.19 (m, 6H), 5.50/5.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 4H).  LC (Cond.-J1): 1.65 分;  LRMS: [M+H]+ C24H28N3O5として計算；計算値: 438.20; 実測値 438.20.
【０３０３】
参考：合成（１９８８）ｐ５４５（クロロ化）
【化２１８】
0005612612.tif 000289
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチル（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＪ．３９（１．２５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を７５℃で３時間加熱し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、α−クロロケトンを得た。
LC (Cond.-J1): 1.70 分; LC/MS: [M+H]+ C24H27ClN3O5として計算；計算値: 471.16; 実測値: 471. 
実施例Ｊ．３１の記載により、α−クロロケトンをα−アミノケトンＪ．４０に変換した。
［α−アジドケトン：LC (Cond.-J1): 1.70 分; LRMS: [M+H]+ C24H27N6O5として計算；計算値: 479.20; 実測値: 479.20.]  J.26  LC (Cond.-J1): 1.70 分; LRMS: [M+H]+ C24H29N4O5として計算；計算値: 453.21; 実測値: 453.
【０３０４】
合成経路２０
【化２１９】
0005612612.tif 000290
実施例Ｊ．４１−Ｊ．４２ｈ
【化２２０】
0005612612.tif 000291
実施例Ｊ．３７の記載により、α−アミノケトンＪ．４０をＪ．３４ａとカップリングさせＪ．４１を得た。
LC (Cond.-J1): 1.90 分; LRMS: [M+H]+ C41H48N7O8として計算；計算値: 766.36; 実測値: 766.37.
【表３８】
0005612612.tif 000292
【０３０５】
【化２２１】
0005612612.tif 000293
Ｊ．４１（２３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で約５分間撹拌し、ヘキサクロロエタン（１４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、部分的に濃縮し、１２Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライし、４０％−１００％Ｂのグラジエントで溶出し（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル）、Ｊ．４２（９５ｍｇ、（４１％））を得た。
LC (Cond.-J1): 1.95 分; LRMS: [M+H]+ C41H46N7O7として計算；計算値: 748.36; 実測値: 748.29.
【表３９−１】
0005612612.tif 000294
【表３９−２】
0005612612.tif 000295
【０３０６】
実施例Ｊ．４３−Ｊ．４３ｊ
実施例Ｊ．３９の記載により、ピロリジン化合物である実施例Ｊ．４２−Ｊ．４２ｈをＨＣｌで処理し、実施例Ｊ．４３−Ｊ．４３ｊをＨＣｌ塩として得た。
【表４０−１】
0005612612.tif 000296
【表４０−２】
0005612612.tif 000297
【０３０７】
実施例Ｊ．４４−Ｊ．５３ａ
実施例Ｊ．２１の記載により、実施例Ｊ．４４−Ｊ．５３ａを製造した。
【表４１−１】
0005612612.tif 000298
【表４１−２】
0005612612.tif 000299
【表４１−３】
0005612612.tif 000300
【表４１−４】
0005612612.tif 000301
【表４１−５】
0005612612.tif 000302
【表４１−６】
0005612612.tif 000303
【０３０８】
（生物学的アッセイ）
本開示で用いられたＨＣＶレプリコンアッセイは、共同所有のPCT/US2006/022197およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4)：1346-53の記載に従い、調製、実施、実証された。ルシフェラーゼレポーターを組み込むアッセイ方法もまた、記載のもの（Apath.com）を用いた。
【０３０９】
ＨＣＶ−ネオレプリコン細胞およびＮＳ５Ａ領域に変異を含むレプリコン細胞が、本明細書中に記載される化合物ファミリーの試験に用いられた。変異を含む細胞に対する化合物の阻害活性が野生型細胞に対する阻害活性より１０倍以上低いことが判明した。故に、本開示の化合物はＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク機能の阻害に有効であり得、PCT/US2006/022197および共同所有のWO/O4014852に先に記載されるような組み合わせにおいても有効であることは自明である。さらに、本開示の化合物はＨＣＶ  １ｂ遺伝子型に対しても有効であり得る。本開示の化合物が複数のＨＣＶの遺伝子型を阻害し得ることもまた、自明である。表４２はＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対する本開示の代表的な化合物のＥＣ５０（５０％有効阻害濃度)値を表す。実施態様の１つにおいて、本開示の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａの遺伝子型を阻害した。ＨＣＶ  １ｂ遺伝子型に対するＥＣ５０値を以下のように示す：Ａ（１−１０μＭ）；Ｂ（１００−９９９ｎＭ）；Ｃ（４．５７−９９ｎＭ）；Ｄ（２ｐＭ−４．５７ｎＭ）。
本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害以外の別のメカニズムにおいてＨＣＶを阻害する可能性がある。実施態様の１つにおいて本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の実施態様の１つにおいて本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。
【表４２−１】
0005612612.tif 000304
【表４２−２】
0005612612.tif 000305
【表４２−３】
0005612612.tif 000306
【表４２−４】
0005612612.tif 000307
【表４２−５】
0005612612.tif 000308
【表４２−６】
0005612612.tif 000309
【表４２−７】
0005612612.tif 000310
【表４２−８】
0005612612.tif 000311
【表４２−９】
0005612612.tif 000312
【表４２−１０】
0005612612.tif 000313
【０３１０】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白である。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【０３１１】
本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害以外の別のメカニズムにおいてＨＣＶを阻害する可能性がある。実施態様の１つにおいて本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の実施態様の１つにおいて本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。