(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005620272.tif 000046
［式中，
Ｒ1は，３−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニルであり；
Ｒ2およびＲ3は，同じまたは異なり，水素およびＣ1−Ｃ6アルキル基から選択され；
ＸはＳであり；
ｎ＝１であり；および
Ｐ1は，水素である］
で表される脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1はメチレンにより中断された３−６個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ10−Ｃ21アルケニルである，請求項１記載の脂質化合物。
【請求項３】
前記脂質化合物の前記塩は，Ｌｉ+，Ｎａ+，Ｋ+，ＮＨ４+，メグルミン，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ジエチルアミン，およびアルギニンから選択される一価のカチオン；Ｍｇ2+，Ｃａ2+，エチレンジアミン，およびピペラジンから選択される二価イオン；またはキトサンである多価カチオンを含む，請求項１または２に記載の脂質化合物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3は水素である，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項５】
医薬品として使用するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項６】
食品サプリメントとして使用するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項７】
化粧品において用いるための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項８】
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を含む食品サプリメント組成物。
【請求項９】
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を含む脂質組成物。
【請求項１０】
前記脂質組成物の少なくとも６０重量％が前記脂質化合物から構成される，請求項９記載の脂質組成物。
【請求項１１】
前記脂質組成物の少なくとも８０重量％が前記脂質化合物から構成される，請求項１０記載の脂質組成物。
【請求項１２】
さらに薬学的に許容可能な抗酸化剤を含む，請求項９−１１のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項１３】
前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項１２記載の脂質組成物。
【請求項１４】
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態を治療および／または予防するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１５】
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドを低下させるための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１６】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１７】
高脂血症状態を予防および／または治療するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１８】
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法であって，下記の工程を含む方法：
ａ）  式（Ａ）：Ｒ1−ＯＨの化合物を，式（Ｂ）：Ｒ1−ＢＲの化合物に変換し，
ｂ）  式（Ｂ）の化合物を，少なくとも式（Ｃ）の化合物と反応させて，
【化９】
0005620272.tif 000047
式（Ｄ）の化合物を形成し，
【化１０】
0005620272.tif 000048
ｃ）  式（Ｄ）の化合物を，式（Ｅ）の化合物に変換し，
【化１１】
0005620272.tif 000049
ｄ）  式（Ｅ）の化合物を，少なくとも式（Ｆ）：Ｘ−Ｐ1の化合物と反応させて，式（Ｇ）の化合物を形成する，
【化１２】
0005620272.tif 000050
ここで，Ｒxは水素およびアルキル基から選択され，ＢＲは臭素を表し，Ｘ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｐ1は請求項１に定義されるとおりである。
【請求項１９】
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法であって，下記の工程を含む方法：
ａ）  式（Ａ）：Ｒ1−ＯＨの化合物を，式（Ｈ）：Ｒ1−ＳＨの化合物に変換し，
ｂ）  式（Ｈ）の化合物を，少なくとも式（Ｊ）の化合物と反応させて，
【化１３】
0005620272.tif 000051
式（Ｄ）の化合物を形成し，
【化１４】
0005620272.tif 000052
ｃ）  式（Ｄ）の化合物を，式（Ｅ）の化合物に変換し，
【化１５】
0005620272.tif 000053
ｄ）  式（Ｅ）の化合物を，少なくとも式（Ｆ）：Ｘ−Ｐ1の化合物と反応させて，式（Ｇ）の化合物を形成する，
【化１６】
0005620272.tif 000054
ここで，Ｒxは水素およびアルキル基から選択され，Ｂｒは臭素を表し，Ｘ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｐ1は請求項１に定義されるとおりである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，一般式（Ｉ）：
【化１】
0005620272.tif 000002
［式中，
Ｒ1は，Ｃ10−Ｃ21アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ10−Ｃ21アルキニルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は，同じまたは異なり，水素およびＣ1−Ｃ6アルキル基から選択され；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＳｉまたはＳｅから選択され；
ｎ＝１または３であり；および
Ｐ1は，水素，Ｃ10−Ｃ21アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ10−Ｃ21アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；またはＰ1は下記で表され：
【化２】
0005620272.tif 000003
式中，Ｐ2，Ｐ3およびＰ4は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；または，Ｐ1は，下記で表されるホスホネートまたはホスフェートエステルであり：
【化３】
0005620272.tif 000004
またはＰ1は下記で表されるスルホネートまたはスルフェートエステルであり：
【化４】
0005620272.tif 000005
これらの式中，Ｐ5は，水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
の脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物に関する。
【０００２】
本発明はまた，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，および医薬品として，または治療に用いるための，特に，心臓血管，代謝性および炎症性疾病の領域に関連する疾病の治療に用いるための，そのような化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
これまで，脂肪酸類似体，および正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす多用な生理学的プロセスにこれらが与える影響について，多くの研究が行われてきた。
【０００４】
例えば，食用ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用，および神経発生および視覚機能を制御することが示されている。
【０００５】
テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）は，インビボおよびインビトロの両方で生きた生物に対して多くの強力な効果を示すことができる修飾脂肪酸である。ＴＴＡは，天然の脂肪酸と非常に類似した特性を有しており，主な相違点は，ミトコンドリアのβ酸化によって酸化されないことであるが，他の脂肪酸の酸化を顕著に増加させる。ＴＴＡはβ酸化されないにもかかわらず，ほとんど通常の飽和脂肪酸と同様に代謝される。
【化５】
0005620272.tif 000006
【０００６】
ＴＴＡは，それ自体そのフリーラジカル捕捉能力により抗酸化剤であることに加えて，抗酸化性防御システムを変化させる能力を有するため，抗酸化状態に対して種々のレベルで影響を及ぼす。ＴＴＡの添加は，血漿におけるＬＤＬ粒子の酸化的修飾を防止し，脂質過酸化物の生成を減少させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有する脂質化合物を提供することである。この目的は，式（Ｉ）：
【化６】
0005620272.tif 000007
［式中，
Ｒ1は，Ｃ10−Ｃ21アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ10−Ｃ21アルキニルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は，同じまたは異なり，水素およびＣ1−Ｃ6アルキル基から選択され；Ｘは，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＳｉまたはＳｅから選択され；
ｎ＝１または３であり；および
Ｐ1は，水素，Ｃ10−Ｃ21アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ10−Ｃ21アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；またはＰ1は下記で表され：
【化７】
0005620272.tif 000008
式中，Ｐ2，Ｐ3およびＰ4は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；または，Ｐ1は，下記で表されるホスホネートまたはホスフェートエステルであり：
【化８】
0005620272.tif 000009
または，Ｐ1は下記で表されるスルホネートまたはスルフェートエステルであり：
【化９】
0005620272.tif 000010
これらの式中，Ｐ5は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で表される脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物により達成される。
【０００８】
特に，本発明は，Ｒ1がＣ10−Ｃ21アルキル，例えばＣ14アルキルであり，該脂質化合物は飽和脂肪酸から誘導される，式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
Ｒ1は，１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ22アルケニルであり，ここで，該脂質化合物はモノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸のいずれかから誘導される。
【００１０】
モノ不飽和脂肪酸から誘導されたものである場合，Ｒ1は，典型的には，例えば１−３個の二重結合を有するＣ14−Ｃ18アルケニルである。
【００１１】
ポリ不飽和脂肪酸から誘導されたものである場合，Ｒ1は，典型的には，３−６個の二重結合を有する，例えば，メチレンにより中断された３−６個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有する，Ｃ10−Ｃ22アルケニルである。例えば，Ｒ1は以下のものである：
４個の二重結合を有するＣ15アルケニル，例えば，メチレンにより中断された４個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ15アルケニル，
３−５個の二重結合を有するＣ18アルケニル，例えば，メチレンにより中断された５個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ18アルケニル，
メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ20アルケニル，
メチレンにより中断された６個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ22アルケニル。
【００１２】
さらに，Ｒ1は，Ｃ10−Ｃ22アルキニル，例えばＣ16−Ｃ22アルキニルであってもよく，ここで，該脂質化合物は，１−６個の三重結合を含む脂質から誘導されたものである。
【００１３】
本発明はまた，式（Ｉ）にしたがう化合物の塩に関する。そのような塩は，一価カチオン，例えば，Ｌｉ+，Ｎａ+，Ｋ+，ＮＨ４+，メグルミン，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ジエチルアミン，アルギニン；二価イオン，例えばＭｇ2+，Ｃａ2+，エチレンジアミン，ピペラジン；または多価カチオン，例えばキトサンを含むことができる。
【００１４】
Ｐ1が下記：
【化１０】
0005620272.tif 000011
で表される式（Ｉ）の化合物において，Ｐ2，Ｐ3，Ｐ4は，典型的には，水素，Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され，例えば，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｎ−ヘキシルであり，これらは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｐ2，Ｐ3，Ｐ4の１つは水素，メチル基，またはイソプロピル基である。典型的には，Ｐ2，Ｐ3，Ｐ4の１つはＣ1−Ｃ6アルキル，例えばメチルであり，残りの２つは水素である。例えば，式（Ｉ）のＰ1は下記：
【化１１】
0005620272.tif 000012
で表される。
【００１５】
本発明の好ましい態様にしたがえば，該アルキル，アルケニルまたはアルキニルは，カルボキシ基，典型的にはＣ1−Ｃ6カルボキシ基で置換されている。この場合，式（ＩＩ）にしたがうＰ1は，下記：
【化１２】
0005620272.tif 000013
で表される。
【００１６】
Ｐ1が上述の式（ＩＩｂ）で表される場合，式（Ｉ）にしたがう化合物の塩は，次のように表すことができる：
【化１３】
0005620272.tif 000014
式中，Ｚ+は，Ｌｉ+，Ｎａ+，Ｋ+，ＮＨ4+，
【化１４】
0005620272.tif 000015
からなる群より選択され，，Ｚ2+は，Ｍｇ2+，Ｃａ2+，
【化１５】
0005620272.tif 000016
からなる群より選択され，
ここで，Ｚn+は，
【化１６】
0005620272.tif 000017
である。
【００１７】
式（Ｉ）において，Ｐ1はまた次のように表すことができる：
【化１７】
0005620272.tif 000018
式中，Ｐ2，Ｐ3，Ｐ4は，典型的には，水素，Ｃ1−Ｃ6アルキル，例えば，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ヘキシルである。好ましくは，Ｐ2，Ｐ3，Ｐ4の１つは，水素，メチル基またはイソプロピル基である。
【００１８】
Ｐ1が下記で示されるホスホネートまたはホスフェートエステルである場合，
【化１８】
0005620272.tif 000019
Ｐ5は，典型的には，水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり，好ましくは下記の式にしたがって，
【化１９】
0005620272.tif 000020
水素またはメチル基である。
【００１９】
Ｐ1がス下記で示されるルホネートまたはスルフェートエステルである場合，
【化２０】
0005620272.tif 000021
Ｐ5は，典型的には，水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり，好ましくは下記の式にしたがって，
【化２１】
0005620272.tif 000022
水素またはメチル基である。
【００２０】
本発明の好ましい態様においては，ｎは１である。
【００２１】
上述したように，Ｒ2およびＲ3は，同じであっても異なっていてもよく，水素およびＣ1−Ｃ6アルキル基から選択することができる。典型的には，Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。
【００２２】
さらに，式（Ｉ）の化合物において，Ｘは，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＳｉおよびＳｅから選択することができる。好ましくは，Ｘは，Ｓ，ＳｅまたはＯのいずれかである。典型的にはＸはＳである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は，立体異性体の形で存在することができる。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ体を包含することが理解されるであろう。したがって，本発明は，ラセミ体であるか，（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーのいずれかである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２４】
本発明はまた，医薬品として用いるための，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物に関する。
【００２５】
式Ｉの化合物を含む化粧品配合物は本発明の別の観点である。
【００２６】
さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の脂質化合物を含む食品サプリメント，食品添加物，または食品医薬製剤を提供する。
【００２７】
そのような食品サプリメントは，任意の経路での投与用に製造することができる。例えば，食品サプリメントは液体の栄養剤としてまたは飲料として投与することができる。
【００２８】
食品サプリメントは，カプセル，好ましくはゼラチンカプセルの形であってもよく，カプセルには香味をつけてもよい。
【００２９】
さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の化合物を，好ましくは１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の新規脂質化合物および組成物は，慣用の賦形剤，例えば，溶媒，希釈剤，結合剤，甘味料，香味料，ｐＨ調節剤，粘度調節剤，抗酸化剤，コーンスターチ，ラクトース，グルコース，微晶質セルロース，ステアリン酸マグネシウム，ポリビニルピロリドン，クエン酸，酒石酸，水，水／エタノール，水／グリセロール，水／ソルビトール，水／ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，セチルステアリルアルコール，カルボキシメチルセルロース，または脂肪酸物質，例えば硬化脂肪，またはこれらの適当な混合物等を用いて，慣用の投与形態に，例えば，錠剤，コーティングされた錠剤，カプセル，粉体，顆粒，溶液，分散液，懸濁液，シロップ，乳濁剤，スプレー，座剤，ペッサリー等として製剤することができる。当該技術分野においてよく知られる慣用の製剤技術を用いることができる。
【００３１】
組成物は，同様に，慣用の投与経路で，例えば，経口，注射，注入，経鼻，直腸等で投与することができる。経口投与可能な組成物，例えば，錠剤，コーティングされた錠剤，カプセル，シロップ等が特に好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）にしたがう化合物の適当な１日投与量は，１ｍｇから１０ｇの該化合物であり；５０ｍｇから１ｇの該化合物であり，または５０ｍｇから２００ｍｇの該化合物である。
【００３３】
本発明にしたがう医薬組成物は，医薬品として用いることができる。
【００３４】
本発明はまた，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物を含む脂質組成物に関する。好適には，脂質組成物の少なくとも６０重量％，または少なくとも８０重量％が該化合物から構成される。
【００３５】
脂質組成物はさらに薬学的に許容可能な抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。
【００３６】
さらに，本発明は，医薬品として使用するための脂質組成物に関する。
【００３７】
さらに，本発明は，下記のための医薬品の製造のための，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物の使用に関する：
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
高脂血症状態，例えば高トリグリセリド血症の予防および／または治療；
２型糖尿病の治療および／または予防；
ヒトにおける血清ＨＤＬレベルの増加；
肥満または体重過多の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
炎症性疾患または状態，例えば乾癬等の慢性炎症性疾患の治療および／または予防；
低脂血症，高血圧症，アテローム性動脈硬化症，癌，慢性関節リウマチ，および脳疾患，例えば，ＭＳおよびアルツハイマー病からなる群より選択される疾病の治療および／または予防。
【００３８】
本発明はまた，上述の病気を治療するための式（Ｉ）にしたがう脂質化合物，および治療／予防を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む，上述の病気を治療および／または予防する方法に関する。
【００３９】
さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物を製造する方法も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
本発明者らは，テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）の特定のプロドラッグ，またはインビボで代謝されてＴＴＡとなる化合物，特にこれらの化合物のアルコールおよびアルコールのプロドラッグが，顕著に優れた薬学的活性を有することを見いだした。そのような化合物は式（Ｉ）で表される。
【００４１】
本明細書において用いる場合，"脂質化合物"との用語は，例えば，モノ不飽和脂肪酸，ポリ不飽和脂肪酸および１−６個の三重結合を含む脂質から誘導される脂肪酸類似体に関連する。
【００４２】
"プロドラッグ"とは，それ自体薬理学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与（例えば経口でまたは非経口で）することができ，その後体内で生物学的に活性化（例えば代謝）されて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成することができる物質である。
【００４３】
"薬学的に活性な量"とは，所望の薬理学的および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な組み合わせ製品の量に関連する。個々の患者の必要性は様々であろうが，有効量の組み合わせ製品の最適な範囲の決定は，当業者の技術の範囲内である。一般に，本発明の組み合わせ製品を用いて病気を治療するための投与計画は，種々の因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食餌および健康状態にしたがって選択される。
【００４４】
"医薬組成物"とは，医療目的で用いるのに適した任意の形態の，本発明にしたがう脂質化合物を意味する。
【００４５】
"治療"には，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に有益でありうるあらゆる治療用途が含まれる。ヒトおよび動物の両方の治療が本発明の範囲内に含まれる。治療は，現存する状態に対するものであってもよく，予防的なものであってもよい。
【００４６】
用語および術語
脂肪酸は，一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を，他方の末端（ω）に（通常は）メチル基を有する直鎖炭化水素である。化学では，炭素原子の番号付けはα末端から開始する。
【化２２】
0005620272.tif 000023
α炭素とは官能基に結合している炭素の後の最初の炭素を表し，２番目の炭素はβ炭素である。
【００４７】
本明細書において用いる場合，"メチレンにより中断された二重結合"との表現は，脂質化合物の炭素鎖中の二重結合の間にメチレン基が位置してこれらを分離していることに関連する。
【００４８】
本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
【化２３】
0005620272.tif 000024
［式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ，ｎ，およびＰ1は上で定義したとおりである］
の脂質化合物である。
【００４９】
得られる化合物は，脂質鎖中に組み込まれている複素原子を有する脂質化合物，すなわち複素原子を好ましくはβ位に有する脂質化合物である。
【００５０】
より詳細には，本発明者らは，驚くべきことに，下記の脂質化合物カテゴリーＡ−Ｄが特に好ましいことを見いだした。
【００５１】
カテゴリーＡ
飽和脂肪酸から誘導
Ｒ1はＣ10−Ｃ21アルキルである
例１：
Ｒ1＝Ｃ14，ｎ＝１
【化２４】
0005620272.tif 000025
【００５２】
カテゴリーＢ
モノ不飽和脂肪酸から誘導
Ｒ1は１個の二重結合を有するＣ10−Ｃ21アルケニルである
例２：
Ｒ1＝Ｃ18，ｎ＝１
【化２５】
0005620272.tif 000026
例３：
Ｒ1＝Ｃ14，ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ
【化２６】
0005620272.tif 000027
【００５３】
カテゴリーＣ
ポリ不飽和脂肪酸から誘導
Ｒ1は１−６個の二重結合を有するＣ10−Ｃ22アルケニルである
例４：
Ｒ1＝メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ20，ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ
【化２７】
0005620272.tif 000028
例５：
Ｒ1＝メチレンにより中断された６個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ22，ｎ＝１
【化２８】
0005620272.tif 000029
例６：
Ｒ1＝メチレンにより中断された３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ18，ｎ＝１
【化２９】
0005620272.tif 000030
例７：
Ｒ1＝メチレンにより中断された４個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ15，ｎ＝１
【化３０】
0005620272.tif 000031
例８：
Ｒ1＝４個の二重結合を有するＣ15，ｎ＝１
【化３１】
0005620272.tif 000032
例９：
Ｒ1＝メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ18，ｎ＝１
【化３２】
0005620272.tif 000033
例１０：
Ｒ1＝５個の二重結合を有するＣ18，ｎ＝１
【化３３】
0005620272.tif 000034
【００５４】
カテゴリーＤ
１−６個の三重結合を含む脂質から誘導
例１１：
Ｒ1＝１個の三重結合を有するＣ18，ｎ＝１
【化３４】
0005620272.tif 000035
【００５５】
下記の非限定的例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００５６】
Ｘがイオウでありｎ＝１である化合物の一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物は，下記の一般的手順により製造することができる。
方法１：
【化３５】
0005620272.tif 000036
方法ＩＩ：
【化３６】
0005620272.tif 000037
【００５７】
不飽和アルコールは，天然に生ずる不飽和脂肪酸；アルファ−リノレン酸，オレイン酸，共役リノール酸，リノール酸，エイコサペンタエン酸等のカルボン酸エステルから，水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元により，直接製造することができる。アルコールはまた，Ｈｏｌｍｅｉｄｅらにより記載されているようにして（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２０００，２２７１），ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡの分解により製造することができる。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発することができるが，ＥＰＡおよびＤＨＡを混合物中に含む魚油から出発することも可能である。
【００５８】
飽和アルコールは，その対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルから得ることができる。
【実施例】
【００５９】
実施例１〜４
下記の実施例においては，構造はＮＭＲにより確認した。ＮＭＲスペクトルは，ＣＤＣｌ3中で記録した。Ｊ値はＨｚで示される。
【００６０】
下記の脂質誘導体を製造し特性決定し，本発明にしたがって，式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の脂肪酸誘導体の製造および特性決定
実施例１：２−テトラデシルスルファニル−エタノール
【化３７】
0005620272.tif 000038
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のテトラデシルスルファニル酢酸（１．５０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を，乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．４０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間，次に周囲温度で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍｌ）を加え，得られた混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。相を分離し，水性相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），真空下で濃縮した。シリカゲル（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．７６ｇ（５４％）の表題化合物を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，２２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６２】
実施例２：（２−テトラデシルスルファニル−エチル）アセテート
【化３８】
0005620272.tif 000039
２−テトラデシルスルファニル−エタノール（０．５４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し，ピリジン（０．１６ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化アセチル（０．１５ｍ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２３時間撹拌した後，さらに塩化アセチル（０．０７５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度でさらに９０分間撹拌した後，ジエチルエーテル（３０ｍｌ）と１０％ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），真空下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を残渣に加えた。溶媒を真空下で蒸発させ，粗生成物をシリカゲル（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．４５ｇ（７２％）の表題化合物を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，２２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ+］+，３３９［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６３】
実施例３：（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタエン−１−オール
工程１：エチル（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタノアート：
【化３９】
0005620272.tif 000040
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカペンタエン−１−チオール（０．５２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に，不活性雰囲気下で，Ｅｔ3Ｎ（０．２８ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ）を，次にブロモエチルアセテート（０．２２ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），真空下で濃縮した。残渣を短いシリカカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９９：１，次に９５：５）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．５４ｇ（７９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），４，１６（ｑ，２Ｈ），５．２２−５．５０（ｍ，９Ｈ），５．５３−５．７１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６４】
工程２：（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタエン−１−オール
【化４０】
0005620272.tif 000041
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタノアート（０．５４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を，乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．０６２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で不活性雰囲気下で滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）を滴加し，得られた混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。セライトパッドを水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し，相を分離した。水性相をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製した。これにより，０．３９ｇ（８１％）の表題化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，７Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），５．２６−５．５６（ｍ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６５】
実施例４：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン−１−オール
工程１：（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルチオアセテート
【化４１】
0005620272.tif 000042
トリフェニルホスフィンＰＰｈ3（７９．１１ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し，ＤＩＡＤ（５９．０６ｍｌ，３０５ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で４０分後，乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（４３．５０ｇ，１５１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（２１．５６ｍｌ，３０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた不透明混合物を０℃で４０分間，次に周囲温度で１．５時間撹拌した。ヘプタン（６００ｍｌ）を加え，混合物を１０分間撹拌し，沈殿した白色固体を濾過により除去した。この手順を２回繰り返し，最後に濃縮後の残渣をヘプタン（４００ｍｌ）中で２４時間撹拌した。残渣を濾過しフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：９８）により精製して，４６．６ｇ（８９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１０Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６６】
工程２：（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−チオール
【化４２】
0005620272.tif 000043
Ｋ2ＣＯ3（１８．６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を，乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルチオアセテート（４６．６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（３５０ｍ），水（３５０ｍ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。相を分離し，水性相をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１％−２％−３％ＥｔＯＡｃ，ヘプタン中）により精製して，３０．０ｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１０Ｈ）
【００６７】
工程３：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン酸
【化４３】
0005620272.tif 000044
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍ）中の（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−チオール（２０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に，０℃で不活性雰囲気下でＮａＨ（２．８４ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後，予め調製したＤＭＦ（１５０ｍ）中の２−ブロモ酪酸（７．７３ｍｌ，７２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３．１５ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。得られた透明溶液を周囲温度で不活性雰囲気下で３時間撹拌した後，冷飽和ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍｌ）に注加した。１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，得られた混合物をジエチルエーテル（各４００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ4），濾過し，真空下で濃縮して，２８ｇの粗生成物を得た。粗生成物は，まずシリカゲルの短いパッドを通して濾過（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５％ＨＣＯＯＨを含む）９５：５−９０：１０）して，１１．５ｇの純粋ではない生成物を得た。通常のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（および５％ＨＣＯＯＨ）９：１−８：２−７：３）により２回目の精製を行って，１０．１５ｇ（４０％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９［Ｍ−Ｈ+］-
【００６８】
工程４：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン−１−オール
【化４４】
0005620272.tif 000045
（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（４ｍ）中の水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた不透明な混合物を０℃で３０分間撹拌した後，飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物をヘプタン（各１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５−９０：１０）により精製して，７０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．４０−１−７０（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．５０（ｍ，１０Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１２．１２，１４．６６，２０．９５，２５．２２，２６．０３（３シグナル），２７．１７，２９．２４，３０．０２．３０．４５．５１．７６，６３．８６，１２７．４０，１２８．２６，１２８．４３，１２８．５０，１２８．５６，１２８．９４，１３０．０４，１３２．４１（３つのシグナルが隠れている）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋Ｎａ+］+
【００６９】
本発明は，示される態様および実施例に限定されない。