(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）とポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）との組み合わせ物、ポロキサマーおよびポリソルベートからなる群から選択される１もしくは複数の放出強化剤、およびＴＭＣ２７８と混合された生物適合性の生分解性ポリマーを含んでなり、かつ、ＴＭＣ２７８を２５重量％〜７０重量％含む移植可能一体型デバイス。
【請求項２】
デバイスが１００ｍｇより重い請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
デバイスが５００ｍｇより重い請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
柱体に成形された請求項１ないし３のいずれかに記載のデバイス、
【請求項５】
０．５ｍｍ〜４ｍｍの範囲の直径、および１．０ｃｍ〜４ｃｍの範囲の長さを有する請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
１．０ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲の直径、および１．５ｃｍ〜３．５ｃｍの範囲の長さを有する請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
２５重量％〜６０重量％のＴＭＣ２７８を含む、請求項１ないし６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項８】
４０重量％〜６０重量％のＴＭＣ２７８を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
５０重量％〜６０重量％のＴＭＣ２７８を含む、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
生物適合性の生分解性ポリマーが、ラクチド（これは乳酸、ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを含む）およびグリコリド（グリコール酸を含む）のコポリマーから選択される請求項１ないし９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１１】
生物適合性の生分解性ポリマーが、５０％〜６５％のラクチド対３５％〜５０％のグリコリドのモル比のラクチドおよびグリコリドのコポリマーである請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
放出強化剤がポロキサマーである、請求項１ないし１１のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１３】
放出強化剤がポロキサマー３３８である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかに記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１重量／重量％〜４０重量／重量％の前記放出強化剤を含む、デバイス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１０重量／重量％〜３０重量／重量％の前記放出強化剤を含む、デバイス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１５重量／重量％〜２５重量／重量％の前記放出強化剤を含む、デバイス。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれかに記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１０重量／重量％〜８０重量／重量％の前記生物適合性の生分解性ポリマーを含む、デバイス。
【請求項１８】
請求項１７に記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１０重量／重量％〜３０重量／重量％の前記生物適合性の生分解性ポリマーを含む、デバイス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して１５重量／重量％〜２５重量／重量％の前記生物適合性の生分解性ポリマーを含む、デバイス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のデバイスであって、該デバイスの総重量に関連して２０重量／重量％の前記生物適合性の生分解性ポリマーを含む、デバイス。
【請求項２１】
請求項１ないし２０のいずれかに記載のデバイスであって、ＤＭＳＯの量が、存在する場合には、該デバイスの総重量に関連して３重量／重量％〜１０重量／重量％の範囲である、デバイス。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれかに記載のデバイスであって、ＨＩＶ感染の処置において使用するために、２週間から３カ月の時間間隔で断続的に投与される、デバイス。
【請求項２３】
請求項１ないし２１のいずれかに記載のデバイスであって、ＨＩＶ伝染に対する予防において使用するために、２週間から３カ月の時間間隔で断続的に投与される、デバイス。
【請求項２４】
請求項１ないし２３のいずれかに記載のデバイスであって、ＴＭＣ２７８が塩基形で使用される、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶ感染の予防および抑制に使用できるＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８の移植可能デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置には、大きな医学的課題が残っている。ＨＩＶは免疫学的圧力を逃れ、様々な細胞型および成長条件に適合し、そして現在利用可能な薬剤療法に対する耐性を発生することができる。現在の標準的治療には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）から選択される少なくとも３種の薬剤、およびさらに最近の融合阻害剤の投与が関与する。効果的な抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を広く取り入れている国では、臨床的な利益は劇的であった。ＨＩＶ感染者のＡＩＤＳへの進行ははるかに少ない。しかしＡＲＴへのアドヘレンス（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）がこの成功への主要な決定因子と弱点の両方として現れた。抗レトロウイルスのアドヘレンスが、ＡＩＤＳへの進行およびＣＤ４カウント後の死亡の２番目に強い予測となる。長期のウイルス抑制にはほぼ完全なアドヘレンスが必要であるにもかかわらず、ＡＲＴへの不完全なアドヘレンスが処置した個体の全ての群で共通している。生じたウイルス学的な失敗は長期の臨床的成功に対する可能性を下げる。またＡＲＴの存在下で進行している複製を通して選択された薬剤耐性ＨＩＶ株は、非感染または薬剤にナイーブな患者に伝染する可能性があり、彼らの治療的選択肢が少なくなる。  
【０００３】
アドヘレンスはＡＲＴのすべてのクラスの薬剤に重要であるが、特にアドヘレンスが重要であるのはＮＮＲＴＩのクラスである。ウイルス抑制とこのクラスの薬剤に関する耐性との間のバランスが特に不安定である。この不安定さは、プロテアーゼインヒビターに対してこのＮＮＲＴＩクラスの薬剤の低い遺伝的バリアの結果である。プロテアーゼインヒビターに対する耐性には複数の突然変異（ここで各突然変異が酵素的効力およびウイルスの適合性（ｆｉｔｎｅｓｓ）を下げることができる）が必要であるが、ただ１つの突然変異の獲得で、３種の利用可能なすべて薬剤に対して交差−クラス（ｃｒｏｓｓ−ｃｌａｓｓ）耐性が付与されるようである。したがってＨＩＶがＮＮＲＴＩの制御を逃れても、耐性ウイルスはすぐに現れる。
【０００４】
現在、利用できるＮＮＲＴＩ療法はすべて経口療法である。したがって耐性を予防するために必要なアドヘレンスの維持は困難である。この高レベルのコンプライアンスを必要とする投薬計画には、毎日摂取される多数の薬剤（ｐｉｌｌ）に加えて、薬剤投薬の時期も極めて規則的でなければならない。この投薬の規則性により、血漿中の薬剤濃度が維持され、そして最適下レベル未満に落ちないことを確実にする。これを終生、毎日維持することは大変難しく、しかし処方を厳守しないとその結果は致命的となり得る。
【０００５】
ＴＭＣ２７８は４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル｝−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリルとしても知られており、そして総称名はリルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）であるが、現在、臨床的に開発中のＮＮＲＴＩである。この化合物ならびにその調製は特許文献１に記載されている。
【０００６】
抗ＨＩＶ薬剤のアドヘレンスに付随する問題を克服する１つの方法は、長期作用薬剤療法を提供することによりるものであり、これにより頻繁に投与せずに効果的な薬剤血漿レ
ベルが長期間維持される。特許文献２はＨＩＶ感染の長期予防にＴＭＣ２７８の非経口製剤の使用を記載する一方、特許文献３はＨＩＶ感染の長期抑制にＴＭＣ２７８の非経口製剤の使用を記載する。次いで特許文献３はＨＩＶ感染の抑制と同時に長期予防のためにミクロ−またはナノ粒子製剤の使用を記載する。これらの先行技術文献に記載された製剤は、長期に持続する効果的な薬剤血漿レベルを提供した。  
【０００７】
ＴＭＣ２７８を用いた臨床試験は、悪心、目眩感（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、異常な夢、消化不良、無力、皮膚発疹、傾眠および目眩感（ｖｅｒｔｉｇｏ）を含む幾つかの副作用を現したが、これらは市場に出ているＮＮＲＴＩを用いた場合よりも起こった頻度は低かった。特に発疹は既存のＮＮＲＴＩでよく起こる副作用であり、通常、処置の最初の３〜４週間以内に発症する。これらの副作用が重篤になれば、薬剤療法は終了しなければならない。この薬剤療法の終了を経口剤形で行うことは容易である。しかし前段の文献に記載された長期持続（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）製剤の性質では、薬剤を回収することは不可能なので、注入された患者は治療に対する副作用を現すはずである。
【０００８】
したがって高薬剤負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を回避し、頻繁に投与する必要はないが、しかし悪い薬剤反応が出た場合には除去することができるＨＩＶ阻害剤療法が必要とされている。分解性ポリマーおよびＴＭＣ２７８を含んでなるインプラントは、長期間にわたりこの有効成分の徐放性を提供することが分かった。除去できるようにするために、そのようなインプラントは、好ましくは一体型で作られなければならず、そしてさらに長期に持続する治療効果を発揮するように十分量の有効成分を含むための特定サイズでなければならない。そのようなインプラントに付随する問題は、体液がインプラントに浸透するための時間が必要となるので、初期の薬剤放出が不十分な点である。今、特異的作用物質を加えることによりインプラントから放出されるＴＭＣ２７８の初期の低下が克服されることが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００３／１６３０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１０６１０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０８２９２２号パンフレット
【発明の概要】
【００１０】
発明の記載
本発明は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）とポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）との組み合わせ物、ポロキサマー、ポリソルベートからなる群から選択される１もしくは複数の放出強化剤（ｒｅｌｅａｓｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、およびＴＭＣ２７８と混合された生物適合性の生分解性ポリマーを含んでなる移植可能デバイスに関する。
【００１１】
この移植可能なデバイスは特に一体型デバイスである。一つの態様では、このデバイスの重量は１００ｍｇ以上、または２００ｍｇ以上、または４００ｍｇ以上、または５００ｍｇ以上、または８００ｍｇ以上、または１０００ｍｇ以上、または１２００ｍｇ以上、または１２００ｍｇ以上である。大きすぎるデバイスは実用的ではなく、上限は約２ｇまたは約１．５ｇである。
【００１２】
本発明の移植可能デバイス中のＴＭＣ２７８の重量パーセントは、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、または約２０％〜約６５％、または約２５％〜約６０％、または約４０％〜約６０％、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約６０％でよい。一つの態様では、デバイスは約５０％〜約７０％、または約５５％〜約６５％、例えば約６
０％のＴＭＣ２７８を含む。より低頻度の投与が望まれる場合、これは投与の便利さと患者の快適性のためにデバイスを十分に小型に維持するために、より高い負荷量のＴＭＣ２７８、例えば約５０％から開始される上記範囲が好適である。
【００１３】
本発明の移植可能デバイス中の放出強化剤の濃度は、約１％〜約４０％、または約５％〜約３５％、または約１０％〜約４０％、または約１５％〜約３０％、例えば約２０％または約３０％の範囲でよい。他の態様では移植可能デバイス中の放出強化剤の濃度は、より低くすることができ、これは特にＤＭＳＯが存在する場合である。例えば放出強化剤（ＤＭＳＯ含量を除く）の該濃度は、約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約２％〜約１５％、または約５％〜約１０％の範囲、例えば約５％または約１０％でよい。この段落におけるすべての％は、移植可能デバイスの総重量に対する重量／重量である。
【００１４】
本発明の移植可能デバイス中の生物適合性の生分解性ポリマーの濃度は、約１０％〜約８０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約２０％〜約４０％の範囲、例えば約２０％、約２５％、約３０％または約４０％でよい。この段落におけるすべての％は、移植可能デバイスの総重量に対する重量／重量である。
【００１５】
ＴＭＣ２７８は塩基形で、または製薬学的に許容され得る塩形として、特に酸付加塩形として使用できる。本明細書で言及する場合はいつも、用語「ＴＭＣ２７８」または「リルピビリン」とは塩基形ならびに製薬学的に許容され得る塩形を指す。一つの態様では、ＴＭＣ２７８は塩基形で使用される。
【００１６】
本発明によるデバイスは、上に挙げた特異的な放出強化剤の添加無しではＴＭＣ２７８を放出しないか、または十分に放出しない。本発明のデバイスは特に、１カ月に１回から３カ月に１回の範囲の時間間隔で使用される。そのような時間間隔で投与するためのデバイスは、デバイスを小型に維持するために、より高負荷量（または濃度）のＴＭＣ２７８を含むことが好ましい。そのようなＴＭＣ２７８の高負荷量デバイスを作成することはできるが、ＴＭＣ２７８は上に挙げた特異的な放出強化剤を添加することによってのみ放出されることが分かった。
【００１７】
本発明の移植可能デバイスはデバイスからのＴＭＣ２７８の安定な放出を生じ、長期間効果的な血漿レベルを可能にする。ＴＭＣ２７８の放出は、デバイスが移植された後直ちに始まり、すなわちディレイは限定的か、または無い。移植可能デバイスは、良くない薬剤反応が現れた場合には身体から取り出すことができるという利点を有する。放出強化剤を含まないデバイスはＴＭＣ２７８を放出しないか、または不十分にしか放出せず、これはインプラント材料の疎水的性質によるものと想定される。ＴＭＣ２７８の脂肪親和性により、インプラント材料中への水性媒体の浸透が特に高負荷量のＴＭＣ２７８の場合に妨害されると想定される。上に挙げた特異的放出強化剤だけがＴＭＣ２７８の良好な放出プロファイルをもたらす。
【００１８】
本発明の移植可能なデバイスは、さらに十分なコンシステンシーおよび柔軟性を示すので、それらは操作され、身体に投与され、そして所望により身体から取り出すことができる。複数のデバイスを同じ点に適時に、または異なる点に適時に移植することができる。複数のデバイスが移植される場合、これらはより小さいサイズであることができる。移植されるデバイスの数は、非現実的に高くはなく、例えば５以下または２以下である。
【００１９】
本発明の移植可能デバイスは、生物適合性の生分解性ポリマーを含んでなる。このポリマーのパラメーターはデバイスの分解速度を制御するために選択することができる。例えばより速く分解する分子量を望む場合、より低い初期分子量のポリマーおよびコポリマー
を使用することができる。コポリマー中のモノマー比率は、ポリマーの分解速度を制御する別の方法である。ポリマーは分解速度の追加制御に、エンドキャップすることができる。
【００２０】
生分解性ポリマーは湿性の身体組織に暴露された場合、小さいセグメントに容易に分解する。次いでこのセグメントは身体に吸収されるか、あるいは身体を通過するかのいずれかである。より詳細には生分解したセグメントは身体に吸収されるか、または身体を通過し、でセグメントの永続的な痕跡または残余が身体に残ることはないため、このセグメントが永続する慢性の外来身体反応を現すことはない。また生分解性ポリマーは、生物吸収性ポリマーとも呼ばれ、そして両用語は本発明の文脈において互換的に使用することができる。
【００２１】
適切な生物適合性の生分解性ポリマーは脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼンおよびそれらのブレンドを含んでなる。本発明の目的のために、脂肪族ポリエステルには限定するわけではないが、ラクチド（これは乳酸、ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、およびトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）のホモポリマーおよびコポリマーを含む。一つの態様では、生物適合性の生分解性ポリマーは、ラクチド（これは乳酸、ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを含む）およびグリコリド（グリコール酸を含む）のコポリマーである。別の態様では生物適合性の生分解性ポリマーは、約６５％のラクチド対約３５％のグリコリドのモル比のラクチド対グリコリドのコポリマーである。
【００２２】
本発明の移植可能デバイスは、１もしくは複数の特異的放出強化剤を含む。これらの作用物質は表面活性剤および／または乳化剤の種類である。それらは生物適合性の生分解生ポリマーと混合される。一つの態様では、１もしくは複数の特異的放出強化剤が生物適合性の生分解生ポリマーに微細に分散される。また放出強化剤は分子分散物として生物適合性の生分解性ポリマーに分散されてもよく、これは例えば放出強化剤を生物適合性の生分解生ポリマーと融解し、そしてこのように形成された溶融物を、例えば溶融押出しによりさらに処理することによる。
【００２３】
有効成分のＴＭＣ２７８は同様に生物適合性の生分解生ポリマーに包含される。一つの態様では、ＴＭＣ２７８は生物適合性の生分解生ポリマーに微細に分散される。ＴＭＣ２７８は生物適合性の生分解生ポリマーに加えるか、または生物適合性の生分解生ポリマーと１もしくは複数の放出強化剤との混合物に加えることができる。ＤＭＳＯが使用される場合、ＴＭＣ２７８を最初にＤＭＳＯと混合することができ、そしてこの混合物をポリマーおよび放出強化剤混合物に加える。またＤＭＳＯは、ポリマーおよび放出強化剤混合物に加え、その後にＴＭＣ２７８を加えてもよい。好ましくはポリマー（１もしくは複数）が溶融されると同時にＴＭＣ２７８が加えられる。またここで形成された混合物は、例えば溶融押出しによりさらに処理されることができる。
【００２４】
このデバイスに加えることができる放出強化剤の１種は、ポロキサマー（商用名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）（ＢＡＳＦ）でも知られている）の群から選択される。ポロキサマーは非イオン性の３ブロックコポリマーであり、中央のポリオキシプロピレン（ポリプロピレンオキシド）の疎水性鎖が２つのポリオキシエチレン（ポリエチレンオキシド）の親水性鎖に挟まれてなり、ポリマーブロックの長さが変動する。一般名「ポロキサマー」に関して、これらのコポリマーは（ポロキサマーについての）文字“Ｐ”で共通して名付けら
れ、これに３つのディジットが続き、最初の２つのディジットｘ１００はポリオキシプロピレンコアのおよその分子量を与え、そして最後のディジットｘ１０はポリオキシエチレン含量のパーセントを与える（例えばＰ４０７＝分子量４，０００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンで、７０％のポリオキシエチレン含量を有するポロキサマー）。ポロキサマーは商用名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）で市販されている。Ｐｌｕｒｏｎｉｃの商用名に関して、これらコポリマーのコードは、室温での物理形態を定める文字から始まり（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体）））、それに２もしくは３つのディジットが続く。数字表示の最初のディジットは（３つのディジット数のうちの２つのディジット）、３００を掛けてポリオキシプロピレン疎水性鎖（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｅ）のおよその分子量を示す。最後のディジットは１０を掛けると、分子中のおよそのエチレンオキシド含量を示す（例えばＦ１２７＝約３，６００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量および７０％のポリオキシエチレン含量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標））。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７はポロキサマーＰ４０７（Ｐ４０７）に相当する。
【００２５】
一つの態様では、ポロキサマーは約３，０００〜約４，８００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリオキシプロピレン分子量、および約７０％〜約８０％の範囲のポリオキシエチレン含量を有する。一つの態様では、使用されるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）（ＢＡＳＦから入手可能）は、Ｆ１２７またはＦ６８等級であり、そして特にＦ１０８等級である。
【００２６】
デバイスに加えることができる別の種類の放出強化剤は、ポリソルベートの群から選択される。これらはペグ−イル化（ＰＥＧ−ｙｌａｔｅｄ）ソルビタンから誘導される油性液体であり、これは脂肪酸でエステル化されたソルビトールの脱水から得られる材料の混合物である。例にはポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）がある。ポリオキシエチレン部分に続く数字２０は、この分子中に見いだされるオキシエチレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−基の総数を指す。ポリソルベート部分に続く数字は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に結合する脂肪酸の種類に関する。モノラウレートは２０で表され、モノパルミテートは４０で表され、モノステアレートは６０で、そしてモノオレートは８０で表される。
【００２７】
デバイスに加えることができる別の種類の放出強化剤は、ＤＭＳＯとポリビニルピロリドンポリマー（ポビドン：ＰＶＰとしても知られている）の群から選択される１もしくは複数のポリマーとの混合物から選択される。これらは市販されており、そして約２，５ｋＤ〜約２，５００ｋＤの範囲の分子量を有する。例はＰＶＰ  Ｋ２５（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝２９，０００）、ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝４０，０００）およびＰＶＰ  Ｋ９０（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝３６０，０００）であり、商用名Ｋｏｌｉｄｏｎ（商標）で販売されている。中でも興味深いのは約２５０ｋＤ〜約５００ｋＤ、または約３００ｋＤ〜約４００ｋＤの範囲の分子量を有するＰＶＰである。中でも特に興味深いのはＰＶＰ  Ｋ９０である。放出強化剤としてＰＶＰのみを含むインプラントは、ＴＭＣ２７８の放出が不十分だった。
【００２８】
インプラントに微量で加えることができるさらなる賦形剤には、生物適合性の物質、例えば表面活性剤、乳化剤、親水性ポリマーまたは水と混和性の低分子を含む。適切な賦形剤には、限定するわけではないがポリソルベート、ソルビタンエステル、モノおよびジ脂肪酸エステル、アニオン性表面活性剤、脂質、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、例えばポリ（ビニルアルコール）、およびそれらの混合物がある。この文脈における微量とは、１０％未満、または５％未満、または２％未満、または１％未
満を指し、そのような成分のこれら重量／重量はどれもインプラントの総重量に対する。
【００２９】
一つの態様では、この放出強化剤はＤＭＳＯと組み合わされる。ＰＶＰに関して、ＤＭＳＯの添加はインプラントからＴＭＣ２７８の許容され得る放出をもたらすために必要である。放出許容剤と組み合わされるＤＭＳＯの量は、約２％〜約１５％、または約３％〜約１５％、または約３％〜約１０％、または約５％〜約１０％の範囲、例えば約１０％でよく、この段落で挙げた各パーセントは、移植可能デバイスの総重量に対する重量／重量である。
【００３０】
本発明の移植可能デバイスは固体形態であるので容易に移植でき、そしてＴＭＣ２７８に対するアレルギー反応のような良くない出来事があった場合は取り出すことができる。剤形の形状は、その便利な投与または除去を可能にするために選択される。一つの態様では、このデバイスはロッド状の形態をとり、すなわち小さい直径、例えば約０．５ｍｍ〜約６ｍｍ、または約１ｍｍ〜約５ｍｍ、または約１．５ｍｍ〜約４ｍｍ、または約２ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の直径を持つ延伸した柱体である。この柱体の長さは変動してよく、例えば約１ｃｍ〜約５ｃｍ、または約２ｃｍ〜約５ｃｍ、または約２ｃｍ〜約４ｃｍ、または約２．５ｃｍ〜約３．５ｃｍ、例えば約３．５ｃｍ、または約３．０ｃｍまたは約２．５ｃｍの範囲であることができる。別の態様では、柱体はコイン様（平らな柱体）形状を取る。そのような場合、高さは約１ｍｍから１０ｍｍの間、または２ｍｍ〜５ｍｍの間、または１．５から４ｍｍの間で変動するが、直径は約１０ｍｍ〜約２５ｍｍ、または約１０ｍｍ〜約２０ｍｍ、または約１５ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲である。
【００３１】
また移植可能デバイスの容量がその形状を決める。デバイスの容量、デバイスは０．１ｃｃ以上、または０．２ｃｃ以上、または０．４ｃｃ以上、または０．５ｃｃ以上、または０．８ｃｃ以上、または１ｃｃ以上、または１．２ｃｃ以上、または１．５ｃｃ以上である。一つの態様では、移植可能デバイスの容量は約１ｃｃである。大きすぎる容量は現実的ではなく、上限は２ｃｃまたは１．５ｃｃとなり得る。本明細書で使用するｃｃは立方センチメートルである。
【００３２】
患者にいかなる悪影響もない場合には、デバイスはポリマーが完全に分解されるまで体内に残る。ポリマーの分解産物および残る湿潤剤または他の賦形剤は、いったんすべての薬剤が放出されれば引き続いて除去する必要はなく身体に吸収される。
【００３３】
移植可能デバイスは、生物適合性の生分解性ポリマー、湿潤剤、ＴＭＣ２７８および存在するならば他の賦形剤を、適切なミキサーおよびホットメルト押出しを使用したメルトブレンドのような通例の技法を使用して調製することができる。次いでデバイスの材料をダイを通して押出し、そして所望の長さに切断する。
【００３４】
本発明におけるようなＴＭＣ２７８の投与は、ＨＩＶ感染を抑制するために十分となり得るが、多くの場合で他のＨＩＶ阻害剤を同時投与することが薦められるかもしれない。このＨＩＶ阻害剤には好ましくは他のクラスのＨＩＶ阻害剤、特にＮＲＴＩ、ＰＩおよび融合阻害剤から選択したものを含む。同時投与は経口または非経口でよい。
【００３５】
特定の場合、ＨＩＶ感染の処置は、本発明の移植可能デバイスの投与のみ、すなわちさらなるＨＩＶ阻害剤を同時投与しない単独療法に限定することができる。この選択は例えばウイルスの負荷量が比較的低い場合、例えばウイルス負荷量（特定容量の血清中のウイルスＲＮＡのコピー数として表される）が約２００コピー／ｍｌ未満、特に約１００コピー／ｍｌ未満、さらに特に５０コピー／ｍｌ未満、特別にはウイルスの検出限界未満の場合に推薦される。
【００３６】
あるいは本発明は、国際公開第２００６／１０６１０３号明細書の記載と同様に、ＨＩＶの伝染に対する予防に使用することができる。上記のように、伝染に対する予防にはＴＭＣ２７８の血漿レベルは、４ｎｇ／ｍｌまたは１０ｎｇ／ｍｌまたは１５ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌの最少血漿レベルより上に維持されるべきである。ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、より低いレベルでは薬剤がもはや効果的ではなく、これによりＨＩＶ感染の伝染のリスクが上がるので、好ましくはこれら最少血漿レベルより上に維持すべきである。ＴＭＣ２７８の血漿レベルは安全限界（ｓａｆｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）を有するために、そして突然変異したＨＩＶの発生を回避するために幾分高いレベル、例えば９３ｎｇ／ｍｌの最少血漿レベルよりも高く維持することができる。
【００３７】
さらなる観点では、移植可能デバイスはＴＭＣ２７８の経口製剤（例えば錠剤）またはさらにＨＩＶ阻害剤と組み合わせた経口製剤と一緒に使用することができる。ＴＭＣ２７８の経口製剤は、血漿レベルを最少必要レベルにまで直ちに上げ、そして移植可能デバイスは持続期間中、最少必要レベルを維持することができる。デバイスは２週間から６カ月の範囲の時間間隔で断続的に投与することができる。しかし副作用が明らかな場合、経口投与を中断し、そして移植可能デバイスを直ちに取り除くことができる。
【００３８】
本発明の移植可能デバイスは、少なくとも２週間の時間間隔で、または特に本明細書で挙げた時間間隔で断続的に投与され、これは移植可能デバイスがさらに介在する追加のＴＭＣ２７８投与無しで投与できることを意味している。換言すれば、本発明の移植可能デバイスは、少なくとも２週間の期間、または特に本明細書に挙げた時間間隔により互いに離れた特定の時点で投与することができ、この間ＴＭＣ２７８は投与しなくてよい。そのような投与スケジュールは単純であり、投与をほとんど必要とせず、したがって標準的なＨＩＶ薬剤療法が直面する「薬剤負荷量」の問題を劇的に減らす。これは次いで処方された投薬療法に対する患者のコンプライアンスを改善する。
【００３９】
本発明の移植可能デバイスは、上に挙げた時間間隔で投与（すなわち移植）することができる。一つの態様では、この時間間隔は２〜３週間、または３〜４週間の範囲内である。別の態様では、この時間間隔は１〜２カ月、または２〜３カ月、または３〜４カ月、または４〜６カ月の範囲内である。時間間隔は数週間、例えば２、３、４、５または６週間、あるいは１もしくは数カ月、例えば２、３、４、５もしくは６カ月、またはさらに長く、例えば７、８、９もしくは１２カ月でよい。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ＨＩＶ感染の処置」または「ＨＩＶ感染の抑制」とは、ＨＩＶに感染した個体の処置の状況に関する。用語「個体」は特にヒトに関する。
【００４１】
移植可能デバイスは単回投与で、例えば少なくとも２週間の時間間隔後に１回の注入または移植により、例えば２週間毎または１カ月毎に１回の注入または移植により投与されることが好ましい。
【００４２】
本発明の移植可能デバイス中のＴＭＣ２７８の量である投与されるＴＭＣ２７８の用量は、ＴＭＣ２７８の血漿濃度が長期間、最少血漿レベルより上に維持されるように選択される。この文脈において「最少血漿レベル」という用語は最低の有効血漿レベルを指し、これはＨＩＶの効果的処置を提供するＴＭＣ２７８の血漿レベルであり、あるいは別の言い方ではＨＩＶの抑制に効果的なＴＭＣ２７８の血漿レベルである。特にＴＭＣ２７８の血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍｌ、または約１５ｎｇ／ｍｌ、または約２０ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌの最少血漿レベルよりも上のレベルに維持される。特定の態様では、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは約９３ｎｇ／ｍｌのレベルより上に維持される。
【００４３】
ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、これら血漿レベルの閾値より上に維持されるべきである
。なぜならより低いレベルでは薬剤がもはや効果的ではなく、これにより突然変異のリスクが上がるからである。投与されるＴＭＣ２７８の用量は、投与される時間間隔にも依存する。用量は投与の頻度が低い場合により高くなる。
【００４４】
投与される用量は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日〜約１２５ｍｇ／日に基づき算出されるべきであり、例えば約２５ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日、特に２５ｍｇまたは５０ｍｇまたは９３ｍｇ／日である。これらの用量は１週間の用量には７倍され、そして１カ月の用量には３０倍される。
【００４５】
本発明の移植可能デバイスは事実上、安定なＴＭＣ２７８の血漿レベルをもたらし、すなわち血漿レベルは限界境界内で変動し、そして長期間にわたりおよそ同じレベルに留まり、これによりゼロ次放出に近づくことが分かった。
【００４６】
本発明によるＴＭＣ２７８含有デバイスは、十分な直径のインジェクターニードルまたは套管針を介するような適切なデバイスにより、あるいは小さい切開に貫入させることにより皮下に移植することができる。またＴＭＣ２７８インプラントは、必要ならば皮膚をメスで小さく切開し、そしてピンセットまたはクランプを使用してデバイスを切開を通して抜き取り、そして切開を閉じることにより取り出すことができる。
【００４７】
さらなる観点では、すべての放出強化剤はラジカル形成に対して潜在的に感受性であり、このメカニズムを介してＴＭＣ２７８を分解する可能性があることが分かっているが、ガンマ線照射の最終的滅菌法ではＴＭＣ２７８の分解を生じないことが分かった（実施例７を参照にされたい）。
【００４８】
本明細書で数値に関連して使用する用語「約」とは、その通例の意味を有する。特定の態様では、用語「約」は無視することができ、そしてその数値だけが適用されるべきである。別の態様では、用語「約」は数値±１０％、すなわち±５％、または±２％または±１％を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】６０％のＴＭＣ２７８を含有し、ＤＭＳＯを含まない（左）および１０重量／重量％ＤＭＳＯを含む（右）のＰＬＧＡ５０／５０ロッドを、３７℃でＰＢＳ中にて４週間インキュベーションした後の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）。
【図２】（左）ＰＬＧＡに分散した再結晶化ＴＭＣ２７８の示差走査熱量測定温度記録（第一加熱）、（右）ＤＭＳＯ／ＰＬＧＡに分散したＴＭＣ２７８の温度記録（第一加熱）。
【図３】（左）再結晶後および（右）再結晶前のＴＭＣ２７８結晶のＳＥＭ顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意味し、その範囲を限定すると解釈すべきではない。用語「デバイス」および「製剤」は互換的に使用される。本発明によるデバイスは、上に挙げた成分を含んでなる製剤である。
【実施例１】
【００５１】
モノマー比６５／３５の６グラムのポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（固有粘度（ＩＶ）＝０．７９ｄｌ／ｇ）を、容量３０ｃｃのＢｒａｂｅｎｄｅｒ（商標）ミキサーに入れた。ミキサーを１００℃に加熱し、そして混合羽根を６０ｒｐｍで回した後にポリマーを導入した。ポリマーを導入した後、１８グラムのＴＭＣ２７８および６グラムのＰｌｕｒ
ｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８（ＢＡＳＦ）をミキサーに供給した。混合はこれらの設定条件でさらに５分間続行した。材料をミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして続いて少量づつＤＡＣＡ配合機に供給した。バレルを１１０℃に予熱し、そしてスクリュー速度を１００ｒｐｍに設定した。押出物ストランドを連続的に集め、このストランドの直径は１．５〜２ｍｍの範囲であった。ストランドを５０ｍｇのＴＭＣ２７８を含有する約２．５４ｍｍ長のサンプルに切断した。固体製剤は、密封前にアルミニウムで裏打したパッケージに個別包装し、この包装物をパージし、そして窒素を一晩流し、そして窒素下で密封した。サンプルは最終的にガンマ線照射を使用して１５ｋｇｙの被爆レベルで滅菌した。
【００５２】
種々の湿潤剤をこの溶融処理法を使用してＴＭＣ２７８およびＰＬＧＡマトリックスに包含させた。これらの湿潤剤にはＤＭＳＯおよびＰＶＰを含むＤＭＳＯを含んだ。これらの製剤では、ＴＭＣ２７８の濃度は総配合物の２６（重量／重量）％で一定であり、そしてＰＬＧＡ６５／３５は総配合物の７３〜７４％で変動した。ＤＭＳＯは総配合物の５および１０％で配合物に加えられ、そしてＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８サンプルは２０％レベルで調製した。この実施例で挙げたすべての百分率は、配合物の総重量に対する（重量／重量）である。
【実施例２】
【００５３】
この実施例は、ＴＭＣ２７８／Ｆ１０８／ＰＬＧＡの移植可能デバイスの投与がＴＭＣ２７８／ＰＬＧＡに比べて血漿中への速い取り込みを生じることを示すことを目的とする実験を表す。この実験はビーグル犬を対象として、６０％ＴＭＣ２７８／４０％ＰＬＧＡ６５／３５（ＩＶ＝０．７９ｄｌ／ｇ）からなる２個のロッドの単回皮下投与と比べて、６０％ＴＭＣ２７８／２０％ＰＬＧＡ６５／３５（ＩＶ＝０．７９ｓｌ／ｇ）／２０％Ｆ１０８からなる２個のロッドの単回皮下投与後に、ＴＭＣ２７８の血漿中動態（ｐｌａｓｍａ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）および絶対的バイオアベイラビリティを比較するために行った。年齢約３歳、そして体重が実験の開始時に１１から１２ｋｇの間の６匹のオスのビーグル犬（イヌＮｏ．Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を本実験に使用した。イヌの左脇腹に投与した。移植領域は最初に毛を剃り、そしてエタノールおよびヨウ素溶液で拭いた。動物は全身麻酔で鎮静させた。製剤は１２ゲージの鋭い針を含むトロカールに入れた。この針で皮膚を押し、そして製剤を皮下スペースに放出した。全部で８〜９ｍｇ／ｋｇのＴＭＣ２７８用量となる２個のロッドを各イヌに配置した。Ａ群のビーグル犬はＴＭＣ２７８／ＰＬＧＡ製剤を受容し、そしてＢ群はＴＭＣ２７８／Ｆ１０８／ＰＬＧＡ系を受容した。
【００５４】
血液サンプルは投与後、特定の時点でイヌの頸静脈から採血した。採血後、血液サンプルを直ちに融けている氷上に置き、そして遮光した。血液サンプルを約１９００Ｘで１０分間、５℃で遠心して血漿を分離させた。分離直後に血漿サンプルを遮光し、融けている氷上に置き、そして＜−１８℃で保存した。
【００５５】
イヌの血漿中のＴＭＣ２７８濃度は、固相抽出法（ＳＰＥ）の後、定量型調査であるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により測定した。ＴＭＣ２７８の血漿濃度は、適切なサンプル洗浄（ｃｌｅａｎ  ｕｐ）後に測定した。サンプル（血漿の０．１ｍｌアリコート）を固相抽出法（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｃｅｒｔｉｆｙ  固体相カラム、１３０ｍｇ、ＳＰＥ、Ｖａｒｉａｎ）を使用して抽出した。ＳＰＥカラムは３ｍｌのメタノール、３ｍｌの水、そして１ｍｌの酢酸（１Ｍ）でコンディショニングした。３ｍｌの酢酸を０．１ｍｌの血漿アリコートに加えた後、サンプルはカラムで抽出し、続いてカラムを１ｍｌの水、１ｍｌの酢酸（１Ｍ）、そして３ｍｌのメタノールで洗浄した。カラムに３ｍｌのメタノール／ＮＨ４ＯＨ２５％（９８：２  容量／容量）を流した。抽出物を蒸発乾固し、そして１５０μｌのギ酸アンモニウム、０．０１Ｍ（ギ酸／メタノール（４０：６０）（容量／容量）でｐ
Ｈ４に調整）で再構成した。質量分析器への流速は、スプリッティング後に約１００μｌ／分であった。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、ＨＰＬＣシステムに連結されたＡＰＩ−３０００システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で行った。
【００５６】
この実験結果を表１にまとめる。結果はＦ１０８が不存在の製剤について、血漿中のＴＭＣ２７８の検出前のディレイタイムを示した。このディレイの範囲は７〜２１日であった。このディレイ後に、ＴＭＣ２７８の持続的な血漿レベルが残りの実験期間続いた。対照的に、Ｆ１０８を含む製剤は、より迅速な血漿への吸収が示された。
【００５７】
【表１】
0005612602.tif 000002
【実施例３】
【００５８】
この実施例は、移植後の種々の製剤が血漿への迅速な取り込みに及ぼす効果について試験する。この実験は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象として、１）６０％ＴＭＣ２７８／４０％ＰＬＧＡ５０／５０、または２）６０％ＴＭＣ２７８／２０％Ｆ１０８／２０％ＰＬＧＡ５０／５０、または３）６０％ＴＭＣ２７８／１０％ＤＭＳＯ／３０％ＰＬＧＡ５０／５０、または４）６０％ＴＭＣ２７８／１０％ＤＭＳＯ／５％ＰＶＰ／２５％ＰＬＧＡ５０／５０のいずれかからなる１ロッドの単回皮下投与（ＳＣ）後に、ＴＭＣ２７８の血漿中動態および絶対的バイオアベイラビリティを比較するために行った。
【００５９】
薬剤およびポリマーからなるデバイス、およびＦ１０８を含有する薬剤／ポリマーデバ
イスは、前記実施例に記載のように調製した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）を含有するデバイスは、最初に９グラムのＰＬＧＡ５０／５０（ＩＶ＝０．７９ｄｌ／ｇ）を予熱（１２０℃）したＢｒａｂｅｎｄｅｒ混合ボウルに供給することにより調製した。ポリマーをミキサーに供給した後、３グラムのＤＭＳＯとその中で予備混合した１８グラムのＴＭＣ２７８を粉末状でミキサーに加えた。混合を述べた条件でさらに５分間続行した。次いで混合物をミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そしてＤａｃａ配合機を使用して押出した。押出物は直径１〜２ｍｍのロッド状であった。
【００６０】
ＤＭＳＯおよびＰＶＰ（ポリ（ビニルピロリドン））の賦形剤の組み合わせを含有するデバイスは、前記デバイスに類似する様式で調製した。７．５グラムのＰＬＧＡ５０／５０のサンプルを、１００℃に予熱したＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーボウルに入れた。１．５グラムのＰＶＰサンプルをＰＬＧＡを含む予熱ボウルに入れた。３グラムのＤＭＳＯをポリマー混合物に加えた。この３成分を６０ｒｐｍで５分間混合すると、それらはばらつきのない（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）製剤に達した。１８グラムのＴＭＣ２７８を粉末状で加え、そして混合をさらに５分間続行した。混合物をＢｒａｂｅｎｄｅｒから取り出し、冷却し、そして前記実験のようにＤａｃａを使用して１〜２ｍｍのストランドに押出した。
【００６１】
８０匹のメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３５０グラム）を本実験に使用した。動物には最初に吸入麻酔（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅを５．０％で）を使用して麻酔をかけた。麻酔の導入後、背側頚部から背側腰部領域にかけて動物の手術部位を電動動物用バリカンを使用して毛を剃った。この手術部位の回りの領域は、二酢酸クロルヘキシジンでこすり洗いし、アルコールですすぎ、乾燥させ、そして有効ヨウ素１％のヨードフォル水溶液を塗った。長さ約１ｃｍの切開を胸部領域の背側に肩甲骨の触診下端に対して約２ｃｍ尾側に作った。皮膚を下の結合組織から離して、小さいポケットを作った。ロッドをこの開口から皮下のスペースに挿入し、そして切開に対して約１〜２ｃｍ尾側の部位に移植した。皮膚の切開は２〜３個の創傷クリップで閉じた。約２０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するために、インプラントの質量は約１６〜１７ｍｇであり、各インプラント中のＴＭＣ２７８の質量は９〜１０ｍｇであった。
【００６２】
ラットは示した間隔で二酸化炭素の吸入を介して安楽死させた。引き続き血液サンプルをすべてのラットから各時点で心穿刺により集めた。サンプルは直ちに氷上に置き、遮光し、そして遠心して安楽死から１時間以内に血漿を抽出した。血漿中のＴＭＣ２７８含量は、イヌの血漿サンプルについて前記の実施例と同じ方法を使用して測定した。
【００６３】
この血漿サンプルの分析結果を表２にまとめる。これらのデータから、薬剤およびＰＬＧＡからなるサンプルについて、検出可能なＴＭＣ２７８レベルは移植から４週間後まで観察されなかったことが明らかである。しかし賦形剤を含有する各製剤は、１日以内に検出可能なＴＭＣ２７８レベルを示した。ＴＭＣ２７８の最高の血漿濃度はＦ１０８を使用した時に観察された。ＤＭＳＯを含むがＰＶＰは含まない製剤は、最低の血漿レベルと結び付けられた。ＰＶＰをＤＭＳＯ含有製剤に添加すると、ＴＭＣ２７８の血漿レベルが劇的に増加した。
【００６４】
【表２】
0005612602.tif 000003
【実施例４】
【００６５】
ＴＭＣ２７８およびＰＬＧＡ５０／５０を含み、そしてＤＭＳＯを含む、および含まない製剤、およびさらにＤＭＳＯとＰＶＰを含む製剤を、前記実施例に記載のように調製した。サンプルをＰＢＳ中で４週間インキュベーションし、すすぎ、そして乾燥させた。乾燥後、サンプルの表面および横断面を走査電子顕微鏡により分析した。インビトロで４週間インキュベーションした後、デバイスに有意な分解が生じた。驚くべきことに、６０／４０のＴＭＣ２７８／ＰＬＧＡサンプルの検査では、まるでデバイスが表面から、そしてマトリックスのバルク（ｂｕｌｋ）中へと分解しているかのように、ロッドの外周に大きな孔およびボイドが生じたことが示された。最少１０（重量／重量）％のＤＭＳＯの添加により、インキュベーション中にデバイスの全横断面にわたって発生する孔、通路、ボイドが生じた。１０％未満のＤＭＳＯ濃度で、発生する孔はデバイスの外周に集中した。濃度を１０（重量／重量）％ＤＭＳＯに上げると、水がマトリックスのバルクを浸透するために、マトリックスの「湿潤性」が十分に上がる。すでに１０％ＤＭＳＯを含むデバイスにＰＶＰを加えると、バルクをわたって発生するさらに大きいボイドおよび孔（直径１０〜１００ミクロン）が生じ、発泡体の外観を与える。この挙動は、賦形剤が使用されない場合、デバイスに浸透し、そして薬剤を抽出するために必要となる水性の周囲流体が、ポリマーおよび薬剤の十分に疎水的な性質によりデバイスの表面に集中することを示唆して
いる。賦形剤の添加により、デバイスのバルクの湿潤性が上がり、水性流体が全デバイスに浸透し、そして薬剤拡散の手段が提供できるようになる。水性流体の吸収がデバイスの疎水性により予防されるならば、薬剤がマトリックスから拡散して出ることができる唯一の通路は、ポリマーが十分に分解された後に、水性流体をデバイスの内部に浸透できるようにすることである。これが賦形剤を含まないデバイスについて移植時と検出可能な血漿レベルが観察された時との間のディレイの原因である。
【実施例５】
【００６６】
ポリマーのバルク中への水の取り込みを上げることに加えて、賦形剤を使用してＴＭＣ２７８の結晶化度を下げ、これにより薬剤を溶解するために必要なエネルギーを下げることができる。ＴＭＣ２７８はＤＭＳＯに高度に溶解性であり、したがってＤＭＳＯはＴＭＣ２７８を無定形の形態に、または結晶度が下がった形態のいずれかに「再結晶」させるために使用できる。再結晶したＴＭＣ２７８は１０グラムのＴＭＣ２７８を８００ｍｌのＤＭＳＯに穏やかに２時間撹拌しながら溶解することにより調製した。続いて１００ミリリットルの溶液を平底のアルミニウムモールドに注いだ。溶液はＤｏｒａ−Ｓｔｏｐ  ＭＴＳシステムを使用して凍結乾燥した。凍結乾燥ＴＭＣ２７８を集めた。２グラムのＰＬＧＡ５０／５０を、１００ｒｐｍのスクリュー回転で１２０℃に設定したＤＡＣＡ配合機に供給した。ポリマーをＤＡＣＡに供給し、そして融解した後、２グラムの凍結乾燥ＴＭＣ２７８を配合機に供給し、そして設定条件でさらに５分間混合した。押出されたストランドを集め、周囲条件で冷却し、そしてプラスチックバックに入れ、そして分析用の窒素ボックスで保存した。
【００６７】
示差走査熱量測定を使用して、ＰＬＧＡを含んで融解処理した後のＴＭＣ２７８の結晶度について差異を検査した。試験ＰＬＧＡ５０／５０サンプルは、ＤＭＳＯおよび１０（重量／重量）％の残余ＤＭＳＯから再結晶化した５０（重量／重量）％のＴＭＣ２７８を含んだ。対照のＰＬＧＡ５０／５０サンプルは、前記実施例に記載したようにＰＬＧＡにブレンドした６０（重量／重量）％ＴＭＣ２７８および１０（重量／重量）％ＤＭＳＯを含んだ。２種のサンプルの第１加熱の温度記録（図２）は、明らかに異なる。ＤＭＳＯがマトリックスにブレンドされている時のＴＭＣ２７８の融点は２３１℃であり、明確に定められる。対照的に、再結晶したＴＭＣ２７８がＰＬＧＡに分散された時には、明らかに定められるＴＭＣ２７８の融点は観察されなかった。
【００６８】
ＤＭＳＯから再結晶したＴＭＣ２７８の低下した結晶化度は、再結晶化手順後のＴＭＣ２７８結晶の外観の変化にも反映される。薬剤粉末中のＴＭＣ２７８粒子の形態は緻密な針状であるが、再結晶化処理後は粒子が高度に孔質である（図３）。この孔質の形態は表面積の劇的な増加に対応し、したがって溶解媒質に暴露される薬剤の量が上昇し、故により高い溶解性となる。この効果を試験するために、再結晶化ＴＭＣ２７８の溶解性を試験し、そして非再結晶化ＴＭＣ２７８の溶解性と比較し、そして２５０ｘより高い溶解性となることが分かった。
【実施例６】
【００６９】
様々な潜在的放出強化剤を用いた実験
ポリ（モノオレオイルグリセリド  コ−スクシネート  コ−ポリ（エチレングリコール）（ＭＧＳＡコ−ＰＥＧ）
１２ｇのポリ（ラクチド  コ−グリコリド）（５０／５０）を、７０℃に予熱し、そして二軸スクリュー羽根を６０ｒｐｍに設定した３０ｃｃのＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーに供給した。続いて９ｇのＭＧＳＡ  コ−ＰＥＧを加え、続いて９ｇのＴＭＣ２７８を加えた。このポリマー表面活性剤は１：１比のポリ（モノステアロイルグリセロール  コ−スクシネート）およびポリ（エチレングリコール）であった。このポリマーを調製するために使用したポリエチレングリコールの数平均は、２０００ダルトンであった。いったんす
べての成分を加えたら、混合ボウルの温度を１００℃に上げ、そしてボウルの内容物をさらに８分間混合した。次いでこの混合サンプルをミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして小片としてＤａｃａ配合機に供給して試験用のストランドを押出した。Ｄａｃａの温度を６５℃に設定し、そしてスクリュー速度を１００ｒｐｍに設定した。押出物は直径約２ｍｍのストランドとして連続的に集めた。
【００７０】
押出物のサンプルをＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。２５ｍｇ質量の５種のサンプルを押出物から切断し、そしてＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯは全押出物を完全に溶解した。溶液は寸法が３．０ｍｍｘ１５０ｍｍｘ５ミクロン（ｓ／ｎ  １０５１５３−０１）のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８カラムを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２００ＨＰＬＣを使用して分析した。単一溶液法の移動相は５５％水および４０％アセトニトリルからなり、アセトニトリルはまた０．１％ギ酸および１０ｍＭのギ酸アンモニウムからなった。移動相は０．４ｍｌ／分で送液し、カラムは３０℃に加熱し、そして検出器は２８８ｎｍに設定した。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、３０（重量／重量）％で３％の標準偏差であった。
【００７１】
ポリソルベート８０
９グラムのポリソルベート８０を９グラムのＴＭＣ２７８と予備混合してペーストを形成した後、ポリマーと共に配合した。１２グラムのポリ（ラクチド  コ−グリコリド）５０／５０を、７０℃に予熱し、そしてスクリューを６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーに供給した。このペーストを暖めたポリマーに加え、温度を１００℃に上げ、そして内容物をさらに８分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、前記実施例のようにストランドに押出した。押出物のサンプルをＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。２５ｍｇ質量の５種のサンプルを押出物から切り取り、そしてＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯは全押出物を完全に溶解した。この溶液は上記のようにＨＰＬＣを使用して分析した。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、３１（重量／重量）％で０．９％の標準偏差であった。
【００７２】
ビタミンＥ−ＴＰＧＳ
１２グラムのＰＬＧＡ５０／５０を、７０℃に予熱し、そしてスクリュー速度を６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーに供給した。続いて９グラムのビタミンＥ  ＴＰＧＳをポリマーに加え、続いて９グラムのＴＭＣ２７８を加えた。すべての成分をボウルに加えた後、混合ボウルの温度を１００℃に上げ、そして内容物をさらに５分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、第一実施例に記載のようにストランドに押出した。押出物のサンプルをＴＭＣ２７８含量について上記のようにアッセイした。２５ｍｇ質量の５種のサンプルを押出物から切り取り、そしてＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯは全押出物を完全に溶解した。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、２７（重量／重量）％で１．４％の標準偏差であった。
【００７３】
ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）
１２ｇのポリ（ラクチド  コ−グリコリド）５０／５０を、７０℃に予熱し、そして６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒ二軸スクリューミキサーに供給した。続いて９ｇのＤＭＰＣを９ｇのＴＭＣ２７８と共に混合ポリマーに加えた。混合ボウルの温度を１００℃に上げ、そして内容物をさらに５分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、そして第一実施例に記載したようにストランドに押出した。押出物のサンプルは、上記のようにＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、１９（重量／重量）％で１．０２％の標準偏差であった。
【００７４】
カプロラクトン  コ−トリメチレンカーボネート  コ−ポリ（エチレングリコール）（Ｃａｐ−ＴＭＣ−ＰＥＧ）（組成物の記載は米国特許第２００６／００３４７９７号明細書
に見いだすことができる）
１２ｇのポリ（ラクチド  コ−グリコリド）５０／５０を、７０℃に予熱し、そして６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒ二軸スクリューミキサーに供給した。引き続き９ｇのＣａｐ−ＴＭＣ−ＰＥＧ、続いて９ｇのＴＭＣ２７８を、暖め、かつ混合するポリマーに加えた。このバッチのポリマー表面活性剤の組成は１モルのカプロラクトン、１モルのトリメチレンカーボネートおよび０．１５モルのポリ（エチレングリコール）であった。ポリマーの合成に使用するポリ（エチレングリコール）の数平均は７５０であった。ポリマー表面活性剤、Ｃａｐ−ＴＭＣ−ＰＥＧの分子量は５８００ダルトンであった。混合ボウルの温度を１００℃に上げ、そして内容物をさらに５分間混合した。混合したサンプルをミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして第一実施例に記載したようにストランドに押出した。押出物のサンプルは、上記のようにＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、２７（重量／重量）％で０．８１％の標準偏差であった。
【００７５】
Ｆ１０８
６ｇのＰＬＧＡ５０／５０を、１００℃および６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーの混合ボウルに入れた。引き続き１８グラムのＴＭＣ２７８、続いて６グラムＦ１０８ポリマーを加えた。混合はすべての成分を加えた後、５分間続行した。サンプルをミキサーから取り出し、周囲温度に冷却し、８０℃および１００ｒｐｍに設定したＤａｃａ配合機に供給した。押出物のサンプルを上記のようにＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、５５（重量／重量）％で５．０２％の標準偏差であった。
【００７６】
ＴＭＣ２７８およびＰＬＧＡ５０／５０からなる対照サンプル
１２ｇのＰＬＧＡ５０／５０を、１００℃および６０ｒｐｍに設定したＢｒａｂｅｎｄｅｒミキサーの混合ボウルに入れた。引き続き１８グラムのＴＭＣ２７８を加えた。混合はすべての成分を加えた後、５分間続行した。サンプルをミキサーから取り出し、周囲温度で冷却し、そして８０℃および１２０ｒｐｍに設定したＤａｃａ配合機に供給した。押出物のサンプルを上記のようにＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。５種のサンプル中のＴＭＣ２７８の平均含量は、５５（重量／重量）％で１．６％の標準偏差であった。
【００７７】
上記の種々のポリマーインプラントを、５群のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０グラム）の肩甲骨領域に、各々８０ｍｇ／ｋｇの用量で移植した。この群の各ラットの尾の静脈から、血液サンプルを３時間後、２４時間後、４８時間後、７日後、１４日後、２１日後および２８日後に採取した。サンプルを採血した後、これを遠心して血漿を分離した。ＴＭＣ２７８を血漿から抽出し、そして含量を分析した。結果を表３にまとめる。
【００７８】
【表３】
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【００７９】
ＴＭＣ２７８の血漿レベルに対する種々の表面活性剤を比較する実験結果は、すべての表面活性剤が、表面活性剤を含まない対照サンプルに比べて、より高い初期ＴＭＣ２７８血漿レベルを表すことを示した。事実、この実験で使用した用量の増加で、対照サンプルでさえもタイムラグが無くなったが、３時間の時点でピークに達した後、血漿レベルの安定した減少が実験期間中、観察された。ポリソルベート８０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳはＴＭＣ２８の最高初期血漿レベル（両方とも約１６ｎｇ／ｍｌ）と関連したが、ポリソルベート８０およびＦ１０８だけが２８日間にわたり最高のＴＭＣ２７８血漿レベルを維持することができた。
【００８０】
対照に加えてＦ１０８サンプルは、同時に試験できる動物数が限られたことから、他の強化剤を試験する実験に先立ち１つの実験で試験した。早期実験のサンプル組成は、対照の場合に６０％ＴＭＣ２７８および４０（重量／重量）％ＰＬＧＡ５０／５０、そして６０（重量／重量）％ＴＭＣ２７８、２０（重量／重量）％Ｆ１０８および２０％ＰＬＧＡ５０／５０であった。対照的に他の強化剤サンプルは、より低濃度（以下に記載）のＴＭＣ２７８を用いて調製した。これは幾つかの他の賦形剤について、高負荷量のＴＭＣ２７８を処理することが不可能であるからだった。したがって同じ実験に含まれる強化剤サンプルに関するＴＭＣ２７８濃度は、２０〜３０（重量／重量）％に減らした。強化剤濃度は、溶解性に影響を及ぼす表面活性剤が最高に可能な強化を提供するため、３０重量／重量％まで増加した。興味深いことに、他の強化剤より低濃度であっても、Ｆ１０８は長期間、より高レベルのＴＭＣ２７８について中でも最高の性能を示した。
【実施例７】
【００８１】
滅菌実験
窒素雰囲気下で照射されたこれらサンプルについて、以下の手順に従った。ポリマーインプラントは、上記のように６０％ＴＭＣ２７８および４０％ＰＬＧＡ５０／５０を含有するように調製した。サンプルは、窒素グローブボックスのアンテチャンバー内のＮａｌｇｅｎｅ（商標）キュベットに配置した。８分間の真空パージが３回（その各々に窒素の
再充填が続く）からなる自動化真空サイクルを実行した。サンプルを主チャンバーに移し、そして一晩平衡化した。キュベットをホイルパウチに入れ、そしてパウチを密封した後、窒素グローブボックスから取り出した。サンプルをグローブボックスから取り出し、そして指定されているように照射した。
【００８２】
周囲条件下で照射されたこれらのサンプルをバイアルおよびアルミニウムパウチに入れ、これらは周囲条件下でヒートシールし、そして０℃でその温度に達するまで保存した。０℃で処理したサンプルは、０℃で保存した。続いてサンプルをフリーザー環境から取り出し、そして直ちに照射器に配置した。照射後、サンプルはＴＭＣ２７８含量についてアッセイした。結果を表４にまとめる。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
データから、照射の暴露レベルが照射されたサンプルからＴＭＣ２７８の完全な回収を達成するために最も重要な因子であることが分かる。１５ｋｇｙ（窒素下）で照射したサンプルの平均１００％の回収に比べて、２５ｋｇｙ（窒素下）で照射したサンプルから回収されたＴＭＣ２７８はわずか８１％だった。周囲温度で２５ｋｇｙで照射された２組のサンプルについて、窒素下で包装したサンプルは周囲条件下で包装したサンプルよりもサンプルからの回収にわずかな増加があった。２５ｋｇｙでは、低温がＴＭＣ２７８の完全な回収を達成するために重要であるが、１５ｋｇｙでは、温度を低下せずにすでに１００％の回収を達成したので、明らかに温度の低下は必要ではない。さらに窒素環境下で１５ｋｇｙの照射に暴露されたサンプルを、ＴＭＣ２７８分解に由来する不純物について分析した。ＤＥ／ＡＤ  ＭＳ  ０７  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ質量分析器を使用して不純物を検出し、そしてその結果は照射により形成された新たな不純物は無いことを示した。
【００８５】
ＴＭＣ２７８および種々の強化剤を含有するサンプルを、動物試験のための調製で照射した。サンプルには１５ｋｇｙで窒素環境中および周囲温度で上記のように照射した。各種３つのサンプルをこれらの条件で試験し、そしてサンプルの種類毎に３つの対照（照射なし）の平均と比較した。結果を表５にまとめる。Ｆ１０８、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｃａｐ−ＴＭＣ−ＰＥＧおよびＭＧＳＡ  コ−ＰＥＧを含有するバッチでは、照射と非照射
との間にはほとんど差異は無かった。ＤＭＰＣまたはポリソルベート８０のいずれかを含有するデバイスの場合に、ガンマ線照射とガンマ線非照射バッチとの間で幾らかの変動があるが、測定法での誤差が約５％なので、劇的な差異ではない。
【００８６】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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