(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分及び溶媒を含有する溶液の微小液滴を担持する運搬気体を提供する工程；
微小液滴から溶媒を少なくとも一部蒸発させ、運搬気体に担持される医薬活性成分を含有する少なくとも一部乾燥された乾燥微小粒子を得る工程；並びに
運搬気体に担持される医薬活性成分を含有する少なくとも一部乾燥された微小粒子を、静的担体床又は定期的に撹拌される担体床と接触させることにより、前記微小粒子で担体を被覆する工程；
を含む、方法。
【請求項２】
医薬活性成分が、ドセタキセル、リスペリドン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、バルサルタン、エゼチミブ、パリペリドン、アプレピタント、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス及びチオトロピウムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
担体が、微結晶セルロース、乳糖、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
微小液滴の平均径が１〜１５μｍである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
乾燥微小粒子の平均径が１００ｎｍ〜１０，０００ｎｍである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
乾燥微小粒子の平均径が２００ｎｍ〜５，０００ｎｍである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
乾燥微小粒子の平均径が５００ｎｍ〜５，０００ｎｍである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
乾燥微小粒子の平均径が５００ｎｍ〜１，０００ｎｍである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶媒がエタノールである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
医薬活性成分及び溶媒の溶液の微小液滴を担持する運搬気体を提供する工程；
微小液滴から溶媒を少なくとも一部蒸発させ、運搬気体に担持される医薬活性成分の少なくとも一部乾燥された微小粒子を得る工程；
運搬気体に担持される医薬活性成分の少なくとも一部乾燥された微小粒子を、担体床と接触させることにより、前記微小粒子で担体を被覆する工程；並びに
運搬気体を担体床の方向へ誘導するために、担体床に真空化を適用する工程；
を含む方法であって、ここで、前記担体床は、静的担体床又は定期的に撹拌される担体床である、方法。
【請求項１１】
担体が、微結晶セルロース、乳糖、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
微小液滴の平均径が１〜１５μｍである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
乾燥微小粒子の平均径が１００ｎｍ〜１０，０００ｎｍである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
乾燥微小粒子の平均径が２００ｎｍ〜５，０００ｎｍである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
乾燥微小粒子の平均径が５００ｎｍ〜５，０００ｎｍである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
乾燥微小粒子の平均径が５００ｎｍ〜１，０００ｎｍである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
被覆工程が、少なくとも一部乾燥された微小粒子を担体床と接触させ、微小粒子により被覆された担体を得ることを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
医薬活性成分及び溶媒から実質的になる溶液の微小液滴を担持する運搬気体を提供する工程；
微小液滴から溶媒を少なくとも一部蒸発させ、実質的に運搬気体に担持される医薬活性成分からなる少なくとも一部乾燥された微小粒子を得る工程；並びに
運搬気体に担持される医薬活性成分から実質的になる少なくとも一部乾燥された微小粒子を、静的担体床又は定期的に撹拌される担体床と接触させることにより、前記微小粒子で担体を被覆する工程；
を含む、方法。
【請求項１９】
一部蒸発させる工程が、担体が被覆される時点で、微小液滴から溶媒を完全に蒸発させ、乾燥微小粒子を得ることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
一部蒸発させる工程が、担体が被覆される時点で、微小液滴から溶媒を完全に蒸発させ、乾燥微小粒子を得ることを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項２１】
一部蒸発させる工程が、担体が被覆される時点で、微小液滴から溶媒を完全に蒸発させ、乾燥微小粒子を得ることを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
微小粒子が運搬気体により担体に運搬され、かつ担体上に被覆される間に、微小粒子が乾燥される、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
微小粒子が運搬気体により担体に運搬され、かつ担体上に被覆される間に、微小粒子が乾燥される、請求項１０記載の方法。
【請求項２４】
微小粒子が運搬気体により担体に運搬され、かつ担体上に被覆される間に、微小粒子が乾燥される、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
運搬気体へ空気層流を提供するために、さらに担体床の下流側を真空とすることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
工程が一段階で行われる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１月２６日出願の米国特許仮出願第６１／１４７２８７号に基づく利益を主張する。この仮出願は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、微小粒子による担体の被覆法に関する。
【背景技術】
【０００３】
粒子により担体を被覆する幾つかの方法が、本技術分野において公知である。代表的な方法の一つは、担体として流動床を用い実行される。流動床の形成は、大量の固体粒状物質（通常は保持容器内に存在する）を、固体／流体混合物に流体としての挙動を引き起こすのに適した条件下に置くことにより行う。これは通常、粒状媒体に加圧流体を流通させることにより実現される。これにより、普通の流体の特性及び特徴の多くを有する媒体が生じる。
【０００４】
本技術分野で公知の一手法によれば、通常はワースター（Wuster）装置を用い、懸濁液の液滴を流動床上に噴霧する。一般にワースター装置は、内部で上方に延在する円筒状の隔壁を有すると共に、粒子の底壁を規定する穿孔プレート又はスクリーンを下端に有する容器を備える。隔壁は穿孔プレート上に配置される。円筒形の隔壁内側の領域は、該容器の上側床（upbed）を規定し、他方で隔壁外側の領域は、該容器の下側床（downbed）を規定する。穿孔プレートは、空気が加速しながら上側床へと通過する、孔開口面積の割合がより高い大穿孔領域と、空気が減速しながら下側床へと通過する、孔開口面積の割合がより低い穿孔領域とを含む。被覆溶液は、上側に延在する噴霧ノズルから、穿孔プレートを通り、上側床領域へと噴霧される。被覆溶液の粒子は、上側床領域内のより高速の空気によって輸送され、被覆、成層、及び乾燥される。続いてこれらの粒子は、隔壁上部の膨張チャンバー内で、より低速の空気と遭遇する。空気速度が不十分で生成物を支持できないと、これらの粒子は下側床領域に落下して、より高速の空気に再進入し、その結果、上側床領域内での被覆及び下側床領域内での乾燥のサイクルが実現される。ワースター装置及び方法の様々な形態が、米国特許第２，６４８，６０９号、第２，７９９，２４１号、第３，０８９，８２４号、第３，１９６，８２７号、第３，２０７，８２４号、及び第３，２５３，９４４号に開示されている。
【０００５】
医薬業界において、ＡＰＩ（医薬活性成分）は通常、担体に付着され、患者体内へ導入される。担体とは、配合の均一性を増大し、ＡＰＩ粒子を凝集から守ることにより、剤形の性能を改善するために使用される物質である。例えば、微結晶セルロース、乳糖及びマンニトール等の多くの物質が、医薬業界における担体として適していることが知られている。当業者は概して、その粒子サイズ分布及び溶解度特性を基に、担体を選択する。
【０００６】
ワースター装置による被覆法は、広範囲のサイズを有するＡＰＩ結晶の層により被覆された担体を生じる。この層は、溶媒蒸発前の液滴が担体粒子に付着することにより生じる。この方法では、ＡＰＩ粒子は分散液中に懸濁される。ＡＰＩ粒子が非常に小さいと、凝集を生じ、懸濁液が均一にならない場合がある。多くの場合、ＡＰＩ粒子は懸濁液中では安定ではないため、この方法は懸濁液の作製直後に実施する必要がある。
【０００７】
更に、ワースター装置法は、微小粒子又は微小液滴の担体粒子との衝突の可能性が低いため、容易に理解されるように、ＡＰＩ溶液の微小液滴や空気懸濁乾燥微小粒子による担体粒子の被覆には適していない。この場合、微小粒子が濾過システムを通して漏出し、材料が逸失してしまう場合がある。
【０００８】
吸入器による送達用の乾燥散剤に適した治療薬を製剤するために、多くの努力が払われてきた。典型的には、斯かる製剤の製造は、乾燥プロセスや貯蔵期間内の安定性を増強するべく、多糖又はクエン酸塩等の特定の賦形剤の存在下、活性物質を乾燥することにより行われる。
【０００９】
ＣＡ−Ａ−２１３６７０４は、インスリン等（他多数）の医薬物質及び担体の噴霧乾燥により得られた製品を開示している。ＷＯ−Ａ−９７３５５６２は、インスリン及び多糖の溶液の噴霧乾燥を開示している。ＷＯ−Ａ−９５２４１８３は、主に噴霧乾燥により得られた微小粒子の非晶質粉末の形状で、インスリン及び担体物質、典型的にはサッカライドを含有する乾燥散剤を開示している。ＷＯ９５／２３６１３は、噴霧乾燥されたＤＮａｓｅ製剤を開示している。米国特許第６，９２６，９０８号は、高濃度で噴霧乾燥された治療薬を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本技術分野では、空気中に懸濁され、或いは微小液滴から形成されたＡＰＩ微小粒子による担体の被覆法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施態様において、本発明は：
ａ．ＡＰＩ及び溶媒の溶液の微小液滴を提供する工程；
ｂ．微小液滴から溶媒を蒸発させ、乾燥微小粒子を得る工程；並びに
ｃ．微小粒子を、静的担体床又は定期的に攪拌される担体床と接触させ、微小粒子により被覆された担体を得る工程：を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ナノ霧化ＡＰＩにより被覆されたセルロースのＳＥＭ像である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、静的担体床又は定期的に攪拌される担体床を微小粒子で被覆する方法を包含する。
【００１４】
好ましい実施態様によれば、本発明は、微小粒子が担体から容易に解離可能な微小粒子被覆担体を提供する。
【００１５】
前記方法により得られる担体は、略球形であることが好ましく、且つ、サイズ範囲が比較的狭い微小粒子により被覆されることが好ましい。球形の微小粒子の使用は、例えば吸入用医薬品業界におい重要である。比較的小さい球形の粒子は、呼吸器系をより容易に流通し得る結果、ＡＰＩの利用可能性を向上させるからである。
【００１６】
微小粒子が球形であると、微小粒子と担体との接触も最小となるため、ＡＰＩ付着担体からのＡＰＩ解離能を改善し、標的部位への作用を向上させる。
【００１７】
本発明の実施には、任意のＡＰＩを使用することができる。例としては、ドセタキセル、他の細胞毒性薬、リスペリドン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、他のステロイド薬、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、バルサルタン、エゼチミブ、パリペリドン、アプレピタント、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス及びチオトロピウムが挙げられる。
【００１８】
本明細書において「静的担体床」とは、支持メッシュ上に静的に配置された乳糖又は微結晶セルロース等の担体粒子の層である。
【００１９】
本明細書において「定期的に攪拌される担体床」とは、粉末を均質すると共に、新たな担体粒子を本被覆法に付すべく、好適な攪拌機で定期的に攪拌される静的担体床である。
【００２０】
本明細書において「ＳＥＭ」とは、走査型電子顕微鏡である、これは、微小範囲の粒子及び構造を観察するために使用される。この顕微鏡は、ラスター走査パターン中で高エネルギー電子ビームにより試料表面を走査し、試料表面を画像化する。
【００２１】
特定の実施態様において、本発明の方法は：
ａ．少なくとも１種のＡＰＩ及び溶媒の溶液の微小液滴を提供する工程；
ｂ．微小液滴から溶媒を蒸発させ、微小粒子を得る工程；並びに
ｃ．微小粒子を、静的担体床又は定期的に攪拌される担体床と接触させ、微小粒子により被覆された担体を得る工程：を含む。
【００２２】
好ましくは、この微小液滴はアトマイザーにより得られる。アトマイザーは、液体、溶液又は懸濁液から、小液滴噴霧を作製する装置である。作製される液滴のサイズや作動機構が異なる、様々な種類のアトマイザーが公知である。噴流式アトマイザーは、空気噴流との共噴霧により液滴を作製する。回転ディスクアトマイザーは、回転するディスク上に液体層を形成することにより、液滴を作製する。超音波アトマイザーは、超音波振動により液体を液滴へと分散する。ナノアトマイザーは、膜上に液体の超薄層を形成し、霧化気体を噴霧して膜を通過させ、液体の超薄層をサブミクロンの液滴へ破壊することにより、液滴を作製する。種々のアトマイザーは、性能及び担体気体内の液滴サイズ、液滴速度、及び液滴濃度等のパラメータが異なる。
【００２３】
微小液滴を調製する目的に利用可能なアトマイザーは幾つか存在する。例としては、米国特許第６，８９９，３２２号に開示されている、ウルトラソニックアトマイザー（SonoteK, http://www.sonozap.com/Ultrasonic_Atomizer.html）及びNano-Solナノ−アトマイザー（http://www.nanosol-il.com/prods.html）が挙げられる。このアトマイザーは、気体、通常は窒素又はＣＯ2気体を、噴霧及び運搬気体（微小液滴を作製し、標的まで運搬する気体）として用い、気体に包囲されたアトマイザーから微小液滴を放出する。
【００２４】
得られた微小液滴の平均径は、好ましくは約１〜１５μｍ、好ましくは１〜３μｍである。微小液滴の材料となる溶液は、好適な溶媒又は界面活性剤中に完全に溶解されたＡＰＩ溶液であることが好ましい。ＡＰＩの溶媒又は界面活性剤に対する比率は、好ましくは約１％〜約３０％の間の様々な値をとり得る。このＡＰＩの溶媒又は界面活性剤に対する比率を調節することにより、サイズ又は密度の異なる微小液滴及び粒子を得ることができる。この溶液は、別のＡＰＩ、保存剤、安定剤、着色剤等の他の成分を含んでもよい。
【００２５】
好ましい界面活性剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポロキサマー１８８、ポリエトキシ化された３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）、ポリエトキシ化４０水添ヒマシ油又はそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
気体流及び微小液滴（又は既に自然蒸発が生じた場合は微小粒子）流を、配管を通じて静的担体を含む容器へ誘導するために、担体床の下流側を真空とすることが好ましい。真空吸引力は、床上の圧力損失を克服し、空気層流を提供するのにちょうど十分な強さとするのが好ましい。気体流及び微小液滴／粒子が層流となるように配管を構成することにより、配管や容器の壁に付着する粒子の量を最小化することが好ましい。
【００２７】
微小液滴の蒸発による微小粒子の形成は、個々の微小液滴の表面積が比較的大きいため、自然に実現される場合がある。また、例えば、気体流及び微小液滴を、静的床を含む容器に誘導する配管を加熱することによって実現してもよい。蒸発を補助するために、担体床が内部に配置される容器を加熱してもよい。通常は、配管の一部を約４０〜１００℃の温度に加熱すれば、微小液滴の溶媒を蒸発させるには十分であろう。
【００２８】
静的担体又は定期的に攪拌される担体が配置された容器に達する時点で、微小液滴から溶媒が既に一部蒸発し、湿った微小粒子が得られることが好ましく、微小液滴から溶媒が既に完全に蒸発し、乾燥微小粒子が得られることがより好ましい。当業者であれば、蒸発条件を好適に決定することにより、微小粒子内の水分量を制御することができるであろう。場合によっては湿潤粒子の方が、微小粒子の担体への付着が良好となる。
【００２９】
得られる微小粒子は好ましくは球形である。これは、担体との接触前に溶媒を微小液滴から蒸発させることにより、少なくとも部分的には達成される。乾燥微小粒子の平均径は好ましくは約１００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍ、好ましくは約２００〜５，０００、より好ましくは約５０〜５，０００ｎｍ、最も好ましくは約５００〜１，０００ｎｍである。
【００３０】
静的担体は、医薬業界において好適であることが知られる賦形剤であることが好ましい。好適な担体の例としては、微結晶セルロース（例えばAvicel 101）、乳糖、及びマンニトールが挙げられる。担体は通常、付着されるＡＰＩや投与経路に応じて選択される。担体粒子の粒子サイズ分布は、付着効率や床全体の圧力損失に影響する場合がある。担体粒子のサイズを制御・操作する手法としては、篩分け及び微粉砕等の公知法がある。
【００３１】
真空によって担体粒子が容器から漏出しないよう、担体は通常、容器内でメッシュ上に配置される。メッシュはステンレス鋼、ポリエステル、テフロン（登録商標）等からなるものでよい。当業者であれば、担体粒子の漏出を防止しつつ、噴霧及び運搬気体を通過させるように、所望の担体粒子のサイズに応じて特定のサイズの細孔を有する好適なメッシュを選択することが可能であろう。例えば、Avicel 101を使用する場合、細孔のサイズは約５０〜約１００μｍが好ましいことが分かった。
【００３２】
通常、攪拌機を用いて静的担体床を１５分毎に攪拌し、乾燥微小粒子により被覆される担体の新たな表面を露出させる。これによって、乾燥微小粒子の付着効率及び均一性を向上させることが可能となる。
【００３３】
通常、気体流及び微小液滴／粒子が容器に到達すると、担体床及びメッシュ内に存在する空間全体が真空となっているため、運搬気体（例えば窒素）は容器から容易に除去される。しかし、微小粒子の容器からの漏出を防止するフィルターとして担体が機能し、乾燥微小粒子の担体上への付着が達成される。
【００３４】
好ましい実施態様によれば、本方法は一段階で実行される。本明細書において「一段階の方法」とは、微小粒子が運搬気体により担体に運搬され、かつ担体上に被覆される間に、微小粒子が乾燥される方法をいう。例えば、微小粒子が乾燥された後、次の個別の工程で担体と混合される方法は、「一段階の方法」という用語には包含されない。
【００３５】
ここまで、特に好ましい実施態様や実例を参照しながら本発明を説明してきたが、当業者であれば理解するように、本明細書に開示された本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、説明・例示された発明に変更を加えることが可能である。本発明の理解の助けとして実施例を示すが、これらは如何なる意味でも、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈してはならない。明示的に否定する場合を除き、上述の具体的な実施態様のあらゆる組合せが本発明に整合し、且つ本発明に包含される。
【実施例】
【００３６】
本実施例に使用したナノアトマイザーはNanoSol社製であり、４つの噴霧用機素を利用するものである。本実験はバルサルタンＡＰＩを用い実行した。バルサルタンの多形はＷＯ０４０８３１９２Ａ１に開示され、その調製法はＷＯ２００４００９４３９１に開示される。これらは何れも参照により本明細書に組み入れられる。本実施例が様々なＡＰＩに適用され得ることは容易に理解されるであろう。本発明は、溶媒及び溶質の選択に関し、いかなる固有の制限も含まない。
【００３７】
実施例１−セルロースのバルサルタンＡＰＩによる噴霧被覆
溶媒（エタノール）中２％バルサルタン溶液をナノアトマイザーにより噴霧し、平均サイズ約１〜１０μｍの微小液滴を作製した。噴霧及び運搬気体として窒素気体を使用した。担体としてはAvicel 101を用い、７５μｍ篩により篩分けして微細な粒子を除去した。この篩分けの目的は、床上の圧力損失を低減するためであった。床回収装置としては、改造したフィルタードライヤー（GL filtration社のモデルfilterlab 80）を用いた。改造として、窒素を除去すると共に、懸濁粒子及び微小液滴の流れを床に誘導するために、容器の底に真空ポンプを接続した。本装置への第二の改造として、焼結金属フィルター媒体を取り外し、ポリエステル製の支持メッシュと交換した。
【００３８】
アトマイザーと回収容器とを接続する配管は、懸濁粒子及び微小液滴の層流を維持するように設計した。従って、配管壁上の粒子の付着は最小であった。エタノールの蒸発を補助するべく、加熱機素をパイプの一区画内に設置した。
【００３９】
床の圧力損失はナノ噴霧被覆時に増大した。約２０分間で３０ｍｂａｒから２１９ｍｂａｒまで上昇した。床を攪拌することにより、圧力損失が当初値に回復することがわかった。本実施例では、合計噴霧時間１３１分で、６サイクルを実行した。
【００４０】
異なる噴霧時間の後（一方は４６分後、他方は１３１分後）、２つの試料のバルサルタン含量を分析した。また、これらの試料をＳＥＭ観察した。
【００４１】
ＳＥＭ写真によれば（図１参照）、球形ＡＰＩ粒子（〜１００ｎｍ−〜１００００ｎｍ）が担体上に付着されたことが観察できる。アッセイ分析によれば、（ＡＰＩ及び担体の総重量に基づく）ＡＰＩ重量％が、本方法の間に上昇したことが分かった（噴霧４６分後４．２１％、１３１分後９．９５％）。
【図１】
0005643229.tif 000002