(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005583034.tif 000091
〔式中、
ＸはＳを表し、
Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は、式
【化２】
0005583034.tif 000092
または
【化３】
0005583034.tif 000093
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、エチル、ｎ−プロピルまたはｓｅｃ−ブチルを表し
（ここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｓｅｃ−ブチルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい〕、
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ３が、式
【化４】
0005583034.tif 000094
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ３が、式
【化５】
0005583034.tif 000095
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化６】
0005583034.tif 000096
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
0005583034.tif 000097
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｑは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）
【化８】
0005583034.tif 000098
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＸＶ）
【化９】
0005583034.tif 000099
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0005583034.tif 000100
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、式中、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素とは異なる）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
0005583034.tif 000101
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、式中、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素とは異なる）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規ヘテロアリール置換ジシアノピリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【００１０】
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。
【００１１】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１２】
ヒトでは、特異的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、糸球体濾過率に影響を与えずに、尿酸排泄作用、ナトリウム排泄増加作用およびカリウム保持性利尿作用を有し、従って、腎臓保護性である。従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性心不全および慢性心不全の処置に適当であり得る。さらに、それらは、腎症および他の腎障害の場合に、腎臓保護のために使用できる。
【００１３】
脂肪細胞では、Ａ１受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１アゴニストの脂肪代謝に対する作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１４】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる（刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１５】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により監視できる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【００１６】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドの殆どには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益がある。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。
【００１７】
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４、ＷＯ０２／０７０４８５、ＷＯ２００８０２８５９０、ＷＯ２００８０６４７８８およびＷＯ２００８／０６４７８９は、置換２−チオ−および２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、心血管障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして開示している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特定の置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、心血管障害の処置用の選択的アデノシンＡ１受容体リガンドとして記載している。しかしながら、これらの化合物には、それらの物理化学的特性、例えば、それらの溶解性および／または製剤化適性（formulatability）に関して、かつ／または、それらのインビボ特性、例えば、それらの薬物動態的挙動、それらの用量活性関係および／またはそれらの代謝経路に関して、欠点があることが判明した。
【００１８】
データバンクの Chemical Abstracts は、様々な４−チエニル−３,５−ジシアノピリジン類を、製造および使用の詳細を伴わずに列挙している。
【００１９】
プリオン感染の処置用の置換２−アミノ−３,５−ジシアノピリジン類は、J. Med. Chem. 2007, 50, 65-73 に記載されている。ＪＰ０９−１３２５２９は、アミノピリジン類をＮＯ−シンターゼ阻害剤として記載している。ＪＰ１０−３２４６８７は、置換ピロール類を殺真菌剤として特許請求している。さらに、ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体およびアデノシン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用を開示している。泌尿器科障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口薬としての置換３,５−ジシアノピリジン類は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１およびＪＰ２００３−１８３２５４で特許請求されている。ＷＯ０３／０９１２４６は、ピロール置換ピリジン類およびピリミジン類を、例えば癌の処置用のキナーゼ阻害剤として記載している。
【００２０】
アデノシンＡ１受容体の強力かつ選択的なリガンドとして作用し、それ自体、疾患の処置および／または予防に、特に、心血管障害の処置および／または予防に適し、先行技術から知られている化合物と比較して、同等または改善された物理化学的、薬物動態的および／または治療的プロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005583034.tif 000002
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノカルボニル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
【００２２】
Ｒ３は、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルを表し
［ここで、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルスルホニルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝］、
【００２３】
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし７員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい〕
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、および、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物２−アミノ−６−［［（３−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジ−カルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−フルオロフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−フルオロフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２,６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを除く。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物Ｎ−オキシドの塩、塩およびＮ−オキシドの溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２５】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２６】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２８】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２９】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３０】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００３１】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００３２】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３３】
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
【００３４】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３５】
シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している、単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
【００３６】
アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子および酸素で結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３７】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３８】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３９】
シクロアルキルアミノは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。
【００４０】
モノアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子をアルキル基中に有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシルアミノカルボニル。
【００４１】
ジアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。各場合で１個ないし４個の炭素原子をアルキル基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００４２】
シクロアルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニル。
【００４３】
モノアルキルアミノスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基を介して結合しており、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル。
【００４４】
ジアルキルアミノスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基を介して結合しており、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。
【００４５】
アルキルスルホニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００４６】
シクロアルキルスルホニルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している単環式飽和アルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘプチルスルホニル。
【００４７】
アルキルスルホニルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノ。
【００４８】
複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００４９】
ヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式芳香族性複素環（複素芳香族）である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００５０】
ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
オキソ基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００５１】
Ｒ３に可能な基の式中、＊の印しのある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、各々明記され、Ｒ３が結合している原子への結合の一部を形成する。
【００５２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００５３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルを表し
［ここで、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５４】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルを表し
［ここで、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、そして、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５５】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が、式
【化２】
0005583034.tif 000003
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が、水素、エチル、ｎ−プロピルまたはｓｅｃ−ブチルを表し
（ここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｓｅｃ−ブチルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
ＸがＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３が、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルを表し
［ここで、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５７】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
ＸがＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される置換基により置換されていてもよく
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
そして、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている
（ここで、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ３が、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルを表し、
［ここで、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、ＲＡは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
ＲＢは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝］
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５８】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
ＸがＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、式
【化３】
0005583034.tif 000004
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、エチル、ｎ−プロピルまたはｓｅｃ−ブチルを表し
（ここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｓｅｃ−ブチルは、１個または２個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成し、それは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５９】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルは、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、ピリジルは、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されており、
そして、ここで、フェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フェニル置換基により置換されており
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、ここで、オキサゾリルおよびチアゾリルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６０】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、式
【化４】
0005583034.tif 000005
｛式中、＊は、ピリジンへの結合点を示し、
そして、ここで、Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６１】
本発明はさらに、心血管障害の予防および／または処置用の化合物２−アミノ−６−［［（３−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−ブロモフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−フルオロフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリルまたは２−アミノ−６−［［（２,６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、心血管障害の予防および／または処置用の薬剤または医薬製剤を製造するための、２−アミノ−６−［［（３−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−フルオロフェニル）−メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−メチルフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−ブロモフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（３−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−４−（２−チエニル）−６−［［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］チオ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−フルオロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル、２−アミノ−６−［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリルおよび２−アミノ−６−［［（２,６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−４−（２−チエニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリルからなる群から選択される化合物の使用を提供する。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化５】
0005583034.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化６】
0005583034.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
【００６４】
［Ｂ］ＸがＯを表すならば、式（ＩＶ）
【化７】
0005583034.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化８】
0005583034.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
【００６５】
［Ｃ］式（Ｉ−Ａ）
【化９】
0005583034.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＸＶ）
【化１０】
0005583034.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
0005583034.tif 000012
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
そして、式中、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素とは異なる）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
0005583034.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
そして、式中、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個は、水素とは異なる）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６６】
共に、式（Ｉ−Ａ）の化合物および式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６７】
この方法では、式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物中、または、ラジカルＲ３、Ｒ４および／またはＲ５中に存在する官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、好都合または必要であれば、一時的な保護形態で存在できる。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、当業者に知られている常套の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照］。複数の保護基が存在するならば、除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別個の反応段階で行い得る。
【００６８】
好ましく使用されるアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。カルボキシル基の保護に適するのは、特に、適当なメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ヒドロキシル官能基に使用される好ましい保護基は、ベンジルまたはシリル基、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリルである。１,２−または１,３−ジオール基が存在するならば、好ましいのは、アセトンまたはシクロヘキサノン（１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）などの対称ケトン類から誘導されるケタールを、共同の保護基として使用することである。
【００６９】
上記の方法は、下記の反応スキーム１および２により例示的に説明できる：
スキーム１
【化１３】
0005583034.tif 000014
【００７０】
スキーム２
【化１４】
0005583034.tif 000015
【００７１】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００７２】
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩である。
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし３ｍｏｌの量で用いることができる。
【００７３】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に０℃ないし＋６０℃（Ｘ＝Ｓについて）で、または、＋２０℃ないし＋１００℃（Ｘ＝Ｏについて）で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７４】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの両性溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンの使用である。
【００７５】
この反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用である。
ここで、塩基は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として１ないし１.２５ｍｏｌ、好ましくは等モル量で用いる。
【００７６】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００７７】
工程（Ｉ−Ａ）→（ＸＶ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌを基準として、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００７８】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの環式および非環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００７９】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋６０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００８０】
反応（ＸＶ）＋（ＶＩＩＩ）は、一般的に、式（ＸＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、式（ＶＩＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００８１】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの環式および非環式エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００８２】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００８３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、当業者に知られているか、または、それらは常套の方法により製造できる。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは文献から知られている方法により製造できる。従って、式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体を、例えば、アミド類およびチオアミド類を、各々、１,３−ジハロアセトンと反応させることにより得ることができる（スキーム３参照）：
スキーム３
【化１５】
0005583034.tif 000016
【００８５】
式（Ｖ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは文献に記載の方法と同様に、例えば式（ＩＩＩ）の化合物と同様に、製造できる。
【００８６】
ＸがＳを表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＶＩ）
【化１６】
0005583034.tif 000017
（式中、Ｒ３Ａは、チエニル、炭素を介して結合しているピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、炭素を介して結合しているピラゾリル、炭素を介して結合しているイミダゾリル、炭素を介して結合しているトリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたは炭素を介して結合しているテトラゾリルを表し、
これは、Ｒ３に与えられた意味の範囲内で置換されていてもよい）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより製造できる［スキーム４参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
【００８７】
スキーム４
【化１７】
0005583034.tif 000018
【００８８】
式（ＩＶ）の化合物は、文献［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照］に記載の方法と同様に、または、ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物を、文献［例えば、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113, Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 参照］に記載の方法と同様に反応させることにより、製造できる。
【００８９】
式（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは文献から知られている方法により製造できる。
【００９０】
ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ）の化合物から、アルカリ金属硫化物と反応させることにより得ることができる。この製造方法は、下記の式のスキーム５により例示説明される：
スキーム５
【化１８】
0005583034.tif 000019
【００９１】
用いるアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし８ｍｏｌ、特に１ないし５ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００９２】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの両性溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００９３】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃で、特に＋４０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）。この反応は、一般的に大気圧で実施する。
【００９４】
２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個が水素を表さない式（ＩＶ）の化合物は、先ず、式（ＩＶａ）
【化１９】
0005583034.tif 000020
（式中、Ｒ３は上記の意味を有する）
の化合物を、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＶＩＩ）
【化２０】
0005583034.tif 000021
（式中、Ｒ３は上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
0005583034.tif 000022
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
ここで、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個は水素とは異なる）
の化合物と反応させ、式（ＩＶｂ）
【化２２】
0005583034.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造でき；
必要に応じて、次いで、これらを、上記のアルカリ金属硫化物を利用して、対応するＸがＳを表し、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個が水素を表さない式（ＩＩ）の化合物に変換できる。この方法は、下記の反応スキームにより例示説明できる：
【００９５】
スキーム６
【化２３】
0005583034.tif 000024
［Ｐｈ＝フェニル］。
この工程には、一連の（Ｉ−Ａ）→（ＸＶ）→（Ｉ−Ｂ）について上記した溶媒、反応温度およびモル比などの反応パラメーターを同様に適用する。
【００９６】
ＸがＯを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、アルカリ金属水酸化物と共に加熱することにより得ることができる。この製造方法を、下記の反応スキームにより例示説明する：
スキーム７
【化２４】
0005583034.tif 000025
【００９７】
使用するアルカリ金属水酸化物は、好ましくは、過剰の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。適する溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、並びにそれらの水との混合物である。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００９８】
ＸがＳを表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す式（ＩＩ）の他の化合物は、式（ＩＸ）
【化２５】
0005583034.tif 000026
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、式（Ｘ）
【化２６】
0005583034.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中、または、溶媒の非存在下、式（ＸＩ）
【化２７】
0005583034.tif 000028
（式中、Ｒ３Ｂは、窒素で結合したピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
これらの各々は、Ｒ３の意味の範囲内で置換されていてもよい）
の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ｂ）
【化２８】
0005583034.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
【００９９】
工程（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。溶媒としての使用に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【０１００】
工程（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩である。
ここで、塩基は、式（ＩＸ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【０１０１】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１０２】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、過剰の化合物（ＸＩ）の存在下で、さらなる溶媒を添加せずに、有利に実施することもできる。好ましくは、この反応は、溶媒としてのアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
【０１０３】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１０４】
式（ＸＩ）の化合物は、購入できるか、または、文献から知られているか、または、それらは、文献から知られている方法と同様に製造できる。
式（ＩＸ）の化合物は、［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルを、シアノチオアセトアミドと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、簡便な方法で得ることができる。
【０１０５】
ＸがＯを表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す式（ＩＩ）の他の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化２９】
0005583034.tif 000030
（式中、Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化３０】
0005583034.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中または溶媒の非存在下で、式（ＸＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ−Ｃ）
【化３１】
0005583034.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｂは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、または、
あるいは、先ず式（ＸＩＩ）の化合物を不活性溶媒中または溶媒の非存在下で式（ＸＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＩＶ）
【化３２】
0005583034.tif 000033
（式中、Ｒ３ＢおよびＲ１７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを式（Ｖ）の化合物を用いて式（ＩＩ−Ｃ）の化合物に変換することにより、製造できる。
【０１０６】
Ｒ１７がフェニルを表す式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113 に記載の方法と同様に製造できる。
Ｒ１７が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215 に記載の方法と同様に製造できる。
【０１０７】
反応（ＸＩＩ）＋（Ｖ）および（ＸＩＶ）＋（Ｖ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンを使用することである。
【０１０８】
これらの反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
ここで、塩基は、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で、用いることができる。
【０１０９】
反応（ＸＩＩ）＋（Ｖ）および（ＸＩＶ）＋（Ｖ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１１０】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（ＩＩ−Ｃ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。必要に応じて、この反応は、過剰の化合物（ＸＩ）の存在下で、さらなる溶媒を添加せずに、有利に実施することもできる。好ましくは、この反応は、溶媒としてのアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
【０１１１】
工程（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（ＩＩ−Ｃ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）。この反応は、一般的に、大気圧で実施する。
【０１１２】
スキーム８
【化３３】
0005583034.tif 000034
【０１１３】
スキーム９
【化３４】
0005583034.tif 000035
【０１１４】
本発明による他の化合物は、また、必要に応じて、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で列挙したものを変換することにより製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド類の形成、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。これらの方法を、下記の反応スキームにより例示的に説明する：
【０１１５】
スキーム１０
【化３５】
0005583034.tif 000036
【０１１６】
スキーム１１
【化３６】
0005583034.tif 000037
【０１１７】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。
【０１１８】
本発明による化合物の医薬的活性は、強力な選択的アデノシンＡ１受容体リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストまたは選択的Ａ１アンタゴニストとして作用する。本発明による化合物は、同等または改善された物理化学的、薬物動態的、かつ／または、治療的プロフィールを有する。本発明による化合物は、主に、選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する。
【０１１９】
本発明に関して、「アデノシンＡ１受容体の選択的リガンド」は、第一に、Ａ１アデノシン受容体で顕著な活性が、第二に、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１およびＢ−５に記載の試験を参照する。
【０１２０】
それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストまたはアデノシン受容体アンタゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。
【０１２２】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンスメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【０１２３】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、疾患のより特異的または関連のタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【０１２４】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。
【０１２５】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）ＰＴＣＡ、血栓症後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に、特に適する。
【０１２６】
さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全の処置および／または予防に適する。本発明に関して、腎不全の用語には、急性および慢性の両方の腎不全の症状、並びに、腎臓の低灌流、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要により、診断的に特徴付けることができる。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
【０１２７】
本発明による化合物を用いることができる他の適応症の領域は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【０１２８】
他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。
【０１２９】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【０１３０】
加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。
【０１３１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法おいて使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび異脂肪血症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
【０１３２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【０１３３】
組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。
【０１３４】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。
【０１３５】
本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【０１３６】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
【０１３７】
・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
【０１３８】
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
【０１３９】
脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類のクラスからの、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５５】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【０１５６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６２】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
【０１７４】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１８２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１８３】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１８４】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１８５】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１８６】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１８７】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１８８】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１８９】
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
【０１９０】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１９１】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
0005583034.tif 000038
【０１９２】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置: Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａオーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９５】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９６】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters (Micromass) Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９７】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ｂ流速：２.５ｍｌ／分、オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９８】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１９９】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩一水和物
【化３７】
0005583034.tif 000039
製造は、ＵＳ６,６８９,８８３に中間体Ｈについて記載の通りに実施した。
【０２００】
実施例２Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
0005583034.tif 000040
実施例１Ａの化合物１０ｇ（４５.３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した。塩化チオニル１６.１８ｇ（１３５.９６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温に温め、室温で終夜撹拌した。次いで、反応を蒸発により濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。
収量：１０ｇ（理論値の約１００％）
LC-MS (方法 3): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85-8.78 (m, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 4.90 (s, 2H); 2.83 (d, 3H).
【０２０１】
実施例３Ａ
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３９】
0005583034.tif 000041
１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド４９２ｍｇ（４.３４９ｍｍｏｌ）、２−シアノエタンチオアミド８７１ｍｇ（８.６９７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン８８０ｍｇ（８.６９７ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリルを残渣に添加した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物１８１ｍｇ（理論値の１４％、純度８６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
【０２０２】
実施例４Ａ
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４０】
0005583034.tif 000042
１,３−チアゾール−５−カルボアルデヒド１.１３６ｇ（９.５３９ｍｍｏｌ）、２−シアノエタンチオアミド１.９１０ｇ（１９.０７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１.９３０ｇ（１９.０７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。生成物を含有する画分を集め、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートした。濾過および固体の乾燥により、標的化合物９２０ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
【０２０３】
実施例５Ａ
２−アミノ−６−スルファニル−４−チオフェン−２−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４１】
0005583034.tif 000043
製造は、実施例４Ａと同様に、適当な出発物質を使用して実施した。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z =  258 [M]+.
【０２０４】
実施例６Ａ
２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４２】
0005583034.tif 000044
Ｎ−メチルモルホリン１.７２ｍｌ（１５.６１ｍｍｏｌ）を、エタノール２６ｍｌ中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド０.７５ｇ（７.８１ｍｍｏｌ）および２−シアノチオアセトアミド１.５６ｇ（１５.６１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で４時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。
収量：６７３ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 3): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
【０２０５】
表１に挙げる実施例は、実施例６Ａと同様に、適当な出発物質から製造した：
【表２】
0005583034.tif 000045
【０２０６】
実施例１１Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４３】
0005583034.tif 000046
０℃で、２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル５０ｍｇ（０.１０７ｍｍｏｌ）を、濃塩酸１.５ｍｌに溶解し、亜硝酸ナトリウム２２ｍｇ（０.３２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を先ず０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物の精製は、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）によった。これにより、標的化合物９ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.78 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０２０７】
実施例１２Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４４】
0005583034.tif 000047
実施例５の化合物１.７ｇ（２.４２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル５６７ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）６５０ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル２４ｍｌに加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。次いで、亜硝酸イソペンチル５６７ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）６５０ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃でさらに９時間撹拌した。室温に冷却後、１Ｎ塩酸４.８ｍｌを添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。
収量：３７０ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. 
【０２０８】
表２に挙げる実施例は、実施例１２Ａと同様に、適当な出発物質から製造した：
表２：
【表３】
0005583034.tif 000048
【０２０９】
【表４】
0005583034.tif 000049
【０２１０】
実施例１９Ａ
メチル｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート
【化４５】
0005583034.tif 000050
実施例６の化合物２５０ｍｇ（０.４６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５.１ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３０１ｍｇ（０.９２２ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート７１ｍｇ（０.４６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水／ＴＨＦを、澄んだ溶液が形成されるような量で添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により直接精製した。
収量：１２２ｍｇ（理論値の４９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 7.98-7.7.92 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.
【０２１１】
実施例２０Ａ
２−アミノ−４−（２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル）−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４６】
0005583034.tif 000051
２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド２ｇ（１０.４１５ｍｍｏｌ）を、２−シアノエタンチオアミド２.０８６ｇ（２０.８２９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン２.２９ｍｌ（２０.８２９ｍｍｏｌ）と共に、還流下、エタノール２０ｍｌ中、９０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。これにより、標的化合物４.８ｇを、７３％の純度で得た（収量：理論値の９９％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
【０２１２】
実施例２１Ａ
２−アミノ−４−（２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４７】
0005583034.tif 000052
２−アミノ−４−（２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル）−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル４.７８ｇ（純度７７％、１０.８８２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ３０ｍｌに加え、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール２.９２３ｇ（１１.９７１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２.７４２ｇ（３２.６４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に添加し、沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。合わせた生成物をシリカゲルにアプライし、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物１.１ｇを、純度９１％で得た（収量：理論値の１７％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
【０２１３】
実施例２２Ａ
２−アミノ−４−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１,３−チアゾール−４−イル］−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４８】
0005583034.tif 000053
アルゴン下、２−アミノ−４−（２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル５００ｍｇ（０.９１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シラン０.１８６ｍｌ（０.９１６ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１０ｍｌに加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０５ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）３５ｍｇ（０.１８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２５５ｍｌ（１.８３２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、混合物を還流下、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物２３９ｍｇを、純度３８％で得た（収量：１６％）。かくして得られたバッチは、脱シリル化された（desilylated）化合物を、６２％の割合で含有した。この混合物を、さらなる精製をせずに、後続の水素化に使用した。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+.
【０２１４】
実施例２３Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（２−ヨード−１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４９】
0005583034.tif 000054
アルゴン下、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル２３０ｍｇ（０.４９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この温度で、リチウム１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（１Ｍ、ＴＨＦ中）１.１８２ｍｌ（１.１８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ５ｍｌ中の１,２−ジヨードエタン０.１４３ｍｌ（１.０８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応を１０％濃度チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加により停止した。混合物を室温に温めた後、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、３４分９５％Ｂ、３４.０１分１０％Ｂ、３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。アセトニトリル／水混合物から沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物６０ｍｇを、純度７６％で得た（収量：理論値の１５％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+.
【０２１５】
表６に挙げる実施例は、実施例１２Ａと同様に、適当な出発物質から製造した：
表６：
【表５】
0005583034.tif 000055
【０２１６】
実施例：
実施例１
２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−（１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５０】
0005583034.tif 000056
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル９０ｍｇ（約０.２９８ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール９３ｍｇ（０.３８２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム８８ｍｇ（１.０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌ中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により２回精製した。これにより、標的化合物３６ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.65 (s, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０２１７】
実施例２
２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−（１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５１】
0005583034.tif 000057
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル９０ｍｇ（約０.２９８ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール８７ｍｇ（０.３８２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム８８ｍｇ（１.０４１ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ２０ｍｌ中、室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 4.43 (s, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
【０２１８】
実施例３
２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５２】
0005583034.tif 000058
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７６５ｍｇ（２.９５０ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７９２ｍｇ（３.２４５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７４４ｍｇ（８.８５０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１５ｍｌ中、室温で１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル１５０ｍｌに添加し、次いで、水１００ｍｌを添加した。得られた沈殿を濾過し、先ず少量のアセトニトリルで、次いでジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥させ、標的化合物８８９ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.62 (s, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０２１９】
実施例４
２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５３】
0005583034.tif 000059
２−アミノ−６−スルファニル−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル２５０ｍｇ（０.９６４ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール２４２ｍｇ（１.０６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２４３ｍｇ（２.８９２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ５ｍｌ中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に添加し、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥させ、標的化合物５３ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.42 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
【０２２０】
実施例５
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５４】
0005583034.tif 000060
実施例６Ａの化合物５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１５６ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム５２ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌した。水約１０ｍｌを混合物に添加し、形成された固体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。
収量：５４ｍｇ（理論値の５８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.59 (br s, 1H), 8.45-7.80 (m, 6H), 7.57 (d, 2H), 6.79 (t, 1H), 4.63 (s, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
【０２２１】
表３に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例５と同様に製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル＋０.１５％濃塩酸）］：
表３：
【表６】
0005583034.tif 000061
【０２２２】
【表７】
0005583034.tif 000062
【０２２３】
【表８】
0005583034.tif 000063
【０２２４】
【表９】
0005583034.tif 000064
【０２２５】
実施例１６
２−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５５】
0005583034.tif 000065
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）を、アゼチジン−３−オール塩酸塩４５ｍｇ（０.４１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロパン−２−アミン５３ｍｇ（０.４１１ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.9 (d, 1H), 4.80-4.67 (m, 3H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
【０２２６】
実施例１７
２−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−６−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５６】
0005583034.tif 000066
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール３８ｍｇ（０.４１１ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ１.５ｍｌに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。これにより、標的化合物６４ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =  9.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.78-4.68 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H).  
LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
【０２２７】
実施例１８
２−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチルスルファニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５７】
0005583034.tif 000067
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル８０ｍｇ（０.１７０ｍｍｏｌ）を、アゼチジン−３−オール塩酸塩３７ｍｇ（０.３４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロパン−２−アミン４４ｍｇ（０.３４０ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ１ｍｌに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.92 (br s, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
【０２２８】
実施例１９
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５８】
0005583034.tif 000068
実施例１３Ａの化合物５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、２−アミノエタノール１３ｍｇ（０.２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：２３ｍｇ（理論値の４３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25-8.17 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+.
【０２２９】
表４に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例１９と同様に製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル、必要に応じて酸を添加）］：
表４：
【表１０】
0005583034.tif 000069
【０２３０】
【表１１】
0005583034.tif 000070
【０２３１】
【表１２】
0005583034.tif 000071
【０２３２】
【表１３】
0005583034.tif 000072
【０２３３】
実施例３０
２−アミノ−６−（［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチルスルファニル）−４−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５９】
0005583034.tif 000073
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１０ｍｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）を、２−メチルオキシラン１ｍｌに溶解し、スパチュラ先端量の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、少量のメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。これにより、標的化合物１０ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 3.37 (d, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+. 
【０２３４】
実施例３１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６０】
0005583034.tif 000074
実施例５の化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、炭酸セシウム９０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびヨードエタノール１５８ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、さらに９０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、反応混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。澄んだ溶液が形成されるように、少量の水およびＴＨＦを反応に添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により精製した。
収量：４１ｍｇ（理論値の４０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br s, 2H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
【０２３５】
実施例３２
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−チオフェン−２−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６１】
0005583034.tif 000075
２−アミノ−６−スルファニル−４−チオフェン−２−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル７０ｍｇ（０.２７１ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール７９ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム９１ｍｇ（１.０８４ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ２ｍｌ中、室温で終夜に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル−酸なし）により精製した。これにより、標的化合物９４ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (br s, 2H), 7.96-7-91 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 3.33 (s, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
【０２３６】
実施例３３
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６２】
0005583034.tif 000076
実施例５の化合物５０ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.８ｍｌに溶解し、ＤＢＵ１５ｍｇ（０.１０１ｍｍｏｌ）および３−ヨードプロパノール２１ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で終夜撹拌した。少量の水および酢酸エチルを混合物に添加し、形成された２つの相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を厚層クロマトグラフィー（トルエン：アセトニトリル＝３：１）により精製した。
収量：１８ｍｇ（理論値の３８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (br s, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 1.96 (五重線, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
【０２３７】
表５に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例３３と同様に製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル、必要に応じて酸を添加）］：
表５：
【表１４】
0005583034.tif 000077
【０２３８】
実施例３６
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６３】
0005583034.tif 000078
実施例１９Ａの化合物８０ｍｇ（０.１５３ｍｍｏｌ）を、先ず、メタノール３ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌに加え、水素化ホウ素ナトリウム１７ｍｇ（０.４６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、さらに１７ｍｇ（０.４６０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。少量の水を反応に添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により直接精製した。
収量：７０ｍｇ（理論値の９２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
【０２３９】
実施例３７
３−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（２−チエニル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）ベンズアミド
【化６４】
0005583034.tif 000079
実施例１４の化合物４８ｍｇ（０.１２２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３５ｍｇ（０.１８３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２５ｍｇ（０.１８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム３３ｍｇ（０.６１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１０ｍｇ（０.８５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で終夜撹拌した。少量の水を反応混合物に添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％ＴＦＡを添加）により直接精製した。
収量：３７ｍｇ（理論値の７７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (br s, 2H), 8.00-8.90 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
【０２４０】
実施例３８
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（メチルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６５】
0005583034.tif 000080
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル３００ｍｇ（０.６３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液０.６３９ｍｌ（１.２７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、メタノールを添加し、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物１７３ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.59 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.01 (s, 3H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
【０２４１】
実施例３９
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６６】
0005583034.tif 000081
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル５８ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−アミノエタノール１５ｍｇ（０.２４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、メタノールを添加し、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物６３ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.60 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (m, 2H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
【０２４２】
実施例４０
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６７】
0005583034.tif 000082
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（純度９１％、０.１８６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５ｍｌに加え、２−アミノエタノール０.０２３ｍｌ（０.３７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、標的化合物６４ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+.
【０２４３】
実施例４１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１,３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６８】
0005583034.tif 000083
アルゴン下、実施例２２Ａの混合物２２０ｍｇを、先ず、酢酸エチル１０ｍｌに加え、パラジウム（１０％、活性炭上）１１０ｍｇを添加し、混合物を、大気水素圧、室温で終夜水素化した。触媒を Celite で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、標的化合物３１ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40-8.00 (m br, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.91 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
【０２４４】
実施例４２
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６９】
0005583034.tif 000084
２−アミノ−４−（２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１８３ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン２ｍｌに加え、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール８３４ｍｇ（９.１５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、さらに８３４ｍｇ（９.１５９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオールを添加し、混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、標的化合物１９ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.30-7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.36 (d, 1H), 3.17 (m, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
【０２４５】
実施例４３
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−イル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７０】
0005583034.tif 000085
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（２−ヨード−１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１３０ｍｇ（０.２１９ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン２.５ｍｌに加え、２−（メチルアミノ）エタノール０.８８５ｍｌ（１０.９６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、標的化合物７４ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
【０２４６】
実施例４４
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−イル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７１】
0005583034.tif 000086
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（２−ヨード−１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル９４ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン２.５ｍｌに加え、２−アミノエタノール０.４７９ｍｌ（７.９２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、標的化合物７ｍｇ（理論値の８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (m, 1H), 8.34-7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
【０２４７】
表７に挙げる実施例は、適当な出発物質から、実施例１９と同様に製造し、続いて精製した［分取ＨＰＬＣ（Chromasil、水／アセトニトリル、必要に応じて酸を添加）］：
表７：
【表１５】
0005583034.tif 000087
【０２４８】
実施例４７
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７２】
0005583034.tif 000088
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（１,３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（約０.１８６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５ｍｌに加え、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール３３ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、標的化合物７８ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.10-1.80 (d, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
【０２４９】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２５０】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０２５１】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表６
【表１６】
0005583034.tif 000089
【０２５２】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０２５３】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２５４】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を永続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２５５】
Ｂ−５. 遺伝子発現によるアデノシン拮抗作用の間接的測定
永久株ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）の細胞を、レポーターコンストラクト（ＣＲＥルシフェラーゼ）およびアデノシン受容体サブタイプＡ２ａまたはＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体は、Ｇαｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体活性化を介して、アデニル酸シクラーゼが活性化され、かくして細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇する。レポーターコンストラクト（ｃＡＭＰ依存的プロモーター）を介して、ｃＡＭＰレベルの変化はルシフェラーゼ発現と連動する。
【０２５６】
アデノシン受容体サブタイプＡ１に対するアデノシン拮抗作用の測定のために、もう一度ＣＨＯ Ｋ１細胞に安定に形質移入するが、今回は、Ｃａ２＋感受性レポーターコンストラクト（ＮＦＡＴ−ＴＡ−Ｌｕｃ；Clontech）およびＡ１−Ｇα１６融合コンストラクトで形質移入する。この受容体キメラは、天然のＡ１受容体（Ｇαｉ共役）と対照的に、ホスホリパーゼＣと共役する。ここで、ルシフェラーゼは、細胞質Ｃａ２＋濃度に応じて発現される。
【０２５７】
この永久細胞株を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Cat.No. BE04-687Q; BioWhittaker）中、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）および様々な添加物（２０ｍｌ／ｌ １Ｍ ＨＥＰＥＳ（Cat.No. 15630; Gibco）、２０ｍｌ／ｌ GlutaMAX (Cat.No. 35050-038, Gibco)、１４ｍｌ／ｌ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Cat.No. 11360-039; Gibco）１０ｍｌ／ｌ PenStrep (Cat.No. 15070-063; Gibco））と共に、３７℃で、５％二酸化炭素下で培養し、週に２回植え継ぐ。
【０２５８】
３８４ウェルプレート形式で試験するために、細胞２０００個／ウェルで、２５μｌ／ウェルの播種培地中に細胞を播き、３７℃で、５％二酸化炭素下で、物質を試験するまで培養する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞を物質の試験の２４時間前に、添加物と５％ＦＣＳを含む培地に播き、Ａ２ａ細胞に使用するベースの培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２であり、Ａ２ｂ細胞に使用するベースの培地は、OptiMEM (Cat.No. 31985-047; Gibco）である。Ａ１−Ｇα１６細胞を、物質の試験の４８時間前に、２.５％透析ＦＣＳおよび添加物を含む OptiMEM 中に播く。試験当日に、物質の添加に先立ち、培地を２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー（Cat. No. T21-154; PAA）２５μｌで置き換える。２ｍＭ塩化カルシウムおよび０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む Cafty バッファー中の希釈系列および適するアゴニスト濃度を、ＤＭＳＯに溶解した試験物質から調製する。物質を最終濃度５ｘ１０−５Ｍないし２.５６ｘ１０−１１Ｍで試験培養物にピペットで加え、その際、細胞上のＤＭＳＯ含有量は０.５％を超えるべきではない。ＥＣ５０濃度にほぼ相当する最終濃度３０ｎＭのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチル−カルボキサミドアデノシン）を、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞のアゴニストとして使用する。ＥＣ７５濃度にほぼ相当する２５ｎＭ ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）を、Ａ１−Ｇα１６細胞のアゴニストとして使用する。物質の添加後、細胞のプレートを３−４時間３７℃で５％二酸化炭素下でインキュベートする。次いで、５０％溶解剤（３０ｎＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液２５μｌを測定前に直接細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を発光リーダーで検出する。ＩＣ５０値、即ち、各アゴニストによりもたらされるルシフェラーゼ応答が５０％まで阻害される濃度を決定する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞にはＺＭ２４１３８５を、そして、Ａ１−Ｇα１６細胞にはＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）を、参照アンタゴニストとして使用する。
【０２５９】
表７
【表１７】
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【０２６０】
Ｂ−６. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ（濃度−時間曲線の下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０２６１】
Ｂ−７. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.06404.1000）９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.04873.1000）１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えば、Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000）８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコ中に量り入れ、フラスコを蒸留水で満たして１ｌとし、混合物を１時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（例えば、Merckより、Art. No. 1.09057.1000）を使用して、ｐＨを６.５に調節する。
・ＰＥＧ／水溶液（７０：３０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merck より、Art. No. 8.17003.1000）７０ｍｌおよび蒸留水３０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckより、Art. No. 8.17003.1000）２０ｍｌおよびＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）８０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Bakerより、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水。
【０２６２】
出発溶液（原液）の調製：
少なくとも４ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の１０ｍｍスクリューＶ型バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）に正確に量り入れ、ピペット操作用ロボット中で、ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度まで添加し、混合物を１０分間振盪する。
【０２６３】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の調製：ピペット操作用ロボットを利用して、原液１０μｌを、マイクロタイタープレートに移し、ＤＭＳＯで６００μｇ／ｍｌの濃度とする。全てが溶解するまで、サンプルを振盪する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを１００μｌの較正溶液１に添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２６４】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／水（７０：３０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水（７０：３０）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）１０００μｌを添加する。
【０２６５】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度調節可能な振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、Type 42.2 Ti Rotor を用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り、ＤＭＳＯで１：５および１：１００に希釈する。各希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０２６６】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００。
【０２６７】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２６８】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２６９】
Ｂ−８. 代謝安定性の測定
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、様々な動物種（例えば、ラットおよびイヌから）およびヒト起源の、肝臓ミクロソームと、または、好ましくは、初代の新鮮な肝細胞と、インビトロでインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相の代謝の代謝プロフィールを入手し、比較する。
【０２７０】
試験化合物を、１０−２０μＭの濃度でインキュベートする。この目的で、アセトニトリル中の濃度１−２ｍＭの物質の原液を調製し、次いで１：１００希釈でインキュベーション混合物にピペットで加える。肝臓ミクロソームを、３７℃で、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび１ユニットのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ−生成システムがある場合とない場合で、インキュベートする。また、初代肝細胞を、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション期間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）でクエンチし、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくしてクエンチしたサンプルを、直接分析するか、または、分析するまで−２０℃で保存する。
【０２７１】
高速液体クロマトグラフィーを、紫外および質量分析的検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）と共に使用して、分析を実施する。この目的で、インキュベーションサンプルの上清を、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液の様々な移動相混合物を使用して、クロマトグラフィーする。質量分析のＭＳ／ＭＳデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定とそれらの構造の解明に役立つ。
【０２７２】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２７３】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２７４】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２７５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。