(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて急性心房細動を治療するための組成物であって、ここで該組成物は、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物と、薬剤学的に許容可能な担体とを含有し、ここで該イオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物である：
【化１】
0005583325.tif 000042
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される；そして
ここで該組成物は、最初の期間に、３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇの最初の投与量で投与されることを特徴とし；そしてさらに
該組成物は、２番目の期間の後に、３番目の期間に、急性心房細動が終了するまで、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇの２番目の投与量で投与され、ここで該最初の期間は、５分〜１５分であり、該２番目の期間は、１５分であり、そして該３番目の期間は５分〜１５分であることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記最初の投与量は、３．０ｍｇ／ｋｇであり、そして前記２番目の投与量は、２．０ｍｇ／ｋｇである、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記最初の期間は１０分であり、前記２番目の期間は１５分であり、そして前記３番目の期間は１０分である、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記最初の投与量および前記２番目の投与量は、静脈内または経口で独立に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記最初の投与量および前記２番目の投与量は、どちらも静脈内投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記最初の投与量、前記２番目の投与量、およびあらゆる続く投与量は全て静脈内投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、単離されたその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉａ）の化合物である：
【化２】
0005583325.tif 000043
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
0005583325.tif 000044
またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩である、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、ここで式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、ここで式（Ｉ）のイオンチャネル調節化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である：
【化４】
0005583325.tif 000045
ここで該組成物は、１０分の最初の期間に、３．０ｍｇ／ｋｇの最初の投与量で静脈内投与されることを特徴とし；そしてさらに
該組成物は、１５分の２番目の期間の後に、１０分の３番目の期間に、２．０ｍｇ／ｋｇの２番目の投与量で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、ここでヒトに投与された該組成物の全投与量は、ヒトの血漿中で、０．１μｇ／ｍｌより多い最高濃度のイオンチャネル調節化合物を産生することを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、ここで最高濃度は０．３μｇ／ｍｌ〜２０μｇ／ｍｌである、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、ここで最高濃度は１２μｇ／ｍｌより少ない、組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の組成物であって、ここで最高濃度は４μｇ／ｍｌである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、あるイオンチャネル調節化合物の投与レジメ、およびヒトの血漿において、一定の時間、ある濃度のイオンチャネル調節化合物を産生する方法に向けられる。本発明はまた、ヒトにおいて不整脈を治療または予防する、特に心房細動、心房粗動、トルサード・ド・ポアン、後天性ＱＴ延長症候群、多源性心室性不整脈、および上室性不整脈を治療または予防する方法にも向けられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
心不整脈は、多くの場合、心筋梗塞および心不全のような心臓疾患の合併症として起こる。重症の場合、不整脈は突然死を引き起こし得る。不整脈の治療は複雑であり、そして治療の局面、特に心室性速度の調節対不整脈の転換の決定は、まだ議論の余地がある。
【０００３】
不整脈を治療するために、通常クラスＩＩＩ抗不整脈薬（ＩＫｒ遮断薬）が使用される；しかしこれらの薬剤はまた、不整脈誘発性であり、そしておそらくプルキンエ線維の再分極におけるＩＫｒのより大きな寄与のために、心室の筋肉のものと比較して、より大きなプルキンエ線維活動電位の延長を引き起こすことが示された。例えば、ドフェチリド（１０ｎＭ）は、ウサギプルキンエ線維のＡＰＤ９０（９０％再分極における活動電位持続時間）を８３％（基本周期、またはＢＣＬ＝１０００ｍｓ）増加させることが示された。同様に、キニジン（１０μＭ）は、ウサギにおいてＡＰＤ９０を９３％増加させた。薬剤によって誘発される再分極の分散に加えて、薬剤によって誘発される早期後脱分極（ＥＡＤ）は、臨床的および動物モデルの両方で、トルサード・ド・ポアン（ＴｄＰ）の重要な原因であると考えられる。
【０００４】
クラスＩＩＩ薬剤は、ｈＥＲＧカリウムチャネル（ヒト心室におけるＩＫｒ電流）の遮断のために不整脈誘発性であることが示された。ｈＥＲＧチャネルは、通常カリウム伝導イオンチャネルであると考えられる、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子の発現の産物を指す。キニジン（クラスＩＩＩ薬剤）およびメキシレチン（クラスＩ薬剤およびナトリウムチャネル遮断薬）の組み合わせ治療は、動物モデルおよびヒトにおいて、心室性頻拍（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）の予防により有効であることが示された。単離された心臓において、これらの効果は、ナトリウムチャネル遮断のためであることが示された。ＥＡＤの発生は、ヒトにおけるＴｄＰの主要な原因であると考えられる。それに加えて、ＥＡＤは、単離された冠血管灌流イヌ右心房における、終了後の心房細動（ＡＦ）の再誘導に寄与することが示された。ナトリウムチャネル遮断薬は、イヌモデルにおいてイソプロテレノール誘導ＴｄＰを予防し、そしてまた心室性心筋のＭ細胞において活動電位持続時間を短縮することが示された。
【０００５】
興奮性組織における高密度の電位開口型ナトリウムチャネルは、興奮性細胞がナトリウムチャネル活性化の閾値に達するとき、迅速な膜脱分極を引き起こす。活動電位上昇過程（フェーズ０）におけるナトリウムチャネルの役割は、よく特徴付けられており、そしてナトリウムチャネルの遮断は、細胞の不応性に影響を与え、そして心臓のリズムを調節し得る。ナトリウムチャネルは、フェーズ０の間および再分極の間の最初の開口後に急速に不活性化する。これらの不活性化チャネルの回復が、細胞の、もう１回活動電位を発生させる能力を決定するのに重要である。細胞がもう１回活動電位を発生させられない期間は、有効不応期（ＥＲＰ）として知られる。ナトリウムチャネルの遮断は、細胞の不応期を延長し得、そしてこの活性は、組織の有効波長を延長し、組織が支え得るリエントラント小波のサイズを抑制するために、抗不整脈の結果を有することが知られる。ナトリウムチャネルの遮断はまた、心臓における細動性活動の発生に役割を果たし得る、異所性拍動を抑制し得る。実際、選択的ナトリウムチャネル遮断薬テトロドトキシン（ＴＴＸ）は、単離されたウサギ心臓においてＶＦを予防することが示された。最近の証拠は、ナトリウムチャネル活性は、活動電位の上昇過程に寄与するだけでなく、活動電位プラトー（フェーズ２）および再分極（フェーズ３）にも影響を与え得ることを示した。この持続する活性は、３つの別々のメカニズムの結果であると考えられる。そのようなメカニズムの１番目は、チャネルが不活性化しない、チャネルバーストとして記載された。２番目の要素は、ｗｉｎｄｏｗ  ｃｕｒｒｅｎｔとして知られ、そして定常状態の活性化および不活性化曲線が重なる電位で起こる。３つ目のメカニズムは、ナトリウムチャネルが再分極フェーズの間に不活性化から回復する、非平衡現象である。これらの３つのメカニズムが寄与する、持続する内向きナトリウム電流が、膜電位が少量の内向きおよび外向き電流の両方によって調節される場合、活動電位のフェーズ２およびフェーズ３の間に再分極を調節し得る。活動電位のフェーズ０、２、および３に寄与する電流の調節は、不応性、活動電位持続時間およびＥＡＤ発生の調節に重要な役割を有し得る。
【０００６】
本明細書中で記載されるイオンチャネル調節化合物は、心房選択的であり、そして頻度（または刺激）依存性の方式でナトリウムチャネルを遮断する。さらに、これらのイオンチャネル調節化合物は、ナトリウムチャネル電流の後期、初期および持続要素を遮断して、心臓の活動に実質的に干渉することなく、ＥＡＤを防止し得る。
【０００７】
本発明のイオンチャネル調節化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４において記載され、その開示は、その全体として本明細書中で全部参考文献に組み込まれる。
【特許文献１】国際公開第９９／５０２２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９９１３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０９８５２５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０１８６３５号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の概要
患者において不整脈を治療する、予防する、および／または終了させるための投与レジメを使用する方法が、本明細書中で記載される。特に、あるイオンチャネル調節化合物を使用して、心室性または心房性不整脈、特に心房細動または心房粗動を含む不整脈を治療する、予防する、および／または終了させるための投与レジメを使用する方法が、本明細書中で記載される。本明細書中で記載される投与レジメを利用して、ある濃度レベルのイオンチャネル調節化合物を患者の血漿中で産生する方法も、本明細書中で記載される。
【０００９】
よって、１つの局面において、本発明は、ヒトにおいて急性心房細動を治療する方法に向けられ、ここでその方法は、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物を、薬剤学的に許容可能な担体中でヒトに投与することを含み、ここでそのイオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物である：
【００１０】
【化１７】
0005583325.tif 000002
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される；および
ここで式（Ｉ）の化合物を、以下の連続的な工程を含む投与レジメによって投与する：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与すること；
ｂ）２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了したかどうかを決定すること；
ｃ）もし２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了していなかったら、３番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間の２番目の投与量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与すること；および
ｄ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返すこと。
【００１１】
別の局面において、本発明は、ヒトにおいて急性心房細動を治療する方法に向けられ、ここでその方法は、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物を、薬剤学的に許容可能な担体中でヒトに投与することを含み、ここでそのイオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物である：
【００１２】
【化１８】
0005583325.tif 000003
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される；および
ここで式（Ｉ）の化合物を、以下の連続的な工程を含む投与レジメによって投与する：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与すること；
ｂ）２番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間、または約１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒと約２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの間の、２番目の投与量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与すること；および
ｃ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）を繰り返すこと。
【００１３】
別の局面において、本発明は、ヒトにおいて急性心房細動を治療するための薬物を調整するための、イオンチャネル調節化合物の使用に向けられ、ここでそのイオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物である：
【００１４】
【化１９】
0005583325.tif 000004
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される；および
ここでその薬物は、以下の連続的な工程を含む投与レジメによってヒトに投与するために処方される：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の薬物を投与すること；
ｂ）２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了したかどうかを決定すること；
ｃ）もし２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了していなかったら、３番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間の２番目の投与量の薬物を投与すること；および
ｄ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返すこと。
【００１５】
別の局面において、本発明は、ヒトにおいて急性心房細動を治療するための薬物を調整するための、イオンチャネル調節化合物の使用に向けられ、ここでそのイオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物である：
【００１６】
【化２０】
0005583325.tif 000005
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される；および
ここでその薬物は、以下の連続的な工程を含む投与レジメによって投与するために処方される：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の薬物をヒトに投与すること；
ｂ）２番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間、または約１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒと約２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの間の２番目の投与量の薬物をヒトに投与すること；および
ｃ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）を繰り返すこと。
【００１７】
本発明の様々なおよび特定の投与レジメが、下記の詳細な説明の項で詳しく記載される。投与レジメの１つのバージョンにおいて、投与レジメを患者に静脈内投与する。別のバージョンの投与レジメにおいて、投与レジメを患者に経口投与する。投与レジメによって利用される経口および静脈内処方は、他の任意の構成要素と共に、１つまたはそれ以上のイオンチャネル調節化合物を含み得る。経口および静脈内処方を、特定の投与レジメの間に同じ投与経路で投与し得るまたはし得ない。その処方をまた、反復投与によって、および実質的に持続投与によって伝達し得る。
【００１８】
本発明の１つのバージョンにおいて、本発明の投与レジメにおいて利用されるイオンチャネル調節化合物は、心臓ナトリウムチャネル電流の初期成分（ｅａｒｌｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を遮断する化合物である；ここでそのイオンチャネル調節化合物は、それが心臓ナトリウムチャネル電流の持続成分（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を遮断するのとおよそ同じくらい、またはそれ以上に、さらに心臓ナトリウムチャネル電流の初期成分（ｅａｒｌｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を遮断する。いくつかのバージョンにおいて、そのイオンチャネル調節化合物は、心臓ナトリウムチャネルの後期成分（ｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を、それが心臓ナトリウムチャネル電流の初期成分（ｅａｒｌｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を阻害するより約２０％多く遮断する。
【００１９】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメにおいて使用されるイオンチャネル調節化合物は、その単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物を含む、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である：
【００２０】
【化２１】
0005583325.tif 000006
上記および本明細書中の他の場所で記載された、全てのイオンチャネル調節化合物に関して、本発明の投与レジメにおいて、化合物の単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を使用し得る、および化合物の混合物を使用し得る。それに加えて、本発明の投与レジメにおいて、化合物の溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を使用し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書中で使用される場合、「患者」は、一般的に本適用において記載される方法から利益を得る、あらゆるヒトまたは非ヒト動物であり得る。本方法の１つのバージョンにおいて、患者はヒトである。本方法のいくつかのバージョンにおいて、患者は哺乳類である。いくつかのバージョンにおいて、患者は、イヌおよびネコを含むがこれに限らない、あらゆる家畜である。いくつかのバージョンにおいて、患者はウマ、ブタおよびウシを含むがこれに限らない、家畜動物である。いくつかのバージョンにおいて、患者はベンガルトラを含むがこれに限らない、あらゆる動物園の動物である。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、「治療」および「治療した」「治療している」等のような同様の用語は、臨床結果を含み、そして好ましくは臨床結果である、有利なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。治療は、任意で疾患または状態の症状の寛解、または疾患または状態の進行の遅延を含み得る。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、「予防」および「予防された」「予防する」等のような同様の用語は、疾患または状態の発症を予防する、または疾患または状態の症状の発生を予防するためのアプローチであり、または任意で疾患または状態の発症を遅延させる、または疾患または状態の症状の発生を遅延させるためのアプローチである。本明細書中で使用される場合、「予防」および同様の用語はまた、疾患または状態の発症の前に、疾患または状態の強度、影響、症状および／または負担を抑制することを含む。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、物質の「有効な量」または「治療的に有効な量」は、臨床結果を含む有利な結果のような、望ましい生物学的効果を及ぼすために十分な量である。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、あらゆるイオンチャネルの「阻害」および「阻害する」のような同様の用語は、そのチャネルを通じた電流のあらゆる減少を意味する。「阻害」が特定の濃度の文脈で使用される場合、それはＩＣ５０によって決定される。例えば、１μＭの濃度でイオンチャネルを阻害するイオンチャネル調節化合物、そのイオンチャネル調節化合物に関してそのイオンチャネルは１μＭのＩＣ５０を有すると言うことができる。この例は、説明の目的のためのみであり、そして決して制限することを意図しない。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、「ＩＣ５０」または「ＩＣ５０濃度」は、特定の電流の振幅（ピークまたは定常状態、または統合された電流）が５０％阻害される薬物濃度を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、イオンチャネルの「遮断」または「遮断する」は、そのイオンチャネルを通じた電流のあらゆる遮断または阻害を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「速度非依存性および使用非依存性」阻害は、阻害に関して、心拍数または刺激速度における、統計学的に有意な定常状態または一過性の変化の影響がないような、主に心拍数および／または刺激速度および使用非依存性である阻害を意味する。例えば、Ｋｖ１チャネルを「速度非依存性および使用非依存性」の方式で阻害するイオンチャネル調節化合物は、Ｋｖ１チャネルに対してそのイオンチャネル調節化合物によって産生される阻害の量に対して、心拍数または刺激速度の影響が存在しないことを意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「心房再分極電流に影響を与える」は、「心房再分極電流振幅に統計学的に有意な影響を有する」ことを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「心房不応性を延長する」は、「心房不応性に対して統計学的に有意な延長効果を有する」ことを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「心室組織に実質的に影響を有さない」は、「正常ヒト心室活動電位持続時間または不応性に対して統計学的に有意な影響を有さない」ことを意味する。従って、効果におけるあらゆる明らかな差異は、１つの局面における１０％より少ない差異のような、内因性の可変性に起因する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「実質的に伝道を遅延させない」は、「心室における伝道の遅延に対して統計学的に有意な影響を有さない」ことを意味する。そのようであるので、効果におけるあらゆる明らかな差異は、従って、内因性の可変性に起因する。１つの局面において、イオンチャネル調節化合物は、伝道の遅延に対して統計学的に有意な影響を有さず、ここでその化合物は、生理学的な心拍数において、心臓ＱＲＳ持続時間において１５％より少ない、好ましくは１０％より少ない増加を生ずる。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、イオンチャネルの「速度依存性阻害」は、イオンチャネルの阻害レベルが、刺激の頻度と共に変化することを意味する。
【００３４】
「初期成分（ｅａｒｌｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」「後期成分（ｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」および「持続成分（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」は、当該分野で公知のように使用される；例えば心臓ナトリウムチャネル電流のｅａｒｌｙ、ｓｕｓｔａｉｎｅｄおよびｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ。
【００３５】
「ＱＴ間隔」という用語は、当該分野で公知であるように使用される；例えば、心電図から測定されるようなＱＴ間隔。本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、「延長（ｐｒｏｌｏｎｇｓ）」または「延長（ｐｒｏｌｏｎｇ」という用語は一般的に、持続時間におけるような延長するまたは長くすることを意味する。
【００３６】
「抗不整脈の」という用語は、当該分野で公知であるように、例えば心拍数の不規則性を予防または軽減する化合物のように使用される。
【００３７】
本明細書中で使用される「誘発する」という用語は、文脈が他に明らかにしなければ、一般的にその発生を刺激することを意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、「終了」または「終了する」という用語は一般的に、終わらせる、または停止することを意味する。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基で置換されたＯ原子、例えばメトキシ［−ＯＣＨ３、Ｃ１アルコキシ］を指す。
【００４０】
「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、そのような化合物および有機または無機酸（酸付加塩）または有機または無機塩基（塩基付加塩）の組み合わせから得られる化合物の塩を指す。「酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸と形成された、フリーの塩基の生物学的有効性および性質を保持し、そして生物学的または他の点で望ましくなくない塩を指す。本明細書中で記載される化合物を、フリーの塩基で、または塩の形式のいずれかで使用し得、両方の形式は本明細書中で意図される範囲内であると考えられる。
【００４１】
多くの場合、結晶化は本発明の化合物の溶媒和化合物を産生する。本明細書中で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の１つまたはそれ以上の分子を、１つまたはそれ以上の溶媒分子と共に含む凝集物を指す。溶媒は水であり得、その場合溶媒和化合物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、１．５水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物として、および対応する溶媒和形式で存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和化合物であり得るが、一方他の場合には、本発明の化合物は、単に外来性の水を保持し得る、または水プラスいくつかの外来性溶媒の混合物であり得る。
【００４２】
イオンチャネルの活性に関連して、「調節する」という用語は、イオンチャネルの活性が、本明細書中で記載された化合物または組成物または方法の投与に反応して増加または減少し得ることを意味する。従って、より多くのイオンを運搬するために、イオンチャネルは活性化し得る、またはより少ないイオンがチャネルによって運搬されるように、またはイオンが運搬されないように遮断され得る。
【００４３】
治療的使用のために「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、薬学分野において周知であり、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）において記載される。例えば、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨのリン酸緩衝化生理食塩水を使用し得る。保存剤、安定化剤、色素および香料さえも医薬品組成物中で提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを、保存剤として加え得る。Ｉｄ．ａｔ  １４４９。それに加えて、抗酸化剤および懸濁化剤を使用し得る。Ｉｄ．
本明細書中で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」は、患者の体重１ｋｇあたりのイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の量を意味する。例えば、しかし制限無しに、体重５０ｋｇの患者に０．１ｍｇ／ｋｇのイオンチャネル調節化合物を投与するために、投与量は５ｍｇのイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を含む。
【００４４】
標準的な化学的文献記載の実施に従って、および本発明のイオンチャネル調節化合物の式に関して本明細書中で使用されるように、置換基から化合物の中央のシクロヘキサン環への波状の結合は、置換基が中央のシクロヘキサン環の面のいずれかの側に位置し得ることを示す。完全な楔状の結合は、置換基が環平面の上にあることを意味する；そして破線の楔状の結合は、置換基が環平面の下にあることを意味する。それに加えて、シクロヘキサン環から、シクロヘキサン環の１の位置における置換基、およびシクロヘキサン環の２の位置における置換基への結合に関して、１本の完全な結合および１本の破線の結合（すなわち-----）は、置換基がお互いおよびシクロヘキサン環の平面に関してトランスの関係にあることを意味し、一方２本の完全な結合または２本の破線の結合は、置換基がお互いおよびシクロヘキサン環の平面に関してシスの関係にあることを意味する。
【００４５】
（イオンチャネル調節化合物の一般的な説明）
本発明の目的のために、単一で、または１つまたはそれ以上のさらなる化合物と共に、心臓イオン電流のある組み合わせを選択的に阻害するあらゆる化合物が、イオンチャネル調節化合物である。心臓電流はナトリウム電流および初期再分極電流であり得る。本発明のイオンチャネル調節化合物は、あらゆる位置から心臓電流を阻害し得る。そのような化合物は、速い開始および停止の動態でイオンチャネルを阻害し得、そして頻度依存性の電流の遮断を示す。そのような性質は、不整脈を治療するために使用される化合物に関して全て有利である。
【００４６】
本発明のイオンチャネル調節化合物は、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害し得る。本発明のイオンチャネル調節化合物を、「催不整脈性基質」が心臓に存在する条件下で、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害するために使用し得る。「催不整脈性基質」は、心臓活動電位持続時間の抑制および／または活動電位形態の変化、早発性活動電位、高い心拍数によって特徴付けられ、そして虚血または炎症による、活動電位間の時間の増加した変動および心臓環境酸性度の増加も含み得る。これらのような変化が、心筋虚血または炎症の状態、および心房細動または心房粗動のような不整脈の発生に先行する状態の間に観察される。本発明のイオンチャネル調節化合物は、心房選択的薬剤であり得る。本発明のイオンチャネル調節化合物は、心室性不整脈を治療または予防し得る。本発明のイオンチャネル調節化合物は、心臓ナトリウム電流または心臓初期再分極電流を遮断し得る。本発明のイオンチャネル調節化合物は、複数の心臓イオン電流を阻害し得る。本発明のイオンチャネル調節化合物を、心室性または心房性不整脈、特に心房細動または心房粗動を含む不整脈を治療または予防するために使用し得る。
【００４７】
イオンチャネル調節化合物は、初期再分極電流およびナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルを遮断し得る；および／または催不整脈性基質が心臓に存在する条件下で、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を遮断し得る；および／または催不整脈性基質が心臓に存在する条件下で、初期再分極電流およびナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルを遮断し得る；および／または細胞外、細胞内位置から、または心臓細胞の原形質膜内で心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を遮断し得る。
【００４８】
１つのバリエーションにおいて、上記で言及した心臓初期再分極電流は、膜電位の後脱分極を迅速に活性化し、そして細胞の再分極をもたらすイオン電流を含む。早期再分極電流は、心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または非常に迅速な遅延整流性電流（ＩＫｕｒ）を含み得る。心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または非常に迅速な遅延整流性電流（ＩＫｕｒ）は、少なくとも１つのＫｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４、およびＫｖ１．５電流を含み得る。
【００４９】
イオンチャネル調節化合物は、一般的にあらゆるｐＫａを有し得るが、イオンチャネル調節化合物は、典型的には４−９の間のｐＫａ値を有し、そして５−７．５の間のｐＫａ値を含む、８より少ないｐＫａ値を有し得る。ｐＫａ値を決定する方法は、当該分野で周知である（例えばＰｅｒｒｉｎ、「Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｂａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９７２を参照のこと）。
【００５０】
（本発明のイオンチャネル調節化合物）
本発明の投与レジメおよび方法において有用なイオンチャネル調節化合物は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９８５２５；およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００５／０１８６３５において詳細に記載され、その開示はその全体として本明細書中で全部参考文献に組み込まれる。
【００５１】
イオンチャネル調節化合物の全てのラセミ、鏡像異性、およびジアステレオ異性形式、およびその混合物が、本発明において使用することを意図される。純粋な立体異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物、および異なるイオンチャネル調節化合物の混合物が、前述の特許出願において記載される。従って、本発明において有用なイオンチャネル調節化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオ異性体または鏡像異性体として存在し得、全ての異性体形式は本記載に含まれる。本発明に関して、ラセミ化合物またはラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０の混合物のみを意味するのではない。様々な立体異性体の比の、他の鏡像異性的に濃縮された混合物も企図される。所定の構造式または化学名が化合物に関して示される場合、化合物の全ての可能な溶媒和化合物、薬剤学的に許容可能な塩、エステル、アミド、複合体、キレート、立体異性体、幾何異性体、結晶または非結晶形式、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグも、別々に化学構造式または化学名によって記載される。
【００５２】
本発明の１つのバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、単離されたその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される。
【００５３】
【化２２】
0005583325.tif 000007
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、上記で記載されたような式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２はどちらもメトキシである。
【００５４】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、単離されたその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され、そしてここで：
【００５５】
【化２３】
0005583325.tif 000008
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、上記で記載されたような式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２はどちらもメトキシである。
【００５６】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００５７】
【化２４】
0005583325.tif 000009
またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩である。式（Ｉｂ）の化合物は、本明細書中で（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサンと命名される。
【００５８】
本発明の別のバージョンにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である。式（Ｉｂ）の化合物のこの塩酸塩は、本明細書中で化合物Ａとして同定され、そして本明細書中で（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩と命名される。
【００５９】
１つのバリエーションにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、シクロヘキシル環を含み、ここでシクロヘキシル環は、シクロヘキシル環の１および２位の置換基のような、２つの隣接する置換基を含み、ここでその２つの隣接する置換基はお互いに相対的にトランスの位置に位置している。別のバリエーションにおいて、２つの隣接する置換基は、お互いに相対的にシスの位置に位置している。
【００６０】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはそのあらゆる薬剤学的に許容可能な塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物、または１つまたはそれ以上の当該化合物またはそのあらゆる薬剤学的に許容可能な塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物を含む混合物である：
【００６１】
【化２５】
0005583325.tif 000010
そして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩または（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩または（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩および（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩の混合物からなるグループから選択され、ここで上記のいずれにおいてもヒドロキシ部分はＲまたはＳ立体化学配置であり得る。
【００６２】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、以下のものからなるグループから選択される、化合物または化合物を含む混合物、またはそのあらゆる溶媒和化合物である：
【００６３】
【化２６】
0005583325.tif 000011
【００６４】
【化２７】
0005583325.tif 000012
【００６５】
【化２８】
0005583325.tif 000013
【００６６】
【化２９】
0005583325.tif 000014
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、以下の化合物の１つである：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサンのフリー塩基またはそのあらゆる塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサンのフリー塩基またはそのあらゆる塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサンのフリー塩基またはそのあらゆる塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサンのフリー塩基またはそのあらゆる塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物；または（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩、またはそのあらゆる溶媒和化合物。
【００６７】
本発明の別のバージョンにおいて、本発明の投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物は、本明細書中で記載されたあらゆるアミノシクロヘキシルエーテル化合物のプロトン化バージョンである。すなわち、本明細書中で記載されたイオンチャネル調節化合物それぞれに関して、化合物の四級プロトン化アミン形式も、イオンチャネル調節化合物と考え得る。これらの化合物の四級プロトン化アミン形式は、固相で、例えば結晶または非結晶形式で存在し得る、および溶液で存在し得る。これらの化合物の四級プロトン化アミン形式は、例えば２００２年にＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）によって出版された、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）において記載されたものを含むがこれに限らない、薬剤学的に許容可能な陰イオン性対イオンと会合し得る。
【００６８】
（イオンチャネル調節化合物を作成する方法）
本明細書中で記載された投与レジメおよび方法において使用されるイオンチャネル調節化合物を合成するために使用し得る方法は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９８５２５；およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００５／０１８６３５において記載された合成方法を含むがこれに限らず、その開示はその全体として本明細書中で全部参考文献に組み込まれる。
【００６９】
（イオンチャネル調節化合物の投与形式、投与経路、および処方）
イオンチャネル調節化合物の投与形式、投与経路、および処方は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９８５２５；およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００５／０１８６３５において記載されたものを含むがこれに限らず、その開示はその全体として本明細書中で全部参考文献に組み込まれる。あらゆる有効な投与形式、投与経路、および処方を、一般的に本明細書中で記載されたあらゆるおよび全ての他の局面と共に使用し得る。
【００７０】
本明細書中で記載されたイオンチャネル調節化合物および処方を、経口、非経口、粘膜、鼻腔、舌下、経皮、頬側、局所、膣内、直腸内、眼内または他の投与を含むがこれに限らない、様々な投与経路による伝達に適当な投与形式に処方し得る。本明細書中で記載されたようなイオンチャネル調節化合物は、すぐおよび／または修飾されて放出される処方の形式であり得る、または比較的速い治療的効果の発生を可能にするために、比較的速い方式でイオンチャネル調節化合物を放出するよう設計し得る。本明細書中で使用される場合、イオンチャネル調節化合物の「化合物」および「組成物」は、本明細書中で記載されたようなイオンチャネル調節化合物を、単独で、または他の物質と組み合わせて含む。
【００７１】
（本発明の投与レジメ）
一般的に、不整脈の治療のために、特に急性心房細動の治療のために使用される本発明の投与レジメは、治療的に有効な量の投与量のイオンチャネル調節化合物の投与が、患者において不整脈を治療するように、少なくとも１回の投与量の本発明のイオンチャネル調節化合物の投与を含む。
【００７２】
投与レジメは、１回以上の投与量の投与を含み得る。反復される投与量として投与される場合、個々の投与量それぞれが、治療的に有効な量の本発明のイオンチャネル調節化合物を伝達し得るまたはしないかもしれないが、反復される投与量の累積効果は、治療的に有効な量の本発明のイオンチャネル調節化合物を伝達する。
【００７３】
本発明の概要において上記で述べたように、本発明の１つの局面は、ヒトにおいて急性心房細動を治療するための方法における投与レジメの使用であり、ここでその投与レジメは以下の連続的な工程を含む：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要において上記で記載したように、ヒトに投与すること；
ｂ）２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了したかどうかを決定すること；
ｃ）もし２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了していなかったら、３番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間の２番目の投与量の式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要において上記で記載したように、ヒトに投与すること；および
ｄ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返すこと。
【００７４】
この局面のバリエーションにおいて、工程ａ）における式（Ｉ）の化合物の投与量は、約３．０ｍｇ／ｋｇであり、そして工程ｃ）における化合物の投与量は、約２．０ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の期間は、約５分と約１５分の間、２番目の期間は、０分と約１５分の間、および３番目の期間は約５分と約１５分の間である。
【００７６】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の期間は約１０分、２番目の期間は１５分、および３番目の期間は約１０分である。
【００７７】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の投与量および２番目の投与量は、静脈内または経口で独立に投与される。
【００７８】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の投与量および２番目の投与量は、どちらも静脈内投与される。
【００７９】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の、２番目の、およびあらゆる続く投与量は全て静脈内投与される。
【００８０】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、単離されたその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉａ）の化合物である：
【００８１】
【化３０】
0005583325.tif 000015
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される。
【００８２】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００８３】
【化３１】
0005583325.tif 000016
またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩である。
【００８４】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である。
【００８５】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）のイオンチャネル調節化合物は、上記で記載されたように、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩であり、ここで投与レジメは以下の連続的な工程を含む：
ａ）約１０分の最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇの最初の投与量の式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩を、ヒトに静脈内投与すること；
ｂ）約１５分の２番目の期間の後に、急性心房細動が終了したかどうかを決定すること；および
ｃ）もし２番目の期間の後に、ヒトにおける急性心房細動が終了していなかったら、約１０分の３番目の期間に、約２．０ｍｇ／ｋｇの２番目の投与量の式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩を、ヒトに投与すること。
【００８６】
本発明の概要において上記で述べたように、本発明の別の局面は、ヒトにおいて急性心房細動を治療する方法における投与レジメの使用であり、ここでその投与レジメは以下の連続的な工程を含む：
ａ）最初の期間に、約３．０ｍｇ／ｋｇと約５．０ｍｇ／ｋｇの間の最初の投与量の式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要において上記で記載したように、ヒトに投与すること；
ｂ）２番目の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇと約２．０ｍｇ／ｋｇの間、または約１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒと約２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの間の２番目の投与量の式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要において上記で記載したように、ヒトに投与すること；および
ｃ）任意で急性心房細動が終了するまで工程ｂ）を繰り返すこと。
【００８７】
この局面のバリエーションにおいて、工程ａ）における式（Ｉ）の化合物の投与量は、約４．０ｍｇ／ｋｇであり、そして工程ｂ）における化合物の投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒである。
【００８８】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の期間は、約５分と約１５分の間、および２番目の期間は、約５分と約４０分の間である。
【００８９】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の期間は約１０分、および２番目の期間は約３５分である。
【００９０】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の投与量および２番目の投与量は、静脈内または経口で独立に投与される。
【００９１】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の投与量および２番目の投与量は、どちらも静脈内投与される。
【００９２】
この局面の別のバリエーションにおいて、最初の、２番目の、およびあらゆる続く投与量は全て静脈内投与される。
【００９３】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、単離されたその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体およびその混合物、またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉａ）の化合物である：
【００９４】
【化３２】
0005583325.tif 000017
ここでＲ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される。
【００９５】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００９６】
【化３３】
0005583325.tif 000018
またはその溶媒和化合物または薬剤学的に許容可能な塩である。
【００９７】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩である。
【００９８】
この局面の別のバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物は、上記で記載されたように、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩であり、ここで式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩は、以下の連続的な工程を含む投与レジメによって投与される：
ａ）約１０分の期間に、約４．０ｍｇ／ｋｇの最初の投与量の式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩をヒトに静脈内投与すること；
ｂ）約３５分の期間に、約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの２番目の投与量の式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩をヒトに静脈内投与すること。
【００９９】
一般的に、反復される投与量は、同じ投与経路で投与されなければならないことはない。例えば、最初の投与量を静脈内投与し、続いて２番目の投与を経口投与し得る。それに加えて、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を、同時に１回以上の投与量を投与することによって伝達し得る。制限しない例として、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を、経口および静脈内の両方で、投与量の同時またはほぼ同時投与によって伝達し得る。
【０１００】
（不整脈を治療する方法におけるイオンチャネル調節化合物の血漿レベル）
一般的に、投与後に患者の血漿中に存在する、イオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の濃度は、患者の不整脈の必要な治療を実施するために十分なレベルである。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、文脈が他に明らかにしなければ、血漿レベルは、治療的に有効な量のイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を患者に投与した後の、患者の血漿中のイオンチャネル調節化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の濃度である。
【０１０２】
治療的に有効な量の本発明のイオンチャネル調節化合物の患者への投与による、急性心房細動の患者の治療における１つの例において、本発明の投与レジメはヒトの血漿中で、約０．１μｇ／ｍｌより多い最高濃度のイオンチャネル調節化合物を産生する。
【０１０３】
本発明のこの局面の１つのバリエーションにおいて、最高濃度は約０．３μｇ／ｍｌと約２０μｇ／ｍｌの間である。
【０１０４】
本発明のこの局面の別のバリエーションにおいて、最高濃度は約１２μｇ／ｍｌより少ない。
【０１０５】
本発明のこの局面の別のバリエーションにおいて、最高濃度は約４μｇ／ｍｌである。
【０１０６】
本発明のこの局面の別のバリエーションにおいて、最高濃度は約９．０μｇ／ｍｌと約１１．０μｇ／ｍｌの間である。
【０１０７】
本発明のこの局面の別のバリエーションにおいて、最初の投与量の投与後、最高濃度は約１１．０μｇ／ｍｌである。
【０１０８】
本発明のこの局面の別のバリエーションにおいて、最初および２番目の投与量の投与後、最高濃度は約９．０μｇ／ｍｌである。
【０１０９】
１つの制限しない例において、これらの血漿レベルは、本明細書中で記載されたように、２回またはそれ以上の反復される投与量を投与することによって維持される。
【０１１０】
（ある疾患および状態を治療または予防するためのイオンチャネル調節化合物の使用）
イオンチャネル調節化合物を、本明細書中で記載されたような、様々な疾患および状態を治療または予防するために使用し得る。本明細書中で記載される化合物、組成物、処方、方法、薬物等を、心室性不整脈（例えば心室性頻拍、心室細動、心室性期外収縮）、上室性不整脈（例えば上室性頻拍、心房細動、心房粗動、ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、上室性期外収縮）、およびＱＴ延長症候群または洞不全症候群に伴う不整脈のような不整脈を含む、様々な疾患および状態の治療および／または予防において使用し得る。治療および／または予防され得る他の疾患または状態は、中枢神経系の疾患（ＣＮＳ障害）、ルーゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症）、アルツハイマー、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発性硬化症（ＭＳ）、痙攣、てんかん、てんかん性れん縮、うつ、不眠、不安、統合失調症、パーキンソン病、三叉神経痛、幻肢痛、腰痛、禁煙、呼吸器疾患、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症および炎症性疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、前立腺肥大症、虫刺され、乾癬、関節炎、アレルギー、胃腸障害、尿失禁、心血管障害、不整脈、心不全、低血圧、脳または心筋虚血、高血圧、ＱＴ延長症候群、脳卒中、偏頭痛、眼疾患、糖尿病、ミオパチー、ベッカーの筋緊張症、重症筋無力症、先天性パラミオトニー、悪性高熱症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、トムゼン筋緊張症、自己免疫疾患、臓器移植または骨髄移植における移植片拒絶、脱毛症、イオンチャネルおよび受容体の疾患または機能不全、電位開口型イオンチャネルの疾患、麻痺を含むがこれに限らない。このリストは、本明細書中で記載されたように治療および／または予防し得る疾患の種類の説明であり、そして制限することまたは徹底的なものを意図しない。
【０１１１】
本明細書中で記載される化合物、組成物および方法を、抗毒素（ａｎｔｉｔｏｘｉｎｓ）、抗毒素（ａｎｔｉ−ｖｅｎｏｍｓ）、抗ウイルス薬、抗生物質、抗寄生虫薬、抗悪性腫瘍薬、抗侵害受容薬、鎮静薬、麻酔薬、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、鎮痛薬（ｐａｉｎｋｉｌｌｅｒｓ）、抗精神病薬、局所（ｌｏｃａｌ）麻酔薬、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）麻酔薬、血管新生抑制薬、心筋保護液、および心臓保護剤として使用し得る。
【０１１２】
以下の実施例は、ヒトにおける不整脈、特に急性心房細動の治療における、本発明のイオンチャネル調節化合物の使用、特に化合物Ａの使用を説明する。
【０１１３】
（あるイオンチャネルの特徴および他の生理学的特徴に対するイオンチャネル調節化合物の影響）
あるイオンチャネルの特徴および他の生理学的特徴に対するイオンチャネル調節化合物の影響が、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４／０９８５２５；およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００５／０１８６３５において記載され、その開示はその全体として本明細書中で全部参考文献に組み込まれる。
【実施例】
【０１１４】
実施例
他に示されなければ、以下の実施例で使用される以下の省略は、以下の標準的な定義を有する：
「ｂｐｍ」は、１分あたりの拍動を指す。
【０１１５】
「ＢＰ」は、血圧を指す。
【０１１６】
「ＡＥＲＰ」は、心房性有効不応期を指す。
【０１１７】
「ＶＥＲＰ」は、心室性有効不応期を指す。
【０１１８】
「ＷＣＬ」は、Ｗｅｎｃｋｅｂａｃｈ周期を指す。
【０１１９】
「ＡＨ」は、心房性ヒス間隔を指す。
【０１２０】
「ＲＦ」は、高周波を指す。
【０１２１】
「ＱＴ」は、心電図におけるＱＴ間隔を指す（ｍｓ）。
【０１２２】
「ＨＶ」は、ヒス心室性間隔を指す。
【０１２３】
「ＰＲ」は、心電図におけるＰＲ間隔を指す（ｍｓ）。
【０１２４】
「ＰＡ」は、ヒス束の記録の間にＰ波の発生から低右心房性心電図の発生まで測定したＰＡ間隔を指す。
【０１２５】
「ＭＡＰ」は、単相性活動電位を指す。
【０１２６】
化合物Ａは、本明細書中で記載されたような、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ））シクロヘキサン一塩酸塩の化学名、Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ４・ＨＣｌの分子式、および３８５．９３ｇ／ｍｏｌの式量を有する、式（Ｉｂ）の化合物の塩酸塩、すなわち以下の式の塩を指す：
【０１２７】
【化３４】
0005583325.tif 000019
実施例１：ヒト心臓電気生理学に対する化合物Ａの電気生理学的効果の例
この実施例は、化合物Ａの２つの静脈内投与量の電気生理学的効果を決定するために行われた研究の結果を提供する。
【０１２８】
（研究の組み入れ基準：）
研究における患者は、電気生理学的研究を必要とし（高周波アブレーションありまたは無し）、そして１８から７５歳であった。
【０１２９】
（研究の除外基準：）
４５％より少ない左心室駆出率；以前の心筋梗塞；または冠血管心不全を有する患者。
【０１３０】
研究の前またはその間に１０分以上の心房細動を有する患者。
【０１３１】
ＱＴ延長、洞不全症候群、または徐脈を有する患者。
【０１３２】
５半減期以内に抗不整脈薬または心臓作用性薬剤を摂取した患者（ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはジゴキシンのような）。
【０１３３】
（電気生理学的効果の測定：）
研究およびアブレーション（もし適用可能なら）の後、心房ＭＡＰカテーテルを置き、そして以下の電気生理学的測定を行った：
１．伝導を反映する間隔：６００ｍｓｅｃ  ＡペーシングにおけるＰＡ、ＡＨ、ＨＶ、ＱＲＳ
２．再分極／不応性を反映する間隔：
ａ）ＣＬ６００、４００、３００、２５０、および２００ｍｓｅｃにおける心房ＭＡＰ５０
ｂ）６００、４００ｍｓｅｃにおけるＡＥＲＰ、ＶＥＲＰおよび３００ｍｓｅｃにおけるＡＥＲＰ
ｃ）Ｗｅｎｃｋｅｂａｃｈ周期
ｄ）６００ｍｓｅｃ、４００ｍｓｅｃにおけるＡおよびＶペーシングのＱＴ間隔
３．６００、４００ｍｓｅｃにおける洞結節回復時間（ＳＮＲＴ）
４．心拍数、上腕（カフ）血圧
（薬剤の投与：）
１．投与量レベル１（ｎ＝１０）：１０分で２ｍｇ／ｋｇ、次いで０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで３５分間。全投与量は〜２．２５ｍｇ／ｋｇであった
２．投与量レベル２（ｎ＝９）：１０分で４ｍｇ／ｋｇ、次いで１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで３５分間。全投与量は〜４．５ｍｇ／ｋｇであった。
【０１３４】
化合物Ａ濃度のための血液サンプルを、薬剤注入の開始から０、１０、および４５分後に取り、そして翌日廃棄した。
【０１３５】
静脈内薬剤注入の開始から２５分後（初回量の終了および維持注入の開始から１５分後）、全ての電気生理学的測定を繰り返した。
【０１３６】
（患者の特徴（ｎ＝１９）：）
１．平均年齢＝４８．４±１０．９歳、５３％が男性
２．アブレーションありまたは無しの研究に関する適応症
ａ）房室正常回復時間（ＡＶＮＲＴ）（ｎ＝４）
ｂ）房室回復時間／ウォルフパーキンソンホワイト（ＡＶＲＴ／ＷＰＷ）（ｎ＝７）
ｃ）心房性頻脈（ｎ＝４）
ｄ）心房粗動（ｎ＝３）
ｅ）右心室流出路心室性頻脈（ＲＶＯＴ  ＶＴ）（ｎ＝１）
２人の患者が、軽度の構造的異常を示した（肥大したＲＡを有する患者１人、および軽度の心筋症を有する患者１人）。
【０１３７】
（結果：）
研究の結果を、下記の表１−１４に示す。
【０１３８】
【化３５】
0005583325.tif 000020
【０１３９】
【化３６】
0005583325.tif 000021
【０１４０】
【化３７】
0005583325.tif 000022
【０１４１】
【化３８】
0005583325.tif 000023
【０１４２】
【化３９】
0005583325.tif 000024
【０１４３】
【化４０】
0005583325.tif 000025
（副作用）
収縮期血圧の１２２から９６ｍｍＨＧへの低下を引き起こした、一過性の低血圧を起こした１人の患者が存在し、それは５分で解決した。
【０１４４】
一過性のピリピリ感を有した４人の患者が存在した。
【０１４５】
口中の金気を有した３人の患者および舌のしびれを有した１人の患者が存在した。
【０１４６】
（結論）
１．化合物Ａは、用量依存的に心房不応期を延長する。
【０１４７】
２．化合物Ａは、房室結節、ヒスプルキンエ、および心室組織において、小さいが有意な伝導遅延効果を有する。
【０１４８】
３．化合物Ａは、研究した投与量において、心室不応性、再分極または伝導に有意な影響を有さなかった。
【０１４９】
（実施例２：急性心房細動の治療）
これは、ヒトに対する、無作為化、二重盲検、ｓｔｅｐ−ｄｏｓｅ、プラセボ対照、平行グループ試験であった。３から７２時間の心房細動を有する５６人の患者を、２つの化合物Ａ投与グループのうち１つまたはプラセボへ無作為化した。２つの化合物Ａグループは、ＲＳＤ−１（０．５ｍｇ／ｋｇに続いて１．０ｍｇ／ｋｇ）またはＲＳＤ−２（２．０ｍｇ／ｋｇに続いて３．０ｍｇ／ｋｇ）であり、用量を１０分かけた静脈内注入によって与えた。第１のエンドポイントは、１０分間の注入または続く３０分の間の心房細動の終了であった。第２のエンドポイントは、注入後０．５、１、および２４時間において洞調律にある患者の数、および洞調律への転換までの時間を含んでいた。ＲＳＤ−２投与量は、１）３０分以内の心房細動の終了（６１％ｖｓ５％；ｐ＝０．０００３）；２）投与後３０分において洞調律にある患者（５６％ｖｓ５％：ｐ＝０．０００８）；３）投与後１時間において洞調律にある患者（５３％ｖｓ５％；ｐ＝０．００１４）；および４）転換を達成する時間の中央値（１４ｖｓ１６２分；ｐ＝０．０１６）において、プラセボに対して有意な差異を示した。化合物Ａは、急性心房細動を、洞調律へ転換した。
【０１５０】
化合物Ａは、混合頻度依存性Ｎａ＋および心房優先的Ｋ＋チャネル遮断薬である。ＡＦの動物モデルにおいて、化合物Ａは、ＡＦの終了およびその再発の予防に有効である。化合物Ａは、心室不応性またはＱＴ間隔に有意な影響を与えずに、心房の不応期を選択的に延長する。
【０１５１】
この研究における患者は、無作為化の時点で、３から７２時間の持続性心房細動（ＡＦ）のリズムを有していなければならなかった。患者を３つのグループのうち１つに無作為化し、そして各グループにおいて、３０分離れた２回までの１０分の静脈内注入を受けた。注入は、プラセボに続いてプラセボ、０．５ｍｇ／ｋｇに続いて１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または２．０ｍｇに続いて３．０ｍｇの化合物Ａであった。各グループにおける２回目の投与量は、最初の投与量の終了から３０分後にＡＦが存在する場合にのみ投与した。＞１１３ｋｇの体重の患者に関する投与量は、患者の体重が１１３ｋｇであるように上限を課した。
【０１５２】
ホルターｒｈｙｔｈｍ  ｓｔｒｉｐが連続的にＥＣＧを連続的にモニターし、バイタルサイン（血圧および心拍数、それぞれＢＰおよびＨＲ）およびＯ２飽和度を、注入の開始から５分後まで２分ごとに、および１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、および４８０分および退院時および１週間のフォローアップにおいて記録した。１２誘導ＥＣＧを、投与前および注入の間から５分後まで毎分、および１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、および４８０分および退院時、２４時間および１週間のフォローアップ、および不整脈の終了または有意なリズム変化時に得た。静脈血サンプルを、化合物Ａの血漿濃度のために、０、１５、３０、１２０、２４０、４８０分、退院時およびＡＦの終了または有意な副作用時に取った。
【０１５３】
５５人の患者を、有効性に関して評価した。データを、平均±ＳＤ、四分位範囲（ＩＱＲ）とともに中央値として示し、全ての試験を両側性として行い、そして９５％信頼区間（ＣＩ）を産生した；他に述べなければ、ｐ＜０．０５を統計学的に有意と考えた。ＡＦの終了および治療の間の関係の分析を、カイ二乗分析を用いて行った。ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓの場合には、フィッシャーの正確確率検定を用いた。テーブルスコアを用いたコクラン−アーミテージ検定統計値を、有効性の上昇投与量評価を試験するために使用した。
【０１５４】
最初の注入の開始から転換までの時間を、イベント時間分析のＣｏｘ回帰法および一方向性分散分析によって分析した。時点の値およびベースラインから各フォローアップのＥＣＧ間隔（ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ）、ＢＰおよびＨＲの読みまでの平均変化の有意性の評価を、ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔを用いて投与量グループ内で行い、そして投与グループ間の比較を、一方向性分散分析を用いて行った。
【０１５５】
研究における全ての患者に関する個体群統計学的特徴を、表１５に示す。
【０１５６】
【化４１】
0005583325.tif 000026
【０１５７】
【化４２】
0005583325.tif 000027
ＡＣＥ−Ｉ＝アンジオテンシン変換酵素−Ｉ；Ｄｉｌｔ／ｖｅｒａｐ＝ジルチアゼム／ベラパミル
ベースラインの臨床的特徴は、プラセボグループの患者が、化合物Ａ投与グループより、過去においてＡＦをより頻繁に報告する傾向があった以外は、グループ間で類似していた。
【０１５８】
図１は、最近発症したＡＦを有する患者において、プラセボ、０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａまたは２．０および３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの注入後の、心房細動（ＡＦ）を終了した患者の累積パーセンテージを含む、転換の有効性を示す。有効性は、プラセボ後より、２＋３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ後に有意に高く（ｐ＝０．０００３）、および２つの化合物Ａ投与レジメの間で有意に異なっていた（ｐ＝０．００１８）。ＡＦの終了する時間の中央値は、化合物Ａ治療グループにおいて最初の注入の開始から１１分であった。
【０１５９】
注入の３０分以内の累積ＡＦ終了は、２＋３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの注入後に６１％（１８人の患者のうち１１人）、０．５＋１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの後に１１％（１８人の患者のうち２人）、およびプラセボ＋プラセボの後に５％（１９人の患者のうち１人）であった。一対比較法は、プラセボおよびＲＳＤ−２グループの間の統計学的に有意な差を示した（ｐ＝０．０００３）。ＲＳＤ−１グループおよびプラセボの間に、成功率において有意な差は無かった。ＲＳＤ−２グループにおける１１例のＡＦ終了のうち、８例が最初の注入で終了した。
【０１６０】
注入後３０分において洞調律にある患者の数は、ＲＳＤ−２グループで５６％（１８人の患者のうち１０人）、ＲＳＤ−１グループで１１％（１８人の患者のうち２人）、およびプラセボグループにおいて５％（１９人の患者のうち１人）であった。注入後１時間において洞調律にある患者の数は、ＲＳＤ−２グループで５３％（１７人の患者のうち９人）、ＲＳＤ−１グループで１１％（１８人の患者のうち２人）、およびプラセボグループにおいて５％（１９人の患者のうち１人）であった。注入後２４時間において洞調律にある患者（電気的に除細動されたものを除く）は、プラセボグループにおける５０％（１０人の患者のうち５人）と比較して、ＲＳＤ−２で７９％（１４人の患者のうち１１人）、ＲＳＤ−１で５６％（９人の患者のうち５人）であった。ＲＳＤ−２およびプラセボ間の差異のみが３０分（ｐ＝０．００８）および１時間（ｐ＝０．００１４）において統計学的に有意であった。
【０１６１】
ＲＳＤ−２グループにおける１１人のレスポンダーにおいて、最初の注入の開始から洞調律への転換までの時間の中央値は、１６２分（範囲、５８から１１１９分）の中央値時間を有するプラセボグループにおける５人の自然のレスポンダーと比較して、１４分（範囲、３から８７１分；ｐ＝０．０１６）であった。ＲＳＤ−１グループにおける５人の最終的なレスポンダーにおいて、最初の注入の開始から洞調律への転換までの時間の中央値は、１６６分（範囲、１から３３２分；プラセボに対してｐ＝０．８８６）であった。
【０１６２】
ＡＦの終了までの時間の中央値は、ＲＳＤ−２グループにおいて、最初の注入の開始後１１分（範囲、３から５８分）であった。実際、このグループにおける全てのレスポンダーは、薬剤注入の間、または最後の注入の１０分以内に、第１のエンドポイントを達成した。このグループにおける１１人のレスポンダーのうち１人は、ＡＦから心房粗動へ転換し、そして続いて１４．５時間後に洞調律に転換した。
【０１６３】
表１６は、化合物ＡのＥＣＧ効果を示す。化合物Ａの注入は、プラセボと比較して、ＱＴｃまたはＱＲＳ間隔を有意に延長しなかった。洞調律への転換後最初に入手可能なＥＣＧ記録を用いて、プラセボ（３８９±３１ｍｓおよび４１４±１６ｍｓ）およびＲＳＤ−２治療（３６６±２８ｍｓおよび４２７±１９ｍｓ）の間で、ＱＴおよびＱＴｃ間隔に差はなかった。
【０１６４】
【化４３】
0005583325.tif 000028
【０１６５】
【化４４】
0005583325.tif 000029
グループ間で、注入後のＥＣＧ間隔において統計学的に有意な差は無かった。心拍数は、２ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの後に減少し（ｐ＜０．０５）、このグループにおける洞調律に転換した患者の数を反映した。
【０１６６】
収縮期血圧において、臨床的に有意なベースラインからの変化は無く、そしてプラセボグループにおいて見られるものから実質的に異なる血圧の変化は無かった。プラセボグループにおいて報告された２例の有意な低血圧の例、およびＲＳＤ−２グループにおける１例の一過性の低血圧の軽度な例があった。平均心拍数における、ベースライン（平均：１分あたり１０６拍）からの臨床的に有意な治療に関連する減少が、Ｔ１＝１５分で始まり、ＲＳＤ−２投与量を投与された患者で起こった（平均：１分あたり９０拍）。これはおそらく、数人の患者の正常洞調律への転換を反映した。
【０１６７】
全部で３９人の患者が、研究の過程で１２２件の副作用を経験し、３つの治療グループ間で同様のイベント発生率であった。副作用の大部分は、軽度または中程度の強度であった。明確にまたはおそらく研究薬剤に関連すると考えられる、２人の患者で起こった４件の軽度の副作用があった。両方の患者は、ＲＳＤ−２投与量グループであった：１人の患者は知覚異常を報告し、そして１人の患者は知覚異常、嘔気、および低血圧を報告した。
【０１６８】
この研究において経験された最もよくある副作用は、心障害であり、プラセボグループで７人の患者（３５．０％）、ＲＳＤ−１グループで４人の患者（２２．２％）、およびＲＳＤ−２グループで３人の患者（１６．７％）によって報告された。下記で議論する重篤な副作用に加えて、プラセボグループにおける心障害は、非持続性の心室性頻拍を有する２人の患者および心室性期外収縮を有する患者を含んでいた。心室性期外収縮はまた、低い投与量グループにおいて２人の患者で見られ、そして洞性徐脈が１人の患者で見られた。心室性期外収縮が、ＲＳＤ−２グループにおいて２人の患者で見られ、そして洞性徐脈が別の患者で見られた。治療グループ間で同様の頻度で起こる他の副作用は、神経系の障害、一般的な障害および感染であった。
【０１６９】
重篤な副作用が、５人の患者（プラセボグループで４人、およびＲＳＤ−１グループで１人）で報告された。転換時に治療的国際標準比（ＩＮＲ）を有する、プラセボで治療した患者において、転換の１日後に一過性の脳虚血発作が起こった。転換の直後の重篤な徐脈および低血圧が１人の患者で起こり、肺浮腫が別の患者で、および４番目のプラセボ患者で再発性ＡＦが起こった。ＲＤＳ−１グループの１人の患者は、心室細動を経験し、それは２回目の注入を受けた１時間後に行われた電気的除細動の試みの間の非同期性の放電に起因した。
【０１７０】
研究の期間内に（２４時間）、１９人のプラセボ治療のうち９人（４７％）、１８人のＲＳＤ−１治療のうち９人（５０％）、および１８人のＲＳＤ−２治療患者のうち４人（２２％）において電気的除細動が試みられ、そしてそれぞれ８人（８９％）、９人（１００％）、および４人（１００％）で成功した。
【０１７１】
図２は、化合物Ａに関するデータの薬物動態的分析を示し、そして２ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．で投与された患者（黒い反転した三角）およびさらに３ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．で投与された患者（黒丸）における注入後の化合物Ａの血漿濃度を示す。化合物Ａの投与量を、本文中で示されたように、１０分かけて注入した。ＲＳＤ−２グループにおいて、最初に２ｍｇ／ｋｇの注入が与えられ、そしてもし必要ならさらなる３ｍｇ／ｋｇが３０分後に注入された。最初の注入（Ｔ１）の終わりと相対的に時間を示す。
【０１７２】
平均ピーク化合物Ａ血漿レベルは、２．０および３．０ｍｇ／ｋｇ両方の化合物Ａの注入を受けた患者において５．８μｇ／ｍＬ（範囲：４．０から８．６μｇ／ｍＬ）、および０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ両方の化合物Ａの投与を受けた患者において１．９μｇ／ｍＬ（範囲：０．１から３．４μｇ／ｍＬ）であった。２回目の注入の終わりに最高血漿レベルが見られた。注入後２４時間における血漿薬物レベルは、ＲＳＤ−１を投与された大部分の患者において、検出限界（５ｎｇ／ｍＬ）以下であった。同様に、ＲＳＤ−２グループにおいて、２４時間において無視できる血漿レベルが見られた；平均血漿レベルは０．０１７μｇ／ｍＬ（範囲：＜０．００５から０．０２８μｇ／ｍＬ）であった。２ｍｇ／ｋｇの注入のみを投与された患者において、注入の終わりにおける平均ピーク血漿レベルは、２．６μｇ／ｍＬ（範囲：１．４から４．５μｇ／ｍＬ）であった。これらの患者における、ＡＦ転換時の血漿レベルの中央値は、１．３μｇ／ｍＬ（範囲：１．１から３．５μｇ／ｍＬ）であった。これらの患者における平均最終排泄半減期は、３．１時間（範囲１．７から５．４時間）であった。
【０１７３】
この研究は、化合物Ａの高い方の投与量（２＋３ｍｇ／ｋｇ）は、低い投与量の化合物Ａおよびプラセボと比較して、ＡＦを迅速におよび有効に終了させたことを示した。化合物Ａに関連する重篤な副作用はなく、そして観察されたＳＡＥは、プラセボグループでより普通であった。急性ＡＦの転換に用いられる他の抗不整脈薬と対照的に、薬剤に関連する不整脈誘発の例はなかった。これらの最初の発見は、より大規模な臨床試験における確認を必要とするが、効果的なおよび迅速な開始とあわせたこの安全性プロファイルは、化合物Ａが急性ＡＦの医学的転換の有望な新規薬剤であることを確認する。
【０１７４】
化合物Ａは、接触の２時間以内に、最近発症したＡＦの転換に関して、より高い純有効性（６１％対５％＝５６％）を示す。
【０１７５】
この無作為化対照試験は、ＡＦの治療のための、この心房特異的、Ｎａ＋／Ｋ＋チャネル遮断薬の有効性の証拠を提供する。静脈内化合物Ａ（２＋３ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＦを迅速に終了させるのに有効であり、そしていかなる薬剤誘発不整脈誘発またはいかなる重篤な副作用とも関連していなかった。
【０１７６】
（実施例３：最近発症した急性心房細動の治療）
この研究は、ヒトにおいて心房細動から洞調律への転換における化合物Ａの有効性および安全性を評価するために行った。
【０１７７】
この研究の第１のエンドポイントは、３時間から７日間の心房細動を有する、治療の９０分以内に治療によって洞調律へ転換した患者の割合であった。２次的なエンドポイントは、３時間から７日間の心房細動を有する患者における、心房細動から洞調律へ転換するまでの時間；８から４５日の心房細動を有する、治療の９０分以内に治療によって洞調律へ転換した患者の割合、および３時間から４５日の心房細動を有するグループ全体における、治療の９０分以内に治療によって洞調律へ変換した患者の割合を含んでいた。
【０１７８】
３３６人の患者を、２：１の比の化合物Ａ対プラセボに無作為化し（２２１人の患者が化合物Ａを投与され、そして１１５人の患者がプラセボを投与された）、そして３時間から７日間および８から４５日間の心房細動の期間によって層別化した。
【０１７９】
試験化合物（プラセボまたは３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ）の最初の１０分間の注入が、各患者に投与された。もし心房細動が終了しないなら、２回目の１０分間の注入（プラセボまたは２ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ）を、１５分後に投与した。副作用の発生率、バイタルサイン、検査値、ＥＣＧおよびホルターモニタリングによって安全性を評価した。
【０１８０】
以下の表１７は、心房細動から洞調律への転換における化合物Ａの有効性を示す：
【０１８１】
【化４５】
0005583325.tif 000030
３時間から７日のグループで化合物Ａを投与され、９０分以内に洞調律へ転換した７５人の患者のうち、転換までの時間の中央値は１１分であった。これらの患者のうち、１人のみが試験化合物の投与から２４時間以内に再発した。試験化合物の投与に続く３０日の間隔において、重篤な副作用がプラセボグループの２１人の患者（１８％）、および化合物Ａグループの２９人の患者（１３％）において起こり、心房細動の再発が最も多かった（プラセボグループで１４人の患者（１２％）、および化合物Ａグループで１３人の患者（６％））。薬剤に関連したトルサード・ド・ポアンの例はなかった。化合物Ａグループにおいて、一過性の味覚の変化が最も多い非心臓性副作用であり、プラセボグループの１人の患者（０．９％）に対して、６６人の患者（３０％）で起こった。
【０１８２】
この研究は、化合物Ａの投与は、心房細動から洞調律への迅速および高い転換率を提供することにおいて、最近発症した心房細動の安全および有効な治療法であることを示した。
【０１８３】
（実施例４：化合物Ａによる、ヒトにおける最近発症した心房細動の治療における、年齢、性別、および以前の速度調節薬物療法の影響を示す実施例）
この実験は、本発明の化合物を用いた、心房細動（ＡＦ）の洞調律（ＳＲ）への転換に対する、年齢、性別、および速度調節薬物療法の使用の影響を評価するためにデザインした。
【０１８４】
患者（ｐｔｓ）を、二重盲検、対照試験において、化合物Ａまたはプラセボを投与するために２：１の比で、ブロック無作為化し、ＡＦの期間（３時間−７日；８−４５日）で層別化した。化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）または同様の外見のプラセボを、１０分間で注入し、続いてもしＡＦが終了しなければ、２回目の注入を行った（２ｍｇ／ｋｇまたはプラセボ）。３時間−７日のＡＦ期間を有する、９０分以内に治療によってＳＲへ転換した患者の割合が、第１のエンドポイントであった。年齢（＜６５ｖｓ≧６５）、性別、および速度調節薬物療法の以前の使用（ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、ジゴキシン）の影響を調査するために、ロジスティック回帰分析を用いた。
【０１８５】
全体で、２２０人の患者が第１のエンドポイントグループにおいて無作為化された：１４５人が化合物Ａを投与され、そして７５人がプラセボを投与された。プラセボグループより、化合物Ａによる治療時により多くの患者がＳＲへ転換した（５２％ｖｓ４％）（ｐ＜０．０００１）。年齢、性別、および速度調節薬剤の以前の使用によるサブグルーピング：
【０１８６】
【化４６】
0005583325.tif 000031
ＳＲへの転換は、年齢、性別、および速度調節薬物療法の以前の使用に基づいて、統計学的におよび臨床的に同様であった。さらに、３時間−４５日のＡＦ期間を有する研究グループ全体において、転換に対するこれらのパラメーターの影響は観察されなかった。化合物Ａによる転換までの時間の中央値は、３時間−７日グループにおいて１１分であった（ｎ＝７５）。全体で、重篤な副作用が、薬剤投与後の３０日間で２１人（１８％）のプラセボおよび２９人（１３％）の化合物Ａ患者で起こった。薬剤に関連するトルサード・ド・ポアンの例は記録されなかった。
【０１８７】
化合物Ａは、最近発症したＡＦのＳＲへの転換のために、安全および有効な薬剤である。それは年齢、性別、および速度調節薬物療法の以前の使用に基づくサブグループにおいて同様の結果を生ずるようである。
【０１８８】
（実施例６：心房性不整脈転換試験１）
この研究は、ヒトにおいて心房細動の洞調律への転換における化合物Ａの有効性および安全性を評価するために行った。その研究は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第ＩＩＩ相試験であった。
【０１８９】
患者を２：１の比（化合物Ａ：プラセボ）で無作為化し、そして心房細動の期間で層別化した。患者（ｐｔｓ）のグループ全体は、３時間から４５日までの心房細動の期間を有していた。１つのサブグループは、３時間から７日の心房細動の期間を有していた。もう１つのサブグループは８日から４５日の心房細動の期間を有していた。
【０１９０】
研究の第１のエンドポイントは、３時間から７日の心房細動の期間を有する、９０分以内に治療によって心房細動から洞調律へ転換した患者の割合であった。２次的なエンドポイントは、３時間から７日の心房細動を有する患者における、心房細動の洞調律への転換までの時間、および８日から４５日の心房細動の期間を有する患者のサブグループにおける、および３時間から４５日の心房細動の期間を有する患者のグループ全体における、９０分以内に心房細動が終了した患者の割合を含む。
【０１９１】
投与は以下のようであった：プラセボまたは３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１０分間かけた注入によって投与し、１５分間の観察期間が続いた。もし心房細動が終了しないなら、プラセボまたは２．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１０分間かけた注入によって投与した。
【０１９２】
患者集団を無作為化した（ｎ＝３５６）。２０人の患者は薬物を投与されなかった。３時間から７日の心房細動の期間を有するサブグループに、２２０人の患者がいた。これらの２２０人の患者のうち、７５人がプラセボを投与され、そして１４５人が化合物Ａを投与された。８日から４５日の心房細動を有するサブグループに、１１６人の患者がいた。これらの１１６人の患者のうち、４０人がプラセボを投与され、そして７６人が化合物Ａを投与された。
【０１９３】
患者集団全体の個体群統計は以下のようであった：
【０１９４】
【化４７】
0005583325.tif 000032
３時間から７日の心房細動を有する患者のサブグループの個体群統計は以下のようであった：
【０１９５】
【化４８】
0005583325.tif 000033
心房細動期間の中央値に関する、プラセボを投与された患者集団および化合物Ａを投与された患者集団の個体群統計は、以下のようであった：
【０１９６】
【化４９】
0005583325.tif 000034
結果：
短い期間のサブグループ（３時間−７日の心房細動）において、化合物Ａを投与されたレスポンダーに関して、転換までの時間の中央値は１１分であった。グループ全体（３時間−４５日の心房細動）において、化合物Ａを投与されたレスポンダーに関して、転換までの時間の中央値は１１．５分であった。短い期間のサブグループおよびグループ全体の両方において、化合物Ａを投与されたレスポンダーの７６％が、最初の投与後に転換した。
【０１９７】
化合物Ａレスポンダーグループにおいて、１人の患者が、投与後最初の２４時間で心房細動を再発した。プラセボおよび化合物Ａグループの両方において、反応しなかった患者において他の手段によって電気的除細動が以下のように試みられた。
【０１９８】
【化５０】
0005583325.tif 000035
投与後２４時間の間の心室調律の結果は以下のようである：
【０１９９】
【化５１】
0005583325.tif 000036
【０２００】
【化５２】
0005583325.tif 000037
３時間から７日のサブグループの患者における心房細動の洞調律への転換のパーセンテージを、図３に示す。
【０２０１】
３時間から７日のサブグループにおける、時間の関数として９０分以内に洞調律へ転換した患者のパーセンテージを、図４に示す。
【０２０２】
患者集団全体（３時間から４５日の心房細動）および８日から４５日のサブグループにおける心房細動の期間を有する、９０分以内に心房細動が終了した患者の割合を図５に示し、ここでそれぞれｐ＜０．０００１およびｐ＝０．０９２である。
【０２０３】
３時間から４５日の心房細動を有する患者のサブグループにおける、投与後９０分における心房細動の症状の改善を図６に示す。
【０２０４】
投与後のグループ全体（ｎ＝３３６）における患者の心拍数を図７に示す。
【０２０５】
全ての患者における（ペースメーカーを有する人を除く）最初の投与後の時間の関数としての、ＱＲＳおよびＱＴｃ間隔に対する治療の影響を図８に示す。
【０２０６】
（副作用：）
投与後２４時間の間の、最もよくある（≧５％）治療によって発生する副作用の発生率は、以下のようであった：
【０２０７】
【化５３】
0005583325.tif 000038
患者集団全体（３時間から４５日の心房細動）において、投与後３０日間のフォローアップ期間の、重篤な副作用の発生率は（≧１％）以下のようであった：
【０２０８】
【化５４】
0005583325.tif 000039
血漿レベル：
最初の注入後に様々な時間間隔で、可能な場合に、患者の血漿レベルを得た。時間間隔は、１０分（すなわち、最初の注入の直後）、３５分（すなわち、適用可能な場合、２回目の注入の直後）、５０分、９０分、および２４時間であった。以下の表１９は、化合物Ａの両方の注入を投与された１５０人の患者に関する、測定された血漿濃度データを示す。示されたデータは、あらゆる間隔で測定された最高血漿濃度と共に、１０分間隔で決定された血漿濃度である（Ｎは、データが最終的に基づく患者の数を示す）。
【０２０９】
【化５５】
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以下の表２０は、化合物Ａの最初の注入のみを投与された７１人の患者に関する、測定された血漿濃度データを示す。示されたデータは、あらゆる間隔で測定された最高血漿濃度と共に、１０分間隔で決定された血漿濃度である（Ｎは、データが最終的に基づく患者の数を示す）。
【０２１０】
【化５６】
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この研究は、化合物Ａは、最近発症した心房細動の洞調律への転換のために安全および有効であること、化合物Ａは迅速な作用の開始を示すこと、および化合物Ａによる治療は続く電気的除細動に影響しないことを示した。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は、最近発症したＡＦ（３ｈ−７２ｈの間）を有する患者において、プラセボ、０．５および１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａまたは２．０および３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを注入した後の、心房細動（ＡＦ）が終了した患者の累積パーセンテージを示す。
【図２】図２は、２ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．で投与した患者、およびさらに３ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．で投与した患者における、注入後の化合物Ａの血漿濃度を示す。
【図３】図３は、臨床試験において、３時間から７日間のＡＦを有する患者における、心房細動の洞調律への転換のパーセンテージを示す。
【図４】図４は、臨床試験において、３時間から７日間の間のＡＦを有する、９０分以内に洞調律へ転換した患者の時間経過およびパーセンテージを示す。
【図５】図５は、心房細動が９０分以内に終了した、臨床試験における患者のパーセンテージを示す。
【図６】図６は、臨床試験において、患者のサブグループにおける投与後９０分の心房細動症状の改善を示す。
【図７】図７は、臨床試験における投与後の患者の心拍数を示す。
【図８】図８は、臨床試験において、患者におけるＱＲＳおよびＱＴｃ間隔に対する治療の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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