(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005466246.tif 000171
1
の化合物。
［式中、
ＡはCH2、Ｏ又はN-C1-6-アルキルであり、
R1 は
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル（必要により１個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式１の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりハロゲン又はCNで置換されていてもよい）、
・1-アミノシクロペンチル（必要によりメチル-オキサジアゾールで置換されていてもよい）又は
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-C1-4-アルキル、 m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1.1はフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル及び=Oからなる群から選ばれた１個もしくは２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2はＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 は一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＮ又はＯを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、又は
R1.1はフェニルであり、２個の隣接残基が一緒に５員又は６員炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成しており、必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよく、
R1.2は
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ヘテロアリール（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、２個のＮ、Ｏ、Ｓ又はSO2 を含む５員又は６員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい）、
・芳香族又は非芳香族C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、夫々が必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、複素環式非芳香族環、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は５員もしくは６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、必要により4-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
R1.2.2はＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3 は５員又は６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよい）であり、
R1.3はフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 はC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-ヘテロアリールからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個の残基で置換されていてもよく、
R3 はＨ、C1-6-アルキルであり、
R4 はＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 は一緒にCH2-CH2 基を形成している］
【請求項２】
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル（必要により１個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式１の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・1-アミノシクロペンチル（必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個もしくは２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾールから選ばれ、
R1.2.1がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項３】
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-シクロヘキシル（必要によりC1-4-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NH-ピロリジニル（必要によりSO2-C1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-C1-4-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル（必要によりC1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、NO2、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-4-アルキル、NHCH(CH2O-C1-4-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-4-アルキル、SO2N(C1-4-アルキル)2、ハロゲン、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりC1-4-アルキル、NHC1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-4-アルキレン-OH又はチアジアゾリル（必要によりC1-4-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、C1-4-アルキル、SO2C1-4-アルキルであり、又は 
R1.1.1及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-4-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-4-アルキル、CONH2、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりC1-4-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりN(C1-4-アルキル)2、CONH-C1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-4-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、C1-4-アルキルであり、
R1.2.2がＨ、C1-4-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨであり、
R4がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項１又は２記載の式１の化合物。
【請求項４】
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル（必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Ｆからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NH-ピロリジニル（必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル（必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、Ｆ、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチルから選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾールから選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨであり、
R4がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項１から３のいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項５】
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1 
・NHR1.2 
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾールから選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチルから選ばれ、両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、請求項１から４のいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項６】
ＡがCH2、Ｏ又はNMe であり、
R1 が下記の基から選ばれ、
【化２】
0005466246.tif 000172
【化３】
0005466246.tif 000173
【化４】
0005466246.tif 000174
【化５】
0005466246.tif 000175
【化６】
0005466246.tif 000176
【化７】
0005466246.tif 000177
【化８】
0005466246.tif 000178
【化９】
0005466246.tif 000179
【化１０】
0005466246.tif 000180
【化１１】
0005466246.tif 000181
【化１２】
0005466246.tif 000182
R2 が下記の基から選ばれ、
【化１３】
0005466246.tif 000183
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4 が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項１から５のいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項７】
化合物が
【化１４】
0005466246.tif 000184
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項８】
化合物が
【化１５】
0005466246.tif 000185
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項９】
化合物が
【化１６】
0005466246.tif 000186
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化１７】
0005466246.tif 000187
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１１】
化合物が
【化１８】
0005466246.tif 000188
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【化１９】
0005466246.tif 000189
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１３】
化合物が
【化２０】
0005466246.tif 000190
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１４】
化合物が
【化２１】
0005466246.tif 000191
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１５】
化合物が
【化２２】
0005466246.tif 000192
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１６】
化合物が
【化２３】
0005466246.tif 000193
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１７】
化合物が
【化２４】
0005466246.tif 000194
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１８】
化合物が
【化２５】
0005466246.tif 000195
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項１９】
化合物が
【化２６】
0005466246.tif 000196
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項２０】
化合物が
【化２７】
0005466246.tif 000197
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項２１】
化合物が
【化２８】
0005466246.tif 000198
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項２２】
化合物が
【化２９】
0005466246.tif 000199
である、請求項1に記載の式1の化合物。
【請求項２３】
式１の化合物が個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態で存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項２４】
式１の化合物がR-鏡像体
【化３０】
0005466246.tif 000200
R-1
の形態で存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか１項記載の式１の一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２６】
CCR３活性インヒビターが治療上の利益を有する疾患の予防及び／又は治療のための薬物の調製のための請求項１から２４のいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２７】
喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、好酸球疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、慢性関節リウマチ並びにアテローム硬化症の治療のための薬物の調製のための請求項１から２４のいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２８】
異常に高められた新生血管形成による疾患の治療のための薬物の調製のための請求項１から２４のいずれか１項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１から２４のいずれか１項記載の式１の化合物に加えて、ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE４-インヒビター、LTD４-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、CRTH２ インヒビター、５-LO-インヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、CCR９アンタゴニスト及びSYK-インヒビターからなる群から選ばれた医薬活性化合物又は２種又は３種の前記医薬活性化合物の組み合わせを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は式１
【化１】
0005466246.tif 000002
1
（式中、R1、R2、R3 及びR4 は明細書に定義されたとおりである）
の新規置換化合物である。本発明の別の目的はCCR３のアンタゴニストを提供することであり、更に特別には医薬上許される担体及び治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一種又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは分子量６-１５ kDaの走化性サイトカインであり、これらは多種の細胞により放出されて、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、好酸球、好塩基性細胞並びに好中球を吸引し、活性化する (Luster, New Eng. J Med., ３３８, ４３６-４４５ (１９９８); Rollins, Blood, ９０, ９０９-９２８ (１９９７); Lloyd, Curr Opin Pharmacol., ３, ４４３-４４８ (２００３); Murray, Current Drug Targets., ７, ５７９-５８８ (２００６); Smit, Eur J Pharmacol., ５３３,２７７-８８ (２００６)に総説されている)。
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸 (CXC) により分離されているか、又は隣接している (CC) かに応じて、ケモカインの二つの主要なクラス、CXC及びCCがある。CXC ケモカイン、例えば、インターロイキン-８ (IL-８),、好中球活性化タンパク質-２ (NAP２) 及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質(MGSA) が主として好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-la、MIP-１、単球走化性タンパク質 (MCP-１、MCP-２、MCP-３、MCP-４、及びMCP-５) 及びエオタキシン (-１、-２、及び-３) が、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、及び好塩基性細胞について走化性である。また、主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-１、リンホタクチン-２（両方ともＣケモカイン）、及びフラクタルキン (CXXXC ケモカインが存在する。
【０００３】
ケモカインはG-タンパク質共役７膜貫通ドメインタンパク質 (Horuk, Trends Pharm. Sci., １５, １５９-１６５ (１９９４); Murphy, Pharmacol Rev., ５４ (２):２２７-２２９ (２００２); Allen, Annu. Rev. Immunol., ２５, ７８７-８２０ (２００７)に総説されている) のファミリーに属する特異性細胞表面受容体（これらは“ケモカイン受容体”と称される）に結合する。それらの同族体リガンドを結合すると、ケモカイン受容体は関連三量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを伝達し、その他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の活性化、細胞形状の変化、細胞付着分子の増大された発現、脱顆粒、細胞移動の促進、生存及び増殖をもたらす。下記の特徴的なパターンでCCケモカインを結合し、又はそれに応答する少なくとも１１種のヒトケモカイン受容体がある: CCR-１ (もしくは"CKR-１"又は"CC-CKR-１") [MIP-la, MCP-３, MCP-４, RANTES] (Ben-Barruchら, Cell, ７２, ４１５-４２５ (１９９３), Luster, New Eng. J. Med., ３３８, ４３６-４４５ (１９９８)); CCR-２A 及びCCR-２B (もしくは"CKR-２A"/"CKR-２B"又は"CC-CKR-２A"/"CC-CKR-２B") [MCP-１, MCP２, MCP-３, MCP-４, MCP-５] (Charo ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９１, ２７５２-２７５６ (１９９４), Luster, New Eng. J. Med., ３３８, ４３６-４４５ (１９９８)); CCR３ (もしくは"CKR-３"又は"CC-CKR-３") [エオタキシン-１, エオタキシン-２, RANTES, MCP-３, MCP-４] (Combadiereら, J. Biol. Chem., ２７０, １６４９１-１６４９４ (１９９５), Luster, New Eng. J. Med., ３３８, ４３６-４４５ (１９９８)); CCR-４ (もしくは"CKR-４" 又は"CC-CKR-４") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-１] (Power ら, J. Biol. Chem., ２７０, １９４９５-１９５００ (１９９５), Luster, New Eng. J. Med., ３３８, ４３６-４４５ (１９９８)); CCR-５ (もしくは"CKR-５"又は"CCCKR-５") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sansonら, Biochemistry, ３５, ３３６２-３３６７ (１９９６)); CCR-６ (もしくは"CKR-６"又は"CC-CKR-６") [LARC] (Babaら, J. Biol. Chem., ２７２, １４８９３-１４８９８ (１９９７)); CCR-７ (もしくは"CKR-７"又は"CC-CKR-７") [ELC] (Yoshieら, J. Leukoc. Biol. ６２, ６３４-６４４ (１９９７)); CCR-８ (もしくは"CKR-８"又は"CC-CKR-８") [１-３０９, TARC, MIP-１p] (Napolitano ら, J. Immunol., １５７, ２７５９-２７６３ (１９９６), Bernardini ら, Eur. J. Immunol., ２８, ５８２-５８８ (１９９８)); CCR-１０ (もしくは"CKR-１０"又は"CC-CKR-１０") [MCP-１, MCP-３] (Boniniら, DNA and Cell Biol., １６, １２４９-１２５６ (１９９７)); 及びCCR３１ (もしくは"CKR-１１" 又は"CC-CKR-１１") [MCP-１, MCP-２, MCP-４]( Schweickart ら, J Biol Chem, ２７５ ９５５０-９５５６ (２０００))。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、デコイ受容体CCX-CKR、D６及びDARC/Duffy だけでなく、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスにより発現されるタンパク質は、ケモカイン受容体の結合特性を示す (Wells 及びSchwartz, Curr. Opin. Biotech., ８, ７４１-７４８ (１９９７); Comerford, Bioessays., ２９(３):２３７-４７ (２００７)により総説されている) 。ヒトCCケモカイン、例えば、RANTES 及びMCP-３ は、これらのウイルスによりコードされた受容体によるカルシウムの迅速な動態化を生じ得る。受容体発現は正常な免疫系サーベイランス及び感染に対する応答のサブバージョンを可能にすることにより感染について許容性であり得る。更に、ヒトケモカイン受容体、例えば、CXCR-４、CCR２、CCR３、CCR５及びCCR８は、例えば、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)によるような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用し得る。
ケモカイン受容体は炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患（喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、グレーブ病、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム硬化症を含む）の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR３はとりわけ好酸球、好塩基性細胞、TH２ 細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小グリア細胞、星状細胞及び繊維芽細胞で発現される。CCR３は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR３のケモカインリガンドが細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の増大されたGTP 交換、増大されたERK リン酸化、増進された受容体内在化、好酸球形状変化、細胞付着分子の増大された発現、細胞脱顆粒、及び移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はまた、例えば、HIV によるCCR３発現細胞の感染をブロックすることにより感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止するのに有益であろう。
【０００５】
それ故、CCR３は重要な標的であり、CCR３の拮抗作用はおそらく炎症性、好酸球性、免疫調節及び感染性の障害及び疾患の治療に有効である (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., ３６(１):６１-６７ (２００７); Fryer J Clin Invest., １１６(１):２２８-２３６ (２００６); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., ９(４):５１６-５２４ (２００６))。
本件出願の化合物はCCR３-受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。呼吸系の病気又は胃腸の病気の多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患（喘息及びアレルギー性疾患を含む）、好酸球性疾患、病原性微生物（定義により、ウイルスを含む）による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の予防及び／又は治療のための薬物の製造が好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の基礎となる課題は好ましくは軽減された副作用を有する、新規CCR３アンタゴニストの提供であった。驚くことに、式１の置換ピペリジンは副作用、例えば、Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., １６(２１):５６９５-５６９９ (２００６)により記載されたようなノルエピネフリン (NET)、ドーパミン (DAT)もしくはセロトニン吸収トランスポーター (５-HTT)の抑制、又はDe Lucca, J Med Chem., ４８(６):２１９４-２２１１ (２００５) により記載されたような５HT２A、５HT２C もしくはドーパミンD２受容体の抑制、又はDe Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., ９(４):５１６-５２４ (２００６)により記載されたようなhERGチャンネルの抑制、或いはアルファ１Bアドレナリン作用受容体の抑制をそれ程有しない、CCR３アンタゴニストとして高度に適していることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施態様は式１の化合物である。
【化２】
0005466246.tif 000003
1
【０００８】
式中、
ＡはCH2、Ｏ又はN-C1-6-アルキルであり、
R1 は
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル（必要により１個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式１の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりハロゲン又はCNで置換されていてもよい）、又は
・１-アミノシクロペンチル（必要によりメチル-オキサジアゾールで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1.1はフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル及び=Oからなる群から選ばれた１個もしくは２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
【０００９】
R1.1.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2はＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 は一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＮ又はＯを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、又は
R1.1はフェニルであり、２個の隣接残基が一緒に５員又は６員炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成しており、必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよく、
R1.2は
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ヘテロアリール（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、２個のＮ、Ｏ、Ｓ又はSO2 を含む５員又は６員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい）、
・芳香族又は非芳香族C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳにより置換されており、夫々が必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、複素環式非芳香族環、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
【００１０】
R1.2.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は５員もしくは６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、必要により４-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
R1.2.2はＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3 は５員又は６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよい）であり、
R1.3はフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 はC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-ヘテロアリールからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個の残基で置換されていてもよく、
R3 はＨ、C1-6-アルキルであり、
R4 はＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 は一緒にCH2-CH2 基を形成している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が 
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3 
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＮ又はＯを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、又は
R1.1がフェニルであり、２個の隣接残基が一緒に５員又は６員炭素環式芳香族又は非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよい）を形成しており、
【００１２】
R1.2が
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ヘテロアリール（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、２個のＮ、Ｏ、Ｓ又はSO2 を含む５員又は６員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は５員もしくは６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、必要により４-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
R1.2.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が５員又は６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよい）であり、
R1.3がフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、好ましくはR1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個の残基で置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が 
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
【００１４】
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＮ又はＯを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、又は
R1.1がフェニルであり、２個の隣接残基が一緒に５員又は６員炭素環式芳香族又は非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよい）を形成しており、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個の残基で置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が 
・NHR1.2、NMeR1.2、
から選ばれ、
R1.2が
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ヘテロアリール（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、２個のＮ、Ｏ、Ｓ又はSO2 を含む５員又は６員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい）
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール 
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は５員もしくは６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、必要により４-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
R1.2.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が５員又は６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよい）であり、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個の残基で置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が 
・NHR1.2、NMeR1.2、
から選ばれ、
R1.2が
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ヘテロアリール（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、２個のＮ、Ｏ、Ｓ又はSO2 を含む５員又は６員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は５員もしくは６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよく、必要により４-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
R1.2.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が５員又は６員炭素環式非芳香族環（必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、１個又は２個のＮ、０、Ｓ、又はSO2 を含んでもよい）であり、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個
の残基で置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個、２個又は３個
の残基で置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はN-C1-4-アルキルであり、
R1が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル（必要により１個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・C9 又は10-二環式環（１個又は２個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式１の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・１-アミノシクロペンチル（必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
【００１９】
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環（必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個もしくは２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル（必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はヘテロアリール（必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
【００２０】
R1.2.1がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.2.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル又はC1-6-アルキレン-ナフチル（両方とも必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨ、C1-4-アルキルであり、
R4がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3;、
・NH-シクロヘキシル（必要によりC1-4-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NH-ピロリジニル（必要によりSO2-C1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-C1-4-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル（必要によりC1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、NO2、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-4-アルキル、NHCH(CH2O-C1-4-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、１-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
【００２２】
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-4-アルキル、SO2N(C1-4-アルキル)2、ハロゲン、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりC1-4-アルキル、NHC1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-4-アルキレン-OH又はチアジアゾリル（必要によりC1-4-アルキルで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、C1-4-アルキル、SO2C1-4-アルキルであり、又は 
R1.1.1及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-4-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-4-アルキル、CONH2、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりC1-4-アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりN(C1-4-アルキル)2、CONH-C1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-4-アルキルで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
【００２３】
R1.2.1がＨ、C1-4-アルキルであり、
R1.2.2がＨ、C1-4-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル又はC1-6-アルキレン-ナフチル（両方とも必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりハロゲンからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨであり、
R4がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル（必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Ｆからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NH-ピロリジニル（必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル（必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、Ｆ、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、１-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
【００２５】
R1.1.1がＨ、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3がＨであり、
R4がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1 
・NHR1.2 
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Pr、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル, チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
【００２７】
R1.1.1がＨ、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチルから選ばれ、両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3 
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Pr、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル, チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2- Pr、CH2- Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
【００２９】
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、かつ
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に４員、５員又は６員炭素環式環（必要によりその環の炭素原子を置換する、１個のＯを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）を形成しており、
R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、Ｆ、Clからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりSO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、Ｆ、Clからなる群から選ばれた１個の残基、更にCO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル（夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がＨ、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル（必要によりMeで置換されていてもよい）であり、
R1.1.2がＨ、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、
R3 がＨであり、
R4 がＨである、式１の化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2
から選ばれ、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2 
から選ばれ、
R1.2がピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルから選ばれ、必要によりMe、Et、n-Pr、i-Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R1.2.1がＨ、Meであり、
R1.2.2がＨ、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル（必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Ｆからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NH-ピロリジニル（必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピペリジニル（必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル（必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、Ｆ、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基（必要によりClで置換されていてもよい）、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、１-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル（両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、Ｆ、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、又はCH2-チオフェニル（必要によりCl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）から選ばれ、
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施態様はＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1 がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 が  であり、かつR1.2が
・ピリジニル（必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、シクロプロピル、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（夫々必要によりMeで置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピロリル（必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリル（必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・イソオキサゾリル（必要によりt-Bu、COOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
チアゾリル（必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・チアジアゾリル（必要によりCOOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=O からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、４,５-ジヒドロ-ナフト[２,１-d]チアゾール
から選ばれ、かつ
R1.2.1がＨ又はMeであり、
R1.2.2がＨ又はMeである、式１の化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施態様はＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1 がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 が  であり、かつR1.2が
・ピリジニル（必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピロリル（必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリル（必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・イソオキサゾリル（必要によりt-Bu、COOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・チアゾリル（必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・チアジアゾリル（必要によりCOOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=O からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R1.2.1がＨ又はMeであり、
R1.2.2がＨ又はMeである、式１の化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がピリジニル（必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Brからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1 がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がピロリル（必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がピラゾリル（必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がイソオキサゾリル（必要によりt-Bu、COOEからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がチアゾリル（必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がチアジアゾリル（必要によりCOOEtからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.2がＨ又はMeであり、
・ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表１中のとおりに定義され、R3 がＨであり、R4 がＨであり、R1.2がベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル（夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた１個又は２個の残基で置換されていてもよい）であり、R1.2.1 がＨ又はMeであり、かつR1.2.がＨ又はMeである、式１の化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施態様はR1.3が
・必要によりOCHF2で置換されていてもよい、フェニル、
・必要によりMe又はEtで置換されていてもよい、ピラゾリル、
・必要によりPrで置換されていてもよい、イソオキサゾリル、
・必要により２個のOMeで置換されていてもよい、ピリミジニル、
・インドリル、
・必要によりシクロペンチルで置換されていてもよい、オキサジアゾリル
から選ばれる以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式１の化合物である。
本発明の別の実施態様はＡがCH2 である以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式１の化合物である。
本発明の別の実施態様はＡがＯである以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式１の化合物である。
本発明の別の実施態様はＡがNMeである以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式１の化合物である。
本発明の別の実施態様は
ＡがCH2、Ｏ又はNMeであり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【００４４】
【化３】
0005466246.tif 000004
【００４５】
【化４】
0005466246.tif 000005
【００４６】
【化５】
0005466246.tif 000006
【００４７】
【化６】
0005466246.tif 000007
【００４８】
【化７】
0005466246.tif 000008
【００４９】
【化８】
0005466246.tif 000009
【００５０】
【化９】
0005466246.tif 000010
【００５１】
【化１０】
0005466246.tif 000011
【００５２】
【化１１】
0005466246.tif 000012
【００５３】
R2 が下記の式の基から選ばれ、
【化１２】
0005466246.tif 000013
【００５４】
R3 がＨであり、
R4 がＨであり、又は
R3 及びR4 が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式１の化合物である。
本発明の別の実施態様はＡが先に定義されたとおりであり、R3 がＨであり、R4 がＨであり、かつR2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、かつR1 が下記の式の基から選ばれる、式１の化合物である。
【００５５】
【化１３】
0005466246.tif 000014
【００５６】
【化１４】
0005466246.tif 000015
【００５７】
【化１５】
0005466246.tif 000016
【００５８】
【化１６】
0005466246.tif 000017
【００５９】
【化１７】
0005466246.tif 000018
【００６０】
【化１８】
0005466246.tif 000019
【００６１】
本発明の別の実施態様はＡが先に定義されたとおりであり、R3 がＨであり、R4 がＨであり、かつR2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、かつR1 が下記の式の基から選ばれる、式１の化合物である。
【００６２】
【化１９】
0005466246.tif 000020
【００６３】
【化２０】
0005466246.tif 000021
【００６４】
【化２１】
0005466246.tif 000022
【００６５】
【化２２】
0005466246.tif 000023
【００６６】
本発明の別の実施態様はＡが先に定義されたとおりであり、R3 がＨであり、R4 がＨであり、かつR2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、かつR1 が下記の式の基から選ばれる、式１の化合物である。
【００６７】
【化２３】
0005466246.tif 000024
【００６８】
【化２４】
0005466246.tif 000025
【００６９】
【化２５】
0005466246.tif 000026
【００７０】
本発明の別の実施態様はＡが先に定義されたとおりであり、R3 がＨであり、R4 がＨであり、かつR2 が以下に示される表１中のとおりに定義され、R1 が下記の式の基から選ばれる、式１の化合物である。
【００７１】
【化２６】
0005466246.tif 000027
【００７２】
【化２７】
0005466246.tif 000028
【００７３】
表１： R2 が定義１〜４に以下に示される基の一つとして定義される。
【表１】
0005466246.tif 000029
0005466246.tif 000030
【００７４】
本発明の更なる実施態様は、式１の化合物が個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、好ましくは鏡像体上純粋な化合物の形態で存在する、式１の化合物である。下記の式R-１である式１の化合物のR-鏡像体が特に好ましい。
【化２８】
0005466246.tif 000031
R-1
【００７５】
本発明の更なる実施態様は、式１の化合物が薬理学上許される酸とのその酸付加塩の形態で存在するだけでなく、必要により溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在してもよい、式１の化合物である。
使用された用語及び定義
本発明に特別に定義されていない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるべきである意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、以下の用語はその逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の慣例が従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、-C１-６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれる基は基の結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基において推定され、得られる。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に明示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に使用される“置換された”という用語は表示された原子のあらゆる１個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で、必要により低分子の基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子の基の例は１-２００個の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。例えば、これらの基は、
・必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖、
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）、
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族環系又は非芳香族環系（これらは一つ以上の炭素鎖により結合されていてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
を含んでもよい。
【００７６】
本明細書に開示された化合物は治療上許される塩として存在し得る。本発明は酸付加塩を含む、塩の形態の先にリストされた化合物を含む。好適な塩として、有機酸及び無機酸の両方で生成された塩が挙げられる。このような酸付加塩は通常医薬上許されるであろう。しかしながら、医薬上許されない塩の塩が当該化合物の調製及び精製に利用し得る。塩基付加塩がまた生成されてもよく、医薬上許されるかもしれない。塩の調製及び選択の更に完全な説明につき、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley- VCHA, Zurich, Switzerland, ２００２)を参考のこと。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつ本明細書に定義されたように治療上許される本明細書に開示された化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は化合物の最後の単離及び精製中に、又は遊離塩基の形態の適当な化合物を好適な酸と反応させることにより別々に調製し得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メチシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩（p-トシレート）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基がメチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルクロリド、ブロミド、及びヨージド；並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで四級化し得る。治療上許される付加塩を生成するのに使用し得る酸の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸が挙げられる。塩はまたアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンによる化合物の配位により生成し得る。それ故、本発明は本明細書に開示された化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩などを意図している。
【００７７】
塩基付加塩は化合物の最後の単離及び精製中にカルボキシ基を好適な塩基、例えば、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩又はアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることにより調製し得る。治療上許される塩の陽イオンとして、リチウム陽イオン、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン、カルシウム陽イオン、マグネシウム陽イオン、及びアルミニウム陽イオンだけでなく、無毒性四級アミン陽イオン、例えば、アンモニウム陽イオン、テトラメチルアンモニウム陽イオン、テトラエチルアンモニウム陽イオン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、１-エフェナミン、及びN,P-ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の生成に有益なその他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが挙げられる。
【００７８】
主題の発明の化合物が生の薬品として投与されることが可能であり得るが、それらを医薬製剤として提供することがまた可能である。それ故、一種以上の医薬上許される担体そして必要により一種以上のその他の治療成分と一緒に、本明細書に開示された一種以上の或る化合物、又はそれらの一種以上の医薬上許される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を含む医薬製剤が本明細書に提供される。一種以上の担体は製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で“許される”必要がある。適切な製剤は選ばれる投与の経路に依存する。公知の技術、担体、及び賦形剤のいずれもが好適として使用されてもよく、また当業界、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesで理解されているように使用されてもよい。本明細書に開示された医薬組成物は当業界で知られているあらゆる様式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖剤製造、水ひ、乳化、カプセル化、閉じ込め又は圧縮方法により製造されてもよい。
複素環("het") という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員、飽和もしくは不飽和複素環又は５-１０員、二環式複素環を意味する。その環は炭素原子により又は、存在する場合には、窒素原子によりその分子に結合されてもよい。以下が５員、６員又は７員、飽和又は不飽和複素環の例である。
【化２９】
0005466246.tif 000032
【００７９】
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記の複素環が挙げられる。
【化３０】
0005466246.tif 000033
【００８０】
５-１０員二環式複素環の例はピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記の式の複素環である。
【化３１】
0005466246.tif 000034
【００８１】
複素環という用語は芳香族複素環基を含むが、芳香族複素環基 ("hetアリール") という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、芳香族系が形成される充分な共役二重結合を含む、５員もしくは６員芳香族複素環基又は５-１０員、二環式hetアリール環を表す。その環は炭素原子により又は、存在する場合には、窒素原子によりその分子に結合されてもよい。以下が５員又は６員芳香族複素環基の例である。
【化３２】
0005466246.tif 000035
【００８２】
５-１０員二環式hetアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。
"C1-6-アルキル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル及び非分岐アルキルを意味し、"C1-4 -アルキル" という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えばプロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
"C1-6-アルキレン" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-4 -アルキレン" という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、１-メチルエチレン、ブチレン、１-メチルプロピレン、１,１-ジメチルエチレン、１,２-ジメチルエチレン、ペンチレン、１,１-ジメチルプロピレン、２,２-ジメチルプロピレン、１,２-ジメチルプロピレン、１,３-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンはまた同じ数の炭素原子を有する関連基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた１-メチルエチレンを含み、ブチレンは１-メチルプロピレン、１,１-ジメチルエチレン、１,２-ジメチルエチレンを含む。
"C2-6-アルケニル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、"C2-4 -アルケニル" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは１-プロペニル及び２-プロペニルを含み、ブテニルは１-、２-及び３-ブテニル、１-メチル-１-プロペニル、１-メチル-２-プロペニル等を含む。
【００８３】
"C2-6-アルケニレン" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、"C2-4 -アルケニレン" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例として、エテニレン、プロペニレン、１-メチルエテニレン、ブテニレン、１-メチルプロペニレン、１,１-ジメチルエテニレン、１,２-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１,１-ジメチルプロペニレン、２,２-ジメチルプロペニレン、１,２-ジメチルプロペニレン、１,３-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ数の炭素を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた１-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは１-メチルプロペニレン、１,１-ジメチルエテニレン、１,２-ジメチルエテニレンを含む。
"C2-6-アルキニル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、"C2-4 -アルキニル" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは１-プロピニル及び２-プロピニルを含み、ブチニルは１-、２-及び３-ブチニル、１-メチル-１-プロピニル、１-メチル-２-プロピニル等を含む。
【００８４】
"C2-6-アルキニレン" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニレンン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、"C2-4 -アルキニレン" という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。これらの例として、エチニレン、プロピニレン、１-メチルエチニレン、ブチニレン、１-メチルプロピニレン、１,１-ジメチルエチニレン、１,２-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１,１-ジメチルプロピニレン、２,２-ジメチルプロピニレン、１,２-ジメチルプロピニレン、１,３-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素原子を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた１-メチルエチニレンを含み、ブチニレンは１-メチルプロピニレン、１,１-ジメチルエチニレン、１,２-ジメチルエチニレンを含む。
本明細書に使用される"C3-6-シクロアルキル" という用語（その他の基の一部であるものを含む）は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基が好ましい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
"C1-6-ハロアルキル" （その他の基の一部であるものを含む）は１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素から選ばれたハロゲン原子により置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。"C1-4-ハロアルキル" は１個以上の水素原子が先に述べられたことと同様に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する相当する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。C1-4-ハロアルキルが好ましい。例として、CH2F、CHF2、CF3 が挙げられる。
【実施例】
【００８５】
S. 実施例についての一般合成操作
下記の一般スキームに従って、本発明の実施例を合成する。
一般合成スキーム:
0005466246.tif 000036
【００８６】
この場合、“ビルディングブロック”及び“反応パートナー”は以下の操作A-Gについて定義され、その中でＡ、R1、R2、R3 及びR4 は先に定義されたとおりである。ビルディングブロック又は反応パートナーが商業上入手し得ない場合には、その合成が市販の物質から開始して、必要な場合には一種以上の中間体"I”を伴って、以下に記載される。
“リンカー”という用語はその定義がR１の定義に限定される化学部分を意味するのに使用され、その操作の反応を受けるために述べられた特別な官能基を有することができる。操作Ｅにおいて、その合成が“ビルディングブロック”を形成する中間体I１２.２から開始する。操作Ｇにおいて、その合成が“ビルディングブロック”を形成する実施例１８１又は１９４から開始する。
【００８７】
S.１. 操作A  G:
操作 A:
【化３３】
0005466246.tif 000037
【００８８】
操作 B:
【化３４】
0005466246.tif 000038
【００８９】
操作 C: 
【化３５】
0005466246.tif 000039
【００９０】
操作 D: 
【化３６】
0005466246.tif 000040
【００９１】
操作 E:
【化３７】
0005466246.tif 000041
【００９２】
操作 F: 
【化３８】
0005466246.tif 000042
【００９３】
操作 G:
【化３９】
0005466246.tif 000043
【００９４】
S.２. ビルディングブロック合成
S.２.１ 式Ａのビルディングブロックの合成
ビルディングブロックA１ - A４の合成
ビルディングブロック A１ の合成
工程 １: 
【化４０】
0005466246.tif 000044
I1
【００９５】
アセトニトリル (３００ ml) 中の４-クロロ-３-メチルベンジルブロミド (２０ g) [文献J.L. Kelley, J.A. Linn, J.W.T. Selway, J. Med. Chem. １９８９, ３２(８), １７５７-１７６３に従って合成した]、４-ピペリドン (２２ g)、K2CO3 (２６ g) を５０℃で１４時間加熱した。その懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/ EtOAc １:１) により精製して中間体 I１ １７.４ gを得た。
【００９６】
工程 ２:
【化４１】
0005466246.tif 000045
I1                                      I2
【００９７】
中間体 I１ (１０ g) 及びD-H-Glu(OtBu)-OMe (１０.８ g) をDMF (２００ ml) 及びHOAc (５ ml)に溶解した。次いでモレキュラーシーブ (１.０ g, ４Å, 粉末) を添加し、その懸濁液を一夜撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (３７.５ g) を添加し、生成される中間体イミンの完全な変換が観察されるまでその懸濁液を撹拌した。塩基性pHをNaHCO3 水溶液の徐々の添加 (泡生成!) により得、その後に追加の水及びDCM (５００ mL) を添加した。有機相を分離し、水相をDCM (５００ ml)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して中間体 I２ １９.５ g (７４％ 純度)を得た。
【００９８】
工程 ３:
【化４２】
0005466246.tif 000046
I2                      I3
【００９９】
中間体 I２ (１９.５ g,純度７４％) をDCM (４０ ml) 及びトリフルオロ酢酸 (２０ ml, TFA)に溶解した。その溶液を２５℃で１４時間撹拌し、その後に追加のTFA ４０ ml を添加し、その溶液を続いて更に７時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で濃縮し、トルエンに溶解し、再度濃縮して中間体 I３ ２９.５ g (純度 ５５％)を得た。
【０１００】
工程 ４:
【化４３】
0005466246.tif 000047
I3                            I4
【０１０１】
中間体 I３ (２９ g, 純度 ５５％) をDCM (１００ ml) 及びDIPEA (２２ ml)に溶解した。TBTU (１５ g) を添加し、その溶液を３０分間撹拌した。次いでDCM (１５０ ml)、水 (１００ ml) 及び飽和NaHCO3 溶液 (１００ ml) を添加し、有機相を分離し、水相をDCM (１００ ml) で１回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して油を得、次いでこれを逆相HPLCにより分別した。ビルディングブロックD１を含む画分を真空で濃縮し、次いで塩基性pHをNaHCO3 溶液の添加で調節し、生成物をDCM で抽出して中間体 I４ ８.１ gを得た。
【０１０２】
工程 ５:
【化４４】
0005466246.tif 000048
I4                            A1
【０１０３】
中間体 I４ (７g) をジオキサン (５０ ml)に溶解した。２.５ M LiOH 溶液(２３ ml) 及び水 (２０ ml) を添加し、２５℃で一夜撹拌した。その溶液を４N HCl 水溶液で酸性にし、次いで真空で濃縮した。残渣を水、アセトニトリル及び少量のジオキサンに溶解し、凍結乾燥してビルディングブロック A１ の固体１０.４ g (純度７１％)を得た。
ビルディングブロックを酸A１と同様にして合成した。
【化４５】
0005466246.tif 000049
A2                      A3              A4
【０１０４】
ビルディングブロック A５の合成
工程 １:
【化４６】
0005466246.tif 000050
【０１０５】
酢酸 (５.７ ml) をDCM (３８２ ml) 中の (R)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩 (５.９８ g) 及び４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル (９.８６ g) の撹拌懸濁液に添加し、その条件を７０分間維持した。次いで得られる溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (２８.５１ g) を一度に添加し、得られる懸濁液を一夜撹拌した。次いでその反応混合物をNaHCO3 の飽和水溶液で中和し、有機相を減圧で６０mlに濃縮し、NaHCO3 の飽和水溶液及び固体Na2CO3 で塩基性 (pH ８.５)にし、MeOH (２０ ml) を添加し、相を分離し、水相をDCM: MeOH ３:１ 混合物で２回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させて生成物を得た。粗生成物I５ (１７.５８ g) を更に精製しないで次の工程で使用した。 
HPLC (Rt) = ２.４８ 分 (方法 L)
【０１０６】
工程 ２:
【化４７】
0005466246.tif 000051
【０１０７】
中間体 I５ (８ g, ３５％ 含量) をTHF (２５０ ml)に溶解し、次いでトリエチルアミン (３.４８ ml)、４-ジメチルアミノピリジン (１００ mg) 及び１,１’ カルボニルジイミダゾール (５.４０ g) を順に添加し、全混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で４８時間還流した。溶媒及び揮発物を減圧で除去し、得られる残渣をEtOAc (１５０ ml)に吸収させ、水 (３ x １００ ml)、 １０％ クエン酸 (１００ ml) 及び食塩水 (１００ ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物 (６.６ g)を得た。これを２回精製した (Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ５０ g, 最初の精製でEtOAc/n-ヘキサン８０/２０ そして第二の精製で１００％ EtOAc で溶離した); 標題化合物 (１. ２７ g).
HPLC (Rt) = ３.１６ 分 (方法 G)
【０１０８】
工程 ３: 
【化４８】
0005466246.tif 000052
【０１０９】
５０％ MeOH水溶液 (４ ml) 中の１０％ Pd/C (３８０ mg) の懸濁液をMeOH (２８ ml) 中の中間体I６ (３.７９ g) の撹拌溶液に添加した。次いでその混合物を水素の正圧のもとに１４時間撹拌した。次いでその反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そのケーキをMeOH (４ x １０ ml) で洗浄し、濾液を減圧で蒸発、乾燥させて所望の遊離アミン (２.２ g) を得た。
HPLC (Rt) = ０.５１ 分 (方法 L)
【０１１０】
工程４ + ５: 
【化４９】
0005466246.tif 000053
【０１１１】
中間体 I７ (１.０１ g) を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル (１７.８ ml) 中で懸濁させ、４-ブロモメチル-１-クロロ-２-メチル-ベンゼン (１.４６ g) 及びK2CO3 (１.２２ g) を順に添加し、全体を一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOAc (５０ ml)に吸収させ、水 (１ x ３０ ml) で洗浄し、層を分離し、水相をEtOAc (１x ５０ mL) 及び３:１ DCM:MeOH 混合物 (５０ ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。残渣をDCM に吸収させ、１０g-SCX カートリッジに装填し、DCM (５０ ml)、MeOH (５０ ml)、次いでアンモニア (０.５ M MeOH 溶液５０ ml) で溶離した。MeOH 及びメタノール性アンモニア画分を減圧で蒸発させて真空で生成物 (８９５ mg)をメチルエステルとベンジルエステルの混合物(LC-MSにより４.５:１)として得た。
そのエステルの混合物 (８９５ mg) をTHF (１０ ml) 中で懸濁させ、次いでMeOH (２ ml) を添加し、その溶液を氷で冷却し、LiOH*H２O (１５５ mg) 及び水 (１０ ml) を連続して添加した。その反応液を室温に温め、得られる溶液を７０分間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル (１０ ml) で希釈し、相を分離し、次いで水相を６N HCl の滴下添加によりpH ４に酸性にし、一夜にわたって凍結乾燥してカルボン酸-塩酸塩を得た。残渣を４:１ DCM : iPrOH 混合物中で懸濁させ、室温で１０分間撹拌し、次いで綿で濾過し、溶媒を減圧で蒸発、乾燥させて生成物 (８４４ mg)を得た。
HPLC (Rt) = ２.１２ 分 (方法 H)
下記のビルディングブロックを酸A５と同様にして合成した。
【０１１２】
【化５０】
0005466246.tif 000054
【０１１３】
ビルディングブロックA７の合成
工程 １: 
【化５１】
0005466246.tif 000055
【０１１４】
DCM (２００ ml)中の (R)-２-アミノ-３-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (５.０ g) 及び１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-オン (５.１３ g) の撹拌懸濁液に、酢酸 (２.８１ ml)を添加した。７０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (１４.５６ g)を一度に添加し、得られる懸濁液を４８時間撹拌した。次いでその反応混合物をNaHCO3 の飽和水溶液(１ x １５０ ml)で希釈し、２層を分離し、水層をDCM (１ x ２００ ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させて生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (バイオテージ（登録商標）SP１; ６５M シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: １２倍容のカラム中でDCM/MeOH/NH3 ９８/２/０.２ から８０/２０/２ まで)により精製してI９ (７.０ g)を得た。
HPLC (Rt) = １０.０３ 分 (方法 O)
【０１１５】
工程 ２: 
【化５２】
0005466246.tif 000056
【０１１６】
中間体 I９ の撹拌溶液(ジオキサン (５０ ml)中７.００ g)に、室温で、HCl (１,４-ジオキサン中の４N溶液３９.７８ ml)を滴下して添加した。次いでMeOH (２０ ml) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。溶媒及び揮発物を減圧で除去し、残渣をジエチルエーテルですり砕き、生成物I１０ (６.１ g)を得た。HPLC (Rt) = １.８９ 分 (方法 H)
【０１１７】
工程 ３: 
【化５３】
0005466246.tif 000057
中間体 I１０ (６.１ g) をTHF (３００ ml)中で懸濁させ、次いでトリエチルアミン (１２.４１ ml)、及び１,１’ カルボニルジイミダゾール (５.９９ g)を続いて添加し、その反応液を１００分間にわたって窒素雰囲気下で還流した。その反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオテージ（登録商標）SP１; ６５M シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: １２倍容のカラム中でDCM/MeOH/NH3 ９８/２/０.２ から８０/２０/２ まで)により精製して、固体を得、これをジエチルエーテルですり砕いて、I１１ (１.８５ g)を得た。
HPLC (Rt) = ８.３７ 分 (方法 O)
【０１１８】
工程 ４: 
【化５４】
0005466246.tif 000058
【０１１９】
窒素雰囲気下の-５０℃のTHF 中のカリウムt-ブトキシドの撹拌溶液 (７.３８ ml, １M) を乾燥THF (４５ ml) 中の中間体 I１１ (１.８０ g) の溶液に滴下して添加した。１時間後に、乾燥THF (５ml) 中のヨードメタン (０.４６ ml) の溶液を得られる懸濁液に滴下して添加し、その温度を１時間にわたって０℃に温めた。この時間後に、過剰のヨードメタンを室温で減圧で除去し、その反応を飽和NH4Cl(aq) (１０ ml)で停止し、塩を濾過し、濾液をEtOAc (３０ mL) 及び食塩水 (１５ ml)で希釈し、層を分離し、有機層を食塩水 (１５ ml) でもう一度洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させて無色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオテージ（登録商標）SP１; ６５M シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: １５倍容のカラム中でDCM/MeOH ９８/２ から８０/２０ まで)により精製して、生成物I１２ (６００ mg)を得た。
HPLC (Rt) = ８.９２ 分 (方法 O)
【０１２０】
工程 ５:
【化５５】
0005466246.tif 000059
【０１２１】
中間体 I１２ (０.９ g) を４N HCl (３０ ml) に溶解し、１時間還流した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、これをアセトンに吸収させ、蒸発、乾燥させて白色の固体を得、これをジイソプロピルエーテルですり砕いてビルディングブロック A７ (０.７９ g,)を得た。
HPLC (Rt) = ５.４８ 分 (方法 O)
ビルディングブロック A８ をA７と同様にして合成した。
【化５６】
0005466246.tif 000060
【０１２２】
S.２.２.式Ｂを有するビルディングブロックの合成
ビルディングブロックB１の合成
【化５７】
0005466246.tif 000061
実施例87                                         B1
２５℃のジオキサン (１０ ml) 中の実施例８７ (３５０ mg) の撹拌溶液にLiOH(aq) (０.７ ml, ２.５ M) 及び水 (２ ml)を添加した。３時間後に、４N HCl 水溶液を添加してそのpHを１-２ に調節した。その溶液を真空で濃縮し、水及びアセトニトリルを添加し、その混合物を凍結乾燥してビルディングブロック B１ を得た。HPLC: １.２５ 分 (方法 D).
これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１２３】
ビルディングブロックB２ - B１５の合成
ビルディングブロックB２-B１５ をビルディングブロック B１ と同様にして実施例８８ - ９２ (B２-B６), １１０ (B７), １１３ (B８), １１１ (B９), １１２ (B１０), １０９ (B１１), ２１６ (B１２), ２１５ (B１３), １９５ (B１４), １９４ (B１５)から合成した。
【化５８】
0005466246.tif 000062
B2                            B3                        B4
【０１２４】
【化５９】
0005466246.tif 000063
【０１２５】
ビルディングブロック B１６の合成
【化６０】
0005466246.tif 000064
B16
【０１２６】
工程 １:
３-ブロモ-N-メチル-５-ニトロ-ベンズアミド
DCM (５０ ml)中の３-ブロモ-５-ニトロ-安息香酸 (２.１ g) の溶液に塩化オキサリル (１.５ ml)を添加した。１滴のDMF を添加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。これをTHF に溶解し、０℃のTHF (２２ ml)中のメチルアミンの前もって冷却された２M溶液に滴下して添加した。これを室温に温め、更に一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をEtOAc に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して生成物 (２.１ g)を残した。Rt １.３７分 (方法 D).
【０１２７】
工程 ２:
５-(３-ブロモ-５-ニトロ-フェニル)-１-メチル-１H-テトラゾール
-１５℃のDCM (１５ ml)中の３-ブロモ-N-メチル-５-ニトロ-ベンズアミド (０.６ g) の溶液に無水トリフリン酸 (０.６ ml) を添加し、その反応液を３０分間撹拌した。ナトリウムアジド (２２６ mg) を添加し、その反応液を室温に温め、更に一夜撹拌した。NaHCO3(aq) を添加してその反応液を中和し、その混合物をEtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (９:１ 〜２:８ シクロヘキサン:EtOAc)により精製して標題化合物 (２９０ mg) を得た。Rf = ０.５１ (３:２ シクロヘキサン:EtOAc).
【０１２８】
工程 ３:
３-ブロモ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニルアミン
EtOAc (１００ ml)中の５-(３-ブロモ-５-ニトロ-フェニル)-１-メチル-１H-テトラゾール (２.１ g) の溶液を２０℃、部屋の圧力、１ ml/分の流量でラネーニッケルカートリッジを使用してH-cube（登録商標）装置で水素化した。反応完結後に、その混合物を真空で濃縮し、MeOHですり砕いた。その固体を濾過し、更にすり砕き、空気乾燥して標題化合物 (２９０ mg)を得た。Rt １.２５ 分 (方法 D).
【０１２９】
工程 ４:
１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸 [３-ブロモ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミド
DMF (１００ ml)中のDIPEA 塩としての１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸 (２.６ g) の溶液にDIPEA (２.１ g)、及びHATU (４ g)を添加した。３-ブロモ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニルアミン (１.４ g) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を水とEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (DCM:MeOH １００:０ 〜９５:５ の勾配) により精製して標題化合物 (４００ mg)を得た。Rf = ０.１９ (９５:５ DCM:MeOH).
【０１３０】
工程 ５:
３-({１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボニル}-アミノ)-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-安息香酸メチルエステル
MeOH (２０ ml)中の１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸 [３-ブロモ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミド (４００ mg) の溶液にトリエチルアミン (１４０ μl)、DMF (５ ml)、及び [１,１’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II) クロリド(５０ mg) を添加し、その反応液を３バールのCO雰囲気下で８０℃で２日撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を水とEtOAc の間に分配し、次いで有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (DCM:MeOH １００:０ 〜９５:５ の勾配) により精製して標題化合物 (４００ mg)を得た。Rf = ０.３７ (９５:５ DCM:MeOH).
【０１３１】
工程 ６:
３-({１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボニル}-アミノ)-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-安息香酸
室温のMeOH (１０ ml) 中の３-({１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボニル}-アミノ)-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-安息香酸メチルエステル (２７０ mg) の溶液に４M NaOH(aq) (１０ ml) を添加し、その反応液を一夜撹拌した。有機層及び水層を分離し、有機層を真空で濃縮した。残渣をトルエン及びジエチルエーテル中で連続してすり砕いて標題化合物 (２２０ mg)を残した。Rt = ０.９６分 (方法 E).
【０１３２】
ビルディングブロック B１７の合成
【化６１】
0005466246.tif 000065
【０１３３】
工程 １:
室温のDMF (５ ml) 中の１-[１-(４-クロロ-３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-４-イル]-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸 (５００ mg) の撹拌溶液にDIPEA (１.１ ml)、続いてHATU (１.１ g)を添加した。４５分後、中間体 I１３ (０.３４ g) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌した。飽和食塩水溶液、続いてEtOAc を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をHPLCにより精製して生成物 (５５７ mg)を得た。 (Rt １,５０ 分, 方法 D)
【０１３４】
工程 ２: 
ジオキサン (５ ml) 中の工程１の生成物 (５５７ mg) の撹拌溶液に充分な量の水に溶解された水酸化リチウム (１９５ mg) を添加した。一夜撹拌した後、その反応液をHCl(aq) (４M)で酸性にし、次いで真空で濃縮した。残渣をHPLCにより精製してビルディングブロックB１７ (１５５mg)を得た。
(Rt １.３４分, 方法 D).
【０１３５】
ビルディングブロック B１７のためのI１３ の合成
【化６２】
0005466246.tif 000066
【０１３６】
工程 １:
エチル ２-ブロモ-４-メチル-３-オキソペンタノエート
氷酢酸(１５ ml) 中の酢酸ナトリウム (１.９ g) の懸濁液に４-メチル-３-オキソ-ペンタン酸エチルエステル (２ g)を添加し、その反応混合物を１０℃に冷却した。次いで臭素 (０.７ ml) を滴下して添加した。得られる溶液を室温に温め、１時間撹拌した。その反応が完結し (TLCにより)、真空で濃縮して粗エチル生成物３.８ gを得、これを次の合成工程で直接使用した。
【０１３７】
工程 ２:
エチル ２-アミノ-４-イソプロピルチアゾール-５-カルボキシレート (I１３)
エタノール (１０ mL) 中のチオ尿素 (１.１ g)の溶液を還流させた。次いでエチル ２-ブロモ-４-メチル-３-オキソペンタノエート (３.０ g) を添加し、その反応混合物を更に１時間還流した。その反応が完結し (TLCにより)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (１００％ DCM → ９０:１０ DCM:MeOH) にかけて生成物 (１.１ g)を得た。
【０１３８】
ビルディングブロック B１８の合成
【化６３】
0005466246.tif 000067
I14        I16                                        B18
【０１３９】
中間体 I１４ を操作Ｄに従って合成し、続いてケン化した。
中間体 I１６:の合成
【化６４】
0005466246.tif 000068
I15                    I16
【０１４０】
工程１:
２-クロロ-６-メチルニコチン酸 (９ g)、アンモニア水溶液 (４４ ml)、Cu(II)SO4 (０.９ g)及び硫化ナトリウム (０.３２ g) をオートクレーブに添加し、１５５℃に一夜加熱した。粗生成物を水中で懸濁させて生成物I１５ (３.６ g) を得た。濾液を濃縮し、再度水中で懸濁させて生成物I１５更に１.９ gを得た。HPLC: Rt = ０.３７ 分 (方法 D)
工程 ２:
MeOH ５０ ml に室温で塩化アセチル (３ ml) を滴下して添加した。１５分後、中間体 I１５ (２.３ g)を添加し、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。その溶液を濃縮した後、得られる残渣をアセトン中で懸濁させ、次いで濾過し、真空で５０℃で乾燥させて、生成物 I１６ (４.１g) を得た。
HPLC: Rt = ０.９１ 分 (方法 D)
【０１４１】
ビルディングブロック B１９の合成
【化６５】
0005466246.tif 000069
B19
【０１４２】
B１９ をB１７ と同様にして合成した。ビルディングブロック B１９ のためのI１３a の合成はI１３ についての合成と同様であった。
【化６６】
0005466246.tif 000070
I13a
【０１４３】
ビルディングブロック B２０の合成
【化６７】
0005466246.tif 000071
B20
【０１４４】
B２０ をB１７ と同様にして合成した。ビルディングブロック B２０ のためのI１３b の合成はI１３ についての合成と同様であった。
【化６８】
0005466246.tif 000072
I13b
【０１４５】
S.２.３.式Ｃを有するビルディングブロックの合成
ビルディングブロック C１の合成
【化６９】
0005466246.tif 000073
そのN,N-ジイソプロピルエチルアミン塩としてのビルディングブロック A１ (５００ mg)を不活性雰囲気下で乾燥DMF (７ ml) 中で懸濁させ、TBTU (８３６ mg)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (０.５３ ml)を添加した。室温で１時間撹拌した後、ヘキサメチルジシラザン(０.４４ ml) を添加し、その混合物を６時間撹拌した。TBTU (３３４ mg) 及びヘキサメチルジシラザン(０.２２ ml) の更なる部分を添加し、その反応液を更に１８時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をNaHCO3 の飽和水溶液とEtOAc の間に分配した。層を分離し、水相をEtOAc で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (２０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 溶離剤: DCM/MeOH/NH4OH ９５/５/０.５) により精製して標題化合物(２９５ mg)を得た。
UPLC (Rt) = １.２４ 分 (方法 M)
【０１４６】
S.２.４.式Ｄを有するビルディングブロックの合成
ビルディングブロック D１の合成
工程 １:
【化７０】
0005466246.tif 000074
【０１４７】
中間体 I１７ をI９の合成について記載された操作に従って (R)-２-アミノ-３-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (１０.００ g) 及び４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸フェニルエステル (１２.０７ g)から出発して調製した。生成物１９.５０ g (含量７０％) を得た。HPLC (Rt) = ３.２０ 分 (方法 Q)
【０１４８】
工程 ２: 
【化７１】
0005466246.tif 000075
中間体 I１８ をI１０ の合成について記載された操作に従ってI１７ (１９.５ g, 含量７０％) から出発して調製した。生成物１２.５０ g (含量７５％) を得た。HPLC (Rt) = １.９６ 分 (方法 H)
【０１４９】
工程 ３: 
【化７２】
0005466246.tif 000076
中間体 I１９ をI１１ の合成について記載された操作に従ってI１８ １２.５０ g (含量 ７５％)から出発して調製した。生成物２.９０ g を得た。HPLC (Rt) = ２.７９ 分 (方法 H)
【０１５０】
工程 ４:
【化７３】
0005466246.tif 000077
中間体 I２０ をI１２ の合成について記載された操作に従ってI１９ (２.７０ g) から出発して調製した。得られた生成物= ２.４５ g (含量 ８５％) を更に精製しないで次の工程で使用した。HPLC (Rt) = ３.００ 分 (方法 H)
【０１５１】
工程 ５:
【化７４】
0005466246.tif 000078
THF (６０ ml) 及び水 (１０ ml) 中の中間体 I２０ (２.４０ g, 含量 ８５％) の氷で冷却された溶液に水酸化リチウム一水和物 (０.６８ g, １６.３０ ミリモル)を添加した。その温度を２５℃に温め、得られる溶液を出発物質の完全な消失まで撹拌した（３時間）。有機溶媒を減圧で蒸発させ、水性残渣を水(１０ ml) で希釈し、４N HCl でpH ２.５に酸性にした。EtOAc (５０ ml)を添加し、相を分離し、有機層を食塩水 (２０ ml)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させた。残渣を１/１ n-ヘキサン/Et2O 混合物ですり砕き、固体を真空で４０℃で乾燥させてI２１ (１.９０ g)を得た。HPLC (Rt) = ２.６５ 分 (方法 H)
【０１５２】
工程 ６: 
【化７５】
0005466246.tif 000079
中間体 I２１ (１.８０ g) を乾燥DMF (１５ ml)に溶解し、得られる溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。HATU (２.４６ g) 及びDIPEA (３.２２ ml)を連続して添加し、全体を室温で３０分間撹拌した。次いで３-シクロプロピル-１-メチル-１H-ピラゾール-５-アミン (１.０２ g) を一度に添加し、その反応混合物を４０℃で一夜加熱した。次いで追加のHATU (２.２７ g) 及び３-シクロプロピル-１-メチル-１H-ピラゾール-５-アミン (０.６８ g) を添加し、その加熱を８時間維持した。その反応混合物を減圧で濃縮し、得られる残渣を水 (４０ ml) 及びEtOAc (５０ ml)で希釈した。層を分離し、有機相を１M HCl (３ x ２０ ml)、１０％ Na2CO3 水溶液(２ x ２０ ml)、水 (１ x ２０ ml) 及び食塩水 (１ x ２５ ml)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させ、固体を得た。残渣をジイソプロピルエーテルですり砕いて生成物I２２ (１.７０ g)を得た。HPLC (Rt) = ２.８５ 分 (方法 H)
【０１５３】
工程 ７:
【化７６】
0005466246.tif 000080
８０％ 水性エタノール (５ ml) 中の１０％ Pd/C (２１１ mg) の懸濁液をEtOH (３０ ml)中の中間体 I２２ (１.７ g, 含量 ９０％)の撹拌溶液に添加した。次いで全体を水素の正圧のもとに撹拌した。４時間後、追加の触媒 (１００ mg)を添加し、その条件を一夜維持した。次いでその反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ケーキをEtOH (３ x １０ ml) で慎重に洗浄し、濾液を減圧で蒸発、乾燥させた。残渣を８/２ EtOAc/MeOH 混合物 (３０ ml) に溶解し、HCl (１,４ ジオキサン中の４N溶液６ ml)で処理して相当する塩酸塩を生成した。溶媒を蒸発、乾燥させ、残渣をMTBEですり砕き、固体を濾過し、真空で４０℃で乾燥させてビルディングブロック D１ (１.２０ g) を得た。HPLC (Rt) = １.６０ 分 (方法 H)
【０１５４】
ビルディングブロック D２の合成
【化７７】
0005466246.tif 000081
実施例３５ (１.０ g) をMeOH (２０ ml)に溶解し、Pd/Cを添加し、その混合物を５０℃で３.５kg/cm2 (５０ psi) で１２時間にわたって水素化した。この期間後に、Pd/Cを更に添加し、その混合物を５０℃で３.５kg/cm2 (５０ psi)で７時間にわたって再度水素化した。次いでその溶液を濾過し、真空で濃縮してビルディングブロック D２ ０.６２ gを得、これを更に精製しないで使用した。HPLC: ０.９８ 分 (方法 D)
【０１５５】
ビルディングブロック D３の合成
【化７８】
0005466246.tif 000082
ビルディングブロック D３ をビルディングブロック D２ と同様にして実施例１３５から出発して調製した。 
S.２.５中間体 I１２.２ (操作 Eのためのビルディングブロック)の合成
ビルディングブロック A６の合成、工程 ４を参照のこと。
【０１５６】
S.２.６. 式Ｆを有するビルディングブロックの合成
ビルディングブロック F１の合成
【化７９】
0005466246.tif 000083
工程１:
２-クロロ-６-メチル-イソニコチンアミド (１.２３ g) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (１.０５ ml)を不活性雰囲気下で乾燥DMF (４ ml)に溶解し、得られる溶液を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸 (８ ml) 中のヒドラジンアセテート (３.３２ g) の溶液を滴下して添加した。その混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とEtOAc の間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (１０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: ヘキサン/EtOAc １/１ から３/７まで) により精製して２-クロロ-６-メチル-４-(１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピリジン (０.９２ g) を得た。GC (Rt) = １３.２１ 分 (方法 = ３A)
【０１５７】
工程 ２:
２-クロロ-６-メチル-４-(１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピリジン (１２０ mg) 及び３,４-ジヒドロ-２H-ピラン (８４ μL) を不活性雰囲気下で乾燥DCM (３.５ mL) 中で懸濁させ、ピリジニウムp-トルエンスルホネート (１５.５ mg)を添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (１０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 溶離剤: ヘキサン/EtOAc ３/７) により精製して生成物 (１５５ mg)を得た。UPLC (Rt) = １.５１ 分 (方法 M)
【０１５８】
工程 ３:
２-クロロ-６-メチル-４-[１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピリジン (３３.０ mg, ０.１２ ミリモル) 及びビルディングブロック C１ を不活性雰囲気下で乾燥ジオキサン (１.２ mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II) (２.１２ mg)、４,５-ビス (ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン (１０.９ mg) 及び炭酸セシウム (８１.０ mg) を続いて添加した。その混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (１０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: DCM/MeOH ９７/３から ９５/５まで) により精製してビルディングブロック F１ (７０ mg) を得た。UPLC (Rt) = １.７５ 分 (方法 M)
【０１５９】
ビルディングブロックF２及びF３の合成
ビルディングブロックF２及びF３をビルディングブロックF１と同様にして調製した。
【化８０】
0005466246.tif 000084
UPLC (Rt) = 1.69 分           UPLC (Rt) = 3.10 分 
方法 M                            方法 M
【０１６０】
クロロピリジンを以下のように調製した。
２-クロロ-４-[４-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピリジン
【化８１】
0005466246.tif 000085
２-クロロ-４-[４-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピリジンを２-クロロ-６-メチル-４-[１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピリジンと同様にして調製した。
UPLC (Rt) = １.６８ 分 (方法 M)
【０１６１】
２-クロロ-４-[１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-ピラゾール-４-イル]-ピリジン
【化８２】
0005466246.tif 000086
４-ブロモ-１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-ピラゾール (０. ７３ g) 及び２-クロロピリジン-４-ボロン酸 (０. ２０ g) を不活性雰囲気下で乾燥DMF (２ mL)に溶解し、１,１’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (１０２ mg)、続いて炭酸セシウム (０.８４ g)を添加した。その混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をDCM で希釈し、無機塩を濾過した。濾液を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (２０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: ヘキサン/EtOAc １０/０ から８.５/１.５まで) により精製して標題化合物 (１４４ mg)を得た。UPLC (Rt) = １.３９ 分 (方法 M)
【０１６２】
S.３操作A - Fのための反応パートナーの合成
S.３.１.操作A 及びBのための一級又は二級アミンの合成
実施例７のための (I２５) の合成
【化８３】
0005466246.tif 000087
【０１６３】
工程 １:
DCM 中の５-ニトロイソフタル酸 (２０.０ g) の撹拌混合物に塩化オキサリル (３６ ml, DCM 中２M)、続いてDMF (０.５ ml)を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後に揮発物を真空で除去した。残渣を乾燥トルエン中で懸濁させ、再度濃縮して粗生成物I２３ (１０ g) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１６４】
工程 ２:
I２３ (１０ g) をTHF (２０ ml) に溶解し、-２０℃で撹拌下でTHF (８０ ml) 中のメチルアミン(４０ ml, THF 中２M) の溶液に滴下して添加した。２０分後、その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕いて固体を生成し、これを濾過し、乾燥させて中間体 I２４ (３.５３ g)を得た。
【０１６５】
工程 ３:
MeOH (３０ ml) 中の中間体 I２４ (０.５２ g) の溶液を室温でラネーニッケル(９０ mg) の存在下で１４時間にわたって水素（３.５kg/cm2((５０ psi))で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮してI２５ を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = ０.３３ 分 (方法 D)
【０１６６】
実施例１０のためのN-(８-アミノ-４,５-ジヒドロナフト[２,１-d]チアゾール-２-イル)アセトアミドの合成
【化８４】
0005466246.tif 000088
この中間体をWO２００６０４０２７９に従って合成した。
【０１６７】
実施例２９のためのN-(４-アミノ-シクロヘキシル)-ベンゼンスルホンアミドの合成
【化８５】
0005466246.tif 000089
この中間体をWO２００１０９６２９５と同様にして合成した。
【０１６８】
実施例３０のための３-(４-アミノ-２-メチル-フェニル)-[１,３]オキサジナン-２-オンの合成
【化８６】
0005466246.tif 000090
この中間体をWO２００５１１１０２９と同様にして合成した。
【０１６９】
実施例３７のための５-アミノ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸メチルアミドの合成
【化８７】
0005466246.tif 000091
この中間体をWO２００８１１３７６０と同様にして合成した。
【０１７０】
実施例３９のための１-(３-アミノ-ベンジル)-３-シクロヘキシル-尿素の合成
【化８８】
0005466246.tif 000092
工程 １: １-シクロヘキシル-３-(３-ニトロ-ベンジル)-尿素
３-ニトロ-ベンジル-アミン (５ g) をTHF (１３０ ml) 中で懸濁させ、シクロヘキシルイソシアネート (７ ml) を２５℃で滴下して添加した。２時間撹拌した後、得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５％NH4OH水溶液で処理した。濾過し、乾燥させた後、標題化合物を単離した (４.５ g, FP １６８-１６９℃)。
【０１７１】
工程 ２: １-(３-アミノ-ベンジル)-３-シクロヘキシル-尿素
１-シクロヘキシル-３-(３-ニトロ-ベンジル)-尿素 (４ g) をエタノール (７０ ml) 中で懸濁させ、ラネーニッケル (２ g) を添加した。撹拌下でヒドラジン水溶液 (２.５ ml, ８０％)を添加した。DMF を添加し (５０ml)、その反応混合物を更に２時間撹拌し、濾過した。その溶液を真空で蒸発させて標題化合物 (３ g, Rf = ０.４３ DCM/エタノール １９:１)を得た。
【０１７２】
実施例４４のためのトランス-１-(４-アミノ-シクロヘキシル)-３-フェニル-尿素の合成
【化８９】
0005466246.tif 000093
この中間体をWO２００５０９５３３９と同様にして合成した。
【０１７３】
実施例５３のための１-メタンスルホニル-ピロリジン-３-イルアミンの合成
【化９０】
0005466246.tif 000094
この中間体をWO２００６１１８２５６と同様にして合成した。
【０１７４】
実施例６６のための３-ピリジン-４-イルメチル-フェニルアミンの合成
【化９１】
0005466246.tif 000095
この中間体をWO２００４００９５４６と同様にして合成した。
【０１７５】
実施例６７のための１-(５-クロロ-１H-ベンゾイミダゾール-２-イル)-２-メトキシ-エチルアミンの合成
【化９２】
0005466246.tif 000096
この中間体をWO２００４０５６７８４と同様にして合成した。
【０１７６】
実施例７０のためのC-(６-クロロ-２-メチル-ピリジン-３-イル)-メチルアミンの合成
【化９３】
0005466246.tif 000097
【０１７７】
工程 １:
２-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニトリル
DMF (２００ ml) 中の(E)-３-アミノ-ブト(but)-２-エンニトリル (１００ g) 及びプロピン酸メチルエステルの溶液を２５℃で２時間撹拌し、更に１時間還流した。ダウサーム(１００ ml) を添加し、温度を２３０℃に上昇させた。DMF 及びMeOHを蒸留して除いた。その反応混合物を冷却し、EtOAc (２００ ml)を添加し、得られる結晶を濾過し、EtOAc 及びエーテルで洗浄して標題化合物 (４４.８ g, FP>２５０℃)を得た。
【０１７８】
工程 ２:
６-クロロ-２-メチル-ニコチノニトリル
２-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニトリル (４４ g) 及びPOCl３ (２５０ ml) の混合物を３時間還流した。その反応混合物を真空で乾燥させ、氷続いて濃アンモニア水溶液(３００ ml) を添加した。水層をEtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (２３.５ g, BP(１８ミリバール) １１９-１２０℃)を得た。
【０１７９】
工程 ３:
C-(６-クロロ-２-メチル-ピリジン-３-イル)-メチルアミン
２５℃のTHF (１２０ ml) 中の６-クロロ-２-メチル-ニコチノニトリル (６ g) の溶液にNaBH4 (３ g)を添加し、続いてBF3 エーテラート(６ ml) を滴下して添加した。その反応混合物を３時間撹拌した。MeOH (１００ ml)及び２N HCl (１００ ml) を添加し、１時間還流した。有機溶媒を真空で除去し、濃NaOH (４０ ml) を添加し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、続いてシリカゲル (EtOAc / MeOH ８０:２０)で濾過した。標題化合物をMeOH/HCl から結晶化した(５.５ g) 。
【０１８０】
実施例７５のためのN-(３-アミノフェニル)-N-(２-(アゼチジン-１-イル)-２-オキソエチル)メタンスルホンアミドの合成
【化９４】
0005466246.tif 000098
この中間体をWO２００６１１４３７１と同様にして合成した。
【０１８１】
実施例７６のためのN-(３-アミノフェニル)-メチルスルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミドの合成
【化９５】
0005466246.tif 000099
この中間体をWO２００６１１４３７１と同様にして合成した。
【０１８２】
実施例７８のためのN-(３-アミノフェニル)-シクロプロパンスルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミドの合成
【化９６】
0005466246.tif 000100
この中間体をWO２００６１１４３７１と同様にして合成した。
【０１８３】
実施例７９のための２-[(３-アミノ-フェニル)-エタンスルホニル-アミノ]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成
【化９７】
0005466246.tif 000101
この中間体をWO２００６１１４３７１と同様にして合成した。
【０１８４】
実施例８８のためのエチル ５-アミノ-３-メチルベンゾエートの合成
【化９８】
0005466246.tif 000102
酸２gをエタノール性HCl ２２ mL に溶解し、６０℃で２日間撹拌した。次いでその混合物を濃縮し、更に精製しないで使用した。
【０１８５】
実施例９２のためのエチル ３-メチルアミノベンゾエートの合成
【化９９】
0005466246.tif 000103
酸２gをエタノール性HCl ２２ mL に溶解し、６０℃で２日間撹拌した。次いでその混合物を濃縮し、更に精製しないで使用した。
【０１８６】
実施例１０２のための４-(３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル)-ピリジン-２-イルアミンの合成
【化１００】
0005466246.tif 000104
１０mlのマイクロウェーブ反応器に４-クロロ-ピリジンアミン (０.５ g) 及び３,５-ジメチルピラゾール (１.１２ g) を仕込み、次いで塩酸 (３７％, ０.５ ml) 及びジオキサンを添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で下記のパラメーターで照射した:出力: １５０W; 温度: １２０℃; 時間: １８０分。
その反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル (２ ml) 及びエタノール (１ ml) で処理し、３０分間で音波処理した。処理の終了時にその混合物を４℃で１４時間冷却した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及びn-ヘキサンで洗浄して生成物を塩酸塩として完成した (４５０ mg)。
【０１８７】
実施例１０５のための５-アミノ-テトラメチルイソフタルアミド (I２９)の合成
【化１０１】
0005466246.tif 000105
【０１８８】
工程 １:
DCM (３０ ml) 及びDMF (３ ml) 中のモノメチル ５-ニトロイソフタレート (１.０ g) 及びDIPEA (１.４３ ml) の撹拌溶液に室温でHATU (１.６９ g)を添加した。１０分後、ジメチルアミン (４.４ ml, THF中２M 溶液) を添加し、撹拌を１２時間続けた。水及び重炭酸ナトリウムをその反応混合物に添加し、DCM で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を更に順相MPLC (シクロヘキサン: EtOAc = ８０:２０ 〜３０:７０) により精製して中間体 I２６ (０.９１ g)を得た。
HPLC (Rt) = １.２９ 分 (方法 D)
【０１８９】
工程 ２:
I２６ (２.５ g)、MeOH (２０ ml) 及びLiOH(水溶液) (８ 質量％, ５.９ ml) の混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで揮発物を真空で除去し、残渣を２ M HCl (水溶液)による処理により酸性にした。その混合物を凍結乾燥し、残っている固体を水中で懸濁させ、５０℃に温めた。得られる懸濁液を濾過し、固体を水及び石油エーテルで洗浄し、真空で５０℃で乾燥させてI２７ (１.５６ g) を得、これを更に精製しないで使用した。 
HPLC (Rt) = ０.２７ 分 (方法 E)
【０１９０】
工程 ３:
HATU (７０７ mg) を室温で撹拌下でI２７ (４００ mg)、DCM (５ ml)、DMF (２ ml)、ジイソプロピルアミン (０.６８ ml)、及びHOBt (２２７ mg) の混合物に２回に分けて添加した。ジメチルアミン (２.１ ml, THF 中２M) を添加し、撹拌を４８時間続けた。次いで水及び重炭酸ナトリウムを添加し、得られる混合物をDCM で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。残渣を更に逆相HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、揮発物を真空で除去し、残っている水性混合物をDCM で抽出した。有機層を濃縮してI２８ (７１ mg)を得た。
【０１９１】
工程 ４:
MeOH (１０ ml) 中の中間体 I２８ (７１ mg) の溶液を室温でラネーニッケル(１０ mg)の存在下で水素で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮して標題化合物I２９ (４０ mg)を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = ０.７０ 分 (方法 D)
実施例１０７及び１０６のための反応パートナーを実施例１０５のためのそれと同様にして合成した。
【０１９２】
【化１０２】
0005466246.tif 000106
【０１９３】
実施例１０８のためのメチル ３-アミノ-５-(ジメチルカルバモイル)ベンゾエートの合成
MeOH (４０ ml) 中の中間体 I２６ (０.９１g) の溶液を室温でラネーニッケル(９０ mg)の存在下で水素で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮して標題化合物 (８１０ mg)を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = ０.９８ 分 (方法 D)
【０１９４】
実施例１１１の合成のためのメチル ３-アミノ-５-メトキシベンゾエートの合成
【化１０３】
0005466246.tif 000107
０℃のDCM (４.０ ml) 及びMeOH (２.０ ml) の混合物中の３-アミノ-５-メトキシ安息香酸 (５００ mg) の撹拌懸濁液にヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(３.３９ ml, ２M)を滴下して添加した。１５分後、その反応液を真空で濃縮した。残っている粗生成物を逆相HPLCにより精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 (２８０ mg)を得た。
HPLC (Rt) = １.０２ 分 (方法 D)
【０１９５】
実施例１１２の合成のためのエチル ３-アミノ-５-クロロ ベンゾエートの合成
【化１０４】
0005466246.tif 000108
【０１９６】
工程 １:
５-tert-ブチルイソフタル酸 (１.３ g) をMeOH (２０ ml)に溶解した。得られる溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル (０.４５ ml) を撹拌下で滴下して添加した。完全添加後、その混合物を室温に温め、更に７時間撹拌した。次いでその混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、EtOAc で繰り返し抽出した。水相をHCl で酸性にし、再度EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM:MeOH = ２０:１) により処理してメチル ５-tert-ブチルイソフタレート (１.３ g)を得た。
【０１９７】
工程 ２: 
アルゴンの雰囲気下で、５-tert-ブチルイソフタレート (０.５ g) をtert.-ブタノール (２０ ml) に溶解した。得られる溶液に、トリエチルアミン (０.３５ ml) 及びジフェニルホスホルアジデート (０.５６ ml) を続けて添加した。次いでその混合物を１２時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc に吸収させ、続いて希薄なクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル:EtOAc = ３:１)により処理してメチル ３-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-５-tert-ブチルベンゾエート (０.６１ g)を得た。
【０１９８】
工程 ３:
メチル ３-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-５-tert-ブチルベンゾエート (０.４２ g)をDCM (５ ml)に溶解した。得られる溶液に、TFA (１ ml)を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮してエチル ３-アミノ-５-tert-ブチルベンゾエート (０.２８ g) を得、これを更に精製しないで実施例１１２ の合成に使用した。
【０１９９】
実施例１１３の合成のためのメチル ３-アミノ-５-クロロベンゾエートの合成
【化１０５】
0005466246.tif 000109
THF (５０ ml) 中のメチル ３-クロロ-５-ニトロベンゾエート (３００ mg) の溶液を室温でラネーニッケル(１０ mg) の存在下で水素 (３ バール) で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮して標題化合物 (２０４ mg) を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = １.３６ 分 (方法 D)
【０２００】
実施例１１４の合成のための３-メチル-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニルアミンの合成
【化１０６】
0005466246.tif 000110
工程 １: 
３-クロロカルボニル-５-ニトロ-安息香酸エチルエステル
２５℃のDCM (７００ ml)中の５-ニトロイソフタル酸モノエチルエステル (８０ g) の溶液にDCM 中の２M 塩化オキサリル溶液 (６３ ml)、及びDMF (５ ml) を添加した。その反応液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をトルエンですり砕き、真空で再度濃縮して標題化合物 (６０ g)を残した。Rt = 誘導体化されたメチルエステルについて１.４０ 分 (方法 D).
【０２０１】
工程 ２:
N-メチル-５-ニトロ-イソフタルアミド酸エチルエステル
-２０℃のTHF 中のメチルアミンの２M溶液 (２５６ ml) にTHF (５００ ml) 中の３-クロロカルボニル-５-ニトロ-安息香酸エチルエステル (６０ g)の前もって冷却された溶液を滴下して添加した。これを２０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルから再結晶して標題化合物 (２２.５ g)を固体として得た。DCM 中の塩化オキサリル溶液 (６３ ml, ２M) をDMF (５ ml)とともに添加した。その反応液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をトルエンですり砕き、真空で再度濃縮して標題化合物 (６０g)を残した。Rt = １.５３分 (方法 D).
【０２０２】
工程 ３:
３-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-５-ニトロ-安息香酸エチルエステル
-２０℃のジクロロエタン (２００ ml) 中のN-メチル-５-ニトロ-イソフタルアミド酸エチルエステル (１０ g) の２M溶液に前もって冷却された無水トリフリン酸 (１０ ml)を滴下して添加した。これを３０分間撹拌し、次いでナトリウムアジド (４.６ g) を添加した。これを室温に温め、一夜撹拌した。その反応液を５％ NaHCO3水溶液で中和し、有機層及び水層を分離し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (１００:０ 〜５０:５０ 勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (６.５ g) を得た。Rt = １.５２ 分 (方法 D).
【０２０３】
工程 ４:
３-アミノ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-安息香酸エチルエステル
EtOAc:エタノール (１:１, ３２０ ml) 中の３-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-５-ニトロ-安息香酸エチルエステル (６.５ g) の溶液を２０℃で３.５kg/cm2 (５０ psi)で１０％ Pd/C (７５０ mg) を用いて水素化した。反応完結後に、その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して標題化合物 (４.２ g) を得た。Rt = １.２１ 分 (方法 D).
【０２０４】
工程 ５:
[３-アミノ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-メタノール
０℃のTHF (５ ml) 中の３-アミノ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-安息香酸エチルエステル (２５０ mg) の溶液にTHF(２ ml) 中の前もって冷却された１M LiAlH4 溶液を滴下して添加した。これを３時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc に抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (１００:０ to ９５:５ 勾配 DCM:MeOH)にかけて標題化合物 (７０ mg)を得た。
Rf = ０.１９ (DCM:MeOH ９５:５).
【０２０５】
工程 ６:
３-メチル-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニルアミン
数滴の濃HCl 水溶液を含むMeOH (２０ ml) 中の[３-アミノ-５-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-メタノール (４５０ mg)の溶液をH-cube 装置で３０℃で、１０バールで１mL/分の流量でPd/C カートリッジを使用して水素化した。反応完結後に、その混合物を真空で濃縮し、残渣を希薄なK2CO3水溶液で塩基性にした。これをEtOAc で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (９８:２ DCM:MeOH)により精製して標題化合物 (３２０ mg)を得た。
Rf = ０.４６ (９５:５ DCM:MeOH)
【０２０６】
S３.２ 操作Ｃのための芳香族クロリド又はブロミドの合成
実施例１８７のための２-クロロ-４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-ピリジンの合成
【化１０７】
0005466246.tif 000111
標題化合物を２-クロロ-４-[１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１H-ピラゾール-４-イル]-ピリジンについて記載された合成操作に一般に従って４-ブロモ-３,５-ジメチルイソオキサゾールから調製した。UPLC (Rt) = ０.８１ 分 (方法 N)
【０２０７】
実施例１８８のための２-クロロ-６-メチル-４-(５-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イ
ル)-ピリジンの合成
【化１０８】
0005466246.tif 000112
【０２０８】
乾燥DCM (１０ ml) 中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチンアミド (０.５０ g, ２.９３ ミリモル) の懸濁液に、乾燥ピリジン (０.２６ ml) を添加し、その混合物を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸 (０.４５ ml) を撹拌下で滴下して添加し、冷却浴を除去し、その反応混合物を４時間撹拌した。この期間後に、ピリジン (０.０７４ ml) 及び無水トリフルオロ酢酸 (０.１２ ml)のその他の部分を添加し、その混合物を室温で更に３時間撹拌した。
その反応をNaHCO3 の水溶液で停止し、相を分離し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物を得 (０.３７８ g)、更に精製しないで次の工程で使用した。UPLC (Rt) = １.６５ 分 (方法 M)
２-クロロ-６-メチル-イソニコチノニトリル (３７８ mg) をエタノール (４ ml) に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (３７９ mg)、続いて水 (８ ml) 中の炭酸ナトリウム (５７７ mg) の溶液を添加した。その反応混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。エタノールを減圧で蒸発させ、水性残渣をEtOAc で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物を得 (４０１ mg)、更に精製しないで次の工程で使用した。UPLC (Rt) = ０.６７ 分 (方法 M)
２-クロロ-N-ヒドロキシ-６-メチル-イソニコチンアミジン (１２０ mg) を不活性雰囲気下でトリメチルオルトアセテート (３ ml)中で懸濁させ、酢酸 (０.３ ml) を添加した。その混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をEtOAc とNaHCO3 の水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (１０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: ヘキサン/EtOAc １０/０ から９/１まで) により精製して標題化合物 (１０７ mg)を得た。HPLC (Rt) = ３.１７ 分 (方法 L).
【０２０９】
実施例１９４の合成のためのメチル ２,６ ジブロモ-イソニコチネートの合成
【化１０９】
0005466246.tif 000113
機械撹拌機及びガス入口を備えた３口丸底フラスコ中で固体シトラジン酸 (１５ g) 及びオキシ臭化リン (４５ g) を充分に混合し、１２〜１４時間にわたって１４０℃に加熱した。得られる混合物を０℃に冷却し、その後にMeOH (１００ ml) を激しい撹拌下で慎重に添加した。次いで得られる混合物を冷却された（０℃）炭酸ナトリウム水溶液 (１M, ５００ml)に注ぎ、その後にクロロホルム (５００ ml) を添加した。その２相混合物を濾紙により濾過し、その後に有機層を分離した。木炭による濾過後に、その溶液を真空で濃縮した。残渣をMPLC (DCM:MeOH = １００:３ 〜１００:６) により精製してメチル ２,６ ジブロモ-イソニコチネート (１３.７ g)を得た。
HPLC (Rt) = １.６２ (方法 D)
【０２１０】
実施例１９５のためのメチル ２-ブロモ-６-メトキシイソニコチネートの合成
【化１１０】
0005466246.tif 000114
MeOH (２０ ml) 中のナトリウムメトキシド (３７５ mg) 及びメチル ２,６ ジブロモ-イソニコチネート (１.０ g) の溶液をマイクロウェーブオーブン中で１３０℃で３０分間加熱した。次いで追加のナトリウムメトキシド (２８１mg) を添加し、加熱を１３０℃で更に１５分間続けた。次いで濃硫酸 (１.８６ ml) をその反応混合物に添加し、得られる懸濁液を８０-８５℃で４時間加熱した。
室温に冷却した後、その混合物を氷冷炭酸ナトリウム水溶液 (１００ mL) に注ぎ、DCM (１００ ml) で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をMPLC (DCM:MeOH = １００:３ 〜１００:５) により精製して所望の生成物(４９７ mg) 及び相当するトリメチルシトラジン酸(２１３ mg)の７０:３０混合物７１０ mg を得た。その混合物を更に精製しないでその後の変換に使用した。
HPLC (Rt) = １.６６ 分 (方法 D)
【０２１１】
実施例１９１のための２-クロロ-６-メチル-４-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-ピリジンの合成
【化１１１】
0005466246.tif 000115
工程 １:
２-クロロ-６,N,N-トリメチル-イソニコチンアミド
２５℃のDMF (２００ ml)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 (１ g) の溶液にDIPEA (２.９ mL) 及びTBTU (１.８ ml)を添加した。５分後、ジメチルアミン (０.７５ g) を滴下して添加した。これを一夜撹拌した。その反応液を水に添加し、EtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (９:１ 〜２:８ 勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (３２０mg)を得た。Rf = ０.５６ (１:１ シクロヘキサン:EtOAc)
【０２１２】
工程 ２:
２-クロロ-６-メチル-４-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)-ピリジン
-１５℃のアセトニトリル (３０ ml) 中の２-クロロ-６,N,N-トリメチル-イソニコチンアミド (２.３ g) の溶液にDCM (２０ ml)、前もって冷却された無水トリフリン酸 (３ mL) を滴下して添加した。これを-１０℃で１０分間撹拌し、次いでナトリウムアジド (４.６ g) を添加した。これを室温に温め、２時間後に、その反応液を５％ NaHCO3冷却水溶液で中和し、EtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (１００:０ 〜４０:６０勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (２６０ mg)を得た。Rt = １.２１ 分 (方法 D).
【０２１３】
S.４.操作 A 〜Gによる実施例の合成
S.４.１.操作 A による実施例(実施例１ - １３１)の合成
アミド生成方法 A:
【化１１２】
0005466246.tif 000116
【０２１４】
室温のDMF、NMP、DCM 又はクロロホルム中のビルディングブロック A (１ 当量) の撹拌溶液にDIPEA 又はTEA (２-８ 当量)、HATU又はTBTU (１-４ 当量) 及びHOBt (０-２ 当量) を添加する。２０-４５分後、アミン反応パートナー (１.２-２ 当量) を添加し、その混合物を更に４０-１２０分間撹拌する。次いで水及びTFA を添加し、その混合物を逆相HPLCにより分離して所望のアミドを得る。その反応混合物を塩基性ALOXにより濾過でき、又はNaHCO3 水溶液の添加後にDCM で抽出し、続いてHPLC精製の前に有機画分を真空で濃縮し得る。
【０２１５】
実施例１の合成１:
【化１１３】
0005466246.tif 000117
【０２１６】
ビルディングブロック A１ (６０ mg) をNMP (０.５ ml) 及びDIPEA (０.１５ ml)に溶解した。HATU (１２０ mg)を添加し、その溶液を室温で４５分間撹拌した。３-(１-メチル-１H-テトラゾール-５-イル)アニリン(３４ mg)を添加し、その混合物を更に１時間撹拌した。数滴の水及びTFA を添加し、その混合物を逆相HPLCにより分離した。所望の画分を集め、合わせ、凍結乾燥して実施例１ (１８ mg) をTFA 塩として得た。HPLC: １.３ 分 (方法 D)
【０２１７】
アミド生成方法 B:
室温のDCM 中のビルディングブロック A (１ 当量) の撹拌溶液に塩化オキサリル (２-５ 当量, ニート又はDCM 中の２M溶液) を添加し、その混合物を０.５-２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。ピリジン、DMAP (０-０.１ 当量) 及びアミン反応パートナー (２-３ 当量) を添加し、その混合物を１-２時間撹拌し、次いで濃縮し、ACN、水及びTFAに溶解し、逆相HPLCにより分離して所望のアミドを得る。
【０２１８】
実施例２の合成:
【化１１４】
0005466246.tif 000118
【０２１９】
ビルディングブロック A１ (８０ mg) をDCM (２ ml) に溶解し、DCM 中の塩化オキサリルの溶液 (０.２ ml, ２M) を添加し、その混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。ピリジン (１ ml) 及び３-アミノ-N-メチル-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (８８ mg) を添加し、その混合物を更に２時間撹拌し、次いで濃縮し、アセトニトリル、水及びTFA に溶解し、逆相HPLCにより分離して実施例２ (４５ mg) をTFA 塩として得た。HPLC: １.３７ 分 (方法 D)
【０２２０】
実施例３の合成
【化１１５】
0005466246.tif 000119
【０２２１】
ビルディングブロック A１ (８０ mg) をDCM (２ ml) に溶解し、塩化オキサリル (０.０７ ml) を添加し、その混合物を室温で０.７５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。ピリジン (１ ml)、４-ジメチルアミノピリジン (２ mg) 及び５-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-２-カルボン酸エチルエステル (６０ mg) を添加し、その混合物を更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、アセトニトリルに溶解し、逆相HPLCにより分離して実施例３ (１７ mg)を得た。HPLC: １.３４ 分 (方法 D)
【０２２２】
下記の実施例４ -１１５ を実施例１-３ と同様にしてビルディングブロックA１〜A４から合成した。
【化１１６】
0005466246.tif 000120
【化１１７】
0005466246.tif 000121
【０２２３】
0005466246.tif 000122
【０２２４】
0005466246.tif 000123
【０２２５】
0005466246.tif 000124
【０２２６】
0005466246.tif 000125
【０２２７】
0005466246.tif 000126
【０２２８】
0005466246.tif 000127
【０２２９】
0005466246.tif 000128
【０２３０】
0005466246.tif 000129
【０２３１】
0005466246.tif 000130
【０２３２】
0005466246.tif 000131
【０２３３】
0005466246.tif 000132
【０２３４】
0005466246.tif 000133
【０２３５】
0005466246.tif 000134
【０２３６】
0005466246.tif 000135
【０２３７】
ビルディングブロックA５ - A８からの実施例の合成
実施例１１６
【化１１８】
0005466246.tif 000136
【０２３８】
乾燥DMF (１ ml) 中のビルディングブロック A５ (０.１１ g)、３-アミノ-ベンゾニトリル (０.０８ g)、DIPEA (０.２６ ml) 及びDMAP (０.０１ g) の氷で冷却された撹拌溶液に、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート (０.１ mg) を添加した。５分後、冷却浴を除去し、その反応混合物を出発酸の完全消失まで室温で撹拌した。
溶媒及び揮発物を減圧で除去し、濃厚な油状残渣を分取LC-MS により精製し、実施例１１６ (TFA 塩として) (０.０２ mg)を得た。HPLC (Rt) = ８.３８ 分 (方法 O)
【０２３９】
下記の実施例を実施例１１６の調製と同様にして合成する:
【化１１９】
0005466246.tif 000137
【化１２０】
0005466246.tif 000138
【０２４０】
実施例 １２０
【化１２１】
0005466246.tif 000139
【０２４１】
ビルディングブロック A７ (０.０７ g) を乾燥DMF (２ ml)に溶解し、HATU (０.０９ g) 及びDIPEA (０.１５ mL) を順に添加し、全体を室温で１５分間撹拌した。次いで３-ピリジン-４-イル-フェニルアミンを添加し (０.０４ g)、得られる黄色の溶液を出発酸の完全な消失まで４０℃で撹拌した。溶媒及び揮発物を減圧で除去した。油上残渣を分取LC-MSにより精製して、標題化合物 (TFA 塩として) (６２ mg)を得た。HPLC (Rt) = １０.０２ 分, 方法 = F
【０２４２】
下記の実施例を実施例１２０の調製と同様にして合成する。
【化１２２】
0005466246.tif 000140
【化１２３】
0005466246.tif 000141
【０２４３】
S.４.２.操作 B による実施例(実施例１３２ - １９１)の合成
実施例１３２ の合成
【化１２４】
0005466246.tif 000142
【０２４４】
室温のDMF (２ ml) 中のビルディングブロック B１ (１２０ mg) の撹拌溶液に、DIPEA (０.２ ml)、 HATU (１７５ mg) を添加した。２０分後、ピロリジン (４９ mg)を添加し、その混合物を更に１.５時間撹拌した。数滴の水及びTFA を添加し、その混合物を逆相HPLCにより分離した。所望の画分を集め、合わせ、凍結乾燥して実施例１３２ (３０ mg) をそのTFA 塩として得た。HPLC: Rt = １.２９ 分 (方法 D)
【０２４５】
下記の実施例を実施例１３２と同様にしてビルディングブロック B１ 〜B１８ から合成した。
【化１２５】
0005466246.tif 000143
【化１２６】
0005466246.tif 000144
【０２４６】
0005466246.tif 000145
【０２４７】
0005466246.tif 000146
【０２４８】
0005466246.tif 000147
【０２４９】
0005466246.tif 000148
【０２５０】
0005466246.tif 000149
【０２５１】
0005466246.tif 000150
【０２５２】
S.４.３.操作 Cによる実施例 (実施例１９２ - １９６)の合成
実施例 １９２ 
【化１２７】
0005466246.tif 000151
【０２５３】
２-クロロ-４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-ピリジン (２５ mg) 及びビルディングブロック C１ (２５mg)を不活性雰囲気下で乾燥ジオキサン (１.２ ml) に溶解し、酢酸パラジウム(II) (２ mg)、４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン (１１ mg) 及び炭酸セシウム (８１mg) を続いて添加した。その混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラククロマトグラフィー (１０ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: DCM/MeOH ９７/３から９５/５まで) により精製して標題化合物 (４９mg) を得た。HPLC (Rt) = ９.４７ 分 (方法 O)
【０２５４】
下記の実施例を実施例１９２の調製と同様にして合成する。
【化１２８】
0005466246.tif 000152
【化１２９】
0005466246.tif 000153
【０２５５】
S.４.４.操作 Dによる実施例 (実施例１９７ - ２０８)の合成
実施例 １９７ 
【化１３０】
0005466246.tif 000154
【０２５６】
ビルディングブロック D１ (０.０８ g) 及び３-フルオロ-４-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド (０.０５ g) をDCM (４ ml)中の２５％ MeOHに溶解し、得られる溶液を室温で３０分間撹拌した。次いでシアノホウ水素化ナトリウム (０.０２ g) を一度に添加し、全部を一夜にわたって反応させた。溶媒を減圧で蒸発させ、１０％ K2CO3 水溶液(３ ml) 及びDCM (５ ml) を添加し、層を分離し、有機相をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させた。次いで得られる粗生成物を分取LC-MS により精製して目標化合物をTFA 塩 (０.０３ g)として得た。HPLC (Rt) = ７.０１ 分 (方法 P)
下記の実施例を実施例１９７の調製と同様にして合成する。
【化１３１】
0005466246.tif 000155
【０２５７】
【化１３２】
0005466246.tif 000156
【０２５８】
実施例 ２００の合成
【化１３３】
0005466246.tif 000157
D2                                200
【０２５９】
D２ (０.０５ g) をEtOH (１ ml) に溶解し、４-ブロモベンズアルデヒド (０.０８１ g)、HOAc (０.０２６ g) 及び少量のモレキュラーシーブ４Åを添加し、その懸濁液を２５℃で一夜撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (０.１５４ g) を添加し、再度その混合物を１時間撹拌し、濃縮し、MeOH、水及びTFA 中で懸濁させた。濾過後、その混合物を逆相HPLCにより分離し、生成物を含む画分を集め、凍結乾燥して実施例２００ (０.０４９ g)を得た。HPLC: １.２１ 分 (方法 D)
【０２６０】
下記の実施例２０１-２０８ を実施例 ２００と同様にしてビルディングブロック D２ 又はD３から合成した。
【化１３４】
0005466246.tif 000158
【化１３５】
0005466246.tif 000159
【０２６１】
S.４.５.操作 Eによる実施例の合成
実施例 ２０９
【化１３６】
0005466246.tif 000160
【０２６２】
中間体 I１２.２ (０.２０ g)、３-シクロプロピル-１-メチル-１H-ピラゾール-５-アミン (０.１４ g)、カリウムt-ブトキシド (１M THF 溶液０.１０ ml) 及びジオキサン (２ ml) をマイクロウェーブバイアルに移し、下記の条件下でマイクロウェーブ照射の下で加熱した: 最大出力１５０ W, 温度１５０ ℃、１５分。最初のサイクル後に、塩基０.０５ mLを添加し、照射のもう２回のサイクルを同条件下で行なった。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、油状残渣を分取LC-MS により精製して実施例２０８ (TFA 塩として) (０.０９ g)を得た。HPLC (Rt) = ７.１２ 分 (方法 P)
【０２６３】
S.４.６.操作 F による実施例(実施例２１０-２１２)の合成
実施例 ２１０
【化１３７】
0005466246.tif 000161
【０２６４】
ビルディングブロック F１ (７０ mg) をエタノール (５ ml) に溶解し、濃塩酸 (１.５ ml) を添加した。その溶液を室温で４時間撹拌した。エタノールを減圧で除去し、残渣をNaHCO3 の飽和水溶液とEtOAc の間に分配した。層を分離し、水相をEtOAc で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (５ g Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: DCM/MeOH ９７/３から９５/５まで) により精製して標題化合物 (５５ mg) を得た。HPLC (Rt) = ８.０８ 分 (方法 O)
実施例 ２１１-２１２ を実施例 ２１０と同様にして合成した。
【化１３８】
0005466246.tif 000162
【０２６５】
【化１３９】
0005466246.tif 000163
【０２６６】
S.４.７.操作 G による実施例(実施例２１３-２１６)の合成
実施例 ２１３
【化１４０】
0005466246.tif 000164
【０２６７】
ジオキサン (３ ml)中の実施例 １８１ (３６ mg) の溶液にアルゴンの雰囲気下でdppfPdCl2 (２.３ mg) 及びブチル亜鉛ブロミド (THF 中０.５M 溶液０.１３７ ml) を添加した。その溶液を室温で４５分間撹拌し、その後に追加のdppfPdCl2 (２ mg) 及びブチル亜鉛ブロミド (THF 中０.５M 溶液０.０７ ml) を添加し、その溶液を室温で更に２０分間撹拌した。その反応を数滴の水で停止し、得られる混合物をジオキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を逆相HPLCにより精製して標題化合物 (１９ mg)を得た。HPLC: １.４１ 分 (方法 D).
【０２６８】
下記の実施例を実施例 ２１３と同様にして合成した。
【化１４１】
0005466246.tif 000165
【化１４２】
0005466246.tif 000166
【０２６９】
S.５.１ クロマトグラフィー方法(HPLC方法及びUPLC方法)
方法 A 
ウォーターズ ZQ２０００ MS, アライアンス ２７９０ HPLC, ウォーターズ ２９９６ DAD (２１０-５００ nm), ウォーターズ ２７００ オートサンプラー
移動相:
A: ０.１０％ TFAを含む水
B: ０.１０％ TFAを含むアセトニトリル
時間（分）     ％A    ％B    流量(ml/分)
０.００        ９５    ５    １.００
０.１０        ９５    ５    １.００
３.６０         ２    ９８   １.００
６.５０         ２    ９８   １.００
７.００        ９５    ５    １.００
静止相: ウォーターズ, サンファイアー C１８, ３,５ μm, ４,６ X ５０ mm. 
カラム温度: ４０℃で一定
【０２７０】
方法 B 
ウォーターズ ZQ２０００ MS, HP１１００ HPLC + DAD (２１０-５００nm), ギルソン ２１５ オートサンプラー.
移動相:
A: ０.１０％ TFAを含む水
B: ０.１０％ TFAを含むアセトニトリル
時間（分）     ％A    ％B      流量(ml/分)
０.００        ９５    ５      １.５０
２.００        ０     １００   １.５０
２.５０        ０     １００   １.５
２.６０        ９５    ５      １.５０
静止相: ウォーターズ, サンファイアー C１８, ３,５ μm, ４,６ X ５０ mm. 
カラム温度: ４０℃で一定
【０２７１】
方法 C 
アライアンス ２６９０/２６９５ HPLC, ウォーターズ ９９６/２９９６ DAD (２１０-４００ nm)
移動相:
A: ０.１０％ TFAを含む水
B: ０.１０％ TFAを含むアセトニトリル
時間（分）     ％A   ％B    流量(ml/分)
０.００       ９５    ５    ２.５０
０.２０       ９５    ５    ２.５０
１.５０       ２     ９８   ２.５０
１.７０       ２     ９８   ２.５０
１.９０       ９５    ５    ２.５０
２.２０       ９５    ５    ２.５０
静止相 メルク・クロモリス（登録商標） フラッシュRP-１８e, ４.６ mm x ２５ mm (２５℃).
【０２７２】
方法 D 
アライアンス ２６９０/２６９５ HPLC, ウォーターズ ９９６/２９９６ DAD (２１０-４００ nm)
移動相:
A: ０.１０％ TFAを含む水
B: ０.１０％ TFAを含むアセトニトリル
時間（分）     ％A   ％B    流量(ml/分)
０.００       ９５    ５    ２.８０
０.３０       ９５    ５    ２.８０
１.６０       ２     ９８   ２.８０
１.９０       ２     ９８   ２.８０
２.００       ９５    ５    ２.５０
静止相 メルク・クロモリス（登録商標） フラッシュRP-１８e, ３ mm x １００ mm (２５℃).
【０２７３】
方法 E 
ウォーターズ ZQ MS, アライアンス ２６９０/２６９５ HPLC, ウォーターズ ９９６/２９９６ ダイオード・アレイ検出器
移動相:
A: ０.１０％ NH３を含む水
B: ０.１０％ NH３を含むアセトニトリル
時間（分）     ％A   ％B    流量(ml/分)
０.００       ９５    ５    ３.００
０.２０       ９５    ５    ３.００
１.５０       ２     ９８   ３.００
１.９０       ２     ９８   ３.００
２.００       ２     ９８   ３.００
静止相: ウォーターズ, X-ブリッジ, C１８, ３,５ μm, ４,６ X ２０ mm. 
カラム温度: ２５℃で一定
そのダイオード・アレイ検出を２１０-５００ nmの波長範囲で行なう。
【０２７４】
方法 F
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリー C８, ５ um, ３ x １５０ mm; 溶離剤 A: ９０％ 水 +１０％ アセトニトリル+ギ酸アンモニウム １０mM; 溶離剤 B= ACN ９０％+１０％ H2O+NH4COOH １０mM; 勾配: １.５分にわたってA(１００), 次いで１０分で１.５分にわたってB (１００) に; 流量: １.２ mL/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: APCI
方法 G 
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアー MS-C１８, ３.５um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A: 水 +０.１％ TFA + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(８０:２０) , 次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量:１.３ ml/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
方法 H
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C１８, ３.５um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A: 水 +０.１％ TFA + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (１００) , 次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量:１.３ ml/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
【０２７５】
方法 L
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子. カラム: Xterra MS-C８, ３.５ um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム ５mM + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A １００, 次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量: １.３ ml/分 ; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
方法 M 
装置: UPLC/MS ウォーターズ. アクイティ UPLC（登録商標）システム, ZQ 四極子. カラム: HSS C１８, １.８ um, ２.１x５０ mm; 溶離剤 A: 水 + ギ酸アンモニウム ５mM + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A/B (９０:１０), 次いで１.７０分で０.６４分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量: ０.５６ ml/分 ; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
方法 N 
装置: UPLC/MS ウォーターズ. アクイティ UPLC（登録商標）システム, ZQ 四極子. カラム: BEH C１８, １.７um, ２.１x５０ mm; 溶離剤 A: 水 +０.１％ TFA + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(５０:５０) , 次いで１.９９分で０.７７分にわたってA/B (１０:９０)に; 流量: ０.４８ ml/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
【０２７６】
方法 O 
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム:シナジーヒドロ-RP８０A, ４ um, ４.６０ x １００ mm; 溶離剤 A: ９０％ 水 +１０％ アセトニトリル+ギ酸アンモニウム １０mM; 溶離剤 B= ACN ９０％+１０％ H2O+NH4COOH １０mM; 勾配: １.５分にわたってA(１００), 次いで１０分で１.５分にわたってB (１００) に; 流量: １.２ mL/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: APCI
方法 P
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, フィニガンLCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー C１８, ５ um, ３x１５０ mm; 溶離剤 A: ９５％ 水 +５％ アセトニトリル+ギ酸 ０.１％; 溶離剤 B= アセトニトリル ９５％+５％ 水+ギ酸 ０.１％; 勾配: １.５分にわたってA/B(９５/５), 次いで１０分で１.５分にわたってA/B (５/９５) に; 流量: １ mL/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI
方法 Q 
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子. カラム: ゾルバックス・エクリプス・プラスC１８, ３.５ um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム ５mM + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A １００, 次いで３.５分で１分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量: １.３ ml/分 ; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI.
【０２７７】
S.５.２ クロマトグラフィー方法: GC方法
方法 ３A
装置: GC/MS フィニガンTRACE GC, TRACE MS 四極子; カラム: アギレントDB-５MS, ２５m x ０.２５mm x ０.２５ um; キャリヤーガス: ヘリウム; 流量: １ ml/分 一定流量; オーブンプログラム: ５０℃ (１分保持), １０℃/ 分で１００℃に, ２０℃/ 分で２００℃に, ３０℃/ 分で３００℃に; 検出: TRACE MS 四極子; イオン源: EI.
マイクロウェーブ加熱
マイクロウェーブ装置型式: １０mL及び３５mLの容器を備えた、ディスカバー（登録商標）CEM 装置
【０２７８】
薬理学的パート
別の局面において、本発明はＧタンパク質共役受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を証明又は測定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用し得ることにより、これらの受容体であると考えられないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
CCR３ 受容体結合試験はヒトケモカイン受容体CCR３ (hCCR３-C１細胞) でトランスフェクトされたK５６２細胞系 (骨髄性白血病芽細胞) に基づく。hCCR３-C１ 細胞を窒素分解により分断することにより細胞膜を調製した。その製剤を４００gで４℃で３０分間にわたって遠心分離した。上澄みを新しいチューブに移し、続いて４８０００gで４℃で１時間にわたって第二の遠心分離を行なった。膜をウシ血清アルブミンを含まないSPA インキュベーション緩衝液 (２５mM HEPES, ２５mM MgCl2 ６xH2O, １mM CaCl2 ２xH2O) 中で再度懸濁させ、単一使用ニードル (Terumo, ２３Gx１”) に通すことにより均一にした。膜を-８０℃でアリコート中に貯蔵した。
【０２７９】
CCR３ 受容体結合アッセイをラジオリガンド組換えヒト125ヨウ素-エオタキシン-１を用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA) デザインで行なった。hCCR３ C１細胞の細胞膜を再度単一使用ニードル (Terumo, ２３Gx１”) に通すことにより均一にし、９６ウェル・ミクロタイタプレート(１４５０-５１４, パーキン・エルマー) 中で好適な濃度(０.５ １０ μg タンパク質/ウェル) でSPA インキュベーション緩衝液中で希釈した。SPA アッセイを２００μl の最終容積を有するSPA インキュベーション緩衝液及び最終濃度の２５mM HEPES、２５mM MgCl2 ６xH2O、１mM CaCl2 ２xH2O 及び０,１％ ウシ血清アルブミン中でセットアップした。そのSPA アッセイ混合物は６０ μl の膜懸濁液、８０ μl の麦芽アグルチニン被覆PVT ビーズ(有機シンチレーター, GE Healthcare, RPNQ-０００１) ０,２ mg/ウェル)、４０ μl の組換えヒト125ヨウ素-エオタキシン-１ (Biotrend)（ウェル当り３０.０００ dpm の最終濃度にSPA 緩衝液中で希釈された）、及び２０ μl の試験化合物(DMSO 希釈液に溶解された) を含んでいた。そのSPA アッセイ混合物を室温で２時間インキュベートした。結合放射能をシンチレーションカウンター (Micro Beta "Trilux", Wallac) で測定した。未標識組換えヒトエオタキシン-１(Biotrend, Cat #３００-２１) 又は基準化合物を添加することにより、完全結合（ディスプレーサーを添加しなかった、Bo）及び非特異的結合 (NSB)のための対照を入れた。
試験化合物のアフィニティーの測定を所定の化合物濃度における完全結合(Bo)又は試験化合物の存在下の結合(B)からの非特異的結合 (NSB) の引き算により計算した。NSB 値を１００抑制％に設定した。Bo-NSB 値を０抑制％に設定した。
抑制％値を特定の化合物濃度、例えば、１μMで得、試験化合物の抑制％を式１００-((B-NSB)*１００/(Bo-NSB)) により計算した。１００％より上の抑制％がアッセイ変動により見られる。
【０２８０】
解離定数Ki を質量作用に基づくプログラムの法則"easy sys" (Schittkowski, Num Math ６８, １２９-１４２ (１９９４)) を使用して０.１ 〜１００００nM の用量範囲にわたって幾つかの化合物濃度で得られた実験データの反復フィッティングにより計算した。
ケモカイン受容体活性のインヒビターとしての本発明の化合物の実用性は当業界で知られている方法、例えば、Ponath ら, J. Exp. Med., １８３,２４３７-２４４８ (１９９６) 及びUguccioni ら, J. Clin. Invest., １００,１１３７１１４３ (１９９７) により開示された、CCR３リガンド結合のためのアッセイにより実証し得る。関係する受容体を発現するための細胞系として、ケモカイン受容体を自然に発現するもの、例えば、EOL-３ 又はTHP-１、化学薬剤又はタンパク質薬剤の添加によりケモカイン受容体を発現するように誘導されるもの、例えば、存在するインターロイキン-５と一緒の酪酸で処理されたHL-６０ 又はAML１４.３D１０ 細胞、又は組換えケモカイン受容体を発現するように操作された細胞、例えば、L１.２、K５６２、CHO 又はHEK-２９３細胞が挙げられる。最後に、Hansel ら, J. Immunol. Methods, １４５,１０５-１１０ (１９９１) により記載された方法を使用して分離された、血液又は組織細胞、例えば、ヒト末梢血好酸球が、このようなアッセイに利用し得る。特に、本発明の化合物は上記アッセイでCCR３受容体に結合する活性を有し、エオタキシン-１、エオタキシン-２、エオタキシン-３、MCP-２、MCP-３、MCP-４ 又はRANTESを含む、CCR３リガンドによるCCR３の活性化を抑制する。
本明細書に使用される“活性”は上記アッセイで測定される場合の抑制で１μMで５０％以上の抑制を示す化合物を意味することが意図されている。このような結果がCCR３受容体活性のインヒビターとしての化合物の固有の活性を示す。
抑制％及びKi 値は以下のとおりである (ヒトCCR３-受容体におけるヒトエオタキシン-):
【０２８１】
【表２】
0005466246.tif 000167
【０２８２】
【表３】
0005466246.tif 000168
【０２８３】
【表４】
0005466246.tif 000169
【０２８４】
【表５】
0005466246.tif 000170
【０２８５】
適応症
本件出願の化合物はCCR３-受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
呼吸器又は胃腸の病気の多種の炎症性、感染性及び免疫調節の障害及び疾患、関節の炎症性疾患及び鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患（喘息及びアレルギー性疾患を含む）、好酸球性疾患、病原性微生物（定義によれば、ウイルスを含む）による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、異常に高められた新生血管形成、例えば、年齢関連黄班変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療のための薬物の製造が好ましい。年齢関連黄班変性は世界中の盲目の主たる原因である。AMDの殆どの盲目は脈絡膜の新生血管形成による網膜の侵食から生じる。CCR３はAMD患者の脈絡膜の新生血管内皮細胞中で特に発現される。AMD レーザー損傷により誘発される脈絡膜の新生血管形成についてしばしば使用されるマウス動物モデルでは、それがCCR３ 又はCCR３ リガンドの遺伝的減少によるだけでなく、坑CCR３ 抗体又はCCR３ アンタゴニストによるマウスの治療により減少された (Takeda ら, Nature ２００９, ４６０(７２５２):２２５-３０)。
【０２８６】
例えば、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、多年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ワイル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患 (ILD) (例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 非アレルギー性喘息; 運動誘発気管支収縮; 全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、虫刺されアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫血小板減少症 (成人ITP、新生児血小板減少症、小児ITP)、免疫溶血性貧血 (自己免疫及び薬物誘発)、エバンス症候群 (血小板及び赤血球免疫血球減少)、新生児のRh疾患、グッドパスチャー症候群 (坑GBM 疾患)、腹腔自己免疫心筋症、若年発症糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 移植片拒絶 (例えば、移植における)（同種異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む）; 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬 (T細胞媒介乾癬を含む) 及び炎症性皮膚炎、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎 (例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎); 結節性紅班; 好酸球筋炎, 好酸球筋膜炎; 皮膚又は器官の白血球浸潤による癌; 慢性閉塞性肺疾患、年齢関連黄班変性 (AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び／又は治療のための薬物の製造が最も好ましい。
【０２８７】
治療の方法
それ故、本発明は喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物（これは、定義により、ウイルスを含む）による感染症、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、年齢関連黄班変性 (AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症、感染性疾患又は異常に高められた新生血管形成を抑制（即ち、軽減又は予防）するのに投与し得る。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、成長因子、ヒスタミンの）又は炎症の媒介物質放出、CCR３発現細胞の生存又は増殖が抑制される。例えば、炎症部位（例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における）への好酸球浸潤が本方法に従って抑制し得る。特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR３受容体を発現する細胞の活性化及び移動をブロックする際に活性を有する。別の場合には、内皮増殖及び新生血管形成が抑制（即ち、軽減又は予防）し得る。結果として、即ち、網膜の異常に高められた新生血管形成が、抑制される。
霊長類、例えば、ヒトに加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はトリ種の如きその他の種で実施し得る。上記方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の抑制が所望される、哺乳類、雄又は雌である。
【０２８８】
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の疾患又は症状として、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ワイル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患 (ILD) (例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 慢性閉塞性肺疾患（ライノウイルス誘発再燃を含む）、; 全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、虫刺されアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 移植片拒絶 (例えば、移植における)（同種異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む）; 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬 (T細胞媒介乾癬を含む) 及び炎症性皮膚炎、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎 (例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎);好酸球筋炎, 好酸球筋膜炎; 皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症反応が抑制されるその他の疾患又は症状（再潅流障害、アテローム硬化症、或る種の血液悪性、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含むが、これらに限定されない）が治療し得る。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の炎症性疾患又は症状として、HIVが挙げられるが、それに限定されない。
また、異常に高められた新生血管形成と関連する疾患、例えば、年齢関連黄班変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫が治療し得る。
【０２８９】
別の局面において、本発明はＧタンパク質共役受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を証明又は決定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造上の別型として利用し得ることにより、ケモカイン受容体であると考えられないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これが相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
【０２９０】
組み合わせ
一般式１の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式１の化合物は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、β２-アドレノレセプター-アゴニスト（短期作用及び長期作用）、坑コリン作用薬（短期作用及び長期作用）、坑炎症ステロイド（経口及び局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE３インヒビター、PDE４インヒビター、PDE７インヒビター、LTD４アンタゴニスト、EGFRインヒビター、ドーパミンアゴニスト、PAF アンタゴニスト、リポキシンA４誘導体、FPRL１ モジュレーター、LTB４受容体 (BLT１, BLT２) アンタゴニスト、ヒスタミンH１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH１/H３-受容体アンタゴニスト、PI３-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP-７０、FYN、BTK 又はITK、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p３８、ERK１、ERK２、JNK１、JNK２、JNK３又はSAP、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK２キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP４インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、５-リポキシゲナーゼ (５-LO) インヒビター、cPLA２ インヒビター、ロイコトリエンA４ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症剤 (NSAID)、CRTH２アンタゴニスト、DP１-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR３アンタゴニスト、CCR4 アンタゴニスト、CCR1 アンタゴニスト、CCR５アンタゴニスト、CCR６アンタゴニスト、CCR７アンタゴニスト、CCR８アンタゴニスト、CCR９アンタゴニスト、CCR３０ アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR５ アンタゴニスト、CXCR６ アンタゴニスト、CX３CR3 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK１, NK２)アンタゴニスト、スフィンゴシン１-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン１ ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A２a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P２X７インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK１, BK２) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン１-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビター、Toll様受容体(TLR) モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-４ アンタゴニスト、ICAM-１インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC１R, MC２R, MC３R, MC４R, MC５R) モジュレーター、CGRP アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFαアンタゴニスト、坑TNF 抗体、坑GM-CSF 抗体、坑CD４６抗体、坑IL-１ 抗体、坑IL-２抗体、坑IL-４抗体、坑IL-５抗体、坑IL-１３抗体、坑IL-４/IL-１３抗体、坑TSLP抗体、坑OX４０抗体、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨潤に対する化合物、咳に対する化合物、VEGFインヒビターだけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせが挙げられる。
【０２９１】
ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE４-インヒビター、LTD４-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、CRTH２ インヒビター、５-LO-インヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びSYK-インヒビターだけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせ、即ち
・ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE４-インヒビター、CRTH２-インヒビター又はLTD４-アンタゴニスト、
・坑コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE４-インヒビター、CRTH２-インヒビター又はLTD４-アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE４-インヒビター、CRTH２-インヒビター又はLTD４-アンタゴニスト、
・PDE４-インヒビターとCRTH２-インヒビター又はLTD４-アンタゴニスト、
・CRTH２-インヒビターとLTD４-アンタゴニスト
が好ましい。
【０２９２】
医薬形態
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液及び粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の０.０５質量％から９０質量％まで、好ましくは０.１質量％から５０質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性担体、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物は遅延放出を得るために、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して幾つかの層からなってもよい。
【０２９３】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０２９４】
経口使用のために、錠剤は明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
式１の化合物を投与するために、本発明によれば吸入に適している製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エーロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語は濃厚物又はすぐに使用できる無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次のパートに更に詳しく記載されている。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は１をそれ自体又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましく、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に（専らではなく）好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【０２９５】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが時折適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは０.５〜１０μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、微粉砕された活性物質１が、賦形剤混合物に添加される。成分を一緒に粉砕し、微粉砕し、最後に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エーロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の化合物１を含んでもよい。化合物１は別々の製剤又は共通の製剤中に含まれてもよく、その中で化合物１が両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、その他が分散されている。吸入エーロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合して使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG１３４a及びTG２２７並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤誘導吸入エーロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記本発明の噴射剤誘導吸入エーロゾルは当業界で知られている吸入器 (MDI = 計量投薬吸入器)を使用して投与されてもよい。
【０２９６】
更に、本発明の活性物質１は噴射剤を含まない溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べられるエタノールの相対比率は制限されないが、その最大が好ましくは７０容量％まで、更に特別には６０容量％まで、最も好ましくは３０容量％までである。容積の残部は水で構成される。１を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して、２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
所望により、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸 (EDTA) 又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は１００ mg/１００ml未満、好ましくは５０mg/１００ml 未満、更に好ましくは２０mg/１００ml 未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０ 〜１０mg/１００ml である吸入可能な溶液が好ましい。補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために生理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得る薬理学上許される物質を表す。好ましくは、これらの物質は薬理学的作用を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的作用を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しない。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する防腐剤、風味料、ビタミン、及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、医薬上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
【０２９７】
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術から知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは５０ mg/１００ mlまで、更に好ましくは５〜２０ mg/１００ mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμgの範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμｇ範囲より上で有効に使用し得る。その場合、用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのもの（それらが式１の化合物を含むことを特徴とする）、特に吸入により投与し得る上記医薬製剤に関する。
以下の製剤の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤の実施例
【０２９８】
A)          錠剤                      錠剤当り 
活性物質１                １００ mg
ラクトース                １４０ mg
トウモロコシ澱粉          ２４０ mg
ポリビニルピロリドン        １５ mg
ステアリン酸マグネシウム      ５ mg
５００ mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤にプレスする。
B)          錠剤                              錠剤当り
活性物質１                        ８０ mg
ラクトース                        ５５ mg
トウモロコシ澱粉                １９０ mg
微結晶性セルロース                ３５ mg
ポリビニルピロリドン              １５ mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    ２３ mg
ステアリン酸マグネシウム            ２ mg
４００ mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、美結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２９９】
C)            アンプル溶液                        
活性物質１                  ５０ mg
塩化ナトリウム              ５０ mg
注射用の水                   ５ ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH ５.５ 〜６.５ で溶解し、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張にする。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、熱シールする。アンプルは活性物質５ mg、２５mg及び５０mgを含む。
D)            計量エーロゾル                              
活性物質１                        ０.００５
ソルビタントリオレエート          ０.１
モノフルオロトリクロロメタン及び  
TG１３４a : TG２２７ ２:１      １００まで添加
その懸濁液を計量弁を備えた通常のエーロゾル容器に移す。懸濁液５０μlが夫々の始動で放出されることが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、０.０２質量％）で放出されてもよい。
E)            溶液(mg/１００ml)                    
活性物質１            ３３３.３ mg
塩化ベンザルコニウム   １０.０ mg
EDTA                   ５０.０ mg
HCl (１N)              pH ２.４まで添加
この溶液は通常の方法で調製し得る。
【０３００】
F)            吸入可能な粉末                        
活性物質１                １２ μg
ラクトース一水和物        ２５ mgまで添加
その吸入可能な粉末を通常の方法で個々の成分を混合することにより調製する。