(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルフォブチルエーテル置換化シクロデキストリンＳＢＥＣＤ及びデキストランを含み、オキサリプラチンの濃度が１６．９ｍｇ／ｍｌ〜４７．８ｍｇ／ｍｌである点を特徴とする、オキサリプラチンの水性医薬調製物。
【請求項２】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が２５０：１〜２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項１に記載の水性医薬調製物。
【請求項３】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が１２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項１又は２に記載の水性医薬調製物。
【請求項４】
前記デキストランがデキストラン７０である点を特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性医薬調製物。
【請求項５】
前記調製物が２５℃にて少なくとも６か月安定である点を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬調製物。
【請求項６】
スルフォブチルエーテル置換化シクロデキストリンＳＢＥＣＤ及びデキストランを含み、オキサリプラチンの濃度が１６．９ｍｇ／ｍｌ〜４７．８ｍｇ／ｍｌである点を特徴とする、オキサリプラチンの水性医薬調製物であって、以下の段階：
ａ）以下の３つの成分の混合物の溶解性限界を超えない溶剤容量中にある量のＳＢＥＣＤ、デキストラン及びオキサリプラチンを溶解する、
ｂ）１０ｍバール〜５０ｍバールの圧力下で及び２０℃〜４２℃の温度で段階１）中で得られた溶液から溶媒を蒸発させる、ここで上記溶液は蒸発中連続して攪拌される、
ｃ）注入用水の添加により、重量に基づいて前記医薬調製物のオキサリプラチン濃度を調節する
を含む、蒸発濃縮法を含む方法により得られた水性医薬調製物。
【請求項７】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が２５０：１〜２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項６に記載の水性医薬調製物。
【請求項８】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が１２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項６又は７に記載の水性医薬調製物。
【請求項９】
前記デキストランがデキストラン７０である点を特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の水性医薬調製物。
【請求項１０】
前記調製物が２５℃にて少なくとも６か月安定である点を特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の水性医薬調製物。
【請求項１１】
スルフォブチルエーテル置換化シクロデキストリンＳＢＥＣＤ及びデキストランを含み、オキサリプラチンの濃度が１６．９ｍｇ／ｍｌ〜４７．８ｍｇ／ｍｌである点を特徴とする、オキサリプラチンの水性医薬調製物の製造方法であって、前記水性医薬調製物が蒸発濃縮法により製造される点を特徴とする、方法。
【請求項１２】
以下の段階
ａ）以下の３つの成分の混合物の溶解性限界を超えない溶剤容量中にある量のＳＢＥＣＤ、デキストラン及びオキサリプラチンを溶解する、
ｂ）１０ｍバール〜５０ｍバールの圧力下で及び２０℃〜４２℃の温度で段階ａ）中で得られた溶液から溶媒を蒸発させる、ここで上記溶液は蒸発中連続して攪拌される、
ｃ）注入用水の添加により、重量に基づいて前記医薬調製物のオキサリプラチン濃度を調節する
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記蒸発段階ｂ）が蒸発処理された溶液の体積が蒸発前のはじめの体積と比較して１／４〜１／１０に減少するまで行われる点を特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が２５０：１〜２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＢＥＣＤの量及び前記デキストランの量が１２０：１のＳＢＥＣＤ：デキストランｗ／ｗ率を示す点を特徴とする、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記デキストランがデキストラン７０である点を特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記調製物が２５℃にて少なくとも６か月安定である点を特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として安定な及び高濃縮された水性オキサリプラチン溶液に関する。本発明は前記溶液の調製方法にもまた関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサリプラチンの医薬調製物は固形腫瘍を伴う異なる型の癌、詳細には結腸直腸癌の治療的処置に使用される。これは熟練した健康ケアスタッフのみにより扱われうる毒性化学療法剤である。２つの商業的に入手可能な形態のオキサリプラチン調製物が使用されうる：非経口投与直前に溶液中に再構成されなければならない凍結乾燥形態、及び添加賦形剤を伴わないオキサリプラチンの水溶液を含む「即使用可能」液体形態。上記凍結乾燥オキサリプラチン形態はオキサリプラチン溶液を得るために注入用のデキストロース溶液又は水で再構成されなければならない。上記凍結乾燥物の再構成後のオキサリプラチン医薬組成物又は上記「即使用可能」液体形態の濃度は２．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌである。
【０００３】
オキサリプラチンの治療的投与量はそれぞれの患者により異なり、処置される患者の体表面により決定される。参考までに、推奨される治療的投与量は体表面ｍ2当たり８５ｍｇのオキサリプラチンであり、２〜６時間のゆっくりとした灌流により投与される。１．７ｍ2の平均体表面を考慮すると、少なくとも７２ｍｌの２ｍｇ／ｍｌオキサリプラチン調製物又は少なくとも２８ｍｌの５ｍｇ／ｍｌオキサリプラチン調製物を使用することが望ましい。上記治療的用量を得るために、十分な容量が１以上の瓶から除去され、そして塩化イオンを除去された点滴溶液に混合されなければならない。
【０００４】
オキサリプラチンの「即使用可能」及び液体医薬調製物の有用性は健康ケアスタッフのためにこの細胞毒性化学療法薬の取り扱いを部分的には改善した。しかしながら、これらの商業的な医薬調製物は健康ケア従事者による取り扱い中の安全性の及び病院廃棄物の環境義務の観点からの全ての期待をまだ満たしていない。
【０００５】
患者の処置のために上記十分な用量を除去することはいくつかの瓶の使用をしばしば必要とし、そしてオキサリプラチン医薬調製物の使用されなかった残りの部分は捨てられる。一回の用量のためのいくつかの瓶又は容器の使用及び同じ瓶からの繰り返しのサンプリングは細胞毒性及び催奇性薬物への健康ケアスタッフの暴露の、空気導入を通した医薬調製物の汚染の、及び例えば、塩化イオンを含む溶液での凍結乾燥医薬調製物の再構成中の取り扱いミスの危険因子を増加させる。
【０００６】
オキサリプラチンの減少された容量及びより濃縮された内用量の「即使用可能」液体医薬調製物は健康ケア従事者、病院及び医療スタッフにとって、彼らの安全性を改善し、催奇性及び毒性薬物への暴露の危険性を減少させ、治療適用において使用される重金属の如き毒性医療廃棄物の再処理の環境への影響を減少させるための真の要求である。
【０００７】
オキサリプラチン濃度が１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌである、オキサリプラチン溶液のいくつかの医薬調製物はＷＯ  ９６／０４９０４、ＷＯ  ９９／４３３５５、ＷＯ  ０１／０１５６９１、及びＷＯ  ２００５／１０２３１２中に示されている。オキサリプラチンの純粋な活性物質はわずかに水溶性である。より正確には、水飽和オキサリプラチンの最大溶解性は３７℃で７．９ｍｇ／ｍｌ及び２０℃で６ｍｇ／ｍｌである。
【０００８】
しかしながら、オキサリプラチンのこれらの濃縮溶液は例えば、事前充填シリンジ又は事前充填ガラスアンプルのような事前充填容器中の又は多用量容器中の細胞毒性化学療法薬の十分な包装のために、医療ケアスタッフによる非経口投与のためのその操作及びその調製のために、及び病院の調剤部における限られた空間中のオキサリプラチン液体医薬調製物の貯蔵のために不適切である容量をもたらす。
【０００９】
オキサリプラチンの濃度が１５ｍｇ／ｍｌより高い溶液が真に要求される。
【００１０】
シクロデキストリンはオキサリプラチンの如きいくつかのあまり水に溶けない薬物の溶解性を改善させるために可溶化剤として使用されうることが当業者に周知である。シクロデキストリンは糖ピラノース単位の数がそれぞれ異なるアルファ‐Ｄ‐糖ピラノースの水溶性環状オリゴマーである。最もよく知られたシクロデキストリンはそれぞれ６、７及び８糖ピラノース単位を有するアルファ、ベータ及びガンマシクロデキストリンである。
【００１１】
ＷＯ  ９９／４３３５５はオキサリプラチンの濃度が２ｍｇ／ｍｌ〜７ｍｇ／ｍｌである水性医薬調製物の調合のためのシクロデキストリンの使用を開示している。ＷＯ  ０１／０１５６９１は少なくとも７ｍｇ／ｍｌのオキサリプラチン濃度の溶液を有するための好適な溶剤は１，２‐プロパン‐ジオール、グリセロール、マルチトール、スクロース及びイノシトールであることを開示している。それは、いくつかのシクロデキストリンの如きクラウンエーテルはオキサリプラチン濃度を非常にわずかに高めることを可能にしたが、所望の適用のためには十分ではなかったことを示している。ＷＯ  ２００５／１０２３１２は、４０％  ｗ／ｖまでの高い量の例えば、スルフォブチルエーテル置換シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）の如きベータ‐シクロデキストリンがオキサリプラチンを可溶化するために及び１５ｍｇ／ｍｌの最大オキサリプラチン濃度の安定な水溶液を得るために必要とされることを示している。オキサリプラチンのより濃縮された溶液はオキサリプラチンの安定性を減少させる、不純物及びオキサリプラチン沈殿物又は結晶を誘発する又は高濃度の溶媒又はシクロデキストリン及び界面活性剤の如き可溶化剤による高い粘性の溶液をもたらすことなしに可能ではない。
【発明の概要】
【００１２】
凍結乾燥、相溶解性又はスプレイ乾燥の方法の如き、高濃縮オキサリプラチン医薬調製物を得るために通常適用されるプロセスはオキサリプラチン濃度が１５ｍｇ／ｍｌより高く、そして少なくとも６ヶ月間安定である水性オキサリプラチン医薬組成物の調製には不適切である。これらの高価な及び日数がかかる方法は一般的にオキサリプラチンの不安定性を引き起こし、そしてオキサリプラチン薬の取り扱いには不適切である高真空の如き特定の圧力条件下で及び高温で行われる。
【００１３】
本発明の目的は、オキサリプラチン濃度が１５ｍｇ／ｍｌより高く、輸送、貯蔵及び／又は取り扱い中に起こりうる２〜３０℃の温度で少なくとも６カ月間安定である、すなわち、透明、無色及び沈殿物を含まないままである水性オキサリプラチン医薬調製物を提供することであり、ここでオキサリプラチン濃度は取り扱い容量を顕著に減少させるように及び高濃縮水性オキサリプラチン医薬調製物の調製方法を提供するように増加されうる。
【００１４】
本発明の発明者は、シクロデキストリンにより混合された又は可溶化された高含有量のオキサリプラチンを含む溶液へのデキストラン重合体の如きグルコースの複合体炭水化物重合体の添加は前記溶液を安定化することを驚くべきことに発見した。パーセントのシクロデキストリン重量及びパーセントのデキストラン重合体重量の特定の重量／重量（ｗ／ｗ）率にしたがうグルコースの複合体炭水化物重合体の添加はオキサリプラチンの濃度が１６．９ｍｇ／ｍｌ〜４７．８ｍｇ／ｍｌであり、そして２５℃で少なくとも６ヶ月間輸送、貯蔵及び／又は取り扱い中に起こりうる１５℃〜３０℃の温度で安定である、すなわち、透明、無色及び沈殿物を含まないままであるオキサリプラチン溶液を得ることを可能にする。蒸発濃縮法の適用は高含有量のオキサリプラチンを含む非常に安定な水性医薬調製物を得ることを可能にする。
【００１５】
上記医薬調製物はオキサリプラチン、可溶化剤、安定化剤及び水性溶媒の混合物を含む。上記可溶化剤はベータ‐シクロデキストリンの群中で選択されるアルファ‐Ｄ‐糖ピラノースの水溶性環状オリゴマー、詳細にはスルフォブチルエーテル置換化シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標）である。上記安定化剤は主にアルファ‐Ｄ‐１，６で結合する及び側鎖１‐３で枝分かれするＤ‐グルコース単位の骨格を含む生物由来重合体、詳細にはデキストラン、及び好ましくは４０，０００ダルトン（ｇ／モル）の平均分子量を有するデキストラン、及びより好ましくはデキストラン７０の如き７０，０００ダルトンの平均分子量を有するデキストランである。上記溶媒は好ましくは注入用水である。本発明の１つの態様において、上記医薬調製物のオキサリプラチンの濃度は１６．９ｍｇ／ｍｌ〜４７．８ｍｇ／ｍｌ又は１．５％〜３．５％  ｗ／ｗ（パーセントの溶液又は医薬調製物の総重量で割ったオキサリプラチン重量）である。上記水性オキサリプラチン医薬調製物のｗ／ｗ率「可溶化剤：安定化剤」、すなわち、シクロデキストリン：デキストラン又は好ましくはＳＢＥＣＤ：デキストラン７０は６００：１〜２０：１、好ましくは２５０：１〜２０：１である。
【００１６】
デキストラン重合体及びデキストラン７０はある組成物中では安定化剤として考えられない。それらは例えば、移植用器官の保管のための溶液中のように、ワクチン用担体及びインプラント中の成分として、低温保存のために通常使用される。臨床適用において、デキストラン重合体は血漿置換物及び体積増量剤として、血液損失を補うために使用される。これもまた血漿置換物として使用されるヒドロキシエチルデンプンの如きグルコース単糖単位誘導体で結合した他の生物由来重合体は１．５％ｗ／ｗ超のオキサリプラチン濃度を有する水溶液を安定化させる同様の適正を示さなかった。
【００１７】
結果として、オキサリプラチン医薬調製物の容量は顕著に減少され、そして１回の処置用量のために使用される瓶、フラスコ又は包装の数及び容量の減少を可能にするであろう。他の結果として、健康ケアスタッフの安全性が取り扱い容量及び取り扱いミスを減少させることにより改善されるであろう。重金属の治療的使用の如き毒性医療廃棄物の再処理のための環境への影響もまた減少されるであろう。より高濃縮のオキサリプラチン医薬調製物は事前充填容器及び／又は多用量容器の如き新規包装又は容器を使用可能にすることにより上記投与をもまた促進するであろう。事前充填容器は事前充填シリンジ、事前充填バルブ、フラスコ又は瓶でありうる。それは患者の処置のために調製される点滴バッグ上で直接的に枝分かれされうる。
【００１８】
本発明の１つの態様において、上記オキサリプラチン水性医薬調製物は非経口投与用であり、そして灌流され又は注入されうる。
【００１９】
本発明の他の目的はオキサリプラチン濃度が１．５％  ｗ／ｗより高いオキサリプラチン水性医薬調製物の調製及び安定化方法に関する。上記調製方法は蒸発濃縮法である。この方法は以下の段階：１）溶剤容量中での粉末の可溶化剤、安定化剤及びオキサリプラチン薬物の溶解、溶媒は好ましくは上記３の成分の混合物の溶解性限界を超えない注入用水である；２）１０ｍバール〜５０ｍバールの圧での及び２０℃〜４２℃の温度での低真空下での段階１）の溶液からの溶媒の蒸発、上記溶液は蒸発中連続して攪拌される；３）注入用水の添加による重量に基づくオキサリプラチンの最終濃度の調節を含む。上記蒸発段階は蒸発される溶液の体積が上記蒸発段階前のはじめの体積に比較して１／４又は１／１０に減少するまで行われ、それは４〜６時間続きうる。
【００２０】
この蒸発濃縮法は単純で及び経済的である。それは相安定性及び凍結乾燥の如き一般的な濃縮及び蒸発法に比較して数時間続く。それは（２０℃〜２５℃の）室温又は４２℃までの中程度の温度で行われうる、そして高い及び非常に低い温度では、それはそれぞれスプレイ乾燥及び凍結乾燥法における場合であるので、行われない。上記蒸発濃縮法のパラメーターはオキサリプラチンの安定性を減少させる及び不純物を誘発することなく、そしてそれでも液体である安定な及び非常に濃縮された水性医薬溶液を得ることを可能にする。
【００２１】
本明細書中に引用される全ての特許、特許出願及び出版物はそれらを全体として本明細書中に援用されると考えられるべきである。
【００２２】
本発明は以下の実施例によりさらに詳述される。実施例は当業者への例示の目的のために提供され、そして請求項中に示されている本発明の範囲を限定するとは意図されない。したがって、本発明は提供される実施例に限定されるとは解釈されるべきでないが、本明細書中に提供される教示の結果として明らかになるどんな及び全ての変形も含むと解釈されるべきである。
【実施例】
【００２３】
実施例：さらなるＣＤ又はＣＤ／安定化剤を含む高濃縮オキサリプラチン溶液の調製物の安定性の比較
上記溶液を下記成分の溶解性限界を超えないある容量の水中にオキサリプラチンの粉末及びある量のＳＢＥＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））及び、いくつかのサンプルについてはさらに以下の安定化剤：ヒドロキシエチルデンプン又はデキストラン７０の１つを溶解することにより調製した。
【００２４】
水を蒸発濃縮法によりオキサリプラチン／ＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））又はオキサリプラチン／ＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））／安定化剤の生じた水溶液から除去した。上記蒸発を４０℃で約４時間減圧下（約５０ｍバール）で行った。蒸発をオキサリプラチン／ＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））及びオキサリプラチン／ＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））／安定化剤の溶液の体積がそれらのはじめの体積の約１／６まで減少したらすぐに停止させた。蒸発をＳｙｎｃｏｒｅ（商標）  Ｐｏｌｙｖａｐエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行った。
【００２５】
上記サンプルの安定性の制御を２５℃で６ヶ月間のそれらの貯蔵前、貯蔵中及び貯蔵後に上記溶液の均質性の視覚による制御により及び０．４５ミクロンのフィルター上での上記溶液のろ過により行った。安定率を以下のように各サンプルについて決定した：（６カ月間を示す）１６８日で割った、上記溶液が均質であり沈殿物を伴わなかった日数。上記安定率が１又は１超である場合、溶液は安定であると考えられる。異なる溶液の安定性の結果は表１中に要約されている。
表１：蒸発濃縮後のＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））又はＳＥＢＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））及び安定化剤を含む異なるオキサリプラチン溶液の安定性の比較
【００２６】
【表１】
0005643195.tif 000002
【００２７】
上記調製物の異なる成分は上記調製物の総重量に対する上記成分の重量のパーセントでの重量／重量率［％  ｗ／ｗ］により計測される。
【００２８】
パーセントでの重量／重量率により計測される濃度に対応するオキサリプラチンの重量／体積［ｍｇ／ｍｌ］での異なる濃度もまた表１中に示されている。
【００２９】
表１から、オキサリプラチン濃度が１．５％  ｗ／ｗ〜３．５％  ｗ／ｗであり、そして安定化剤が添加されていない調製物のサンプルは２５℃で６ヶ月間安定でない。欧州薬局方にしたがって、これらの調製物は医薬調製物として適切であると考えられない。安定であると考えられる唯一のサンプルは約１２０：１のＳＥＢＣＤ／デキストラン７０の割合で安定化剤としてデキストラン７０を含むサンプル７、８及び９である。